1

Interferncias no efeito farmacolgico mediada pelas biotransformaes dos citocromos P450.

Anderson Jos Gonzaga Lemos; Emilia Jacinto Trindade

Acadmico do Curso de Biomedicina do Centro Universitrio Luterano de Palmas - Universidade Luterana do Brasil (CEULP - ULBRA); Profa. M.Sc do Centro Universitrio Luterano de Palmas - Universidade Luterana do Brasil (CEULP - ULBRA).

______________________________________________________________________________

Resumo

Os citocromos P450 so heme-protenas envolvidas nas biotransformaes de vrios compostos de origem endgena e exgena. Biologicamente estas enzimas promovem a modificao qumica de vrias molculas exgenas lipoflicas, que aps isso se tornam mais solveis e de fcil excreo pelo organismo humano. Porm uma conseqncia que muitas molculas, aps sofrerem estas modificaes (biotransformao), tornam-se muito reativas, podendo causar danos teciduais, e alm disso, como alguns xenobiticos tm a capacidade de induzir ou inibir a produo de certos citocromos P450, a exposio ou a utilizao simultnea de mltiplas drogas na teraputica podem ter vrias conseqncias, como a perda total ou parcial do efeito farmacolgico desejado e danos teciduais no parnquima heptico justificado pelo fato de ser o tecido onde esto presentes os principais citocromos processadores de xenobiticos e por ser um dos locais mais ativos de biotransformao farmacolgica. Assim, este artigo aborda de uma forma geral o papel biolgico dos citocromos P450 nas biotransformaes de xenobiticos com foco nas interferncias e mecanismos da atividade destas enzimas no que se refere s interaes droga-droga causadas por conseqncia da atuao deste sistema enzimtico sobre estas.

Palavra-Chave: Citocromo P450, Biotransformao, Xenobitico, Frmaco, Induo.

1. Introduo

O organismo humano constitudo macroscopicamentede por um conjunto de sistemas altamente adaptado, estruturado em diferentes nveis de organizao de forma que a totalidade do sistema est sempre a desempenar atividades vitais, responsveis pela manuteno da vida. Entretanto, para garantir a funcionalidade deste sistema, so necessrios controles rigorosos e regulaes precisas em todos os nveis de organizao. Assim, o corpo deve permanecer em um

2 estado de constncia funcional, ideal para a vida e manuteno das funes vitais. A este estado de constncia interna d se o nome de homeostasia. (Guyton, 2002) Geralmente, disfunes ou interferncia homeostticas so causadas por diversos fatores e so expressos por processos patolgicos dos mais variados quadros, sendo alguns destes facilmente detectveis enquanto outros permanecem de forma subclnica. Todo distrbio homeostticos reflete uma desordem que ocorre a nvel molecular (Contran 2002, Lehninger 2002). Como unidade funcional dos seres vivos, a clula est a todo o momento desempenhado inumerveis atividades que envolvem processos qumicos complexos, como a sntese e a degradao de molculas. A somatria destes processos bioqumicos (degradatrios e biossintticos) constitui-se o que se chama de metabolismo. (Junqueira & Carneiro 1995, Lehninger 2002,de Robertis 2001). Nos seres humanos o metabolismo passvel de sofrer interferncias diretas ou indiretas pela administrao passiva ou ativa de compostos qumicas capazes de causar alteraes fisiolgicas benficas ao organismo (efeito farmacolgico) ou em outras vezes causando danos ou distrbios funcionais (efeito txico). Estes compostos de origem exgena so denominados genericamente xenobiticos (XENO= estranho; BIOS= vida). Neste grupo so includas substncias das mais variadas naturezas, como agentes teraputicos, produtos qumicos utilizados no trabalho, aditivos alimentares ou subprodutos industriais que podem ser ingeridos, inalados ou absorvidos pela pele (Thomas 2000, Devlin 2002, Leninger 2002). Como a maioria desses compostos so lipoflicos, ou seja, insolveis em gua, tem-se a necessidade de convert-los em espcies qumicas hidrossolveis para que assim possam seguir as vias de excreo. Para isso, existe um sistema enzimtico altamente especializado que inclui uma ampla famlia de protenas chamadas Citocromos P450. Estas enzimas esto diretamente envolvidas na converso de compostos insolveis como frmacos ou outras molculas em substncias hidrossolveis, facilitando assim sua excreo por via urinria, bile, suor, leite ou saliva. Como a solubilizao envolve modificaes qumicas na molcula, uma conseqncia da biotranformao de xenobiticos a ativao ou inativao de agentes teraputicos, aumentando ou diminuindo sua eficcia, bem com a converso de molculas inertes em espcies qumicas altamente reativas que podem causar dano celular/tecidual indesejado. (Thomas 2000, Devlin 2002, Goodman & Gilmar1992)

