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UnIvcrsIt du DrnIt ct dc !a 5ant, LI!!

c 2
UFR dc pharmacIc

Thse
poui Iollenlion du giade de
Docleui de IUniveisile de LiIIe 2

DiscipIine : Aspecls noIecuIaiies el ceIIuIaiies de Ia lioIogie
SpeciaIile : ioIogie ceIIuIaiie


Iiesenlee el soulenue pulIiquenenl Ie 1O decenlie 2OO7 pai
Mohaned Anine OUHLLL


ROLE DU RECEPTEUR NUCLEAIRE PPAR DAN5 LE5
MACROPHAGE5 ALTERNATIF5 HUMAIN5 :
de IinfIannalion a Ihoneoslasie du choIesleioI


sous Ia diieclion du Di. CiuIia CHINLTTI - CACUIDI


}URY :
Ii. ail STALLS, Iiesidenl
Di. IhiIippe OUCHLR, Rappoileui
Di. Ziad MALLAT, Rappoileui
Di. CiuIia CHINLTTI - CACUIDI, Lxaninaleui
2












A ncs parcn|s,







3
RcmcrcIcmcnts

}e liens a ieneiciei en loul pieniei Iieu Madane Ie Docleui CiuIia Chinelli-
Claguidi. CiuIia, je liens a lexpiinei loule na ieconnaissance poui la giande
disponiliIile, la geneiosile, les giandes conpelences scienlifiques el les piecieux
conseiIs. Ce ful un giand honneui davoii ieaIise non docloial sous la diieclion,
neici encoie de navoii soulenu el accoide loule la confiance.
}e souhaile egaIenenl adiessei nes pIus sincies ieneicienenls a Monsieui Ie
Iiofesseui ail SlaeIs, qui na accueiIIi au sein de son Ialoialoiie el ne fail I'honneui
de piesidei Ie juiy de celle soulenance de lhse. }e I'en ieneicie sincienenl.
Messieuis Ie Docleui IhiIippe ouchei el Ie Docleui Ziad MaIIal, vous ne
failes Ihonneui de pailicipei au juiy de celle lhse el den lie Ies iappoileuis. }e
vous piie de liouvei ici Ie lenoignage de na ieconnaissance el de non piofond
iespecl.
Duianl Ia lhse, Ie Ialoialoiie a iepiesenle poui noi davanlage quun Iieu de
foinalion ou de liavaiI. }e suis lis honoie davoii pailage ces liois annees avec des
peisonnes dune giande quaIile scienlifique el hunaine. Ce ful une expeiience
unique el lis eniichissanle.
}e suis lis ieconnaissanl au Docleui Muslapha Rouis de navoii accueiIIi
dans son equipe dynanique pendanl non annee de DLA. Meici a CuiIhen qui a
acconpagne nes pienieis pas dans Ia iecheiche. Meici egaIenenl a CIaiisse,
Ludivine, Coiinne, Mejid, Iianoise el Chiislophe poui loul Ie soulien quiIs nonl
appoile.
}e ne sauiais oulIiei lous Ies lons nonenls passes au IIAR Ial en conpagnie
de Ieiiine, loujouis Ie souiiie, de Ia joie el de Ia lonne huneui, de NalhaIie el
MalhiIde, Ies speciaIisles hois paii de Ia liansaclivalion, el lien si de lous Ies
nenlies de Ia Iegion eliangie (dixi| Andiies) : Andiies, Lucia, Iiashanl, Rina el
Saaia. Meici poui loul.
4
}e voudiais ieneiciei loul pailicuIiienenl iuno el Relecca. Volie aide
piecieuse a enoinenenl conliilue a Ialoulissenenl de ce liavaiI. iuno, neici poui
Ies 12 lonnes dARN passes en qICR. Relecca, neici poui la palience el poui Ies
soiiees el veek-ends passes au Ialo poui finii Ies nanips dans Ies lenps.
Meici a Ceiaid el }onalhan, jai leaucoup appiecie de liavaiIIei avec vous. Ce
ful une coIIaloialion fiuclueuse.
enol, sans loi Iexpeiience de Ia lhse nauiail pas ele Ia nne. Meici poui Ia
giosse naiiade, jen appiends lous Ies jouis. Mais quand nne, aluse pas des
nakiouls, sinon cesl Ie quinlaI !
Thieiiy, canneIIe el noi le ieneicions poui Ies lons nonenls el Ies giandes
discussions au Ialo el aiIIeuis. A quand IInde `
Chiislian, ou pIull, non chanpion du nonde de Ia lIague :) que seiions nous
sans lon expeilise en geI shifl el aulies cIonages. Meici poui lon aide.
Mouadh, non conpaliiole piefeie ! Cice a loi je ne suis loujouis senli chez
noi au Ialo. eIIe esl lonne ceIIe Ia :)))
LIena, lis couiageuse de golei a nes iuschellas el non couscous epice. }ai
leaucoup appiecie la conpagnie. Meici poui nos discussions.
Une nenlion speciaIe poui LIisalelh, neici de navoii fail piofilei de volie
cuIluie sans Iinile. }ai leaucoup de synpalhie a volie egaid.
}e voudiais egaIenenl ieneiciei Ies anciens el fuluis docleuis nade in U545 :
CoiaIie, Ronain, CeIine, IuIiana, Theise, LioneI, Ianny. poui volie synpalhie.
Meici aussi a einaid (na ICR piefeiee), IhiIippe, Sandiine, Coiinne C,
Anne, Rejane, Maiie-HeIne, Isa, Iianois, IascaI, CIaudine poui volie soulien el
volie aide. Meici aussi a lous ceux que je nai pas ciles, de Iasleui a }&K, ouuuh a
en fail du nonde.
}e voudiais enfin ieneiciei chaIeuieusenenl nes paienls qui nonl loujouis
soulenu el encouiage pendanl loules ces annees deludes. Lasl lul nol Ieasl, Relecca,
neici poui loul el pIus encoie.
5
Rsum
LinfiIlialion des nonocyles dans Iin|ina aileiieI conslilue une des elapes
ciuciaIes dans Ia foinalion des pIaques dalheioscIeiose. Les nonocyles se diffeiencienl
ensuile en naciophages el pailicipenl aclivenenl a Ia nise en pIace dun enviionnenenl
pio-infIannaloiie au sein des Iesions. De iecenles eludes fonl elal du caiaclie veisaliIe
des naciophages, Ieui peinellanl dadaplei Ia ieponse infIannaloiie a
Ienviionnenenl. Ln effel, Ies cylokines de lype Th1 induisenl Ie phenolype daclivalion
cIassique des naciophages qui favoiise Ia pioduclion des noIecuIes pio-
infIannaloiies. Ln ievanche, Ies cylokines de lype Th2 induisenl une aclivalion
aIleinalive des naciophages qui Ieui confie des piopiieles anli-infIannaloiies. Nos
iesuIlals nonlienl poui Ia pieniie fois Ia piesence des naciophages aIleinalifs au sein
des Iesions dalheioscIeiose hunaines. IIAR esl un iecepleui nucIeaiie qui exeice des
fonclions anli-infIannaloiies el ieguIe Ihoneoslasie du choIesleioI des naciophages.
Nous avons nis en evidence une coiieIalion enlie Iexpiession genique des naiqueuis
de naciophages aIleinalifs (leI que Ie iecepleui du nannose MR ) el Iexpiession de
IIAR au sein nne des Iesions. Nous avons egaIenenl olseive in ti|rc que Iaclivalion
de IIAR pai Ies gIilazones acciol Ie caiaclie anli-infIannaloiie des naciophages
aIleinalifs. De pIus, chez des palienls liailes pendanl 2 nois avec de Ia piogIilazone, une
des gIilazones couiannenl uliIisee en cIinique, Ies nonocyles el Iynphocyles ciicuIanls
expiinenl davanlage Ie naiqueui de Ia diffeiencialion aIleinalive des naciophages,
MR. Daulie pail, nous avons olseive que Iaclivile de Ienzyne 11-HSD1, iesponsalIe
de Ia conveision de Ia coilisone ceIIuIaiie en coilisoI, esl eIevee el induclilIe pai Ies
gIilazones uniquenenl dans Ies naciophages aIleinalifs. Nous avons egaIenenl eludie
Ie nelaloIisne du choIesleioI dans ces naciophages el olseive une nelle augnenlalion
de Ia caplalion du choIesleioI el une dininulion de son effIux dans Ies naciophages
aIleinalifs. Ce liavaiI conliilue a une neiIIeuie connaissance des conposanls de Ia
pIaque dalheione el deciil Ies gIilazones conne des aclivaleuis polenlieIs des fonclions
anli-infIannaloiies des naciophages aIleinalifs, ce qui ouvie Ia voie a de nouveIIes
appioches lheiapeuliques de IalheioscIeiose.
6
LIstc dcs pub!IcatInns

Pub|lcatlons orlglna|es
Bnuh!c! MA, Deiudas , Riganonli L, Divail R, iozek }, HauIon S,
Zavadzki C, }ude , Toipiei C, Maix N, SlaeIs , and Chinelli-Claguidi C. IIAR
aclivalion piines hunan nonocyles inlo aIleinalive M2 naciophages vilh anli-
infIannaloiy piopeilies. CeII MelaloIisn, 2OO7 Aug,6(2):137-43.
Bnuh!c! MA*, Laiigaudeiie C*, Iuinan C, }aye M, Iiuchail }C, Rouis M.
IeiiIipin, a polenliaI sulslilule foi adipophiIin in liigIyceiide sloiage in hunan
naciophages. AlheioscIeiosis. 2OO6 Nov,189(1):142-8. ( cc-au|ncurs).
Riganonli L, HeIin L, LeslaveI S, Mulka AL, Lepoie M, Ionlaine C, Bnuh!c!
MA, uIleI S, Iiuchail }C, Ikonen L, CIavey V, SlaeIs , Chinelli-Claguidi C. Livei X
ieceploi aclivalion conlioIs inliaceIIuIai choIesleioI liafficking and esleiificalion in
hunan naciophages. CiicuIalion Reseaich. 2OO5 Sep,3O,97(7):682-9.

Artlc|es de snthse
Bnuh!c! MA, SlaeIs , Chinelli-Claguidi C. CIilazones in lhe liealnenl of
caidiovascuIai iisk faclois. IundanenlaI & CIinicaI IhainacoIogy. 2OO7 Nov,21
SuppI 2:7-13.
Bnuh!c! MA, SlaeIs , Chinelli-Claguidi C. IIARs: fion aclive ieguIalois of
naciophage lioIogy lo phainacoIogicaI laigels in lhe liealnenl of caidiovascuIai
disease. }ouinaI of InleinaI Medicine. 2OO8 }an,263(1):28-42.


Communlcatlons ora|e et ar tole dafflche
Bnuh!c! MA, Deiudas , Riganonli L, Divail R, iozek }, HauIon S,
Zavadzki C, }ude , Toipiei C, Maix N, SlaeIs , and Chinelli-Claguidi C. IIAR
Aclivalion Iiines Hunan Monocyles inlo AIleinalive M2 Maciophages vilh Anli-
7
infIannaloiy Iiopeilies , The 3O
lh
annuaI neeling of lhe Luiopean Lipopiolein
CIul, Tulzing (Ceinany), Seplenlie 2OO7. Prcscn|a|icn cra|c.
Bnuh!c! MA, Deiudas , Riganonli L, Divail R, iozek }, HauIon S,
Zavadzki C, }ude , Toipiei C, Maix N, SlaeIs , and Chinelli-Claguidi C. IIAR
Aclivalion Iiines Hunan Monocyles inlo AIleinalive M2 Maciophages vilh Anli-
infIannaloiy Iiopeilies , Le 4
ne
congis annueI de Ia NouveIIe Sociele Iianaise
dAlheioscIeiose, iaiiilz (Iiance), }uin 2OO7.Pcs|cr.
Bnuh!c! MA, Chinelli-Claguidi C, SlaeIs . IIAR Aclivalion Induces lhe
11-Hydioxysleioid Dehydiogenase 1 Aclivily in Hunan Maciophages , The
Luiopean VascuIai Cenonics Nelvoik Sunnei SchooI in vascuIai lioIogy, Liice
(SiciIy), Seplenlie 2OO6. Pcs|cr.
Bnuh!c! MA*, Laiigaudeiie C*, Iuinan C, }aye M, Iiuchail }C, Rouis M.
IeiiIipin, a IolenliaI Sulslilule foi AdipophiIin in TiigIyceiide Sloiage in Hunan
Maciophages , The 14
lh
InleinalionaI Synposiun on AlheioscIeiosis, Rone (IlaIy),
}uin 2OO6. Pcs|cr.

|lnancement
ouise docloiaIe de Ia NouveIIe Sociele Iianaise dAlheioscIeiose/Sanofi
Avenlis accoidee poui Iannee 2OO7.

8
LIstc dcs AbrvIatInns
Les termes ang|als utl|lses sont mls entre gul||emets
11-HSD1 11-hydioxysleioide deshydiogenase de lype 1
ACAT-1 AcyICoA:choIesleioI acyIliansfeiase 1
ACTH hoinone coilicoliope ou Adieno CoilicoTiopic Hoinone
AI Aclivaling piolein
apo ApoIipopioleine
AR Andiogen ieceploi
CAI c-ClI associaling piolein
CI (CRL)-linding piolein
CCR2 C-C nolif chenokine ieceploi 2
CD CIuslei diffeienlialion
C/LI CCAAT/enhancei linding piolein
CL ChoIesleioI esleiifie
CML CeIIuIes nuscuIaiies Iisses
CNI vasoieIaxing C lype naliiuielic peplide
CX3CR1 C-X3-C nolif chenokine ieceploi 1
DD DNA inding Donain
DR Diiecl iepeal
IAI Ially acid linding piolein
IAT Ially acid lianspoilei
CC CIucocoilicodes
CII Cieen IIuoiescenl Iiolein
CK CIucokinase
CLUT CIucose lianspoilei
CR CIucocoilicoid ieceploi
HDAC Hislone deacelyIase conpIexe
HDL High densily Iipopiolein
15-HLTL 15-hydioxyeicosaleliaenoic acid
HODL Hydioxyocladecadienoic acid
9
ICAM InleiceIIuIai adhesion noIecuIe
IDL Inleinediaiy densily Iipopiolein
IIN Inleifeion
IL InleiIeukine
IL-1Ra InleiIeukine 1 Receploi anlagonisl
iNOS InducilIe niliic oxide synlhase
IRI Inleifeion ieguIaloiy facloi
IRS InsuIin ieceploi sulsliale
KDa kiIo DaIlon
LD Ligand linding donain
LDL Lov densily Iipopiolein
LDLac LDL acelyIees
LIL Lipopioleine Iipase
LIS LipopoIysacchaiide
LI LIS-linding piolein
LXR Livei X ieceplois
MCI-1 Monocyle chenoalliaclanl piolein
MMI MelaIIopiolease
MR Mannose ieceploi
NADIH Nicolinanide adenine dinucIeolide phosphale
N-CoR NucIeai ieceploi coiepiessoi
NIAT NucIeai facloi of aclivaled T ceIIs
NI NucIeai Iacloi kappa
NRRL NucIeai ieceploi iesponse eIenenls
NO Monoxyde dazole
IAI-1 IIasninogen aclivaloi inhililoi
IMC peiipheiaI lIood nononucIeai ceIIs
IC IioslagIandine
ICC1 IIAR co-aclivaloi 1
I/CAI p3OO/CI-associaled facloi
II IhosphalidyIinosiloI
1O
IIAR Ieioxisone IioIifeialoi-Aclivaled Receploi
IIRL IIAR iesponse eIenenl
RAR Relinoic acid ieceploi
RN Recepleui nucIeaiie
RXR 9-cis ielinoic acid ieceploi
SMRT SiIencei nedialoi of ielinoid and lhyioid ieceplois
SIIARM SeIeclive IIAR noduIalois
SR Scavengei ieceploi
SRLI-1 SleioI ReguIaloiy inding Iiolein 1
STAT SignaI liansducei and aclivaloi of liansciiplion
TC TiigIyceiides
TCI Tiansfoining Ciovlh Iacloi
TII Tiansciiplion inilialion facloi
TLR ToII Iike ieceploi
TNI Tunoi neciosis facloi
TI Tissue facloi
VCAM VascuIai ceII adhesion noIecuIe
VLCI VascuIai endolheIiaI giovlh facloi
VLDL Veiy Iov densily Iipopioleins
11
Tab!c dcs matIrcs
Reneicienenls......................................................................................................................... 3
Resune...................................................................................................................................... 5
Lisle des pulIicalions.............................................................................................................. 6
Lisle des Alievialions ............................................................................................................ 8
TalIe des naliies................................................................................................................. 11
Avanl piopos ......................................................................................................................... 15
INTRODUCTION.................................................................................................................. 16
A. IhysiopalhoIogie de IalheioscIeiose............................................................................ 17
I. Une naIadie chionique de Ia paioi aileiieIIe : definilion............................................ 17
II. Lalheiogense .................................................................................................................. 18
1. Sliucluie de Ia paioi vascuIaiie................................................................................... 18
a. |n|ina........................................................................................................................... 18
l. Mcdia ........................................................................................................................... 18
c. Adtcn|icc...................................................................................................................... 19
2. Les Iipopioleines ........................................................................................................... 19
a. CeneiaIiles.................................................................................................................. 19
l. Les diffeienles cIasses de Iipopioleines................................................................. 2O
c. Le nelaloIisne des Iipopioleines........................................................................... 21
d. Le iIe des LDL oxydees dans Ialheiogense...................................................... 22
3. Les ceIIuIes inpIiquees dans IalheioscIeiose........................................................... 23
a. Les ceIIuIes endolheIiaIes ......................................................................................... 23
l. Les ceIIuIes nuscuIaiies Iisses................................................................................. 24
c. Les Iynphocyles ........................................................................................................ 24
d. Les naciophages....................................................................................................... 25
III. SlaliIile de Ia pIaque el iupluie.................................................................................... 26
1. Ioinalion de Ia chape filieuse ................................................................................... 26
2. Thionlose...................................................................................................................... 27
3. Iacleuis de iupluie....................................................................................................... 28
a. Conposilion de Ia pIaque ........................................................................................ 28
l. Apoplose .................................................................................................................... 29
. RIe des naciophages dans Ialheiogense.................................................................. 3O
I. Les nonocyles/naciophages .......................................................................................... 3O
1. Reciulenenl des nonocyles........................................................................................ 3O
2. Diffeiencialion des nonocyles en naciophages ...................................................... 31
3. Tiansfoinalion des naciophages en ceIIuIes spuneuses ...................................... 32
a. Caplalion du choIesleioI .......................................................................................... 32
l. Lsleiificalion du choIesleioI .................................................................................... 33
c. Tiafic inliaceIIuIaiie du choIesleioI ........................................................................ 34
12
d. LffIux du choIesleioI................................................................................................. 35
II. Maciophages el infIannalion........................................................................................ 36
1. Infeclion de palhognes el alheioscIeiose................................................................. 36
2. Reponse innune........................................................................................................... 37
a. Reponse innee ............................................................................................................ 37
c. Reponse adaplalive ................................................................................................... 38
3. Les gIucocoilicodes dans Ia ieponse anli-infIannaloiie des naciophages ....... 39
a. CeneiaIiles.................................................................................................................. 39
l. Lenzyne 11-HSD1 ................................................................................................. 4O
IV. Heleiogeneile des nonocyles/naciophages ............................................................. 41
1. IiincipaIes sous-popuIalions de nonocyles ............................................................. 41
2. Reciulenenl specifique des nonocyles..................................................................... 42
3. Heleiogeneile des naciophages ................................................................................. 43
3.1. Le concepl................................................................................................................ 43
3.2. VeisaliIile des naciophages................................................................................. 45
3.3. Maciophages aIleinalifs en physiopalhoIogie................................................... 45
a. Lolesile.................................................................................................................. 46
l. Le cancei ................................................................................................................. 46
c. Les infeclions lacleiiennes................................................................................... 47
C. Le Recepleui NucIeaiie Ieioxisone IioIifeialoi-Aclivaled Receploi ganna
(IIAR) ................................................................................................................................... 48
I. Les iecepleuis nucIeaiies (RN) : geneiaIiles .................................................................. 48
1. Mecanisne d'aclion....................................................................................................... 48
2. Oiganisalion en donaines fonclionneIs / Sliucluie................................................ 49
3. Aclivile des iecepleuis nucIeaiies .............................................................................. 5O
a. Cisaclivalion............................................................................................................... 5O
l. Tiansiepiession......................................................................................................... 5O
4. ModuIalion de I'aclivile des iecepleuis nucIeaiies .................................................. 51
a. Niveau d'expiession.................................................................................................. 51
l. Liaison a I'ADN......................................................................................................... 51
c. Aclivalion pai Ies Iigands......................................................................................... 52
d. Reciulenenl des co-facleuis ................................................................................... 52
II. Le Ieioxisone IioIifeialoi-Aclivaled Receploi ........................................................ 53
1. Donnees noIecuIaiies................................................................................................... 53
a. Isolypes el nonencIaluie ......................................................................................... 53
l. Disliilulion lissuIaiie............................................................................................... 54
2. Mecanisne daclion ...................................................................................................... 54
a. Tiansaclivalion .......................................................................................................... 54
l. Tiansiepiession......................................................................................................... 55
3. Les Iigands de IIAR ................................................................................................... 57
a. Les agonisles naluieIs............................................................................................... 57
l. Les agonisles synlheliques....................................................................................... 57
c. Les anlagonisles......................................................................................................... 58
d. Les SIIARMs ............................................................................................................ 59
13
III. Ionclions lioIogiques de IIAR................................................................................... 59
1. IIAR el Ia sensiliIile a I'insuIine .............................................................................. 59
a. IIAR el Iadipogense............................................................................................ 59
l. IIAR el Ie lianspoil du gIucose dans Iadipocyle ............................................. 6O
c. IIAR el Ie slockage des TC.................................................................................... 6O
d. IIAR el Ia secielion des adipocylokines............................................................. 6O
e. IIAR el Ie nuscIe squeIellique ............................................................................. 61
f. IIAR el Ies ceIIuIes du pancieas ........................................................................ 61
g. IIAR el Ie foie ......................................................................................................... 62
2. IIAR el Ie nelaloIisne des Iipides el des Iipopioleines...................................... 62
3. Laclion de IIAR au niveau vascuIaiie.................................................................... 63
a. IIAR el Ie ieciulenenl des nonocyles................................................................ 63
l. IIAR el Ia fonclion endolheIiaIe........................................................................... 63
c. IIAR el Ies ceIIuIes nuscuIaiies Iisses................................................................. 64
4. ReguIalion des fonclions des naciophages pai IIAR .......................................... 64
4.1. IIAR el Ie nelaloIisne du choIesleioI............................................................. 64
a. Caplalion du choIesleioI ...................................................................................... 64
l. LffIux du choIesleioI ............................................................................................. 65
c. Lsleiificalion du choIesleioI................................................................................. 66
4.2. IIAR el IinfIannalion....................................................................................... 66
5. Les gIilazones en cIinique ............................................................................................ 67
a. ModuIalion des naiqueuis lioIogiques pai Ies gIilazones ................................ 67
l. Les piincipaIes eludes cIiniques ............................................................................. 68
6. Lffels secondaiies des gIilazones ................................................................................ 69
RLSULTATS........................................................................................................................... 71
A. Linduclion de Iaclivile enzynalique de Ia 11-HSD1 pai IIAR dans Ies
naciophages aIleinalifs hunains ....................................................................................... 72
I. Conlexle lilIiogiaphique el iesune de Ielude ............................................................ 72
II. ResuIlals............................................................................................................................. 74
. Laclivalion de IIAR IolenliaIise Ia Diffeiencialion des Monocyles Iiinaiies
Hunains en Maciophages AIleinalifs el anpIifie Ieuis Iiopiieles Anli-
infIannaloiies....................................................................................................................... 97
I. Conlexle lilIiogiaphique el iesune de Ielude ............................................................ 97
II. ResuIlals............................................................................................................................. 98
C. LHoneoslasie du ChoIesleioI des Maciophages AIleinalifs Hunains :
ModuIalion pai IIAR....................................................................................................... 112
I. Inlioduclion...................................................................................................................... 112
II. MaleiieIs el nelhodes .................................................................................................... 112
CuIluie ceIIuIaiie............................................................................................................. 112
Lxpiession de IARNn................................................................................................... 113
IsoIenenl el acelyIalion des LDL.................................................................................. 114
14
Caplalion du choIesleioI ................................................................................................ 114
CoIoialion des goulleIelles Iipidiques.......................................................................... 114
LffIux du choIesleioI ....................................................................................................... 114
III. ResuIlals.......................................................................................................................... 115
1. MelaloIisne du choIesleioI des naciophages M2 in ti|rc ................................... 115
a. Caplalion el slockage des Iipopioleines nodifiees............................................ 115
l. Tiafic inliaceIIuIaiie du choIesleioI...................................................................... 118
c. LffIux du choIesleioI ............................................................................................... 119
2. RIe de IIAR dans Ia ieguIalion du nelaloIisne du choIesleioI des
naciophages M2 ............................................................................................................. 121
IV. ConcIusions.................................................................................................................... 124
V. Ieispeclives..................................................................................................................... 125
1. MelaloIisne du choIesleioI in ti|rc.......................................................................... 125
2. MelaloIisne du choIesleioI dans Ies naciophages de Ia pIaque dalheioscIeiose
............................................................................................................................................ 126
3. RIe de IIAR dans Ie nelaloIisne du choIesleioI des naciophages M2........ 127
DISCUSSION & ILRSILCTIVLS...................................................................................... 128
I. Le iIe de Ia 11-HSD1 dans Ia ieponse anli-infIannaloiie de IIAR .................. 129
II. RIe de 11-HSD1 dans Ies naciophages M2 ............................................................ 13O
III. Les naciophages M2 dans Ia pIaque dalheioscIeiose............................................ 131
IV. Le iIe de IIAR dans Ies naciophages M2 ............................................................ 133
V. Honeoslasie du choIesleioI el naciophages M2 ...................................................... 134
CONCLUSION.................................................................................................................... 136
ILIOCRAIHIL ................................................................................................................ 14O

15
Avant prnpns
LalheioscIeiose esl une palhoIogie infIannaloiie chionique a Ioiigine de Ia
pIupail des naIadies caidiovascuIaiies. LIIe coiiespond a une ieaclion infIannaloiie
qui favoiise Iappaiilion de pIaques dalheione au sein de Ia paioi des ailies. Ces
Iesions aileiieIIes peuvenl lie aggiavees pai des facleuis de iisque leIs que Ies
dysIipidenies ou Ie dialle.
Les gIilazones sonl des noIecuIes uliIisees dans Ie liailenenl du dialle de
lype 2 qui agissenl en aclivanl Ie iecepleui nucIeaiie IIAR (Ieioxisone
IioIifeialoi-Aclivaled Receploi ganna). Les gIilazones jouenl un iIe anli-
infIannaloiie IocaI dans Ies ceIIuIes de Ia Iesion dalheioscIeiose el nolannenl dans
Ies naciophages, Ies ceIIuIes najoiilaiies du coips Iipidique des pIaques
dalheioscIeiose. Ces naciophages pioduisenl des quanliles inpoilanles de
noIecuIes infIannaloiies favoiisanl un deveIoppenenl acceIeie des Iesions.
Dans un pieniei lenps, nous avons eludie Ie iIe de Ia 11-HSD1, une
enzyne iesponsalIe de Ia conveision de Ia coilisone ceIIuIaiie en coilisoI, dans Ia
ieponse anli-infIannaloiie de IIAR des naciophages. Les iesuIlals ollenus nous
onl conduil a eludiei pIus pailicuIiienenl Ie iIe de IIAR dans Ia diffeiencialion
aIleinalive des naciophages en consideianl a Ia fois Ieui aspecl infIannaloiie el
Iipidique.
Les iesuIlals ollenus Iois de ce liavaiI seionl exposes essenlieIIenenl sous
foine de pulIicalions. Chaque pailie de ce piojel seia liivenenl inloduile pai un
iesune iesiluanl I 'elude dans son conlexle lilIiogiaphique. Lnfin, Ies concIusions el
peispeclives degagees pai ce liavaiI seionl disculees de faon ciilique dans Ia
deiniie pailie de ce nanusciil.

16













INTRODUCTION

17
A. PhysInpathn!ngIc dc !'athrnsc!rnsc


I. Unc ma!adIc chrnnIquc dc !a parnI artrIc!!c : dfInItInn
Les naIadies caidio-vascuIaiies iepiesenlenl I'une des causes najeuies de
noilaIile dans Ies pays indusliiaIises. L'alheioscIeiose, une palhoIogie infIannaloiie
chionique de Ia paioi vascuIaiie, esl a I'oiigine de nonlieux decs pai infaiclus
ceieliaI el du nyocaide. IIusieuis facleuis de iisques geneliques el
enviionnenenlaux sonl connus, el paini eux Ies dysIipidenies, I'olesile, Ie dialle
el Ie lalagisne (Sliong el aI., 1995).
LalheioscIeiose esl une naIadie d'evoIulion Ienle, donl Ies pienieis
synplnes ne se ievIeionl, Ia pIupail du lenps, que pIusieuis dizaines dannees
apis Iappaiilion des pieniies Iesions analoniques. LevoIulion de Ia pIaque
dalheioscIeiose se deiouIe seIon pIusieuis slades. La pieniie phase, piecoce el
ieveisilIe, se caiacleiise pai Iappaiilion de sliies Iipidiques ds Ienfance (Lusis,
2OOO, VeIican and VeIican, 198O). Ds Iage de 15 ans, des ceIIuIes chaigees en Iipides,
appeIees ceIIuIes spuneuses, appaiaissenl au niveau aoilique el coionaiie chez 5O
des honnes, 8 a 1O denlie eux piesenlanl deja des Iesions dalheioscIeiose. Iai Ia
suile, Ie deveIoppenenl dune pIaque alheioscIeiolique sinpIe, puis dune pIaque
conpIexe va aloulii a Iexpiession cIinique de Ia naIadie (Slaiy el aI., 1994). Les
Iesions avancees se caiacleiisenl pai Ie depl de naleiieI filieux, de deliis
necioliques ceIIuIaiies iiches en Iipides el en ceIIuIes nuscuIaiies Iisses (CML). Ces
Iesions sonl iecouveiles d'une chape filieuse consliluee de CML el de conposanls
de Ia naliice exliaceIIuIaiie. L'eiosion el Ia iupluie evenlueIIe de Ia pIaque peuvenl
ensuile piovoquei une occIusion due a Ia foinalion d'un lhionlus, conduisanl a
Iischenie (Lilly, 2OOO).
Les nanifeslalions cIiniques de IalheioscIeiose se suldivisenl en
caidiopalhies ischeniques dues a IalheioscIeiose des ailies coionaiies, en accidenls
18
vascuIaiies ceieliaux dus a IalheioscIeiose des caiolides ou lien en aileiiles dues a
IalheioscIeiose des ailies des nenlies infeiieuis.
II. L'athrngnsc
Lalheiogense esl un piocessus conpIexe qui iequieil une inleiaclion enlie
des eIenenls ciicuIanls, leIs que Ies Ieucocyles el Ies Iipopioleines, el Ies ceIIuIes
piesenles dans Ia paioi vascuIaiie (CIass and Wilzlun, 2OO1).
1. 5tructurc dc !a parnI vascu!aIrc
SeuIes Ies ailies de Ia naciociicuIalion sonl sensilIes au deveIoppenenl des
Iesions dalheioscIeiose, c'esl-a-diie Ies ailies de noyen el gios caIilie (de O.5 a 3
cn de dianlie exleine appioxinalivenenl). Cependanl, iI exisle dans ce gioupe des
vaiialions de sliucluie, de piopiieles necaniques el de suscepliliIile a celle
palhoIogie. Lelal noinaI de Ia paioi aileiieIIe esl une silualion iaie chez Ihonne.
Ln effel, lis ll dans Ia vie, Ia paioi aileiieIIe sepaissil au deliinenl de Ia lunique
inleine, Iin|ina, nais de faon lis vaiialIe dun individu a Iaulie. La paioi des
ailies esl oiganisee en liois luniques noiphoIogiquenenl dislincles, denonnees
iespeclivenenl de Ia Iuniie veis Iexleiieui de Iailie : Iin|ina, Ia ncdia el
Iadtcn|icc (fig 1).
a. lntlma
II sagil de Ia lunique Ia pIus inleine el Ia pIus fine o se deveIoppe
IalheioscIeiose el d'une couche de lissu conjonclif filio-eIaslique. Les ceIIuIes
endolheIiaIes foinenl une couveiluie elanche de ceIIuIes inliiquees Ies unes dans
Ies aulies. La couche sous-endolheIiaIe de lissu conjonclif, o se foine Ia pIaque
dalheione, conlienl des filies de coIIagne, queIques filies eIasliques, des filies
nuscuIaiies Iisses el des filiolIasles.
b. Medla
Cesl Ia lunique inleinediaiie siluee enlie Iin|ina el Iadtcn|icc. II sagil de Ia
lunique Ia pIus epaisse el iepiesenle Ie consliluanl piincipaI de Iailie. LIIe esl
consliluee essenlieIIenenl de CML, enpiIees de faon concenliique en couches
19
appeIees uniles IaneIIaiies. Le nonlie de ces couches vaiie suivanl Ie lype dailie :
dune couche, poui Ies aileiioIes, a pIusieuis couches, poui Ies ailies eIasliques.
c. Adtentlce
Celle lunique a une fonclion aichilecluiaIe el nouiiiciie. Ln effel, eIIe esl
consliluee dun lissu conjonclif, iiche en coIIagne el en filies eIasliques el dune
enveIoppe qui assuie Ianciage des ailies aux sliucluies avoisinanles. Celle lunique
a un iIe de pioleclion, de nainlien el conlienl Ies capiIIaiies nouiiicieis de I'ailie,
Ies tasa tascrun.

Iiguie 1 : Sliucluie de Ia paioi aileiieIIe noinaIe. La paioi des ailies esl oiganisee en liois luniques
denonnees iespeclivenenl, de Ia Iuniie veis Iexleiieui de Iailie : Iin|ina, Ia ncdia el Iadtcn|icc.
Lin|ina esl foinee dune seuIe couche de ceIIuIes endolheIiaIes el esl sepaiee de Ia ncdia pai Ia
Iinilanle eIaslique inleine (LLI). La ncdia esl sepaiee de Iadtcn|icc pai Ia Iinilanle eIaslique exleine
(LLL). Scurcc . (S|ctcns A., |cuc ]., His|c|cgic nunainc , Paris . Dc8ccc| Unitcrsi|c, 1997).
2. Lcs !IpnprntIncs
a. Gnra!Its
Les Iipopioleines sonl des pailicuIes gIoluIaiies de haule nasse noIecuIaiie,
piesenlanl une enveIoppe anphiphiIe foinee dune nono-couche de phosphoIipides
(IL) el de choIesleioI. Le coui des Iipopioleines esl foine de Iipides apoIaiies,
nolannenl des liigIyceiides (TC) el des esleis de choIesleioI (CL), ainsi que des
pioleines anphiphiIes, Ies apoIipopioleines (apo). Les apo sonl indispensalIes a Ia
soIuliIisalion des Iipides dans Ie pIasna el a Ia foinalion des Iipopioleines (MahIey
2O
el aI., 1984). II exisle cinq cIasses dapo najeuies : apo A, , C, D, L, avec des sous-
cIasses : apo AI, AII, AIV, AV, 1OO, 48, CI, CII, CIII.
Les Iipopioleines consliluenl un node de lianspoil Ies Iipides dun lissu a
Iaulie, peinellanl Ie lianspoil de conposes hydiopholes (Ies Iipides) dans un
niIieu hydiophiIe (Ie pIasna sanguin). Au niveau de chaque oigane iiiigue pai Ie
syslne vascuIaiie, Ies Iipopioleines sulissenl des nodificalions conpIexes qui
affeclenl Ieui conposilion, Ieui sliucluie el Ieui fonclion. Aiiivees a deslinalion, Ies
Iipopioleines sonl caplees pai des iecepleuis specifiques ou non-specifiques, afin de
deIiviei Ieui conlenu aux ceIIuIes (LeslaveI and Iiuchail, 1994). Ce conlenu esl aIois
uliIise pai Ia ceIIuIe poui Ia pioduclion deneigie, Ie slockage de conposes
eneigeliques, Ia pioduclion el Ie nainlien de Ia nenliane ceIIuIaiie el Ia synlhse de
diffeienles sulslances endognes, leIs que Ies hoinones sleiodiennes el Ies acides
liIiaiies.
Les Iipopioleines peuvenl lie cIassees seIon Ieuis piopiieles physiques (laiIIe
el densile), seIon Ieui conposilion Iipidique, pioleique, nais aussi seIon Ieui
fonclion.
b. Lcs dIffrcntcs c!asscs dc !IpnprntIncs
II exisle six cIasses najeuies de Iipopioleines. Les chyIonicions (CM) sonl
iesponsalIes du lianspoil des Iipides aIinenlaiies des inleslins veis Ies lissus. Les
Iipopioleines de lis lasse densile, ou Veiy Lov Densily Lipopioleins (VLDL),
sonl faliiquees el secielees pai Ie foie. LIIes pailicipenl au lianspoil des
Iipopioleines du foie veis Ies lissus peiipheiiques. Les Iipopioleines de densile
inleinediaiie, ou Inleinediale Densily Lipopioleins (IDL), sonl issues de
IhydioIyse des VLDL pai Ies Iipases. Les Iipopioleines de lasse densile, ou Iov
densily Iipopioleins (LDL), sonl issues des IDL el sonl caplees pai Ies ceIIuIes des
lissus peiipheiiques (fig 2). Les Iipopioleines de haule densile, ou High Densily
Lipopioleins (HDL), lianspoilenl essenlieIIenenl Ie choIesleioI des lissus
peiipheiiques veis Ie foie o iI pouiia lie eIinine. Lnfin Ia Iipopioleine (Lp(a)), une
pailicuIe de LDL nodifiee.
21
La conposilion des Iipopioleines esl lien definie. Dune pail, Ies Iipopioleines
Ies noins denses (chyIonicions el VLDL) conliennenl piincipaIenenl des TC el Ies
pIus denses (LDL el HDL) lianspoilenl essenlieIIenenl du CL. Les apo A sonl
piincipaIenenl associees aux HDL, Ies apo aux LDL el Ies apo C aux VLDL el
HDL. Linleiaclion enlie Ies apoIipopioleines, Ies enzynes IipoIyliques, Ies pioleines
de liansfeil el Ies iecepleuis ceIIuIaiies va peinellie Ie lianspoil el Ia disliilulion
des Iipides au sein de Ioiganisne (Celz, 1979).

