Fisiopatologa de la diabetes

Dr. Etsuo Tirado Hamasaki

"

Caso clnico

Mujer de 23 aos que ingresa a urgencias con poliuria, polidipsia, prdida de peso de 6 kgs Laboratorio reporta glucosa de 306 mgs/ dl, K 4.2, Na 131, Bicarbonato 24, EGO con cetonuria moderada

Qu produce sus sntomas, tiene diabetes?

Diabetes tipo 1

1% de todos los casos de diabetes Frecuente en los nios Anticuerpos: ICAs, IAAs,

GAD65, IA-2 , IA-2b

Deficiencia absoluta de insulina

que conduce a cetoacidosis

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos en Williams Tratado de Endocrinologa (Cap 8. pp 1599-1624). Madrid:Elsevier Espaa.

Diabetes tipo 1 idioptica

Diabetes tipo 1 no autoinmune No hay indicadores autoinmunes Insulinopenia permanente Cetoacidosis Personas de origen africano o asitico

Epidemiologa de la diabetes tipo 1

Picos de edad de aparicin

preescolar pubertad

Picos en otoo e invierno

Patognesis de Diabetes tipo 1

Disregulacion inmune Disparadores y reguladores ambientales

Interacciones entre genes impartidores de susceptibilidad & resistencia

Masa -cel

Prdida de la primera fase de la respuesta insulnica

Insulitis variable sensibilidad -celular a la lesin

Intolerancia a la glucosa Diabetes clnica

Pre-diabetes Tiempo
Adapted from Atkinson MA, Eisenbarth GS. Lancet. 2001;358:221

Meses

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 1 autoinmune

Mecanismo destruccin de las clulas beta

Deficiencia de insulina
(absoluta o relativa)

Captacin de glucosa

Catabolismo proteico protelisis Prdida de nitrgeno

(prdida de Peso)

Liplisis*

Glicerol

Acidos Grasos libres

Gluconeognesis

Cetognesis Cetonemia Cetonuria

Diuresis osmtica
(poliuria)

Prdida de electrolitos

Prdida hipotnica

Deshidratacin
(polidipsia)

Acidosis
*No aumenta en el estado hiperglucmico hiperosmolar

 Constituye el 90% de todos

los casos con diabetes

Diabetes tipo 2

Grupos tnicos de alto riesgo Frecuente en adultos 80% Obesos Alteraciones fisiopatolgicas
Resistencia a la insulina Alteracin en la secrecin

de insulina Aumento de la produccin heptica de glucosa

Sndrome hiperglucmico

hiperosmolar
Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos en Williams Tratado de Endocrinologa (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier Espaa.

Fisiopatologa de la DM2

Fisiopatologia de la DM Factores ambientales Formas monognicas Formas polignicas

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos en Williams Tratado de Endocrinologa (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier Espaa.

Defectos genticos en la funcin de la clula beta

Monognicas: asociadas a RI Mutaciones en el receptor del Polignicas Resistencia a la insulina (RI) Deficiencia en la secrecin de

gen insulnico RI tipo A

Leprechaunismo MODYs

insulina

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos en Williams Tratado de Endocrinologa (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier Espaa.

MODY
(Madurity onset diabetes young, diabetes de la madurez de comienzo en la juventud)

Es un defecto gentico primario en la funcin de la clula beta . Variante monognica Secundaria a la mutacin de genes que intervienen en la secrecin de Insulina Existen al menos 6 diferentes genes alterados en distintos grupos tnicos. Herencia autosmico dominante Comienzo usualmente antes de los 25 aos y frecuentemente en la niez o adolescencia Hiperglucemia leve y sin tendencia a la cetosis 1-5% de los casos de diabetes en EU y pases industrializados

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos en Williams Tratado de Endocrinologa (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier Espaa.

Caractersticas de las diabetes MODYs

TIPO de MODY MODY 1 MODY 2 MODY MODY 4 MODY 5 MODY 6 GEN IMPLICADO FHN 4 (Factor nuclear del hepatocito) GLUCOQUINASA (enzima glucoltica) FHN 1 FPI 1 (factor promotor de insulina) FHN1 NeuroD1/BETA2 CROMOSOMAS 20 7 12 13 17 BE- box-TA2

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos en Williams Tratado de Endocrinologa (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier Espaa.

Presentacin clnica ms frecuente de MODY

Aumento leve y asintomtio en la glucemia de un nio,

adolescente o adulto joven

Historia de diabetes en al menos tres generaciones sucesivas Ausencia de obesidad

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos en Williams Tratado de Endocrinologa (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier Espaa.

