Endocrinologie Et Psychiatrie 37-640-A-10

Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 37-640-A-10
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Endocrinologie et psychiatrie
F Duval
Rsum. La survenue de troubles mentaux au cours de pathologies endocriniennes est un fait tabli depuis plus dun sicle. Rciproquement, des traumatismes psychologiques peuvent avoir un rle dans le dclenchement de certaines endocrinopathies, comme dans la maladie de Basedow. Ces dernires annes ont vu le dveloppement des examens neuroendocrinologiques chez des patients psychiatriques indemnes de toute affection endocrinienne, an dvaluer lactivit du systme limbo-hypothalamo-hypophysaire. Les objectifs de ces explorations sont de trois ordres : 1) diagnostique (mise en vidence d indicateurs ou de marqueurs de trait ou dtat daffection psychiatrique) ; 2) physiopathologique ( partir de lvaluation de la rponse fonctionnelle des axes neuroendocriniens des stimuli spciques) ; 3) thrapeutique (dtermination de critres prdictifs de rponses certaines classes de psychotropes ; suivi de lvolution des marqueurs dtat en fonction de lvolution clinique dans une perspective pronostique ; modications induites dans une perspective pharmacologique). Cet article se propose de synthtiser ltat actuel des connaissances utiles pour le clinicien en adoptant, dans la mesure du possible, pour chaque axe hormonal envisag (thyrotrope, corticotrope, mammotrope, gonadotrope, somatotrope ainsi que pour les autres hormones [de la posthypophyse, de lpiphyse, des parathyrodes]) une organisation commune : physiologie ; troubles mentaux au cours dendocrinopathies ; tudes chez les patients psychiatriques : principaux dosages statiques (en situation basale et au cours du nycthmre), tests dynamiques (freination, stimulation), hypothses physiopathologiques, volution des hormones au cours de thrapeutiques psychotropes. Un dernier paragraphe envisage les investigations neuroendocriniennes permettant lvaluation de la fonctionnalit des systmes noradrnergique, dopaminergique et srotoninergique, et de lintrt de lutilisation de batteries de tests neuroendocriniens en psychiatrie.
2003 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots-cls : endocrinologie, psychiatrie, thyrotropin-releasing hormone, corticotropin-releasing hormone, luteinizing hormone releasing hormone, prolactine, growth hormone, dopamine, noradrnaline, srotonine.
Introduction
Cest dans une communication intitule : Des troubles psychiques par perturbations des glandes scrtion interne , prsente Dijon en 1908, que Laignel-Lavastine introduisit le concept dendocrinologie psychiatrique. Par la suite, sous limpulsion de Bleuler notamment, on admit que les modications psychopathologiques observes au cours des maladies de Graves, dAddison et de Cushing taient secondaires aux endocrinopathies. Les travaux de Scharrer et Scharrer, en 1928, sur les proprits endocriniennes de certaines cellules de lhypothalamus, puis ceux de Harris, dans les annes 1940, sur le systme porte hypophysaire, ont permis de clarier les mcanismes par lesquels le cerveau contrle lhypophyse antrieure. Ce contrle sexerce via des substances chimiques (les releasing factors), qui sont scrtes par les terminaisons nerveuses de lhypothalamus directement dans la circulation portale hypophysaire. Laxe hypothalamo-hypophysaire possde, par consquent, la caractristique de recevoir des informations du cerveau et de les transmettre des cellules cibles de lorganisme, ou
des glandes endocrines priphriques dont les hormones, en retour, sont capables de moduler lactivit crbrale. De ltude initiale des troubles mentaux associs aux endocrinopathies, lintrt des psychiatres cliniciens et des chercheurs sest progressivement port, dans le dernier tiers du XXe sicle, sur ltude des symptmes endocriniens au cours daffections psychiatriques. Cette dmarche a gnr tour tour enthousiasme et scepticisme. Enthousiasme, car il devenait possible davoir des critres paracliniques validant la nosographie : cest ce qui correspond la dmarche des annes 1970-1980 o lon cherchait des marqueurs spciques dentits cliniques le test la dexamthasone [14] pour la mlancolie en est lexemple type scepticisme, car on sest assez vite rendu compte quil tait impossible de valider un marqueur biologique alors quune dnition clinique valide nexistait pas. lheure actuelle, les objectifs de la neuroendocrinologie en psychiatrie sont plus pragmatiques, et nombre de psychiatres font le deuil dune certaine pense magique qui consistait croire que les explorations biologiques taient capables de faire le diagnostic. Il nest donc pas question, dans ltat actuel de nos connaissances, dlaborer une smiologie biologique : en aucun cas la biologie ne peut se substituer la clinique, et elle ne peut avoir de sens que restitue dans le contexte clinique.
Fabrice Duval : Psychiatre, praticien hospitalier, Centre hospitalier Rouffach, 27, rue du 4e-Spahis-Marocain, 68250 Rouffach, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Duval F. Endocrinologie et psychiatrie. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Psychiatrie, 37-640-A-10, 2003, 28 p.
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En outre, si de nombreuses anomalies neuroendocriniennes ont t dcrites au cours des troubles psychiatriques, les mthodologies qui sous-tendent de telles explorations sont loin dtre standardises. Ainsi, les rsultats qui en dcoulent, parfois contradictoires, se doivent dtre valus de manire critique. Il est donc essentiel de ne pas perdre de vue que les tests neuroendocriniens demeurent de prcieux outils dinvestigation mis la disposition du clinicien et du chercheur, mais que leur pertinence dpend du contexte dans lequel ils sont utiliss.
Explorations neuroendocriniennes
On peut rappeler par la mtaphore de fentre sur le cerveau que les explorations neuroendocriniennes reprsentent une vue (indirecte) de lactivit du systme limbique. De fait, les structures limbiques (comme lamygdale, le septum, lhippocampe, lhypothalamus) sont impliques dans le contrle de lapptit, du got, de lodorat, de la libido, du sommeil, de lactivit psychomotrice, des processus de rcompense et de renforcement, de plaisir, de motivation, de mmoire... autant de fonctions qui sont perturbes dans la dpression caractrise, surtout dans ses formes svres. tant donn les liens qui existent entre le systme limbique et lhypophyse, par lintermdiaire de lhypothalamus, il est logique de faire lhypothse que les anomalies biologiques qui affectent lactivit du systme limbique produisent des anomalies neuroendocriniennes, anomalies qui sont mesurables par des mthodes de dosage de plus en plus performantes. Schmatiquement, les explorations neuroendocriniennes sont applicables dans trois domaines : diagnostique, physiopathologique et thrapeutique.
DANS LE DOMAINE DIAGNOSTIQUE
traitements psychotropes, notamment normothymisants, antidpresseurs ou antipsychotiques, de suivre lvolution des marqueurs paralllement la clinique, et dtudier les mcanismes daction in vivo chez lhomme des psychotropes. moyen terme, on peut penser quil sera possible de rationaliser le choix des chimiothrapies en tenant compte non seulement de ltat clinique mais aussi de ltat biologique , puisque celui-ci inuence la rponse thrapeutique. En fonction de ces trois contextes diagnostique, physiopathologique et thrapeutique indissociables en pratique, il se peut quune exploration soit pertinente dans un domaine (par exemple : thrapeutique) et non dans un autre (par exemple : diagnostique). Cet argument supplmentaire plaide pour lutilisation, en neuroendocrinologie psychiatrique, dune batterie de tests conjointement si possible avec dautres techniques dinvestigation. Cette approche multivarie, si elle est souhaitable en thorie puisque la pathognie des troubles psychiatriques majeurs est vraisemblablement multifactorielle, nest pas sans soulever un certain nombre de contraintes en pratique. Nous touchons l les limites de ce type dexplorations, qui tiennent des facteurs thiques et techniques, mais aussi conomiques.
INVESTIGATIONS ENDOCRINIENNES EN PSYCHIATRIE
Lobjectif est de mettre en vidence des perturbations susceptibles de marquer le plus spciquement possible une affection donne. Ces marqueurs de trait ou dtat, cest--dire respectivement de vulnrabilit ou dvolution, devraient tre a priori plus ables, prcis et reproductibles que les descriptions cliniques. En fait, en labsence d talon or dans le diagnostic clinique, les performances de ces marqueurs sont le plus souvent modestes, et variables dun systme de classication lautre. Il est donc ncessaire de maintenir une approche pluridiagnostique dans les tudes biologiques quand lobjectif est de valider lhomognit dentits cliniques de systmes de classication diffrents (research diagnostic criteria [RDC], diagnostic and statistical manual of mental disorders IV [DSM IV], classication internationale des maladies mentales 10 [CIM] 10).
DANS LE DOMAINE PHYSIOPATHOLOGIQUE
La plupart des investigations endocriniennes mentionnes dans le tableau I concernent les troubles de lhumeur. Trs peu de tests ont t labors pour la schizophrnie ou dautres pathologies psychiatriques. Une minorit en fait sont dune application clinique courante, la plupart restent dans le cadre de la recherche et ncessitent, avant une gnralisation de leur utilisation, la rplication de leurs rsultats. Nous avons fait le choix dans cet article de nous intresser aux investigations les plus utiles pour le clinicien. Cest la raison pour laquelle nous envisagerons dun point de vue pratique les investigations des axes thyrotrope, corticotrope, mammotrope, somatotrope, gonadotrope, et, regroupes dans un paragraphe, les autres hormones cest--dire celles de la posthypophyse, de lpiphyse, des parathyrodes (linsuline faisant lobjet dun autre article) puis nous envisagerons les stratgies permettant dvaluer la fonctionnalit des systmes srotoninergique et catcholaminergique laide de stimuli spciques.
Investigations de laxe thyrotrope

La survenue de troubles mentaux, en particulier de lhumeur, au cours des affections thyrodiennes est connue depuis plus dun sicle. Lassociation frquente entre dysthyrodies (hyper- et hypothyrodies) et pathologies thymiques (uni- ou bipolaires) a conduit logiquement lhypothse que les hormones thyrodiennes pouvaient jouer un rle dans la rgulation de lhumeur, et donc tre impliques dans la physiopathologie des troubles affectifs.
RAPPEL SUR LA RGULATION DU SYSTME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-THYRODIEN
La plupart des hypothses actuelles sont fondes sur des prsupposs pharmacologiques. Les explorations biologiques en psychiatrie valuent pour leur part un tat fonctionnel, un moment donn de lvolution de laffection, qui rsulte la fois de processus tiopathogniques et de mcanismes compensatoires vise homostasique. lvidence, aucune technique dexploration ne peut actuellement envisager, elle seule, la complexit des processus biologiques du systme nerveux central (SNC). Sil est indniable que la stratgie neuroendocrinienne permet de caractriser les dysfonctionnements hypothalamo-hypophysaires de certaines entits cliniques et, par des stimuli appropris, dtudier la fonctionnalit de certains systmes de neurotransmission il parat souhaitable, an de gnrer et de valider de nouvelles hypothses physiopathologiques, dassocier aux examens neuroendocriniens dautres approches (neurochimique, lctroencphalographique, de biologie molculaire, dimagerie crbrale, de spectroscopie par rsonance magntique nuclaire [RMN], etc).
DANS LE DOMAINE THRAPEUTIQUE
Ce champ dapplication est particulirement prometteur, puisque de nombreuses tudes ont dj permis de dnir, partir de critres biologiques, des prols prdictifs de bonne rponse certains
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Laxe hypothalamo-hypophyso-thyrodien (HHT), comme laxe corticotrope, somatotrope et gonadique est organis de faon hirarchique. Lhormone thyrostimulante ou thyrotropin-releasing hormone (TRH), un tripeptide, est scrte au niveau hypothalamique par les neurones peptidergiques des noyaux supraoptiques et paraventriculaires, et est contrle par diffrents neuromdiateurs (g 1). Via le systme porte, la TRH gagne lhypophyse antrieure et se lie des rcepteurs membranaires au niveau des cellules thyrotropes (qui constituent 5 15 % des cellules de lhypophyse) pour stimuler la synthse et la libration de la thyrostimuline (TSH) ; paralllement, la TRH stimule une autre hormone anthypophysaire : la prolactine, en se liant aux rcepteurs des cellules lactotropes. La TSH libre dans la circulation gnrale va agir sur les cellules folliculaires de la thyrode, en se xant des rcepteurs spciques
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Tableau I. Explorations neuroendocriniennes en psychiatrie.

Mesures en situation basale Cortisol(1) et corticotrophin hormone (ACTH)(1) Hormones thyrodiennes (T4, T3, FT3, FT4)(1) et hormone thyrostimulante (TSH)(1) Prolactine (PRL)(1) Hormone de croissance (GH)(2) Luteinizing hormone (LH)(2) Follicule-stimulating hormone (FSH)(2) strognes(2), progestrone(2) Testostrone(2) Hormone mlanostimulante (MSH)(3) Mlatonine(2) Peptides (b-endorphine, b-lipoprotine, dynorphine, vasoactive intestinal polypeptide, etc)(3) Mesures circadiennes(3) Tests dynamiques Dexamthasone(1) Cortisol(1) et ses mtabolites(2) ACTH(1) Prolactine(2) GH(2) b-endorphine(2) Corticolibrine (CRH)(2) ACTH(2) Cortisol(2) Aldostrone(3) Protirline (TRH)(1) TSH(1) PRL(2) Tests de stimulation de la GH(2) GHRH(2) Clonidine(2) Apomorphine(2) Insuline(2) L-Dopa(2) Amphtamine(2) Tests de freination de la PRL(2) Apomorphine(2) Bromocriptine(2) L-Dopa(2) Amphtamine(2) Tests srotoninergiques (stimulation de PRL, ACTH/cortisol)(2) L-tryptophane(2) 5-hydroxytryptophane (5-HTP)(2) m-Chlorophnylpiprazine (m-CPP)(2) d- et dl-Fenuramine(2) Clomipramine(2) Citalopram(2) Agonistes des rcepteurs 5-HT1A (buspirone, gpirone, ipsaspirone, esinoxan...)(2) Tests cholinergiques (stimulation dACTH/cortisol)(2) Arcoline(2) Physostigmine(2)
(1) Application large ; (2) investigation spcique ; (3) application limite.
Rgulation de laxe hypothalamo-hypophyso-thyrodien. Les ches accompagnes de signes + et - indiquent respectivement les voies de stimulation et dinhibition. SNC : systme nerveux central extra-hypothalamique ; NA : noradrnaline ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; DA : dopamine ; 5-HT : srotonine ; T4 : thyroxine ; T3 : triiodothyronine ; rT3 : T3 reverse ; SNC : systme nerveux central extrahypothalamique.
Lexistence dun rythme circadien de scrtion des hormones thyrodiennes est plus controverse, et celui-ci est gnralement considr comme mineur.
TROUBLES MENTAUX AU COURS DE DYSFONCTIONNEMENTS THYRODIENS
Des anomalies fonctionnelles de la thyrode sont frquentes et touchent prs de 5 % de la population gnrale, avec une prdominance pour les femmes.
Hypothyrodie
Lhypothyrodie peut tre primitive (atrophie thyrodienne, thyrodite chronique dHashimoto avec goitre [toutes deux souvent dorigine auto-immune], post-thrapeutique [aprs traitement liode radioactif ou intervention chirurgicale]) ou secondaire (avec baisse de la production de TSH pouvant rsulter de la destruction de lhypophyse et associant gnralement des anomalies dautres hormones hypophysaires), voire tertiaire (dont lorigine est un dfaut de scrtion de TRH hypothalamique). Symptomatologie psychiatrique Lorsque lhypothyrodie est dintensit moyenne, la symptomatologie est domine par un tableau dpressif associant un ralentissement du dbit verbal, une diminution des performances intellectuelles, une fatigabilit, une diminution de lapptit et une apathie. La folie myxdmateuse , dans sa forme la plus svre, ralise un tableau dtat psychotique confusodlirant et hallucinatoire ou dtat mlancolique frquemment stuporeux, plus rarement dhypomanie. Chez le vieillard, le tableau peut faire voquer une dmence (pseudo-dmence).
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coupls une protine Gs. Le second messager impliqu dans la transduction du signal hormonal est principalement ladnosine 3, 5-monophosphate (AMPc) aboutissant la stimulation de la synthse protique et la captation des iodures. Ceux-ci sont ensuite oxyds et utiliss grce une peroxydase thyrodienne, pour liodation de rsidus tyrosines de la thyroglobuline stocke dans la collode. Le couplage des mono- et diiodotyrosines aboutit la formation des hormones thyrodiennes : thyroxine (T 4 ) et triiodothyronine (T3). Cependant, la grande majorit de la T3 prs de 80 % provient de la conversion extrathyrodienne de T4 par une monodsiodase. Ces deux hormones sont lies des protines sriques ( 99 %), et cest leur fraction libre (FT4 et FT3) qui est active. Les hormones thyrodiennes exercent un rtrocontrle ngatif au niveau hypophysaire et hypothalamique et inhibent la libration de TSH et de TRH. La scrtion circadienne de TSH est maximale la nuit entre 23 h et 1 h malgr un effet inhibiteur du sommeil et minimale vers midi.
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Signes physiques La symptomatologie, souvent insidieuse, associe une prise de poids, une frilosit, une peau sche, une inltration pseudo-dmateuse de la face et des membres, des cheveux secs et ns, une bradycardie, une constipation, une irrgularit du cycle menstruel et une dcontraction musculaire lente. En gnral, les signes physiques et psychiatriques, surtout si lhypothyrodie est diagnostique prcocement, samliorent sous traitement hormonal substitutif ; cependant, il est estim que 10 % des patients prsentent des symptmes neuropsychiatriques rsiduels. Caractristiques biologiques des hypothyrodies primitives En cas dhypothyrodie avre (grade I), la T4 totale et/ou la FT4 (le dosage de la fraction libre par des techniques immunologiques offre lavantage dtre direct, rapide et prcis compar au calcul dindex thyrodiens) est diminue, la TSH basale est trs leve en raison de labsence de rtrocontrle des hormones thyrodiennes et, pour la mme raison, la rponse de TSH au test la TRH est exagre. En cas dhypothyrodie subclinique (grades II et III), les hormones thyrodiennes sont dans les limites de la normale, mais la rponse de TSH la TRH est leve, et est associe (grade II) ou non (grade III) une augmentation de TSH basale. La plupart des patients hypothyrodiens prsentent des lments patents de dpression, mais le traitement antidpresseur est inefficace tant que lhypothyrodie nest pas corrige par ladministration de thyroxine. Il est indiqu de pratiquer un bilan thyrodien en cas de mauvaise rponse un traitement antidpresseur, pour liminer une ventuelle hypothyrodie subclinique qui serait prsente chez 8 17 % de dprims. En outre, le fait que lhypothyrodie soit frquemment secondaire un processus auto-immun constitue une nouvelle voie dans la recherche de subtiles altrations de laxe thyrodien : les anticorps antithyrodiens ont t trouvs augments chez 20 % des dprims euthyrodiens sans que la signication de telles anomalies soit clairement tablie. Il semblerait cependant, bien que cela ne fasse pas lunanimit, que ce type de patients soit plus vulnrable au dveloppement dune hypothyrodie au cours dun traitement par sels de lithium.
et la dermopathie inltrante qui sont propres la maladie de Basedow. Le tableau clinique, qui peut tre bruyant ou insidieux, associe un goitre, une tachycardie, des palpitations, une peau chaude, une sudation excessive, une thermophobie, un amaigrissement malgr une polyphagie, et des signes oculaires (xit du regard, asynergie oculopalpbrale, rtraction palpbrale, injection conjonctivale, larmoiement). Caractristiques biologiques des hyperthyrodies En cas dhyperthyrodie avre, les dosages hormonaux montrent des valeurs leves de T4 et de T3 (totales et libres), et des valeurs faibles ou non dcelables de TSH srique ; le test la TRH met en vidence une absence de stimulation de la TSH. Dans les hyperthyrodies infracliniques, lhypophyse peroit de faibles variations de T 4 et de T3 libres, et rpond par une baisse de production de TSH bien avant que les T4 et T3 libres ne deviennent anormales ; par consquent, un dosage basal de TSH (par une mthode ultrasensible de 3e gnration) est suffisant.
TUDES STATIQUES DE LAXE HYPOTHALAMOHYPOPHYSO-THYRODIEN CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES
Valeurs basales
La plupart des tudes [55] aboutissent la conclusion, et cela malgr une grande variabilit dans les rsultats, que les valeurs basales des hormones thyrodiennes et de TSH circulantes restent dans une fourchette de valeurs normales, chez les patients prsentant des troubles thymiques, anxieux ou schizophrniques.
Scrtion circadienne
Chez les patients dprims, le rythme circadien de la TSH est frquemment perturb, sous forme dune absence de pic nocturne et/ou dune diminution de la moyenne et de lamplitude scrtoire dans les 24 heures [28]. Ces altrations ont tendance se normaliser avec la gurison de lpisode dpressif [106].
TUDES DYNAMIQUES DE LAXE HYPOTHALAMOHYPOPHYSO-THYRODIEN CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES PAR LE TEST LA THYROTROPIN-RELEASING HORMONE
Hyperthyrodie
Lhyperthyrodie peut avoir plusieurs origines : maladie de Basedow (goitre toxique diffus, maladie de Graves ; dorigine auto-immune probable et dont lapparition semble favorise par un tat de stress), adnome toxique (hyperfonctionnement primaire de la glande thyrode) ou thyrodite subaigu (dont lorigine, quoique discute, est vraisemblablement virale). Symptomatologie psychiatrique Celle-ci est caractrise par un syndrome dpressif agit, une anxit (qui peut tre massive) et une confusion (plus ou moins prononce). Frquemment, les patients se plaignent dune fatigabilit associe une insomnie. Des troubles psychotiques dallure confuso-dlirants se rencontrent plutt en cas de pousses aigus ou de phases terminales dhyperthyrodies. Chez les personnes ges, lapathie est frquente, pouvant mme raliser un tableau de mlancolie, mais en gnral il existe une instabilit de lhumeur dallure dysphorique anxieuse. Les symptmes neuropsychiatriques observs au cours de lhyperthyrodie rgressent habituellement avec un traitement antithyrodien (par exemple : carbimazole, propylthiouracile). Cependant, des manifestations psychotiques (ncessitant la prescription de neuroleptiques) ont parfois t rapportes au cours de traitements antithyrodiens. Signes physiques Les signes physiques sont dus la thyrotoxicose, et sont par consquent les mmes pour les divers types dhyperthyrodies, except lexophtalmie (par augmentation des tissus rtro-orbitaires)
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Ce test, trs largement utilis en psychiatrie, a donn lieu depuis son introduction dans le dbut des annes 1970 une abondante littrature. Il est gnralement admis quenviron 25 30 % des dprims euthyrodiens prsentent une diminution de la rponse de TSH ladministration de TRH [75]. Cette anomalie nest pas spcique des dpressions majeures, puisque des rponses anormales ont aussi t trouves chez les patients maniaques, schizophrnes, schizoaffectifs, borderline (mme en labsence de dpression), alcooliques, et chez les patients prsentant des attaques de panique [75]. De plus, les rponses ne seraient en rapport ni avec lintensit de la symptomatologie dpressive, ni avec les sous-types uni- ou bipolaires, endognes ou mlancoliques. Certaines tudes ont cependant tent de prciser le prol clinique des patients dont les rponses de TSH taient mousses. Il a t trouv chez ceux-ci une plus grande frquence dagitation, de caractristiques psychotiques, de suicide, dattaques de panique, ou de chronicit de la dpression [55].
Facteurs susceptibles dinuencer la rponse du test la thyrotropin-releasing hormone

