INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

El sistema inmunitario (SI) puede dividirse desde el punto de vista funcional en dos niveles: a) Inmunidad innata: primera lnea de defensa frente a agentes infecciosos; la mayora de los agentes patgenos pueden controlarse antes de que se produzca una infeccin declarada. b) Inmunidad adaptativa: entra en accin cuando falla la inmunidad innata. Elabora una respuesta especfica para cada agente infeccioso y guarda memoria de l (puede impedir la reinfeccin).

Componentes Inmunidad innata

Factores solubles

Inmunidad adaptativa

Clulas Barreras fsicoqumicas Citosinas IFN a y b , TNF, IL-1, IL-6 IFN-g, IL-2, IL-3, Caractersticas Resistencia no mejorada por la reinfeccin Resistencia mejorada por la reinfeccin Otra divisin de la respuesta inmune:

Lisozima, complemento, protenas de fase Anticuerpos aguda, moco, espermina del semen, acidosis del estmago, grmenes de la vagina, piel e intestino Fagocitos mononucleares, neutrfilos, NK Linfocitos T y B Piel y mucosas (glndulas sebceas), cilios Sistema inmunitario de la trquea cutneo y mucoso

- Inmunidad humoral: es la inmunidad que se transfiere mediante el plasma o suero de la sangre. - Inmunidad celular: es la inmunidad que se transfiere mediante clulas de la sangre, timo, bazo, ganglios linfticos, etc.
1.1.1. INMUNIDAD INNATA.

- Conjunto de mecanismos de defensa de vertebrados que incluye mecanismos ancianos presentes en invertebrados - Involucra clulas (ej: fagocitos) y molculas solubles (ej: opsoninas) innatos o inducidos tempranamente en la infeccin - Ejerce un control permanente -sistema de vigilancia que responde en forma inmediata a la agresin provocada por patgenos - Provee un conjunto de seales indispensables para la activacin de la inmunidad adaptativa: instruccin
1.1.1.1. LIMITE EXTERIOR DEL ORGANISMO.

El lmite exterior de nuestro cuerpo suele ser una barrera efectiva para detener los microorganismos patgenos. Esta bar rera est compuesta por: a) Piel: est queratinizada y contiene microorganismos comensales que impiden el crecimiento de patgenos. Adems, las glndulas sebceas secretan AG que tienen accin bactericida. b) Lisozima (de la mayora de las secreciones externas): hidroliza la pared celular de las bacterias Gram (+), rompiendo la unin entre el N-acetilmurmico y la Nacetilglucosamina del peptidoglicano. c) Moco de los epitelios de recubrimiento externo que bloquea el paso de los microorganismos. d) Tapizado ciliar de la trquea que arrastra a los microorganismos. e) pH cido del estmago, piel y vagina. f) Espermina del semen.

g) Grmenes comensales del intestino, piel y vagina que ocupan un nicho ecolgico. Los quemados pierden la barrera de proteccin y aumenta el riesgo de infecciones.
1.1.1.2. FAGOCITOS: MACRFAGOS Y NEUTRFILOS.

Son la primera barrera de defensa y su funcin es fagocitar y destruir partculas patgenas. Est compuesto por: a) Clulas del sistema mononuclear fagoctico: - Macrfagos de los alvolos, bazo, recirculantes y residentes en los ganglios linfticos. - Monocitos sanguneos. - Clulas A. - Clulas de Kupffer del hgado. - Clulas microgliales del SNC. - Fagocitos mesangiales renales. - Clulas de Kupffer. - Macrfagos esplnicos. - Histiocitos: macrfagos de los tejidos. - Osteoclastos del hueso. b) Granulocitos (PMN): neutrfilos, eosinfilos.
1.1.1.3. NATURAL KILLER (NK).

Las NK son leucocitos (linfocitos granulares grandes o LGL) que pueden reconocer los cambios de la superficie celular que se producen en algunas clulas infectadas por virus y ciertas clulas tumorales. Las NK se unen a estas clulas diana y las destruyen (reaccin citotxica).
1.1.1.4. PROTENAS DE FASE GUDA.

