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Archivos de Medicina

Volumen 4: Ao 2008

Publicado por iMedPub, Internet Medical Publishing

ndice

Expresin de Hsp70 en clulas MDCK, inducida por compuestos de secrecin del nematodo T. spiralis. Csar Salvador Cardona Flix, Olga Yadira Barbosa Cisneros, Zazil Donax Alvarado Cuevas,
Martha Edith Macas Prez, Sergio Hugo Snchez Rodrguez

Malattia Leventinese, a propsito de un caso. Cristina Isabel Blanco Marchite, Mercedes Lpez Molina, Isabel Prez Gonzlez Histerectoma obsttrica. Estudios de tres aos. Geovani Rodriguez Romero Factores asociados al embarazo ectpico. Digna Llorente Molina Enfisema orbitario. A propsito de dos casos. Jose Manuel Ortiz Egea, Mercedes Lopez Molina, Cristina Isabel Blanco Marchite Sobreexpresin de la Hsp25, 27y 70, en tejido intestinaly muscular de rata infectada con Trichinella spiralis. Mara Guadalupe Basurto Frausto, Berenice Luna Snchez, Gabriela Reveles Hernndez, Olga Yadira Barbosa Cisneros, Alejandra Moreno Garca, Sergio Hugo Snchez Rodrguez Leucodistrofia metacromtica neonatal: Primer caso reportado en Cuba. Madelyn Monaga Castillo, Norma Elena de Len-Ojeda, Elsa Alonso-Jimenez, Yanadelys Pampn-Delgado, Derbis Campos-Hernndez, Darlenis Herrera-Vallejera Biomarcadores para la Enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas. Marta Martnez-Rivera, Manuel Menndez-Gonzlez, Mara Teresa Calatayud, Pablo Perez-Pier Expresin de NOSe, NOSi, Hsp70, Fas- L y Caspasa 8 por efecto de la IL -6 y TNF- alpha en clulas renales MDCK . Sergio Hugo Snchez Rodrguez, Elena Donaji Ramrez Alvarado, Gerardo Enrique Barajas Vsquez, Olga Yadira Barbosa Cisneros

Procedimientos utilizados en el estudio de eventos angiognicos en membrana corioalantoidea de embriones de pollo sometidos a radiaciones ultravioletas.Diego Camps, Maria Elena Samar, Rodolfo Esteban Avila Obstruccin intestinal secundaria a carcinoma urotelial con infiltracin circuferencial rectal. Mara Rodrguez Ortega, Alberto Carabias Hernndez, Enrique Montano Navarro, Javier Angulo Cuesta, Gina Marcela Torres Zambrano, Manuel Limones Esteban Enfermedad inflamatoria plvica tumoral en la adolescente. Digna Llorente-Molina Validez y fiabilidad de un cuestionario de actividad fsica para mujeres embarazadas. Odile Fernandez-Martinez Caso de acidosis lctica que interfiere con el anlisis y tratamiento de asma. Tonny Veenith Glaucoma agudo de ngulo cerrado bilateral 360 grados inducido por paroxetina. Virginia Bautista Ruescas La adolescencia y su importancia para la vida. Lucia Raysa Menndez-Lpez Activacin de la va de Wnt/beta catenina en el proceso de carcinogenesis cevical.Carlos PrezPlasencia Cambios en la extraccin celular de oxgeno en el enfisema pulmonar subclnico. Miguel Jess Betancourt Snchez, Blanca Mara Jaime Surez, Clara Lilia Rodrguez Islas, Nahima Deln Huerta Ecografa Doppler Transcraneal en la Estenosis Carotdea Sintomtica. Carlos Miguel Sarduy, Nyade Prez Rodrguez

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Expresin de Hsp70 en clulas MDCK inducida por compuestos de secrecin del nematodo T. spiralis

Expression of Hsp70 in mdck cells induced of compound of secretion to T. Spiralis nematode

Autores: Cardona Flix CS*, Barbosa Cisneros OY**, Alvarado-Cuevas ZD***, Macas-Prez ME****, Snchez-Rodrguez SH*****. * Q.F.B. Departamento de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas. ** Doctora en Ciencias (Fisiologa). Departamento de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas. *** Estudiante de Q.F.B., FCQ-UAZ. Departamento de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas. **** Estudiante de Q.F.B., FCQ-UAZ. Departamento de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas. ***** Doctor en Ciencias (Fisiologa). Departamento de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas. Correspondencia: Dr. Sergio Hugo Snchez Rodrguez. Fernando Villalpando #80, Col. Ramn Lpez Velarde. Guadalupe, Zacatecas, Mxico. C.P. 98600. Tel/Fax (492) 923-00-57. E-mail: smdck@hotmail.com

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RESUMEN La Triquinosis es una enfermedad parasitaria causada por el nematodo Trichinella spiralis. Durante su implante en un hospedador, se une a la pared intestinal los gusanos adultos, se reproducen y las larvas recin nacidas cruzan el epitelio, llegan al torrente circulatorio y se aloja en msculos. De manera continua, T. spiralis secreta proteasas y/o compuestos bioactivos, que inducen estrs en las clulas del hospedador, el cual puede ser medido a travs de la sobreexpresin de un conjunto de protenas conocidas como protenas de choque trmico (Hsp), de las las cuales clulas y son su constituyentes normales ABSTRACT The Trichinosis is a parasitary disease caused by the nematode Trichinella spiralis. During its implant in the host, it joins to intestinal wall, copulate and the larves newly born cross the epithelium arrive to blood torrent and lodge in the muscles. In continuous way, T. spiralis secrete a proteases and/or bioactives compound, which induces stress in the host cells, which can be measure trough the overexpression of a group of proteins known as Heat shock proteins (Hsp), which are normal constituents of the cells and their synthesis is increased by the exposition to many forms of stress. The objective of the present
U U

sntesis se incrementa con la exposicin a distintas formas de estrs. El objetivo del presente estudio
U U

study

was

determinate

if

T.

spiralis

secrete

bioactives compound in vitro, which action in MDCK epithelial cells induces stress, measure trough the expression of Hsp70. Methodology:
U U

fue determinar si T. spiralis secreta compuestos bioactivos in vitro, cuya accin en clulas epiteliales MDCK inducen estrs, medido a travs de la expresin de la Hsp70. Metodologa: Infectar
U U

Infect Long Evans rats with T. spiralis, sacrifice the rats and obtain T. spiralis by artificial digestion. The nematodes obtained are placed in culture medium and submitted to different temperature (4, 21 and 37C), collecting the culture medium every 24 hours, which later is utilized on culture of MDCK epithelial cells. The analysis of Hsp70 expression in the MDCK cells was made by PAGESDS and Western with blot techniques, and inmunodetected
U U

ratas Long Evans con T. spiralis, sacrificar las ratas y obtener a T. spiralis por digestin artificial. Los nematodos obtenidos son colocados en medio de cultivo y sometidos a diferente temperatura (4, 21 y 37C), recogiendo el medio cada 24 horas, el cual despus se utiliza sobre cultivos de clulas epiteliales MDCK. El anlisis de expresin de la Hsp70 en las clulas MDCK fue mediante las tcnicas de T. contra PAGE-SDS, con spiralis algunos Western secreta de los blot e inmunodeteccin Resultados:
U U

anti-Hsp70

antibodies.

Results: T. spiralis secretes bioactives compound, some of which induce that the host produces antibodies against them. The presence of these bioactives compound induces stress in the MDCK cells, which is measure trough the expression of Hsp70, being more evident its expression when is utilized the culture medium where was maintained the nematode to 37C. At the same manner, was observed an increased of Hsp70 in the insoluble fraction, Hsp70. Key words: T. spiralis, Heat shock protein, Hsp70 indicated us alterations in the cytoskeleton and its possible correction trough

anticuerpos

anti-Hsp70. compuestos cuales el

bioactivos,

hospedador produce anticuerpos. La presencia de estos compuestos bioactivos induce estrs en las clulas MDCK medido a travs de la expresin de la Hsp70, siendo ms evidente su expresin cuando se utiliza el medio en donde se mantuvo al nematodo a 37C. As mismo, se observ un incremento de la Hsp70 en la fraccin insoluble, indicndonos alteraciones del citoesqueleto y su posible correccin a travs de la Hsp70. Palabras clave: T. spiralis, Protenas de estrs trmico, Hsp70

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INTRODUCCIN La enfermedad triquinelosis zoontica es causada una por
[1]
P P

Durante el ciclo biolgico de T. spiralis, se ha encontrado que este nematodo secreta enzimas o proteasas, las cuales, son especficas de las fases del desarrollo del ciclo biolgico del parsito,
P

diferentes especies, subespecies y cepas de nematodos del gnero Trichinella. La triquinosis que es una a parasitaria silvestres zorros, otros, y afecta lobos, enfermedad mamferos linces, entre

[8,9,10,11,12]
P

cuyos cambios en el los estados del

modelo de expresin y secrecin de las proteasas durante nematodo, podran estar relacionados con la falla de las barreras mecnica y humoral del hospedador, ayudando a que el parsito
[13]
P P

(jabals, algunas

venados, roedores aves

osos,

depredadoras gatos, por la

como la lechuza y el halcn rojo) y domsticos forma (cerdos, al perros, hombre ratas, entre otros), que se transmite de accidental ingesta de carne o productos crnicos crudos o insuficientemente cocinados
P

se

aloje

en

el

hospedador.

La presencia de proteasas ha sido descrita en larvas alojadas en msculo


[13,14,15]
P

y en adultos de 6 das de edad


[13]
P P

procedentes la

de

animales es En el

infectados,
P

[8]
P

e histoqumicamente en larvas recin La larva alojada en el msculo es

sobre todo de cerdo. El agente causal de enfermedad spiralis.


[2,3,4,5,6]
P P

nacidas de 48 a 72 horas de edad.

nematodo a su

Trichinella

cuanto

conocida como larva infectante (LI), cuando un animal se infecta, las LI penetran en los enterocitos y sufren un proceso de mudas (L2, L3, L4 y adulto).
[16]
P P

distribucin, se trata de una enfermedad cosmopolita. muestra encontrar este ciclo, El El ciclo biolgico de T. spiralis, que el en el ciclo tres parsito un se puede hospedador aparece de a T.

Se

establecen

en de

un la

nicho larva

de en

colgeno a pH cido y los productos de excrecin/secrecin estado muscular indican que el parsito secreta proteasas en ese estado para facilitar como el establecimiento con
P P

intermediario y en uno definitivo. En hombre biolgico fases: involucrado accidental. spiralis incluye como hospedador nivel

intestinal nematodos

ocurre

otros

intestinal, sistmico y muscular, cuyos estados correspondientes son; adultos, larva recin nacida
[3,7]
P P

intestinales.

[17,18]

Setenta y dos horas y machos

post-infeccin,

hembras

(LRN)

larva

copulan y das despus comienza la produccin de larvas recin nacidas, estas migran va vasos linfticos y/o por

infectante (LI).

