PRCTICA No.

9 ANOMALAS CROMOSMICAS

1.- Defina Aneuploida y su causa. Las clulas que no contienen un nmero de cromosomas mltiplo de 23 se denominan aneuploides y presentan ganancia o prdida de cromosomas. Slo suele afectarse un cromosoma, pero es posible que se pierda o duplique ms de uno. La aneuploida es el trastorno cromosmico humano ms comn y el de mayor importancia clnica. Se produce en al menos el 3-4% de todas las gestaciones reconocidas. La mayora de los pacientes aneuploides tienen una trisoma (tres representantes de un cromosoma en lugar del par normal) o, con menos frecuencia, una monosoma (slo un representante de un par cromosmico). Aunque no se conocen bien las causas de la aneuploida, s se sabe que el mecanismo ms comnmente implicado es la no disyuncin. Se trata de un fallo en la separacin de un par de cromosomas durante una de las dos divisiones meiticas, en general durante la meiosis I. 2.- Menciona 5 ejemplos de aneuploidas. 1. 2. 3. 4. 5. Trisoma 21 (47,XY,+21 o 47,XX,+21), produce el sndrome de Down. Monosoma del cromosoma X (45,X), produce el sndrome de Turner. Duplo Y (47,XYY), produce el sndrome XYY o del superhombre. Trisoma X (47,XXX), produce el sndrome del triple X o de la supermujer. Tetrasoma X (48,XXXX), produce el sndrome X cudruple.

3.- La no disyuncin mittica, a qu da origen? Si ocurre en una etapa temprana tras la formacin del cigoto, puede dar origen a un mosaicismo clnicamente significativo. 4.- Cul es la causa de las alteraciones cromosmicas estructurales? Las alteraciones cromosmicas estructurales se producen como consecuencia de roturas cormosmicas seguidas de reconstitucin en una combinacin anmala. El intercambio de material cromosmico se produce de una forma espontnea con una frecuencia baja y tambin puede ser inducido por genes externos (clastgenos), como la radiacin ionizante, algunas infecciones vricas y muchos agentes qumicos. 5.- Mencione los tipos de anomalas estructurales y realice un esquema de cada uno de ellos. Las reordenaciones estructurales se denominan equilibradas si se mantiene el complemento cromosmico normal, y desequilibradas si existe prdida o ganancia de material. Algunas reordenaciones son estables, capaces de pasar por las divisiones mitticas y meiticas sin alterarse, mientras que otras son inestables. Para ser estable, un cromosoma reordenado debe contener elementos estructurales normales, incluidos en un centrmero funcional y dos telmeros.

6.- Escriba los siguientes cariotipos, de acuerdo a la nomenclatura internacional: Nia con sndrome de Down por trisoma libre = 47,XX,+21 Nio con trisoma 13 = 47,XY,+13 Nia con trisoma 18 = 47,XX,+18 Sndrome de Klinefelter = 47,XXY Sndrome de Turner = 45,X

7.- Mencione la causa de: Sndrome de Down por trisoma.- ausencia de disyuncin durante la meiosis I materna en el 90-95% de los casos. Sndrome de Down por translocacin.- la translocacin 21q21q es un cromosoma con dos brazos largos del cromosoma 21, se cree que se origina como un isocromosoma ms que como una translocacin robertsoniana. Sndrome de Down por mosaico.- hay dos maneras: un evento de no disyuncin durante una divisin celular temprana en un embrin normal lleva a que una fraccin de las clulas padezca trisoma; o un embrin con sndrome de Down se somete a una no disyuncin y algunas de las clulas en el embrin revierten al arreglo cromosmico normal.

8.- Describa brevemente el cuadro clnico del sndrome de Down: Retraso mental Retraso del crecimiento Dermatoglifos atpicos Distasis de msculos abdominales Hiperlaxitud ligamentosa Hipotona Braquicefalia/regin occipital plana Genitales hipotrficos Hendidura palpebral Extremidades cortas Paladar ojival Oreja redonda de implantacin baja Microdoncia total o percial Puente nasal deprimido Clinodactilia del 5 dedo Hernia umbilical Cuello corto Manos cortas/braquidactilia Cardiopata congnita Pliegue palmar transversal Macroglosia Pliegue epicntico Estrabismo Manchas de Brushfield (iris)