La concentracin srica de las protenas de fase aguda aumentan rpidamente durante la infeccin y permanece elevada durante sta. Por ejemplo: a) La protena C reactiva (PCR) que reconoce y se une por un mecanismo dependiente de calcio, a los grupos moleculares existentes en una gran variedad de bacterias y hongos. En particular, se une a la mitad fosforilcolina de la pared del neumococo y acta como opsonina, activando el complemento. b) El sistema de complemento es un grupo de 20 protenas sricas cuya funcin global es controlar la inflamacin. Se activan por una cascada de reacciones enzimticas que conducen a: - Opsonizacin de microorganismos. - Quimiotaxis y fagocitos. - Aumento de flujo sanguneo e incremento de la permeabilidad en la zona. - Lesin de la membrana plasmtica de virus, bacterias y clulas que hayan inducido la activacin. c) Los interferones (IFN) son un grupo de protenas importantes en la infeccin vrica.
1.1.1.5. TOLL-LIKE RECEPTORES (TLRS): RECEPTORES SOBRE CLULAS INFLAMATORIAS.

Estos receptores, conservados a lo largo de la escala evolutiva, constituyen un puente entre la inmunidad natural y adaptativa, y un sistema ancestral de reconocimiento de los microorganismos y de seales de riesgo endgenas, como restos de clulas necrticas y protenas HSP. Se identificados en Drosophila como molculas involucradas en el desarrollo embrionario; luego se constat su papel en la defensa contra microorganismos. Hoy hablamos de una familia de protenas; se han identificado 10 TLRs en mamferos. Los diversos TLRs reconocen distintos patrones de molculas de bacterias y virus (LPS, flagelina, lipoprotenas, glicolpidos, secuencias de nucltidos CpG), y transmiten seales que llevan a la activacin del NFkB y de genes de citocinas y molculas coestimuladoras. Aunque se encuentran en diversos tipos celulares, su papel es ms significativo en las

clulas presentadoras de antgenos, tales como monocitos, macrfagos y clulas dendrticas.Respecto a su estructura: - Su dominio extracelular une al ligando - incluye un motivo rico en Leu (18-31aa, LRRs) - diverge entre diferentes TLRs y entre TLR homlogos de diferentes especies - Su dominio citoplasmatico une protenas citoslicas - activa vas de sealizacin dominio activador - est altamente conservado La activacin de TLRs en insectos conduce a la produccin de pptidos antibacterianos denominados cecropinas. Las Clulas inflamatorias de mamferos -neutrfilos y monocitossecretan pptidos similares denominados defensinas en respuesta a estmulos (por ejemplo IL-1). En general se caracterizan por ser peptidos antipticos que destruyen la continuidad de la pared/ membrana bacteriana (forman poros?). No afectan clulas eucariotas. La inflamacin inducida a travs de la activacin de TLR recluta clulas que participan en la eliminacin del patgeno, por ejemplo neutrfilos. Las clulas activadas -a travs de los TLRs- viajan al ganglio linftico preparadas para su encuentro con los linfocitoscon los mecaansimos de la respuesta adaptativa activados
1.1.1.6. INFLAMACIN.