Iiguie 2 : Sliucluie des LDL. Une pailicuIe de LDL esl consliluee dun ceoui de TC el de CL. Sa
suiface esl conposee de phosphoIipides el dapoIipopioleines, donl Iapo 1OO.
c. Lc mtabn!Ismc dcs !IpnprntIncs
IIusieuis lissus leIs que Iinleslin, Ie foie, Ie lissu adipeux el Ies nuscIes
squeIeliques sonl essenlieIIenenl nis en jeu.
Linleslin peinel Ialsoiplion des Iipides aIinenlaiies el Ieui inlegialion dans
des CM. Ces CM vonl conliiluei au lianspoil enleio-hepalique des Iipides, voie
nelaloIique au couis de IaqueIIe Ieuis TC seionl hydioIyses el caples pai Ies lissus
peiipheiiques poui y lie slockes (lissu adipeux), ou degiades a des fins
eneigeliques (nuscIes squeIeliques).
Le foie conslilue Ioigane cenliaI de geslion du nelaloIisne el du lianspoil
des Iipides dans Ioiganisne. II piend en chaige Ies Iipides iesidueIs doiigine
inleslinaIe el Ies inlgie dans de nouveIIes Iipopioleines afin de Ies iedisliiluei aux
apo B100
TG et CE
Phospholipides
Cholestrol
22
lissus peiipheiiques. De pIus, Ie foie possde Ia capacile de degiadalion des
Iipopioleines.
Lnfin, Ies lissus peiipheiiques caplenl Ies Iipides (piincipaIenenl choIesleioI
el acides gias) pai Ie liais de Iendocylose el de IhydioIyse des Iipopioleines
doiigine hepalique ou inleslinaIe. Quanl au choIesleioI, Ia pIupail des lissus
peiipheiiques ne peuvenl pas Ie nelaloIisei el onl iecouis, via Ies HDL, a une voie
de lianspoil veis Ie foie, seuI oigane capalIe deIininei Ie choIesleioI pai voie
liIiaiie (eisiegeI, 1998, Shepheid, 1994).
d. Lc r!c dcs LDL nxydcs dans !'athrngnsc
LaccunuIalion des LDL dans Iinlina esl un phenonne passif. La
penelialion des LDL esl favoiisee pai une peinealiIile acciue de IendolheIiun,
facleui pouvanl lie infIuence pai Ie slalul infIannaloiie, Ihypeilension aileiieIIe el
Ie conlexle henodynanique. Les LDL sonl ielenues dans Ie sous-endolheIiun gice
a des inleiaclions enlie Iapo 1OO el Ies pioleogIycanes de Ia naliice sous-
endolheIiaIe (SkaIen el aI., 2OO2). Les LDL enchssees vonl ensuile sulii des
nodificalions (oxydalion, agiegalion, gIycalion) Ieui confeianl de nuIlipIes
piopiieles pio-alheiognes. Loxydalion des LDL esl une elape deleininanle poui Ia
pouisuile du piocessus alheiogne en inilianl el en enlielenanl sinuIlanenenl de
nuIlipIes necanisnes daggiavalion des Iesions. Ce piocessus esl dependanl de Ia
geneialion de iadicaux oxygenes. Lenzyne cIe du sliess oxydanl, Ia nicolinanide
adenine dinucIeolide phosphale (NADIH) oxydase joue un iIe inpoilanl dans ce
phenonne. Les LDL oxydees (LDLox) diffienl quanl a Ieui degie doxydalion, Ieui
nelaloIisne el Ieuis piopiieles lioIogiques. Le degie doxydalion des LDL
condilionne Ies nodificalions de Iapo 1OO el Ieui caplalion pai diveis iecepleuis
des ceIIuIes de Ia paioi vascuIaiie. Les LDL foilenenl oxydees, ayanl une apo 1OO
lis nodifiee, enconlienl Iespace sous-endolheIiaI el sonl pai consequenl
nassivenenl caplees pai Ies iecepleuis eloueuis (ou scavengeis ) des CML el
des naciophages (eiIinei and Heinecke, 1996, HoIvoel and CoIIen, 1994).
23
3. Lcs cc!!u!cs Imp!Iqucs dans !'athrnsc!rnsc
a. Lcs cc!!u!cs cndnth!Ia!cs
Les ceIIuIes endolheIiaIes foinenl une nono-couche conlinue de ceIIuIes
aIIongees, poIygonaIes el apIalies, oiienlees dans Ie sens du fIux sanguin. LIIes sonl
diieclenenl en conlacl avec Ie lissu sanguin el assuienl une peinealiIile seIeclive
aux noIecuIes ciicuIanles. LIIes onl donc des fonclions de lianspoil aclif el passif de
nonlieux consliluanls sanguins donl Ies Iipopioleines. LendolheIiun conslilue
donc Ia fionliie enlie Ie lissu sanguin el Ia paioi des vaisseaux. II offie une suiface
iesislanle aux lhionloses el anli-adheienle poui Ies Ieucocyles.
Dans Ies condilions physioIogiques, Ies ceIIuIes endolheIiaIes nenlienl pas en
conlacl avec Ies pIaquelles el Ies Ieucocyles. LIIes enpchenl Iadheience des
Ieucocyles ciicuIanls el dininuenl ainsi Ie iisque de deveIoppei une ieponse
infIannaloiie IocaIe. La synlhse de nonoxyde dazole (NO) el des pioslacycIines
esl aussi un facleui inpoilanl dans IelalIissenenl de Ia capacile anlicoaguIanle de
IendolheIiun. Les ceIIuIes endolheIiaIes sonl capalIes non seuIenenl de iepondie a
un slinuIus necanique, nais eIIes peuvenl aussi sadaplei aux diffeienls
enviionnenenls henodynaniques.
Ln condilion palhoIogique, Ies ceIIuIes endolheIiaIes exposees a un fIux
caiacleiislique des iegions vascuIaiies sujelles au deveIoppenenl des pIaques
dalheioscIeiose seionl noins fonclionneIIes. LIIes augnenleionl egaIenenl Ia
secielion de facleui lissuIaiie (ou Tissue Iacloi , (TI)) (MazzoIai el aI., 2OO2)
capalIe daclivei Ia cascade de coaguIalion. Lnfin, eIIe sonl capalIes de dininuei
Iexpiession de NO, un facleui anliagieganl el anli-pioIifeialif.
Iai aiIIeuis, Ies ceIIuIes endolheIiaIes secilenl de nonlieux facleuis de
cioissance el cylokines. LIIes onl aussi Ia capacile doxydei Ies LDL Iois de Ieui
passage a liaveis Ia paioi aileiieIIe (Sunpio el aI., 2OO2). Avec Ige, Ies ceIIuIes
endolheIiaIes peidenl Ieui efficacile el Ia peinealiIile de Iinlina aux consliluanls
sanguins (Iipopioleines, ceIIuIes nononucIeees) augnenle. Ces nodificalions
fonclionneIIes se pioduisenl au couis du vieiIIissenenl nais peuvenl egaIenenl
24
suivenii au couis de Ia foinalion de Ia pIaque dalheione. LIIes pouiiaienl lie
piovoquees nolannenl pai Ie choIesleioI des LDL (Sunpio el aI., 2OO2).
b. Lcs cc!!u!cs muscu!aIrcs !Isscs
Les CML sonl Ies consliluanls piincipaux de Ia nedia des ailies. LIIes
assuienl Ies piopiieles necaniques de conliaclion el de ieIaxalion de Ia paioi. Les
CML peuvenl evoIuei dun phenolype conliacliIe a un elal dediffeiencie o eIIes
deveIoppenl une foile aclivile nilolique el secieloiie. Les CML peuvenl aIois
synlhelisei une giande vaiiele de conposanls de Ia naliice exliaceIIuIaiie :
coIIagne, eIasline, pioleogIycanes, facleuis de cioissance el cylokines. Ces
nodificalions fonclionneIIes des CML pouiiaienl lie piovoquees pai Ie choIesleioI
vehicuIe pai Ies LDL, pai ceilains agenls infeclieux (Cn|anqdia pncuncniac,
CylonegaIoviius) ainsi que pai un elal infIannaloiie (Cucina el aI., 2OO6). Lois de
ces piocessus, Ies ceIIuIes qui possdenl une capacile nigialiice acciue, coIonisenl
Iinlina sous-endolheIiaIe el y pioIifienl, piovoquanl un epaississenenl de Ia paioi.
Dans Ieui elal dediffeiencie, Ies CML pailicipenl a Ia piogiession de IalheioscIeiose,
a Ia deslaliIisalion des pIaques el a Ieui iupluie. Les CML secielenl des
nelaIIopioleases (MMI) a aclivile pioleoIylique cilIanl Ies pioleines naliicieIIes.
Daulie pail, Ies CML sonl iesponsalIes de Ia sliucluialion de Ia chape filieuse pai
Ieui oiganisalion el pai Ia synlhse de pioleines naliicieIIes (fig 3). Cependanl, Ia
nasse des CML dininue dans Ies pIaques inslalIes, cel evenenenl seiail Iiee a
Iapoplose des CML. Ce piocessus apoplolique des CML esl favoiise pai Ies
cylokines Tunoi Neciosis Iacloi (TNI)-u el IInleiIeukine (IL)1-| (CIaike and
ennell, 2OO6, MaIIal and Tedgui, 2OO1).
c. Lcs !ymphncytcs
Les Iynphocyles T jouenl un iIe cenliaI dans Ia ieponse innunilaiie innee el
adaplalive. II en exisle diffeienles sous-popuIalions : Ies Iynphocyles T qui
expiinenl Ie naiqueui CD4 (Iynphocyles T auxiIIiaiies, CD4
+
) el Ies Iynphocyles T
qui expiinenl CD8 (Iynphocyles T cyloloxiques, CD8
+
). Ces ceIIuIes diffienl de
faon fondanenlaIe dans Ieuis nodaIiles de ieconnaissance de Ianligne el dans Ies
fonclions ieguIaliices ou effecliices queIIes exeicenl. Les Iynphocyles T CD8
+

25
piovoquenl Ia Iyse des ceIIuIes infeclees pai des oiganisnes cylosoIiques en
ieconnaissanl Ianligne IocaIise dans Ia niche peplidique du conpIexe najeui
dhisloconpaliliIile (CMH) I. Les Iynphocyles T CD4
+
ne se Iienl quaux ceIIuIes
expiinanl Ie CMH II, soil Ies ceIIuIes piesenlaliices danligne (CIA). Le CMH de
cIasse I esl expiine chez piesque loules Ies ceIIuIes nucIeees de Ioiganisne aIois que
ceIui de cIasse II esl specifique aux CIA, leIIes que Ies naciophages (Coidon, 2OO2).
Le CMH I esl iesponsalIe de Ia piesenlalion de peplides cylosoIiques, endognes ou
non el Ie CMH de cIasse II esl iesponsalIe de Ia piesenlalion danlignes exognes
acquis pai phagocylose. Les Iynphocyles T-HeIpei (Th), sonl Ies ceIIuIes
cooidinaliices qui se diffeiencienl a pailii dun elal, dil naf, soil en ceIIuIes Th2 qui
pioduisenl essenlieIIenenl Ies inleiIeukines IL-4, IL-5 el IL-13 soil en ceIIuIes Th1 qui
pioduisenl piincipaIenenl IIL-12, IL-18 el Iinleifeion (IIN-). Les Iynphocyles
Th2 pailicipenl a Iinnunile hunoiaIe, en appoilanl une aide aux Iynphocyles
poui quiIs se deveIoppenl en ceIIuIes pioducliices danlicoips, landis que Ies
ceIIuIes Th1 induisenl Ie decIenchenenl des ieponses innunilaiies ceIIuIaiies,
nellanl en jeu en pailicuIiei Ies Iynphocyles T cyloloxiques. Les Iynphocyles T
ieguIaleuis, ou T ieg , aidenl a pievenii I'aclivalion des Iynphocyles aulo-
innuns qui deliuisenl Ies ceIIuIes de Ieui piopie oiganisne. IIs sonl lis inpoilanls
poui Ie nainlien de Ihoneoslasie. Les Iynphocyles T sonl piesenls dans Ia pIaque
dalheioscIeiose el infIuencenl pai Ieuis secielions son deveIoppenenl (Ail-OufeIIa
el aI., 2OO6, }onasson el aI., 1985, Roleilson and Hansson, 2OO6).
d. Lcs macrnphagcs
Les naciophages sonl des ceIIuIes najeuies du syslne innunilaiie. IIs
possdenl des piopiieles diieclenenl Iiees a Ieui iIe dans Iinnunile el
IinfIannalion. Les piincipaIes fonclions des naciophages sonl Ia phagocylose de
deliis ceIIuIaiies el de lacleiies, Iaclivalion de Ia ieponse innune pai piesenlalion
danligne aux Iynphocyles T el Ia cyloIyse dependanle dun anligne. Les
naciophages synlhelisenl el secilenl de nonlieux conposes aclifs, leIs que des
facleuis de Iangiogense el des facleuis de cioissance poui Ies CML el Ies ceIIuIes
endolheIiaIes, des facleuis chiniolacliques poui Ies CML, des eIaslases, des
26
coIIagenases ainsi que daulies pioleases. Lois de IinfIannalion, Ieui aclivile
secieloiie induile pai diveis slinuIi, esl inlense. Les naciophages jouenl egaIenenl
un iIe inpoilanl dans Ie nelaloIisne Iipidique Iois de Ialheiogense. Toules ces
fonclions vonl peinellie aux naciophages de devenii des acleuis essenlieIs du
deveIoppenenl de Ia pIaque dalheioscIeiose. DaiIIeuis, on peul consideiei que
IalheioscIeiose iepiesenle une ieponse des naciophages a une invasion de Ia
paioi aileiieIIe pai des Iipopioleines loxiques (KapIan and Aviian, 1999, Linlon and
Iazio, 2OO1). Les fonclions des naciophages au couis du deveIoppenenl el de Ia
piogiession de Ia Iesion dalheioscIeiose seionl disculees pIus en delaiI dans Ie
chapilie suivanl.
III. 5tabI!It dc !a p!aquc ct rupturc
1. FnrmatInn dc !a chapc fIbrcusc
La piogiession de Ia pIaque alheionaleuse esl un phenonne lis Ienl
caiacleiise pai IinfiIlialion de Iipides, IaccunuIalion des ceIIuIes spuneuses el Ia
pioIifeialion des CML acconpagnees de Ia synlhse de naliice exliaceIIuIaiie. De
pIus, au couis du lenps, Ies ceIIuIes spuneuses enlienl en apoplose, favoiisanl
IaccunuIalion de Iipides el de deliis ceIIuIaiies dand Iespace sous-endolheIiaI,
foinanl ainsi Ie coie neciolique ou Iipidique (fig 3). La pIaque alheioscIeiolique se
caiacleiise egaIenenl pai Ia foinalion dune chape filionuscuIaiie conposee de
CML el de pioleines de Ia naliice exliaceIIuIaiie (coIIagne, eIasline, pioleogIycanes)
(fig 3). Linlegiile de Ia chape filieuse esl un eIenenl deleininanl de Ia slaliIile de Ia
pIaque.
27
Core lipidique
Chape fibreuse
Endothlium
Intima
Media
Lumire du vaisseau sanguin
Cellule
dendritique
Dbris
cellulaire
Cellule
spumeuse
Macrophage Mastocyte Monocyte
Cellule
musculaire
lisse
Lymphocyte T

Iiguie 3 : Les eIenenls conslilulifs de Ia pIaque dalheioscIeiose. Schena iIIuslialif de Ia chape
filieuse el du coie Iipidique dune pIaque dalheioscIeiose el des diffeienls lypes ceIIuIaiies
inpIiques dans son deveIoppenenl. Adaplalion de (Hansson and Lilly, 2OO6).
2. Thrnmbnsc
Laugnenlalion du voIune de Ia pIaque peul enlianei une ieduclion de Ia
Iuniie de Iailie. Cependanl, Ie deveIoppenenl de Ia pIaque peul lie conpense
pai une augnenlalion de Ia laiIIe du vaisseau.
La giavile de IalheioscIeiose lienl essenlieIIenenl au iisque peinanenl
daccidenl aigu qui fail inleivenii un piocessus lhionlolique. La iupluie esl
pialiquenenl loujouis un phenonne necanique qui nel en conlacl Ie sang avec Ies
eIenenls lhionlognes du coie Iipidique. II en iesuIle un phenonne de lhionlose
qui inpIique Ies pIaquelles puis Ie syslne de Ia coaguIalion (Wasseinan and
ShipIey, 2OO6). Le pIus souvenl, iI nexisle pas de ieeIIe iupluie de pIaque nais
sinpIenenl une eiosion qui nel en conlacl Ie lissu sanguin avec Iespace sous-
endolheIiaI , Ies consequences en leine de lhionlose sonl idenliques. Iaifois Ie
lhionlus ieliecil significalivenenl Ia Iuniie aileiieIIe sans lie loulefois
conpIlenenl occIusif. Cependanl, Ia lhionlose se deveIoppe jusqua IoccIusion
28
conpIle de Iailie, conduisanl a une ischenie aigu (Wasseinan and ShipIey,
2OO6).
3. Factcurs dc rupturc
II exisle des facleuis exognes pouvanl expIiquei une iupluie de Ia pIaque
conne une poussee hypeilensive ou un effoil inpoilanl , Ies facleuis inliinsques
sonl loulefois Ies pIus inpoilanls , iIs dependenl de Ia sliucluie de Ia pIaque el sonl a
Ioiigine de sa vuIneialiIile.
a. CnmpnsItInn dc !a p!aquc
Le pIus sinpIe indicaleui de vuIneialiIile dune pIaque esl sa conposilion
ieIalive en Iipides el en lissu filieux (IeIlon el aI., 1997). Les pIaques qui onl un
iisque eIeve devoIuei veis un accidenl aigu sonl ceIIes qui conpoilenl un coeui
neciolique inpoilanl el une chape filieuse ieIalivenenl fine (fig 4). Un lhionlus
evoIue en une enloIie Ioisquun caiIIol de sang se foine suile a Ia iupluie dune
pIaque inslalIe. II esl aIois lianspoile dans Ia ciicuIalion sanguine poui alleindie pai
exenpIe une ailie ceieliaIe (fig 4). La slaliIile de Ia chape filieuse esl assuiee pai
Ies eIenenls de Ia naliice exliaceIIuIaiie qui nainliennenl Ie lhionlus foine a Ia
pIaque dalheioscIeiose (fig 4).

29
Iiguie 4 : Rupluie de Ia pIaque dalheioscIeiose. Schena iIIuslialif de Ia iupluie de Ia pIaque
dalheioscIeiose el Ies evoIulions du lhionlus en fonclion de Ia conposilion de Ia pIaque. Souice :
iisloI-Myeis Squill, 1999.
b. Apnptnsc
Les phenonnes de noil ceIIuIaiie pai apoplose louchenl Ies piincipaux lypes
ceIIuIaiies piesenls dans Ia pIaque: naciophages, ceIIuIes endolheIiaIes el CML
(KoIodgie el aI., 2OO1). ien que Ie iIe exacl de Iapoplose dans Ia deslaliIisalion des
pIaques ne soil pas encoie connu avec ceililude, ceilaines hypolhses
physiopalhoIogiques peuvenl lie avancees. Lapoplose des ceIIuIes endolheIiaIes
pouiiail lie un facleui de deslaliIisalion en favoiisanl Ieiosion des pIaques el/ou
Ia Iileialion de niciopailicuIes pio-coaguIanles. La noil pai apoplose des CML
pouiiail fiagiIisei Ia chape filieuse. Les effels de Iapoplose des naciophages sonl
pIus conlioveises (Talas, 2OO4). La dininulion de Ia pioduclion de MMI pouiiail
lie un facleui de slaliIisalion de Ia pIaque aIois que Ia Iileialion des sulslances pio-
coaguIanles, leI que TI, augnenleiail pIull sa vuIneialiIile.
3O
B. R!c dcs macrnphagcs dans !'athrngnsc

I. Lcs mnnncytcs/macrnphagcs
L'henalopose, ou Ie piocessus de foinalion des ceIIuIes sanguine, se deiouIe
chez I'honne dans Ia noeIIe osseuse. Les ceIIuIes souches enliyonnaiies
henalopoeliques sonl a I'oiigine de loules Ies Iignees de ceIIuIes sanguines. La
diffeiencialion des ceIIuIes souches henalopelique donnenl naissance, enlie aulies,
aux nonocyles. Ces deinieis quillenl ensuile Ia noeIIe osseuse poui enliei dans Ia
ciicuIalion sanguine. IIs nigienl veis Ies diffeienls oiganes o iIs se diffeiencienl en
naciophages ou en ceIIuIes dendiiliques. La pailicipalion des nonocyles au
deveIoppenenl de IalheioscIeiose se deconpose en liois phases. LinfiIlialion des
nonocyles dans Iinlina aileiieIIe, Ieui diffeiencialion en naciophages el enfin Ia
liansfoinalion des naciophages en ceIIuIes spuneuses.
1. Rccrutcmcnt dcs mnnncytcs
LendolheIiun noinaI ne peinel pas Iadheience des nonocyles ciicuIanls. IIs
ne sonl ieciules que dans Ie cadie dun dysfonclionnenenl des ceIIuIes endolheIiaIes.
Sous Ieffel dune agiession chinique ou physique, Ies ceIIuIes endolheIiaIes
expiinenl a Ieui suiface des noIecuIes speciaIisees dans Ie ieciulenenl des
nonocyles, leIIes que Ia nonocyle chenoalliaclanl piolein 1 (MCI-1), IIL-8 el Ia
fiaclaIkine (oisveil, 2OO4, Cushing el aI., 199O, Ceiszlen el aI., 1999). Ladheience
des nonocyles a IendolheIiun esl faciIilee pai Ia piesence de noIecuIes
dadheience, leIIes que Ia vascuIai ceII adhesion noIecuIe (VCAM-1) el Ia
inleiceIIuIai adhesion noIecuIe (ICAM-1) qui onl Ia capacile de se Iiei a des
Iigands de Ia faniIIe des inlegiines el des seIeclines piesenls sui Ia suiface
nenlianaiie des nonocyles (Iankenleig el aI., 2OO3, Huo el aI., 2OOO). Les
nonocyles ciicuIanls adhienl ainsi aux ceIIuIes endolheIiaIes, iouIenl a Ia suiface de
I'endolheIiun (phenonne egaIenenl designe pai ioIIing ) el penlienl dans
I'espace sous endolheIiaI pai un phenonne de diapedse (Lilly, 2OO2). Les
31
nonocyles aclivenenl ieciules se diffeiencienl ensuile en naciophages el
conliiluenl a Ia nise en pIace dune ieaclion infIannaloiie chionique au sein de
Iinlina pai Ia pioduclion de cylokines infIannaloiies (fig 5).
Le ieciulenenl des nonocyles dans Ia paioi aileiieIIe el Ieui diffeiencialion en
naciophages pouiiaienl iniliaIenenl avoii une fonclion piolecliice deIininalion des
pailicuIes cyloloxiques el pio-infIannaloiies, leIIes que Ies LDL oxydees (Han el aI.,
1998). Ce piocessus de liansnigialion de nonocyles el aulies Ieucocyles fail pailie
des necanisnes de defense que Ion olseive au couis des ieaclions infIannaloiies
au niveau des pelils vaisseaux, suile a une agiession infeclieuse pai exenpIe.
Migration
Adhrence
Rolling
Moncyte
Macrophage
Moncyte
Flux sanguin
Cellule endothliale
Intima artriel

Iiguie 5 : Le ieciulenenl des nonocyles ciicuIanls dans Iinlina aileiieI. Les nonocyles ieciules,
iouIenl Ie Iong des ceIIuIes endolheIiaIes el adhienl a IendolheIiun. IIs nigienl ensuile dans Iespace
sous-endolheIiaI el sy diffeiencienl en naciophages.
2. DIffrcncIatInn dcs mnnncytcs cn macrnphagcs
IaiaIIIenenl au ieciulenenl des nonocyles ciicuIanls dans Iespace sous-
endolheIiaI, on assisle a IinfiIlialion des LDL el a Ieuis nodificalions oxydalives. Le
conlacl des nonocyles avec Ies LDLox se liaduil pai Ia diffeiencialion des nonocyles
en naciophages (Ross, 1993, Zeinecke and Welei, 2OO5). Le facleui de
diffeiencialion des naciophages naciophage - coIony slinuIaling facloi (M-CSI)
piesenl dans Ies Iesions dalheioscIeiose esl egaIenenl inpIique dans celle
diffeiencialion (CIinlon el aI., 1992, RosenfeId el aI., 1992). Ln effel, Ies souiis
32
poilanls une nulalion naluieIIe invaIidanl Ie gne codanl Ie M-CSI sonl
exlinenenl iesislanles au deveIoppenenl de IalheioscIeiose (Snilh el aI., 1995).
Des olseivalions hisloIogiques des pIaques dalheioscIeiose nonlienl que Ia
popuIalion des naciophages dans Ies Iesions piecoces esl heleiogne. Ln effel, Ia
najeuie pailie des naciophages accunuIenl Ies Iipides dans Ieui cylopIasne el se
liansfoinenl iapidenenl en ceIIuIes spuneuses. Cependanl, daulies naciophages
ne se liansfoinenl pas en ceIIuIes spuneuses el enlienl en conlacl avec Ies
Iynphocyles el daulies lypes ceIIuIaiies de Iespace sous-endolheIiaI. La
conliilulion de ces naciophages non spuneux dans IalheioscIeiose iesle a eIucidei.
3. TransfnrmatInn dcs macrnphagcs cn cc!!u!cs spumcuscs
a. CaptatInn du chn!cstrn!
Les naciophages agissenl conne des eloueuis en phagocylanl diveis deliis
de ceIIuIes noiles el de conpIexes innuns. Dans Ies Iesions dalheioscIeiose, Ies
naciophages delaiiassenl Ia zone sous-endolheIiaIe des deliis ceIIuIaiies el caplenl
Ies LDLox pai I'inleinediaiie de iecepleuis scavengeis (Shashkin el aI., 2OO5).
Ainsi, Ies iecepleuis scavengei de cIasse A, scavengei ieceploi -A (SR-A),
expiines pai Ies naciophages, peinellenl Ia caplalion des LDL nodifiees sans
aucun ielioconliIe. De Ia nne faon, Ie iecepleui cIuslei de diffeiencialion
(CD) 36, iecepleui eloueui de cIasse expiine pai Ies nonocyles, Ies naciophages,
Ies pIaquelles el Ies ceIIuIes endolheIiaIes, esl capalIe de Iiei Ies LDLox. Oulie Ia voie
faisanl inleivenii Ies iecepleuis scavengeis, daulies necanisnes dinleinaIisalion
des Iipopioleines nodifiees onl eles deciils. Le iecepleui de Iapo 48 esl egaIenenl
inpIique dans Ia caplalion des Iipopioleines iiches en TC (iovn el aI., 2OOOl).
Independannenl de son aclion dhydioIase des TC, Ia Iipopioleine Iipase (LIL)
slinuIe Ia caplalion des LDL nalives, oxydees el gIyquees pai Ies naciophages
(Hendiiks el aI., 1996, Zinneinann el aI., 2OO1). |n titc, Iexpiession de Ia LIL pai
Ies naciophages de Ia paioi aileiieIIe aclive Ia foinalion des ceIIuIes spuneuses el Ia
piogiession de IalheioscIeiose (alaev el aI., 1999).
33
b. EstrIfIcatInn du chn!cstrn!
Lesleiificalion du choIesleioI esl un noyen poui Ia ceIIuIe de se pienunii des
effels deIelies du choIesleioI non esleiifie (Talas, 2OO2). Les LDL caplees pai Ies
naciophages sonl essenlieIIenenl consliluees de choIesleioI esleiifie (CL) el de
choIesleioI non esleiifie. Le CL des Iipopioleines esl hydioIyse pai Ies Iysosones ,
une pailie du choIesleioI ainsi Iileiee esl esleiifiee pai IacyI-coenzyneA:choIesleioI
acyI liansfeiase (ACAT) 1 el une aulie pailie esl adiessee aux nenlianes (Chang el
aI., 2OO1). Laclivile enzynalique de IACAT1 esl essencieIIenenl Iiee a Ia
disponiliIile du choIesleioI, nais aussi a ceIIe des acides gias (AC). Ln effel,
I'incoipoialion des AC au Ie choIesleioI esl une elape Iinilanle dans Ia ieaclion
desleiificalion. La degiadalion des AC pai Ia voie de Ia -oxydalion se liaduil donc
pai une ieduclion de Iaclivile de IACAT1 el pai consequenl dininue Ie slockage du
choIesleioI dans Ies goulleIelles Iipidiques (Chinelli el aI., 2OO3, KeIInei-WeileI el aI.,
1999). Les goulleIelles Iipidiques sonl consliluees dun noyau de TC el de CL enlouie
dune nono-couche de phosphoIipides el Ieui suiface esl iecouveile de pioleines
donl Ies pIus inpoilanles sonl IadipophiIine el Ia peiiIipine (Ianchelle-Mackie el
aI., 1995, iasaenIe el aI., 1997). Celle ieaclion nesl pas iiieveisilIe. Ainsi ce slock de
choIesleioI peul lie Iileie des goulleIelles Iipidiques sous Iaclion de IhydioIase
neuliaI choIesleiyI eslei hydioIase (nCLH). Le choIesleioI passe aIois a une foine
non esleiifiee qui peul sincoipoiei aux apoIipopioleines ou iejoindie Ia nenliane
pIasnique. Ln effel, soulenu pai Ia caveoIine, Ie choIesleioI peul egaIenenl iejoindie
des niciodonaines de Ia nenliane pIasnique eniichis en choIesleioI non esleiifie el
en gIycosphingoIipides, appeIes aussi Iipid iafls (CaigaIovic and Doiy, 2OO3, Iike,
2OO4). Le dianlie des goulleIelles Iipidiques cioil en fonclion de Ia chaige du
naciophage en choIesleioI. Loisque Ia chaige depuialion inposee aux naciophages
devienl excessive, IaccunuIalion de choIesleioI conduil a Ieui engoigenenl el inilie
Ieui liansfoinalion en ceIIuIes spuneuses (iovn el aI., 2OOOa, Radei and Iuie,
2OO5) (fig 6).
34
c. TrafIc Intracc!!u!aIrc du chn!cstrn!
Les necanisnes noIecuIaiies iesponsalIes de Ia ieguIalion du lianspoil
inliaceIIuIaiie du choIesleioI sonl dune giande inpoilance. Ln effel, Ia geslion de
Iechange du choIesleioI enlie Ies diffeienls conpailinenls ceIIuIaiies inpIique une
aclion indiiecle sui Ia caplalion, IeffIux el Ie slockage du choIesleioI dans Ies
naciophages.
Le lianspoil du choIesleioI du Iysosone veis Ia nenliane pIasnique esl
assuie pai deux pioleines appailenanl a Ia faniIIe Nienann-Iick de lype C, NIC1 el
NIC2. Les nulalions des gnes NIC1 el NIC2 sonl a Ia lase de Ia naIadie de
Nienann-Iick, une naIadie aulosonique iecessive iaie qui se nanifesle pai
IaccunuIalion de choIesleioI non esleiifie dans Ies endosones el Iysosones
conduisanl a Iappaiilion dune degeneiescence neuionaIe el dune hepalo-
spIenonegaIie piogiessive (IiIIing-Kalz el aI., 1992). NIC1 ieside dans Ies
nenlianes des conpailinenls des endosones laidifs el des Iysosones (Higgins el
aI., 1999). II esl inpIique dans IinleinaIisalion des gangIiosides ainsi que dans Ia
soilie du choIesleioI de Ia voie endosonaIe (Zhang el aI., 2OO3). NIC2 se silue pIull
dans Ia Iuniie des Iysosones (Nauieckiene el aI., 2OOO). NIC1 el NIC2 liavaiIIenl
de conceil el jouenl un iIe najeui dans Ie liafic inliaceIIuIaiie du choIesleioI non
esleiifie de Iendosone/Iysosone laidif veis Ia nenliane pIasnique (Nauieckiene
el aI., 2OOO, SIeal el aI., 2OO4, Sliauss el aI., 2OO2). Ln effel, Iinaclivalion des gnes
NIC1 el NIC2, in ti|rc el in titc, enliaine un deficil du liafic el de IeffIux du
choIesleioI (Choi el aI., 2OO3, Riganonli el aI., 2OO5) (fig 6).
Les naciophages sonl egaIenenl capalIes de synlhelisei Ieui piopie
choIesleioI. Ln effel, au niveau du RL, Ie conpIexe des pioleines nenlianaiies
SCAI (SRLI cIeavage aclivaling piolein)/SRLI (sleioI ieguIaloiy eIenenl-
linding pioleins) conliIe Iexpiession de pIusieuis gnes inpIiques dans Ia
liosynlhse du choIesleioI (CoIdslein el aI., 2OO6). Une ieduclion du choIesleioI
ceIIuIaiie peinel au conpIexe SCAI/SRLI de quillei Ie RL veis IappaieiI de CoIgi
o SRLIs sulissenl un cIivage pai des pioleases. Les pioleines SRLI ainsi aclivees
sonl liansIoquees dans Ie noyau o eIIe aclivenl Ies gnes inpIiques dans Ia
liosynlhse des Iipides, paini IesqueIs Ienzyne HMC-CoA ieduclase (HMCR)
35
IocaIisee dans Ie RL (CoIdslein el aI., 2OO6). Le choIesleioI synlhelise dans Ie RL esl
ensuile piis en chaige pai Ies pioleines NIC1 el NIC2.
d. Eff!ux du chn!cstrn!
Ln se goigeanl en Iipides, Ies naciophages se liansfoinenl en ceIIuIes
spuneuse. Avanl celle uIline elape, Ies naciophages disposenl de pIusieuis
fonclions d'epuialion du choIesleioI. Le lianspoil inveise du choIesleioI esl un
piocessus qui peinel de vehicuIei Ie choIesleioI en excs des lissus peiipheiiques
veis Ie foie, ce deiniei elanl Ie seuI oigane capalIe de Ie degiadei el de Ie secielei
dans Ia liIe en lanl que leI ou sous foine d'acides liIiaiies. La pieniie elape du
lianspoil inveise du choIesleioI esl IeffIux du choIesleioI des nenlianes veis des
accepleuis exognes. Deux necanisnes co-exislenl afin dassuiei cel effIux de
choIesleioI des naciophages (TaII el aI., 2OO2). Le pieniei piocessus, appeIe
diffusion passive, consisle en Ia fuile du choIesleioI de Ia nenliane pIasnique el sa
diffusion veis son accepleui de lype HDL.
Gouttelettes
lipidiques
CL
CL CE
ACAT1
nCEH
A
B
C
s
S
R
-
B
I
CL + SM
lysosome
LDL
EFFLUX DU
CHOLESTEROL
CL CE
NPC2
NPC1
Endosome
prcoce


Iiguie 6 : Le liafic inliaceIIuIaiie du choIesleioI. Les LDL nodifiees enlienl dans Ies naciophages pai
Ies iecepleuis eloueuis. Au niveau de Iendosones, Ie choIesleioI esleiifie des LDL esl hydioIyse en
choIesleioI non esleiifie ou choIesleioI Iilie (CL). Le CL esl, soil piis en chaige pai Ies pioleines
36
NIC1/2 poui lie incoipoie dans Ia nenliane pIasnique en associalion avec Ia sphingonyeIine
(SM), soil esleiifie pai IACAT1 el slocke dans Ies goulleIelles Iipidiques. Le choIesleioI esl
diieclenenl eIinine des naciophages au noyen des iecepleuis ACs el SR-I.

