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Global GIST-Network

(tumeur stromale gastro-intestinale)


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Markus Wartenberg / Peter Reichardt

Guide pour les patients GIST

en coopration avec

Sarcoma Patients EuroNet

Global GIST-Network
www.globalgist.net

toutes les personnes concernes par les GIST et leurs familles partout dans le monde

Avant-propos

Il y a plus de cinq ans, nous avons form un groupe dinitiative pour amliorer le niveau dinformation des patients GIST en Allemagne, en Suisse et en Autriche. De lide dune communaut des patients GIST apparue cette poque est ne lassociation Das Lebenshaus , grce la coopration unique de patients, de personnes non touches par la maladie, de mdecins experts dans cette maladie issus de toutes les spcialits mdicales, ainsi que des reprsentants des instituts de recherche des socits pharmaceutiques. Depuis la fondation de lassociation en juin 2003, nous avons dj obtenu des rsultats satisfaisants et modifi de nombreux aspects de la vie des patients et de leur famille, notamment dans la diffusion des informations. Un premier pas important a t franchi dans ce domaine par la publication du premier Guide pour les patients GIST en aot 2005. Ce premier ouvrage sur les GIST a suscit un grand intrt dans les pays germanophones, mais aussi dans dautres pays grce ses traductions en langues anglaise et franaise. Depuis sa cration, Das Lebenshaus entretient des collaborations troites et cordiales avec plusieurs autres associations de patients GIST rparties travers le monde, dont le Life Raft Group (tats-Unis). De ces cooprations est ne, au dbut de lanne 2005, lide de former un rseau global. Ainsi, le 19 juin 2005 Dublin, les reprsentants d associations GIST du monde entier se sont rassembls pour fonder le Global GIST-Network (www.globalgist.org). Aujourdhui, le Global GIST-Network centralise lensemble des associations GIST du monde entier et poursuit deux objectifs majeurs : n La diffusion, lchelle internationale, dune information rapide, fiable et comprhensible sur les GIST, les tudes cliniques et les personnes ressources identifies dans chaque pays du monde. n Le soutien la cration de nouvelles associations de patients GIST dans les pays qui en sont dpourvus grce au partage dexpriences et de connaissances avec les associations existantes.


Cette version franaise du Guide pour les patients GIST se base sur la version allemande publie par Das Lebenhaus . Entirement mise jour, elle a t publie la fin de lanne 2007 et a pu tre traduite en huit langues pour le Global GIST-Network grce au soutien financier de la socit Novartis Oncology. Au nom de toute la communaut internationale des GIST, nous souhaitons remercier la socit Novartis prsente East Hanover/New Jersey, Milan/Italie et dans dautres pays. En guise de contribution la communaut internationale des GIST, Das Lebenhaus a assur gratuitement la ralisation de ces huit traductions. Les corrections et complments des diffrentes versions linguistiques ont t effectus avec laide de patients et dexperts des associations de patients GIST des pays correspondants. Partenaires et amis engags dans ce projet, soyez ici remercis chaleureusement pour votre engagement personnel. Le prsent livret vise, en premier lieu, rpondre aux questions des personnes qui sont directement concernes par la maladie. Son objectif est dapporter des rponses actuelles, compltes et comprhensibles, dpassant les frontires nationales. Les deux auteurs et les membres du Global GIST-Network seront trs heureux de recueillir vos avis concernant ce guide : sur ses points positifs, mais aussi sur ses aspects perfectibles ou sur les rponses pouvant faire dfaut. Votre association nationale de patients GIST se tient naturellement votre disposition pour rpondre toute question concernant les GIST ou recevoir toute exprience pouvant profiter aux autres patients. Tout ceci fidlement notre devise : Aucun patient ne doit se sentir seul face au GIST Pour Das Lebenshaus et le Global GIST-Network Les auteurs

Tables des matires

Aperu gnral 1. Introduction 2. Gntique / Biologie 3. Diagnostic / Pathologie 4. Options thrapeutiques 5. Thrapie chirurgicale 6. Traitement par imatinib 7. Progression de la maladie 8. Traitement par sunitinib 9. tudes cliniques 0. GIST pdiatrique 1 1. Contrle/Analyses de laboratoire 1 12. Lexique GIST La dclaration de Bad Nauheim

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Portraits
1. The Global GIST-Network 2. Association Franaise des Patients du GIST 3. Groupe dentraide GIST Suisse 4. Le Life Raft Group Canada Remerciements Avis de non-responsabilit Page 99 Page 100 Page 102 Page 103 Page 104 Page 105

Aperu gnral GIST (tumeurs stromales gastro-intestinales)


Actuellement, la mdecine moderne diffrencie environ 200 types de cancers. En dpit de ce nombre important, de nombreux types cancreux dbutent de la mme manire : une cellule saine se transforme en cellule cancreuse au cours dun processus en plusieurs tapes et commence se diviser de manire incontrle. Cest galement le cas pour les tumeurs stromales gastro-intestinales , plus communment appeles GIST , selon lacronyme anglais. Les GIST sont des tumeurs des tissus conjonctifs (sarcomes) soutenant le tube digestif. Leur diagnostic est trs rcent et na t clairement tabli que depuis quelques annes seulement. Dans 50-70 % des cas, elles surviennent au niveau de lestomac (GIST gastrique) et dans environ 20-30 % des cas au niveau de lintestin grle (GIST intestinale). Elles sont nettement plus rare au niveau du gros intestin (clon), du duodnum ou de lsophage. Des mtastases sont prsentes chez environ la moiti des patients nouvellement diagnostiqus avec une GIST. Comme dans la plupart des maladies cancreuses, les cellules tumorales migrent, par lintermdiaire de la circulation sanguine, dans dautres organes pour y former des tumeurs secondaires malignes (mtastases). Les mtastases de GIST se situent principalement au niveau du foie ou dans le ventre (pritoine), plus rarement dans dautres organes comme les poumons, les os, le cerveau ou les ganglions lymphatiques. Le problme : Les symptmes ne survenant la plupart du temps qu un stade avanc de la maladie, les GIST restent invisibles durant les stades prcoces. Lge moyen des patients nouvellement diagnostiqus se situe entre 55 et 65 ans. Une apparition de la maladie avant 40 ans reste trs rare. Cependant, il existe des cas isols de diagnostic chez des enfants ou des adolescents (chapitre 10.). Les hommes sont un peu plus souvent touchs que les femmes. Les experts font tat dune incidence de 15 nouveaux patients sur une population dun million de personnes, soit environ 1500 -2000 nouveaux cas par an dans lespace germanophone. (800 900 nouveaux cas par an en France). pos la surface de certaines cellules. La plupart des GIST mettent en jeu des mutations du gne c-kit, tandis quune minorit implique des mutations du gne PDGFR. Ces deux gnes ont pour mission de construire les rcepteurs protiniques c-kit et PDGFR. Ces rcepteurs de signaux, des sortes dantennes, servent de sites de liaison pour les facteurs de croissance et reprsentent ainsi des interrupteurs . Lorsquun facteur de croissance (signal molculaire) se lie au rcepteur kit, lenzyme attenante ce dernier est active et induit la croissance de la cellule. Lorsque cette liaison disparat, lenzyme est pratiquement dsactive et les cellules ne se divisent plus. Un dfaut sur cette enzyme, appele tyrosine kinase, conduit son activation permanente. Lenzyme ne se laisse plus dsactiver et les cellules se divisent de manire incontrle : une GIST apparat et les tissus environnants sont altrs. Au vu de nos connaissances actuelles, les GIST ne se transmettraient que trs rarement de manire hrditaire. Jusqu aujourdhui, il na t identifi quun trs faible nombre de cas de GIST familiales travers le monde (chapitre 1.8 GIST familiales).

Symptmes
Les GIST ne causant que peu de symptmes sont souvent relativement grosses au moment du diagnostic. Les premiers signes chez les patients dpendent de la taille de la tumeur et de sa localisation, cest dire de lorgane sur lequel elle apparat la premire fois. Une grande partie des tumeurs est dcouverte lors doprations durgence, dinterventions de routine ou dexamens rguliers. Les symptmes les plus frquents en cas de tumeur au niveau de lestomac ou du duodnum sont des lourdeurs destomac, des douleurs, des saignements au niveau du tube digestif (mlaena) ou des nauses. Les tumeurs situes au niveau de lintestin grle atteignent souvent une taille considrable avant de provoquer des douleurs, des saignements ou des constipations par compression sur les autres organes. Les tumeurs localises au niveau du gros intestin peuvent se dtecter par la prsence de sang dans les selles et des constipations. Une perturbation de la dglutition conduisant une consultation mdicale peut prsumer de lapparition dune tumeur primaire au niveau de lsophage.

Localisation des GIST


La dcouverte de la possibilit de la dtection des GIST grce la protine c-kit a permis de dterminer que les tumeurs se dveloppaient partir des cellules dites de Cajal ou des cellules parentes de celles-ci. Les cellules de Cajal sont des petites cellules disposes sur le bord externe de la paroi du tube digestif. Les GIST apparaissent donc dans la paroi des organes de digestion. Cependant, elles ne grossissent pas dans les organes mais poussent lextrieur, dans la cavit abdominale. Cest pourquoi elles ne sont souvent identifies que tardivement, ds lors quelles ont atteint une taille consquente.

Cause
La cause des GIST (lvnement initial) reste trs mal comprise. Lorigine de leur apparition rside dans un gne dfectueux conduisant une modification au sein dun rcepteur (protine) de signaux dis

Aperu gnral Diagnostic


Le diagnostic, le traitement et le contrle de lvolution des GIST ncessitent une troite collaboration interdisciplinaire entre des mdecins de spcialits diffrentes : pathologie, radiologie, gastro-entrologie, chirurgie et oncologie. Deux critres principaux dcident de la classification dune tumeur des tissus conjonctifs dans la catgorie GIST : Dune part sa localisation, cest dire le n lieu dapparition de la tumeur originale dite primaire ; dautre part la prsence du gne dfecn tueux (mut), le prlvement tant alors c-kit positif (CD117). Afin de dtecter clairement ce gne mut, les mthodes de la pathologie moderne (examen des chantillons de tissus) sont dune importance primordiale. Les pathologistes experts en GIST sont capables de diffrencier les GIST des autres tumeurs msenchymateuses, de diagnostiquer des GIST c-kit ngatives (seulement 5 % des cas) et deffectuer une analyse des mutations. Lanalyse des exons permet de dterminer la localisation de la mutation dans le rcepteur et prendra une importance croissante dans le futur pour lvaluation de lvolution de la maladie, pour le choix des options thrapeutiques, notamment en cas de progression de laffection. On sait aujourdhui que les patients dont lexon 11 est affect rpondront le mieux une thrapie mdicamenteuse par imatinib, alors que les patients dont lexon 9 est atteint devront tre traits ds le dbut avec une plus forte dose dimatinib 800 mg/jour.

Stades de la maladie
Contrairement la plupart des autres cancers, il nexiste pas de classification des stades de la maladie pour les GIST. Cependant, on trouve dans les publications, les directives de traitement appeles guidelines et les comptes-rendus dtudes des termes rcurrents dsignant les diffrents stades de la maladie (chapitre 1.5).

Thrapies
Jusquen 2000, le seul traitement possible de ce type rare de tumeur tait lablation chirurgicale (opration/rsection). Les tumeurs tant extrmement rsistantes la chimiothrapie et la radiothrapie, un traitement efficace tait jusqu prsent trs difficile obtenir. Cest pourquoi on considrait cette forme de cancer comme lune des plus difficiles soigner. Ainsi, la dure moyenne de survie des patients GIST mtastass tait de 19 mois avant les traitements par imatinib.

valuation du risque
De manire gnrale, il convient de ne pas employer le mot bnin dans le cas des GIST, car ces tumeurs sont toutes potentiellement malignes. Toutes les GIST, mme les plus petites, peuvent devenir des foyers de prolifration de la maladie au fil des ans. De nombreux facteurs conduisant ventuellement une malignit potentielle se trouvent au centre des discussions. Lvaluation des risques seffectue actuellement selon un tableau du docteur amricain Christopher D. M. Fletcher (2002), dun niveau trs faible (very low), un niveau lev (high). La taille de la tumeur primaire et lindice mitotique sont cruciaux pour lvaluation du risque. La mitose est lvnement de division cellulaire ref ltant la multiplication et le renouvellement des cellules. Les mitoses peuvent tre identifies et dnombres au microscope par un pathologiste. Lindice mitotique repose sur la vitesse de division des cellules, il ref lte donc galement la croissance de la tumeur. Le nombre des mitoses est exprim pour 50 HPF (High Power Fields), une unit de mesure pour les examens sous microscope.

Opration
Lintervention chirurgicale fait encore partie intgrante du concept thrapeutique associ aux GIST. Lopration, encore appele rsection , continue de jouer un rle central. Toutes les analyses confirment que la rsection R0 (R-zro) reprsente jusqu aujourdhui le meilleur critre de pronostic. Les tumeurs oprables doivent toujours tre retires chirurgicalement, lorsquun retrait complet semble possible sur la base des rsultats des analyses. Cependant, une seule opration ne suffit souvent pas gurir une GIST. Lexprience montre quau moins 50 % des patients connaissent une rcidive aprs une rsection complte ou dveloppent des mtastases. Le taux de survie aprs cinq ans est denviron 50 %. La surveillance des patients long terme et intervalles rapprochs est donc primordiale, mme aprs une ablation russie de la tumeur. Les patients GIST ne doivent en aucun cas tre considrs comme guris aprs une intervention russie et renvoys chez eux sans surveillance rgulire ultrieure (observations/contrles de lvolution). Actuellement, les rsultats positifs de thrapies adjuvantes ou noadjuvantes par

imatinib en relation avec une opration sont encore mal tablis ( jusqu aujourd hui, dans le seul cadre des tudes cliniques). Depuis cette anne, les premiers rsultats dune tude amricaine montrent quune thrapie adjuvante par imatinib aprs une rsection R0 russie - pourrait savrer opportune. Dans ce cas, les patients ayant un risque de rcidive lev, cest dire prsentant une tumeur primaire dune taille suprieure ou gale 6 cm, profiteraient davantage dun traitement adjuvant avec une dure de survie sans rcidive prolonge.

tion de limatinib galement dans le traitement de ce type de tumeurs. Grce lexcellente efficacit et la bonne tolrance de limatinib, avec un dosage de 400 mg/ jour, les patients ont leur disposition un traitement susceptible de leur apporter un bnfice notable en termes desprance et de qualit de vie. Certains patients atteints de GIST mtastases ou inoprables bnficient dun traitement par imatinib depuis plus de six ans. En dpit de lefficacit de limatinib contre les GIST, il arrive parfois que la maladie continue de progresser chez certains patients. Lorsquune progression sous imatinib est suspecte, il est ncessaire de procder une valuation dtaille de la situation afin de sassurer quil sagit bien dune progression et de dterminer si celle-ci est systmatique (dans toutes les manifestations de la maladie) ou locale (limite un ou plusieurs sites). En cas de progression avre, il convient gnralement daugmenter la dose de 400 mg 800 mg dimatinib par jour. En effet, une posologie de 800 mg/jour permet de stabiliser environ un tiers des patients.

Contrairement au traitement par imatinib qui est permanent, le traitement par sunitinib se droule par cycles de six semaines (selon les termes de lautorisation) : quatre semaines de traitement, suivies de deux semaines de repos, avec une posologie de 50 mg par jour. Cependant, la pratique clinique dune thrapie permanente avec une posologie de 37,5 mg/jour est de plus en plus rpandue.

Rponse au traitement
Depuis des annes, le principal critre dvaluation de la rponse au traitement tait la rduction de taille de la tumeur . Cependant, avec lavnement des nouvelles thrapies cibles par imatinib ou sunitinib, les critres permettant dvaluer lefficacit des traitements ont volu et ont ncessit une nouvelle approche de la part des praticiens. En complment des critres de lOMS ou RECIST o, jusqu prsent, la rponse de tumeurs tait value au TC uniquement sur la base de la rduction de sa taille, le Dr. Choi de Houston et le Dr. Antoch dEssen ont dvelopp de nouveaux critres pour lvaluation radiologique des GIST. Ces critres se fondent sur la mesure de la densit de la tumeur, puisquune rponse thrapeutique peut tre tablie mme avec une taille de tumeur inchange, dans le cas dune diminution de la densit de cette tumeur. La densit de la tumeur est mesure par tomographie computorise et est exprim en HU (Hounsfield-Units). Il est en outre important de noter que les mtastases hpatiques peuvent tre visibles uniquement aprs une diminution de la densit et que ce phnomne ne peut pas tre confondu avec une progression de la maladie.

Thrapies cibles
Les rcentes volutions dans le domaine des mdicaments anticancreux ont fait apparatre des thrapies cibles avec les inhibiteurs de la transduction du signal, autrement dit des inhibiteurs de transmission des signaux lintrieur des cellules. Il sagit dun groupe de mdicaments dvelopps en laboratoire pour atteindre des cibles spcifiques dans les cellules tumorales. Parmi ces substances actives, limatinib et le sunitinib constituent deux thrapies cibles efficaces en cas de GIST.

En premire ligne Le traitement par imatinib


Limatinib msylate (disponible chez nous sous le nom commercial Glivec, aux USA Gleevec - nom de code de recherche STI 571), un mdicament dj utilis avec succs en cas de leucmie mylode chronique (CML), a conduit des rsultats impressionnants depuis 2001 dans le traitement des GIST. Limatinib est un driv de la phnylaminopyrimidine et se prend sous forme de comprims. Son principe daction se base sur le blocage du site de liaison lATP de certaines tyrosines kinases. La preuve de limplication dun changement du rcepteur kit (CD 117) dans lapparition des GIST a conduit lutilisa-

En seconde ligne Le traitement par sunitinib


Linhibiteur de tyrosine kinase multifonctionnel base de sunitinib (appellation commerciale : Sutent ; nom de code de recherche : SU11248) permet aux patients souffrant dune GIST mtastase et dveloppant une rsistance ou une intolrance limatinib de bnficier dun autre traitement efficace. Ce mdicament a obtenu une autorisation de mise sur le march (AMM) par lautorit amricaine FDA en janvier 2006 et par lautorit europenne EMEA en juillet 2006 dans le traitement des GIST aprs chec dun traitement par imatinib d une rsistance ou une intolrance.

Aperu gnral tudes cliniques de nouvelles substances


lexception de limatinib et du sunitinib, il nexiste pas dautres mdicaments autoriss pour le traitement des GIST. Nanmoins, de nombreuses tudes cliniques en cours ou prvues lchelle internationale sur de nouvelles substances comme lAMN 107 (Nilotinib, Tasigna), le RAD 001 (Everolimus, Certican), le dasatinib, le masitinib ou sur de nouveaux concepts thrapeutiques, comme les in hibiteurs HSP90, permettent desprer de nouvelles options thrapeutiques.

Recommandations thrapeutiques (Guidelines)


Recommandations disponibles et reconnues lchelle internationale pour le diagnostic, le traitement et le suivi des GIST : ESMO-Guidelines (European Society n for Medical Oncology), recommandations europennes de mars 2004. Ces recommandations thrapeutiques sont en cours de rvision et devraient faire lobjet dune nouvelle publication, au plus tard au dbut de lanne 2008. NCCN-Guidelines (National Compren hensive Cancer Network), recommandations amricaines datant du dbut de lanne 2007 et tablies avec le concours de plusieurs experts GIST europens, y compris des experts allemands. www.nccn.org : NCCN Practice Guidelines in Oncology Soft Tissue Sarcoma , V.3.2007 (PDF).

Ces recommandations sont labores lors de confrences de consensus grce la collaboration internationale des plus minents mdecins du domaine des GIST et o le consensus reprsente toujours un travail commun. Cest pourquoi certains aspects du traitement des GIST peuvent faire lobjet de points de vue diffrents entre les experts de plusieurs pays. La Dclaration de Bad Nauheim est une dclaration conjointe de toutes les organisations de patients GIST du monde entier effectue lt 2007. Elle sert promouvoir laccs un traitement appropri et une prise en charge des patients GIST, quel que soit leur pays dorigine. Cette dclaration a t rdige et signe par les reprsentants des organisations de patients GIST nationales lors dune confrence internationale qui sest tenue du 29 juin au 1er juillet 2007 Bad Nauheim, en Allemagne.

Suivi et contrle de lvolution


Dans la mesure o les rcidives apparaissent dans 40 % des cas au cours des deux premires annes, une surveillance troite des patients de GIST sous thrapie mdicamenteuse cible est absolument indispensable. Un bon suivi et un contrle correct de lvolution seffectuent de manire interdisciplinaire, cest--dire, avec la coopration de toutes les disciplines mdicales. Les intervalles de contrle tous les trois six mois sont dfinis selon les groupes de risques et les mthodes dexamen selon la localisation de la tumeur primaire et des mtastases. Les mthodes dexamen courantes les plus importantes sont les suivantes : examen physique gnral, chographie/ultrasons (sous conditions), analyses de sang/analyses en laboratoire et surtout, TC de labdomen. En fonction de la situation du patient et de la localisation de la tumeur primaire, il convient de recourir dautres mthodes dexamen complmentaires.

CONSEIL
Guidelines / Recommandations thrapeutiques :
Vous trouverez la traduction de la dclaration de Bad Nauheim aprs le chapitre 12 de ce Guide pour les patients. Les documents originaux des recommandations NCCN et ESMO sont publis sur lInternet.

1. Introduction 1.1. Sarcomes et GIST


Le terme GIST signifie gastro-intestinal stromal tumor : tumeur stromale gastrointestinale. Il sagit de tumeurs des tissus conjonctifs (groupe des sarcomes), susceptibles dapparatre nimporte quel endroit du tube digestif (do lappellation gastro-intestinale ). Les sarcomes reprsentent un groupe part de tumeurs malignes pouvant se situer dans les tissus conjonctifs ou musculo-squelettiques (os et muscles). Les sarcomes ne peuvent tre compars des formes plus rpandues de cancers tels que les carcinomes du poumon, de lintestin ou du sein qui se dveloppent partir de cellules pithliales servant constituer les organes glandulaires.Cette diffrence est importante, car elle justifie elle seule que les deux types de cancer se comportent diffremment et doivent donc tre traits de manire trs diffrente. Avec une incidence de 1 % de toutes les tumeurs malignes, les sarcomes sont bien plus rares que les carcinomes. En raison de cette frquence trs basse, il existe peu doncologues spcialiss dans le traitement de ces tumeurs. Environ 10-15 % des sarcomes se situent dans le tube digestif. La majeure partie des tumeurs gastrointestinales msenchymateuses appartient au type des GIST, une classe de tumeurs reconnue et dfinie en tant que telle en 1998 seulement. Comme pour de nombreux types de cancers, la cause des GIST (lvnement initial) reste trs mal comprise. En termes simples, les GIST rsultent dune modification du patrimoine gntique (c-Kit, PDGFR) au sein de la cellule dorigine. Ces mutations conduisent une activation anormale de certains rcepteurs causant une stimulation permanente de signaux et donc une division cellulaire incontrle. Tumeurs malignes, maladies cancreuses

Tumeurs solides

Leucmies et lymphomes

Sarcomes = tumeurs des tissus conjonctifs

Carcinomes :

Par exemple, GIST tumeurs stromales gastro-intestinales

Par exemple, cancer de lintestin ou de lestomac

Quelques chiffres concernant les GIST


Frquence (pour 1 million dhabitants) ge moyen au dbut de la maladie ge moyen lassociation Das Lebenshaus Distribution en fonction du sexe Cas connus de GIST pdiatriques dans le monde env. 15 cas 55 65 ans 58 ans Hommes env. 54 % / Femmes env. 46 % env. 60 cas

Taille de la tumeur primaire lors du diagnostic n* = 147:


Infrieure 5 cm Suprieure 5 cm
*n = nombre total

env. 30% env. 70%

1. Introduction 1.2. Localisation


Environ 50-70 % de toutes les GIST surviennent au niveau de lestomac, 20-30 % dans lintestin grle, 5-15 % dans le gros intestin et le rectum. Dans de rares cas (<5 %), elles apparaissent galement au niveau de lsophage ou de la cavit abdominale. Les principaux paramtres permettant dvaluer le pronostic sont : la taille de la tumeur et lindex mitotique ( nombre de mitoses = valeur indicatrice de la vitesse de division des cellules). La frquence maximale des GIST est observe chez des patients gs de 50 60 ans.

INFO

Organe/partie dorgane
sophage (Oesophagus) Estomac
Entre de lestomac Sac creux lastique en forme de J Pylore

Temps de rsidence de la nourriture


2 3 secondes 2 4 heures

Intestins Intestin grle (longueur de 3 5 mtres)


Duodnum Jjunum Ilum avec invagination ilo-colique

1 4 heures

Gros intestin (longueur env. 1,5 mtre)


Gros intestin =  segments diffrents : Clon, appendice Rectum Anus

10 heures quelques jours

Pritoine Msentre piploon

Localisation chez un large groupe de patients


Estomac
GIST primaire locale limite dans lestomac

N* = 147 62 % 27 % n. r. 8% 3%
n.r. = nombre non renseign

n* = 486 45% 41% 4% 7% 1%

Bibliographie 39-70% 20-35% n.r. 5-15% < 5%

Intestin grle Duodnum Gros intestin sophage


* n = nombre total

GIST primaire locale limite dans lintestin grle

Le type cellulaire lorigine de lapparition des GIST va des cellules fusiformes (la plupart des cas : 70-80%) aux cellules pithliodes (20-30 %). Dans de rares cas, la croissance est de type nomorphe (mixte) et sa frquence dpend des organes dorigine.

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1.3. Histoire et critres


sophage

Foie Estomac Intestin grle

En 1941 dj, deux scientifiques nomms Golden et Stout staient fortement intresss aux tumeurs des tissus conjonctifs situes au niveau du tube digestif. Au cours des annes suivantes, dautres chercheurs comme Martin, Brown et Pike ont travaill sur les tumeurs rares du tube digestif. Progressivement, le nom et la classification de ces dernires ont volu en fonction de ltat davancement des recherches. Ainsi, il est possible de trouver des GIST classifies comme des noplasies leiomyomateuses ou leiomyoblastomes dans les travaux des annes 60. Cest en 1983 que Mazur et Clark ont, pour la premire fois, utilis le terme GIST . Cependant, ce nest quen 1998 que le sarcome a pu tre class dans le tube digestif aprs que le pathologiste japonais Hirota ait observ que les mutations lorigine des GIST se trouvaient dans c-kit. Avant 2000, les GIST taient classes parmi les diffrents sarcomes des tissus conjonctifs. De mme, les tumeurs nerveuses gastro-intestinales autonomes (GANT) sont classes dans les GIST, car galement associes aux mutations dans la protine c-kit.

Prof. S. Hirota droite, auprs du Dr. P. Reichardt lors dun congrs international

Duodnum

Gros intestin

Les deux critres principaux permettant de classifier une tumeur des tissus conjonctifs comme une GIST sont : dune part la localisation, cest dire le lieu dapparition de la tumeur originale (galement nomme tumeur primaire) et dautre part la prsence du gne dfectueux (mut), le gne c-kit (CD117). Aussi, afin dtablir un diagnostic et de dfinir un traitement efficace contre les GIST, il est essentiel de rechercher la prsence du gne c-kit (CD117) dans les cellules tumorales. Ce test doit tre effectu par un pathologiste expriment dans le domaine des GIST. Outre la dtection de la prsence de CD117 (c-kit), il semble que la mutation dactivation au niveau dun des exons du rcepteur kit (explications ci-aprs) soit cruciale. Celle-ci conduit une activation continuelle de la tyrosine kinase. Il en rsulte une division incontrle des cellules ainsi quune rsistance lapoptose (mort programme des cellules). Des explications sur ce point suivent ci-aprs. Il convient de prciser ici que 5 % de toutes les GIST nexpriment pas le caractre c-kit : il sagit de GIST kit-ngatives.

Cellules pithliodes GIST sous le microscope

INFORMATION
Kit provient du mot anglais kitten (chaton). Le CD117 ou c-kit est lhomologue cellulaire de loncogne v-kit, dcrit pour la premire fois en 1986 dans le virus HZ4 de sarcome flin.

Cellules fusiformes GIST sous le microscope 11

1. Introduction 1.4. Localisation des GIST


La mdecine a aujourdhui une meilleure comprhension des GIST quil y a quelques annes. Auparavant, il tait suppos que les GIST se dveloppaient partir des cellules des muscles lisses du tube digestif. La dcouverte de lassociation de la protine c-kit avec les GIST a contribu raliser que les muscles ntaient pas lorigine des tumeurs. On pense actuellement que les GIST se dveloppent partir de cellules dont les cellules interstitielles de Cajal sont originaires ou directement partir de ces dernires. Les cellules interstitielles de Cajal sont des petites cellules disposes autour des fibres nerveuses, sur le bord externe de la paroi du tube digestif. Ce type cellulaire est une sorte de mtronome (pacemaker cells) pour les cellules du tube digestif. Les GIST apparaissent donc dans la paroi des organes de digestion. Cependant, elles ne grossissent pas dans les organes : elles poussent lextrieur, dans la cavit abdominale. Cest pourquoi elles ne sont souvent identifies que tardivement, une fois quelles ont atteint une taille consquente.

Coupe dune paroi gastrique saine

INFORMATION
Une GIST apparat sur le bord externe de la paroi gastrique

Muqueuse

Santiago Ramn y Cajal:


Les cellules de Cajal tiennent leur nom de lanatomiste espagnol et prix Nobel Santiago Ramn y Cajal (18521934). Elles stimulent les mouvements ondulatoires du tube digestif destins faire transiter les aliments digrs (mouvements pristaltiques).

Sousmuqueuse

Musculature circulaire interne Systme nerveux vgtatif Musculature longitudinale externe

Un cancer de lestomac apparat sur le bord interne de la paroi gastrique

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1.5. Stades de la maladie


Toutes les GIST ne sont pas identiques. Elles apparaissent sous des formes les plus diverses : De n petites tumeurs de 1-2 cm, presque insignifiantes Des n tumeurs oprables bien isoles Une grande masse tumorale remplie de n vaisseaux sanguins Des n mtastases tapissant les tissus abdominaux comme des perles En rgle gnrale, comme pour de nombreux autres types de tumeurs, une GIST dtecte rapidement et traite selon les dernires recommandations permet desprer une volution correcte de la maladie et du pronostic. Contrairement certains autres cancers, il nexiste aucune classification des stades de la maladie pour les GIST. Cependant, on

trouve dans les publications, dans les recommandations thrapeutiques (Guidelines) et les comptes-rendus dtudes des termes rcurrents dsignant les diffrents stades de la maladie : Petite GIST situe sous les muqueuses n Tumeur primaire oprable, limite n localement GIST inoprable et/ou GIST mtastan se (galement, GIST avance) avec quelques mtastases loignes ou importantes Rcidive locale ou progression locale : n Dveloppement de la maladie lendroit de la tumeur primaire, lemplacement de chacun des mtastases ou formations de nouvelles mtastases Progression systmique : Dveloppen ment global de la maladie GIST familiale (chapitre 1.8) n GIST pdiatrique (chapitre 10). n Des n formes particulires comme lEGIST ou la triade de Carney (chapitre 1.10)

1.6. GIST et mtastases


Des mtastases sont prsentes chez environ la moiti des patients nouvellement diagnostiqus avec une GIST. Comme dans la plupart des maladies cancreuses, les cellules tumorales migrent dans dautres organes par lintermdiaire de la circulation sanguine pour y former des tumeurs secondaires malignes, appeles mtastases. Les mtastases issues de GIST apparaissent principalement au niveau du foie ou de la cavit abdominale. Elles peuvent tre plus dangereuses que la tumeur primaire. Elles sont capables de former un rseau, de grossir, de se rpandre et de dtruire les tissus. Elles peuvent parfois paralyser un organe et se rvlent, la plupart du temps, plus dlicates traiter que les tumeurs dorigine. Les GIST ne mtastasent que trs rarement au niveau des ganglions lymphatiques, des poumons, des os ou du cerveau.

INFORMATION Mtastases GIST lors de ltablissement du diagnostic :


Intra-abdominales Foie Pritoine (+/-foie) Ganglions lymphatiques Extra-abdominales Os Poumons Peau/Tissus sous-cutans ~ 90% 50-65% 20-35% 4-6% ~ 10% 6% 2% <1%

Mtastases :
Le coeur pompe environ 5 6 litres de sang par minute dans lorganisme. Cela signifie que les cellules GIST prsentes dans le sang se propagent trs rapidement dans lensemble du corps. Elles parviennent jusquau flux sanguin lorsquune tumeur clate et provoque des saignements internes. Un tel vnement peut survenir lorsque la GIST est dcouverte trop tard, dans le cadre dune opration ou encore cause dune biopsie (prlvement dun chantillon de tissu). Il est donc dune capital que les oprations et les biopsies des GIST soient ralises par des chirurgiens expriments dans le domaine de loncologie.

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1. Introduction Mtastases osseuses des GIST


Elles apparaissent plutt rarement, dans moins de 6 % des cas, et extrmement rarement lors du premier diagnostic. Elles sont plutt diagnostiques une phase avance de la maladie ou au cours dune progression lente de cette dernire. Il nexiste encore que trs peu dinformations concernant les options de traitement des mtastases osseuses au niveau international. On a donc tendance transfrer les expriences acquises avec les mtastases osseuses des autres maladies cancreuses au traitement des mtastases osseuses des GIST. Ainsi, une irradiation des tumeurs permet dans de nombreux cas de soulager la douleur ou de rduire les mtastases. cet gard, il faut veiller conserver une fentre possible dopration aprs lirradiation. En ce qui concerne les traitements mdicamenteux, on utilise gnralement lacide zoldronique (un bisphosphonate, par exemple le Zometa de Novartis) destin traiter les mtastases osseuses. On dispose cependant ce jour de trs peu de donnes et dexpriences sur la relle efficacit de ce traitement pour les GIST. Pour certaines lignes cellulaires LMC, le Zometa a nanmoins fait preuve dun effet antitumoral en combinaison avec imatinib.

1.7. Les GIST et le foie


En cas de GIST, votre foie fera lobjet dune surveillance accrue. Ceci pour deux raisons majeures : 1. Premirement, parce que les mtastases (tumeurs secondaires) de GIST apparaissent souvent au niveau du foie. 2. Deuximement, parce que les mdicaments comme limatinib et le sunitinib sont transforms dans le foie (mtabolisation). Plus dinformations sur ces points sont disponibles dans le chapitre consacr aux traitements.

Les mtastases hpatiques GIST


Le foie est lorgane o la majeure partie des mtastases issues de tumeurs primaires gastro-intestinales tendent se dvelopper. Cest galement le cas pour les GIST. Le sang, en provenance de lestomac et des intestins, est directement conduit vers le foie. Ce dernier filtre le sang, il peut donc capter de petites cellules microscopiques de GIST prsentes dans le f lux sanguin. Ensuite, des facteurs particuliers peuvent favoriser linstallation, la survie et la croissance de ces cellules tumorales dans le foie. Rgulirement, les patients dcouvrent le terme de kyste dans les rsultats danalyses. Un kyste est un sac clos comprenant une ou plusieurs cavits avec un contenu liquide. Leur formation peut avoir des causes tout fait diffrentes et le contenu peut tre du liquide interstitiel, du sang ou du pus. Les kystes hpatiques sont relativeLobe hpatique gauche Lobe de Spigel Veine cave infrieure

Les mtastases hpatiques GIST

Veine porte Artre hpatique Lobe carr Vsicule biliaire Lobe hpatique droit

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ment courants et leur prsence est totalement inoffensive (de mme que les kystes rnaux prsents dans les reins). Dans le cas des GIST, il convient de diffrencier ces corps inoffensifs des mtastases de GIST transformes en kystes. Lexamen sera facilit en tudiant lhistorique de lvolution de la maladie ou en recherchant un deuxime avis auprs dun mdecin expert en GIST. Dans le cadre des relations entre les GIST et le foie, on se demande trs souvent sil est possible de rduire la probabilit dapparition de mtastases hpatiques (et donc de se protger) par un rgime alimentaire spcial. Il nexiste aucune donne concluante soutenant lhypothse dun rgime efficace. De manire gnrale, les mdecins conseillent une alimentation saine et quilibre, ainsi quune rduction ventuelle de la consommation dalcool, si celle-ci est exagre.

1.8. GIST familiale


La majorit des patients atteints de GIST na pas hrit de leurs parents la mutation gntique responsable de la maladie. En fait, ces patients ont dvelopp un moment de leur vie une modification initiale de leur gne c-kit, ou plus rarement du gne PDGFRA, qui a provoqu une srie dvnements ayant aboutis la formation d une GIST. Important : Chez ces patients, ces mutations soprent uniquement dans les cellules tumorales. Toutes les autres cellules de lorganisme, bien que possdant des gnes c-kit et PDGFRA, ne sont pas modifies. En revanche, les patients affects par une GIST familiale - un type trs rare ont hrit du gne mut de lun de leurs parents. Contrairement la GIST classique , ces patients portent les mutations du gne c-kit ou PDGFRA dans toutes les cellules de leur corps. Cest ainsi que les GIST peuvent survenir trs frquemment dans ces familles du fait de mutations germinales. Dans les cas de GIST familiales, llment dclencheur est dj prsent dans toutes les cellules du corps, ce qui signifie quune premire tape vers lapparition de la maladie est dtermine ds la naissance. En consquence, la probabilit de dvelopper une GIST (peut-tre mme un ge plus prcoce) est plus leve quavec une GIST normale .

1.9. EGIST Tumeurs stromales extra-gastrointestinales


On trouve de temps en temps le terme EGIST dans la littrature ou dans les comptes-rendus de patients. Le E correspond extra-gastro-intestinal et signifie que la tumeur ne se trouve pas dans le tube digestif, mais dans la cavit abdominale. De nouvelles conjonctures rcentes les classifient nanmoins de moins en moins comme EGIST, mais comme des formes volutives de GIST normales. Il sagit alors le plus souvent de plusieurs tumeurs primaires ou dune vaste formation de mtastases dans la cavit abdominale (pritoine). Voici quelques donnes actuelles sur les EGIST : Dans env. 80 % des cas, les EGIST n se trouvent dans lpiploon (rseau tissulaire) ou dans le msentre (tissu de soutien du pritoine). Les n EGIST peuvent montrer une diffrenciation de type cellulaire fusiforme. Le n fait selon lequel les EGIST apparatraient surtout chez les jeunes adultes est faux. Le n traitement de choix dune EGIST un stade primaire ou non mtastas est la rsection chirurgicale. Une thrapie mdicamenteuse par iman tinib devrait toujours tre envisage en cas dEGIST avance ou mtastase.