3 2. Metabolismo Humano - Viso Geral

O organismo humano constitudo por um conjunto de sistemas responsveis pela manuteno e regulao da vida. Esse sistema formado pela integrao de vrias estruturas funcionais que atuam de forma harmoniosa, ou seja interconectadamente, onde a clula, em essncia, a unidade constitutiva bsica desse sistema. Para que as funes vitais inerentes a um organismo vivo sejam mantidas, a clula desempenha uma grande variedade de atividades, que na sua maioria envolve processos bioqumicos dos mais variados graus de complexidade. Desse modo, o ambiente intracelular constitui um meio onde a cada instante ocorrem milhares de transformaes qumicas onde alguns destes processos bioqumicos envolve a degradao de molculas em unidades mais simples, que podem ou no ser utilizados na sntese de outros componentes celulares. (Guyton 2002, Lehninger 2002, Devlin 2002, Stryer1996) Assim, enquanto algumas molculas esto sendo degradadas, outras esto sendo ativamente sintetizadas no meio celular. A estes processos bioqumicos de natureza degradatria e biossinttica donomina-se catabolismo e anabolismo respectivamente, e a somatria destes constitui o que se chama de metabolismo celular. A conservao e manuteno do organismo humano em um estado favorvel a vida conseguida pelo estabelecimento de rigorosos controles, alguns destes muito sensveis, respondendo as mnimas variaes, de modo a conservar a funcionalidade ideal do sistema biolgico. (Lehninger 2002, Guyton 2002,Stryer 1996).

3. Desajustes Homeostticos e o Estabelecimento de Processos Patolgicos

No organismo humano estabelecida em condies normais uma constncia relativa, tanto a nvel molecular como em nvel fisiolgico, chamada de homeostasia. Embora elegantemente regulado, o sistema biolgico passvel de sofrer desajustes, desequilbrios ou interferncias, levando a um desajuste homeosttico que freqentemente so tidos como processos patolgicos, ou seja, uma doena ou enfermidade. (Guyton 2002, Contran et al 2000).

4 Diversos fatores podem originar distrbios homeostticos/doena, como por exemplo, uma infeco por bactrias ou fungos que produzem toxinas ou desencadeiam uma resposta exacerbada do sistema imunitrio. Outras vezes a doena em si pode ter gnese fisiolgica, como o caso do diabetes, um defeito no metabolismo de carboidratos lipdeos e protenas que causa varias conseqncias ao organismo .(Contran et al 2000) De qualquer Forma, quando um indivduo se encontra acometido por algum tipo de enfermidade comum que na teraputica se utilizem de xenobiticos cujas efeitos so benficos ao estado do mesmo. Estes xenobiticos so conhecidos por frmacos. Segundo Thomas( 2000) os frmacos so definidos como substncias usadas para impedir ou curar doenas. (Contran et al 2000, Goodman & Gilmar 1992).

4. Atividade Farmacolgica

A atividade de um frmaco o seu efeito farmacolgico sobre o indivduo, como exemplos podem ser citados a ao analgsica do paracetamol e da aspirina, e o efeito beta bloqueador do propanolol. Como os frmacos agem interferindo processos bioqumicos a

utilizao de nenhum destes inteiramente segura. Acredita-se que a ao desencadeada pelos frmacos sobre o organismo humano devido a sua interao com diversas enzimas, receptores proticos e outras molculas encontradas nos sistemas biolgicos, o stio de ao determinada pela especificidade da droga, que por sua vez determinada pelas caractersticas qumicas da droga em questo (Thomas 2000, Goodman & Gilmar1992). Quando um frmaco se liga a um ou mais stios de uma protena enzimtica, geralmente tem-se um efeito inibitrio, ou seja, a um impedimento da atividade biolgica da enzima, por exemplo, o cido acetilsaliclico atua sobre a enzima cicloxigenas II promovendo a acetilao de uma hidroxila de um resduo especifico de serina causando impedimento da operao da molcula o que consequentemente tem efeitos analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios. Geralmente o efeito teraputico de um frmaco depende da estabilidade do complexo formado entre frmaco e enzima, bem como a poro dos stios catalticos e alostricos que so ocupados pelo frmaco. Quanto mais intensa for ligao do frmaco a enzima e quanto maior o nmero