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los capilares para establecerse en inmunoglobulina G. La misin de los adultos de 6 das de edad es facilitar la migracin de las larvas recin nacidas con la produccin de proteasas contra fibringeno.
P

msculo. Es posible que la migracin de las larvas recin nacidas


P

sea
[13]
P

tambin larvas

facilitada por proteasas. fibrinoltica mostrada

La actividad las

[21]
P

por

Los

organismos

responden

al

adultas (de 3 a 6 das de edad) y las larvas recin nacidas podra indicar un papel anticoagulante para facilitar la migracin de las larvas recin nacidas por el sistema sanguneo; esta actividad ha sido previamente descrita tambin en otras helmintiasis y asociada con estos procesos.
P

estrs por infecciones parasitarias y otro tipo de agentes estresantes a travs de una familia de protenas (Hsp; altamente shock conservada conocida como protenas de estrs trmico heat proteins). Las Hsp representan el 2-15% del total de las protenas celulares, estn altamente conservadas en los organismos procariotes y eucariotes.
P

[9,19]
P

La migracin puede ser G que ha sido de

tambin facilitada por la degradacin de la inmunoglobulina en mostrada productos

(22)
P

Las

Hsp

fueron

descritas
[23]
P P

por en y de se

primera vez por Ritossa (1962) Drosophila Col. (1974)


P

excrecin/secrecin en nematodos de 3 das de edad, as como en larvas recin nacidas lo que constituye una evasin comn al sistema
[20]
P P

clulas de las glndulas salivales de melanogaster.


[24]
P

Tissires

demostraron que la o el agregado estrs,

inmune

del

desnaturalizacin protenas durante

hospedador y que ha sido descrita en otros parsitos. tambin la Hay que hacer notar de
[9]
P P

acompaa de un aumento en la sntesis de novo de Hsp. El inductor ms potente es el calor, as como las infecciones microbianas, radiaciones ultravioleta, cambios en la osmolaridad, agentes oxidantes, pH, nutrientes, presencia de sustancias txicas como etanol, metales pesados; anlogos oxido algunos de antibiticos, y
P

incapacidad

los esta

nematodos de 6 das de edad para degradar inmunoglobulina G, situacin puede ser explicada por el hecho de que el parsito evade la respuesta inmune humoral del intestino con proteasas contra inmunoglobulina G que son descargadas por los adultos antes de los 6 das post-infeccin y que son guardadas en el tejido intestinal, as como por la habilidad de las larvas recin nacidas para degradar

rayos

gamma de baja intensidad, exposicin a aminocidos hormonas, autoinmunes glucosa,


[25,26,27,28]
P

ntrico,

enfermedades

como
[29]
P P

el por

lupus eritematoso sistmico,

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privacin de
[31]
P P

agua

alimento,
P

[30]
P

Evans hembras con una edad promedio de dos meses y medio, con un peso aproximado de 250 gramos. Cada animal fue infectado con 500 LI de T. spiralis por va oral y se sacrificaron 30 das post-infeccin. Bioterio. Obtencin de LI por la Tcnica de Digestin Artificial: Las LI viables se obtuvieron al de ratas se Long el Evans tejido infectadas con T. spiralis, de las cuales sacrificarlas, obtuvo muscular que fue molido. Se pesaron 60 gramos de carne y se colocaron en un costal de tela de tul, el cual se introdujo en un embudo de separacin para ser sometida a digestin con jugo gstrico artificial, preparado con 1 litro de agua destilada conteniendo pepsina a una concentracin de 10,000 U, 3% de HCL 0.2 N (pepsina 3.5 grs. ms 7 ml de HCL), tenindolo en incubacin por 24 horas a 37 C para recolectar el paquete larvario, mismo que fue resuspendido en una solucin tamponada de fosfatos (PBS)(Gibco BRL, Grand Island NY, USA, 21300-58).
P

inflamacin, fiebre, citotoxinas y anoxia entre otros. Bajo condiciones fisiolgicas, las Hsp tienen influencia en la sntesis, transporte y degradacin de protenas;
[32,33]
P P

Los

animales

se

bajo

condiciones

estresantes,
[34]
P P

mantuvieron en condiciones normales de

actan como molculas chaperonas. chaperonas pequeas moleculares protenas de

Cabe sealar, que la sobreexpresin de incluyendo estrs en miembros de la familia de Hsp70 y Drosophila y C. elegans han mostrado que extienden la duracin de la vida de estos organismos, a los donde factores se de han shock implicado longevidad.
P

trmico (HSF) como reguladores de la


[35,36,37]
P

Por lo anterior y debido a sus funciones vitales, las Hsp se utilizan como marcadores de dao por estrs en enfermedades,
P

[38,39]
P

en
[40]
P P

estudios en y
[42,43]
P P

de

eficacia

de

drogas,
P

estudios como el

ecotoxicolgicos, En el

[41]
P

constituyente de vacunas. presente

estudio,

objetivo fue determinar si T. spiralis secreta compuestos bioactivos in vitro, cuya accin en clulas epiteliales MDCK inducen estrs, medido a travs de la expresin de la Hsp70. MATERIAL Y MTODOS Animales, infeccin y lugar de alojamiento: Se utilizaron 5 ratas Long

[44]
P

Induccin de los compuestos secretores de LI de T. spiralis: El paquete larvario se dividi en 3 partes iguales, a los que se les agrego medio de cultivo CDMEM. Despus fueron sometidos a 3 diferentes temperaturas. Una fue tomada como control (temperatura ambiental, 21C),

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otra como factor de disminucin del metabolismo inductora de temperatura (4C) de y un la otra como la secrecin simulando obtenido de los nematodos a diferente temperatura y se incubaron a 37C por 3 horas. Obtencin de Extracto celular soluble e insoluble: Las clulas MDCK cultivadas en los medios 3 obtenidos con de LI a diferente temperatura por 3 horas, se lavaron veces solucin amortiguadora de fosfatos (PBS; pH de 7.2)( (Gibco BRL, Grand Island NY, USA, 21300-058), se le aadi 1 ml de buffer de lisis que contiene: Triton X-100 al 1%, NaCl 140 mM, EDTA 1 mM, Tris-HCl 10 mM pH 7.6 e inhibidor de proteasas 1 mM, PMSF (Sigma Chemical Co, St Louis MO, USA, P-7626). En fro, las clulas MDCK por 10 con el buffer a de lisis g y y se el se homogenizaron. El lisado se centrifug minutos fue 1600 sobrenadante
[45]
P P

hospedador

mamfero (37C). Cada 24 horas, se les cambio el medio de cultivo por medio fresco, y el obtenido se filtr y se utiliz sobre cultivos de clulas MDCK. Cultivo celular: Las clulas Madin Darby canine kidney (MDCK) fueron obtenidas de la American Type Culture Collection (MDCK, CCL 34). Las clulas entre los pasajes 60 y 80 fueron crecidas a 37 C
P P

en

botellas

de

plstico

desechables

(Costar 3151, Cambridge, Ma) con una atmsfera de 95% de humedad y 5% de CO2 (SteriCult 200, Forma Scientific,
B B

Ohio) y 20 ml de medio basal de cultivo Dulbecco's modificado por Eagle's (DMEM; D1152, Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo.) con penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 g/ml; In vitro, Mxico), insulina (0.08 U/ml; Eli Lilly, Mxico), y 10% de suero fetal bovino certificado (FBS) (Gibco BRL, 16000028, Grand Island, N.Y.). Las clulas fueron tripsina levantadas EDTA (In del sustrato con y Vitro, Mxico)

recuperado

determin la concentracin de protenas. Este mismo procedimiento se utiliz para obtener un extracto total de LI de T. spiralis. La cuantificacin de protena se realiz mediante la tcnica descrita por Bradford (1976).
P

[46]
P

De g

cada de

condicin

experimental,

30

protena fueron caracterizados en geles de poliacrilamida (PAGE-SDS al 10%) de acuerdo a la


P

sembradas a confluencia. Pasada una hora en la cual la mayora de las clulas se haba pegado al plstico, el medio fue removido y remplazado con medio fresco y se cultivaron por 24 horas. Despus a las clulas se les cambi el medio, el cual fue remplazado por el

tcnica
[47]
P

descrita

por

Laemmli (1970).

Western Blot y anlisis: Las protenas en los geles de poliacrilamida-SDS fueron transferidas a papel de nitrocelulosa (Amersham Laboratories,

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Buckinghamshire, England, RPN303C), como describi Towbin et al. (1979).
P

RESULTADOS Anlisis de compuestos bioactivos secretados por T.spiralis (in vitro). Uno fundamentales los de de los este objetivos trabajo por fue el

[48]
P

Despus, para identificar a las protenas Hsp, el blot fue tratado con anticuerpos monoclonales Louis MO, especficos USA, H-4149) contra con la una protena Hsp70 (Sigma Chemical Co, St dilucin 1:1000. Un anticuerpo anti-IgG de ratn conjugado a peroxidasa (Sigma Chemical Co, St Louis MO, USA, A-9044) dilucin 1:1500, fue usado como segundo anticuerpo, seguido por un sistema de deteccin quimioluminiscente (ECL, que RPN2106, fue detectado Amersham, en una Little pelcula Chalfont, Buckinghamshire, England),

analizar el grado de estrs que ejercen compuestos T. secretados sobre nematodo spiralis clulas

epiteliales MDCK. Para ello, del tejido muscular de ratas infectadas con T. spiralis, se obtuvieron LI por digestin artificial, se colocaron en medio de cultivo y se expusieron a diferente temperatura. Demostramos que in vitro y a diferente temperatura, los nematodos secretan compuestos bioactivos. Los compuestos bioactivos secretados por los nematodos in Vitro, reaccionan con un suero de rata infectada con T. spiralis por 30 das, dando un patrn muy similar al obtenido utilizando extracto total de T. spiralis. Dichos compuestos secretados por T. spiralis son inmunognicos con rango de peso molecular que va de los 20 a los 200kDa. La concentracin secretados de es estos mayor

radiogrfica BioMax (Eastman Kodak Co, Rochester, NY, USA, 870-1302) en un tiempo de 1 minuto. Determinacin de la cantidad de Hsp70: Las autoradiografas obtenidas por el mtodo de ECL se analizaron por densitometra (Eagle Eye, Estratagene Mitsubishi) con el fin de cuantificar la cantidad de protena. Anlisis protena estadstico: Hsp70 La banda bajo de las obtenida

compuestos

condiciones de temperatura (21, 4 y 37C), fue analizada por densitometra, y los resultados obtenidos fueron expresados como media s.e.m., donde n es el nmero de observaciones.

cuando el nematodo se encuentra a temperatura de 37C (Figura 1).