De nombreux facteurs inuencent la rponse du test la TRH (tableau II). Ceux-ci peuvent tre dordre physiologique, anthropomtrique, clinique ou technique, et peuvent entraner soit des rponses exacerbes (faux ngatifs), soit des rponses diminues (faux positifs). Tous ces paramtres sont donc considrer avant deffectuer le test la TRH, puisquils inuencent de manire signicative les rsultats.
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Tableau II. Facteurs pouvant inuencer la rponse de la thyrostimuline (TSH) la thyrotropin-releasing hormone (TRH) chez les patients dprims.
Facteurs dpendants du patient Facteurs physiologiques Pharmacocintique de la TRH tat fonctionnel et sensibilit du systme central la TRH Mtabolisme de la TRH et de la TSH dans la dpression Facteurs anthropomtriques Effet de lge Effet du sexe Effet du poids Facteurs cliniques Pathologies endocriniennes (thyrodiennes, surrnaliennes, hypothalamohypophysaires, pancratique, etc) Autres affections somatiques (insuffisances rnale, cardiaque, hpatique ; maladie de Parkinson, etc) Pathologies psychiatriques autres que la dpression Situation de stress (par exemple : hospitalisation) Synchronisation lenvironnement (hospitalisation/ambulatoire) Effets du jene ou des modications pondrales Effets des psychotropes ou dautres mdications (contraception orale, glucocorticodes, L-Dopa... absorption de th ou de caf) Facteurs techniques Mthodes de dosage de TSH (radio-immunologiques [RIA], immunoenzymatiques: Elisa, chemiluminescence [test de 3e gnration]). Les seuils de sensibilit varient de 0,01 U/mL 4 U/mL Critres dinterprtation de rponse bloque (de 2,5 7 U/mL) Doses de TRH injecte (de 100 500 g) Horaire dadministration de la TRH
Faux ngatifs Les situations suivantes peuvent tre lorigine de rponses augmentes de TSH la TRH : hypothyrodies priphriques, goitre par carence iode, traitement par sels de lithium, rsections partielles de lhypophyse, diabte sucr, certains tats de dnutrition protinocaloriques, certaines exophtalmies non basedowiennes, absorption de th, de caf ou de thophylline. De plus, les femmes ont des rponses plus importantes que les hommes, en raison de limprgnation strognique qui stimule directement la scrtion de TSH. Faux positifs Les rponses abaisses de TSH la TRH se rencontrent dans les hyperthyrodies priphriques et autres surcharges en hormones thyrodiennes priphriques, insuffisances hypophysaires globales ou localises au secteur des cellules thyrotropes, hypophysectomiss, tats de jene aigu alors que dans lanorexie mentale, la rponse est plus retarde quabaisse , acromgalie et tats prsentant un accroissement dhormone de croissance circulante, insuffisance rnale chronique, maladie de Parkinson non traite, syndrome de Klinefelter, syndrome de Cushing, thrapeutiques : stroprogestatifs, hparine, L-Dopa et dopamine (DA), amphtamines, neuroleptiques, fortes doses de glucocorticodes, administration prolonge de TRH, de somatostatine, dhormones thyrodiennes ou dhormone de croissance. Facteurs techniques
Rsultats du test la thyrotropin-releasing hormone pratiqu 8 h et 23 h dans une population de patients dprims majeurs (n = 46), de schizophrnes (n = 26) et de schizoaffectifs (n = 14) ; compar des tmoins sains (n = 18). Le DDthyrostimuline (TSH) correspond la diffrence entre le DTSH de 23 h et de 8 h (ces paramtres sont reprsents individuellement pour chaque sujet). Les dprims ont un DTSH de 23 h (*) plus bas que les tmoins (p < 0,001) et que les schizophrnes (p < 0,03) [33].
lordre de 400 500 g, contre 200 g pour la majorit des auteurs europens ce qui rend les tudes difficilement comparables entre elles. On peut rappeler quil existe une relation linaire doserponse jusqu 400 g de TRH et qu ce niveau, la rponse de TSH atteint un plateau. Pour les auteurs amricains, le fait dadministrer des doses supramaximales devrait limiter le taux de faux positifs. Cette dmarche est cependant critiquable puisque lanomalie recherche est une altration des rcepteurs la TRH (une hyposensibilit de ceux-ci tant considre comme lexplication la plus plausible de lmoussement de la rponse de TSH la TRH), en ce cas, une dose moindre (de lordre de 25 200 g) est plus pertinente.
Facteur chronobiologique
Un autre facteur dterminant dans la valeur diagnostique de ce test est dordre chronobiologique : en effet, les rponses de TSH la TRH sont plus importantes le soir que le matin [28]. Ces rponses sont corrles avec lactivit circadienne de la cellule thyrotrope, qui est maximale le soir. Ces considrations chronobiologiques sont importantes puisque les rsultats du test la TRH le matin ne diffrencient gnralement pas les dprims majeurs des tmoins, alors que le soir les rponses de TSH sont signicativement plus basses chez les dprims. partir des rponses aux tests du matin et soir, il a t calcul un index chronobiologique : le DDTSH qui correspond la diffrence entre les DTSH de 23 h et de 8 h (g 2). Cet index chronobiologique est diminu chez 80 % des dprims majeurs (DDTSH < 2,5 U/mL), ce qui amliore notablement les performances du test la TRH : 8 h, ce test nest anormal que chez 20 % des dprims (DTSH < 3,5 U/mL) ; 23 h, il est mouss chez 40 % (DTSH < 6 U/mL).
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Mthodes de dosage
Les performances des mthodes de dosage de la TSH sous-tendent la grande variabilit des seuils de rponses bloques, rencontre dans la littrature (ces seuils varient de 2,5 U/mL 7 U/mL). Il est donc conseill que chaque laboratoire dtermine ses propres gammes de valeurs normales plutt que de sappuyer sur celles de la littrature, qui nont pas ncessairement les mmes mthodes de dosage.
Doses de thyrotropin-releasing hormone administres

Le test la TRH souffre dune absence de standardisation des doses de TRH injectes les auteurs amricains utilisent des doses de
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Psychiatrie
Hypothses physiopathologiques dune rponse thyrotrope abaisse au test la thyrotropin-releasing hormone en psychiatrie
Dysfonctionnement hypothalamique La rponse diminue de TSH, qui rete une baisse de la fonctionnalit des rcepteurs la TRH hypophysaires, pourrait tre la consquence dune hyperscrtion chronique de TRH hypothalamique [75]. Cette hypothse sappuie sur les donnes suivantes : il existerait une augmentation de la TRH dans le liquide cphalorachidien (LCR) des dprims ; une administration chronique de TRH inhibe llvation nocturne de TSH chez les sujets sains, or la scrtion nocturne de TSH est mousse chez les patients dprims ; une hyperscrtion de TRH entrane une down-regulation (diminution du nombre) des rcepteurs hypophysaires la TRH. En tout tat de cause, les anomalies du sommeil [108] ou de la transmission srotoninergique centrale [30] ne semblent pas lorigine de lmoussement de la rponse de TSH la TRH chez les dprims. Hyperthyrodisme infraclinique Une autre hypothse consiste envisager la rponse bloque du test la TRH comme une forme dhyperthyrodisme infraclinique. Cela peut tre argument par le fait que la dpression est souvent associe une augmentation relative des mesures de T4 [55]. Toutefois, compte tenu que la TRH est capable de stimuler directement la production dhormones thyrodiennes au niveau priphrique, laccroissement relatif de T 4 pourrait aussi tre dorigine centrale, dautant quil existe une corrlation entre la diminution de la rponse de TSH au test la TRH, et laugmentation relative de la FT4 circulante tant 8 h qu 23 h [37]. Secondaire une hyperactivit de laxe corticotrope Une dernire hypothse [23] consiste considrer que la rponse bloque du test la TRH est secondaire une hyperactivit de laxe corticotrope. En effet, lhypercortisolmie inhibe laction de la TRH sur les cellules thyrotropes, et stimule la production de TRH. Cette hypothse nest toutefois pas gnralisable puisque lhypercortisolmie ne serait lorigine dune anomalie de laxe thyrotrope que pour une minorit de patients (20 % environ) [36].
TRAITEMENTS PSYCHIATRIQUES ET SYSTME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-THYRODIEN
Peu dtudes mthodologiquement ables ont examin la rponse au traitement antidpresseur en fonction du statut initial du test la TRH. Certains auteurs [ 11 0 ] trouvent une association entre lmoussement du test la TRH et une bonne rponse la dsipramine (un antidpresseur noradrnergique ), mais dautres [119] ne trouvent aucune association entre le statut initial du test la TRH et la rponse ultrieure aux antidpresseurs noradrnergiques (maprotiline) ou srotoninergiques (indalpine, citalopram). En revanche, il a t trouv que les patients qui prsentaient un moussement de la rponse nocturne de TSH la TRH taient ceux qui rpondaient le moins bien aux antidpresseurs (comme lamitriptylline, la uoxtine, ou la toloxatone) [38], ce qui peut conduire faire lhypothse que chez ces patients non rpondeurs, ladjonction dhormones thyrodiennes pourrait tre indique pour inhiber lhyperscrtion de TRH endogne. En effet, lutilisation des hormones thyrodiennes comme adjuvant aux antidpresseurs hors du contexte de lhypothyrodie avre ou subclinique permet de convertir certains patients non rpondeurs en rpondeurs [8] . Il est connu que les hormones thyrodiennes peuvent stimuler lactivit des systmes noradrnergique et srotoninergique ; cette explication ne semble cependant pas suffisante pour rendre compte de lefficacit des hormones thyrodiennes dans les dpressions rsistantes . En outre, la T3 serait plus efficace que la T4 dans les dpressions unipolaires et, administre des doses de 25 37,5 g/j, la T3 diminuerait le dlai de rponse dantidpresseurs tricycliques. Dans le traitement prophylactique des patients bipolaires, la T 4 administre forte dose (200 400 g/j), en association avec le lithium, a dmontr son efficacit [8]. Il est donc envisageable que la T4 ne soit indique que pour un sous-groupe de patients, en loccurrence les bipolaires. Parmi les hypothses avances pour expliquer cette diffrence deffet entre T4 et T3, il a t voqu une possible inhibition de la conversion de T 4 en T 3 par les antidpresseurs. Une autre hypothse concerne la diffrence des effets de la T4 sur le systme nerveux central compar ceux de la T3. En effet contrairement aux tissus priphriques il semblerait que dans le cerveau ce soit les concentrations plasmatiques de T4 qui dterminent la concentration intraneuronale de T 3 . Ainsi, ladministration de T3 accrotrait le feed-back ngatif sur laxe thyrodien et, donc, rduirait la production de T4, ce qui diminuerait sa concentration au niveau central. loppos, ladministration de T 4 augmenterait les concentrations de T 4 et, par consquent, accrotrait les niveaux dhormones thyrodiennes au niveau central. Il en rsulte que la potentialisation des antidpresseurs par la T3 pourrait mettre en jeu une diminution des niveaux crbraux dhormones thyrodiennes, ce qui ne serait pas le cas avec la T4 [55].
Ce sont surtout les relations entre antidpresseurs et axe thyrodien qui ont t le plus abondamment tudies. Celles-ci peuvent senvisager : par ltude de la rponse thrapeutique en fonction du statut fonctionnel initial de laxe thyrodien (intrt prdictif dans le choix du traitement) ; par le suivi de la fonction thyrodienne au cours dun traitement antidpresseur en fonction de lvolution clinique (intrt pronostique), ainsi quen fonction du type de traitement et de son mcanisme daction.
volution de la fonction thyrodienne au cours de traitements psychiatriques

Antidpresseurs La plupart des tudes montrent une diminution de la fonction thyrodienne sous leffet chronique dun traitement antidpresseur [55]. Est-ce la consquence directe du mcanisme daction des antidpresseurs, ou un effet tmoignant dune normalisation biologique concomitante la gurison de lpisode dpressif ? Des tudes in vitro ont montr que les antidpresseurs tricycliques (comme limipramine et la dsipramine) et les inhibiteurs spciques de la recapture de la srotonine (ISRS) ; comme la uoxtine et la sertraline) mais pas les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), pouvaient avoir un effet inhibiteur sur les neurones TRH hypothalamiques. Quelques tudes sur de petits chantillons de patients ont trouv que les tricycliques et les ISRS diminuaient les concentrations sriques de T4 sans modier celles de T3 et de TSH. Les IMAO, comme la phnelzine, ne modieraient pas la fonction thyrodienne [55]. Toutefois, une tude [38] a montr que seuls les patients rpondeurs au traitement antidpresseur normalisaient leur DDTSH et leur rponse de TSH au test la TRH de 23 h ( 8 h, les modications
Signication pronostique
La signication pronostique du test la TRH reste controverse. Certaines tudes trouvent que la normalisation de ce test est concomitante la gurison clinique de lpisode dpressif [63], en ce cas, le DTSH et dune faon plus vidente le DDTSH [38] , peut tre considr comme un marqueur dtat dpressif. A contrario, une persistance des rponses bloques en rmission pourrait constituer un marqueur de vulnrabilit vis--vis de la dpression. La non-normalisation du test aprs la gurison clinique semble avoir une relle valeur pronostique, puisquune rponse bloque serait prdictive dune rechute dpressive dans les 6 mois [65].
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ntaient pas signicatives) et cela indpendamment de lantidpresseur utilis (amitriptyline, uoxtine, ou toloxatone). Ces rsultats, comme ceux de la plupart des tudes, suggrent que la diminution de la fonction thyrodienne est associe la bonne rponse clinique, plutt qu laction directe et intrinsque des antidpresseurs sur laxe thyrodien [55]. Lithium Le lithium diminue la captation des iodures par la glande thyrode, inhibe la production des hormones thyrodiennes diffrents stades de leur synthse, et surtout diminue la libration des hormones thyrodiennes. De plus, le lithium inhiberait la dsiodation de T4 en T3. Des tudes chez des dprims et des volontaires sains ont conrm ces donnes [55], puisque aprs 4 6 semaines de traitement, il a t trouv une baisse des hormones thyrodiennes priphriques associe une lvation de TSH basale, ainsi quun accroissement de la rponse de TSH la stimulation de TRH. Aprs 3 mois de traitement, la fonction thyrodienne tendrait se normaliser, du fait mme de laccroissement de la scrtion de TSH. Par consquent, le dveloppement dune hypothyrodie ne touche quune faible proportion de patients, bien que lestimation de celle-ci varie en fonction des tudes : approximativement 5 10 % en moyenne, avec des extrmes de 0 50 % [55]. Les facteurs susceptibles dexpliquer la survenue dune hypothyrodie au cours dun traitement par sels de lithium sont mal connus. Parmi les hypothses, il a t voqu un processus autoimmun, puisque les patients dveloppant une hypothyrodie auraient frquemment un taux plus lev danticorps antithyrodiens. Dautres facteurs seraient galement considrer, comme la notion de bipolarit cycles rapides (plus de quatre pisodes par an) puisque ces patients auraient une plus grande incidence dans le dveloppement dune hypothyrodie sous lithium que les patients bipolaires lato sensu (25-50 % contre moins de 10 %). Antipileptiques La carbamazpine et lacide valproque sont utiliss avec efficacit comme normothymisants. La carbamazpine diminue, tant chez les patients pileptiques que psychiatriques, les concentrations basales de T4, FT4 et T3 sans modier celles de TSH [55]. Toutefois, les cas dhypothyrodies induites par la carbamazpine sont exceptionnels. Dautre part, la carbamazpine rduit la rponse de TSH la TRH. Avec lacide valproque, des rsultats contradictoires ont t rapports chez des patients pileptiques. Privations de sommeil Il a t trouv, de faon assez constante, tant chez les dprims (uniet bipolaires) que chez les tmoins sains, une augmentation signicative des concentrations de T3, T4 et TSH aprs privation de sommeil [10]. Cependant, la relation avec lefficacit antidpressive reste controverse : la plupart des tudes nont pas trouv de corrlations entre les modications de la fonction thyrodienne et la rponse aux privations de sommeil [10]. Nanmoins, une tude rcente trouve que les patients rpondeurs ont des valeurs de TSH plus leves que les non-rpondeurs durant la nuit de privation de sommeil [94]. Sismothrapie Les lectrochocs (ECT) ont un effet direct sur laxe HHT : stimulation de la scrtion de TSH et diminution de T3 et T 4 . En outre, ladministration dune dose de 50 g de T3 la veille dun lectrochoc serait efficace dans la prvention des effets amnsiants des ECT. Des tudes chez lanimal suggrent que les ECT augmentent la scrtion endogne de TRH en crant dans un premier temps une dpltion de TRH stimulant, dans un second temps, la synthse de TRH. Ces rsultats sont mettre en parallle avec leffet antidpresseur, quoique transitoire, de la TRH [77], ce qui est tout fait cohrent avec lhypothse que lhyperlibration de TRH observe chez les dprims pourrait reprsenter une rponse compensatoire
Tableau III. tats associs une activit altre de laxe hypotalamo-hypophyso-surrnalien (HHS).
Activit augmente de laxe HHS
Syndrome de Cushing
Activit diminue de laxe HHS

Insuffisance surralienne Priode suivant une thrapie par glucocorticodes Priode suivant une maladie de Cushing Dpression atypique/saisonnire Syndrome de fatigue chronique Priode suivant un stress chronique Hypothyrodisme
Dpression mlancolique Anorexie mentale Troubles obsessionnels et compulsifs Attaques de panique Stress chronique Victime de violences sexuelles Hyperthyrodisme Obsit dorigine centrale Malnutrition Diabte insulinique Grossesse (dernier trimestre) Syndrome prmenstruel Alcoolisme chronique Sevrage alcoolique et narcotique Exercice physique intensif
Priode du post-partum
Priode suivant un sevrage nicotinique Fibromyalgie Arthrite rhumatode
psychoanaleptique [77] ; auquel cas, les ECT (contrairement aux antidpresseurs) renforceraient ce mcanisme. Neuroleptiques Quelques tudes [56], dont les rsultats ont rarement t rpliqus, montrent que les neuroleptiques peuvent diminuer les valeurs basales de T4 chez les patients schizophrnes. Les rponses de TSH au test la TRH ont, quant elles, t trouves augmentes, diminues ou inchanges lors des traitements par divers antipsychotiques. Ainsi, les rsultats de ces tudes mettent en exergue la complexit des interactions entre la dopamine et laxe thyrodien en fonction de son statut fonctionnel : en effet, la dopamine a une action inhibitrice sur la scrtion de TSH (g 1) ; en retour, une hyperthyrodie peut accrotre leffet des antagonistes dopaminergiques (comme cela a t montr chez lanimal), alors quune hypothyrodie a leffet inverse. De faon plus anecdotique, une tude [ 6 9 ] avait trouv que lmoussement de la rponse de TSH la TRH chez les schizophrnes avant traitement pouvait tre associe une bonne rponse ultrieure aux neuroleptiques, mais cela na pas t conrm ultrieurement [33].
Investigations de laxe corticotrope

Les perturbations de laxe corticotrope sont sans aucun doute lanomalie neuroendocrinienne la plus abondamment dcrite en psychiatrie, et plus particulirement au cours des pisodes dpressifs svres o il a t mis en vidence, par la grande majorit des tudes, une hyperscrtion du cortisol. On peut rappeler que laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien (HHS) est particulirement impliqu dans les rponses de lorganisme face une situation stressante, dnie par Selye, en 1936, comme une raction dalarme , cest--dire une menace de lhomostasie vis--vis de laquelle lorganisme se dfend par la mise en jeu de rponses adaptatives comportementales et physiologiques. De nombreux tats (tableau III) sont associs un drglement de la rponse gnrale au stress, en raison dun chappement aux lments rgulateurs qui en font habituellement un processus autolimitatif (conduisant une activation chronique de laxe HHS), ou dune hypoactivit du systme de stress se traduisant par une diminution de lactivit de laxe HHS avec fatigue, hypovigilance, somnolence, augmentation de lapptit avec prise de poids.
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type II ne sont impliqus que lorsque les taux circulants de glucocorticodes augmentent, comme lors du stress, an dinhiber la rponse dACTH et de CRH.
TROUBLES MENTAUX AU COURS DE DYSFONCTIONNEMENT DE LAXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-SURRNALIEN
Hypercortisolisme : syndrome de Cushing