5 de stios ocupados, maior ser a probabilidade de que o frmaco seja eficaz como inibidor da ao da enzima, (Thomas 2000). Outro mecanismo de ao farmacolgica se faz pela interao/ligao em stios localizados em receptores ou em regies prximas destes. Isso consequentemente, pode causar um efeito ativador ou inibitrio deste receptor, como por exemplo, impedindo a associao do ligante normal deste receptor. Em ambos os casos essas aes podem ter como conseqncia uma resposta fisiolgica que eventualmente pode levar a um efeito teraputico, considerando-se o tipo de disfuno ou desequilbrio homeosttico estabelecido no organismo do indivduo. Neste caso a eficincia dependente da estabilidade frmaco-receptor semelhantemente ao que se ocorre na interao frmaco - enzima. (Thomas 2000). A atividade de um frmaco est diretamente relacionada sua concentrao no meio aquoso em contato com o stio alvo da ao, seja ele um receptor ou uma protena com atividade enzimtica. Diversos fatores podem afetar a concentrao de uma droga em um sistema biolgico. Para fins didticos foram classificadas duas fases, utilizadas como parmetros at a obteno do efeito desejado de uma droga, a fase farmacocintica e a fase farmacodinmica de ao farmacolgica. A fase farmacocintica visa estudar os parmetros que controlam o trfego do frmaco desde seu ponto de administrao at o seu local de ao. (Thomas 2000, Goodman & Contran 1992) A forma pela qual um frmaco administrado conhecida como formulao ou apresentao. As formulaes podem ser subdivididas de acordo com a sua natureza fsica em lquidas, semi-slidas e slidas. Quando as drogas so administradas geralmente faz-se para uso tpico ou sistmico, onde podem ser utilizadas mltiplas vias de administrao, classificadas como parental ou entrica. As que evitam o trato gastrointestinal so as vias parenterais, onde o mtodo mais comum a aplicao intramuscular. Entretanto algumas outras vias parenterais so a ingesto intravenosa, a ingesto subcutnea e sistmica de liberao transdrmica. Aerossis nasais e inaladores tambm so vias parenterais. A via entrica aquela na qual os frmacos so absorvidos a partir do tubo digestivo pelas vias retais ou sublinguais. Em ambas as vias gerais de administrao, parenteral ou entrica. Um frmaco somente ser ativo se uma concentrao adequada atingir a rea alvo do corpo durante o perodo de tempo que permite que o efeito teraputico desejado seja conseguido. (Thomas 2000)

5. Biotranformao dos Frmacos; reaes da fase I e II.

As reaes qumicas responsveis pelas converses dos frmacos em outros produtos dentro do corpo, antes e depois que atingiram seu sitio de ao, so chamadas biotransformaes. Esses processos qumicos so enzimaticamente catalisadas e desse modo podem ser influenciadas por parmetros cintico de Michaelis - Menten, ou seja, concentrao do substrato, pH e temperatura. A quantidade que atinge seu alvo dependente da quantidade incorporada pelos outros tecidos e da quantidade do frmaco metabolizada antes que esse atinja seu sitio de ao. (Thomas 2000) As reaes metablicas do processamento de frmacos so classificadas como: reaes de fase I (via assinttica) e as reaes da fase II (via sinttica). Normalmente essas reaes tm por objetivo a converso da molcula do frmaco em metablitos mais hidrossolveis, que so mais facilmente excretados do que a molcula original. Nas reaes de fase I o aumento da hidrosolubilidade se faz pela incorporao de grupos qumicos polares, tais como, hidroxila (OH), e carboxila (COOH). Esses grupamentos caracterizam-se por apresentarem uma distribuio desigual de eltrons em suas ligaes interatmicas que acarreta uma carga real ou parcial na molcula, permitindo assim sua interao com a molcula de gua (Solomons 2005). Alem da incorporao de grupos polares nas reaes assintticas, pode-se haver o desmascaramento de grupos polares por hidrlise (clivagem heteroltica). Nas reaes da fase II ocorre a combinao do frmaco com um composto orgnico que juntos formam um produto altamente polar chamado conjugado. Um exemplo o metabolismo dos cidos carboxlicos aromticos, que so conjugados com o aminocido glicina, formando um conjugado hiprico facilmente excretado pelos rins. (Thomas 2000, Santiago et al; 2002).