LeffIux passif du choIesleioI peul lie faciIile pai des pioleines, leIIes que Ie
iecepleui eloueui SR-I ou Iapo L (de La LIeia-Moya el aI., 2OO1, }i el aI., 1997).
LeffIux de choIesleioI peul egaIenenl se faiie de faon aclive ATI dependanle tia Ie
lianspoileui ATI inding Casselle (AC) A1 veis Iapo AI el tia Ies lianspoileuis
ACC1/4 veis Ies HDL: iI sagil aIois de IeffIux aclif du choIesleioI (iooks-WiIson
el aI., 1999, Lavn el aI., 1999, Wang el aI., 2OO4). La caveoIine, qui lianspoile Ie
choIesleioI du cylopIasne a Ia nenliane pIasnique, conliilue egaIenenl a IeffIux
du choIesleioI. Ln effel, Ie choIesleioI piesenl dans Ies Iipid iafls esl faciIenenl
accessilIe aux accepleuis exognes (CaigaIovic and Doiy, 2OO3) (fig 6).
II. Macrnphagcs ct Inf!ammatInn
1. InfcctInn dc pathngncs ct athrnsc!rnsc
Diveises lheoiies associenl ceilaines infeclions viiaIes el lacleiiennes au
piocessus dalheioscIeiose (Leinonen and Saikku, 2OO2, Spence and Noiiis, 2OO3). Sui
Ie pIan physiopalhoIogique, Iinfeclion pouiiail favoiisei Ia ieaclion infIannaloiie,
Ia cioissance de Ia pIaque el augnenlei Ie iisque de iupluie el de lhionlose. Le
cylonegaIoviius senlIe Iagenl viiaI Ie pIus inpIique (Squizzalo el aI., 2OO7). II peul
infeclei Ies ceIIuIes de Ia paioi aileiieIIe el de Ia pIaque , ce viius esl pIus souvenl
delecle chez Ies palienls piesenlanl une alheioscIeiose cIinique que chez Ies sujels
lenoins. Ln ce qui conceine Ies agenls lacleiiens, Cn|anqdia pncuncniac esl ceIIe qui a
fail Ioljel de pIus deludes (Mussa el aI., 2OO6). Conne poui Ies cylonegaIoviius,
Iinfeclion des ceIIuIes consliluanl Ia paioi vascuIaiie pai Cn|anqdia pncuncniac esl
pIus fiequenle en cas dalheioscIeiose. Les infeclions a cylonegaIoviius el a
Cn|anqdia sonl loulefois lis connunes el iI ny a pas, a ce joui, de pieuves de Ia
iesponsaliIile de ces agenls infeclieux dans Ia deslaliIisalion des pIaques
dalheioscIeiose.
37
2. Rpnnsc Immunc
La fonclion piinaiie des naciophages ieside dans IeIininalion de
palhognes (DeIanaiie el aI., 2OO5, TayIoi el aI., 2OO5). Ces ceIIuIes onl Ia piopiiele
de phagocylei Ies pailicuIes du non soi . Oulie ce iIe inpoilanl dans Ia
phagocylose des palhognes, Ies naciophages aclives secilenl des nedialeuis
soIulIes, leIIes que Ies cylokines el Ies chiniokines qui favoiisenl Ialliaclion des
Ieucocyles au sile Iese el enlianenl Ieui aclivalion. IIs sonl egaIenenl iesponsalIes
du nelloyage des ceIIuIes noiles dans Ies lissus en elal dinfIannalion (SaviII el aI.,
2OO2). Lnfin, en conpaiaison aux ceIIuIes dendiiliques, Ies naciophages ne sonl pas
doues dune lonne capacile poui piesenlei Ies anlignes iesuIlanl de Ia digeslion des
palhognes aux Iynphocyles T, ni poui iniliei une ieponse innune. Toulefois, Ies
naciophages jouenl de nonlieux iIes lanl dans Ia ieponse innunilaiie innee
quadaplalive.
a. Rpnnsc Innc
La pailicipalion des naciophages a Ia ieponse innunilaiie innee ou
adaplalive iequieil au pieaIalIe Ieui aclivalion pai Ies nedialeuis de IinfIannalion.
Ln effel, en cas de donnage lissuIaiie ou dinfeclion, Iinduclion de Ia ieponse
infIannaloiie favoiise Iexpiession de noIecuIes dadheience qui peuvenl aclivei Ia
diffeiencialion des ceIIuIes ieciulees. Ln guise de ieponse, Ies naciophages aclives
pioduisenl des agenls niciolicides leIs que Ie NO, Ies iadicaux Iilies de Ioxygne el
Ies enzyne IysosonaIes (iandonisio el aI., 2OO1, Tiuden and oios, 1985).
Cice a Ia phagocylose, Ies naciophages sonl capalIes dhydioIysei des
pailicuIes, leIIes que nicio-oiganisnes, deliis ceIIuIaiies el ceIIuIes lunoiaIes. La
faniIIe de iecepleuis Iallein-Recognilion Receplois (IRR) ieconnail des nolifs
conseives a Ia suiface des palhognes (Medzhilov and }anevay, 1997). Celle faniIIe
esl conposee iecepleui au nannose (MR) (de Ia faniIIe des Ieclines), ceilaines
inlegiines, leIIes que CR3, Ies iecepleuis eloueuis el Ie CD14 (Sasliy and Lzekovilz,
1993, SlahI and Lzekovilz, 1998). Les noIecuIes expiinees a Ia suiface des
phagocyles piesenlenl une giande vaiialiIile quanlilalive el quaIilalive due au degie
de diffeiencialion, daclivile ainsi que de Ienviionnenenl du naciophage. La Iiaison
38
des sulslials a ces iecepleuis enliane Iaclivalion des voies de signaIisalion
inliaceIIuIaiies du naciophage.
Ainsi, Ia paioi des lacleiies esl conposee dune noIecuIe foilenenl
innunogne, Ie IipopoIysacchaiide (LIS). La LIS-linding piolein (LI), une
pioleine seiique, piesenle Ie LIS au conpIexe CD14/ loII Iike ieceploi (TLR)-4
(Akiia el aI., 2OO1). La fixalion du LIS a son iecepleui enliaine Iaclivalion du facleui
de liansciiplion nucIeai facloi (NI) nenanl a Ia liansciiplion de cylokines,
leIIes que Ie TNI, IIL-1 el Ie MCI-1. Ds sa ieconnaissance pai Ie naciophage, Ie
palhogne esl enlouie pai Ies pseudopodes foines pai Ie phagocyle. Le phagosone
esl issu de Ia foinalion dune vacuoIe inliaceIIuIaiie iesuIlanl de Ia fusion
nenlianaiie de ces pseudopodes. Le phagosone esl aIois accessilIe aux endosones
piecoces qui peuvenl sy Iiei. La naluialion du phagosone en phagoIysosone esl Ie
iesuIlal dune suile de fusion avec des endosones piecoces puis laidifs el finaIenenl
avec Ies Iysosones. Les diffeienls slades sonl caiacleiises pai Ia piesence de
diffeienles enzynes conliiluanl a IeIininalion du palhogne (DjaIdelli el aI., 2OO2).
c. Rpnnsc adaptatIvc
Oulie Iinpoilance des naciophages dans IeIininalion innediale des
palhognes, iIs jouenl un iIe piinoidiaI dans Ia ieponse innunilaiie, dile
adaplalive, a liaveis de Iaclivalion des Iynphocyles T. Ln effel, iIs peuvenl
piesenlei des anlignes, loul conne Ies ceIIuIes dendiiliques el Ies Iynphocyles
(Coidon, 2OO2). Cependanl, Ies ceIIuIes dendiiliques sonl douees dune neiIIeuie
capacile a piesenlei Ies anlignes. La piesenlalion danligne se fail a Iaide de deux
noIecuIes diffeienles, Ie CMH de cIasse I el de cIasse II.
Les naciophages enlieionl en conlacl avec Ies Iynphocyles T nafs gice aux
noIecuIes dadheience qui peinellenl un iappiochenenl enlie Ies deux ceIIuIes.
Linleiaclion enlie Ies Iynphocyles T el Ies naciophages se liaduil pai Iaclivalion
des naciophages qui exeicenl ainsi des effels pio-alheiognes. Les naciophages
peuvenl en ieloui aclivei Ies Iynphocyles T , Iinfoinalion appoilee pai Ies
naciophages aux Iynphocyles T oiienle Ieui ieponse infIannaloiie soil veis un
piofiI Th1 soil veis une ieponse Th2 (Mosnann el aI., 1986).
39
La sous-popuIalion Th1 aclive Ies naciophages qui augnenlenl en
consequence Ieui pouvoii niciolicide. LIIe esl donc iesponsalIe de Ia iesislance aux
infeclions pai des oiganisnes inliaceIIuIaiies. LIL-12 esl une cylokine essenlieIIe au
piofiI Th1. Ln effel, eIIe induil Ia pioduclion dIL-2, dIIN el du TNI pai Ies
Iynphocyles qui aclivenl en ieloui Ies naciophages. Les naciophages ainsi aclives,
secielenl des cylokines pio-alheiognes (IIN-, IL-12 el CD4OL), du NO, des
nelaloIiles de Ioxygne, des noIecuIes du CMH II el aclivenl Ieui phagocylose
(Tedgui and MaIIal, 2OO6, Yan and Hansson, 2OO7).
A Ioppose, Ia sous-popuIalion Th2 joue un iIe dans Ia ieponse hunoiaIe
specifique aux infeclions. Ln effel, eIIe esl iesponsalIe de Iaclivalion des
Iynphocyles el de Iinduclion de Ia secielion dinnunogIoluIines, de Iaclivalion
de naslocyles el deosinophiIes el enfin de Ia suppiession de Ia ieponse de lype Th1.
LIIe esl caiacleiisee pai Ia piesence de Iynphocyles T secielanl des cylokines anli-
alheiognes, IIL-4, IL-5, IL-1O el IL-13 (Tedgui and MaIIal, 2OO6, Yan and Hansson,
2OO7).
3. Lcs g!ucncnrtIcndcs dans !a rpnnsc antI-Inf!ammatnIrc dcs macrnphagcs
a. Gnra!Its
Les coilicosleiodes ou gIucocoilicodes (CC) sonl des hoinones secielees pai
Ies ceIIuIes coilicosuiienaIes. L'hoinone adienocoilicoliope (ACTH), synlhelisee el
secielee pai I'hypophyse, slinuIe Ia pioduclion de CC a pailii du choIesleioI (Hench
el aI., 1949). MaIgie Ieuis nonlieux effels secondaiies, osleopoiose, dialle,
hypeilension aileiieIIe ou encoie fiagiIisalion de Ia peau, Ies CC sonl couiannenl
uliIises en cIinique poui Ieui aclivile anli-infIannaloiie, anli-aIIeigique el pIus
iaienenl poui Ieui aclivile innunosuppiessive. Les CC (piincipaIenenl Ie coilisoI
chez Ihonne) penlienl dans Ia ceIIuIe cilIe de naniie passive el se fixenl a un
iecepleui specifique cylosoIique de haule affinile, Ie gIucocoilicoid ieceploi (CR)
(ealo el aI., 1996). Le conpIexe CC-CR diffuse dans Ie noyau de Ia ceIIuIe o iI
inleiagil avec Ie genone poui aclivei ou inhilei Iexpiession des gnes cilIes
(aines, 1998, SakIalvaIa, 2OO2). Les CC inhilenl Ia secielion des nedialeuis de
IinfIannalion el des cylokines a pailii des nonocyles ciicuIanls ou des
4O
naciophages aIveoIaiies (Linden and iallsand, 1994). De pIus, IinhaIalion de CC
ieduil sensilIenenl Ia secielion des chiniokines el des cylokines pio-infIannaloiies
des naciophages aIveoIaiies des palienls aslhnaliques, aIois que Ia secielion de IIL-
1O, une inleiIeukine anli-infIannaloiie, esl augnenlee (}ohn el aI., 1998).
b. L'cnzymc 11 -H5D1
Les laux des CC peuvenl lie ieguIes au niveau ceIIuIaiie pai Ia 11-
hydioxysleioid dehydiogenase de lype 1 (11-HSD1). |n ti|rc, Ia 11-HSD1 esl une
enzyne lidiieclionneIIe qui peul soil jouei Ie iIe dune ieduclase soi ceIui dune
dehydiogenase en fonclion du polenlieI doxydoieduclion de Ia ceIIuIe. |n titc, Ia
11-HSD1 esl uniquenenl capalIe de ieduiie Ia coilisone inaclive en coilisoI
(Chapnan el aI., 2OO6), Ie piincipaI aclivaleui de CR. Laclivile de Ia 11-HSD1
deviail donc lie en pailie iesponsalIe des effels anli-infIannaloiies de Ia coilisone
adninisliee oiaIenenl dans Ie liailenenl des naIadies chioniques. La 11-HSD1
fonclionne en coopeialion avec une seconde enzyne, I hexose 6 phosphale
dehydiogenase (H6IDH) qui genie du NADIH dans Ia Iuniie du RL,
indispensalIe poui son aclivile ieduclase (ujaIska el aI., 2OO5, Laveiy el aI., 2OO6)
(fig 7).


11 -HSD1
Lumire du RE
41
Iiguie 7 : La pioduclion de NADIH pai Ienzyne H6IDH dans Ia Iuniie du RL. Le gIucose 6
phosphale (C6I) esl oxyde en 6-phosphogIyconoIaclonase (6ICL) pai Ia H6IDH. Celle ieaclion
genie du NADIH a pailii du NADI
+
. Le NADIH pioduil dans Ia Iuniie du RL esl ensuile
disponilIe poui Ia 11-HSD1 qui ieduil Ia coilisone en coilisoI. Adaplalion de (Laveiy el aI., 2OO6)

La 11-HSD1 esl essenlieIIenenl expiinee dans Ies hepalocyles el Ies
adipocyles (SeckI and WaIkei, 2OO1) nais aussi dans Ies naciophages hunains
(Thieiingei el aI., 2OO1). A ce joui, peu de donnees exislenl sui Ie iIe de Ia 11-HSD1
dans Ies naciophages. Nous savons, neannoins, que son expiession el son aclivile
sonl induiles pai des slinuIi anli-infIannaloiies (IL-4) el pai des slinuIi pio-
infIannaloiies (LIS) (Ishii el aI., 2OO7, Thieiingei el aI., 2OO1). De pIus, Ia 11-HSD1
des naciophages esl diieclenenl inpIiquee dans Iaclivile de phagocylose des
neuliophiIes apoploliques Iois de Ia iesoIulion de IinfIannalion (CiInoui el aI.,
2OO6). Lalsence de 11-HSD1 chez Ies souiis augnenle Ia sensiliIile des
naciophages aux slinuIi infIannaloiies el nolannenl au LIS (Zhang and Daynes,
2OO7).
IV. HtrngnIt dcs mnnncytcs/macrnphagcs
Les nonocyles el Ies naciophages onl fail Ioljel dun giand nonlie deludes
ces deiniies annees. Les naciophages elaienl piesenles conne des ceIIuIes a
phenolype unique noliIisalIes excIusivenenl Iois des ieponses innunes de lype
Th1. Ln ieaIile, iI exisle une giande diveisile de nonocyles (Ciage-Ciielenov el aI.,
2OO1) el de naciophages (Coidon, 2OO3).
1. PrIncIpa!cs snus-pnpu!atInns dc mnnncytcs
Les nonocyles iepiesenlenl enviion 5-1O des Ieucocyles ciicuIanls dans Ie
sang. IIs naissenl dans Ia noeIIe osseuse a pailii de Ia Iignee des ceIIuIes pio-
geniliices nyeIodes (Iogg el aI., 2OO6). Dans Ia ciicuIalion sanguine, Ies nonocyles
alleignenl Ieuis lissus cilIes afin de Ies appiovisionnei en naciophages el en ceIIuIes
dendiiliques. De pIus des slinuIi innunilaiies, pio-infIannaloiies ou nelaloIiques
se liaduisenl pai un ieciulenenl nassif de nonocyles dans Ies lissus peiipheiiques,
leIs que Ies gangIions Iynphaliques, Ies vaisseaux sanguins ou Ie lissu adipeux, o iIs
42
se diffeiencienl en naciophages el en ceIIuIes dendiiliques (Van Iuilh el aI., 1973).
Ces ceIIuIes conliiluenl ainsi a Ia defense conlie Ies palhognes, au ienodeIage el a
Ia iepaialion lissuIaiie.
Les nonocyles ciicuIanls sonl a Ioiigine dune giande vaiiele de
naciophages iesidenls. Ln effel, Ies lissus slialegiques (e.g Ie foie, Ies gangIions ou Ie
lissu osseux) sonl peupIes iespeclivenenl pai Ies ceIIuIes de kpffei, Ies ceIIuIes
dendiiliques el Ies osleocIasles. Ces nonocyles piesenlenl une noiphoIogie
heleiogne, lanl au niveau de Ia laiIIe que de Ia gianuIaiile ou de Ia noiphoIogie du
noyau (Ciage-Ciielenov el aI., 2OO1). Chez Ihonne, Ies nonocyles onl ele
iniliaIenenl idenlifies pai Ieui expiession inpoilanle du cIuslei de diffeiencialion
CD14. Toulefois, au sein de celle nne popuIalion, daulies naiqueuis anligeniques
onl ele idenlifies el Ieui laux dexpiession esl vaiialIe (IassIick el aI., 1989). Ce ful Ia
pieniie donnee ieIalive a Iheleiogeneile des nonocyles ciicuIanls. Lexpiession
diffeienlieIIe des naiqueuis anligeniques CD14 el CD16 (ou IcRIII) esl a Ioiigine
de deux sous-gioupes de nonocyles : Ies nonocyles CD14
hi
CD16
-
(
hi
poui high ),
liadilionneIIenenl appeIes nonocyles cIassiques, qui expiinenl foilenenl CD14 el
peu CD16, iepiesenlenl enviion 95 des nonocyles, el Ies nonocyles CD14
+
CD16
+
,
dils non-cIassiques ou aIleinalifs. Ces deiniei on ele deciils conne
phenolypiquenenl pioches des naciophages iesidenls, qui, quanl-a eux, expiinenl
a Ia fois CD14 el CD16 (ZiegIei-Heilliock el aI., 1993). Chez Ia souiis, au noins deux
popuIalions de nonocyles exislenl : Ies nonocyles Ly-6C
hi
el Ly-6C
Io
qui
coiiespondenl iespeclivenenl aux nonocyles CD14
hi
CD16
-
el CD14
+
CD16
+
chez
Ihonne (Ceissnann el aI., 2OO3).
2. Rccrutcmcnt spcIfIquc dcs mnnncytcs
De iecenles eludes se sonl inleiessees aux necanisnes noIecuIaiies inpIiques
dans Ie ieciulenenl el Ia diffeiencialion des nonocyles dans Ies diveis lissus cilIes
(Coidon and TayIoi, 2OO5, Inhof and Auiiand-Lions, 2OO4). Les deux sous-
popuIalions de nonocyles diffienl seIon pIusieuis paianlies : Ies nonocyles
CD14
hi
CD16
-
possdenl a Ieui suiface Ie iecepleui de chiniokines CC-chenokine
ieceploi (CCR) 2, CD62L (L-SeIecline) el CD64 (IcRI). Au conliaiie, Ies nonocyles
43
CD14
+
CD16
+
sonl depouivus de CCR2 nais expiinenl CCR5 (Welei el aI., 2OOO).
Daulie pail, Ie iecepleui de Ia fiaclaIkine C-X3-C nolif chenokine ieceploi 1
(CX3CR1) esl piincipaIenenl expiine pai Ies nonocyles CD14
+
CD16
+
(Ancula el aI.,
2OO3, Ceissnann el aI., 2OO3).
Chez Ia souiis, Ies nonocyles Ly-6C
hi
expiinenl CCR2, une noIecuIe connue
poui son iIe dans Ie ieciulenenl des nonocyles veis Ies siles sujels a
IinfIannalion (Inhof and Auiiand-Lions, 2OO4). Ln effel, Ies nonocyles Ly-6C
hi

sonl iapidenenl adiesses veis IinfIannalion du peiiloine (Sundeikollei el aI., 2OO4),
de Ia ieline (Xu el aI., 2OO5) ou veis des lissus sujels a une infeclion lacleiienne pai
Tcxcp|asna gcndii ou |is|cria ncnccq|cgcncs (Dievels el aI., 2OO4, Rollen el aI., 2OO5).
Ieu de donnees exislenl conceinanl Ie liafic el Ia deslinalion des nonocyles Ly-6C
Io
.
Conliaiienenl aux nonocyles Ly-6C
hi
, Ies nonocyles Ly-6C
Io
onl une noliIile lis
Iinilee veis Ies lissus sujels a IinfIannalion chez Ia souiis (Ceissnann el aI., 2OO3,
Sundeikollei el aI., 2OO4). Ainsi, ces nonocyles Ly-6C
Io
seiaienl a Ioiigine du
ienouveIIenenl des naciophages iesidenls en alsence dinfIannalion (Ceissnann
el aI., 2OO3). Une seconde hypolhse suggie que Ie iecepleui CX3CR1 seiail Ie
piincipaI acleui dans Ie ieciulenenl specifique veis Ies zones non infIannaloiies,
nolannenl a cause de son expiession inpoilanle dans Ies nonocyles CD14
+
CD16
+

hunains qui sonl pai aiIIeuis capalIe de liaveisei IendolheIiun de faon CX3CL1-
dependanle (Ancula el aI., 2OO3, Ceissnann el aI., 2OO3). De pIus, Ies nonocyles
CCR2
-
sui-expiinenl Ie iecepleui CCR5 qui pouiiail egaIenenl conliiluei au
ieciulenenl specifique des nonocyles CD14
+
CD16
+
(ou Ly-6C
Io
) (Mack el aI., 2OO1).
3. HtrngnIt dcs macrnphagcs
3.1. Lc cnnccpt
Les naciophages pailicipenl aclivenenl a Ienlielien de Ielal infIannaloiie
afin de peinellie un ieciulenenl nassif de ceIIuIes effecliices dans Ia zone Iesee. Les
naciophages sonl aclives pai des agenls nicioliens el des cylokines, nolannenl
IIIN-. Cel elal aclive se liaduil pai une pioduclion inpoilanle de noIecuIes pio-
infIannaloiies, conne TNI-, IL1-, IL6, MCI1 el Maciophage InfIannaloiy
Iiolein -1 (MII-1), Iexpiession des noIecuIes du CMH de cIasse II el Ia
44
piesenlalion danlignes. Ces naciophages onl un phenolype deciil conne
cIassique el sonl egaIenenl appeIes naciophages M1.
Ln ievanche, en ieponse a des slinuIi de naluie anli-infIannaloiie,
nolannenl IIL-4 el IIL-13 qui aclivenl Ia voie STAT6, Ies naciophages adoplenl un
phenolype dil aIleinalif ou M2. Ce phenolype aIleinalif confie aux naciophages
des piopiieles anli-infIannaloiies tia Ia pioduclion de noIecuIes anli-
infIannaloiies, leIIes que IIL-1O, Ie Tiansfoining Ciovlh Iacloi (TCI) | el
Ianlagonisle du iecepleui a IIL-1| (IL-1Ra). Iai aiIIeuis, Ies naciophages M2
slinuIenl Ia cioissance ceIIuIaiie, Ia iepaialion lissuIaiie el disposenl dune capacile
dendocylose eIevee (Coidon, 2OO3). Chez Ihonne, Ies naciophages M2 sonl
idenlifies pai Ieui expiession eIevee du iecepleui au nannose (MR), de Ianligne
CD163 el du Iigand Chenokine (C-C nolif) Ligand 18 (CCL18), aulienenl
appeIes AIleinalive Maciophage Aclivalion-associaled CC Chenokine 1
(AMAC1) (fig 8).
Ainsi, Ies naciophages consliluenl une popuIalion ceIIuIaiie a phenolype
heleiogne (Coidon and TayIoi, 2OO5, Slein el aI., 1992). Celle pailicuIaiile Ieui
peinel dadoplei une ieponse specifique a chaque enviionnenenl (Sloul el aI., 2OO5).
La poIaiisalion des naciophages en phenolype M1 el M2 a Iaigenenl ele eludiee in
ti|rc. Les naciophages lissuIaiies, quanl a eux, paiaissenl piesenlei un phenolype
inleinediaiie enlie Ies elals M1 el M2 en fonclion de Iinlensile des slinuIi piesenls
dans Ieui enviionnenenl.
45

Iiguie 8 : Lheleiogeneile des naciophages. Les facleuis induisanl Iheleiogeneile des naciophages el
Iexpiession diffeienlieIIe des noIecuIes infIannaloiies caiacleiisanl Ies naciophages M1 el M2.
Adaplalion de Sica el aI., 2OO6.
3.2. VcrsatI!It dcs macrnphagcs
II esl a piesenl adnis que Ies naciophages ne sonl pas figes dans un
phenolype donne, nais sadaplenl aux signaux que Ieuis envoienl Ies ceIIuIes
enviionnanles (Sloul and SullIes, 2OO4). IIusieuis eludes deciivenl Iaclivalion des
naciophages conne veisaliIe, iapide el conpIlenenl ieveisilIe (Ioicheiay el aI.,
2OO5, Sloul and SullIes, 2OO4). Ces olseivalions suggienl que Ies naciophages
pailicipenl aclivenenl dans un pieniei lenps a Ia nise en pIace de Ia ieponse
infIannaloiie el dans un deuxine lenps a sa iesoIulion (Ioicheiay el aI., 2OO5). Le
ieciulenenl de nouveaux nonocyles poui donnei naissance aux naciophages M2 ne
se juslifieiail donc pas. Loiigine des naciophages aIleinalifs lissuIaiies iesle donc a
definii.
3.3. Macrnphagcs a!tcrnatIfs cn physInpathn!ngIc
Les piopiieles anli-infIannaloiies, iepaialiices el pioIifeialives des
naciophages aIleinalifs suggienl quiIs pouiiaienl lie inpIiques dans des
piocessus infIannaloiies, leIs que Iolesile, Ies canceis ou encoie Ies infeclions
lacleiiennes.
Produits bactriens
46
a. L'nbsIt
Chez Ies palienls olses, IinfIannalion chionique du lissu adipeux
sacconpagne dun ieciulenenl nassif des naciophages el de Ia pioduclion des
cylokines pio-infIannaloiies. Les naciophages du lissu adipeux sonl a Ioiigine de
Ia quasi lolaIile du TNI el dune Iaige pailie de IIL-6 secieles dans Ie lissu. Ces
cylokine peiluilenl Ies fonclions adipocylaiies en inhilanl pa exenpIe Iaclion de
IinsuIine (Weisleig el aI., 2OO3). La poIaiisalion des naciophages du lissu adipeux
depend du slalul infIannaloiie du lissu adipeux Iui nne. Ainsi, Ie lissu adipeux
des souiis non olses esl iiche en naciophages M2 landis que Iolesile enliane une
accunuIalion de naciophages M1 (Luneng el aI., 2OO7).
Ln alsence dinfIannalion chez Ies sujels non olses, Ies naciophages du
lissu adipeux piesenlenl un phenolype aIleinalif (Zeyda el aI., 2OO7). Ces
naciophages onl une pailicuIaiile qui Ies diffeiencie des naciophages aIleinalifs
deciils in ti|rc. Ln effel, ces naciophages possdenl Ies piopiieles el expiinenl Ies
naiqueuis caiacleiisliques des naciophages M2 (MR, AMAC1 el CD163), nais iIs
sonl aussi capalIse de pioduiie des noIecuIes pio-infIannaloiies, leIIes que TNI-,
IL-6, IL-1 el MCI-1, paifois en quanliles supeiieuis aux pioduclions des
naciophages M1 (Zeyda el aI., 2OO7).
b. Lc canccr
Les naciophages sonl egaIenenl piesenls dans Ies luneuis o iIs pailicipenl
aclivenenl a Ia nise en pIace dun elal infIannaloiie el favoiisenl Ia cioissance de Ia
luneui (aIkviII and Manlovani, 2OO1). Dans de nonlieuses luneuis, nolannenl
dans Ies luneuis de Ia gIande nannaiie, une piesence eIevee de naciophages esl
associee a un pionoslic defavoialIe. Ln effel, Ies naciophages piesenls dans Ies
luneuis induisenl Iangiogense, Ie ienodeIage de Ia naliice ceIIuIaiie el Ia
suppiession de Iinnunile adaplalive (Ciovlhei el aI., 2OO1, Ueno el aI., 2OOO).
Lelude des fonclions el des naiqueuis expiines pai Ies naciophages infiIlies dans
Ies luneuis indiquenl quiIs piesenlenl najoiilaiienenl un phenolype de
naciophages aIleinalifs (Manlovani el aI., 2OO2). Daulie pail, ces naciophages
47
seiaienl egaIenenl capalIes de pioduiie des noIecuIes pio-infIannaloiies, leIIes
que TNI-, IL-1, IL-6 el CXCL8 (Ueno el aI., 2OOO).
Dans ce conlexle, Ia voie inleifeion ieguIaloiy facloi 3 (IRI3)/ signaI
liansducei and aclivaloi of liansciiplion (STAT) 1 a ele idenlifiee conne elanl a
Ioiigine du phenolype des naciophages associes aux luneuis el qui auiaienl pai
consequenl un piofiI nixle pioche de ceIui des naciophages aIleinalifs (isvas el aI.,
2OO6, Manlovani el aI., 2OO7).
c. Lcs InfcctInns bactrIcnncs
Dans Ie cadie dinfeclions dues a des paiasiles, leIs que |cicnnania,
Tcxcp|asna, P|asncdiun ou Trqpancscna, une ieponse pio-infIannaloiie dependanle
de IIIN- esl iequise dans Ie conliIe de Ia paiasilose. Celle ieponse esl iniliee pai Ie
ieciulenenl des naciophages pio-infIannaloiies M1 duianl Ia phase aigu de
IinfIannalion (WaIlhei el aI., 2OO6). Cependanl, en fonclion de Ia viiuIence du
paiasile ou du slade de Iinfeclion, une ieponse innune de lype 2 peul egaIenenl
lie deveIoppee. Celle ieponse se liaduil pai une aclivalion aIleinalive des
naciophages. Les naciophages aIleinalifs pioduisenl des noIecuIes anli-
infIannaloiies en pievenlion des donnages evenlueIs qui pouiiaienl alleindie Ies
lissus el Ies ceIIuIes avoisinanles (NoI el aI., 2OO2).

48
C. Lc Rccptcur Nuc!aIrc PcrnxIsnmc Prn!Ifcratnr-ActIvatcd
Rcccptnr gamma (PPAR )

I. Lcs rccptcurs nuc!aIrcs (RN) : gnra!Its
1. McanIsmc d'actInn
Les RN sonl des facleuis de liansciiplion qui ieguIenl Iexpiession de gnes en
ieponse a des signaux enviionnenenlaux. IIs se fixenl a des sequences d'ADN
specifiques, siluees dans Ie pionoleui de Ieuis gnes cilIes, enliainanl Ie
ieciulenenl de diffeienls co-facleuis. Ces co-aclivaleuis sonl capalIes d'acelyIei Ies
hislones el Ies co-facleuis tia Ieui aclivile hislone acelyI-liansfeiase. Ces
nodificalions engendienl Ie ienodeIage de Ia chionaline de faon ATI-dependenle.
Un conpIexe de pie-inilialion se foine pai IelalIissenenl de conlacls enlie Ies co-
facleuis el Ia nachineiie liansciiplionneIIe de lase. Le denaiiage de Ia liansciiplion
consisle en Iavancee de IARN poIyneiase II au-deIa dune quinzaine de
nucIeolides. La liansciiplion denaiie queIques nucIeolides en avaI de Ia lole TATA
au sile d'inilialion de Ia liansciiplion (+1). La lole TATA peinel une inilialion
piecise de Ia liansciiplion (Koinleig, 2OO5).
A

Facteur de
transcription
ARN polymerase
Co-activateur
A

Facteur de
transcription
ARN polymerase
Co-activateur
B
TATAbox
TATAbox
ARN
ARN polymerase
B
TATAbox
TATAbox
ARN
ARN polymerase

Iiguie 9 : Inilialion de Ia liansciiplion. (A) Iie-inilialion de Ia liansciiplion, elape au couis de
IaqueIIe Ia nachineiie lasaIe, Ies facleuis de liansciiplion el Ies co-aclivaleuis sonl ieciules. ()
Tiansciiplion de I'ADN en ARNn a pailii du sile dinilialion (+1)
Les iecepleuis nucIeaiies (RN) appailiennenl a Ia faniIIe des facleuis de
liansciiplion. Laclivalion de ces RN esl geneiaIenenl exeicee pai Ia fixalion de
49
Iigands. Ces Iigands sonl de peliles noIecuIes IipophiIes qui enlienl dans Ia ceIIuIe
pai diffusion passive a liaveis Ia nenliane pIasnique el se fixenl a Ieui iecepleui.
Depuis Ia decouveile du pieniei RN en 1988 (Lvans, 1988, Cigueie el aI.,
1987), Ie nonlie de ces facleuis de liansciiplion n'a cesse d'augnenlei poui
alleindie enviion Ie nonlie de 5O chez I'honne. Ces RN peuvenl lie divises en
deux gioupes, a savoii Ies RN possedanl des Iigands, leIs que Ies hoinones
sleiodiennes, Ies hoinones lhyiodiennes, Ies nelaloIiles des vilanines A el D, Ies
acides gias, Ies acides liIiaiies el Ies oxysleioIs (MangeIsdoif and Lvans, 1995), el Ies
RN oipheIins poui IesqueIs aucun Iigand na encoie ele idenlifie ou aIois poui
IesqueIs aucun Iigand ne peul exislei suile a Ielude de Ieui sliucluie (Cigueie, 1999).
De pai Ieui inpIicalion dans Ia ieguIalion de nonlieux piocessus, Ies Iigands de ces
RN piesenlenl un inleil phainacoIogique inpoilanl Iois de dysfonclionnenenls
physioIogiques. Ln effel, Ieuis Iigands sonl uliIises dans Ie liailenenl de nonlieuses
palhoIogies, leIIes que Ies canceis, Iosleopoiose, Ie dialle el IalheioscIeiose.
Linleil lheiapeulique des RN a nolive Ieffoil de iecheiche el expIique pouiquoi
ces RN sonl Ies facleuis de liansciiplion Ies nieux caiacleiises.
2. OrganIsatInn cn dnmaIncs fnnctInnnc!s / 5tructurc
Les RN sonl conslilues de qualie ou cinq donaines : Ie donaine A/ qui
possde un donaine de liansaclivalion independanle du Iigand ou aclivaling
funclion (AI-1), Ie donaine C ou donaine de Iiaison a I'ADN (DD: DNA inding
Donain), Ia iegion chainiie D, Ie donaine L ou donaine de Iiaison au Iigand (LD:
Ligand inding Donain) qui possde un donaine de liansaclivalion dependanle de
Ia piesence de Iigand (AI-2) el, poui ceilains RN, Ie donaine I (Iig.1O).

Iiguie 1O : Sliucluie el oiganisalion fonclionneIIe des RN.