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Figura 2. Cultivo de clulas epiteliales MDCK sembradas a confluencia y crecidas a 37oC con una
P P

atmsfera de 95% de humedad y 5% de CO2


B B

Figura 1. Inmunodeteccin de compuestos secretados in vivo e in vitro por T. spiralis a diferente temperatura. (A) Patrn

Despus las clulas se lisaron y caracterizaron sus protenas por PAGESDS, Western Blot y se inmunodetect la expresin de la Hsp70 en la fraccin soluble; insoluble determinar as o mismo del se analiz la expresin de la Hsp70 en la fraccin citoesqueleto cambios para en la posibles

electrofortico de extracto total de T. spiralis. (B) Patrn electrofortico del medio de cultivo obtenido de la incubacin con T. spiralis a diferente temperatura. Ambos se

inmunodetectaron utilizando un suero de rata infectada por 30 das.

distribucin de la Hsp70, ya que estos compuestos bioactivos secretados por el nematodo podran estar afectando la integridad del citoesqueleto, y la Hsp70 podra estar unindose a componentes del citoesqueleto para corregir el dao. Se encontr que los por a compuestos T. spiralis de la bioactivos cuya secretados es

Expresin MDCK in vitro.

de

Hsp70 por

en

clulas

inducida

compuestos

bioactivos secretados por T. spiralis Con el fin de analizar el grado de estrs inducido por los compuestos bioactivos secretados por T. spiralis in vitro, se realizaron cultivos de clulas epiteliales MDCK a confluencia (Figura 2), despus de 24 horas se les agreg medio de cultivo donde estuvieron incubados los nematodos de T. spiralis y se dejaron por 3 horas ms.

inducen estrs en las clulas MDCK, respuesta travs expresin de la Hsp70 tanto en la fraccin soluble como en la insoluble, sobre todo los de las sustancias a 37C. provenientes del medio de cultivo donde estuvieron (Figura 3). nematodos

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1, Figura 4).
Expresin de Hsp70 en Clulas MDCK Soluble Control Figura 3. Expresin de la Hsp70 en clulas MDCK incubadas con el medio obtenido de los cultivos de T. spiralis a diferente temperatura (4, 21, 37C). S = Fraccin soluble; I = Fraccin insoluble. Anlisis por Western anticuerpo blot e inmunodeteccin y con un por anti-Hsp70 reveladas 4C 21C 346.75 190.75 292.80 Insoluble A 685.76 618.74 892.83 Insoluble B 470.88 337.56 602.59

37C 512.73 1,100.52 895.88 Tabla 1. Densitometra de las bandas de protena Hsp70 obtenidas por Western blot y reveladas por quimioluminiscencia.

quimioluminiscencia (ECL).
1,2 1 0,8
D.O

A obtenidas contra

las por la

bandas con

de un

protena blot e anticuerpo utilizando

Western Hsp70 se tabla

Soluble Insoluble A Insoluble B

0,6 0,4 0,2 0 control 4C 21C 37C

inmundetectadas

quimioluminiscencia, presentan en la

les 1,

realiz cuyos

densitometra y los valores obtenidos se resultados fueron graficados para su anlisis (Figura 4). Los compuestos bioactivos secretados por T. spiralis que inducen estrs en las clulas MDCK, su protena Hsp70 se ve disminuida en la fraccin soluble en clulas cultivadas en medio que contena triquinas y 21C corporal mientras a 4C (baja temperatura) (temperatura hospedador), (temperatura de que en un la

Figura 4. Expresin de la Hsp70 en clulas MDCK sembradas con medio de cultivo conteniendo compuestos bioactivos de T. spiralis.

DISCUSIN Es conocido que las proteasas presentes en extractos crudos de T. spiralis as como en los productos de excrecin/secrecin, son enzimas implicadas durante las fases del ciclo biolgico del parsito, y son especficos para cada estado de desarrollo de T. spiralis.
P

ambiente) y se sobreexpresa a 37C

[8,9,10,18,49]
P

Tomando como fundamento lo anterior, en el presente trabajo nuestro objetivo fue determinar si T. spiralis secreta compuestos bioactivos in vitro, cuya accin en clulas epiteliales MDCK es inducir estrs, medido a travs de la expresin de la Hsp70.

insoluble (Banda A y Banda B), la expresin fue mayor a 21 y 37C. Ambas bandas pertenecen a protenas del citoesqueleto que probablemente sean alteradas por estos compuestos ya sea de manera directa o indirecta (Tabla

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Demostramos que in vitro y a diferente temperatura, los nematodos secretan compuestos biolgicamente activos. Los compuestos biolgicamente activos secretados por los nematodos in Vitro, reaccionan con un suero de rata infectada con T. spiralis por 30 das, dando un patrn muy similar al obtenido utilizando extracto total de T. spiralis.
P

tanto en la fraccin soluble, como en la insoluble. En expresin clulas el de tanto la presente protena procariotas trabajo Hsp70, como encontramos de manera constitutiva la miembro que se encuentra en todas las eucariotas, con una distribucin ubicua.
[50,51,52,53,54]
P

La funcin de esta protena

Esto coincide con lo encontrado por otros autores donde han encontrado productos estados
[8,9,10,11,12]
P P

es proteger al organismo de los efectos txicos del calor y otras formas de estrs.
P

proteicos en de los T. biolgicos

de diferentes spiralis.

[55]
P

La Hsp70 se sobreexpresa en que estrs.


P

secrecin/excrecin

para

ayudar

la se

reparacin

de

polipptidos formas de

desnaturalizan Adems la

Hay que resaltar que el patrn

durante el estrs hipertrmico u otras


[53,56]
P

inmunognico obtenido por PAGE-SDSWester blot de compuestos secretados in vitro presentan un rango amplio, con pesos moleculares que van de los 20 a los 200 kD. Posteriormente, al analizar si los compuestos secretados por T. spiralis inducan estrs sobre las clulas epiteliales MDCK medido a travs de la expresin de la Hsp70 tanto en la fraccin soluble como en la insoluble, esta ltima relacionada encontramos biolgica con que ya el los que citoesqueleto, tienen

Hsp70 tiene la funcin de estabilizar la estructura de las protenas cuando est en


[22]

competencia

entre

un

estado
P

desplegado y un estado de ensamblaje. Numerosos trabajos

han

establecido el papel de la Hsp70 en la prevencin de la apoptosis, ejercido esencialmente por intermedio de una proteccin contra los radicales libres de oxgeno,
P

[57,58]
P

as

como de
[59]
P

contra

la

citotoxicidad

del

factor
P

necrosis

compuestos secretados por T. spiralis actividad inducen estrs en las clulas MDCK, sobre todo aquellas que provenan de un medio de cultivo donde se mantuvieron los nematodos a 37C. Esta sobreexpresin de la Hsp70 se observ

tumoral alfa (TNF-). efectivamente actividad estrs en epiteliales

En este trabajo se demuestra que los ya compuestos que de inducen clulas por la secretados por T. spiralis in vitro tienen biolgica, los MDCK cultivos

medido

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sobreexpresin de la Hsp70. Por los resultados encontrados, suponemos que la secrecin de proteasas, en el es el mecanismo que el parsito utiliza in vivo para establecerse intestino, spiralis reproducirse y que las larvas recin nacidas crucen la barrera epitelial para pasar a la linfa y de ah a tejido muscular, ya que es conocido que las proteasas secretadas por el nematodo, son especficas de las diferentes fases de desarrollo del parsito. [11,12]
P P

encuentren

protenas

con

actividad

enzimtica que rompan la estabilidad epitelial cuya funcin principal es ser una barrera selectiva. Los compuestos secretados por T. se incrementan conforme el nematodo se encuentra a temperaturas ptimas de crecimiento es decir, a 37C. Posiblemente, T. spiralis cruza la barrera epitelial a nivel intestinal ayudado por compuestos secrecin/excrecin enfermedad. AGRADECIMIENTOS Apoyo del CONACYT. Dr. Sergio Hugo Snchez Rodrguez. Contrato: 4991005-I31456-N. BIBLIOGRAFA 1. Vignau ML. Triquinosis. Ciencia
T

bioactivos y as

de causar

Nosotros creemos que algunos de los compuestos bioactivos secretados por T. spiralis in vitro, son proteasas las cuales presentes el tienen en su todas ya accin las que a sobre clulas este se componentes del complejo de unin epiteliales, y al desestabilizarlo se altera citoesqueleto encuentra anclado algunos

componentes del complejo de unin, con lo que lo desestabiliza y abre las uniones intercelulares permitiendo el paso del parsito aumento hacia de linfa. la en Lo anterior asociada se al concluye debido a que encontramos un Hsp70 las citoesqueleto clulas MDCK

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Malatia Leventinese: a propsito de un caso


Malattia Leventinese. Case Report

Autores: Cristina Isabel Blanco Marchite, Mercedes Lpez Molina, Isabel Prez Gonzlez. Afiliacin: Servicio de Oftalmologia. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Correspondencia: Cristina Isabel Blanco Marchite Correo electrnico: cblancomar@yahoo.es

Resumen Malattia distrofia leventinese, es una retiniana, autosmica

Palabras EFEMP1.

claves:

Malattia

Leventinese, drusas dominantes, gen

dominante, y se ha ligado a mutaciones en el gen EFEMP1. Est causada por un defecto metablico en el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Se presenta un paciente de 40 aos en cuyo fondo de ojo se evidencia una alteracin del EPR con pigmentacin fina y drusas blandas. cambios en la de El paciente fue visual. El es revisado 5 aos despus y no refera agudeza esta descrita, diagnstico escasamente enfermedad,

fundamentalmente clnico, basndose en la exploracin de fondo de ojo. Exige un diagnstico degeneracin edad permitira exacto. (DMAE). diferencial macular Un anlisis con a la la asociada

gentico

hacer un diagnstico ms

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Abstract The Malattia leventinese is a retinal dystrophy whose inherence is autosomal dominant. A mutation in the EFEMP1 gene was identified. It is caused by a metabolic defect in the retinal pigment epithelium. A 40-year-old patient is presented after exploring his ocular fundus and finding a disease in the retinal pigment epithelium with fine pigmentation and large drusen. We review the patient five years later and he did not have changes in the visual acuity. The diagnosis of this disease, briefly published in the literature, is mainly clinic with the ocular fundus exploration. diagnosis is The with main the differential age-related

macular degeneration. A more precise diagnosis could be made with genetic studies. Key Leventinese, EFEMP1. words: dominant Malattia drusen, gene

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Introduccin Malattia implica una Leventinese distrofia es una enfermedad infrecuente cuya afeccin retiniana caracterizada por drusas pequeas de disposicin radial en la periferia y drusas grandes confluyentes en el centro de la mcula; tambin se conoce como drusas dominantes o familiares. Es una enfermedad de herencia autosmica penetrancia dominanate, completa y con expresin La exploracin del polo anterior y tonometra es normal. En el fondo de ojo se observa una alteracin del epitelio pigmentario de la retina en el ojo derecho con pigmentacin fina y drusas en herradura muy abundantes rodeando la mcula (fig1); en el ojo izquierdo vasos mcula. se observa y adelgazamiento drusa blandas retiniano macular, visualizacin de los coroideos abundantes en herradura rodeando la

variable, que se ha ligado a mutaciones en el gen EFEMP1 (cromosoms 2p1621). Suele aparecer a la edad de 20-40 aos y est causada por un defecto metablico en el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Este trabajo presenta un paciente de 40 aos que consulta por disminucin de agudeza visual; presenta en ambos ojos drusas en polo posterior y fue diagnosticado de Malattia Leventinese. Caso clnico Varn de 40 aos, sin antecedentes de inters, que acude a la consulta por disminucin de agudeza visual en ambos ojos (mayor en ojo izquierdo) de varios meses de evolucin. En la primera visita presenta el ojo derecho una agudeza visual de 0.7 que no mejora con refraccin y en el ojo izquierdo cuenta dedos a 2 metros que alcanza 0.05 con refraccin.
Fig.1 Retinigrafa del ojo derecho. Se observan drusas en forma de herradura y alteracin del epitelio pigmentario de la retina.