6. Fatores Biolgicos que Afetam o Metabolismo dos Frmacos

As variaes nas condies fisiolgicas de um organismo em um dado momento, bem como as diferenas metablicas intra-espcies so responsveis pelas diferenas pessoais concernente ao metabolismo de frmacos. As variaes genticas so em primeira instncia, o principal determinante das variaes nas metabolizaes de frmacos, uma vez que as diferenas na expresso e inibio de certos genes alteram a concentrao das enzimas. Alem disso, certos fatores como o sexo e a idade que por sua vez so pr- determinados pelo gentipo tambm so cruciais.. Geralmente a capacidade de metabolizar frmacos menor em pessoas muito jovens e nos idosos (abaixo de 5 e acima de 60 anos aproximadamente), nos fetos e em neonatos muitas vias metablicas ainda no esto ativas devido o fato de que as enzimas desses processos no foram ainda produzidas em quantidade suficiente, por exemplo, bebs prematuros possuem pouca enzima glicuroniltranferase e por isso no se deve usar cloranfenicol em recm-natos prematuros. Nos idosos geralmente h uma diminuio da capacidade de metabolizar e eliminar o frmaco e seus metablitos. O sexo tambm determina certa variabilidade no que se refere ao processamento dos frmacos. Embora as vias metablicas de indivduos de sexo opostos sejam similares, existem certas diferenas na expresso de certos genes o que consequentemente influencia as concentraes de enzimas metabolizadoras nestes indivduos. Um exemplo clssico a baixa expresso da lcool desidrogenase em mulheres, o que acarreta uma metabolizao mais lenta potencializando os efeitos do lcool. (Thomas, 2000).

7. Biotransformao de drogas pelo citocromos P450.

Os citocromos P450 (P450 ou CYP) so uma famlia de enzimas pertencente ao grupo das hemes-protena que esto presentes primariamente ancorados na bicamada lipdica do reticulo endoplasmtico liso dos hepatcitos e que participam da metabolizao de drogas, esterides e carcingenos.Por conseguinte o fgado o principal local de biotransformao farmacolgica no organismo humano pois contm os principais citocromos processadores de xenobiticos. Estas

8 famlias de enzimas alm de serem encontradas em seres humanos esto presentes em bactrias, fungos, insetos e peixes. A funo biolgica destas enzimas a de promover a monoxigenao de uma grande variedade de compostos qumicos estruturalmente diversos. (Bibi 2008 aput Guengerich, Devlin 2002, Galli & Feijoo 2002, Nues 1999, Santiago 2003) As molculas sobre a qual essas enzimas atuam podem ser de origem endgena como cidos graxos, colesterol e hormnios esterides, bem como compostos exgenos como drogas, pesticidas, aditivos de alimentos e outros compostos qumicos que so inalados, ingeridos ou absorvidos pela camada epidrmica da pele. A atividade dos citocromos P450 referente aos xenobiticos tem por objetivo facilitar a excreo destes compostos pela insero de um tomo do oxignio molecular, porm uma conseqncia dessa modificao qumica : a) Ativao ou inativao de agentes teraputicos, b) Converso de produtos qumicos em molculas de extrema reatividade que podem formar adulctos em estruturas supramoleculares e (ou) causar danos celulares indesejveis e c) Induo ou inibio enzimtica que altera a metabolizao das drogas resultando consequentemente em efeitos adversos bem como a interao droga-droga. (Devlin 2002, Galli & Feijoo 2002). A reao geral de oxidao catalisada pelo citocromo P450 pode ser representada conforme o seguinte esquema: NADPH + H + O2 +RH NADP + H2O + ROH

