NEUROBLASTOMA

INTRODUCCION
El neuroblastoma constituye el cuarto tumor peditrico ms frecuente de la edad peditrica despus de las leucemias, tumores del SNC y los linfomas. Se origina de las clulas primordiales de la cresta neural destinadas a formar el sistema nervioso simptico. Es tpico de los primeros aos de vida siendo el ms frecuente de los tumores diagnosticados en el primer ao de vida. Las frecuencias respectivas de neuroblastoma en el primer ao de vida son del 25% en el primer ao, del 50% a los 2 aos, a los 4 aos del 75%, a los 5 aos del 90% y a los 10 aos del 95%; con una incidencia de 7-12 casos por 10^6 habitantes menores de 6 aos, globalmente constituye entre el 8-10% de todos los canceres peditricos. Los neuroblastos o clulas precursoras de las neuronas preganglionares se localizan en los ganglios paravertebrales simpticos, ganglios prearticos que rodean la salida de las principales ramas arteriales de la aorta abdominal y en la glndula suprarrenal. Prenatalmente los paraganglios o estructuras neuroendcrinas capsuladas adyacentes a los ganglios simpticos pueden ser localizaciones de formacin tumoral. El neuroblastoma engloba a una amplia variedad de fenotipos tumorales, desde formas indiferenciadas a diferenciacin neuronal, o con caractersticas neuroendcrinas y con potenciales de crecimiento muy variables, desde patrones biolgicos de regresin, de maduracin a ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma, hasta proliferaciones muy activas y agresivas. En el neuroblastoma se ha obserevado un incremento anual de 0.4% de si incidencoia que ocurre exclusivamente en los primeros 2 aos de vida. El incremento parece ser el resultado de las ecografas fetales y de los cribados posnatales para deteccin de metablitos de las catecolaminas; estos datos apoyan la hiptesis de que el incremento se deba a la deteccin de casos con capacidad para regresin espontnea. Por ser un tumor caracterstico de los primeros aos de vida, se han realizado diversos estudios para deteccin de factores de riesgo asociados al desarrollo del neuroblastoma.

DESARROLLO BIOLGICO DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPTICO

A partir del tubo neural emergen las clulas pluripotenciales de la cresta neural que emigran de forma ordena da y coordinada adyacentes a la aorta dorsal, formando la cadena simptica primara. Desde est estructura migran para formar los ganglios paravertebrales de los plexos mesentricos y celacos, y finalmente una subpoblacin adquiere la capacidad para responder a los glucocorticoides. Bajo la influencia de estas hormonas, van perdiendo los rasgos neuronales y adquiriendo la expresin de marcadores neuroendcrinos. Este periodo se caracteriza por un gran crecimiento y apoptosis neuronal. Las neuronas, inicialmente estn sobreproducidas y su supervivencia depender de la neurotrofinas(factor de crecimiento nervioso, factor neurotrfico derivado cerebral, neurotrofina 3 y neurotrofina 4), de sus neuroreceptores (p75, NTR y del grupo de receptores de membrana tirocinkinasa) y de las vas de sealizacin de ligandos de la familia glial as como de sus receptores. Los neuroblastos que no consiguen interconectarse con los rganos dianas experimentan la muerte celular programada por el fenmeno de la apoptosis. La regulacin aberrante de estos procesos fisiolgicos, que controlan la proliferacin y/o apoptosis y su posterior diferenciacin, contribuyen a la gnesis tumoral REGRESION ESPONTANEA El neuroblastoma estadio IV-S constituye una variedad de cncer tpica parta el desarrololo del fenmeno de la regresin espontnea. Ocurre cuando una neoplasia histolgicamente documentada experimenta regresin parcial o total sin ningn tipo de terapia mdica especfica. Se presenta como un tumor primario en recin nacidos o durante los primeros meses de vida con metstasis en hgado, subcutneas y focales en mdula sea. La evolucin es buena con curaciones del 90% tras regresin espontanea o mediante leves medidas teraputicas. El mecanismo subyacebte a la regresin es la apoptosis. L existencia de ndulos fetales neuroblsticos, denominados neuroblastoma in situ, ya son detectables en la glndula suprarrenal entre la 14-18 semanas de gestacin, pero ecogrficamentre no son visibles hasta la semana 26. Estois ndulos involucionan hasta desaparecer pre o posnatalmente. El fenmeno se completa en la mayora de los nios a las 26 40semanas de gestacin, pero una minora lo completa a las 12 meses de vida.