9.- Describa brevemente el cuadro clnico del sndrome de Turner: Estatura corta Linfedema de manos y pies Trax ancho y pezones ampliamente espaciados Lnea de pelo baja Implantacin daba de orejas Esterilidad reproductiva Estructuras gonadales subdesarrolladas Amenorrea Sobrepeso, obesidad Trax del corazn con forma de escudo 4 metacarpiano acortado Uas pequeas Rasgos faciales caractersticos 10.- Describa brevemente el cuadro clnico del sndrome de Klinefelter Cuello corto Coartacin artica Vlvula artica bicspide Subdesarrollo de senos Rin en herradura Deterioros visuales en la esclertica, crnea, glaucoma, etc. Infecciones de odo y prdida de la audicin Radio grande de cintura-cadera Dficit de atencin/desorden de hiperactividad Discapacidad del aprendizaje no verbal Micrognatia Cubitus valgus

Talla elevada Gonadotrofinas elevadas en la pubertad Mayor acumulacin de grasa subcutnea Disminucin de la libido Dismorfia facial discreta Retraso en el rea del lenguaje, lectura y comprensin Alteraciones dentarias Lentitud, apata En ocasiones criptorquidia, micropene, escroto Trastornos emocionales, ansiedad, depresin, hipoplsico o malformaciones en los genitales etc. Esterilidad por azoospermia Falta de autoestima Ginecomastia uni o bilateral Vello pubiano disminuido 11.- Observe los cariotipos, anomalas cromosmicas y ejemplos de FISH e imprima 2 de cada uno en los siguientes sitios de Internet: http://www.pathology.washington.edu:80/cyto.gallery http://www.kumc.edu/gec/geneinfo/html

Cariotipos mostrados por bandeo G en campo brillante de cromosomas, cariotipo masculino a la izquierda y cariotipo femenino a la derecha

Translocacin robertsoniana (45,XX,rob(13,14))

Trisoma 21 (47,XX,+21)

Sndrome de Klinefelter (49,XXXXY)

Sndrome de DiGeorge (46,XX,del22q11.2) 4

Sndrome del superhombre (47,XYY)

Cromosoma Filadelfia (46,XX,t(9,22))

Inversin 16 (46,XY,inv(16))

Cromosomas con bandas R fluorescentes, pseudocoloreada

Bandas R fluorescentes + FISH, sin pseudocolor

FISH con sonda para el gen Xist, en el cromosoma X

PRCTICA No. 10 CROMOSOMAS SEXUALES 1.- Defina Cromatina Sexual. Masas condensadas de cromatina, se encuentran en el ncleo de las clulas somticas de las hembras debido a un cromosoma X inactivo. Son una masa heterocromtica, plana y convexa, con un tamao de 0,7x1,2 micras. 2.- Investigue por qu se lleva a cabo la inactivacin de un cromosoma X en mujeres. La inactivacin de X ocurre de tal manera que la hembra, con dos cromosomas X, no tenga el doble de tantos productos gnicos del cromosoma X que el macho, quin posee una copia nica del cromosoma X. 3.- Describa las bases bioqumicas de la inactivacin del cromosoma X. El cromosoma X inactivo no expresa la mayora de sus genes, a diferencia del cromosoma X activo. Esto se debe al silenciamiento de Xi (X inactivo) por heterocromatina represiva, la cual compacta el ADN Xi y previene la expresin de la mayora de los genes. La regin de promotor de muchos genes del Xi est muy modificada por la adicin de un grupo metilo a la citosina mediante la enzima ADN metiltransferasa. Comparado al Xa (X activo), el Xi tiene altos niveles de metilacin de ADN, bajos niveles de acetilacin de histonas, bajos niveles de metilacin de histona H3 lisina-9, todos los cuales estn asociados con el silenciamiento de genes. Adicionalmente, una variante de histona llamada macroH2A se encuenta exclusivamente en los nucleosomas junto con el Xi. 4.- Describa en qu consiste la hiptesis de la Dra. Mary Lyn. 1. En las clulas somticas de los mamferos hembra, slo un cromosoma X es activo para la transcripcin. El otro cormosoma X es heterocromtico e inactivo, y aparece el clulas en interfase como cromatina sexual: el corpsculo de Barr. 2. La inactivacin se produce al principio de la vida embrionaria, comienza poco despus de la fecundacin, pero no se completa en la masa celular interna, que formar el embrin, hasta alrededor del final de la primera semana de desarrollo. En esa etapa del desarrollo se est produciendo la implantacin placentaria, y la diferenciacin del trofoblasto en citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto, mientras que el epiblasto, que quiz slo contiene unas 100 clulas, est preparado para iniciar la gastrulacin y la formacin del embrin propiamente dicho. 3. En cualquier clula somtica femenina, el X inactivo puede ser el paterno o el materno (X p o Xm). Es completamente aleatorio cul del par se inactiva. No obstante, cuando un cromosoma X se ha inactivado en una clula, todas las clulas descendientes de ella tienen el mismo X inactivo. En otras palabras, la inactivacin es determinada al azar, pero una vez se ha producido la decisin es permanente. 5.- Investigue la morfologa de la Cromatina sexual en clulas descamadas y en leucocitos neutrfilos, dibjelos. Corpsculo de Barr en un leucocito neutrfilo.

