Articulos de Revision Fisiologia integrada de la hipertrofia cardiaca CELINA MORALES”, ALEJANDRO HITA', RICARDO J. GELPI** RESUMEN En la presente revisién se han analizado distintos aspectos de la patogenia de la hipertrofia miocérdica que van desde la definicin hasta la distinta expresi6n genética. Definimos a la hipertrofia como el aumento en el tamafio del miocito que trae como consecuencia un aumento del tamafio y peso del érgano. En general podemos decir que el principal estimulo para que esto cocurra es el cambio en las condiciones de carga del coraz6n, lo que a su vez determinaré diferen- tes tipos de hipertrofia, De esta manera vemos que un aumento de la sobrecarga de presién, como ocurre en la estenosis aértica, llevard a una hipertrofia concéntrica; mientras que una sobrecarga de volumen, como ocurre en la insuficiencia mitral aértica 0 en las miocardiopatias, dilatadas, da lugar a una hipertrofia excéntrica. Existen situaciones en las cuales hay una sobre- carga de presién y de volumen combinadas, como en la hipertensi6n arterial, en donde la hiper- trofia resultante es una combinacién de concéntrica y excéntrica. Otra clasificacién posible de las hipertrofias es su division en fisiol6gica y patolégica, en donde la diferencia principal resi- de en la indemnidad de la circulaci6n coronaria que presenta la fisiolégica. Las diferentes con- diciones de carga reflejadas en el aumento del estrés parietal dan lugar a una serie de sefiales intracelulares que comienzan con el estiramiento del miocito. Este estiramiento provoca la esti- mulacién de los mecanismos autocrinos (autorregulacién celular) y paracrinos (regulacién en- tre células, especialmente entre miocitos y fibroblastos), que da lugar a la sintesis y liberacién de diferentes sustancias, como factores de crecimiento, colégenos de tipos I III, y angiotensina IL, que en definitiva van a estimular la sintesis proteica a nivel celular, por un lado, y a provocar el remodelamiento de la matriz extracelular, por el otro, El estimulo del niicleo dei miocito, ya sea directamente por el estiramiento como consecuencia del cambio de carga, 0 por factores neurohumorales, lleva a cambios cuantitativos y cualitativos en la expresiGn de genes. Algunos de estos cambios se ven reflejados no solamente en la modificaciGn de la sintesis proteica que cambia el tamafio y la forma del miocito sino también en el corrimiento de isoformas de la miosina (por ejemplo, de V, a V,), que lleva a trastornos en el estado contractil del ala expresién de un fenotipo fetal tal como la sintesis aumentada de factor natriur lar que contribuye al desequilibrio hemodinamico. Rev ARGENT CARDIO1. 1999; 67: 377-388. Palabras clave Hipertrofia miocirdcs -Sobrecarga de presén -Coldgeno -Matrzexraelalar INTRODUCCION de tres factores: la precarga, la poscarga y la contrac- El corazén como érgano responsable directo dela__tilidad. (1) Por lo tanto, en un coraz6n sano sin alte- perfusién adecuada de los tejidos mediante su fun- _raciones del inotropismo los dos grandes determi- cién de “bomba” requiere un acortamiento apropia- _ nantes del incremento del trabajo cardiaco son las do de la fibra miocdrdica y su rendimiento depende ___modificaciones de la precarga y la poscarga. (1) Clé- Laboratorio de Fisiopatologia Cardiovascular, Departamento de Patologia, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires * Miembro Titular SAC. + Para optar a Miembro Titular SAC {Miembro de la Carrera de Investigadar Cientifco del CONICET. “Trabajo recibido para su publicacion: 4/99 Aceptado: 6/99 irecein para sepertas: Celina Morales - Laboratorio de Fsiopatologta Cardiovascular - Departamento de Patologia - Facultad de Medi- ‘ina, UBA, Unburs 950, Piso 2 (1114) Buenos Aires - Tel./Fax: 4962-4945 - E-mail: mmoralesGfmed.ubaar378 REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, MAYO-JUNIO 1999, VOL. 67, N°3 sicamente la hipertrofia se define como una respues- ta adaptativa que desarrolla el miocito, caracteriza- da por el incremento de su tamafio ante un aumento de trabajo al que es expuesto, modulada y/o modifi- cada por la presencia de estimulos neuroendocrinos yneurohumorales. Este mecanismo adaptativo per- ‘mite compensar el estrés parietal cardiaco, locual dis- minuye el consumo de oxigeno miocardico y por ende normaliza la funcién ventricular. (2) EI miocardio junto con el sistema nervioso cen- tral son dos tejidos de la economia que comparten el hecho de seraltamente diferenciados y el de tener los més altos requerimientos energéticos. Estos as- pectos determinan que el mecanismo adaptativo del que disponen sea la hipertrofia y no la hiperplasia; esta tiltima participa en el