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Capitulo 33. Autacoides derivados de los lpidos: eicosanoides y factor activador de plaquetas (FAP).

Los lpidos de membrana proporcionan el sustrato para la sntesis de eicosanoides y factor activador de plaquetas. Los eicosanoides son metabolitos del acido araquidnico (AA) son prostaglandinas, prostraciclina (PGI2), tromboxano A2, leucotrienos, lipoxinas y epoxilinas. No se almacenan, se producen en el momento debido a un estimulo. Los derivados de la glicerofosfocolina de membrana pueden ser modificados y producir FAP. Tanto eicosanoides y FAP participan en la inflamacin, tono del msculo liso, hemostasia, trombosis, trabajo de parto y secreciones gastrointestinales. Varios frmacos actan a este nivel como son: cido acetilsaliclico, AINEs y los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX2) ej. Coxib. Eicosanoides Se observo en la relajacin del miometrio del tero que se relajaban o contraan con el semen. Prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos son eicosanoides (del griego eikosi = veinte). Biosntesis: se limita por disponibilidad del sustrato y depende de la liberacin de AA. Este se libera y se inicia la sntesis de eicosanoides, que rpidamente se metaboliza a productos oxigenados como COX y LOX. Productos de la sintasa de prostaglandinas G/H: la sntesis de prostaglandinas, prostaciclina y tromboxanos (se conoce en conjunto como prostanoides) se lleva a cabo de forma escalonada gracias a la accin de enzima COX, con el metabolismo de el AA por la COX. La primera enzima de la va de sinttica de los prostanoides es la endoperoxidasa de prostaglandinas G/H, se conoce como COX. Tiene dos isoformas: COX-1 se expresa de manera constitutiva en la mayor parte de las clulas y se considera fuente predominante, no exclusiva, de prostanoides para las funciones de mantenimiento como el efecto citoprotecin del epitelio gstrico. COX-2 presente en la regulacin ascendente de citosinas, lesiones, y factores de crecimiento y es la principal fuente de prostanoides en la inflamacin en el cncer. Sin embargo ambas enzimas pueden participar en los procesos de homeostasis y de inflamacin. Productos de lipooxigenasas (LOX): familia de enzimas que contiene hierro sin grupo hem y que catalizan la oxigenacin de cidos grasos polinicos. Requieren de un sustrato de cidos grasos que contenga dobles enlaces cis separados por un grupo metileno. El AA contiene varios dobles enlace. La LOX tiene 5 isoformas. La va de LOX da origen a la sntesis importante de leucotrienos, que desarrollan un papel importante en el desarrollo y persistencia de la inflamacin.

Inhibidores de la biosntesis de eicosanoides: la inhibicin de fosfolipasa A2 (PLA2) disminuye la liberacin de cidos grasos precursores y por tanto la sntesis de todos sus metabolitos. Los glucocorticoides tambin inhiben la fosfolipasa A2 de una forma indirecta inducir la produccin de las protenas anexinas que modula la actividad de la PLA2. Los glucocorticoides tambin inhiben a la COX-2, pero no a la COX-1. Los AINEs y cido acetilsaliclico tambin inhiben la COX, pero no inhiben la LOX por lo que se mantiene la sntesis de leucotrienos, los cuales contribuyen a los efectos gastrointestinales de los AINEs. Hay frmacos que inhiben con selectividad para la COX-2 como el Coxib. Pero tiene grandes riesgos cardiovasculares como infarto agudo al miocrdico, hipertensin pulmonar y sistmica, apopleja, ICC, y muerte cardiaca sbita. Ya que suprime las prostaglandinas cardioprotectoras como la prostaciclina y limita el estimulo endgeno de la agregacin plaquetaria, proliferacin vascular y remodelamiento, e hipertensin, aterognesis y funcin cardiaca. Los frmacos que inhiben la tromboxano A2 inhiben la agregacin plaquetaria. Se dirigen estudios para encontrar inhibidores de la LOX ya que los leucotrienos son importantes en el proceso de inflamacin un inhibidor selectivo de la LOX es el Zileuton. Algunos inhibidores son el zafirlukast, pranlukast, montelukast (ella menciono un ej. de estudio de este frmaco). Su uso ms comn es en el asma bronquial y se investiga su uso en enfermedades cardiovasculares. Catabolismo de eicosanoides: la mayora de eicosanoides que se administran por goteo son desactivados durante el primer paso a travs de la circulacin pulmonar. Por medio de 2 reacciones enzimticas catablicas: Primer paso rpido donde la enzimas son especificas para prostaglandinas y pierden la mayor parte de su funcin biolgica. Segundo paso donde los metabolitos sufren oxidacin. Propiedades farmacolgicas de los eicosanoides: Mecanismo de accin: ejercen su accin a travs de receptores especficos de superficie celular que se acoplan sistema de segundo mensajero. Los receptores de prostaglandinas activos se encuentran cercanos al sitio de formacin. Tiene una gran variedad e interacciona con diversas familias de receptores. Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos endgenos: funciones normales y en procesos patolgicos. Plaquetas: TxA2 el ms importante que se forma en las plaquetas. El TxA2 estimula la agregacin plaquetaria. La PGI2 inhibe la agregacin plaquetaria. PGE2 estimula la agregacin plaquetaria.