El inicio de la respuesta innata involucra la activacin celular o de sistemas enzimticos (complemento y va de activacin por contacto). La activacin celular implica el reconocimiento de estructuras conservadas en patgenos (patrn molecular asociado a patgenos, PAMP) por receptores expresados en la superfice de clulas residentes en el tejido como macrfagos y dendrticas. Tras la activacin celular y de sistemas enzimticos se desencadenan mecanismos efectores destinados a eliminar al patgeno. Las clulas fagocticas pueden ingerir y degradar patgenos extracelulares. El complemento puede conducir a la lisis de bacterias. Tanto la activacin celular como la activacin del complemento generan mediadores de la inflamacin. En el inicio de una respuesta el principal sistema enzimtico involucrado es el complemento trs la activacin de la va alterna. El mecanismo involucrado en la activacin de la va alterna se muestra en las figuras siguientes. La activacin del complemento tambin puede ocurrir por unin de una protena soluble MBL (lectina que une mananos) a carbohidratos presentes en patgenos, a travs de un mecanismo conocido como va de las lectinas. Los niveles basales de MBL en los tejidos son muy bajos, por lo cual es dudoso en qu medida esta va podra activarse en forma inmediata al ingreso de un patgeno. Sin embargo como la MBL es una protena de fase aguda (sintetizada por los hepatocitos en respuesta a IL-1 y IL-6) es posible que la va de las lectinas permita amplificar la respuesta inflamatoria innata. C3a, C4a y C5a tienen actividad anafilctica (promueve localmente dilatacin y aumento de la permeabilidad de los vasos sanguneos), quimiotctica (dirige el trnsito de leucocitos desde la sangre al tejido, a favor de su gradiente de concentracin) y son capaces de activar una variedad de tipos celulares. Es la respuesta tpica de la inmunidad natural frente a los agentes agresores. Se producen tres acontecimientos que se manifiestan en forma de inflamacin: a) Aumento del riego sanguneo (hiperhemia). - A nivel de los capilares se pierde la capa de msculo liso que rodea al endotelio de las arterias y arteriolas. Esto permite la extravasacin celular a la altura de la red capilar. - Los mediadores proinflamatorios contribuyen al aumento del flujo sanguneo, a la vasodilatacin y al aumento de la permeabilidad de los vasos. Estos dos ltimos fenmenos se asocian con la contraccin de la clula endotelial (observar la figura superior de la izquierda): las clulas se achican aumentando el espacio entre ellas y permitiendo el aumento del dimetro del vaso. - Los mediadores inflamatorios tambin contribuyen a la detencin de las clulas sanguneas en la zona porque inducen la expresin de molculas de adhesin en el endotelio. b) Aumento de la permeabilidad capilar y formacin del exudado inflamatorio por retraccin de las clulas endoteliales que permite la salida de elementos del sistema inmunitario (SI) hacia el lugar de la infeccin. El aumento de lquido en la zona inflamada

conduce al aumento de la presin local. Esta presin dirige el trnsito de las clulas, a travs de la linfa, desde el sitio de inflamacin a los ganglios linfticos prximos, sitios en donde se encuentran las clulas, linfocitos B y T, capaces de reconocer especficamente componentes extraos. As la respuesta inflamatoria resulta fundamental para conectar los componentes de la inmunidad innata y adaptativa. c) Quimiotaxis de los leucocitos hacia el lugar de la infeccin. Los fagocitos responden a un gradiente de concentracin de ciertas molculas como C5a y C3a. Los pasos son: - Pavimentacin del endotelio capilar. - Diapedesis o paso del endotelio capilar por seudopodos. - Movimiento ameboide por el tejido intersticial. - Aumento de la fagocitosis inespecfica mediada por opsoninas como C3b Adems, Como consecuencia de la unin de varias citoquinas (IL-1, TNF-alfa), C3a y C5a a receptores en la membrana de las clulas endoteliales, se induce un aumento de la expresin de molculas de adhesin (selectina P) sobre la clula endotelial. Adems, estas molculas tambin conducen al aumento de la expresin de molculas de adhesin celular sobre neutrfilos y monocitos. En conjunto, estos cambios favorecen la detencin de las clulas sobre el endotelio vascular en la zona inflamada y su posterior extravasacin. Tras la inflamacin aguda puede ocurrir lo siguiente: - Resolucin con retorno a una estructura y funcin normales. - Supuracin con formacin de abscesos. - Hinchazn con regeneracin de tejido especializado o fibroso formando una cicatriz. - Persistencia del agente causante, haciendo el proceso crnico (semanas, meses, aos).

1.2. INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECFICA.

El sistema inmune adaptativo se caracteriza por una fina especificidad, que se adapta al reconocimiento del patgeno o clula tumoral que aparece como un desafo para la homeostasis del individuo. Este reconocimiento especfico permite dirigir poderosos mecanismos efectores contra el agente agresor. El sistema inmune adaptativo se caracteriza adems por contar con un mecanismo de memoria por el cual, ante un segundo encuentro con el mismo desafo, la respuesta es ms rpida y ms eficiente. La divisin del Sistema Inmune en Innato y Adaptativo facilita el abordaje del estudio del Sistema Inmune, pero es una divisi artificial. Ambas ramas del sistema inmune funcionan cooperativamente potenciandose mutuamente. El sistema inmune innato reconoce lo no-propio a travs de receptores seleccionados durante el curso de la evolucin de la especie, los cuales reconocen estructuras comunes y altamente conservadas en los patgenos (llamados patrones asociados a patgenos). Todas las clulas pertenecientes a un mismo tipo celular (ej. macrfagos, neutrfilos) presentan idnticos receptores. Dicho patrn de receptores permanece invariable durante la vida del individuo. Por el contrario, el sistema inmune adaptativo funciona sobre la base de una distribucin clonal de los receptores vinculados al reconocimiento especfico. Que significa esto?: Que en el proceso de maduracin de los linfocitos se genera en forma aleatoria un receptor de membrana con una determinada especificidad, es decir la capacidad de reaccionar con una nica estructura qumica. De modo que en cada clula hay una nica especificidad. Luego opera un mecanismo de seleccin clonal por el cual los clones con especificidad por componentes propios son eliminados, mientras que los clones con especificidad por componentes no-propios o alterados (como los de las clulas tumorales) son estimulados por el antgeno para proliferar (aumento de nmero) y diferenciarse (cambios fenotpicos). Como consecuencia, aparecen en el clon seleccionado propiedades efectoras que permiten contribuir a eliminar el patgeno o las clulas tumorales.
1.2.1. TIPOS DE INMUNIDAD ESPECFICA.