Se realiza una angiografa con fluorescena pequeas patrones que radiales de tincin muestra con drusas diferentes Los paracentrales de gran tamao y drusa (fig.2-3).

potenciales evocados visuales presentan afectacin global del epitelio pigmentario de la retina con funcin macular conservada y relativa conservacin de conos.

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del epitelio pigmentario en los cortes de la mcula, una hiperrrelectividad del complejo epitelio pigmentario de la retina-membrana de Bruch (fig4). El grosor foveal es de 214 micras en el ojo derecho y 290 en el izquierdo.

Fig.2 Angiografa del ojo derecho. Se observa un patrn difuso por la hiperfluorescencia de las drusas de mayor tamao y la alteracin del epitelio pigamentario de la retina. Fig. 4 OCT del ojo izquierdo. Se observa una hiperfluorescencia a nivel del EPR.

Discusin Malattia leventinese es una degeneracin macular que conlleva una disminucin de la agudeza visual a edades descrita
Fig. 3 Angiografa del ojo izquierdo. Muestra drusas paracentrales de gran tamao y drusa pequeas radiales con diferentes patrones de tincin. No existen signos directos ni indirectos de membrana neovascular

tempranas. en 1925

Inicialmente por del Vogt Valle

fue que de esta

estudiaba Se

pacientes ha

Leventine en Suiza. relacionado enfermedad con el gen EFEMP1 que se encuentra en el cromosoma 2. Este gen se expresa en a retina y en el epitelio pigmentario de la retina. denominada Arg345Trp fibulina. altera el Codifica una La mutacin de la glicoprotena de la matriz extracelular dominio

El

electroculograma

result

normal en ojo derecho, con discreta disminucin del ndice de Arden que estara en relacin con una ligera alteracin del epitelio pigmentario en el ojo izquierdo. A los 5 aos de evolucin la exploracin del fondo de ojo no se ha modificado ni la agudeza visual, se le realiza una OCT que muestra una atrofia

glicoprotena, produce una alteracin en la estructura de la protena que provoca la acumulacin de material de desecho entre la membrana de Bruch y la lmina de colgena interna lo que da lugar a la

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formacin de drusas. La patologa, por tanto se debe al acmulo de material como en la mayora de enfermedades neurodegenerativas, el Parkinson o la enfermedad de Alzheimer. (1) Generalmente se inicia de forma simtrica en la segunda y cuarta dcada de la vida; en En nuestro muchos caso, casos sin los embargo, se ha manifestado de forma asimtrica. pacientes estn asintomticos por lo que suele ser una exploracin de rutina del fondo de ojo la que permite hacer el diagnstico inicial. En otros casos el paciente refiere disminucin de agudeza visual o metamorfopsias que suele ocurrir hacia la cuarta o quinta dcada de la vida. Se han descritos algunos casos de pacientes mayores de 60 aos con visiones de 0.8. El diagnstico se hace por el estudio aparecen del fondo en de polo ojo, cuando blanco y mltiples depsitos ptica, cambio las radiales son de bordes

definidos e hiperfluorescentes. En las fases tardas se produce un patrn de hiperfluorescencia difusa debido a que las drusas paramaculares estn mal definidas y a la tincin por atrofia del epitelio pigmentario de la retina; en cambio tardos. las Estos drusas dos tipos perifricas de drusas disminuyen la fluorescencia en tiempos podran deberse a dos tipos de distrofias o a dos fases distintas de la misma enfermedad. El comportamiento distinto de los dos tipos de drusas al realizar la angiografa se puede explicar por la distinta composicin de lpidos en una y otra alteracin.(2) La tomografa no el es de coherencia para de el aunque para til

diagnstico de la enfermedad, sirve, sin embargo, control esta patologa; y tambin fue realizada a este paciente. En esta prueba se observa un aumento de la hiperreflectividad del complejo EPR-membrana de Bruch. Cuando algn corte de la tomografa coincide con una drusa de gran tamao se observa una elevacin del EPR. (3) El fenotipo de esta distrofia se solapa con la distrofia de Doney Honeycomb(3). Para algunos autores se trata de la misma enfermedad(1). Otros, en cambio, distinguen por la estas dos enfermedades diferente lo especfico

amarillentos

posterior

alrededor de papila. Con el tiempo se acumulan drusas blandas que pueden tambin localizarse parapapilares. Para el diagnstico en este tipo de patologa suele ser de utilidad la angiografa con fluorescena (AGF). Muestra drusas paracentrales de gran tamao y drusas pequeas radiales con diferentes patrones de tincin. En las fases iniciales de la AGF las drusas de mayor tamao son hipofluorescentes en

disposicin de las drusas;

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de Malattia Leventinese es que se sitan en un patrn radial o spoke-wheel (4). Es importante diferenciar el diagnstico respecto a la degeneracin macular asociada a la edad. El inicio de la patologa es la diferencia ms importante. En el caso de la distrofia de drusas dominantes la enfermedad se inicia generalmente entre la segunda y cuarta dcada, en cambio la DMAE es tpica de pacientes de edad avanzada, y en el mundo occidental se considera la primera causa de ceguera legal en mayores de 65 aos . El curso de la enfermedad es progresivo, terminando en una prdida severa de la agudeza visual por atrofia retiniana o de forma ms infrecuente por la formacin de una membrana neovascular. Al infrecuente tratamiento ser no de una est estas patologa establecido lesiones. tan el Para ptica afectacin asintomtica. denominaron al.(6) El paciente de este artculo padeca una prdida severa de agudeza visual iniciada a los 40 aos de edad pero sin la existencia de una membrana neovascular. Se le realiz una angiografa en la que slo se demostr un patrn moteado que se tradujo en una alteracin de epitelio pigmentario, sin el patrn tpico exudativo de las membranas. La tomografa un del de coherencia de la EPRmostr aumento complejo a macular A y esta abortiva por forma Edwards tanto la et

hiperreflectividad

membrana de Bruch. El grosor foveal era de 214 micras en el ojo derecho y 290 en el izquierdo. La diferencia de grosor entre un ojo y otro podra ser uno de los factores explicativos de la distinta agudeza visual. No se descubre alteraciones en el fondo de ojo en el estudio realizado a la familia. Conclusiones El diagnstico de esta distrofia retiniana se basa fundamentalmente en la exploracin del fondo de ojo que muestra mltiples con depsitos una blanco amarillentos de papila. distribucin

algunos autores ni siquiera precisan tratamiento y optan por la observacin. En cambio otros autores postulan que si la membrana es grande, extrafoveal y activa es preferible fotocoagularla para mejorar los sntomas del paciente (5). El pronstico visual depende de la localizacin atpica del de en las la de nervio drusas que gran y la evolucin de estas lesiones. Existe una forma aparecen tamao sin mltiples alrededor drusas

peculiar en el polo posterior y alrededor

ptico

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Para el diagnostico diferencial son tiles los estudios con electrofisiolgicos, fluorescena y la la angiografa Bibliografa 1. Marmorstein of et al. Aberrant underlies accumulation EFEMP1

tomografa de coherencia ptica, pero cada vez resultan de ms utilidad los estudios genticos que han permitido asignar algunos genes ligados a esta patologa. Malattia penetrancia Leventinese sin presenta embargo, una herencia autosmica dominante de completa, aunque en este caso el estudio del fondo de ojo realizado a la familia no descubri ninguna persona afectada y no tuvimos acceso a estudios genticos, cabe sospechar que podra tratarse de una mutacin de novo, en cuyo caso estas alteraciones podran aparecer en sus descendientes. En esta enfermedad, la prdida de agudeza visual brusca se debe a la formacin neovascular, infrecuente. Lo de una aunque habitual membrana es es muy que se

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Histerectoma Obsttrica. Estudio de tres aos.


Obstetrics hysterectomy. A three year study.
Autores: Geovani Rodriguez Romero, Antonio Rodrguez Gonzlez, Zurayka Aparicio Arias.
Dr. Geovani Rodriguez Romero Esp. 2do Grado en Ginecologa y Obstetricia Profesor Asistente del ISCMH MsC. Atencin Integral a la Mujer Jefe de Servicio de Obstetricia Email: Zurayka@infomed.sld.cu. Dr. Antonio Rodrguez Gonzlez Esp. 1er Grado en Ginecologa y Obstetricia Profesor Asistente del ISCMH MsC. Atencin Integral a la Mujer Dra. Zurayka Aparicio Arias Especialista de 1er Grado en MGI. Residente 2do ao en Imagenologia. CIMEQ.

Correspondencia: Carmen Maci Bobes Correo electrnico: Zurayka@infomed.sld.cu.

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Resumen Se para con realiz conocer la el una investigacin de en observacional descriptiva retrospectiva comportamiento obsttrica algunas variables maternas relacionadas histerectoma pacientes atendidas en el servicio de Ginecobstetricia del Hospital Docente Materno Infantil 10 de Octubre en los aos 2004-2006. La mayor proporcin de pacientes investigadas pertenecan al grupo de edad de 30 a 34 aos, eran nulparas 18,18% y tuvo tenan como una edad El gestacional entre 37 y 42 semanas. Abstract A descriptive retrospective observational investigation was done to learn the functioning variables of related different with maternal obstetric

hysterectomy in patients attended at the Gynecobstetric service of the maternal hospital October 10 in the years 20042006. The bigger proportion of patients was in a group of age between 30 to 34 years, were null delivered and their pregnancy age was 37 to 42 weeks. The 18,18% had presuntly a causal maneuver a voluntary interruption of the pregnancy and 44,44% of the cases had eutocic deliveries the most the fetal macrosomy was the principal obstetric preceding found frequents indicator in hysterectomy was Uterine Atony, anemia was present in 29,87% of the cases. To 62,34% of the patients hyphogastric bind was done and 66,23% had a longer tan 7 days post operatory stay and 89,61% evolved without problems. Key words: Obstetrics hysterectomy, added pathology, maternal-fetal morbidity, Uterine Atony.

maniobra

presuntamente causal una interrupcin voluntaria del embarazo y el 44,44% de los casos fueron partos eutcicos. La Macrosoma fetal constituy el principal antecedente obsttrico encontrado. La indicacin ms frecuente de la histerectoma fue la atona uterina y la anemia estuvo presente el 29,87% de los casos. Al 62,34% de las pacientes se les realiz ligadura de las arterias hipogstricas y el 66,23% tuvo una estada postoperatoria superior a los siete das, evolucionando sin secuelas el 89,61%. Palabras obsttrica, clave: patologa Histerectoma asociada,

morbilidad materno-fetal, atona uterina.