FACTORES DE RIESGO
GENETICOS Alteraciones genticas germinales que pueden predisponer a estos tumores, se documentan muy raramente en los nios con neuroblastoma. La localizacin ms frecuente de deleciones somticas es el cromosoma 1 banda p34-36; otros pacientes presentan traslocaciones entre el cromosoma 1p y el brazo lardo del cromosoma 17 (1:17) (p36;q12-21) o el brazo largo del cromosoma 10 (1:10) (p22;q12-21). Se han publicado casos aislados con duplicaciones y trisomas del 2p, incluyendo el locus del oncogn n-myc (2p24). As mismo se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma y reordenamientos constitucionales del 11q incluyendo deleciones del 11q23-qter, translocaciones balanceadas que afectan 11q21 y 11q22, e inversiones de 11q21-q23. El papel de estas alteraciones no est descrito pero se especula que la disregulacin de uno o ms de los genes puedes predisponer al desarrollo del neuroblastoma. Tambin se han descrito mutaciones en el gen NF-1 en lneas celulares de neuyroblastyoma y en pacientes con neurofibromatosis tipo 1. NEUROBLASTOMA HEREDITARIO La mayora de los neuroblastomas son formas espordicas, pero el 1-2% de los pacientes presenten en su rbol genealgico antecedentes de estas neoplasias. Los nios enfermos de estas familias se caracterizan por ser diagnosticados en edades ms precoces. Predomina la localizacin bilateral y empiezan siendo multicntricos, sin ser verdaderas metstasis. El riesgo para un hermano de un pacuente con neuroblastoma espordico de desarrollar este tipo de tumor es de 1:1000. La frecuencia del neuroblastoma hereditario puede ser infravalorada por: tumores ocultos que experimentan regresin espontpnea; existencia de tumores asintomticos; muerte antes de alcanzar la edad reproductiva. FACTORES GEOGRFICOS Entre el 8-10% de todos los tumores diagnosticados en la poblacin peditrica en Europa, Norte Amrica y Australia son neuroblastoma siendo menos frecuente en las poblaciones del sudeste. FACTORES TNICOS En diversos estudios no se ha enc ontrado relacin entre las diversas variaciones tnicas; aunque se necesitan ms estudios al respecto. FACTORES SOCIECONMICOS Se ha sugerido que puede estar asociado a bajas condiciones socioeconmicas; en Dinamarca se encontr baja incidencia entre hijos de padres autoempleados a los nios de trabajadores asalariados. En EUA se encontr una tendencia inversamente proporcional al ingreso per capita. FACTORES INFECCIOSOS Entre los herpes virus, el citomegalovirus se ha relacionado con la presencia de neuroblastoma. Se ha encontrado que las clulas de neuroblastoma in vitro infectadas por MCV presentan una menor sensibilidad a los frmacos quimioteraputicos. Las clulas infectadas sobreexpresan el oncogn BCL-2, el antgeno nuclear de proliferacin celular y el Ki67. Otro virus relacionado con el neuroblastoma es el poliomavirus BK, que puede actuar como cofactor en los procesos de iniciacin, desarrollo y progresin de algunas neoplasias humanas. FACTORES PARENTALES OCUPACIONALES Los resultados de los estudios realizados no son consistentes con los obtenidos por diversos investigadores; pero las profesiones con mayor riesgo son electricidad-electrnica, agricultores, granjeros, jardineros, pintores, industria qumica y actividades de servicios. FACTORES GESTACIONALES Por tratarse de la neoplasia ms frecuente en los primeros meses de vida, se han realizado investigaciones en cuanto a factores gestacionales sin encontrar informacin suficiente para establecer etiopatogenia.

EPIDEMIOLOGIA
La incidencia por ao es de 10.5 x 10^6 en nios menores de 15 aos. Se considera que su frecuencia es del 8-10% de los canceres en edad peditrica y causa aproximadamente el 15% de las muertes a esta edad. No existe una variacin en incidencia entre Norte Amrica, Europa; y no se encuentran diferencia entre las diferentes razas. Es ms frecuente en nios que en nias 1: 2.1. El pico de incidencia s entre los 0 a 4 aos de edad con una media a los 23 meses de edad. Se han reportado casis de incidencia familiar; sin embargo no existe asociacin entre factores externos y el desarrollo del neuroblastoma. El tamizaje para neuroblastoma se demostr por investigadores en Japn con la medicin de metabolitos de catecolaminas en orina. Este tamizaje resulto en la deteccin de ms casos de neuroblastoma hasta una incidencia de 20.1 x 10^6, con deteccin de tumores con comportamiento biolgico favorable. Aunque se demostr en estudios de Quebec y Alemania, que el tamizaje en menores de 1 ao fallan en identificar los tumores de pobre pronstico e incrementa la incidencia.

