PATOLOGIA AMBIENTAL Estudo dos distrbios causados pela exposio do organismo a: - Agentes externos presentes no ar poludo; - Ambiente industrial

contaminado por substncias qumicas (Cubatomuitas pesquisas em relao a isso); - Uso indiscriminado de defensivos agrcolas e drogas (medicamentosas ou no medicamentosas e drogas ilcitas). Mecanismos gerais de ao das substncias txicas Independentemente do agente eu sei que h alguns mecanismos gerais que ao agirem no organismo caracteriza uma substncia txica. a forma pela qual as clulas so danificadas pelos txicos. Pode ser por:
Dissoluo das membranas celulares: membrana plasmtica (trgica

para o organismo- imagine em SNC, pode levar a convulses e bito) e/ ou de organelas (s vezes o agente tem um tropismo qumico por uma molcula de revestimento da mitocndria, ento ele s se adere mitocndria e faz dissoluo de sua membrana);
Desnaturao de protenas (enzimas que ficam totalmente desnaturadas

ou podem ser protenas de membrana, do citoesqueleto);

Alteraes na funo enzimtica (o lcool ao nvel do retculo

endoplasmtico bloqueia algumas enzimas, se liga a elas e faz com que elas deixem de funcionar. Ele faz desnaturao de protenas do citoesqueleto tambm): pode ser reversvel, mas tambm pode causar danos muito severos. No so os nicos meios de agir, mas so os principais. Qualquer das substncias txicas pode atuar em mais de uma dessas maneiras. Como o lcool que, na dependncia de seu tempo e intensidade de uso, pode fazer o bloqueio de enzimas e desnaturao de protenas do citoesqueleto, levando a formao de um corpsculo hialino de Mallory (sugere uso de lcool). Ao dos agentes txicos Os txicos podem atuar em uma ou mais destas formas descritas, levando disfuno temporria e at morte celular. As substncias txicas agem preferencialmente: - No rgo que as absorve. Ex: Pulmo nas substncias inaladas (podem desnaturar protenas dos pneumcitos, provocando o colabamento de alvolos e SARA).

- No rgo que as metaboliza (fica mais concentrado com essa substncia). Ex: Fgado (o prprio agente metabolizado e os metablitos so txicos para o rgo- lcool). Pode ser inerte para a regio por onde ele entra, mas a partir do momento em que ele se acumula no rgo ele vai ser metabolizado e se concentra mais, alm disso, o rgo vai transform-lo em substncias que tambm so toxicas (lcool transformado em acetaldeido so todos txicos) - No rgo que as excreta. Ex: Rim (faz necrose tubular aguda, insuficincia renal aguda, leso txica em glomrulo- gravssima). Obviamente, tais rgos so os preferenciais ou os de choque, onde o txico est em maior quantidade. Mas substncias permanecem na circulao e podem atuar em qualquer rgo. Muitas vezes o paciente no tem leso somente naquele rgo (de choque). rgo de choque: onde ele est em maior quantidade. Pode ocorrer ao mesmo tempo no mesmo indivduo: Hepatite toxica + neurotoxicidade; hepatite txica + insuficincia renal; SARA+ hepatite txica. rgos frequentemente afetados nas intoxicaes: fgado (metabolizao), pulmo (absoro via respiratria), rim (excreo), trato digestivo (absoro via oral), SNC (grande extenso, grande quantidade de membrana plasmtica, muita gua e muita quantidade de fosfolipdios. Quando os txicos passam a barreira, podem demorar muito para serem eliminados). O pulmo danificado no contato com substncias txicas inaladas, danificando pneumcitos e capilares e afetando a produo de surfactante, o que pode causar a Sndrome da angstia respiratria do adulto (SARA). Falta de ar progressiva e hipoxigenao. Periferia de incndios: tem uma leso pulmonar importante. Pode tambm ser resultante de choque (queda da PA). A vasoconstrio pode fazer danos nos alvolos (por choque infeccioso).