Efectos funcionales de los genes MODY

Producen una alteracin en la

respuesta secretora de la insulina.

Mecanismos diferentes.

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos en Williams Tratado de Endocrinologa (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier Espaa.

Formas polignicas de Diabetes tipo 2

Fisiopatologa compleja influida por factores genticos y

ambientales
Se caracteriza por resistencia a la insulina y deficiencia en la

secrecin de insulina

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos en Williams Tratado de Endocrinologa (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier Espaa.

Gentica de la diabetes tipo 2

Polimorfismos del gen Calpana 10 Proteasas de cisteina dependientes de Ca++ Receptor gama activado por el proliferador de los peroxisomas

(PPAR)

Kir 6.2 Gen del factor nuclear de los hepatocitos 4 (TCFL2) Gen del factor similar al factor de transcripcin 7-2

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos en Williams Tratado de Endocrinologa (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier Espaa.

Resistencia a la insulina
Respuesta biolgica alterada a la insulina endgena y/o

exgena.
Edad Factores ambientales Peso Etnicidad

Gentica Frmacos Grasa abdominal

Actividad fsica

La resistencia a la insulina est estrechamente relacionada con la cantidad de grasa abdominal

"

Citocinas y sensibilidad a la insulina

Tejido adiposo, rgano endcrino

Factores endocrinos

Factores parcrinos

Regulan: - Comportamiento alimentario - Sensibilidad a la insulina en hgado, msculo y tejido adiposo - Reactividad vascular - Progresin a aterosclerosis

Citocinas

Leptina: suprime comportamiento

alimentario. Participa en metabolismo lipdico

Protena quimiotctica del

monocito 1 (MCP-1: correlacionada con RI

Adiponectina: sintetizada y

secretada por adiposito. Baja en individuos con obesidad y RI produce RI en hgado

CCL2, inhibe secrecin de insulina

y diferenciacin de los adipositos adiposo

Resistina: elevada en obesidad, FNT: efector parcrino que

Macrfagos residentes en el tejido IL-6 : aumenta con el ejercicio

induce RI, lipognesis heptica y en el msculo

Fisiopatologa de la Diabete tipo 2

Dficit de insulina

Islote

Pncreas
Exceso de glucagn

clula alfa produce exceso de glucagn

clula beta produce menos insulina

Menos insulina

Menos insulina

Hiperglucemia Hgado
Produccin excesiva de glucosa

Msculo y grasa

Resistencia a la insulina (menor captacin de glucosa)

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 2

Respuesta de insulina y glucagn a una comida rica en carbohidratos
360 330 300 270 240 110 80 150 120 90 60 30 0 140 130 120 110 100 90 60 *Insulina medida en cinco pacientes
Mller WA et al N Engl J Med 1970;283:109115.

Glucosa (mg/100 ml)

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabticos (n=11)

Comida

Glucagn (g/ml)

Insulina (U/ml)

Respuesta insulnica retardada/diferida

Glucagn no suprimido

60

120

180

240

Tiempo (minutos)

GPA. Glucosa plasmtica de ayuno

Cambios relativos en la funcin de la clula Beta y sensibilidad a la insulina

80 60

60 40 40 20 20

0 0 2 4 6

0 0 2 4 6

Levy et al. Diabet Med 1998;15:290-296

 Hiperglucemia empeora AMBAS

resistencia a la insulina y fatiga de celula beta.

Hiperglucemia lleva a ms hiperglucemia Los mecanismos moleculares son

desconocidos

Papel de los cidos grasos libres en la hiperglucemia

Tejido adiposo Resistencia a la insulina

Resistencia a la insulina en el msculo Oxidacin de AGL Utilizacion de la glucosa

Lipolisis Movilizacin de AGL Resistencia heptica a la insulina Oxidacin de AGL Gluconeognesis Hiperglucemia

DeFronzo et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368; Oakes et al. Diabetes. 2001;50:1158-1165. Olefsky and Saltiel. Trends Endocrin Metab. 2000;11:362-368.

 La base de las anormalidades en el metabolismo de los hidratos de

carbono, grasas y protenas en la diabetes es la accin deficiente de la insulina en los tejidos diana. inadecuada de insulina y / o disminucin de las respuestas del tejido a la insulina en uno o ms puntos en las complejas vas de accin de la hormona. insulina a menudo coexisten en el mismo paciente, y es a menudo poco clara anomala que, si bien por separado, es la causa principal de la hiperglucemia.

Deficientes resultados de la insulina de accin de la secrecin

Deterioro de la secrecin de insulina y defectos de accin de la