Farmacocinética - Historia - Modelos y Sistemas de Transporte

09-Oct-2012
Farmacocintica: Estructura de modelos y sistemas de transporte
La palabra farmacocintica apareci impresa por primera
vez en 1966 en la pgina 244 del primer tratado de farmacocintica (Niveles sanguneos) escrito por F. H. Dosts.
F.H. Dost naci en Dresden el 11 de julio de 1910, estudi medicina y trabaj como pediatra de 1947 a 1951 en el hospital infantil de la universidad de Leipzig. Farmacocintica es la ciencia que estudia cuantitativamente la accin entre un organismo biolgico y una sustancia farmacolgica. Los efectos cualitativas de la accin ejercida por un frmaco no conciernen directamente a la farmacocintica, si a la farmacologa en su conjunto.
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Antes de la publicacin del libro de F. H. Dosts ya existan
trabajos de mdicos forenses que haban no solo elaborado curvas de concentracin sangunea para diversos frmacos, si no que adems haban elaborado formulas similares a las que se utilizan hoy en da en la farmacocintica. Sin embargo esos trabajos estaban encaminados a la resolucin de problemas puntuales, y no se encaminaban a la formulacin de reglas generales.
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En 1919 Widmark public un estudio titulado Narcosis y su
inter dependencia con narcticos presentes en el cuerpo.

En ese trabajo Widmark estudi el efecto de la acetona,
por que era posible medirlo en sangre mediante las metodologas de esos aos.
En su trabajo introdujo trminos similares a lo que ahora conocemos como volumen de distribucin, describi fluctuaciones en niveles sanguneos cuando hay administraciones intermitentes y finalmente concluy que el conocimiento de la concentracin de narcticos es de gran importancia para el estudio de la narcosis.
En 1932 el mismo Widemark public un trabajo en
el que realizo la medicin de curvas etanol en sangre, obtuvo una cintica de orden cero para explicar el transito del alcohol en el organismo humano. Este trabajo es reconocido como uno de los primeros trabajos en farmacocintica.
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En 1937 Teorell hizo una de las contribuciones ms importantes al
campo de la farmacocintica, deriv la ecuacin para el modelo de dos compartimentos. En este trabajo se present tambin una discusin sobre el problema del volumen de distribucin. Sin embargo, esto documento no contena datos experimentales, solamente explicaba algunas ideas generales.
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En 1949 (en la postguerra)
apareci una monografa escrita por Druckrey y Kupfmuller titulada Dosis y efecto, contena una teora farmacocintica completa bajo los aspectos ms modernos, incluyendo algunos elementos de cintica sistmica, sin embargo no recibi mucha atencin por razones polticas.
Antes del surgimiento de la
farmacocintica los mdicos estaban acostumbrados a valorar los medicamentos en los pacientes.
Si una dosis no era insuficiente
para controlar el dolor, disminuir la presin arterial o disminuir la fiebre el medico simplemente aplicaba dosis mayores hasta que el efecto fuera observable.
A su regres su profesor le dijo tenemos algo
nuevo, le llaman aclaramiento o algo as, dele una revisada para ver si hay algo que pueda ofrecer a la pediatra.
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Al final de la guerra Dost regres (durante la
guerra en vez de usar su tiempo libre para beber alcohol y jugar a las cartas, se haba dedicado a estudiar matemticas avanzadas) en el hospital de pediatra.
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Dost tuvo la idea de que aclaramiento era la nocin ficticia de la remocin completa de algn material extrao de un volumen de sangre durante un tiempo dado y que poda ser expresado como una funcin exponencial.
En la literatura encontr numerosas curvas de concentracin contra tiempo que indicaban que las sustancias en cuestin eran eliminadas conforme a una funcin de primer orden. Los autores originales no haban llegado a conclusiones generales, a pesar de que haban elaborado ecuaciones novedosas y complicadas para describir sus curvas.
Algunos estudios llevados a cabo en Leipzig y ms tarde en Berlin dieron a Dost informacin experimental que confirmo sus hiptesis.
Gracias a los trabajos de Dost comenz a crecer el inters en la farmacocintica, Ekkehard fue el primero en utilizar computadoras para describir relaciones farmacocinticas.
Mientras tanto el internista L. Dettli estaba interesado en como trasladar todo ese material indigerible a la enseanza. Dettli introdujo un tercer fluido al estudio de la farmacocintica, el fluido cerebroespinal. l tenia un extrao don para la enseanza y ayudo mucho a propagar esta nueva ciencia alrededor del mundo.
El nuevo tema fue avanzando gradualmente hasta convertirse en un conocimiento clave para la farmacologa. Un numero creciente de agencias regulatorias en el mundo comenz a solicitar estudios farmacocinticos para la concesin de registros.
Tcnicas isotpicas
Tcnicas de anlisis qumico moderno

