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Traitement des cancers du pancras et des voies biliaires

Les cancers des voies biliaires et du pancras, essentiellement des adnocarcinomes, sont de pronostic trs sombre du fait dun diagnostic trs tardif mais galement dun gnie volutif marqu par une agressivit particulire. Leur traitement est domin par la chirurgie qui nest hlas que rarement ralisable et de rsultats souvent dcevants du fait de la grande frquence des rcidives post-opratoires. Quelques progrs actuels redonnent de lespoir et laissent envisager une meilleure prise en charge dans le futur. Nanmoins, dans limmdiat, il est important dinclure ces patients dans les essais thrapeutiques en cours, de faon progresser plus vite vers une meilleure prise en charge thrapeutique. pathologies comme le diabte et la pancratite chronique ; enfin, il existerait quelques rares cas de formes familiales ou hrditaires (pancratites familiales, mlanomes familiaux, syndrome HNPCC, ) reprsentant moins de 3 % de ces cancers. La principale caractristique de ce cancer est son pronostic catastrophique. En effet, lesprance de vie 5 ans, tous stades confondus est minime, infrieure 5 % voire 1 %. En ce sens, la lecture des registres qui a usuellement lavantage de rendre modeste, est ici trs dprimante En Sude, dans la population de Malm [2], 575 patients ont eu, entre 1977 et 1991 un diagnostic de cancer du pancras (95 % de preuves histologiques ou cytologiques) ; une chirurgie curative tait tente chez 24 patients (4,2 %) avec 2 survivants 5 ans ; la survie 5 ans de lensemble de la population tait de 0,5 % (3 survivants) Ce mauvais pronostic nest pas uniquement d un diagnostic tardif puisque si la survie mdiane des patients traits au stade mtastatique ne dpasse pas 6-8 mois, le pronostic des patients oprs vise curative est galement sombre mme pour les petites tumeurs de moins de 2 cm de diamtre. Des facteurs plus spcifiquement tumoraux avec une agressivit particulire de ces tumeurs entrent certainement en jeu. Des progrs sont bien videmment ncessaires et plusieurs axes de recherche sont dvelopps, essentiellement au-

J.L. RAOUL (Rennes)

tour de 3 grandes questions : 1) est-il possible grce un traitement adjuvant de diminuer le risque de rcidive aprs une chirurgie curative ; 2) est-il possible de rendre rscable une tumeur localement avance et 3) quels sont les meilleurs traitements des formes mtastatiques et quels bnfices apportent-ils ?

Cancer du pancras
Le cancer du pancras est un cancer frquent, septime cause de dcs par cancer en France, responsable de plus de 40 000 dcs par an en Europe ! Sa frquence a rgulirement augment jusquau dbut des annes 1990 pour se stabiliser depuis, voire diminuer aux USA. Cette diminution pourrait tre en rapport avec la diminution du tabagisme. En effet, le tabac, principal facteur de risque, serait responsable de 1/3 des cancers du pancras ; dautres facteurs interviendraient [1] comme lalcool, les organochlors et certaines

Que faire aprs une rsection complte pour diminuer le risque de rcidive ?
La survie long terme aprs rsection vise curative [3] ne dpassant pas 20-30 % ; amliorer ces chiffres est indispensable, ce qui pose avec force la question des traitements adjuvants. La rponse est loin dtre vidente avec deux pistes qui pour linstant tiennent peu leurs promesses. La premire piste nous vient des USA avec une association radio-chimiothrapique ; le travail princeps du GITSG [4] montrait un avantage en survie globale (survie 2 ans 18 % vs 43 %) en faveur dune association de radiothrapie (2 X 20 Gy) et de 5FU (hebdomadaire pendant 2 ans) par rapport un simple suivi post-opratoire, cependant leffectif de cet essai tait trs faible (43 patients) et sa qualit mthodologique mdiocre.

Tirs part : J.L. Raoul, Centre Eugne Marquis, Service dOncologie Mdicale, CS 44229 35062 Rennes Cedex.