Onde, RH representa um substrato oxidvel (droga), e ROH o metabolito hidroxilado, onde a reao final sempre catalisada por uma enzima P450. O sistema microssomal dos citocromos P450 so metabolizadores de uma ampla variedade de compostos caracteristicamente lipoflicos, de origem endgena ou exgena. O processamento qumico efetuado por essas enzimas envolve hidroxilao de um tomo de carbono de um grupo metil, hidroxilao de um carbono metileno de um hidrocarboneto alcano, hidroxilao de um anel aromtico para produzir um fenol, bem como a adio de um tomo de oxignio em uma ligao dupla para formar um epxido. Tambm podem promover reaes de desalquilao onde o grupo alquila ligado a tomos de oxignio, enxofre ou nitrognio so removidos. Oxidao de tomos de nitrognio, enxofre e fsforo e desalogenizao tambm so

9 catalisadas por essas formas de enzimas. (Devlin 2002, Bibi 2008 aput Nelson et al ;1993,Santiago 2003)

7.1. Classificao das enzimas P450

O termo citocromos P450 se refere ao fato de que quando est reduzidas, o monxido de carbono (CO) se liga a estas enzimas e produz um espectro de absoro caracterstico que apresentam um pico de aproximadamente 450 nm, ou seja, a desiguinao P450 refere-se ao piguimento com absorbncia em 450 nm. Ao se desiguinar os citocromos utiliza-se geralmente escrita arbica aps CYP. Este nmero representa a famlia do citocromo, seguida por uma letra maiscula que representa a subfamlia e um segundo numero terminal que se refere forma individual da enzima com base as suas seqencias diferencias de aminocidos. Em homens, sabese que existem cerca de 30 enzimas CYP que esto envolvidas na metabolizao de drogas cujas enzimas esto distribudas nas famlias 1 a 4. (Devlin 2002, Bibi 2008, Galli & Feijoo 2002) Estima-se que 90% das drogas oxidadas so processadas pelas enzimas CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Em termos de atividade funcional no organismo humano o CYP 3A4 e CYP 2D6 so as isoenzimas de maior relevncia quantitativa. O CYP 3A4 o principal P450 que metaboliza drogas no homem. encontrado no trato gastrointestinal e no fgado e responsvel pela baixa biodisponibilidade de muitas drogas (Devlin, 2002). Devido o fato dos citocromos P450 apresentarem uma ampla variabilidade no que se refere aos seus substratos, um composto pode ser metabolizado por mais de uma isoforma de citocromo P450. (Bibi 2008 aput; Bertilsson 1992).

8. Efeito dos Citocromos P450 Sobre a Atividade dos frmacos

A metabolizao de drogas pelos citocromos faz-se mecanisticamente pela insero de 1 tomo proveniente do oxignio molecular (monoxigenao) na molcula do frmaco com o objetivo de hidrossolubilizar o composto para facilitar sua excreo. A reao iniciada quando o

10 substrato se liga ao ferro heme da enzima. Isso leva a uma alterao comformacional na enzima que conseqentemente leva a um aumento no potencial de reduo da permitindo assim que esta seja reduzida pelo recebimento inicial de um eltron em sua molcula. (Devlin, 2002) Eltrons no podem ser transferidos quando o substrato se encontra ausente porque o potencial de reduo termodinamicamente desfavorvel. O recebimento deste eltron faz com que o on frrico do grupo heme se reduza para on ferroso o que permite a fixao do oxignio molecular facilitando a transferncia de um segundo eltron. O recebimento de um segundo eltron leva a ativao do oxignio molecular, este se cliva permitindo assim que um tomo de oxignio seja inserido no substrato, e o outro se combine com prtons e dois eltrons para formar gua. O dois eltrons requeridos pela enzima para a reao de monoxigenao so doados pela coenzima Nicotinamida Adenina Dinucleotdeo Fosfato em seu estado reduzido (NADPH). Conforme figura1.

Figura 1: Ciclo cataltico do Citocromo P450.