Lhyperfonctionnement du cortex surrnalien peut tre dpendant de la rgulation par lACTH (hyperproduction dACTH par un adnome hypophysaire ou une tumeur extrahypophysaire, administration dACTH exogne) ou indpendant de celle-ci (adnome ou carcinome de la corticosurrnale). La maladie de Cushing est la consquence dune hyperscrtion dACTH hypophysaire par un adnome basophile ou chromophobe entranant une hyperplasie bilatrale des surrnales. Symptomatologie psychiatrique Celle-ci peut voquer une dpression, un trouble anxieux avec ou sans attaques de panique, un trouble de la personnalit, ou un syndrome dlirant avec illusions ou hallucinations (auditives et visuelles) et/ou confusionnel (qui peut compliquer la symptomatologie thymique). Dans le cas des adnomes de lhypophyse, la symptomatologie psychiatrique peut parfois prcder la dcouverte de la tumeur. La dpression, prsente dans prs des trois quarts des patients souffrant dun syndrome de Cushing, fait donc pratiquement partie du tableau clinique ; il sagit dun syndrome dpressif caractris, ralisant dans certains cas un tableau de mlancolie ou de dpression psychotique, parfois inltr dune labilit de lhumeur prenant lallure dun tat mixte. En revanche, les syndromes maniaques ou hypomaniaques sont exceptionnels, et se rencontrent plutt chez des patients traits au long cours par de fortes doses de corticostrodes exognes. Des difficults de concentration et des dcits de la mmoire peuvent aussi tre prsents. Ces dcits mnsiques sont compatibles avec un dysfonctionnement hippocampique lhypercortisolmie est neurotoxique sur cette structure ; il a en effet t trouv une corrlation entre la baisse du volume de lhippocampe et la baisse des performances cognitives. La survenue dtats confuso-dlirants est associe des taux levs de cortisol circulants, et se rencontrerait aprs une volution assez longue de laffection ou lors dabus de corticostrodes. noter quune dpression svre peut faire suite larrt dune thrapeutique par strodes. Jusqu prsent, une trentaine de publications font tat dune rmission, partielle ou complte, des symptmes psychiatriques (dpression, anxit, comportements suicidaires, irritabilit, psychose et troubles cognitifs) chez des patients prsentant un syndrome de Cushing traits chirurgicalement ou mdicalement (par des traitements antiglucocorticodes : ktoconazole, mtyrapone, aminoglutethimide, RU-486). Signes physiques La prsentation physique est caractristique : le visage a un aspect plthorique, il existe une obsit tronculaire avec un emptement graisseux cervicodorsal et une amyotrophie. La peau est ne avec prsence decchymoses et de vergetures sur labdomen. Des complications sont frquentes : hypertension artrielle (HTA), lithiase rnale, ostoporose, intolrance au glucose ; une hyperscrtion associe dandrognes entrane un virilisme chez la femme. Caractristiques biologiques En cas de syndrome de Cushing, les taux de cortisol plasmatiques sont levs ds le matin et ne baissent pas pendant la journe. Cependant, du fait de la scrtion pulsatile et de la sensibilit de laxe HHS divers stimuli (stress, bruit, peur, hypoglycmie...), un
3 Rgulation de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien. Les ches accompagnes de signes + et - indiquent respectivement les voies de stimulations et dinhibition. SNC : systme nerveux central extra-hypothalamique ; NA : noradrnaline ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; DA : dopamine ; 5-HT : srotonine ; AVP : arginine-vasopressine ; OT : ocytocine.
RAPPEL SUR LA RGULATION DU SYSTME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-SURRNALIEN
Les corticostrodes sont synthtiss partir du cholestrol dans le cortex surrnalien. La libration du cortisol, le principal glucocorticode circulant chez lhomme, est dpendante de la libration de lhormone corticotrope (ACTH) hypophysaire (g 3). Le facteur hypothalamique contrlant la synthse dACTH est la corticotropin-releasing hormone (CRH), qui est synthtise dans la partie parvocellulaire du noyau paraventriculaire (NPV). La scrtion de CRH est contrle par au moins deux types de stimulations : le stress et une horloge biologique responsable du rythme circadien de laxe HHS. La scrtion nycthmrale dACTH et de cortisol se fait sur un mode pulsatile et est la plus basse (nadir) dans la premire moiti de la nuit il existe, en outre, un effet inhibiteur des premires heures du sommeil avant de saccrotre rapidement au voisinage de lveil ; le maximum scrtoire (acrophase) se situe entre 6 et 10 h du matin [96]. Le cortisol exerce une rtroaction ngative sur la libration de CRH et dACTH selon trois modalits : un rtrocontrle rapide (de quelques minutes), intermdiaire et lent (de quelques heures quelques jours). Les rtrocontrles intermdiaire et lent impliquent deux types de rcepteurs : les rcepteurs de type I (anciennement dnomms minralocorticodes) dots dune grande affinit pour laldostrone et les glucocorticodes, ils sont localiss principalement dans le systme limbique ; les rcepteurs de type II (anciennement dnomms glucocorticodes), largement distribus dans le SNC, daffinit faible pour les glucocorticodes et plus faible encore pour laldostrone. Les rcepteurs de type I contrlent linhibition tonique de la scrtion basale des glucocorticodes, tandis que les rcepteurs de
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dosage matinal isol du cortisol noffre quune information limite sur lintgrit de laxe HHS. En pratique, deux tests diagnostiques sont utiles : le test de freination de lACTH et du cortisol par la dexamthasone (un glucocorticode de synthse) et le test stimulation de lACTH et du 11-dsoxycortisol ( compos S ) par la mtyrapone (qui bloque la 11-hydroxylation des prcurseurs du cortisol) ; ces deux tests permettent de prciser lorigine primaire ou secondaire du syndrome de Cushing.
nombre des pisodes scrtoires, diminution de lamplitude et abolition du pic matinal. De plus, il a t dcrit une apparition plus prcoce des nadirs dACTH et de cortisol chez les dprims endognes (suggrant une avance de phase) [73]. Laltration du rythme circadien dACTH, sous forme dun accroissement de la moyenne scrtoire, serait plus prononce chez les dprims avec caractristiques psychotiques [96].
Hypocortisolisme
Lhypocortisolisme peut tre primaire (maladie dAddison) ou secondaire (panhypopituitarisme par lsion pituitaire ou hypothalamique ou par ncrose ischmique ; corticothrapie). La maladie dAddison tend se rvler loccasion dun stress. Latrophie de la corticosurrnale est dans 70 % des cas idiopathique (une origine auto-immune est probable) ; les autres causes de destruction de la glande peuvent tre un envahissement granulomateux d une infection tuberculeuse ou fongique, une tumeur, une amylose, une ncrose inammatoire, ou mdicamenteuse (ktoconazole [un agent antimycotique]). Linsuffisance surrnalienne peut survenir larrt dune corticothrapie. Symptomatologie psychiatrique La plupart des patients prsentent des troubles mentaux discrets comme une apathie, une asthnie ou une irritabilit. Un tableau dpressif typique avec une comorbidit anxieuse serait retrouv chez prs de la moiti des patients. La fatigabilit, linsomnie et lanorexie avec perte de poids sont dailleurs classiquement les signes dappel de linsuffisance surrnalienne. Lors de phases aigus, un tableau psychotique ou confuso-onirique peut tre observ. En rgle gnrale, un traitement substitutif par glucocorticodes est efficace pour corriger ces manifestations. Signes physiques Ils associent une fatigabilit, une anorexie, un amaigrissement, des nauses, des vomissements, des douleurs abdominales, une diarrhe, des arthromyalgies, une hypotension orthostatique et une hyperpigmentation cutanomuqueuse (sauf en cas dhypofonctionnement surrnalien secondaire). En cas dhypofonctionnement surrnalien secondaire un panhypopituitarisme, comme par exemple dans le syndrome de Sheehan (conscutif une ncrose hypophysaire dans un contexte daccouchement hmorragique compliqu dun collapsus), les fonctions de toutes les glandes cibles sont diminues (insuffisance thyrodienne et gonadique ; hypoglycmie) ; les signes associent un dfaut de lactation, une asthnie, une dpilation axillaire et pubienne, mais la mlanodermie est absente. Caractristiques biologiques En cas dinsuffisance surrnalienne primaire (maladie dAddison), la cortisolmie est faible, les taux dACTH sont particulirement levs et on observe une absence de stimulation de la surrnale par de lACTH exogne (test au ttracosactide [Synacthnet]). En cas dinsuffisance hypophysaire, les concentrations en ACTH et cortisol plasmatiques sont faibles (insuffisance corticosurrnalienne secondaire) et il existe une rponse nette au ttracosactide (qui est cependant infrieure la normale). En cas de panhypopituitarisme, on trouve des dcits associs en thyrostimuline, prolactine, hormones gonadotropes, et hormone de croissance.
TUDES STATIQUES DE LAXE HYPOTHALAMOHYPOPHYSO-SURRNALIEN CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES
Autres dosages
Lhyperactivit de laxe corticotrope dans les dpressions svres se traduit galement par une lvation du cortisol libre urinaire (qui reste cependant plus basse chez les dprims que chez les patients avec un syndrome de Cushing), mais aussi dans la salive et dans le liquide cphalorachidien (LCR). De plus, les taux de CRH dans le LCR sont levs chez les dprims et diminuent aprs sismothrapie [90]. Il est donc concevable que lhyperactivit de laxe HHS pourrait avoir comme origine une hyperactivit des neurones CRH [90] ; cette hypothse staye en outre sur la similitude entre les symptmes cls de la dpression et les modications comportementales (chez lanimal) induites par ladministration de CRH o lon observe une diminution de lapptit et de la libido, des troubles du sommeil, et des altrations de lactivit motrice.
TUDES DYNAMIQUES DE LAXE HYPOTHALAMOHYPOPHYSO-SURRNALIEN CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES
Test de freination la dexamthasone

Chez des sujets sains, ladministration orale minuit de 1 ou 2 mg de dexamthasone inhibe la libration dACTH et de cortisol pendant environ 24 heures. En ce qui concerne les dprims majeurs, la non-freination du cortisol ou lchappement prcoce la freination par la dexamthasone (DST : dexamethasone suppression test) est trouve chez 15 50 % des patients, mais ce pourcentage augmente dans les dpressions svres o le pourcentage de DST positifs atteint 40 70 % [4]. Initialement, le DST a t propos comme marqueur biologique spcique de la mlancolie [14]. Depuis, cette assertion na pas t conrme, puisque le DST a t trouv positif dans dautres affections psychiatriques comme les troubles schizophrniques et les troubles schizoaffectifs (g 4), les tats maniaques, lanorexieboulimie, les troubles obsessionnels et compulsifs, les tats anxieux (particulirement dans le trouble panique), les tats de stress non spciques, lpilepsie et les syndromes dmentiels (de type Alzheimer). Toutefois la positivit du test semble troitement lie certains symptmes cliniques comme lanxit, les troubles psychomoteurs (agitation ou ralentissement), les troubles du sommeil, de lapptit (anorexie avec amaigrissement), ou laltration cognitive. Une revue de la littrature par Nelson et Davis [89] relate que, parmi les dpressions majeures, cest la dpression psychotique qui est la plus frquemment associe une non-freination du cortisol au DST (64 %), alors que le pourcentage de DST positifs dans la mlancolie natteint que 36 %. Facteurs susceptibles dinuencer les rsultats du test de freination la dexamthasone
Faux positifs
Les situations suivantes peuvent tre lorigine dun chappement prcoce du cortisol la freination : administration de divers mdicaments (anticomitiaux comme les hydantones, les barbituriques, la carbamazpine et lacide valproque ; mprobamate) ; sevrage de benzodiazpines, dantidpresseurs tricycliques (discut) ; intoxication alcoolique chronique ; sevrage alcoolique ; consommation de caf ; dysendocrinies (maladie ou syndrome de Cushing, diabte sucr) ; traitement par fortes doses
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Dosages plasmatiques
Dans les dpressions endognes, la scrtion de cortisol dans le nycthmre est frquemment dsynchronise avec augmentation du
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une baisse des mcanismes de rtrocontrle du cortisol (du fait dune hyposensibilit, ou du nombre des rcepteurs glucocorticodes hypophysaires, adaptative lhypercortisolmie) ; une hyperlibration de CRH centrale ; une hypertrophie de la surrnale (qui la rendrait plus sensible aux effets de lACTH) [53]. En revanche, il semblerait que la faible concentration plasmatique de dexamthasone ne soit pas lorigine de la positivit du DST, puisque cest la xation de la dexamthasone aux rcepteurs glucocorticodes hypophysaires qui est le dterminant principal de lintensit de la freination de lACTH et du cortisol [53]. Il est utile de prciser que la dexamthasone a une affinit prfrentielle pour les rcepteurs glucocorticodes hypophysaires, et moindre pour ceux de lhippocampe (compars aux glucorticodes endognes), ce qui suggre que le DST ne met pas directement en vidence une anomalie limbique. Valeur pronostique du test de freination la dexamthasone Les anomalies de laxe HHS sont considres comme des marqueurs dtat dpressif qui se normalisent dans la phase de gurison/rmission clinique [50]. Cest ainsi que la plupart des tudes saccordent reconnatre au DST une trs grande valeur pronostique : un DST positif aprs traitement est associ une mauvaise rponse clinique. En effet, chez les patients rpondeurs au traitement, la non-freination du cortisol (DST positif) fait place graduellement la freination (DST ngatif). Les patients chez lesquels le DST reste positif, ou qui taient initialement DST ngatif, mais qui deviennent DST positif, ont un pronostic dfavorable. Un suivi long terme montre que les patients qui taient, avant traitement, DST ngatif ont une meilleure volution que les patients DST positif [53]. Toutefois, le DST ne semble pas avoir de valeur prdictive dune meilleure rponse une classe particulire dantidpresseurs. Les mcanismes impliqus dans la normalisation du fonctionnement de laxe HHS par les antidpresseurs pourraient mettre en jeu une stimulation de lacide ribonuclique messager (ARNm) des rcepteurs aux glucocorticodes, ce qui favoriserait le retour la normale du rtrocontrle ngatif du cortisol, entranant une baisse de la synthse et de la libration de CRH [7].
Rsultats du test de freination la dexamthasone (DST) (1 mg administr 24 h) dans une population de patients dprims majeurs sans caractristiques psychotiques (n = 74), dprims majeurs avec caractristiques psychotiques (n = 35), de schizophrnes (n = 41) et de tmoins sains (n = 27) [29, 35].
dstrognes ; grossesse ; pertes importantes de poids (malnutrition, anorexie) ; boulimie ; privations de sommeil et perturbations du rythme circadien ; affections diverses (insuffisance cardiaque, insuffisance rnale, hypertension artrielle, cancer dissmin, infections graves, dshydratation) ; grand ge.
Faux ngatifs
Ils peuvent tre dus des traitements (fortes doses de cyproheptadine, benzodiazpines [discut] ; corticothrapie), ou des hypocortisolismes. La L-Dopa et le L-tryptophane pourraient majorer la freination.
Facteurs techniques
La dexamthasone est administre vers minuit pour des raisons chronobiologiques (moment de moindre activit du systme HHS dans le nycthmre). La standardisation du test par Carroll [14] recommande trois prlvements 8 h, 16 h et 23 h (le lendemain de ladministration de dexamthasone) ; cependant, en ambulatoire, o il nest pas possible deffectuer le prlvement de 23 h, le fait de ne pratiquer quun prlvement 16 h fait chuter la sensibilit du test de 25 %. La dose de dexamthasone la plus tudie est celle de 1 mg (quivalente 25 mg de cortisol). Cependant, en fonction des protocoles, des doses de 0,5 mg (dans le stress post-traumatique notamment), de 1,5 mg et de 2 mg ont aussi t administres. Les mthodes de dosage inuencent la dtermination des seuils dchappement de la freination du cortisol. Ces seuils varient dune tude lautre, mais, en gnral, on considre quune valeur maximale aprs DST de 140 nmol/L 40 nmol/L est le critre de non-freination. On peut observer que la grande majorit des travaux, dont la plupart ont t effectus avant le milieu des annes 1990, ne dosent quexceptionnellement lACTH puisque la mise disposition des cliniciens de mthodes de dosage performantes dACTH nest que relativement rcente (milieu des annes 1990) , or, la rponse du cortisol la dexamthasone est en fait un bien moins bon reet de lactivit des rcepteurs glucocorticodes pituitaires que lACTH. Physiopathologie La physiopathologie qui sous-tend la positivit du DST nest pas encore clairement lucide. La non-freination du cortisol au DST marque lhyperactivit de laxe HHS et il est vraisemblable quelle implique, des degrs divers :
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Test la corticotrophin-releasing hormone et test combin dexamthasone-corticotrophin-releasing hormone

Test la corticotrophin-releasing hormone La plupart des tudes trouvent que les rponses dACTH et de cortisol sont mousses chez les dprims par rapport aux tmoins, quelle que soit lorigine de la CRH utilise (ovine ou humaine) [122]. Les rsultats du test la CRH pourraient reter une baisse du nombre des rcepteurs CRH hypophysaires adaptative une hyperscrtion de CRH hypothalamique. Cependant, cette hypothse nest pas conrme par certaines tudes utilisant la mtyrapone, qui supprime la synthse de cortisol, o il a t trouv que les patients et les tmoins prtraits par la mtyrapone avaient des rponses dACTH la CRH comparables [53]. Il apparat ainsi que cest laccroissement du taux de cortisol circulant qui semble tre llment dterminant dans lmoussement de la rponse dACTH la CRH. Test combin la dexamthasone et la corticotrophin-releasing hormone Dans ce test, la dexamthasone (1,5 mg) est administre 23 h, suivie le lendemain par un test la CRH humaine (100 g intraveineux [IV]) 15 h [123]. Ce test dexploration de la fonction corticotrope est trs sensible : par rapport aux tmoins, prs de 90 % des patients prsentant une dpression svre ont une rponse paradoxale dACTH et de cortisol (chez le sujet normal, il ny a pas de stimulation) et cela malgr de hauts niveaux de
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glucocorticodes circulants (tant dorigine endogne [hypercortisolmie], quexogne [dexamthasone]), ce qui tmoigne dune dfaillance du rtrocontrle ngatif des glucocorticodes au niveau hypophysaire. Ainsi, lorsquon pradministre de la dexamthasone un patient dprim, la rponse en ACTH au test la CRH est plus grande que chez un tmoin du fait : de la synergie existant entre la CRH (exogne) et la vasopressine (qui serait prsente en plus grande quantit au niveau des cellules corticotropes hypophysaires chez les dprims) ; de la freination insuffisante par la dexamthasone (par hyposensibilisation des rcepteurs corticostrodes). Lanomalie du test combin dexamthasone-CRH disparat lors dune rponse favorable aux antidpresseurs suggrant que la normalisation de laxe HHS, par la restauration dun rtrocontrle oprant, fait partie intgrante de leffet antidpresseur [7] . Par exemple, lamitriptyline na un effet sur laxe HHS que lorsque celui-ci est en hyperactivit. La persistance dun test DST-CRH anormal aprs une bonne rponse clinique au traitement antidpresseur serait prdictive dune rechute dans les 6 mois [130].
ANTIDPRESSEURS, ANXIOLYTIQUES ET SYSTME HYPOTALAMO-HYPOPHYSAIRE SURRNALIEN
La plupart des tudes menes chez les patients dprims conrment que les perturbations de laxe HHS disparaissent avec lamlioration clinique, que celle-ci soit spontane, lie un traitement antidpresseur, une sismothrapie ou une thrapie cognitive [50]. Ltude des relations entre lactivit thrapeutique dagents pharmacologiques et leur action sur laxe corticotrope peut prciser le rle des perturbations de laxe HHS, puisque celles-ci font toujours lobjet de controverses : ont-elles un rle physiopathologique direct ou sont-elles la consquence dun dysfonctionnement de la neurotransmission centrale ?
Antidpresseurs
En administration aigu Les antidpresseurs tricycliques stimulent laxe HHS, quils soient action srotoninergique dominante (comme la clomipramine) ou noradrnergique dominante (comme la dsipramine). Cette action a aussi t dmontre pour les inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS) ainsi que pour la fenuramine [3]. Ces effets pourraient mettre en jeu une stimulation des rcepteurs srotoninergiques 5-HT1A et/ou 5-HT2. En administration chronique Les antidpresseurs tricycliques, les ISRS, la tianeptine, la ktansrine (un antagoniste 5-HT2), lacide valproque et le lithium auraient une action sensibilisatrice au niveau des rcepteurs glucocorticodes (de type II), en accroissant lARNm, ce qui augmenterait la sensibilit au feed-back inhibiteur du cortisol des cellules impliques directement ou indirectement dans la scrtion du CRH, entranant de ce fait une baisse de la synthse et de la libration de CRH [7]. Une autre hypothse possible concernant la tianeptine dont le mcanisme daction, linverse des ISRS, implique une augmentation de la recapture prsynaptique de la srotonine serait que linhibition de la transmission srotoninergique induit directement une diminution de lactivit des neurones CRH [21].
Axe hypotalamo-hypophysaire surrnalien et tats de stress post-traumatique