Tono vascular: por la semivida corta de los eicosanoides estos no se encuentran circulantes, pero si lo regulan en los sitios de biosntesis locales o a travs de efectos renales u otras formas indirectas. Enfermedad vascular inflamatoria: estudios han asociado a los eicosanoides con enfermedades vasculares como aneurisma de la aorta abdominal y aterognesis. Pulmn: estudios relacionan la broncoconstriccin en el asma con la formacin lenta leucotrienos en el tejido pulmonar luego de la exposicin a un antgeno. Riones: uso prolongado de inhibidores de la COX se limita por el riesgo de desarrollar hipertensin, edema e insuficiencia cardiaca congestiva. Respuesta inmunitaria e inflamatoria: las prostaglandinas y leucotrienos se sintetizan en repuestas a estmulos del hospedador que desencadenan respuesta inflamatoria e inmunitaria. Prostaglandinas potentes en inflamacin aguda. Corazn: COX-2 segn estudios est relacionada con la funcin cardiaca. Reproduccin y trabajo de parto y Cncer. EFECTOS FARMACOLGICOS Aparato cardiovascular: Los prostanoides no alcanzan la circulacin sistmica y no tienen un impacto directo en el tono vascular general. Sin embargo, pueden modular el tono vascular en el sitio de su formacin y afectar la presin arterial sistmica a travs de sus acciones renales, lo que incluye cambios en el tono de la arteriola eferente. En la mayor parte de lechos vasculares, PGE2, PGI2 y PGD2 desencadenan vasodilatacin y una reduccin en la presin arterial. Por lo general se incrementa el gasto cardiaco con la administracin en goteo continuo de prostaglandinas de las series E y F. LTC4 y LTD4 pueden causar la constriccin o relajacin de musculo liso aislado, lo cual depende de las concentraciones utilizadas y del lecho vascular. La hipotensin en humanos puede ser consecuencia en parte de la disminucin del volumen intravascular y tambin de la disminucin de la contractilidad cardiaca como consecuencia de una reduccin en el flujo sanguneo coronario inducida por leucotrienos. Plaquetas: Las concentraciones bajas de PGE2 incrementan la agregacin plaquetaria a travs de EP3. En cambio las altas concentraciones de PGE2, que actan a travs de IP o tal vez por EP2 o EP3 acoplado a Gs inhiben la agregacin plaquetaria. Tanto PGI2 como PGD2 inhiben la agregacin de plaquetas in vitro, a travs de la desactivacin de la cinasa de la cadena ligera de miosina dependiente de AMP cclico. Inflamacin e inmunidad: Los eicosanoides desempean una funcin importante en las respuestas inflamatoria e inmunitaria, como se refleja por la utilidad clnica de los AINES. Los leucotrienos por lo general son proinflamatorios y las lipoxinas antiinflamatorias, pero los prostanoides pueden ejercer ambas actividades.

