efeito

RELAO DOSE RESPOSTA

EM RESUMO TEMOS

Figura adaptada - Prof. Ronaldo de Albuquerque Ribeiro

CURVAS DOSE -RESPOSTA

O PRINCIPAL OBJETIVO DESCREVER A RELAO ENTRE A QUANTIDADE DO MEDICAMENTO ADMINISTRADO E A INTENSIDADE DOS EFEITOS OBSERVADOS

ASSIM PODEMOS AVALIAR: 1. 2. 3. 4. 5. 6. EFICCIA ( O EFEITO MXIMO POSSVEL Emax ) A QUANTIDADE P/ PRODUZIR 50% DO EFEITO MXIMO (DE50) CALCULAR O NDICE TERAPUTICO A POTNCIA AVALIAR OS SINERGISTAS AVALIAR OS ANTAGONISTAS

1. A RELAO DOSE / RESPOSTA VARIA DE UM INDIVDUO PARA OUTRO 2. VARIA NUM MESMO INDIVDUO EM DIFERENTES MOMENTOS 3. PODE SER GRADUADA (maioria das drogas) OU QUANTAL

RESPOSTAS GRADUADAS
A PRIMEIRA AVALIAO QUANTITATIVA VISANDO ESTABELECER A RELAO ENTRE A QUANTIDADE DE DROGA ADMINISTRADA E A INTENSIDADE DO EFEITO FOI ESTABELECIDA POR CLARCK (1926) CLARCK DESENVOLVE TEORIA DA OCUPAO BASEADA NA LEI DE AO DAS MASSAS.

1. 2. 3. 4. 5.

A RELAO DE 1:1 (uma droga / um receptor) A QUANTIDADE LIGADA AOS RECEPTORES NFIMA EM RELAO A QUANTIDADE ADMINISTRADA A DROGA AO SE LIGAR PRODUZ ALTERAES FUNCIONAIS NA CLULA ENQUANTO A DROGA ESTIVER LIGADA AO RECEPTOR A INTENSIDADE DOS EFEITOS PROPORCIONAL A QUANTIDADE DE RECEPTORES OCUPADOS O EFEITO MXIMO S SERIA ALCANADO QUANDO TODOS OS RECEPTORES FOSSEM OCUPADOS

TEORIA DA OCUPAO
FOI DESENVOLVIDA POR CLARCK EM 1926 Droga
Receptor Complexo Droga-Receptor

agonista efeito

k1 k2

Droga

Receptor

Complexo Droga-Receptor

k1 k2

antagonista

Droga

Receptor

Complexo Droga-Receptor

k1 k2 efeito

A equao que define a interao droga/receptor

k1 D + R k2 DR K3

efeito

A RELAO DROGA/RECEPTOR PODE SER RESUMIDA NA EQUAO A SEGUIR

Figura adaptada - Prof. Ronaldo de Albuquerque Ribeiro

k2 Afinidade = k1 / k2 k2 Dissociao = k2 / k1

Droga associao k1

Droga dissociao k2

TEORIA DA OCUPAO ( Clarck 1926)

k1

D + R
k2

DR
k1 = DR

D + R + EFEITO
k3

k2 = [D] . [ R]

No equilbrio k1 = k2

Como Kd uma constante, possvel deduzir algumas propriedades importante relativas a interao droga / receptor 1. A medida que aumenta a cooncentrao do ligante, a quantidade de receptores ligados tambm aumenta 2. A medida que a quantidade de receptores livres aumenta, (up regulation) a quantidade de receptores ligados tambm aumenta 1. Quando a quantidade de droga administrada for igual ao Kd metade dos receptores estaro ocupados e metade livres 2. O efeito produzido ser 50% do efeito mximo

EM RESUMO: 1. Quanto mais baixo o Kd - indica uma interao droga / receptor mais firme - maior afinidade - torna mais difcil a separao da droga do receptor - dissociao pode levar horas 1. Quanto mais alto o Kd - indica uma interao droga / receptor mais fraca - baixa afinidade - torna mais fcil a seprao da droga do receptor - dissociao mais rpida (leva segundos) - temos mais droga livre e mais receptor livre - temos mais droga livre e mais receptores livre

KD = ----------------[DR]

[D] . [ RT- DR ]

KD . [DR] = [D]. [RT DR ] KD .[DR] = ([D].[RT]) ( [D].[DR]) [D].[RT] = [DR]. [KD + D]