La inmunidad se puede conseguir por dos mecanismos: a) Inmunizacin activa: introduccin de un antgeno que induce una respuesta por el sistema inmunitario especfico.

b) Inmunizacin pasiva: transferencia de componentes de un organismo a otro que no lo est. Este sistema se usa para bloquear un antgeno urgentemente. Es estas ocasiones se transfieren Ac producidos en otro individuo para neutralizar el veneno.
1.2.2. ANTGENO.

Sustancia INMUNGENA CON ESPECIFICIDAD ANTIGNICA: es toda molcula capaz de generar una respuesta del SI cuando penetra en el organismo y de reaccionar especficamente con los productos desarrollados en dicha respuesta. Son protenas o polisacridos.
1.2.3. HAPTENO.

Sustancia NO INMUNGENA con ESPECIFICIDAD ANTIGNICA: molculas de bajo peso molecular (menos 1000 daltons) capaces de reaccionar con un Ac (especificidad antignica), pero incapaz de desencadenar por si mismas su produccin en el animal (no inmungena). Son determinantes antignicos aislados. Puede hacerse inmungena unindose a protenas transportadoras (CARRIER).
1.2.4. DETERMINANTE ANTIGNICO O EPITOPE.

Zona del Ag en la que reside la antigenicidad: conformacin molecular de la superficie del Ag capaz de combinarse especficamente con una zona complementara que existe en el Ac. Los Ac son especficos para un Ag, pero un Ag puede tener varios Ac especficos. Cada Ac se acopla a una zona del Ag llamada determinante antignico o epitopo; son formas moleculares reconocidas por los Ac y las clulas del SI adaptativo especfico. Un Ag puede tener varios epitopos diferentes o idnticos. Los Ac son especficos para los epitopos y no para el Ag en su conjunto.
1.2.5. ADYUVANTE.

Sustancia que intensifica inespecficamente la respuesta inmunitaria frente a un Ag.

1.2.6. MOLCULAS QUE PARTICIPAN EN EL RECONOCIMIENTO DEL ANTGENO.

En el sistema inmune adaptativo hay tres tipos de mleculas que intervienen en el reconocimiento del antgeno. - Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig) que se presentan como receptores de membrana en los linfocitos B, o son secretados por estos una vez que se han transformado en plasmocitos. - El receptor T (TCR) de los linfocitos T, que segn el tipo de cadena que lo forme puede ser ba o dg. La funcin de estos ltimos es todava confusa, mientras que el papel del receptor ba est bien establecida, y se vincula con el reconocimiento de pptidos unidos a receptores denominados molculas del complejo mayor de compatibilidad (MHC) - Las molculas de MHC son el tercer tipo de estructura que participan en el reconocimiento del antgeno. Pero, mientras que el reconocimiento en el caso de las Igs y los TCRs es de muy alta especificidad, las molculas de MHC interactan con el antgeno con baja especificidad. Existen dos tipos de receptores MHC, de clase I y clase II. Mientras que los primeros estn presentes en todas las clulas nucleadas, los ltimos estn restringidos a un nmero limitado de clulas del sistema inmune.
1.2.7. SELECCIN CLONAL.