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Un essai de confirmation europen avait alors t initi par lEORTC [5] en 1987 avec le mme schma de radiothrapie et une chimiothrapie par 5FU plus moderne , car en perfusion continue. Malgr un plus grand nombre de patients inclus, aucune diffrence en survie mdiane ou 5 ans ntait note malgr une tendance non significative en faveur du bras trait. Malgr les rsultats dcevants de ces deux tudes, aux USA, cette option radio-chimiothrapique post-opratoire reste propose dans les recommandations. Tout ceci a t partiellement remis en cause par les rsultats dune tude europenne, lESPAC-1 [6]. Cette tude ayant inclus 541 patients ligibles comparait quatre grandes possibilits : chirurgie seule, chimiothrapie adjuvante (schma FUFol mensuel sur 6 mois), radio-chimiothrapie adjuvante (20 Gy X 2 avec bolus de 5FU de J1 J3) et radio-chimiothrapie adjuvante suivie de chimiothrapie. Les praticiens pouvaient inclure les patients dans ce schma factoriel 2 X 2 pur ou dans 2 autres options : chimioradiothrapie ou non (chimiothrapie libre) ou chimiothrapie ou non (chimioradiothrapie libre). Deux grandes questions taient poses : intrt du traitement radio-chimiothrapique et intrt de la chimiothrapie post-opratoire. Deux grands types danalyses ont t effectus : partir des groupes du plan factoriel (randomisation pure) et en associant ces patients ceux randomiss entre : 1) radiochimiothrapie ou non (quils aient reu ou non de la chimiothrapie) ou 2) chimiothrapie ou non (quils aient reu une radiochimiothrapie ou non). Les rsultats montrent que la ralisation dune radio-chimiothrapie namliore pas la survie, que lanalyse soit faite partir des patients du plan factoriel ou plus globale, la tendance allant (p = 0,09) mme contre cette hypothse avec un effet dltre (non significatif) de cette association ! Les rsultats sont plus intressants en ce qui concerne la chimiothrapie : aucune diffrence (survie mdiane 17,4 mois vs 15,9 mois) si lon se limite aux patients inclus dans le plan factoriel (285 patients, p = 0,19), diffrence nette (473 patients ; p = 0,0005) si lon prend lensemble des

patients (survie mdiane : 19,7 mois vs 14 mois). Les conclusions sont donc difficiles tirer de faon formelle et, avec les auteurs, nous pouvons dire que des essais randomiss complmentaires sur les chimiothrapies adjuvantes sont ncessaires du fait de labsence de bnfice clair de la chimiothrapie dans lanalyse des rsultats du schma 2 X 2 . Pour ce groupe de travail, ces rsultats nont pas incit garder un bras radiochimiothrapie dans le nouvel essai ESPAC-3 qui garde un bras contrle chirurgie seule et 2 bras exprimentaux de chimiothrapie : FUFol et gemcitabine. Notons que dans une analyse sintressant linfluence de ltat de la tranche de section [7], le possible bnfice de la chimiothrapie ntait retrouv que chez les patients R0 et non pas chez ceux ayant une marge envahie (mdiane de survie 11 mois vs 10,3 mois avec ou sans chimiothrapie) Les perspectives europennes de traitement adjuvant des cancers du pancras se tournent donc plus vers la chimiothrapie adjuvante [8] mais dans limmdiat, aucun traitement adjuvant nest recommander.

Peut-on rendre rscable une tumeur pancratique localement avance ?


La chirurgie, seule option curatrice, nest ralisable que chez 5 20 % des patients lors du diagnostic soit du fait dune maladie dj mtastatique soit du fait dune extension loco-rgionale (notamment vasculaire) contre-indiquant un tel geste. Chez ces patients ayant une tumeur localement avance, sans mtastases, il semblerait intressant de tenter, par un traitement initial, de rendre ces tumeurs rscables et donc possiblement curables. Il nexiste pas dtudes randomises sur ce sujet mais plusieurs sries rtrospectives ou de phase II de qualit trs variable. Globalement, une revue de Noptolmos et al. [8] considre que cette option permettrait de raliser une chirurgie potentiellement curable chez 19 64 % des patients ayant une tumeur considre initialement comme localement avance mais non rs-

