hjhhhhjjjjhh Facultad de Medicina hjhjhgjhggf Licenciatura en Enfermera

Integrantes:
Geraldi Blanchard Claudia Campos Leslie Cid Joaqun Lpez Hugo Martinez Nicols Nova

Docentes Responsables:
Dr. Reginaldo Del Pozo BQ. Mirna Muoz

Curso:
Bioqumica (ENF 201)

[SNDROME DE GILBERT]

Introduccin. En los ltimos aos se han producido grandes avances en el esclarecimiento de algunas enfermedades hepticas, esto ha sido posible mediante la aplicacin de distintas tcnicas de biologa molecular que ha permitido la identificacin de genes que codifican protenas participes del funcionamiento de procesos de sntesis, metabolismo y excrecin en el hgado. La ictericia es decir la aparicin de color amarillento en la piel es un sntoma que indica algn problema en el hgado. La primera idea que surge en quienes descubren esta pigmentacin es la hepatitis, sin embargo hay varias patologas que presentan esta seal de alerta. Una de las ms frecuentes, pero totalmente benigna es el Sndrome de Gilbert que es descrita en 1901 por Nicola Augustin Gilbert. El sndrome de Gilbert posee otro nombres alternativos como; ictericia juvenil intermitente, sndrome de Meulengracht, entre otros. Esta es una alteracin que afecta entre el 5 y el 7 por ciento de la poblacin el cual puede ser definido como un trastorno gentico benigno del hgado produciendo una ictericia familiar de la edad adulta, debida a una hiperbilirrubinemia no conjugada, resultante de un dficit parcial de la enzima UDP glucuroniltransferasa, (20-30%) causada por una mutacin que afecta al gen que codifica tal enzima sin afectar la estructura de la protena. Siendo la transmisin autosmica recesiva, por lo que los pacientes son homocigotos para la mutacin. El resto de pruebas de funcin heptica son normales, as como el examen clnico. Generalmente, esta patologa se manifiesta en la segunda dcada de la vida siendo un signo principal este leve aumento de la bilirrubina total (no mayor a 3 mg/dl) por consecuencia de un aumento en la bilirrubina indirecta o srica (unida a albmina). Para finalizar cabe destacar que esta enfermedad es completamente benigna y no requiere ningn tratamiento.

[SNDROME DE GILBERT] 3 Caso clnico Paciente masculino de 25 aos, soltero, sin antecedentes personales patolgicos de importancia, ingesta actual de medicamentos y toxicomanas negativa. Acudi hace 6 meses a una campaa de donacin de sangre, con antecedente de haber participado el da anterior a este, en una competencia de ciclismo. El da de la campaa el laboratorio informa que durante el anlisis de la muestra de sangre, el plasma se torna ictrico, por lo cual, no es candidato para donacin. El mismo da consult a un especialista. A la exploracin se le encontr en buen estado general, eupneico, afebril, hidratado, anictrico, con revisin de aparatos y sistemas en lmites normales, sin hepatoesplenomegalia ni adenopatas. En los anlisis de laboratorio solicitados se encuentra: Anlisis de Laboratorio Bilirrubina Total Bilirrubina Directa Bilirrubina indirecta Aspartato Aminotransferasa Alanina Aminotransferasa Fosfatasa Alcalina Hemoglobina Hematocrito Leucocitos US Abdomen Determinacin del Diagnostico. Sexo Edad Estado civil Patologa Adenopatas Hepatoesplenomegala Ingesta de Medicamentos Otros Datos Masculino 25 Soltero No presenta No presenta No presenta No presenta Buen estado general, eupneico, afebril, hidratado, anictrico. Valores del paciente. 2.13 mg/dl 0.38 mg/dl 1.75 mg/dl 22 U/l 18 U/l 119 U/l 15.6 g/dl 45.9 % 9.800 mm3 Sin hallazgos patolgicos en hgado ni va biliar.