Las clulas protagonistas del sistema inmune adaptativo son el linfocito B y el linfocito T y su especificidad se basa en la especificidad de los Ac, receptor del linfocito B (BCR) y receptor de linfocito T (TCR). La cantidad de Ags que pueden ser reconocidos es alta porque hay linfocitos reconocedores de cualquier Ag en un porcentaje muy bajo. Cuando estas clulas reconocen el Ag, se induce una proliferacin hasta conseguir clulas suficientes para desarrollar una respuesta adecuada. El Ag selecciona los clones celulares capaces de fijarlo especficamente: a) Las clulas B estn preparadas para producir un slo tipo de Ac especfico de un Ag, que se sita en la superficie celular como Rc del Ag. La funcin principal del linfocito B es la secrecin de anticuerpos. Los anticuerpos o inmunoglobulinas son glicoprotenas que tienen sitios de unin al antgeno y una regin constante vinculada a las funciones efectoras de los mismos. A travs de su unin los anticuerpos a) bloquean o neutralizan directamente al antgeno que reconocen, b) reclutan clulas efectoras (como macrofagos,

neutrfilos, clulas NK, etc) debido a la existencia de receptores que se unen a su regin constante, o c) disparan la va clsica del complemento.El Ag se une al BCR y provoca la proliferacin de las clulas B para producir: - Clulas plasmticas productoras de Ac. - Clulas de memoria de larga vida que no producen Ac. b) Los linfocitos T tiene una funcin central en la regulacin de la respuesta inmune y participan adems directamente en la destruccin de los agentes agresores. Reconocen al antgeno a travs de su receptor de membrana (TCR) que no se secreta. Hay dos tipos de receptores ba y dg. La funcin de los linfocitos T que tienen receptores dg es poco comprendida y nuestro conocimiento principal es sobre los linfocitos T con receptores ba. A diferencia de las inmunoglobulinas que pueden unirse a un amplio espectro de estructuras qumicas, los linfocitos T con receptores ba solo reconocen pptidos asociados a receptores de membrana (denominadas molculas del complejo mayor de histocompatibilidad, MHC) presentes en clulas propias del individuo. Cuando un linfocito T virgen reconoce a su antgeno (si se cumplen una serie de condiciones) es estimulado a proliferar y diferenciarse. Esta diferenciacin puede dar lugar a tres tipos de clulas efectoras: a) linfocitos T citotxicos (CTL) que actan por ej. en las infecciones virales destruyendo la clula infectada, b) linfocitos T inflamatorios (TH1) que colaboran con el macrfago aumentando su capacidad de destruir los patgenos fagocitados, c) linfocitos T colaboradores (TH2) que colaboran con el los linfocitos B en la produccin de anticuerpos, favoreciendo los procesos de maduracin de la afinidad, cambio de clase y generacin de linfocitos B de memoria. El sistema inmune produce Ac que pueden reconocer Ags antes de ponerse en contacto con l. Se producen tantos Ac que la mayora no son reclamados nunca; pero este mecanismo se mantiene porque los microorganismos mutan continuamente sus Ags.

1.3. CAVIDADES Y MEDIO EXTERNO.

Cavidades
Proteccin externa Secreciones Inmunoglobulinas Receptor de celulas T Mastocitos

Medio interno

Mucosas Pile Mucosidad, pH, saliva, bilis Lisozima, lipidos, sudor IgA polimrica IgG, IgM, IgE, IgA, monomrica Cadenas g, d Cadenas a, b Dependientes de celulas T Independientes de celulas T

1.4. FASES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA.

El objetivo final de la respuesta inmune es la eliminacin del antgeno, y para ello tiene que reconocerlo por medio de Rc especficos que hay en la superficie de os linfocitos T y B. Los linfocitos B son los encargados de la inmunidad humoral y los linfocitos T de la celular. Tras el reconocimiento viene la fase de activacin en la que los linfocitos experimentan una serie de modificaciones. Las fases en las que se produce son: - Proliferacin: expansin de los clones especficos del antgeno que estimula. - Diferenciacin: hace que las clulas cuya funcin inicial era reconocer pasen a clulas efectoras con los mecanismos necesarios para eliminar los antgenos extraos. Estos procesos requieren numerosos mecanismos de amplificacin compuestos con otros tipos celulares que interaccionan clula a clula y a travs de molculas solubles con accin autocrina, paracrina o endocrina. Adems, los linfocitos migran a los lugares donde se encuentra el antgeno y donde se produce la respuesta inmunitaria. La siguiente fase es la efectora: los linfocitos que han sido activados son capaces de eliminar el Ag.