Embora o processo de biotransformao tenha por funo facilitar a excreo de compostos lipoflicos muitas vezes esse processamento traz certos efeitos molcula referida j que houve uma modificao qumica na estrutura desta, que podem eventualmente levar a srias

11 conseqncias biolgicas relevantes, sendo: inativao, ou ativao de drogas, formao de um metablito txico, e alteraes no padro de induo de enzimas que podem ter impacto na metabolizao de outras drogas. (Devlin, 2002; Galli & Feijoo, 2002) Na inativao a forma ativa de uma droga convertida em uma forma inativa, o que pode diminuir os efeitos danosos em potencial, por exemplo, o diazepan metabolizado em oxazepan biologicamente inativo que posteriormente passa por metabolizao de fase II com acido glicurnico antes de ser eliminado. Porem quando a inativao feita de forma exarcebada pelo metabolismo aumentado decorrente de efeitos indutivos desencadeado por outras drogas, o frmaco pode no desempenhar seus efeitos de forma efetiva j que a quantidade de droga ativa pode no estar em quantidade suficiente para desencadear seus efeitos teraputicos. Outras drogas so biologicamente inativas (pr-farmacos), que aps serem metabolizados por um citocromo P450 tornam-se biologicamente ativo. (Thomas 2000, Devlin 2002) A droga terfenadina, um antagonista de receptor de histamina torna-se Alem da

farmacologicamente ativo somente aps hidroxilao seqencial por CYP 3A4.

ativao ou inativao de xenobiticos a monoxigenao por esse sistema enzimtico pode resultar na formao de metabolitos txicos de enorme reatividade. (Devlin, 2002) O benzo [] pireno um carcingeno relativamente fraco produzido pela queima de carvo e combusto de produtos presentes no tabaco que aps ser metabolizado por CPYs 1A1, 1A2 e 1B1 em benzo [] pireno-7,8-di-hidroxidiol-9,10-epxido, um carcingeno muito mais potente. Como esse composto pode interagir com o gene p53 este tem efeito carcinognico no homem. Assim as atividades de monoxigenase dos CYP, alm de interferir no efeito farmacolgico de alguns compostos podem causar danos celulares pela formao de molculas altamente reativas.

9. Polimorfismo Gentico na Biotransformao de Drogas

Alem do efeito indutor de diversos compostos exgenos como drogas, aditivos de alimentos que eventualmente podem alterar o padro de expresso dos genes codificadores de enzimas citocromo P450 hepticas e extra-hepticas, os indivduos podem vir a ter diferenas em suas taxas de metabolizao de drogas especficas devido ao fato de seus genes de CYP

12 apresentarem diferenas individuais em sua seqncia desoxiribonucleotdicas, o que chamado polimorfismo. (Devlin 2002, Santiago et al 2002). Sabe-se que esta diferena nas seqencias de DNA encontrada em aproximadamente em 1% da populao, e so essas diferenas genticas que determinam a individualidade na biotransformao das drogas (Devlin 2002, Kvitkok 2004). Geralmente essas variaes esto presentes em grupos tnicos especficos sendo freqentes os efeitos adversos a certas drogas. Muitas das pessoas que so originarias da Arbia saudita e da Etipia apresentam uma alta expresso de CYP 2D6, Uma isoforma biotransformadora de uma variedade de drogas, inativando seus efeitos. Com base neste conhecimento a populao pode ser dividida em dois grupos: metabolizadores intensivos e metabolizadores ruins, dependendo dos nveis de expresso de CYP 2D6. Se uma droga em particular necessariamente eliminada aps hidrosolubilizao por esse sistema, os metabolizadores ruins podem ter auto risco de reaes adversas a mltiplas drogas. .(Devlin 2002, Galli & Feijoo 2002, Koifman et al 2007,Reilly et al 2008,Lasha 2008 ,Kvitko 2006)

10. Induo dos Citocromos P450 e Interaes droga-droga.

A induo de citocromos P450 especficos pode diminuir os efeitos teraputicos das drogas porque aumento nos nveis hepticos de P450 exarcebam a taxa de metabolismo e, portanto, inativao e/ou excreo de drogas. (Santiago et al ;2002, Devlin 2002). Os nveis e a atividade das enzimas desse sistema em uma pessoa influenciaram o efeito de uma droga sobre sistema orgnico. Dessa forma, compostos indutores ou inibidores da atividade P450 ou polimorfismo de seus genes estruturais podem produzir efeitos inesperados. Ao se alterar o metabolismo de uma droga em particular podem-se causar efeitos inesperados e adversos que de grande relevncia e indivduos que utilizam uma combinao mltipla de drogas. (Devlin 2002, Santiago et al 2002). Existem drogas que so primariamente dependentes de biotransformao por CYP, assim a inibio de formas especifica desse sistema enzimtico poder levar ao acmulo da droga-substrato ate atingir concentraes potencialmente txicas. Quando ocorre induo do

