UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS UNIDAD DIDCTICA DE INMUNOLOGA Y MICROBIOLOGA MDICA

TERCER AO

QUIMIOCINAS
Dr. Mario Roberto Pinto INTRODUCCIN Los factores quimiotcticos son sustancias que dirigen la migracin celular a travs de un gradiente de concentracin que se incrementa hacia el sitio de produccin (foco infeccioso o inflamatorio). Incluyen molculas tan diversas como C5a fraccin del complemento, intermediarios lipdicos de inflamacin como el Leucotrieno B4 (LB4), el factor activador de las plaquetas (PAF), fragmentos de Fibrina y Colgeno y una extensa familia de quimiocinas, las anteriores molculas son factores quimiotcticos endgenos y tambin hay de origen exgeno como los pptidos Formil-metionil, producidos por degradacin de las protenas bacterianas. Las quimiocinas constituyen una superfamilia de citocinas de bajo peso molecular (814 KDa), se unen rpidamente una vez producidas a proteglucanos como la heparina, estn estructuralmente relacionadas, que cumplen una funcin muy importante al dirigir la migracin de distintas poblaciones leucocitarias a los sitios anatmicos donde desempean sus funciones. No solo dirigen el trfico leucocitario, participan adems en la organognesis, la angiognesis, la homeostasis de los leucocitos, especialmente de los linfocitos T y B, y el proceso de diseminacin de metstasis tumorales. Actualmente hay aproximadamente 50 quimiocinas humanas, agrupadas en cuatro familias en base a diferencia de estructura y funcin. Inicialmente tuvieron nombre de protenas que efectuaban una funcin determinada, siendo la primera en descubrirse en los aos 80 como IL-8 y la cual fue clonada en esos aos, luego empez a crecer la familia por lo cual hubo necesidad de una nueva nomenclatura sistemtica que es la que se usa actualmente y el aminocido Cistena (C) que se encuentra en la estructura bsica de estas molculas de la regin N-terminal, la que caracterizar estas cuatro familias. Sus receptores son molculas de membrana que tienen 7 dominios hidrofbicos de transmembrana, 3 asas intracelulares y 3 hidroflicas extracelulares. La regin intracelular est unida a una protena G que est sujeta a fosforilacin regulatoria. Su nmero es de 19. Por lo que varias quimiocinas pueden usarlos. QUIMIOCINAS: MOLCULAS O LIGANDOS Y SUS RECEPTORES La familia ms grande de las quimiocinas son las quimiocina CC, codificadas en el cromosoma 17, se llaman as, porque las primeras 2 de las 4 cistenas en las molculas estn adyacentes una a la otra. Este grupo de quimiocinas atrae clulas mononucleares a los sitios de inflamacin crnica. La ms estudiada es la Protena Quimiotctica Monoctica 1 (MCP-1), actualmente ligando de CCL-2, es una potente agonista de monocitos, clulas dendrticas, clulas T de memoria y basfilos. Otras quimiocinas CC incluyen la protena inflamatoria de los macrfagos (MIP-1 ) (CCL3),