IMPORTANT
Mme en prsence de mtastases de GIST dans le foie, il sagit toujours dune GIST et non dune tumeur hpatique. Une telle mtastase dans le foie est issue de cellules de GIST et doit tre traite en tant que telle. Le cancer du foie correspond un autre type cancreux et son origine se situe rellement dans le foie. De plus, il faut savoir quaucun mdecin ne peut prdire si un patient souffrant de GIST va dvelopper des mtastases hpatiques.

IMPORTANT
Le terme GIST familiale ne signifie pas que le porteur du gne affect de mutation soit obligatoirement condamn tre atteint de GIST. Jusqu aujourdhui, on a dnombr lchelle internationale moins de 20 cas de GIST familiales, principalement en France et au Japon.

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1. Introduction 1.10. Triade de Carney


Une autre manifestation des GIST est la triade de Carney. Elle apparat trs frquemment chez les patients les plus jeunes et a t dcrite la premire fois par le Dr. J. Aidan Carney, cette poque encore en lien avec les liomyosarcomes de lestomac. La triade de Carney est en fait une combinaison syndromale dune GIST avec un paragangliome extrasurrnalien et un chondrome pulmonaire. Dans le cas de ce syndrome peu document dans la littrature mdicale, la radiologie peut apporter une aide importante la dtection ou lexclusion dapparitions simultanes dau moins deux des trois entits tumorales.

Chez quelques patients concerns par ce syndrome, dautres tumeurs sont apparues :
Des n adnomes corticosurrnaliens (tumeur bnigne des glandes surrnales) Un n liomyome de lsophage (tumeur bnigne)

Paragangliome
(syn. chmodectome, tumeur chromaffine) est une tumeur neuroendocrinienne, gnralement bnigne, qui se dveloppe partir dun ganglion autonome (paraganglion). Le systme parasympathique comme le systme nerveux peuvent tre affects par des paragangliomes. Selon leur localisation, 10-40 % des paragangliomes sont malins et peuvent provoquer une dissmination de tumeurs (mtastases). Cependant, il nexiste pas de critres fiables pouvant prdire le caractre malin de ces tumeurs.

En 1999, Carney analyse les cas de plus de 79 patients :


Dr. J. Aidan Carney

22 n % avaient dvelopp les trois types de tumeurs 53 n % avaient dvelopp des GIST et des chondromes 24 n % avaient dvelopp des GIST et des paragangliomes 1 n % avaient dvelopp des chondromes et des paragangliomes, sans GIST Il a t frquemment constat chez les patients un intervalle de 5 ans entre le dveloppement dune deuxime tumeur. Chez de nombreux patients, cet intervalle stendait jusqu 20 ans. La triade de Carney ne semble pas tre une maladie hrditaire. Globalement, ce syndrome touche prioritairement des patients gs de moins de 35 ans. Dans ces cas, les lments relatifs aux GIST semblent plutt correspondre aux facteurs des GIST pdiatriques. Les patients souffrant de la triade de Carney ne disposent pas dautres pronostics ni de traitements diffrents que ceux atteints uniquement de GIST.

INFORMATION
Une dfinition gnrale possible pour les GIST :
Tumeurs non pithliales, msenchymateuses dans le tube digestif (tumeurs/sarcomes des tissus conjonctifs) non classes dans les tumeurs myognes ou neurognes. Elles sont issues des cellules interstitielles de Cajal (ou du type cellulaire lorigine de ces dernires) et se distinguent par un marqueur immunohistologique commun, CD117 / c-kit (>95 % des cas).

Chondromes pulmonaires
Les chondromes pulmonaires sont des tumeurs pulmonaires bnignes. Elles ne provoquent que peu de symptmes, ventuellement un essouff lement ou un haltement. Carney rapporte en 1999 que 76 % de ses patients ont dvelopp des chondromes. Ces tumeurs sont habituellement traites par chirurgie. Les petites tumeurs asymptomatiques peuvent rester sans traitement en raison de leur bnignit. Vogl et al. ont galement rendu compte en 2004 de thermoablations russies de chondromes.

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2. Gntique / Biologie 2.1. Gne et rcepteurs


Le patrimoine gntique humain se compose denviron 30 000 gnes diffrents. Chacun dentre eux est form dADN (substance porteuse de linformation gntique) contenue dans chaque cellule de lorganisme. Les gnes assurent notamment la production de types spcifiques de protines par les cellules. Certaines de ces protines communiquent avec dautres cellules ou dautres gnes. Les cellules ont besoin, entre autres, de rcepteurs (comparables des antennes) qui les aident capter les informations transportes par les protines messagres. Les rcepteurs sont construits selon les plans fournis par le gne correspondant prsent dans la cellule. Par exemple, le gne c-kit contient une sorte de mode demploi expliquant la cellule comment construire les rcepteurs c-kit. Si une cellule comprend un gne c-kit dfectueux, elle est programme fabriquer des protines dfectueuses (des rcepteurs c-kit dfectueux), ce qui provoque finalement des GIST. Lorigine (lvnement dclencheur) du dfaut gntique, et donc des GIST, reste trs mal comprise, comme cela est dailleurs le cas pour de nombreux types de cancers.

IMPORTANT
Ceci est essentiel pour les personnes touches par la maladie.
Il nexiste aucune rponse aux questions telles que : Pourquoi MOI ? Quel a t llment dclencheur dans ma vie ? Que nai-je pas fait correctement ? Il nexiste en effet aucune preuve que certains profils personnels dfinis soient plus victimes de GIST ou dautres cancers, ou que ces maladies soient dclenches par des moments douloureux de la vie. Mme si vous avez t expos par un mode de vie dfini aux quelques facteurs de risque de cancer documents scientifiquement, par exemple le tabagisme, il est prfrable, pour vivre avec cette affection, de vous librer de tout reproche.

INFORMATION
Rcepteurs Membrane cellulaire Lysosome
lintrieur du noyau des cellules se trouvent les chromosomes, les porteurs de notre patrimoine gntique. Chaque cellule humaine comprend 46 chromosomes : 23 sont dorigine maternelle et les 23 autres sont dorigine paternelle. Les chromosomes sont composs dADN (acide dsoxyribonuclique), elle-mme forme de nuclotides (base, sucre et acide phosphorique). Chaque paire de nuclotides forme un gne.

Mitochondries Centriole Rticulum endoplasmique granuleux Noyau cellulaire ADN Cytoplasme cellulaire
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2. Gntique / Biologie

Rcepteur c-kit

Rcepteur PDGF

Facteur de cellule souche SCF Rcepteur c-kit

Extrieur de la cellule Membrane cellulaire

Membrane cellulaire ATP Signal Protine Noyau cellulaire

Intrieur de la cellule

2.2. Les rcepteurs c-kit et PDGFRA


La plupart des GIST surviennent partir d un dfaut (mutation gntique)au niveau du gne c-kit. Dautres cas, en proportion moindre, sont ds des mutations du gne PDGFRA. Enfin, il arrive que certaines GIST ne soient lies aucune mutation gntique (type sauvage). C-kit et PDGFRA appartiennent tous les deux une grande famille de protines : les rcepteurs de tyrosines kinases. On a recens environ 90 de ces rcepteurs protines dans le corps humain, tous ont des fonctions et des missions diffrentes. Comme nous lavons dit prcdemment, le gne c-kit contient les informations ncessaires la fabrication du rcepteur c-kit et le gne PDGFRA permet la fabrication du rcepteur PDGFRA. Les gnes des cellules GIST ont subi des modifications gntiques (mutations) qui les incitent fabriquer des rcepteurs c-kit et PDGFRA dfectueux. Ces disparits dans les rcepteurs c-kit et PDGFRA vont alors dclencher les processus tumoraux suivants au sein des cellules GIST :

Une croissance cellulaire incontrle n permettant aux tumeurs de grossir. Le n blocage des signaux importants pour la mort cellulaire, ce qui permet aux cellules GIST de survivre. Une forte absorption de sucre qui n alimente les cellules GIST et favorise leur croissance. La n migration des cellules GIST vers dautres sites, favorisant ainsi la formation de nouvelles tumeurs Les rcepteurs c-kit et les rcepteurs PDGFRA sont des protines (antennes) disposes par centaines la surface de la cellule. Une partie de ces rcepteurs se trouve lextrieur de la cellule (domaine

extracellulaire) et une partie lintrieur de cette dernire (domaine intracellulaire). Les deux domaines sont relis lun lautre par le domaine transmembranaire qui passe travers la membrane cellulaire (la peau de la cellule). Dans une cellule fonctionnant normalement, un signal molculaire appel facteur des cellules souches (SCF) se fixe sur la partie extracellulaire des rcepteurs c-kit. Cet vnement induit lappariement de deux rcepteurs c-kit (antennes), qui son tour, active un moteur situ dans le domaine intracellulaire du rcepteur et appel tyrosine

Les rcepteurs c-kit sapparient spontanment

Apparition du signal sans facteur de cellules souches

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kinase. Ce moteur induit diffrentes ractions chimiques (signaux en cascade) dans la cellule. Lactivation des rcepteurs c-kit conduit donc lenvoi dun signal qui aboutit la division, la croissance et la survie de la cellule. Normalement, ce signal de croissance est constitu dune impulsion courte qui sarrte trs rapidement. Les rcepteurs PDGFRA sont activs par linteraction dun autre facteur de croissance, le PDGF (Platelet-Derived Growth Factor).Dans une cellule GIST, le gne c-kit est mut (donc modifi) dans 85 % 90 % des cas. Lorsque le gne c-kit est mut, les rcepteurs ne sont pas parfaitement construits. Les mutations dans c-kit conduisent un changement de la fonction des rcepteurs (antennes) : ceux-ci sapparient alors spontanment (sans raison), ce qui aboutit une activation incontrle et permanente de la tyrosine kinase. Cela signifie donc que, mme en labsence du signal molculaire (SCF ou PDGF) induisant normalement la division, les rcepteurs stimulent la division des cellules GIST et donc leur survie. Ce sont prcisment les structures cellulaires comme les rcepteurs c-kit et PDGFRA qui permettent dimaginer de nouveaux principes actifs thrapeutiques. cet effet, la mdecine moderne a dvelopp des traitements mdicamenteux ciblage prcis. Les thrapies cibles par imatinib, sunitinib ou nilotinib bloquent lmission de ces signaux vers le noyau des cellules et empchent ainsi la prolifration incontrle des cellules tumorales. Si nous reprenons lexemple de la maison, cela signifie que ces traitements ciblent notre transformateur (la tyrosine kinase) sur le rcepteur lintrieur de la cellule. Vous en apprendrez davantage sur limatinib, le sunitinib et le nilotinib dans le chapitre consacr aux thrapies cibles.

EXEMPLE
Une comparaison simple : Imaginons que la cellule saine soit une maison avec de nombreuses sonnettes (= rcepteurs c-kit) et quil soit ncessaire dappuyer simultanment sur deux boutons de sonnette voisins kit1 + kit2 pour obtenir une sonnerie dans la maison. Lorsque lon appuie sur deux boutons de sonnette voisins kit1 + kit2 simultanment avec le doigt, on active un transformateur (tyrosine kinase), qui envoie un signal au centre de la maison (noyau cellulaire). On sonne et la cellule se divise. un moment o un autre, on arrte de sonner : la cellule stoppe sa division. Dans une cellule GIST dfectueuse, les boutons de sonnette kit1 et kit2 sont mal monts et envoient en permanence une impulsion au transformateur sans que lon appuie dessus de lextrieur. Le transformateur envoie donc constamment un signal vers le centre de la maison : il sonne. La sonnerie est permanente. Cela signifie donc que, puisque le bouton de sonnette est dfectueux et constamment en tat de marche, la division ne sarrte jamais, mme en labsence de signal extrieur. La cellule GIST se divise donc en permanence.

2.3. Mutations primaires en cas de GIST


Quand un patient GIST est nouvellement diagnostiqu, il est possible de dtecter les mutations/modifications suivantes :
Mutation dans le gne c-kit dans n 80-85 % des cas Mutation dans le gne PDGFRA n dans 5-10 % des cas Autres cas : aucune mutation (type n sauvage) dans 10 % des cas, ou mutation non dtecte On sait aujourdhui que si certains patients prsentent plusieurs mutations/modifications, les patients atteints par une tumeur primaire peuvent tre affects par une seule mutation/modification. On parle de mutation primaire : il sagit de la mutation/ modification dfinie au premier diagnostic, avant tout traitement. Ces mutations primaires dans les gnes c-kit ou PDGFRA apparaissent dans des zones prcises (adressables) des gnes, les hot-spot . Vous souvenez-vous de lADN dont nous avons parl au dbut de ce chapitre ? Dans certains cas, lADN dun gne peut tre assez long et seules certaines sections appeles exons sont ncessaires la fabrication des rcepteurs protines. Ces hot-spots ou exons sont numrots de la mme manire que les maisons dans une rue. La science utilise ces coordonnes pour dsigner prcisment les lieux de mutation/modification sur le gne ou sur le rcepteur correspondant. Le gne c-kit, par exemple, est divis en 21 exons. En cas de GIST, les mutations/modifications du gne c-kit se situent sur les exons 9, 11, 13 et 17 et les mutations/modifications du gne PDGFRA sur les exons 12, 14 et 18.

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2. Gntique / Biologie
Comme expliqu prcdemment, certains GIST dits de type sauvage ou wild type , ne prsentent pas de mutations reprables. . Presque tous les GIST pdiatriques ainsi que les GIST lies une autre affection la neurofibromatose, sont caractrises par une mutation primaire du type sauvage. Il est possible que dautres mutations/modifications encore inconnues et localises dans dautres sections de gnes soient lorigine des GIST.

EXON

Rcepteur c-kit Ig

AML

Ig Ig Ig

GIST

Ig TM

lymphome des lymphocytes T/NK


K1

K1

Mastocytoses Leucmies des mastocytes Leucmies mylodes Sminome/ Dysgerminome

K1

Les hot-spots ou exons sont numrots de la mme manire que les maisons dans une rue. La science utilise ces coordonnes pour dsigner prcisment les lieux de mutation/modification sur le gne ou sur le rcepteur correspondant.

Mutations = modifications gntiques dans c-kit et PDGFR:


Mutation KIT Exon 9 Exon 11 Exon 13 Exon 17 PDGFRA Exon 12 Exon 14 Exon 18 Type sauvage Ni c-kit, ni PDGFRA Frquence en % 80 85% 10% 60-70% 1% 1% 5-10% 1% <1% 6% 10% Faible Faible Inconnue Aucune Majoritairement fusiformes Majoritairement pithliodes ou mixtes Normalement plutt lestomac Moyenne leve Faible Faible Majoritairement fusiformes Plutt lintestin grle tube digestif tube digestif tube digestif Rponse limatinib Types de cellule Localisation

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2.4. Langiogense et le facteur de croissance VEGF


Langiogense (du grec : formation de vaisseaux) est un terme dcrivant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins (capillaires) essentiellement partir de capillaires prexistants. Il sagit dun processus trs complexe, dans lequel les cellules ncessaires sont actives par le facteur de croissance VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) pour former les parois des vaisseaux. En principe, les adultes disposent de tous les vaisseaux sanguins dont ils ont besoin, sauf au moment de la cicatrisation des blessures et des grossesses. Les tissus sains arrtent automatiquement la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Ce processus est dmarr ou arrt par des signaux chimiques que les cellules changent entre elles. Dans les cas de cancer, langiogense revt une importance biologique et mdicale de premier ordre. En effet, les tumeurs solides ont besoin dun rseau de capillaires accompagnant leur croissance pour les alimenter en oxygne et en nutriments. Plus la tumeur est grande, plus nombreux sont les vaisseaux sanguins devant alimenter les cellules tumorales. Les GIST peuvent fabriquer constamment de nouveaux vaisseaux sanguins, de sorte que la taille des tumeurs peut dpasser 30 cm. Cette angiogense anormale des tumeurs est provoque par un signal envoy par les cellules tumorales aux tissus normaux environnants. Ce signal chimique est une protine, le facteur de croissance VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), qui stimule la croissance de cellules dfinies pour former de nouveaux vaisseaux sanguins.

Une mthode de prvention de la rgnration de vaisseaux sanguins en cas de tumeurs sappelle lantiangiogense . Puisque la tumeur ne peut pas se dvelopper sans nouveaux vaisseaux sanguins, cette mthode consiste empcher leur formation en utilisant des principes actifs inhibiteurs dangiogense. cet effet, on bloque la transmission de signaux entre les cellules GIST et les rcepteurs VEGF des cellules devant former les futurs vaisseaux. Cette stratgie est intgre, par exemple, au traitement par linhibiteur multikinase sunitinib.

Rcepteur VEGF

Extrieur de la cellule

Membrane cellulaire
Le facteur de croissance VEGF stimule la formation de nouveaux vaisseaux sanguins lintrieur et vers la tumeur. Ces vaisseaux assurent lapprovisionnement en oxygne et en nutriments dont la tumeur a besoin pour sa propre croissance et la formation de tumeurs filles (mtastases).

Intrieur de la cellule

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3. Pathologie / diagnostic
Le diagnostic et le traitement des GIST ncessitent une troite collaboration interdisciplinaire entre des mdecins de spcialits diffrentes : la gastro-entrologie, la radiologie, la pathologie, la chirurgie et loncologie. Depuis la reconnaissance de la maladie, les associations de patients GIST ont accompagn plusieurs milliers de malades dans le monde entier. Beaucoup dentre eux ont connu des parcours trs diffrents, parfois trs extravagants, quant aux modalits de leur diagnostic GIST. Selon les diffrentes situations de chacun - un accident, des douleurs ou des symptmes suspects, des examens de routine les patients se sont adresss (et sadressent) encore en premier lieu diffrents types de mdecins. La connaissance ou non-connaissance des GIST et le travail interdisciplinaire jouent alors un rle dcisif dans la procdure de diagnostic, de thrapie et vraisemblablement, dans le pronostic

La mme procdure, ou une procdure semblable, sapplique la plupart des maladies cancreuses :
Imagerie mdicale Symptmes Examen Pathologie Diagnostic Thrapie Suivi / contrle

Prsentation des symptmes (selon la localisation de la tumeur) :


Douleur diffuse (entre autres, point de ct), Malaise dans la cavit abdominale, lourdeur destomac, constipation (jusqu locclusion intestinale), grosseur palpable dans la cavit abdominale, nauses Saignements (accompagns ventuellement dune anmie) GIST dans lsophage : troubles de la dglutition

50-70% 20-50%

INFORMATION
Deuxime avis mdical :
la plupart des patients ressentent le besoin de demander un deuxime avis mdical. Ce besoin est totalement comprhensible, notamment sil sagit de prendre des dcisions importantes ou dentreprendre de graves oprations entranant des changements vitaux. Beaucoup de systmes de sant nationaux offrent aux patients le droit (garanti par la loi ou par des systmes privs) de rechercher un deuxime avis mdical. Le moyen le plus direct dobtenir cet avis supplmentaire est de demander son mdecin traitant une recommandation pour un spcialiste. Les oncologues, les mdecins spcialistes et gnralistes sont gnralement trs comprhensifs ce sujet et ne considrent pas ce souhait comme un dsaveu.

CONSEIL
Quil sagisse dun diagnostic, dune opration, dune thrapie, de lvolution de la maladie, du suivi ou dune tude clinique, si vous souhaitez un deuxime avis mdical, les associations nationales de patients GIST peuvent vous transmettre les coordonnes de mdecins expriments en GIST afin que vous puissiez les consulter. Du fait de la raret de cette pathologie, il nest pas toujours possible de trouver un expert prs de chez soi. Nanmoins, votre sant et votre vie sont en jeu. Les GIST sont des maladies tumorales mortelles rares. Aussi, la distance ne devrait pas constituer un obstacle pour demander un deuxime avis mdical, bnficier dun suivi spcialis ou participer une tude clinique.

IMPORTANT
Toutes les associations nationales de patients recommandent fortement de confier la prise en charge et le suivi de leur GIST, en raison de leur raret, aux mains de mdecins et de centres spcialiss dans les GIST.



3.1. Les symptmes des GIST


Les premiers signes chez les patients dpendent de la taille de la tumeur et de sa localisation, cest dire de lorgane sur lequel elle apparat pour la premire fois. Une grande partie des tumeurs est dcouverte lors doprations durgence, dinterventions de routine ou dexamens rguliers. Les GIST ne causant que peu de symptmes sont souvent relativement grosses lorsquelles sont dcouvertes ou diagnostiques.

Environ 1/3 des cas sont dcouverts de


manire fortuite : lors dexamens de routine, en particulier lors de coloscopies intestinales ou gastriques, lors dexamens par tomographie computorise (TC) ou dans le cadre dinterventions chirurgicales. Il nest pas rare que les patients naient jamais ressenti aucun symptme avant la dcouverte de leur GIST. Une rsection est souvent possible et peut parfois tre mene lors de lintervention en cours, immdiatement aprs la dcouverte de la tumeur.

Environ 1/3 des cas sont dcouverts


lors dun examen par TC men en raison de symptmes lgers (dans ces cas, il nest pas encore trop tard). Une opration a alors de bonnes chances dtre couronne de succs.

Environ 1/3 des cas sont dcouverts


tardivement, lorsque la (ou les) tumeur est dj si volumineuse quelle est clairement palpable et entrane des douleurs. La plupart du temps, ces GIST sont inoprables et/ou mtastases.

INFORMATION
Les lments suivants constituent les trois piliers essentiels pour ltablissement du diagnostic :
Les perceptions subjectives du patient : par exemple, une baisse des performances, lpuisement, la perte dapptit, une transpiration abondante, des sueurs nocturnes, des dmangeaisons, de langoisse Les perceptions objectives du patient : - Des signes visibles (par exemple, colorations de la peau) - Des signes palpables (par exemple, ganglions et grosseurs) - Accidents fonctionnels (par exemple, fractures osseuses) Les rsultats des examens mdicaux - tude des antcdents - Examen physique (auscultation par palpation) - Examens en laboratoire - Diagnostic par imagerie mdicale (rayons X, TC, TRM, mdecine nuclaire) - Examen microscopique des tissus / Pathologie

INFORMATION
Les mthodes dexamen suivantes des GIST peuvent tre utilises quotidiennement en clinique lors de ltablissement du diagnostic : chographie = ultrasons Endoscopie/Endochographie sophago-gastro-duodnographie en monocontraste (produit de contraste iod) en double contraste (produit de contraste au baryum, hypotonie) TC = tomographie computorise RMN = rsonance magntique nuclaire DAS = angiographie, ventuellement avec intervention Scintigraphie (squelette) TEP = Tomographie par mission de positrons Analyses histologiques Analyses de laboratoire



3. Pathologie / diagnostic 3.2. Diagnostic et imagerie cliniques


Le diagnostic clinique vise principalement clairer les points suivants :
Une GIST (c-kit/CD117) ou une tun meur dun autre type est-elle prsente ? En n cas de GIST : CD117-positive ou CD117-ngative ? Type cellulaire (cellules fusiformes, n pithliodes ou mixtes) ? Indice mitotique (vitesse de division n cellulaire) pour 50 HPF et donc classification du risque selon Fletcher ? Mutations = localisation des mutations n (quel exon est touch au moins exon 9 et exon 11) ? Localisation de la tumeur primaire ? n Taille, tendue de la tumeur ? n Mtastases ventuelles et, le cas n chant, quel stade ? Possibilits dintervention chirurgicale n / dablation de la tumeur ou des mtastases ? Valeurs sanguines, hpatiques et n rnales ? Le n cas chant, prsence dune forme particulire de GIST (hrditaire, pdiatrique, EGIST, triade de Carney) ? Puisque les GIST peuvent apparatre avec des symptmes non spcifiques dans lensemble du tube digestif de lsophage jusquau rectum, en passant par la cavit abdominale ou le msentre, il est parfois judicieux, voire indispensable, de procder plusieurs examens de diagnostic diffrents. Etant donn que les GIST se dveloppent partir des parois des organes en se dplaant vers la cavit abdominale, leur prsence est souvent rvle par lidentification de tumeurs significatives durant un examen gastro-intestinal conventionnel Dautres mthodes dexamen selon la n localisation des tumeurs et des douleurs Une tomographie computorise (TC) n ou tomographie par rsonance magntique (TRM/IRM) Dans des cas exceptionnels : n une TEP (tomographie par mission de positrons) Un n examen chirurgical

Endoscopie
Primordial lors du diagnostic de la tumeur primaire. Cependant, certaines tumeurs ne sont pas dcelables par endoscopie. Cest notamment le cas pour : Les n tumeurs se dveloppant sur les parois externes, comme dans les sousmuqueuses ; non pas vers lintrieur de la cavit abdominale, mais vers lextrieur. Les n tumeurs localises au niveau de lintestin grle infrieur, et qui chappent donc aux endoscopies de lestomac ou du gros intestin. Lendoscopie permet galement deffectuer des prlvements de tissus afin de procder une biopsie.

Le premier examen permettant de poser un diagnostic de GIST comporte les points suivants :
Un n entretien approfondi du patient Un n examen physique Des n analyses sanguines / examens de laboratoire : sanguins, hpatiques, rnaux Des n analyses histologiques et immunohistochimiques de c-kit/CD117 Une chographie abdominale, une n endochographie, une endoscopie Des n images mdicales du thorax

Endoscopie

Endochographie

TC (tomographie computorise)



TC
La tomographie computorise (procd utilisant les rayons X et des moyens de contraste) est la mthode dexamen la plus largement rpandue pour le diagnostic, lvaluation, la planification dintervention et le contrle des GIST. Un examen par TC de labdomen et du thorax est indispensable pour clarifier une hypothse de diagnostic et pour confirmer ou exclure la prsence de mtastases. Ses champs dapplication sont gnralement les suivants : Le n diagnostic dune tumeur primaire Lvaluation de ltendue de la tumeur n primaire. La n mise en vidence de mtastases Lvaluation de la rponse au traitement n Lexclusion de la rcidive dune tumeur n contrle de lvolution La n vrification dune progression (dveloppement de la maladie) Les formes dapparition des tumeurs et des mtastases peuvent tre trs diffrentes au cours des examens TC : Elles peuvent apparatre comme de pen tites lsions tumorales bien dlimites, avec une absorption homogne du produit de contraste.

Elles peuvent galement se prsenter n comme de grandes lsions tumorales aux contours imprcis, absorbant le produit de contraste de manire irrgulire et comprenant parfois des points de ncrose ou des inclusions dair.

TEP
La Tomographie par Emission de Positrons est une technique dimagerie mdicale permettant de suivre les processus mtaboliques lintrieur du corps grce la rpartition dune substance faiblement active dans lorganisme. Les cellules cancreuses absorbent le glucose beaucoup plus vite que la plupart des tissus sains. Le glucose inject dans le corps du patient est ici coupl un traceur, une molcule faiblement radioactive. De par laugmentation de la consommation de glucose par les cellules tumorales, cet examen permet de mettre en vidence les rgions suspectes dans le corps.

TRM (IRM)
La tomographie par rsonance magntique (TRM) (appele galement imagerie par rsonance magntique - IRM) constitue une alternative la TC. Avantages : cette technologie nemploie pas de rayons X, est utilisable en cas dallergie aux produits de contraste et permet une meilleure reprsentation de certains organes. Inconvnients : coteuse en temps et en argent, inadapte aux patients souffrant de claustrophobie, ainsi quaux personnes porteuses de prothses mtalliques ou dun pacemaker. En outre, lIRM nest pas un examen normalis pour procder des comparaisons de rponse thrapeutique (mesure en Hounsfield).

Mise en vidence de nombreuses mtastases hpatiques la TC

Mise en vidence de mtastases avec la TEP 

TEP (tomographie par mission de positrons)

3. Pathologie / diagnostic 3.3. Ponction (biopsie)


Lanalyse dun chantillon tissulaire est essentielle pour ltablissement du diagnostic de GIST. Le tissu tumoral est prlev soit dans le cadre dune opration, partir dune tumeur retire de lorganisme, soit lors dune biopsie (des mots grecs voir et vie ). Une ponction consiste prlever du tissu tumoral ou du liquide tissulaire. Ce tissu ou ce liquide tissulaire est ensuite analys trs finement (histologie) au microscope pour dtecter la prsence de cellules cancreuses/GIST. Une biopsie propratoire nest pas indique si lon doit effectuer simplement une ablation de tumeur (retrait chirurgical). Les GIST sont souples, fragiles et fortement irrigues en sang. Aussi, il arrive que la biopsie puisse occasionner des hmorragies. Les risques de rupture de la tumeur et, par consquent, de dissmination des cellules tumorales sont rels. Cela signifie que la stratgie de prlvement de lchantillon doit tenir compte la localisation de la tumeur, du risque dhmorragie et de la malignit de la tumeur. La biopsie par endoscopie est prfrable la biopsie percutane ( travers la peau).

Dans le cas de GIST, on procde des ponctions / biopsies lors :


Dun premier diagnostic : on prlve n des tissus pour confirmer dfinitivement la prsence de GIST. Dun diagnostic suppos de GIST si une n thrapie noadjuvante par imatinib est envisage. Dune diffrence de diagnostic crant n une incertitude, par exemple, avec les problmatiques suivantes : Sagit-il dune GIST ou dune volution bnigne ? , Sagit-il dune GIST ou dun autre type de tumeur ? . Dune valuation du statut de la mutan tion, en cas de progression de la maladie ou dans le cadre dtudes.

cellules lorigine des cancers est une discipline en elle-mme. Les mdecins qui effectuent ce travail sont appels pathologistes . Leurs missions comprennent ltablissement dun diagnostic morphologique et pathologique exact, mais aussi laide lvaluation dun pronostic. La dfinition dun traitement appropri dpend du type de cancer. Le pathologiste est donc un pilote du diagnostic qui dterminera la thrapie adquate en cas de GIST. Ce nest que depuis quelques annes que la comprhension de la pathologie et du traitement des GIST sest amliore. Dans les cas de GIST, le diagnostic du pathologiste est primordial. Aussi, dans lhypothse o le diagnostic naurait pas t pos par un pathologiste expert des GIST, un patient GIST nouvellement diagnostiqu pourra ventuellement solliciter un deuxime avis mdical auprs dun autre pathologiste familiaris avec cette pathologie. Beaucoup de ces spcialistes sont aujourdhui en mesure de diagnostiquer des GIST, mais le comportement de ces tumeurs est trs difficile prvoir et requiert une excellente exprience.

3.4. Diagnostic microscopique (pathologie)


La notion de pathologie se retrouve ds lan 200 de notre re et provient des mots grecs pthos = maladie et lgos = science ce qui signifie donc science des maladies . La pathologie tudie donc les maladies et plus prcisment les changements quelles provoquent au niveau des cellules, des tissus et des organes. Lidentification des

Le rle des pathologistes en cas de GIST :


Poser un diagnostic initial ( partir dun n tissu extrait lors dune rsection ou dune biopsie) : Diagnostic prcis de GIST (c-KIT / CD117)

Prparation du tissu tumoral pour la pathologie : De limage 1 (en bas, gauche) Le tissu originel >>> limage 4 une coupe de tissu extrmement fine pour un examen diagnostic au microscope



Coloration immunohistochimique de tissu tumoral mettant en vidence la prsence de CD 117 (c-kit) au cours dun diagnostic de GIST. Pathologiste au microscope

Coloration de tissu c-kit positif sous le microscope

INFORMATION
Examen des bords de la rsection

Diffrenciation dautres types de

tumeurs du tube digestif Diagnostic de diffrenciation GIST ngatives c-KIT / CD117 Classification des risques selon Fletcher (50 HPF) Analyse des mutations ou dtermination des exons touchs lors de la mutation primaire (au moins les exons 9 et 11, car ils sont dterminants pour le traitement) Au n cours dune opration, examiner rapidement une coupe pour dterminer lampleur ncessaire de lintervention chirurgicale

pour rechercher des restes ventuels de tumeur. Examen des ganglions lymphatiques de la zone. En n cas de progression (dveloppement de la maladie) :
Analyse des mutations ou dtermina-

tion des exons touchs lors de la mutation secondaire. Autres tches : n Comparaison avec dautres prlvements de tissus effectus prcdemment (par exemple, pour la relecture de tumeurs classes autrefois comme des sarcomes) Examen dautres facteurs dans les lments archivs par inclusion en paraffine, par lapparition de nouvelles possibilits de traitement - Travail pour les banques de donnes des tumeurs comme le Registre GIST .
Rudolf Virchow a dvelopp en 1858 la pathologie cellulaire qui tudie dsormais les modifications pathologiques au niveau des cellules de lorganisme. - Chaque maladie repose dans la modification dun nombre plus ou moins important dunits cellulaires du corps vivant. - Lessence longtemps recherche de la maladie se trouve dans la modification de la cellule.



3. Pathologie / diagnostic 3.5. chantillons tissulaires et anticorps kit


Comme mentionn plus haut, le diagnostic dun cancer et dune GIST ne peut se passer de lanalyse dun chantillon tissulaire. Le tissu tumoral est prlev soit dans le cadre dune opration, soit lors dune biopsie. Limmunohistochimie est une mthode dexamen utile pour analyser les chantillons tissulaires : le pathologiste dispose des anticorps sur lchantillon qui ragissent avec des protines spcifiques de la surface cellulaire. Lanticorps le plus important utilis lors du diagnostic de GIST est lanticorps anti-kit. Lorsque ce dernier se trouve en prsence du rcepteur c-kit sur la surface cellulaire, il forme une tache ou un changement de coloration dans lchantillon tissulaire. Celui-ci est donc considr comme positif lorsque lanticorps rvle la prsence de la protine kit. Cela signifie que les rcepteurs c-kit se trouvent la surface des cellules.

3.6. valuation du risque


De nombreuses tentatives ont t effectues pour classer les GIST et tudier leur volution maligne. De manire gnrale, il convient de ne pas employer le mot bnin dans le cas des GIST, car ces tumeurs sont toutes potentiellement malignes. Toutes les GIST, mme les plus petites, peuvent devenir des foyers de prolifration de la maladie au fil des ans. De nombreux facteurs conduisant ventuellement un risque lev de diffusion (mtastases) se trouvent au centre des discussions. Les deux facteurs les plus cits sont la taille de la tumeur et lactivit de division cellulaire.

Diagnostic : GIST

Le tableau suivant a t dvelopp au cours dun atelier sur les GIST.


Groupes de risque Taille de la tumeur Nombre de mitoses/50 HPF* Frquence** Trs faible risque Faible risque Risque moyen Haut risque <2 cm 2-5 cm <5 cm 5-10 cm >5 cm >10 cm Toute taille <5 <5 6-10 <5 >5 jede Zahl Nb de mitoses >10 23% 12% 33% 20%

partir dun examen immunohistologique, on peut classer les GIST de la manire suivante :
KIT CD117 CD34 SMA Desmin S-100 positif positif positif positif positif > 95% 60-70% 30-40% <1-2% 5%

Source : Fletcher CDM et al. 2002 *high power field **Kindblom, 2003

La taille de la tumeur primaire et lindice mitotique sont cruciaux pour lvaluation du risque. La mitose est lvnement de division cellulaire, elle ref lte donc la multiplication et le renouvellement des cellules. Lindice mitotique repose sur la vitesse de division des cellules, il ref lte donc galement la croissance de la tumeur. Le pathologiste donne les valeurs en HPF (High Power Fields), une unit de mesure pour les examens sous microscope.

IMPORTANT
Selon les pathologistes experts en GIST, il est essentiel que le dnombrement seffectue avec 50 HPF (units de champ de vision). Il serait compltement erron de vouloir procder un dnombrement dans un champ de 10 HPF uniquement et de multiplier le rsultat par cinq.



INFORMATION
Tumeurs des tissus conjonctifs (sarcomes), pouvant tre classes dans les GIST : liomyome,
liomyosarcome, liomyoblastome, neurofibrome, schwannome, neurinome, sarcome neurogne, tumeur des cellules granuleuses, tumeur msenchymateuse maligne, tumeur maligne de la gaine nerveuse priphrique, fibrome.

Diagnostic : liomyosarcome

Diagnostic : tumeur maligne des gaines nerveuses (MPNST)

Lvaluation du risque est ncessaire au niveau clinique. Le risque de rechute peut en effet savrer important (rcidive ou progression) et le patient doit absolument tre contrl de manire attentive et rgulire pendant une priode donne.

3.7. Reclassification
En cas dexamen pathologique des cellules tumorales effectu avant 2001, il est possible que le gne c-kit nait pas t test. Ces patients peuvent donc avoir une GIST, mais un diagnostic diffrent, par exemple celui dun liomyosarcome.

Grce aux nouvelles possibilits de diagnostic diffrentiel, les patients prsentant un sarcome au niveau du tube digestif peuvent et devraient de nouveau tre examins. Les rsultats de telles reclassifications menes par des pathologistes expriments montrent que sur 100 cas de sarcome diagnostiqu, 30 peuvent tre reclassifis en tant que GIST. Il est donc possible que plusieurs milliers de patients souffrant dune GIST soient encore non identifis dans le monde. Les nouvelles options de diagnostic et de traitement pourraient reprsenter de meilleures chances de survie et une amlioration de la qualit de vie pour une grande partie de ces patients.

3.8. Pronostic avant le traitement par imatinib


Aucun mdecin vritablement expert en GIST ne vous fournira lors dun diagnostic de GIST un pronostic concernant votre dure de vie. Toutes les GIST ne sont pas identiques. Lvolution dune tumeur de ce type dpend de plusieurs facteurs, comme la localisation de la tumeur primaire, sa taille, le type cellulaire, la vitesse de division des cellules, les mutations (exons), ltendue de lablation chirurgicale / rsection, le stade des mtastases, etc. Il est donc extrmement difficile de prdire lvolution dune GIST ou mme dtablir un pronostic.

Donnes issues des rsultats statistiques avant le traitement par imatinib :


Taux de survie moyen cinq ans Tous les patients Patients avec rsection R0 Mtastases, non oprable, rcidive locales Dure de survie moyenne Rsection R0 Rsection R1/2 En cas de mtastases En cas de rcidive locale = retour de la tumeur la localisation antrieure


IMPORTANT
Au cas o vous seriez confront(e) en tant que patient(e) ou parent une courbe de survie ( survival en anglais) dans le cadre dune publication ou dun expos, gardez surtout lesprit quil sagit l de valeurs statistiques passes concernant de nombreux patients et NON un pronostic valable pour VOUS. Le fait dextrapoler un pronostic pour votre cas serait totalement erron.