desarrollo miocardico so- lamente hasta el tercer mes posterior al nacimiento. (3) Aunque esta respuesta adaptativa fue cataloga- da como fisiolégica, ya desde los siglos XVIII y XIX, importantes clinicos y patélogos reconocian la aso- iacién entre agrandamiento cardiaco y reduccién de la expectativa de vida asi como la existencia de diferentes patrones de hipertrofia en lo que podria considerarse un proceso maladaptativo, (4-6) Este proceso de adaptacién genera modificacio- nes estructurales en un érgano en el que su “arqui- tectura es un determinante directo de su funcién’”. (7) Para comprender el desarrollo de este remodela- miento es imprescindible comprender como los ele- ‘mentos celulares (el miocito y las células de la ma- triz extracelular y del sistema vascular) reciben las seftales de carga hemodinamica y las traducen en. seftales bioquimicas y finalmente en cambios estruc- turales. Siesta sobrecarga de trabajo es sostenida en el tiempo se llega indefectiblemente a la insuficien- cia cardiaca; los mecanismos que llevan a esta insu- ficiencia todavia son controvertidos. DEFINICION Biol6gicamente, la hipertrofia se define como el “aumento individual de tamaiio de la célula que trae como consecuencia un incremento en el tamafio y el peso del 6rgano”. (8, 9) Este es un mecanismo adap- tativo que utiliza el corazén para ajustar la masa cardiaca a la carga hemodindmica. El miocito modi- fica su tamafio y su forma de acuerdo con el estimu- lo que recibe. Asi, la sobrecarga de volumen deter- mina un crecimiento mayor en longitud del miocito mientras que la sobrecarga de presién genera una modificacién en su ancho. En el concepto de hipertrofia ventricular (10, 1) queda involucrado el aumento de la masa cardiaca en relacién con la superficie corporal en lo que se denomina indice de masa con un limite establecido de 125 g/m*. El engrosamiento de la pared sin in- cremento real de la masa fue denominado por De- vereaux y colaboradores como remodelamiento con- céntrico. (12, 13) Sin embargo, esta definici6n biol6- gica solamente desde el miocito es insuficiente para comprender el complejo proceso adaptativo de todo el corazén como érgano y el papel, por ejemplo, del intersticio y en particular del colégeno en la etapa de irreversibilidad. TIPOS DE HIPERTROFIA Lahipertrofia miocérdica puede y debe ser anali- zada desde distintos puntos de vista: fisiopatolégi- co, morfol6gico y molecular. En el proceso de hiper- trofia, las distintas formas de adaptaciGn al estrés parietal son un factor determinante del tipo de res- puesta. (14) En primer lugar se deben diferenciar dos gran- des tipos de hipertrofia: la fisiol6gica y la patolégi- ca. La hipertrofia fisiol6gica respeta por un lado la definicion de proceso adaptativo caracterizado por el aumento de la masa miocérdica a expensas del aumento del tamafo miocitario y, por otra parte, ‘cumple con los requisitos de un mecanismo fisiolé- gico de adaptacién caracterizado por la posibilidad de restitutio ad integrum una vez que ces6 el estimu- lo que le dio origen, Para mantener esta posibilidad, el miocardio desarrolla un proceso de adaptacién que involucra en forma proporcional a todos sus constituyentes, es decir, no sélo al miocito sino tam- bién a la matriz extracelular y al compartimiento vascular; y los estimulos que la originan también suelen ser de tipo fisiol6gico, como el ejercicio. La respuesta fisioldgica del corazén al eercicio varia con laintensidad y el tipo de éste. Lo mismo ocurre con los cambios en el tamaito y en la geometria ventri- cular, cuya resultante final es el incremento de la ‘masa. Sin embargo los diferentes tipos de ejercicio establecen patrones distintos de hipertrofia fisiolé- fica. Ast se puede observar que un deportista que practica ejercicio aerdbico de tipo isoténico presen- taun patrén caracterizado por incremento del espe- sor de las paredes miocérdicas acompafiado de un aumento de los volimenes ventriculares y por ende de los didmetros, producto del incremento de la pre~ carga. Esta sobrecarga de volumen secundaria al au- mento del retorno venoso que genera este tipo de actividad, lleva a un aumento del tamafo de los miocitos que se hipertrofian en “sentido longitudi- nal”, (15) lo cual, en combinacién con cierto grado de deslizamiento, determina un aumento de la cavi- dad. El aumento del radio lleva a un incremento de la distensibilidad (0 disminucién de la rigidez), que condiciona un descenso de la presién y por ende del estrés parietal, que es uno de ios objetivos finales de este tipo de mecanismo compensatorio. (16) El ejer- cicio anaersbico 0 de tipo isométrico (por ejemplo, ellevantamiento de pesas) por el contrario se acom-