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Examen: Hemograma: Alterado con plasma se torna ictrico. Valores del paciente Valores normales Bilirrubina Total 2.13 mg/dl 1.2 mg/dl Bilirrubina Directa 0.38 mg/dl 0.4 mg/dl Bilirrubina Indirecta 1.75 mg/dl 0.8 mg/dl

[SNDROME DE GILBERT] 5 Exmenes para determinar concentracin de bilirrubina en sangre. Exmen se realiza en sangre. Pasos: o ANTES Explicar el procedimiento al paciente. Los requisitos de ayuno difieren segn los laboratorios. Algunos piden que el paciente no haya tomado nada por la boca, excepto agua, desde la medianoche del da anterior. o DURANTE Extraer 5-7 ml de sangre venosa en un tubo de tapn rojo. En los lactantes, utilizar una puncin en el taln para obtener la muestra de sangre. Evitar la hemlisis de la sangre. No agitar el tubo, ya que puede provocar resultados inexactos. Proteger la muestra de sangre de la luz fuerte. La exposicin prolongada (ms de una hora) a la luz solar o a la luz artificial puede reducir el contenido de bilirrubina. Anotar en el impreso del laboratorio todos los frmacos que puedan alterar los resultados de la prueba. (Ejemplo: Alopurinol, Esteroides, Antibiticos, Diurticos, Adrenlina, Anticonceptivos, Salicilatos, entre otros.) o DESPUS Presionar en la zona de la venopuncin. En los pacientes ictricos, el tiempo de coagulacin puede estar prolongado.

DETERMINACIN BIOQUMICA DE LA BILIRRUBINA DIRECTA Material Bao de agua a 37C. Espectofotmetro para lecturas a 540 +/- 20 - 22 Suero recogido mediante procedimiento estndar. Patrn de la bilirrubina (S). Reactivo de trabajo. Reactivo (AD).

Tcnica

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1. Se prepara el reactivo de trabajo: Para ello se vierte el contenido del vial del reactivo B en un frasco de reactivo AD y se agita. 2. Pipetear en un tubo de ensayo: BLANCO REACTIVO BLANCO MUESTRA MUESTRA 100l AGUA DESTILADA ------------100l 100l MUESTRA ------1ml REACTIVO (AD) ------------1ml 1ml REACTIVO TRABAJO ------3. Agitar bien y dejar reposar 5 minutos a temperatura ambiente. 4. Anotar la absorbancia de los blanco de muestra a 540nm frente a agua destilada. 5. Anotar la absorbancia de la muestra a 540nm frente al blanco reactivo. Clculos En los clculos de la bilirrubina directa, se debe utilizar el valor de absorbancia obtenido para el patrn en el procedimiento de la bilirrubina total. La concentracin del patrn de bilirrubina se encuentra en el vial. (Amuestra Ablanco muestra) x 7.74 = Cmuestra DETERMINACIN BIOQUMICA DE LA BILIRRUBINA TOTAL Material Bao de agua a 37C. Espectofotmetro para lecturas a 540 +/- 20 Suero recogido mediante procedimiento estndar. Patrn de la bilirrubina (S). Reactivo de trabajo. Reactivo (AT).

Tcnica 1. Se prepara el reactivo de trabajo:

[SNDROME DE GILBERT] 7 Para ello se vierte el contenido del vial del reactivo B en un frasco de reactivo AT y se agita. 2. Pipetear en un tubo de ensayo: BLANCO REACTIVO AGUA DESTILADA MUESTRA PATRN (S) REACTIVO (AT) REACTIVO TRABAJO
100l