AF - 1 DBD LBD AF - 2 AF - 1 DBD LBD AF - 2 AF - 1 DBD LBD AF - 2
5O
3. ActIvIt dcs rccptcurs nuc!aIrcs
Les RN sonl capalIes de conliIei Iexpiession de gnes pai des necanisnes
genoniques dils de cisaclivalion el pai des necanisnes non genoniques dils de
liansiepiession .
a. CIsactIvatInn
Les RN sleiodiens sonl definis conne des pioleines cylopIasniques associees
a des pioleines chapeionnes. Ln piesence de Iigand, Ie RN se dissocie de sa pioleine
chapeionne el nigie veis Ie noyau. Cependanl, de nonlieux RN exislenl sous foine
nucIeaiie associee ou non a IADN en Ialsence de Ieuis Iigands.
CeneiaIenenl, Ies RN aclivenl Ia liansciiplion des gnes cilIes apis fixalion a
I'ADN. II exisle egaIenenl une ceilaine cIasse de RN capalIe de iepiinei Ia
liansciiplion des gnes cilIes. Ces diffeienles piopiieles des RN sonl Iiees a Ieui
capacile a inleiagii avec Ies co-aclivaleuis el Ies co-iepiesseuis.
b. TransrprcssInn
Ceilains RN sonl capalIes d'inleifeiei, de naniie independanle de Ia fixalion
a I'ADN, avec Ia liansciiplion des gnes sous Ie conliIe d'aulies cIasses de facleuis
de liansciiplion. NI, aclivaling piolein 1 (AI-1), STAT el nucIeai facloi of
aclivaled T ceIIs (NIAT) sonl des facleuis de liansciiplion donl Iaclivile peul lie
dininuee suile a Ieui inleiaclion avec des RN (DeIeiive el aI., 1999a, DeIeiive el aI.,
1999l, }onal el aI., 199O, Ricole el aI., 1998, SchuIe el aI., 1991, Yang el aI., 2OOO, Yang-
Yen el aI., 199O).
Ces necanisnes genoniques nellenl en jeu des inleiaclions pioleine-pioleine
conduisanl a des conpIexes inaclifs sequeslies dans Ie cylosoI. L'inhililion de Ia voie
NI pai ceilains RN, incIuanl Ieioxisone IioIifeialoi-Aclivaled Receploi
(IIAR), esl Iiee a une inleiaclion diiecle enlie Ie RN el Ia sous-unile p65 de NI
(DeIeiive el aI., 1999a, IaIvino el aI., 1996, Ray and Iiefonlaine, 1994, Wissink el aI.,
1998). Celle inleiaclion inpIique un donaine conseive paini Ies nenlies de Ia
faniIIe NI- (donaine RHD), ce qui suggie que Ies RN pouiiaienl inleifeiei avec
I'aclivile de lous Ies nenlies de celle faniIIe. Le nne necanisne esl inpIique
51
dans Ia iepiession de AI-1 pai Ies RN. Ln effel, CR (}onal el aI., 199O, SchuIe el aI.,
199O, Yang-Yen el aI., 199O), Andiogen Receploi (AR) (uluIya el aI., 1996),
Relinoic Acid Receploi (RAR) (Shenshedini el aI., 1991) el IIAR (DeIeiive el aI.,
1999a, DeIeiive el aI., 1999l) fixenl Ies sous-uniles }un/Ios du conpIexe AI-1. Ces
inleiaclions conduisenl a Ia foinalion d'un conpIexe inaclif qui ne Iie pIus I'ADN.
La dininulion de Iexpiession de facleuis de liansciiplion el de iecepleuis
nenlianaiies ainsi que Iinhililion de Ia liansIocalion nucIeaiie de ceilains facleuis
de liansciiplion conliiluenl a ce phenonne de liansiepiession. De pIus, Ia
sunoyIalion de ceilains RN conduil a Ia ielenlion des conpIexes iepiesseuis au
niveau des pionoleuis des gnes cilIes, de IinfIannalion pai exenpIe (IascuaI el
aI., 2OO5). Ce necanisne iepiesenle ainsi une aulie voie nenanl a Ia iepiession
genique.
4. Mndu!atInn dc !'actIvIt dcs rccptcurs nuc!aIrcs
a. NIvcau d'cxprcssInn
Le pieniei facleui noduIanl Iaclivile dun RN esl son niveau dexpiession, iI
vaiie seIon Ie lype ceIIuIaiie el I'enviionnenenl de Ia ceIIuIe. La giande heleiogeneile
des liansciils des RN esl une caiacleiislique geneiaIe de ce gioupe de facleuis de
liansciiplion el nonlieux sonl Ies exenpIes de liansciils piovenanls de pionoleuis
aIleinalifs ou depissages aIleinalifs (Caslien and Dann, 1993, Hulei el aI., 2OO2,
Zennaio el aI., 1995). La conpIexile de Ioiganisalion genonique des Ioci des RN
peinel dollenii une expiession finenenl ieguIee lanl au niveau de Ia specificile
lissuIaiie el ceIIuIaiie quau niveau spalio-lenpoieI Iois du deveIoppenenl de
Ioiganisne. Ceci peinelliail dexpIiquei Ia vaiialiIile des effels olseives Iois des
liailenenls avec des Iigands (agonisles ou anlagonisles) dun RN donne.
b. LIaIsnn !'ADN
Les RN ieconnaissenl des sequences d'ADN specifiques siluees dans Ia iegion
pionoliice de Ieuis gnes cilIes. Ces NucIeai Receploi Response LIenenls
(NRRL) peuvenl piesenlei des vaiialions consideialIes de Ia sequence consensus du
RN. Ln geneiaI, ces diffeiences dininuenl Iaffinile de Ia Iiaison a IADN el vonl
52
allenuei Ia ieponse liansciiplionneIIe. II exisle des eIenenls de ieponse nixles qui
vonl lie ieconnus pai des facleuis diffeienls el donc oleii a des ieguIalions
conpIexes (Ioinan el aI., 1994). A pailii dun nne sile, des conlinaisons
diffeienles de facleuis peuvenl se Iiei a IADN a des nonenl dislincls enliainanl
ainsi des ieponses diffeienles. De pIus, Ia ieponse dun sile esl affeclee pai Ie
conlexle gIolaI du pionoleui (Nakshalii and hal-Nakshalii, 1998, SanguedoIce el
aI., 1997).
c. ActIvatInn par !cs !Igands
Levenenenl najeui qui peinel Ia liansilion du RN dune foine inaclive a
une foine liansciiplionneIIenenl aclive esl Ia fixalion du Iigand. Ln piesence de
Iigand, Ia poche de fixalion se iefeine pai un nouvenenl de IheIice 12 el pige aussi
Ie Iigand dans celle cavile. CeIa peinel ainsi Ia foinalion dune nouveIIe suiface
dinleiaclion dans Ie donaine AI-2, avec Ies co-facleuis. Lois de Ia fixalion dun
anlagonisle, faule de slaliIisalion de Ia fixalion, Iinleiface foinee se ievIe incapalIe
dinleiagii avec des co-facleuis, enpchanl Iaclivalion de Ia liansciiplion
(izozovski el aI., 1997).
d. Rccrutcmcnt dcs cn-factcurs
Les RN aclivenl Iexpiession de gnes sous Ia foine dun conpIexe
nuIlipioleique conpienanl nolannenl des co-aclivaleuis el des co-iepiesseuis.
Les co-aclivaleuis agissenl de naniie conlinee, sequenlieIIe ou paiaIIIe
poui ienodeIei Ia chionaline, ieciulei Ies facleuis de Ia nachineiie
liansciiplionneIIe el noduIei Iaclivile de IARN poIyneiase II. Iai exenpIe, Ie
conpIexe CI/p3OO-associaled facloi (p/CAI) el ses pioleines associees
induiiail Ia deconpaclion de Ia chionaline gice a ces acliviles hislone acelyI
liansfeiase (HAT) (Lee el aI., 2OO1).
A I'inveise des co-aclivaleuis, Ies co-iepiesseuis iepiinenl Ia liansciiplion des
gnes en se fixanl sui des RN en alsence de Iigand ou en piesence d'anlagonisles.
Deux cIasses de co-iepiesseuis onl ele idenlifiees : NucIeai ieceploi coiepiessoi
(N-CoR) el SiIencei nedialoi of ielinoid and lhyioid ieceploi (SMRT) sonl Ies
piincipaux nenlies de Ia pieniie faniIIe el Tiansciiplion inilialion facloi (TII)-
53
1 Ie iepiesenlanl de Ia deuxine faniIIe (Le Douaiin el aI., 1995). Les co-iepiesseuis
sonl capalIes de nodifiei Ia sliucluie de Ia chionaline en piovoquanl Ie ieciulenenl
de pioleines a aclivile hislone deacelyIase (HDAC).
II. Lc PcrnxIsnmc Prn!Ifcratnr-ActIvatcd Rcccptnr
La ieguIalion du nelaloIisne des Iipides el des gIucides esl ciuciaIe dans Ie
nainlien de I'honeoslasie eneigelique. Celle ieguIalion nel en jeu des voies de
signaIisalion conpIexes peinellanl de liaduiie Ies signaux, leIs que Ie sliess ou Ia
disponiliIile en nuliinenls en une ieponse cooidonnee el adequale de I'oiganisne.
Les iecepleuis aclives pai Ies pioIifeialeuis de peioxisones (ou IIAR) sonl des RN
capalIes de jouei un iIe cenliaI dans I'adaplalion de Ia ieponse nelaloIique en
ieguIanl Ia liansciiplion de gnes codanl poui des pioleines (enzynes, lianspoileuis
el facleuis de liansciiplion) cIefs du nelaloIisne des Iipides el des gIucides. Ainsi,
de nonlieuses donnees nonlienl que Ies IIAR auiaienl une aclion lenefique en
noduIanl Ies facleuis de iisque Iies a I'appaiilion el au deveIoppenenl de
I'alheioscIeiose.
1. Dnnncs mn!cu!aIrcs
a. Isntypcs ct nnmcnc!aturc
Les IIAR exislenl sous liois isolypes :
- IIAR (NR1C1), essenlieIIenenl IocaIise dans Ies lissus inpIiques dans Ie
nelaloIisne des acides gias (foie, iein, coui, nuscIe.),
- IIAR ou IIAR (NR1C2), disliilue de faon uliquilaiie,
- IIAR (NR1C3), piesenl essenlieIIenenl dans Ie lissu adipeux.
Le gne codanl IIAR a ele idenlifie chez Ia souiis en 1994 (Tonlonoz el aI.,
1994). Ce gne esl silue sui Ie chionosone 3 chez Ihonne el 5 chez Ia souiis. Le
liansciil de ce gne donne pIusieuis isofoines , iI exisle en ieaIile pIus de 7 isofoines
diffeienles poui ce gne, donl ceilains codenl poui Ia nne pioleine (Chen el aI.,
2OO6). Les pIus deciiles sonl IIAR1 el IIAR2. Le liansciis de IIAR1 code poui
une pioleine de 53kDa, iesuIlanl dune inilialion de Ia liaduclion a pailii de Ia
54
nelhionine en posilion 31. IIAR2 esl issue de Ia liaduclion a pailii de Ia pieniie
nelhionine el piesenle une nasse noIecuIaiie de 57kDa.
b. DIstrIbutInn tIssu!aIrc
IIAR esl piincipaIenenl expiine dans Ie lissu adipeux el Ie cIon, dans une
noindie piopoilion dans Ie foie, Iinleslin giIe, Ies ieins, Ie ceiveau, Ies leslicuIes, Ie
nuscIe squeIellique el Ie pancieas (Auloeuf el aI., 1997). IIAR esl aussi piesenl
dans Ies ceIIuIes de Ia paioi vascuIaiie el en pailicuIiei dans Ies naciophages de Ia
pIaque dalheioscIeiose (Chinelli el aI., 2OOO, LIliechl el aI., 1996, Iajas el aI., 1997).
IIAR esl alsenl des nonocyles nouveIIenenl isoIes nais appaial au couis de Ieui
diffeiencialion en naciophages (Chinelli el aI., 1998).
2. McanIsmc d'actInn
a. TransactIvatInn
Les IIARs ieguIenl Ia liansciiplion des gnes en se fixanl en heleiodinie
avec 9-cis ielinoic acid X ieceploi (RXR) sui des eIenenls de ieponse (IIRL)
IocaIises dans Ia iegion pionoliice de Ieuis gnes cilIes. Un IIRL esl conslilue de
deux deni-siles de sequence ACCTCA aiianges en iepelilion diiecle el espaces d'un
nucIeolide (DR-1, diiecl iepeal-1) ou de deux nucIeolides (DR-2) (Ceivois el aI., 1999,
Hsu el aI., 1998). Une anaIyse in si|icc des IIRL connus ainsi que des expeiiences de
nulagense diiigees onl peinis d'elalIii Ia sequence consensus suivanle: 5'-
C(A/C)(A/C)A(A/T)CT ACCNCA A ACCTCA. I}penleig c| a|. onl nonlies que Ie
nucIeolide silue enlie Ies deux deni-siles du DR-1 esl piefeienlieIIenenl une
adenine (I}penleig el aI., 1997). Les IIARs se fixenl sui Ie deni-sile en 5' du DR-1,
aIois que RXR occupe ceIui en 3' (I}penleig el aI., 1997). Celle poIaiile pailicuIiie
aux IIAR esl deleininee, au noins en pailie, pai Ie deni-sile el I'exlension en 5' (fig
11).
55
AGGTCA(N)1/2AGGTCA

PPAP PXP
gne cibIe
ligands

Iiguie 11 : Iixalion de Iheleiodinie IIAR/RXR sui Ie pionoleui de ses gnes cilIes.
b. TransrprcssInn
IIAR peul aussi iepiinei Ia liansciiplion des gnes en inleifeianl
negalivenenl avec d'aulies voies de signaIisalion, leIIes que Ies voies NI, AI-1, el
CCAAT/enhancei linding piolein (C/LI) independannenl de Ia fixalion a
I'ADN (Daynes and }ones, 2OO2). IIAR inleifie avec ces diffeienles voies tia des
inleiaclions pioleine-pioleine conduisanl a Ia foinalion de conpIexes inaclifs. De
pIus, Ies aclivaleuis de IIAR augnenlenl I'expiession de Ii, I'inhilileui de Ia
voie NI-, de faon dependanle de IIAR (Yuan el aI., 2OO5). De nouveIIes donnees
denonlienl que Ia nodificalion posl-liaduclioneIIe de IIAR pai sunoyIalion
conduil a Ia ielenlion des conpIexes iepiesseuis au niveau des pionoleuis des
gnes de IinfIannalion (IascuaI el aI., 2OO5). Ln alsence de Iigand de IIAR el en
piesence dun slinuIus infIannaloiie, Ie conpIexe de co-iepiesseuis piesenl sui Ie
pionoleui dun gne cilIe de Ia voie NI- (e.g iNOS) esl uliquiline el ienpIace pai
un conpIexe de co-aclivaleuis. Loisque IIAR esl aclive, iI iejoinl Ie conpIexe de
co-iepiesseuis evilanl sa degiadalion pai Ie conpIexe uliquiline/pioleasone.
IascuaI el aI. onl nis en evidence une inleiaclion enlie IIAR el une pioleine
appailenanl a Ia faniIIe des Iigases SUMO L3, Ia pioleine Iiolein inhililoi of
aclivaled slal 1 (Iias1). Ln alsence de celle pioleine, Ie conpIexe IIAR-Iigand ne
se fixe pas sui Ie conpIexe de co-iepiesseuis qui seia uliquiline. Celle olseivalion a
conduil celle equipe a denonliei que Ia sunoyIalion du IIAR aclive pai son Iigand
favoiise Ia fixalion de ce deiniei sui Ie conpIexe de co-iepiesseuis el lIoque
Iexpiession du gne pio-infIannaloiie (fig 12).
56
Cplx de co-rpresseurs
Cplx de co-rpresseurs
Cplx de co-rpresseurs Cplx de co-activateurs
Cplx de co-rpresseurs
Cplx de co-rpresseurs

Iiguie 12 :Tiansiepiession de iNOS pai IIAR, iIe de Ia sunoyIalion. (A) Le LIS aclive
Iuliquilinalion du conpIexe de co-iepiesseuis el son ienpIacenenl pai un conpIexe de co-
aclivaleuis aclivanl ainsi Iexpiession de iNOS. ) Ln piesence de Iigands de IIAR, Ia slinuIalion au
LIS se liaduil pai Ia sunoyIalion de IIAR. IIAR sunoyIe inleiagil avec NCoR piesenl dans Ie
conpIexe de co-iepiesseuis el Ie ielienl sui Ie pionoleui du gne ainsi inhile. (souice : (ZeIcei and
Tonlonoz, 2OO5))
57
3. Lcs !Igands dc PPAR
a. Lcs agnnIstcs naturc!s
IIAR peul lie aclive pai de nonlieux AC saluies ou insaluies, nolannenl
Ies acides IinoIeique el aiachidonique a des concenlialions de Ioidie du niconoIaiie
(CollIichei el aI., 1992). Les eicosanodes, el nolannenl Iacide 15-
hydioxyeicosaleliaenoque (15-HLTL) piovenanl de Ioxydalion de Iacide
aiachidonique pai Ia voie de Ia Iipo-oxygenase, se fixenl sui IIAR el induisenl son
aclivalion (KIievei el aI., 1997). Les pioslagIandines (IC) (e.g Ia 15-deoxy-deIla-12,14
IC}2, Ia IC-H2 el Ia IC-H3) issues de Ioxydalion de Iacide aiachidonique pai Ia
voie de Ia cycIo-oxygenase sonl daulies conposes naluieIs capalIes dinduiie
Iaclivile de IIAR (Ioinan el aI., 1995, KIievei el aI., 1995). Les Iipides oxydes des
LDL (KIievei el aI., 1995) ou Ieuis conposanls, leIs que Ies 9- ou 13- acide
hydioxyocladecadinoque (HODL), sonl aussi des agonisles naluieIs de IIAR
(Nagy el aI., 1998). De pIus, Ia cylokine anli-infIannaloiie IL-4 slinuIe egaIenenl Ia
foinalion de Iigands naluieIs de IIAR pai Ie liais de Iaclivalion de Ia voie 12/15-
Iipoxygenase dans Ies naciophages (Huang el aI., 1999).
b. Lcs agnnIstcs synthtIqucs
Les lhiazoIidinediones ou gIilazones sonl une cIasse danlidialeliques oiaux
agissanl conne insuIino-sensiliIisaleuis. Les liois piincipaIes gIilazones uliIisees
poui Ie liailenenl du dialle de lype 2 sonl :
Ia liogIilazone (RezuIin) ieliiee du naiche poui sa loxicile hepalique,
Ia iosigIilazone (Avandia),
Ia piogIilazone (Aclos).
Ces nedicanenls sonl des agonisles puissanls el seIeclifs de IIAR (Ioinan
el aI., 1995, WiIIson el aI., 2OOO) (fig 13).
58

N N
C H
3
O
N H
S
O
O
Rosiglitazone
O
N H
S
O
O
N
Pioglitazone

Iiguie 13: Sliucluies chiniques de deux agonisles synlheliques de IIAR

Oulie celle cIasse de noIecuIes, daulies conposes phainacoIogiques de pIus
haule affinile el de lis haule seIeclivile poui IIAR sonl deveIoppes conne Ie
CI26257O, Ie CW1929 el Ie CW7845 (Heppnei el aI., 2OO5) (fig 14).

Iiguie 14 : La sliucluie chinique du CW1929

c. Lcs antagnnIstcs
Iai aiIIeuis, des anlagonisles de IIAR onl ele deveIoppes. Le CWOO72 esl
une noIecuIe appailenanl a Ia faniIIe des gIilazones capalIe dinhilei Ia
diffeiencialion adipocylaiie (OleifieId el aI., 1999). Recennenl, une nouveIIe cIasse
danlagonisles specifiques de IIAR, nappailenanl pas a Ia faniIIe des gIilazones, a
ele deciile. Le SR-2O2 esl un deiive de Iacide paia-chIoiolenzyIique qui inhile
Iaclivile liansciiplionneIIe el Ia diffeiencialion adipocylaiie de IIAR induil pai des
gIilazones (Rieussel el aI., 2OO2). Ieu dessais onl ele ieaIises in titc avec ces
59
conposes. Toulefois, Ie liailenenl pai SR-2O2 dininue Ia laiIIe du lissu adipeux de
souiis sauvages ayanl un iegine noinaI ou hypeiIipidique (Rieussel el aI., 2OO2).
d. Lcs 5PPARMs
Les agonisles de IIAR sonl lis efficace dans Ie liailenenl du dialle de lype
2 el Ia pievenlion des naIadies caidiovascuIaiies , cel aspecl seia aloide dans Ie
chapilie suivanl. Cependanl, ceilains palienls sonl piives de ces liailenenls a cause
des effels secondaiies de IIAR , ces effels secondaiies seionl egaIenenl deciils dans
Ie chapilie suivanl. Le concepl SIIARM, poui seIeclive IIAR noduIalois ,
consisle a deveIoppei une nouveIIe cIasse de Iigands de IIAR qui peinellenl
Iaclivalion specifique el excIusive des gnes iesponsalIes des effels desiialIes de
IIAR. Doles dune sliucluie chinique diffeienle des Iigands cIassiques, Ia fixalion
de ces Iigands a IIAR sacconpagne dun changenenl de confoinalion pailicuIiei
du RN qui inpIique un ieciulenenl specifique des co-aclivaleuis (Liu el aI., 2OO5,
Iouicel el aI., 2OO6). Ce piocessus peinelliail Iaclivalion specifique dun ceilain
nonlie de gnes en fonclion du lissu el dinduiie ainsi une ieponse lioIogique
diffeienle.
III. FnnctInns bIn!ngIqucs dc PPAR
1. PPAR ct !a scnsIbI!It !'Insu!Inc
LaneIioialion de Ia sensiliIile a IinsuIine el du conliIe de Ia gIycenie apis
aclivalion de IIAR fail inleivenii pIusieuis necanisnes lioIogiques. Le lissu
adipeux esl Ioigane cilIe najeui de Iaclion de IIAR de pai ses piopiieles
endociines el de sa capacile a slockei Ies AC. Celle aclion a des iepeicussions
inpoilanles sui Ie foie, Ie nuscIe sliie squeIellique el Ie pancieas.
a. PPAR ct !'adIpngnsc
Lexpiession eclopique de ce RN dans des filiolIasles, des pieadipocyles ou
des nyolIasles induil Ia diffeiencialion de ces ceIIuIes en adipocyles (Hu el aI., 1995,
Tonlonoz el aI., 1994). IIAR esl indispensalIe a ce piocessus lioIogique (Rosen,
2OO5, Rosen el aI., 2OO3, Rosen el aI., 1999) en induisanl Iexpiession de nonlieux
6O
gnes ayanl des fonclions cIes dans Iadipocyle. Ln slinuIanl Ia geneialion de pelils
adipocyles nelaloIiquenenl lis aclifs el pIus sensilIes a Iaclion de IinsuIine,
Iaclivalion de IIAR aneIioie Ia sensiliIile a IinsuIine ainsi que Ia loIeiance au
gIucose (de Souza el aI., 2OO1).
b. PPAR ct !c transpnrt du g!ucnsc dans !'adIpncytc
Laclivalion de IIAR aneIioie Ia voie de signaIisalion de IinsuIine en
augnenlanl Iexpiession de I InsuIin ieceploi sulsliale (IRS)-1 el IRS-2, de
Ienzyne phosphalidyIinosiloI (II)-3 kinase, ainsi que de Ia c-ClI associaling
piolein (CAI) (ogacka el aI., 2OO4, Rilon el aI., 1998), ces pioleines appailenanl a
Ia voie de signaIisalion dependanle du iecepleui a IinsuIine. De pIus, Iexpiession de
Ienzyne 11-HSD1 esl ieduile apis Iaclivalion de IIAR el sacconpagne dune
coiieclion de IhypeigIycenie (eigei el aI., 2OO1, ogacka el aI., 2OO4, LapIanle el aI.,
2OO3). Chez Ies palienls qui piesenlenl un dialle de lype 2, Ie gIucose en excs a Ia
capacile de se fixei sui Ies acides anines des pioleines. Celle fixalion devienl
iiieveisilIe si Ie dialle peisisle el genie des pioleines gIyquees, leIIe que
I'henogIoline gIyquee (HlA1c). Les gIilazones ielalIissenl Ia gIycenie el ieduisenl
sensilIenenl Ie laux pIasnalique de Ia HlA1c.
c. PPAR ct !c stnckagc dcs TG
IIAR aneIioie Ia caplalion des AC ciicuIanls el Ieui slockage sous foine de
TC dans Ie lissu adipeux. Laclivalion de IIAR induil Iexpiession de Ia Ially
Acid Tianspoilei (IAT) (TelouI el aI., 2OO1), de Ia Ially Acid inding Iiolein
(IAI) el de IacyICoA synlhelase (ACS) el Ia secielion de Ia LIL (Schoonjans el aI.,
1996). Ces pioleines sonl inpIiquees dans Ie lianspoil des AC ciicuIanls el dans Ieui
slockage sous foine de TC dans Ies vesicuIes Iipidiques de Iadipocyle.
d. PPAR ct !a scrtInn dcs adIpncytnkIncs
La dininulion de Ia secielion des adipocylokines, leIIes que Ie TNI
(Shilasaki el aI., 2OO3), IIL-6 (Lagalhu el aI., 2OO3), Ia iesisline (Savage el aI., 2OO1), Ia
Iepline (KaIIen and Lazai, 1996) apis aclivalion de IIAR conliilue Iaigenenl au
61
iIe insuIino-sensiliIisaleui de IIAR. Le TNI conliilue a IinsuIino-iesislance en
dininuanl IaulophosphoiyIalion du iecepleui a IinsuIine el Ia phosphoiyIalion de
IRS-1, ce qui enliane une inhililion de Ia liansduclion du signaI insuIinique a
IecheIIe ceIIuIaiie. De pIus, Ia secielion de Iadiponecline, qui aneIioie Ia sensiliIile a
IinsuIine esl augnenlee apis liailenenl pas Ies gIilazones (Ivaki el aI., 2OO3, Yang
el aI., 2OO2).
c. PPAR ct !c musc!c squc!cttIquc
Oulie Ies effel sui Ie lissu adipeux, IIAR exeice des aclions diieclenenl au
niveau de ceilains aulies lissus sensilIes a IinsuIine. La ciealion dun nodIe de
souiis deficienle poui ce RN specifiquenenl dans Ie nuscIe a nis en evidence une
aclion diiecle de IIAR dans ce lissu, el ce naIgie un failIe niveau dexpiession
(Noiiis el aI., 2OO3). Ces souiis deveIoppenl un elal de iesislance a I'insuIine sevie
avec une dininulion de 8O du caplage de gIucose slinuIe pai IinsuIine pai
iappoil aux souiis sauvages (Hevenei el aI., 2OO3). Des effels diiecls des gIilazones
sui Ia caplalion du gIucose en ieponse a IinsuIine avail ele pieaIalIenenl olseives
in ti|rc sui des ceIIuIes nuscuIaiies (Kausch el aI., 2OO1). Laclivalion de IIAR
conduil a une dininulion de IDK4 dans Ie nuscIe squeIellique (Way el aI., 2OO1).
IDK4 inhile Ioxydalion du gIucose el conliilue a Iinslauialion de Ia iesislance a
I'insuIine. De pIus, conne deciil piecedennenl poui Ie lissu adipeux, IIAR induil
Iaclivile de CIucose lianspoilei (CLUT)-4 el de Ia II3-kinase dans Ies ceIIuIes
nuscuIaiies in ti|rc (Yonenilsu el aI., 2OO1, Zhang el aI., 1994). Ces expeiiences
idenlifienl IIAR conne un poinl de conliIe inpoilanl non seuIenenl dans Ie lissu
adipeux, nais aussi dans Ie nuscIe.
f. PPAR ct !cs cc!!u!cs du pancras
Hoinis Ies effels allendus sui Ia sensiliIile a IinsuIine, Iaclivalion de IIAR
piolge egaIenenl Ies ceIIuIes du pancieas de Iapoplose (WaIlei and Lullen,
2OO5). Cel effel pouiiail iesuIlei de Ia ieduclion conjoinle des effels de Iipoloxicile
Iies a Iaugnenlalion des AC el de gIucoloxicile en ieIalion avec IhypeigIycenie de
ces palienls. Le liailenenl pai Ies gIilazones inhile IaccunuIalion de TC dans Ies
62
ceIIuIes du pancieas tia Iaugnenlalion de Ia -oxydalion des AC (Shinalukuio el
aI., 1998). De pIus, un IIRL fonclionneI a ele idenlifie dans Ie pionoleui de CLUT2,
Ia pioleine iesponsalIe du lianspoil de gIucose dans Ies ceIIuIes du pancieas (Kin
el aI., 2OOO). Lexpiession de Ia gIucokinase (CK), une enzyne inpoilanle poui Ia
slinuIalion dinsuIine en ieponse au gIucose esl augnenlee pai Iaclivalion de
IIAR (Kin el aI., 2OO2).
g. PPAR ct !c fnIc
Laclion de IIAR au niveau du foie sexeice essenlieIIenenl tia
Iaugnenlalion de Ia secielion dadiponecline pai Ie lissu adipeux (Maeda el aI.,
2OO1). Toulefois, Iexpiession de CLUT2 el CK esl egaIenenl augnenlee suile a
Iaclivalion de IIAR dans Ies hepalocyles piinaiies (Kin el aI., 2OO2, Kin el aI.,
2OO4). Ainsi, Ie lianspoil de gIucose el Ia gIycoIyse sonl augnenles dans Ie foie pai
un liailenenl avec des agonisles de IIAR. De pIus, Ies gIilazones aclivenl Ia 6-
phosphofiuclo-2-kinase, une aulie enzyne de Ia gIycoIyse, el inhilenl Iaclivile de Ia
fiuclose-2,6-diphosphalase. Ceci fieine Iaugnenlalion de Ia neogIucogense
hepalique qui caiacleiise Ia iesislance a I'insuIine (IsIey, 2OO3).
2. PPAR ct !c mtabn!Ismc dcs !IpIdcs ct dcs !IpnprntIncs
Dans Ie lissu adipeux, Iaclivalion de IIAR induil Iexpiession des gnes de
Ia LIL, du CD36 el de IacyI-CoA synlhelase ce qui peinel une augnenlalion de Ia
caplalion des acides gias el des TC pai Ies adipocyles. De pIus, Ies gIilazones
slinuIenl Iaclivile gIyceioI kinase ce qui augnenle Iincoipoialion du gIyceioI dans
Ies TC el conliiluenl ainsi a Ia dininulion du laux dacides gias ciicuIanls. LanaIyse
du piofiI Iipidique des palienls liailes avec Ies gIilazones denonlie que ces
noIecuIes augnenlenl significalivenenl Ie laux pIasnalique des HDL (Lavience el
aI., 2OO4, Sunayana el aI., 1999) el ieduisenl ceIui des LDL denses de pelile laiIIe, lis
alheiognes (Hiiano el aI., 1998, Tack el aI., 1998). Llanl donne que ces paianlies
sonl associes a un iisque ieduil dalheioscIeiose, Ies gIilazones pouiiaienl ainsi
noduIei Ies iisques caidiovascuIaiies en aneIioianl Ie lianspoil inveise du
choIesleioI.
63
3. L'actInn dc PPAR au nIvcau vascu!aIrc
Oulie IaneIioialion de Ia sensiliIile a IinsuIine, IIAR exeice des effels
pIeioliopes susceplilIes de peinellie une pioleclion caidiovascuIaiie. Ln effel,
IIAR joue un iIe ciuciaI au niveau de Ia paioi vascuIaiie en inhilanl Ia ieponse
infIannaloiie, en Iinilanl Ia pioIifeialion el Ia nigialion des CML el en ieguIanl Ie
nelaloIisne Iipidique des naciophages (SlaeIs and Iiuchail, 2OO5).
a. PPAR ct !c rccrutcmcnt dcs mnnncytcs
Les aclivaleuis de IIAR inhilenl Ie ioIIing el Iadheience des nonocyles
au niveau de IendolheIiun. Ln effel, I'expiession des noIecuIes d'adheience ICAM-
1, VCAM-1 el L-seIecline esl ieduile dans Ies ceIIuIes endolheIiaIes liailees pai des
agonisles de IIAR (Sasaki el aI., 2OO5). Les agonisles de IIAR dininuenl aussi
Iexpiession de IIL-8, une chiniokine alliacliice des Ieucocyles el de nonlieuses
aulies CXC cylokines (van Wijk and RaleIink, 2OO5) el inhilenl Ia pioduclion de
MCI-1 pai Ies ceIIuIes endolheIiaIes (Lee el aI., 2OOO, Muiao el aI., 1999). De pIus,
Iexpiession ieduile du iecepleui CCR2 dans Ies nonocyles sous Iaclion des
gIilazones inhile Ie chiniolaclisne exeice pai MCI-1 (Chen el aI., 2OO5, Han el aI.,
2OOO, Tanaka el aI., 2OO5). Lnfin, une elude ieaIisee chez des Iapins
hypeiIipideniques indique que Ies gIilazones pouiiaienl avoii un effel lheiapeulique
dans Ies conpIicalions vascuIaiies au liaveis de Ia suppiession du ieciulenenl
nassif des nonocyles (Tanaka el aI., 2OO5).
b. PPAR ct !a fnnctInn cndnth!Ia!c
Les Iigands de IIAR augnenlenl Ia fonclion vaso-diIalaloiie endolheIiaIe en
iepiinanl Ia synlhse d'endolheIine (LT)-1 pai Ies ceIIuIes endolheIiaIes (DeIeiive el
aI., 1999l) el en augnenlanl ceIIe du vasoieIaxing C lype naliiuielic peplide
(CNI) (Iukunaga el aI., 2OO1). De nne, Ies Iigands de IIAR iepiinenl Ia
signaIisalion de I'angiolensine-II, un puissanl vaso-consliicleui (enkiiane el aI.,
2OO6, Sugavaia el aI., 2OO1). Ces ieguIalions seiaienl a I'oiigine de Ia dininulion de
Ia piession aileiieIIe olseivee chez Ies palienls liailes pai Ies gIilazones (Iloh el aI.,
1999, IaiuIkai el aI., 2OO1) nais aussi a Ioiigine de Iappaiilion dodnes. Lnfin, Ia
64
dininulion de Ia synlhse du vascuIai endolheIiaI giovlh facloi (VLCI) suile a
Iaclivalion de IIAR dans Ies ceIIuIes endolheIiaIes pouiiail dininuei Ie piocessus
de neo-vascuIaiisalion, un phenonne qui conliilue a Ia piogiession de Ia pIaque,
ainsi qu'a I'appaiilion d'henoiiagies el d'aneviisnes (Yang el aI., 2OO5). IIAR esl
egaIenenl capalIe dinduiie Iapoplose des ceIIuIes endolheIiaIes (ishop-aiIey and
HIa, 1999).
c. PPAR ct !cs cc!!u!cs muscu!aIrcs !Isscs
IIAR inhile Ia pioIifeialion el Ia nigialion des CML (Wang el aI., 2OO6l,
Zahiadka el aI., 2OO6). Linhililion de Ia pioIifeialion des CML esl possilIe pai Ie
lIocage de Ia liansilion de Ia phase C1, qui coiiespond a Ia pieniie phase de
cioissance ceIIuIaiie, a Ia phase S coiiespondanl a Ia iepIicalion de IADN (Wakino el
aI., 2OOO). IIAR induil Iapoplose des CML (ishop-aiIey el aI., 2OO2) en aclivanl
Iexpiession du gne Ciovlh Aiiesl and DNA Danage-inducilIe piolein 45
(CADD45) (iuennei el aI., 2OO3).
4. Rgu!atInn dcs fnnctInns dcs macrnphagcs par PPAR
4.1. PPAR ct !c mtabn!Ismc du chn!cstrn!
Lun des noyens de pievenlion de IalheioscIeiose pouiiail lie Ia noduIalion
de Iexpiession des gnes inpIiques dans Ia caplalion des TC el du choIesleioI, Ieui
nelaloIisne el IeffIux du choIesleioI au sein des naciophages. Lois de celle
deiniie, decennie de nonlieuses eludes suggienl quun leI conliIe pouiiail lie
exeice pai IIAR.
a. CaptatInn du chn!cstrn!
Afin daidei Ies naciophages a suppoilei une chaige eIevee de Iipides, IIAR
pailicipe aclivenenl au nainlien de Ihoneoslasie du choIesleioI. IIAR avail
iniliaIenenl ele inpIique dans Iinilialion de Ia caplalion des Iipides en slinuIanl
Iexpiession de CD36 (Tonlonoz el aI., 1998). De ce fail, iI avail ele alliilue a IIAR
une fonclion dans Ia foinalion des ceIIuIes spuneuses (Tonlonoz el aI., 1998).
Cependanl, des eludes uIleiieuies onl nonlie que Iaclivalion de IIAR pai ses
65
Iigands inhile Iexpiession du iecepleui scavengei SR-A, qui esl egaIenenl inpIique
dans Ia caplalion des Iipides (Mooie el aI., 2OO1). Aussi, aucune diffeience na ele
olseivee quanl-au conlenu en choIesleioI des naciophages liailes avec des agonisles
de IIAR en piesence de LDL acelyIees (Chinelli el aI., 2OO1). Laclivalion de IIAR
na pas deffel sui Ia foinalion des ceIIuIes spuneuses (Akiyana el aI., 2OO2, Chinelli
el aI., 2OO1, Li el aI., 2OO4). IIAR inhile egaIenenl Iexpiession du iecepleui de
Iapo-48 (apo-48R) el ieduil IaccunuIalion des TC dans des naciophages incules
avec des Iipopioleines iiches en TC (e.g Ies VLDL) (Haiaguchi el aI., 2OO3). Ln
piesence de LDL gIyquees (LDLgIy), lianspoileuis de choIesleioI chez Ies
dialeliques, Iaclivalion de IIAR ieduil sensilIenenl Ie conlenu des naciophages
en choIesleioI (Claguidi el aI., 2OO2). Ln effel, Ienliee des LDLgIy dans Ies
naciophages esl condilionnee pai Ia LIL (Zinneinann el aI., 2OO1). IIAR induil
Iexpiession liansciiplionneIIe de Ia LIL nais inhile sensilIenenl sa secielion, ce qui
affecle Ia caplalion des LDLgIy (Claguidi el aI., 2OO2). Ces donnees nonlienl que
Iaclivalion de IIAR peinel de ieduiie en pailie Ia caplalion el Ie slockage des
Iipides dans des naciophages (fig 15).
b. Eff!ux du chn!cstrn!
Les gIilazones jouenl un iIe cenliaI dans Ia ieguIalion de IeffIux du
choIesleioI. Ln effel, Iaclivalion de IIAR slinuIe Iexpiession des iecepleuis SR-I
el ACC1 ainsi que Iexpiession de Iapo L qui aneIioie IeffIux du choIesleioI
(Akiyana el aI., 2OO2, Chinelli el aI., 2OOO, CaIello el aI., 2OO1). Au liaveis de
Iaclivalion de Iexpiession du facleui de liansciiplion Livei X Receploi (LXR) ,
IIAR slinuIe indiieclenenl Iexpiession du lianspoileui ACA1 (Chinelli el aI.,
2OO1). Ln effel, LXR induil Iexpiession du gne ACA1, ce qui se liaduil pai une
augnenlalion de IeffIux du choIesleioI dependanl de IapoAI (Akiyana el aI., 2OO2,
ChavIa el aI., 2OO1, Chinelli el aI., 2OO1). Laclivalion de IIAR favoiise egaIenenl Ia
noliIisalion du choIesleioI nenlianaiie tia Iinduclion de Iexpiession de Ia
caveoIine-1 (LIaveiias el aI., 2OO4).
Ces donnees iIIuslienl Ie iIe najeui de IIAR dans Ie nainlien de
Ihoneoslasie du choIesleioI dans Ies naciophages (fig 15).
66
c. EstrIfIcatInn du chn!cstrn!
Lexcs de choIesleioI esl adiesse au RL o iI esl esleiifie pai IACAT1 poui
lie slocke dans Ies goulleIelles Iipidiques. Chez IHonne, IIAR pievienl
IaccunuIalion des esleis de choIesleioI dans Ies naciophages en pailie en inhilanl
Iexpiession de IACAT1 el en aclivanl Iexpiession de Ia nCLH (Hiiakala el aI.,
2OO4).
CE
CL
FA
C
L
A

-
1
/
S
R
-
B
I
ApoAI
Pre-HDL
HDL
CPT-I
A
B
C
A
1
L
D
L
g
ly
LPL
L
D
L
o
x
C
D
3
6
Adipophiline
S
R
-
A
-oxidation
T
g
-
L
p
a
p
o
B
4
8

