Metabolismo do Colesterol

Roteiro para Estudo

Origem do colesterol Precursores da sntese de colesterol (Fontes de carbonos, de ATP e de NADPH) e momento metablico de sua sntese Etapas da sntese de colesterol Regulao da sntese de colesterol Esterificao do colesterol (papel da ACAT e da LCAT) Transporte do colesterol: a) Lipoprotenas VLDL, LDL e HDL b) papel do colesterol intracelular na captao de LDL

Origem do Colesterol Endgeno

Local da Sntese de Colesterol

No RE e no citosol de todos os tecidos, principalmente o fgado, intestino, alm de adrenal e gnadas

Momento Metablico da Sntese de Colesterol

Durante o estado alimentado, quando h uma ingesto insuficiente de colesterol para suprir a demanda.

Glicognio

Fontes de Carbono e Energia para a Sntese de Colesterol

Glicose da dieta
Ciclo das Pentoses NADPH NADPH cidos Graxos da dieta Aminocidos cetognicos da dieta

Colesterol
ATP

Piruvato

Piruvato

Malato

Glicose da dieta

Oxaloacetato Ciclo Krebs

Acetil-CoA

Protenas

Oxaloacetato

Acetil-CoA

Citrato

Citrato

As etapas da sntese de colesterol a partir da acetil-CoA e do acetoacetil-CoA

Tiolase (citoslica)

HMG-CoA sintase (citoslica)

HMG-CoA redutase (retculo endoplasmtico)

Formas do Colesterol

Colesterol

ster de colesterol (colesterol + cido graxo)

Transporte do Colesterol
Ao da Acil-CoA Colesterol Aciltransferase (ACAT) O colesterol intracelular (biossntese ou dieta) pode ser esterificado

Transporte do Colesterol

Biossntese Colesterol + steres de colesterol VLDL (LDL)

Colesterol + steres de colesterol

Tecidos Extra-hepticos

Transporte do Colesterol
As lipoprotenas transportadoras de colesterol e steres de colesterol
High-density lipoprotein

LCAT

Quilomcrom

Very low density lipoproteins

Low-density lipoprotein

Transporte do Colesterol
Papel do HDL na Esterificao do Colesterol pela LCAT
A LCAT associa-se HDL na corrente sangnea, esterifica o colesterol retirado-o dos tecidos e das lipoprotenas.

Regulao da Sntese de Colesterol

A reao catalizada pela HMG-CoA redutase a etapa limitante da biossntese de colesterol

Smith et al.,1995

Regulao da Sntese de Colesterol

O mevalonato inibe a ao da HMG-CoA redutase
HMG-CoA HMG-CoA redutase

Mevalonato

Colesterol

Regulao da Sntese de Colesterol

A HMG-CoA redutase regulada por fosforilao, sendo ativada pela insulina e inibida
pelo baixo nvel de ATP (alta necessidade energtica), pelo glucagon e pelo colesterol intracelular.

+
ATP

glucagon e esteris

insulina

+
Smith et al., 2004

Regulao da Sntese de Colesterol

A sntese do mRNA para a HMG-CoA redutase controlada pela famlia de protenas SREBPs. A SREBP-1 uma protena integral de

membrana do ER. Sua poro N-terminal ativa a transcrio da HMGCoA redutase.

[ ] colesterol intracelular

Smith et al., 2004

Regulao da Sntese de Colesterol

A estabilidade da HMG-CoA redutase e de seu mRNA afetada pelo colesterol intracelular e sais biliares. Estes estimulam a protelise destas molculas.

Smith et al., 2004

Regulao da Sntese de Colesterol

Regulao da Sntese do Colesterol

O colesterol estimula a ACAT Colesterol
+
Acil-CoA Graxo

ACAT

SHCoA

ster de Colesterol

Regulao da Sntese de Colesterol

Altas concentraes de colesterol intracelular provocam a reduo na produo do receptor de LDL diminuindo a captao do colesterol do sangue.

Regulao da Sntese de Colesterol

As estatinas como a provostatina, a lovostatina a compactina e a sinvastatina
so utilizados no tratamento da hipercolesterolemia elas inibem a HMG-CoA redutase

HMG-CoA
HMG-CoA redutase Mevalonato

Colesterol

Hipercolesterolemia

Valores de Referncia para Colesterol Total Plasmtico

(Motta, V. Bioqumica Clnica, 1989)

Idade 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69

Homens (mg/dL) 132-183 126-223 152-248 161-258 168-260 170-275

Mulheres (mg/dL) 131-198 132-217 141-233 156-256 171-278 186-286

Hipercolesterolemia

Existe uma relao inversa entre a concentrao de HDL2 e o desenvolvimento de doena coronariana

Fatores Genticos (Dislipidemias): tm papel fundamental na determinao do colesterol sangneo.

Outros fatores: idade, presso alta, diabete, estilo de vida (como hbito alimentar, fumo, sedentarismo), entre outros, tambm influenciam o colesterol sangneo.

Hipercolesterolemia Fatores que elevam a relao LDL/HDL2

Consumo de cidos graxos saturados e cidos graxos trans - reduzem a expresso do receptor LDL - facilita a entrada de colesterol nas partculas de LDL Ingesto de caf (contm substncias gordurosas, o cafestol e o kahweol) Alcoolismo - aumenta a VLDL pela sntese de cidos graxos Consumo elevado de acar - aumenta a VLDL pela sntese de cidos graxos Sedentarismo Fumo Estresse emocional Presso alta Diabetes mellitus Obesidade Hipotireoidismo Sexo masculino etc.

Hipercolesterolemia
Mudanas no estilo de vida que podem reduzir a relao LDL/HDL2
Substituio na dieta por cidos graxos insaturados
- Estimulam a excreo de colesterol; - Causam up-regulation dos receptores LDL - Os w-3 inibem a sntese de TXA2 (altamente trombognica) Prtica de exerccios fsicos regularmente Reposio estrognio: - aumenta a expresso de receptores LDL

Consumo de antioxidantes, como vitaminas (E, C, A) e flavonides

Hormnios esterides so produzidos a partir do colesterol

Intermedirios na Biossntese do Colesterol