BLANCO MUESTRA ------100l

MUESTRA ------100l

PATRN ------------100l

------------------1ml

------1ml

------------1ml

------1ml

-------

3. Agitar bien y dejar reposar 2 minutos a temperatura ambiente. 4. Anotar la absorbancia de los blanco de muestra a 540nm frente a agua destilada. 5. Anotar la absorbancia de la muestra a 540nm frente al blanco reactivo. Clculos (Amuestra Ablanco muestra / Apatrn )x Cpatrn = Cmuestra La concentracin del patrn se encuentra en el vial. PARA OBTENER LA CONCENTRACIN DE BILIRRUBINA INDIRECTA BASTA SACAR LA DIFERENCIA ENTRE LOS VALORES DE BILIRRUBINA TOTAL Y DIRECTA. RESULTADOS ANORMALES: -- Aumento de los niveles de bilirrubina conjugada (directa) _ Clculos biliares _ Obstruccin de la va biliar extraheptica (tumores, inflamacin, clculos, cicatrizacin o traumatismo quirrgico) _ Metstasis heptica extensas _ Colestsis por frmacos _ Sndrome de Dubin-Johnson _ Sndrome de Rotor -- Aumento de los niveles de bilirrubina no conjugada (indirecta) _ Eritroblastosis fetal _ Ictericia hemoltica _ Transfusiones de grandes volmenes de sangre _ Resolucin de un gran hematoma _ Hepatitis _ Sepsis _ Hiperbilirrubinemia neonatal _ Anemia hemoltica

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_ Sndrome de Crigler-Najjar _ Sndrome de Gilbert _ Anemia perniciosa _ Cirrosis _ Reaccin transfusional _ Drepanocitosis Qu es la bilirrubina? La bilirrubina es un pigmento amarillo producido por la hemoglobina y/o mioglobina (el pigmento rojo de los glbulos rojos) y que usualmente segrega el hgado hacia la bilis. Metabolismo de la Bilirrubina. El conocimiento de la bioqumica de las porfirinas y el grupo hemo es fundamental para la comprensin de las diversas funciones de las hemoprotenas en el organismo, y patologas asociadas a las mismas. Las porfirinas son compuestos cclicos formados por la unin de cuatro anillos pirrlicos enlazados por puentes metenilo (-HC=). Ejemplo son las ferroporfirinas tales como el hemo, que se encuentra conjugado a las protenas formando las hemoprotenas. Entre ellas estn las hemoglobinas, mioglobinas, citocromos y catalasas. Centrndonos en el metabolismo, el organismo en condiciones funcionales, en un adulto humano se destruyen 1 a 2 x108 eritrocitos cada hora. Cuando la hemoglobina es catalizada, la porcin proteica globina puede ser usada nuevamente. El hierro del grupo hemo entra a la fuente comn de hierro para tambin ser reutilizado. Sin embargo, la porcin porfirinica es degradada y eliminada. Al envejecer, los sistemas metablicos de los hemates se hacen menos activos y ms frgiles; en este momento la clula se rompe al pasar a travs de un punto estrecho de la circulacin, lo que ocurre principalmente en el bazo. La hemoglobina liberada es fagocitada casi de inmediato por los macrfagos en muchas partes del organismo, especialmente en las clulas de kupffer hepticas, en el bazo y medula sea. La hemo-oxigenasa acta sobre la hemoglobina formando cantidades equimolares de monxido de carbono, hierro y biliverdina. El hierro resultante es liberado a la sangre, y es transportado por la transferrina a la medula sea para la formacin de nueva hemoglobina y produccin de nuevos hemates, o al hgado y otros tejidos para almacenarlo unido a ferritina. El otro producto de la desintegracin de la hemoglobina es la biliverdina la cual es convertida en bilirrubina no conjugada por accin de la enzima biliverdina reductasa. Se calcula que 1 g de hemoglobina rinde 35 mg de bilirrubina.