CURVAS DOSE -RESPOSTA

A REPRESENTAO GRFICA DA EQUAO NUMA ESCALA DECIMAL MOSTRA QUE ELA DEFINIDAD POR UMA HIPERBOLE

CONSIDERANDO QUE A REPRESENTAO LINEAR DA RELAO DOSE / RESPOSTA NA ESCALA DECIMAL DE DIFCIL INTERPRETAO NORMALMENTE A MESMA RELAO REPRESENTADA NUMA ESCALA SEMI-LOGARTMICA
ESCALA DECIMAL

Para respostas entre 20 e 80% do efeito mximo teremos uma reta. O que facilita a comparao, por exemplo, de duas drogas que atuam no mesmo rescptor e que produzem o mesmo efeito

Uma terceira possibilidade utilizar o inverso da dose e o inverso do efeito

ESCALA DECIMAL SEMILOGARTIMICA

Principais parmetros da curva dose resposta

eficcia inclinao

potncia

potncia
Representa a situao da curva ao longo do eixo das doses Potncia uma medida comparativa, refere-se s diferentes doses de dois frmacos para produzir o mesmo efeito Isoladamente a potncia no tem demasiada importncia. Uma droga no melhor ou pior do que outra levando-se em conta apenas a potncia

Eficcia:

Representa a situao da curva ao longo do eixo das ordenadas ( efeito )

A altura alcanada quantitativamente nos d uma idea de sua eficcia descreve a fora de um nico complexo droga-receptor para provocar uma resposta do tecido
efeito
100% DE50 50 %
Efeito mximo

0 dose

EFICCIA
Embora seja o parmetro mais importante mas que pode ser limitado por efeitos indesejveis (baixo ndice teraputico)
100% DE50 50 % DL50
Efeito mximo

0 dose

ATENO: EFICCIA NO DEPEND DA POTNCIA

inclinao
A inclinao da poro central mais ou menos linear da curva tem uma importncia mais terica do que prtica Uma inclinao acentuada significa que mnimas variaes na dose pode causar grandes variaes no efeito

100%

hipnose 50 % sedao 0 dose

aplicao
A figura ao lado, mostra a atividade biolgica, para doses equivalentes, das drogas (X) (Y) (Z). Que concluses podemos tirar ao analisar as 3 curvas dose-respostas?

1. 2. 3. 4.

A droga (X) a que tem maior atividade biolgica por dose equivalente A droga (X) mais potente do que as drogas (Y) e (Z) As drogas (X) e (Z) apresentam a mesma eficcia A droga (Y) menos potente do que a droga (X) mas, mais potente do que a droga (Z) 5. A droga a que apresenta menor eficcia

APLICAO: COMPARAR DUAS DROGAS QUE ATUAM NO MESMO RECEPTOR E QUE PRODUZEM O MESMO EFEITO

Emax 1 A E/Emx 0,5 B

0
dose

Kd A Kd B
EC50 (A) EC50 (B)

ATENO
DROGA (A)

DROGA (B)

Kd A <

Kd B

QUANTO MAIOR O Kd MENOR A AFINIDADE MAIOR SER A QUANTIDADE DA DROGA PARA PRODUZIR O MESMO EFEITO

EXERCCIO
REGISTRO ISOTNICO DAS CONTRAES DO CANAL DEFERENTE DE RATO SOB AO DA NORADRENALINA E OXYMETAZOLINA. OS VALORES MOSTRADOS NA FIGURA REPRESENTAM LOG(M) DAS DOSOS ADMINISTRADAS CURVA DOSE RESPOSTA OBTIDAS A PARTIR DOS REGISTROS DA FIGURA AO LADO E EXPRESSOS EM PORCENTAGEM DO EFEITO MXIMO INDUZIDO PELA NORADRENALINA

EFEITO MXIMO EFEITO MXIMO

COMO FICARIAM AS CURVAS DOSE/RESPOSTA DAS DUAS DROGAS (NOR E OXY) NAS ESCALAS: 1. DECIMAL, 2. SEMILOGARTMICA 3. E NO INVERSO DA DOSE E INVERSO DO EFEITO ?