Computacin
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Gracias al avance de las tres tecnologas mencionadas se llego a descubrimientos que tuvieron implicacin no solo para la practica clnica, si no tambin para la farmacologa y farmacutica, por ejemplo el descubrimiento de que las sulfonamidas podan diferir notablemente entre si en su tiempo de vida media de eliminacin. Se procedi entonces a desarrollar sulfonamidas llamadas de accin intermedia con vidas medias de 4-12 h y sulfonamidas de accin larga con vidas medias de hasta 120 horas.
Entre las ventajas se encuentra el dar terapias de larga duracin para personas que habitan en zonas alejadas de los centros mdicos o dar tratamiento contra estreptococos para 4 semanas en una sola inyeccin. Las desventajas es que el medicamento permanece en el organismo durante periodos prolongados y en caso de alergia u otro efecto no deseado se dificulta la remocin del medicamento.
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El concepto de farmacocintica hoy en da es ampliamente conocido, ha beneficiado a la pediatra y a la medicina en general, numerosos avances cientficos han enriquecido la practica de la farmacocintica, todas las agencias regulatorias hoy en da exigen estudios de farmacocintica para el registro de un nuevo medicamento, en su estudio est involucrada las biomatemticas, toxicologa, medicina nuclear y muchas otras diciplinas, pero a pesar de todos estos cambios, la definicin dada por Dost permanece vigente.
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Farmacocintica es la ciencia que estudia cuantitativamente la accin entre un organismo biolgico y una sustancia farmacolgica
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Regiones anatmicas y
Las concentraciones de
fisiolgicas homogneas.
Representan uno ms
frmaco dentro de cada compartimento son consideradas homogneas.

Por lo tanto solo se
rganos.
Con dependencias
temporales y espaciales en las concentraciones posibles del frmaco.

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buscan las dependencias del tiempo en concentracin.
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Son una simplificacin
del sistema real.
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El modelo
Sirve para determinar
compartamental fracciona promedia las diferentes regiones en una ms unidades homogneas que son uniformes respecto a la disposicin del frmaco.
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el tipo de modelo de transporte del frmaco.
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Mamiliar: requiere
que todos los compartimentos perifricos estn unidos reversiblemente a uno central.
Catenario: Puede
Drug input
Compartimento central k10
k1j kj1
Compartimento perifrico kj0
tener los compartimentos organizados en series.

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k12 1 Drug input k21 2
k23 3 k32
k10
k20
k30
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Los frmacos se distribuyen en un compartimento central antes de distribuirse en un compartimento perifrico. Puede usarse el trmino de volumen Vd.
Se aplica para los frmacos que muestran un equilibrio lento con los tejidos perifricos.
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Tomado de: <http://www.rxkinetics.com/pktutorial/1_5.html> [08-Oct-2012] Farmacocintica: Estructura de modelos y sistemas de transporte
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El modelaje no
Aunque el modelaje
compartamental ha sustituido al modelaje compartimental como herramienta para la evaluacin inicial de la farmacocintica de un frmaco, debido a su gran flexibilidad en el anlisis de los datos.
compartimental no se use como el primer paso para la caracterizacin de la farmacocintica de un frmaco, es la base para el modelaje poblacional.
Estn basados en
ecuaciones de balance de materia y son los ms prcticos para determinar el transporte de un frmaco.
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Caracterizar la distribucin
de los frmacos a rganos especficos en trminos de variables anatmicas y fisiolgicas relevantes.