MIP-1 (CCL4) y Rantes (CCL5). Se sabe que dmeros o incluso tetrmeros son la forma activa de muchas quimiocinas CC. Tambin se ha observado que reclutan monocitos en los sitios de trauma, infecciones bacterianas y micobacterianas, exposicin a toxinas, de Isquemia. La quimiocina CCL2, CCL7, CCL8 y CCL13, no se sabe por qu tienen una misma funcin, no se ha identificado otra. El CCR2 es el nico receptor conocido para CCL2 y CCL13, as como CCL8 se une a CCR2 y CCR5 y el CCL7 se une a CCR1, CCR2 y CCR3. Sin embargo la no expresin CCL2 y CCR2 produce reclutamiento deficiente de monocitos en los tejidos. Sin embargo la deficiencia de CCL2 tambin afecta el funcionamiento de los Linfocitos T, pues diminuye la produccin de citoquina IL4, IL5 e IL6, en los linfocitos TH2, disminuyendo la produccin de anticuerpos y en los TH1 inhibe la produccin de Gamma Interfern afectando la inmunidad celular y respuesta inflamatoria. Otra funcin de este grupo de quimiocinas es la homeostasis y estructuracin de las reas de linfocitos T en los rganos linfoideos secundarios. El CCR7 y sus ligandos CCL19 y CCL21 establecen un puente de unin entre las inmunidades innatas y adquiridas. Los macrfagos y especialmente las clulas dendrticas inmaduras al fagocitar microorganismos y/o procesar antgenos, se estimula en ellas la expresin de receptores CCR7 en su membrana y empiezan a migrar a los ganglios linfticos regionales, a travs de linfticos eferentes o del torrente sanguneo. Las quimiocinas CCL19 y CCL21 atraen en forma unidireccional a los macrfagos y clulas dendrticas que han empezado a madurar y los guan a las reas paracorticales, donde se lleva a cabo en forma eficiente la presentacin de pptidos, unidos al complejo mayor de Histocompatibilidad, incrementando la probabilidad de reconocer dichos pptidos antignicos por linfocitos T vrgenes o de memoria, formando clones de linfocitos activados. La prdida de CCR7 deleccin gentica o mutacin natural de CCL19 y CCL21 que produzcan disminucin de los mismos, se produce una desorganizacin estructural de las zonas de linfocitos T en los ndulos linfticos con una deficiencia de inmunidad celular T. Otra de las funciones de las quimiocinas CC es la proteccin de la piel y el tracto gastrointestinal contra microorganismos patgenos y en estos rganos existen ligandos especficos que se expresan cuando los linfocitos T vrgenes reconocen antgeno en dichos rganos y estos linfocitos quedan marcados de por vida para regresar y reconocer como su casa (homing) estos rganos. As el CCR4 se une antgeno leucocitario cutneo 1 (CLA-1) y para el aparato digestivo el CCR9 con el 4 7 integrina. Cada rgano probablemente tenga un nico cdigo de rea que consiste en que los linfocitos expresen una molcula de homing especfica del rgano y en el endotelio de los lechos vasculares de ese rgano el receptor. Se han encontrado estas molculas ligando en el pulmn, articulaciones y cerebro, pero posiblemente existan muchas ms. La segunda familia de quimiocinas consiste en las molculas ligando CXC, pues tienen un aminocido (X) interpuesto entre las dos primeras cistenas. Estn codificadas en arreglos de multigenes en el cromosoma 4. la primera de ellas que fue descrita es la IL-8 (CXCL8) que atrae polimorfonucleares neutrfilos, a los sitios de inflamacin, activa monocitos y puede reclutarlos directamente de los lechos vasculares. Otra importante quimiocina CXC es la CXCL16 que tiene un dominio