13 sistema microssomal do citocromo P450 pode haver uma supermetabolizao levando a subconcentraes ineficientes no que se refere efetividade farmacolgica. (Devlin 2002, Santiago et al 2002,Finn 2009,Robotton 2003). Denomina-se interao droga-droga aos efeitos indesejados causados pela induo ou inibio dos citocromos P450. Se essas drogas indutoras ou inibidoras forem administradas com outras drogas que so normalmente metabolizadas por essas enzimas, o tempo de vida destas ser alterado. Muitas vezes, essas drogas ao afetarem sistemas crticos levam a resultados fatais. Quando h formao de molculas reativas, estas por sua vez podem levar a formao de adulctos que danificam protenas hepticas e causam hepatite quando o sistema imune responde a essas protenas anormais. (Devlin, 2002). O numero de pacientes que sofrem reaes devidas interaes medicamentosas grande. Principalmente quando se utiliza uma combinao de frmacos. ( Devlin 2002, Reilly & Yost 2008,Cruciol & Thompson 2006,Robotton 2003). Os mecanismos de induo dos citocromos P450 esto regulados a nvel transcripcional ou ps-transcripcional. No existe possibilidade de prever o modo de induo baseado no composto indutor. Algumas molculas exgenas causam a induo/inibio pela interao com receptores citoslicos especficos. Um dos mais estudados o receptor de arilhidrocarboneto (Ah), que ao interagir com alguns compostos transferido para dentro do ncleo celular por um translocador causando alteraes em nvel de expresso em seqncia de desoxirribonucleotdeos de seguimentos especficos da molcula de DNA. (Devlin, 2002)

10.1 Acetaminofeno (paracetamol)

O acetaminofeno uma das medicaes mais utilizadas como analgsico e antipirtico, disponibilizada isolada ou como componente de mais de 100 medicaes comercializadas sem receita mdica (Devlin, 2002). A biotransformao desta droga feita pela CYP 2E1 (dimetilnitrozamina-N-desmetilase). Esta forma de CYP P450 responsvel pelo metabolismo de molculas orgnicas, incluindo alcois, halognios, e alguns agentes anestsicos (Bibi 2008, Contran et al 2000).

14 Um indutor desta forma de enzima o etanol. Por conseguinte a ingesto de lcool em um perodo de 6 a 7 horas causa um aumento de 22% no metabolismo do acetominofeno. Quando a ingesto deste se faz concomitantemente ou logo aps o uso de bebidas alcolicas, a atividade do paracetamol retardada porque o etanol assim como acetaminofeno, um substrato para CYP 2E1 e conseqentemente compete pela ligao no stio ativo da enzima. (Devlin 2002, Sisamn 2003). Normalmente o acetaminofeno metabolizado primariamente por reaes da fase II, por vias de glucuronidao e sulfatao levando a formao de conjugados polares, inativos, que so excretados facilmente pelo sistema urinrio e demais vias de excreo farmacolgica. Como os nveis de CYP 2E1 so baixos em comparao com outras formas de P450 a metabolizao do paracetamol feita primariamente pela conjugao das reaes assintticas da fase II. (Sisamn 2003, Devlin 2003, Marcolinn et al 2004, Kiszka & Buszewicz 2008) Assim, no consumo crnico de lcool CYP 2E1 est ou induzido em maiores quantidades, assim o paracetamol metabolizado em maior intensidade levando a um aumento na produo de seu metablito txico N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQ1), um composto muito reativo que pode se conjugar com estruturas proticas causando estresse oxidativo e toxicidade. (Devlin 2002, Nues 1999, Sisamn 2003).