Representar volmenes
anatmicos especficos conectados por la circulacin sangunea.

Modelaje compartimental clsico
PB-PK
Los compartimentos de tejidos
Los volumenes son
homogneos en todos los compartimentos.

Considera solo las
representan volmenes anatmicos especficos conectados por la circulacin sangunea.

Considera para la Abs. De un
constantes de velocidad de transferencia de primer orden.

Se considera un balance de
frmaco propiedades termodinmicas y el transporte de membrana.

Sus parmetros se reparten entre
materia general (con base al compartimento central)

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ecuaciones de balance de materia que al resolvers , permiten predecir las concentraciones de frmaco en cada rgano.
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Flujo sanguneo
Estructura
Estructura membranal
Paso limitante de la vel. En el paso del frmaco al tejido.
El tejido es un medio homogneo caracterizado por una sola concentracin
Normalmente comprende 2 subcompartimento s homogneos.
Configuracin extracelularintracelular
Configuracin vascularextravascular (x ej. Transporte de sangrebarrera hematoencefli ca)
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Un compartimento
intraceluar se puede dividir en subcompartimentos, para representar diferentes tipos de clulas.

El compartimento intracelular
puede describir las concentraciones de frmaco libre y el unido a receptor.

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GLOBAL:
HBRIDO:
Representaci n del cuerpo por rganos individuales conectados anatmicamen te a travs de la circulacin sangunea.
Se concentra en un solo rgano en un grupo pequeo de rganos.

Ventaja: Se obtiene una
buena representacin fisiolgica de los rganos, estimando menos parmetros: no se requiere de datos tiempo vs. [ ] (como en el global).
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Herramienta predicitiva de
Sirve para el diseo de
la cintica de un frmaco (aclaramiento, T. M., unin a protenas)

Pueden predecirse
sistemas de liberacin del frmaco y como herramienta cuantitativa para evaluar el sistema.
Permiten correlacionar los
diferentes condiciones what if Para comprobar la utilidad del frmaco en su proceso de desarrollo.
parmetros del modelo con las propiedades FQ de estructuras anlogas.

Permiten correlacionar y
extrapolar modelos interespecies (flujo sanguneo y peso de rganos).

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Los modelos PB-PK
deben considerarse herramientas poderosas para la representacin del transporte de frmacos con base a los principios de transporte de materia, si hubiera una mayor demostracin de su utilidad para la prediccin de la farmacocintica en tejidos humanos, se impulsara su uso.
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http://www.landesbioscience.com/curie/chapter/4661/
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Para establecer
til para el estudio en
dependencias espaciales y temporales de la distribucin de un frmaco. Considera difusin y conveccin para el transporte.
tumores slidos, donde no hay flujo sanguneo uniforme y hay variaciones en la difusin de un frmaco.
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Distribucin de un
frmaco en un solo rgano en funcin del tiempo, considerando las concentraciones en sangre.
Para diferencias
regionales en [ ] del frmaco. X ej.: tejido necrtico de un tumor vs. La periferia del tumor.
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http://www.pathology.washington.edu/about/education/gallery/malignancies/
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Drug input
Compartimento central k10
k1j kj1
Compartimento perifrico kj0
El metabolismo saturable del
frmaco en el comartimento central se obtiene de la ecuacin de MichaelisMenten (MM).

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Donde: Vm = velocidad mxima metablica. Km = constante de MM = la cantidad de frmaco a 0.5 Vm X1 = Cantidad de frmaco en el compartimento K10= cte. De vel. De salida de 1er orden del compartimento 1
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Transformada de Laplace
ins = Transformada de
Laplace de entrada (vel de entrada del frmaco a la sangre)

Laplace de la funcin de disposicin para el compartimento 1. (caracteriza la dinmica del transporte del frmaco cuando entra a la sangre.)
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ds.1 = Transformada de
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La funcin del dominio
Es la formula ms
del tiempo proporcional a la cantidad de frmaco en el compartimento 1, puede expresarse en trminos de concentracin plasmtica, C.
empleada para la administracin de bolos IV, y se puede aplicar para adminitracin de infusiones extravasculares e IV
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para compartimentos perifricos