PATOLOGIA
Los tumores perifricos neuroblsticos , incluyendo el neuroblastoma, pertenece a las neoplasias de clulas pequeas azules de la niez. Son derivados de las clulas progenitoas del sistema nervioso simptico provenientes de la cresta neural que da lugar a la formacin de los ganglios simpticos, las clulas cromafines de la mdula adrenal y la paranglia; reflejando los lugares comunes de localizacin de estas tumoraciones. Los mecanismos por los cuales estas clulas dan lugar a canceres an es desconocido; asi mismo existe una gran variedad de tumores acorde al grado de diferenciacin con lo cual podemos tener al neuyroblastoma, ganglioneuroblastoma y el ganglioneuroma. Hasta el momento no se ha podido identificar la presencia de clulas madre causantes del neuroblastoma, aunque se sospecha la presencia de alteraciones en estas por la diversidad de heterogenicidad presente. Se piensa que estas clulas madre provienen de clulas madre de la cresta neural; por lo que la identificacin posterior de estas clulas podra ser una pauta teraputica para estos tumores. HISTOPATOLOGIA La tpica forma del neuroblastoma consiste en clulas pequeas, de tamao uniforme que contienen un ncleo hipercromtico y escaso citoplasma. L presencia de las pseudorrosetas de Homer-Wright compuestos por neuroblastos rodeados por reas con eosinfilos se observan en el 50% de los casos. La identificacin diferencial con otros tumores con clulas pequeas azules se realiza mediante microscopia electrnica, o con el uso de inmunmohistoqumica, mediante la deteccin de enolasa neuro-especfica, sinaptofisina, protena de neurofilamentos, cromogranina A, la presencia de gangliosido GD2 y la tirosin hidroxilasa; as mismo con la presencia de marcadores negativos para otro tipo de tumoraciones. Mediante microscopia electrnica se puede observar la presencia de ncleo denso, microfilamentos arreglos paralelos de microtubulos con neuropilis, y la presencia de grnulos neurosecretores. La clasificacin histopatolgica se realiza acorde a la INPC (International Neuroblastoma Pathology Classification) que toma en consideracin un grupo de alto riesgo y uno de bajo riesgo aplicando los conceptos de edad de aparicin, morfologa, presencia de desarrollo de estroma schwnomico, grado de diferenciacin, y el ndice de mitosis-cariorrexis. Acorde a lo anterior se toman 4 diferentes subtipos histolgicos. NEUROBLASTOMA (pobre en estroma schwanomico) est compuesto por clulas neuroblsticas con formacin de gurpos separados por septos sin o con mnimo estroma schwanomico. En esta categora contamos con 3 subtipos: indiferenciado, poco indiferenciado (<5% clulas con diferenciacin) y diferenciado (>5% clulas diferenciadas) GANGLIONEUROBLASTOMA MIXTO (rico en estroma schwanomico) se caracteriza por la presencia de nidos neuroblsticos distribuidos de forma aleaoria con estroma. Los nidos estn compuestos por clulas neuroblsticas en diferentes grados de diferenciacin. GANGLIONEUROBLASTOMA NODULAR. Se caracteriza por la presencia de ndulos hemorrgicos neuroblsticos (poco estroma) coexistiendo con ganglioneuroblastoma mixto o ganglioneuroma. GANGLIONEUROMA Esta variante tiene 2 subtipos: maduro e inmaduro. El subtipo inmaduro esta compuesto por estroma ganglioneuromatoso con colecciones aisladas de neuroblastos diferenciados o clulas ganglionares en maduracin con clulas ganglionares maduras. El subtipo maduro se caracteriza por la presencia de clulas ganglionares con estroma schwanomico.