6.- Realice un cuadro con los cariotipos de diferentes individuos, de acuerdo al nmero de cromatinas sexuales que puede haber comnmente. FENOTIPO SEXUAL MASCULINO CARIOTIPO 46,XY;47,XYY 47,XXY;48,XXYY 48,XXXY;49,XXXYY 49,XXXXY 45,X 46,XX 47,XXX 48,XXXX 49,XXXXX CORPSCULOS DE BARR 0 1 2 3 0 1 2 3 4

FEMENINO

7.- Investigue en qu porcentaje de clulas normalmente se encuentra la cromatina sexual en mujeres. El nmero de ncleos cuya cromatina sexual es evidente en muestras procedentes de mujeres, oscila entre el 25% y el 50% de los elementos susceptibles de ser contados. 8.- Observe al microscopio clulas de la mucosa bucal, identifique la cromatina sexual y dibjelas

9.- Investigue algunas enfermedades que presentan cromatina sexual anormal Sndrome de Turner Sndrome X Cudruple Sndrome XYY Sndrome de Klinefelter Sndrome X Quntuple Sndrome 49,XXXXY Sndrome X Triple Sndrome XXYY 10.- Qu funcin desempea el gen determinante del testculo (SRY) en la diferenciacin sexual? Codifica un producto que interacciona con otros genes para iniciar el desarrollo de un embrin indiferenciado a uno masculino. El producto del gen SRY es un miembro de la familia HMG (high movility group) de los factores de trascripcin que pliegan el ADN. Se cree que mediante el plegamiento del ADN, la protena promueve las interacciones ADN-ADN que desencadenan los acontecimientos en cascada del desarrollo que origina la diferenciacin masculina. En concreto, SRY interaccione de modo antagnico con DAX1, un gen que reprime a otros genes que promueven la diferenciacin masculina del embrin. En ausencia de SRY, DAX1 contina reprimiendo estos genes y se produce un embrin femenino. Cuando el gen SRY se inserta de modo experimental en un embrin femenino de ratn se desarrolla un ratn macho. Las mutaciones de SRY con prdida de funcin pueden originar individuos con un cariotipo XY, pero con fenotipo femenino. Por tanto, existe una clara evidencia de que el gen SRY es el que inicia la diferenciacin sexual masculina en el embrin. 7

PRCTICA No. 11 DIAGNSTICO PRENATAL 1.- Mencione las indicaciones de Diagnstico Prenatal. Cuando existe riesgo de anomala cromosmica fetal mayor que en la poblacin general, como ocurre en las siguientes situaciones: Edad materna igual o mayor de 35 aos. Antecedente familiar de anomala cromosmica. Anomala cromosmica balanceada (translocaciones) en uno de los progenitores. Hallazgos ecogrficos o bioqumicos sugestivos de anomala cromosmica. Otros signos que surjan de la historia personal o familiar de cada caso en particular.

2.- Defina los el Consejo Gentico en el Diagnstico Prenatal. Implica la comunicacin a los pacientes y a sus familias de la informacin relativa a los riesgos, el pronstico y el tratamiento de enfermedades genticas diagnosticadas antes del nacimiento del producto. 3.- Mencione tras ejemplos de pruebas no invasivas. Marcadores bioqumicos: PAPP-A (protena especfica de la placenta presente en plasma materno). Sus valores se duplican cada 4-5 das en el primer trimestre. hCG (la fraccin beta libre de la hCG)

Marcadores Ecogrficos: Translucencia nucal: lquido subcutneo nucal del feto con SD en el primer trimestre. Con un gran valor para pesquisaje de cromosomopatas pero requiere gran experiencia del examinador.

4.- Mencione tras ejemplos de pruebas invasivas. Muestreo de las vellosidades corinicas Amniocentesis diagnstica Cordocentesis

5.- Investigue las caractersticas ecogrficas (marcadores ultrasonogrficos) de las anomalas cromosmicas del primer trimestre y las del segundo trimestre de gestacin: 1er trimestre: Mayores o estructurales (higromaquitismo) y Potencias (translucidez de la nuca, retraso del crecimiento temprano, alteraciones en las frecuencias cardiacas del feto). 2 trimestre: Mayores o estructurales (higromaqusitco, hidropesa) y Potenciales (engrosamiento de la nuca, intestino ecogeno, extremidades acortadas, plelectancia, dilatacin ventricular, lintrofe, clinoductilia, ngulo pelviano aplanado).