R
Gouttelette
lipidique
mitochondrie
Efflux du cholestrol
PPAR

Iiguie 15 : Aclions de IIAR sui Ie nelaloIisne du choIesleioI des naciophages. Les aclions de
IIAR cilIenl diieclenenl IinleinaIisalion des Iipopioleines, Ie slockage du choIesleioI dans Ies
goulleIelles Iipidiques el son eIininalion pai Ie necanisne deffIux aclif.
4.2. PPAR ct !'Inf!ammatInn
Conne deciil dans Ie chapilie piecedenl, IIAR exeice ses acliviles anli-
infIannaloiies tia de nuIlipIes necanisnes noIecuIaiies (DeIeiive el aI., 2OO1).
Laclivalion de IIAR peinel ainsi Ia ieduclion de Iexpiession el de Iaclivile de Ia
MMI9 el Iinhililion de Iexpiession des gnes codanl Ies noIecuIes pio-
infIannaloiies (e.g IL-1, TNI el IL-6) (}iang el aI., 1998, Maix el aI., 1998, Meiei el
aI., 2OO2, Oyana el aI., 2OO2, Shu el aI., 2OOO). Chez Ia souiis, IIAR iepiine
Iexpiession de nonlieux gnes aclives pai Ie LIS ou IIIN conne iNOS, Ia
67
cycIooxygenase 2 (COX-2) el IIL-12 (Chung el aI., 2OOO, Ricole el aI., 1998, WeIch el
aI., 2OO3). Daulie pail, IIAR esl capalIe de slinuIei Iexpiession des noIecuIes
anli-infIannaloiie, leIIes que IIL-1Ra (Meiei el aI., 2OO2). Laclivalion de IIAR
conduil egaIenenl a une ieduclion de Iagiegalion pIaquellaiie tia Ia ieguIalion de Ia
lhionloxane synlhase dans Ies naciophages (Ikeda el aI., 2OOO). La lhionloxane esl
un puissanl vasoconsliicleui el un facleui dagiegalion pIaquellaiie. De pIus, Ia
synlhse du iecepleui a Ia lhionloxane A2 esl dininuee pai IIAR du fail de
Iinleiaclion avec Sp1 (Sugavaia el aI., 2OO2).
5. Lcs g!Itaznncs cn c!InIquc
a. Mndu!atInn dcs marqucurs bIn!ngIqucs par !cs g!Itaznncs
Les gIilazones sonl des noIecuIes couiannenl uliIisees en cIinique dans Ie
liailenenl de Ia dininulion de Ia loIeiance au gIucose (ou de iesislance a IinsuIine)
el du dialle de lype 2. Chez Ies sujels dialeliques, Ia iosigIilazone ieduil
iapidenenl el sensilIenenl Ies naiqueuis de IinfIannalion, leIs que Ia C ieaclive
piolein (CRI), Ie seiun anyIoid A (SAA), Ia MMI-9, Ie Iigand soIulIe de CD4O
(sCD4OL), MCI1 el TNI (Mohanly el aI., 2OO4). Cel effel esl independanl des effels
nelaloIiques des gIilazones puisquiI suivienl avanl Ie ielalIissenenl de Ia gIycenie
(Raskin el aI., 2OOO). Des iesuIlals dune aulie elude ieaIisee sui des palienls non
dialeliques nonlienl une ieduclion de CRI el SAA pIasnaliques associee a une
augnenlalion du depl de coIIagne el une dininulion de Iexpiession de MMI-3,
MMI-8 el MMI-9 dans Ies pIaques (Meisnei el aI., 2OO6). Les gIilazones pouiiaienl
ainsi, conliiluei a Ia slaliIisalion de Ia pIaque dalheione loul en ieduisanl
IinfIannalion vascuIaiie.
Les gIilazones inhilenl egaIenenl Iexpiession des naiqueuis de
dysfonclionnenenl de IendolheIiun, IendolheIine-1, Ie facleui de von
WiIIeliand , Iinhilileui de lype 1 de Iaclivaleui du pIasninogne (IAI-1), Ies
noIecuIes dadheience (V-CAM 1, I-CAM 1 el seIecline I) el Iaclivile pIaquellaiie
(Nakanuia el aI., 2OOO, Sidhu el aI., 2OO3, Sidhu el aI., 2OO4). Les ceIIuIes
endolheIiaIes piogeniliices (LIC) sonl Ies effecleuis de Ia iepaialion lissuIaiie pai
68
Ieui capacile a pioIifeiei el a donnei naissance aux ceIIuIes diffeienciees. Les LIC
piesenles dans IendolheIiun vascuIaiie onl un iIe essenlieI dans Ia neoangiogense
(Ding el aI., 2OO7). Une ieduclion de Ieui nonlie ou de Ieui pouvoii iepaialeui esl
un signe de dysfonclionnenenl de IendolheIiun. Les effels des gIilazones sui
IendolheIiun pouiiaienl lie en pailie ds a Iaugnenlalion du nonlie de LIC
ciicuIanls el a IaneIioialion de Ieui adheience a Ia filionecline el au coIIagne
(Wang el aI., 2OO6a, Weinei el aI., 2OO7). Les niciopailicuIes sonl des vesicuIes
nenlianaiies de pelile laiIIe qui possdenl des piopiieles coaguIanles el onl
piolalIenenl un iIe dans Ie piocessus infIannaloiie. Dans une elude ieaIisee sui
des palienls non dialeliques piesenlanl un syndione nelaloIique, un liailenenl de
couile duiee a lase de piogIilazone ieduil Ie laux de niciopailicuIes dans Ia
ciicuIalion sanguines el aneIioie Ia sensiliIile a IinsuIine (Lsposilo el aI., 2OO6).
b. Lcs prIncIpa!cs tudcs c!InIqucs
Des eludes cIiniques onl ele ieaIisees sui des palienls non dialeliques,
souffianls de piolInes caidiovascuIaiies. Ladninislialion de gIilazones a ces
palienls a peinis devaIuei Ieuis effels sui Ia piogiession des Iesions
dalheioscIeiose. Ainsi, deux eludes independanles onl nonlie que Ia piogIilazone
ieduil significalivenenl IhypeipIasie neo-inlinaIe chez des palienls avec une
endopiolhse coionaiie (Kalayana el aI., 2OO7, Maix el aI., 2OO5).
Lelude CHICACO (Caiolid Inlina-Media Thickness in AlheioscIeiosis using
IiogIilazone liiaI), conpaie Iepaisseui de Iinlina el de Ia nedia des ailies
caiolides (CIMT) de palienls dialeliques liailes pendanl 72 senaines avec de Ia
piogIilazone ou avec Ie gIinepiiide (une noIecuIe de Ia faniIIe des suIfonyIuiees aux
piopiieles anli-hypeigIycenianles uliIisee dans Ie liailenenl du dialle de lype 2) el
nonlie une ieduclion pIus inpoilanle de CIMT dans Ie gioupe de palienls ayanl
leneficie de Ia piogIilazone (Mazzone el aI., 2OO6). Des effels siniIaiies onl eles
olseives poui une duiee de liailenenl infeiieuie (24 senaines) (LangenfeId el aI.,
2OO5). Cependanl, Iadninislialion de Ia iosigIilazone pendanl une annee a des
palienls souffianls dolesile ne nodifie pas Ie CIMT (hall el aI., 2OO7).
69
Lelude IROACTIVL (IROspeclive piogIilazone CIinicaI TiiaI In
nacioVascuIai Lvenls) a evaIue IinfIuence de Ia piogIilazone chez 5238 palienls
dialeliques avec un anlecedenl caidiovascuIaiie el qui leneficienl deja dun
liailenenl anlidialelique el/ou dun liailenenl des conpIicalions caidiovascuIaiies
(Doinandy el aI., 2OO5). Celle elude a ieveIe des lenefices nodeies sui un pIan
caidiovascuIaiie (Doinandy el aI., 2OO5, Yki-}aivinen, 2OO5). Toulefois, une elude
posl-hoc a iecennenl nonlie que Ia piogIilazone alaisse significalivenenl Ie
iisque daccidenls ceielio-vascuIaiies falaIs el non falaIs chez des palienls ayanl deja
sulil ce lype de conpIicalion (WiIcox el aI., 2OO7). Celle elude confiine egaIenenl
Iefficacile de Ia piogiIlazone conne anlidialelique. Celle noIecuIe ieduil de noilie
Ia necessile de nellie en pIace une insuIino-lheiapie.
Cependanl, iI senlIe que Iadninislialion de gIilazones a ceilains palienls
dialeliques pouiiail sacconpagnei dun iisque caidiovascuIaiie acciu.
Laugnenlalion du iisque caidiovascuIaiie apis liailenenl pai Ia iosigIilazone esl
pouilanl failIe chez Ies palienls a failIe iisque leI quiI a ele iappoile pai Ies eludes
DRLAM (Dialeles Reduclion Assessnenl vilh RanpipiiI and RosigIilazone
Medicalion) el ADOIT (A dialeles oulcone piogiession liiaI) (Ceislein el aI., 2OO6,
Kahn el aI., 2OO6). Les iesuIlals pieIininaiies de Ielude RLCORD (RosigIilazone
LvaIualed foi Caidiac Oulcones and ReguIalion of CIycenia in Dialeles) qui lend a
deleininei Ies effels caidiovascuIaiies de Ia iosigIilazone conlinee a Ia nelfoinine
ou a Ia suIfonyIuiee, nonlie que Ia iosigIilazone naffecle pas de faon significalive
Ia noilidile el Ia noilaIile Iiees aux conpIicalions caidiovascuIaiies (Hone el aI.,
2OO7). Toulefois, IanaIyse delaiIIee des giandes eludes piospeclives, leIIes que
ADOIT, DRLAM el RLCORD, deviaienl appoilei Ies pieuves definilives dans ce
donaine el ouviii Ia voies veis de nouveIIes indicalions lheiapeuliques.
6. Effcts sccnndaIrcs dcs g!Itaznncs
Ladninislialion des Iigands synlheliques de IIAR esl associee a ceilains
effels secondaiies connuns a loule Ia cIasse des gIilazones ou piopies a un conpose.
Iai exenpIe, Ia loxicile hepalique esl un effel secondaiie specifique a Ia piise de Ia
liogIilazone qui a ele ieliiee du naiche depuis (Walkins and Whilconl, 1998). Les
7O
effels secondaiies connuns a Ia cIasse des gIilazones sonl Ia piise de poids (due au
deveIoppenenl du lissu adipeux el a Ia ielenlion deau), Ia fiagiIisalion osseuse el
IhenodiIulion (piovoquee pai une laisse de Ihenalociile, du nonlie de gIoluIes
iouges el dhenogIoline pIasnalique) el Iodne qui peul lie a Ioiigine
dinfaiclus (Ciey el aI., 2OO7, Khan el aI., 2OO2, MudaIiai el aI., 2OO3). Iai consequenl,
Ies gIilazones ne sonl pas ieconnandees chez Ies palienls souffianls dinsuffisance
caidiaque. Toulefois, des donnees iecenles suggienl que Ies gIilazones ne
conpoilenl aucun iisque dhospilaIisalion ni de noil chez ces individus (AguiIai el
aI., 2OO7).
MaIgie Iexislence de queIques effels secondaiies, Ies gIilazones deneuienl
des noIecuIes a foil polenlieI lheiapeulique faisanl de IIAR une cilIe
phainacoIogique lis inleiessanle. Les fuluies iecheiches deviaienl se focaIisei sui
IeIucidalion des necanisnes iesponsalIes des effels secondaiies chez Ies dialeliques
afin de piediie Ieuis suscepliliIiles el dexcIuie Ies individus sensilIes dune lheiapie
a lase de gIilazones. Le deveIoppenenl des SIIARM peinellia peul-lie de
conlouinei pIus gIolaIenenl ces effels indesiialIes.

71














RLSULTATS
72
A. L'InductInn dc !'actIvIt cnzymatIquc dc !a 11 -H5D1 par
PPAR dans !cs macrnphagcs a!tcrnatIfs humaIns

I. Cnntcxtc bIb!IngraphIquc ct rsum dc !'tudc
Lefficacile des gIilazones dans Ie liailenenl du dialle de lype 2 el Ia
pievenlion des naIadies caidiovascuIaiies, nesl pIus a denonliei. Toulefois, Ies
necanisnes daclion des IIAR ne sonl pas encoie enliienenl eIucides, nolannenl
son iIe dans Ia ieponse anli-infIannaloiie des naciophages. Le pieniei oljeclif de
nolie elude elail didenlifiei de nouveaux gnes cilIes ieguIes pai IIAR dans Ies
naciophages piinaiies hunains.
Mon piojel de lhse sesl consliuil auloui dun liavaiI ieaIise pai nolie
Ialoialoiie donl Ie lul elail didenlifiei de nouveaux gnes cilIes des IIARs. Ioui ce
faiie, nolie gioupe avail uliIise une appioche danaIyse du genone enliei des
naciophages hunains gice a Ia lechnique des puces a ADN. Ainsi, des
naciophages piinaiies hunains non aclives (RM) (issus de Ia diffeiencialion de
nonocyles ciicuIanls) de cinq voIonlaiies noinoIipideniques avaienl ele liailes avec
des agonisles synlheliques de IIAR (Ie CW697), IIAR/ (Ie CW1516) el IIAR
(Ie CW1929) (iovn el aI., 1999). Ces agonisles gaianlissenl une neiIIeuie seIeclivile
el specificile que Ies agonisles dancienne geneialion el ne piesenlenl pas de loxicile
ceIIuIaiie. LanaIyse conpaialive des liansciiplones des naciophages liailes pai Ies
agonisles des IIARs el des naciophages non liailes a ieveIe Iexislence dun giand
nonlie de gnes donl Iexpiession esl noduIee de faon specifique pai Ie CW1929,
el donc pai IIAR.
Nolie inleil sesl poile sui Ie gne 11-hydioxysleiode dehydiogenase1
(11-HSD1) donl Iexpiession elail induile dans Ies naciophages liailes avec
Iagonisle IIAR. Le gne 11-HSD1 code une enzyne iesponsalIe de Ia conveision
de Ia coilisone ceIIuIaiie en coilisoI. Linleil de celle enzyne ieside dans Ie pioduil
de sa ieaclion, Ie coilisoI, qui esl Ie piincipaI aclivaleui du iecepleui nucIeaiie aux
73
gIucocoilicodes (CR) (aines, 1998). Llanl donne Ies piopiieles anli-infIannaloiies
de CR, nous avons piopose Ihypolhse que ceilains effels anli-infIannaloiies de
IIAR elaienl Ie iesuIlal de Iaclivalion de CR, suile a Iinduclion de Ia 11-HSD1.
Celle hypolhse a conslilue Ia lase du piojel de iecheiche qui na ele confie.
Dans Ia pieniie phase de Ielude, nous avons confiine Ies iesuIlals ollenus
pai Ies puces a ADN dans des naciophages piovenanl de cinq donneuis
suppIenenlaiies. Lnsuile, nous avons nesuie Iaclivile enzynalique de Ia 11-HSD1
(Ia pioduclion de coilisoI a pailii de coilisone exogne iadionaiquee, in ti|rc) dans
Ies naciophages piinaiies hunains el avons olseive que Ia ieguIalion
liansciiplionneIIe de Ia 11-HSD1 nesl pas acconpagnee dune ieguIalion de
Iaclivile enzynalique. Daulie pail, lien que Iaclivalion de IIAR induil
Iexpiession pioleique de Ia 11-HSD1, Ia pioduclion de coilisoI ceIIuIaiie iesle
inchangee en piesence de coilisone en excs dans Ie niIieu el apis diffeienls lenps
dinculalion. IIAR pouiiail affeclei Ie laux de nicolinanide adenine dinucIeolide
phosphale (NADIH) indispensalIe poui Ia ieduclion de Ia coilisone en coilisoI. Afin
de veiifiei celle hypolhse, nous avons eludie Iexpiession de Ienzyne hexose 6
phosphale dehydiogenase (H6IDH) qui fouinil Ie NADIH a Ia 11-HSD1. Nos
iesuIlals nonlienl que son expiession esl Iegeienenl induile pai Ies aclivaleuis de
IIAR.
Iai aiIIeuis, nous savons que IinleiIeukine IL-4 induil Iexpiession el Iaclivile
de Ienzyne 11-HSD1 dans Ies naciophages hunains (Thieiingei el aI., 2OO1). De
pIus, Ies naciophages peuvenl changei de phenolype infIannaloiie en fonclion des
slinuIi piesenls dans Ieui enviionnenenl (Coidon, 2OO3). Ainsi, en piesence de LIS
ou dIIN, Ies naciophages adoplenl un phenolype pio-infIannaloiie, dil M1. Les
IL-4 el IL-13 oiienlenl, quanl-a eIIes, Ies naciophages veis un phenolype anli-
infIannaloiie, donnanl naissance aux naciophages M2 anli-infIannaloiies. Iai
consequenl, nous avons eludie Iexpiession el Iaclivile de Ienzyne 11-HSD1 dans
des naciophages M2 el sa ieguIalion pai IIAR.
Nos iesuIlals nonlienl une expiession pIus eIevee de Ia 11-HSD1 dans Ies
naciophages M2, diffeiencies en piesence dIL-4, en conpaiaison aux naciophages
non aclives, ou RM (poui Resling naciophages ), dans IesqueIs nous avons nene
74
nos pieniies expeiiences. La conveision de Ia coilisone en coilisoI esl egaIenenl
leaucoup pIus iapide dans Ies naciophages M2 que dans Ies naciophages RM,
lenoignanl dune aclivile enzynalique pIus eIevee. Ln oulie, conliaiienenl aux
naciophages RM, Iaclivalion de IIAR dans Ies naciophages M2 se liaduil pai une
augnenlalion de Iaclivile enzynalique de Ia 11-HSD1. Ainsi, Iaclivalion specifique
de Ia 11-HSD1 pai IIAR depend de Ielal daclivalion des naciophages.
II. Rsu!tats
ManuscrIt 1
Mcnancd Aninc 8cun|c|, ||cna Rigancn|i, 8cnci| Ncc|, Cnris|ian Duncn, |aurcn|
8uffa|, 8ar| S|ac|s and Giu|ia Cninc||i-Goaguidi. IIAR Aclivalion Induces 11-
Hydioxysleioid Dehydiogenase Type 1 Aclivily in AIleinaliveIy lul nol in
CIassicaIIy Aclivaled Iiinaiy Hunan Maciophages. |n prcpara|icn.
75
PcrnxIsnmc Prn!Ifcratnr-ActIvatcd Rcccptnr actIvatInn Induccs 11 -
HydrnxystcrnId Dchydrngcnasc typc 1 actIvIty In a!tcrnatIvc!y but nnt
In c!assIca!!y actIvatcd human macrnphagcs


Mohaned Anine ouhIeI
1,2,3
, LIena Riganonli
1,2,3
, enoil NoeI
4
, Chiislian Duhen
1,2,3
, Lauienl uffal
4
, ail SlaeIs
1,2,3
and CiuIia Chinelli-Claguidi
1,2,3

1 Inslilul Iasleui de LiIIe, LiIIe, I-59O19 Iiance.
2 Insein, U545, LiIIe, I-59O19 Iiance.
3 Univeisile de LiIIe 2, IacuIle des Sciences Ihainaceuliques el ioIogiques el
IacuIle de Medecine, LiIIe, I-59OO6 Iiance.
4 Cenfil, Loos, Iiance



Running lilIe: IIAR induces 11-HSD1 aclivily in hunan aIleinaliveIy aclivaled
naciophages.



Coiiesponding aulhoi: ail SlaeIs
Insein U545 - Inslilul Iasleui de LiIIe
1, iue du Iiofesseui CaInelle,
I 245 - LiIIe 59O19, Iiance
TeI: +33-3-2O-87-73-88
Iax: +33-3-2O-87-71-98
L-naiI: lail.slaeIspasleui-IiIIe.fi
76
Abstract
Maciophages, najoi pIayeis in chionic infIannaloiy diseases, aie veisaliIe ceIIs lhal
expiess diffeienl gene piofiIes in iesponse lo specific enviionnenlaI signaIs. Th1
cylokines poIaiize nonocyles lo diffeienliale in pio-infIannaloiy M1 naciophages,
vhiIe Th2 cylokines pionole an aIleinalive, anli-infIannaloiy M2 naciophage
phenolype. Ieioxisone IioIifeialoi-Aclivaled Receplois (IIARs) , / and aie
nucIeai ieceplois expiessed in naciophages vheie lhey conlioI lhe infIannaloiy
iesponse. To idenlify noveI seIeclive IIAR isolype laigel genes in naciophages,
DNA aiiay-lased gIolaI gene expiession piofiIing vas peifoined in piinaiy
hunan iesling naciophages (RM) liealed vilh specific IIAR IIAR/ oi IIAR
agonisls. SlalislicaI anaIysis idenlified a lolaI of 462 ieguIaled genes and piovide
evidence foi a ciuciaI ioIe of IIAR (18O seIecliveIy ieguIaled genes) in lhe conlioI
of naciophage funclion. InleieslingIy, expiession of 11-hydioxysleioid
dehydiogenase lype 1 (11-HSD1) vas seIecliveIy upieguIaled ly IIAR aclivalion.
11-HSD1 pIays an inpoilanl ioIe in lhe ieguIalion of IocaI infIannalion ly
conveiling inaclive ceIIuIai coilisone inlo aclive coilisone, lhus aclivaling
gIucocoilicoid signaIIing. InleieslingIy, 11-HSD1 gene vas highei expiessed in M2
naciophages lhan in RM. SuipiisingIy, IIAR aclivalion induced 11-HSD1
enzyne aclivily in M2 naciophages lul nol in RM. Oui dala piovide evidence foi a
ciuciaI ioIe of IIAR in lhe conlioI of naciophage funclion and idenlify 11-HSD1
as a M2 naciophage IIAR laigel.



Key voids: 11-HSD1 - IIAR - hunan aIleinalive naciophages.
77
IntrnductInn
Maciophages aie nov veII iecognized as heleiogeneous ceII popuIalion |1j.
Th2 iesponse cylokines have leen desciiled lo poIaiize nonocyles inlo a sul-sel of
naciophages vilh anli-infIannaloiy piopeilies. A cIassicaI aclivalion piofiIe occuis
in a pio-infIannaloiy cylokine-iich enviionnenl and gives iise lo cIassicaIIy
aclivaled naciophages (M1) lhal pionole lhe Th1 innune iesponse. In lhe piesence
of anli-infIannaloiy noIecuIes, such as IL-4 and IL-13, nonocyles aie oiienled
lovaid an aIleinalive aclivalion slale (M2) and pionole lhe Th2 innune iesponse
|1j. M1 naciophages nainIy pioduce pio-infIannaloiy noIecuIes, expiess MHC
cIass II noIecuIes and have a high niciolicidaI aclivily, vheieas M2 naciophages
pioduce high anounls of anli-infIannaloiy noIecuIes (IL-1O, TCI- and IL-1Ra),
pionole ceII giovlh and lissue iepaii and dispIay a high endocylic capacily |1j.
Ieioxisone IioIifeialoi-Aclivaled Receplois, IIARs, (, / and ), aie
Iigand-aclivaled nucIeai ieceplois expiessed in naciophages vheie lhey exeil polenl
anli-infIannaloiy piopeilies |2j. IIAR is aclivaled ly naluiaI (15-deoxy-D12,14-
pioslagIandin }2 (15d-IC}2)) |3j and synlhelic Iigands, incIuding lhe anlidialelic
gIilazones (such as iosigIilazone and piogIilazone) and lhe CW1929 conpound |4j.
TiansciiplionaI iepiession of infIannaloiy iesponse genes occuis ly negalive
inleifeience of IIAR vilh lhe nucIeai facloi- (NI-), signaI liansducei and
aclivaloi of liansciiplion (STAT) and aclivaling piolein-1 (AI-1) signaIing palhvays
|5j. In aclivaled M1 naciophages, lhe IIAR-dependenl lians-iepiession palhvay is
inilialed ly sunoyIalion of lhe Iiganded-IIAR Iigand-linding donain nainlaining
lhe co-iepiessoi conpIex on NI- iesponse eIenenls |6j. RecenlIy, il has leen
shovn lhal IIAR enhances lhe aIleinalive aclivalion and diffeienlialion of
naciophages |7, 8j lhus Ieading lo a noie pionounced anli-infIannaloiy phenolype
of M2 naciophages |8j.
CIucocoilicoids (CC, coilisoI and coilisone in nan) ieguIale a vaiiely of
nelaloIic and honeoslalic piocesses, incIuding cailohydiale, piolein and Iipid
nelaloIisn and have najoi anli-infIannaloiy and innunosuppiessive piopeilies
|9j. CC aclions aie nedialed via inleiaclion vilh lhe gIucocoilicoid ieceploi (CR)
and have leen shovn lo le fineIy luned vilhin lhe ceIIs ly lhe enzyne 11-
78
hydioxysleioid dehydiogenase

lype 1 (11-HSD1). 11-HSD1 can acl eilhei as a
dehydiogenase oi a ieduclase accoiding lo lhe IocaI iedox polenliaI. In inlacl ceIIs,
11-HSD1 funclions excIusiveIy as a ieduclase, geneialing aclive coilisoI fion
inaclive coilisone and lheiely enhancing aclivalion of lhe CR |1Oj. 11-HSD1 aclivily
is dependenl on NADIH avaiIaliIily. NADIH is geneialed vilhin lhe endopIasnic
ielicuIun ly H6IDH (hexose 6 phosphale dehydiogenase), vhich lhus acls as a
cofacloi of 11-HSD1. SeveiaI in ti|rc and in titc sludies have denonslialed lhal lhe
expiession of H6IDH is essenliaI foi 11HSD1-nedialed gIucocoilicoid geneialion
|11, 12j. As a consequence, inaclivalion of H6IDH in nice piofoundIy affecls 11-
HSD1 enzyne aclivily |13j. 11-HSD1 is lioadIy disliiluled anong lissues, vilh
piedoninanl expiession occuiiing in hepalic, adipose, gonadaI and cenliaI neivous
syslen lissues, vheie il is lhoughl lo ieguIale IocaI CC IeveIs |14j. InleieslingIy, 11-
HSD1 is nol expiessed in hunan nonocyles lul is induced upon diffeienlialion inlo
naciophages, and ils expiession is fuilhei incieased ly lhe anli-infIannaloiy Th2
cylokines IL-4 and IL-13 |15j.
In an allenpl lo piofiIe lhe specliun of genes specificaIIy ieguIaled ly each
IIAR isolype in naciophages, a phainacoIogicaI appioach vas used. Theiefoie,
DNA aiiay-lased gIolaI gene expiession piofiIing vas peifoined on RNA fion
piinaiy hunan iesling naciophages liealed vilh highIy specific IIAR, IIAR/
oi IIAR agonisls. ANOVA-lased slalislicaI anaIysis idenlified a lolaI of 462
ieguIaled genes. The nunlei of genes ieguIaled ly IIAR (n=18O) vas highei vs
IIAR (n=4O), vhiIe 212 genes veie connonIy ieguIaled ly IIAR and IIAR.
IIAR/ aclivalion iesuIled in a ninoi gene ieguIaloiy effecl.
Heie ve iepoil lhal IIAR aclivalion seIecliveIy incieases 11-HSD1 gene
expiession lolh in RM and M2 naciophages. Hovevei, an induclion of 11-HSD1
aclivily ly IIAR Iigands is excIusiveIy olseived in M2 naciophages. Oui iesuIls
suggesl lhal IIAR-enhanced anli-infIannaloiy piopeilies of M2 naciophages
couId le nedialed, al Ieasl in pail, ly 11-HSD1 aclivalion.
79
MatcrIa!s and mcthnds
Ce|| Cu|ture
Hunan IMC (peiipheiaI lIood nononucIeai ceIIs) veie isoIaled fion heaIlhy
donois ly IicoII densily giadienl cenliifugalion |16j. Monocyle diffeienlialion in RM
occuiied aflei 7 days of cuIluie in RIMI 164O nediun (Cilco, Inviliogen, Iiance)
suppIenenled vilh genlanicin (4O g/nL), L-gIulanine (2 nM) (Signa-AIdiich,
Iiance) and 1O pooIed hunan seiun (Alcys, Iiance). AIleinaliveIy diffeienlialed
naciophages (M2) veie ollained ly slinuIaling fieshIy isoIaled nonocyles vilh
ieconlinanl hunan IL-4 (15 ng/nL) added lo RIMI nediun conlaining 1O
hunan seiun foi 7 days. The IIAR agonisls CW1929 (6OO nM) oi iosigIilazone (1OO
nM) veie added foi 24 hi lo diffeienlialed ceIIs. Wheie indicaled, lhe IIAR
anlagonisl CW9662 (1 M) vas added sinuIlaneousIy vilh lhe IIAR agonisls. Ioi
lhe cycIohexinide expeiinenl, diffeienlialed RM veie pie-liealed duiing 1 h lefoie
adding IIAR agonisls foi 24 hi.

Mlcroarra sam|e rearatlon
Diffeienlialed hunan iesling naciophages (RM) isoIaled fion five donois veie
liealed oi nol foi 24 hi vilh specific hunan IIAR (CW7647, 6OO nM), IIAR/
(CW5O1516, 1OO nM) oi IIAR (CW1929, 6OO nM) agonisls. These concenlialions of
each Iigand coiiespond lo 1OO-foId ovei lhe LC5O foi each IIAR sullype and aIIov a
1OOO-foId specificily ovei lhe olhei 2 IIARs |4, 17, 18j. RNA vas exliacled fion
naciophages using lhe RNeasy kil (Qiagen, Iiance) accoiding lo lhe nanufacluieis
insliuclions. TolaI RNA vas ieveise liansciiled using Supeisciipl II (Cilco-RL)
and a oIigo(dT) piinei conlaining lhe T7 RNA poIyneiase linding sile (Censel).
Second sliand cDNA vas lhen nade using DNA poIyneiase, DNA Iigase, and T4
DNA poIyneiase. DoulIe slianded DNA vas puiified using phenoI:chIoiofoin on
Ihase Lock geI coIunns (Lppendoif), elhanoI piecipilaled and iesuspended in
valei. cRNA vas synlhesised fion lhe cDNA using liolin IaleIed iilonucIeolides
and T7 RNA poIyneiase (Lnzo ioaiiay) and puiified on Qiagen RNeasy coIunns.
cRNA vas lhen fiagnenled foi 35 nin al 94 C in a soIulion of 4O nM Tiis-acelale
(pH 8.1), 1OO nM polassiun acelale, and 3O nM nagnesiun acelale |19j. Ioi lhe
8O
expeiinenls, fiagnenled cRNA sanpIes veie conlined vilh hyliidizalion conlioIs
(Affyneliix), saInon spein DNA, acelyIaled SA and hyliidized lo nicioaiiays foi
16 hi al 45C. Lach sanpIe vas hyliidized lo lhe Affyneliix Tesl 3 and lhe U133A
nicioaiiay sels. Washing, slaining and scanning of lhe nicioaiiays vas peifoined
accoiding lo slandaid piolocoIs (Affyneliix). The iav dala fion lhe nicioaiiays
vas anaIyzed using lhe CeneChip Opeialing Soflvaie veision 1.O (CCOS.1,
Affyneliix) and Dala Mining TooIs veision 3.1 (DMT 3.1, Affyneliix) as pieviousIy
desciiled |19j.

RNA extractlon and ana|sls
TolaI ceIIuIai RNA vas isoIaled fion hunan naciophages using TiizoI (Inviliogen),
ieveise liansciiled and cDNAs veie quanlified ly quanlilalive poIyneiase chain
ieaclion (qICR) on an MX4OOO appaialus (Slialagene) using specific piineis.
OIigonucIeolides of 11-HSD1 veie 5'-CAT CTC CTC CTC ACA CCC ACC TC-3'
(foivaid) and 5'-CCT TCA CAA TCA CCA TCT CTA CTC-3' (ieveise), of IIAR
veie 5'-ACT CCT CAC ACC TCT TTC CCA ACC-3' (foivaid) and 5'-CAC CCC
CTC AAC ACT CAT CTC TCT C-3' (ieveise), of H6IDH veie 5'-CAA CTC CCT
TCT CCA AAT CA-3' (foivaid) and 5'-TTT CTT CCT CCA CAT CAT CC-3'
(ieveise) and foi cycIophiIin veie 5'-CCA TAC CCC TCC TCC CAT CTT CTC C-3'
(foivaid) and 5'-ATC CTC ATC TTC TTC CTC CTC TTC C-3' (ieveise). nRNA
IeveIs veie sulsequenlIy noinaIized lo lhose of cycIophiIin.

Adenotlrus Generatlon
The ieconlinanl adenoviius (Ad)-CII (Cieen IIuoiescenl Iiolein) and Ad-IIAR
veie ollained ly honoIogous ieconlinalion in |scncricnia cc|i |2Oj aflei

inseilion of
lhe cDNAs inlo lhe pAdCMV2 vecloi (Q.IOgene, IIIkiich,

Iiance). ViiaI slocks veie
lhen ciealed as pieviousIy desciiled

|21j. ViiaI lileis veie deleinined ly pIaque
assay on HLK 293

ceIIs and defined as pIaque-foining unils/nI. 2.1O
6
naciophages
veie infecled al an inpul nuIlipIicily of 5O viiaI

pailicIes/ceII ly adding viius slocks
diieclIy lo lhe cuIluie

nediun. Aflei 3 hi of infeclion, ceIIs veie sulsequenlIy
inculaled

foi 24 hi in lhe alsence oi in lhe piesence of CW1929 (6OO nM).
81

11 -HSD1 entme actltlt assa
11-HSD1 ieduclase aclivily in ceII nonoIayeis vas deleinined as pieviousIy
desciiled |22j. iiefIy, ceIIs veie inculaled foi lhe indicaled peiiod (fion 3O nin lo 8
hi) al 37C in seiun-fiee nediun conlaining 2OO nM of coilisone as sulsliale and 1O
nM of |
3
Hj-coilisone (5O-6O Ci/nnoI, ARC, Sl Louis, USA) as liacei in a 1 nI lolaI
voIune. Al lhe end of lhe inculalion, lhe nediun vas coIIecled and sleioids veie
exliacled vilh 3 voIunes of elhyI acelale. The exliacls veie diied undei niliogen,
ieconsliluled vilh elhanoI conlaining a nixluie of coilisoI (I) and coilisone (L) (4O
g each), and appIied lo a siIica geI TLC pIale. CoilisoI and coilisone veie sepaialed
in chIoiofoin/nelhanoI (95:5, voI:voI) soIvenl syslen and sleioids veie visuaIized
undei iodine ieveIalion and sciapped off lhe pIale. ScinliIIalion fIuid vas added lo
lhe sciapped sleioids and lhe iadioaclivily vas counled in a Iiquid scinliIIalion
counlei. The conveision of coilisone lo coilisoI vas caIcuIaled as an index of (I/L+I)
and iepiesenls lhe 11-HSD1 enzyne aclivily. Lach liealnenl vas caiiied oul in
liipIicale.

Statlstlca| ana|sls
SlalislicaIIy diffeiences lelveen gioups veie anaIyzed ly Sludenl l lesl and veie
consideied significanl vhen I<O.O5.
82
Rcsu!ts
PPAR, PPAR/ and PPAR natc diffcrcn| cffcc|s cn nacrcpnagc gcnc cxprcssicn.
In an allenpl lo idenlify IIAR, IIAR/ and IIAR ieguIaled genes, DNA
nicioaiiay expeiinenls veie peifoined using lhe U133A Affyneliix aiiay and
RNA isoIaled fion iesling naciophages (RM) of 5 diffeienl noinoIipidenic donois
liealed vilh CW7647 (6OO nM), CW5O1516 (1OO nM) and CW1929 (6OO nM), specific
Iigands foi IIAR, IIAR/ and IIAR, iespecliveIy. efoie aiiaying lhe sanpIes,
CIT-1 gene expiession vas neasuied as posilive laigel gene in oidei lo asceilain lhe
phainacoIogicaI iesponse lo Iigands (dala nol shovn). Using a Iineai nodeI anaIysis
lased on lhe pioles and expeiinenlaI faclois, a lolaI of 462 genes veie idenlified as
slalislicaIIy significanlIy ieguIaled ly any oi aII of lhese IIAR agonisls (p < 1O
-6
).
Anong lhese genes, 185 (4O) shoved a posilive ieguIalion, vheieas 277 genes
(6O) veie dovn-ieguIaled ly lhe liealnenl. 24 genes veie significanlIy ieguIaled
ly lolh IIAR, IIAR/ and IIAR Iigands (Iiguie 1) vilh 19 genes leing up-
ieguIaled and 5 dovn-ieguIaled. InleieslingIy, lhe IIAR Iigand CW1929 had lhe
sliongesl effecl, since il ieguIales 417 genes in lolaI, 18O of vhich aie excIusiveIy
ieguIaled ly lhis conpound. y conliasl, IIAR/ aclivalion ly CW5O1516 onIy
ieguIaled a lolaI of 3O genes of vhich onIy 4 aie specificaIIy ieguIaled. The effecl of
IIAR aclivalion vas inleinediaiy: inculalion vilh ils Iigand CW7647 ieguIaled a
lolaI of 277 genes anongsl vhich onIy 4O genes aie specificaIIy ieguIaled. IinaIIy, lhe
najoiily of ieguIaled genes aie lhose connonIy ieguIaled ly lolh IIAR and
IIAR Iigands (212 genes). y conliasl, onIy one gene shaies connon ieguIalion ly
IIAR and IIAR/ oi IIAR/ and IIAR.

11-HSD1 gcnc cxprcssicn is induccd oq PPAR ac|ita|icn in prinarq nunan RM in a
|inc-and dcsc- dcpcndcn| nanncr.
Cene expiession piofiIing anaIysis ieveaIed a seIeclive induclion of 11-HSD1
expiession upon IIAR aclivalion (1.73 foId conpaied lo unliealed ceIIs, p=1O
-13
).
No ieguIalion vas olseived upon aclivalion of IIAR noi IIAR/ (dala nol
shovn). These iesuIls have leen fiisl confiined ly qICR anaIysis peifoined on RM
nRNA isoIaled fion olhei donois. As expecled, IIAR Iigands iosigIilazone and
83
CW1929 significanlIy incieased 11-HSD1 gene expiession (figuie 2A). This
induclion ly IIAR Iigands occuiied in a dose-dependenl nannei, as denonslialed
using incieasing concenlialions of iosigIilazone (5O nM, 1OO nM and 1 M) (Iiguie
2). To fuilhei chaiacleiize 11-HSD1 gene ieguIalion ly IIAR Iigands, kinelic
sludy has leen peifoined in hunan RM. As shovn in figuie 2C, 11-HSD1 gene
induclion ly CW1929 vas cIeaiIy deleclalIe aflei 12 hi of aclivalion and incieased
up lo 48 hi. Iuilheinoie, liealnenl vilh cycIohexinide, a liansIalion inhililoi
(figuie 2D), conpIeleIy aloIished lhe induclion of 11-HSD1 nRNA IeveIs ly
CW1929 in RM. These iesuIls indicale lhal IIAR agonisls induce lhe expiession of
lhe 11-HSD1 gene ly an indiiecl nechanisn iequiiing dc nctc piolein synlhesis.