Representao da Curva dose/resposta para noradrenalina (nor) e oxymetazolina (oxy). Na escala decimal

Emax 1

NOR

0,5 OXY

0
dose Kd NOR EC50 Kd OXY EC50

Representao da Curva dose/resposta para noradrenalina (nor) e oxymetazolina (oxy). Na escala semilogartmica
NOR

OXY

Representao da Curva dose/resposta para noradrenalina (nor) e oxymetazolina (oxy) levando em conta o inverso da dose e o inverso do efeito
OXY NOR

NA MESMA DOSE O EFEITO DA OXY FOI MENOR DO QUE O EFEITO DA NOR

CONCLUSES

1. A NORADRENALINA MAIS EFICAZ DO QUE A OXYMETAZOLINA 2. A NORADRENALINA E A OXYMETAZOLINA SO IGUALMENTE POTENTES 3. O Kd DA NORADRENALINA IGUAL AO Kd DA OXYMETAZOLINA 4. A AFINIDADADE DA NORADRENALINA IGUAL A AFINIDADE DA OXYMETAZOLINA PORQUE SEUS Kd SO IGUAIS 5. A OXYMETAZOLINA UM AGONISTA PARCIAL (mesmo que todos os receptores estejam ocupados o efeito mximo no alcanado)

NO CUSTA NADA LEMBRA: QUANTO MAIOR O Kd MENOR A AFINIDADE

A TEORIA DE CLARCK NO EXLICA PORQUE ALGUMAS DROGAS NUNCA PRODUZEM EFEITOS MXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTOREES ESTEJAM OCUPADOS

REPRESENTAO ESQUEMTICA DA RELAO ENTRE O LIMIAR RECEPTOR DE RESERVA, OCUPAO DO RECEPTOR, ESTMULO BIOLGICO E RESPOSTA BIOLGICA ESTMULO BIOLGICO

0%

Efeito limiar

100%
RECEPTOR RESERVA

LIMIAR

RESPOSTA BIOLOGICA

Efeito mximo

0%

PORCENTAGEM DE RECEPTORES OCUPADOS

100%

PARA ARIENS TERAMOS

O EFEITO PRODUZIDO POR UMA DROGA (resposta) PROPORCIONAL A FRAO DE RECEPTORES OCUPADOS (DR) E A SUA ATIVIDADE INTRNSECA ()

EFEITO = . DR = ATIVIDADE INTRNSECA

AGONISTA : AFINIDADE > 0 ATIVIDADE INTRNSECA > 0 ANTAGONISTA AFINIDADE =1 ATIVIDADE INTRNSECA = 0

PARA ARIENS TERAMOS

ESTABELECE QUE OS EFEITOS DE UM FRMACO DEPENDEM 1. AFINIDADE: CAPACIDADE DE SE LIGAR AO RECEPTOR (varivel) 2. ATIVIDADE INTRNSECA ( ) AO FORMAR O COMPLEXO SER CAPAZ DE ATIVAR O RECEPTOR, E GERAR UMA RESPOSTA. 3. A INTENSIDADE DA RESPOSTA PROPORCIONAL A FRAO (QUANTIDADE) DE RECEPTORES OCUPADOS E DEPENDENTE DA ATIVIDADE INTRNSECA

Sthephenson (1956)
EFEITO = . DR AGONISTA : AFINIDADE > 0 EFICCIA > 0 <1

= EFICCIA
ANTAGONISTA AFINIDADE > 0 EFICCIA = 0

Sthephenson (1956)
EFEITO = . DR
1. 2. 3.

= EFICCIA

AFINIDADE: CAPACIDADE DE SE LIGAR AO RECEPTOR (varivel) EFICCIA ( ) AO FORMAR O COMPLEXO SER CAPAZ DE ATIVAR O RECEPTOR, E GERAR UMA RESPOSTA. A FRAO DE RECEPTORES OCUPADOS E O EFEITO INDUZIDO REPRESENTA UMA FUNO DESCONHECIDA E NO NECESSARIAMENTE LINEAR. UM AGONISTA TOTAL PODE PRODUZIR EFEITOS MXIMOS SEM QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS ADMITE A EXISTNCIA DE RECEPTORES DE RESERVA AGONISTAS PARCIAIS, NO PRODUZEM EFEITOS MXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS

4.

5.