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Introduccin El mejor conocimiento de las condicionantes de riesgo permite en la actualidad la disminucin franca de la mortalidad y el control de los factores que influyen en la morbilidad, as como el manejo exitoso de problemas mdico quirrgicos bien establecidos. Tal es el caso de la histerectoma obsttrica, aquella que se realiza en un segundo tiempo quirrgico, posterior a un evento obsttrico y de manera no planeada, que tiende en la actualidad a variar el perfil de riesgo vigente para para su correcta la indicacin, y constituye una herramienta quirrgica puerperio realizacin enfrentar y patologa derivada del embarazo y el complicados, contina cuya altos teniendo intervencin se decide en la mayora de los casos en mujeres en plena etapa reproductiva, cobra ms importancia el por qu de su realizacin, la tcnica seguida, (1,3). Esta intervencin contina siendo mutilante en mujeres jvenes, por lo que la prctica quirrgica moderna debe evaluar la pertinencia de su aplicacin y trascendencia (4). Material y Mtodo. Se para realiz conocer el una investigacin de observacional descriptiva retrospectiva comportamiento algunas variables relacionadas con la histerectoma obsttrica en pacientes atendidas en el servicio de Ginecobstetricia del Hospital Docente Materno Infantil 10 de Octubre, en el perodo comprendido entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de diciembre de 2006. El universo de trabajo estuvo constituido por el total de pacientes a las que se les realiz histerectoma obsttrica en el perodo de tiempo antes sealado. No se realiz muestreo. Aspectos ticos Es un estudio observacional descriptivo retrospectivo en el que los datos fueron tomados de la revisin de los expedientes clnicos. No se recogi en la encuesta aspectos que permitieran la las complicaciones que la y la morbimortalidad acompaan

ndices de morbilidad, relacionndose en ocasiones con la mortalidad materna (1,2). La presencia de sangrado, trauma e infeccin asociada con una gestacin complicada con patologa bien conocida, siguen una constituyendo histerectoma la referencia obsttrica, obligada que precede a la realizacin de relacionada sin duda alguna con la vida de la mujer en la etapa reproductiva (3). Si bien la indicacin de histerectoma en fro est bien definida en nuestra especialidad, no lo es as la decisin de urgencia de la misma, pues como es un proceso radical y mutilante y esta

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identificacin recogindose de slo el las nmero madres, de la Anlisis resultados
Tabla 1. Distribucin de las pacientes histerectoma

discusin

de

los

Historia Clnica como medio de control de la informacin. No obstante a la encuesta slo tuvo acceso el investigador principal, mientras que en la base de datos, solo accedieron, el investigador y el tutor. No se constatan violaciones de la tica ni conflictos de inters, por lo que no fue oportuno informado. Metdica Para cumplir con el objetivo propuesto en nuestra investigacin distribuimos las pacientes estudiadas segn: Grupos de edad, Paridad, Edad gestacional, Tipo de interrupcin de embarazo, Modalidad del parto, Indicacin realizo la Antecedentes de la de obsttricos, histerectoma, las arterias el uso de consentimiento
a las que se les realiz

obsttrica segn grupos de edad. Servicio de Ginecobstetricia. Hospital Docente Materno Infantil 10 de Octubre. Aos 2004-2006. Grupos de edad (aos) Menor de 15 aos 15-19 aos 20-24 aos 25-29 aos 30-34 aos 35-39 aos 40 y ms Total Fuente: Encuestas. No. 5 16 20 23 8 5 77 % 6,5 20,8 25,9 29,9 10,4 6,5 100

Complicaciones, Momento en que se ligadura hipogstricas, Estada postoperatoria y Evolucin final. Recogida primaria. La tcnica de recoleccin de la informacin usada fue la encuesta, que se confeccion acorde a los objetivos propuestos en la investigacin. Los datos fueron tomados de las historias clnicas y de los carnets obsttricos de cada una de las pacientes. de la informacin

Al analizar esta tabla se observa que el mayor por ciento de pacientes perteneca al grupo de edad de 30 a 34 aos (29,9%), seguido en orden de frecuencia por las que tenan de 25 a 29 aos (25,9%), y las de 20 a 24 aos con un 20,8%, lo que resulta donde con mayor lgico si se se tiene en cuenta que es en estas edades frecuencia producen los partos. En un estudio similar realizado en el bloque materno del Hospital Julio Trigo Lpez en Ciudad de La Habana, Rivero (14) encontr un 46,8% de pacientes

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mayores de 30 aos y un 29,8% entre 25 y 29 aos. Uribe (15), en su investigacin, informa que el 52,1% de las pacientes a las que realiz histerectoma obsttrica pertenecan a los grupos de edad de 25 a 35 aos, Quesnel (11) reporta un 48,7% y Abu (16) seala un predominio de edad de 34,73,9 aos. este trabajo.
Tabla 2. Distribucin de las pacientes

Zelop

(17),

en

su

investigacin,

encontr que las nulparas tenan riesgo de histerectoma de 0,43 en mil partos y aquellas con paridad de al menos 2, tenan una tasa de 6,57. Los reportes de Quesnel (11), Rosas (18) y Urza (19), sealan un predominio de histerectoma obsttrica en grandes multparas, al igual que Powolny (20), especialmente cuando existen antecedentes de cesrea previa.
Tabla 3. Distribucin de las pacientes

Resultados

que coinciden con los encontrados en

investigadas segn paridad. Paridad Nulparas Un parto Dos partos Tres partos Cuatro partos y ms Total No. 30 10 17 13 7 77 % 39,0 12,9 22,1 16,9 9,1 100

investigadas segn edad gestacional. Edad gestacional Menos de 20 semanas 20 - 27.6 semanas 28 - 36.6 semanas 37- 42 semanas Ms de 42 semanas Total No. 12 2 15 43 5 77 % 15,6 2,6 19,5 55,8 6,5 100

En esta tabla se aprecia que el mayor por ciento de eran pacientes nulparas histerectomizadas el 16,9% tres. El elevado por ciento de nuliparidad encontrado por nosotros coincide con lo observado por Valds (13) en un estudio realizado en 1984 en la Maternidad de Camagey (39,07%). Rivero (14) seala un 42,5% de nuliparidad y un 34,1% de pacientes con antecedentes de un solo parto.

De las pacientes a las que se les realiz histerectoma obsttrica, el 55,8% tena edad gestacional entre 37 y 42 semanas, el 19,5% entre 28 y 36,6 semanas y el 15,6% menos de 20 semanas. Abu (16) seala una edad gestacional promedio de 36,92,01 semanas. Uribe (15) consigna un 57,8% de histerectomas en embarazos a trmino y Quesnel (11) un 56,1%.

(39,0%), el 22,1% tenan dos partos y

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Sin embargo, Rivero (14), Ahued (21) y Chestnut superiores (22) a reportan las frecuencias (78,7%, nuestras Valds (13) encontr que el 53% de los casos deban 20 de a histerectomas relacionadas uterinas, con la interrupcin del embarazo se perforaciones secundarias a la realizacin de legrados con cureta. Hamsho (25) seala una frecuencia de 68,3% de legrados con cureta en los casos de histerectoma obsttrica en pacientes con edad gestacional menor
Tabla 4. embarazo. Tipo de interrupcin Legrado con cureta AMIU Mtodo Farmacolgico Total No. 8 4 2 14 % 57,1 28,6 14,3 100 Distribucin de las pacientes

80,1% y 69,7% respectivamente). Fernndez (23) seala que el 29,3% de sus pacientes tena menos de semanas de edad gestacional en las que predomin la interrupcin del embarazo como factor causal de la histerectoma.

de 20 semanas.
Tabla 5. Distribucin de pacientes

investigadas segn tipo de interrupcin del

investigadas segn modalidad del parto. Modalidad del parto Eutcico Cesrea Instrumentado Total No. 28 23 12 63 % 44,5 36,5 19,0 100

Catorce maniobra

de

las tuvieron

pacientes como una Al analizar la modalidad del parto se observa que el 44,5% fueron partos eutcicos, el 36,5% cesreas y el 19,0% instrumentados. Es unnime de no todo el la criterio se de la alta de morbilidad sobre urgencia; operacin en cesrea, nuestro causal

histerectomizadas

presuntamente

interrupcin voluntaria del embarazo, lo que representa el 18,2% del total, con predominio en el del legrado del con cureta mtodo (57,1%) seguida del AMIU con 28,6%, caso farmacolgico(14,3%) se trato de dos pacientes con interrupcin tarda del embarazo por indicacin mdica. Quesnel (11), Uribe (15) y Clark (24) reportan frecuencias inferiores nuestras de histerectomas a las post

cuando

realiza

obstante,

estudio no se corrobora el elevado perfil de riesgo que se le atribuye, pues el 63,4% de los casos tuvo resolucin del embarazo por va vaginal. Un estudio realizado por Stanco (26) en Estados Unidos seala una incidencia de

interrupcin del embarazo (5,1%; 6,4% y 3,2% respectivamente).

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histerectoma despus de cesrea de 8,3 en mil y 0,087 en mil despus del parto vaginal. En este estudio, al 94,5% de las histerectomizadas se les realiz cesrea. Rivero (14) reporta un un 82,9% de de cesreas, eutcicos. Barclay (27) y Park (28) informan frecuencias de operacin cesrea de 78,3% y 80,9% respectivamente, cifras superiores a las encontradas en esta investigacin.
Tabla 6. N=77 Antecedentes obsttricos Macrosoma fetal RPM Trabajo de parto prolongado Preeclampsia Cesrea anterior DCP Placenta previa Embarazo Gemelar Oligohidramnios Ninguno * Multirrespuesta. No. 18 12 12 10 7 5 5 4 3 20 % 23,4 15,6 15,6 12,9 9,1 6,5 6,5 5,2 3,9 25,9 Tabla 7. investigadas histerectoma. Indicacin Atona uterina Sangramiento postcesrea Perforacin uterina Aborto sptico Acretismo placentario Rotura uterina Sepsis puerperal Otras Total No. 39 7 7 7 5 5 4 3 77 % 50,6 9,1 9,1 9,1 6,5 6,5 5,2 3,9 100 Distribucin de las pacientes segn indicacin de la Distribucin de las pacientes

Uribe

(1)

reporta

un

20,3%

de

macrosoma fetal, un 16,2% de trabajo de parto prolongado y un 10,04% de embarazo gemelar. Approvato (31) consigna un 21,3% de rotura prematura de membranas y un 15,4% de preeclampsia. Wong (29) informa un 48,2% de Macrosoma fetal y un 34,4% de RPM, frecuencias superiores a las encontradas por nosotros. Gmez (30) y Barclay (27) sealan a la cesrea anterior como el antecedente de mayor 23,1% importancia, y 18,5% presente de los en el casos

10,6%

instrumentaciones y un 6,3% de partos

investigadas segn antecedentes obsttricos.

respectivamente, cifra que alcanza un 66,7% en la serie de Stanco (26).