[SNDROME DE GILBERT] 9 La formacin diaria de bilirrubina en el ser humano adulto es aproximadamente de 250-350 mg. Aproximadamente el 80% de la bilirrubina proviene de la destruccin diaria de los glbulos rojos, el otro 20% proviene de una eritropoyesis inefectiva de la medula sea y en el hgado de las enzimas microsmicas P-450 y citocromo B-5. Una vez sintetizada, la bilirrubina debe ser excretada, proceso que involucra varios pasos. Transporte de la bilirrubina La bilirrubina, denominada tambin bilirrubina no conjugada o indirecta, circula en el plasma unida a la albmina. Normalmente en estas condiciones no atraviesa la barrera hematoenceflica. Puede aparecer bilirrubina no conjugada libre (no unida a la albmina) en condiciones en que la cantidad de bilirrubina supera la capacidad de unin de la albmina. Esto puede ocurrir porque hay cifras muy altas de bilirrubina, hipoalbuminemia o presencia de sustancias y factores que desplazan o debilitan la unin de la bilirrubina con la albmina. La presencia de bilirrubina no conjugada libre es siempre anormal y lleva al pasaje al SNC y eventual dao del cerebro. Conjugacin de la bilirrubina Luego de que la bilirrubina se une a la albumina para su transporte en la sangre viaja hasta llegar al hgado especficamente a los hepatocitos que son las clulas funcionales de este. La bilirrubina se incorpora al hepatocito mediante dos mecanismos ; Difusion pasiva y endocitosis mediada por receptor. En la difusin pasiva se hace el transporte a favor del gradiente de concentracin , en la endocitosis mediada por receptor la bilirrubina se une a un receptor de membrana para posteriormente ser endocitado por la membrana del hepatocito. Al interior del hepatocito , la bilirrubina se une a una protena plasmtica llamada ligandina Y , la cual es la encargada de transportarla al retculo endoplasmatico liso (REL) , una vez dentro del REL la bilirrubina reacciona con el acido UDP- glucoronico , reaccin mediada por la Glucoronil transferasa formndose asi la bilirrubina conjugada, luego esta es transportada a los canalculos biliares de los lobulillos hepticos y por las vas biliares extrahepaticas llega a la luz del intestino delgado. A nivel del tracto intestinal especficamente la porcin del duodeno la bilirrubina conjugada es metabolizada por bacterias intestinales provocando su desconjugacion , oxidacin y reduccion, reaccin catalizada por las Beta-glucuronidasas obtenindose como producto Urobilinogeno y Urobilina.

Hiperbilirrubinemia

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La hiperbilirrubinemia se define como un aumento de la bilirrubina total , la cual puede deberse al aumento de la bilirrubina conjugada (directa) , la bilirrubina no conjugada ( Indirecta) o ambas. El sntoma mas caracterstico de esta es la ictericia que consiste en la coloracin amarilla de la piel , mucosas, escleras debido a un aumento por sobre 3 mg/dl de la bilirrubina total en sangre. Existen diversas patologas que producen la hiperbilirrubinemia entre ellas: 1) Enfermedades con un aumento de produccin de Bilirrubina: Hemolisis, Defecto de la formacin de glbulos rojos , entre otros. 2) Inflamacin aguda del hgado ( Hepatitis) 3) Enfermedades crnicas al hgado: Hepatitis B y C , Cirrosis por hepatopata alcohlica y Hepatitis Autoinmune. 4) Inflamacin y obstruccin de las vas biliares: Calculo , cncer pancretico, cncer al hgado y cirrosis biliar primaria. 5) Frmacos: estradiol, paracetamol , entre otros. En el Sndrome de Gilbert la hiperbilirrubinemia se presenta en niveles inferiores a 3mg/dl , por lo que no presenta coloracin amarilla en piel y mucosas , solo detectable en un examen de sangre del plasma sanguneo. Alteraciones en la conjugacin 1) Ictericia Neonatal: Normalmente los bebes tienen un nivel de bilirrubina ms alto despus del nacimiento, puesto que durante el periodo de gestacin la placenta es la encargada de eliminar la bilirrubina del cuerpo del bebe. Una vez que nace, el hgado comienza a realizar esta funcin y es probable que se demore en realizar sus labores de conjugacin de la bilirrubina, por lo cual se empieza a acumular en la sangre. Esta ictericia es de carcter fisiolgica por lo cual no es patolgica. Existen 2 tipos de ictericia en los recin nacidos que estn siendo amamantados ambos por lo general inofensivos. La ictericia por la lactancia se observa en bebs lactantes durante la primera semana de vida, sobre todo en aquellos que no se alimentan bien o si la leche de la madre es lenta para salir. La ictericia de la leche materna puede aparecer en algunos lactantes saludables despus del sptimo da de vida y normalmente alcanza su punto mximo durante las semanas 2 y 3. Puede durar a niveles bajos durante un mes o ms. Se puede deber a la forma como las sustancias en la leche materna afectan la