Dans ltat de stress post-traumatique (PTSD), considr par le DSM-IV comme une forme de trouble anxieux gnr par une rponse inadapte un vnement traumatique, les anomalies de laxe HHS sont diffrentes de celles observes dans les dpressions. Yehuda et al [127] ont t les premiers montrer quil existait une dissociation entre la scrtion de la CRH (augmente) et du cortisol (diminue) dans le PTSD. Cest ce quils ont appel le paradoxe HHS . En effet, lhyperscrtion de CRH dans le PTSD est suggre par un accroissement des niveaux de CRH dans le LCR, une baisse de la rponse dACTH au test la CRH et une augmentation de la rponse dACTH au test la mtyrapone (qui bloque la synthse du cortisol). En priphrie, le cortisol est trouv, contrairement ce quon pourrait logiquement attendre, diminu (surtout le matin et en n de soire). De plus, les rcepteurs glucocorticodes (de type II) sont hypersensibles et up-rguls (contrairement la dpression o il sont down-rguls ). Cette anomalie expliquerait l hyperfreination au test la dexamthasone (0,5 mg), puisque les rponses de cortisol sont plus basses chez les PTSD que chez les tmoins. Dun point de vue physiologique, le cortisol peut tre considr comme une hormone antistress qui, par son rtrocontrle, inhibe les mcanismes biologiques mis en jeu lors du stress (notamment au niveau du noyau paraventriculaire [CRH] et du locus cruleus [noradrnergique]) une fois quune rponse adaptative satisfaisante a t trouve. Par consquent, si le niveau de cortisol est trop bas, il ne peut pas y avoir dextinction de ces processus, do un tat de stress chronique. Dans le PTSD, le niveau de cortisol est maintenu bas en raison de lhypersensibilit des rcepteurs glucocorticodes (le feed-back au niveau hypophysaire tant hyperactiv, la production dACTH et de cortisol est diminue). La question est donc de savoir si cette hypersensibilit des rcepteurs glucocorticodes est la consquence directe du traumatisme, ou si elle existait dj avant le traumatisme. Il a t fait lhypothse que les diffrences de sensibilit des rcepteurs glucocorticodes pouvaient expliquer, dans une certaine mesure, les diffrences interindividuelles dans limpact du stress. En contrepartie, lhypersensibilit des rcepteurs glucocorticodes peut avoir un effet bnque, en empchant le dveloppement dune hypercortisolmie chronique et en protgeant de ce fait les structures nerveuses centrales (notamment lhippocampe) des ventuels effets neurotoxiques du cortisol.
Anxiolytiques
Les anxiolytiques benzodiazpiniques, en administration aigu et doses leves chez lanimal, stimulent laxe HHS. Les triazolobenzodiazpines comme lalprazolam et ladinazolam ont un effet biphasique : augmentation du CRH hypothalamique en aigu, diminution en chronique (aprs 14 jours). Cependant, toutes les tudes, menes chez lanimal et chez lhomme, saccordent pour trouver que les benzodiazpines inhibent lactivation de laxe HHS dclenche par le stress [3]. Les anxiolytiques non benzodiazpiniques comme la buspirone, lipsaspirone, la gpirone et le sinoxan sont tous des agonistes 5-HT1A. Les agonistes 5-HT1A stimulent lactivit de laxe HHS [21], mais leur activit anxiolytique peut sexpliquer par leur facult dinhiber la dcharge des neurones srotoninergiques, via lagonisation des rcepteurs 5-HT1A prsynaptiques.
THRAPEUTIQUES SPCIFIQUES SUSCEPTIBLES DE DIMINUER LHYPERACTIVIT DE LAXE HYPOTALAMO-HYPOPHYSAIRE SURRNALIEN
Outre lutilisation dantidpresseurs (tricycliques, ISRS, tianeptine, ktansrine) ou normothymisants (lithium, acide valproque) pour leur action sensibilisatrice au niveau des rcepteurs glucocorticodes (GC), dautres stratgies ont t tudies pour diminuer lactivit de laxe HHS chez des patients dprims, dautant que la persistance dune hyperactivit de laxe HHS est un facteur de rsistance au traitement antidpresseur, ou de rechute dpressive [130]. La premire stratgie consiste renforcer le feed-back ngatif du cortisol sur la scrtion de CRH et dACTH par ladjonction de dexamthasone.
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Cest ce qui a t tudi par Dinan et al [25] sur un chantillon de dix patients non rpondeurs un traitement par sertraline ou uoxtine. Ces patients ont reu, en adjonction au traitement antidpresseur, 3 mg de dexamthasone pendant 4 jours et six patients ont bien rpondu. noter que la rponse clinique tait meilleure quand les cortisolmies initiales taient leves. Ces rsultats rpliquent ceux dArana et al [5] qui avaient utilis une mthodologie similaire. La seconde stratgie consiste inhiber la production ou les effets du cortisol : le ktoconazole, un inhibiteur de la synthse du cortisol, a fait lobjet de quelques tudes. Le but est ici de diminuer lhypercortisolmie (et ses effets neurotoxiques sur le SNC) et den valuer les rpercussions cliniques, tant sur la thymie que sur la cognition. Les conclusions sont mitiges : pour certains [125] le ktoconazole a une activit antidpressive, pour dautres malgr linhibition du cortisol il n a quun trs faible impact sur la dpression [2]. Quoi quil en soit, le ktoconazole peut tre hpatotoxique, ce qui rend son utilisation dlicate et ncessite une surveillance hpatique troite ; le RU 486, un antagoniste des rcepteurs glucocorticodes, na pas fait la preuve de son efficacit comme antidpresseur. Des antagonistes slectifs des rcepteurs CRH1 font actuellement lobjet de recherches, et certains sont en cours dvaluation clinique chez lhomme pour leurs potentialits anxiolytiques et antidpressives, mais aussi anti-inamatoires et antineurodgnratives [129]. Lintrt thorique des inhibiteurs des rcepteurs CRH1 est quils nagissent que lorsque la CRH est hyperscrte. Les premiers rsultats dune de ces molcules, le R121919, bien quencourageants sur la symptomatologie dpressive (amlioration comparable celle observe sous paroxtine) et saccompagnant dune restauration dune bonne qualit de sommeil [129], nont pas pu tre conrms par des tudes ultrieures, en raison de labandon du dveloppement du R121919 pour toxicit hpatique survenant fortes doses. Toutefois, dautres molcules (comme lantalarmine), potentiellement non toxiques, font actuellement lobjet dtudes. La DHEA (dhydro-piandrostrone), un corticostrode surrnalien le plus abondant des strodes circulants prcurseur de la synthse gonadique des andrognes et des strognes et possdant des proprits intrinsques antagonistes des glucocorticodes, est tudie depuis quelques annes. La production de DHEA est inuence par lACTH et survient pendant le stress, probablement an dattnuer les effets sur lorganisme dun excs de scrtion de cortisol. Contrairement au cortisol, la production de DHEA diminue avec lge (elle reste cependant plus leve chez lhomme [10 20 %] que chez la femme). La baisse de production de DHEA et de sa forme sulfate (DHEA-S) a t associe diffrentes pathologies (comme la dpression ou la maladie dAlzheimer). Quelques tudes se sont intresses leffet de la DHEA (en gnral 50 mg/j) sur les performances cognitives dans le vieillissement normal ; il a t rapport, par certains auteurs mais non par tous, des amliorations de la mmoire (immdiate, retarde, visuelle), un certain degr de restauration de lossication et de la qualit de lpiderme, ainsi quun sentiment (subjectif) de bien-tre (surtout chez les femmes). Dautres tudes ont tent de mettre en vidence un effet de la DHEA sur lhumeur, mais la plupart sont de mthodologies discutables. Toutefois, dans une de leurs tudes, Wolkowitz et al [126] ont trouv que la DHEA administre pendant 6 semaines (30 mg/j), amliorait les scores lchelle Hamilton dpression (les scores diminuaient de 30 % en moyenne) alors que dans le groupe placebo, les scores ne variaient que de 5 % ; cette diffrence tait (lgrement) signicative (p < 0,04). Les mcanismes avancs pour expliquer laction de la DHEA peuvent impliquer : une action antagoniste sur les glucocorticodes ; un accroissement de la synthse des strodes gonadiques (augmentation de la testostrone et des strognes) ; une action GABAergique ; une antagonisation des rcepteurs N-mthyl-D-aspartate (NMDA) ;
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une agonisation des rcepteurs opiodes sigma ; une action sur la 5-HT. Cependant, si lintrt de la DHEA comme adjuvant dans les dpressions rsistantes semble argumentable, son usage chronique semble, lheure actuelle, illusoire en raison de possibles effets carcinognes.
Investigations de laxe mammotrope

Depuis la mise au point, en 1971, dun dosage radio-immunologique prcis et sensible, de nombreux travaux en psychiatrie se sont intresss la prolactine (PRL), et cela tient principalement au fait que la dopamine est un puissant inhibiteur de sa scrtion. Or lhypothse dopaminergique reste encore ce jour la pierre angulaire de la physiopathologie de la schizophrnie. De plus, il est bien tabli que les neuroleptiques, de par leur effet antagoniste sur les rcepteurs dopaminergiques D2 anthypophysaires, induisent une hyperprolactinmie [70]. Dun point de vue psychopharmacologique, ltude de la prolactinmie constitue un bon reet des proprits antagonistes dopaminergiques D2 dune molcule et, par extension, de ses capacits dimprgnation centrale, tant en phase active quaprs arrt du traitement (occupation rsiduelle des rcepteurs dopaminergiques [91]).
RAPPEL SUR LA RGULATION DU SYSTME MAMMOTROPE
La prolactine est scrte par les cellules lactotropes (qui reprsentent 10 20 % des cellules anthypophysaires). La PRL joue un rle majeur dans linitialisation et le maintien de la lactation, mais son effet au niveau de la glande mammaire nest possible que si celle-ci est en contact avec des taux adquats dstrognes, de progestrone, de cortisol et dinsuline. Par ailleurs, en excs, la PRL inhibe les fonctions gonadiques. La rgulation de la PRL est complexe (g 5) car elle est inuence par de nombreux facteurs. Limprgnation strognique est responsable de valeurs de PRL lgrement plus hautes chez les femmes que chez les hommes. Des variations quantitativement peu importantes de la prolactinmie ont t dcrites au cours du cycle menstruel, avec une scrtion accrue au milieu du cycle concidant avec le pic de luteinizing hormone (LH), et des niveaux comparativement plus haut dans la phase lutale quau dbut de la phase folliculaire. Pendant la grossesse, le taux de PRL augmente pour atteindre 10 20 fois sa valeur de base, puis diminue dans les 3 semaines aprs laccouchement, vers une valeur normale chez les femmes qui nallaitent pas. la mnopause, les taux de PRL diminuent, en revanche, lge naurait que peu dinuence sur la scrtion de PRL dans les deux sexes (des valeurs lgrement augmentes ou diminues ont parfois t trouves). La scrtion de PRL dans les 24 heures se fait sur un mode pulsatile selon un prol bimodal, avec un minimum vers midi et deux phases dactivit accrue : la premire, de moyenne amplitude, en n daprs-midi ; et la seconde, de forte amplitude (acrophase), aprs lendormissement, culminant vers le milieu du sommeil [73].
TROUBLES MENTAUX AU COURS DE DYSFONCTIONNEMENT DE LAXE MAMMOTROPE
Hyperprolactinmie
Le tableau IV rsume les principales causes dhyperprolactinmie. Les causes pathologiques les plus frquentes, dans les deux sexes, sont les adnomes hyperscrtants. Chez la femme, il sagit le plus souvent de microadnomes ; chez lhomme, la frquence des microadnomes est plus faible en raison dune dcouverte plus tardive. Symptomatologie psychiatrique Chez la femme, lhyperprolactinmie peut induire des troubles de lhumeur dallure dpressive avec anxit et irritabilit ; chez lhomme, il sagit plus souvent dune apathie. Cependant, ces manifestations entranent rarement une consultation psychiatrique.
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Tableau IV. Facteurs modulant la scrtion de prolactine.

Augmentation
Physiologiques Grossesse Post-partum Stimulation du mamelon Exercice Ingestion alimentaire Stress (hypoglycmie) Sommeil Premire enfance (jusqu 3 mois) Pathologiques Syndromes hypothalamiques 1. Tumeurs hypothalamiques 2. Inltration hypothalamique non tumorale Sarcodose Maladie de Hand-Schller-Christian 3. Postencphalites 4. Galactorrhe idiopathique 5. Traumatisme crnien Tumeurs hypophysaires Lsions de la tige pituitaire Hypothyrodie primitive Insuffisance rnale chronique Maladie hpatique svre Production ectopique de PRL 1. Cancer bronchopulmonaire 2. Adnocarcinome rnal Lsions de la paroi thoracique (traumatismes, noplasies, zona, chirurgicales) Lsions de la moelle pinire Pharmacologique TRH Vasopressine VIP strognes Reserpine, a-mthyldopa Opiodes Cimtidine Vrapamil Mdicaments psychotropes : 1. Neuroleptiques (benzamides, phnothiazines, butyrophnones) 2. Rispridone 3. Antidpresseurs tricycliques, ISRS (inconstant) 4. Buspirone
Diminution
Destruction hypophysaire ou hypophysectomie Pseudo-hypoparathyrodisme
5 Rgulation de laxe mammotrope (prolactine [PRL]). Les ches accompagnes de signes + et - indiquent respectivement les voies de stimulation et dinhibition. La succion du mamelon au cours de la tte dclenche par voie nerveuse, via la moelle pinire, une activation hypothalamique de la scrtion de PRL. SNC : systme nerveux central extra-hypothalamique ; DA : dopamine ; 5-HT : srotonine ; TRH : thyrotropinreleasing hormone ; T3 : triiodothyronine ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; Ach : actylcholine ; CCK : cholcystokinine ; VIP : peptide intestinal vasoactif ; NT : neurotensine ; MSH : melanocyte stimulating hormone ; GAP : gonadotrophinreleasing hormone associated protein ; PG : progestrone ; PTH : parathormone.
Signes physiques En cas dorigine tumorale, les femmes prsentent trs prcocement une amnorrhe (quand lhyperprolactinmie est suprieure 50 ng/mL) conduisant des investigations permettant de mettre en vidence les microadnomes (par tomodensitomtrie [TDM] ou imagerie par rsonance magntique [IRM]) ; chez lhomme, la dcouverte est en moyenne 10 20 ans plus tardive que chez la femme et, comme il sagit de macroadnomes, les symptmes sont ceux provoqus par une masse lsionnelle (cphales, altrations du champ visuel). Quelle que soit lorigine de lhyperprolactinmie, on retrouve associes une galactorrhe (prsente chez 75 % de femmes en cas dadnome et chez seulement 15 % des hommes), une irrgularit des cycles menstruels, une anovulation, une gyncomastie, une impuissance et une strilit chez lhomme, une diminution de la densit osseuse, et parfois une tendance lhirsutisme chez la femme. Les tudes ralises chez lhumain nont pas dmontr que lhyperprolactinmie pouvait tre une cause de cancer du sein. Caractristiques biologiques Lorsque lhyperprolactinmie est suprieure 250 ng/mL, il existe une trs forte probabilit pour quil sagisse dun adnome hyperscrtant. On peut cependant mentionner quil nest pas exceptionnel de trouver des hyperprolactinmies suprieures ou gales 100 ng/mL chez des patients traits par certains antipsychotiques comme le sulpiride, lamisulpride, la rispridone, ou de fortes de doses de phnothiazines ou de loxapine. Par ailleurs, une hypothyrodie primitive doit tre limine car un accroissement
GABA (benzodiazpines) Corticostrodes, dexamthasone
Naloxome, naltrexone Agonistes de la dopamine : (lvodopa, apomorphine, bromocriptine, pergolide, piribdil, lisuride, amantadine, amineptine/nomifensine, IMAO)
Cholinomimtiques : (actylcholine, oxotrmorine, pilocarpine, nicotine)
PRL : Prolactines ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; IMAO : inhibiteurs de la monoamine oxydase ; ISRS : inhibiteurs spciques de la recapture de la srotonine ; TRH : thyrotropin-releasing hormone ; VIP : peptide intestinal vasoactif.
de TRH provoque une augmentation de scrtion de TSH et de PRL. De plus, lhyperprolactinmie entrane frquemment une diminution des taux de LH et de FSH et un hypogonadisme.
Hypoprolactinmie
Hormis les causes pharmacologiques (tableau IV), le dcit en prolactine se rencontre en gnral associ dautres signes dhypopituitarisme. La manifestation clinique principale est labsence de lactation dans le post-partum (cest le premier signe de la maladie de Sheehan).
TUDES STATIQUES DE LAXE MAMMOTROPE CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES
En raison de leffet rsiduel de nombreuses thrapeutiques psychotropes neuroleptiques en particulier [ 9 1 ] o lhyperprolactinmie peut parfois durer plusieurs semaines ou mois aprs larrt du traitement, a fortiori sil sagit dune forme retard , ltude de la PRL chez les patients psychiatriques dans une
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perspective physiopathologique ncessite un sevrage rigoureux. Les femmes doivent tre tudies un moment prcis du cycle (idalement au dbut de la phase folliculaire) et en labsence de mdication contraceptive.
Dans la dpression
Des anomalies inconstantes ont t mises en vidence, sous forme dune avance de phase de lacrophase de PRL et dune rduction de lamplitude de la scrtion circadienne ; ces anomalies persisteraient, mme en cas de gurison clinique [74].
Dans la schizophrnie
Quelques tudes menes vers la n des annes 1970, et resituer dans le contexte de lhypothse dopaminergique de la schizophrnie , ont trouv une relation inverse entre les concentrations basales de PRL et lintensit des symptmes positifs : une PRL basse tant interprte comme le reet dune hyperdopaminergie . Ces premiers rsultats nont cependant pas t conrms par des tudes ultrieures. En ce qui concerne la scrtion nycthmrale de PRL, il a t trouv un accroissement de la scrtion nocturne prdominant dans la premire moiti de la nuit, suggrant une rponse exagre de la PRL aux mcanismes de lendormissement [117].
TUDES DYNAMIQUES DE LAXE MAMMOTROPE CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES PAR LE TEST LA TRH
hyperprolactinmie ; cette hyperprolactinmie ne spuise pas dans le temps (absence de phnomne de tolrance). Pour faire baisser la prolactinmie, outre la diminution de la dose de neuroleptiques, des agonistes dopaminergiques comme la bromocriptine peuvent tre administrs. Certains antipsychotiques atypiques comme la clozapine et lolanzapine ninduisent quune lgre augmentation de la PRL, mais pas dhyperprolactinmie avre [80, 114] ; cependant, ce critre ne peut pas tre retenu pour rendre compte de latypicit dune molcule, puisque la rispridone et lamisulpride (qui sont gnralement considrs comme atypiques ) sont parmi les antipsychotiques qui gnrent les hyperprolactinmies les plus importantes [40]. Les antagonistes partiels des rcepteurs D2 (comme le SDZ HDC-912 et lOPC-4392) induisent, quant eux, une diminution des prolactinmies [40].
Antidpresseurs
Tant en administration aigu que chronique, les antidpresseurs tricycliques (imipramine, clomipramine, amitriptyline, dsipramine, nortriptyline) ou ttracycliques (maprotiline), de mme que les ISRS (citalopram, uoxtine, uvoxamine) peuvent, de manire inconstante et prfrentiellement chez la femme, provoquer un accroissement de la prolactinmie [9]. Cependant lhyperprolactinmie, quand elle existe, est moins importante que celle induite par les neuroleptiques, et elle nest que rarement lorigine deffets secondaires graves. On peut aussi mentionner que les lectrochocs provoquent une augmentation transitoire de la scrtion de PRL. loppos, les IMAO, la nomifensine, lamineptine (et les agonistes dopaminergiques en gnral) induisent une baisse de la scrtion de PRL. Quelques rares tudes ont valu la rponse de PRL la TRH au cours de traitements antidpresseurs ; certaines trouvent une augmentation de la rponse par la clomipramine, la maprotiline, et limipramine [9], dautres ne trouvent pas de modication de la rponse aprs amitriptyline, uoxtine ou toloxatone [34].
Des tudes, toutefois nettement moins nombreuses que celles concernant la TSH, ont examin la rponse de PRL la TRH dans diverses pathologies psychiatriques. Dun point de vue physiologique, il est utile de prciser que : la rponse de PRL la TRH est plus saturable que celle de TSH (la rponse de PRL naugmente plus signicativement au-del dune dose de 100 g IV de TRH [contre 400 g pour la TSH]) ; les amplitudes des rponses de PRL et de TSH la TRH (200 g IV) sont gnralement bien corrles entre elles ; la rponse de PRL 23 h, pour des raisons chronesthsiques, est plus leve que celle de 8 h du matin [39]. Dans ce contexte, on peut tre surpris de labsence de consensus concernant la rponse de PRL au test la TRH dans la dpression, puisque des rponses normales, mousses ou au contraire exagres, ont t trouves [ 9 ] . Ces rsultats, apparemment contradictoires, soulignent en fait lhtrognit de la biologie des tats dpressifs. titre dexemple, il est tout fait concevable que, sil existe une dfaillance du contrle dopaminergique chez certains patients, la rponse de PRL la TRH sera plus leve que chez ceux nayant pas de dysrgulation dopaminergique ces derniers auront quant eux une rponse de PRL comparable, voire plus basse (en fonction du degr dhyposensibilit des rcepteurs la TRH) que les sujets normaux. Dans la schizophrnie, les rponses de PRL la TRH sont gnralement normales [33].
TRAITEMENTS PSYCHIATRIQUES ET SYSTME MAMMOTROPE
Autres psychotropes
Le lithium, tant en administration aigu que chronique, ne modie pas la prolactinmie [67]. Les benzodiazpines, en administration aigu, diminuent la rponse de PRL au stress (ce mcanisme implique aussi la 5-HT) ; en administration subchronique (3 semaines), cet effet sestompe en raison du dveloppement dune tolrance. En outre, le diazpam, aprs 1 semaine dadministration, peut diminuer la rponse de PRL la TRH. La buspirone, qui est un antagoniste des rcepteurs 5-HT1A et D2, augmente la scrtion de PRL [26]. Lacide valproque et la carbamazpine peuvent galement induire, de faon inconstante, des accroissements de PRL. La rponse de PRL la TRH peut tre augmente par la carbamazpine.
Investigations de laxe gonadotrope