28-35% env. 42-54% < 10%

66 mois 22 mois 19 mois 12 mois

3. Pathologie / diagnostic
Il est essentiel que les patients atteints de GIST sachent que le pronostic GIST sest considrablement amlior grce aux interventions chirurgicales, aux nouveaux mdicaments tels que limatinib ou le sunitinib, aux normes de diagnostic et de traitements et aux contrles de suivi rguliers. Depuis que la premire patiente GIST a t traite par imatinib Helsinki en mars 2000 dans le cadre dessais, la recherche et la pratique clinique GIST a beaucoup volu. Si la dure de moyenne de survie dun patient avec GIST mtastase tait de 19 mois avant limatinib (voir tableau), il existe aujourdhui de nombreux patients qui vivent trs bien depuis plus de 6 ans grce ce traitement mdicamenteux. situent sur les exons 9, 11, 13 et 17 et les mutations/modifications du gne PDGFRA sur les exons 12, 14 et 18. Certains patients GIST connaissent lemplacement de mutation primaire de leurs gnes tandis que dautres ne le connaissent pas. La dtermination du statut de la mutation dans le prlvement de tissu (dtermination des exons) tait un examen en laboratoire qui savrait long et coteux dans les premiers temps des diagnostics GIST. Aussi, il tait pratiqu uniquement dans le cadre des tudes cliniques et pour le Registre des GIST, dans des instituts pathologiques spcialiss. Malheureusement, il en est encore ainsi et la dtermination des exons muts nest pas toujours effectue systmatiquement, ni pratique par des mdecins de plusieurs pays parce quelle nest pas prise en charge par les organismes dassurance-maladie. En Allemagne, par exemple, le conseil scientifique de lassociation Das Lebenshaus essaie dobtenir la mise en oeuvre de code de facturation pour les analyses de mutation. Lobjectif est de parvenir au minimum lanalyse standard des exons 9 et 11 lors dun diagnostic initial GIST et son remboursement par les organismes de prise en charge des cots dassurance-maladie. Ces examens prendront une importance croissante lavenir lorsque plusieurs mdicaments GIST auront des efficacits diffrentes selon les divers types de mutations. On pourrait alors utiliser un mdicament efficace ou une combinaison de mdicaments adapte exactement une mutation spcifique. Si vous souhaitez connatre rtroactivement votre mutation primaire, adressezvous directement votre mdecin traitant pour solliciter une dtermination exon de la tumeur primaire. La clinique qui a pos votre diagnostic GIST conserve des coupes de votre tumeur enfermes dans des blocs de paraffine. Votre mdecin peut donc tout moment demander ces blocs pour faire effectuer lanalyse des mutations dans

3.9. Recherche de marqueurs de prdiction


En dpit des critres histologiques dfinis jusquici (prsence de c-kit / CD-117 ainsi que la classification du risque daprs la taille de la tumeur et lindice mitotique selon Fletcher voir le tableau), la prdiction de lvolution de la tumeur chez les patients avec GIST reprsente encore un dfi majeur pour les pathologistes. Cest pourquoi lune des tches cruciales de la recherche rside encore dans lidentification des marqueurs alternatifs susceptibles damliorer la qualit du pronostic

CONSEIL
Exemple de lAllemagne : en collaboration avec le Registre GIST allemand www.gist-register.de, lassociation Das Lebenshaus e.V permet aux patients dinscrire les donnes de leur maladie dans le registre GIST. Dans le cadre de ltude scientifique, cette inscription comprend une dtermination gratuite des exons muts. Aprs un premier contact avec Das Lebenshaus, les patients reoivent un questionnaire et une dclaration de consentement quils doivent remplir et renvoyer. Lassociation les renvoie ensuite directement au Registre GIST.

INFORMATION
On trouve galement dans les publications anglo-saxonnes le terme de genotyping concernant lanalyse de mutation ou la dtermination des exons muts. Le gnotype est le patrimoine gntique dun organisme et reprsente lensemble des gnes individuels se trouvant dans le noyau de ses cellules. La notion de gnotype a t conue par le botaniste danois Wilhelm Johannsen en 1909. En ce qui concerne les GIST, cette notion se focalise sur les mutations touchant les gnes c-kit et PDGFRA au niveau des exons (portions de gne).

3.10. Dtermination du statut de la mutation


Vous rappelez-vous des exons dont nous avons dj parl ? Il sagit des hot spots , ces coordonnes servant dsigner prcisment les lieux de mutation/modification sur le gne ou sur le rcepteur correspondant. Le gne c-kit, par exemple, est divis en 21 exons. En cas de GIST, les mutations/modifications du gne c-kit se

0

un institut pathologique expert en GIST et en dtermination des exons. Les cots de ces examens seront partiellement pris en charge par les caisses-maladie. Les spcialistes GIST effectueront les analyses dans le cadre du budget de la recherche ou les intresss devront rgler eux-mmes ces analyses. Pour les analyses sur les exons 9 et 11, il faut compter aujourdhui une moyenne de 200 euros.

Droulement de lanalyse des mutations

3.11. Rle de la mutation secondaire


Le chapitre 7 vous en apprendra davantage sur la progression de la maladie et la rsistance limatinib. Lune des raisons pour lesquelles limatinib ne permet plus dobtenir un effet suffisant un moment donn, ce qui provoque donc une progression de la maladie, est lapparition de nouvelles mutations. Dans environ 50 % des cas, ces mutations secondaires produisent une rsistance gntique en cours de traitement. Les mutations c-kit secondaires connues ce jour dans le cas de rsistance limatinib sont le 816H exon 11 et exon 17 : il sagit dans ce cas dun type de sous-adressage au sein des exons correspondants. Lanalyse des mutations, ou la dtermination des exons touchs, est possible lors de mutations secondaires. cette fin, les tissus de la tumeur en volution ou les mtastases font lobjet dune analyse des mutations trs fastidieuse et pouvant durer plusieurs jours. Cet examen est effectu aujourdhui uniquement dans le cadre dtudes cliniques et ne joue encore aucun rle dans llaboration des thrapies. Comme vous le lirez au chapitre 9 (tudes cliniques), il nexiste que trs peu dtudes (aux tats-Unis) dont les substances thrapeutiques sont cibles vers les adresses spcifiques de mutations secondaires.

c-KIT : Mutations secondaires lors de GIST rsistant limatinib


1 2 3 4 5 6 7

V654A, D816H (patient 5 this report) D820E, N822K, N822Y Patient 39 this report) V654A, N822K (Antonescu et al) D816E, D820V, D820E, N822K (Wardelmann et al) V654A, T670E, Y823D (Wardelmann et al) V654A, D820G, (Wardelmann et al) V654A, T670I, (Wardelmann et al)

3 5 8 7

4 6

5 7

3 4 4 2

809

816

820

822 N

2 2

E13

E14

709 716

654

670

E15/16

E17

V Liaison ATP

S D

Boucle dactivation

1

823 Y

4. Options thrapeutiques
Avant les thrapies cibles par imatinib et sunatinib, les patients GIST bnficiaient de choix thrapeutiques trs limits et dont lefficacit tait aussi trs faible. Les GIST mtastases connaissaient une issue fatale dans la presque totalit des cas. Il tait donc dune importance primordiale de traiter les patients avec dautres mthodes.

4.3. Thrapie ablative locale


Pour une thrapie locale, par exemple, en cas de mtastases GIST dans le foie, il existe diffrentes options de traitement, selon leur localisation, leur nombre et leur taille. On utilise ce jour les traitements suivants : Opration / rsection n Frquemment Procd thermique utilisant la chaleur n ou le froid ARF = ablation par radiofrquence Frquemment LITT = thermothrapie au laser Parfois Cryoablation Trs rarement Chimio-embolie n Rarement Injection dalcool n Trs rarement Les diffrents procds seront expliqus en dtail dans le chapitre suivant Thrapie chirurgicale .

4.4. Thrapies cibles


Le dveloppement de Glivec par la socit Novartis (principe actif : imatinib msilate ; nom commercial aux USA : Gleevec ; nom de code de recherche : STI 571) et son autorisation de mise sur le march nont pas seulement reprsent un jalon dans le traitement des leucmies et des GIST, mais aussi fourni une impulsion pour la dcouverte de nouvelles gnrations de mdicaments anticancreux : les thrapies cibles.

4.1. Radiothrapie et chimiothrapie


Les GIST ne rpondent que de manire trs insuffisante la radiothrapie. Lutilisation de cette dernire dans le traitement de ce type de tumeur nest donc pas tablie, lexception du traitement des mtastases situes dans les os. En dpit des faibles chances de russite, de nombreux patients avec une GIST mtastase ont suivi un traitement chimiothrapeutique en raison de labsence dalternatives. Diffrents mdicaments chimiothrapeutiques comme la doxorubicine, la dacarbazine, lIFN alpha ou la thalidomide nont montr quune efficacit minimale dans le traitement des tumeurs encore prsentes (taux de rponse infrieur 5 %). Lapparition des thrapies cibles a radicalement chang ce sombre pronostic.

Jusquici, seules les options classiques taient disponibles pour le traitement anticancreux : Traitements locaux :
opration, irradiation, ablation

Traitement intermdiaire :
chimio-embolie

Traitements systmiques :
chimiothrapie, thrapies biologiques Les traitements par imatinib et sunitinib sont toujours classs tort dans le groupe des chimiothrapies, alors quils reprsentent un groupe thrapeutique nouveau appel thrapies cibles , qui regroupe les mdicaments optimiss en fonction de la cible.

4.2. Opration / rsection


Lintervention chirurgicale fait encore partie intgrante du concept thrapeutique associ aux GIST. Lopration, encore appele rsection , joue comme auparavant un rle important. Toutes les analyses confirment que la rsection R0 reprsente jusqu aujourdhui le meilleur critre de pronostic. Les tumeurs oprables doivent toujours tre retires chirurgicalement, lorsquun retrait complet est possible. Vous trouverez davantage dinformations sur les thrapies chirurgicales galement en relation avec le traitement par imatinib - dans le chapitre suivant.

lectrode ARF

Quest-ce que cela signifie ?


Lors de la chimiothrapie, un mdicament (un cytostatique = hautement toxique = poison) est administr au patient (la plupart du temps par injection ou perfusion), dans lespoir de toucher les cellules tumorales division rapide. Cependant, le mdicament entre galement en contact avec les cellules division rapide saines, ce qui affaiblit le systme immunitaire du patient et conduit parfois des effets secondaires particulirement svres.
introduction de lARF, visualisation par TC 

Limatinib et le sunitinib, ainsi que le groupe des thrapies cibles, sont des mdicaments dvelopps par les chercheurs pour atteindre des cibles spcifiques dans les cellules tumorales. Ils entranent donc beaucoup moins deffets secondaires que les prparations chimiothrapeutiques. Il existe dautres principes actifs connus pour les GIST et qui sont utiliss lheure actuelle uniquement dans le cadre dtudes cliniques par exemple, le nilotinib, le dasatinib, le sorafenib, le vatalinib et le masitinib. La terminaison nib quils partagent tous permet de comprendre facilement quils appartiennent au mme groupe de principes actifs : les inhibiteurs de tyrosine kinase ou inhibiteurs multikinases.

Selon lge du patient, son tat gnral, le stade de maladie et les rsultats des analyses, lobjectif est doffrir au patient le plus de temps possible pour quil atteigne une esprance de vie normale, et ce, tout en conservant une qualit de vie acceptable. Dans cette thrapie multimodale des GIST, il est ncessaire de souligner limportance du travail interdisciplinaire entre les pathologistes, les radiologues, les gastro-entrologues, les chirurgiens et les oncologues experts en GIST. Seule cette interaction permet dobtenir un diagnostic performant et la mise en uvre dun plan de traitement adapt spcialement aux besoins du patient.

4.5. Thrapie multimodale


La procdure thrapeutique utilise pour les GIST est galement appele thrapie multimodale des GIST . Cela signifie simplement que : les n options de thrapie chirurgicale, les n thrapies cibles par imatinib et sunitinib, les n options dtudes cliniques possiblessont la fois indpendantes, interdpendantes et librement associables les unes avec les autres. En principe, la gurison des maladies chroniques telles que les GIST est ( ce jour) impossible. Les objectifs de la thrapie sont donc les suivants : Garder la maladie sous contrle n Librer les patients de leur(s) tumeur(s) n Empcher une rcidive GIST ou la n retarder le plus longtemps possible Empcher la progression de la croisn sance de la tumeur, la limiter ou la ralentir Empcher la tumeur de pntrer dans n les tissus environnants ou de produire des mtastases dans dautres organes

Lorganigramme suivant conu par le Dr. Peter Reichardt offre un bon aperu des procdures de diagnostic et de traitement GIST.



4. Options thrapeutiques

Dtection dune tumeur intra-abdominale, DD GIST Examen de staging, si besoin : biopsie


Histologie : Diagnostic prcis GIST + classification des risques selon Fletcher + analyse des mutations, au minimum, exon 9 et 11

GIST mtastase : imatinib 400 mg/jour (Exon 9 = 800 mg)

GIST inoprable : imatinib 400 mg/jour (Exon 9 = 800 mg) Maladie stable ou rponse

Thrapie adjuvante par imatinib dans le cadre des tudes cliniques Objectif : meilleure oprabilit Tumeur secondaire oprable : rsection Tumeur primaire oprable : rsection

Incompatibilit limatinib : sunitinib

Continuation de limatinib (avec le dosage de base) Maladie en progression (terme multiple) Rsection incomplte : imatinib 400 mg/jour (Exon 9 = 800 mg) Rsection complte : thrapie adjuvante par imatinib, selon le risque (tudes cliniques)

Progression locale (focale) Augmentation de la dose dimatinib 800 mg/jour + traitement local (chirurgie, ARF, LITT)

Progression systmique Augmentation de la dose dimatinib 800 mg/jour Maladie en progression (terme multiple) IImatinib 600 mg/jour + RAD 001 (tudes cliniques) Progrediente Erkrankung

Sunitinib 50 mg/jour ou moins Participation impossible des tudes sur la nilotinib : Off-Label-Use ou programme durgence

Maladie en progression (terme multiple)

Reichardt, Eur J Cancer 2006 (actualis pour Das Lebenshaus e.V. , septembre 2007)

Nilotinib 2 x 400 mg/jour nilotinib vs. Best Supportive Care (tudes cliniques)



Vous trouverez sur la page suivante un tableau conu par les auteurs et qui prsente les options thrapeutiques recommandes. Ces options se fondent sur les Guidelines/Recommandations thrapeutiques (NCCN) actuelles et une exprience prouve. Les patients devront nanmoins noter que ce tableau ne peut pas couvrir en dtail toutes les constellations et que les recommandations donnes de manire gnrale peuvent diffrer de leurs cas individuels. Si vous avez des questions sur votre traitement spcifique, parlez-en avec votre mdecin traitant.



4. Options thrapeutiques
Aperu : Stades de la maladie et options thrapeutiques

OPRATION / RSECTION / INTERVENTION Rsection classe, ouverte OP laparoscopique Procdure ablative locale

THRAPIES AUTORISE imatinib 400 mg en premire ligne

Stades de la maladie
GIST sous-muqueuse, petite Tumeur primaire oprable, limite localement < 5 cm Tumeur primaire oprable, limite localement > 5 cm GIST non oprable, en fonction de ltat, du risque, de la taille et de lemplacement GIST mtastases, quelques mtastases distantes (mtastases) GIST mtastases, mtastases tendues Rcidive locale aprs R0 Rcidive locale sous imatinib Progression locale sous 400 mg imatinib Progression locale sous 800 mg imatinib Progression systmique sous 400 mg imatinib Progression systmique sous 800 mg imatinib Progression systmique sous sunitinib en fonction de ltat, du risque, de la taille et de lemplacement en fonction de ltat, du risque, de la taille et de lemplacement uniquement en cas de complications menaantes uniquement en cas de complications menaantes uniquement en cas de complications menaantes Vert = thrapie standard uniquement en cas de complications menaantes uniquement en cas de complications menaantes uniquement en cas de complications menaantes uniquement en cas de complications menaantes si infrieure 5 cm si infrieure 5 cm en fonction de ltat, du risque, de la taille et de lemplacement en fonction de ltat, du risque, de la taille et de lemplacement uniquement en cas de complications menaantes uniquement en cas de complications menaantes uniquement en cas de complications menaantes Bleu = possible - envisageable


sinon, observation Objectif R0 Objectif R0

sinon, observation Objectif R0

en fonction de ltat, du risque, de la taille et de lemplacement en fonction de ltat, du risque, de la taille et de lemplacement uniquement en cas de complications menaantes uniquement en cas de complications menaantes uniquement en cas de complications menaantes Orange = non judicieux

Options thrapeutiques
OPTIONS UTILISES EN PRATIQUE Sunitinib 37,5 mg en continu En seconde ligne TUDES CLINIQUES Thrapie Thrapie adjuvante aprs noadjuvante + ventuellement OP/rsection OP / Rsection tudes avec de nouvelles substances CONTRLES Contrle de lvolution / Surveillance Imatinib 800 mg Sunitinib 50 mg / Premire / cycle Seconde En seconde ligne intention

ES

selon le risque, jusqu 12 semaines aprs OP selon le risque, jusqu 12 semaines aprs OP pour lexon 9 en cas dintolrance en cas dintolrance limatinib ou limatinib deffets secondaires trop importants 50 mg en cas dintolrance en cas dintolrance limatinib ou limatinib deffets secondaires trop importants 50 mg en cas dintolrance en cas dintolrance limatinib ou limatinib deffets secondaires trop importants 50 mg

pour lexon 9

pour lexon 9

jusqu 800 mg

en cas dintolrance en cas dintolrance limatinib ou limatinib deffets secondaires trop importants 50 mg deffets secondaires trop importants 50 mg

jusqu 800 mg

en cas dintolrance deffets secondaires trop importants limatinib 50 mg deffets secondaires trop importants 50 mg



4. Options thrapeutiques 4.6. Thrapies cibles et critres de rponse


De manire gnrale, la russite dune thrapie en oncologie est dcrite avec le terme rponse . Une rponse indique que la tumeur dun patient ragit une thrapie et parvient une rmission (rgression) (rmission = terme destin lvaluation du rsultat dun traitement ou dune thrapie). On distingue la rmission complte, dans laquelle aucune tumeur nest dtectable, de la rmission partielle dans laquelle on est parvenu une russite du traitement, mais o certains signes tumoraux restent encore dcelables. De mme, la stabilisation de la maladie (stable disease), cest dire linterruption de la progression de laffection tumorale, est aujourdhui considre comme un succs. Avec lmergence des nouvelles thrapies dans le traitement des GIST, les mdecins ont d (et doivent encore) apprendre modifier leurs mthodes dvaluation des rponses aux thrapies. Les thrapies par imatinib ou sunitinib obligent aujourdhui les mdecins considrer divers aspects de la lsion tumorale. Ds lors, la rduction de la taille de la tumeur ne doit plus tre considre comme le seul critre de russite au traitement . Pour les GIST, les critres de lOMS cits ci-dessus ou les critres RECIST (version simplifie des critres de lOMS) ne sont plus les seuls valables pour lvaluation de la rponse thrapeutique depuis que le Dr. Choi de Houston et le Dr. Antoch dEssen ont dvelopp de nouveaux critres en la matire. Ces critres mesurent la rponse thrapeutique partir de la diminution de la densit dune tumeur, mme si sa taille demeure inchange la TC. La densit de la tumeur (contraste) devient le critre
GIST avant la prise dimatinib

principal. Cette densit est exprime en HU (Hounsfield-Units). Cela signifie que la taille dune tumeur peut-tre la mme entre deux TC (avant le dbut du traitement et par exemple, quatre semaines aprs, durant le traitement). Si la densit/ le contraste en HU a diminu, on peut dj parler de rponse. Le pourcentage de rduction de la densit partir duquel on peut parler de rponse thrapeutique nest pas encore clairement dfini. Cette dfinition sera certainement prcise trs prochainement.

INFORMATION
Rmission :
terme destin lvaluation du rsultat dun traitement ou dune thrapie. On distingue la rmission complte (aucune tumeur dtectable) de la rmission partielle au cours de laquelle certains signes tumoraux sont limins (mais pas tous).

Critres OMS de la rponse thrapeutique : CR = complete remission = rmission


complte

PR = partial remission = rmission partielle, donc, incomplte SD = stable disease = maladie stable PD = progressive disease = maladie en progression

Jusqu prsent, en oncologie : diminution de la taille comme critre de rponse

GIST aprs la prise dimatinib : Aucune modification de la taille de la tumeur, mais changement de la structure des tissus = diminution de la densit (enkystement



4.7. Thrapies cibles et non-observance


Le traitement de nombreuses maladies suppose que les patients aient une attitude cooprative vis vis de leur traitement. En mdecine, on dsignera cette attitude de coopration par le terme d observance qui peut tre traduit par respect du traitement . Ce respect des prescriptions est essentiel dans des maladies chroniques comme les GIST dont le pronostic est galement li la prise de mdicaments. Lobservance suppose que le patient prendra le bon mdicament, en quantit exacte (posologie) et au bon moment (prescrit par le mdecin). Si tel nest pas le cas, on parle de non-observance. Cette attitude peut avoir des rpercussions dramatiques sur la russite du traitement.

Raisons lies des informations n errones ou insuffisantes - Connaissances du patient insuffisantes en ce qui concerne la maladie, la thrapie et les consquences dune non prise des mdicaments - Indisponibilit ou rticence du mdecin apporter au patient une information complte sur sa thrapie - Patient trait par un mdecin non expert en GIST et qui reoit des informations errones ou impartielles concernant la thrapie ou la posologie - Le patient est dans lincapacit de lire ou ne dispose pas du niveau dducation ou de connaissances mdicales de base suffisantes - Sous une inf luence extrieure, le patient se tourne vers des mdecines ou des mthodes thrapeutiques alternatives et nglige son traitement ou linterrompt de son propre chef Les thrapies cibles nen sont pas moins des thrapies vie. Cela signifie quelles sont menes selon les instructions et la posologie indiques par un mdecin expert en GIST tant quelles montrent leur efficacit ou jusqu lapparition dautres options thrapeutiques, y compris dans le

cadre dtudes. Dans le chapitre 6, vous trouverez dautres informations sur linterruption des traitements limatinib et le phnomre de f lare-up, une forte croissance de la tumeur qui suit larrt de la thrapie.

IMPORTANT
Si vous subissez des effets secondaires importants du fait de la thrapie, ninterrompez pas votre traitement de votre propre chef, mais essayez de trouver des solutions avec votre mdecin traitant. Il faut parfois du temps et de la patience avant que lon trouve ensemble une contre-mesure.

Raisons possibles pour la nonobservance en cas de GIST :


Raisons lies la thrapie n - Traitement insuffisant des effets secondaires - Rticence du patient prendre la dose optimale en raison en raison des effets secondaires importants ou en augmentation - Manque de moyens offerts par la mdecine conventionnelle ou par dautres thrapies complmentaires pour contrer les effets secondaires Raisons psychologiques n - Oubli (ge, stress, etc.) de la prise quotidienne du traitement - Refoulement : le patient ne souhaite plus se rappeler la maladie dont les mdicaments signalent lexistence - Le patient se sent subjectivement mieux et ne prend pas les mdicaments, ne les prend plus ou irrgulirement

CONSEIL
Gestion des effets secondaires :
de nombreux effets secondaires peuvent tre combattus ou soulags grce des mthodes mdicales traditionnelles ou alternatives. Ces moyens sortiraient largement du cadre de ce guide sils devaient tre tous exposs ici. Par consquent, de nombreuses associations de patients atteints de GIST ont dvelopp et mettent rgulirement jour des aides et des documents de synthse de ces mthodes, en collaboration avec des mdecins et des pharmaciens ayant une exprience des GIST. Prenez contact avec votre association de patients ou votre mdecin traitant et demandez-lui de laide concernant la gestion des effets secondaires.

EXEMPLE
Une forme prcise du diabte mellitus est prise en charge vie laide dun traitement sous insuline. Dans le cadre de ce traitement, le patient doit sadministrer rgulirement une dose dinsuline, le plus souvent par injection. La non-observance, cest--dire, le non respect du traitement, entraine un risque dhypoglycmie qui peut tre fatal.



4. Options thrapeutiques 4.8. Dbats sur les autres thrapies


Hyperthermie
Lhyperthermie (mot grec) dsigne en mdecine un traitement qui augmente artificiellement la temprature de tissus corporels. Il sagit dune branche de la thermothrapie. Elle consiste rchauffer lensemble du corps, seulement une rgion du corps ou quelques organes. Mode de action : les tempratures leves favorisent une meilleure circulation sanguine dans les tissus tumoraux et peuvent donc optimiser les effets de la radiothrapie et de la chimiothrapie (thermosensibilisation). En ce qui concerne les GIST, nous navons pour linstant aucune exprience ou rsultat dtudes concernant lhyperthermie. Comme vous le savez, les GIST sont des tumeurs extrmement rares, encore plus rares que les tumeurs du groupe auxquelles elles sont rattaches, les sarcomes des tissus conjonctifs. Dans la plupart des centres ayant une exprience de lhyperthermie, cette technologie est utilise dans le traitement des sarcomes avec radiothrapie et/ ou chimiothrapie. Nous ne disposons encore daucune donne concernant la thermosensibilisation sous imatinib ou sunitinib. La localisation prdominante des GIST dans la rgion de lestomac et de lintestin est une contre-indication relative lhyperthermie, car ces deux rgions sont difficilement accessibles pour cette technique. En raison de notre trs faible niveau dexprience, du faible nombre de cas tudis, de la difficult daccs des zones cibles et de lexcellente rponse de limatinib, il est difficile de justifier thiquement le recours lhyperthermie comme moyen thrapeutique supplmentaire pour traiter les GIST.

Mdecines alternatives
Les mdecines alternatives (ou mdecines complmentaires) dsignent les diffrents moyens thrapeutiques ou concepts de diagnostics qui se posent comme alternatives ou complments (dans le sens de mdecine complmentaire) la mdecine fonde sur lexprience scientifique. Dans notre sphre culturelle, les mdecines alternatives les plus connues sont lhomopathie (mdecine naturelle) et lacupuncture. Critique fondamentale : les procdures des mdecines alternatives reposent souvent sur des hypothses, et non pas sur des preuves, des tudes ou des donnes. L o ces mthodes ont fait lobjet dune vrifiabilit scientifique et ont t contrles, leurs effets ont t rfuts, il na pas t possible de recueillir suffisamment dinformations quant leur efficacit ou cette dernire ntait pas suprieure celle dun placebo.

IMPORTANT
Il ne sagit pas ici de rejeter globalement les mdecines alternatives comme les mdecines naturelles. Celles-ci peuvent et doivent jouer un rle daccompagnement dans le traitement du cancer par la mdecine conventionnelle. Cependant, les mthodes des mdecines naturelles ne sont pas conues pour dtruire les cellules cancreuses. Elles ont pour objectif le renforcement global de lorganisme (systme immunitaire), cest--dire des parties saines de notre corps. On sait aujourdhui que les mdecines naturelles amliorent trs souvent la convalescence, la qualit de vie et le bien-tre gnral des patients, ct de la thrapie proprement parler. En outre, elles permettent de rduire les effets secondaires et indsirables grce une combinaison de traitements. De nos jours, environ 80 % des patients atteints de cancer sintressent aux mthodes des mdecines naturelles et 60 % les appliquent dj en complment de la mdecine traditionnelle.

Quatre recommandations fondamentales sont valables concernant lutilisation de mdecines alternatives ou complmentaires dans le cadre dun traitement des GIST : 1. Chaque mthode doit servir soutenir
la thrapie tablie (par exemple, une thrapie cible) et ne doit la remplacer en aucun cas. Elles doivent avoir pour objectifs une amlioration du bien-tre et de la qualit de vie du patient, le renforcement de son systme immunitaire et le traitement des effets secondaires.

dun impact ngatif sur la russite de votre traitement. Une relation mdecin-patient se nourrit dune confiance rciproque : aussi, partagez ouvertement avec votre mdecin vos points de vue, vos souhaits ou vos intentions.

2. Nous vous recommandons vivement de


parler avec votre mdecin traitant de toutes les mthodes alternatives ou complmentaires. En effet, ces mthodes peuvent avoir un effet considrable sur le cours de la thrapie. Dans les cas les plus graves, il ne sagit pas seulement dune absence defficacit, mais aussi
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3. Dans la large palette des traitements


anticancreux, on trouve aussi malheureusement des propositions douteuses qui ne visent pas votre sant, mais plutt votre porte-monnaie. Souvent, ces pseudothrapies trouvent un accueil favorable auprs de patients pour lesquels les traitements tablis ne sont plus assez

traitant. Affichez votre prise de conscience concernant la gestion de votre maladie. Il vous incombe de freiner ou darrter assez tt ce type de conseillers .

Traitement base de gui


Le traitement base de gui est une mthode thrapeutique controverse dveloppe par Rudolf Steiner, le fondateur de lanthroposophie, et le mdecin Ita Wegman. Elle constitue lune des mthodes thrapeutiques complmentaires anticancreuses les plus utilises en Allemagne. Comme son efficacit mdicale nest pas dmontre, elle est rejete par la plupart des mdecins. De mme, concernant les GIST, il nexiste aucune tude, aucune donnes ou compte-rendu de russite justifiant lutilisation du traitement base de gui comme complment, et encore moins comme alternative, une thrapie cible. La grande majorit des mdecins experts en GIST dconseillent donc ce type dexpriences, car les interactions possibles avec les thrapies cibles nont pas encore t clairement dfinies. En dehors de laire germanophone, les traitements base de gui sont largement inconnus et inusits.

efficaces et qui recherchent dsesprment des alternatives. Nous ne disposons malheureusement pas de suffisamment de donnes ou de preuves confirmant la possibilit de soigner ou de contrler les GIST laide de rgimes particuliers, de cocktails de vitamines, de la mditation, de lacupuncture, dsotrisme ou dautres alternatives. Mais vous pouvez nous faire confiance, sils disposaient de telles connaissances, les experts en GIST les appliqueraient certainement pour assurer le bien-tre de leurs patients.

4. Les patients GIST reoivent souvent de


la part damis ou de membres de la famille des propositions de traitement les plus farfelues. Lun dentre eux a lu un de ces traitements quelque part, un autre en a entendu parler et une grandmre ne jure que par les noyaux dabricots pour lutter contre le cancer. Ces conseils souvent bien intentionns peuvent parfois devenir des exigences que vous, le patient, devrez supporter, avec des arguments tels que : si tu ne le fais pas, tu verras bien ce qui tarrivera ! . Vous tes le seul gestionnaire de votre maladie, avec votre mdecin
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5. Thrapie chirurgicale
La chirurgie (grec : oprer la main) est la discipline mdicale charge du traitement des maladies et des blessures par lintervention directe, manuelle ou instrumentale sur le corps du patient (opration). Dans le cadre de la chirurgie, les organes malades sont retirs entirement (comme la gastrectomie : ablation de lestomac) ou partiellement (rsection). La chirurgie permet galement de redonner toute sa fonctionnalit des systmes dorganes bloqus, dimplanter de nouveaux organes ou des prothses. Cette discipline comprend plusieurs champs dintervention importants comme la chirurgie vasculaire, la chirurgie thoracique, la chirurgie rparatrice et, en fonction de la structure organisationnelle, la chirurgie gnrale. Ces domaines dinterventions peuvent eux-mmes se diviser en spcialits comme la chirurgie cardiaque, la neurochirurgie, la chirurgie plastique, la chirurgie oncologique, etc. La chirurgie viscrale se consacre au traitement chirurgical des organes abdominaux, cest--dire de lensemble du tube digestif avec lsophage, lestomac, lintestin grle, le clon, le rectum, le foie, le pancras et la rate. Au cours de ces dernires annes, la chirurgie mini-invasive ou la chirurgie laporoscopique ont pris une place croissante en chirurgie viscrale.

5.1. Opration / rsection des GIST


Lintervention chirurgicale fait encore partie intgrante du concept thrapeutique associ aux GIST. Lopration, encore appele rsection , joue comme auparavant un rle central. Il est essentiel cet gard de noter les points suivants : Une opration ne peut soigner seule n une GIST. Une rsection complte est possible n uniquement avec 85 % des patients affects de tumeurs primaires. Environ la moiti des GIST sont localin ses et donc accessibles dans le cadre dune opration ! Cependant, ce nest souvent quau moment de lopration que lon peut valuer les possibilits dablation de la tumeur. Lopration/rsection est toujours la meilleure thrapie possible dans le cas dune GIST localise ou oprable. Les tumeurs oprables doivent toujours tre retires chirurgicalement, lorsquun retrait complet est possible. Toutes les analyses confirment que la rsection R0 (avec une pseudocapsule intacte) reprsente jusqu aujourdhui le meilleur critre de pronostic. En cas de GIST, le risque de rapparition de la tumeur (rcidive) dans la cavit abdominale est important, mme en cas de

rsection de la tumeur et lorsque lanalyse microscopique des bordures na pas rvl la prsence de tissu tumoral (rsection R0). Lexprience montre quau moins 50 % des patients connaissent une rcidive aprs une rsection complte ou dveloppent des mtastases. Le taux de survie aprs cinq ans est denviron 50 %. Facteurs inf luenant une thrapie chirugicale des tumeurs primaires : Taille Localisation Dveloppement et environnement (vaisseaux sanguins) tat gnral du patient En principe, lobjectif de lintervention est de retirer uniquement la tumeur, et non pas lorgane dans son intgralit. Il convient de conserver imprativement une marge de scurit dans les tissus sains (estime gnralement par les experts 1-2 cm). Une opration ne devrait entraner quune morbidit chirurgicale trs faible (par rapport limpact total de la maladie). Si lon peut amliorer la morbidit chirurgicale en rduisant la taille de la tumeur, il faut envisager un traitement propratoire (noadjuvant) par imatinib. Il convient galement dtudier la possibilit de rendre oprable une GIST par traitement mdicamenteux, mme pour les patients qui reoivent dj un traitement

INFORMATION
Les tapes de lopration / rsection : R0 : bord tissulaire non tumoral
sous le microscope et absence de mtastases R1 : tissu tumoral reconnaissable sous microscope en bordure du segment rsqu et absence de mtastase R2 : tumeur visible macroscopiquement en bordure ou mtastases loignes dtectes.



CONSEIL
Concernant la chirurgie des mtastases sous traitement par imatinib, une tude est prvue en Europe (EORTC 62063). Ds que la communaut GIST en apprendra davantage ce sujet, les diffrentes organisations de patients GIST ne manqueront certainement pas den faire part. Opration en cas de carcinome de lestomac Opration en cas de GIST Zone de scurit dans le tissu sain

par imatinib pour une GIST avance. Une coopration interdisciplinaire troite entre loncologue et le chirurgien est indispensable pour dterminer la meilleure possibilit dintervention (crneau pour lopration) aprs la rponse thrapeutique ou la stabilisation de la maladie. Il convient cet

gard de prendre en compte : Des examens prcis et minutieux Aucune dcision prise court terme, car il ne sagit pas dune situation durgence.

Informations supplmentaires concernant les GIST et les oprations chirurgicales :


Des n images mdicales parfaites par endochographie, TC ou TRM sont essentielles pour toutes les oprations. La n taille de la tumeur nest pas le seul critre pris en compte pour dcider de lablation dune petite tumeur, la vitesse de division des cellules est galement dterminante. Mme les petites GIST peuvent rellement reprsenter un risque lev et doivent donc tre retires (voir le point 4.6 sur lvaluation des risques). Les n petites tumeurs sous-muqueuses limites localement peuvent tre retires par la chirurgie mini-invasive (cest--dire, par cliochirurgie). Une petite GIST savre parfois pernicieuse : une petite partie seulement est visible alors que la majeure partie se trouve lextrieur de lorgane (une sorte deffet iceberg ). Les n grosses tumeurs sont donc opres prioritairement par ouverture. En n cas de GIST dans lestomac, la surface retirer dpend de la taille de la tumeur primaire. Pour les petites tumeurs, ( jusqu env. 3 cm), une r section de la paroi stomacale (pouvant, selon sa localisation, avoir lieu par laparoscopie) peut suffire. Les tumeurs

IMPORTANT
Un patient dont la maladie mtastase ou inoprable a t contrle sous imatinib, ou est mme devenu oprable, doit discuter dune intervention potentielle avec un chirurgien expert en GIST. Bien sr, une intervention reste toujours une preuve physique et morale. Cependant, il faut aussi prvoir le phnomne dapparition de la rsistance limatinib (mutation secondaire), en dpit de tous les succs obtenus avec un traitement par imatinib. Une lsion ayant t opre est une source de risque moindre quune lsion devenue rsistante et ventuellement ingurissable. Il ne sagit pas de choisir entre le mdicament et le scalpel. Il sagit plutt de mettre en uvre la thrapie multimodale des GIST mentionne dans le dernier chapitre, qui consiste gagner le plus de temps possible sur la maladie grce une combinaison de thrapie chirurgicale et mdicamenteuse.

IMPORTANT
Lobjectif primordial dune rsection est denlever lensemble de la tumeur, sans que celle-ci nclate ou ne se dsagrge en petites parties. Les GIST sont enveloppes dans une pseudocapsule comparable une peau trs fine qui ne doit pas clater durant lopration. En effet, une rupture de la tumeur peut dtriorer normment le pronostic, car les cellules tumorales peuvent alors se disperser librement dans la cavit abdominale (tumor spillage) et tablir de nouveaux foyers de maladie (mtastases). Lors daffections mtastases, on retrouve encore des patients dont le compterendu dintervention rapporte des cas de rupture durant lopration. En lien avec ce sujet, nous avons dj trait de la biopsie (prlvement de tissus) dans le chapitre 3 de ce guide.



5. Thrapie chirurgicale
de taille plus importante doivent tre rsques au cours dune opration (avec ou sans traitement propratoire par imatinib). Lablation complte de lestomac peut tre ncessaire, selon la taille de la tumeur, mais nest pas systmatique. En n cas de GIST dans lintestin grle, le retrait du segment porteur de la tumeur, f lanqu dune zone de scurit de 2 5 cm est en gnral suffisant. Lextension du retrait aux ganglions lymphatiques ou une partie intestinale plus importante nest pas conseille en raison de la faible frquence des mtastases lymphatiques.