6.- Investigue las Leyes del Aborto en Mxico y el Aborto en los Cdigos Penales de las Entidades Federativas. Consulte: Grupo de Informacin en Reproduccin Elegida A.C. (GIRE) http://www.gire.org.mx En Mxico el aborto es legal en determinadas circunstancias, cuando: El embarazo es resultado de una violacin El aborto es provocado de manera imprudencial El embarazo pone en riesgo la vida de la mujer 8 El producto tiene malformaciones graves De continuar con el embarazo se provocara un dao grave a la mujer

El embarazo es resultado de una inseminacin artificial no consentida

Se realizo dentro de las 12 primeras semanas de gestacin

En Mxico slo el D.F. permite el aborto voluntario, tras una decisin de la Asamblea Legislativa, el 24 de abril de 2007. 7.- Consulte el sitio: Gua Prctica en el Diagnstico Prenatal: http://www.encolombia.com, o bsquela en Google. Imprima las imgenes de ultrasonido gentico de las cromosomopatas: trisoma 21, trisoma 18 y trisoma 13:

Imagen ecogrfica de un feto de 12 semanas con translucencia nucal de 3.0mn afecto de trisoma 21.

Atresia duodenal (imagen de doble burbuja) a las 20 semanas, en un feto afecto de trsoma 21.

Pie en mecedora en un feto afecto de trisoma 18.

Onfalocele en un feto afecto de trisoma 13.

PRCTICA No. 12 GENTICA DEL CNCER 1.- Defina Protoncogenes: Son los genes, cuyos productos promueven el crecimiento y la divisin de la clula. Codifican factores de transcripcin que estimulan la expresin de otros genes, molculas de transduccin de seales que estimulan la divisin celular y reguladores del ciclo celular que hacen que la clula progrese a travs de este ciclo. 2.- Defina Oncogenes: Son los genes anormales o activados que proceden de la mutacin o activacin de un gen normal llamado protoncogn. Los oncogenes son los responsables de la transformacin de una clula normal en una maligna que desarrollar un determinado tipo de cncer. 3.- Defina Genes Supresores de Tumor: Son los cuales reducen la probabilidad de que una clula en un organismo multicelular se transforme en una clula cancergena. Los genes supresores de tumores se encuentran en las clulas normales y normalmente inhiben la proliferacin celular excesiva. 4.- Haga un dibujo de las etapas de la evolucin del cncer

5.- Mencione cinco ejemplos de cncer familiar con herencia mendeliana: Cncer de Prstata Cncer Cervico-Uterino Cncer de Colon Cncer de Mama Cncer de Ovario

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6.- Mencione cinco ejemplos de translocaciones cromosmicas caractersticas en canceres humanos y mencione el protoncogen afectado: HISTOLOGA EVENTOS CITOGENTICOS CARACTERSTICOS Sarcoma de Ewing t(11;22)(g24;q11.2-12) 95 Protena de fusin EWS/Fli-1, que es un factor de transcripcin Rabdomiosarcoma alveolar t(2;13) 80 Fusn de PAX3 con ALV FRECUENCIA %

Sarcoma sinovial Liposarcoma mixoide

t(X;18) t(12;16)

95 75

Fusin SSX con SYT Fusin de CHOP con TLS que resulta en un factor transcriptor de ADN

Tumor desmoplstico de clulas pequeas redondas intraabdominal

t(11;22)(p13;q12)

>50

Fusin EWS y WT1, resultando un factor transcriptor de ADN

7.- Mencione cinco ejemplos de cncer con herencia multifactorial: Cncer de Pncreas Cncer de Prstata Cncer Cervico-Uterino Cncer de Colon Cncer de Mama

8.- Investigue los sitios frgiles cromosmicos (hot spots) y su relacin con el cncer: Son puntos especficos de los cromosomas con mayor susceptibilidad a rupturas y reordenamientos cromosmicos en las clulas somticas llevando a la activacin de oncogenes o a la inactivacin de genes supresores del tumor, iniciando los primeros pasos del proceso oncognico. 9.- Mencione tres sndromes de inestabilidad cromosmica Xeroderma pigmentoso Anemia de Fanconi Sndrome de Bloom

10.- Mencione tres ejemplos de mutaciones con prdida de genes supresores de tumores en el cncer espordico: Retinoblastoma Sndrome de Li-Fraumeni Neurofibromatosis tipo 1