11-HSD1 gcnc rcgu|a|icn is PPAR dcpcndcn|.
Synlhelic Iigands of IIAR nay aclivale, lo Iessei exlenl, IIAR and
IIAR/ depending on lhe concenlialion used |4j. To deleinine vhelhei IIAR
agonisls incieases 11-HSD1 gene expiession in a IIAR-dependenl nannei, ve
anaIyzed lhe effecl of CW1929 in lhe alsence oi in lhe piesence of CW9662, a polenl
and seIeclive anlagonisl lhal linds iiieveisilIy lo IIAR |23j. Addilion of CW9662
cIeaiIy aloIished lhe CW1929-induced 11-HSD1 nRNA IeveIs, suggesling lhal lhe
induclion of 11-HSD1 gene expiessions ly lhe Iigand vas dependenl on lhe linding
of CW1929 lo IIAR (figuie 3A). Moieovei, lo deleinine vhelhei a coiieIalion
exisls lelveen IIAR expiession and lhe iesponse lo IIAR Iigands in lein of 11-
HSD1 induclion, naciophages veie infecled vilh eilhei an adenoviius coding foi
lhe CII (Ad-CII) oi foi IIAR (Ad-IIAR). As expecled, IIAR vas highIy
oveiexpiessed in Ad-IIAR infecled naciophages conpaied lo Ad-CII infeclion
(dala nol shovn). Infecled naciophages veie lhen inculaled foi 24 hi in lhe
piesence oi in lhe alsence of CW1929. Infeclion vilh lhe IIAR adenoviius
incieased 11-HSD1 expiession appioxinaleIy 3.5-foId vhen conpaied lo Ad-CII
infecled ceIIs and lhe addilion of CW1929 iesuIls in a fuilhei 2.5-foId induclion of
11-HSD1 nRNA IeveIs (figuie 3). Taken logelhei, lhese iesuIls indicale lhal 11-
HSD1 nRNA expiession is dependenl on IIAR expiession IeveIs.
84
11-HSD1 and H6PDH arc nign|q cxprcsscd in M2 nacrcpnagcs and rcgu|a|cd oq PPAR
|igands.
IL-4 is knovn lo le a polenl inducei of lhe M2 naciophage phenolype |1, 24j.
InleieslingIy, lhe expiession of 11-HSD1 has leen iepoiled lo le enhanced in
fieshIy isoIaled hunan nonocyles upon 24 hi liealnenl vilh IL-4 |15j. These
olseivalions suggesl lhal 11-HSD1 expiession couId le induced in M2
naciophages. To invesligale lhis possiliIily, ve diffeienlialed piinaiy hunan
nonocyles lo naciophages in lhe piesence of IL-4 foi 7 days in oidei lo ollain
aIleinalive diffeienlialed M2 naciophages. As expecled, lhe iesuIling naciophages
highIy expiessed naikeis of aIleinalive aclivalion such as MR (nannose ieceploi)
and AMAC1 (aIleinalive naciophage aclivalion-associaled CC chenokine 1)
conpaied lo RM (dala nol shovn). 11-HSD1 nRNA expiession vas sliongIy
incieased (aiound 2O foId) in M2 naciophages conpaied lo RM (figuie 4A).
Moieovei, as olseived in RM, IIAR aclivalion ly iosigIilazone and CW1929,
significanlIy enhanced lhe nRNA expiession of 11-HSD1 in M2 naciophages
(figuie 4A). We nexl anaIysed lhe gene expiession of H6IDH, a cofacloi iequiied foi
lhe 11-HSD1 enzyne aclivily |12j. In lhis iespecl, ve neasuied lhe gene expiession
of H6IDH in RM and M2 naciophages in lhe piesence and in lhe alsence of IIAR
Iigands. SiniIaiIy lo 11-HSD1, lasaI expiession of H6IDH vas significanlIy highei
in M2 naciophages conpaied lo RM (figuie 4). Moieovei, IIAR agonisls,
iosigIilazone and CW1929, fuilhei incieased H6IDH expiession in M2 naciophages,
an effecl noie pionounced lhal lhose olseived in RM (figuie 4).

11-HSD1 ac|iti|q is cnnanccd in M2 nacrcpnagcs and i|s induc|icn oq PPAR |igands is
rcs|ric|cd |c M2 nacrcpnagcs.
To invesligale vhelhei M2 naciophages aie chaiacleiized ly an incieased
11-HSD1 aclivily conpaied lo RM, ceIIs veie inculaled vilh iadio-IaleIed
coilisone as a sulsliale foi diffeienl line peiiods as indicaled (figuie 5). In RM, lhe
peicenlage of conveision of coilisone lo coilisoI vas aiound 12 aflei 9O nin and
iose up lo 37 aflei 8 hi of inculalion vilh coilisone (figuie 5A). Moieovei, lhe
conveision cuive is lending lo ieach a pIaleau indicaling lhal lhe naxinun
85
conveision iale nighl le appioxinaleIy 5O. y conliasl, in M2 naciophages, 11-
HSD1 enzyne aclivily vas appioxinaleIy 11 aflei 3O nin of coilisone inculalion
and ieached 59 aflei 9O nin (figuie 5). This iesuIl cIeaiIy indicales lhal 11-HSD1
enzyne aclivily is highei in M2 naciophages conpaied lo RM.
To assess vhelhei lhe induclion of 11-HSD1 nRNA IeveI ly IIAR agonisls vas
acconpanied ly an incieased enzyne aclivily, diffeienlialed RM and M2 veie
inculaled foi 24 hi in lhe piesence oi in lhe alsence of CW1929. To deleinine 11-
HSD1 aclivily, RM veie lhen inculaled foi an adilionaI 4 hi vilh iadio-IaleIed
coilisone. SuipiisingIy, no ieguIalion of 11-HSD1 aclivily vas olseived in CW1929-
liealed RM (figuie 5C), despile a sliong induclion of lhe 11-HSD1 gene expiession
IeveI. Hovevei, aflei 6O nin of inculalion vilh coilisone, CW1929-liealed M2
naciophages exhililed up lo 1.6 foId induclion of 11-HSD1 aclivily conpaiing lo
unliealed naciophages (figuie 5D). AIlhough lhe nRNA IeveI of lhe enzyne vas
up-ieguIaled ly IIAR aclivalion in lolh nodeIs, lhe effecls of IIAR on 11-HSD1
aclivily aie Iiniled lo M2 naciophages.
86
DIscussInn
Maciophages pIay a ciuciaI ioIe in hosl defense, innune and infIannaloiy
iesponses and Iipid nelaloIisn. AIleied naciophage funclions conliilule lo lhe
palhogenesis of nany infeclious, innunoIogicaI and infIannaloiy disease
piocesses. IIAR, IIAR/ and IIAR have leen iepoiled lo le expiessed in
naciophages, vheie lhey exeil a Iaige specliun of aclions, ly ieguIaling choIesleioI
nelaloIisn, infIannalion and lhe iespiialoiy luisl. ResuIls fion candidale gene
appioaches suggesl lhal seveiaI of lhese aclions appeai lo le shaied ly lvo oi noie
of lhe IIAR isolypes. In lhe piesenl sludy, lhe specliun of specific IIAR,
IIAR/ and IIAR-ieguIaled genes in iesling naciophages (RM) vas anaIysed
using a DNA aiiay-lased gIolaI gene expiession piofiIing appioach peifoined on
hunan piinaiy naciophages isoIaled fion 5 heaIlhy voIunleei donois and liealed
vilh specific IIAR, IIAR/ oi IIAR agonisls.
In lhis sludy, 11-HSD1, a gene coding an enzyne lhal conveils ceIIuIai
coilisone lo coilisoI, has leen found lo le seIecliveIy up-ieguIaled ly lhe IIAR
Iigand CW1929 in Affyneliix DNA-chips. SuppIenenlaI in ti|rc expeiinenls
confiined lhal IIAR Iigands, iosigIilazone and CW1929, incieased lo a siniIai
exlenl lhe expiession of 11-HSD1 nRNA in RM in a line- and dose-dependenl
nannei. InleieslingIy, CW1929 incieased 11-HSD1 nRNA expiession onIy 12 hi
aflei slinuIalion, indicaling lhal piolein synlhesis vas iequiied lo aclivale gene
expiession. Oui iesuIl aie conliadicloiy vilh lhe olseivalions of Thieiingei el aI.,
vho cIained lhal 11-HSD1 expiession vas nol ieguIaled ly IIARs in naciophages
|15j. Hovevei, in lheii papei, lhe aulhois did nol specified vhelhei expeiinenls
veie peifoined in diffeienlialing nonocyles oi fuIIy diffeienlialed naciophages.
Since IIAR is alsenl in fieshIy isoIaled nonocyles and is eaiIy induced duiing
diffeienlialion inlo naciophages |16j, lhe choice of lhe ceII diffeienlialion slage is
ciuciaI lo olseive a IIAR effecl. Oui dala aIso confiin lhal IIAR Iigands exeil
lheii effecls via a IIAR-dependenl nechanisn. In facl, lhe inhililion of Iigand
linding lo IIAR ly lhe IIAR anlagonisl CW9662 conpIeleIy aloIished lhe 11-
HSD1 aclivalion. In addilion, in naciophages ovei-expiessing IIAR, 11-HSD1
vas highei expiessed and induced in lhe piesence of IIAR aclivalois.
87
Dendiilic ceIIs aIso expiess 11-HSD1 |25, 26j. InleieslingIy, ils expiession
IeveI is ieIaled lo lhe slinuIus lhal oiienls dendiilic ceII naluialion. When
slinuIaled vilh innale innune aclivaling signaIs, such as TNI- oi LIS, dendiilic
ceIIs exhilil highei expiession of 11-HSD1 lhan naluie dendiilic ceIIs slinuIaled
vilh CD4O Iigalion, a signaI ieIaled lo adaplive innune aclivalion |25j. SiniIaiIy,
heie ve iepoiled lhal expiession of 11-HSD1 gene is dependenl on naciophage
phenolype. In facl, M2 naciophages expiess highei 11-HSD1 gene expiession lhan
RM. Accoiding lo gene expiession IeveIs, 11-HSD1 enzyne aclivily is highei in M2
lhan in RM naciophages. Thus ve can considei 11-HSD1 as a nev naikei of
naciophage M2 aclivalion. This diffeienliaI expiession of 11-HSD1 couId conliilule
lo lhe funclions of M2 naciophages. M2 naciophages pievenl undesiialIe
infIannalion of lissues and dispIay enhanced capacily in lissue ienodeIIing and
iepaii suggesling lhal lhey have a ioIe in lhe iesoIulion of infIannalion |1j.
Moieovei, 11-HSD1 is aIso expecled lo le invoIved in lhe iesoIulion of
infIannalion ly nedialing lhe pioduclion of aclive gIucocoilicoids. Il has
pieviousIy shovn lhal 11-HSD1-nedialed inliaceIIuIai gIucocoilicoid
ieanpIificalion in naciophages, enhanced iapid phagocylosis of neuliophiIs
undeigoing apoplosis duiing lhe iesoIulion of infIannalion |27j. Taken logelhei,
lhese dala indicales lhal 11-HSD1 aclivily is dependenl on lhe naciophage
phenolype and suggesl lhal enhanced 11-HSD1 aclivily in M2 naciophages couId
le associaled lo lheii ioIe in lhe iesoIulion of infIannalion. Hovevei, il has leen
iecenlIy iepoiled lhal liealnenl of nouse }774.1 naciophage ceII Iine vilh lhiee
sliucluiaIIy dislincl 11-HSD1 inhililois consideialIy suppiessed pioduclion of
infIannaloiy nedialois (IL-1, TNI and MCI1), indicaling lhal inliaceIIuIai
iegeneialion of aclive gIucocoilicoid nay exeil pio-infIannaloiy piopeilies |28j.
This disciepancy couId le alliiluled lo lhe facl lhal a phenolype ollained ly gene
inaclivalion |27j is nol aIvays iepioduced using phainacoIogicaI inhililion |28j.
We denonslialed lhal IIAR aclivalion aIso induced gene expiession of 11-
HSD1 in M2 naciophages. In addilion, expiession of H6IDH, lhe enzyne
geneialing NADIH and coopeialing vilh 11-HSD1, is highei in M2 naciophages
conpaied lo RM and is ieguIaled ly IIAR. SuipiisingIy, IIAR aclivalion
88
significanlIy induced 11-HSD1 aclivily seIecliveIy in M2 naciophages and nol in
RM, suggesling lhal IIAR aclivalion can Iead lo diffeienl ceIIuIai iesponses
depending on lhe naciophage poIaiizalion slale.
AlheioscIeiosis is a chionic infIannaloiy disease |29j. RecenlIy, M2
naciophages have leen shovn lo le piesenl in hunan caiolid alheioscIeiolic
pIaques |8j. Moieovei, aclivalion of lhese ceIIs ly IIAR Iigands enhanced lheii anli-
infIannaloiy piopeilies |8j. Iie-cIinicaI and cIinicaI sludies in nice and hunans
cIeaiIy indicaled lhal IIAR Iigands have pioleclive effecls againsl alheioscIeiosis
|3O-32j. Il is lenpling lo specuIale lhal M2 naciophage induclion of 11-HSD1 couId
pailicipale lo lhe leneficiaI effecls of IIAR agonisls and suggesl lhal naciophage
11-HSD1 couId pIay inpoilanl ioIe in infIannaloiy iesponse. Hovevei, iesuIls
fion a sludy shoving lhal phainacoIogicaI inhililion of 11-HSD1 in apoL deficienl
nice pievenls lhe piogiession of alheioscIeiosis |33j, can appeai conliadicloiy vilh
lhis concIusion. NeveilheIess, lhese effecls couId le lhe consequence of lhe
aneIioialion of lhe nelaloIic paianeleis (lody veighl, insuIin, fasling gIucose and
liigIyceiide IeveIs) associaled lo lhe inhililion of 11-HSD1 in adipose lissue and
Iivei |33j. Thus, geneialion of noIecuIes vilh dissocialed lissue- and ceII-dependenl
effecl on 11-HSD1 aclivily ieguIalion, couId le a pionised lheiapeulic looI in lhe
liealnenl of infIannaloiy and nelaloIic disoideis, such as alheioscIeiosis.
89
FIgurc !cgcnds
FIgurc 1. Dlstrlbutlon of genes regu|ated b PPAR, PPAR/ cr PPAR-spccific
agonlsts.
Cene expiession piofiIing vas peifoined on RNA isoIaled fion naciophages of 5
heaIlhy donois, liealed oi nol foi 24 houis vilh IIAR (CW7647, 6OO nM),
IIAR/ (CW5O1516, 1OO nM) oi IIAR (CW1929, 6OO nM) Iigand. Nunleis in lhe
oveiIapping iegions indicale ieguIaled genes shaied ly lhe indicaled IIAR agonisls.

FIgurc 2. 11-HSD1 cxprcssicn is induccd oq PPAR |igands ln rlmar human RM ln a
tlme- and dose-deendent manner. A, Iiinaiy hunan RM veie liealed oi nol vilh
iosigIilazone (1OO nM) oi CW929 (6OO nM) foi 24 h. B, Iiinaiy hunan RM veie
liealed foi 24 hi vilh incieasing concenlialions of iosigIilazone (5O, 1OO nM and 1
M). C, Iiinaiy hunan RM veie liealed foi 6, 12, 24, 36 oi 48 hi vilh CW1929 (6OO
nM). D, Iiinaiy hunan RM veie liealed foi 24 hi vilh CW1929 (6OO nM) in lhe
piesence oi in lhe alsence of cycIohexinide (1O g/nI). TolaI RNA vas exliacled
and 11-HSD1 nRNA IeveIs veie neasuied ly qICR and noinaIized lo lhose of
cycIophiIin. ResuIls aie expiessed as lhe nean vaIue SD of liipIicale
deleininalions, iepiesenlalive of lhiee independenl expeiinenls. SlalislicaIIy
significanl diffeiences aie indicaled (l lesl, *p < O.O5, **p < O.O1, ***p < O.OO1).

FIgurc 3. 11 -HSD1 regu|atlon ls PPAR -deendent. A, Iiinaiy hunan RM veie
liealed vilh DMSO (VehicIe) oi lhe IIAR anlagonisl CW9662 (1 M) in lhe alsence
oi in lhe piesence of CW1929 (6OO nM) foi 24 hi. TolaI RNA vas exliacled and 11-
HSD1 nRNA IeveIs neasuied ly qICR. B, Iiinaiy hunan RM veie infecled vilh
Ad-CII oi Ad-IIAR and sulsequenlIy slinuIaled foi 24 hi in lhe alsence oi in lhe
piesence of CW1929 (6OO nM). TolaI RNA vas exliacled and 11-HSD1 nRNA IeveIs
neasuied ly qICR. SlalislicaIIy significanl diffeiences lelveen conlioI and liealed
ceIIs aie indicaled (l lesl, *p < O.O5, **p < O.O1). SlalislicaIIy significanl diffeiences
lelveen Ad-CII and Ad-IIAR infecled ceIIs aie indicaled (l lesl,

p < O.OO1).

9O
FIgurc 4. 11-HSD1 and H6PDH are hlgh| exressed ln M2 macrohages and
lnduced b PPAR actltatlon. Iiinaiy hunan RM and M2 naciophages veie
liealed oi nol vilh iosigIilazone (1OO nM) oi CW929 (6OO nM) foi 24 hi. TolaI RNA
veie exliacled and 11-HSD1 (A) and H6IDH (B) nRNA IeveIs veie neasuied ly
qICR. ResuIls aie iepiesenlalive of lhiee independenl expeiinenls. SlalislicaIIy
significanl diffeiences lelveen conlioI and liealed ceIIs aie indicaled (l lesl, *p <
O.O5, **p < O.O1). SlalislicaIIy significanl diffeiences lelveen RM and M2
naciophages aie indicaled (l lesl,

p < O.O5).

FIgurc 5. 11-HSD1 actltlt ls hlgher ln M2 macrohages and regu|ated b PPAR
|lgands. RM (A) and M2 naciophages (B) veie inculaled foi 9O nin lo 8 hi and foi
3O nin lo 9O nin, iespecliveIy al 37C vilh iadio-IaleIed coilisone (L). Iiinaiy
hunan RM (C) and M2 naciophages (D) veie inculaled foi 24 hi in lhe alsence oi
in lhe piesence of CW1929. SulsequenlIy RM veie inculaled foi 4 hi and M2
naciophages veie inculaled foi 9O nin al 37C vilh iadio-IaleIed coilisone.
Iioduced coilisoI (I) vas neasuied and lhe ialio I/L+I vas caIcuIaled. 11-HSD1
aclivily vas deleinined as lhe peicenlage conveision of coilisone lo coilisoI. ResuIls
aie iepiesenlalive of lvo independenl expeiinenls. SlalislicaIIy significanl
diffeiences lelveen conlioI and liealed ceIIs aie indicaled (l lesl, *p < O.O5, **p <
O.O1).

Acknnw!cdgcmcnts
We acknovIedge gianls fion lhe Region Noid-Ias de CaIais/ILDLR, lhe Iondalion
Coeui el Ailies and lhe Luiopean VascuIai Cenonics Nelvoik. M.A. ouhIeI is
iecipienl of an uniesliicled IhD lhesis gianl fion lhe NouveIIe Sociele Iianaise
d'AlheioscIeiose/Sanofi-Avenlis.
91
Rcfcrcnccs
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94

FIgurc 1
GW7647 GW1929
GW501516
212
24
1 1
4
180 40
GW7647 GW1929
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FIgurc 4


















FIgurc 5
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B. L'actIvatInn dc PPAR PntcntIa!Isc !a DIffrcncIatInn dcs
Mnnncytcs PrImaIrcs HumaIns cn Macrnphagcs A!tcrnatIfs ct
amp!IfIc !curs PrnprIts AntI-Inf!ammatnIrcs

I. Cnntcxtc bIb!IngraphIquc ct rsum dc !'tudc
Le iIe des naciophages dans IevoIulion de Ielal infIannaloiie des Iesions
dalheioscIeiose esl aujouidhui lien elalIil. Cependanl, de iecenles pulIicalions
fonl elal du caiaclie veisaliIe des naciophages, Ieui peinellanl dadoplei une
ieponse infIannaloiie specifique a chaque lype denviionnenenl. Ln pailicuIiei, Ies
cylokines de lype Th1, leIIes que IIIN, IIL-1 ou Ie LIS, induisenl un elal
daclivalion des naciophages dil cIassique ou M1. Ln ievanche, Ies cylokines Th2,
leIIes que IIL-4 el IIL-13 induisenl une aclivalion aIleinalive ou M2 des
naciophages (Coidon, 2OO3). Les naciophages M1 sonl des ceIIuIes effecliices qui
deliuisenl Ies niciooiganisnes el pioduisenl piincipaIenenl des cylokines pio-
infIannaloiies. Les naciophages M2 piesenlenl des piopiieles anli-infIannaloiies
el peuvenl jouei un iIe dans Ia iesoIulion de IinfIannalion (Ioicheiay el aI., 2OO5).
Le lul de nolie elude a consisle a deleininei si Ia popuIalion des
naciophages des Iesions dalheioscIeiose esl egaIenenl heleiogne. Au sein de Ia
pIaque dalheioscIeiose hunaine, Ies naciophages M2 onl ele idenlifies gice a Ieuis
naiqueuis specifiques (leIs que Ie iecepleui au nannose, MR). LanaIyse
innunohislochinique des pIaques dalheioscIeiose a nonlie que Iexpiession du
MR esl co-IocaIisee avec Iexpiession du naiqueui des naciophages, CD68. Ces
naciophages M2 onl ele olseive dans une zone iiche en naciophages el dislanle du
coips Iipidique de Ia pIaque. Iai aiIIeuis, IanaIyse slalislique des donnees
dexpiession genique au sein des Iesions a nonlie que Iexpiession des naiqueuis
des naciophages M2 esl posilivenenl coiieIee a Iexpiession de IIAR, un iecepleui
nucIeaiie expiine dans Ies naciophage de Ia Iesion dalheioscIeiose (Chinelli el aI.,
2OOO) o iI exeice des fonclions anli-infIannaloiies. Celle coiieIalion nous a suggeie
98
que IIAR pouvail jouei un iIe dans Ia diffeiencialion aIleinalive des nonocyles en
naciophages M2.
Ln effel, Iaclivalion de IIAR pai des gIilazones, ajoules au couis de Ia
diffeiencialion des nonocyles en naciophages M2, anpIifie Ie phenolype anli-
infIannaloiie de ces naciophages. Ces naciophages aIleinalifs se ievIenl aIois
pIus efficaces dans Ia ieponse a une ieaclion infIannaloiie. Linduclion du
phenolype M2 pai Ies gIilazones a egaIenenl elail olseivee in titc. Ln effel, Ia
piogIilazone, une des gIilazones couiannenl uliIisee en cIinique, augnenle de faon
significalive Iexpiession du MR dans Ies Ieucocyles des palienls apis 2 nois de
liailenenl. LensenlIe de ces donnees suggie donc un nouveau iIe de IIAR dans
Ie conliIe de Ia ieponse infIannaloiie, gice a sa capacile a pionouvoii Ia
diffeiencialion des nonocyles en naciophages M2 anli-infIannaloiies.
II. Rsu!tats

ManuscrIt 2

Mcnancd Aninc 8cun|c|, 8runc Dcrudas, ||cna Rigancn|i, Rcoccca Dictar|, ]cnn
8rczc|, S|cpnan Hau|cn, Cnris|cpnc Zauads|i,8rigi||c ]udc, Gcrard Tcrpicr, Ni|c|aus Marx,
8ar| S|ac|s and Giu|ia Cninc||i-Goaguidi. IIARganna aclivalion piines hunan
nonocyles inlo aIleinalive M2 naciophages vilh anli-infIannaloiy piopeilies. CeII
Melal. 2OO7 Aug,6(2):137-43.

Cell Metabolism
Short Article
PPARg Activation Primes Human Monocytes
into Alternative M2 Macrophages
with Anti-inammatory Properties
M. Amine Bouhlel,
1,2,3
Bruno Derudas,
1,2,3
Elena Rigamonti,
1,2,3
Re becca Die` vart,
1,2,3
John Brozek,
4
Ste phan Haulon,
5
Christophe Zawadzki,
6
Brigitte Jude,
6
Ge rard Torpier,
1,2,3
Nikolaus Marx,
7
Bart Staels,
1,2,3,
* and Giulia Chinetti-Gbaguidi
1,2,3
1
Institut Pasteur de Lille, F-59019 Lille, France
2
Inserm, U545, F-59019 Lille, France
3
Universite de Lille 2, Faculte des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques et Faculte de Me decine, F-59006 Lille, France
4
Gent, F-59120 Loos, France
5
Clinique de Chirurgie Cardiovasculaire, Centre Hospitalier Re gional et Universitaire, F-59037 Lille, France
6
INSERM ERI-9 and Equipe dAccueil 2693, IFR114, Universite de Lille, F-59037 Lille, France
7
Department of Internal Medicine II, Cardiology, University of Ulm, D-89081 Ulm, Germany
*Correspondence: bart.staels@pasteur-lille.fr
DOI 10.1016/j.cmet.2007.06.010
SUMMARY
Th1 cytokines promote monocyte differentia-
tion into proatherogenic M1 macrophages,
while Th2 cytokines lead to an alternative
anti-inammatory M2 macrophage phenotype.
Here we show that in human atherosclerotic
lesions, the expression of M2 markers and
PPARg, a nuclear receptor controlling macro-
phage inammation, correlate positively. More-
over, PPARg activation primes primary human
monocytes into M2 differentiation, resulting in
a more pronounced anti-inammatory activity
in M1 macrophages. However, PPARg activa-
tion does not inuence M2 marker expression
in resting or M1 macrophages, nor does PPARg
agonist treatment inuence the expression of
M2 markers in atherosclerotic lesions, indicat-
ing that only native monocytes can be primed
by PPARg activation to an enhanced M2 pheno-
type. Furthermore, PPARg activation signi-
cantly increases expression of the M2 marker
MRin circulating peripheral blood mononuclear
cells. These data demonstrate that PPARg
activation skews human monocytes toward an
anti-inammatory M2 phenotype.
INTRODUCTION
Acrucial step in atherogenesis consists of the inltration of
the subendothelial space of large arteries by monocytes,
where they differentiate into macrophages (Ross, 1999).
Macrophages are a heterogeneous cell population that
adapt and respond to a large variety of microenvironmen-
tal signals (Van Ginderachter et al., 2006). The activation
state and functions of mononuclear phagocytes are
profoundly affected by different cytokines and microbial
products. While Th1 cytokines, such as interferon g
(IFNg), interleukin-1b (IL-1b), and lipopolysaccharide
(LPS), induce a classical activation prole (M1), Th2
cytokines, such as IL-4 and IL-13, induce an alternative
activation program(M2) in macrophages. Moreover, mac-
rophages are plastic cells because they can switch from
an activated M1 state back to M2, and vice versa, upon
specic signals (Porcheray et al., 2005). M1 macrophages
are potent effector cells that kill microorganisms and pro-
duce primarily proinammatory cytokines, such as tumor
necrosis factor a (TNF-a), IL-6, and IL-12 (Gordon,
2003). In contrast, M2 macrophages dampen these
inammatory and adaptive Th1 responses by producing
anti-inammatory factors (IL-10, transforming growth
factor b [TGF-b], and IL-1 receptor antagonist [IL-1Ra]),
scavenging debris, and promoting angiogenesis, tissue
remodeling, and repair (Gordon, 2003; Mantovani et al.,
2001). Thus, inammatory diseases, such as atheroscle-
rosis, may be caused not only by a sustained proinam-
matory reaction but also by failure of anti-inammatory
control mechanisms.
Peroxisome proliferator-activated receptor g (PPARg) is
a ligand-activated nuclear receptor with potent anti-
inammatory properties that modulates the immune
inammatory response (Chinetti et al., 2003). Transcrip-
tional repression of inammatory response genes occurs
by negative interference of PPARg with the nuclear factor
kB (NF-kB), signal transducer and activator of transcrip-
tion (STAT), and activating protein 1 (AP-1) signaling
pathways (Chinetti et al., 2000a). In activated M1 macro-
phages, the PPARg-dependent transrepression pathway
is initiated by sumoylation of the liganded PPARg ligand-
binding domain maintaining the corepressor complex on
NF-kB response elements (Pascual et al., 2005). PPARg
is activated by natural (15-deoxy-D12;14-prostaglandin
J2 [15d-PGJ2]) (Kliewer et al., 1995) and synthetic ligands,
including the antidiabetic thiazolidinediones (TZDs) (such
Cell Metabolism 6, 137143, August 2007 2007 Elsevier Inc. 137
as rosiglitazone and pioglitazone) and the GW1929 com-
pound (Willson et al., 2000). PPARg is abundantly ex-
pressed in macrophages, where its expression is rapidly
induced upon differentiation of monocytes into macro-
phages (Chinetti et al., 1998). In atherosclerotic lesion
macrophages, PPARg modulates cholesterol homeo-
stasis and the inammatory response (Chinetti et al.,
2000b, 2003). Moreover various leukocyte populations,
including lymphocytes and dendritic cells, also express
PPARg, suggesting a role for this receptor in the regulation
of the immune response (Standiford et al., 2005).
In the present study, we evaluated whether PPARg, in
addition to its well-described anti-inammatory action in
M1 macrophages, could also exert anti-inammatory
activities by modulating the M1/M2 differentiation of
monocytes into macrophages.
RESULTS
M2 Macrophage Markers Are Present in Human
Carotid Atherosclerotic Lesions and Correlate
Positively with PPARg Expression Levels
Previous studies have identied the presence and role of
activated M1 macrophages in atherosclerosis (Ross,
1999). However, it was unknown whether M2 macro-
phages are present in atherosclerotic lesions. Therefore,
we performed M1 and M2 marker RNA analysis on carotid
plaques isolated by endarterectomy from 27 patients.
Interestingly, atherosclerotic lesions, which are enriched
in macrophages as demonstrated by the high expression
level of CD36 when compared to the adjacent zone
(Figure 1), contain both macrophage subpopulations.
Both markers of the M1 state, such as MCP-1, IL-6, and
TNF-a, as well as markers of M2 activation, such as
CD163, MR (mannose receptor; also called CD206),
AMAC1 (alternative macrophage activation-associated
CCchemokine 1; also called chemokine [C-Cmotif] ligand
18 [CCL-18]), and IL-10, are more abundantly expressed
in the pathological tissue compared to the adjacent zone
(Figure 1).
Moreover, the staining pattern of MRin serial sections of
human atherosclerotic plaques showed that this M2
marker is expressed in the same inltration area of
CD68-positive macrophages (Figure 2A). Interestingly,
the macrophage population expressing MRdisplays a dis-
tinct tissue distribution prole compared to foam cells
(lipid-laden macrophages). Furthermore, staining with
anti-MCP-1 antibody, an M1 marker, indicated that MR-
positive cells and MCP-1-positive cells present a distinct
tissue localization pattern (Figure 2A). These results
show the presence of at least two macrophage popula-
tions in human atherosclerotic plaques.
As previously shown (Chinetti et al., 2000b, 2003),
PPARg is also abundantly expressed in lesion
Figure 1. M1 and M2 Macrophage Markers Are Expressed in Human Carotid Atherosclerotic Lesions
RNAwas extracted fromhuman carotid atherosclerotic lesions and adjacent zones. mRNAlevels were measured by qPCRand are represented in box
plots indicating the median and the lower and upper quartiles. Statistically signicant differences are indicated (paired Students t test; p < 0.05).
Cell Metabolism
PPARg and M2 Differentiation of Human Macrophages
138 Cell Metabolism 6, 137143, August 2007 2007 Elsevier Inc.
macrophages of atherosclerotic plaques (Figure 1). More-
over, its expression correlates with the expression of
CD36, a scavenger receptor marker of macrophages
and known PPARg target gene (data not shown; Tontonoz
et al., 1998). In addition, PPARg expression levels corre-
late positively with the expression of M2 markers, such
as MR, AMAC1, and IL-10 (Figure 2B). By contrast, no cor-
relation was observed between PPARg and the M1
markers TNF-a, MCP-1, and IL-6 (Figure 2B). Taken
together, these results suggest a potential functional
relationship between PPARg and the M2 macrophage
subpopulation.
PPARg Agonists Enhance the Alternative
Differentiation of Human Monocytes into
Macrophages In Vitro
To determine whether PPARg plays a role in M2 differenti-
ation, primary human monocytes were differentiated
in vitro into alternative macrophages with recombinant
IL-4 in the absence (M2) or in the presence (M2g) of the
PPARg agonists GW1929 (600 nM) or rosiglitazone
(100 nM) added only at the beginning of the differentiation
process. As expected (Stein et al., 1992), the M2 macro-
phage marker MR was strongly induced by IL-4
(Figure 3A). Interestingly, this effect was amplied by
both PPARg agonists (Figure 3A). By contrast, the expres-
sion of CD163 was signicantly reduced after IL-4 stimula-
tion (Figure 3A), in line with previous reports (Porcheray
et al., 2005; Van den Heuvel et al., 1999). The presence
of both PPARg agonists enhanced the IL-4-induced
decrease of CD163 expression in M2g macrophages
(Figure 3A). A similar regulation of MR and CD163 expres-
sion by the PPARgligands was observedinmonocytes dif-
ferentiated into M2 macrophages in the presence of IL-13
or an IL-4/IL-13 combination (see Figure S1 in the Supple-
mental Data available with this article online). As previously
reported in resting macrophages (RM), PPARg expression
was also induced by IL-4 (Huang et al., 1999) and/or IL-13
in M2 differentiating macrophages (data not shown).
Flow cytometry analysis of RM, M2, and M2g macro-
phages demonstrated, as expected, higher MR protein
levels in M2 compared to RM. Moreover, MR expression
was further enhanced in M2g (Figure 3B). On the other
hand, CD163 expression was lower in M2 compared to
RM, and its expression was further reduced in M2g (data
not shown). By contrast, MR and CD163 protein levels
Figure 2. MR Protein Is Present in Human Carotid Atherosclerotic Lesions Where M2 Macrophage Markers Correlate Positively
with PPARg Expression Levels
(A) Representative staining pattern for Oil red O, CD68, MR, and MCP-1 in adjacent cryosections of a human complicated carotid atherosclerotic
lesion with lipid-rich cores. Inltrated MR- (arrows) or MCP-1-positive cells within a macrophage-rich area surrounded by CD68-positive foam cells
(arrowheads) are indicated. Scale bar = 100 mm.
(B) Pearson correlation coefcients (r) and multiple regression analysis were calculated from qPCR DCt data. Condence intervals of 90% are indi-
cated by the dashed arcs. Statistically signicant differences are indicated (t test; p < 0.05).
Cell Metabolism 6, 137143, August 2007 2007 Elsevier Inc. 139
Cell Metabolism
PPARg and M2 Differentiation of Human Macrophages
were not affected by PPARg activation upon addition of
the agonists to monocytes differentiating into RM (data
not shown), indicating that PPARg activation only modu-
lates M2 markers in monocytes polarized to M2 with IL-4
and/or IL-13.
Finally, coincubation of monocytes undergoing M2g
differentiation with the PPARg antagonist GW9662 com-
pletely abolished the regulation of MR and CD163 expres-
sion by the PPARg agonists, indicating that the observed
effects are PPARg dependent (Figure 3C).
M2 Macrophages Exert Paracrine Anti-inammatory
Effects on M1 Macrophages
To examine whether PPARg-agonist-primed M2 macro-
phages can inuence the inammatory status of activated
M1 macrophages, indirect coculture experiments were
performed. Differentiated RM were incubated for 24 hr
in mediumsupplementedwith M2 or M2gculture superna-
tant and subsequently stimulated with LPS to induce an
M1 phenotype. Cytokines and chemokines released by
M1 macrophages were then quantied by enzyme-linked
immunosorbent assay (ELISA) (Figure S2). As expected,
incubation of M1 macrophages with M2-derived culture
supernatant resulted in a pronounced inhibition of the se-
cretion of proinammatory molecules, such as CCL-3,
TNF-a, andMCP-1 (Figure 3D). Interestingly, this inhibitory
effect was signicantly enhanced when M1 macrophages
were incubated with medium from M2 primed in the pres-
ence of the PPARg agonist GW1929 (Figure 3D). These
results conrm that M2 macrophages dampen the inam-
matory status of surrounding M1 macrophages and that
priming toward M2 differentiation by PPARg activation
enhances the anti-inammatory properties of M2 macro-
phages.
Figure 3. PPARg Activation Promotes the Acquisition of an M2 Phenotype in Primary Human Monocytes and Enhances the Anti-
inammatory Properties of M2 Macrophages
(A) MR and CD163 mRNA was measured in RM and M2 macrophages treated with GW1929 (gray columns, 600 nM), rosiglitazone (black columns,
100 nM), or vehicle (white columns). Each bar is the mean value SD of triplicate determinations, representative of ve independent experiments.
Statistically signicant differences are indicated (t test; p < 0.001 for RM versus M2, **p < 0.01 and *p < 0.05 for vehicle versus GW1929 or ro-
siglitazone in M2).
(B) MR protein expression was analyzed by ow cytometry in RM, M2, and M2g cells. Values represent the percentage of positive cells. The percent-
age of autouorescence is 0.39%.
(C) Primary human monocytes were differentiated to M2 in the presence or absence of GW1929 (600 nM) and/or GW9662 (1 mM) added only at the
beginning of the differentiation process. MR and CD163 mRNA levels were analyzed; each bar is the mean value SD of triplicate determinations,
representative of three independent experiments. Statistically signicant differences are indicated (t test; **p < 0.01 and *p < 0.05).
(D) MCP-1, TNF-a, and CCL-3 were quantied in macrophage supernatants (see Supplemental Data). Each bar is the mean value SD of triplicate
determinations, representative of two independent experiments. Statistically signicant differences are indicated (t test; ***p < 0.001, **p < 0.01, and
*p < 0.05).
140 Cell Metabolism 6, 137143, August 2007 2007 Elsevier Inc.
Cell Metabolism
PPARg and M2 Differentiation of Human Macrophages
PPARg Activation Does Not Switch RM, M1, or Foam
Cells into an M2 Phenotype In Vitro
Previous studies have demonstrated that macrophages
are plastic cells because they can switch from an acti-
vated M1 state back to M2, and vice versa, upon specic
signals (Porcheray et al., 2005). Hence, we tested whether
the incubation of RM at the end of differentiation with IL-4
and/or PPARg ligands could revert the M1 phenotype to
M2. In the absence of IL-4, PPARg activation did not inu-
ence the expression of the M2 markers MR, AMAC1, and
CD163 in RM(Figure S3A). Treatment of fully differentiated
RM with IL-4 induced a switch to an M2 phenotype, but
this effect was not further enhanced by PPARg activation,
except for AMAC1, which was slightly (albeit not signi-
cantly) repressed in the presence of PPARg ligands
(Figure S3B). To mimic the resident macrophages in ath-
erosclerotic lesions, which appear predominantly as M1
macrophages or foam cells, experiments were performed
on RM incubated with different proinammatory stimuli
(IL-1b, TNF-a, or LPS) to induce an M1 status or with
AcLDL to induce lipid accumulation, in the absence or in
the presence of the PPARg agonists GW1929 (600 nM)
or rosiglitazone (100 nM). However, PPARg activation
was not able to redirect M1 or foam-cell macrophages to-
ward an M2 phenotype, as indicated by the absence of M2
marker regulation (Figures S3C and S3D). Taken together,
these data suggest that PPARg activation promotes M2
phenotype enhancement only in monocytes, and not in
differentiated RM or M1 macrophages.
PPARg Activation Directs Human Blood Precursor
Cells toward an M2 Phenotype In Vivo
To determine whether these in vitro observations also
occur in vivo in humans, macrophage markers were
measured in RNA isolated from atherosclerotic lesions
from placebo- or rosiglitazone (TZD)-treated individuals.
Interestingly, rosiglitazone treatment did not modify the
expression of the M2 markers MR and CD163. By con-
trast, the expression of CD36, a known PPARg target
gene in macrophages (Tontonoz et al., 1998), was sig-
nicantly increased in plaques of TZD-treated patients
(Figure 4A). These results are in line with those
obtained in vitro in M1 and foam cells, indicating that
PPARg is unable to inuence the expression of M2
markers in established atherosclerotic lesion macro-
phages.
Since PPARg agonists enhance monocyte differentia-
tion toward an M2 phenotype in vitro, it was investigated
whether this regulation also occurs in vivo. Peripheral
blood mononuclear cells (PBMC), a cell population includ-
ing circulating monocytes, were isolated from patients
before and after pioglitazone administration (Balmforth
et al., 2007). Interestingly, TZD treatment signicantly
increased the expression of the M2 marker MR in PBMC
(Figure 4B). Surprisingly, the expression of PPARg in
PBMC was also increased by TZD treatment. Taken
together, these results suggest that PPARg activation
could also be able to program precursor mononuclear
cells toward an M2 phenotype in vivo.
Figure 4. PPARg Activation Induces M2 Markers in Human Blood Mononuclear Cells In Vivo
(A) RNA was extracted from human carotid atherosclerotic lesions isolated from 7 placebo- and 8 rosiglitazone (TZD)-treated subjects. Each point
represents mRNA expression analysis of a single patient, and the bar indicates the mean. Statistically signicant differences are indicated (Mann-
Whitney rank-sum test; *p < 0.05).
(B) RNA was extracted from peripheral blood mononuclear cells isolated from 15 patients before and after 2 months of 45 mg/day pioglitazone (TZD)
treatment. mRNA levels are represented in box plots in which the median is surrounded by the lower and upper quartile. Statistically signicant dif-
ferences are indicated (t test; ***p < 0.001).
Cell Metabolism 6, 137143, August 2007 2007 Elsevier Inc. 141
Cell Metabolism
PPARg and M2 Differentiation of Human Macrophages
DISCUSSION
Monocytes are precursors of macrophages, which are
prominent cells in the host response to lipid accumulation
in large arteries that contribute to the development of
atherosclerosis and its complications. Very recently,
a monocyte subpopulation characterized by high levels
of the LY-6C marker antigen has been shown to dominate
hypercholesterolemia-associated monocytosis in mice
and to give rise to the macrophages in atherosclerotic
lesions (Swirski et al., 2007; Tacke et al., 2007). LY-6C
hi
monocytes, which correspond to human CD14
hi
CD16