cable. En fait, les sries sont trs disparates, tant en terme de dfinition de tumeur localement avanc, quen terme de schma de chimioradiothrapie, et quen terme de rsultats. Dans les sries sans Gemcitabine, le pourcentage de patients pouvant bnficier dune chirurgie seconde va de moins de 10 % [9, 10], 29 % [11], plusieurs sries se situant autour de 20 % [12-14]. Une analyse rtrospective des nouveaux schmas base de Gemcitabine [15] constate que 9 parmi 67 patients (13 %) ayant une rsection considre initialement comme limite ou impossible, ont pu avoir une chirurgie de qualit aprs un schma associant radiothrapie et gemcitabine. Il faut cependant noter que dans plusieurs sries, il existait quelques patients en rponse histologique complte et que plusieurs dentre eux devenaient des longs survivants . Il semble pour linstant difficile de considrer une radio-chimiothrapie comme un standard pouvant transformer une lsion localement avance en oprable ; cependant, la ralisation dun bilan est ncessaire en post-radiochimiothrapie pour ne pas passer ct des quelques patients pour lesquels une chirurgie de rsection est devenue possible et qui devraient alors bnficier dune rsection chirurgicale vise curative [16]. A cette proposition optimiste, certains ajoutent que chez des patients potentiellement rscables, un traitement propratoire permet de rvaluer les patients peu de distance du diagnostic ce qui permettrait, dans un nombre non ngligeable de cas, dviter doprer un patient ayant une maladie trs volutive. Les rsultats tendent dmontrer que, lorsque les tumeurs taient initialement considres comme rscables, un traitement noadjuvant (par radio-chimiothrapie) permettait de raliser une rsection dans 45 100 % des cas cest--dire pour White et al. [14] dviter la morbidit dune chirurgie chez de nombreux patients, le bilan post-traitement noadjuvant / propratoire permettant de rcuser ce geste du fait dune volution rapidement dfavorable sous traitement. Donc, si le but premier dune association radio-chimiothrapique en cas dadnocarcinome pancratique loca-

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lement avanc reste, hlas palliatif, il ne faut pas passer ct des patients qui ont rpondu ce traitement et qui peuvent bnficier dune chirurgie seconde avec, peut-tre quelques cas de gurisons. Une rvaluation aprs ce traitement est donc indispensable et en cas damlioration, le dossier doit tre rediscut avec le chirurgien.

Quels sont les meilleurs traitements des formes mtastatiques ?


Les adnocarcinomes pancratiques qui surexpriment nombre de gnes de chimiorsistance (MDR, GST) sont peu sensibles aux chimiothrapies systmiques. Le taux de rponse objective, en utilisant des critres stricts, ne dpasse quexceptionnellement les 15 % ! et la mdiane de survie nest quexceptionnellement suprieure 8 mois. La littrature est assez homogne, hlas, sur ces points, malgr linclusion frquente dans les essais de patients ayant un meilleur pronostic comme des tumeurs ampullaires ou des lsions localement avances non mtastatiques ; il nous faut ici rappeler la difficult dapprciation de la rponse tumorale dune maladie pancratique localement avance. Il semble important de rappeler tout dabord quune polychimiothrapie est en terme de survie prfrable un simple traitement de confort, avec dans les tudes les plus rcentes, un bnfice en survie de lordre de 3,5 4 mois, celle-ci passant de 2,5-4 mois sans traitement 6-8 mois sous chimiothrapie [17, 18]. Dans une de ces tudes, cette amlioration de la survie allait de pair avec une amlioration de la qualit de vie. En 1997, lessai de Burris et al. [19] dmontrant lintrt de la gemcitabine dans cette indication, allait stimuler lintrt pour la chimiothrapie ; tenant compte de la raret des rponses objectives et de la dissociation entre rponse tumorale et amlioration clinique avec la gemcitabine, les auteurs avaient dfini le concept de bnfice clinique en prenant en compte deux paramtres principaux, lvaluation de