Musculo liso: Las PG tambin contraen o relajan el musculo liso en tejidos fuera de los vasos sanguneos. Los leucotrienos favorecen la contraccin de la mayor parte de musculo liso. Musculo traqueal y bronquial: TXA2, PGF2 alfa y PGD2 por lo general producen contraccin, y PGE2 y PGI2 causan relajacin del musculo liso traqueal y bronquial. La PGD2 parece ser el prostanoide broncoconstrictor primario de importancia en seres humanos. En trminos generales 10% de la poblacin que consume acido acetilsalicilico desarrolla broncoespasmo. La PGI2 causa broncodilatacion en la mayor parte de las especies, el tejido bronquial humano es en particular sensible y la PGI2 antagoniza la broncoconstriccion inducida por otras sustancias. tero: Los fragmentos de tejido uterino humano no relacionado con embarazo se contraen por accin de PGF2 alfa y TXA2, pero sufren relajacin por prostaglandinas del grupo E. La administracin en goteo intravenoso contino de PGE2 o PGF2 alfa a mujeres embarazadas produce incremento en el tono uterino dependiente de la dosis as como en la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas rtmicas. Las prostaglandinas de los grupos E y F se utilizan para terminar el embarazo. Musculo gastrointestinal: Las prostaglandinas de la serie E y F estimulan la contraccin del musculo longitudinal desde el estomago hasta el colon. Se ha observado la aparicin de diarrea, clicos abdominales y reflujo de bilis en respuesta a la administracin oral de PGE. Las prostaglandinas de la serie E y F estimulan el desplazamiento de agua y electrolitos hacia la luz intestinal lo cual puede causar diarrea acuosa despus de su administracin oral y parenteral. Por el contrario la PGI2 no induce diarrea, ms bien previene la causada por otras prostaglandinas. Secreciones gstricas e intestinales: En el estomago, las PGE2 y las PGI2 contribuyen al incremento de la secrecin de moco (citoproteccion), a la reduccin en la secrecin de acido y el contenido de pepsina. Estos efectos son consecuencia de la vasodilatacin y efectos directos sobre las clulas secretoras. Las PGE2 y sus anlogos tambin inhiben el dao gstrico causado por diversos frmacos y favorecen la cicatrizacin de ulceras gstricas y duodenales. Rin: La PGE2 y PGI2 derivadas de la cox-2 incrementan el flujo sanguneo medular que inhibe la reabsorcin tubular de sodio. Las PGE2 y PGI2 derivadas de cox-2 incrementan el flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular a travs de sus efectos vasodilatadores locales, acciones que pueden ser relevantes para conservar la funcin renal en los riones con funcin marginal y estados de reduccin del volumen circulante. Ojo: La PGF2 alfa inducen constriccin del musculo del esfnter del iris y en trminos generales disminuyen la presin intraocular, al incrementar la salida de humor acuoso del ojo a travs de la va trabecular y uveoescleral. SNC: Se han reportado efectos despus de la inyeccin de varias prostaglandinas en areas cerebrales aisladas y las sustancias con actividad biolgica mejor establecidas son PGE2 y PGD2. La induccin de fiebre por pirgenos endgenos y exgenos parece ser

mediada por PGE2. La administracin de las PGF2 alfa y PGI2 exgenas inducen fiebre, pero no contribuyen a la respuesta pirtica. Las PGD y el TXA2 no inducen fiebre. La PGD2 tambin median un incremento de adenosina extracelular que facilita la induccin del sueo. Dolor: Los mediadores inflamatorios, que incluyen leucotrienos y prostaglandinas, incrementan la sensibilidad de los nociceptoresy potencian la percepcin del dolor. La PGE2, a travs de los EP1 y EP4, y PGI2, a travs de IP, reducen el umbral para la estimulacin de los nociceptores, produciendo una sensibilizacin perifrica. La PGE2 y quiz PGD2, PGI2 y PGF2 alfa pueden incrementar la excitabilidad en la transmisin neuronal del dolor a travs de vas en la medula espinal, produciendo hiperalgesia y alodinia. La hiperalgesia tambin es producida por LTB4. La liberacin de estos eicosanoides durante el proceso inflamatorio acta como sistema de amplificacin para el mecanismo del dolor. Sistema endocrino: Varios tejidos endocrinos responden a las prostaglandinas. En varias especies la administracin sistmica de PGE2, incrementa las concentraciones circulantes de hormona adrenocorticotropica (ACTH), hormona de crecimiento, prolactina, y gonadotropinas. Otros efectos incluyen la estimulacin de produccin de esteroides en las glndulas suprarrenales, estimulacin de la liberacin de insulina y efectos similares a la tirotropina en la glndula tiroides. Hueso: Las prostaglandinas son moduladores potentes del metabolismo seo. COX-1 se expresa en el hueso sano, mientras que COX-2 presenta regulacin ascendente en ciertas situaciones, como en la inflamacin y durante la tensin mecnica. Las PGE2 estimulan la formacin de hueso al incrementar la osteoblastogenesis. USOS TERAPEUTICOS Como consecuencia de las mltiples y diversas funciones de los eicosanoides, simular sus efectos con agonistas, inhibir la formacin de eicosanoides y antagonizar receptores de estos producen respuestas teraputicas tiles. Los antagonistas de leucotrienos son tiles en el tratamiento del asma, y los agonistas de FP se usas para tratar el glaucoma de Angulo abierto. Los agonistas de EP son tiles para inducir el trabajo de parto y para disminuir la secrecin gstrica por tNSAID. Aun no existen antagonistas selectivos potentes de los receptores de prostanoides para su uso clnico. Los antagonistas de TP fueron abandonados como frmacos antiplaquetarios cuando se observo que no eran mejores que el acido acetilsalicilico ahora que se han reconocido las implicaciones clnicas de la supresin de las PGI2, la supresin parcial por dosis muy bajas de acido acetilsalicilico pueden conferir una ventaja sobre los antagonistas de TP porque podran antagonizar la activacin de receptores por ligandos no convencionales como lpidos oxidados.