Les hormones sexuelles agissent comme modulateurs de diverses fonctions du SNC et inuencent lactivit de certains neurotransmetteurs (noradrnaline, dopamine, srotonine) impliqus dans la rgulation de lhumeur, la cognition et le comportement. Outre linuence sur le comportement sexuel, des liens, complexes et partiellement compris, semblent exister entre les strognes et les troubles de lhumeur, et entre la testostrone et les conduites agressives (bien que les tudes sur ce sujet soient loin dtre consensuelles [54]).
RAPPEL SUR LA RGULATION DU SYSTME GONADOTROPE
La signication pronostique des valeurs basales de PRL et de la rponse au test la TRH reste controverse. De plus, la plupart des tudes ne trouvent pas de corrlations entre la rponse clinique un neuroleptique, ou un antidpresseur, et les modications des prolactinmies induites par ces thrapeutiques.
Neuroleptiques
Tous les neuroleptiques classiques (phnothiazines, butyrophnones, loxapine), qui sont de puissants antagonistes des rcepteurs dopaminergiques D 2 hypophysaires, induisent une
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La luteinizing hormone releasing hormone (LHRH), galement appele gonadolibrine (GnRH), est un dcapeptide dont les corps cellulaires sont principalement localiss dans lhypothalamus antrieur. La
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TROUBLES MENTAUX AU COURS DES MODIFICATIONS FONCTIONNELLES DE LAXE HHG
Les hypogonadismes sont rarement lorigine dune symptomatologie psychiatrique caractrise ; bien quil ait t observ dans quelques cas des manifestations psychotiques lors de syndromes de Klinefelter ou de Turner, la relation de cause effet reste douteuse. linverse, certaines insuffisances gonadotropes peuvent tre dorigine psychogne (amnorrhes psychognes ). Hors du cadre du dysfonctionnement gonadotrope proprement dit, certaines situations dnies par le statut hormonal de la femme (syndrome prmenstruel, post-partum, et mnopause) peuvent avoir des rpercussions psychopathologiques, gnralement sous forme dun syndrome dpressif dintensit plus ou moins svre. Toutefois, il apparat que le vcu dpressif au cours de ces situations est modul par des facteurs environnementaux socioconomiques et culturels, et surtout de personnalit.
Syndrome prmenstruel
Le syndrome prmenstruel (ou trouble dysphorique prmenstruel [TDP] du DSM-IV) concerne 5 % des femmes prmnopauses. Ltiologie du TDP est inconnue, mais il est vraisemblable quelle implique les strodes ovariens et/ou une altration du mtabolisme de la srotonine [99]. En effet, ce syndrome disparat lors de cycles anovulatoires, spontans ou induits par des analogues du GnRH. En gnral, les taux dstradiol, de progestrone, de FSH ou de LH pendant le cycle menstruel des femmes prsentant une TDP ne sont pas diffrents de ceux des tmoins, toutefois, certaines tudes ont trouv une corrlation entre la svrit des symptmes et les taux dstrognes, de progestrone, ou de prgnnolone [99]. Dans ce contexte, il est possible que le TDP soit :
Rgulation de laxe hypothalamo-hypophyso-gonadotrope (HHG). Les ches accompagnes de signes + ou - indiquent respectivement les voies de stimulation et dinhibition. Linhibine diminue les concentrations de follicle stimulating hormone (FSH). SNC : systme nerveux central extra-hypothalamique ; DA : dopamine ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; CRH : corticotrophin-releasing hormone ; NPY : neuropeptide Y.
un trouble dysphorique autonome synchronis par le cycle menstruel ; une affection dclenche par des modications endocriniennes survenant avant la phase lutale tardive (ce qui serait en accord avec lobservation dune absence de TDP en cas de suppression de lovulation). Dans le pass, diverses approches thrapeutiques ont t tentes avec plus ou moins defficacit : pyridoxine (vitamine B 6 ), progestrone, strognes, spironolactone, inhibiteurs ou prcurseurs des prostaglandines, alprazolam, lithium, privations de sommeil, photothrapie, et antidpresseurs. ce jour, deux approches ont montr une relle efficacit reproductible : ladministration dantidpresseurs plutt srotoninergiques (uoxtine, sertraline, clomipramine, buspirone) et la suppression de lovulation (par des agonistes GnRH) [99].
GnRH, scrte de faon pulsatile, dclenche la scrtion anthypophysaire des deux hormones gonadostimulantes ou gonadotrophines : la follicule-stimulating hormone (FSH, ou hormone folliculo-stimulante) et la luteinizing hormone (LH, ou hormone lutinisante). Le rcepteur GnRH ne conserve son activit que sil est occup par intermittence. A contrario, si le rcepteur est occup de manire continue, comme lors dadministration de superagonistes de la GnRH, il y a une dsensibilisation qui saccompagne dune inhibition de la scrtion de gonadotrophines, ainsi que dun effondrement de celle des strodes sexuels priphriques (castration chimique). La gure 6 reprsente la rgulation de laxe hypothalamohypophyso-gonadique (HHG) chez lhomme et la femme. Le rythme cyclique de la scrtion des gonadotrophines est assur par les effets du rtrocontrle positif exerc par les strognes (sur un centre du systme limbique) : laccroissement des strognes en n de phase folliculaire facilite la survenue du pic ovulatoire de LH. La scrtion de base tonique de FSH et de LH est soumise au rtrocontrle ngatif des strognes et de la testostrone. La LH et la FSH ont des rcepteurs spciques au niveau gonadique (ovaires et testicules). La FSH stimule la gamtogense ; de plus, dans lovaire, elle stimule la synthse dstrognes et le dveloppement folliculaire. La LH agit chez lhomme sur les cellules de Leydig et stimule la production de testostrone qui, en retour, inhibe la LH hypophysaire via la GnRH hypothalamique. Chez la femme, la LH stimule la synthse et la scrtion, par le corps jaune, de progestrone et, dans une moindre mesure, dstrognes. Au cours de la grossesse, le rle de la LH est repris rapidement par son quivalent placentaire (lhormone chorionique gonadotrophique [HCG]).
Dpression du post-partum
Pendant la priode du post-partum, il a t estim quune femme sur deux prsentait un post-partum blues et une sur dix une dpression caractrise. Certaines tudes, mais pas toutes, suggrent que la chute des strognes et de progestrone dans la priode du post-partum favorise lapparition de la dpression [ 1 ] . Ladministration dstrognes a t considre comme efficace dans la prvention et dans le traitement de la dpression du post-partum. Les effets de la progestrone sont, quant eux, controverss. Dautres tudes ont mis en vidence un accroissement relatif des taux de testostrone, de PRL, de cortisol, et/ou de thyroxine dans la dpression du post-partum [1], soulignant par l mme la complexit des relations existant entre la fonctionnalit des axes endocriniens (et leurs interactions rciproques) et la survenue dune dpression dans la priode du post-partum.
Dpression de la mnopause
Bien que lge moyen de la mnopause, dnie par la cessation de lactivit ovarienne, soit denviron 51 ans dans les pays occidentaux, des variations considrables existent dune femme lautre. La priode de transition, primnopausique, qui survient gnralement
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Psychiatrie
entre 45 et 55 ans se traduit par des cycles irrguliers avec une insuffisance progestronique ; cette priode est suivie de la postmnopause dont la caractristique est un effondrement des strognes circulants avec une amnorrhe dnitive. La notion de dpression de la mnopause, contrairement celle du post-partum, nest pas unanimement admise. Les relations de causalit entre les modications neurobiologiques lies la mnopause et lapparition de troubles thymiques ne sont pas univoques. Certains auteurs considrent que la dpression est la consquence directe des modications des interactions entre strodes sexuels, gonadotrophines, catcholamines, indolamines, neurostrodes et neuropeptides ; hypothse rfute par dautres qui ne trouvent pas de relation entre la symptomatologie dpressive et les modications de lactivit ovarienne. Une autre possibilit est que lhypostrognie soit un facteur prcipitant de troubles thymiques chez certaines femmes vulnrables ; cette hypothse staye sur : des tudes pidmiologiques qui ont montr que le sex-ratio de la dpression est de trois quatre femmes pour un homme autour de la cinquantaine (alors quil est de 2/1 autour de la quarantaine) ; leffet bnque des strognes sur lhumeur tant dans la primnopause [99] que dans la postmnopause, bien que cet effet puisse tre inconstant. Dans une rcente tude [105] mene sur un chantillon reprsentatif de femmes primnopauses et dprimes, il a t dmontr une relle action antidpressive du 17 b-stradiol (100 g, en patch dermique pendant 12 semaines) chez 70 % de femmes (versus 20 % de femmes amliores par le patch placebo). Il semble donc que ladjonction dstrognes, qui est plus efficace que ladministration combine dstrognes et de progestrone, ou de progestrone seule, soit justie pour corriger la dcience strognique et restaurer lhomostasie, et comme antidpresseur de par ses proprits IMAO et dsensibilisatrices vis-vis des rcepteurs 5-HT2 et b-adrnergiques [48].
TUDES STATIQUES DE LAXE HHG CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES
de priodes (prmenstruelle, du post-partum, ou mnopause) o les taux dstrognes sont diminus. De fait, certains travaux ont montr une interaction entre dopamine et strognes (interaction non retrouve avec la testostrone) : lstradiol diminue la transmission dopaminergique et agirait comme un neuroleptique endogne en bloquant les rcepteurs dopaminergiques D2. En ce sens, il a t trouv chez des schizophrnes femmes : une relation entre la diminution de lintensit de la symptomatologie psychotique et laugmentation des taux dstradiol, ces rsultats plaidant pour un rle protecteur des strognes dans la schizophrnie ; une potentialisation des effets antipsychotiques des neuroleptiques par les strognes [66].
Maladie dAlzheimer
Il a t trouv de manire inconstante un accroissement des taux gonadotrophines (FSH et LH) chez les femmes (mais pas les hommes) prsentant une maladie dAlzheimer ; lhypothse tant que laugmentation des gonadotrophines favorise la production de protine b-amylode. Linuence des hormones sexuelles est galement suggre : par la prvalence deux trois fois plus leve de maladie dAlzheimer chez les femmes que chez les hommes ; par lefficacit relative des traitements substitutifs strogniques, chez les femmes mnopauses, tant dans la prvention que lamlioration de certains troubles cognitifs de la maladie dAlzheimer (essentiellement lattention et la mmoire, mais pas le langage) [11]. Cependant, des tudes systmatiques sur des chantillons plus larges sont ncessaires pour valuer de faon rigoureuse lefficacit des strognes dans le traitement de la maladie dAlzheimer.
Comportements agressifs
Limplication de la testostrone dans les comportements agressifs repose sur des bases empiriques. Bien quhistoriquement il ait t trouv des taux plus levs de testostrone chez les violeurs agressifs, la plupart des tudes ne mettent pas en vidence de corrlation entre les taux de testostrone et lagressivit [54]. Par ailleurs, certains travaux suggrent que labus dandrognes exognes peut tre lorigine dune baisse de la libido, dune irritabilit, de modications de lhumeur, de dcompensations psychotiques, voire de comportements agressifs pouvant conduire des homicides. Toutefois, la majorit des tudes, tant chez lanimal que chez lhomme (lors de traitement dhypogonadisme) [54], ne montrent pas de modications signicatives induites par les andrognes exognes sur le comportement. Il est donc probable que limpact de la testostrone sur les comportements agressifs soit inuenc par les stades de dveloppement (il a t mis en vidence un effet plus net ladolescence qu lge adulte), ainsi que par des facteurs psychosociaux (chez lanimal, la testostrone accrot les comportements agressifs, mais uniquement chez les dominants). Quoi quil en soit, la diminution du taux de testostrone induit une altration du comportement sexuel. Dans ce contexte, les antiandrognes comme lactate de cyprotrone et lactate de mdroxyprogestrone, qui rduisent la scrtion de testostrone et/ou antagonisent laction de la testostrone au niveau du rcepteur, ont t employs comme thrapeutiques en matire dagression sexuelle et de paraphilie. Malgr quelques rsultats encourageants observs avec de fortes doses, la svrit des effets secondaires (dpression, gyncomastie, prise de poids, hyperglycmie, accidents tromboemboliques) limite considrablement leur utilisation [113]. Il semblerait, en revanche, que les analogues de la GnRH (administrs sous forme retard tous les mois ou 3 mois et qui abolissent de faon rversible la scrtion de testostrone), soient indiqus, en association avec une prise en charge psychothrapique, dans le traitement de certaines paraphilies (pdophilie, exhibitionnisme, voyeurisme) [113].
Dpression
La plupart des tudes ont investigu de petits chantillons de patients et prsentent souvent dimportants biais mthodologiques (imprcision des faits sur la phase du cycle menstruel, inuence de traitements antrieurs, modications pondrales, voire populations hommes-femmes mixes), ce qui limite la porte de leurs conclusions. On peut cependant retenir, quen gnral la scrtion de FSH et de LH en situation basale et diffrentes priodes du nycthmre nest pas signicativement diffrente entre les dprims et les tmoins sains ; quelques tudes trouvent cependant une altration des pulses de LH chez les femmes dprimes ou une baisse de scrtion LH et, dans une moindre mesure, de FSH chez les femmes mnopauses et dans de petits chantillons dhommes dprims [12]. Chez les dprims hommes, les taux de testostrone sont normaux ou non signicativement diminus (de 15 30 %) dans le nycthmre ; les taux dstrognes sont parfois augments chez les femmes dprimes, mais en gnral ils ne diffrent pas des taux de la population tmoin.
Schizophrnie
De nombreuses donnes, sappuyant sur les diffrences dvolution de la maladie entre les hommes et les femmes, suggrent une implication des strognes dans la schizophrnie. En effet, il a t montr que les femmes avaient un ge de dbut de 3 4 ans plus tardif que celui des hommes (25 ans pour les hommes ; 28 ans pour les femmes), une volution initialement plus favorable, une sensibilit plus importante aux effets thrapeutiques (mais aussi indsirables) des neuroleptiques, et des rechutes plus frquentes lors
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TUDES DYNAMIQUES DE LAXE GONADOTROPE CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES PAR LE TEST LA LHRH
Tableau V. Facteurs modulant la scrtion dhormone de croissance.

Augmentation
Physiologiques Sommeil (lent) Exercice Stress Hypoglycmie postprandiale Pathologiques Jene et dpltion protique Anorexie mentale Production ectopique de GHRH Insuffisance rnale chronique Acromgalie : TRH, LHRH Pharmacologique Hormones GHRH Peptides (ACTH, a-MSH, AVP) strognes Mdicaments Agonistes a2-adrnergiques (clonidine) Antagonistes b-adrnergiques (propranolol) Prcurseurs de la srotonine (L-Try, 5-HTP) Agonistes de la dopamine (lvodopa, apomorphine, bromocriptine, pergolide, piribdil, lisuride, amantadine) Agonistes GABA (muscimol)
Peu dtudes, depuis les annes 1980, ont examin la rponse de FSH et de LH la LHRH (ou GnRH) exogne (gnralement les doses utilises sont de 50, 100, 150 g IV). Outre la dose de GnRH administre, dautres facteurs comme lge, le poids, le sexe, le statut menstruel, la qualit du sevrage des thrapeutiques antrieures inuencent les rponses hormonales la GnRH ; ces facteurs peuvent expliquer les rsultats contradictoires rapports dans la littrature. Dans la dpression, les rponses ont t trouves normales [95] ou diminues [12] . En revanche, il a t trouv, chez les femmes dpressives postmnopauses, un accroissement de la rponse de FSH et, dans une moindre mesure, de LH, par rapport aux tmoins [95] ; ces diffrences ne sont pas retrouves chez les femmes prmnopauses. Dans la schizophrnie, les quelques tudes publies sont contradictoires : certaines trouvant des rponses de FSH et de LH augmentes, dautres les trouvant normales ou diminues. En fait il ressort que, hormis dans lanorexie mentale o les rponses de LH la GnRH sont abaisses et corrles avec le poids, les rponses hormonales la GnRH prsentent de trs grandes variations interindividuelles, aussi bien chez les tmoins que chez les dprims et les schizophrnes. Ceci explique linconsistance des rsultats lorsque ce test est tudi comme variable dpendante dune classication nosographique.
TRAITEMENTS PSYCHIATRIQUES ET SYSTME GONADOTROPE
Diminution
Augmentation des acides gras libres Hyperglycmie postprandiale
Obsit Hypo- et hyperthyrodisme
Acromgalie : agonistes de la dopamine
Antagonistes a-adrnergiques (phentolamine) Agonistes b-adrnergiques (isotrnol) Antagonistes de la srotonine (mthysergide) Antagonistes de la dopamine (neuroleptiques)
Neuroleptiques
On peut rappeler que comme toute thrapeutique ayant un impact sur la prolactine (lhyperprolactinmie inhibe la GnRH), les neuroleptiques peuvent potentiellement altrer la scrtion des gonadotrophines, avec comme consquence possible un hypogonadisme. Toutefois, la plupart des tudes ne trouvent pas de modication de la scrtion de FSH, LH et de testostrone par les neuroleptiques classiques et atypiques [59]. En revanche, une diminution des taux dstradiol et de progestrone, secondaire lhyperprolactinmie, a t observe avec certains antipsychotiques comme le sulpiride.
GHRH : growth hormone-releasing hormone ; TRH : thyrotropin-releasing hormone ; GABA : acide gammaaminobutyrique ; LHRH : luteinizing hormone-releasing hormone ; ACTH : corticotophin hormone ; AVP : argininevasopressine ; MSH : melanocyte stimulating hormone.
de testostrone et de gonadotrophines ne sont pas modis ; lacide valproque ne modie pas les scrtions de gonadotrophines [88]. Les privations de sommeil chez les dprims modieraient lactivit de laxe HHG : des privations totales diminuent les taux de testostrone alors que les privations partielles (de la seconde moiti de la nuit) induisent une augmentation de LH et dstradiol, paralllement la baisse de PRL. En revanche, les taux de FSH ne sont pas modis [10].
Antidpresseurs
Les antidpresseurs tricycliques comme la clomipramine, bien quaccroissant de faon inconstante la prolactinmie, ne modient pas les taux de FSH, LH, testostrone, et dstradiol, ni les rponses hormonales au test la GnRH. De mme, limipramine, la trimipramine ou lamitriptyline nont pas deffet sur la scrtion de testostrone ou dstradiol [51]. Exprimentalement, chez lanimal, les ISRS, comme la uvoxamine ou la uoxtine, naffectent pas les taux de LH. Chez des volontaires femmes normales, la uoxtine ne modie pas les rponses de FSH et de LH au test la GnRH.
Investigations de laxe somatotrope

De nombreuses tudes, dont les conclusions sopposent parfois, ont tent de dtecter des anomalies de la scrtion de lhormone de croissance (GH : growth hormone) dans diverses affections psychiatriques. Par contre, des anomalies de laxe somatotrope sont gnralement constates dans les pathologies du comportement alimentaire, dans lobsit (o la scrtion de GH est ngativement corrle ladiposit), et dans les phnomnes de vieillissement (o la scrtion de GH dcrot). En pratique, linvestigation de la scrtion de GH est dlicate en raison de linuence de nombreux facteurs (tableau V), ce qui peut expliquer certains rsultats contradictoires dans les pathologies psychiatriques.
RAPPEL SUR LA RGULATION DU SYSTME SOMATOTROPE
Autres
Le lithium naugmente pas les taux de FSH, LH, testostrone, DHEA-S et stradiol chez les tmoins sains [6] ni chez les patients bipolaires hommes traits au long cours (pendant 5 ans). Des tudes chez lanimal montrent que les benzodiazpines ne modient pas la scrtion de FSH, en revanche elles diminuent celle de LH, via une agonisation GABAergique. Chez les femmes, leffet des benzodiazpines semble dpendant de la phase du cycle : en milieu de phase lutale, il ny a pas de modication de la scrtion de LH, alors quau dbut de la phase folliculaire, il est retrouv une inhibition de la scrtion de LH [57]. La carbamazpine induit, chez des patients pileptiques traits pendant 1 an, une diminution des taux dstradiol, alors que ceux
La GH est synthtise par les cellules somatotropes qui reprsentent 45 % des cellules de lanthypophyse. Elle produit des effets mtaboliques directs sur la lipolyse du tissu adipeux, mais son effet biologique principal est la croissance de tous les systmes y compris le squelette, les muscles et les viscres. Sa scrtion moyenne dcrot avec lge. Chez lenfant et ladolescent, la scrtion nycthmrale de GH est marque par six sept pics, alors que chez ladulte, il existe
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Psychiatrie
Une forme de nanisme dorigine psychosociale (psychosocial dwarsm [PD]) a t dcrite dans lenfance et ladolescence dans un contexte de privations motionnelles (manque dattention et de stimulation) ou de harclement psychologique [27] . Le PD est caractris par une diminution de la production de GH, saccompagnant dune dpression et de troubles comportementaux et alimentaires. La diminution de scrtion de GH, qui peut tre la consquence dune activit prolonge de laxe HHS, est rversible aprs la sparation de lenfant de lenvironnement responsable [27].
TUDES STATIQUES DE LAXE SOMATOTROPE CHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES
Dpression
Chez certains sujets, il a t trouv un accroissement de la scrtion diurne sans modication de la scrtion nocturne [83], chez dautres, la scrtion diurne est normale, mais il existe une attnuation du pic nocturne de GH (qui parfois peut tre avanc en phase prdormitionnelle) [100], chez dautres enn, la scrtion diurne et nocturne de GH est abaisse [43] . Ces rsultats, qui peuvent sexpliquer par des protocoles diffrents mais surtout par une htrognit des populations tudies, sont resituer dans le contexte des dysrgulations chronobiologiques (dsynchronisation des rythmes) associes la pathologie dpressive. Cette dsynchronisation, qui peut tre interne (relations de phase anormales entre les diffrents rythmes) et/ou externe (relations anormales avec lenvironnement) serait en rapport avec une dissociation des oscillateurs (ou pacemakers ) centraux entre eux ou avec une altration de leur couplage avec les synchroniseurs environnementaux. Une tude des prols nycthmraux de GH, ralise chez des adolescents avec ou sans dpression majeure et rpte 10 ans aprs chez les mmes sujets, a permis de montrer que la scrtion nocturne de GH pouvait avoir une valeur prdictive dans la survenue dpisodes dpressifs et de comportements suicidaires [17] . La prsence dune pathologie dpressive lge adulte tait associe, ladolescence, une baisse des niveaux de GH dans les 100 minutes prcdant lendormissement ; le comportement suicidaire lge adulte tait associ laugmentation de la scrtion de GH pendant les 4 premires heures de sommeil ladolescence. Cette tude, mene dans une population reprsentative, suggre que les dysfonctionnements portant sur les mcanismes dendormissement et ceux de la scrtion de GH peuvent avoir un statut de marqueur prmorbide de dpression et de comportement suicidaire.
Rgulation de laxte hypothalamo-hypophyso-somatotrope. Les ches accompagnes de signes + et - indiquent respectivement les voies de stimulation et dinhibition. SNC : systme nerveux central extra-hypothalamique ; NA : noradrnaline ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; DA : dopamine ; 5-HT : srotonine ; SRIF : somatostatine ; GHRH : somatocrinine ; Ach : actylcholine ; NPY : neuropeptide Y ; GALA : galanine ; SP : substance P ; VIP : peptide intestinal vasoactif ; BOMB : bombsine ; NT : neurotensine ; T3-T4 : hormones thyrodiennes ; IGF1 : insuline-like growth factor 1.
seulement un deux pics. Le prol circadien de la GH est trs dpendant du sommeil : une modication des horaires de sommeil modie la scrtion de GH. Le pic scrtoire le plus important dans les 24 heures survient peu de temps aprs lendormissement, au moment de la premire phase du sommeil lent profond. La growth hormone-releasing hormone (GHRH) hypothalamique stimule la fois la scrtion de GH et le sommeil lent profond. loppos, la somatostatine (SRIF) hypothalamique inhibe la scrtion de GH. La gure 7 rsume la rgulation de laxe hypothalamohypophyso-somatotrope. Dautres facteurs, outre lge et lorganisation du sommeil, inuencent de faon directe la scrtion de GH : le stress, lexercice physique, les variations hypoglycmiques stimulent la scrtion de GH. Chez la femme prmnopause, il existe une variabilit accrue des taux plasmatiques de GH, avec un plus grand nombre de pics tant pendant la journe que pendant la nuit.
TROUBLES MENTAUX AU COURS DU DFICIT EN HORMONE DE CROISSANCE
Autres pathologies psychiatriques