PRESENTACION CLINICA, DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION

La presentacin clnica del neuroblastoma depende del sitio de origen del tumor, extensin de la enfermedad, y de la presencia de sndromes paraneoplsicos. El neuroblastoma se puede extender a lo largo del sistema nervioso simptico. La mayora de los tumores aparecen a nivel abdominal, con ms de la mitad de estos en la glndula adrenal. Otros sitios adicionales de crecimiento son el cuello, trax y pelvis. Existe una concordancia entre el sitio de aparicin con la edad del paciente, siendo ms frecuentes en nios la localizacin primaria en cuello y trax. 1%& de los paciente no tiene sitio primario detectable. Aproximadamente el 50% de los paciente tiene presencia de enfermedad localizada o regional, con un 35% de diseminacin linftica al momento del diagnstico. Los pacientes con tumoraciones localizadas por lo general son asintomticos. Puede existir la presencia de distensin abdominal con masa abdominal palpable. Los paciente con enfermedad cervical localizada procedente del ganglio superior cervical se presenta con sndrome de Horner. La extensin epidural o intradural ocurre en el 5-15% de los pacientes al momento del diagnstico y se acompaa de datos de focalizacin neurolgica. Se ha documentado la presencia de sndromes paraneoplsicos al diagnstico aunque no es frecuente. SINDROMES ASOCIADOS A NEUROBLASTOMA Compromiso heptiuco con metstasis con o sin involucro Sindrome de Pepper respiratorio Ptosis unilateral, miosis, anhidrosis asociado a tumor cervical o Sindrome de Horner torxico Cojera e irritabiliad en nios asociados a metstasis a mdula Sindrome de Hutchinson sea Miclonia y movimientos oculares con o sin ataxia cerebelar Sindrome de Ataxia opsoclonimioclono Diarrea secretora intratable por secresin de VIP Sindrome de Kerner-Morrison Asociado a desordenes de cresta neural incluyendo sndrome de Sindrome de neurocristopatia hipoventilacin o Hirschsprung La diseminacin de la enfermedad de realiza va hematgena y linftica; siendo el hueso (metfisis, crneo y orbitas), mdula sea e hgado los sitios principales de diseminacin. Los pacientes con enfermedad diseminada por lo general se presentan con sntomas de irritabilidad, fiebre y dolor. La infiltracin en huesos de rbita se puede presentar con sudoracin periorbital y equimosis (ojos de mapache). Los criterios actuales para la estadificacin del neuroblastoma se basan en la INSS (International Neuroblastoma Staging System) de 1986. El diagnstico de neuroblastoma se realiza por confirmacin partolgica de biopsia de tejidos o presencia de clulas tumorales en mdula sea con incremento de catecolaminas o metabolitos urinarias y sricas. En el diagnstico inicial se deben de realizar TAC y RMN para evaluacin de sitio primario de la enfermedad y evaluacin de extensin a cuello, trax, abdomen o pelvis. El escaneo cerebral se debe de realizar nicamente con sntomas neurolgicos. El aspirado de mdula sea es necesario para detectar loa presencia de infiltracin a este nivel. La evaluacin con metaiodobencilguanidina, un anlogo de la norepinefrina marcado con iodo radioactivo, se utiliza para la estadificacin y evaluacin del a respuesta al manejo. El gamagrama con Tec-99 se realiza para deteccin de enfermedad cortical en pacientes que son negativos a al estudio de metaiodobencilguanidina. La estadificacin del neuroblastoma se realiza de la siguiente manera: INTERNATIONAL NEUROBLASTOMA STAGING SYSTEM Tumor localizado con reseccin completa con o sin enfermedad microscpica; Estadio 1 unilateral, sin extensin a linfticos Tumor localizado con reseccin incompleta, linfticos negativos Estadio 2A Tumor localizado con o sin reseccin completa, con linfticos ipsilaterales postsivos, Estadio 2B sin extensin a lado contralateral Tumor no resecable unilateral que sobrepasa la lnea media con o sin linfticos; Estadio 3 tumor localizado con extensin bilateral linftica Cualquier tumor primario con extensin a nodos linfticos, hueso, mdula sea Estadio 4 hgado, piel, y otros rganos. Tumor localizado con diseminacin a piel, hgado y mdula sea (<1 ao edad) Estadio 4S