El uso de eicosanoides se ha limitado en parte porque su administracin sistmica con frecuencia se asocia con efectos secundarios y por su semivida corta en circulacin. Pese a ello son tiles para las siguientes situaciones: 1- Aborto teraputico: La capacidad de las prostaglandinas de las series E y F y de sus anlogos para terminar el embarazo en cualquier etapa, al favorecer las contracciones uterinas, se ha adaptado al uso clnico comn. Cuando se administra en etapas iniciales del embarazo, su accin puede ser variable y a menudo incompleta, adems se acompaa de efectos secundarios. Se ha aprobado el uso de dinoprostona para inducir el aborto en el segundo trimestre del embarazo. Las PGE2 o PGF2 alfa inducen el trabajo de parto al termino de la gestacin. 2-Citoproteccion gstrica: La capacidad de varios anlogos de prostaglandinas para suprimir las ulceras gstricas, es una propiedad importante. El misoprostol es un anlogo de PGE1 que se ha aprobado para la prevencin de ulceras gstricas producidas por AINES. 3- Impotencia: La administracin de inyeccin intravenosa de PGE1 (alprostadilo) o de un supositorio uretral constituyen un tratamiento de segunda lnea para la disfuncin erctil. 4- Hipertensin pulmonar: El tratamiento a largo plazo con PGI2 (prostaciclina, epoprostenol) en goteo intravenoso continuo, mejora los sntomas y puede retrasar o evitar la necesidad de trasplante pulmonar o de corazn y un pulmn en varios pacientes. 5- Glaucoma: El latanoprost es un derivado estable de PGF2 alfa, de accin prolongada, que fue el primer prostanoide usado para este fin. Hoy en da se encuentran disponibles el bimatoprost y travoprost que actan como agonistas de receptores FP y se administran como gotas oftlmicas. FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS: Descubierto en 1971 como un factor soluble en leucocitos que causaba agregacin plaquetaria. El PAF es sintetizado por plaquetas, neutrofilos, monocitos, clulas cebadas, eosinofilos, clulas mesengliales renales, clulas de la medula renal, y clulas del endotelio vascular. Dependiendo del tipo puede permanecer asociado a la clula o secretarse. Por ejemplo el PAF se libera de los monocitos pero se conserva en leucocitos y clulas endoteliales. En trminos generales, el PAF se percibe como mediador de eventos patolgicos y se le ha implicado en el asma alrgica, choque endotoxico, pancreatitis aguda, inflamacin drmica y enfermedades cardiovasculares inflamatorias como la ateroesclerosis. La perdida de la regulacin de la sealizacin de PAF o su degradacin se relacionan con algunas enfermedades en los seres humanos. -Reproduccin y trabajo de parto: el PAF participa en ovulacin, implantacin y trabajo de parto.

- Respuesta inflamatoria y alrgica: Las concentraciones de PAF se incrementan en modelos experimentales de choque anafilctico; la administracin de PAF reproduce muchos de sus signos y sntomas, lo que sugiere la participacin de los autacoides en el choque anafilctico. Los antagonistas del PAF corrigen la broncoconstriccion del choque anafilctico y mejoran la supervivencia en los modelos en animales, pero el impacto de estas sustancias en modelos de animales de asma e inflamacin es apenas marginal. - Aparato Cardiovascular: PAF es un vasodilatador potente en la mayor parte de lechos vasculares; cuando se administra por va intravenosa, causa hipotensin en todas las especies estudiadas. De forma alternativa el PAF puede inducir vasoconstriccin dependiendo de su concentracin, del lecho vascular y de la participacin de plaquetas o leucocitos. -Plaquetas: El PAF estimula la agregacin plaquetaria in vivo. La inyeccin intravenosa de PAF causa la formacin de agregado plaquetarios intravasculares y trombocitopenia. -Leucocitos: PAF estimula a los polimorfonucleares para la agregacin, desgranulacion y produccin de radicales libres y leucotrienos. Es un quimiotactico potente para los eosinofilos, neutrofilos y monocitos y favorece la adhesin de los polimorfonucleares al endotelio. El PAF tambin estimula a los basofilos para liberar histamina, activa las clulas cebadas e induce la liberacin de citocinas. -Musculo liso: PAF produce contraccin del musculo liso gastrointestinal, uterino y pulmonar. -Estomago: Ocasiona la contraccin del fondo del estomago y es el ulcerogeno mas potente conocido. -Rin: Disminuye el flujo sanguneo renal, la tasa de filtracin glomerular, volumen urinario y excrecin sin cambios hemodinmicas sistmicos. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES Sera de esperarse que un antagonista de receptor PAF sea un antiinflamatorio potente que podra ser til en el tratamiento de trastornos como el asma septicemia y de otras enfermedades en las cuales se sabe participa el PAF, sin embargo, los estudios clnicos con antagonistas de PAF han sido desalentadores y aun no se ha percibido su eficacia.