la douleur (EVA et consommation dantalgiques) et lvaluation de ltat gnral, et un critre accessoire (le poids). Etaient considrs comme rpondeurs sur le plan du bnfice clinique, les patients ayant soit une amlioration de la douleur (diminution des antalgiques ou de lintensit mesure de la douleur) soit une amlioration de ltat gnral (+ 20 points de Karnofsky) soit une stabilit de ces deux paramtres avec une prise pondrale (+ 7 %). Cette tude comparant le 5FU en bolus hebdomadaire de la gemcitabine la dose de 1 000 mg/m2 de faon hebdomadaire (7 semaines sur 8 puis 3 semaines sur 4) randomisait 126 patients ; le pourcentage de patients ayant une rponse clinique tait largement suprieur avec la gemcitabine (23,8 %) quavec le 5FU (4,8 %), le taux de rponse objective nul sous 5FU, tait trs faible (5,4 %) sous gemcitabine mais il existait un gain en terme de survie mdiane (5,6 mois vs 4,4 mois), de survie 1 an (18 % vs 2 %) et de survie sans progression (9 semaines vs 4 semaines) en faveur de la gemcitabine. Ces donnes ont t confirmes lors de lanalyse de la cohorte de patients traits en compassionnel. Lautre alternative est le 5FU en association avec le CDDP ; ce schma a t test dans un essai de la FNCLCC [20] qui a inclus 207 patients. Le schma de 5FU en association avec le CDDP (FUP) tait le schma classique, lourd, associant 5FU 1 g/m2/j pendant 5 jours du CDDP 100 mg/m2 J1 ou J2 ce qui explique que la toxicit avec ce schma tait majeure (48 % de toxicit grade 3 ou 4). Le schma FUP tait meilleur que le 5FU seul, en terme de rponse objective (nul dans le bras 5FU seul et d peine 12 % dans le bras FUP) et de survie sans progression, mais les chiffres de survie globale taient semblables (mdiane 112 j vs 102 j) et mdiocres. Lavenir de cette association rside peuttre plus dans le schma LV5FU2-P qui semble mieux tolr [21] et probablement actif sur la tumeur et sur ltat gnral. Une tude de phase III sous lgide de la FFCD comparant ce schma la gemcitabine en monothrapie devrait dbuter en 2004. Dans limmdiat, le schma le plus sduisant est lassociation gemcitabine

oxaliplatine dveloppe par le GERCOR. En phase II, ce schma donnait 30 % de rponses objectives avec une survie mdiane lgrement suprieure 9 mois. Une tude de phase III mene par ce groupe a compar ce schma la gemcitabine seule. Les rsultats, encore prliminaires [22], semblent trs intressants. En 2 ans, 326 patients ont t inclus, 313 ont t traits ; les patients des 2 groupes taient comparables. Le schma dassociation donnait plus de rponse tumorale (28 % vs 17 %), plus de bnfice clinique (39 % vs 28 %) et une meilleure survie sans progression (25 semaines vs 16 semaines) que la gemcitabine. Les rsultats de survie globale sont attendus avec impatience pour prouver quenfin, le traitement des adnocarcinomes pancratiques peut sortir du trou noir dans lequel disparaissaient tous les essais jusqu prsent et pour faire mentir un radiothrapeute amricain qui disait que les essais thrapeutiques dans le cadre des cancers du pancras ressemblaient un peu rarranger les chaises longues sur le pont du Titanic La chimiothrapie palliative des adnocarcinomes du pancras doit, pour linstant viser, bien sr amliorer le pronostic des patients en amliorant leur mdiane de survie mais surtout amliorer leur confort ; la notion de bnfice clinique, quoique discute, est particulirement raisonnable dans cette pathologie gravissime sans espoir de gurison.