Chez les patients prsentant des attaques de panique, les prols circadiens de GH sont gnralement normaux. Chez les schizophrnes, quelques tudes, mais pas toutes [117], trouvent une diminution de la scrtion nocturne de GH [58]. Cette absence de pic nocturne de GH a t interprte comme tmoignant dune hyperscrtion de dopamine (DA) et/ou de srotonine (5-HT) [58]. Cette conclusion peut sembler paradoxale puisque la DA et la 5-HT ont une action agoniste sur la production de GH. Dans lanorexie, une baisse des niveaux plasmatiques dinsuline like growth factor 1 (IGF1), associe une augmentation des valeurs basales de GH, a t frquemment trouve, de mme quun accroissement de lamplitude et de la frquence des pulses de GH dans les 24 heures, prdominant surtout la nuit [101]. Laccroissement de la pulsatilit de la GH reterait un accroissement des dcharges de GHRH, alors que laugmentation des valeurs basales dpendrait dune rduction du tonus exerc par le SRIF. On peut noter que le prol des anorectiques diffre de celui qui est observ : dans les acromgalies o ce sont les niveaux de GH dans leur ensemble qui sont augments et, un moindre degr, la pulsatilit ; dans les tats de jene o la pulsatilit de la GH est augmente sans modication de la scrtion basale de GH (contrairement ce qui avait t initialement trouv).
Le dcit en GH, chez les enfants, est responsable de cas de nanisme hypophysaire o coexistent des troubles du sommeil et une immaturit psychoaffective. Chez les adultes, certains traits semblent se rencontrer plus frquemment que chez les tmoins, comme une diminution de la sensation de bien-tre , une labilit motionnelle, une baisse dnergie, un vcu disolement social [20]. Les traitements substitutifs par la GH amlioreraient les fonctions cognitives, notamment la mmoire long terme et court terme, mais les effets sur la sensation de bien-tre sont inconstants [20].
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Psychiatrie
TEST LA GHRH EN PSYCHIATRIE
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Il existe deux formes endognes de GHRH (GHRH-44 et GHRH-40) et une forme pharmacologique (GHRH-29). Ces trois formes peuvent tre utilises comme test de stimulation de la GH et il est possible, bien que cela nait pas t tudi, quil y ait des rponses diffrentes de GH chacune de ces formes.
Dpression
Dans la dpression, les rsultats diffrent dune tude lautre : dans une revue de la littrature, Dinan [24] relate que, par rapport aux tmoins sains, la rponse de GH la GHRH (en gnral 1 g/kg IV) est diminue (dans la moiti des tudes), normale, ou augmente. Une baisse de la rponse de GH la GHRH a t trouve chez des enfants et des adolescents risque de dveloppement de dpression (cest--dire ayant des antcdents familiaux de dpression) par rapport des enfants et des adolescents faible risque ; cette anomalie pourrait tre un marqueur de trait dpressif. Outre linuence sur la scrtion de GH des facteurs dj mentionns dans le tableau V, et qui nont pas toujours t contrls, il apparat que la dure du sevrage du traitement antidpresseur est un paramtre important, puisque les antidpresseurs abaissent la rponse de GH divers stimuli pharmacologiques. De plus, le taux circulant de somatomdine C (ou IGF1) est un autre facteur qui peut inuencer la rponse de GH la GHRH puisquil peut tre lev dans la dpression. Cependant, llvation dIGF1 peut aussi tre induite par une augmentation de la scrtion de GH. Enn, lhypercortisolmie chronique, prsente chez certains patients dprims, peut inhiber la rponse de GH la GHRH ; cet effet pourrait mettre en jeu une hyperscrtion de somatostatine secondaire une hyperscrtion de CRH et une hyperproduction dIGF1 secondaire lhypercortisolmie. On peut cependant mentionner que, contrairement aux tats de stress chronique ou durant ladministration chronique de glucocorticodes, un stress aigu ou une courte administration de glucocorticodes peut stimuler la production de GH (par activation du gne de la GH). Une baisse de la rponse de GH ladministration de dexamthasone (4 mg per os) a t trouve dans la dpression, mais cette anomalie nest pas spcique de la dpression, puisquelle a aussi t trouve dans la manie et, un moindre degr, dans la schizophrnie [112]. La gurison de lpisode dpressif saccompagne dune normalisation de la rponse de GH la dexamthasone.
Lvolution des anomalies GH en fonction de la clinique reste discute. Chez les dprims, aprs traitement et en phase de rmission, certaines tudes trouvent que la scrtion diurne de GH dcrot et retourne la normale et saccompagne dune resynchronisation du pic nocturne [72] : en ce cas, les perturbations de la scrtion de GH seraient un marqueur d tat dpressif. Pour dautres auteurs [109], lhyperscrtion diurne de GH persiste, mme en rmission clinique, ce qui suggre que cette anomalie pourrait tre un marqueur de vulnrabilit dpressive.
Autres axes endocriniens

HORMONES DE LA POST-HYPOPHYSE : VASOPRESSINE ET OCYTOCINE
Contrairement aux hormones de lhypophyse antrieure, les hormones neurohypophysaires ne sont pas contrles par des facteurs hypothalamiques. La vasopressine et locytocine, deux nonapteptides structurellement voisins, sont synthtises au niveau de lhypothalamus par des neurones magnocellulaires distincts, dont les corps cellulaires sont localiss dans les noyaux paraventriculaires (NPV) et supraoptiques. Ces deux hormones gagnent le lobe postrieur de lhypophyse par voie axonique, o elles sont stockes puis libres par un processus dexocytose dans la circulation systmique.
Vasopressine
Larginine-vasopressine (AVP), ou hormone antidiurtique (ADH), est implique dans de nombreuses fonctions crbrales (attention, mmoire [effet mnmotonique : consolidation et reproduction de linformation], apprentissage, comportement, douleur) et dans la rgulation centrale de la temprature (effet antipyrtique) et de la pression artrielle (quelle augmente). Rappel sur la rgulation de vasopressine La scrtion dAVP est principalement sous le contrle de variables osmotiques et hmodynamiques : une augmentation de losmolarit plasmatique, une hypovolmie et/ou une hypotension artrielle accroissent la scrtion dAVP. Cette scrtion est galement stimule par lhypoglycmie, langiotensine II, les nauses/vomissements (associs au mal des transports ou provoques par diverses substances mtiques), ainsi que par des interventions sur le tractus gastro-intestinal. Le rle de la noradrnaline reste discut : certaines observations suggrent une action inhibitrice, alors que dautres trouvent quelle stimule la production dAVP (via les rcepteurs a1). Les opiodes et la srotonine auraient un contrle inhibiteur sur la scrtion dAVP. Lactylcholine, via les rcepteurs muscariniques, stimule la production dAVP. La scrtion dAVP se fait selon une rythmicit circadienne avec un accroissement nocturne. Dans le stress, le rle de lAVP reste controvers : les taux dAVP ont t trouvs augments, diminus ou inchangs en rponse divers stimuli tant chez lhomme que chez lanimal. En fait, il semblerait que la scrtion dAVP varie en fonction du type, de lintensit et de la dure du stress. Il est bien tabli que lAVP agit en synergie avec la CRH pour stimuler lACTH (via des rcepteurs vasopressine V1b/2), et il a t montr que la CRH pouvait favoriser la production dAVP. Des tudes chez lanimal ont trouv que les stress rpts stimulaient les neurones du NPV, o le CRH et lAVP sont colocaliss, et que la production dAVP devenait prpondrante en cas de stress svre et chronique [53]. Excs de vasopressine Laction physiologique majeure de lAVP est la rtention deau par le rein. Un excs dAVP induit une hyponatrmie et une intoxication par leau. Lhyponatrmie peut tre lorigine de troubles cognitifs, et lintoxication latente par leau peut se manifester par des nauses, une ataxie, des tremblements, une prise de poids importante, une lthargie et un syndrome confusionnel.
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Autres affections psychiatriques

Dans une revue de la littrature, Skare et al [104] relatent que dans lanorexie et la boulimie, la moiti des tudes trouve des rponses exacerbes de GH la GHRH, lautre moiti ne trouve pas de diffrence avec des sujets sains. Chez les patients schizophrnes et chez les patients schizoaffectifs, la rponse de GH est en gnral normale. Dans les attaques de panique, la rponse est frquemment trouve diminue.
HORMONES DE CROISSANCE ET TRAITEMENTS ANTIDPRESSEURS
Compte tenu de la complexit de la rgulation de GH, les anomalies ventuelles de la scrtion de GH, tant en situation basale quen rponse au test la GHRH, ne permettent pas dorienter utilement la prescription dantidpresseurs. Les antidpresseurs pourraient inuencer la scrtion de GH, bien quassez peu dtudes aient t menes sur ce sujet. La mise en jeu du systme noradrnergique pourrait rendre compte de la stimulation en aigu de la GH par la dsipramine. En revanche, la clomipramine, dont laction srotoninergique est dominante, a des effets inconstants, voire opposs : chez certains sujets, elle augmente la scrtion de GH, chez dautres, il ny a pas de modication, chez dautres enn, elle rduit la scrtion de GH. Ces rsultats suggrent que la voie noradrnergique serait plus implique dans la scrtion de GH que la srotonine.
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Psychiatrie
Dans la schizophrnie, 3 5 % de patients chroniques prsentent une hyponatrmie, et un lien semblerait exister entre exacerbation psychotique et hyperscrtion dAVP [47]. Le rle des traitements neuroleptiques, ou de leur sevrage, dans linstallation dune intoxication par leau, na pas t conrm par des tudes contrles. On peut toutefois rappeler quen raison du blocage des rcepteurs dopaminergiques D2, les neuroleptiques potentialisent laction de langiotensine II et favorisent la sensibilit rnale lAVP. Dans ce contexte, il a t suggr que la clozapine, qui est faiblement antagoniste des rcepteurs D 2 et dont leffet favorable sur lhyponatrmie et dans la prvention de lintoxication par leau a t dmontr , pouvait tre une alternative thrapeutique chez les patients hyponatrmiques et/ou potomanes [47]. Dans la dpression, quelques tudes ont trouv un accroissement des taux plasmatiques dAVP [118]. Il a t formul lhypothse que lhyperactivit de lAVP [53] et/ou laccroissement de laffinit ou du nombre de rcepteurs V1b pouvaient tre responsables du maintien de lhypercortisolmie chez certains dprims, et cela malgr la baisse du nombre des rcepteurs la CRH. Cette hypothse reste cependant spculative puisque dautres travaux trouvent que la synthse et la libration dAVP est diminue chez les dprims [128], ce qui est compatible avec lhypothse dun dcit de la scrtion dAVP dans la dpression et dun excs dans la manie. Quelques tudes trouvent un accroissement de scrtion dAVP dans les troubles obsessionnels-compulsifs et dans lanorexie/boulimie sans quil puisse tre tabli de lien de causalit avec ces affections proprement dites ou avec la coexistence dune histoire de dpression, ou encore, dans le cas de lanorexie, avec une altration de la balance hydrique et une malnutrition [45]. Dans lalcoolisme, les taux dAVP sont augments lors du delirium tremens et au cours du sevrage (bien que cela nait pas t conrm par toutes les tudes). En revanche, ils sont diminus lors de lintoxication alcoolique [16]. Les antidpresseurs tricycliques, de par leur effet hypotenseur, peuvent potentiellement augmenter la scrtion dAVP. Toutefois, chez les patients psychiatriques, des rsultats contradictoires en fonction des antidpresseurs administrs on t trouvs : stimulation de la scrtion dAVP par limipramine ; absence de modication par lamitriptyline ; diminution par la clomipramine. Certaines publications font tat dun syndrome de scrtion inapproprie dAVP sous ISRS (uoxtine, uvoxamine, paroxtine) mais cela nest pas retrouv par dautres. Les lectrochocs (tant en unilatral quen bilatral) stimulent la production dAVP [22]. Enn, la carbamazpine peut favoriser la production dAVP ou accrotre la rponse tubulaire rnale lAVP ; elle a dailleurs t prconise dans le traitement du diabte insipide partiel (comme le clobrate et le chlorpropamide). Dcit en vasopressine Une dcience en AVP entrane un diabte insipide (DI) caractris par une polyurie et une polydipsie. Le DI peut tre dorigine centrale (absence de production ou de libration dAVP), total ou partiel (avec existence dAVP rsiduel), ou nphrognique (DIN ; dans lequel le rein ne ragit pas lADH). Le DI peut tre primitif (idiopathique) ou secondaire diverses lsions ou infections, et peut tre induit par le lithium. Il a t fait lhypothse que le DI, quelquefois observ prcocement en dbut de lithiothrapie, serait d linhibition de ladnylcyclase qui rgle la production dAVP de la post-hypophyse par le lithium. En revanche, le syndrome polyuro-polydipsique, frquemment observ dans le traitement au long cours, est li une inhibition par le lithium de leffet de ladnylcyclase en rponse lAVP au niveau rnal (dans ce cas, les taux dAVP sont levs) ; ce syndrome, correspondant un DIN, rpond la diminution des doses de lithium et est rversible larrt du traitement. Dans la schizophrnie, quelques tudes ont trouv une baisse des taux dAVP dans le LCR, en post-mortem dans le cortex temporal et en rponse des agonistes dopaminergiques [71].
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Ladministration dAVP (ou danalogues) a t tudie avec une certaine efficacit dans le cadre de troubles de lapprentissage et de la mmoire. De plus, lAVP amliorerait la qualit du sommeil des personnes ges. Certaines donnes suggrent que lagonisation des rcepteurs lAVP pourrait prvenir la formation de lamylode crbrale. Toutefois, compte tenu du petit nombre dtudes publies, il semble encore prmatur de prconiser lAVP comme traitement nootrope.
Ocytocine
Locytocine (OT), outre ses fonctions utrotoniques et galactoboliques, est implique dans lapprentissage et la mmoire (effet amnsiant) et dans certains comportements (interaction psychosociale, comportements maternels [induction et maintien], comportements sexuels). LOT peut galement agir dans les mcanismes du stress par effet tampon sur lactivation du systme vasopressine-ACTH-cortisol. De fait, diverses donnes issues de lexprimentation animale suggrent que lOT a un effet antistress (saccompagnant dune baisse du cortisol, de la temprature, et de la pression artrielle, et dun accroissement de la scrtion dinsuline et de cholcystokinine), cet effet est plus manifeste aprs administration chronique dOT. Enn, lOT, de par son rle modulateur sur la dopamine, serait implique dans les mcanismes de rcompense et dans les processus daddiction, en inhibant la tolrance certains toxiques comme lthanol, la cocane et les opiacs. Rappel sur la rgulation de locytocine Libre par des stimuli osmotiques ou hypotensifs, et surtout lors de laccouchement et par la tte, lOT est galement rgule par divers neurotransmetteurs selon des modalits encore mal dnies. titre dexemple, la noradrnaline (NA) serait inhibitrice via des rcepteurs b et exercerait un effet stimulant via des rcepteurs a1 ; les opiodes seraient inhibiteurs, tandis que la srotonine, via les rcepteurs 5-HT1A, aurait un effet stimulateur [115]. Les strognes stimulent lactivit des rcepteurs OT. En retour, la libration dOT stimule lactivit a2-noradrnergique et opiodergique, et inhibe la scrtion de cortisol. LOT participe galement au contrle de la libration de prolactine (quelle stimule). tudes statiques chez les patients psychiatriques Dans la dpression, lanorexie, la boulimie, les troubles obsessionnels et compulsifs, les taux dOT plasmatiques ou dans le LCR sont gnralement normaux [45, 118]. Cependant, en post-mortem, il a t mis en vidence une activation des neurones OT dans le NPV de certains patients dprims. Chez les schizophrnes, il a t trouv, de faon inconstante, un accroissement de la fonction ocytocinergique [71]. Dans la maladie dAlzheimer, il a t trouv, en post-mortem, un accroissement des niveaux dOT dans lhippocampe et dans le cortex temporal [79] . Cependant, la signication fonctionnelle de ces observations reste clarier. Quelques travaux suggrent que lOT serait implique dans le mcanisme daction des antidpresseurs, notamment dans celui des ISRS [115] ; lOT aurait mme des proprits imipraminique-like dans certains modles animaux. Les lctrochocs provoquent une libration dOT, mais lintensit de cette libration nest pas corrle avec la rponse clinique [22]. Ainsi, la diversit des effets physiologiques et comportementaux attribus aux hormones de la post-hypophyse suggre que ces neuropeptides sont des modulateurs de lactivit limbohypothalamique : la complexit de leurs effets tant lie la complexit des circuits dans lesquels ils interviennent.
MLATONINE
La mlatonine est scrte par la glande pinale (piphyse), qui a des rapports embryologiquement troits avec le systme visuel. Chez lanimal, et un moindre degr chez lhomme, la glande pinale est un transcripteur photoendocrinien. Depuis la mise au
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point de son dosage en 1978 (par des mthodes radioimmunologiques [RIA] ou de chromatographie), de nombreux travaux lui ont t consacrs, notamment dans le champ des troubles de lhumeur. De fait, la mlatonine considre comme un marqueur de la phase et de la priode dun pacemaker circadien endogne joue un rle cl dans la synchronisation de diffrents rythmes circadiens et saisonniers [13] . La mlatonine est aussi implique dans la rgulation du sommeil (inducteur de sommeil), de la thermorgulation (hypothermie), de la pression artrielle, du mtabolisme (glucidique, lipidique, protique) et dans divers comportements chez lanimal (antigonadotrope). Enn, des tudes rcentes suggrent que la mlatonine a une activit neuroprotectrice de par linhibition du glutamate crbral, et quelle peut tre un adjuvant utile de traitements antipileptiques.
Rappel sur la rgulation de la mlatonine