BIOLOGIA TUMORAL Y PRONSTICO

Existen numerosos factores clnicos y biolgicos que se han demostrado predecir de cierta forma el comportamiento clnico del neuroblastoma. El Grupo Oncolgico de nios estadifica a los pacientes en bajo, intermedio o alto riesgo acorde a las caractersticas del paciente, edad de diagnstico, estadio INSS, histopatologa, ndice DNA, amplificacin de MYCN. Childrens Oncology Group neuroblastoma risk stratification Estadio Edad MYCN amplificado Grupo riesgo 1 ---Bajo riesgo 2a/2b -No amplificado Bajo riesgo 2a/2b -Amplificado Alto riesgo 3 <547 das No amplificado R. intermedio 3 547 das No amplificado R. intermedio 3 -Amplificado Alto riesgo 3 547 das No amplificado Alto riesgo 4 <365 das Amplificado Alto riesgo 4 <365 das No amplificado R. intermedio 4 365-547 d Amplificado Alto riesgo 4 365-547 d ---Alto riesgo 4 365-547 d ---Alto riesgo 4 365-547 d No amplificado R. intermedio 4 547 das ---Alto riesgo 4s <365 das No amplificado Bajo riesgo 4s <365 das No amplificado R. intermedio 4s <365 das No amplificado R. intermedio 4s <365 das amplificado Alto riesgo

Ploidias No No No No No No No No No No DI = 1 No DI > 1 No DI > 1 DI = 1 No No

Shymada (histologa)

----Favorable -No favorable ----No favorable Favorable -Favorable -No favorable --

La edad es uno de los factores que se ha asociado a un peor pronstico en mayores de 1-2 aos en especial en pacientes con enfermedad diseminada al diagnstico. En los estudios se ha identificado la edad de 460 das como corte pronstico aunque se sigue en estudio. Las caractersticas patolgicas de estos tumores se han utilizado para su clasificacin. Shimada propuso una clasificacin en favorable y desfavorable acorde a la edad, y la extensin del tumor. El neuroblastoma se puede dividir en dos grupos DNA dipliode (45%) y triploide (55%); de los cuales se ha observado una mejor pronstico en los triploides. Los dipliodes se caracterizan por presentes aberraciones genticas, dentro de las cuales se encuentra la amplificacin de MYCN, ganancia de 17q, y prdidas cromosmicas. Dentro de estas aberraciones la que se relaciona con peor pronstico es la presencia de amplificacin de MYCN. El oncogen MYCN se presenta incrementado en un 25-35% de los neuroblastomas. La amplificacin se encuentra en un 3040% en estadios 3 y 4 de neuroblastomas y solo en 5% en el estadio 4S. La amplificacin MYCN se asocia a tumores con un comportamiento ms agresivo y pronostico desfavorable. La ganancia de 17q ocurre en ms del 60% de los neuroblastomas y se relaciona con un pronstico desfavorable. La perdida de genes supresores de tumores es frecuente siendo los ms frecuentemente asociados 1p (30-40%) 4p (20%) 11p (25%) y 14q (25%).

FACTOR PRONOSTICO Factores clnicos Estadio Edad Marcadores tumorales Ferritina DHL Enolasa neuroespecfica Histologa Factores biolgicos MYCN ndice DNA Cromosoma 1p Cromosoma 17q Expresion de TrkA Expresion de TrkC Expresion de TrkB Expresion de CD44 Expresion de MRP Vascularidad

PRONOSTICO EN NEUROBLASTOMA FAVORABLE 1, 2, 4S <365 das Bajos Bajos Bajos Favorable Copias normales Hiperdiplide Normal Normal Alto Alto Alto Bajo Bajo

DESFAVORABLE 3, 4 >365 das Altos Altos Altos Desfavorable Amplificado Diploide Deleciones Ganancia Bajo Bajo Alto Bajo Alto Alto

FACTORES MOLECULARES A pesar de los mltiples estudios genmicos en relacin con el neuroblastoma que se han realizado, la nica alteracin que se ha relacionado con el pronstico es el MYCN. Dentro de las alteraciones que se han relacionado con el neuroblastoma est la sobreexpresin de TrkA que confiere un pronstico favorable en comparacin con la expresin de TrkB que se relaciona con un pronstico desfavorable. En cultivos celulares la activacin de TrkA influye en diferenciacin neuronal, apoptosis, que puede llevar a la regresin tumoral; en cambio la activacin de TrkB se asocia a proliferacin, migracin, angiognesis y resistencia a la quimioterapia. La alteracin en las cascadas de la apoptosis se ha asociado a resistencia al tratamiento del neuroblastoma. Llevando a unba expresin anormal o activacin de la familia BCL2, survivina y caspasa 8. Dentro de los mecanismos de inactivacin gnica se ha encontrado la presencia de hipermetilacin que se ha encontrado en los genes supresores de tumores. La presencia de angiognesis y expresin incrementada de factores proangiognicos se relaciona con un fenotipo agresivo de neuroblastoma, por lo que el uso de inhibidores de la angiognesis se ha utilizado como blanco teraputico.