La transformada de
Laplace de la cantidad de frmaco en un compartimento perifrico = as.j

Considerando la
inversa de la transformada de Laplace obtenemos:

Compartment 1= sangre, plasma,
espacio srico. Compartment 2 = espacio intesrticial Compartment 3 = volumen del tejido intracelular.
asumiendo transporte membranal de 1er orden linear:

Los trminos de flux se
expresan:
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Transporte no linear saturable se representa por :
Si el transporte
membranal presenta ambos comportamientos, se usa adicionalmente:

Eliminacin del frmaco

Para eliminacin de Para eliminacin NO
primer orden lineal del frmaco:
lineal del frmaco:
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Modelo de distribucin global: consiste de compartimentos conectados por la sangre circulante. v = Compartimento sanguneo venoso
Sirve para sistema venosoarterial, para mantener el balance del flujo sanguneo
Ejemplos de compartimentos de tejidos limitados por el flujo sanguneo.

Representacin frmaco unido y no unido a
protenas en la estructura de un rgano de no eliminacin limitado por membrana.
fraccin de protena eficaz capaz de unin del frmaco en los tejidos
(una membrana de tejido limitado)
Fraccin del agua en los sub-compartimentos 1 y 2 del tejido i
(adimensionales) Fraccin efectiva de frmaco unido a protenas en los subcompartimentos 1 y 2 del tejido i (adimensionales) frmaco libre en los sub-compartimentos 1 y 2 del tejido i Concentracin de frmaco unido en los sub-compartimentos 1 y 2 del tejido i Concentracin de frmaco libre y frmaco unido en la sangre Coeficiente de transferencia de masa del frmaco libre (V/t)
Prediccin de la concentracin total en tejidos (3
sub-compartimentos)
Modelos de parmetros distribuidos
La ecuacin de conservacin de la masa en
cada compartimento puede expresarse, en general como:

=
J + S
C: concentracin del frmaco J: flujo del vector (difusin y conveccin) S= fuente/ termino sink (transporte membrana
entre compartimentos adyacente y procesos
n= flux V= volumen q= eliminacin J = termino de flux U= velocidad mayor D= di fusibilidad del frmaco
Modelo comportimental
Desarrollo esta ntimamente ligado a asignar correctamente los parmetros del modelo.
Parmetros macro farmacocinticas, aclaramiento corporal total o volumen aparente de distribucin
Los protocolos de estudio que incorporar diferentes veas de administracin, diferentes dosis y las medidas apropiadas de metabolismo de frmaco facilitan en gran medida la identificacin del modelo
La estimacin debe basarse in vitro o in vivo ( estimaciones basadas en la literatura: flujos sanguneos de rganos y los volmenes, prediccin del modelo)
Modelos farmacocinticas basados fisiolgicamente (PB-PK)
Cuantos datos in vivo se requiere ( dosis nica)
Datos in vivo: estimacin de parmetros y validacin del modelo
flujo de sangre y volumen en rganos
El flujo sanguneo del rgano puede ser medida por la prueba de sustancias radiactivas, microesferas, capacidad de aclaramiento del rgano (con compuestos altamente extraibles) utilizar las estimaciones de los flujos de sangre de el rgano en particular reportados en la literatura (error del modelado)
Coeficiente de particin
El mas prolfico
Estudios in vitro dilisis a equilibrio

Tipo de unin de frmacos a protenas, concentracin
de frmaco unido a tejidos.
R: coeficiente de particin : proporcin de frmaco ligado a frmaco libre en el
tejido i o en el plasma : proporcin de la concentracin de frmaco entre sangre total y concentracin en plasma
Va intravenosa
Ci: Estado estacionario de concentracin del frmaco en tejido Cp: Estado estacionario de concentracin del frmaco en plasma
Ci(n): fase terminal y eje del intercepto de tiempo en el grafico de la con
contraccin del frmaco en el tejido Cp (o): concentracin inicial del frmaco en plasma : pendiente de fase terminal concentracin de frmaco en tejido
Coeficiente de transferencia de masa