unido a una molcula parecida a la mucina que le sirve para unirse a clulas y tambin es liberada solo como factor quimiotctico soluble por liberacin de la molcula en las clulas productoras por las citoquinas inflamatorias como el FNT Alfa, que tiene la capacidad de romper estas protenas, tambin juega un papel importante ya que est presente en los macrfagos y clulas dendrticas durante la presentacin de antgenos a los linfocitos T, adems el CXC16 tiene actividad como un receptor depurador (eliminador de desechos) para lpidos oxidados que contienen fosfatidilserina y puede participar en aterognesis. Una subfamilia de las quimiocinas CXC que tiene una molcula (motiv) compuesto por Glutamato-leucina-arginina (ELR), cerca de la N Terminal, son quimioatrayentes de neutrfilos y contribuyen a la reparacin de las heridas. Las quimiocinas CXC ELR+, como el CXCL8, se unen a los receptores de los neutrfilos CXCR1 y CXCR2 o a ambos. Una funcin de las quimiocinas CXC ELR+ es atraer a los neutrfilos a los sitios de inflamacin e inducir degranulacin y la explosin respiratoria. Las quimiocinas afectan los fagocitos al unirse a su receptor que tiene siete dominios de transmembrana unido a una protena G. La unin de la quimiocina a su receptor activa el GDP (Guanocina difosfato) a fosforilarse formando GTP, consiste la disociacin de la protena G en 2 fracciones, la subclase G-Alfa y la G Beta-gamma. Estas subunidades activan enzimas como la fosfolipasa C que convierte el fosfatidilinositol 4-5 difosfato (IP2) en fosfatidilinositol 1-4-5 trifosfato (IP3) y diacylglicerol (DAG). El IP3 estimula el influjo de iones de calcio y la DAG activa las isoformas de proteincinasa C (PKC). Lo anterior inicia una cascada de eventos de fosforilacin que envuelven una serie de cinasas. Como la protein tripsina cinasa y pequeas GTP asas como el Ras y Rho, que se induce en una serie de transduccin de sealizacin que afectan funciones celulares como adhesin, quimiotcticas, degranulacin y explosin respiratoria. Las cascadas de sealizacin culminan con el rearreglo, cambio de forma y movimiento celular de la actina. Estos cambios dan un nuevo enfoque a la emisin de pseudpodos por los cambios que sufre la actina en los fagocitos, eliminando el concepto de Gelosin. Los mediadores de la inflamacin como la IL-1 y FNT Alfa, o productos bacterianos como los lipopolisacridos (LPS) inducen la produccin de quimiocinas CXC ELR+ orquestando las fases tempranas de la cicatrizacin de las heridas. Otra de las funciones importantes de este grupo de quimiocinas, es la angiogensis, tanto las quimiocinas CXC ELR+, como las ELR-. La vascularizacin del aparato gastrointestinal no se desarrolla adecuadamente sino se producen cantidades adecuadas de CXC4R o su ligando CXCL12, que en un estudio previo, la falta de uno o ambos en la vida fetal produce muerte perinatal. El CXCR2 se expresa en el tejido endotelial cercano a las heridas e inicia la epitelizacin y neovascularizacin de los mismos. Por estos hallazgos el bloqueo de los receptores CXCR1 o CXCR2 es uno de los blancos de los nuevos medicamentos para tratar los procesos inflamatorios agudos en enfermedades como artritis reumatoidea. As como la accin angiognica de las quimiocinas CXC tambin se estudian en el tratamiento de cncer. Varios quimiocinas sin el ERL como el CXCL4 y los ligando para CXCR3, antagonizan la angiognesis e incluso antagonizan factores angiognicos bsicos como el factor de crecimiento endotelial y el factor de crecimiento bsico de los fibroblastos. Se ha

descubierto que las quimiocinas CXC ERL+ se producen tempranamente en las heridas y que promueven la formacin del granuloma y la proteccin de los sitios de la herida atrayendo neutrfilos e induciendo la diferenciacin de los fibroblastos y angiognesis y que las quimiocinas CXC ELR producidas tardamente restringen la angiognesis y favorecen la cicatrizacin final de las heridas. Las quimiocinas CXC, tambin participan en la organizacin de las zonas de linfocitos B en los ndulos linfticos produciendo las clulas dendrticas foliculares el CXCR5 y el CXCL13 que establecen y coordinan dichas clulas y el rea B. Despus de reconocer antgeno, los linfocitos B expresan CCR7 y se mueven a las fronteras de las reas B y T donde reciben la cooperacin de las clulas T. La tercera familia de quimiocinas es la CX3C en la que Fractalcina (CX3CL1) es el nico miembro. Es la quimiocina ms grande, su porcin quimiotctica es la regin carboxi Terminal, est unida a una molcula altamente glucosilada como mucina y con regiones de transmembrana y citoplasmtica por lo que forma un receptor celular de adhesin capaz de atrapar clulas en condiciones de flujo vascular normal, se expresa en clulas endoteliales activadas de tejidos infectados o daados o la presencia de citoquina inflamatoria IL-1, FNT o LPS. El Factor de Necrosis Tumoral Alfa acta como una enzima convertidora capaz de romper la CX3CL1 de la membrana celular, liberando la quimiocina como un factor quimiotctico soluble. La cuarta familia de las quimiocinas solo tiene un miembro y tiene una nica cistena en su molcula la Linfotactina (XCL1) que tiene un nico receptor el XCR1, se expresa en los linfocitos T activados y NK. Tabla 1

Tabla 2

Tabla 3

Figura 1