ATENO: EMBORA SEMELHANTES ARIENS: Ef = DR ( = ATIV. INTRNSECA) STHEPHENSON: Ef = . DR ( = EFICCIA) NO SO SINNIMOS ( POSSVEL QUE 2 AGONISTAS POSSUAM IGUAIS ATIVIDADES INTRNSECAS E DIFERENTES EFICCIAS

AGONISTAS TOTAIS x PARCIAIS

A diferena entre agonistas totais e parciais reside na relao entre ocupao e resposta. O agonista parcial no pode produzir uma resposta mxima mesmo com uma ocupao de 100%.

Indce teraputico:
Se fizermos a curva dose / resposta para os efeitos benficos e para o efeito txico podemos avaliar o seu grau de segurana.

A DROGA CONSIDERDA SEGURA SE O IT FOR > 10

O RECEPTOR TEM DUAS CONFORMAES Ri = repouso (inativo) Ra= ligado a droga ( ativo)

ISSO EQUIVALE PARA EXEMPLO AO ESTADO ABERTO OU FECHADO DE UM CANAL 1. 2. 3. A DROGA PODE LIGAR-SE A AMBAS AS FORMAS (Ri / Ra) MAS, COM DIFERENTES AFINIDADES. NA PRESENA DE UM FRMACO O EQUILBRIO SE ALTERA ASSIM, A MAGNITUDE DO EFEITO (EFICCIA) VAI DEPENDER DA QUANTIDADE DE RECEPTOR NO ESTADO ATIVO E NO COMPLEXO DROGA / RECEPTOR

Ri = receptor inativo Ra = receptor ativado D = conc. da droga livre

DR concentrao do complexo droga /receptor uma forma instvel (de existncia breve), sendo quantitativamente insignificante em comparao com Ri
A TEORIA ALOSTRICA POSTULA QUE A DROGA SE LIGA EM PROPORES DIFERENTES AS DIFERENTES EXPRESSES DOS RECEPTORES DRi E DRa O QUE EXPLICARIA AS SEGUINTES POSSIBILIDADES AGONISTAS PLENOS AGONISTAS PARCIAIS ANTAGONISTAS AGONISTAS INVERSOS

Teoria Alostrica O RECEPTOR PODE ESTAR INATIVO OU NA FORMA ATIVA Se predomina Ri o efetor est em repouso e se predomina Ra o efetor est apresentando alguma atividade
Ri (repouso) Ra (ativo)

na presena de um agonista a magnitude do efeito vai depender da proporo de cada uma das formas (repouso ou ativa)

Agonista Total
Ri ( repouso) Ra (ativado)

Agonista Parcial
Ri ( repouso) Ausncia de ligante. O equilbrio favorece Ri Ra (ativado)

Agonista Parcial preferncia fraca por Ra Equilbrio parcialmente desviado para Ra

Agonista Inverso
Ri (repouso) Ausncia de ligante. O equilbrio favorece Ri Ra (ativado)

Agonista inverso tem > afinidade por Ri do que Ra

o equilbrio favorece Ri

Antagonista
Ri (repouso)

Ra (ativado)
Nenhum desvio do equilbrio

Antagonista tem = afinidade por Ri e Ra

Ri

Ra

Ri

Ra

DRi Agonista total

DRa*

DRi Antagonista

DRa*

Admitindo que um receptor no esteja ativo, a no ser que esteja ligado ao frmaco Ra insignificantemente menor do que a forma DRa*

TEORIA ALOSTRICA (RESUMO)

Ri < < < DRa Agonista

Efeito Ra Ri

Agonista Parcial

Ri < DRa

Antagonista

DRi = DRa

Agonista

inverso

DRi >> DRa

Log [Droga] [Droga]

AGONISTA INVERSO:
A MAIOR AFINIDADE DA DROGA POR Ri >> Ra PRODUZIR EFEITOS CONTRRIOS DOS OBTIDOS COM Ra.

Ri

Ra

DRi Agonista inverso

DRa*

AGONISTA INVERSO RARO

Ex.: BENZODIAZEPNICOS POTENCIALIZANDO OS EFEITOS DO GABA PRODUZ UMA AO ANSIOLTICA. A BETACARBOLINA LIGANDO-SE NO MESMO RECEPTOR PRODUZ ANSIEDADE

CURVA DOSE RESPOSTA QUANTAL

1. SE REFERE A DROGAS CUJA ATUAO SEGUE A LEI DE TUDO OU NADA. Exemplo: antiarrtmicos sono anticoncepcional - antitussgeno anticonvulsivantes

F I M

Vamos embora rpido antes que ele invente recomear