Experimentos in vitro mediante la utilizacin de diferentes
metodologas de permeabilidad de la membrana. Aadir la concentracin de frmaco en el medio de suspensin despus de diferentes tiempo de mezclados. Diferentes concentraciones de frmaco
P: coeficiente de permeabilidad K: velocidad del flux soluto V: volumen de la cmara de donante A: rea de seleccin transversal de la superficie de la clula Co: concentracin inicial del soluto en la cmara donante

Aclaramiento
Estudios in vivo. los parmetros de metabolismo de frmacos puede estimarse a partir de enzimas hepticas y preparaciones de hepatocitos (in vitro) Concentracin del frmaco en sangre y la CL,: aclaramiento rgano cantidad de CL,: aclaramiento frmaco en datos f,: fraccin de la intrnseco del de orina en organo dosis eliminada funcin de tiempo por el rgano son normalmente CL: sistema total suficientes de aclaramiento
Unin a protenas
Experimentos in vitro centrifugacin utilizando filtracin Dilisis equilibrio
Distinguir entre la flujo sangre modelo de rganos limitados y membrana limitadas.

El uso se indica si las concentraciones tisulares de frmaco no disminuye con la concentracin de plasma
El rgano puede ser representado como el flujo de sangre limitado
si estas condiciones no es cierto el rgano se representa mejor como ecuacin membrana limitada
Validacin del modelo
Precisin: con la que el modelo predice las
concentraciones reales del frmaco Exactitud en la prediccin del modelo, en ausencia de datos experimentales.
Parmetros distribucin modelo

Se basa en datos obtenidos in vivo.
Tiempo y dependencia espaciales de la
concentracin del frmaco en un rgano diana se utiliza como base para estimar los parmetros por anlisis de regresin no lineal.

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Antes de la publicacin del libro de F. H. Dosts ya existan

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En 1919 Widmark public un estudio titulado Narcosis y su

inter dependencia con narcticos presentes en el cuerpo.

En 1932 el mismo Widemark public un trabajo en

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En 1937 Teorell hizo una de las contribuciones ms importantes al

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En 1949 (en la postguerra)

Antes del surgimiento de la

A su regres su profesor le dijo tenemos algo

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Al final de la guerra Dost regres (durante la

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frmaco dentro de cada compartimento son consideradas homogneas.

temporales y espaciales en las concentraciones posibles del frmaco.

buscan las dependencias del tiempo en concentracin.

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Son una simplificacin

del sistema real.

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Sirve para determinar

el tipo de modelo de transporte del frmaco.

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Compartimento central k10

Compartimento perifrico kj0

tener los compartimentos organizados en series.

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Tomado de: <http://www.rxkinetics.com/pktutorial/1_5.html> [08-Oct-2012] Farmacocintica: Estructura de modelos y sistemas de transporte

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de los frmacos a rganos especficos en trminos de variables anatmicas y fisiolgicas relevantes.

anatmicos especficos conectados por la circulacin sangunea.

Modelaje compartimental clsico

Los volumenes son

homogneos en todos los compartimentos.

representan volmenes anatmicos especficos conectados por la circulacin sangunea.

constantes de velocidad de transferencia de primer orden.

frmaco propiedades termodinmicas y el transporte de membrana.

materia general (con base al compartimento central)

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Paso limitante de la vel. En el paso del frmaco al tejido.

El tejido es un medio homogneo caracterizado por una sola concentracin

Normalmente comprende 2 subcompartimento s homogneos.

Configuracin vascularextravascular (x ej. Transporte de sangrebarrera hematoencefli ca)

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intraceluar se puede dividir en subcompartimentos, para representar diferentes tipos de clulas.

puede describir las concentraciones de frmaco libre y el unido a receptor.

Se concentra en un solo rgano en un grupo pequeo de rganos.

Sirve para el diseo de

la cintica de un frmaco (aclaramiento, T. M., unin a protenas)

parmetros del modelo con las propiedades FQ de estructuras anlogas.

extrapolar modelos interespecies (flujo sanguneo y peso de rganos).