Cancers des voies biliaires


Les cancers des voies biliaires (arbre biliaire et vsicule) sont plus rares (7 000 cas par an aux USA dont plus de 5 000 cas de cancers de la vsicule). Ces adnocarcinomes ont en commun avec les cancers du pancras un pronostic catastrophique (survie 5 ans des cancers de la vsicule, infrieure 5 %) en rapport avec un diagnostic trs souvent tardif. Les facteurs favorisants sont domins par la lithiase biliaire ; plus rarement, sont incrimins les kystes choldociens, la cholangite sclrosante, des infections parasitaires Leur traitement curatif est

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chirurgical et les sries de la littrature concernant les traitements mdicaux (hors traitements instrumentaux) sont rares, disparates et de petits effectifs. Il semble plus raisonnable de limiter ici notre propos rapporter les propositions de la FFCD (hors essais thrapeutiques). Ces propositions, concernant les cancers des voies biliaires extra-hpatiques sont galement valables pour les cancers de la vsicule biliaire. En cas de rsection chirurgicale, aucun traitement adjuvant nest recommand. Si la lsion est non rscable, le premier geste doit tre un drainage biliaire, une association radiochimiothrapique est actuellement en cours dessai et est raisonnable chez les patients en bon tat gnral. Devant une forme mtastatique, chez les patients en bon tat gnral, une chimiothrapie doit se discuter notamment avec une association 5FU Cisplatine, probablement plutt en utilisant le schma LV5FU2-P. Les cancers du pancras et des voies biliaires sont des affections redoutables. Leur traitement est domin par la chirurgie mais les rsultats restent mdiocres. Quelques progrs sont nots en chimiothrapie palliative, notamment grce lutilisation de la gemcitabine et de loxaliplatine ; il est esprer quils se confirmeront et que lutilisation de ces schmas en adjuvant permettra une amlioration du pronostic global.

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Cancer du pancras
Cancer frquent et grave: 40 000 dcs/an UE Facteurs favorisants: tabac ++ Pronostic catastrophique:
Survie 5 ans: < 5 % voire < 1 % Diagnostic tardif et gnie volutif particulier

Comment amliorer cela ???

Cancer du pancras
Comment en amliorer le pronostic
Chirurgie rarement envisageable: 10 % ?
Survie 5 ans aprs rsection complte < 20 - 30 % ! Place des traitements adjuvants post-opratoires ?

Tumeurs localement avances:


Mdiane de survie < 10 mois Possibilit de chirurgie seconde ?

Tumeurs mtastatiques:
survie < 5 mois D o viendront les progrs ?

Cancer du pancras
Tt adjuvants post-opratoires: XRT-CT
Mdiane de survie aprs chirurgie = 10 - 18 mois GITSG (1985): XRT (40 Gy) + CT / 5FU (2 ans)
essai POSITIF: survie mdiane : 20 mois vs 11 mois MAIS: 43 inclus (/100) en 8 ans

Essai EORTC: XRT (40 Gy) + CT /5FU


essai NEGATIF, MAIS: 60 vs 54 patients, pas de CT post-irradiation courbes de survie diffrentes et mdianes: 24 vs 19 mois

Traitements adjuvants post-opratoires ESPAC-1


541 patients ligibles
285 randomiss sur RTCT ou CT schma 2 X 2 68 randomiss / RTCT note si CT ou non 188 randomiss / CT note si RTCT ou non

35: non 69: rien 74: CT 72: CTRT puis CT

33: oui 96: non 92: oui

70: CTRT

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Schma factoriel 2 X 2
541 patients ligibles
285 randomiss sur RTCT ou CT schma 2 X 2 68 randomiss / RTCT note si CT ou non 188 randomiss / CT note si RTCT ou non

Peut-on rendre rscable une tumeur localement avance ?


Localement avance: en gnral RTCT Sries: rtrospectives ou varies

35: non 69: rien 74: CT 72: CTRT puis CT

33: oui 96: non 92: oui

dans la dfinition de localement avances:


vrais localement avancs ou rscabilit limites

70: CTRT

dans les modalits thrapeutiques


radiothrapie chimiothrapie

Etude factorielle 2 X 2: rle de CT: pas de diffrence, p = 0,19 rle de CTRT: RTCT < pas de RTCT, mais NS, p = 0,09

dans l analyse et l interprtation des rsultats

Traitements adjuvants post-opratoires ESPAC-1: conclusions


Pas d amlioration de la survie 2 ans sous RTCT Arguments pour :
chimiothrapie prolonge survie et pour effet ngatif de RTCT

Peut-on rendre rscable une tumeur localement avance ?