11.- Investigue sobre factores ambientales y cncer: Tabaco (responsable de 20-30 % de los tumores en el hombre y de 5-10 % de tumores en la mujer) Factores ambientales y laborales, virus, radiaciones, etc, que en conjunto explicaran el origen de un 20 a 30 % de los cnceres. 11

PRCTICA No. 13 ASPECTOS GENTICOS DEL DESARROLLO 1.- Defina Biologa del Desarrollo y su relacin con la enfermedad humana: La biologa del desarrollo es la rama de la biologa que estudia los procesos mediante los cuales los organismos crecen y se desarrollan. La biologa del desarrollo actual estudia los controles genticos del crecimiento celular, la diferenciacin celular y la morfognesis (el proceso que origina los tejidos, rganos y la anatoma), as mismo, para entender a la enfermedad, se debe de comprender el desarrollo del individuo. 2.- Mencione la importancia del modelo de los genes Hometicos (Hox) de la Drosophila Melanogaster (mosca de la fruta) en la gentica del desarrollo humano: Los genes hometicos son genes que participan en el desarrollo de los organismos y que determinan la identidad de los segmentos o partes individuales del embrin en sus etapas iniciales. La funcin normal de los genes hometicos consiste en conferir a la clula identidad espacial o posicional inequvoca en diferentes regiones a lo largo del eje anteroposterior del cuerpo. Estos genes indican a la clula si forma parte de la cabeza, del trax o del abdomen del individuo. 3.- Describa el gen PAX6 como un regulador conservado del desarrollo ocular: Se ha comprobado que PAX6 se asocia a anomalas oculares como aniridia (ausencia del iris) y anomala de Peter. En enfermedades oculares humanas, el grado de expresin PAX6 parece crucial porque los pacientes con una sola copia funcional (haploinsuficiencia) tienen defectos oculares y pacientes sin funcin PAX6 son anoftlmicos 4.- Mencione tres ejemplos de anomalas del desarrollo ocular: Aniridia Anoftalmia Ciclopa

5.- Mencione tres ejemplos de genes homlogos a los de control de desarrollo en Drosophila que causan anomalas en humanos: NKX2.5 Ssh Hox A13

6.- Defina la expresin gnica durante el desarrollo (diferenciacin celular): Se debe a reacciones bioqumicas que tienen lugar en el interior de la clula, y est promovida por complejas cascadas de sealizacin. Cabe destacar la importancia de las sustancias denominadas morfgenos. stos son sustancias, normalmente protenas que aparecen en un gradiente de concentracin en la clula o en el medio que la rodea, de forma que controla el destino durante la diferenciacin. Estos morfgenos sern clave en la sealizacin que lleve a la expresin de unos u otros genes. La diferenciacin celular, al igual que otros tantos procesos celulares, estn controlados por mecanismos de regulacin gnica como control genmico, control transcripcional, control post-transcripcional, control traduccional y control post-traduccional. 7.- Defina regulacin epigentica: La regulacin epigentica se puede dar por cambios en la conformacin de la cromatina segn la interaccin de esta con las histonas. Este es un nivel clave de regulacin ya que el estado en el que se encuentre la cromatina determina el momento, el lugar y la forma en que un gen puede ser expresado o no.

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8.- Defina morfognesis: programas morfogenticos autnomos y no autnomos: La morfognesis (del griego morph, forma, y gnesis, creacin) es uno de los tres aspectos fundamentales de la biologa del desarrollo, junto con el control del crecimiento celular y de la diferenciacin celular. La morfognesis incluye la forma de los tejidos, de los rganos y de los organismos completos y las posiciones de varios tipos de clulas especializadas. 9.- Investigue las mutaciones en HOXD13 y polidactilia: Las mutaciones en HOXD13 resultan en la simpodactilia. La polidactilia es un trastorno gentico donde un humano o animal nace con ms dedos en la mano o en el pie de los que le corresponde (por lo regular un dedo ms). Es frecuente que el dedo adicional no est formado al completo y carezca de desarrollo muscular. Si afecta a la mano, el dedo adicional suele ser medial o lateral ms que central. En el pie, el dedo adicional suele ser lateral. La polidactilia se hereda con patrn dominante. 10.- Defina las clulas madres embrionarias, pluripotentes o estaminales y sus aplicaciones potenciales: Cualquier clula que presente capacidad de diferenciacin es lo que se denomina clula madre (stem cell). stas pueden clasificarse segn su capacidad de diferenciacin en totipotentes, pluripotentes, multipotentes y unipotentes.

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