Fluorquinolonas, Macroldios, Aminoglicosdios

Universidade Federal da Bahia Instituto de Cincias da Sade Farmacologia Mdica Rmulo Meira

aminoglicosdiosb-lactmicos parede celular ribosomas

quinolonas - girase

Subunidades maior e menor do ribosoma de clulas bacteriana e eucaritica, (viso esquemtica). Podemos observar as partculas completas de 70S e 80S e suas fraes maiores de 50S e 60S e menores de 30S e 40S. Os RNA componentes e o nmero aproximado de protenas figuram abaixo de cada subunidade. nts = nucleotides.

Reviso de Sntese Protica:

Iniciao
Subunidade 30S do ribosoma + fatores de iniciao (FI-1, -2, -3), RNAm, e f-met-RNAt = complexo 30S / RNAm (complexo de iniciao) 50S combina com o complexo 30S / RNAm = complexo 70S, pronto para alongamento

Reviso de Sntese Protica: (2)

2.Alongamento
RNAt peptdico ligado no stio P e o prximo RNAt-aminoacila liga-se no stio A; precisa de GTP para hidrlise Transpeptidao ocorre entre os RNAst a cadeia peptdica em alongamento transferida do peptidil-RNAt para o RNAt-aminoacila

Reviso de Sntese Protica: (3)

3.Translocao
medida em que o novo peptidil-RNAt do alongamento se move do stio A para o stio P; tambm requer hidrlise pelo GTP

4.Concluso
No alvo de antibacterianos

Passos na Sntese Protica Bacteriana

1) RNAt carregado leva o aminocido 2) Liga-se ao seu stio na subunidade 50S 3) Peptidil-RNAt j no stio doador do 50S 4) Peptidil-transferase cataliza a transferncia da cadeia peptdica em crescimento para o aminoacilRNAt 5) RNAt no stio doador liberado (descarregado) 6) A cadeia em crescimento no stio receptor desloca-se para o stio doador e o processo recomea

Fluorquinolonas
Grupo recente de antiinfecciosos sintticos desenvolvidos como resposta crescente resistncia bacteriana Os agentes atuais so todos derivados estruturais do cido nalidxico As quinolonas fluoradas (QsF) representam um grande avano teraputico:

Amplo espectro Farmacocintica melhorada excelente biodisponibilidade, penetrao tecidual, meias-vidas prolongadas Segurana aperfeioada

Desvantagens: resistncia e custo

Ncleo central das verdadeiras quinolonas

Fluorquinolonas
Mecanismo de Ao

Mecanismo de ao exclusivo Inibe as topoisomerases bacterianas, indispensveis para a sntese do DNA

DNA girase remove excessos no espiralamento positivo na hlice do DNA

Principal alvo nas bactrias gram-negativas

Topoisomerase IV essencial para a separao das molculas filhas de DNA interligadas

Principal alvo nas bactrias gram-positivas

FQs apresentam atividade bactericida concentraodependente

Relao Estrutura-Atividade

Relao Estrutura-Toxicidade

Relao Estrutura-Farmacocintica

Fluorquinolonas
Mecanismos de Resistncia

Alterao dos stios alvo mutao cromosmica, mutaes em genes que codificam a DNA girase ou topoisomerase IV

mais importante e mais comum

Alterao na permeabilidade da parede celular reduo da expresso das porinas Expresso de efluxo ativo transfere as FQs para for a da clula Resistncia cruzada entre FQs

FQs Disponveis
Velhas Norfloxacino (Floxacin) - PO Ciprofloxacino (Cipro) PO, IV Novas Levofloxacino (Levaquin) PO, IV Gatifloxacino (Tequin) PO, IV Moxifloxacino (Avalox) PO, IV

1 GERAO
cido nalidxico cido oxolnico Rosoxacino cido pipemdico

3 GERAO
Levofloxacino Gatifloxacino Moxifloxacino

2 GERAO
Norfloxacino Lomefloxacino Pefloxacino Ofloxacino Ciprofloxacino

4 GERAO
Trovafloxacino Clinofloxacino Sitofloxacino

Espectro de Atividade das FQs

Gram-positivo pobre atividade nos agentes antigos; potncia reforada com as novas FQs
Staphylococcus aureus meticilino-suscetveis Streptococcus pneumoniae (inclusive PRSP) Demais estreptococos e viridans atividade limitada Enterococcus sp. atividade limitada

Espectro de Atividade das FQs

Gram-Negativo todas as FQs apresentam excelente atividade (cipro=levo>gati>moxi)
Enterobacteriaceae inclusive E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus sp, Salmonella, Shigella, Serratia marcescens, etc. H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp. Pseudomonas aeruginosa tem surgido significativa resistncia; ciprofloxacina e levofloxacina com melhor atividade

Espectro de Atividade das FQs

Anaerbios apenas a trovafloxacina tem atividade adequada contra Bacteroides sp. Bactrias Apicas todas as FQs tm excelente atividade contra bactrias atpicas inclusive:

Legionella pneumophila - DOC Chlamydia sp. Mycoplasma sp. Ureaplasma urealyticum

Outras Bactrias Mycobacterium tuberculosis, Bacillus anthracis

Farmacocintica das Fluorquinolonas

Atividade bactericida dependente da concentrao
AUC/MIC (AUIC) correlacionada com eficcia Absoro

Muitas FQs tm boa biodisponibilidade oral Cmax dentro de 1 a 2 horas; coadministrao com alimentos retarda a Cmax

Distribuio
Extensa distribuio tecidual prstata; fgado; pulmes; pele/tecidos moles e osso; trato urinrio Mnima penetrao no LCR

Eliminao renal e heptica; no so removidas por hemodilise

Efeitos Adversos das Fluorquinolonas

Gastrointestinal 5 %

Nusea, vmitos, diarria, dispepsia Cefalia, agitao, insnia, tontura e raramente (no idoso) alucinaes e convulses Elevao de ALT (levou retirada da trovafloxacina) Mais comum com as antigas FQs (halognio na posio 8)

Sistema Nervoso Central Hepatotoxicidade

Fototoxicidade (incomum com as atuais FQs)

Cardaco
Prolongamento varivel do intervalo QTc Levou retirada do grepafloxacino, sparfloxacino

Efeitos Adversos das Fluorquinolonas

Leso Articular

Artropatia com leso da cartilagem articular, artralgias e edema da articulao

Observado em estudos toxicolgicos com ces imaturos Levou contra-indicao para uso peditrico, gravidez e lactao

Pesar os riscos contra os benefcios

Outras reaes adversas: rutura de tendo, disglicemias, hipersensibilidade

Interaes Farmacolgicas das FQs

Ctions divalentes e trivalentes TODAS FQs

Zinco, Ferro, Clcio, Alumnio, Magnsio Anticidos, Sucralfato, alimentao enteral Altera a absoro oral das FQs podendo levar ao INSUCESSO CLNICO Administrar doses separadas de 2 a 4 horas; primeiro a FQ
inibio do metabolismo, nveis, toxicidade

Teofilina e Ciclosporina - cipro

Warfarina idiossincrtica, todas FQs

Macroldios
Eritromicina um macroldio natural, obtido pela primeira vez em 1952 do Streptomyces erythreus. instvel em meio cido, seu espectro estreito como o da penicilina G, baixa tolerabilidade gstrica e meia-vida de eliminao curta Claritromicina e azitromicina so derivados semisintticos da eritromicina:

Maior espectro de ao Propriedades farmacocinticas melhoradas melhor biodisponibilidade, melhor penetrao tecidual, meiavida prolongada Melhor tolerabilidade

Estrutura dos Macroldios

Mecanismo de Ao dos Macroldios

Inibem a sntese protica lingando-se de forma reversvel subunidade 50S do ribosoma bacteriano

Bloqueia a sntese protica dependente do RNA

Macroldios so tipicamente bacteriostticos, mas podem ser bactericidas quando presentes em altas concentraes contra organismos muito suscetveis Atividade tempo-dependente

Mecanismos de Resistncia aos

Macroldios
Efluxo Ativo (responsvel por 80% nos EUA) gene mef codifica uma bomba de efluxo que bombeia o macroldio para for a da clula; confere baixo nvel de resistncia aos macroldios Modificao dos stios alvo (principal mecanismo de resistncia na Europa) codificado pelo gene erm que altera o local de ligao do macroldio no ribosoma; confere alto nvel de resistncia a todos os macroldios, clindamicina e Sinercida Ocorre resistncia cruzada entre todos os macroldios

Espectro de Atividade dos Macroldios

Aerbios Gram-Positivos eritromicina e claritromicina apresentam a melhor atividade (Claritro>Eritro>Azitro)
Staphylococcus aureus meticilina-suscetvel Streptococcus pneumoniae (apenas PSSP) est desenvolvendo resistncia Estreptococos Grupo e viridans Bacillus sp., Corynebacterium sp.

Espectro de Atividade dos Macroldios

Aerbios Gram-Negativos novos macroldios com atividade melhorada (Azitro>Claritro>Eritro)
H. influenzae (exceto eritro), M. catarrhalis, Neisseria sp. NO so ativos contra nenhuma Enterobactria

Espectro de Atividade dos Macroldios

Anaerbios atividade contra anaerbios das vias areas superiorres Bactrias Atpicas todos macroldios tm excelente atividade contra bactrias atpicas incluindo:
Legionella pneumophila - #1 Chlamydia sp. Mycoplasma sp. Ureaplasma urealyticum

Outras Bactrias Complexo Mycobacterium avium (CMA apenas A e C), Treponema pallidum, Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella. Pasteurella

Farmacocintica dos Macroldios

Absoro

Eritromicina absoro varivel (B = 15-45%); alimento pode reduzir a absoro

Base: destroida pelo cido gstrico; drgeas entricas steres e sais de steres: mais cido-estveis