Composicin clnica y gentica en neuroblastoma Tipo 1 Caracterstica Normal MYCN Hiperdipliode Ploidias Triplide Ausente Alto <1 1,2,4S 95%

Tipo 2 normal Cercana a diplide Cercana a tetraploide Presente Variable (bajo) 1 3, 4 25-50%

Tipo 3 Amplificado Cercana a diplide Cercana a tetraploide Presente Bajo o ausente 1-5 aos 3, 4 5%

Perdida de 1p Expresin de trk Edad Estadio INSS Supervivencia a 3 aos

TRATAMIENTO
El tratamiento se basa en un manejo multidisciplinario en todos los pacientes. LA reseccin quirrgica y biopsia se der de realizar para los anlisis genticos e histolgicos. L necesidad de ciruga, quimioterapia y radioterapia es acorde a la estatificacin del paciente; siendo la quimioterapia limitada a pacientes con enfermedad diseminada o avanzada y la radioterapia a pacientes con enfermedad avanzada y caractersticas biolgicas desfavorables. NEUROBLASTOMA DE BAJO RIESGO Las tasa de supervivencia en pacientes con INSS estadio 1 son elevadas con manejo quirrgico nicamente a pesar de los factores biolgicos. La quimioterapia se ha utilizado como terapia de rescate en pacientes que presentan recada posterior a la ciruga. La quimioterapia se reserva en pacientes con estadio 1, 2Ay 2B para aquellos que presentan sntomas que pongan en riesgo la vida o para aquellos que presentan recurrencia o enfermedad progresiva. Los pacientes con estadio 4S sin amplificacin de MYCN presentan regresin espontanea en la mayora de los casos. La quimioterapia o radioterapia local se reserva para pacientes con tumores grandes, hepatomegalia masiva que causa obstruccin mecnica, insuficiencia respiratoria o falla heptica. NEUROBLASTOMA INTERMEDIO El tratamiento quirrgico aunado a moderadas dosis de quimioterapia es la base del tratamiento. El pronstico de los pacientes en estadio 3 y 4 depende de los factores histolgicos y biolgicos. La supervivencia en pacientes con factores favorables posterior a ciruga y quimioterapia a dosis moderadas es mayor del 95%. La quimioterapia que ms se ha utilizado es con cisplatino, doxorrubicina, etoposido, y ciclofosfamida; en ltimos aos se ha intercambiado el cisplatino por carboplatino para disminuir la toxicidad por esta. NEUROBLASTOMA DE ALTO RIESGO En estos pacientes se han utilizado largos esquema de quimioterapia, y a pesar de las modificaciones y mejoras en el tratamiento de los pacientes, solo el 30-40% de los pacientes presenta una supervivencia larga. El manejo en estos pacientes incluye una induccin, control loca, consolidacin, y manejo de la enfermedad mnima invasiva con agentes biolgicos. INDUCCIN: Existe una relacin directa entre la respuesta a la induccin y la supervivencia. La induccin estndar consiste en el uso de antraciclinas, alquilantes, platinos y uso de inhibidores de topoisomerasa. Una alternativa en la quimioterapia de induccin es la adicin de agentes citotxicos que no presentes resistencia cruzada al manejo. CONTROL LOCAL: El control local ptimo se realiza mediante la reseccin quirrgica junto con la administracin de radioterapia local en el sitio del tumor primario a pesar de la respuesta a la quimioterapia de induccin. La reseccin del tumor primario y metstasis es necesaria para alcanzar la resolucin. La ciruga posterior a la induccin mejora el porcentaje de reseccin y minimiza las complicaciones de la misma. El neuroblastoma es uno de los tumores con mejor radiosensibilidad. La radiacin con dosis de 2160cGy con dosis diarias de 180cGy administradas al tumor primario reduce la recurrencia de la enfermedad. L presencia de tumoracin residual al inicio de la radiacin afecta la supervivencia. CONSOLIDACION MIELOABLATIVA: Se ha demostrado en diversos estudios que la mieloablacin con trasplante de mdula sea posterior a la misma se ha relacionado con mejora en la supervivencia y pronstico de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo. TERAPIA BIOLOGICA: El estudio CCg-3891 demostro la eficacia del tratamiento con isotretinoina en el manejo de la enfermedad mnima residual del neuroblastoma. El uso de anticuerpos monoclonaes en contra de antgenos especficos puede proveer un mecanismo adicional para la destruccin de las clulas residuales del neuroblastoma. El uso de la terapia de antiGD2 con factor estimulante de colonias de granulocitos, interleucina 2 y cis-RA combinada se ha asociada a una disminucin delas recurrencias y mejora en la sobrevida.