1 [SNDROME DE GILBERT] 1 manera como la bilirrubina se descompone en el hgado. Este tipo de ictericia es diferente de la ictericia por la lactancia. La ictericia grave del recin nacido puede ocurrir si el beb tiene una afeccin que incremente el nmero de glbulos rojos que necesitan ser remplazados en el cuerpo, como: Formas anormales de las clulas sanguneas. Incompatibilidades del grupo sanguneo entre el beb y la madre. Sangrado por debajo del cuerpo cabelludo (cefalohematoma) causado por un parto difcil. Niveles ms altos de glbulos rojos, lo cual es ms comn en bebs pequeos para su edad gestacional y algunos gemelos. Infeccin.

2) Sndromes provocados por deficiencia de enzima UDP-Glucoroniltransferasa: Sndrome de Crigler-Najjar II Crigler-Najjar I Gilbert Biopsia Heptica Normal. Aumento modesto de lipofucsina en algunos pacientes. Normal. Microscopa electrnica: Hipertrofia e hiperplasia del REL, Golgi prominente, membrana celular modificada. <20 Normal Predominio de monoglucornidos. Muy reducida; 10% de lo normal. Parcial; reduccin <25% de bilirrubina srica. Autosmica Recesiva. Baja (170 casos comunicados) Normal. Presencia ocasional de tapones de bilis en canalculos.

Bilirrubina indirecta (mg/dl) Pruebas Hepticas Conjugados bilirrubnicos en bilis Actividad UDP-GT Respuesta al fenobarbital Patrn de Herencia Prevalencia

<3 Normal Predominio de diglucornidos. 25-40 % de lo normal. Reduce casi totalmente bilirrubina. Autosmica Recesiva. Alta (16% poblacin mundial)

20-50 Normal Ausentes o muy escasos. Ausente. Nula. Autosmica Recesiva. Muy Baja (70 casos comunicados)

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[SNDROME DE GILBERT] Excelente. Benigno. Bajo riesgo de Kernicterus. Maligno. Alto riesgo de Kernicterus.

Pronstico

Determinacin del diagnstico

Al analizar el siguiente esquema determinamos el diagnstico de nuestro paciente Presentaba ictericia plasmtica, la cual no era visible en piel ni mucosas, por lo tanto, nos centramos en buscar los tipos de ictericia existentes. Posteriormente, como muestra el esquema, descartamos la ictericia que involucra aumento de enzimas de colestasis (fosfatasa alcalina y gamaglutamiltransaminopeptidasa). Luego, como la hiperbilirrubinemia de nuestro paciente estaba dada por un aumento de la bilirrubina indirecta, comenzamos a evaluar los 4 criterios por

1 [SNDROME DE GILBERT] 3 los que se podra provocar un aumento, en base a los antecedentes de nuestro paciente: o Hemlisis: no poda ser la causa, puesto que presentaba niveles de hemoglobina y un hematocrito normal. o Frmacos: en los antecedentes de nuestro paciente se descarta el consumo de frmacos o drogas. o Enfermedad de Crigler-Najjar (tipos I-II): se presenta en la lactancia. o Sndrome de Gilbert: es la patologa presentada por nuestro paciente, puesto que cumple con los requisitos para padecerla. Sndrome de Gilbert Qu es? Hiperbilirrubinemia no conjugada no hemoltica ms comn en el mundo. Ms que enfermedad se le considera variante gentico (2q37). Consiste en la insercin de un par de bases extras en el promotor (Caja TATA) del gen que codifica la enzima UDP-GT, localizado en el cromosoma 2, sin presentar mutacin en la secuencia de la regin codificante. Esto conlleva a un dficit parcial de UDP-GT. Actividad enzimtica: 10-35% menor a la normal. Se transmite? Es hereditaria, autosmica recesiva. Paciente debe ser homocigoto para manifestar la patologa. Poblacin total: 40% gen mutado. 16% aprox de la poblacin afectada es homocigota. No es contagiosa. Sntomas Frecuentemente es asintomtica, sin embargo, a veces se presenta: Ictericia ocular y cutnea leve. Dolor abdominal. Prdida del apetito. Fatiga y debilidad. Coliuria. Suele aparecer ictericia ante: Esfuerzo excesivo. Deporte. Estrs. Infecciones. Ingesta de Medicamentos. Menstruacin.