5.2. Chirurgie mini-invasive ou laparoscopique


La chirurgie mini-invasive (ou chirurgie en trou de serrure ) est un terme gnrique dcrivant les interventions impliquant une ouverture minimale de la peau et des tissus conjonctifs. Au dbut des annes 90, la chirurgie laparoscopique sest impose pour les oprations dablation de la vsicule biliaire, puis pour des oprations plus complexes effectues dans la cavit abdominale. Une incision plus petite et des lsions moindres des tissus conjonctifs pour atteindre lorgane oprer permettent en effet de diminuer les douleurs postopratoires et, souvent, dacclrer la convalescence et la mobilisation. Cependant, on peut relever quelques inconvnients dans lutilisation de cette technique : Une vue densemble du champ n opratoire rduite. Des n lsions des tissus conjonctifs, le plus souvent asymptomatiques, mais encore plus importantes. Une dure dintervention plus longue n et une capacit dintervention retarde en cas de complication grave telle quune hmorragie dans le champ opratoire.


CONSEIL
En cas dopration dune GIST volumineuse, le retrait complet de lestomac peut savrer indispensable. La prise daliments ou de boissons peut alors parfois devenir un problme quotidien pour les patients touchs. Le livretconseil rdig en allemand Essen und Trinken nach Magenentfernung, (Boire et manger aprs la rsection de lestomac) expose et dveloppe en dtail tous les problmes pouvant apparatre aprs une gastrectomie. Il donne galement des recommandations alimentaires et comportementales. Il existe peut-tre de tels guides dans votre langue pour aider les patients ayant subi une gastrectomie.

Ce sujet doit encore faire lobjet de dbats contradictoires. Un laparoscopeur expriment dclarerait quil possde un meilleur aperu de la situation et quil a besoin de moins de temps que pour une opration ouverte. Dans les premires annes des thrapies GIST, la chirurgie mini-invasive ntait pas encore accepte comme technique dintervention dans le cadre de cette pathologie. Depuis, cette mthode a su se trouver une place et est utilise ds lors que la localisation et la taille de la tumeur le permettent.

Paramtres valables lheure actuelle :


Opration mini-invasive pour une n taille de tumeur pouvant atteindre 5 cm, rsection partiellement possible pour les tumeurs plus importantes. Gnralement, la taille de la tumeur nest pas dfinie par lopration, mais par louverture existant pour le dgagement du tissu rsqu. Opration avec la technique n No-Touch , sans toucher la tumeur. Opration effectue uniquement par n un chirurgien trs expriment en GIST et en laparoscopie.

5.3. Surveillance aprs lopration


Lobservation du patient long terme et des intervalles rapprochs est importante, mme aprs le retrait russi de la tumeur Les patients GIST ne doivent en aucun cas tre considrs comme guris aprs une intervention russie et renvoys chez eux sans surveillance rgulire ultrieure. Vous trouverez davantage dinformations ce sujet dans le chapitre 11.

Caractristiques de lARF:
Procdure peu douloureuse et non n agressive pour le patient. Risques calculables : leffet secondaire n le plus frquent est une lgre fivre, car le matriel cellulaire dtruit induit une raction inf lammatoire dans lorganisme. Le danger dentraner des cellules tumorales dans une autre partie du corps est pratiquement nul, car le canal dintroduction est galement chauff la fin de la procdure. Actuellement, seules les mtastases n allant jusqu 5 centimtres au maximum peuvent tre traites de la sorte. En n cas de prsence de plusieurs mtastases, aucune des tumeurs ne doit dpasser 3,5 centimtres. Outre le bon contrle local des n tumeurs, lARF est associe une trs faible morbidit et mortalit.

5.4. Traitement des mtastases hpatiques


En cas de mtastases GIST dans le foie, diffrentes options de traitement pourront tre proposes en fonction de la localisation, du nombre et et de la taille de ces mtastases. Actuellement, le premier choix thrapeutique est limatinib dont la posologie initiale peut tre augmente en cas de progression de la maladie. Cependant, dautres options thrapeutiques peuvent tre galement utilises (ventuellement en complment de limatinib).

RFA (Radiofrequenzablation)

4. Ltat gnral du patient, une autre


maladie grave ou des problmes cardiaques ne permettent pas denvisager un quelconque geste chirurgical.

ARF (ablation par radiofrquence)


Lors de lARF, une lectrode similaire une aiguille est introduite dans la mtastase sous contrle par TC. De petites antennes la pointe de linstrument mettent une frquence radio (une sorte de courant lectrique) conduisant un chauffement important du tissu. La mtastase est cuite , tout comme les bordures de tissu sain afin dtablir une zone de scurit. Une petite incision dans le ventre, souvent si rduite quelle ne ncessite mme pas de points de suture, est suffisante pour introduire la sonde radio dans le foie. En principe, une anesthsie locale suffit et le patient peut gnralement rentrer chez lui le jour suivant.

EXEMPLE
Chez une patiente, deux mtastases hpatiques avaient connu une rgression et une troisime, qui se situait trs dfavorablement dans la constellation de la rsection avait fait lobjet dune thermoablation. La patiente navait malheureusement pas poursuivi son traitement par imatinib. Au bout de 12 mois, une rcidive a t diagnostique dans le foie, non pas lemplacement de la thermoablation, mais proximit. Il sagissait de nouvelles mtastases. Cela montre que lARF peut tre un traitement local efficace pour la destruction de lsions existantes, mais quelle ne peut se passer dune thrapie mdicamenteuse parallle.

Opration / rsection
Thoriquement, il est possible de retirer jusqu 80 % du foie, car le tissu hpatique a la particularit de se rgnerer, du moins partiellement. Toutefois, les mtastases GIST peuvent parfois savrer inoprables, notamment dans les cas suivants : 1. Diffrentes parties du foie sont touches par des mtastases. Une opration est alors souvent impossible, car le volume de tissu hpatique retirer serait trop important. 2. De nouvelles mtastases apparaissent aprs une premire opration du foie. 3. Les mtastases se trouvent sur des parties vitales du foie et interdisent toute intervention.



5. Thrapie chirurgicale
LITT (thermothrapie au laser)
Lors de la LITT, le tissu hpatique tumoral est dtruit au laser. Pour ce faire, une fine fibre de verre est introduite directement dans la mtastase. Cette fibre conduit le rayonnement lumineux jusqu la mtastase pour la dtruire par mission de chaleur. Lnergie indispensable et la dure de lintervention sont calcules pralablement par ordinateur. Dans la plupart des cas, la LITT peut tre ralise sans opration. Aprs une anesthsie locale, une fine aiguille est introduite dans la mtastase ( travers la peau), puis la fibre de verre est glisse dans laiguille. Lintervention nest pas douloureuse, le patient ressent tout au plus une sensation de pression ou de chaleur. La procdure complte est ralise sous TRM. La TRM permet, tout comme la TC, de raliser des clichs du foie afin de surveiller le droulement de lopration. Les conditions indiques pour une LITT se rsument de la manire suivante : Prsence de mtastases hpatiques n Les n mtastases sont inoprables Nombre des mtastases hpatiques 5 n Diamtre des mtastases hpatiques n 5 cm Une meilleure administration du n mdicament chimiothrapeutique dans la tumeur Un n allongement du temps de contact entre le mdicament et la tumeur Llimination rapide du mdicament et n donc la rduction de la toxicit associe (intoxication)

5.5. Thrapie nodadjuvante imatinib + opration


On entend par thrapie noadjuvante (latin adjuvare : aider) une thrapie entreprise avant lopration dune tumeur. Une thrapie noadjuvante consiste gnralement en une chimiothrapie, une radiothrapie, une hormonothrapie. En cas de GIST, il sagit le plus souvent dun traitement propratoire par imatinib. Le but de ce traitement est dobtenir une amlioration de la situation initiale en vue dune opration chirurgicale. Dans le cas des GIST, il sagit de rendre la tumeur vritablement oprable en rduisant sa taille pour limiter les consquences dune intervention trop lourde. On parle ce sujet de downstaging dune affection tumorale. Le traitement propratoire par imatinib doit stendre sur un minimum de 4-6 mois jusqu ce que lon obtienne la rponse maximale qui dterminera le moment optimal de lopration.

Transplantation de foie
On ne dispose encore que de peu dinformations au niveau international concernant la transplantation de foie en cas de GIST. Dans les cas connus, un certain succs est rapport, mais les donnes relatives la survie des patients sont absentes. De manire gnrale, une transplantation de foie nest pas recommande actuellement. Les patients concerns doivent en outre prter attention aux points suivants : Une transplantation est une intervenn tion lourde et complexe. Elle ncessite une condition physique relativement bonne. Elle ne devrait tre ralise quen dernier recours - le tissu hpatique, comme mentionn plus haut, pouvant se rgnrer. Le n patient a besoin dun organe issu dun donneur adquat. Il est donc inscrit sur une liste dattente. Personne ne peut prdire exactement le moment de lintervention. En cas de maladie grave, les chances dobtention dun organe chutent. Aprs lopration, le patient a besoin n de mdicaments supplmentaires (par ex. des immunosuppresseurs) afin dviter le rejet de lorgane tranger par lorganisme. La n tumeur primaire sest dj montre capable de former des mtastases dans le foie. Elle pourrait donc ventuellement en former dautres dans le foie nouvellement transplant.

Chimio-embolie
Ce terme dsigne lobstruction des vaisseaux sanguins alimentant une tumeur par un mlange de mdicaments vasoconstricteurs et cytostatiques. Lirrigation de la mtastase est donc interrompue , empchant ainsi cette dernire de se dvelopper. La chimio-embolie a t utilise principalement chez les patients GIST prsentant des mtastases hpatiques. Par rapport la chimiothrapie traditionnelle, cette technique offre plusieurs avantages tels que : Le n blocage du f lux sanguin artriel vers la (ou les) tumeur(s)

EXEMPLE
Un patient atteint dune grosse GIST lestomac a t trait pendant plusieurs mois par imatinib. Au bout dun certain temps, on constate que le tissu timural sest transform en kyste sous leffet de limatinib, tout en conservant une taille similaire. Le reste de la tumeur a d alors subir une rsection limite une petite zone de la paroi gastrique : le patient a pu tre opr tout en conservant son estomac.



Situations permettant dutiliser des traitements noadjuvants :


Tumeurs importantes semblant n inoprables, mais pouvant encore recevoir un traitement adjuvant. Patients pour lesquels une grande n intervention (tendue et mutilante) pourrait provoquer de graves squelles postopratoires. On essaie alors de rduire la tumeur laide dun traitement mdicamenteux dans le but de minimiser limpact de la future intervention chirurgicale. Les donnes et expriences recueillies ce jour proviennent principalement de lpoque o lon traitait les GIST mtastases par imatinib et o lon effectuait ensuite une intervention. Il nexistait pas alors de thrapies cibles noadjuvantes.

Nouvelles donnes comparant les taux de rsection R0 :


Chez les patients recevant un traitement par imatinib gnral Chez les patients recevant un prtraitement noadjuvant env. 75% betrgt env. 86% betrgt

On suppose que dans le cas des 14 % dautres patients il nexistait pas de staging, ce qui signifie quils prsentaient un ensemencement pritonal qui navait pas t dtect initialement.

INFORMATION
Les grandes GIST sont le plus souvent hypervascularises, ce qui signifie quelles sont fortement irrigues. Cela peut rendre la situation trs difficile pour le chirurgien. Grce au prtraitement par imatinib et larrt de la prolifration tumorale, ces tumeurs deviennent souvent plus faciles matriser, car moins sujettes hmorragie, et ce, parfois mme sans recours des transfusions sanguines. De plus, si la taille de la tumeur prend relativement longtemps se rduire, la prise de contraste par TC se rtablit par contre trs rapidement. Cela offre une mthode de contrle quand on ne dispose daucune TEP. Les chimiothrapies noadjuvantes sont dsormais bien tablies pour les carcinomes gastriques et rectaux. Les taux de rponse dune thrapie par imatinib en cas de GIST sont comparativement beaucoup plus levs.

IMPORTANT
En se basant sur le nombre sans cesse croissant des expriences et des donnes existantes, les principaux experts GIST sont convaincus quune intervention multiviscrale des GIST primaires ne constitue plus la thrapie standard et quil faudrait toujours tudier pralablement la possibilit dune thrapie propratoire par imatinib dans cette situation.

EXEMPLE
Une GIST situe dans le rectum et dune taille de 6 cm a pu tre rduite une taille de 15 x 25 mm grce un prtraitement denviron une anne. Cette rduction a permis dliminer le reste de la tumeur grce une rsection locale avec conservation de la continence. Une ilostomie a t pratique (anus artificiel) pour permettre une bonne cicatrisation et a t referme trois mois aprs.



5. Thrapie chirurgicale
tude Apollon
Il existe actuellement peu dtudes internationales sur limatinib en traitement noadjuvant pouvant accueillir des patients. Un exemple cependant, celui de ltude Apollon en Allemagne. Il sagit dune tude en phase II consacre au traitement noadjuvant de patients atteints de GIST locales avances. Ltude dirige par le professeur Thomas Licht (Oberstaufen) est mene dans diffrents centres GIST spcialiss. Les patients y reoivent de limatinib pendant 4-6 moins afin de rduire leurs tumeurs. Ils sont ensuite oprs en fonction de la rponse thrapeutique et de la progression de la tumeur (et selon les possiblits). Aprs le traitement administr durant ltude, les patients sont contrls intervalles dfinis.

5.6. Opration + thrapie adjuvante par imatinib


Adjuvante dsigne ici leffet dune thrapie daccompagnement. Il sagit ici dun type de thrapie prventive administre aprs une ablation complte de la tumeur afin de prvenir une rcidive ventuelle (mesure de prophylaxie). Un traitement adjuvant est plutt destin aux patients prsentant un risque lev de rcidive en dpit du succs de lintervention. Il traite les mtastases potentiellement existantes, mais pas encore visibles, afin de rduire la probabilit dune rechute.

tumeurs de 3-6 cm. Par contre, les cas de grosses tumeurs de 6-10 cm et les tumeurs suprieures 10 cm ont montr un net cart entre les deux groupes. Les avantages de cette thrapie adjuvante par imatinib sont indiscutables. Une thrapie adjuvante par imatinib permet damliorer la survie sans rcidive de nombreux patients GIST aprs rsection complte de leurs tumeurs.

Premiers rsultats dune tude amricaine explorant le bnfice de limatinib en adjuvant, prsente devant le congrs 2007 de lAmerican Society of Clinical Oncology (ASCO). tude de limatinib en situation adjuvante aprs lexrse de la tumeur ACOSOGZ9001 (Phase III) (Ronald DeMatteo, tats-Unis)
Au cours de cette tude randomise en double aveugle, 708 patients GIST ont reu pendant un an une dose quotidienne de 400 mg dimatinib ou un placebo aprs rsection totale de leurs tumeurs primitives suprieures 3 cm. En cas de rechute, ltude permettait aux patients du groupe placebo de recevoir de limatinib 400 mg/jour tandis que les patients qui recevaient dj 400 mg dimatinib par jour voyaient leur dosage augment 800 mg/ jour. Le critre principal de ltude tait la survie sans rcidive et le critre secondaire la dure de survie globale. Ltude a mis clairement en vidence que la survie sans rcidive tait plus leve avec imatinib quavec le placebo. Ltude des sous-groupes na montr aucune diffrence significative entre les rsultats du groupe imatinib et ceux du groupe placebo dans le cas des


Conclusion : les patients ayant un risque GIST lev (tumeur primaire 6 cm) profitent le plus dun traitement adjuvant avec une dure de survie sans rcidive prolonge. Limatinib a t bien support chez la majorit des patients. Aprs une anne de traitement adjuvant, il na pas pu tre constat, comme cela tait prvisible, de diffrence dans la dure totale de survie.

IMPORTANT
Malheureusement, des patients sont toujours nouvellement diagnostiqus : qui ne connaissent pas la classification de leur risque et sont peut-tre des patients haut risque. dont lattention na pas t attire par les chirurgiens sur lexistence de thrapie adjuvante par imatinib dans le cadre dtudes. En ce qui concerne les tudes en cours, le facteur temps joue un rle essentiel, car les patients ont un dlai de 12 semaines aprs leur opration pour intgrer les deux tudes qui sont menes actuellement en Europe.

Deux grandes tudes cliniques sont en cours en Europe et devront, nous lesprons, apporter des rponses indiscutables ces questions.

tude scandinavo-allemande (phase III) :


tude comparant limpact dun an n dimatinib en thrapie postopratoire contre trois ans sur la survie sans rcidive .

Ltude europenne EORTC (phase III) :


tude comparant la simple surveillance n un traitement postopratoire par imatinib sur 24 mois.



6. Le traitement par imatinib


Limatinib a t utilis pour la premire fois chez une patiente de 50 ans souffrant dune GIST mtastase et chez qui les traitements conventionnels comme la chimiothrapie, le thalidomide et linterfron avaient chou. En mars 2000, le traitement avait dbut avec une posologie initiale de 400 mg par jour et aprs une courte priode, une diminution impressionnante des mtastases hpatiques avait pu tre observe. Les examens de contrle jusquen fvrier 2001 avaient confirm la quasi-disparition de toutes les mtastases sous le traitement continu. Plusieurs tudes menes en Europe, en Australie et aux tats-Unis ont montr une efficacit exceptionnelle accompagne par des effets secondaires relativement faibles. Sur la base des rsultats disponibles, lautorisation de mise sur le march europen de limatinib a eu lieu le 31 mai 2002 pour le traitement des GIST inoprables ou mtastases. Consquence : on assiste une division cellulaire permanente et donc la prolifration des cellules cancreuses. Limatinib est un mdicament dvelopp de manire rationnelle, administrable oralement (comprims) et contenant un driv de la phnylaminopyrimidine dont le mcanisme daction repose sur le blocage comptitif du site de liaison lATP de certaines tyrosines kinases. Cela signifie que la molcule dimatinib est construite de manire remplacer exactement lATP dans la poche de liaison de la tyrosine kynase et quelle bloque celle-ci. La division cellulaire permanente est donc arrte puisque la tyrosine kinase ne reoit plus dnergie sous la forme dATP lui permettant denvoyer des signaux de division.

Simulation informatique : liaison cible de limatinib (en vert) dans le rcepteur c-kit.

Inhibiteur de tyrosine kinase

6.1. Mode daction


Les rcepteurs de tyrosine kinases (protines) servent la transmission de signaux de lextrieur vers lintrieur de la cellule. La transmission des signaux seffectue par la liaison dun facteur de croissance avec la partie dun rcepteur protine (une sorte dantenne) situe lextrieur de la cellule. Cette liaison conduit une mise en relation avec un deuxime rcepteur qui provoque le dclenchement dune cascade de signaux lintrieur de la cellule (avec laide dATP = nergie). Cette cascade de signaux est primordiale pour la rgulation de la croissance, de la diffrenciation et de la mort programme des cellules saines. Dans une cellule GIST, la cascade de signaux est active continuellement sans facteur de croissance du fait de dfauts gntiques spcifiques (mutations) et elle ne peut plus tre arrte naturellement.

Extrieur de la cellule

Extrieur de la cellule

ATP P P P

Imanitib

Division cellulaire
Cellule saine : lATP (nergie) dclenche une cascade de signaux (division cellulaire).

Division cellulaire
Cellule GIST : la molcule dimatinib bloque comptitivement lemplacement de la liaison ATP. Sans ATP, il ny a plus de dclenchement dune cascade de signaux (division cellulaire).

0

Limatinib et le groupe des thrapies cibles sont des mdicaments dvelopps par les chercheurs pour atteindre des cibles spcifiques dans les cellules tumorales malades.

Quest-ce que cela signifie en termes simples ? Comment agit limatinib ?


Vous vous souvenez sans doute de notre exemple avec la maison, les boutons de sonnette kit1 + kit2 et le transformateur? Limatinib, un inhibiteur des tyrosines kinases, enraye la transmission du signal jusquau centre de la cellule. Dans notre

exemple de la maison, cela signifie que le traitement par imatinib cible la transmission dnergie entre le transformateur (tyrosine kinase) et le rcepteur dans le centre de la cellule. LATP est une molcule fournissant lnergie ncessaire de nombreux processus dans lorganisme.

Imatinib : le premier mdicament de thrapie cible en tude clinique de phase II :


Diminution des tumeurs > 50 % chez plus de la moiti des patients (50-60 %) Stabilisation des tumeurs chez un quart un tiers des patients Inefficacit chez (seulement) un patient sur 6 un patient sur 10

6.2. Posologie
Une posologie de 400 mg 800 mg dimatinib par jour est actuellement trs bien tolre. Il est conseill de commencer immdiatement le traitement (au moins 400 mg par jour) en cas de diagnostic indubitable : de tumeur inoprable et/ou de mtastases Ce traitement doit tre maintenu sans interruption. Le mdicament est pris avec un grand verre deau, une posologie minimale de 400 mg/jour jusqu une dose maximale journalire de 800 mg (prise en deux fois : 2 x 400 mg). Certains patients tolrent limatinib mieux le matin, dautres mieux le soir. Lheure exacte de la prise ne joue aucun rle, mais il convient de ne pas en changer constamment. Si un patient oublie de prendre sa dose quotidienne, il ne doit pas doubler sa dose le jour suivant.

Les donnes de la large tude de phase III ont confirm ces rsultats :
Disparition complte (CR) des tumeurs chez env. 3-6 % des patients Diminution de la taille des tumeurs dau moins 50 % (PR) chez env. 45 % des patients Stabilisation des tumeurs (NC/SD) chez 26-30 % des patients chec thrapeutique > 25% (PD) chez env. 9-26 % des patients. Sur la base des rsultats disponibles, lautorisation de mise sur le march europen de limatinib a eu lieu le 31 mai 2002 pour le traitement des GIST inoprables ou mtastases avec une posologie de 400 mg/jour. Comme expliqu plus haut, la dtermination de la taille de la tumeur par TC pour valuer la rponse la thrapie induit souvent en erreur, car un enkystement ou un saignement intratumoral peut ne pas modifier la taille de la tumeur, mais son mtabolisme est compltement paralys. Cependant, si lexamen des deux types de clichs (avant et aprs le traitement) ne permet pas de dceler une diffrence de taille, il peut rvler une diffrence de densit indiquant un changement de la structure tissulaire. Cest pourquoi, outre lvaluation de la taille de la tumeur par TC, la mesure de la densit (en HU = Hounsfield Units) est trs importante (voir chapitre 4.6).

EXEMPLE
Supposons que cette molcule dATP soit une cl sadaptant dans le trou de la serrure du transformateur. Des clsATP arrivent en permanence dans la serrure pour louvrir. Un flux dnergie est alors transmis pour stimuler la division cellulaire, puis la cl-ATP sort de la serrure. La molcule de limatinib prsente galement une forme lui permettant de sadapter exactement dans le trou de la serrure. Cette fausse cl sinstalle dans la serrure du transformateur dans lequel les cls-ATP tentent de sintroduire leur tour. Nanmoins, la place est dj occupe par la molcule dimatinib et la cl-ATP ne peut se lier au transformateur. Le transfert dnergie na donc pas lieu et la division cellulaire / croissance tumorale est inhibe. Pas dnergie sous forme dATP, pas de transmission du signal du transformateur vers la sonnette au centre de la maison. Si les fausses cls dimatinib sont assez nombreuses (dose minimale), les cls-ATP nont aucune chance dentrer dans la serrure.

6.3. Rponse et efficacit


Dans les tubes essai, limatinib a montr les effets suivants sur les cellules tumorales de GIST: Inhibition de la division cellulaire Induction de la mort programme (apoptose) des cellules tumorales

1

6. Le traitement par imatinib


Efficacit de limatinib
Peut tre efficace chez les patients prsentant des mutations du c-kit ou du PDGFR Montre une efficacit maximum en cas de GIST avec mutation sur lexon 11 ou 9 de c-kit Peut savrer efficace chez les patients sans mutation sur c-kit grce son effet inhibiteur de la croissance tumorale, mais pas sur la rduction de la taille des tumeurs Entrane habituellement une rduction optimale de la tumeur aprs 3-4 mois, parfois aprs un an seulement.

6.4. Variation de la rponse limatinib


Au cours de lASCO 2005, une mise jour des rsultats de lanalyse des mutations a t prsente. Parmi les 332 patients GIST qui ont t traits au cours de ltude amricaine de phase III (400 ou 800 mg dimatinib par jour), 324 des tumeurs examines se sont rvles kit+ (positives). Des mutations de c-kit ont t dtectes chez 86 % des tumeurs. Comme dj montr lors des examens prliminaires, cette importante srie a confirm la dpendance de la rponse limatinib envers les diffrents types de mutations. Ainsi, le taux de rponse au traitement en cas de mutation sur lexon 11 (la mutation

de loin la plus frquente sur kit) est de 67 %, alors que celui observ chez les patients avec une mutation sur lexon 9 est de 40 % seulement. Le taux de rponse des tumeurs sans mutation sur kit (type sauvage) est aussi de 40 %. Ces diffrences hautement significatives se ref ltent galement dans la dure jusquau moment o le traitement devient inefficace : 576 jours pour les mutations sur lexon 11 pour 306 ou 251 jours pour les mutations sur lexon 9 ou kit de type sauvage.

6.5. Rponse des GIST kitngatives


Au cours de la mme prsentation, 8 tumeurs sur les 332 examines sont apparues kit-ngatives. De manire intressante, des mutations ont t dtectes dans 7 de ces 8 tumeurs GIST : dans la protine c-kit dans 4 cas et dans PDGFR (platelet derived growth factor receptor alpha, lun des rcepteurs de tyrosine kinase utiliss par c-kit dans 3 cas. La dure de survie sans progression de la maladie nest pas apparue diffrente de celle observe avec les GIST kit+ (positives). Ces rsultats confirment lexistence dun petit sous-groupe de GIST kit-ngatives dtectable par analyse des mutations, ce qui est important car le traitement par imatinib conduit aux mmes bnfices thrapeutiques que pour les tumeurs kit+ (positives).

La TEP (Tomographie par mission de Positrons) est la mthode dimagerie mdicale utilise pour mesurer lactivit mtabolique des tumeurs ( activit vitale des tumeurs). Plus une tumeur est active, plus elle consomme des nutriments (une forme spciale de glucose). Cela conduit la libration de particules riches en nergie (positrons) qui marquent alors le film en noir ( gauche, 4 clichs avant le dbut du traitement).

Plus lintensit de la zone noire est forte, plus la tumeur est active. Limatinib peut en quelques jours (ou semaines) bloquer lactivit de division des cellules et donc la croissance de la tumeur. Ce processus est visible sur les clichs de TEP : lintensit de la zone noire est moins marque (4 clichs droite). Une ombre au niveau de la vessie est galement visible chez les sujets sains, car le colorant TEP est limin dans les urines.

Survie :
Survie des patients avec GIST mtastase avant limatinib : Au bout de 2 ans : 26% Survie prouve des patients avec GIST mtastase sous imatinib : Au bout de 2 ans : 72-76%



6.6. Pronostic
Alors que la dure de moyenne de survie dun patient avec GIST mtastase tait de 19 mois avant limatinib (voir tableau du chapitre 3.8), il existe aujourdhui de nombreux patients qui vivent trs bien depuis plus de 6 ans sous ce traitement mdicamenteux.

une progression apparat au bout de quelque temps, cest--dire, un dveloppement de la maladie. Seulement 10 20 % des GIST sont initialement rsistantes limatinib. Mais aprs 2-3 ans, des rsistances partielles ou totales peuvent apparatre chez 65 % des patients pour qui le traitement tait efficace en premier lieu.

En dautres termes : comment doser au mieux le mdicament ? 1. Doit-on commencer avec 400 mg et augmenter 800 mg en cas de progression ? ou 2. Doit-on commencer directement par 800 mg afin de retarder la progression le plus longtemps possible ?

Le traitement limatinib
Est si efficace quenviron 3 4 fois plus de patients sont encore en vie aprs 2 ans, compar lpoque sans imatinib Offre env. 3 4 fois plus de chances de survie, par rapport aux rsultats obtenus avec la chimiothrapie classique Montre une efficacit maximale en cas de GIST avec une mutation sur lexon 11 ou 9 de c-kit. La dure maximum de leffet positif (= rduction ou stabilisation de la tumeur) dimatinib est observe chez les patients avec une mutation sur lexon 11 ou 9.

3. Il est important de se rappeler que chaque personne est diffrente et que toutes les GIST ne sont pas identiques. Les patients rpondent donc diffremment au traitement en fonction de nombreux facteurs, comme nous lavons vu plus haut.

Nouvelle tude ASCO 2007 : comparaison de la posologie 400 mg vs. 800 mg


Une mta-analyse (synthse de deux grandes tudes menes aux tats-Unis et en Europe) a compar la posologie quotidienne de 400 mg dimatinib avec la posologie quotidienne de 800 mg pour le traitement de GIST inoprables et mtastases. La comparaison des rsultats des tudes EORTC 62005 et SWOG S0033 comprenant un total de 1640 patients a montr quaucun des deux dosages ne reprsentait un atout vis--vis de lautre concernant la dure de survie totale moyenne. Cependant, le dosage de 800 mg montre un avantage significatif quant la dure moyenne de survie sans progression de la maladie. Les patients ont t observs sur des priodes de 45 mois. Les patients atteints de mutation de lexon 9 ont dvelopp sous 800 mg dimatinib par jour une rechute beaucoup plus tardivement que les patients traits 400 mg. Cependant, il na t constat aucune diffrence dans la dure globale de survie.

6.7. Dbats sur le dosage de limatinib


Concernant la dose de dpart (400 mg ou 800 mg par jour), il existe deux tudes diffrentes : une amricaine et une europenne. La question est actuellement la suivante : quelle est la dure jusqu la reprise de la progression de la maladie (time to progression) en relation avec la posologie dimatinib et quelles sont les diffrences constates dans les dures totales de survie ?

Important propos de tous les cas de succs lis limatinib et les espoirs associs 1. Dans ltat actuel des connaissances,
ce mdicament ne peut pas gurir les patients avec GIST. Le principal objectif du traitement par imatinib est une rduction de la taille de la tumeur ou un ralentissement de lvolution de la maladie pendant le plus longtemps possible. Un patient souffrant de GIST a dclar ce sujet : Limatinib ne peut pas tuer le tigre GIST, mais peut faire en sorte quil reste bravement en cage pendant le plus de temps possible .

IMPORTANT
Au cas o vous seriez confront(e) en tant que patient(e) ou parent une courbe de survie (survival en anglais) dans le cadre dune publication ou dun expos, gardez surtout lesprit quil sagit l de valeurs statistiques passes concernant de nombreux patients et NON un pronostic valable pour VOUS. Le fait dextrapoler un pronostic pour votre cas serait totalement erron.

Conclusion : cette mta-analyse fournit une


preuve claire que lavantage dune thrapie dose leve de 800 mg/jour pour la dure de survie sans volution dpend du type de mutation. Les patients dont lexon 9 est atteint en bnficient le plus. Pour les patients exon-9 connus, la posologie 800 mg a donc t recommande au cours de lASCO. Cette posologie devra tre intgre dans les Guidelines NCCN et les recommandations europennes.

2. Certains patients sont connus dans la


communaut GIST pour leur tat stable sous imatinib depuis plus de 6 ans. Chez dautres patients, les tumeurs rpondent moins bien au traitement ou



6. Le traitement par imatinib 6.8. Effets secondaires sous imatinib


Les effets secondaires observs le plus frquemment sous imatinib figurent ci-dessous. Les effets secondaires sont dfinis par la lgislation sur les mdicaments (Arzneimittelgesetz : AMG) comme tant des effets indsirables apparaissant lors de lutilisation conforme de mdicaments . Cela signifie que lorsquun mdicament est pris conformment aux recommandations du fabricant (voir la notice dutilisation fournie dans lemballage du mdicament), des symptmes indsirables peuvent survenir. noter : il nexiste aucun mdicament sans effet secondaire. Au cours des tudes cliniques, des effets secondaires peu nombreux ou bien tolrs ont t observs chez de nombreux patients sous imatinib. Ces rsultats sont documents : limpact des effets secondaires sest rvl faible chez la plupart des patients (92 %) et la majorit dentre eux a pu continuer le traitement. Les effets secondaires (la plupart du temps de faible svrit : degr 1-2 selon la NCIC) les plus frquents ont t : Des oedmes (rtention deau), des nauses, des crampes musculaires, des diarrhes, des ruptions cutanes, de la fatigue, des saignements, de lanmie, une perte de poids et une sensibilit au soleil. De plus, une modification des valeurs hpatiques et des saignements intestinaux ont t nots chez quelques patients. Le mdecin traitant doit contrler rgulirement les valeurs sanguines afin dvaluer ltat du patient. Les effets secondaires les plus importants figurent ci-dessous. Ils ont t collects tout au long de la priode dutilisation de limatinib qui est prsent de 6 ans. En raison de la jeunesse du mdicament, il nexiste pas encore dtude long terme.


Cependant, il est trs souvent rapport que la plupart des effets secondaires diminuent ou disparaissent aprs plusieurs semaines ou mois de traitement.

Dtails des effets secondaires du traitement limatinib dme = rtention deau


Les oedmes peuvent apparatre dans diffrentes parties du corps et donc conduire des symptmes divers, comme un n gonf lement sous les yeux un n gonf lement de la partie infrieure des jambes une n augmentation du volume corporel une n insuffisance respiratoire une n prise de poids

Nauses
Des nauses surviennent souvent rapidement aprs la prise dimatinib. Elles peuvent persister et saccompagner de vomissements et dune perte dapptit. Crampes ou tremblements musculaires. Ces symptmes apparaissent souvent la nuit, par crises.

Le pre spirituel de limatinib : le Dr. Brian DrukerDirecteur du Leukemia Center lOregon Health Sciences University (OHSU)

Diarrhes
Les diarrhes apparaissent par crises. Attention ! En cas de diarrhes persistantes, limatinib risque dtre limin plus rapidement. Consultez votre mdecin dans ce cas.

ruptions cutanes; dmangeaisons


Les ruptions cutanes peuvent apparatre sur certaines zones du corps et disparaissent trs souvent avec le temps. Elles sont inconfortables pour le patient, car elles saccompagnent frquemment de fortes dmangeaisons.

Simulation informatique : action de limatinib par le blocage de la poche de liaison

Fatigue
Une fatigue apparat souvent chez les patients 1-2 heures aprs la prise dimatinib. Cette fatigue peut galement tre cause par dautres facteurs tels que :

lanmie (carence en globules rouges). n lhypoglycmie (chez les patients mann quant dapptit et mangeant trop peu). la n dpression et la tristesse induites par la maladie. les n troubles du sommeil.

masse corporelle peut tre accompagne dun affaiblissement gnral et dune carence en vitamines et en sels minraux.

6.9. Ne pas interrompre imatinib !


Tous les experts GIST sont unanimes : le traitement par imatinib ne doit en aucun cas tre interrompu aussi longtemps que le patient le tolre et bnficie de ses effets.

Sensibilit au soleil
Une sensibilit augmente aux rayons solaires a t observe chez de nombreux patients sous imatinib. Dans ce cas, vous devez vous protger ds le dbut avec des vtements adquats ou des crmes solaires avec un indice de protection lev.

Saignements
Les saignements sont difficiles identifier et interprter pour les patients. Ils peuvent nanmoins tre dcels partir des signes suivants : des n selles noires un n gonf lement du ventre des n douleurs aigus ou similaires des crampes survenant par vagues une n pleur du visage particulirement prononce des n douleurs ou une sensibilit la pression au niveau du ventre un n arrt de lactivit intestinale des n nauses, des vomissements Important! En cas de la moindre suspicion de saignements, consultez immdiatement votre mdecin. Le temps joue dans ce cas un rle primordial.

1. Continuer le traitement en cas de rponse positive


Comme la montr ltude franaise BFR14, il ne faut pas interrompre le traitement par imatinib en cas de rponse positive. Cette tude sest penche sur lhypothse selon laquelle un arrt momentan du mdicament pourrait viter le dveloppement de rsistances. Un total de 48 patients, dont la GIST tait bien contrle par un traitement de 400 mg dimatinib par jour pendant 12 mois, (rmission complte/partielle ou au moins stabilisation de la maladie) a t randomis (rpartition au hasard) en deux groupes : chez 25 patients, imatinib a t interrompu jusquau retour de la progression de la maladie, alors que chez les 23 autres, le traitement a t continu. Aprs six mois seulement, un retour de la tumeur a t observ chez la moiti des patients dont le traitement avait t interrompu. Dans le groupe trait de manire continuelle, aucune progression na t note. Compte de ces rsultats, ltude a t arrte et limatinib a t de nouveau administr tous les patients qui nen prenaient plus.

Lanmie (carence en globules rouges)


Une anmie est reconnaissable une pleur de la peau et des muqueuses ; une fatigue et un tat de faiblesse gnrale ; des difficults de concentration ; une diminution des performances ; des cphales ; des nauses ; une hypotension ; des palpitations ; des tourdissements ; ou une insuffisance respiratoire. Elle peut galement tre le signe de saignements internes. Elle ne peut tre diagnostique que par des analyses de laboratoire.

CONSEIL
Gestion des effets secondaires :
De nombreux effets secondaires peuvent tre combattus ou soulags grce des mthodes mdicales traditionnelles ou alternatives. Ces moyens sortiraient largement du cadre de ce guide sils devaient tre tous exposs ici. Par consquent, de nombreuses organisations de patients atteints de GIST ont dvelopp et mettent rgulirement jour des aides et des documents de synthse sur ces mthodes, en collaboration avec des mdecins et des pharmaciens ayant une exprience des GIST. Prenez contact avec votre organisation de patients ou votre mdecin traitant et demandez-lui de laide concernant la gestion des effets secondaires.

Conclusion 1 : linterruption du traitement


par imatinib aprs une anne de thrapie prsente un risque trs lev de rechute, et ceci, indpendamment du type de rponse. Par consquent, une interruption du traitement nest pas recommande.

Perte de poids
Une perte de poids apparat souvent aprs une opration lourde (comme une intervention au niveau des intestins ou de lestomac) en raison de laffaiblissement du corps, de la perte dapptit ou dune intolrance envers les aliments. Cette perte de

Conclusion 2 : mme si beaucoup plus de


patients GIST ont subi une rechute dans le groupe dessai que les patients nayant pas interrompu leur traitement jusqu la progression de



6. Le traitement par imatinib


la maladie, linterruption de la thrapie na eu aucune incidence nfaste sur la survie totale. Linterruption de la thrapie pourrait donc reprsenter une solution pour les patients GIST qui ne supportent pas limatinib, puisque les tumeurs apparues lors dune rcidive au cours de ltude ont pu tre rapidement contrles dans 86 % des cas.

4. Ne pas interrompre le traitement trop longtemps en cas dopration/rsection


Chez certains patients sous imatinib, le mdicament a t interrompu pendant lopration, parfois jusqu 4 semaines. Les experts GIST recommandent ces patients dinterrompre la prise de la prparation peu avant lintervention et de reprendre le traitement 3 5 jours aprs.