En las

esta 77

tabla pacientes un

presentamos

los

antecedentes obsttricos recogidos en histerectomizadas, predominio de la y el observndose

macrosoma fetal (23,4%) seguida en orden de frecuencia por la RPM trabajo de parto prolongado (15,6%). En el 25,9% de las pacientes no se recogi antecedentes de importancia.

Las indicaciones ms frecuentes de la intervencin fueron: la atona uterina (50,6%) y con igual distribucin de frecuencia inferiores pero con porcientos el muy (9,1%), sangramiento

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postcesrea, la perforacin uterina y el aborto sptico. Un estudio de 20 aos, realizado en el Medical Center de la Universidad de Los ngeles, (26). Clark (24) informa un 43% de atona uterina, un 30% de placenta accreta y un 13% de perforacin uterina como causas de histerectoma obsttrica. En el Brigham and Womens Hospital, de 1993 a 2001 las indicaciones ms frecuentes de histerectoma obsttrica fueron: el acretismo placentario (64%), la atona uterina (21%) y la perforacin uterina (17%) (17). Hamsho (25) informa un 29,6% de rotura uterina, 22,2% de placenta accreta, 13% de atona uterina y 12,4% de perforacin uterina. Powolny (20) seala como indicaciones ms comunes las hemorragias de causa placentaria (53,3%), la atona uterina (20,0%) y la rotura uterina (6,7%).
Tabla 8. Distribucin de las pacientes Lesin de la vena iliaca interna Sin complicaciones 1 37 1,3 48,0

* Multirrespuesta. Las complicaciones ms frecuentes

seala a

la atona

uterina

(47%) como la indicacin ms frecuente

encontradas fueron: Anemia (28,6%), la fiebre mayor de 38C (10,4%) y el leo paralitico (9,1%). El 48,0% de las pacientes no present complicaciones. Quesnel (11) reporta un 30,5% de anemia y un 7,5% de fiebre persistente posterior al proceder. La anemia ocupa tambin un lugar preponderante en las series de Valds (13) y Park (28), con un 23,4% y 38,5% respectivamente. Stanco (26) consigna un 17% de anemia y un 9,5% de lesiones urolgicas y Wong (29) un 5% de CID y un 2,3% de leo paraltico. Similares resultados son expuestos por Yancey (32), Clark (33), Chvez (34) y Breen (35).
Tabla 9. realiz la Distribucin ligadura de de las pacientes arterias

investigadas segn momento en que se hipogstricas. Momento Primera intervencin Reintervencin No ligadura Total No. 40 8 29 77 % 51,9 10,4 37,7 100

investigadas segn complicaciones. N=77 Complicaciones Anemia Fiebre mayor de 38C leo paraltico Fallo multiorgnico CID Ligadura de la arteria iliaca externa Ligadura Ureteral Sepsis Intraabdominal Evisceracin No. 22 8 7 3 3 1 1 1 1 % 28,6 10,4 9,1 3,9 3,9 1,3 1,3 1,3 1,3

La ligadura de las arterias hipogstricas se realiz en el 51,9% de los casos en la primera intervencin; en el 10,4% en

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una reintervencin de urgencia por
Tabla 10. Distribucin de las pacientes

complicaciones hemorrgicas y no fue necesaria en el 37,7% (29 casos). Torreblanca (36), en su serie realiz ligadura de arterias hipogstricas en la primera intervencin en el 60,3% de los casos, en el 7,8% en reintervencin y no fue necesaria en el 31,9% de las

investigadas segn estada postoperatoria. Estada postoperatoria Menos de 7 das 7-10 das Ms de 10 das Total No. 26 35 16 77 % 33,8 45,4 20,8 100

El

mayor

por

ciento

de

pacientes

pacientes.Rivero (14) efectu ligadura de hipogstricas en el 17,0% en la primera intervencin, en el 21,2% en reintervencin y no fue necesario en el 61.7% de los casos. Fernndez (23) seala que la ligadura de arterias hipogstricas en la primera intervencin previene complicaciones hemorrgicas y permite dar un manejo conservador al tero, pues en el 53,4% de sus casos no fue necesaria la realizacin de una histerectoma para controlar la hemorragia. Clark (37) resumi las tasas comunicadas de xito en la ligadura de arterias hipogstricas de tres grupos y concluy que previene exitosamente la histerectoma en casi el 50% de los casos vinculados con atona uterina y placenta accreta. Wagaarachi (38) reporta 12 casos de ligadura masiva, bilateral siendo de las arterias la hipogstricas por hemorragia obsttrica necesaria histerectoma en slo 4 de ellos, y logrando tasas de embarazo de un 58% despus de este proceder.

histerectomizadas permaneci ingresada en el hospital entre 7 y 10 das (45,4%), el 33,8% menos de 7 das y el 20,8% ms de diez. En la bibliografa consultada, slo Valds (13) hace referencia a la estada postoperatoria, con resultados similares a los nuestros, sealando una estada postoperatoria por ms de siete das de un 73,4%.
Tabla 11. Distribucin de las pacientes

investigadas segn evolucin final. Evolucin final Vivas sin secuelas Vivas con secuelas Fallecidas Total No. 69 2 6 77 % 89,6 2,6 7,8 100

Al analizar la tabla vemos que el 89,6% de las pacientes evolucionaron sin secuelas, y slo 2 de ellas (2,6%) presentaron secuelas al alta. En el perodo estudiado ocurrieron 6 defunciones maternas (7,8%). Rivero (14) informa un 85,1% de pacientes vivas sin secuelas al egreso,

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10,6% con secuelas y un 4,2% de fallecidas. Resultados similares exponen Gmez (30), Quesnel (11), Valds (13) y Hamsho (25), quien reporta un 5,5% de fallecidas por hemorragias severas. CONCLUSIONES 1. La mayor proporcin de pacientes a las que se les realiz histerectoma obsttrica perteneca al grupo de edad de 30 a 34 aos, eran nulparas y tenan una edad gestacional entre 37 y 42 semanas. 2. Catorce pacientes (18,2%) tuvieron como maniobra presuntamente causal, una interrupcin voluntaria del embarazo. 3. El 44,5% de los casos tuvo un el principal antecedente parto eutcico y la Macrosoma fetal constituy 4. obsttrico encontrado. La indicacin ms frecuente de la ms frecuente fue la histerectoma fue la atona uterina y la complicacin 5. realiz 6. anemia (28,6%). En el 62,3% de los casos se ligadura de las arterias REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Uribe R, Reyes L, Zamora J. La como recurso en la histerectoma

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Revisin de 675 casos en el Instituto

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Factores Asociados al Embarazo Ectpico


Factors related to Ectopic Pregnancy
Autores: Dra. Digna Llorente Molina (1), Est. Susandra Cedeo Llorente (2), Dr. Pedro M. Fuente Prncipe (3), Dr. Jess Guzmn Garca (4) 1. Especialista de I grado Ginecologa y Obstetricia. Msc Atencin Integral a la

Mujer. Jefa de Servicio de Ginecologa. Hospital Docente Materno Infantil 10 de Octubre. La Habana. Cuba 2 Estudiante de Medicina. Facultad de Medicina 10 de Octubre. Alumna Ayudante

de Ginecoobstetricia. 3 4 Especialista de Medicina General Integral. Facultad de Medicina 10 de Octubre. Especialista de Ginecoobstetricia I Grado. Profesor Instructor Facultad 10 de

octubre. Msc Atencin Integral a la Mujer.

Correspondencia: Digna Llorente Molina. Correo electrnico: dignallorente@infomed.sld.cu Direccin Prraga 311 % Carmen y Patrocinio. Reparto Vbora .Municipio 10 de Octubre. La Habana .Cuba. Telfono: 53- 07 -649 28 -09:

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Resumen Se realiza un estudio retrospectivo sobre 188 pacientes ingresadas con diagnstico de embarazo ectpico en el Servicio en de Ginecologa Habana, de en del el Hospital perodo 2005 Docente Materno Infantil 10 de Octubre Ciudad comprendido noviembre Abstract A descriptive study carried out at the gynecological service of '10 de Octubre General Teaching Gynecological Hospital involving 188 patients with ectopic pregnancy from November 2005 to Nov. 2007. The objective of the study is to determine the relationship of epidemiological, clinical, diagnostic and therapeutic factors. The results reveal that 1 out of 49 pregnancies is ectopic. 42% of that incidence happened in women between 25 and 29 years of age. Hypogastria pain was the most frequent with 46.8% while the pain to physical examination in the bottom of the sac of Douglas was in 85 % of the patiens. Douglas, ultrasound The puncture cul-de-sac the of and main clinical study examination were

Noviembre del 2007, con el objetivo de conocer la relacin de algunos factores epidemiolgicos, clnicos, diagnstico y teraputico 1 por cada de 47 esta entidad. La frecuencia del embarazo ectpico fue de partos.El 42% de ste se presento en el grupo de mujeres comprendidas entre 25 y 29 aos de edad.El dolor en bajo vientre fue el sntoma ms frecuente, presente en el 46,8 % de las pacientes ,mientras que el dolor al examen fsico en el fondo de saco de douglas se presento en el 85 % del total de los casos. La puncin del douglas, la clnica fueron los y el ultrasonido medios principales

diagnostic means. More than half of the cases were complicated pregnancies. 72.3% of localization was in the tubes, and the right tube was predominant. Total salpingectomy was carried out in a total of 83.5 % of patient. Anemia (70.2 %) was the main complication. Recommendation will follow. Keywords: Ectopic Pregnancy

diagnstico .Ms del 50 % de los casos eran embarazos ectpicos complicados, en el 72,3 % de los casos la localizacin fue tubrea, la trompa localizacin derecha fue la se realiz predominante,

salpingectoma total en el 83,5% de las pacientes y la principal complicacin fue la anemia (70,2%).Se hacen recomendaciones al respecto. Palabras clave: embarazo ectpico

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Introduccin Embarazo ectpico
1

estar (EE) es la

daada

por

otro

embarazo

ectpico tratado mdicamente o por salpingostoma, por ciruga tubaria con el fin de recuperar fertilidad o posterior a una esterilizacin quirrgica.6, 7,8 Ya hace algunos aos que se ha demostrado una indudable correlacin entre infecciones de transmisin sexual (ITS) y una mayor incidencia de EE. Dentro de las ITS, la causa ms frecuente de la salpingitis es la infeccin por Chlamydia Trachomatis forma nmero asintomtica. mientras episodios
8,9

implantacin del huevo fecundado fuera de la cavidad uterina . Es una de las principales causas de muerte materna en el mundo, muchas veces liderando como la primera causa ltimos incidencia
1,2

En los

aos se ha incrementado su es variable de un lugar

frecuencia alrededor de seis veces. La geogrfico a otro, ello se explica por los mltiples factores de riesgo involucrados que se expresan en forma diferente en cada pas o lugar estudiado. Si bien es cierto que la tendencia general del EE es a aumentar en el mundo, su mortalidad es cada vez menor de debido mtodos a la de implementacin

la cual va el

invade y se desarrolla en general en El de riesgo sea aumentando de mayor

infeccin,

duplicndose cuando existe 3 o ms infecciones previas. El riesgo de embarazo ectpico aumenta de 1 en 200 a 1 en 20 despus de haber tenido EIP. Los riesgos de infertilidad tambin aumentan: 15% de riesgo de infertilidad luego del primer episodio de EIP; 30% de riesgo de infertilidad despus de 2 episodios de EIP; 50% de riesgo de infertilidad Estudios pacientes principales enfermedad despus en de 3 o ms de como a la episodios de EIP. grandes han factores de grupos riesgo

diagnstico precoz que disminuyen la probabilidad que se complique evitando la rotura de y .