monocytes, preferentially migrate to lesions with high


inammatory activity and populate sites of experimentally
induced inammation (Swirski et al., 2007; Tacke et al.,
2007). This observation indicates that cell heterogeneity
of circulating monocytes inuences plaque formation
and phenotype. Moreover, mature tissue macrophages
also exhibit a level of heterogeneity reecting the plasticity
and versatility of these cells in response to microenviron-
mental signals (Gordon, 2007). Microbial stimuli, such as
LPS as well as Th1 cytokines, activate macrophages
into an M1 inammatory state, while Th2 cytokines, such
as IL-4, polarize cells to an M2 phenotype with immuno-
regulatory, repairing, and anti-inammatory functions
(Gordon, 2003). However, whether the cytokine tissue
environment recruits and/or activates specic monocyte
subsets or rather polarizes already accumulated subsets
of particular macrophages is not known at the moment.
Until now, the presence of M2 macrophages in human
atherosclerotic lesions had not been demonstrated.
Here we provide evidence for macrophage heterogeneity
in atherosclerosis, since both M1 and M2 macrophage
markers are detectable in human atherosclerotic lesions.
Immunohistological analysis shows that M2 macrophages
positively stained for CD68 and MR are present at loca-
tions distant from the lipid core in more stable zones of
the plaque. Interestingly, in human atherosclerotic pla-
ques, expression of PPARg, a transcription factor with
anti-inammatory properties in macrophages, correlates
positively with the expression of M2 markers. These
observations prompted us to investigate whether PPARg
plays a role in the differentiation program of monocytes
into the M2 phenotype in vitro. Our results show that
PPARg activation primes monocytes into an enhanced
M2 phenotype. Moreover, these PPARg-primed M2
macrophages exert more pronounced anti-inammatory
properties on M1 macrophages. One well-established
pathway via which PPARg controls the inammatory re-
sponse is by negatively interfering with proinammatory
signaling pathways such as AP-1, NF-kB, or STAT-3 in
activated M1 macrophages (Chinetti et al., 2003). More re-
cently, it has been shown that the PPARg-dependent
transrepression pathway is initiated by sumoylation of
the liganded PPARg ligand-binding domain maintaining
the corepressor complex on NF-kB response elements,
thus preventing inammatory response genes from being
activated (Pascual et al., 2005). Our observations provide
evidence for an additional mechanism by which PPARg
can exert anti-inammatory activities in macrophages.
This mechanism is mainly operative in native monocytes
that, in the presence of an appropriate M2 stimulus such
as IL-4, can be primed by PPARg ligands to an enhanced
M2 phenotype. By contrast, PPARg activation does not
inuence the expression of M2 markers in already differ-
entiated RM and M1 programmed macrophages or foam
cells, an effect that is associated in vivo with the absence
of M2 marker regulation by rosiglitazone in established
atherosclerotic lesions isolated from treated patients.
However, TZDadministration reduces lesion inammation
and increases collagen content and plaque stability in the
same subjects (Meisner et al., 2006). These observations
indicate that, in established atherosclerotic lesion macro-
phages, the anti-inammatory actions of TZD are due to
a reduction of M1 macrophage activation state, mirrored,
for example, by decreasing the expression of matrix-
degrading metalloproteinases (Meisner et al., 2006). Inter-
estingly, TZDtreatment signicantly increased expression
of MRin PBMC, a heterogeneous cell population including
circulating monocytes, thus suggesting that PPARg acti-
vation can program mononuclear precursor cells toward
an M2 phenotype in vivo. This would lead to generation
of a macrophage population with enhanced anti-
inammatory properties. Our data highlight the action of
PPARg ligands and suggest that TZD may be particularly
efcient in the prevention of cardiovascular complications
of type 2 diabetes.
EXPERIMENTAL PROCEDURES
Endarterectomy Tissue Samples
Human atherosclerotic plaques were removed from27 patients eligible
for surgical carotid endarterectomy (Zawadzki et al., 2006). Carotid
plaques were obtained from15 nondiabetic patients with symptomatic
carotid artery stenosis randomized to 4 weeks placebo or rosiglitazone
before surgery (Meisner et al., 2006).
Immunohistochemical Analysis
Serial cryosections fromendarterectomy specimens were stained with
Oil red O, anti-human CD68 (DakoCytomation), anti-human MR, or
anti-human MCP-1 (Santa Cruz Biotechnology).
Cell Culture
Primary human monocyte differentiation in resting macrophages (RM)
occurred after 7 days of culture. Alternatively differentiated macro-
phages (M2) were obtained by stimulating monocytes with human
IL-4, IL-13 (15 ng/ml), or a combination of both (10 ng/ml each). The
PPARg agonists GW1929 (600 nM) or rosiglitazone (100 nM) or the
PPARg antagonist GW9662 (1 mM) was added during differentiation.
RM were activated to M1 macrophages by IL-1b (5 ng/ml), TNF-a
(5 ng/ml), or LPS (100 ng/ml) or were transformed to foam cells by
acetylated LDL.
Indirect M1/M2 Coculture Experiments
M2 or M2g (M2 differentiated in the presence of PPARg ligands) culture
medium was added to RM 24 hr before LPS (100 ng/ml) stimulation.
After 4 hr, M1 macrophages were washed and cultured for 24 hr in
fresh medium. The resulting media were assayed for cytokine and
chemokine secretion by ELISA (PeproTech).
142 Cell Metabolism 6, 137143, August 2007 2007 Elsevier Inc.
Cell Metabolism
PPARg and M2 Differentiation of Human Macrophages
RNA Extraction and Analysis
Total RNA isolated from human carotid plaques, macrophages, and
PBMC isolated from subjects enrolled in the pioglitazone and ultra-
sound evaluation study before and after 2 months of pioglitazone
administration (Balmforth et al., 2007) was reverse transcribed. cDNAs
were quantied by qPCR using specic primers.
Flow Cytometry Analysis
Protein analysis was performed using a FACStar Plus with PE-Cy5-
conjugated anti-MR or PE-conjugated anti-CD163 human antibodies
(BD Biosciences PharMingen).
Statistical Analysis
Pearson correlation coefcients (r) and multiple regression analysis
were calculated from qPCR DCt data using R statistical software
(http://www.r-project.org/). Statistical differences between groups
were analyzed by Students t test and Mann Whitney rank-sum test
and were considered signicant at p < 0.05.
For more details, see Supplemental Experimental Procedures.
Supplemental Data
Supplemental Data include Supplemental Experimental Procedures,
Supplemental References, one table, and three gures and can be
found with this article online at http://www.cellmetabolism.org/cgi/
content/full/6/2/137/DC1/.
ACKNOWLEDGMENTS
We thank P. Gosset for discussions and J. Vanhoutte and J. Bertout for
their technical assistance. M.A.B. is the recipient of a PhD thesis grant
from the Nouvelle Socie te Franc aise dAthe roscle rose/Sano-Aventis.
This work was supported by grants from the Re gion Nord-Pas de
Calais/FEDER, the Fondation Coeur et Arte` res, and the European Vas-
cular Genomics Network.
Received: May 9, 2007
Revised: June 13, 2007
Accepted: June 27, 2007
Published: August 7, 2007
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Cell Metabolism 6, 137143, August 2007 2007 Elsevier Inc. 143
Cell Metabolism
PPARg and M2 Differentiation of Human Macrophages
Cell Metabolism, Volume 6
Supplemental Data
Short Article
PPAR! Activation Primes Human Monocytes
into Alternative M2 Macrophages
with Anti-inflammatory Properties
M. Amine Bouhlel, Bruno Derudas, Elena Rigamonti, Rbecca Divart, John Brozek,
Stphan Haulon, Christophe Zawadzki, Brigitte Jude, Grard Torpier, Nikolaus Marx,
Bart Staels, and Giulia Chinetti-Gbaguidi



Supplemental Experimental Procedures

Endarterectomy Tissue Samples
Human atherosclerotic plaques were removed from 27 patients eligible for surgical carotid
endarterectomy according to the European Carotid Trialists Collaborative Groupe (1991),
recruited at the Cardiovascular Surgery Department, Hospital of Lille, France (Zawadzki et
al., 2006).
Carotid plaques were obtained from 15 non-diabetic patients with symptomatic carotid
artery stenosis scheduled for carotid endarterectomy, recruited at the Department of Thoracic
and Vascular Surgery, University of Ulm, Germany (Meisner et al., 2006). Before surgery,
patients were randomized to 4 weeks placebo or rosiglitazone (4 mg BID) after written
informed consent was obtained.

Immunohistochemical Analysis
Immediately after endarterectomy, representative parts of the specimen were fixed in 4%
paraformaldehyde and 0.2% picric acid in phosphate buffer (pH 7.2), equilibrated in 30%
sucrose, embedded in Tissue-Tek OCT compound and frozen. Serial 7-m cryosections were
stained with Oil Red O for detection of lipid deposition. For immunohistochemical analysis,
endogenous peroxidase activity was quenched and sections were stained with a mouse
monoclonal antibody anti-human CD68 (DakoCytomation, Denmark) and a goat polyclonal
antibody anti-human MR (C-20, Santa Cruz Biotechnology, California) or with a goat
polyclonal antibody anti-human MCP-1 (C-17, Santa Cruz Biotechnology, California) after
heat-induced epitope retrieval in citrate buffer, followed by detection with appropriate
biotinylated secondary antibodies and streptavidin-horseradish peroxidase. Immunostains
were visualized using the DAB substrate-chromogen system (Dako Corporation, USA).

Cell Culture
Human PBMC were isolated from healthy donors by Ficoll density gradient centrifugation
(Chinetti et al., 1998).

Monocyte differentiation in RM occurred after 7 days of culture in
RPMI 1640 medium (Gibco, Invitrogen, France) supplemented with gentamicin (40 g/mL),
L-glutamine (2 mM)

(Sigma-Aldrich, France) and 10% pooled human serum (Abcys, France).
Alternatively differentiated macrophages (M2) were obtained by stimulating freshly isolated
monocytes with recombinant human IL-4 or IL-13 (15 ng/mL) or their combination (10 ng/ml
of each) added to RPMI medium containing 10% human serum for 7 days. The PPAR!
agonists GW1929 (GW, 600 nM) or rosiglitazone (RSG, 100 nM) were added the first and
third day of M2 differentiation without replacing the medium (M2!). Where indicated, the
PPAR! antagonist GW9662 (1M) was added simultaneously with the PPAR! agonists.
RM were activated in M1 macrophages by the addition of IL-1" (5 ng/mL), TNF# (5
ng/mL)! or LPS (100 ng/mL). PPAR! agonists were added to 7 day-old RM 24h before M1
activation. To induce foam cell formation, acetylated LDL (AcLDL, 50 g/mL) was added for
24h to RM together with PPAR! ligands.
PBMC were isolated from subjects enrolled in the PIUS study (Balmforth et al., 2007)
before and after 2 months pioglitazone administration (30 mg/d; n=15 individuals).

Indirect M1/M2 Coculture Experiments
M2 macrophages were cultured for 7 days in the presence (M2!) or absence (M2) of GW1929
(600 nM). At the end, medium was removed and cells were cultured for an additional 24h
with fresh medium. The resulting M2 or M2! culture medium was collected and added (20%
of M2 or M2! supernatant in fresh medium) to 7 day-old RM 24h before activation to M1
macrophages by incubation with LPS (100 ng/mL). After 4h, M1 were washed and cultured
for an additional 24h in fresh medium. The resulting supernatants were assayed for pro-
inflammatory cytokine and chemokine (TNF#, MCP-1 and CCL-3 (MIP1-#)) by enzyme-
linked immunosorbent assays (ELISA) according to the manufacturers instructions
(Peprotech, France).

RNA Extraction and Analysis
Total cellular RNA isolated from human carotid plaques and macrophages using Trizol
(Invitrogen) or from PBMC using the PAXgene system, was reverse transcribed. cDNAs were
quantified by quantitative polymerase chain reaction (qPCR) on an MX4000 apparatus
(Stratagene) using specific primers indicated in table 1. mRNA levels were subsequently
normalized to those of cyclophilin. "Ct is the difference between qPCR Ct of target gene and
those of cyclophilin.

Flow Cytometry Analysis
Protein expression analysis was performed using a FACStar
plus
with PE-Cy5-conjugated anti-
MR or PE-conjugated anti-CD163 human antibodies (BD Bioscience Pharmingen). Cells
were incubated 1h at 4C with the appropriate antibody and harvested by gentle scrapping.
Non-specific staining was avoided by incubating macrophages with PBS-human serum 10%
for 20 minutes at 4C.

Statistical Analysis
Pearson correlation coefficients (r) and multiple regression analysis were calculated from
qPCR "Ct data (expressed as the difference between Ct of target gene and those of
cyclophilin) using the R statistical software (http://www.r-project.org/). Statistical differences
between groups were analyzed by Student t-test and Mann Whitney-test and were considered
significant when P<0.05.

Supplemental References
Balmforth, A. J., Grant, P. J., Scott, E. M., Wheatcroft, S. B., Kearney, M. T., Staels, B., and
Marx, N. (2007). Inter-subject differences in constitutive expression levels of the clock gene
in man. Diab Vasc Dis Res 4, 39-43.
Chinetti, G., Griglio, S., Antonucci, M., Pineda Torra, I., Delerive, P., Majd, Z., Fruchart, J.
C., Chapman, J., Najib, J., and Staels, B. (1998). Activation of peroxisome proliferator-
activated receptors a and g induces apoptosis of human monocyte-derived macrophages. J.
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European Carotid Trialists Collaborative Groupe (1991). MRC European Carotid Surgery
Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%)
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Meisner, F., Walcher, D., Gizard, F., Kapfer, X., Huber, R., Noak, A., Sunder-Plassmann, L.,
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inflammation and collagen content in nondiabetic patients: data from a randomized placebo-
controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 26, 845-850.
Zawadzki, C., Susen, S., Richard, F., Haulon, S., Corseaux, D., Jeanpierre, E., Vincentelli, A.,
Lucas, C., Torpier, G., Martin, A., et al. (2006). Dyslipidemia shifts the tissue factor/tissue
factor pathway inhibitor balance toward increased thrombogenicity in atherosclerotic plaques
Evidence for a corrective effect of statins. Atherosclerosis, in press.














Table S1. Sequences of Primers Used for qPCR Analysis
Gene Forward Reverse
MR 5'-CGA GGA AGA GGT TCG GTT CAC C-3' 5'-GCA ATC CCG GTT CTC ATG GC-3'
CD163 5'-TTG CCA GCA GT TAA ATG TG-3' 5'-AGG ACA GTG TTT GGG ACT GG-3'
AMAC1 5'-AGC TCT GCT GCC TCG TCT AT-3' 5'-CCC ACT TCT TAT TGG GGT CA-3'
IL-10 5'-GAT CCA GTT TTA CCT GGA GGA G-3' 5'-CCT GAG GGT CTT CAG GTT CTC -3'
PPAR! 5'-AGT CCT CAC AGC TGT TTG CCA AGC-3' 5'-GAG CGG GTG AAG ACT CAT GTC TGT C-3'
IL-6 5'-AGT GCC TCT TTG CTG CTT TCA C-3' 5'-TGA CAA ACA AAT TCG GTA CAT CCT-3'
IL-1" 5'-GGG CCT CAA GGA AAA GAA TC-3' 5'-TTC TGC TTG AGA GGT GCT GA-3'
MCP-1 5'-CCC CAG TCA CCT GCT GTT AT-3' 5'-TGG AAT CCT GAA CCC ACT TC-3'
TNF-# 5'-CAG AGG GCC TGT ACC TCA TC-3' 5'-GGA AGA CCC CTC CCA GAT AG-3'
CD36 5'-TCA GCA AAT GCA AAG AAG GGA GAC-3' 5'-GGT TGA CCT GCA GCC GTT TTG-3'
Cyclophilin 5'-GCA TAC GGG TCC TGG CAT CTT GTC C-3' 5'-ATG GTG ATC TTC TTG CTG GTC TTG C-3'
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RM
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IL-4 + IL-13
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Figure S1. PPAR! Agonists Enhance the M2 Phenotype in IL-13 or IL-4/IL-13
Differentiated Human Macrophages In Vitro
Alternatively differentiated macrophages (M2) were obtained by stimulating freshly isolated
monocytes with recombinant human IL-13 (15 ng/mL) or combination of IL-4 and IL-13
(each at 10 ng/mL) added to RPMI medium containing 10% human serum for 7 days. The
PPAR! agonists GW1929 (GW, 600 nM) or rosiglitazone (RSG, 100 nM) were added the first
and third day of M2 differentiation without replacing the medium. MR and CD163 mRNA
was measured by qPCR. Each bar is the mean value SD of triplicate determinations,
representative of 2 independent experiments. Statistically significant differences are indicated
(t-test; RM vs M2 p < 0.001, p < 0.01 and p < 0.05; vehicle vs GW or RSG in M2
***p < 0.001, **p < 0.01 and *p < 0.05).



Cytokine & chemokine
quantification
RM
Wash + Fresh
medium
M2 / M2!
medium
+ LPS
24h
4h
24h
Cytokine & chemokine
quantification
RM
Wash + Fresh
medium
M2 / M2!
medium
+ LPS
24h
4h
24h
Cytokine & chemokine
quantification
RM
Wash + Fresh
medium
M2 / M2!
medium
+ LPS
24h
4h
24h



Figure S2. Protocol Description of Indirect Coculture Experiments
RM were incubated with conditioned medium from M2 or M2! macrophages (20 % v/v) for
24h and thereafter activated with LPS (100 ng/mL). Cells were washed and fresh medium
added for an additional 24h. Culture supernatants were assayed for cytokine and chemokine
secretion.


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Figure S3. PPAR! Activation Does Not Switch RM, M1, or Foam Cells into a M2
Phenotype
(A and B) RM were treated with GW1929 (600 nM) or rosiglitazone (100 nM) in the absence
(A) or in the presence of IL-4 (15 ng/mL) for 24h (B).
(C) RM were stimulated with IL-1" (5 ng/mL), TNF# (5 ng/mL) or LPS (100 ng/mL) for 4h.
GW1929 (600 nM) was added 24h before stimulation.
(D) RM were 24h cholesterol loaded with AcLDL (50 g/mL) in combination with GW1929
(600 nM) or rosiglitazone (100 nM). mRNA levels were measured and each bar is the mean
value SD of triplicate determinations, representative of 3 independent experiments.
Statistically significant differences are indicated (t-test; ***p < 0.001, *p < 0.05, (ns) = non-
significant).
112
C. L'HnmnstasIc du Chn!cstrn! dcs Macrnphagcs
A!tcrnatIfs HumaIns : Mndu!atInn par PPAR
I. IntrnductInn
Nous avons denonlie Iexislence des naciophages M2 au sein de Iesions
alheioscIeioliques hunaines (nanusciil 2). Ces naciophages onl ele IocaIises dans
une zone dislanle du coips Iipidique iiche en ceIIuIes spuneuses. Celle olseivalion
suggie quau-deIa de Ieui fonclion de ieguIalion de Ia ieponse infIannaloiie, Ies
naciophages M2 pouiiaienl lie egaIenenl inpIiques dans Ie nelaloIisne Iipidique
el pailicuIiienenl ceIui du choIesleioI. Au couis de ces deiniies annees, Ie
iecepleui nucIeaiie IIAR s'esl inpose conne elanl un des piincipaux ieguIaleuis
du nelaloIisne du choIesleioI des naciophages, gice a sa capacile a pionouvoii
IeffIux du choIesleioI pai induclion des lianspoileuis ACA1 el ACC1 (Akiyana
el aI., 2OO2, Chinelli el aI., 2OO1). De pIus, nous avons nonlie que IIAR anpIifie Ia
diffeiencialion des nonocyles en naciophages aIleinalifs el polenliaIise Ieui
phenolype anli-infIannaloiie (nanusciil 2). II esl donc lis inleiessanl deludiei Ie
iIe de IIAR dans Ie nelaloIisne du choIesleioI des naciophages M2. Ce liavaiI
deviail appoilei des infoinalions conpIenenlaiies, necessaiies poui une neiIIeuie
conpiehension du node daclion de IIAR dans Ie conliIe du nelaloIisne du
choIesleioI des naciophages. Daulie pail, Ies naciophages M2 decouveils au sein
de Ia Iesion alheioscIeiolique pouiiaienl consliluei une nouveIIe cilIe de IIAR
dans Ie deveIoppenenl de nouveIIes slialegies lheiapeuliques dans Ia pievenlion el
Ie liailenenl de IalheioscIeiose.
II. MatrIc!s ct mthndcs
Cu!turc cc!!u!aIrc
Des nonocyles piinaiies hunains sonl isoIes a pailii de donneuis voIonlaiies
noinoIipideniques pai un giadienl de cenliifugalion au IicoII. Les nonocyles sonl
nis en cuIluie pendanl 6 jouis dans un niIieu RIMI 164O conlenanl de Ia
genlanycine (4O ng/nI) el de Ia gIulanine (O,O5 ) en piesence de 1O de seiun
113
hunain (Chinelli el aI., 1998). Ln alsence de slinuIus, ces nonocyles se diffeiencienl
en naciophages non aclives (ou RM, poui Resling Maciophages ). Ln piesence de
IIL-4, Ies nonocyles soiienlenl veis une diffeiencialion aIleinalive el donnenl
naissance aux naciophages M2. Les naciophages M2 sonl ollenus Iois de Ia
diffeiencialion des naciophages M2 en piesence de CW1929 (6OO nM), un agonisle
de IIAR, ajoule Ie pieniei el Ie lioisine joui de diffeiencialion.
ExprcssInn dc !'ARNm
Les ARN des naciophages RM, M2 el M2 sonl exliails el Iexpiession des
gnes dinleil esl quanlifiee pai ICR quanlilalive en lenps ieeI. La Iisle des
anoices uliIisees esl iepeiloiiee dans Ie lalIeau 1.
Genes
As
S
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S
As
S
As
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S
As
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Cateo|lne 1
AoE
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CCC CTC ACA CCC ACT CCA CCA CAA T
CCC CCC CCC ACC AAA CAA CAC ATT
CAT CCC TTC CAC TTC ATC CAC AAC
NPC2
ABCG1
ABCG4
CCA ACC ACA TCC ACC TCC TCA ACC
CTC AAC ATC CCA CCA TCC AC
CCA TAC CCC TCC TCC CAT CTT CTC C
TCC CAT CTC ACA CAC ACA CTT CAC C
CCA TAA ACA CAA TCA CCA CCC
ACT TCA CAC CAC ACC CAC AC
TCC ACA TCA CCC CAC CCA TTC TAC
CTT ACT CCA CCA ACT CTC TCC ACC
ACC AAT CTA CCT CCC ACC
AAC CTC TCC CCT CCC TTC CTC
CTC CTC CTC CAC CTC CTC ACA
CCT CCA CTT CAC CAA CCA AC
ATC CTC ATC TTC TTC CTC CTC TTC C
Cc|ohl|lne
CD36
SRA
SR-Bl
VLDL R
LPL
Adlohl|lne
ACAT1
NPC1
Sequences
CCT TTC TCT TCT CAC CCC
CAC TCC CTC CTT ACC ACC
CCT TCA CCT CCA CCC CTT TTC
TCA CCA AAT CCA AAC AAC CCA CAC
CAA ACA CCA CCA CCT AAA CCC C
ACA CCA CCA CAC TCA TAC CTC TCT
TCC ATC CTC CCA CTC TCT C
ATC ACA TCT CCA CCA CAC TCC CAT A
CCT CCC AAA ACA ATC CAC TCA CCA
CAC ACC TTT CCC CCA CCC TCC A

TalIeau 1 : Lisle des anoices
114
Isn!cmcnt ct acty!atInn dcs LDL
Les LDL, donl Ia densile esl conpiise enlie 1.O3 el 1.O53, sonl isoIees a pailii
de pIasna de voIonlaiies sains el noinoIipideniques (Magiel el aI., 1996). Les LDL
nalives ainsi isoIees sonl acelyIees a Iaide danhydiide acelique en piesence
dacelale de sodiun saluie (asu el aI., 1976). Les LDLac sonl ensuile diaIysees
conlie du IS O,O1 M - LDTA O,O1 .
CaptatInn du chn!cstrn!
Les naciophages sonl incules pendanl 24 heuies avec des LDLac (5O g/nI).
Les Iipides ceIIuIaiies sonl ensuile exliails gice a un neIange dhexane el
disopiopanoI (3/2). Les exliails Iipidiques sonl ensuile evapoies sous un fIux
dazole el Ies exliails secs iesuspendus dans de IisopiopanoI. Le choIesleioI lolaI esl
ensuile dose gice a une nelhode coIoiineliique (Reaclif ChoIesleioI RTU -
ioneiieux). IaiaIIIenenl au dosage du choIesleioI lolaI, Ies pioleines ceIIuIaiies
sonl exliailes en inculanl Ies naciophages dans du NaOH O,1 N. Les pioleines sonl
dosees el Ia quanlile de choIesleioI pai ng de pioleine esl caIcuIee.
Cn!nratInn dcs gnuttc!cttcs !IpIdIqucs
LOiI Red O esl un coIoianl lis soIulIe dans Ies Iipides neulies. Les
naciophages sonl pieaIalIenenl chaiges avec des LDLac ou des VLDL pendanl 24
heuies puis incules dans de IaIcooI isopiopyIique a 6O , pendanl 1 ninule.
LOiI Red O, fiaichenenl fiIlie, esl ensuile ajoule aux naciophages. Les ceIIuIes sonl
Iavees avec de IaIcooI isopiopyIique a 6O el iincees avec de Ieau. Les noyaux sonl
aIois coIoies pai IhenaIun. Lnfin, Ies naciophages sonl iinces el nonles sous une
IaneIIe dans du gIyceioI. Les ceIIuIes sonl olseivees sous un nicioscope oplique
equipe dun disposilif de piise de pholos.
Eff!ux du chn!cstrn!
Les naciophages sonl incules pendanl 24 heuies avec des LDLac (5O g/nI)
conlenanl un liaceui iadioaclif (|
3
Hj-choIesleioI). Le niIieu de cuIluie esl ensuile
ienpIace el Ies ceIIuIes sonl inculees pendanl 24 heuies en piesence ou en alsence
de 1O g dapo AI hunaine. Le niIieu de cuIluie conlenanl Ie |
3
Hj-choIesleioI
115
ieIaigue pai Ies naciophages esl iecoIle el Ia iadioaclivile esl quanlifiee. Les Iipides
ceIIuIaiies, donl Ie choIesleioI, sonl egaIenenl exliails el Ia iadioaclivile esl
quanlifiee. Le iappoil en pouicenlage de (choIesleioI du niIieu) / (choIesleioI du
niIieu + choIesleioI ceIIuIaiie) indique IeffIux de choIesleioI.
III. Rsu!tats
1. Mtabn!Ismc du chn!cstrn! dcs macrnphagcs M2 ln tltro
a. CaptatInn ct stnckagc dcs !IpnprntIncs mndIfIcs
Ioui eludiei Ia capacile des naciophages M2 a caplei Ies diffeienles cIasses de
Iipopioleines nodifiees, deux appioches onl ele uliIisees. Dans un pieniei lenps,
nous avons anaIyse Iexpiession des gnes codanl poui Ies iecepleuis scavengeis SR-
A, CD36, SR-I el poui Ie VLDL-R dans Ies naciophages non aclives (ou RM, poui
Resling Maciophages ) el Ies naciophages M2. Lexpiession liansciiplionneIIe de
ces iecepleuis esl pIus eIevee dans Ies naciophages M2 que dans Ies naciophages
RM. Ainsi, Ia caplalion des Iipopioleines nodifiees seiail pIus efficace dans Ies
naciophages M2 que dans Ies naciophages non aclive (fig 16).
La LIL esl une pioleine qui slinuIe Ia caplalion des LDL nalives, oxydees el
gIyquees pai Ies naciophages (Hendiiks el aI., 1996, Zinneinann el aI., 2OO1).
Lexpiession de Ia LIL esl egaIenenl pIus eIevee dans Ies naciophages M2 en
conpaiaison aux naciophages RM (fig 16).
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Iiguie 16 : Lxpiession de IARNn des gnes iesponsalIes de Ia caplalion des Iipides

Les Iipopioleines caplees sulissenl une hydioIyse dans Ie Iysosone qui Iilie
Ie choIesleioI. Sous sa foine non esleiifiee, une pailie du choIesleioI esl piise en
chaige pai Ienzyne ACAT1 qui Ie liansfoine en CL, ce qui peinel son slockage
dans Ies goulleIelles Iipidiques (Chang el aI., 2OO1). Nos iesuIlals nonlienl que celle
enzyne esl pIus expiinee dans Ies naciophages M2 que dans Ies naciophages RM
(fig 17). Le choIesleioI esleiifie esl noinaIenenl slocke dans Ies goulleIelles
Iipidiques avec Ies TC. Ainsi, nous avons ensuile nesuie Iexpiession de
IadipophiIine, une pioleine piesenle a Ia suiface des goulleIelles Iipidiques. Nous
avons olseive que IadipophiIine esl deux fois pIus expiinee dans Ies naciophages
M2 conpaies aux naciophages RM (fig 17). LensenlIe de ces iesuIlals suggie que
Ies naciophages M2 sonl pIus aples a slockei Ie choIesleioI que Ies naciophages RM.

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Iiguie 17 : Lxpiession de IARNn de IACAT1 el de IadipophiIine

Afin de veiifiei si ces ieguIalions geniques onl des consequences
fonclionneIIes, nous avons nesuie Ie laux du choIesleioI lolaI piesenl dans des
naciophages RM el des naciophages M2 liansfoines en ceIIuIes spuneuses suile a
Ieui inculalion dans un niIieu chaige des LDLac. Nos iesuIlals nonlienl une
augnenlalion significalive de Ia quanlile de choIesleioI lolaI piesenl dans Ies
naciophages M2 (fig 18).
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Iiguie 18 : Quanlificalion du choIesleioI ceIIuIaiie

Daulie pail, nous avons ieaIise une coIoialion des Iipides ceIIuIaiies a IhuiIe
iouge (OiI Red O) dans Ies naciophages M2 el RM pieaIalIenenl incules avec des
LDLac el des VLDL. Conliaiienenl a nos allenles, Ies naciophages M2 piesenlenl
118
noins de goulleIelles Iipidiques a Ielal lasaI el aussi apis Ieui inculalion avec Ies
Iipopioleines (fig 19).
M2
RM
Non Chargs + LDLac + VLDL

Iiguie 19 : CoIoialion des Iipides ceIIuIaiies a IOiI RedO
b. TrafIc Intracc!!u!aIrc du chn!cstrn!
La definilion des nouvenenls de choIesleioI dans Ies diffeienls
conpailinenls ceIIuIaiies conslilue un aspecl ciuciaI dans Ia conpiehension du
nelaloIisne ceIIuIaiie du choIesleioI. Le choIesleioI Iileie pai IhydioIyse des
Iipopioleines esl soil esleiifie el slocke dans Ies goulleIelles Iipidiques soil adiesse a
Ia nenliane pIasnique. Loisque Ie choIesleioI iejoinl Ia nenliane pIasnique, iI
devienl pIus accessilIe aux accepleuis exognes, ce qui favoiise son eIininalion pai
Ia voie des diffeienls lianspoileuis. Lelude du liafic inliaceIIuIaiie du choIesleioI a
ele iniliee pai IanaIyse de Iexpiession des lianspoileuis connus. Ln pailicuIiei, nous
nous sonnes inleiesses aux pioleines NIC-1 el NIC-2, deux pioleines
indispensalIes au nainlien de IeffIux du choIesleioI veis IapoAI dans Ies
naciophages (Chinelli-Claguidi el aI., 2OO5, Riganonli el aI., 2OO5). Nos iesuIlals
nonlienl que Iexpiession de NIC-1 esl pIus eIevee dans Ies naciophages M2 aIois
que Iexpiession de NIC-2 ne vaiie pas (fig 2O). Des eludes conpIenenlaiies poui
deleininei Ia naluie du liafic inliaceIIuIaiie du choIesleioI seionl exposees dans Ies
peispeclives.
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Iiguie 2O : Lxpiession de IARNn de NIC1 el NIC2
c. Eff!ux du chn!cstrn!
IIusieuies voies deffIux, faisanl appeI a des lianspoileuis el a des accepleuis
diffeienls, onl ele idenlifiees. Ln pailicuIiei, nous nous sonnes inleiesses a Iaxe
ACA1/apo AI. Ln pIus des pioleines ACA1 el apo AI, daulies pioleines, leIIes
que Iapo L ou Ia caveoIine-1, peuvenl aussi conliiluei a IeffIux du choIesleioI. Nous
avons nesuie Iexpiession genique de ces pioleines el avons olseive que
Iexpiession de IACA1 el de Iapo L esl pIus failIe dans Ies naciophages M2 en
conpaiaison aux naciophages RM (fig 21). De nne, Iexpiession liansciiplionneIIe
de IACC1 el de Ia caveoIine, une pioleine inpIiquee dans Ie lianspoil du
choIesleioI veis Ies nenlianes Iipidiques, esl egaIenenl dininuee dans Ies
naciophages M2 (fig 21).

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Iiguie 21 : Lxpiession de IARNn des gnes iesponsalIes de IeffIux du choIesleioI



LeffIux du choIesleioI a ele nesuie a pailii des naciophages RM el M2
pieaIalIenenl chaiges avec du choIesleioI iadio-naique appoiles pai des LDLac, en
piesence ou en alsence d'apoAI, un accepleui exliaceIIuIaiie de choIesleioI pai Ia
voie du iecepleui ACA1. La quanlificalion de Ia iadioaclivile Iileiee dans Ie niIieu
de cuIluie el de ceIIe associee aux Iipides inliaceIIuIaiies, nous a peinis de
deleininei Ia capacile de Ia ceIIuIe a eIininei Ie choIesleioI qui senlIe nellenenl
ieduile dans Ies naciophages M2 (fig 22). Ln effel, IeffIux du choIesleioI esl piesque
nuI dans ces naciophages. Ce iesuIlal esl en Iigne avec Ia ieduclion de Iexpiession
genique du iecepleui ACA1 el de Iapo L inpIiques dans IeffIux du choIesleioI.