Corte histolgico de pulmo. Apresenta: septos alveolares espessados, vrias clulas inflamatrias, material rseo resultante de clulas necrticas e surfactante alterado (membrana hialina- no adulto a gente usa SARA), a produo de surfactante est alterada em qualidade e em quantidade. O paciente demonstra insuficincia respiratria enquanto a substncia ainda est em contato com os alvolos. Vai ter que ser submetido respirao assistida, uso de anti-inflamatrios (corticoide). Tenta eliminar o material necrtico por lavagem bronco alveolar e pela tosse. Alguma substncia txica fez necrose dos pneumcitos, a produo de surfactante foi alterada, pode haver at vasculites. Os pneumcitos adsorvem a substncia e isso pode resultar em sequelas muito graves. O surfactante alterado e h tendncia ao colabamento dos alvolos (o paciente em respirao assistida tem o alvolo aberto e a substncia acumulada na periferia). O paciente deve ser colocado em respirao artificial, mas o material surfactante alterado pode, em muitos alvolos, aderir superfcie interna destes impulsionado pela presso, e formar uma barreira fsica, dificultando as trocas gasosas. Faz lavados bronco alveolares para tirar essa substncia. Em casos graves onde h longa sobrevida pode haver fibrose pulmonar.

Pulmo em favo de mel. Paredes espessas com material rseo meio mucide na luz dos alvolos. No teria condies de sobreviver sem o respirador. Essa substncia vai para regies mais inaladas (base e lobos mdios so mais afetados), tudo vai depender da rapidez do atendimento, da extenso e da gravidade. At mesmo com o respirador (tem presso alta de O2 pode gerar leso no pulmo) muitos pacientes vo a bito. Isso aconteceu muito na gripe suna, muitas pessoas com SARA. O vrus influenza se replica em pneumcitos (inflamao e necrose de pneumcitos). Colocavam alta presso de O2 nos pacientes, mas mesmo assim esses pacientes no sobreviveram. O fgado afetado por numerosas substncias txicas que so metabolizadas nos hepatcitos, sendo transformadas em substncias menos

txicas ou mais fceis de eliminar, no processo chamado de biotransformao heptica. Medicamentos, drogas ilcitas, corantes, txicos presentes na alimentao. importante na detoxificao de substncias qumicas, um processo chamado de biotransformaao heptica (Robbins). A biotransformao heptica se processa principalmente no retculo endoplasmtico liso, mais especificamente pelo sistema enzimtico constitudo principalmente pelo citocromo P- 450. Este sistema enzimtico metaboliza numerosas substncias, incluindo medicamentos. Cadeia de enzimas que biotransforma muitos txicos: citocromo P- 450. Alguns medicamentos podem levar a hipertrofia desse sistema. Muito comum em substncias psicotrpicas. Esta a explicao para a toxicidade heptica de muitos medicamentos, que por vezes limitam sua dose devido incapacidade de metabolizao, ou, at mesmo formao de metablitos txicos. Estes itens at impedem seu uso, na dependncia do paciente (hepatite txica medicamentosa). Esquema trplice de tuberculose tem que usar muitas vezes doses subtimas, porque na dose tima extremamente hepatotxica, podendo levar a hepatite txica (insuficincia heptica), isso limita o uso de algumas teraputicas. Se o metablito for txico na sua formatao original o hepatcito sobrecarregado. O sistema enzimtico de metabolizao de drogas sofre ampliao com o uso continuado de um medicamento, o que explica a necessidade do aumento da dose.

Hepatotoxicidade

Na toxicidade heptica pode ocorrer: - Esteatose: o fgado um dos rgos que mais tem esteatose. Seja por toxicidade das enzimas, desvios de metablitos importantes. Sndrome de Reye: toxicidade por AAS, padro microgoticular, aumento de volume e insuficincia heptica; - Hepatite txica com morte de hepatcitos e consequente inflamao. Dependendo da intensidade qualquer um dos quadros pode levar insuficincia heptica aguda. Existem agentes que podem gerar diretamente morte do hepatcito e consequente hepatite txica (morte+inflamao). Esteatose aguda da gestao pode provocar insuficincia heptica aguda. S uma esteatose pode levar a morte.

Esteatose heptica: fgado amarelado, hepatcitos densos e granulosos.

Hepatite txica: inflamao e hepatcitos mortos (sombra de ncleo). Os rins eliminam grande parte das substncias txicas e drogas, incluindo medicamentos. Algumas substncias causam necrose dos tbulos renais com insuficincia renal aguda (principalmente nos tbulos contornados proximais). Eliminam grande parte das substncias hidrossolveis. Foco de super concentrao de alguns medicamentos. s vezes o medicamento filtrado, podendo danificar o glomrulo, mas s vezes ele excretado a mais por tbulos a ele faz leso ao nvel dos tbulos e podemos ter a necrose tubular aguda (predominantemente dos tbulos contornados proximais). Algumas substncias podem provocar leses txicas para endotlio e mesngio.