1,2,3,4,5

la el

trompa, shock

el por

hemoperitoneo hemorragia

En nuestro pas constituy el 11,9 % del total de las muertes maternas directas entre 1985 y 1995 y en los ltimos 6 aos es de 12% . La causa ms importante es el dao estructural de la trompa a nivel endotelial producido por un proceso inflamatorio cuya causa es infecciosa obstruyndola parcial o totalmente, con invasin de fibroblastos y formacin de adherencias a estructuras vecinas. En casos de recurrencias, la trompa puede
2

demostrado

inflamatoria

pelviana

previa, el hbito de fumar ms de 20 cigarrillos al da, se estima tambin que la esterilizacin quirrgica es un factor de riesgo de EE, encontrndose en

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algunos casos hasta un 18% de demuestra significa en que, ellas por un el EE, lo que del

pacientes con esterilizacin quirrgica del total de embarazos ectpicos que ingresan a un determinado hospital. Las pacientes con esterilizacin bipolar tiene una frecuencia 27 veces mayor que la salpingectoma parcial post parto. La frecuencia no cambia en los primeros tres aos de esterilizada, tampoco entre en el cuarto al dcimo ao, es decir, dentro de los 10 aos, la mujer tiene la misma probabilidad en todo momento de tener un EE post esterilizacin que la quirrgica. Se ha es alta.
10, 11, 12,13

retraso

diagnstico hay un incremento de un 12% en la incidencia de salpingectoma comparado con pacientes en las que el diagnstico es oportuno.14 El diagnstico precoz de EE es una medida necesaria para la prevencin de rotura de la trompa o riesgo de muerte materna por shock hipovolmico. La presencia de factores de riesgo en la anamnesis aumenta la sospecha y mejora la probabilidad de diagnstico precoz. Con el diagnstico meramente clnico, aunque valioso, puede haber errores importantes debido a que algunos EE se presentan en forma muy atpica, observndose hasta un 30% de casos sin dolor y un 3% con HCG negativa.15, 16 El Embarazo Ectpico Complicado Antes de la era ultrasonogrfica y de las tcnicas de medicin de subunidad beta y HCG, el diagnstico de EE con era la fundamentalmente clnico,

descrito

incidencia de uso de DIU asociado a EE En cuanto a recurrencia del EE, el

haber tenido un EE aumenta el riesgo de otro EE.En promedio un 12% de las mujeres que han tenido un EE lo repiten, cifra que va desde un 16% cuando no hay un embarazo intrauterino previo al segundo EE, hasta un 1,8% cuando antes del segundo EE ha habido 2 embarazos normales lo que equivale a no tener riesgo prcticamente. La ocurrencia de embarazos intrauterinos entre ambos ectpicos indica que el dao tubario despus fue tan severo, del primero no la disminuyendo

tecnologa actual, una buena anamnesis y un buen examen fsico siguen siendo complemento diagnstico de importante EE. El en uso el de

culdocentesis o puncin del Douglas ha demostrado tener buenos resultados en el diagnstico de EE complicado. en Cuba es una causa importante de muerte materna y la mayora de estas muertes se pueden evitar, con un

probabilidad de un nuevo episodio. El diagnstico de EE puede ser difcil. Se estima que un 12% de pacientes son dadas de alta errneamente en una primera instancia y finalmente se

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diagnstico precoz y oportuno de las complicaciones y una teraputica oportuna .En nuestro medio desde hace unos aos constituye el 12% del las muertes maternas2. Embarazo ectpico es la implantacin del huevo fecundado fuera de la cavidad uterina. muchas ha Es una de las principales veces liderando su como la causas de muerte materna en el mundo, primera causa. En los ltimos aos se incrementado frecuencia alrededor de seis veces. La incidencia es variable de un lugar geogrfico a otro, ello se explica por los mltiples factores de riesgo involucrados que se expresan en forma diferente en cada pas o lugar estudiado. Si bien es cierto que la tendencia general del EE es a aumentar en el mundo, su mortalidad es cada vez menor debido a la implementacin de mtodos complique hemorragia. La causa ms importante es el dao estructural de la trompa a nivel endotelial producido por un proceso inflamatorio cuya causa es infecciosa: procesos inflamatorios pelvianos de tipo inespecfico, por microorganismos de transmisin sexual o por infecciones de rganos adyacentes como apendicitis, actinomicosis, peritonitis no ginecolgica de diagnstico la la precoz que de rotura que se la disminuyen probabilidad o tuberculosis. Se llega a comprometer toda la estructura de la trompa hasta la serosa, y obstruyndola de parcial o a de totalmente, con invasin de fibroblastos formacin adherencias En casos estructuras daada tratado por vecinas. otro

recurrencias, la trompa puede estar embarazo o ectpico por mdicamente

salpingostoma, por ciruga tubaria con el fin de recuperar fertilidad o posterior a una esterilizacin quirrgica. Ya hace algunos aos que se demostrado una indudable correlacin entre infecciones de transmisin sexual (ITS) y una mayor incidencia de EE. Dentro de las ITS, la causa ms frecuente de la salpingitis es la infeccin por Chlamydia Trachomatis forma nmero asintomtica. mientras episodios de El de la cual va el invade y se desarrolla en general en riesgo sea aumentando mayor

infeccin,

evitando

duplicndose cuando existe 3 o ms infecciones previas. Estudios pacientes principales enfermedad en grandes han factores de grupos riesgo a de como la demostrado

trompa, el hemoperitoneo y el shock por

inflamatoria

pelviana

previa, el hbito de fumar ms de 20 cigarrillos al da, se estima tambin que la esterilizacin quirrgica es un factor de riesgo de EE, encontrndose en algunos casos hasta un 18% de pacientes con esterilizacin quirrgica

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del total de embarazos ectpicos que ingresan a un determinado hospital. Las pacientes con esterilizacin bipolar tiene una frecuencia 27 veces mayor que la salpingectoma parcial post parto. La frecuencia no cambia en los primeros tres aos de esterilizada, tampoco entre en el cuarto al dcimo ao, es decir, dentro de los 10 aos, la mujer tiene la misma probabilidad en todo momento de tener un EE post esterilizacin que la quirrgica. Se ha es alta En cuanto a recurrencia del EE, en 1998, en un trabajo muy confiable por el diseo demostr que el haber tenido un EE aumenta el riesgo de otro EE.En promedio un 12% de las mujeres que han tenido un EE lo repiten, cifra que va desde un 16% cuando no hay un embarazo intrauterino previo al segundo EE, hasta un 1,8% cuando antes del segundo EE ha habido 2 embarazos normales lo que equivale a no tener riesgo prcticamente. La ocurrencia de embarazos intrauterinos entre ambos ectpicos indica que el dao tubario despus del primero no fue tan severo, disminuyendo nuevo episodio. El diagnstico de EE puede ser difcil. Se estima que un 12% de pacientes son dadas de alta errneamente en una primera instancia y finalmente se la probabilidad de un descrito demuestra significa en que, ellas por un el EE, lo que del

retraso

diagnstico hay un incremento de un 12% en la incidencia de salpingectoma comparado con pacientes en las que el diagnstico es oportuno. Antes de la era ultrasonogrfica y de las tcnicas de medicin de subunidad beta y HCG, el diagnstico de EE con era la fundamentalmente clnico,

tecnologa actual, una buena anamnesis y un buen examen fsico siguen siendo complemento diagnstico de importante EE. El en uso el de

incidencia de uso de DIU asociado a EE

culdocentesis o puncin del Douglas ha demostrado tener buenos resultados en el diagnstico de EE complicado. El diagnstico precoz de EE es una medida necesaria para la prevencin de rotura de la trompa o riesgo de muerte materna por shock hipovolmico. La presencia de factores de riesgo en la anamnesis aumenta la sospecha y mejora la probabilidad de diagnstico precoz. Con el diagnstico meramente clnico, aunque valioso, puede haber errores importantes debido a que algunos EE se presentan en forma muy atpica, observndose hasta un 30% de casos sin dolor y un 3% con HCG negativa.

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Mtodo El universo de estudio estuvo integrado por 188 pacientes ingresadas en el servicio Docente de ginecologa del Hospital "10 de Materno Infantil tcnicas de reproduccin asistida a la prctica mdica, ya que se ha descrito que la incidencia de embarazos combinados puede ser hasta del 1 % cuando se usa esta tecnologa4, 18.
Perodo No Parto No ectpico Frecuencia. 188 Ectpico 1 x 47 segn su

Octubre" con el diagnstico de EE en el perodo 2005 hasta el 2007. Se realiz un estudio la descriptivo Se de EE retrospectivo consider de el las sobre muestra.
200-200 8950 Tabla 1. frecuencia.

Embarazo

diagnstico

adems

manifestaciones clnicas y los resultados obtenidos de los medios diagnsticos, del acto quirrgico, y del informe operatorio. Se describi la frecuencia y se elabor un formulario para el registro de los siguientes datos: nombres y apellidos, historia clnica, edad, cuadro antecedentes localizacin, empleados, tratamiento. patolgicos, medios informes Los Tambin el aumento de la incidencia de infecciones de transmisin sexual se ha descrito como factor etiolgico potencial responsable de ms del 90 % de la enfermedad Inflamatoria plvica. Todo esto coincide con la literatura internacional que reporta que el 2 % de todos los embarazos son ectpicos
9 . 6, 7, 8,

clnico, Examen fsico, complicaciones, diagnsticos operatorios resultados y se

Un estudio realizado en cuba en report por


19

Bayamo de 1

que 49

el

embarazo estos los

ectpico se present con una frecuencia cada se partos, resultados corresponden con

expresaron en porcentaje. Resultados y discusin La tabla 1 muestra la frecuencia de embarazo ectpico que se present en nuestra casustica fue de 1 por cada 47 partos .En la literatura consultada se reporta en 1948 ,1:30 000 embarazos. Existen referencias recientes de cifras que oscilan entre 1:1 300 a 1:15 600 embarazos17 .Este aumento en la frecuencia puede verse asociado con fenmenos ligados al ingreso de las

nuestros.

Y un estudio realizado en el Paraguay

hospital de clnicas Asuncin

en el ao 96 reporta un EE por cada 340 partos, lo que difiere de nuestros resultados.20 La incidencia de Embarazo ectpico ha ido en incremento en todo el mundo, entidad sumamente peligrosa que puede el acabar con la vida hay de que quienes lo padecen y una vez que se sospecha diagnstico estudiar a la paciente hasta confirmarlo o negarlo con seguridad.