NINTERROMPRE COMPLTEMENT IMATINIB QUE DANS LES CAS SUIVANTS :


Effets secondaires extrmes, intolrables n et non traitables (exceptions) De n manire ponctuelle lors doprations/rsections tudes cliniques sur de nouvelles n substances, par ex. en cas de progression de la maladie Cas n particuliers lorsque la situation du patient le ncessite absolument IMPORTANT : seulement aprs entretien avec votre mdecin ! Prenez un deuxime avis mdical en cas de doute.

2. Ne pas interrompre le traitement en cas de rsistance (progression)


Parfois, la GIST rapparat aprs une rponse initiale positive au traitement par imatinib : elle semble tre devenue rsistante contre le principe actif. Une tude a dmontr que, dans ces cas galement, le mdicament ne devait en aucun cas tre interrompu. Chez 11 patients, le dveloppement de la progression a t suivi par TEP. Chez 9 patients, une reprise soudaine de lactivit mtabolique (f lare-up) (non observe avant la fin du traitement en dpit de la progression de la maladie) dans de nombreuses parties (ou parfois lensemble) de la tumeur et des mtastases a t note aprs larrt dimatinib. Certaines GIST en progression sous imatinib semblent contenir encore de nombreuses cellules tumorales continuant de rpondre au mdicament. Il apparat donc que cette proportion de tumeurs peut tre contrle par la continuation du traitement.

5. Ne pas interrompre systmatiquement le traitement en cas de valeurs hpatiques leves


Comme la plupart des mdicaments, le principe actif de limatinib est transform par les enzymes du foie pour tre assimil par lorganisme. Il est donc important de surveiller rgulirement le foie. Grce la recommandation dintrgration des valeurs hpatiques dans les analyses sanguines, loncologue peut sassurer que le mdicament naffecte pas le foie. Une trs faible proportion de patients prsente une modification des valeurs hpatiques. Il sagit daugmentation ou de diminution denzymes du foie comme la GPT, la GOT, la bilirubine ou lalbumine. Heureusement, ce phnomne est rare. Important : une modification des valeurs hpatiques nimplique pas obligatoirement une interruption de limatinib. Lexprience acquise jusqu prsent rvle de trs rares cas ncessitant une diminution de la dose, voire larrt complet de limatinib. Si vous tes sujet une volution des valeurs hpatiques, votre oncologue pourra traiter au mieux cette situation.

6.10. Interactions mdicamenteuses


Des substances comme limatinib et le sunitinib sont mtabolises dans le foie par des enzymes spcifiques (isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450). Elles inhibent aussi dautres groupes denzymes. Cela signifie que des interactions sont possibles avec dautres familles de substances ou de principes actifs. Ces interactions peuvent aussi bien diminuer ou amplifier les effets des mdicaments anti-GIST que ceux des traitements daccompagnement. Si vous prenez dj des mdicaments pour une autre maladie, il convient dtudier, au moment de commencer un nouveau traitement par imatinib ou sunitinib, dans quelle mesure ces nouvelles substances sont tolres ou quels sont les mdicaments de lancien traitement devant tre remplacs.

3. Une tude de lASCO 2007 le confirme : ne pas interrompre imatinib ! Une interruption du traitement au bout de trois ans ? Conclusion : une interruption de la thrapie
par imatinib reprsente un risque de rechute extrmement lev, mme pour les patients ayant reu un traitement durant trois ans. En dehors du cadre des tudes cliniques, une interruption du traitement nest donc pas recommande aprs une dure de 3 ans.

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques dimatinib :


Les substances inhibant lactivit de lisoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple : ktoconazole, itraconazole, f luconazole, rythromycine,



clarithromycine, cimtidine, ciclosporine, vrapamil, diltiazem, omprazole - dans une moindre mesure - ainsi que le pamplemousse, la carambole et leurs jus) pourraient diminuer le mtabolisme de limatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de limatinib.

la progestrone et les prparations base de millepertuis) pourraient donc rduire significativement la concentration dimatinib. Cela pourrait augmenter potentiellement le risque dchec thrapeutique. Lutilisation concomitante dimatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra tre vite. Si lassociation dinducteurs du CYP3A4 et dimatinib ou de sunitinib est invitable, il est envisageable daugmenter la dose du mdicament anti-GIST aprs discussion avec votre mdecin traitant et dans le cadre dune surveillance troite de la tolrance au traitement.

CONSEIL
Gestion des interactions mdicamenteuses :
les organisations de patients GIST tiennent certainement votre disposition des documents de synthse ce sujet auxquels vous pourrez vous rfrer.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de limatinib :


Les substances agissant comme inducteurs de lactivit du CYP3A4 pourraient augmenter le mtabolisme de limatinib et diminuer ses concentrations plasmatiques. Les traitements concomitants induisant le CYP3A4 (par exemple : la dexamthasone, la phnytone, la carbamazpine,

6.11. Progression sous imatinib


Vous trouverez des informations ce sujet dans le chapitre 7

IMPORTANT
Lors de la prise de nouveaux mdicaments (traitement daccompagnement, comdicamentation, traitement contre les effets secondaires, traitement dautres maladies, mdicamentation durgence, etc.), discutez avec votre mdecin de la mesure dans laquelle ils peuvent tre pris simultanment limatinib ou au sunitinib. Il en va de mme pour les autres traitements prescrits par des mdecins dautres spcialits mdicales, comme les dentistes. Si vous envisagez la prise de mdicaments (analgsiques, narcotiques, etc.), informez le mdecin concern que : vous tes atteint de GIST vous prenez de limatinib ou du sunitinib il existe des risques dinteractions mdicamenteuses

Substances actives dont la concentration plasmatique peut tre modifie par limatinib :
Limatinib inhibe lui-mme la concentration plasmatique de certains mdicaments comme les drivs de la coumarine, les bloqueurs du canal calcium (dihydropyridine), le paractamol, les statines, la ciclosporine, le pimozide, la carbamazpine, la digitoxine, les triazolo-benzodiazpines, la warfarine, etc. La warfarine tant mtabolise par le CYP3A4, les patients ncessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de lhparine standard ou de bas poids molculaire. Ladministration de warfarine est donc valable uniquement dans des cas trs prcis et dans le cadre dune surveillance trs troite. In vitro (en prouvette), limatinib inhibe lO-glycuroconjugaison du paractamol. La prudence est donc requise lors de lutilisation concomitante de limatinib et du paractamol, en particulier, avec de fortes doses de paractamol

EXEMPLE
Un passeport du patient GIST peut aussi savrer une bonne aide dans la gestion des interactions mdicamenteuses. Les membres de lassociation Das Lebenshaus peuvent par exemple se le procurer. Il leur suffit de le remplir et de lemporter partout o ils se rendent. On y trouve une liste rcapitulative des substances pouvant interagir avec limatinib PATIENTEN et/ou le suni-PASS tinib. En cas Ich bin GIS de besoin, le T-Patient/i n! Titel, Vor-/N achname: patient peut Geburtsda montrer tum: son pasBlutgruppe : seport au Informatio nen zu Diagno mdecin se, Therap ie, Nachsorg und fr den e medizinische n Notfall. traitant.



6. Le traitement par imatinib 6.12. Procration et grossesse


Procration : il existe dsormais dans le monde entier plusieurs dizaines denfants Glivec en bonne sant ayant t conus par des hommes sous traitement. Aucun cas de naissance avec la maladie na t signal dans les forums spcialiss. En rgle gnrale, il est probable que si le traitement a un effet ngatif sur les spermatozodes, il nagit pas sur la fertilit : la fcondation se produit le plus souvent uniquement avec les spermatozodes de qualit normale. Les exprimentations animales ont montr que limatinib na pas deffets clastognes, mutagnes, gnotoxiques et que la mobilit des spermatozodes est normale chez les sujets sous traitement. On ne connat pas non plus deffets mutagnes de limatinib sur les cellules souches. Une option consisterait (thoriquement) interrompre le traitement par imatinib pour procrer. Limatinib a une demi-vie de 18 heures. En dautres mots, la concentration plasmatique du mdicament diminue de moiti au bout de 18 heures, ce qui justifie la prise quotidienne. Environ 81 % de la dose absorbe est limine au bout de 7 jours, ce qui veut dire que lon en retrouve encore 19 % en cours de dgradation dans lorganisme. On pourrait ainsi supposer que les produits de la dgradation du mdicament ont quitt lorganisme au plus tard deux semaines aprs la dernire prise et que lon soit exempt dimatinib.

6.13. Surveillance contrle de lvolution


Le suivi des patients souffrant de GIST et de ceux sous thrapie mdicamenteuse est absolument indispensable. Vous trouverez des informations dtailles ce sujet au chapitre 11.

Grossesse : il en va autrement pour les


femmes, chez lesquelles linhibition de c-kit exerce une inf luence nfaste sur la division des cellules (souches) du ftus. Les grossesses sont donc absolument dconseilles sous traitement par imatinib, entendu que de svres dommages sont craindre pour lenfant.

IMPORTANT
Il ne sagit en aucun cas dune recommandation mdicale, dune recommandation des auteurs ou de taux reprsentatifs, mais seulement dun lment de dcision personnelle en vue de la rduction des risques.

IMPORTANT
Les consquences dun arrt de limatinib sont documentes (notamment par plusieurs tudes cliniques) et le couple en dsir denfant doit prendre une dcision personnelle concernant les risques prendre.

IMPORTANT
Le sujet de la planification familiale exige de peser ses dcisions en toute responsabilit, dcision dans laquelle le pronostic du patient joue notamment un rle important.



INFORMATION
Chiffres, faits et donnes concernant Imatinib/Glivec :
Nom de code de recherche : Principe actif : Nom commercial : Fabricant : Autorisation : STI 571 Imatinib-mesylate Glivec, aux tats-Unis : Gleevec Novartis ALL : Novembre 2001 (CML - Chronic Myeloid Leucemia, leucmie mylode chronique) ALL : Juin 2002 (GIST) Dans plus de 80 pays dans le monde GIST mtastase inoprable - Thrapie nodadjuvante imatinib - Thrapie adjuvante imatinib - Thrapies combines avec dautres substances en cas de progression Thrapies cibles voie orale (comprims) traitement continu = comprims de 100 et 400 mg 400 mg/jour - 800 mg/jour pour lexon 9 - Augmentation du dosage en cas de progression inhibiteur des tyrosines kinases = inhibiteur de la transduction du signal c-kit, PDGFR et Bcr-Abl

Autorisation GIST : Avenir GIST :

Classe : Forme dadministration : Posologie standard : Posologies spcifiques : Type : Inhibition :



7. Progression de la maladie 7.1. Vrification dune progression


Comme nous lavons dj dit, limatinib a permis dobtenir jusqu aujourdhui de trs bons rsultats dans le traitement de GIST inoprables et mtastases. Certains patients bnficient dun traitement sous imatinib depuis plus de six ans. Chez dautres patients, les tumeurs rpondent moins bien au traitement ou une progression (rcidive) apparat au bout de quelque temps. Seulement 10 20 % des GIST sont n initialement rsistantes limatinib. Aprs 2-3 ans, des rsistances partielles n ou totales peuvent apparatre chez 65 % des patients chez qui le traitement tait efficace au dbut. La premire mesure prendre en cas de suspicion dune progression de la maladie sous imatinib est lexamen prcis de la situation (vrification) :

Croissance des tissus tumoraux :


Une association active de nombreuses cellules GIST

Thrapie cible :
Toutes les cellules tumorales sont contrles par la thrapie par imatinib.

Rsistance limatinib :
Une cellule tumorale est ractive. Trop peu dimatinib ? Mutation secondaire ?

Progression locale (focale) :


La tumeur se dveloppe un seul endroit

Sagit-il vritablement dune progression ?


Progression locale (focale) :
Option thrapeutique ? Augmentation de la dose dimatinib 800 mg/jour + mesure ablative locale comme la rsection, lARF, la LITT

Progression systmique (multifocale) :


Option thrapeutique ? Augmentation de la dose dimatinib 800 mg/jour, changement la thrapie par imatinib, tudes cliniques

0

TC

Comment procder la vrification dune progression et quelles sont les questions se poser ?

43 HU

30 HU

1. Une progression est-elle confirme dans le vritable sens du terme ?


EXEMPLE
Une grande tumeur sous imatinib semble avoir grossi lexamen par TC. Si lon compare les deux images mdicales prises deux moments diffrents sans savoir quoi sattendre ni mesurer la densit de la tumeur, on constate simplement que les tissus sont simplement plus sombres et on pourrait supposer quil sagisse dune progression de la maladie. Il sagit en vrit dun enkystement classique du tissu tumoral sous imatinib, qui peut saccompagner dune augmentation de taille, paralllement une forte diminution de la densit.

TEP

Avant la thrapie par imatinib

Phnomne de pseudoprogression aprs deux mois sous imatinib : Rponse thrapeutique claire aucune progression !

Rsistance limatinib : Maladie en progression

Ce phnomne de pseudoprogression a souvent fait lobjet de mauvaises interprtations lors des premires annes du traitement par imatinib. Mais la connaissance des critres dvelopps par Choi et Antoch se dveloppant parmi les radiologues et les oncologues (voir point 4.6), ces erreurs de diagnostic sont heureusement devenues plus rares. Paralllement la TC, limagerie mdicale FDG-PET confirme ici labsence de progression. Ce contrle par TEP nest gnralement pas ncessaire si lon compare la densit des tumeurs (mesure en HU = Hounsfield-Units) sur les images obtenues par TC.

1

7. Progression de la maladie
Cet exemple montre clairement limportance du travail interdisciplinaire entre les diffrents experts oeuvrant dans leurs spcialits. Par exemple, un radiologue inexpriment en GIST pourrait diagnostiquer une progression de la maladie. Et si un oncologue galement novice en matire de GIST se contentait de lire le compte-rendu du radiologue sans se donner la peine de regarder les images mdicales ni de tenir compte de la densit de la tumeur, un diagnostic de progression serait pos trop rapidement, avec toutes les consquences nfastes sur la poursuite du traitement du patient !

2. Le diagnostic histologique confirme-t-il vraiment une GIST ?


EXEMPLE
Si lon compare les deux images de gauche prsentant des vues microscopiques de tissus tumoraux, on saperoit que toutes les cellules sont de types fusiformes. Les experts reconnatront que les deux tumeurs sont de type CD117 positif. Pourtant, ces lments microscopiques ne sont pas des GIST ! Limage 1 reprsente un mlanome malin tandis que limage 2 prsente un sarcome plomorphe. Puisque limatinib est sans effet sur ces deux maladies, il est clair que celles-ci volueront chez ces patients sous traitement atteints de pseudo-GIST .

de progression. On procde des oprations durgence ou on arrte limatinib en prparation dune nouvelle thrapie ventuelle ou une tude qui pourrait dbuter. Il est important, du point de vue du mdecin traitant, de prparer une constellation clinique propre et dtudier les options thrapeutiques potentielles, galement en collaboration interdisciplinaire et interhospitalire.

7.2. Algorithme de traitement en cas de progression


Si le diagnostic de progression est confirm radiologiquement, histologiquement et cliniquement, il convient de distinguer deux formes de progression comportant chacune des tapes de traitements ultrieurs.

A. Progression locale = progression de la maladie en certains endroits


Dans ce cas, on effectue une augmentation de la posologie de la thrapie systmique par imatinib et on envisage une thrapie locale comme la rsection, lARF (ablation par radiofrquence), la LITT (thermothrapie au laser) ou autre. Tenir compte de lordre dans la squence : augmentation de la dose + thrapie locale. Mme si cette squence est gnralement prsente en pratique dans le sens inverse. Il nexiste actuellement au niveau international aucune donne permettant de montrer un bnfice long terme des seules thrapies locales sur la dure de survie ce stade de la maladie. La raction consistant rpondre localement un problme local et dattendre que le problme se rsout est comprhensible, mais elle nest cependant pas confirme par les faits.

Diagnostic 1 : mlanome malin

Du fait de lactualit et de limportance croissante des GIST, un nombre plus important de GIST ont dernirement t diagnostiqus de manire errone, par confusion avec des mlanomes, des sarcomes ou des tumeurs desmodes. Il est une fois de plus ncessaire de pointer ici limportance de linteraction entre les spcialits mdicales. Ce nest que lorsque le pathologiste GIST expriment pose clairement un diagnostic de GIST que les spcialistes intervenant en aval, comme les oncologues ou les chirurgiens, peuvent mettre en uvre une thrapie approprie.

3. Existe-t-il un danger pour le patient qui ncessite une intervention immdiate ?


Diagnostic 2 : Sarcome plomorphe

Le patient prsente-t-il rellement des symptmes ou des douleurs ? La panique et les actions prcipites sont les plus grands problmes poss par un diagnostic


entreprend une augmentation de la posologie de la thrapie systmique en association avec une thrapie locale. Les patients GIST des deux grandes tudes comparatives (voir chapitre 6.7) et qui connaissaient une progression sous imatinib 400 mg/jour, se sont vus administrer une double dose de 800 mg/jour. Chez environ un tiers des patients (29-39 %), il a t observ une rponse de la tumeur, le plus souvent avec une stabilisation. Jusqu 20 % des patients qui connaissaient une progression 400 mg/jour ont bn-fici pendant plus de deux ans dune augmentation du dosage.

Progression focale : lsion dans une lsion

B. Progression systmique = progression gnrale de la maladie


Une progression systmique signifie simplement quil existe un grand nombre de progressions focales (multifocales). En dautres termes, une progression simultane de la maladie en certains endroits. Le mcanisme sous-jacent de biologie cellulaire en uvre, comme on le suppose actuellement, est le mme que pour les progressions locales (focales). Dans ce cas, lalgorithme de traitement actuel prconise en premier lieu une augmentation de la posologie de la thrapie par imatinib 800 mg/jour. Autres options en cas de progression systmique : Passage une thrapie par sunitinib n (Sutent ) (chapitre 8). Intgration du patient dans une tude n clinique utilisant de nouvelles substances ou de nouveaux concepts thrapeutiques.

EXEMPLE
Lsion dans une lsion : on constate en haut une progression locale sous traitement par imatinib. Celle-ci est constitue par une mtastase solide enkyste lors dun stade de transformation prcdent qui est devenue ensuite une lsion secondaire rsistante.

Cela signifie quune cellule est devenue rsistante sous traitement par imatinib. Dans ce cas, il sagit principalement de mutations secondaires. La premire lsion (mutation primaire) subsiste alors quune deuxime lsion (mutation secondaire) vient sajouter. Ces cellules secondaires devenues rsistantes se divisent et dvelop-

pent une deuxime tumeur. Nous sommes toujours en prsence de tissu tumoral sensible limatinib dans la lsion primaire, par exemple ceux ns dune mutation de lexon 11. Cependant, ces cellules ont dvelopp, en plus de leur mutation primaire, une mutation secondaire, par exemple de lexon 17. Ce nouveau foyer est rsistant limatinib, donc insensible. Il est possible de supprimer cette lsion focale laide de mesures locales ou par AFR, mais le problme reste entier : chez les patients traits localement pour une progression focale, la dure stendant jusqu la prochaine progression est denviron 5-8 mois. En dautres termes, si lon traite une progression focale uniquement de manire locale, il faut sattendre, statistiquement parlant, voir apparatre une nouvelle progression au cours des six prochains mois. Lablation dun de ces foyers ne garantit pas une amlioration du pronostic. Cest la raison pour laquelle on


7. Progression de la maladie 7.3. Les mcanismes de rsistance en cas de progression


On connat dsormais certains mcanismes de rsistance limatinib lors des progressions. Les deux principaux sont les suivants : A. La fausse rsistance pharmacocintique B. La rsistance gntique (mutations secondaires). ou peuvent inverser lvolution de la rponse thrapeutique avec une augmentation de la posologie. Si le patient ne dispose plus dune quantit suffisante de substances actives dans le sang, la tumeur se dveloppera de nouveau. Non pas parce que les cellules tumorales sont devenues rsistantes limatinib, mais simplement parce que lorganisme ne dispose plus de suffisamment de principes actifs pour bloquer les rcepteurs de toutes les cellules tumorales. Il ne sagit donc pas dune vritable rsistance, mais plutt dune fausse rsistance pharmacocintique : une diminution de la substance active par une clairance renforce, et donc une baisse de lefficacit de la thrapie par manque de mdicament.

Adresses possibles des mutations secondaires des rcepteurs c-kit

A. La fausse rsistance pharmacocintique


Aprs plusieurs annes dexprience en matire de traitement par imatinib, on a constat que les effets secondaires de la thrapie sattnuent avec le temps. Lintensit du traitement se rduit, le corps shabitue au mdicament. Ceci peut rjouir les patients, mais ils se posent aussi des questions sur les effets du traitement : diminuent-ils avec le temps ? Cela semble en effet tre parfois le cas. Il a pu tre dmontr dans des tudes que la clairance de limatinib, en dautres mots, llimination du mdicament dans la circulation sanguine , augmente avec le temps. En termes plus simples, la prise continue dimatinib 400 mg/jour signifie que les patients ont une plus grande concentration de principes actifs dans le sang au jour 7 quau jour 365. Le maintien de la posologie entrane une diminution continue de la concentration sanguine du mdicament. Ce qui explique pourquoi les effets secondaires sattnuent avec le temps ; quil y a peut-tre trop peu de principes actifs dans le sang pour atteindre lefficacit souhaite ; pourquoi une partie des patients sont sujets une progression avec le temps

Une solution simple : augmentation de la dose jusqu 800 mg/jour


On suppose ici que cela reprsente une partie des rsultats de laugmentation de la posologie. Lautre partie est constitue par les patients atteints de mutations de lexon 9 qui ncessitent, pour des raisons inconnues, une dose initiale plus leve de 800 mg/jour et donc une concentration sanguine plus importante. Ces patients exon 9 sont traits au dbut avec une dose trop faible et bnficient dsormais de la bonne posologie aprs augmentation de celle-ci. En raison du manque de donnes, il nexiste pas de recommandation systmatique et chronologique daugmentation de dose, et donc de priodes dfinies partir du dbut du traitement pour augmenter automatiquement le dosage. De mme, la mesure de la concentration sanguine nest pas un examen standard que lon peut effectuer de manire fiable et routinire.

IMPORTANT
On vous a prescrit une augmentation de posologie 800 mg/jour. Vous aviez dj des effets secondaires importants avec 400 mg dimatinib par jour ? Parlez-en avec votre mdecin : il peut tre tout fait possible et judicieux de ne pas augmenter la dose immdiatement 800 mg/jour, mais de procder par augmentation progressive par tranches de 100 mg.



B. La rsistance gntique
Lune des raisons pour lesquelles limatinib ne permet plus dobtenir un effet suffisant un moment donn, provoquant ainsi une progression de la maladie, est lapparition de nouvelles mutations dites secondaires . Ces mutations secondaires peuvent produire une rsistance gntique en cours de traitement. On connat dsormais deux grands mcanismes de rsistance :

13 % Target modulation (modulation de la cible) avec activation dautres kinases


En dautres termes, malgr le blocage de kit/PDGFR par le mdicament, les cellules tumorales continuent de crotre, ayant vraisemblablement trouv le moyen de contourner le blocage.

il convient donc de continuer de bloquer suffisamment les rcepteurs c-kit et dadministrer dautres substances visant les autres cibles. Par ailleurs, il convient de noter que les mutations secondaires ne se produisent pas uniquement comme de simples mutations. Cela signifie que les tumeurs un stade avanc de la maladie peuvent former des mutations secondaires totalement diffrentes. Jusqu aujourdhui, le nombre de mutations secondaires pouvant survenir na pas t prcis car il est trs difficile de reprsenter mthodiquement les mutations avec une concentration trs faible.

Dcouvertes importantes ce jour :


De plus en plus de donnes indiquent que sil survient une progression avec un inhibiteur de c-kit comme limatinib, lactivation ultrieure de c-kit constitue un facteur trs important de la maladie. Cela signifie que si lon ne cible plus c-kit dans la thrapie GIST, cela provoque dans la plupart des cas une progression trs rapide de la maladie. Dans lapproche thrapeutique mise en place en cas de progression,

37 % Target resistance (rsistance de la cible) par des nouvelles mutations (25 %) ou des amplifications (12 %)
La serrure de notre exemple, que les scientifiques appellent la poche de liaison c-kit (binding-pocket), ne sadapte plus soudainement la molcule dimatinib. Il faudrait donc modifier la molcule du principe actif pour lajuster la nouvelle poche de liaison c-kit. Malheureusement, on sait dsormais quil existe plusieurs mutations secondaires et donc, diffrents types de poches de liaison c-kit modifies. On peut donc difficilement concevoir un principe actif pouvant sadapter tous les nouveaux types diffrents de poches de liaison.

EXEMPLE
Vous vous souvenez sans doute de notre exemple avec la serrure et la cl du chapitre 6.1 ? Nous avions imagin que la fausse cl (imatinib) imitant la cl de lnergie (ATP) vienne bloquer la serrure du transformateur (tyrosine kinase) de manire inhiber la fourniture dnergie ncessaire la croissance ultrieure de la tumeur. Malheureusement, il apparat aprs quelque temps une forme de rsistance sous imatinib au cours de la laquelle se modifie la forme du trou de la serrure associe au transformateur (tyrosine kinase). Consquence : les molcules dimatinib ne peuvent plus entrer dans la serrure, le transformateur reoit nouveau de lnergie et les cellules GIST prolifrent de nouveau.

Efficacit in vitro du sunitinib/imatinib en cas de mutations c-kit


Mutations V560D V560D + V654A V560D + T670I V560D + D816H V560D + N822K V560D + Y823D Exon(s) 11 11 + 13 11 + 14 11 + 17 11 + 17 11 + 17 Localisation de la Poche de liaison ATP Poche de liaison ATP Activation loop Activation loop Activation loop <50 <100 <50 1000 >1000 >1000 ca. IC50 (nM)* Imatinib ~100 5000 10000 5000 ~1000 >1000 mutation secondaire Sunitinib

* = quantit ncessaire de principes actifs Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2006



8. Traitement par sunitinib


En dpit de la bonne efficacit de la thrapie par imatinib pour les GIST, on observe des progressions de la maladie chez une partie des patients (chapitre 6). Il existe pour ces personnes une thrapie de seconde ligne autorise depuis juillet 2006 : le sunitinib (Sutent ), qui constitue pour beaucoup une deuxime tape importante sur le chemin de la lutte contre les GIST. Ds les annes 90, le cancrologue Axel Ulrich et ses collgues de lInstitut Max Planck de biochimie de Martinsried ont prouv que le dveloppement des tissus tumoraux pouvait tre interrompu et que leur taille pouvait mme diminuer si lon empchait la formation des vaisseaux sanguins permettant dalimenter les cellules tumorales en oxygne. On sait que les facteurs de croissance jouent cet gard un rle important car en se liant des rcepteurs spcifiques de tyrosine kinase situs la surface des cellules des vaisseaux sanguins, ils dclenchent une cascade de signaux intracellulaires. Ces signaux provoquent langiogense (formation de vaisseaux sanguins) et favorisent ainsi la croissance de la tumeur. En se basant sur cette dcouverte, Axel Ullrich et Josef Schlessinger ont dvelopp durant plusieurs annes linhibiteur de tyrosine kinase multifonctionnel sunitinib (aujourdhui commercialis sous le nom de Sutent ; fabricant : Pfizer ; nom de code pour les tudes : SU 11248, o SU reprsentaient les initiales de Schlessinger et Ullrich). Compte tenu des rsultats positifs des tudes, lautorisation europenne de mise sur le march a t obtenue en juillet 2006, aprs lautorisation de mise sur le march amricain dlivr en janvier 2006 par la FDA, pour les indications GIST et carcinome des cellules rnales.

INFORMATION
Chaque anne, plus de 15 000 personnes contractent un carcinome des cellules rnales en Allemagne. La tendance est la hausse. Le sunitinib a tout dabord t autoris pour le traitement de patients souffrant de carcinomes des cellules rnales avancs ou mtastass aprs lchec dune thrapie de premire intention par interferon- ou interleukin-2. Depuis lors, le sunitinib a montr une dure de survie sans progression plus longue en cas de carcinomes des cellules rnales avancs et/ou mtastass dans une tude comparative avec linterfron- . Aussi, cette substance a t homologue au printemps 2007 comme traitement de premire ligne pour le traitement de ces carcinomes.

(fetal liver tyrosine kinase) du rcepteur du CSF1 (colony stimulating factor) et du rcepteur du RET (rearranged during transfection). Grce sa capacit dinhibition de plusieurs rcepteurs tyrosines kinases, le sunitinib prsente une activit antitumorale la fois directe et indirecte.

8.3. Posologie
Sur la base des tudes, la posologie recommande pour le sunitinib slve 50 mg en prise quotidienne durant quatre semaines conscutives, suivies dun arrt du traitement durant deux semaines (schma 4/2). Le cycle complet du traitement est donc de six semaines. Cependant, la prati-

8.1. Autorisation
Le sunitinib est autoris pour le traitement des patients atteints de GIST avances et/ ou mtastases aprs lchec ou lintolrance dune thrapie de premire intention par imatinib.

8.2. Mode daction


Le sunitinib, inhibiteur multikinase disponible sous forme de glules, est une petite molcule qui peut bloquer simultanment plusieurs voies de signal cruciales pour la croissance de la cellule et langiogense de la tumeur (formation de vaisseaux sanguins). Le sunitinib exerce un blocage comptitif de site de liaison lATP des tyrosines kinases spcifiques des rcepteurs et du PDGF (platelet-derived growth factor), des rcepteurs 1, 2 et 3 du VEGF (vascular endothelial growth factor), du rcepteur c-kit, du rcepteur 3 du FLT


que clinique dune thrapie permanente avec une posologie de 37,5 mg/jour (parfois moins) est dsormais de plus en plus courante. De nouvelles tudes cliniques dmarres en 2007 dtermineront si cette nouvelle procdure est aussi efficace et mieux supporte.

Chez les patients atteints de GIST rsistantes limatinib, le sunitinib a affich une amlioration de la dure de survie moyenne jusqu la progression de la maladie (27,3 semaines contre 6,4 semaines) et une nette amlioration de la survie totale. Le traitement par sunitinib a obtenu une rponse partielle chez 14 patients (6,8 %) et une stabilisation de la maladie (22 semaines ou plus) chez 36 patients (17,4 %). En comparaison, aucun patient du groupe placebo na obtenu de rponse partielle et 2 patients seulement ont observ une stabilisation de la maladie (1,9 %). Dans le groupe des intolrants limatinib, quatre patients sur neuf randomiss (slectionns au hasard) pour recevoir le traitement par sunitinib ont montr une rponse partielle et on a observ un seul cas de progression de la maladie. En comparaison, 3 patients sur les 4 de ce mme groupe placs dans le groupe placebo ont montr une progression de la maladie. Il na pas t observ de rponse partielle.

8.5. Effets secondaires


Globalement, les effets secondaires de svrit 1 et 2 sont frquents lors du traitement par sunitib, mais ils atteignent rarement les degrs de svrit 3-4. Les effets indsirables les plus frquents touchant plus de 50 % des patients sont la fatigue, des diarrhes, des nauses, des vomissements et des douleurs abdominales. Les intresss taient dj affects par la plupart de ces effets secondaires, et dautres, durant le traitement par imatinib.

8.4. Rponse thrapeutique


Dans une tude en phase I/II, 97 patients GIST ont t traits par sunitinib. Ces patients ont montr un taux de rponse de 8 % et une stabilisation de la maladie aprs un minimum de 6 mois 37 %. Le temps moyen coul jusqu la progression a t de 7,9 mois et la survie totale moyenne de 19,8 mois. En sappuyant sur ces rsultats, une tude internationale de phase III a t ralise pour comparer le sunitinib et un placebo par randomisation. 312 patients ont t intgrs dans ltude qui a t close prmaturment aprs les premires analyses intermdiaires planifies en raison de la nette supriorit du sunitinib.

Scan 0: Avant le traitement Cycle 1, Jour 0

Scan 1: avec SU 11248 Cycles 1, Jour 7

Scan 2: sans SU 11248 Cycle 1, dernier jour de larrt du traitement 

Scan 3: avec SU 11248 Cycle 2

8. Traitement par sunitinib


Effets secondaires du traitement par sunitinib
(observs durant la phase II de ltude)

Degr Nombre de patients n = 83 Fatigue Diarrhes Nauses Coloration de la peau Modification des valeurs des lipases Rougeurs, ruptions cutanes Stomatite = inflammation de la muqueuse buccale Hypertension = augmentation de la pression sanguine Anmie = diminution de la concentration de lhmoglobine et/ ou du nombre des globules rouges Syndrome mains-pieds = modifications rythmateuses de la coloration cutane au niveau de la face interne des mains et des pieds Hypothyrodisme Neutropnie = chute du nombre de globules blancs (donc diminution des cellules immunitaires dans le sang) Chute de la LVEF = Left ventricular ejection fraction (fraction djection du ventricule gauche) valeur chocardiographique n 63 56 45 33 25 25 21 18

Chaque degr Svrit 3&4 % 74% 68% 54% 40% 30% 30% 25% 22% n 7 3 3 0 11 0 1 9 % 8% 4% 4% 0% 13% 0% 1% 11%

Nouveaux effets secondaires apparaissant dans la pratique quotidienne des traitements sous sunitinib :
Un n hypothyrodisme survient chez environ un tiers des patients. Celui-ci requiert souvent un traitement qui se prsente trs simplement sous forme de comprims dhormones thyrodiennes de substitution. Puisque linsuffisance des fonctions thyrodiennes peut tre mortelle, une surveillance attentive est obligatoire. On n observe une inf lammation des muqueuses dans un maximum de 40 % des cas. Le n syndrome mains-pieds est un effet secondaire particulirement problmatique qui survient chez environ 20 % des patients. Lhypertension lie au traitement et qui n survient dans 20 % des cas peut parfois atteindre le degr 3 de svrit. Le traitement de lhypertension demande une mise en uvre judicieuse et adapte la thrapie. Lajustement de la tension artrielle doit tre adapt au cas du patient. On ne donnera pas ici de recommanda-

17

21%

5%

12 9 7

15% 11% 8%

4 0 4

5% 0% 5%

7%

2%

EXEMPLE
Un patient de 65 ans connaissant une progression de la maladie affichait avant la thrapie sous sunitinib une pression artrielle de 200 mmHg (pression systolique). Avec la prise de quatre mdicaments diffrents par jour, la valeur moyenne de la pression artrielle tait dsormais de 150. Pourtant, on essaie actuellement de pousser la pression artrielle vers 130 mmHg en changeant les mdicaments ou avec de nouvelles associations.

IMPORTANT
Un hypothyrodisme apparat chez environ un tiers des patients. Celui-ci requiert souvent un traitement qui se prsente trs simplement sous forme de comprims dhormones thyrodiennes de substitution. Puisque linsuffisance des fonctions thyrodiennes peut tre mortelle, une surveillance attentive est obligatoire.



tions normalises de substances ou de groupes de mdicaments. De mme, il nexiste aucune directive claire concernant les valeurs cibles. Comme nous lavons crit prcdemment, lhypertension artrielle ncessite un traitement et il faut sattendre ce quelle se rtablisse la fin du traitement par sunitinib. Par consquent, il est plus sr et important de traiter la pression artrielle par voie mdicamenteuse. Toutefois, on observe quelques cas de traitement o le mdecin, parfois en collaboration avec le cardiologue, essaie dobtenir des valeurs idales en associant plusieurs prparations. Cette mthode nest certainement pas efficace et peut tre trs difficile supporter pour certains patients. Tout en vivant un diagnostic GIST dj lourd, de nombreuses personnes concernes surveillent alors avec angoisse leur pression artrielle plusieurs fois par jour.

8.6. Interactions mdicamenteuses


Comme cela a dj t expliqu pour limatinib, la mtabolisation du sunitinib seffectue dans le foie. Par consquent, la concentration plasmatique du sunitinib peut tre augmente ou diminue par de nombreuses substances utilises couramment.

8.7. Principes thrapeutiques


Pour le traitement des GIST oprables, n lintervention chirurgicale ayant pour objectif lablation de la tumeur reste le but principal. Dans le cas de GIST avances localen ment ou mtastases, le traitement par imatinib 400 mg/jour reste la thrapie de premire ligne. Lutilisation de thrapies noadjuvantes et adjuvantes par imatinib fait lobjet dtudes cliniques actuelles. Dans le cas dune progression, on dtern minera sil sagit dune progression locale ou systmique. Une augmentation de la posologie 800 mg/jour est indique, selon les tudes ralises jusqu aujourdhui. Selon ces mmes tudes, un tiers des patients en tirent profit. Sur n la base des tudes ralises, le sunitinib est la thrapie de choix en cas de progression sous 800 mg dimatinib ou en cas dintolrance limatinib.

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du sunitinib :


Parmi les inhibiteurs CYP3A4, les substances suivantes peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du sunitinib : le ktoconazole, le ritonavir, litraconazole, lrythromycine, la clarithromycine, le pamplemousse, la carambole et leurs jus.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du sunitinib :


l a dexamthasone, la phnytone, la carbamazpine, la rifampicine, le phnobarbital et les prparations base de millepertuis tant donn que le sunitinib ne stimule pas les principales enzymes CYP et les inhibe que trs faiblement, il na aucune inf luence sur la concentration plasmatique des substances dont le mtabolisme ne dpend pas de CYP3A4.

CONSEIL
Gestion des effets secondaires :
De nombreux effets secondaires peuvent tre combattus ou soulags grce des mthodes mdicales traditionnelles ou alternatives. Ces moyens sortiraient largement du cadre de ce guide sils devaient tre tous exposs ici. Par consquent, de nombreuses organisations de patients atteints de GIST ont dvelopp et mettent rgulirement jour des aides et des documents de synthse de ces mthodes, en collaboration avec des mdecins et des pharmaciens ayant une exprience des GIST. Prenez contact avec votre organisation de patients ou votre mdecin traitant et demandez-lui de laide concernant la gestion des effets secondaires.

EXEMPLE
Un passeport du patient GIST peut aussi savrer une bonne aide dans la gestion des interactions mdicamenteuses. Les membres de lassociation Das Lebenshaus peuvent par exemple se le procurer. Il leur suffit de le remplir et de lemporter partout o ils se rendent. On y trouve une liste rcapitulative des substances pouvant interagir avec limatinib et/ou le sunitinib. PATIENTENPASS En cas de besoin, le patient peut monIch bin GIST -Patient/in! trer son passeport au mdecin traitant.
Titel, Vor-/N achname: Geburtsdatu m: Blutgruppe : Information en zu Diagno se, Therap ie, Nachso und fr den rge medizinisc hen Not fall .