BIBLIOGRAFA - J. Ferrs i Tortajada, J.A. Ortega Garca; Factores de riesgo para el neuroblastoma, An Pediatr (Barc) 2005;63(1):50-60 - Julie R. Park, MD; Neuroblastoma: Biology, Prognosis, and Treatment; Pediatr Clin N Am 55 (2008) 97120 - Massimo Conte, M.D; Neuroblastoma in Adolescents The Italian Experience; American Cancer Society, 2006, (www.interscience.wiley.com). - Tan C,, Sabai SM, Neuroblastoma: experience from National University Health System, Singapore (19872008), Singapore Med J 2012; 53(1) - N Bown; Neuroblastoma tumour genetics: clinical and biological aspects; J Clin Pathol 2001;54:897910 - Joanna L. Weinstein; Advances in the Diagnosis and Treatment of Neuroblastoma; The oncologist 2003; 8:278-292 - Georgia Papaioannou and Kieran McHugh; Neuroblastoma in childhood: review and radiological findings; Cancer Imaging (2005) 5, 116127 - RD Riley, SA Burchill; A systematic review and evaluation of the use of tumour markers in paediatric oncology: Ewings sarcoma and neuroblastoma; Health Technology Assessment 2003; Vol. 7: No. 5: 21-57 - Carla S Verissimo, Jan J Molenaar; Neuroblastoma therapy: what is in the pipeline?; Endocrine-Related Cancer (2011) 18 R213R231 - Julie A. Ross and Stella M. Davies; Screening for Neuroblastoma: Progress and Pitfalls; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:189-194. - Jared R. Robbins, Matthew J. Krasin; Radiation Therapy as Part of Local Control of Metastatic Neuroblastoma: the St. Jude Childrens Research Hospital Experience; J Pediatr Surg. 2010 April ; 45(4): 678686 - JD Fish and SA Grupp; Stem cell transplantation for neuroblastoma; Bone Marrow Transplant. 2008 January ; 41(2): 159 165 - KK Matthay, B Shulkin; Criteria for evaluation of disease extent by 123I-metaiodobenzylguanidine scans in neuroblastoma: a report for the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Task Force; British Journal of Cancer (2010) 102, 1319 1326 - Yong M H, Hwang W S, Knight L A; Comparing histopathological classification with MYCN, 1p36 and 17q status detected by fluorescence in situ hybridisation from 14 untreated primary neuroblastomas in Singapore; Singapore Med J 2009; 50(11) : 1091 - H S Chan, B L Gallie, G DeBoer; MYCN protein expression as a predictor of neuroblastoma prognosis; Clin Cancer Res 1997;3:1699-1706. - S Uccini, C Colarossi; Morphological and molecular assessment of apoptotic mechanisms in peripheral neuroblastic tumours; British Journal of Cancer (2006) 95, 4955 - Dras. Carmen Gloria Rostin, Lorena Juregui; Neuroblastoma: Forma de presentacin y probabilidad de reseccin quirrgica; Rev. Ped. Elec. [en lnea] 2005, Vol 2, N 2. ISSN 0718-0918 - Rie ITO, Satoru ASAMI; Significance of Survivin mRNA Expression in Prognosis of Neuroblastoma; Biol. Pharm. Bull. 28(4) 565568 (2005) - Rie ITO, Satoru ASAMI; Usefulness of Tyrosine Hydroxylase mRNA for Diagnosis and Detection of Minimal Residual Disease in Neuroblastoma; Biol. Pharm. Bull. 27(3) 315318 (2004) - Fariba Navid, Michael Armstrong; Immune Therapies for Neuroblastoma; Cancer Biol Ther. 2009 May ; 8(10): 874882.