Os tbulos ainda esto preservados, mas no glomrulo as clulas mesangiais e endoteliais esto necrticas com ncleos apagados e pouco evidentes. A gentamicina pode fazer uma leso como esta. Evolui para insuficincia renal aguda. Necrose tubular aguda Cilindros de clulas necrticas: fator a mais na obstruo da luz dos tbulos. Normalmente esses pacientes tem que ir para dilise (peritoneal). Leso a nvel de glomrulos (clulas mesangiais e endotlio) de difcil recuperao porque no h regenerao, ocorre fibrose (a perda irreversvel). Leso a nvel de tbulos possvel recuperar: as clulas tubulares renais tm capacidade de regenerao muito boa; o problema o paciente sobreviver at que seus tbulos se regenerem.

Neurotoxicidade

O SNC razoavelmente protegido de substncias txicas devido permeabilidade especial de seus capilares, chamada de barreira hematoenceflica. Substncias que atravessam essa barreira podem danificar as clulas atravs dos mecanismos j descritos. O SNC no um rgo de metabolizao. Ele tem algumas caractersticas importantes: grande extenso da membrana dos neurnios, grande quantidade de fosfolipdios (a prpria membrana dos neurnios rica em fosfolipdios alm da bainha de mielina), grande quantidade de gua no citoplasma dos neurnios. Substncias solveis em lipdios e hidrossolveis podem se concentrar a nvel de neurnios. Alguns agentes so capazes de agir como detergentes de saponificao, desfazendo a ligao de lipdios, dissolvendo membranas celulares de neurnios.

At serem eliminados do SNC e voltarem para a circulao, ocorre convulses, alterao respiratria, alterao sinptica, podendo levar o paciente a bito. No entanto, a grande extenso de membrana dos neurnios, a composio especial lipdica da membrana e da bainha de mielina, bem como a maior quantidade de gua no citoplasma torna os neurnios alvos fceis de txicos que dissolvem membranas atravs de ao detergente, e de txicos solveis em gua. Isso muito comum nos solventes, inseticidas, em pessoas expostas a defensivos agrcolas sem a proteo adequada.

Poluio do ar

Nas cidades: principalmente queima de produtos do petrleo. Afeta principalmente o trato respiratrio. Fuligem de carro. Existem muitas pessoas asmticas por esse motivo. Ns que vivemos em cidades, mesmo no fumando, teremos alguma pigmentao no pulmo por causa dessa fuligem (ela vai at o alvolo e se deposita l. Nela esto substncias qumicas no inertes pode provocar bronquites crnicas e asma). No campo: pesticidas e herbicidas intoxicaes por metais pesados, com neurotoxicidade. Tabagismo: o cigarro possui mais de mil substncias qumicas diferentes, muitas delas txicas qumicas para mucosas, cancergenas (no s para o pulmo, mas para vrios rgos) e outras inertes. Algumas passam a barreira hematoenceflica e causam vcio, fazendo com que os neurnios parem de produzir a nicotina endgena (isso faz com que haja uma dificuldade muito grande de abandonar o vcio). Se no existisse o cigarro a gente teria muito menos doenas pulmonares, alrgicas, envelhecimento cutneo, DPOC e cncer de pulmo. - Efeito direto pelo calor nas vias areas: irritativo e auxilia os agentes cancergenos; - Efeito qumico txico tanto no pulmo como em rgo distncia. Toda vez que o paciente fuma a presso dele se eleva. Isso vai se tornando crnico, favorecendo a hipertenso. H grande liberao de radicais livres e isso causa perda de vascularizao cutnea, envelhecimento mais precoce e tambm favorece a carcinognese em alguns rgos. Ao fsica do cigarro: Atua na mucosa oral, laringe, traqueia e brnquios promovendo inflamao crnica (bronquite crnica) e, com o tempo, metaplasia escamosa.