CONSEIL
Gestion des interactions mdicamenteuses :
les organisations de patients GIST tiennent certainement votre disposition des documents de synthse ce sujet auxquels vous pourrez vous rfrer.



8. Traitement par sunitinib 8.8. tudes de lASCO 2007


A. Sunitinib chez des patients GIST rsistants limatinib
Le but de cette tude prsente par le Dr. Peter Reichardt tait de donner accs au sunitinib des patients qui nentraient pas en ligne de compte pour diverses raisons dans les tudes cliniques en cours et de recueillir diffrentes donnes concernant la scurit et lefficacit du traitement sous sunitinib. Depuis le 1er mars 2006, les patients ont reu une dose quotidienne de 50 mg dans le cadre de cycles de 6 semaines. Ils ont par la suite poursuivi le schma des 6 semaines actuellement autoris. 1012 patients GIST qui ne supportaient plus limatinib ou dont les GIST ne rpondaient plus suffisamment ont pris part cette tude ouverte qui a t mene dans 96 centres rpartis dans 33 pays. Dans 52 % des cas, la thrapie par sunitinib a d tre interrompue pour des raisons dintolrance. Une rduction du dosage a t ncessaire dans 33 % des cas. Effets secondaires graves les plus courants : Fatigue (8 %) Douleurs abdominales (9 %) Syndrome mains-pieds (8 %), Mais aussi des diarrhes, des nauses, des vertiges et de la dshydratation.

B. Comparaison de deux schmas de dosage


Dans cette tude multicentrique de phase II a t administre une dose quotidienne de 37,5 mg de sunitinib en comparaison avec le schma autoris des six semaines, o les patients reoivent une dose quotidienne de 50 mg pendant quatre semaines conscutives, suivies dune pause de deux semaines. La moiti des patients a pris le mdicament le matin, et lautre le soir. Le critre principal de ltude tait le bnfice du malade. Les patients du groupe dtude gnral ont vcu en moyenne 34 semaines sans rechute, en comparaison avec les 25 semaines du schma de dosage autoris (avec interruption). Lors de ltude, 25 % des participants ont profit dune rduction de dose 25 mg/jour en raison des effets secondaires et 53 % ont interrompu leur traitement. Les effets secondaires du groupe gnral sont comparables ceux du schma thrapeutique habituel.

8.9. Prsentation gnrale


Gnralits : en raison de sa multifonctionnalit, lutilisation du sunitinib semble prometteuse dans dautres affections cancreuses. Ainsi, dautres tudes cliniques sont en cours avec dautres entits cancreuses comme le cancer du sein, les tumeurs neuroendocriniennes (NET) et les carcinomes bronchiques non petites cellules. Dautres indications thrapeutiques sont en cours dessai clinique, parmi lesquelles les tumeurs malignes du tube digestif, de la vessie, du col de lutrus, des ovaires, de la prostate, du testicule, les tumeurs de la tte et du cou, ainsi que les mlanomes. Pour revenir aux GIST, une nouvelle tude internationale prvue pour le printemps 2008 tudiera un traitement par sunitinib en seconde ligne (prise continue de 37,5 mg/jour) avec des patients en progression et dj sous traitement par imatinib 400 mg/jour.

Conclusion : le sunitinib est gnralement


bien tolr par les patients GIST ayant dvelopp des rsistances ou des intolrances limatinib. En ce qui concerne lefficacit et les effets secondaires, la prise continuelle et quotidienne de 37,5 mg/jour est comparable au schma posologique autoris de prise de 50 mg/jour pendant 4 semaines conscutives avec deux semaines de pause. Il est indiffrent que le sunitinib soit pris le matin ou le soir. tant donn le fort taux dinterruption de traitement, le sunitinib devrait toujours tre administr aprs optimisation dune thrapie par imatinib.

Conclusion 1 : les effets secondaires avec le


sunitinib sont plus marqus quavec limatinib. Plus de la moiti des patients de cette tude ont d interrompre le traitement, dont 80 % cause des effets secondaires.

Conclusion 2 : au cours de ltude en cours


qui est mene auprs de patients GIST non slectionns parmi les personnes rsistantes limatinib, le sunitinib montre une bonne efficacit clinique et une tolrance acceptable, ce qui confirme largement les tudes prcdentes.

Le pre spirituel du sunitinib, le Dr. Axel Ulrich, lors de la remise du prix 2005 de lassociation de lutte contre le cancer Deutsche Krebshilfe par sa Prsidente, la professeure Dagmar Schipanski.

0

INFORMATION
Chiffres, faits et donnes concernant le sunitinib/Sutent :
Nom de code de recherche : Principe actif : Nom commercial : Fabricant : Autorisation : SU 11248 Sunitinib-malate Sutent Pfizer juillet 2006 (GIST et RCC), comme thrapie de deuxime intention Printemps 2007, comme traitement de premire intention pour les RCC - les maladies avances * GIST (tumeurs stromales gastro-intestinales) * Carcinome des cellules rnales (RCC = Renal Cell Carcinoma) - Autorisation pour le traitement en premire ligne du carcinome des cellules rnales avanc et/ou mtastas - tude : Utilisation en cas de progression Traitement existant par imatinib 400 mg/jour bereits unter 400mg/Tag Imatinib Thrapies cibles Orale (glules) Thrapie cyclique 6 semaines (4 semaines de traitement 2 semaines de pause) = glules de 12,5 mg, 25 mg et 50 mg 50 mg/jour pendant 4 semaines (autorisation) 37,5 mg/jour en continu (pratique clinique) Inhibiteur de tyrosine kinase Multicible = inhibiteur de la transduction du signal C-KIT, PDGFR, VEGF, FLT, RET, CSF

Autorisation pour :

Avenir GIST :

Classe : Forme dadministration :

Posologie standard : Posologies spcifiques : Type : Inhibition :

1

9. tudes cliniques de nouvelles substances


Quand des patients ne rpondent plus aux traitements standard par imatinib et sunitinib, il peut tre important quils puissent prendre part une tude clinique. Il peut tre aussi propos aux intresss des tudes relatives aux oprations/rsections, cest-dire concernant des traitements noadjuvants ou adjuvants. On peut aussi envisager des tudes sur de nouvelles substances ou de nouveaux dosages qui doivent tre compars avec les traitements tablis diffrentes phases de la maladie. Que vous soyez invit participer une tude ou que vous envisagiez votre participation, vous devez toujours disposer des informations suivantes : Des informations gnrales sur les tudes cliniques. Des informations sur les lieux et objectifs des tudes GIST en cours. Les critres dinclusion et dexclusion de ces tudes. Les alternatives et options possibles relatives ltude prvue. Ltat actuel des donnes relatives votre maladie : historique, copie des rsultats et comptes-rendus, dernires images mdicales par TC/TEP et si disponible, votre statut de mutation (dtermination des exons). Les efforts (de sant, psychiques, organisationnels, financiers, etc.) que vous devrez vraisemblablement assumer (important pour une participation une tude ltranger !). Rponses satisfaisantes du directeur ou du responsable dtude vos questions.

9.1. La base : les tudes cliniques


Tous les ans, plusieurs centaines dtudes cliniques sont menes dans le domaine de loncologie, avec plusieurs milliers de patients et pour de nombreuses indications. Les tudes cliniques sont des programmes de test contrls scientifiquement. Leur objectif est daider valuer lefficacit des nouvelles substances (nouveaux mdicaments ventuels). Toutes les thrapies fonctionnant avec succs sont le rsultat direct dtudes cliniques comme celles concernant limatinib. Malheureusement, les prjugs selon lesquels les tudes cliniques seraient des expriences conduisent un faible taux de participation des patients cancreux. En outre, les personnes atteintes dun cancer ne prennent que rarement part aux tudes cliniques, car : Elles ne comprennent pas les objectifs ou les concepts des tudes ; Elles ne comprennent pas les dtails des tudes proposes ; Elles nobtiennent pas rapidement dinformation ou les informations ne correspondant pas leurs situations. Pourtant, trs souvent, les nouvelles substances lessai ont dj fait la preuve de leur supriorit sur les thrapies existantes. Elles sont alors testes plus amplement afin de dterminer prcisment leur niveau de supriorit par rapport aux traitements standards. Ces tudes peuvent ainsi reprsenter une toute dernire chance pour les patients cancreux. Ce point serait trs certainement confirm par de nombreux lecteurs de ce guide, concernant limatinib. Beaucoup de substances et thrapies anticancreuses prometteuses sont en cours dtude clinique lchelle internationale. Lautorisation de limatinib pour les LMC et les GIST conduit au dveloppement de plus en plus de thrapies cibles anticancreuses. Ces molcules combattent spcifiquement les cellules cancreuses et


non les cellules saines, contrairement aux chimiothrapies classiques. Les nouveaux traitements anticancreux modernes sont plus efficaces et entranent moins deffets ngatifs pour les patients, comme des effets secondaires svres.

9.2. Les cinq tapes sur le chemin de la thrapie


En moyenne, 10 ans de recherche et dveloppement sont ncessaires avant quun mdicament soit disponible pour aider les patients. De plus, avant quune substance puisse tre prescrite aux patients et achete en pharmacie, elle doit passer par diffrentes tapes de tests trs svres.

tudes prcliniques :
Tests de laboratoire raliss avant (=pr) les premires phases cliniques : les caractristiques physico-chimiques des substances sont examines. A ce stade, il est important de savoir comment la molcule peut inf luencer le mtabolisme et quels peuvent tre les effets secondaires ventuels. Statistiquement, une seule substance teste en laboratoire sur 7000 est slectionne pour la phase suivante. Lensemble des exprimentations animales, souvent remises en question pour des raisons thiques, fait galement partie des tests de

laboratoire. Il convient cependant de noter que lutilisation danimaux est la seule manire de savoir si une substance donne a des effets dangereux dans un organisme vivant (par ex. effets cancrognes, toxiques ou nocifs pour le foetus). Si les rsultats de ces tests apparaissent convaincants, alors la molcule passe la deuxime tape.

Phase III :
La phase III a pour objectif de dterminer lefficacit de la substance. Au cours de chaque phase de ltude, la scurit est la priorit absolue. Un nombre plus important de patients permet une meilleure apprhension statistique des bnfices thrapeutiques relatifs la molcule. Lorsquun traitement prouv existe dj pour la maladie considre, la nouvelle substance est compare et value par rapport ce dernier. Souvent, plusieurs cliniques ou cabinets mdicaux de diffrents pays participent aux tudes de phase III selon les indications.

9.3. Recherches Internet sur les tudes


Langlais est la langue internationale pour la recherche, les sciences et la mdecine. Cela vaut naturellement aussi pour les GIST. Par consquent, la majorit des descriptions, des rsultats dtudes et des publications sont en anglais. cette difficult sajoute le fait que de nombreux sites Web et beaucoup doffres (en premier lieu provenant des sites dentreprises) sont accessibles uniquement aux mdecins (munis, par exemple, dun identifiant spcial).

Phase I :
Lorsquune molcule sur 7000 a russi passer le parcours du combattant des tudes prcliniques, elle est souvent teste sur un petit nombre de volontaires sains. Exception importante : les mdicaments utiliss dans le traitement des maladies particulirement difficiles soigner comme le cancer. Cest pourquoi les patients recruts pour les tudes cliniques de phase I concernant ces maladies difficiles sont normalement ceux qui ne rpondent pas/plus aux traitements autoriss et qui peuvent donc ventuellement bnficier des effets de la nouvelle molcule. Au cours de la premire tape des recherches, il sagit den savoir plus sur la manire dont le mdicament ragit dans le corps humain : rpartition, mtabolisation et tolrance. Les patients et les sujets sains volontaires bnficient dune surveillance mdicale trs troite, grce des analyses rgulires de sang et durine. Durant la phase I, la posologie du mdicament (doses et frquence dadministration) est galement examine.

Autorisation :
Toutes les donnes relatives au principe actif collectes lors des 4 phases sont alors values, organises et envoyes aux autorits charges de lautorisation dans chaque pays correspondant (la FDA pour les tatsUnis, lEMEA pour lEurope ou la BfArM pour lAllemagne). Cest pourquoi un mme mdicament arrive sur le march des moments diffrents en fonction des pays. Des experts dcident alors de lautorisation du mdicament pour une utilisation chez les patients.

A. Critres, abrviations et codes connatre


Les premires phases dtudes utilisent le plus souvent un code de recherche pour dcrire une substance qui sera baptise ultrieurement :

Par exemple, STI 571


Dans les phases suivantes, la substance reoit une appellation dsignant le principe actif :

Par exemple, imatinib


Dans les phases ultrieures, pour obtenir lautorisation de mise sur le march, ou aprs la mise sur le march, les tudes portent le nom du mdicament (marque).

Phase IV :
Aprs lautorisation de mise sur le march, des donnes supplmentaires peuvent tre collectes afin de documenter lefficacit et la tolrance long terme du mdicament.

Par exemple, Glivec ; aux tats-Unis : Gleevec


Fabricant/Socit pharmaceutique : Novartis

Phase II :
Lorsque les rsultats de la phase I confirment la bonne tolrance du mdicament, la phase II du dveloppement clinique peut commencer. Au cours de cette tape, il sagit de dterminer lefficacit thrapeutique de la substance et de dvelopper un schma de posologie optimal. Une tude de phase II complte peut se baser sur un nombre de patients allant jusqu 150.

Autres exemples
Code: SU 11248 BAY 43-9006 BMS 354825 AMN 107 RAD 001


Principe actif Sunitinib Sorafenib Dasatinib Nilotinib Everolimus

Nom : Sutent

Fabricant : Pfizer Bayer Bristol-Myers-Squibb Novartis Novartis

Nexavar Sprycel Tasigna

Certican

9. tudes cliniques de nouvelles substances B. Chaque tude porte un numro : le code de ltude
Exemples : C RAD 001C 2454
= tude de progression RAD 001 + Imatinib

C. Principales autorits charges de lhomologation et de la scurit des mdicaments


tats-Unis : FDA
www.fda.gov Food and Drug Administration (FDA) Europe : EMEA www.emea.europa.eu European Medicines Agency (EMEA) Allemagne : BfArM www.bfarm.de Bundesinstitut fr Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Suisse : www.swissmedic.ch Autriche : www.ages.at

9.4. Bnfices possibles associs la participation une tude clinique


Votre tat de sant global est examin n par des mdecins leaders dans le domaine des GIST (dans des centres spcialiss). Vous jouez un rle actif dans le combat n de votre maladie. Vous pourriez faire partie des premiers n patients bnficiant des effets du nouveau traitement. Vous serez examin(e) et surveill(e) n de trs prs. Vous apportez une contribution n prcieuse la recherche sur les GIST lchelle internationale.

SSG XVIII (GIST)


= tude scandinavo-allemande sur la thrapie adjuvante par imatinib

EORTC 62024
= tude europenne sur la thrapie adjuvante par imatinib Les rsultats des tudes sont prsents comme articles ou posters aux diffrents congrs sur le cancer (ASCO, ASCO-GI, ESMO, DGHO etc.) et sont publis dans des revues mdicales spcialises importantes. Les descriptions sont donnes comme dans lexemple suivant :

D. Recherche dtudes et de rsultats dtudes


tudes cliniques dans votre langue :
Renseignez-vous auprs de votre mdecin spcialiste GIST ou votre organisation de patients GIST.

9.5. Risques possibles associs la participation une tude clinique


Des n effets secondaires et des risques inconnus peuvent survenir avec la nouvelle substance. Les n effets thrapeutiques et secondaires peuvent tre moins avantageux que ceux de la thrapie standard. Vous pouvez ventuellement faire parn tie des patients pour lesquels ltude clinique napporte pas de bnfices (mme si elle apporte des bnfices pour la plupart des autres participants). Dans ce cas, vous devez, avant de participer ltude, examiner vos options en cas dchec de la thrapie. Avez-vous la possibilit, aprs la participation cette tude (ayant pour vous chou), de participer une autre ? Normalement, les frais associs n ltude / aux recherches sont pris en charge par lentreprise parrainant lessai. Les frais supplmentaires peuvent cependant ne pas tre rembourss par les

Titel: Indication and results of surgery following imatinib treatment of locally advanced or metastatic GI stromal tumors (GIST) Sub-category: Gastrointestinal Stromal
Tumors

tudes cliniques en langue anglaise :


www.clinicaltrials.gov www.cancer.gov/clinicaltrials www.eortc.be/protoc/listsites.asp www.gistsupport.org www.liferaftgroup.org www.clinicalstudies.info.nih.gov www.controlled-trials.com www.centerwatch.com www.cancerhelp.org.uk/trials/trials

Category: Sarcoma
Meeting: 2006 ASCO Annual Meeting

Abstract No: 9500 Citation: Journal of Clinical Oncology,


2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S ( June 20 Supplement), 2006: 9500 Author(s): P. Hohenberger, C. Langer, S. Pistorius, I. Iesalnieks, E. Wardelmann, P. Reichardt, Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie (cao-V)

Rsultats dtudes (communications, posters, articles) :


www.lh-gist.org oder www.gastrointestinale-stromatumoren.com www.gistsupport.org www.liferaftgroup.org www.asco.org www.esmo.org www.annonc.oxfordjournals.org


assurances maladie. Par exemple, les tudes ltranger ne sont pas prises en charge par la plupart des organismes de prise en charge des cots.

INFORMATION Jargon utilis pour les tudes cliniques


Groupe contrle :
Groupe de patients recevant le traitement tabli ou standard

Randomisation :
Procd de mlange au hasard. Slection au hasard des patients dsigns pour prendre le mdicament, la thrapie standard ou le placebo.

9.6. Raisons dexclusion possible dune participation


Le n nombre de patients prvus par ltude est atteint. Le recrutement est donc termin. Ltat de sant gnral du patient ne n permet pas sa participation, par exemple, en cas dinsuffisance hpatique ou rnale. Le n protocole (les critres de ltude) ne permet pas la participation du patient. Par exemple : traitement antrieur avec dautres mdicaments ou traitement avec un autre schma de posologie. Ltat de sant du patient (parfois aussi n croissance de la tumeur) se dgrade de manire si intense pendant ltude quune interruption savre indispensable. Le n risque de dgradation de ltat de sant du patient (parfois galement croissance de la tumeur) est si lev quil interdit sa participation une tude avec placebo (mdicament sans principe actif ). Une autre maladie interdit la participan tion du patient.

Groupe de traitement : tude en double aveugle :


Le mdecin et le patient ignorent si le patient reoit la substance tester, le traitement standard ou le placebo. tude en simple aveugle : le mdecin le sait. tude ouverte : les deux le savent. Groupe trait avec la nouvelle substance.

BSC = Best Supportive Care :


(ang.) traitement symtomatique optimal. Ce terme signifie le plus souvent que les participants une tude bnficient en premier lieu, dans le cadre de ltude, de la stratgie de traitement la mieux adapte leurs cas. En cas de progression de la maladie, le patient peut passer dans le bras de ltude consacr au mdicament test dans le cadre dun cross-over .

Protocole dtude :
Lignes directrices scientifiques de ltude dveloppes par lentreprise et les mdecins investigateurs (parfois en collaboration avec des associations de patients) et examins par les comits dthique correspondants. Elles rpondent, entre autres, aux questions suivantes : Quel est lobjectif prcis de ltude ? Combien de patients peuvent participer ltude ? Quels sont les critres dinclusion et dexclusion ? Quelles substances sont testes contre quoi et comment ? Quels examens sont mens ? Quand et comment ? Quelles informations seront collectes ? Que se passera-t-il aprs la clture de ltude ? Les patients pourront-ils continuer prendre le mdicament ? Quand, comment et o ? Etc.



9. tudes cliniques de nouvelles substances


INFORMATION
Off-Label-Use :
(ang.) Utilisation hors tiquette. Il sagit de la prescription de mdicaments autoriss en dehors des indications autorises lors de lhomologation, par exemple, celles concernant la maladie, le dosage ou la dure du traitement. En termes plus clairs, cest lemploi ou lapplication dun mdicament ne respectant pas son homologation.

Compassionate Use Program :


(ang.) : prescription par compassion. Il sagit dun programme durgence qui met en uvre un mdicament qui nest pas (encore) autoris, qui est potentiellement efficace et dont on a urgemment besoin pour certains patients. Il sagit dune utilisation anticipe tolre dun mdicament dans le cadre dun programme n de considrations humanitaires. Du point de vue mdical, le Compassionate Use dsigne lutilisation dun mdicament potentiellement efficace, mais pas encore autoris, dans des situations particulires o la vie de patients est menace ou quand des patients souffrent de maladies ayant des rpercussions graves ou ne pouvant tre traites autrement. Cette utilisation exceptionnelle seffectue dans le cadre de lobligation de soins du mdecin et de sa libert thrapeutique.

Les placebos ne sont pas utiliss dans les tudes en phase I ou II, et relativement rarement dans les tudes en phase III relatives aux cancers. Llment le plus important des tudes avec placebo pour les patients GIST est de vrifier la possibilit de passer du bras dtude placebo au bras dtude avec mdicament actif (cross over) ds que la maladie progresse. Lutilisation de placebo dans les tudes cliniques sur le cancer est gnralement controverse, thiquement discutable et peut souvent compromettre le succs dune tude, par un manque de patients volontaires pour y participer. Les experts GIST ne dconseillent pourtant pas les tudes GIST avec placebo, mais prfrent fournir aux patients toutes les informations ncessaires et discuter avec eux des avantages et des inconvnients prsents aux participants potentiels.

Orphan drug :
(ang.) : Mdicament orphelin. Le terme a t forg en 1983 pour dsigner les mdicaments utiliss pour le traitement des maladies rares (dites orphelines ). Quand une socit pharmaceutique reoit le statut de mdicament orphelin pour lune de ses prparations, elle bnficie de droits dexclusivit de dix ans partir de lautorisation de mise sur le march du nouveau mdicament, de lexemption de taxes et du traitement acclr de la demande dautorisation de mise sur le march.

9.8. savoir si vous participez une tude


Selon les directives de lICH-GCP (International Conference of Harmonization Good Clinical Practice : Confrence internationale dharmonisation - Les bonnes pratiques cliniques), un comit standard responsable des questions thiques et scientifiques pour la planification et la ralisation des tudes cliniques : une n explication exacte des risques et des bnfices inhrents la participation auprs des patients est une obligation, ainsi que leur signature sur le n consentement clair. De n plus, les patients ont le droit dinterrompre tout moment leur participation ltude sans avoir fournir dexplication.

9.7. tude avec utilisation de placebos


Au sens strict du terme, un placebo (latin : je plairai ) est un mdicament ne contenant aucune substance pharmaceutique active et ne pouvant donc pas gnrer un effet pharmaceutique. Leffet de ces pseudomdicaments nest donc pas pharmadynamique, mais purement psychologique.

Les tudes randomises en double aveugle avec placebo permettent dtudier trs prcisment lefficacit des mdicaments. Une partie des patients reoit ainsi le mdicament tester tandis que le groupe de contrle reoit un placebo ayant une apparence identique. Dans le cas des tudes GIST, on tudie non seulement lefficacit du mdicament en comparaison avec le traitement tabli, mais aussi en comparaison avec une situation sans traitement.


INFORMATION
Consentement clair
Le patient doit recevoir un document crit dcrivant tous les effets secondaires potentiels, les risques, les informations concernant les sjours lhpital, les examens, etc. ainsi que les bnfices escompts. Le patient et le mdecin dtude doivent signer ce document avant lintgration dans ltude. Ce document doit contenir explicitement les informations suivantes : La participation du patient est volontaire. La non-participation ou la sortie ultrieure du patient naura pas dincidences ngatives sur la suite de son traitement. La discrtion et la protection des donnes sont garanties. Dautres formulaires de consentement seront requis pour les prlvements de tumeur ou de sang.

Des tests au mdicament


JLes chercheurs testent des annes durant les nouveaux mdicaments au laboratoire et chez lhomme.

Laboratoire de recherche / exprimentation animale


Lors de la recherche de nouveaux mdicaments, des milliers de nouvelles molcules sont produites. Lors des exprimentations animales, les substances les plus prometteuses sont testes, entre autres, en termes deffets secondaires..

tudes chez lhomme (Phase I)


Le principe actif est test chez des volontaires sains ou dans les cas difficiles comme le cancer chez des patients slectionns soigneusement.

IMPORTANT
Les principaux experts GIST et plusieurs associations de patients GIST lchelle internationale rclament depuis longtemps aux socits pharmaceutiques, aux autorits dhomologation et aux commissions dthiques des documents dinformation sur les tudes et des formulaires de consentement clair comprhensibles et brefs, que les patients puissent lire dans un dlai raisonnable et avant tout, quils puissent comprendre. Il nest pas rare que les documents transmis aux intresss dans le cadre des tudes comprennent une vingtaine de pages remplies de jargon juridique et mdical.

tudes chez lhomme (Phase II)


Lefficacit et la posologie optimale du mdicament sont dtermines chez les patients.

tudes chez lhomme (Phase III)


Les effets secondaires et lefficacit sont examins et documents sur de nombreux patients.

Autorisation
Les phases de test durent plusieurs annes. La procdure dautorisation dure elle seule plus dun an dans certaines circonstances.

Utilisation chez les enfants


La plupart du temps, les enfants ne bnficient des mdicaments quaprs plusieurs annes de traitement sur les adultes.



9. tudes cliniques de nouvelles substances


Rcapitulatif : De nouvelles substances efficaces contre les GIST ?
Nom de code de recherche AUTORIS : STI 571 SU 11248 Imatinib Mesylate Sunitinib Malate Glivec/Gleevec Sutent Novartis Pfizer First-/Secondline Secondline Principe actif Appellation commerciale Fabricant Phase thrapeutique

TUDES EN COURS / PRVUES EN EUROPE : BMS 354825 AB1010 RAD 001 AMN 107 AMN 107 PTK 787/ZK 222548 Dasatinib Masitinib Everolimus Nilotinib Nilotinib Vatalanib Sprycel n.n. Certican Tasigna Tasigna n.n. Bristol-Myers Squibb ABScience Novartis Novartis Novartis Novartis/Schering Firstline Firstline Secondline Thirdline Firstline Secondline

TUDES EN EUROPE (HISTOIRE) : AMG 706 PKC 412 n.n. Midostaurin n.n. n.n. Amgen Novartis Secondline Secondline

TUDES AUX TATS-UNIS OU NON PRCISES POUR LEUROPE : BAY 43-9006 MLN 518 AZD 2171 OSI 930 MP 470 XL 820 CCI-779 AP 23573 IPI-504 17 DMAG / 17 AAG CNF1010 CNF2024 SNX-5422 KRX-0401 Genasense n.n. BEZ235 SF1126 Sorafenib Tosylate Auch MLN0518 - vorher: CT53518 n.n. n.n. n.n. n.n. Temsirolimus (Rapamycin-Derivat) n.n. n.n. 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin n.n. n.n. n.n. Perifosine Oblimersen Sodium Bevacizumab n.n. n.n.


Nexavar n.n. n.n. n.n. n.n. n.n. n.n. n.n. n.n. n.n. n.n. n.n. n.n. n.n. n.n. Avastin n.n. n.n.

Bayer Millennium Pharma Astra Zeneca OSI Pharma SuperGen Exelixis Wyeth-Ayerst-Labs Ariad Pharma Infinity Pharma InvivoGen Conforma/Biogen Conforma/Biogen Serenex Keryx Biopharm. Genta Inc. Genentech Novartis Semafore

Version : fin 2007 Document non exhaustif, sous rserve de modification, de suppressions, dajouts ou derreurs.

9.9. De nouvelles substances efficaces contre les GIST ?


Laxe de recherche le plus important aujourdhui est le dveloppement de nouvelles options thrapeutiques pour les cas de progression et donc, de rsistance limatinib. Les recherches visant mieux comprendre les mutations et les mcanismes de rsistance aboutissent actuellement au dveloppement de nouvelles molcules susceptibles de conduire de nouvelles thrapies cibles. Quelles sont les nouvelles approches de la recherche ? Comment pourraient agir de nouvelles substances ou thrapies combines quand limatinib ne suffit plus ? Nous avons besoin de monothrapies ou de thrapies combines pour : continuer de bloquer les rcepteurs c-kit, PDGFR et les autres rcepteurs de kinases cibler les mutations secondaires sur plusieurs nouvelles adresses perturber la cascade de signaux jusquau noyau des cellules GIST poursuivre de nouvelles cibles ou de nouveaux concepts inconnus ce jour Un futur concept thrapeutique possible contre les GIST pourrait se baser sur diffrentes molcules utilisables seules ou en combinaison en fonction des mutations des patients (mutations primaires et secondaires) ou dautres paramtres. Au niveau international, il existe environ 40 tudes cliniques portant sur 20 substances reprsentant potentiellement de futures thrapies contre les GIST. Il sagit gnralement dtudes en phase I ou II, le plus souvent des tudes de progression, qui se droulent aux tats-Unis et qui sont proposes aux patients GIST et aux personnes atteintes de sarcomes ou de tumeurs solides. En considrant les s tratgies thrapeutiques qui sous-tendent

ces diffrentes substances, on peut dfinir les catgories suivantes :

A. Les inhibiteurs de tyrosine kinase dans


lesquels la molcule originelle de limatinib a t modifie : Exemple : Nilotinib / AMN 107 / Tasigna

B. Les inhibiteurs multikinases visant


plusieurs structures cibles, principalement c-kit, PDGFR, VEGF et dautres kinases. Parfois, certaines cibles sont dj dfinies comme les adresses de mutations secondaires qui devront tre inhibes ou des cibles comprises dans la cascade de signaux parvenant au noyau cellulaire et qui seront inhibes de ce fait. Exemples : AMG 706, Dasatinib / Spycel

C. Les inhibiteurs de mTOR (en combinaison avec limatinib). Catgorie de substances qui empchent la prolifration des cellules tumorales en inhibant les voies de transduction des signaux passant par la kinase m-TOR. Exemple : RAD 001 / Everolimus / Certican

biteur provient de lobservation de la mastocytose, une affection cutane bnigne. De la mme faon que pour les GIST, les mastocytes sont dues des mutations du rcepteur c-kit. Outre des mutations primaires, par exemple de lexon 11, des mutations secondaires surviennent au niveau de lexon 17 dans la mastocytose. Or, comme vous avez pu le lire prcdemment, lexon 17 reprsente une des mutations secondaires critiques en cas de GIST et elle ne rpond mme pas de fortes concentrations dimatinib ou de sunitinib. Lors de premiers essais, laddition dun inhibiteur de HSP90 au traitement a permis de montrer une inhibition complte de cette mutation c-kit secondaire importante en moins de 24 heures. Les inhibiteurs de HSP90 pourraient faire lobjet dtudes cliniques en Europe et dans les pays germanophones.

E. Autres concepts, principes actifs et


molcules faisant lobjet de nouvelles recherches ou qui ont t tests en association avec des principes actifs actuels. Comme une grande partie de ces tudes nest pas accessible aux patients europens et que trs peu de ces substances parviendront prochainement en Europe, nous nous limitons ici aux substances et tudes pertinentes pour lEurope.

D. Les inhibiteurs de HSP90. Les protines


chaperons sont des protines importantes faisant partie du groupe des protines de choc thermique (HSP - heat shock proteins). Elles doivent ce nom au fait que lon a observ quelles rpondaient fortement lorsquelles taient soumises un stress thermique. En plus de cette raction au choc thermique, elles prennent part beaucoup dautres processus physiologiques importants comme le repliement, le transport ou llimination des protines. Une de ces nombreuses protines de choc thermique soulve un intrt croissant en oncologie : la protine HSP90. Il a t en effet montr que linhibition de cette protine permettait la sous-rgulation de nombreuses tyrosines kinases. La raison permettant denvisager lutilisation de cet inhi

CONSEIL
tudes et substances aux tats-Unis :
Vous pouvez obtenir des informations dtailles (en anglais) sur les tudes cliniques et les nouvelles substances ltude aux tats-Unis auprs de nos collgues du Life Raft Group www.liferaftgroup.org et du GSI GIST Support International www.gistsupport.org

9. tudes cliniques de nouvelles substances 9.10. tudes de traitement en premire ligne


Il sagit dtudes portant sur de nouvelles substances, des substances modifies ou de nouveaux concepts de premiers traitements administrs des patients GIST. Ces substances sont testes avant ladministration dimatinib, ou en comparaison avec limatinib. Une tude doit dmarrer au printemps 2008 sous la direction du Prof. Serge Leyvraz (Lausanne) en liaison avec quelques centres franais et ventuellement, avec quelques centres allemands, pour offrir le dasatinib des patients GIST nouvellement diagnostiqus. ce jour, les dtails de ltude ne sont pas encore publis, mais Das Lebenahus ne manquera pas de vous en informer en temps utile. de GIST avances ou mtastases, nayant pas t traits par imatinib, prennent depuis octobre 2006 une dose quotidienne de 7,5 mg de masitinib. Des rsultats sont actuellement disponibles pour 21 des 26 patients. Aprs une moyenne de 9 mois, 52,4 % dentre eux ont prsent une rponse partielle au traitement, 38 % se sont stabiliss et 9,5 % ont connu une rcidive. Les principaux effets secondaires constats ont t une fatigue gnrale, de la rtention deau, des crampes musculaires, des tourdissements, des douleurs abdominales, des ruptions de boutons, des diarrhes et des nauses. Conclusion : ces rsultats prliminaires dmontrent la grande efficacit du masitinib dans la thrapie de premire ligne des GIST avances ou mtastases. Il nest pas encore possible de dterminer la valeur relle de cette thrapie par manque dtudes comparatives avec limatinib. La proportion des effets secondaires semble plus leve que pour limatinib. Il conviendrait de prendre en compte le statut des mutations des patients GIST pour les prochaines tudes.

Le dasatinib (Sprycel / BMS 354825)


Le dasatinib est un inhibiteur multikinase fabriqu par la socit Bristol-Myers Squibb qui agit en bloquant les rcepteurs ABL, SRC, c-kit, PDGFR et dautres tyrosines kinases. Cette substance a t utilise avec succs auprs de patients leucmiques ayant dvelopp une rsistance limatinib. Depuis 2006, le mdicament a obtenu une homologation pour le traitement des patients atteints de CML et dALL ayant dvelopp une rsistance ou une intolrance limatinib. Trs peu de patients GIST ont t traits avec le dasatinib et les rsultats ne sont pas disponibles.

Masitinib (AB 1010)


Cette tude franaise en phase II prsente lors de lASCO 2007 examine lutilisation du msilate de masitinib chez 21 patients en thrapie de premire intention. Le groupe a t observ ce jour sur une priode moyenne de 7,6 mois. Le msylate de masitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui a montr in vitro (en laboratoire) une meilleure efficacit que limatinib avec les rcepteurs c-kit de type sauvage. Le masitinib inhibe galement les rcepteurs PDGF et FGFR3. Une tude de phase I a montr la scurit et la tolrance de la substance chez des patients atteints de diffrents types de tumeurs. Ces rsultats ont conduit ltude multicentrique en phase II : 26 patients atteints

0

9.11. tudes de traitements de seconde ligne


Il sagit dtudes examinant des posologies modifies, de nouvelles substances (ou des substances modifies) et de nouveaux principes de traitement aprs progression sous imatinib. Ces substances sont testes en association avec limatinib ou en monothrapie, avant ou aprs une augmentation de la posologie de limatinib.

RAD 001 (Everolimus, Certican)


Le RAD 001 (inhibiteur de mTOR) est un driv de la rapamycine qui a dj t homologu dans certains pays europens pour la mdecine de transplantation. La rapamycine, trouve il y a dj plus de 30 ans dans une bactrie du sol de lle de Pques, tire son nom de lle, rapa nui , dans la langue locale. Elle est utilise dans les greffes pour lutter contre le rejet des organes transplants et est homologue pour le traitement des patients ayant bnfici dune transplantation rnale ou cardiaque. La voie mTOR est importante pour la nutrition des cellules. En outre, le blocage de la vie mTOR semble rprimer des lments du systme immunitaire et intervient dans les processus de multiplication des cellules de lorganisme. Des expriences scientifiques ont permis de dmontrer que le RAD 001 enrayait le dveloppement des cellules de lorganisme en inhibant les voies de transduction de signal actives par mTOR. En cas daffections tumorales, les cellules de lorganisme
NH2

Sunitinib (Sutent)
Lutilisation du sunitinib chez des patients en progression sous 400 mg dimitinib nest pas encore clairement dfinie. Les tudes ralises jusqu maintenant et les donnes dhomologation devraient donner lieu tout dabord une augmentation de la posologie 800 mg/jour. Une tude internationale de progression dmarrant au printemps 2008 proposera du sunitinib des patients dont la maladie progresse sous 400 mg/jour dimatinib. Ltude comparera la prise continue de 37,5 mg de sunitinib avec une augmentation du dosage de limatinib 800 mg/jour.

perdent partiellement ou entirement le contrle de leur croissance et prolifrent de manire incontrle. Les exprimentations animales ont montr que le RAD 001 inhibait cette croissance. En outre, des tudes cliniques menes chez des patients souffrant de tumeurs ont prouv que lefficacit des mdicaments anticancreux dj en usage pouvait saccrotre avec le RAD 001. Il existe ce jour au moins trois inhibiteurs de mTOR en dveloppement ou en cours dtudes cliniques : le RAD 001 de Novartis, le CCI-779 de Wyeth et l AP23573 dAriad. Les rsultats dune premire tude internationale de phase I/II mene chez des patients GIST ont montr que 6 patients sur 18 ont connu une survie sans maladie pendant plus de 4 mois, parmi lesquels 4 patients ont mme connu une rmission partielle. Tous les patients connaissaient une progression de la maladie avant dentreprendre cette thrapie combine. Les premiers rsultats ont galement montr que la combinaison RAD 001 + imatinib tait moins adapte aux patients atteints par une mutation de lexon 9 que les patients atteints dune mutation de lexon 11.

550-560 P Box, Site de liaison lATP Site de liaison lADP C-helix, Point de contact imatinib Point de contact imatinib Site de liaison lADP Point de contact imatinib DFG motif G596, G598, G601 K623 E640 T670, C673 E671, C673 D810 810-812 D816G, D816E D820E, D820Y, D820E N822K Y823D V654A T670I, T670E S709F

COOH
1

9. tudes cliniques de nouvelles substances


tude dun traitement de seconde ligne par RAD 001, en cas de progression sous 400 mg dimatinib (CRAD001C2454) Titre : tude unilatrale de phase II, multicentrique, en deux tapes, du traitement par RAD 001 et imatinib de patients atteints de GIST avances et rsistants limatinib. Principe de ltude et dure du traitement
Critre de participation : progression lors dun traitement par 400 mg dimatinib par jour tude unilatrale de phase II, multicentrique, non randomise et en deux tapes. 53 patients seront recruts au maximum. La phase dtude durera 4 mois, suivie dune priode dobservation de 8 mois.