Sries anciennes:
45 - 50 Gy et CT base de 5FU (+ CDDP) 10 29 % peuvent tre oprs !

Mais le bnfice de la CT n est pas apparent lors de l analyse 2 X 2: autre essai Futur essai: ESPAC 3: FUFol vs Gem vs contrle

Oprs:

quelques pRC quelques longs survivants

Traitements adjuvants post-op


USA:
schma RTCT plutt recommand (avis d experts) poursuite d tudes sur RTCT

Peut-on rendre rscable une tumeur localement avance ?


Sries rcentes:
sries avec Radiothrapie et gemcitabine 9/67 (13%) peuvent tre oprs

Europe:
schmas RTCT plutt dconseills CT plutt conseille mais,? poursuite d tudes de CT et de RTCT

Si LA: RTCT et bilan l issue si oprable ===> chirurgie

Traitements adjuvants post-opratoires


Essai EORTC - FFCD 0304:
post-opratoire surveillance vs Radiochimiothrapie:
Gemcitabine puis Radiothrapie et gemcitabine

Quel traitement des formes mtastatiques ?


La chimiothrapie est raisonnable:
% RO: trs faible (< 15%) amlioration de la survie / BSC: + 3 - 4 mois amlioration de la qualit de vie

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Chimiothrapie base de 5FU


5FU seul: pas de RO 5FU + CDDP > 5FU bolus: en terme de
% RO: 12 % vs 0 % 1 an PFS: 10 % vs 0 % survie globale: non significatif Toxicit (3 - 4): 48 % vs 20 %

Schma LV5FU2-CDDP: avenir ?


beaucoup mieux tolr 29 % de RO ...

Gemcitabine
Essai de Burris: Gemcitabine vs FU hebdo :
peu de RO mais patients mieux bnfice clinique: douleur, tat gnral et +/- poids n: 63 63 % RO: 5,4 % 0% NS bnfice clinique: 23,8 % 4,8 % DS survie mdiane: 5,7 mois 4,4 mois DS survie 1 an: 18 % 2% DS

Gemcitabine: 30 min ou 100 min ?

Associations base de gemcitabine


Gemcitabine = Gem + FU Gemcitabine + CDDP > gemcitabine
meilleur: ORR, SSP, mais survie globale: 8,3 vs 9 mois NS

Gemcitabine + irinotecan: 360 Pts


association meilleure en ORR, pas en survie

GemOx: tude de phase III


Gemcitabine + oxaliplatine: phase II
30 % RO, bnfice clinique: 40 % survie mdiane: 9,2 m (8,7 m / M+), peu toxique

Gem vs GemOx (LA et M+), 313 patients


RR: 16,7 % vs 28 % (p = 0,02) bnfice clinique: 28 % vs 39 % (p = 0,05) toxicit (3-4): 39 % vs 48 % (NS) SSP: 16 vs 25 sem (p = 0,05),

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GemOx: tude de phase III


Progression-free survival
1.00 0.75

Gem Gemox

0.50 0.25 0.00

26

52

78

104

weeks

plus de 50 % de seconde ligne survie globale en attente ...

Chimiothrapie des formes mtastatiques


2 schmas intressants:
FU + P:
plutt sous forme de LV5FU2-CDDP peu onreux

Gemcitabine:
gemcitabine seule GemOx: rsultats dfinitifs en attente plus cher

Chimiothrapie des formes mtastatiques


Protocole FFCD: cross over
LV5FU - CDDP puis Gem vs Gem puis LV5FU-CDDP

Introduit les secondes lignes

Cancer du pancras: conclusions


Traitement adjuvant post-rsection
donnes pas probantes chimiothrapie plus que RT-CT ??? RT-CT: base de FU-CDDP si devient rscable: chirurgie
ESPAC 3 FFCD-EORTC

Traitement des formes localement avances

Formes mtastatiques: chimiothrapie


FU - CDDP, plutt LV5FU2-CDDP base de Gemcitabine, GEMOX ?
FFCD

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