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Tratamiento y diagnstico 30% de los pacientes ignora que padece el sndrome, puesto que es asintomtico. Generalmente, se descubre la patologa cuando se someten a un estudio familiar, gentico o anlisis de laboratorio cercano a situaciones que produzcan alza en la bilirrubina. No requiere tratamiento. Fenobarbital, reduce niveles de bilirrubina. Se recomienda exposicin solar en caso de presentar ictericia. Qu hacer en caso de sospechar un Sndrome de Gilbert? Primero es necesario descartar cualquier tipo de dao heptico/biliar o anemia hemoltica: CSC (Conteo Sanguneo Completo) Pruebas de funcin heptica. Hemograma y Hematocrito. Si no estn alterados estos parmetros: Revisar Historia Familiar. Realizar Biopsia Heptica: Medir actividad de UDP-GT. Realizar prueba de restriccin calrica en internacin durante 48 hrs. Secuenciar gen especfico. De gran costo y no accesible a cualquier laboratorio. Incidencia y Factores de Riesgo Ser miembros de la familia que padezcan el sndrome (Rasgo Autosmico Recesivo) Sexo: Masculino. La proporcin de hombres con respecto a mujeres es de 4 hombres por cada 2 mujeres El sndrome de Gilbert es bastante comn y afecta alrededor del 16% de la poblacin total Normalmente se manifiesta durante la adolescencia y en adultos jvenes (20 a 30 aos) Se han descubierto diferencias inter e intrapoblacionales, por ejemplo, el % de afectados es ms elevado en personas con ascendencia Extremea, Sefard (Pennsula Ibrica) o Italiana Interacciones medicamentosas En pacientes con sndrome de Gilbert se deben evitar o utilizar con mucho cuidado los siguientes frmacos: Paracetamol: Debe ser estrictamente calculado, puesto que puede inducir graves lesiones hepticas. Estradiol: Puede inducir sangrado intermenstrual, nuseas, cefaleas, pancreatitis.

1 [SNDROME DE GILBERT] 5 Tolbutamida: Aumento de la vida media del medicamento, puede inducir alteraciones hematolgicas e hipoglicemia. Josamicina: (Similar a la eritromicina) Acumulacin del medicamento. Antipsicticos, fenotiazidas y antidepresivos: Vigilar, puesto que no todos los pacientes presentan reacciones adversas.

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Conclusin En el presente trabajo hemos aprendido y evaluado numerosas patologas relacionadas con el metabolismo de la bilirrubina, siempre centrndonos en el diagnstico patolgico de nuestro paciente y en lo que ocurre ante una deficiencia de la enzima UDP-glucoroniltransferasa, la cual es la encargada de la conjugacin de la bilirrubina. Como mencionamos anteriormente, la patologa que evaluamos (sndrome de Gilbert) es una enfermedad considerada una variante gentica con excelentes probabilidades de sobrevida y que no afecta en sobremanera al paciente, pudiendo presentarse algunos problemas de salud si no se respetan ciertas interacciones medicamentosas que pudiesen originar un dao en el tejido heptico. En base a lo anterior y, a modo de conclusin, podemos decir que sta es una patologa recurrente, de fcil diagnstico y que no conlleva tratamiento.

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Linkografa Autores Varios Sndrome de Gilbert y la bilirrubina (http://libroslaboratorio.files.wordpress.com/2011/06/sc3adndrome-degilbert.pdf) Gonzlez Gmez, Xochilt Sndrome de Gilbert: Una hiperbilirrubinemia frecuente (http://www.binasss.sa.cr/revistas/rmcc/589/art8.pdf) PPT Sndrome Ictrico (Http://es.scribd.com/doc/95364570/SINDROMEICTERICO) Rev Clin Med Fam. Vol. 2. Nm. 2 - 01 de octubre 2007 (http://www.revclinmedfam.com/articulo.php?art=66)