9.12. tudes de troisime ligne


Il sagit dtudes portant sur de nouvelles substances, des substances modifies ou de nouveaux principes de traitement administrs aprs une deuxime progression sous imatinib ou sunitinib. Ces substances sont testes en monothrapie en comparaison avec le traitement symptomatique optimal (best supportive care). En outre, on pourra trouver des tudes de quatrime ou cinquime ligne.

Nilotinib (AMN 107 / Tasigna)


Cette molcule, un inhibiteur de tyrosine kinase de seconde gnration (surnomm de manire officieuse fille de limatinib ), a beaucoup fait parler delle en bons termes pour le traitement des patients atteints de LMC rsistante (leucmie mylode chronique). Le nilotinib inhibe lactivit tyrosine kinase du PDGFRA et de KIT. Les rsultats de laboratoire obtenus jusquici sur des lignes cellulaires de GIST porteuses de diverses mutations montrent que lAMN107 exerce un effet dinhibition plus puissant que limatinib sur la croissance des cellules contenant des formes de KIT sensibles et rsistantes celui-ci. Au moment de la progression, une partie de la tumeur est souvent encore contrlable par limatinib. Le nilotinib pourrait reprsenter un traitement avantageux pour les patients chez qui une rsistance limatinib sest dveloppe et qui montrent donc une rponse rduite. Comme il y a quelques annes avec Glivec, lagence du mdicament des tats-Unis, la FDA, a attribu Tasigna le statut d orphan drug (mdicament orphelin) et lautorisation pour lindication LMC a t accorde en 2007 aux tats-Unis, en Suisse et en Europe.

Pour les patients GIST en progression en Allemagne, une tude de phase I sur le nilotinib a eu lieu Berlin. Les premiers rsultats positifs ont t prsents par le Dr. Peter Reichardt lASCO 2006 sous forme dune discussion au cours dune sance de posters. Parmi les 18 patients traits par le nilotinib en monothrapie, une rmission partielle de 6 mois environ a t note chez un patient. Treize patients supplmentaires (72 %) ont bnfici dune stabilisation de leur maladie pendant plus de 4 mois. Parmi quatre dentre eux, la stabilisation a dur plus de 6 mois. Au total, un contrle de la maladie a donc t obtenu chez 14 patients (78 %).

tude de progression internationale sur le nilotinib (CAMN107A2201) Titre : tude randomise, multicentrique et en open-label pour lvaluation de lefficacit du nilotinib (AMN107) par rapport au traitement de soutien avec ou sans inhibiteur de tyrosine kinase (dcision du mdecin investigateur) chez les patients adultes avec GIST rsistante limatinib et au sunitinib.
Ltude si longtemps attendue par les patients a commenc dans le monde entier lautomne 2007. Le nilotinib est administr au cours de cette tude en tant que monothrapie, cest--dire sans tre combin avec limatinib. Cette tude fait partie dun programme international dautorisation dans 14 pays, poursuivi dans environ 60 centres auprs de 280 patients au total. Comme pour chaque tude clinique, un protocole dtude dfini au pralable dtermine les critres dinclusion et dexclusion dcidant de la participation ventuelle des patients. Par exemple, seuls les patients traits auparavant par limatinib et le sunitinib peuvent participer.

Objectif principal de ltude


valuation de lefficacit de RAD 001 plus imatinib aprs 4 mois de traitement. Lefficacit est dfinie par une survie sans progression (SSP) de 4 mois.

Traitement
Prise du mdicament RAD 001 2,5mg/jour en combinaison avec 600 mg dimatinib par jour. Comme limatinib, le RAD 001 sadministre par voie orale.

Direction de ltude :
Dr. Peter Reichardt, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg, HELIOS Klinikum Bad Saarow et HELIOS Klinikum Berlin-Buch Lieu de ltude : Diffrents centres dtude



Malheureusement, ceux ayant dj reu galement dautres substances, comme le nilotinib ou dautres substances ne peuvent pas participer. Ltude Nilotinib de troisime ligne comprend 2 ou 3 groupes. Au dbut, les patients seront randomiss (R = slection au hasard par ordinateur) pour tre attribus soit au groupe nilotinib (400 mg BID = 2 fois par jour), soit au groupe best supportive care . Best supportive care signifie que le patient sera en premier lieu trait par limatinib ou le sunitinib. En cas de progression de la maladie, le patient pourra passer au groupe nilotinib dans le cadre dun cross over . Dune manire gnrale, tous les participants cette tude seront examins dans le centre correspondant toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois et ensuite tous les deux mois.

Les points suivants relatifs au traitement antrieur par imatinib et sunitinib sont importants :
Critre de participation important : progression de la maladie confirme par la radiologie (critres RECIST) sous traitement par imatinib avec une posologie quotidienne de 400 mg/jour et progression de la maladie confirme par la radiologie (critres RECIST) sous traitement par sunitinib ayant dmarr avec une posologie quotidienne de 50 mg/jour (mme si la posologie a t diminue ultrieurement). Cela signifie que les patients ayant commenc leur traitement par sunitinib avec une posologie infrieure 50 mg/jour (par exemple, 37,5 mg/ jour ou moins) ne peuvent pas prendre part ltude.

Les patients attribus (par hasard) au groupe best supportive care ne doivent pas forcment entamer leur participation ltude avec le dernier mdicament pris. Exemple : un patient ayant reu en dernier le sunitinib peut garder ce mdicament ou passer limatinib avant/pendant le dbut de ltude. Cette dcision revient au mdecin investigateur. La posologie de ltude ne doit en aucun cas dpasser la dose maximum administre par le pass. Cela signifie en pratique que : Les patients ayant reu un moment donn une dose dimatinib maximum de 400 mg ou de 600 mg, ne pourront pas tre augments soudainement 800 mg pendant le Best Supportive Care . Ils ne pourront recevoir que la dose maximum prise jusquici lors du traitement antrieur.

Direction de ltude :
Dr. Peter Reichardt, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg, HELIOS Klinikum Bad Saarow et HELIOS Klinikum Berlin-Buch Lieu de ltude : Diffrents centres dtude

Imatinib (jaune) dans la poche de liaison du BCR-ABL

Adaptation plus prcise dans la poche de liaison : le nouveau principe actif nilotinib a t dvelopp partir dune modification de la molcule dimatinib.



9. tudes cliniques de nouvelles substances 9.13. Autres tudes ou programmes


tudes et observations dapplications :
Avec les principes actifs dj autoriss comme limatinib ou le sunitinib, lobjectif est le plus souvent de recueillir plus de donnes et dinformations sur les effets secondaires, la tolrance, lobservance (respect du traitement), le dosage ou dautres problmatiques.

CONSEIL
GOLD-ReGISTry : le programme
GOLD reGISTry est une tude de mise en base de donnes destine au recueil dinformations. Son but est de dterminer comment diffrents mdecins du monde entier traitent les patients atteints de GIST avances. 10 000 patients participent dj cette tude. Quelques 200 mdecins de 25 pays dEurope, dAmrique latine et dAsie enregistrent les donnes de leurs patients GIST dans la banque de donnes GOLD reGISTry. Un forum commun permet aux mdecins GIST de tous les pays de mutualiser leurs principes de traitement actuels des GIST. De cette faon, nous sommes en mesure de rassembler encore plus de donnes sur cette maladie. Cette tude internationale denregistrement en base de donnes est place sous la direction scientifique des experts GIST suivants : Prof. J. Y. Blay / France, Prof. P. Casali / Italie et Dr. P. Reichardt / Allemagne. Peuvent y participer les patients atteints dune GIST avance jusquau 15e mois suivant ltablissement du diagnostic. Si vous tes un patient rsidant en Europe, en Amrique latine ou en Asie et que vous souhaitez participer cette tude, contactez votre responsable GIST national ou votre organisation nationale de patients GIST.

Sunitinib (Sutent) + Imatinib (Glivec)


Le Vanderbilt Ingram Cancer Center de Nashville (Tennessee, tats-Unis) a lanc pour la premire fois en 2007 une tude associant limatinib et le sunitinib. Il sagit dune tude en phase I/II avec un maximum de 15 patients qui doit tudier la scurit de lassociation des deux thrapies autorises. La question est de savoir si une combinaison de ces deux substances qui ciblent toutes les deux les rcepteurs c-kit peut avoir un effet synergique ou si les mdicaments se compltent. En dautres termes, cette combinaison peut-elle retarder le moment dapparition de la rsistance limatinib afin que lon ne soit plus oblig daugmenter la dose dimatinib ou de passer au sunitinib ?

tudes sur les traitements adjuvants ou noadjuvants


Il sagit dtudes sur les thrapies mdicamenteuses administres avant et/ou aprs une ablation/rsection. Ces tudes ont dj t voques dans le chapitre 5.5.



10. GIST pdiatrique


Prsentation du GIST pdiatrique :
Prdominance fminine Apparat le plus souvent dans lestomac Peut apparatre avec plusieurs tumeurs primaires (et non pas des mtastases) au niveau de lestomac - Dcrit frquemment comme multifocal Se mtastase plus souvent dans les ganglions lymphatiques que chez les GIST des adultes Dveloppement plus lent et moins agressif Cellules tumorales ayant plutt une forme pithliode Le taux de rponse limatinib semble dans lensemble plus faible que pour les GIST des adultes Gnralement sans mutations c-kit ou PDGFRA, plutt du type sauvage (surtout chez les filles) Comme mentionn au dbut de ce guide, lge moyen des patients souffrant de GIST est de 60 ans. Il existe cependant des cas de GIST chez les sujets jeunes et mme chez les enfants. Avec environ 15 cas pour 1 million dhabitants, les GIST constituent un type de cancer trs rare. Proportionnellement, les GIST sont encore plus rares chez les jeunes patients. On estime actuellement que 1-2 % des GIST sont des GIST pdiatriques. Cela reprsente pour lAllemagne, lAutriche et la Suisse 15-30 nouveaux cas par an. Les GIST pdiatriques sont dcrites actuellement comme un sous-type des GIST des adultes. Dautres experts mettent cependant lhypothse quil puisse sagir dune maladie part entire. En principe, les GIST pdiatriques sont dfinies depuis 2004 (CTOS) comme des GIST touchant des personnes de moins de 18 ans. Les GIST pdiatriques prsentent des diffrences et des divergences importantes avec les GIST touchant les adultes. Cette affection touche plus souvent les filles que les garons, un ge gnralement compris entre 6 et 18 ans. Il a t cependant rapport des cas touchant des patients plus jeunes. Le rcapitulatif suivant rsume les principales dcouvertes faites ce jour. De la mme manire que chez les adultes, les GIST taient diagnostiqus avant 2000 chez les jeunes patients comme dautres sarcomes, par exemple, des liomyosarcomes, des liomyomes, des liomyoblastomes ou des GANT. Comme nous en savons dsormais plus sur la biologie des GIST, certains de ces diagnostics originels pourraient se ranger aujourdhui dans les GIST pdiatriques.

Symptmes
Symptmes concordants et les plus frquents des GIST pdiatriques : Anmie souvent dcrite comme une carence en fer Saignements, par exemple sous forme de sang dans les selles Douleurs dans la cavit abdominale et lourdeur destomac

INFORMATION
Une enqute rtroactive sur 350 GIST mene au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC - New York/ tats-Unis) a relev 5 cas chez des sujets de moins de 18 ans (1,4 %) et 10 cas (2,9 %) chez de jeunes adultes (18 29 ans).



10. GIST pdiatrique


volution
Les GIST pdiatriques se dveloppent plus lentement et de manire moins agressive que les GIST des adultes. Elles surviennent le plus souvent avec un ou plusieurs foyers tumoraux dans lestomac. Une tumeur ayant t rsque peut rapparatre proximit de lemplacement de la rsection ou des emplacements distants, comme dans le foie. Une rcidive locale lemplacement original peut comporter un ou plusieurs foyer tumoral. Dans le cas de rcidives des emplacements loigns, il sagit principalement de mtastases. La classification des risques a t clairement dfinie pour les adultes (tableau de Fletcher, 2002) daprs la taille des tumeurs et lindice mitotique (vitesse de la division cellulaire). Les premires tudes semblent montrer que le tableau de Fletcher ne serait pas suffisant pour les GIST pdiatriques. Le principe actif de limatinib reste la thrapie de base dans le cas de GIST mtastases ou inoprables, bien que les rsultats du traitement des GIST pdiatriques par imatinib soient limits : il semble que cette substance soit moins active chez les enfants et les adolescents. Cela tient au fait que la plupart des GIST pdiatriques nimpliquent pas de mutations c-kit ou PDGFRA et sont donc de type sauvage. Or, ces types de mutations constituent les cibles de la thrapie par imatinib. Certes, de nouveaux principes actifs comme le sunitinib ont t administrs de jeunes patients GIST, mais il est encore trop tt pour dterminer lefficacit de ces thrapies ou les effets secondaires provoqus chez les enfants. Une grande difficult dans la recherche de nouveaux mdicaments administrables aux enfants est que les patients de moins de 18 ans sont exclus de la plupart des tudes cliniques GIST consacres aux nouvelles substances.

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY / tats-Unis


www.mskcc.org Michael LaQauglia, M.D., chirurgien pour enfants Cristina Antonescu, M.D., pathologiste

Texas Childrens Hospital, Houston, TX / tats-Unis


www.txccc.org Alberto Pappo, M.D., oncologue pour enfants Jed Nuchtern, M.D., chirurgien pour enfants

CONSEIL
Nous recommandons aux parents denfants atteints de GIST de prendre contact avec les experts GIST de votre pays. Ceux-ci entretiennent en gnral de bonnes relations avec les experts GIST internationaux et les acteurs de la recherche. Mme si jusqu prsent les pays ne disposent que de trs peu dexpriences relatives aux GIST pdiatriques, ce rseau international offre un centre dexcellence virtuel . Les associations nationales GIST vous aideront aussi volontiers entrer en contact personnel avec le Life Raft Group. Les parents disposant dun bon niveau danglais peuvent galement trouver dautres informations concernant les GIST pdiatriques sur Internet : www.liferaftgroup.org ou www.gistsupport.org. En outre, vous avez la possibilit de vous inscrire lun des groupes dchange par courrier lectronique du Life Raft Group.

Traitement Expertise
Jusqu aujourdhui, le traitement des GIST pdiatriques ne se diffrencie que trs peu du traitement GIST classique. L aussi, lopration reste la premire option pour traiter la tumeur primaire dun jeune patient. Lobjectif est galement de retirer lensemble de la tumeur et dobtenir une zone dopration exempte de toute tumeur (rsection R0). Le type et ltendue de lopration dpendent naturellement de la localisation et de la taille de la tumeur. Les GIST pdiatriques se dveloppent plus lentement, ce qui veut dire de manire moins agressive. Malgr cela, on constate des rcidives dans la plupart des cas. Dans certaines situations, il peut tre judicieux de rf lchir un moment optimal pour lintervention (moment ventuellement report) au sein dune quipe interdisciplinaire regroupant des experts GIST (chirurgien et oncologue). tant donn que les GIST sont rares, il est difficile de se constituer une expertise dans ce domaine, mme chez les mdecins GIST les plus expriments. Par exemple, il nexiste aucun expert GIST ou oncologue pour enfants qui se consacre spcialement aux GIST pdiatriques ou qui en fasse un lment principal dexpertise dans les pays germanophones. Nos collgues de lassociation amricaine The Life Raft Group (LRG) se concentrent sur le thme des GIST chez les enfants. Le Life Raft Group a identifi une soixantaine de cas, y compris dans dautres pays. Dans le cas dun projet de recherche parrain par Novartis, cet organisme essaie den apprendre davantage sur le diagnostic, la thrapie et la surveillance des GIST pdiatriques, en collaboration avec deux hpitaux amricains de pointe.


11. Contrle / analyses de laboratoire 11.1. Rle du suivi et du contrle de lvolution


De manire gnrale, le suivi des patients souffrant de GIST et de ceux sous thrapie mdicamenteuse est absolument indispensable. Les guidelines/recommandations thrapeutiques expliquent ce sujet : Chaque patient atteint dune GIST n localise ou oprable Chaque patient ayant subi une ablation n complte de GIST Chaque patient atteint dune GIST n avance ou mtastase doit subir tous les 3 6 moins un examen complet comprenant une TC abdominale.

Objectifs dun suivi rgulier et dun contrle de lvolution :


Dtection prcoce : dune rcidive locale de mtastases (foie, pritoine) de modifications (maladie en progression) valuation de la thrapie concernant : Lefficacit, la rponse thrapeutique (non pas partir de la taille de la tumeur, mais partir de sa densit en HU) Les effets secondaires possibles (degrs de svrit des effets secondaires) Le comportement des globules rouges et des globules blancs Les fonctions hpatiques et rnales

11.2. Frquence et mthodologie du suivi


Un bon suivi et un contrle correct de lvolution seffectuent de manire interdisciplinaire, cest--dire, avec la coopration des diffrentes disciplines mdicales. Les intervalles de contrle sont dfinis selon les groupes de risques du tableau de Fletcher. Les mthodes dexamen dpendent de la localisation de la tumeur primaire et des mtastases (foie, cavit abdominale).

Gnralement :
anamnse, analyses en laboratoire et examens cliniques

Selon la tumeur primaire : Estomac, rsection locale :


TC abdominale, gastroscopie, endochographie

Estomac, gastrectomie :

IMPORTANT
Cela vaut galement pour les patients dont la GIST a fait lobjet dune ablation russie et qui ne prsentent donc plus de tumeur. Nous rencontrons toujours le cas de patients considrs comme guris aprs une ablation russie de leurs tumeurs et qui ne font plus lobjet de contrles rguliers ultrieurs. Lexprience montre quau moins 50 % de ces patients connaissent une rcidive aprs une rsection complte ou dveloppent des mtastases. La surveillance des patients long terme et intervalles rapprochs est donc primordiale, mme aprs une ablation russie de la tumeur.

TC abdominale

Intestin grle :
TC abdominale

Clon :
TC abdominale, coloscopie

Rectum :
TC abdominale, IRM, rectoscopie, endochographie

Les intervalles de contrle sont dfinis selon les groupes de risques du tableau de Fletcher :
very low low intermediate high risk risque trs faible risque faible risque moyen risque lev  Anne 1-2 annuel tous les 6 mois tous les 3 mois tous les 3 mois Anne 3-5 annuel tous les 6 mois tous les 6 mois tous les 6 mois partir de lanne 6 annuel annuel annuel annuel

11. Contrle / analyses de laboratoire


La n gastroscopie ou coloscopie doit tre effectue moins de six mois pour la premire fois. Les intervalles suivants seront de 6 12 mois, selon la dcision du mdecin traitant. TC n : en cas de contre-indication ou dallergie aux produits de contraste, une IRM peut tre indique dans des cas spcifiques. Les n TEP ou TEP-CT ne sont pas des examens de routine, mais doivent tre prescrits uniquement dans des cas spcifiques.

11.3. Surveillance et suivi de lvolution des thrapies cibles


Rponse thrapeutique
Comme nous lavons dj plusieurs fois expliqu, le critre de la taille dune tumeur nest pas rvlateur de la russite dune thrapie cible. On sappuiera plutt sur la diffrence de densit qui indique un changement de la structure tissulaire. Cest pourquoi, outre lvaluation de la taille de la tumeur par TC, la mesure et lvaluation de la densit (en HU = Hounsfield Units) sont trs importantes.

dans le domaine des GIST et dans celui de lchographie. En outre, il est ncessaire que les examens soient toujours raliss par la mme personne.

Scan TC
Chez les patients avec GIST mtastase, il est recommand deffectuer des contrles tous les 3 mois. Les patients avec GIST dont la tumeur a t retire chirurgicalement et qui nont pas de mtastase doivent suivre le plan de surveillance tabli par loncologue ou le tableau des risques de Fletcher.

Scan de TEP

INFORMATION
Environ 10 % des patients GIST dveloppe une seconde tumeur durant leurs antcdents ou ultrieurement. Cest pourquoi certains experts GIST recommandent une radio annuelle du thorax, indpendamment du risque de rcidive de GIST.

Analyses sanguines / tests de laboratoire


Des analyses de sang doivent tre ralises toutes les 6 semaines environ chez les patients en dbut de traitement. Les fonctions hpatiques et rnales doivent galement tre surveilles. Les tests doivent tre effectus frquemment au dbut du traitement. En cas de prise simultane dautres mdicaments, les prises de sang sont particulirement conseilles si ces prparations sont susceptibles dentraner un effet sur le foie ou les reins. La dtermination de la concentration dimatinib dans le sang, appele concentration plasmatique, ne fait pas actuellement partie des analyses de routine (dhabitude, elle est seulement ralise pendant les tudes cliniques). Seuls quelques rares laboratoires sont en mesure deffectuer cette analyse particulire et celle-ci nest pas rembourse par les caisses-maladie. Vous avez dj pu vous rendre compte de limportance de la concentration plasmatique dans le chapitre 7 de ce guide.

Les scans de TEP reprsentent des indicateurs sensibles, rapides et fiables pour valuer la rponse un traitement par imatinib. Il est supposer quun effet positif de la thrapie puisse ventuellement tre visible aprs 24-48 heures seulement

11.4. Analyses de laboratoire


Vous trouverez ci-dessous les lments danalyses en laboratoires importantes pour les GIST et les thrapies cibles. Ce tableau indique : La forme abrge / Le nom de llment Ce qui est mesur La valeur normale Ce que cela signifie. Les consquences thrapeutiques et les interventions possibles. Ce que vous ou votre mdecin devez faire.

IMPORTANT
Les mdecins expriments en GIST connaissent la frquence et les mthodes de contrle indispensables et adaptes aux patients. Lavis personnel des deux auteurs est quil vaut mieux une surveillance et un suivi de lvolution intensifs que dignorer un vnement critique ou le dcouvrir trop tard.

Hb / Hmoglobine : Colorant rouge


du sang et constituant essentiel des globules rouges ry / rythrocytes : Glogules rouges Leuco / Leucocytes : Globules blancs

chographie / ultrasons
Cette mthode est en principe possible en cas de GIST, mais ne doit tre ralise que par un mdecin trs expriment la fois


Thrombo / Thrombocytes :
Plaquettes sanguines GPT / ALAT : glutamate pyruvate transaminase (enzyme)

GOT / ASAT : glutamate oxalactate


transaminase (enzyme) Bilirubine : Pigment jaune prsent dans la bile, issu notamment de la dgradation de lhmoglobine, colore les selles en fonc PAL : Phosphatase alcaline (enzyme) Cra / Cratinine : Produit du mtabolisme de base, limin par les reins TSH : Thyrostimuline, ou thyrotropine, en anglais, thyroid stimulating hormone

IMPORTANT
Les valeurs normales peuvent varier dun laboratoire lautre. Parlez-en avec votre mdecin. Les valeurs critiques ne sont que des points de repre approximatifs. Vous devez discuter avec votre mdecin des valeurs consi drer comme critiques et la marche suivre en cas de valeurs critiques. Ce tableau sert uniquement de rfrence. Avant de prendre une dcision ou dagir, vous devez absolument consulter votre mdecin : lui seul saura que faire dans votre cas.

Rcapitulatif : Valeurs sanguines importantes pour les patients GIST


Comment sappelle llment analys ? Hb/Hmoglobine O est-il mesur ? Sang entier Que mesure-ton ? Colorant rouge du sang Glogules rouges Quelle est la va- Que signifie-t-elle ? leur normale ? >14 g/dl Anmie pouvant tre cause par les GIST ou le traitement Anmie pouvant tre cause par les GIST ou le traitement Que devez-vous faire, vous ou votre mdecin ? Envisager ventuellement une transfusion sanguine Envisager ventuellement une transfusion sanguine

ry/rythrocytes

Sang entier

4,5-6 Tpt/l

Leuco/Leucocytes

Sang entier

Globules blancs

4-10 Gpt/l

Leucopnie, les dfenses Surveiller attentivement immunitaires sont affaiblies, cette valeur et les signes peut tre cause par le dinfection comme la fivre traitement Thrombopnie, augmentation potentielle des saignements, peut tre cause par le traitement Surveiller les signes dhmorragie

Thrombo / Thrombocytes

Sang entier

Plaquettes sanguines

140-400 Gptl/l

GPT / ALAT GOT / ASAT Bilirubine PAL

Srum sanguin Srum sanguin Srum sanguin Srum sanguin

Valeur hpatique Valeur hpatique Valeur hpatique Valeur hpatique

<50 U/l <50 U/l <18 mol <130 U/l

Limitation des fonctions Vrifier soigneusement la hpatiques, peut tre lie au comdicamentation traitement, une mdicamentation supplmentaire (comdicamentation) ou des mtastases hpatiques Limitation des fonctions rnales, peut tre lie au traitement par imatinib Hypothyrodie ou insuffiEnvisager ladministration sance thyrodienne, peut tre dhormones thyrodiennes lie au traitement par sunitinib

Cra / Cratinine

Srum sanguin, urines pendant 24 h Srum sanguin

Valeur rnale

<120 mol

TSH

Valeur thyrodienne

0,27-4,2 mU/l



12. Lexique GIST


Abdomen : ventre ; abdominal :
au niveau du ventre

AMN 107 : Nom de recherche dune


nouvelle molcule de la socit Novartis (principe actif : nilotinib ; appellation commerciale : Tasigna), appartenant au groupe des inhibiteurs de tyrosine kinase.

BMS 354825 : Nom de recherche dune


nouvelle molcule de la socit BristolMyers-Squibb (principe actif : dasatinib ; appellation commerciale : Sprycel), appartenant au groupe des inhibiteurs de tyrosine kinase.

Abstract : (ang.) rsum crit de la


prsentation mdicale des principaux rsultats dune tude, par exemple au congrs de lASCO.

Anmie : Manque de globules rouges ou


dhmoglobine cause, par exemple, dune perte massive de sang (hmorragie interne dune GIST).

Cardio- : Concernant le cur. Carcinome : Cancer. tumeur pithliale


maligne.

Additif : Qui sajoute, qui forme un tout


avec un autre lment.

Adnocarcinome : Dsigne une


tumeur maligne qui se dveloppe aux dpens dun pithlium glandulaire.

Anamnse : Antcdents de la maladie.


Familirement, rsultats des entretiens avec le patient.

Carcinome colique : Cancer du colon.


Deuxime maladie cancreuse la plus frquente en Allemagne, provenant gnralement des cellules glandulaires de lintestin. Il se dveloppe tout dabord des polypes bnins qui dgnrent au fil du temps. Environ un quart des tumeurs sont situes dans le rectum (carcinome rectal).

Adjuvant : Effet relatif une thrapie


dassistance, par ex. un traitement prophylactique tel que ladministration dimatinib suite au retrait chirurgical de la tumeur pour enrayer une ventuelle rcidive.

Angiogense : (grec : formation de


vaisseaux sanguins) Croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et lymphatiques, par exemple dans une tumeur en dveloppement.

ADN : Acide dsoxyribonuclique.


Patrimoine gntique humain stock dans le noyau de chaque cellule.

Apoptose : Mort de la cellule correspondant un suicide cellulaire programm gntiquement.

Carcinome colorectal : Mot gnrique


dsignant les cancers de lintestin.

Cellules de Cajal : Petites cellules disAdministration / administrer :


Administration dun mdicament par voie orale (comprims, sirop, poudre), rectale (suppositoires), parentrale (injection, perfusion) ou cutane (pommade, patch). Pour les injections, on distingue la voie intraveineuse (dans une veine), intramusculaire (dans un muscle), intracutane (dans la peau), sous-cutane (dans le tissu adipeux sous la peau) et intrapritonale (dans la cavit abdominale).

ASCO : (ang.) American Society of


Clinical Oncology : Socit amricaine doncologie clinique (Meeting ASCO : congrs annuel important)

Ascites : Accumulation de liquide dans


la cavit abdominale.

poses autour des fibres nerveuses sur le bord externe de la paroi du tube digestif. Ce type cellulaire est une sorte de mtronome (pacemaker cells) pour les cellules du tube digestif. Les cellules de Cajal expriment le gne c-kit et sont vraisemblablement les cellules initiales de la formation des GIST.

ATP : Adnosine triphosphate. Molcule


ncessaire presque tous les processus nergtiques dans le corps.

Chimiothrapie : Traitement de tumeurs malignes avec des substances chimiques (cytostatiques) inhibant la multiplication des cellules cancreuses et conduisant la mort de celles-ci. La chimiothrapie est un traitement systmique, cest dire actif dans lensemble du corps. Les effets secondaires dune chimiothrapie peuvent considrablement altrer la qualit de vie des personnes touches. La chimiothrapie a t fortement inf luence ds 1906 par Paul Ehrlich. Ce dernier a dvelopp le premier mdicament chimiothrapeutique contre la syphilis.

AIO : Groupe de travail en oncologie interne (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) de la Socit allemande doncologie (Deutschen Krebsgesellschaft e.V.)

Bnigne : (tumeur). Contraire : maligne


(dangereuse).

BfArM : Bundesinstitut fr Arzneimittel


und Medizinprodukte : Autorit allemande responsable de lautorisation (ou de linterdiction) des mdicaments.

Aigue : Survenant soudainement,


progressant rapidement

Ambulant : Sans hospitalisation

Biopsie : Examen mdical. valuation histologique du type dune tumeur (bnigne ou maligne) sur un prlvement de tissu.
0

Critres de Choi (ou Antoch) :


Critres permettant de dterminer la rponse aux thrapies cibles en cas de GIST. Le succs dune thrapie ne signifie plus la rduction de la taille de la tumeur selon les critres de lOMS ou RECIST. On peut ds lors parler de rponse thrapeutique, mme si la taille de la tumeur ne sest pas rduite sur limage par TC : le critre essentiel est la baisse de la densit de la tumeur (contraste) mesure en HU (Hounsfield-Units).

Critres RECIST: (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Critres dvaluation tablis pour lvaluation dune thrapie et qui permettent dinterprter la mesure dune taille de la tumeur en volution partir de limagerie mdicale.

reuses peuvent en effet tre inf luences par le mdicament (par un processus identique ou similaire).

ECPC : (ang.) European Cancer Patient


Coalition : association de plus dune centaine dorganisations de patients. Dfend les intrts des patients cancreux auprs des autorits europennes de la sant et du monde politique. Permet et encourage lchange dinformations entre les organisations de patients europennes.

CT : (ang) :TC - Tomographie computorise. Procd dimagerie mdicale (radio-diagnostic) bas sur lirradiation tranche par tranche du corps humain.

Chimio-embolie : Injection dune


substance provoquant la fermeture des vaisseaux afin de couper lalimentation en sang dans une tumeur.

Curatif : (lat. curare : gurir) Qualifie les


mesures thrapeutiques visant la gurison dune affection.

Ectomie : (grec : ter) Suffixe utilis


en chirurgie pour dsigner lablation dun organe. Par exemple, ablation complte de lestomac : gastrectomie.

Cytostatique : Mdicament chimiothChronique : Subsistant sur une longue


priode. La plupart des cancers sont des maladies chroniques. rapeutique utilis dans le traitement anticancreux et inhibant la multiplication des cellules tumorales. Cest pourquoi ces substances sont nommes cytostatiques (du grec kytos = cellule ; statikos = immobilisant). Les cytostatiques sont classs dans diffrents groupes en fonction de leur mcanisme daction.

EMEA : (ang.) European Agency for the


Evaluation of Medicinal Products. Agence europenne dautorisation des produits mdicaux. Lautorisation de lEMEA implique quun mdicament peut tre commercialis simultanment dans plusieurs pays diffrents.

Clon : gros intestin ; Coloscopie :


examen endoscopique du clon.

Concentration plasmatique :
Concentration dun mdicament/principe actif dans lorganisme ou le sang.

Endogne : Produit par le corps luiDe soutien : Dassistance, daccompagnement (ex. : traitement de soutien). mme, provenant de lintrieur. Contraire : exogne, provenant de lextrieur de lorganisme.

Commission / comit dthique :


Conseil compos de mdecins, de thologiens, de juristes, de statisticiens, de personnel soignant et de profanes dcidant de la ralisation dune tude donne dans une clinique donne.

DGHO : Socit allemande dhmatologie et doncologie (SGHSGMO en Suisse, GHO en Autriche). Congrs annuel important des trois socits nationales.

Endoscope : Appareil quip dun tuyau


(avec source lumineuse) pour lexamen (on parle dendoscopie) des organes, comme par ex. lestomac et les intestins.

Diagnostic : Identification dune malaCompassionate Use Program :


Sorte de programme durgence / tude dune entreprise pharmaceutique pour mettre la disposition des patients une molcule urgemment ncessaire avant son autorisation. die grce des examens. Diagnostic diffrentiel : processus de diffrenciation des maladies possibles.

EORTC : (ang.) European Organization


for Research and Treatment of Cancer. Par exemple, tude EORTC : indique quil sagit dune tude europenne.

Diurtique : Mdicament favorisant


llimination deau par les reins (diurse).

pidemiologie : (grec : tude des


pidmies) Discipline qui se rapporte la transmission et lvolution des maladies.

Coping : Gestion psychique dune


maladie et de ses consquences par le patient. On parle de stratgies de coping (aide : psycho-oncologie).

Duodnum : duodnum Effets secondaires : Side effects (ang.) :


effets indsirables accompagnant la prise dun mdicament. Des cellules non canc1

12. Lexique GIST


piploon : Terme anatomique dsignant
deux feuillets du pritoine. On distingue le grand piploon (omentum majus) et le petit piploon (omentum minus).

Gastrite : Inf lammation de la muqueuse


intestinale.

Hpato- : Concerne le foie. Htrogne : Constitu de plusieurs

Gastro-intestinal : Concerne le tube


digestif : bouche, sophage, estomac, intestin grle et gros intestin.

parties diffrentes.

ESMO : (ang.) European Society for


Medical Oncology. Socit europenne doncologie mdicale.

Histologie : Examen microscopique des


tissus. Discipline et science sintressant la microstructure (et la fonction) des tissus du corps. Histopathologie : discipline concernant les changements pathologiques des tissus.

Gastrectomie : Ablation de lestomac. Gastroscopie : Endoscopie de lestomac,


voir Endoscopie.

tude en double aveugle : Ni le mdecin ni le patient participant ltude ne savent ce que ce dernier reoit (molcule tester ou placebo).

GIST familiale : GIST hrditaire.


Peut survenir cause dun dfaut gntique dans les cellules souches. Jusqu aujourdhui, les cas dcrits lchelle internationale sont rares ( Japon et France).

Homodimre : Couple dantennes


(partie rceptrice des tyrosine kinases) la surface des cellules. Ces homodimres sont capables de fixer le facteur des cellules souches (SCF).

tude en simple aveugle : le mdecin


le sait. tude ouverte : les deux le savent.

Exon : La localisation exacte des mutations dans le rcepteur c-kit en cas de GIST joue un rle important. Le rcepteur est numrot en segments appels exons. La plupart du temps, les mutations se trouvent sur lexon 11 ou 9 en cas de GIST, et plus rarement sur lexon 13 ou 17.

Glivec : Nom commercial du principe


actif imatinib (Gleevec aux tats-Unis) de Novartis. Mdicament oral (traitement en premire intention) en cas de GIST inoprable ou mtastase. Nouvelle gnration danticancreux (appartient la classe des thrapies cibles) appels inhibiteurs de la tyrosine kinase ou inhibiteurs de la transduction du signal : ils enrayent le f lux dinformation dans la cellule en bloquant la tyrosine kinase un site particulier. La multiplication incontrle des cellules de la GIST est donc stoppe.

Hormone : Messager chimique de lorganisme form dans des cellules glandulaires spcifiques et qui est transport par le sang. Cela lui permet darriver aux cellules spciales dotes de capteurs spciaux (rcepteurs), o leur message pourra tre lu. Plusieurs secondes (par exemple, ladrnaline) plusieurs heures peuvent scouler entre la scrtion hormonale et ses effets.

Facteur des cellules souches :


Message molculaire.

Fatigue : tat de faiblesse persistante


caus par le cancer lui-mme ou comme effet secondaire dune thrapie.

HPF : (ang.) High Power Fields =


champs hautement dfinis. Le grossissement sur le microscope permet au pathologiste de visualiser la prparation examiner. Cette unit et des rglages standardiss permettent de comparer les rsultats.

FDA : (ang.) Food and Drug Administration : Agence amricaine dautorisation des produits mdicaux aux tats-Unis.

Graduation : (ang : grading) Grade de


diffrenciation des tumeurs malignes. Lvaluation de lagressivit dune tumeur (notamment du point de vue histologique et cytologique) seffectue selon des grades de diffrenciation stendant de G1 G4).

Hyperthermie : Traitement la chaleur


dans lequel certaines parties du corps sont amenes 42 - 44 afin de combattre les cellules tumorales par la chaleur.

Ganglions lymphatiques : linstar


du systme sanguin, le systme lymphatique, indispensable pour les dfenses de lorganisme, parcourt lensemble du corps. Les ganglions lymphatiques se trouvent partout dans le corps et ont pour mission de neutraliser les agents pathognes, les substances trangres et les cellules cancreuses.

Hmoglobine : Colorant rouge du sang. HU : (ang.) Hounsfield : unit utilise Hmogramme : Rsultats danalyses en
laboratoire effectues partir dune prise de sang. Par exemple, mesure du taux dhmoglobine, comptage des globules rouges et des globules blancs, proportion des diffrents globules blancs et comptage des plaquettes sanguines.


lors des examens de TC afin de dterminer lpaisseur du tissu tumoral.

Ilum : Dernier segment de


lintestin grle.

Gastro- : Concerne lestomac.

Ilus : Occlusion intestinale =


obstruction de lintestin par un rtrcissement ou une fermeture mettant la vie du patient en pril.

Laparascopie : Examen endoscopique


de la cavit abdominale (ouverture opratoire : laparotomie).

Msentre : Repli du pritoine reliant


les anses de lintestin grle la paroi postrieure de labdomen.

Ligand : Molcule de liaison. Interactions mdicamenteuses : Interactivit. Inf luence mutuelle des actions de plusieurs mdicaments. La concentration plasmatique dun mdicament peut slever ou rduire en prsence dun autre mdicament, dont la propre concentration plasmatique peut galement voluer.