La mlatonine est synthtise partir de la srotonine. La production saccrot lobscurit nocturne et atteint un pic plasmatique vers 2 h du matin avant de retourner des valeurs trs basses, voire indtectables, dans la journe. La plupart des tudes nont pas trouv dassociation entre les stades du sommeil et la scrtion de mlatonine. Outre un rythme circadien, il a t dcrit un rythme saisonnier, avec un maximum scrtoire en hiver et en t, et une chute au printemps et en automne [13]. Les mcanismes de rgulation de la scrtion de mlatonine sont complexes et non encore compltement lucids. La mlatonine est rgule par le cycle lumire-obscurit la lumire, transmise par voie rtinohypothalamique, a une action inhibitrice partir de 500 lux ; 2 500 lux, le pic nocturne est aboli , ainsi que par divers neuromdiateurs (la noradrnaline, via les rcepteurs b 1 des pinalocytes, serait responsable de laccroissement nocturne) et hormones (le cortisol est inhibiteur). En retour, la mlatonine stimule les neurones srotoninergiques (centraux et priphriques) et diminue la libration de dopamine, notamment au niveau hypothalamique [102]. Le cycle scrtoire de la mlatonine est gnralement considr comme stable, puisquil nest pas inuenc par des manipulations rapides du cycle veille-sommeil : lors de privations de sommeil ou de vols transmridiens, quelques jours sont ncessaires pour resynchroniser le pic nocturne [46]. Il est donc admis, dautant que la glande pinale nest pas un pacemaker autonome chez lhomme, que la priodicit de la scrtion de la mlatonine dpend dun oscillateur interne principal qui serait situ dans le noyau suprachiasmatique de lhypothalamus. Avec lge, la scrtion de mlatonine diminue et la phase a tendance tre retarde. De plus, lamplitude du pic de mlatonine est inuence par le poids. Certains autres facteurs peuvent inuencer la scrtion de mlatonine comme le cycle menstruel, le climat, la temprature ou le rgime alimentaire. Ainsi, lors de ltude du rythme de la mlatonine dans les pathologies psychiatriques, il est prconis de contrler ces possibles sources de biais mthodologiques (certains auteurs recommandant un clairement faible dans la journe, voire un contrle de la posture...) ; la nonprise en compte de certains de ces facteurs pourrait expliquer certaines des divergences rencontres dans la littrature.
Les dpressions saisonnires hivernales ( seasonal affective disorder ou SAD [98] ), qui surviennent dans les zones tempres, sont caractrises par une dysphorie, une hypersomnie, une hyperphagie (apptence pour les glucides : chocolat, fculents) avec une prise de poids, une baisse de la libido, une irritabilit, une fatigue et des troubles de la concentration ; ces signes disparaissent au printemps. Chez ces patients, lheure du dbut du pic de mlatonine prsente frquemment un retard de phase (22 h au lieu de 20 h). Bien que les SAD soient lvidence une entit clinique htrogne, la photothrapie [98] a t propose comme thrapeutique de choix dans ces troubles. Le mcanisme daction de ce type de traitement reste spculatif, mais il est vraisemblable quil implique une resynchronisation de lhorloge biologique interne par la lumire (pour une luminosit de 2 500 10 000 lux). Il a t fait lhypothse que les SAD avaient un retard de phase des rythmes circadiens et quils rpondraient prfrentiellement une photothrapie matinale [111]. linverse, les patients dpressifs avec un rveil matinal prcoce (qui tmoignerait dune avance de phase) rpondraient prfrentiellement une photothrapie nocturne (retardant la phase). Autres affections psychiatriques Dans la manie, les rsultats sont contradictoires : quelques tudes ont trouv, sur de petits chantillons, des valeurs de mlatonine nocturne inchanges [13] ou diminues [62]. Dans la schizophrnie, certaines tudes trouvent une avance de phase, dautres trouvent un aplatissement de la scrtion nycthmrale qui serait corrl avec la chronicit de la symptomatologie [120]. Dans les attaques de panique, il a t observ un accroissement de la scrtion de mlatonine nocturne chez des patients non antrieurement traits. Dans lanorexie mentale, les rsultats des rares tudes publies ne sont pas concluants : les taux de mlatonine ont t trouvs augments, diminus ou inchangs [13]. Dans la maladie dAlzheimer, il a t suggr que la diminution de mlatonine pourrait tre en cause de par la baisse de son rle neuroprotecteur (antioxydant).
Mlatonine et traitements psychiatriques

Antidpresseurs Les antidpresseurs tricycliques, qui inhibent prfrentiellement la recapture de la NA comme la dsipramine, pourraient augmenter de faon inconstante la production de mlatonine chez les dprims loppos, les b-bloquants (propranolol) diminuent les taux sanguins de mlatonine. En revanche, limipramine ne modierait pas la scrtion de mlatonine [49]. Cependant, les taux urinaires dans les 24 heures de 6-sulfatoxymlatonine (le mtabolite principal de la mlatonine) augmentaient en cas de bonne rponse limipramine et la uvoxamine [84]. Concernant les ISRS, il semble que seule la uvoxamine [121] puisse stimuler la scrtion nocturne de mlatonine ; le citalopram [121], la uoxtine et la paroxtine [49] sont sans effets. Ce phnomne semble mettre en jeu une inhibition par la uvoxamine des enzymes hpatiques (CYP1A2 et CYP2C19) de dgradation de la mlatonine ; cette proprit pourrait tre utile pour stimuler la scrtion de mlatonine chez certains dprims [121]. En ce qui concerne les IMAO, les IMAO-A, comme la clorgyline, augmentent les taux de mlatonine plasmatique, alors que cela nest pas retrouv avec les IMAO-B. Autres traitements Les neuroleptiques ne modient pas les paramtres du cycle de la mlatonine chez les schizophrnes. Par ailleurs, il est intressant de noter que dans le traitement des dyskinsies chroniques tardives, la mlatonine (administre la dose de 10 mg/j pendant 6 semaines) serait efficace de faon dose-dpendante ( 2 mg, elle na pas deffet) [ 1 0 2 ] ; le mcanisme invoqu serait celui de laction
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Mlatonine et pathologies psychiatriques

Dpression Les premiers travaux raliss dans les annes 1980 chez des patients uni- ou bipolaires en phase dpressive ont mis en vidence une diminution de la scrtion nocturne de mlatonine, ventuellement associe une hyperscrtion diurne ou une avance de phase (de lordre de 1 heure), voire une hypercortisolmie, bien que laltration de la scrtion circadienne de mlatonine nait pas toujours t retrouve dans des tudes plus rcentes. Les rapports avec la svrit de la symptomatologie dpressive restent discuts : certaines tudes trouvent une association entre hyposcrtion nocturne de mlatonine et sous-type mlancolique [44]. La diminution de lamplitude scrtoire de mlatonine serait un marqueur de trait dpressif ou de bipolarit [62].
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Signes physiques
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antiradicaux libres, puisque la mlatonine serait six dix fois plus puissante comme antioxydant que la vitamine E. Exprimentalement, il a t montr chez lanimal que le lithium pouvait induire un retard de phase du rythme de mlatonine. Chez lhomme, les effets du lithium sur la mlatonine sont inconstants [42]. Les lectrochocs diminuent la production de mlatonine, comme en tmoigne la baisse de lexcrtion urinaire de 6-sulfatoxymlatonine ; cette baisse est associe lamlioration de la symptomatologie dpressive [64].
Les plus caractristiques associent une faiblesse musculaire, des mouvements anormaux, des fasciculations, une hyperrexie ostotendineuse, une anosmie et des paresthsies. Les signes osseux (fractures spontanes, dformations) sont plus rares. En revanche, les complications rnales sont frquentes (syndrome polyuropolydipsique, lithiase rnale, nphrocalcinose) pouvant aboutir une insuffisance rnale chronique. Caractristiques biologiques Lhyperparathyrodie primaire associe une hyperparathormonmie, une hypercalcmie, une hypophosphormie, une hypercalciurie (inconstante), une hyperphosphaturie, et une hydroxyprolinurie. Les techniques dimagerie (chographie, scintigraphie) sont utiles pour conrmer le diagnostic. La survenue dune hyperparathyrodie a t dcrite chez des patients traits par lithium. Le lithium modie le mtabolisme calcique par son action directe au niveau des cellules scrtant la PTH, et au niveau rnal par augmentation de labsorption du calcium par les tubules distaux. Une hypocalciurie et des troubles de la conduction cardiaque avec bradycardie et arythmie sont frquemment retrouvs.
Mlatonine : substance chronobiotique ?

La mlatonine a t tudie comme substance chronobiotique (cest-dire capable de resynchroniser les rythmes circadiens), notamment dans les troubles lis au dcalage horaire ( jet lag ) et dans les troubles du rythme circadien (retard de phase) lis au travail post. Ladministration de mlatonine quelques heures avant son pic nocturne avance lhoraire dendormissement : dans le cas du jet lag, il est prconis de la prendre entre 22 h et minuit (heure locale de destination) et, dans le travail post avec retard de phase, environ 5 heures avant lhoraire habituel de coucher. Lhoraire dadministration, plus que la dose ingre (de 0,5 5 mg, cette dernire tant toutefois un peu plus active), serait la variable dterminante. La mlatonine a galement t propose comme traitement de linsomnie du sujet g et du schizophrne [102]. Il est cependant prmatur de prconiser ce traitement pour linsomnie tant que son innocuit long terme naura pas t dmontre.
PARATHYRODES
Hypoparathyrodie
Elle peut tre : primaire (prcoce : agnsie de parathyrodes souvent associe une maladie dAddisson dorigine auto-immune tardive sans origine connue) ; secondaire (au dcours dune chirurgie cervicale antrieure [thyrodectomie totale], lie une hypomagnsmie). Symptomatologie psychiatrique Il peut sagir dune irritabilit, dun tat anxieux, dun dcit cognitif pouvant aller jusqu un tableau dmentiel ou confuso-onirique. Des tats psychotiques, voire mlancoliques ont aussi t dcrits, ainsi que des modications de la personnalit (du registre obsessionnel ou phobique). En cas de chute progressive de la calcmie, les symptmes psychiatriques ne saccompagnent pas de la ttanie caractristique des hypocalcmies. Signes physiques Classiquement, ils comprennent une ttanie, une hyperexcitabilit musculaire (signes de Chvostek et de Trousseau), des crises convulsives, des symptmes extrapyramidaux, des paresthsies, une hypertension intracrnienne et la formation dune cataracte. Caractristiques biologiques Celles-ci associent une hypocalcmie et une hyperphosphormie ; la PTH est indtectable en cas dhypoparathyrodie (elle est augmente en cas de pseudohypoparathyrodie [affection autosomique dominante lie lX avec insensibilit des organes cibles la PTH]).
Les dysfonctionnements parathyrodiens ont pour consquence une dysrgulation du mtabolisme calcique ; ces dysfonctionnements saccompagnent de signes neuropsychiatriques polymorphes [97, 107].
Rappel sur la rgulation de la parathormone

La parathormone (PTH) est un polypeptide synthtis sous forme dune prproPTH. La scrtion de PTH dpend directement de la calcmie, mais elle est sensible dautres stimuli comme la magnsmie. De plus, elle est stimule par le cortisol et la vitamine A et est inhibe par la vitamine D et ses mtabolites actifs. La PTH augmente le taux de calcium circulant, en mobilisant le calcium osseux et en favorisant la rabsorption de celui-ci au niveau rnal. Conjointement, il existe une inhibition de la rabsorption rnale de phosphore induisant une hyperphosphaturie avec hypophosphormie.
Hyperparathyrodie
Elle peut tre primaire (adnome, hyperplasie), secondaire ( une carence calcique [induisant une hyperstimulation ractionnelle des parathyrodes], un traitement par lithium [perte dadaptation de la scrtion de PTH la calcmie]), tertiaire (autonomisation dune glande hyperplasique), ou paranoplasique (scrtion de PTH-like par une tumeur maligne). Symptomatologie psychiatrique Des symptmes neuropsychiatriques sont prsents chez deux tiers des patients. Les signes cliniques sont dintensit variable : labilit motionnelle, apathie et fatigue (chez 50 % des patients), voire dpression caractrise dintensit lgre svre (avec passage lacte suicidaire), altration des facults cognitives (chez 25 % des patients) pouvant aller jusqu un tat confusionnel ou au coma. Plus rarement, il a t rapport des tats psychotiques aigus dallure paranode ou des bouffes dlirantes. Chez la personne ge, il peut sagir dun tableau de pseudodmence. La svrit des signes psychiatriques serait corrle la calcmie, bien que cela ne soit pas toujours retrouv. Les symptmes cognitifs et affectifs sont en gnral rversibles la normalisation de la calcmie par le traitement.
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Investigations neuroendocriniennes dans lvaluation de la fonctionnalit de systmes de neurotransmission

INVESTIGATIONS DU SYSTME NORADRNERGIQUE
La fonctionnalit du systme noradrnergique central peut tre value par des tudes mesurant les taux de noradrnaline et de ses mtabolites (dont le 3-mthoxy-4-hydroxyphnylglycol [MHPG]) au niveau du LCR, du sang ou des urines. Cependant, ce type dtudes nest quun trs partiel reet de lactivit centrale, puisquune grande quantit de ce qui est mesur est produite en priphrie (il existe
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aussi un mtabolisme spinal). Les tests neuroendocriniens permettent en principe une investigation plus prcise de lactivit du systme noradrnergique central, bien quen pratique, il sagisse dune valuation indirecte de la fonctionnalit hypothalamohypophysaire de ce systme.
somatomdine-C et de la somatostatine, laltration de la rponse de GH la CLO pourrait tmoigner dune hyposensibilit des rcepteurs a2-noradrnergiques, en rapport : soit un hyperfonctionnement du locus cruleus conduisant une libration erratique de la noradrnaline au niveau prsynaptique qui dsensibiliserait les rcepteurs a2-noradrnergiques (pr- et postsynaptiques) [78, 103] ; soit une diminution de la libration prsynaptique de noradrnaline qui pourrait entraner une hypersensibilit des rcepteurs b qui secondairement dsensibiliserait les rcepteurs a2-noradrnergiques. Cependant, la sensibilit des rcepteurs b est gnralement trouve diminue ou inchange plutt quaugmente chez les dprims, ce qui invaliderait la seconde hypothse.
Rponse de lhormone de croissance au test la clonidine

La rponse de lhormone de croissance la clonidine (CLO), un agoniste des rcepteurs a2-noradrnergiques, est un test largement utilis en psychiatrie dans lvaluation de la fonctionnalit des rcepteurs a2-noradrnergiques postsynaptiques hypothalamohypophysaires. La plupart des tudes trouvent un moussement des rponses de GH la CLO (administre par voie IV [2 g/kg] ou orale [5 g/kg]) dans les dpressions majeures [78, 86, 103, 116]. Cet moussement peut tre interprt comme une hyposensibilit des rcepteurs a2-noradrnergiques [103]. Cependant, les rsultats de ce test pourraient dpendre de la qualit du sevrage des traitements antrieurs. En effet, les antidpresseurs tricycliques, par leur mcanisme daction, induisent une hyposensibilit plus ou moins durable des rcepteurs a2. Il est donc ncessaire deffectuer un sevrage dau moins 2 3 semaines pour minimiser linuence du traitement antidpresseur sur la rponse de GH la CLO. La rponse de GH la CLO a t corrle lintensit de lanxit chez les dprims [116] . Une corrlation avec le comportement suicidaire nest retrouve que sil existe conjointement une altration srotoninergique. En tout tat de cause, cette corrlation nest pas retrouve en cas danomalie isole du test la clonidine [29]. Facteurs susceptibles dinuencer la rponse au test la clonidine Une revue de la littrature ralise par Matussek [78] montre que lge a un effet important, puisquil existe une corrlation ngative avec la rponse de GH la CLO. Le sexe intervient aussi puisque les rponses des hommes dprims sont diffrentes des tmoins sains hommes (ce qui nest pas systmatiquement retrouv chez les femmes). De plus, les femmes mnopauses, quelles soient dprimes ou non, ont plus frquemment des rponses basses de GH la CLO que les femmes non mnopauses. Les lignes de base de GH et la rponse de GH la CLO sont plus hautes en phase lutale du cycle menstruel. Dautres facteurs interviennent aussi comme lobsit, lactivit physique ou le jene. Enn, et ceci est rarement fait, il faut liminer de lanalyse les tests de sujets dont la ligne de base de GH est suprieure 2 ng/mL (ce qui tmoigne dune libration excessive de GH prforme [favorise par le stress]), pouvant tre lorigine de rponses mousses (faux positifs). Quand ces biais sont contrls, le taux de faux positifs (chez les sujets sains) tombe 5 %, et la sensibilit vis--vis de la dpression majeure avoisine 65 % [116]. Spcicit du test la clonidine Lanomalie de la rponse de GH la CLO nest pas spcique de la dpression, puisquelle a t trouve chez les patients prsentant un trouble anxieux avec ou sans attaques de panique, et chez des patients prsentant un trouble obsessionnel compulsif. De plus, les patients schizoaffectifs ont des rponses comparables celles des dprims. Les schizophrnes en phase aigu auraient des rponses plus leves de GH la CLO, mais cela na pas t conrm dans une tude rcente [86]. Par ailleurs, les traitements neuroleptiques au long cours pourraient diminuer la rponse GH la CLO. Les patients anorexiques auraient, quant eux, des rponses de GH normales [78]. Hypothses physiopathologiques dune rponse dhormone de croissance mousse au test la clonidine Il existe une corrlation entre les rponses de GH la CLO et la GHRH aussi bien chez les tmoins sains que chez les dprims. Cela conrme le rle fonctionnel des neurones GHRH dans la stimulation de GH par la CLO. Compte tenu de linuence de la
Rponse de lhormone de croissance la clonidine et traitement antidpresseur

Signication pronostique Le test la clonidine reste perturb chez les patients dprims, mme aprs la gurison clinique de lpisode dpressif et, par consquent, serait un marqueur de trait dpressif . Apport la prescription dantidpresseurs Peu dtudes ont t consacres ce sujet, mais il semblerait que les patients qui ont un GH bas (< 5 ng/mL) ont une meilleure rponse clinique avec lamitriptyline (11 rpondeurs sur 21) quavec la uoxtine (1 rpondeur sur 14) [18], or lamitriptyline est cent fois plus puissante que la uoxtine sur linhibition de la recapture de la noradrnaline. Sils sont rpliqus, ces rsultats sont en faveur de la prescription dun antidpresseur action noradrnergique dominante, en cas dmoussement de la rponse de GH la CLO. Le monitorage du traitement antidpresseur par le test la CLO montre, chez les dprims [87], quun test la clonidine mouss avant traitement par clomipramine reste mouss aprs traitement, ce qui est cohrent avec le fait que les tricycliques, en administration chronique, induisent une baisse du nombre et de la sensibilit des rcepteurs a2-noradrnergiques.
INVESTIGATIONS DU SYSTME DOPAMINERGIQUE
La fonctionnalit du systme dopaminergique central peut tre value par des tudes mesurant les taux de dopamine (DA) et de son principal mtabolite, lacide homovanilique (HVA), dans le LCR, le sang ou les urines. Certaines tudes ont trouv, dans la dpression, une corrlation entre les taux dHVA du LCR et lactivit motrice. Dans la schizophrnie, la diminution dHVA est corrle llargissement des ventricules crbraux, alors quun accroissement des niveaux dHVA serait retrouv chez les patients paranodes [124]. Cependant, de telles anomalies reteraient plus lactivit du systme nigrostri, associe lactivit locomotrice, que celle du systme msocorticolimbique. Lactivit du systme DA central peut tre investigue par des techniques neuroendocriniennes : le systme tubro-infundibulaire dopaminergique est directement impliqu dans la rgulation de nombreuses fonctions hormonales. En effet, au niveau hypophysaire, la DA inhibe via les rcepteurs D2 la scrtion de prolactine, et stimule la scrtion de GH (via la GHRH), dACTH (via la CRH) et par voie de consquence le cortisol. Ainsi, chez les dprims, les rponses de PRL des agonistes ou des antagonistes dopaminergiques sont gnralement normales [124]. En revanche, il a t trouv des rponses anormalement basses de PRL lhalopridol chez les schizophrnes, ce qui pourrait reter une baisse de la sensibilit des rcepteurs DA des cellules lactotropes [61].
Rponses hormonales au test lapomorphine