Claritromicina cido estvel e bem absorvida (B = 55%) independente da presena de alimento Azitromicina cido-estvel; B = 38%; alimento reduz a absoro de cpsulas

Farmacocintica dos Macroldios

Distribuio

Extensa distribuio celular e tecidual claritromicina e azitromicina com intensa penetrao Mnima penetrao no LCR Claritromicina o nico macroldio parcialmente eliminado pelos rins (18% da droga me e todos os metablitos); requer ajuste posolgico quando CrCl < 30 ml/min Eliminao Heptica: TODOS NENHUM dos macroldios removido por hemodilise! Meias-vidas de eliminao variveis (1.4 horas para eritro; 3 a 7 horas para claritro; 68 horas para azitro)

Eliminao

Efeitos Colaterais dos Macroldios

Gastrointestinais at 33 %

Nusea, vmitos, diarria, dispepsia Mais comum com eritro; menos com os novos agentes > 1 a 2 semanas de estolato de eritromicina
Diluio da dose; administrao lenta

Hepatite colesttica - rara

Tromboflebite Eritro ou Azitro IV

Outras: ototoxicidade (dose alta de eritro em pacientes com IR); prolongamento do QTc; alergia

Interaes com Macroldios

Ertromicina e Claritromicina APENAS so inibidoras do sistema citocromo p450 no fgado; pode aumentar as concentraes de:

Teofilina Carbamazepina Ciclosporina Fenitoina Warfarina Digoxina, Disopiramida cido valprico Terfenadina, Astemizol Cisaprida Alcalides do ergot

Aminoglicosdios
Descobertos em 1943 por Selman A Waksman, em culturas de Streptomyces griseus. O primeiro derivado de uso clnico foi a estreptomicina. So todos derivados de actinomicetos ou semi-sintticos Gentamicina, tobramicina e amicacina so os mais usados atualmente So polictions, estruturalmente relacionados, hidrossolveis e incapazes de atravessar membranas Contm 2 ou mais amino-acares ligados a uma hexose (aminociclitol) atravs de ligaes glicosdicas = aminoglicosdio

Aminoglicosdios
Bactericidas exceto Spectinomicina Mecanismo de ao Inibio da Sntese Protica Difunde-se atravs das porinas e so transportados atravs da membrana celular atravs de processo dependente de oxignio; no funciona em anaerbios ou anaerbios facultativos crescendo anaerobicamente No interior da clula, ligam-se irreversvelmente subunidade 30S impedindo o processo de iniciao

Estrutura dos Aminoglicosdios

Strepto Genta

Mec. de Ao dos Aminoglicosdios

Multifacetado, ao final envolve inibio da sntese protica Ligam-se irreversivelmente subunidade 30S dos ribossomas bacterianos
precisa ligar-se a e difundir-se atravs amembrana externa e citoplasmtica para chegar ao citoplasma onde se ligaro ao ribossoma interrompe a iniciao da sntese protica, reduz a sntese protica global e induz leitura errnea do RNAm

So bactericidas

Mec. de Ao dos Aminoglicosdios

Mecanismo de Resistncia aos Aminoglicosdios

Alterao na captao do aminoglicosdio
menor penetrao do aminoglicosdio

Sntese de enzimas modificadoras dos aminoglicosdios

mediada por plasmdio; modifica a estrutura do aminoglicosdio e portanto insuficiente ligao aos ribossomas

Alterao nos stios de ligao ribossmicos

Spectro de Atividade dos Aminoglicosdios

Aerbios Gram-Positivos
muitos S. aureus e staph coagulase-negativo, strep viridans Enterococcus sp.

Aerbios Gram-Negativos (exceto

estreptomicina)
E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp., Acinetobacter,Citrobacter, Enterobacter sp. Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)

Micobacteria
tuberculosis - streptomicina atpicas - streptomicina ou amicacina

Farmacocintica dos Aminoglicosdios

Absoro pssimamente absorvidos pelo trato GI Distribuio
primariamente no lquido extracelular; distribuem-se amplamente nos fluidos orgnicos exceto o LCR m distribuio no tecido adiposo (use o peso magro para calcular a dose para obesos)

Eliminao
eliminados inalterados pelos rins via filtrao glomerular em 85-95% da dose meia-vida de eliminao dependente da funo renal

funo renal normal - 2.5 a 4 horas funo renal deficiente prolongada pela queda no Cl-Cr.

Efeitos Adversos dos Aminoglicosdios

Nefrotoxicidade
azotemia no oligrica devido a leso do tbulo proximal; aumento da Uria ligada a protenas BUN e Cr srica; reversvel se tratada no incio fatores de risco: doses elevadas prolongadas, tratamento prolongado (> 2 semanas), funo renal precria, idoso, outras nefrotoxinas

Ototoxicidade
leso do VIII par craniano toxicidade vestibular e auditiva; irreversvel vestibular: zonzeira, vertigem, ataxia S, G, T auditiva: tinnitus, perda da audio A, N, G fatores de risco: idnticos aos de nefrotoxicidade