Mitoses : Processus de division des


cellules lors de la croissance ou le renouvellement de ces dernires. Lindex mitotique est une mesure de la vitesse de multiplication cellulaire et donc de la rapidit laquelle une tumeur crot.

Localisation tumorale : Lieu ou site


dune tumeur.

Lymphocytes : lments constitutifs du


sang appartenant la catgorie des globules blancs (leucocytes).

Monitoring : (ang.) Surveillance. Observation permanente/contrle permanent des patients cancreux Doit avoir lieu idalement tous les trois mois en cas de GIST (selon la classe de risque), au moins sous forme dun entretien, danalyses de laboratoire, dexamen chographique, de TC ou de TEP. En cas dopration/rsection dune GIST (sans traitement mdicamenteux), une surveillance doit avoir lieu peu aprs en raison des risques de rcidive et de formation de mtastases.

Interdisciplinaire : Collaboration entre


des mdecins dhorizons diffrents (chirurgiens, gastroentrologues, hmatologistes, oncologues, urologues, pathologistes, radiologues, psycho-oncologues) concernant certaines tumeurs ou certains cas particuliers. Institutionnalise dans certaines cliniques, par ex. dans les tumorboards hebdomadaires ou les Comprehensive Cancer Centers.

Maligne : Contraire : bnigne. Contrairement aux tumeurs bnignes, les tumeurs malignes ne respectent pas les contours naturels des tissus. Elles poussent, sinfiltrent dans et/ou dtruisent les autres tissus et peuvent se propager dans dautres rgions du corps sous forme de colonies (mtastases).

Marqueur tumoral : Protine ou toute


autre substance biologique se trouvant dans le sang ou dans dautres liquides de lorganisme et dont la concentration leve indique la prsence dune tumeur ou sa rcidive. Tous les marqueurs tumoraux sont produits par la dgradation des cellules elles-mmes ou par des tissus sains ragissant la croissance de la tumeur.

Intestinal : Du domaine des intestins. Intrapritonal : Entour par le


pritoine.

Morbidit : Frquence statistique dune


maladie sur 1000 ou 10000 personnes observes au cours dune priode donne.

Multimorbide : Adjectif caractrisant


les patients souffrant de plusieurs maladies.

Invasive : On parle de tumeur invasive


pour les cancers quand celle-ci se propage dans les tissus environnants.

tude multicentrique : tude mene Mtaboliser : (grec metabolisms :


transformation des matires) Arrive, transport et transformation chimique des substances dans un organisme, limination des produits de ces transformations lextrieur de lorganisme. dans plusieurs centres et par plusieurs mdecins.

Imatinib : Substance chimique =


principe actif de Glivec.

Mutations : Modifications molculaires


du patrimoine gntique, spontanes ou dues des inf luences extrieures (irradiations, intoxication). Les mutations peuvent conduire un changement ou une perte de la fonction des gnes et ainsi inf luencer le comportement des cellules.

Irrversible : Non rversible. Les dommages irrversibles dsignent les affections physiques ou psychiques qui ne peuvent pas rtablis par les mcanismes rparateurs de lorganisme ou par une intervention mdicale.

Mtastases : Colonies issues des cellules


filles dune tumeur et sinstallant dans dautres rgions du corps comme la cavit abdominale ou dautres organes. En cas de GIST, les mtastases se situent en gnral dans le foie ou le pritoine.

Kinases : Enzymes impliques dans la


transmission des messages cellulaires.

Noadjuvant : Mesure de soutien thrapeutique avant une opration. Utilise en cas de GIST avant le retrait chirurgical de



12. Lexique GIST


la tumeur, comme lors de ltude APOLLON du traitement noadjuvant par imatinib, destin rduire la tumeur pour permettre son retrait.

PDGFR A + B : (ang.) Platelet Derived


Growth Factor Receptor Alpha et Beta : rcepteur au facteur de croissance driv des plaquettes apha et beta.

dun autre diagnostic. Par exemple, la relecture des GIST. En Scandinavie et en Allemagne, env. 30 % des prlvements de sarcomes relus se sont rvls tre des GIST.

Nilotinib : Substance chimique =


principe actif de Tasigna.

Perforation : Ouverture dune cavit


normalement close dans le corps, soit spontane (par ncrose ou inf lammation), soit traumatique.

Rectum : Segment intestinal terminal.


Rectal = concerne le rectum.

dme : Accumulation deau dans


les tissus.

Rmission : Rduction/disparition
provisoire des symptmes dun cancer, mais sans gurison.

Pritoine : Muqueuse enveloppant Observance : (ang. : compliance)


Respect des prescriptions de la thrapie. Capacit des patients suivre des mesures thrapeutiques ou diagnostiques ou suivre un traitement prescrit. Contraire : non-observance. lensemble des organes de la cavit abdominale quelle tapisse.

Rsection : Ablation de la tumeur. Rsistance : Insensibilit ( un principe


actif )

Posologie : Quantit de matire active


administre par semaine, jour, heureetc au patient.

Rversible : Qui peut tre soign. Se dit Oncologie : tude des tumeurs. Fait
partie de la mdecine interne qui, souvent de manire interdisciplinaire, comprend ltude (causes, dveloppement) et le traitement des tumeurs. Mdecin spcialis dans ce domaine : oncologue.

Placebo : Faux mdicament (poudre


inoffensive sans principe actif ).

dune lsion ou dune affection pouvant tre soigne sans laisser de squelles.

Prparation : Prlvement de tissu


transmis au pathologiste pour examen.

Rcepteur c-kit : galement appel


CD117. Outre la morphologie et la localisation de la tumeur, la coloration c-kitpositive du tissu tumoral est un indice important suggrant la prsence dune GIST (value par le pathologiste grce un prlvement de tissu). Correspond un rcepteur-tyrosine kinase de type II. Lactivation durable de cette tyrosine kinase est la cause directe de lapparition des GIST.

Progression : Avance de la maladie. Palliatif : Qui diminue les symptmes,


mais ne soigne pas la maladie (curatif ), par exemple, soulagement de la douleur. Domaine de la mdecine : mdecine palliative. On dit que la tumeur du patient ou lvolution est en progression . Cette dernire peut tre locale ou systmique (dans tout le corps).

RAD 001 : Nom de recherche dun Pathologie : tude des maladies et donc
de lvolution pathologique. Anatomie path. : modifications au niveau des tissus et des organes, Histologie path. : modifications tissulaires microscopiques Physiologie path. : modification des fonctions des organes. Mdecin spcialis dans cette discipline : pathologiste. mdicament de Novartis. Dj utilis comme immunosuppresseur (principe actif : Everolimus appelation commerciale : Certican). Utilis actuellement dans des tudes consacres aux GIST, en thrapie associe avec limatinib.

Colostomie : Opration consistant


relier le clon vers lextrieur travers la paroi de labdomen.

Rcepteur : Molcule cible dune celRandomisation : Attribution au hasard


des diffrents traitements aux patients participant une tude clinique. lule, sensible un stimulus particulier, et dans un sens plus large, dispositif de transmission de signal se trouvant dans un organe ou systme dorganes et qui ragit des stimuli spcifiques. Sorte dantenne se trouvant la surface des cellules, susceptible daccueillir des signaux chimiques ou des hormones et de dclencher un signal spcifique lintrieur de la cellule en cas de rception de cette substance chimique.

Pathogense : Apparition et
dveloppement dune maladie.

Rcidive locale : Rapparition de la Pdiatrie : Mdecine infantile. Pour les


GIST : pediatric GIST (ang.). Lge moyen des patients GIST se situe aux environs de 60 ans, cependant, des cas de GIST sont connus chez des enfants. maladie avec la mme localisation.

Relecture : R-examen (ventuellement


aprs plusieurs annes) des chantillons de tissus tumoraux en vue de ltablissement


Rcidive : Rechute, survenant la plupart


du temps lors de cancers diagnostiqus tardivement. La rcidive peut survenir lendroit de la tumeur originelle (rcidive locale) ou ailleurs, dans dautres organes (mtastases).

son ampleur, cette lsion cutane peut handicaper lgrement ou fortement le quotidien des patients.

TRM/IRM : Tomographie par


rsonance magntique/imagerie par rsonance magntique. Procd dimagerie mdicale reprsentant les organes et les tissus internes laide de champs magntiques et dondes radio.

Systme immunitaire : (lat. immunis :


exempt, pargn) Systme de dfense fonctionnel et polyvalent des tres vivants prvenant et combattant les dangers sanitaires causs par des agents pathognes, des substances trangres et les cellules dgnres de lorganisme. Il neutralise les substances trangres lorganisme et limine les cellules quil reconnat comme dfectueuses. Le terme systme immunitaire dcrit les interactions agissant au sein dun systme complexe comprenant plusieurs organes, plusieurs types de cellules et plusieurs molcules chimiques.

Sarcome : Tumeur des tissus conjonctifs.


Les GIST appartiennent au groupe des sarcomes.

Tumeur : Dcrit toute grosseur


circonscrite (bnigne ou maligne).

Tumeur primaire : Tumeur originelle. Tumeurs solides : Tumeurs des tissus


solides (par opposition aux cancers du sang, comme les leucmies).

Screening : (ang. : tramage, dpistage)


Procdures systmatiques danalyse utilises dans le cadre dessais comprenant gnralement un grand nombre dchantillons ou de personnes (patients) afin de dterminer des caractristiques prcises des sujets de ltude.

Tyrosine kinase : Enzyme (biocatalysateur) ayant une antenne lextrieur de la cellule et fonctionnant comme un interrupteur : suite lactivation par des messages molculaires, elle transmet un signal jusquau noyau cellulaire (transduction du signal).

Stationnaire : En hpital, en sjour


stationnaire.

Tasigna : Appelation commerciale


dune nouvelle molcule de la socit Novartis (principe actif : nilotinib ; nom de code de recherche : AMN 107), appartenant au groupe des inhibiteurs de tyrosine kinase. Lautorisation pour les LMC (leucmie mylode chronique) est attendue dici quelques semaines. En ce qui concerne les GIST, une nouvelle tude internationale vient dtre lance sur lutilisation du nilotinib en troisime ligne.

STI 571 : Nom de code du Glivec


lorsquil se trouvait en phase de dveloppement.

Wild type : (ang.) = Type sauvage.


GIST sans modification dtectable sur ses exons.

SU 11248 : Nom de code du Sutent


lorsquil se trouvait en phase de dveloppement.

Sunitinib : Substance chimique =


principe actif du Sutent .

TEP : (PET en ang.), tomographie par


mission de positrons : procd dimagerie mdicale capable de dtecter lactivit mtabolique des tissus tumoraux. En cas de GIST, cette technique est utilise pour la surveillance des rsultats thrapeutiques et pour la localisation et lvaluation de la propagation des tumeurs.

Sutent : Nom commercial dune


nouvelle molcule de la socit Pfizer autorise en 2006 (principe actif : sunitinib, nom de code : SU 11248). Appartient la classe des inhibiteurs multikinases (thrapies cibles). Utilis lors dintolrance ou de rsistance limatinib, ou bien chez les patients en progression. Outre c-kit et PDGF, Sutent cible galement les rcepteurs VEGF, FLT, CSF et RET

Thrapie : Traitement destin soigner.


Une maladie est rfractaire la thrapie lorsquelle ne rpond pas cette dernire.

Syndrome mains-pieds : Rougeurs


douloureuses (rythmes) et gonf lement des paumes et des plantes des pieds. Selon

Toxicit : Nocivit dune substance. Traitement oral : Mdicament avaler


(comprims, sirops, etc.).


La dclaration de Bad Nauheim


Le 1er juillet 2007 Bad Nauheim en Allemagne, lors du 5me sommet international des patients atteints de GIST et de LMC, les membres du Global GIST network prsents se sont runis afin dlaborer une charte internationale visant promouvoir laccs aux traitements de pointe et aux soins pour tous les patients touchs par cette maladie, quel que soit leur pays dorigine.

La dclaration : constat de dpart


1. Le GIST (tumeur gastro-intestinale
stromale) est un cancer rare des tissus msenchymateux de lestomac, de la rgion gastro-intestinale et des organes associs. Il touche 12 15 individus pour un million et est, de ce fait, rpertori comme maladie rare. Il reprsente moins de 0.5% de lensemble des cancers diagnostiqus.

3. Ce document est une dclaration


consensuelle des associations de patients atteints de GIST, rdige lors de la confrence qui sest tenue Bad Nauheim en Allemagne le dimanche 1er juillet 2007. Cette dclaration dtermine une srie de normes minimales que nous souhaitons voir adoptes et appliques par les mdecins, les praticiens, les administrateurs dhpitaux et les bailleurs de fonds des systmes de sant dans le but de mieux servir les patients.

Message de soutien du Professeur Jean-Yves Blay , Prsident du Comit scientifique de lA.F.P.G. Ensemble contre le GIST :
Je soussign, Professeur Jean-Yves Blay, Prsident du Groupe Sarcomes Franais GETO et chairman du Groupe sarcomes de lEORTC , soutiens sans rserve linitiative de dclaration des patients atteints de GIST signe Bad Nauheim. Cette initiative contribuera sans aucun doute une amlioration de la prise en charge des patients atteints de cette maladie. Professeur Jean-Yves Blay

2. Au dbut du XXIme sicle, la prise en


charge du GIST a t rvolutionne par lintroduction dinhibiteurs de type tyrosine kinase. Avant cela, un patient atteint de GIST avanc avait une esprance de vie de moins de 2 ans. Avec lapparition des inhibiteurs de type tyrosine kinase, tel que limanitib pour une thrapie de premire ligne, le pronostic de survie a considrablement augment puisque plus de 85% des patients ragissent positivement ces traitements sur le long terme.

4. Les associations de patients atteints de


GIST suivront la mise en uvre de cette dclaration et feront connatre les systmes de sant respectant ses principes.

La dclaration
Les associations signataires en appellent aux responsables des traitements et de la prise en charge des patients atteints du GIST pour que :

La dclaration : ses objectifs


1. Les groupes de soutien aux patients
atteints du GIST travers le monde sont proccups par les disparits daccs aux traitements et par la manire dont certains systmes de sant retardent souvent laccs aux nouveaux traitements.

1. le diagnostic soit tabli de faon rapide


et prcise ;

2. les patients puissent avoir accs aux


informations et aux donnes qui leur permettront dobtenir un deuxime avis auprs dautres spcialistes ;

3. un traitement et des soins soient appor2. Nous pensons que tous les patients
devraient tre traits de la mme manire, indpendamment de leur origine, de leur nationalit, de leurs croyances, de leur ge, de leur sexe ou de leur statut social. ts aux patients atteints du GIST par des quipes multidisciplinaires de spcialistes runies dans un centre ddi aux maladies rares se conformant aux normes dfinies (voir note). Tous les membres de ces quipes se doivent de possder des connaissances spcifiques ainsi quune exprience continue



Global GIST-Network
dans le traitement des GIST et doivent aussi intgrer un rseau national et/ou international composs dautres centres dexpertise ;

4. les patients et les mdecins puissent


avoir accs aux services effectuant des analyses pathologiques et connatre le type de mutation dans le but de prendre de meilleures dcisions mdicales ;

5. les patients puissent recevoir des


informations fiables et prcises chaque tape de leur traitement ;

6. les patients aient accs un suivi


et un soutien psychologique ;

7. une directive concernant les traitements


soit adopte au niveau international (voir note 8 plus bas) tout en sassurant que les ressources ncessaires la prescription de ces traitements soient disponibles pour les patients et les mdecins ;

8. les patients soient traits selon une


norme adopte au niveau international (voir note) et formule grce aux donnes publies par la recherche scientifique et clinique ;

9. le financement des traitements soit


maintenu et rexamin afin quaucun patient recommand par un spcialiste du GIST ne soit laiss sans traitement ou ne soit contraint de linterrompre ;
Note concernant le N3 : un exemple de normes dun centre dexcellence est donn par lUnion Europenne dans son rapport sur les rseaux de rfrence pour les maladies rares disponibles ladresse suivante : http://ec.europa.eu/health/ph_ threats/non_com/rare_8_en.htm#1 Note concernant le N8 : un exemple est donn par the National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Vous trouverez les directives du NCCN concernant le GIST (soft tissue sarcoma) au format pdf ladresse suivante : http://www.nccn.org/ professionals/physicians_gls/

10.les patients aient accs aux informations relatives aux tests cliniques indpendamment de leur origine, nationalit, croyance, ge, sexualit ou statut conomique.



Tables des matires

Portraits
1. The Global GIST-Network 2. Association Franaise des Patients du GIST 3. Groupe dentraide GIST Suisse 4. Le Life Raft Group Canada Remerciements Avis de non-responsabilit Page 99 Page 100 Page 102 Page 103 Page 104 Page 105



The Global GIST-Network

Crossing Borders To Unite Against GIST!


Le Rseau mondial GIST en ligne
Vous trouverez laccs Internet correspondant du Rseau mondial GIST sous : www.globalgist.net

Global GIST-Network
The Netherlands
Contactgroep GIST Nederland Carolien Verhoogt cv@contactgroepgist.nl

Poland Contact :
globalgistnet@lebenshauspost.org GIST-Patient Ass. Poland Stan Kulisz stowarzyszenie@gist.pl

Organisations et groupes de patients GIST, contacts lchelle internationale : Great Britain Belgium
Contactgroep GIST Belgium Kris Heymann kh@contactgroepgist.be GIST Support UK Judith Robinson judith@ndrobinson.plus.com

Romania
Romania GIST-Network Ene Simona si_mi_ene@yahoo.com

Uruguay
Fabrizio Martilotta fabrizio.martilotta@gmail.com

Great Britain Canada


Life Raft Group Canada David Josephy djosephy@uoguelph.ca Sarcoma UK Roger Wilson roger@df lair.demon.co.uk

USA
Life Raft Group USA Norman Scherzer nscherzer@liferaftgroup.org

Hungary Switzerland
Das Lebenshaus e.V. Ulrich Schnorf ulrich.schnorf@bluewin.ch CML es GIST betegek egyesulete Tunde Kazda cmlgist@cmlgist.hu

USA
GSI GIST-Support International Marina Symcox symcoxkd@sbcglobal.net

Israel Germany, Austria


Das Lebenshaus e.V. Markus Wartenberg wartenberg@lebenshauspost.org Israel GIST Group Benjamin Shtang ehuds@merkavim.co.il

www.globalgist.net

Ireland France
A.F.P.G. Ensemble contre le GIST Estelle Lecointe ensemblecontrelegist@yahoo.fr Carol + Roy Jones roycal@eircom.net

Italy
Associazione Intaliana GIST A.I.G. Anna Costato anna.costato@virgilio.it



Association Franaise des Patients du GIST

Association Franaise des Patients du GIST Ensemble contre le GIST


Privilgier laccs linformation pour tous
Les GIST sont des tumeurs digestives trs rares qui ne concernent, par consquent, quune infime partie de la population. Jusqu la cration de notre association en octobre 2005, les informations dlivres en franais sur cette pathologie, sa prise en charge et ses traitements restaient trs difficiles daccs pour les patients et leur famille. Partant de ce constat, lA.F.P.G. Ensemble contre le GIST sest fix comme objectifs premiers de permettre aux malades du GIST et leurs proches : Daccder une information claire et n fiable sur la maladie, sa prise en charge et ses diffrents traitements. De n se tenir rgulirement informe sur les protocoles dtudes cliniques en cours et venir. Dans cette optique, nous nous attachons tisser et entretenir des liens directs et troits avec les spcialistes franais du GIST et du sarcome dans les domaines de la recherche scientifique, mdicale et pharmaceutique.

Dvelopper une information de qualit


Afin de faciliter laccs une information de qualit sur les GIST et leur prise en charge, lA.F.P.G. Ensemble contre le GIST a ralis plusieurs supports dinformations : Brochure Mieux n connatre sa maladie (Informations gnrales sur les GIST) Brochure Lobservance n au traitement : devenir acteur de sa prise en charge thrapeutique au quotidien (Egalement disponible en anglais). Ces deux documents sont disponibles auprs de notre association, des spcialistes du GIST et diffuss dans les principaux centres de traitement anti-cancer de France. Depuis janvier 2007, lA.F.P.G. Ensemble contre le GIST dispose galement dun site internet : www.ensemblecontrelegist. org sur lequel les malades et les familles peuvent sinformer sur la maladie, tlcharger notre documentation, suivre lactualit de lassociation et changer avec leurs pairs via notre forum de discussion exclusivement rserv aux membres. Notre site est galement disponible dans sa version anglaise depuis mai 2008. Afin de garantir la fiabilit et la qualit de linformation que nous diffusons, nous ralisons lensemble de nos supports avec laide et le soutien des membres de notre
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long terme, de graves consquences pour les malades qui ne bnficient pas demble dune prise en charge mdicale et thrapeutique adapte la maladie. Aussi, lA.F.P.G. Ensemble contre le GIST travaille dvelopper linformation sur les spcificits des GIST auprs des professionnels de la sant dans le but dharmoniser les conditions de diagnostic, de prise en charge et de suivi des patients du GIST. Pour ce faire, nous nous efforons dtre prsents pour relayer ltendue de nos actions dans la plupart des vnements scientifiques majeurs du domaine de loncologie en France et dans le monde

Promouvoir la connaissance des GIST


Du fait de la rcente dcouverte du gne responsable des GIST en 1998, beaucoup de patients tmoignent encore dun premier diagnostic erron (liomyome, liomyosarcome, liomyoblastome, schwannome, etc). Or, ce premier dfaut destimation peut gnrer, sur le

comit scientifique majoritairement constitu dexperts du GIST et de membres du Groupe Sarcome Franais .

Rompre le sentiment disolement des malades et des proches


Rompre le sentiment disolement et dincomprhension dont beaucoup de malades et de proches peuvent souffrir est aussi lune de nos proccupations. Depuis janvier 2007, lA.F.P.G. Ensemble contre le GIST a mis disposition de ses membres un forum de discussion priv sur lequel malades et proches peuvent se retrouver pour changer, partager leurs expriences mais aussi pour exprimer leurs angoisses et trouver un soutien auprs de leurs pairs.

Au niveau europen, lA.F.P.G. Ensemble contre le GIST est membre de la European Cancer Patient Coalition (ECPC) dont la vocation est de porter la parole de lensemble des malades du cancer afin que ces derniers ne soient pas exclues des dcisions prises lchelle en matire de politiques de sant europennes. Nous sommes galement associate part-ner du rseau dexcellence europen CONTICANET , consacr aux tumeurs des tissus conjonctifs, avec lequel nous travaillons activement llaboration dun projet visant harmoniser et optimiser la prise en charge des sarcomes lchelle europenne. Au niveau international, lA.F.P.G. Ensemble contre le GIST collabore activement avec lensemble des associations de patients GIST rparties travers le monde, dans le cadre du Global GISTnetwork . Cette collaboration nous permet davoir une vision globale de lavance des recherches sur la maladie et de fournir aux malades et nos membres, linformation la plus complte qui soit sur les GIST, les centres de soins, les personnes ressources, les spcialistes disponibles dans le monde entier.

Contacts :
A.F.P.G. Ensemble contre le GIST 4, avenue des acquts F-35650 Le Rheu E-mail : info@ensemblecontrelegist.org Site : www.ensemblecontrelegist.org

Soutenir la recherche sur les GIST


LA.F.P.G. Ensemble contre le GIST soutient activement plusieurs tudes franaises visant mieux comprendre le fonctionnement des GIST.

Bureau :
Prsidente : Estelle LECOINTE Vice-Prsidente : Madeleine JOUBREL Secrtaire : Sophie FORICHER Secrtaire-adjointe : Aurlia LECOINTE Trsorire : Estelle LE GUEN

Le rseau de lA.F.P.G. Ensemble contre le GIST


Parce que lunion fait la force, lA.F.P.G Ensemble contre le GIST articule son travail autour dun vritable rseau qui se veut indispensable dans le cadre de pathologies aussi rares que la ntre Au niveau national, nous sommes membres de lAlliance des maladies rares , ainsi que de la Fdration des Maladies Orphelines qui offrent notre association une large diffusion de son information.

Comit scientifique :
Chairman : Pr. Jean-Yves BLAY Co-Chairman : Dr Axel LE CESNE

Pr. Jean-Yves BLAY

Dr Axel LE CESNE

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Groupe dentraide GIST Suisse Nos objectifs:


Prendre contact avec le plus grand n nombre possible de personnes touches par les GIST afin de leur montrer que personne nest laiss seul avec sa GIST Communication dinformations actueln les, comprhensibles et exactes aux personnes concernes : un patient inform na plus limpression dtre livr lui mme. Les connaissances sur les GIST stimulent les initiatives ainsi quune participation active au processus visant surmonter la maladie. Un patient inform est galement un meilleur interlocuteur pour le mdecin. Collaboration active avec les experts n Le Dr. Ulrich Schnorf est le directeur du groupe dentraide GIST Suisse quil a fond en novembre 2003. Ce pharmacien industriel et entrepreneur la retraite est lui-mme touch par une GIST depuis 1993. Aprs quatre oprations lourdes en 1993, 2000 et 2001, sa condition est stable sous Imatinib 600 mg depuis le 5.1.2002. Ulrich Schnorf est lun des co-fondateurs de la Lebenshaus ( juin 2003) et membre du Life Raft Group depuis janvier 2002. Il est le reprsentant national suisse pour ces deux larges organisations de patients GIST. Il est membre du conseil mdico-scientifique de la Lebenshaus compos denviron 12 experts des GIST bass en Allemagne, en Autriche et en Suisse et de 3 reprsentants de patients ainsi que du porte-parole de la Lebenshaus. Le prsident en est le PD Dr. Peter Reichardt, expert des GIST allemand de la premire heure. des GIST et les cliniques comptentes dans ce domaine en Suisse. Informations pour mdecins: Les n sarcomes reprsentent environ 1% de toutes les tumeurs malignes et sont beaucoup plus rares que les carcinomes. Les sarcomes des tissues molles forment ainsi seulement une partie de tous les sarcomes ; Les GIST reprsentent environ 10 -15% de toutes les sarcomes des tissues molles et ont leur origine dans le tractus gastrointestinal et au mesenterium. En plus seulement 1% de toutes les tumeurs gastrointestinales sont des GIST. Seulement depuis 1998 elles peuvent tre reconnues et dfinies comme tumeurs originales. Mais les GIST doivent tre traites compltement diffrentes que les autres sarcomes et ainsi diffremment que les autres tumeurs gastrointestinales. (PD Dr. P. Reichardt: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST), Science UNI-MED 2006, page 16, et Patientenratgeber GIST, 2me ed. 2007, page 11). Puisque les GIST sont tellement rares, beaucoup de mdecins et aussi des oncologistes, chirurgiens viscraux, pathologistes et
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Aucun patient atteint de GIST ne doit se sentir seul...


Notre mission est dinformer et de conseiller les personnes touches par les GIST en Suisse. Le groupe dentraide GIST Suisse est le groupe national suisse affili lorganisation Das Lebenshaus, une association dentraide concernant les GIST (www.lh-gist.org). Cette dernire est en contact avec le Life Raft Group (www.liferaftgroup.org).

radiologistes nont pas la connaissance et lexprience en GIST. Pour cette raison les patients de GIST devraient tre envoys chez un expert de GIST; pour la Suisse vous trouverez ces spcialistes aussi dans ce site de Web.

Notre mthode de travail:


Nous sommes la pointe de linforman tion concernant la recherche, les tudes cliniques, le diagnostic et le traitement des GIST grce nos contacts internationaux avec la Lebenshaus et le Life Raft Group. Ces deux organisations de patients internationales et de grande envergure travaillent en collaboration troite avec les experts des GIST et les chercheurs aux USA et en Europe. Le groupe dentraide GIST Suisse travaille activement avec les experts suisses des GIST. Nous entretenons galement de bons contacts avec les entreprises pharmaceutiques actives dans le domaine des GIST. Chaque printemps, nous organisons n Zurich une runion dinformation avec des experts GIST de grande renomme, ce qui nous permet de nous tenir informs des dernires nouvelles concernant ces tumeurs et les options mdicales de diagnostic et de traitement des GIST en Suisse. Nous communiquons des informations n par crit sur les principaux thmes nos membres et aux mdecins sintressant aux GIST (par e-mail avec attachement ou par la poste). Ulrich Schnorf se tient la disposition n de chaque membre pour un entretien personnel (e-mail, tlphone). Toutes les informations importantes n figurent en franais et en allemand sur Internet (www.gastrointestinale-stro-

Life Raft Group Canada


matumoren.com) Notre site Internet est administr par Ulrich Schnorf en collaboration avec deux amis spcialistes du web. Vous y trouverez galement des liens importants. Nous avons fond 4 groupes dentraide n GIST rgionaux qui se runissent de manire informelle et chelle rduite afin dchanger des informations. Ces groupes sont dirigs par des membres habitant dans ces rgions: (4 groupes rgionaux des Patients GIST en Suisse) Nous communiquons des informations n en allemand et en franais: Les informations importantes en Suisse sont traduites en franais. Das n Lebenshaus (La Maison de vie): Grce ladhsion et la collaboration troite avec la Lebenshaus, nos membres ont un accs illimit toutes les informations et tous les services offerts par cette organisation (Formulaire dinscription Das Lebenshaus e.V.). Vous pouvez commander ce Guide pour les patients GIST chez Ulrich Schnorf. Si vous avez accs Internet, vous pouvez galement bnficier du systme de mail en allemand de la Lebenshaus. Seulement les membres de la Lebenshaus y peuvent participer. (www.www.lh-gist.org). The Life Raft Group: n Grce notre lien avec le Life Raft Group, une participation au systme de mail en anglais de cette organisation est galement possible. Ainsi, vous pouvez entrer en contact avec de nombreuses personnes touches par cette maladie au niveau international et changer des informations. Aussi ce systme de mail est rserv aux membres de lorganisation et ouvert seulement aux personnes touches par les GIST (www.liferaftgroup.org).

Prof. Dr. Serge Leyvraz

Le Life Raft Group Canada


est affili au Life Raft Group USA. Notre objectif est dinformer les patients atteints de GIST ainsi que leurs proches sur la maladie et les traitements, dorganiser des rencontres entre les membres et de proposer des runions dinformation. Nous esprons trs rapidement dvelopper lactivit de notre groupe en voluant vers une structure associative but non lucratif et en mettant en ligne une page prsentant le Life Raft Group Canada.

Dr. Michael Montemurro

Information et contact:
Das Lebenshaus e.V. Groupe dentraide GIST Suisse Directeur et interlocuteur pour les patients: Dr. Ulrich Schnorf Sterenweg 7 CH-6300 Zug Tl.: +41 (41) 710 80 58 Fax: +41 (41) 710 80 78 Mail: ulrich.schnorf@bluewin.ch www.gastrointestinale-stromatumoren.com www.www.lh-gist.org www.liferaftgroup.org www.globalgist.net www.viszeralchirurgie.ch

Contact:
David Josephy

E-mail:
djosephy@uoguelph.ca

Phone :
(519) 821-8293

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Remerciements

Les auteurs et les reprsentants des associations remercient, au nom de tous les patients souffrant de GIST la socit :

pour le soutien financier apport ce projet.

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Avis de non-responsabilit
Tous droits rservs. La reproduction, la publication (totale ou partielle), la distribution ou la traduction ne sont autorises quavec laccord explicite de lorganisation de patients Das Lebenshaus e.V. Ce livret de conseil aux patients est offert gratuitement par lassociation Das Lebenshaus e.V. et le Global GIST-Network. Il se donne pour objectif de fournir des informations aux patients GIST et leur entourage (famille) lchelle internationale. Les deux auteurs ne poursuivent aucun objectif commercial. Le contenu de ce guide se fonde sur les recommandations thrapeutiques courantes lchelle internationale et des avis des experts largement rpandus (publications, congrs, etc.) concernant le diagnostic, la thrapie et le suivi des GIST. Ces textes ont t rdigs initialement pour lAllemagne, lAutriche et la Suisse et ont t adapts ultrieurement par les auteurs pour une diffusion internationale. Il est tout fait possible que les expriences, les avis dexperts, les dispositifs de soin et les normes des systmes de sant diffrent dun pays lautre. Lassociation, le Global GIST-Network, les auteurs et lditeur ne sauraient en tre tenus responsables. Il appartient chacun des patients den parler avec son mdecin traitant et/ou avec le reprsentant de lorganisation locale de patients GIST. Les informations figurant dans ce livret ne sauraient en aucun cas remplacer les conseils ou traitements individuels par des mdecins oncologues spcialiss. Le contenu de ce livret ne doit pas tre utilis par le patient pour tablir ses propres diagnostics ou pour engager ses propres traitements.

Pour des raisons de simplicit, la forme masculine est utilise dans ce livret. Il est vident que la forme fminine est galement sous-entendue. Nous nous sommes efforcs de rdiger ce guide de conseils aux patients avec beaucoup de soins, cependant, des erreurs ou des inexactitudes sont toujours possibles. Cest humain ! Lassociation, le Global GIST-Network, les auteurs et lditeur ne sauraient en tre tenus responsables. Si vous notez des erreurs ou des inexactitudes, veuillez en faire part immdiatement aux auteurs (globalgistnet@lebenshauspost.org). Merci beaucoup !

Dr. Markus Schlemmer, Clinique de lUniversit MnchenGrohadern Prof. Hans-Jochen Schtte, Hpital des Maries Dsseldorf Dr. Eva Wardelmann, Clinique universitaire de Bonn GSI GIST Support International Marina Symcox (www.gistsupport.org) The Life Raft Group Norman Scherzer et Jerry Call www.liferaftgroup.org Wikipedia http://fr.wikipedia.org/wiki/Accueil Wikipdia est un projet dlaboration dune encyclopdie au contenu libre, dans toutes les langues du monde. Chacun peut y contribuer en apportant ses propres connaissances. Les auteurs de qualit y sont les bienvenus.

Sources :
Le prsent livret a t ralis avec laide de sources trs diverses. Nous remercions tout particulirement les personnes et organisations suivantes, qui nous ont soutenus directement ou indirectement grce des entretiens, des publications, des prsentations, des documents photographiques et des illustrations : Dr. Gerald Antoch, Hpital universitaire dEssen Dr. Sebastian Bauer, Hpital universitaire dEssen Prof. Christoph-Thomas Germer, Hpital Nuremberg Nord Prof. Peter Hohenberger, Clinique chirurgicale universitaire de Mannheim Dr. Daniel Pink, Clinique HELIOS Bad Saarow Dr. Annette Reichardt, Clinique HELIOS Berlin-Buch

Nous remercions galement :


Yigit Aslan deasytrans24 Global Translations, Hambourg Pour la traduction en huit langues et les traducteurs associs cette tche. www.easytrans24.com, info@easytrans24.com Merci galement Herbert Thum de lquipe Viskon Kommunikation & Design , Neustadt/Weinstrae www.viskon.de, thum@viskon.de Pour la conception graphique et la mise en page des 8 versions linguistiques.

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Les GIST (tumeurs stromales gastrointestinales) sont des tumeurs des tissus conjonctifs (sarcomes) soutenant le tube digestif dont le diagnostic est clairement tabli depuis quelques annes seulement. Le nombre annuel de nouveaux malades est de 1500 1800 dans les pays germanophones. Lge moyen des patients nouvellement diagnostiqus se situe entre 55 et 65 ans. La plupart des GIST apparaissent dans lestomac et lintestin grle. Environ la moiti des patients nouvellement diagnostiqus prsentent dj des mtastases (tumeurs filles), gnralement dans le foie et la cavit abdominale. Les examens pratiqus dans les tissus permettent de distinguer les GIST des autres sarcomes si lon dtecte une positivit CD117 (c-kit). Avant dentreprendre un traitement, il convient de dterminer le stade exact de la maladie afin de dcider, au sein dune quipe interdisciplinaire de spcialistes GIST de la thrapie la plus adapte au patient. Les tumeurs oprables doivent toujours tre retires chirurgicalement. En cas dinoprabilit ou de mtastases, le traitement standard actuel est le traitement oral (comprims) par Glivec (msilate dimatinib) 400 mg/jour (posologie minimale). Cet inhibiteur de tyrosine kinase constitue une thrapie cible faisant partie des mdicaments anticancreux de la dernire gnration. Lutilit de thrapies noadjuvantes et adjuvantes par imatinib (traitement prcdant ou conscutif une opration) fait lobjet de plusieurs tudes en cours de ralisation. Les patients souffrant dintolrance limatinib ou dune progression de la maladie disposent galement du Sutent (malate de sunitinib), un autre mdicament cibl par voie orale. www.lh-gist.org ou info@lebenshauspost.org

Markus Wartenberg (42 ans) est depuis


juin 2003 le porte-parole et le manager de lorganisation de patients Das Lebenshaus e.V. Mandat par la direction de lorganisation, il conoit, organise et ralise avec le soutien de son quipe constitue de patients touchs par les GIST, de collaborateurs et de mdecins ayant une longue exprience dans le domaine des GIST, toutes les mesures et activits relatives cette association dutilit publique. Aprs sa formation commerciale, Markus Wartenberg a tudi le marketing et la communication Francfort. Il a travaill dans diffrentes agences de communication et de RP dans toute lAllemagne en tant que consultant et directeur de la cration pour des marques nationales et internationales. Il a fond en 1993 sa propre agence spcialise en communication mdicale et dans le domaine de la sant. Dix ans aprs, il a quitt lagence et sest install en tant que conseiller indpendant et concepteur-rdacteur en communication sur la sant et pour les patients. wartenberg@comm-care.de

Le Dr. Peter Reichardt (49 ans)


est considr dans le monde entier comme lune des sommits dans le domaine des GIST. Il est lun des coauteurs des recommandations thrapeutiques GIST amricaines et europennes. Il a termin sa formation en mdecine interne et hmatologie/oncologie Heidelberg ainsi quau M. D. Anderson Cancer Center Houston/Texas. Il a travaill pendant plusieurs annes en qualit de mdecinchef lhpital de la Charit Berlin. Il travaille actuellement en qualit de mdecin-chef la clinique mdicale dhmatologie, doncologie et de mdecine palliative la clinique HELIOS Bad Saarow et il dirige le Centre des Sarcomes de Berlin-Brandenbourg. Le Dr. Reichardt est membre dorganisations nationales et internationales comme lASCO, lESMO, lEORTC, la Deutsche Krebsgesellschaft (Association allemande contre le cancer), lAIO et la DGHO, entre autres. Il est le porte-parole du registre allemand sur les GIST et prsident du conseil mdico-scientifique de lorganisation Das Lebenshaus. Il dirige actuellement plusieurs tudes cliniques portant sur lutilisation de nouvelles molcules dans le traitement des GIST. peter.reichardt@helios-kliniken.de