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Iiguie 22 : LffIux du choIesleioI
121
2. R!c dc PPAR dans !a rgu!atInn du mtabn!Ismc du chn!cstrn! dcs
macrnphagcs M2
Afin deludiei Ieffel de Iaclivalion de IIAR sui Ies diffeienls aspecls du
nelaloIisne du choIesleioI des naciophages aIleinalifs, des nonocyles piinaiies
hunains onl ele diffeiencies en naciophages aIleinalifs en alsence (naciophages
M2) ou en piesence (naciophages M2) dun agonisle synlhelique de IIAR, Ie
conpose CW1929. Nous avons nonlie piecedennenl (nanusciil 2) que Iaclivalion
de IIAR polenliaIise Ie phenolype aIleinalif des naciophages el augnenle Ieuis
piopiieles anli-infIannaloiies.
Le piofiI dexpiession des gnes piecedennenl deciils el inpIiques dans Ies
diffeienles phases de Ihoneoslasie du choIesleioI a ele anaIyse el Ies iesuIlals
ollenus dans Ies naciophages M2 onl ele conpaies a ceux ollenus dans Ies
naciophages M2. Ces anaIyses nonlienl que Iexpiession de CD36, SR-A , SR-I el
VLDL-R esl pIus eIevee dans Ies naciophages M2 (fig 23). Cependanl, Iexpiession
de Ia LIL nesl pas affeclee pai Iaclivalion de IIAR (fig 23). LACAT-1 el
IadipophiIine, inpIiques dans Ie slockage du choIesleioI, sonl quanl-a eux pIus
expiines dans Ies naciophages M2 en conpaiaison aux naciophages M2 (fig 23).


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1
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Iiguie 23 : Lxpiession des gnes iesponsalIes de Ia caplalion el du slockage des Iipides
Nous avons ensuile nesuie Ia quanlile de choIesleioI lolaI slocke dans Ies
naciophages apis Ieui inculalion avec des LDLac. Conliaiienenl a nos allenles, Ies
naciophages M2 el M2 piesenlenl sensilIenenl Ies nnes laux de choIesleioI
ceIIuIaiie (fig 24).
0
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30
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M2 M2 C
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Iiguie 24 : Quanlificalion du choIesleioI ceIIuIaiie
123

Daulie pail, Ies pioleines NIC-1 el NIC-2 piesenlenl des laux dexpiession
quasi idenliques dans Ies naciophages M2 el M2 (fig 25).

N
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Iiguie 25 : Lxpiession de IARNn de NIC1 el NIC2


Lexpiession des gnes inpIiques dans IeffIux du choIesleioI esl soil inhilee
(ACA1), soil slalIe (apo L), soil induile (ACC1 el caveoIine) dans Ies naciophages
M2 (fig 26).


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Iiguie 26 : Lxpiession de IARNn des gnes iesponsalIes de IeffIux du choIesleioI

Sui Ia lase des ces iesuIlals, on pouvail sallendie a une dininulion de IeffIux
du choIesleioI dependanl de Ia voie ACA1/apo AI dans Ies naciophages M2.
Cependanl, nos iesuIlals nonlienl que IIAR induil IeffIux du choIesleioI dans Ies
naciophages M2. Ainsi, des eludes conpIenenlaiies seionl necessaiies poui
conpiendie pai queI necanisne IIAR ieguIe posilivenenl IeffIux de choIesleioI
des naciophages M2, independannenl dune dininulion de Iexpiession de
IACA1 (fig 27).
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Iiguie 27 : LffIux du choIesleioI
IV. Cnnc!usInns
Linleil suscile aclueIIenenl auloui des naciophages aIleinalifs dans Ie
conlexle palhophysioIogique de IalheioscIeiose esl giandissanl. Ces naciophages
125
sonl piesenles conne de nouveIIes cilIes lheiapeuliques de pail Ieuis piopiieles
anli-infIannaloiies , cependanl iI nexisle pas encoie de donnees quanl-a Ieui
nelaloIisne Iipidique. Nos iecheiches peinellionl de caiacleiisei Ie nelaloIisne
du choIesleioI dans ces naciophages, une elape jugee pieaIalIe el necessaiie a loule
peispeclive lheiapeulique cilIanl Ies naciophages M2 de Ia pIaque dalheioscIeiose.
Sui Ia lase de nos iesuIlals pieIininaiies, iI senlIe que Ies naciophages M2 soienl
pIus succeplilIes au slockage du choIesleioI que Ies naciophages RM. Ln effel, in
ti|rc, Ies gnes inpIiques dans Ia caplalion el Ie slockage du choIesleioI sonl pIus
expiines pai Ies naciophages M2 que Ies naciophages RM. Ainsi, Ies naciophages
M2 caplenl el slockenl davanlage de choIesleioI que Ies naciophages RM. Le
choIesleioI caple pai Ies naciophages M2 ne seiail que lis failIenenl lianspoile a
Iexleiieui de Ia ceIIuIe. Ln effel, Ies gnes qui codenl Ies pioleines iesponsalIes de
IeffIux du choIesleioI, ACA1, apo L el caveoIine sonl nellenenl inhiles dans Ies
naciophages M2 el IeffIux du choIesleioI esl quasinenl nuI. Ces donnes suggienl
que, in ti|rc, Ies naciophages M2 se liansfoinenl pIus faciIenenl en naciophages
spuneux. Toulefois, Ia coIoialion des Iipides ceIIuIaiies ne confiine pas celle
hypolhse puisque Ies naciophages M2 piesenlenl noins de goulleIelles Iipidiques
que Ies naciophages RM. Les quanliles eIevees de choIesleioI nesuie dans Ies
naciophages M2 pouiiaienl lie IocaIisees dans Ia doulIe nenliane Iipidique. Ln
oulie, Ies naciophages M2 pouiiaienl slockei noins de liigIyceiides (egaIenenl
coIoies pai IOiI Red O) el conpensei ainsi Iappoil eIeve de choIesleioI. Lnfin, Ies
naciophages M2 pouiiaienl piesenlei des necanisnes de calaloIisne des Iipides
(e.g Ia -oxydalion) qui seiaienl pIus efficaces que ceux des naciophages RM.
V. PcrspcctIvcs
1. Mtabn!Ismc du chn!cstrn! ln tltro
Des anaIyses fonclionneIIes seionl necessaiies poui eIucidei Ie liafic du
choIesleioI au sein des naciophages M2. Ioui eludiei Ia disliilulion inliaceIIuIaiie
de choIesleioI el evaIuei IaccunuIalion de CL, Ies naciophages RM el M2 seionl
inculees avec des LDLac conlenanl du choIesleioI iadioaclif. Les Iipides
inliaceIIuIaiies seionl exliails el Ia disliilulion du choIesleioI iadioaclif dans Ies
126
fiaclions de choIesleioI non esleiifie el esleiifie seia deleininee pai chionalogiaphie
sui couche nince. Si des diffeiences au niveau de Ia disliilulion ceIIuIaiie du
choIesleioI sonl olseivees enlie Ies naciophages RM el Ies naciophages M2, ces
expeiiences seionl suivies de Ia nesuie de Iaclivile enzynalique de IACAT1. Celle
aclivile enzynalique seia evaIuee pai Ia nesuie de Ia capacile de Ia ceIIuIe a
incoipoiei de Iacide oIeique iadio-naique dans Ia fiaclion esleiifiee du choIesleioI.
Ioui evaIuei Ie niveau de choIesleioI nenlianaiie dans Ies naciophages chaiges en
Iipides, un naiquage du choIesleioI a Ia fiIipine (noIecuIe fIuoiescenle ayanl une
foile affinile poui Ie choIesleioI) seia ieaIise. De pIus, nous ieaIiseions un lesl
daccessiliIile du choIesleioI a Ia choIesleioI oxydase exogne qui nous peinellia
deludiei Ia disliilulion du choIesleioI au sein de Ia doulIe nenliane Iipidique. Ces
olseivalions appoileionl une infoinalion piecieuse sui IaccessiliIile du choIesleioI
aux accepleuis el pai consequenl sa disponiliIile poui IeffIux. Nous ieaIiseions
ensuile des expeiiences deffIux de choIesleioI dependanl de Iaxe ACC1-
ACC4/HDL. Ln effel, Ia piesence de HDL dans Ie niIieu de cuIluie favoiise IeffIux
de choIesleioI dependanl des iecepleuis ACC1 el ACC4.
2. Mtabn!Ismc du chn!cstrn! dans !cs macrnphagcs dc !a p!aquc
d'athrnsc!rnsc
Afin deludiei Ie phenolype Iipidique des naciophages M2 iesidenls dans Ies
Iesions dalheioscIeiose, une appioche pai niciodisseclion Iasei seia uliIisee poui
isoIei ces ceIIuIes dans Ieui elal nalif. Ces naciophages seionl isoIes a pailii de
pIaques caiolidiennes hunaines ollenues pai endaileiieclonie gice a une
coIIaloialion avec Iequipe du Iiof. . }ude (Univeisile de LiIIe 2 el CHRU de LiIIe).
A pailii dun fiagnenl de pIaque caiolidienne, des coupes hisloIogiques seionl
ieaIisees poui deleclei Ies naciophages M2 gice a un doulIe innunonaiquage
avec un anlicoips anli-CD68 (naiquei de suiface des naciophages) el un anlicoips
anli-MR (iecepleui au nannose, specifique des naciophages M2). Les ceIIuIes
posilives seionl isoIees pai niciodisseclion Iasei (disponilIe au sein de IIIR114 a
LiIIe). De nne, Ies naciophages M1 expiinanl a Ia fois CD68 el MCI-1 seionl
naiques puis isoIes pai niciodisseclion Iasei. Les ARNn de ces deux sous-
127
popuIalions de naciophages seionl exliails el Ieui piofiI genique anaIyse pai ICR
quanlilalive (qICR). Nous nous inleiesseions pailicuIiienenl a Iexpiession des
gnes inpIiques dans Ia caplalion des Iipopioleines (CD36, SR-A, SR-I, LIL), dans
Ie liafic el Ie nelaloIisne inliaceIIuIaiie du choIesleioI (NIC1, NIC2, caveoIine-1,
ACAT, nCLH) el son effIux (ACA1, ACC1, ACC4, apoL). De pIus IuliIisalion
dechanliIIons de pIaques caiolidiennes piovenanl des pIusieuis sujels nous
peinellia de conpensei Ies diffeiences inlei-individueIIes. La conpaiaison des
iesuIlals ollenus a pailii des naciophages M1 ou M2 peinellia de deleininei si une
signaluie genique diffeienle caiacleiise ces deux sous-popuIalions en leine de
nelaloIisne du choIesleioI.
3. R!c dc PPAR dans !c mtabn!Ismc du chn!cstrn! dcs macrnphagcs M2
Ioui confiinei IinpIicalion diiecle de IIAR dans Ies olseivalions ollenues,
des expeiiences siniIaiies seionl ieaIisees en piesence dun anlagonisle de IIAR (Ie
conpose CW9662) qui enpche Ia fixalion des agonisles sui Ia pioleine IIAR el
lIoque ainsi Ieuis aclions. Ioui liansposei nos olseivalions in ti|rc dans un conlexle
pIus physioIogique de Iesion dalheioscIeiose nous pouiions eludiei Iexpiession des
ceilains gnes dans Ies naciophages M2 isoIes pai niciodisseclion Iasei, conne
deciil aupaiavanl, a pailii dechanliIIons dendaileiieclonie iecupeies chez des
sujels lenoins ou ayanl sulil un liailenenl pai Ia iosigIilazone avanl Iinleivenlion
(Meisnei el aI., 2OO6). Nous pouiions ollenii ces echanliIIons gice a une
coIIaloialion deja elalIie avec Ie Iiof. N. Maix du Depailenenl de CaidioIogie de
IUniveisile de UIn (AIIenagne). LanaIyse de Iexpiession genique pai qICR nous
peinellia de denonliei in titc Ies consequences de Iaclivalion de IIAR sui Ie
nelaloIisne du choIesleioI des naciophages M2.

128








DISCUSSION
&
ILRSILCTIVLS





129
Les naciophages expiinenl IIAR el sonl inpIiques dans Ie deveIoppenenl
des pIaques dalheioscIeiose. Nolie Ialoialoiie eludie Ies necanisnes nis en jeu Iois
de Ia ieponse anli-infIannaloiie exeicee pai IIAR dans Ies naciophages. Le
pieniei oljeclif de na lhse elail de deleininei si de nouveIIes cilIes de IIAR
pouvaienl conliiluei aux piopiieles anli-infIannaloiies de ce iecepleui nucIeaiie
dans Ies naciophages hunains. Toulefois, iI exisle pIusieuis sous-popuIalion de
naciophages, cIasses en fonclion de Ieuis piopiieles infIannaloiies (piincipaIenenl
M1 el M2). Nous donc avons decide delendie nolie oljeclif a Ielude des piopiieles
infIannaloiies el Iipidiques des naciophages M2 el au iIe de IIAR dans ces
naciophages.
Dans celle pailie, je confionleiai Ies iesuIlals ollenus Iois de ce liavaiI aux
donnees de Ia Iilleialuie afin de nieux definii Ie iIe de IIAR dans Ia ieguIalion de
Ia ieponse infIannaloiie des naciophages hunains.
I. Lc r!c dc !a 11 -H5D1 dans !a rpnnsc antI-Inf!ammatnIrc dc PPAR
Nole pieniie elude a nonlie que IIAR induil Iexpiession de Ienzyne
11-HSD1 iesponsalIe de Ia conveision de Ia coilisone ceIIuIaiie en coilisoI, Ie
piincipaI aclivaleui de CR. Llanl donne Ies piopiieles anli-infIannaloiies de CR,
nous avons suggeie que ceilains effels anli-infIannaloiies de IIAR pouvaienl lie
Ie iesuIlal de Iaclivalion de CR, suile a Iinduclion de Ia 11-HSD1.
Iai aiIIeuis, iI esl connu que IIAR inhile Iexpiession de Ia 11-HSD1 dans
Ie lissu adipeux visceiaI el pailicuIiienenl dans Ies adipocyles (eigei el aI., 2OO1,
LapIanle el aI., 2OO3). Lalsence de Ia 11-HSD1 chez des souiis piesenlanl un
syndione nelaloIique ieslauie Ia sensiliIile a IinsuIine el Ia loIeiance au gIucose,
aneIioie Ie piofiI Iipidique el sacconpagne dune peile de poids (Heinanovski-
Vosalka el aI., 2OO5, KoleIevlsev el aI., 1997, Moilon el aI., 2OO1). Recipioquenenl, Ia
suiexpiession de Ia 11-HSD1 chez Ia souiis piovoque Ie deveIoppenenl dune
olesile visceiaIe, dune iesislance a IinsuIine el dune hypeiIipidenie (Masuzaki el
aI., 2OO1). Dans ce cadie, on pouiiail consideiei Iinhililion de Ia 11-HSD1 conne
une voie possilIe de liailenenl du syndione nelaloIique (Wang, 2OO6). Ainsi, a
liaveis Iinhililion de Iaclivile de Ia 11-HSD1 dans Ies adipocyles el de son
13O
aclivalion dans Ies naciophages, IIAR seiail a Ia fois inpIique dans Ie
ielalIissenenl des paianlies nelaloIiques du lissu adipeux el du foie el pailicipe
a Ia ieponse anli-infIannaloiie des naciophages.
Cependanl, Ielude de Iaclivile enzynalique de Ia 11-HSD1 dans Ies
naciophages nonlie queIIe nesl pas induile pai Ies aclivaleuis de IIAR. Celle
alsence de ieguIalion peul sexpIiquei pai un dysfonclionnenenl de Ia liaduclion de
Ia pioleine 11-HSD1 ou lien pai Ialsence ou Iinhililion dun co-facleui de Ia
ieaclion enzynalique. Ln effel, Ia 11-HSD1 fonclionne en coopeialion avec une
seconde enzyne, I hexose 6 phosphale dehydiogenase (H6IDH) qui genie du
NADIH dans Ia Iuniie du RL (ujaIska el aI., 2OO5, Laveiy el aI., 2OO6). La ieaclion
de ieduclion de Ia coilisone en coilisoI nesl possilIe que IoisquiI y a un liansfeil
deIeclions enlie Ie coupIe NADI+/NADIH el Ie coupIe coilisone/coilisoI. Nos
iesuIlals ne nonlienl aucune aIleialion de Ia liaduclion de Ia 11-HSD1 el
Iexpiession de Ienzyne H6IDH nesl pas non pIus nodifiee pai Iaclivalion de
IIAR. Toulefois, iI seiail inleiessanl de nesuiei Iaclivile de Ia H6IDH qui peul
lie aIleiee independannenl de son expiession. Ln effel, Ia H6IDH pioduil du
NADIH a pailii de Ioxydalion du gIucose 6 phosphale (C6I) (figuie 7). Iai
consequenl, une ieduclion de Ia pioduclion du C6I ou de son liansfeil dans Ie RL
pouiiail aIleiei Ia disponiliIile de NADIH. IaiaIIIenenl a Iaclivalion de
Iexpiession de Ia 11-HSD1, IIAR pouiiail inhilei Iexpiession de Ihexokinase
(enzyne inpIiquee dans Ia pioduclion de C6I a pailii de gIucose dans Ie
cylopIasne) ou Iexpiession de Ia C6I liansfeiase (iesponsalIe de son lianspoil du
cylopIasne veis Ia Iuniie du RL).
II. R!c dc 11 -H5D1 dans !cs macrnphagcs M2
Nous savions, pai aiIIeuis, que Iaclivile enzynalique de Ia 11-HSD1 esl
induile dans Ies naciophages piinaiies hunains en piesence de IIL-4 (Thieiingei el
aI., 2OO1) el que celle inleiIeukine induil Ia diffeiencialion aIleinalive des
naciophages (Coidon, 2OO3). Ainsi, nous avons eludie Iexpiession el Iaclivile de Ia
11-HSD1 dans Ies naciophages M2 el sa ieguIalion pai Ies agonisles de IIAR. Nos
iesuIlals nonlienl que Iexpiession el Iaclivile de Ienzyne 11-HSD1 sonl leaucoup
131
pIus eIevees dans Ies naciophages M2. Sui Ia lase de celle olseivalion, nous avons
suggeie que Ia 11-HSD1 pouiiail lie consideiee conne un nouveau naiqueui de
Ia diffeiencialion aIleinalive des naciophages. 11-HSD1 seiail pai consequenl,
diieclenenl ou indiieclenenl, inpIiquee dans Ies piopiieles des naciophages M2.
Afin de veiifiei celle hypolhse, nous pioposons deludiei Ia capacile des
nonocyles depouivus de Iaclivile ieduclase de Ia 11-HSD1 a se diffeienciei en
naciophages M2. Celle inhililion pouiiail lie ollenue a Iaide dinhilileuis
phainacoIogiques, leIs que Ia cailenoxoIone (WaIkei el aI., 1995), ou gice a des
naciophages isoIes sui des souiis piesenlanl une invaIidalion genique de Ia 11-
HSD1 (KoleIevlsev el aI., 1997). Lequipe du Iiofesseui }.R. SeckI a iecennenl
olseive que Ies naciophages de souiis conpoilanl une invaIidalion du gne 11-
HSD1 ne sonl pIus capalIes de phagocylei efficacenenl Ies neuliophiIes en
apoplose, Iois de Ia phase de iesoIulion de IinfIannalion. Oi, nous savons que Ies
naciophages M2 sonl foilenenl inpIiques dans celle phase de iepaialion (Coidon,
2OO3). Ces donnees nonlienl que Iaclivile ieduclase de Ia 11-HSD1 esl diieclenenl
associee aux piopiieles des naciophages M2, nolannenl Ia phagocylose.
Nous avons egaIenenl olseive que, conliaiienenl aux naciophages RM,
Iaclivile enzynalique de Ia 11-HSD1 esl induile pai IIAR dans Ies naciophages
M2. Les effels de Iaclivalion de IIAR seiaienl donc Iies au phenolype de Ia ceIIuIe.
Dans ce cadie, Iaclivalion de Ia 11-HSD1 dans Ies naciophages de Ia pIaque
dalheioscIeiose pai IIAR pouiiail consliluei une voie de ieguIalion de
IinfIannalion au sein de Ia Iesion dalheioscIeiose. Cependanl, Ioisque nous avons
ieaIise celle elude iI nexislail pas de donnees ieIalives a Ia piesence de naciophages
aIleinalifs dans Ie conlexle physiopalhoIogique de IalheioscIeiose.
III. Lcs macrnphagcs M2 dans !a p!aquc d'athrnsc!rnsc
Ces deiniies annees, de nonlieuses eludes onl nis en evidence une
heleiogeneile des naciophages dans Ies lissus. Ainsi, Ies naciophages ieciules pai Ie
lissu adipeux, Ies luneuis el Ies siles dinfeclions lacleiiennes piesenlenl pIusieuis
phenolypes infIannaloiies. Ces naciophages peuvenl piesenlei une ieponse de
lype Th1 ou une ieponse de lype Th2 el iI exisle pIusieuis elals inleinediaiies.
132
La diveisile des naciophages iesidenls esl souvenl piesenlee conne Ie
iesuIlal de IevoIulion de Ia ieponse infIannaloiie. Iai exenpIe, IalheioscIeiose esl
une palhoIogie infIannaloiie au couis de IaqueIIe Ie deveIoppenenl el Ia
piogiession de Ia pIaque sonl conliIes pai une laIance enlie Ies facleuis pio-
infIannaloiies el Ies facleuis anli-infIannaloiies (indei el aI., 2OO2, Hansson,
2OO5). Les naciophages ieciules dans Ia Iesion dalheioscIeiose sonl a Ia fois
iesponsalIes de Iinilialion el de Ia iesoIulion de IinfIannalion (Coeidl and
Oifanos, 1999, Coidon, 2OO3). Ainsi, pendanl Ies slages piecoces de IalheioscIeiose,
Ies cylokines pio-infIannaloiies el Ies Iipopioleines nodifiees haulenenl
alheiognes peinellenl Iaclivalion cIassique des naciophages qui vonl a Ieui loui
pioduiie des noIecuIes pio-infIannaloiies. Cel elal infIannaloiie conslilue une
pioleclion indispensalIe a IendolheIiun poui paiei aux allaques des Iipopioleines
infiIliees dans Iinlina. Cependanl, IoisqueIIe esl excessive, Ia ieponse pio-
infIannaloiie devienl indesiialIe puisqueIIe ielaide Ie piocessus de iepaialion
(Coeidl and Oifanos, 1999). Dans ce conlexle, une ieaclion anli-infIannaloiie
appoile Ia ieponse adequale a Iexcs de IinfIannalion el favoiise Iinilialion de Ia
iepaialion de Ia paioi aileiieIIe (Coidon, 2OO3, Heileil el aI., 2OO4, Sloul and SullIes,
2OO4).
Sui Ia lase de ces donnees, nous nous sonnes inleiesses aux naciophages
des Iesions dalheioscIeiose. LanaIyse de Iexpiession des naiqueuis de Ia
diffeiencialion aIleinalive des naciophages M2 (MR, CD163 el AMAC1) coupIee a
une elude innunohisloIogique a ieveIe Ia piesence de naciophages M2 au sein des
pIaques dalheioscIeiose chez Ihonne.
La piesence des naciophages M2 dans Ies Iesions hunaines dalheioscIeiose,
denonlie poui Ia pieniie fois Iexislence dune popuIalion heleiogne de
naciophages au sein des pIaques dalheioscIeiose. Celle infoinalion esl capilaIe cai
eIIe appoile une neiIIeuie connaissance des conposanls de Ia pIaque dalheione, el
pouiiail se ieveIei fondanenlaIe dans Ia conpiehension de Ia physiopalhoIogie de
IalheioscIeiose. On pouiiail ainsi supposei que Ies elals infIannaloiies, leIIes que
IalheioscIeiose, puissenl lie non seuIenenl Ia consequence dune ieaclion
133
infIannaloiie IocaIe, nais aussi Ie iesuIlal dune defaiIIance des necanisnes anli-
infIannaloiies de defense.
Des expeiiences ieaIisees in ti|rc, sui des naciophages piinaiies hunains,
nonlienl que Ies naciophages M2 iepiinenl Ia ieponse infIannaloiie des
naciophages M1 pai Ieui secielions. Celle piopiiele des naciophages M2
sappaienle a Ia fonclion de iesoIulion de IinfIannalion olseivee in titc. Afin de
deleininei Ieui iIe dans IalheioscIeiose, nous pouiiions piocedei a une
caiacleiisalion des pIaques dalheioscIeiose. Le lul elanl delalIii une coiieIalion
enlie Ia piesence des naciophages M2 el Ie slade el Ies piopiieles des pIaques. Celle
elude peinelliail dalliiluei une fonclion polenlieIIe aux naciophages M2 dans Ie
piocessus dalheiogense.
IV. Lc r!c dc PPAR dans !cs macrnphagcs M2
Nous avons nonlie que Iexpiession de IIAR elail posilivenenl coiieIee a
Iexpiession des naiqueuis de Ia diffeiencialion aIleinalive des naciophages des
Iesions. Nous avons associe une fonclion a celle coiieIalion , IIAR confie aux
naciophages M2 un phenolype aIleinalif pIus naique avec une expiession pIus foile
des naiqueuis de Ia diffeiencialion aIleinalive. De pIus, Iaclivalion de IIAR au
couis de Ia diffeiencialion des nonocyles en naciophages M2 enliane une
anpIificalion de Ia ieponse anli-infIannaloiie. Une elude ieaIisee chez Ia souiis
nonlie que Ia piesence de IIAR des naciophages du lissu adipeux esl iequise Iois
de Ieui poIaiisalion en naciophages M2 (Odegaaid el aI., 2OO7). Iai aiIIeuis,
Ialsence de IIAR des naciophages du lissu adipeux se liaduil pai IinslaIIalion
dune insuIino-iesislance, dune inloIeiance au gIucose el de Iolesile, qui sonl des
signes du syndione nelaloIique (Odegaaid el aI., 2OO7).
Linpacl de Iaclivalion de IIAR des naciophages des Iesions
dalheioscIeiose esl encoie inconnu. Nos iesuIlals nonlienl quun liailenenl a lase
de piogIilazone chez Ihonne affecle Iexpiession des naiqueuis de Ia
diffeiencialion aIleinalive des nonocyles ciicuIanls. De pIus, une elude en
coIIaloialion avec Ie Ialoialoiie du Iiofesseui N. Maix (Univeisile de UIn,
134
AIIenagne) esl en couis el lenle de deleininei si ce liailenenl nodifie Ies
piopoilions des sous-popuIalions de nonocyles.
LuliIisalion dun nodIe aninaI faciIileiail giandenenl Ielude du iIe de
IIAR dans Ia diffeiencialion aIleinalive des naciophages des Iesions. Cependanl,
Ies naciophages issus de souiis C57L6, Ie nodIe de choix de Ielude de
IalheioscIeiose, ne iepondenl pas a Iaclivalion de IIAR (Odegaaid el aI., 2OO7). A
ce joui, seuIs Ies naciophages des souiis AL/c sonl susceplilIes dadoplei une
diffeiencialion aIleinalive suile a Iaclivalion de IIAR (Odegaaid el aI., 2OO7).
Cependanl, ces souiis ne deveIoppenl pas dalheioscIeiose.
Ln peispeclive de ce liavaiI, nous avons inilie une elude liansciiplonique,
gice a des puces a ADN, qui conpaie Ie liansciils des naciophages RM aux
naciophages M2 el M2. Une seconde elude pioleonique esl egaIenenl
piogiannee el peinellia de caiacleiisei Ies diffeiences de secielions des
naciophages RM, M2 el M2. Les donnees ollenues seionl ensuile expIoilees poui
deleininei pai queI necanisne Iaclivalion de IIAR confie aux naciophages M2
des piopiieles anli-infIannaloiies anpIifiees.
V. HnmnstasIc du chn!cstrn! ct macrnphagcs M2
LanaIyse innunohisloIogique des pIaques dalheione (nanusciil 2) IocaIise
Ies naciophages M2 dans une zone dislanle du coips Iipidique. Celle olseivalion
nous a suggeie quen pIus dune ieponse infIannaloiie specifique, Ies naciophages
M2 poiiail se caiacleiisei pai un nelaloIisne des Iipides diffeienl de ceIui des
naciophages cIassiques. Nous avons donc eludie Ihoneoslasie du choIesleioI dans
Ies naciophages M2 el Iavons conpaiee a ceIIe des naciophages RM.
Cuiieusenenl, Ies iesuIlals des expeiiences ieaIisees in ti|rc nonlie que Ies
naciophages M2 caplenl el slockenl pIus de choIesleioI que Ies naciophages RM el
piesenlenl noins deffIux de choIesleioI. Ces donnees suggienl que Ies
naciophages M2 sonl pIus susceplilIes de se liansfoinei en ceIIuIes spuneuses que
Ies naciophages RM.
Cependanl, une coIoialion des Iipides neulies (liigIyceiides el choIesleioI) des
naciophages RM el M2 nonlie que Ies naciophages RM piesenlenl pIus de
135
goulleIelles Iipidiques que Ies naciophages M2. Ce iesuIlal esl en Iigne avec
IanaIyse innunohislochinique de Ia pIaque dalheione qui IocaIise Ies
naciophages M2 dans une zone dislanle du coips Iipidique, nais esl en
conliadiclion avec Ies iesuIlals de Iexpiession des gnes inpIiques dans Ie
nelaloIisne du choIesleioI.
Au slade aclueI de Ielude, nous ne pouvons piendie de posilion quanl au
nelaloIisne Iipidique des naciophages M2. Toulefois, elanl donne que Ie
nelaloIisne du choIesleioI ne iepiesenle quune pailie du nelaloIisne des Iipides
ceIIuIaiies, nous pouvons inaginei que Ies naciophages M2 seiaienl noins sujels a
IaccunuIalion des liigIyceiides el aulies phosphoIipides. De pIus, Ie calaloIisne des
Iipides pouiiail lie affecle pai Ia diffeiencialion aIleinalive des naciophages. Ln
effel, dapis une elude de Vals el aI., Ies naciophages M2 possdenl un pouvoii de
lela-oxydalion pIus eIeve que Ies naciophages cIassiques, ce qui iend Ies acides gias
noins disponilIes dans Ia ceIIuIes (Vals el aI., 2OO6). Oi Ies acides gias sonl
indispensalIes a Ia ieaclion desleiificalion du choIesleioI el donc a son slockage
dans Ies goullIelles Iipidiques.
Nous avons pai aiIIeuis eludie Ieffel de Iaclivalion de IIAR sui Ie
nelaloIisne du choIesleioI des naciophages M2. Les eludes fonclionneIIes nonlienl
que IIAR naffecle pas Ia caplalion du choIesleioI nais augnenle sensilIenenl son
effIux. Cependanl, ces olseivalions ne sonl pas en Iigne avec Ia ieguIalion
liansciiplionneIIe des gnes inpIiques dans ces piocessus. II esl donc inpoilanl
dappoilei de nouveaux eIenenls a celle elude afin de pouvoii concIuie.
136







CONCLUSION

137
Ces deiniies annees, Ia iecheiche dans Ie donaine de IalheioscIeiose a piis
une nouveIIe oiienlalion el ne vise pIus excIusivenenl Ielude du nelaloIisne
Iipidique el Iaspecl sliucluiaI de Ia pIaque dalheione. La connunaule scienlifique
sesl inleiessee de pIus pis a Ielude de IinfIannalion dans celle palhoIogie el pIus
pailicuIiienenl a IinfIannalion induile pai Ies naciophages (Hansson and Lilly,
2OO6, Yan and Hansson, 2OO7). De pIus, Ia decouveile du iIe des naciophages
lissuIaiies, nolannenl ceux du lissu adipeux, a peinis dalliiluei a Ia ieponse
infIannaloiie des naciophages une inpoilance najeuie dans Ia gense du
syndione nelaloIique (ShoeIson el aI., 2OO6, Xu el aI., 2OO3).
Ce liavaiI de lhse appoile une connaissance suppIenenlaiie au iIe des
naciophages dans Ialhiogense. La diveisile des phenolypes des naciophages
seiail a Ioiigine de Iadaplalion de Ia ieponse infIannaloiie aux pailicuIaiiles de
Ienviionnenenl. Dans Ies condilions physioIogiques, Ies naciophages M1 sonl
aclives Iois de Ia ieponse innune de lype Th1 el Ies naciophages M2 en piesence
dune ieponse innune de lype Th2. La diffeiencialion aIleinalive des naciophages
pouiiail aIois lie consideiee conne un piocessus de conliIe de Ia ieponse
infIannaloiie. A ce lilie, Ies Iynphocyles T ieguIaleuis sonl egaIenenl des
noduIaleuis de Ia ieponse Th1 el Th2 el Ieui aclion peinel de Iullei conlie
Iinilialion el Ie deveIoppenenl de IalheioscIeiose (Ail-OufeIIa el aI., 2OO6).
Lidenlificalion de Ioiigine des naciophages M2 dans Ies pIaques
dalheioscIeiose conliilueiail a Ia decouveile de noyens peinellanl de noduIei Ieui
nonlie au sein des Iesions. Nous savons a piesenl que, dans Ies condilions
physioIogiques, Ies naciophages iesidanl dans Ie lissu adipeux piesenlenl un
phenolype pioche de ceIui des naciophages M2. Lolesile, quanl a eIIe, nodifie
inlegiaIenenl Ielal infIannaloiie du lissu adipeux qui devienl Ie Iieu dune ieaclion
pio-infIannaloiie inconliIee a Ioiigine dun ieciulenenl nassif des nonocyles qui
se diffeiencienl en naciophages pio-infIannaloiies (Luneng el aI., 2OO7). II ny
auiail donc pas de ieciulenenl possilIe de naciophages M2 dans Ie lissu adipeux au
couis de Iolesile.
Conliaiienenl au lissu adipeux, Ies ailies saines ne piesenlenl pas de
naciophages dans Iinlina. Sui Ia lase de Ia Iilleialuie, deux hypolhses peuvenl
138
lies piesenlees quanl a Ioiigine des naciophages M2 dans IalheioscIeiose. La
pieniie hypolhse se lase sui Ies caiacleiisliques des nonocyles ciicuIanls. Une
popuIalion non idenlifiee de nonocyles seiail ieciulee tia un piocessus pailicuIiei
veis Ies Iesions dalheioscIeiose. Ce piocessus ninpIiqueiail pas Ie iecepleui CCR2
nais pIull CX3CR1 (Tacke el aI., 2OO7). Aucune donnee ne confiine a ce joui celle
hypolhse. La deuxine hypolhse sappuie sui Ia veisaliIile des naciophages
(Ioicheiay el aI., 2OO5). Les nonocyles seiaienl ainsi ieciules veis Ia Iesion
dalheioscIeiose o iIs adoplenl une ieponse infIannaloiie en fonclion des signaux
piesenls dans Ieui enviionnenenl. Ainsi, un naciophage pouiiail, pai exenpIe,
pailicipei dans un pieniei lenps a IanpIificalion de Ia ieponse infIannaloiie el
conliiluei pai Ia suile a sa iesoIulion.
Celle elude appoile Ies pieniies infoinalions ieIalives au nelaloIisne des
Iipides des naciophages M2. Ln effel, ces naciophages piesenlenl un nelaloIisne
des Iipides specifique qui Ies dislinges des naciophages cIassiques. Celle
pailicuIaiile esl piolalIenenl un eIenenl du piogianne de diffeiencialion
aIleinalive des naciophages au nne lilie que Ia ieponse infIannaloiie. Daulie
pail, Ies changenenls des elals infIannaloiies des naciophages pouiiaienl lie a
Ioiigine des nodificalions du nelaloIisne du choIesleioI dans Ies naciophages M2.
La deuxine infoinalion appoilee pai ce liavaiI de lhse ieside dans Ie iIe
de IIAR dans Ia diffeiencialion aIleinalive des naciophages. La noduIalion
phainacoIogique de Ia diffeiencialion des nonocyles en naciophages M2, ainsi que
Ie conliIe de Ieuis fonclions, appaial conne une slialegie lheiapeulique polenlieIIe
dans Ie liailenenl des palhoIogies infIannaloiies leIIes que IalheioscIeiose.
Laclivalion de IIAR des naciophages pouiiail ainsi favoiisei Ia iesoIulion de
IinfIannalion dans Ies Iesions dalheioscIeiose el conliiluei a Ia ciealion dun
enviionnenenl noins alheiogne. Les consequences dune leIIe ieguIalion seiaienl
leaucoup pIus elendues, puisque Iaclivalion de IIAR des naciophages naffecle
pas uniquenenl Ie nelaloIisne des naciophages nais a egaIenenl des effels sui
IinloIeiance au gIucose el Ia iesislance a IinsuIine. Ln effel, iI a ele iecennenl
denonlie que Ialsence specifique de IIAR dans Ies naciophages dans un nodIe
de souiis geneliquenenl nodifie, enliane une inloIeiance au gIucose ainsi quune
139
iesislance a IinsuIine chez ces aninaux (Hevenei el aI., 2OO7, Odegaaid el aI., 2OO7)
el gIolaIenenl Ia deIelion de IIAR dans Ies naciophages se liaduil pai une
ieponse phainacoIogique allenuee au liailenenl pai Ies gIilazones (Hevenei el aI.,
2OO7).
Nous pouvons ds Iois inaginei Ie lenefice quappoileiail Ie deveIoppenenl
des nouveIIes noIecuIes agissanl specifiquenenl sui Ie IIAR des naciophages. Les
avanlages de leIIes noIecuIes seiaienl indenialIes, lanl dans Iefficacile du liailenenl
du dialle el IinsuIino-iesislance que dans Ia Iulle conlie Ies ieponses
infIannaloiies inconliIees. Laclivalion specifique de IIAR des naciophages
Iinileiail sensilIenenl Ia giande najoiile des effels secondaiies olseives chez Ies
palienls liailes avec des gIilazones.
Lnfin, Iheleiogeneile des naciophages lissuIaiies iepond a un lesoin
physioIogique qui consisle a appoilei une ieponse adequale a chaque ciiconslance.
Laclivalion de Ia diffeiencialion aIleinalive des naciophages pouiiail appoilei un
lenefice indisculalIe dans une palhoIogie conliIee pai une ieponse innunilaiie de
lype Th1, leIIe que IalheioscIeiose, nais auiail a Ia fois des consequences nefasles
sui une palhoIogie conliIee pai une ieponse de lype Th2, leIIe que Iaslhne.

14O













ILIOCRAIHIL

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