Lagoniste dopaminergique le plus tudi en psychiatrie est lapomorphine (APO). En gnral, 0,5 mg ou 0,75 mg sont
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administrs par voie sous-cutane. LAPO stimule de faon non spcique les familles de rcepteurs D1 et D2. Freination de prolactine Lintensit de la freination de PRL par lAPO renseigne sur la sensibilit des rcepteurs D 2 postsynaptiques hypophysaires. Quelques tudes ont trouv une baisse de la freination de PRL chez les schizophrnes, mais la plupart ne trouvent pas de diffrence avec les tmoins [68]. Une des difficults majeures dans linterprtation du test est lexistence dune corrlation entre la ligne de base de PRL et la freination de PRL par lAPO : plus la ligne de base est haute, plus grande est la freination. De plus, le test est gnralement pratiqu en dbut de matine, priode du nycthmre o la scrtion de PRL dcrot spontanment, ce qui est une source de biais supplmentaire. Si les applications cliniques et physiopathologiques de ltude de la rponse de PRL lAPO sont sujettes caution, les applications psychopharmacologiques sont en revanche trs utiles dans ltude de leffet des psychotropes sur les rcepteurs D2 : les neuroleptiques, du fait du blocage de rcepteurs D2, induisent une hyperprolactinmie basale et un moussement de la freination de PRL par lAPO [40, 68] ; les agonistes partiels D2 (comme le SDZ HDC-912 et lOPC-4392) induisent une diminution de la PRL basale (contrairement aux neuroleptiques), mais inhibent la freination de PRL par lAPO (comme les neuroleptiques) [40] ; enn la clozapine (qui ne se lie que faiblement aux rcepteurs D2) naffecte pas la freination de PRL par lAPO, bien quelle induise une trs lgre augmentation de la scrtion basale de PRL [32]. Stimulation de lhormone de croissance La rponse de GH lAPO a t trs largement tudie en psychiatrie. LAPO stimule la GH, via une stimulation des rcepteurs D2 au niveau des neurones GHRH hypothalamiques. Dans la schizophrnie, plusieurs tudes, mais pas toutes, trouvent une baisse de la rponse de GH lAPO [68]. Ces rsultats seraient en faveur dune baisse de la sensibilit des rcepteurs D2 primitive, ou adaptative une hyperlibration prsynatique de DA. Cependant, certains auteurs considrent que ces rponses basses sont mettre sur le compte de la chronicit des troubles [81], ce qui pose la question de lventuelle inuence (ou rmanence) des thrapeutiques antrieures. Des corrlations, tant ngatives que positives, ont t trouves entre les rponses de GH lAPO et les symptmes ngatifs de la schizophrnie. Il semblerait cependant que les rponses mousses de GH (DGH < 4 ng/mL) soient plus frquemment retrouves chez les schizophrnes paranodes (44 %) que chez les schizophrnes dsorganiss (22 %), les schizoaffectifs (26 %) ou les dprims majeurs (17 %) [33]. Dun point de vue physiologique, leffet de lAPO sur la GH requiert, outre la participation des neurones GHRH, celle de lactylcholine, et, vraisemblablement, dautres neurotransmetteurs comme le GABA, la NA, et la cholecystokinine sont impliqus. Ces facteurs non spciques limitent la valeur de ltude de la rponse de GH comme outil dinvestigation de la fonction dopaminergique en psychiatrie. Quelques tudes ont essay de dterminer lintrt de la rponse de GH lAPO comme index prdictif de la rponse thrapeutique [68] : certaines trouvent quune rponse haute de GH est prdictive dune mauvaise rponse aux neuroleptiques, mais la plupart naccordent la rponse de GH quune faible prdictivit dans la rponse clinique un traitement neuroleptique. Une tude, non rplique, dHirschowitz et al [52] trouve que les schizophrnes rpondeurs au lithium ont des rponses de GH leves (pic de GH > 20 ng/mL) compars aux non-rpondeurs (75 % ont un pic de GH < 20 ng/mL). Cependant, la faiblesse de lchantillon (six rpondeurs contre 25 non-rpondeurs) ne permet pas de gnraliser ces conclusions. La plupart des tudes trouvent que les neuroleptiques ont tendance bloquer la rponse de GH lAPO, ce qui conrme laction
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antagoniste D2 de ces molcules. La clozapine a en revanche des effets inconstants : certaines tudes trouvent une baisse de la rponse de GH, dautres pas [32]. Stimulation de lhormone corticotrope et du cortisol Trs peu dtudes se sont intresses leffet de lapomorphine sur laxe HHS. Il a t postul que cet effet pourrait tre plus en rapport avec le stress induit par lAPO qu une relle action directe de lAPO sur cet axe, bien que des rcepteurs D2 (et D3) soient prsents sur les neurones CRH. Leffet de lAPO sur laxe HHS est dosedpendant et est signicatif une dose de 0,75 mg sous-cutans (SC) dAPO. Les rponses dACTH et cortisol sont corrles entre elles, ce qui conrme que la stimulation de cortisol est secondaire celle dACTH. Lintrt majeur de ltude de la rponse dACTH/cortisol lAPO, par rapport celle de GH ou de PRL, rside dans labsence dinuence signicative de lge et du sexe, ce qui amliore sensiblement la qualit des rsultats. Les rsultats de ltude princeps de Mokrani et al [85] qui trouvait des rponses mousses dACTH/cortisol chez les schizophrnes non traits, ont t rcemment rpliqus par Meltzer et Lee [82]. Dun point de vue physiologique, lmoussement de la rponse dACTH/cortisol est compatible avec une hyposensibilit des rcepteurs D 2 /D 3 (et/ou D 1 ) hypothalamiques (primitive ou adaptative une hyperlibration chronique de dopamine). De plus, laltration de la rponse dACTH/cortisol est corrle lintensit des signes productifs chez les schizophrnes [41]. Chez les dprims, la rponse dACTH/cortisol est normale [85], y compris chez les patients avec caractristiques psychotiques [35], qui prsentent pourtant une hyperactivit de laxe HHS. Ces rsultats, qui inrment lhypothse selon laquelle lhypercortisolmie serait lorigine dune hyperactivit dopaminergique dans la dpression psychotique, suggrent que les mcanismes biologiques impliqus dans la symptomatologie psychotique diffrent entre les schizophrnes et les dprims, ce qui pourrait justier des stratgies thrapeutiques spciques. Comme pour la PRL et la GH, les neuroleptiques bloquent la rponse dACTH et de cortisol lAPO, de mme que les agonistes partiels D2, alors que la clozapine na aucun effet [32].
INVESTIGATIONS DU SYSTME SROTONINERGIQUE
La fonctionnalit du systme srotoninergique central peut tre value par des tudes mesurant les taux de 5-HT et de son principal mtabolite (lacide 5-hydroxyindol actique [5-HIAA]) au niveau du LCR, du sang ou des urines. De nombreux travaux ont essay de corrler les valeurs de 5-HIAA dans le LCR soit en situation basale, soit aprs blocage de sa rabsorption par le probncide avec la dpression : la majorit des tudes, mais pas toutes, trouvent une baisse du 5-HIAA dans le LCR des dprims, mais il semblerait que cette baisse soit plus en rapport avec limpulsivit et les comportements suicidaires violents quavec la dpression en tant que telle. Dans la schizophrnie, les rsultats sont contradictoires.
Tests neuroendocriniens
Lexploration de la fonction srotoninergique par des tests neuroendocriniens est rendue dlicate par le fait que la plupart des agonistes utiliss ne sont pas spciques ; ceci limite par consquent la porte de leurs rsultats. Par exemple le m-chlorophnylpiprazine (m-CPP) stimule les rcepteurs 5-HT1B/2C, antagonise les rcepteurs 5-HT2A, se lie aux rcepteurs a2, a1, et b-NA, DA et muscariniques, et stimule la libration des catcholamines. Les prcurseurs de la 5-HT comme le L-tryptophane ou le 5-hydroxytryptophane interfrent aussi avec le mtabolisme des catcholamines, et le passage de la barrire hmatoencphalique est alatoire du fait dune dgradation priphrique par dcarboxylation.
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Les agonistes 5-HT 1A comme la buspirone, la gpirone ou lipsaspirone mettent aussi en jeu des mcanismes DA ; il semblerait cependant que le esinoxan soit un agoniste assez spcique des rcepteurs 5-HT1A. La clomipramine faible dose (de 12,5 25 mg IV) serait relativement spcique de la 5-HT, ce qui ne serait plus le cas plus forte dose o la production de son mtabolite dmthyl accrot lactivit NA. Depuis larrt de la commercialisation de la fenuramine, quelques tudes utilisent le citalopram, qui a lavantage dtre administr par voie IV, mais qui a le dsavantage de ne stimuler la scrtion de la srotonine quindirectement (par inhibition de la recapture).
Test la fenuramine
Les rponses hormonales deux formes de fenuramine (FEN) la forme D-L (racmique) et la forme D (dextrogyre) ont t tudies en psychiatrie. Il est important de prciser que lisomre D de la FEN stimule la scrtion de 5-HT et inhibe la recapture de la 5-HT, tandis que lisomre L de la FEN accrot le turn-over de la dopamine. Par consquent, leffet de la D-L FEN sur la scrtion de PRL est la rsultante de lagonisation par la 5-HT et de lantagonisation par la DA. Cest pour cette raison que de nombreuses tudes utilisent prfrentiellement la D-FEN qui est spcique de la 5-HT. Les rponses au test la fenuramine peuvent tre inuences par de nombreux facteurs comme lge, le sexe, le cycle menstruel, la perte de poids, le statut dhospitalisation, les traitements antrieurs et la dose de FEN ingre (puisque la rponse est dose-dpendante). La libration de 5-HT induite par la D-FEN (en gnral de 30 45 mg per os) stimule la PRL, lACTH, et le cortisol. Cette stimulation met en jeu les rcepteurs post-synaptiques 5-HT1A ou 5-HT2A/2C ou les deux ; le rle exact des sous-types de rcepteurs 5-HT dans la mdiation des rponses hormonales de la D-FEN restant clarier. De nombreuses tudes trouvent un moussement des rponses hormonales la D-FEN chez les dprims, plus particulirement chez ceux prsentant des caractristiques anxieuses [92] et chez ceux aux antcdents de passage lacte suicidaire [31]. Ces rsultats suggrent quil existe, chez certains dprims, un dcit de lactivit srotoninergique, sans que lon puisse prciser sil sagit dun dcit en tryptophane (prcurseur de la synthse de 5-HT), de la libration de 5-HT prsynaptique ou dune hyposensibilit des rcepteurs 5-HT, voire dune association de ces anomalies. De plus, contrairement ce quavait propos Dinan (1994), lmoussement des rponses hormonales la D-FEN chez les dprims nest pas secondaire lhypercortisolmie [31]. Chez les schizophrnes, il a t trouv de faon inconstante une exacerbation des rponses de PRL, et un moindre degr de cortisol, la D-FEN compar aux tmoins. Cette anomalie se retrouverait plutt dans les formes dsorganises (selon les critres du DSM-IV) plutt que paranodes de la schizophrnie [65]. linverse, des rponses de PRL mousses ont t mises en vidence chez les schizophrnes aux antcdents de suicide [19]. Ce dernier rsultat conrme que le dysfonctionnement srotoninergique, tel quil est mis en vidence par le test D-FEN, est, dans une perspective transnosographique, impliqu dans le comportement suicidaire.
les tricycliques comme lamitriptyline ou la dsipramine induisent une up-regulation fonctionnelle des rcepteurs 5-HT1A. Une augmentation de la scrtion de PRL au test au tryptophane a t trouve aprs diffrents traitements antidpresseurs comme lamitriptyline, la dsipramine, la uvoxamine, la clomipramine, et le lithium associ des tricycliques [15]. La rponse de PRL la fenuramine est, elle aussi, augmente aprs imipramine, clomipramine, amitriptyline, uoxtine et sismothrapie [93]. Ces observations, bien que non conrmes par tous les auteurs, certains mme trouvant des rponses de PRL la D-FEN diminues par la uvoxamine [60], sont compatibles avec lhypothse que la majorit des traitements antidpresseurs stimulent lactivit srotoninergique au niveau prsynaptique et postsynaptique. Cette hypothse est taye par les rsultats dtudes lectrophysiologiques ralises chez lanimal, qui montrent que la plupart des traitements antidpresseurs augmentent la transmission srotoninergique dans lhippocampe, bien que cet effet soit sous-tendu par diffrents mcanismes.
INTRTS DE LUTILISATION DUNE BATTERIE DE TESTS NEUROENDOCRINIENS EN PSYCHIATRIE
En fonction des objectifs de la recherche, il est ncessaire de dterminer quels sont les tests qui sont a priori les plus pertinents : la position du problme nest pas la mme si on cherche valider une classication clinique des tats dpressifs, ou si lon cherche des critres biologiques de prdictivit de la rponse aux antidpresseurs. Une batterie de tests permet denvisager plusieurs registres : diagnostiques, thrapeutiques, voire physiopathologiques. Lordre des tests et lintervalle entre chaque test doivent tre choisis pour minimiser les biais dus linterfrence des tests entre eux. Par exemple, le test la dexamthasone doit tre pratiqu aprs le test la TRH puisque le cortisol inhibe la scrtion de TSH. Un test placebo peut tre utile pour permettre au sujet dtre son propre tmoin .
Exemple dune approche multivarie dans un but diagnostique

Ce type dapproche ncessite des outils statistiques adapts : les analyses multivaries. Lanalyse factorielle des correspondances (AFC) qui est une forme danalyse en composantes principales est une approche possible, au mme titre que lanalyse factorielle classique, lanalyse canonique, la rgression multiple ou lanalyse discriminante. LAFC est une analyse descriptive qui permet, par exemple, de mettre en vidence des prols neurobiologiques spciques dentits cliniques, en traitant simultanment les diffrentes donnes neuroendocriniennes (selon des modalits qualitatives) par rapport aux groupes cliniques. Dans une de nos tudes [33], une AFC des tests TRH de 8 h et 23 h, dexamthasone et apomorphine administres 93 dprims majeurs, 36 schizophrnes, 23 schizoaffectifs et 27 tmoins, a donn les rsultats suivants : les patients dprims taient caractriss par un moussement de la rponse de TSH au test la TRH de 23 h (DTSH < 6 U/mL) et par une diminution du DDTSH (diffrence entre les DTSH de 23 h et de 8 h ; DDTSH < 2,5 U/mL), et du DDprolactine (DDPRL : diffrence entre les DPRL de 23 h et de 8 h ; DDPRL < 0 ng/mL). Ce rsultat conrme que la dysrgulation chronobiologique de laxe thyrotrope, mettant en jeu une baisse de la fonctionnalit des rcepteurs hypophysaires la TRH, est une caractristique biologique des tats dpressifs majeurs ; les patients schizophrnes taient caractriss par un moussement des rponses lAPO : moussement de la stimulation de lhormone de croissance (DGH < 4 ng/mL) et du cortisol (Dcortisol < 20 nmol/L) et moindre freination de prolactine (< 25 % par rapport la prolactinmie basale). Une AFC ultrieure a permis de prciser que ces anomalies se rencontraient plutt chez les schizophrnes paranodes et rarement chez les schizophrnes dsorganiss. De tels rsultats suggrent que les schizophrnes paranodes ont une
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Fonction srotoninergique et traitement antidpresseur

Des tudes sur le mcanisme daction des antidpresseurs ont montr quen administration aigu, et quels que soient les effets biochimiques qui les caractrisent, la majorit des antidpresseurs induisent, chez lanimal, une down-regulation des rcepteurs b1-NA et 5-HT2. Concernant les rcepteurs 5-HT1A, les rsultats semblent parfois contradictoires : certaines tudes [76] trouvent que les ISRS, les tricycliques, les IMAO, la sismothrapie diminuent la sensibilit de ces rcepteurs, mais dautres trouvent quen chronique,
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dysrgulation de la transmission dopaminergique associant une altration de la fonctionnalit des rcepteurs D 2-3 au niveau hypothalamo-hypophysaire ; les patients schizoaffectifs taient plus difficiles caractriser, car ils associaient des anomalies trouves chez les schizophrnes et chez les dprims majeurs. Cest ce qui explique pourquoi lAFC na pas mis en vidence de prol biologique spcique chez ces patients.
Exemple dune approche multivarie dans un but physiopathologique et thrapeutique

Dans une autre tude [36] nous avons pu dnir quatre groupes biologiques chez les dprims majeurs en fonction de leurs statuts aux tests la TRH de 8 h et de 23 h et la dexamthasone en termes de prsence ou dabsence danomalies ces tests. Cette tude, qui portait sur 52 dprims majeurs, hospitaliss et sevrs de tout traitement psychotrope, a permis de caractriser, laide dune AFC, les groupes biologiques ainsi dnis avec la fonctionnalit de leurs systmes monoaminergiques : le groupe 1 (33 %), dni par laltration isole du DDTSH, tait caractris par un moussement de la rponse de GH la clonidine, et une rponse normale du cortisol lapomorphine. Ce rsultat suggre que lanomalie chronobiologique de laxe thyrotrope est associe un dysfonctionnement noradrnergique ; le groupe 2 (22 %), dni par un moussement de la rponse de TSH au test la TRH de 23 h associ une baisse du DDTSH (dans cette situation, cest laltration du DTSH de 23 h qui est responsable de la diminution du DDTSH), tait caractris par une rponse mousse du cortisol lapomorphine. Ce rsultat suggre que lmoussement de la rponse nocturne de TSH la TRH est associ un dysfonctionnement dopaminergique ; le groupe 3 (25 %), dni avant tout par un test la dexamthasone anormal, associ des anomalies au test la TRH, tait caractris par un moussement de la rponse de GH la clonidine et une rponse normale du cortisol la d-fenuramine. En dautres termes, lhyperactivit de laxe corticotrope est associe un dysfonctionnement noradrnergique (hyposensibilit des rcepteurs a2) sans que lon puisse prciser quel systme (noradrnergique ou corticotrope ?) est lorigine de la perturbation de lautre ; le groupe 4 (20 %), dni par des tests la TRH et la dexamthasone normaux, tait caractris par une rponse normale de GH la clonidine, et donc par une absence daltration de la fonctionnalit des rcepteurs a2-noradrnergiques. Ces rsultats soulignent, si besoin en tait, quel point il est difficile, dans ltat actuel de nos connaissances, dapprhender ltiopathognie de la dpression. Difficult dautant plus grande que nos mesures concernent des situations biologiques rsultant la fois de processus physiopathologiques impliqus dans la gense de la dpression, et de processus dadaptation vise compensatoire maintenant une certaine homostasie des systmes. Cela explique, dailleurs, quen situation basale, il est rare de mettre en vidence des perturbations biologiques signicatives dans les tats dpressifs. Cest l tout lintrt des tests dynamiques qui dstabilisent cet quilibre prcaire, et peuvent ainsi caractriser des situations biologiques htrognes. Or, cest justement lhtrognit de ces situations biologiques qui peut contribuer envisager diffrentes stratgies thrapeutiques.
Par exemple, la situation de normalit aux tests la dexamthasone et la TRH augure dune rponse favorable aux traitements dits srotoninergiques , comme les ISRS, et cela semble dautant plus logique que dans la moiti des cas, ces patients ont une anomalie au test la d-fenuramine (conrmant par l mme que la dysrgulation du systme 5-HT nest pas suffisante pour entraner elle seule des perturbations aux tests la TRH et la dexamthasone). La situation dune anomalie isole du DDTSH met notamment en jeu une dysrgulation du systme noradrnergique. Les antidpresseurs qui ont principalement pour cible la noradrnaline semblent tre les plus indiqus dans cette situation. La situation caractrise par lmoussement de la rponse nocturne de TSH la TRH est compatible avec une hyperproduction de TRH endogne ; ces patients rpondent de faon partielle ou mdiocre une monothrapie antidpressive [36]. Cest dans cette situation que nous proposons dadjoindre des hormones thyrodiennes qui peuvent freiner lhyperproduction de TRH. Une alternative pourrait tre ladjonction de bromocriptine puisque cette situation coexiste habituellement avec une dysrgulation dopaminergique. Enn, la situation caractrise par un test la dexamthasone anormal associ des anomalies au test la TRH est celle que lon rencontre frquemment dans les tats dpressifs svres avec des caractristiques psychotiques. Dans ce cas, il est classique dadjoindre aux tricycliques, dont lefficacit est souvent insuffisante, des neuroleptiques ou des antipsychotiques atypiques. Mais dautres alternatives ciblant plus spciquement lhyperactivit de laxe corticotrope peuvent tre proposes.
Conclusion
Nous avons discut dans cet article le fait que lexploration neuroendocrinienne de patients psychiatriques ne peut pas faire lconomie dun certain nombre de contraintes. En effet, si ces techniques peuvent indniablement apporter une meilleure connaissance des processus physiopathologiques impliqus dans les affections psychiatriques, et si des perspectives encourageantes existent dans le champ des troubles thymiques, la validit de leurs rsultats dpend des conditions dans lesquelles elles ont t appliques. Trop souvent encore, le manque de standardisation de ces explorations ne permet pas de comparer les rsultats des diffrentes tudes, qui peuvent parfois paratre contradictoires. Il semble difficilement possible en psychiatrie de crer des banques de donnes internationales, linstar de ce qui se fait dans dautres branches de la mdecine, partir des tests neuroendocriniens. Cela laisse penser que lintroduction de paramtres biologiques dans les algorithmes diagnostiques, bien que souhaitable en thorie, nest pas ralisable dans un avenir proche en raison des obstacles mthodologiques inhrents ces approches. En dpit de ces limitations, la stratgie neuroendocrinienne offre indniablement de nouvelles possibilits de modlisation biologique. Son essor futur dpend pour une grande part du dveloppement dagonistes ou dantagonistes plus spciques, an dexplorer de manire plus prcise la fonctionnalit des diffrents rcepteurs supposs impliqus dans la physiopathologie des troubles psychiatriques majeurs. Il est raisonnable de penser, qu terme, ce type dinvestigations permettra la dlimitation de sous-groupes plus homognes, tant sur le plan biologico-clinique que thrapeutique.
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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 37-640-A-10

Investigations de laxe thyrotrope

Tableau I. Explorations neuroendocriniennes en psychiatrie.

Facteurs susceptibles dinuencer la rponse du test la thyrotropin-releasing hormone

Doses de thyrotropin-releasing hormone administres

volution de la fonction thyrodienne au cours de traitements psychiatriques

Activit diminue de laxe HHS

Priode suivant un sevrage nicotinique Fibromyalgie Arthrite rhumatode

Investigations de laxe corticotrope

Hypercortisolisme : syndrome de Cushing

Test de freination la dexamthasone

Test la corticotrophin-releasing hormone et test combin dexamthasone-corticotrophin-releasing hormone

ANTIDPRESSEURS, ANXIOLYTIQUES ET SYSTME HYPOTALAMO-HYPOPHYSAIRE SURRNALIEN

Axe hypotalamo-hypophysaire surrnalien et tats de stress post-traumatique

Investigations de laxe mammotrope

Tableau IV. Facteurs modulant la scrtion de prolactine.

Destruction hypophysaire ou hypophysectomie Pseudo-hypoparathyrodisme

GABA (benzodiazpines) Corticostrodes, dexamthasone

Cholinomimtiques : (actylcholine, oxotrmorine, pilocarpine, nicotine)

Investigations de laxe gonadotrope

TROUBLES MENTAUX AU COURS DES MODIFICATIONS FONCTIONNELLES DE LAXE HHG

Tableau V. Facteurs modulant la scrtion dhormone de croissance.

Augmentation des acides gras libres Hyperglycmie postprandiale

Obsit Hypo- et hyperthyrodisme

Acromgalie : agonistes de la dopamine

Investigations de laxe somatotrope

Autres pathologies psychiatriques

Autres axes endocriniens

Autres affections psychiatriques

Rappel sur la rgulation de la mlatonine

Mlatonine et traitements psychiatriques

Mlatonine et pathologies psychiatriques

Mlatonine : substance chronobiotique ?

Rappel sur la rgulation de la parathormone

Investigations neuroendocriniennes dans lvaluation de la fonctionnalit de systmes de neurotransmission

Rponse de lhormone de croissance au test la clonidine

Rponse de lhormone de croissance la clonidine et traitement antidpresseur

Rponses hormonales au test lapomorphine

Exemple dune approche multivarie dans un but diagnostique

Fonction srotoninergique et traitement antidpresseur

Exemple dune approche multivarie dans un but physiopathologique et thrapeutique

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