10.2 Omeprazol.

O omeprazol um frmaco utilizado no tratamento de ulcera gstrica devido sua atividade inibidora na bomba de prtons gstrica. (Bibi 2008 aput; Unge 1997). A sua biotransformao feita primariamente pela CYP 2C19 e CYP 3A4 que os convertem nos metablitos hidroxiomeprazol e sulfona de omeprazol respectivamente. Estudo tem demonstrado que o omeprazol reduz a excreo plasmtica e prolonga a meia vida das drogas fenitoina e diazepan, no afetando aparentemente o volume e a distribuio bem como as ligaes destes as protenas plasmticas. Resultados de estudos farmacocinticos demonstraram que o omeprazol um inibidor competitivo do CYP 2C19, assim sendo o omeprazol interfere na eliminao de outras drogas por inibir a funo de oxidases no fgado humano. (Bibi, 2008)

15

10.3 Rifampicina

Rifampicina uma droga bactericida utilizada no tratamento de tuberculose. Este frmaco possui uma alta atividade de induo heptica referente ao metabolismo das drogas pelo P450. Consequentemente o efeito farmacolgico de algumas drogas especificas se encontra reduzido devido acelerada metabolizao destas drogas. Terapeuticamente isso poderia ser um problema quando se faz necessrio a combinao de drogas. Rifampicina induz CYP 3A4 e CYP 2C9 que so metabolizadoras de ciclosporina, diazepan e esterides alterando consideravelmente a meia vida destes frmacos, e determinando subefetividade farmacolgica (Bibi, 2008).

10.4. Terfenadina

Terfenadina o primeiro anti-histamnico H1 no sedativo. Esta rapidamente oxidada pelo CYP 3A4 em dois metabolitos: aciclinol e um lcool derivado da oxidao de um grupo tbutilmetil. O lcool posteriormente oxidado para um cido carboxlico pelo CYP 3A4 ou desidrogenase. Este cido carboxlico ento se liga a um receptor histamnico H1, onde alivia sintomas alrgicos. A oxidao da terfenadina pelo CYP 3A4 pode ser inibido fortemente pelos antifngicos azlicos ou agentes antimicrobianos como o cetoconazol e eritromicina. Alguns Experimentos foram realizados em seis voluntrios sadios por Honing et al. em 4 homens e 2 mulheres, com idades entre 42 e 35 anos. Foi administrado terfenadina em doses de 60mg continuamente por 7 dias entre intervalos de 12horas, ao mesmo tempo em que se administrava concomitantemente doses orais de cetoconazol (200mg/12hrs). Farmacocineticamente foram obtidos perfis para firmar o estado terfenadina administrada sozinho ou aps a adio de cetoconazol. A partir disso,

16 foram obtidos eletrocardiogramas aps uma semana, tendo terfenadina sozinha, e aps adio de cetoconazol regime (Bibi, 2008) Concentrao sricas de terfenadina e seus metabolitos cidos resultaram em intervalos QT corretos. Sempre subjetivos a uma deteco de nveis de terfenadina no metabolizados aps a adio de cetoconazol associado com o prolongamento QT. Somente dois das seis pessoas foram submetidos ao tratamento completo da coadministraao de cetoconazol. Quatros das pessoas foram submetidos a um reduzido perodo de cetoconazol por causa das anormalidades na repolarizao no eletrocardiograma. Foram observadas redues significativas do metablito acido da terfenadina durante a administrao de cetoconazol. Portanto, concentraes de terfenadina se elevaram no sangue pelo uso concomitante de cetoconazol. Altos nveis de terfenadina no sangue esto associados a vrios problemas cardacos incluindo disritmias e anormalidade nos ritmos ventriculares. Assim a coadministrao de frmacos que alteram a atividade de citocromos especficos podem causar srias conseqncias ao indivduo (Bibi 2008 et al Honing).

11. Consideraes Finais

Como as biotransformaes mediadas pelos Citocromos P450 hepticos podem interferir diretamente sobre o efeito farmacolgico, bem como levar a formao de metablitos potencialmente txicos, a co-administrao de drogas somente ser efetuada de forma segura quando se considerar as possveis interferncias e conseqncias da atuao desse sistema sobre os frmacos. Alm disso, como a exposio humana a produtos qumicos e o uso de medicamentos est aumentando consideravelmente, possvel que no futuro seja necessrio um estudo mais detalhado sobre os efeitos danosos, bem como os fatores fisiolgicos, celulares e moleculares envolvidos na metabolizao de xenobiticos.