A perda do epitlio ciliado e do muco diminui as defesas do trato respiratrio e isso favorece infeces de repetio (gripes mais fortes, mais sinusites). H depsitos de fuligem no pulmo e pleura: Antracose. Todo fumante de muito tempo tem a voz mais rouca. Por qu? Eles tm metaplasia escamosa da mucosa de laringe e a corda vocal torna- se mais pesada e inflamada. Ao qumica do cigarro: Irritativa e cancergena para epitlio de mucosa oral, laringe, traqueia e brnquios (bronquite crnica). A traqueia um pouco mais protegida de carcinognese, mas ela sofre a ao irritativa. A maior parte dos cnceres se fazem a nvel de base de lngua, laringe e broncognicos. Favorece a ao de proteases que destroem a parede dos alvolos levando ao enfisema. Ns temos o revestimento por macrfagos, pneumcitos tipo I e tipo II, produzindo o surfactante. H um sistema de defesa contra qualquer partcula que chegue ao nvel dos alvolos, liberando muitas vezes proteases, logo em seguida temos o bloqueio dessas proteases para que elas no destruam a parede dos alvolos. O problema do cigarro que ele estimula essas proteases a ficarem ativas e isso vai levar a destruio da parede dos alvolos. Temos a mucosa dos brnquios e traqueia que vai passar a ter inflamao crnica e metaplasia escamosa. Vai ser uma mucosa sem defesas porque ela ter menos muco na sua superfcie e ter a impossibilidade de realizar o batimento ciliar, o que vai permitir que substncias qumicas continuem agindo aqui e inclusive que cheguem at os alvolos. A nvel dos alvolos (cada alvolo uma esfera com uma tela): quando eu tenho liberao de proteases e ruptura da parede dos alvolos isso vai se somando e formando espaos anmalos- essa leso chamada de enfisema. Quando essa leso atingir 15- 20% dos alvolos esse paciente comear a ter sintomas (dispneia at durante o repouso). Todo fumante tem um pouco de bronquite crnica com metaplasia escamosa e com o tempo vai ter destruio ao nvel dos alvolos (que o enfisema). Quando a bronquite crnica destri a cartilagem do brnquio, o brnquio tende a dilatar, formando espaos brnquicos anmalos, que a bronquiectasia ( uma leso bem tardia- fumantes h mais de 40 anos/ mais de um mao por dia realidade em fumantes pesados). Bronquiectasia: dilatao permanente da luz dos brnquios por destruio da cartilagem brnquica secundria bronquite crnica. Tais itens levam insuficincia respiratria e so chamados em conjunto de DPOC: Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica (inclui muitas vezes a asma).

A bronquite crnica destri a cartilagem, o brnquio dilata, formando espaos brnquicos anmalos que a bronquiectasia. Bronquite crnica: inflama a mucosa dos brnquios. Enfisema: destruio de paredes alveolares. Todo e qualquer brnquio tem algumas glndulas mucossecretoras na submucosa e mucosa; na bronquite ocorre uma hiperplasia dessas glndulas (expectorao amarelada e de odor ftido). Ocorre hiperplasia das glndulas submucosas e perda daquele epitlio que antes era cilndrico, mucossecretor, com clulas ciliadas. O cigarro industrializado tem mais substncias qumicas, ento a ao irritativa e a cancergena so maiores. O cigarro de palha tem o tabaco, mas tem um pouco menos de produtos qumicos que o industrializado, ento teoricamente ele deveria ser menos pior; pra bronquite crnica e enfisema eles so muito parecidos, talvez s para a carcinognese que o industrializado exerce um efeito maior. Toda e qualquer droga que tenha a ao fsica do calor pode promover bronquites de menor intensidade e no vai ter um efeito carcinognico importante, mas tem efeito irritativo. O efeito da Canabis sativa (maconha) a longo prazo a morte de neurnios. Se o paciente parar de fumar: a metaplasia escamosa pode reverter, mas pode levar at 12 anos. A tendncia do cncer continua alta at 15- 20 anos depois da parada do tabagismo. At 5- 7 anos aps a parada a bronquite crnica pode reverter.

Cigarro e cncer

Obviamente no ocorre em 100% dos fumantes como a DPOC (temos defesas contra os processos de carcinognese qumica), pois j vimos que o organismo dispe de mecanismos de defesa contra o cncer, mas estima-se que v ocorrer em mais da metade dos fumantes aps vrias dcadas. Elementos cancergenos circulam por todo o organismo. Ocorre cncer em cavidade oral, laringe, brnquios, e, menos frequentemente, em bronquolos respiratrios e alvolos. Cncer de mama, clon, estmago, esfago, pncreas, prstata esto entre os mais frequentes em outros rgos. Carcinoma broncognico (o mais comum): no sexo masculino a primeira/ segunda que mais mata no Brasil e o que mais tem aumento de

incidncia. No sexo feminino ele perde para cncer de colo uterino e mamaentra mais ou menos em quarto lugar no que mais mata. O diagnstico normalmente tardio, a neoplasia geralmente j esta mais avanada.

Pleura escura. Massa vegetante que cresceu para a luz e pegou os alvolos. Tem grande incidncia de metstases para linfonodos perihilares, mediastinais, ossos, SNC,... Pode ter carcinoma de alvolos tambm.

Cigarro e envelhecimento

Devido imensa produo de radicais livres, o tabagismo acelera o envelhecimento. Contrai vasos cutneos, diminui a renovao de fibras elsticas na pele. A pele perde tnus, os anexos cutneos ficam prejudicados, cabelos opacos. Dentes: colorao amarelada, enfraquecimento do esmalte.

Pneumoconioses

Doenas pulmonares, em geral ocupacionais, causadas pela inalao de poeiras ou partculas minerais (que no so inertes) que chegam at os alvolos e desencadeiam reao inflamatria crnica, levando fibrose pulmonar e insuficincia respiratria. Silicose, Asbestose. As partculas chegam aos alvolos e so encaradas como corpos estranhos, sendo desencadeada a reao inflamatria, muitas vezes fazem granuloma e fibrose (porque essas substncias no so eliminadas pela tosse). Os macrfagos tentam fagocit-las, mas no conseguem. A produo constante de citocinas leva chegada de fibroblastos e fibrose pulmonar.

Situao extremamente grave.

Asbesto: partculas enegrecidas de carvo. bito por fibrose pulmonar. Grande reao inflamatria que substitui os alvolos e o septo alveolar. A fibrose vai cicatrizando os granulomas. Silicose: inalao de slica. Asbestose: inalao de partculas de asbesto. Mineradores de carvo tambm podem ter pneumoconiose pela aspirao de partculas de carvo. Alto ndice de cncer de pulmo. Essas substncias geram uma reao inflamatria interna. Essas pessoas tem uma insalubridade e tm que usar IPIs potentes (proteo absoluta). Pessoas que trabalham nessa rea e fumam ( muito comum) fazem uma leso importante.

Alcoolismo

O lcool txico direto para o fgado, sendo metabolizado a nvel de organelas hepticas. Liga- se a enzimas da cadeia de produo das lipoprotenas (uma das principais razes) e ocasiona esteatose. Danifica o citoesqueleto dos hepatcitos. Promove leses ao nvel de tubo digestivo tambm. H trs fases que podem coexistir: - Esteatose;

- Hepatite alcolica; - Cirrose. Hepatopatia alcolica Com o tempo, e com a gravidade da esteatose, ocorre a morte de hepatcitos seguida de inflamao: hepatite alcolica. Neste ponto a leso ainda pode ser reversvel, mas com a repetio dos episdios h depsito de colgeno, inicialmente em torno da veia centro lobular, e, depois, em meio ao lbulo heptico.

Esteatose.

Hepatite alcolica. As partculas avermelhadas so resultado de necrose do citoesqueleto.

Hepatite alcolica com fibrose inicial (sinal que ele pode evoluir muito rpido para cirrose). A fibrose vai destruindo o lbulo. Colorao especial para colgeno. Na evoluo o lcool leva cirrose, que a formao de ndulos de hepatcitos circundados por fibrose, sendo, na verdade, um processo cicatricial secundrio a vrios episdios de hepatite alcolica. A cirrose leva insuficincia heptica. Corpsculo hialino de Mallory = Leso recente.

Fibrose com inflamao ao redor. Vai formando faixas: ndulos de hepatcitos. Essas clulas no recebem mais os nutrientes da veia centro lobular. Cirrose irreversvel e tem que evitar o contato com o agente. O lcool txico para a mucosa do trato digestivo: pode haver gastrite ou gastroenterite (fazem desabsoro tambm, provocando diarreia) aps uma ingesto de grande porte; o lcool participa da carcinognese do esfago, estmago e clon; o lcool altera a produo de muco pelos ductos pancreticos e os obstrui, o que pode levar a surtos de pancreatite aguda, evoluindo para pancreatite crnica- carcinognico para o pncreas.