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Grupos de edad Aos < de 20 aos 20 24 25 29 30 34 > de 35 aos Total Embarazos ectpicos No 15 36 79 46 12 188 % 7,9 19,1 42 24,4 6,3 100

realizados Martnez.
24,25

trabajos

de

Olalde

que un gran nmero de un EE, mientras


24.

adolescentes y jvenes (15-24 aos), presentaron se reduce que En de despus de los 30 aos, el riesgo de EE considerablemente edad de hace en relaciones unos la aos Nigeria, comienzo
26.

una

temprana

Tabla 2. Distribucin segn edad de la paciente con embarazo ectpico.

sexuales se est la

aument el riesgo de EE casi dos veces. Desde reportando literatura que

En la tabla 2 apreciamos que el 42 % de las pacientes estaban comprendidas entre 25 y 29 aos, corresponde con la edad de mayor fertilidad de la mujer. En nuestro medio un estudio realizado en el Hospital Amrica Aria de la misma ciudad estudio el grupo ms numeroso fue el
21

adolescencia debido a las caractersticas fisiolgicas y conductas sexuales de riesgo caracterstica de esa edad ha pasado a ser uno de los factores de riesgo ms importante de la enfermedad inflamatoria plvica, lo que explicara este evento en edades tempranas de la vida. Esto conlleva una reflexin sobre todas las posibles acciones de salud y educacin sexual a los jvenes ya que estas entidades podran afectar la fertilidad de las jvenes, privndola de descendencia o incluso comprometer su vida.
27, 28.

de 31 y ms aos (39,5 %)

y otro

realizado por la Dra Garca y entre los 25 y

colaboradores en la habana reportan que predomin la edad 29 aos


22

lo que corresponden con


19

nuestros resultados. Sin embargo en estudios realizados en matanzas Bayamo


23

el

rango

de

edad

comprendido entre 19 y 24 aos fue el de mayor frecuencia. Esta entidad es conocido aparece en los aos de mayor actividad sexual y reproductiva de la mujer. Por otro lado es posible que las diferencias de de en resultados esa estn en determinadas por la mayor frecuencia embarazos provincia edades ms tempranas. Esta situacin ya se viene reportando en estudios

Antecedentes personales

Pacientes No % 69,6 52,1 46,2

Antecedentes de embarazo Antecedentes de EIP DIU (maniobra reciente)

131 98 87

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Infertilidad ITS Esterilizacin Quirrgica Ciruga de trompas Embarazo ectpico Ninguno 14 7,4 1 0,5 Dolor Abdominal Genitorragia Dolor Abdominal + Genitorragia Amenorrea y Dolor 25 8 13,2 4,2 1 0,5 23 9 2 12, 2 4,7 1,0 Motivo de Ingreso Pacientes No 88 42 33 % 46,8 22,3 17,5

Las principales manifestaciones clnicas se muestran en la tabla 4

Tabla 3. Antecedentes Personales.

La asociacin de antecedentes fue lo ms importante en nuestra serie donde la Enfermedad Inflamatoria Plvica la (52,1%), relacionada con

Amenorrea.

Tabla 4. Motivo de Ingreso

Donde predomin el dolor abdominal (46,8%), seguida de historia de sangramiento vaginal irregular (22,3%). En nuestro trabajo no se present la clsica trada amenorrea, dolor y genitorragia. Cuando consultamos con la literatura encontramos que en sur Amrica, Paraguay se realiz un estudio donde el dolor abdominal estuvo presente en el 58% de los casos, siendo el sntoma ms frecuente seguido de genitorragia y dolor (34%). De forma general la literatura recoge al dolor abdominal como el sntoma que se manifiesta con mayor frecuencia en esta entidad
32 2, 30, 31,

implantacin o retiro de DIU (46,2%) fue lo que predomin. Estos resultados coinciden con los de nuestro medio
23,24. 21, 22,

En el momento actual

se acepta

que en todo el mundo ha ocurrido un aumento en la incidencia de embarazo ectpico, atribuibles probablemente a la mayor incidencia Plvica de de Enfermedad por con sexual, Inflamatoria infecciones DIU, etc De alguna forma la mayora de los autores en nuestro de y la
19, 20,21

provocadas

transmisin

abortos, maniobras relacionadas

medio

reportan maniobras

como antecedentes ms frecuentes los antecedentes cervicouterino enfermedad y en la como

Algunos

autores

consideran

que

las

inflamatoria plvica se recogen estos

pruebas de embarazo en ocasiones son positivas antes de que aparezca la amenorrea, motivo por lo que este sntoma muchas veces no est presente

literatura mdica internacional tambin factores de EE principales etiologas


2, 29, 30, 31, 32

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33

. El diagnstico de EE puede ser difcil.

que se estudiaron

20

. En la literatura

Se estima que un 12% de pacientes son dadas de alta errneamente en una primera instancia en y finalmente un se EE demuestra ellas sus

mdica tambin se plantea que el dolor est presente en casi la totalidad de los casos1, 2, 34, 35 En la tabla 6 recogemos los principales medios diagnsticos, en nuestro estudio la clnica asociada a la Culdocentesis y la ultrasonografa realizaron
Pacientes 88 62 34 4 188 46,8 32,9 18,0 2,1 100

Se reconoce como el GRAN SIMULADOR en ginecologa, sntomas son y su entidad desafortunadamente los ms frecuente en la clnica ginecolgica clnica. En la tabla 5 se exponen los hallazgos ms comunes encontrados al examen fsico realizado a las pacientes donde el dolor en fondos de saco predomin en nuestras pacientes, presente en el 72,3 de las mismas. Clsicamente Grito se del describe el dolor como sntoma capital antiguamente Douglas
Datos Positivos Dolor en Fondo de saco Dolor en Epigastrio Defensa Muscular Alteracin Hemodinmica. Tabla 5. Datos Positivos al Examen Fsico 89 77 62 47,3 40,9 32,9 Pacientes 136 72,3

el

diagnstico en el 79,7% de los casos.


Diagnstico Culdocentesis/Clnica Us/Culdocentesis/Clnica Clnica/Laparoscopa. Clnica/Laparotoma Total

se ha hecho popular en la practica

Tabla 6. Principales medios diagnstico.

En la literatura consultada en nuestro medio en el hospital Alfonso Medina el diagnstico del 70.8 % de los casos estudiados se realizo por ultrasonido19, mientras que otro estudio realizado en la maternidad Amrica Arias el medio diagnstico Laparotoma ms en el utilizado 56,4
21.

denominado

fue de

la las

pacientes estudiadas

En Bayamo el

medio diagnstico ms usado fue la puncin del Douglas en el 36,7 % de los casos23 ,mientras que en Paraguay el diagnstico se bas fundamentalmente en la clnica y la ultrasonografa ,en este mismo trabajo se encontr que la ecografa no aport datos de valor en el

A este le sigui la palidez cutnea mucosa Un (50,6%) y en contractura asuncin abdominal (44,3%). estudio realizado tambin encontr iguales resultados a los nuestros en el 68 % de los casos

5 %, y la Culdocentesis fue negativa tambin en el 5 %. Pensamos que a pesar de la popularidad del ultrasonido

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para esta entidad, la clnica sigue siendo el medio diagnstico fundamental y que puede corroborarlo con cualquiera de aquellos en dependencia de estos de donde que los ser la se disponibilidad descartar adems el esta no mejora la probabilidad de diagnstico precoz. Sin embargo, el screening en grandes grupos de pacientes de alto riesgo, a pesar que reduce la incidencia de rotura de trompas, puede llegar a ser de alto costo en base a un nmero importante positivos39. Generalmente se diagnostican retrospectivamente por medio de una laparotoma.. De esto se concluye por lo tanto que una HCG negativa no descarta un EE. Se estima que alrededor de un 20% de los EE pueden transformarse en EE crnico y de stos, un 8% puede cursar con HCG negativa15. La ausencia de saco gestacional en la cavidad tpicas endometrial del EE, es una veces de las ms puede caractersticas ultrasonograficos otras de pacientes con falsos

presente la necesidad de diagnosticar o entidad, siempre ,pueden tiene muchas cartas de presentacin y que medios falsos diagnsticos ms inocuo son los que dan diagnstico positivos o negativos dependiente de varios factores. Con el diagnstico meramente clnico, aunque valioso, puede haber errores importantes debido a que algunos EE se presentan en forma muy atpica,
36

observndose hasta un 30% de casos sin dolor y un 3% con HCG negativa El diagnstico vitales clnico y no de rotura . de

trompa y hemoperitoneo, basado en signos descompensacin tienen


37

observarse un seudosaco gestacional, que a diferencia del saco gestacional verdadero es una imagen econegativa que sigue los contornos de la cavidad uterina, constituyendo sus paredes el endometrio engrosado, sin observarse el doble halo puede ecorrefringente. por de parte a dar origen Sin del un experiencia operador, diagnstico intrauterina. Como podemos apreciar en la tabla en nuestra serie predomin 7 la suficiente errneo

hemodinmica

una

gran

sensibilidad diagnstica

, as como

tampoco hay correlacin entre niveles de HCG y rotura de trompa, ya que los valores de HCG entre un EE que se rompe y uno que no se rompe se superponen
38

El diagnstico precoz de EE es una medida necesaria para la prevencin de rotura de la trompa o riesgo de muerte materna por shock hipovolmico. La presencia de factores de riesgo en la anamnesis aumenta la sospecha y

gestacin

localizacin tubrica 89,8 %. La porcin amputar fue la de mayor localizacin en

11

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el 92 %, la stmica en el 6 % y fimbria 2 %.
Localizacin Pacientes N Tubrea Cornual Ovrico Cervical Total 169 13 5 1 188 % 89,8 6,9 2,6 0,5 100

En

al

literatura por una

revisada investigadora

solo en

encontramos al respecto un reporte realizado que el Paraguay que encontr en su estudio

57 % de las pacientes lo

presentaron en la trompa izquierda, mientras que el 43 % en la trompa derecha, estos resultados


25

no

se

corresponden con los nuestros.

Tabla 7. Localizacin Anatmica.

Como apreciamos en la tabla 9, en el 89, 8 % del total de los casos se le realiz salpingectoma. casos se y le el quirrgico Al total de los tratamiento de tratamiento realiz

En cuanto nuestros

a la localizacin de EE se corresponden
1, 2,

resultados

con el total de los autores que plantean es a nivel de las trompas de Falopio En un estudio realizado en Asuncin se describe que la localizacin a nivel de las trompas en su estudio fue ms alta pues se present en el 99% del total de los casos. La tabla 8 nos muestra que de 169 pacientes con localizacin anatmica a nivel de las trompas el 59, 7 de las pacientes tenan afectada la trompa derecha, mientras que el localiz en la trompa izquierda.
Localizacin Tubrea Trompa Derecha Trompa Izquierda Total Pacientes 101 68 169 59,7 40,2 100

preferencia fue la ciruga radical, solo a se le realiz ciruga conservadora a 3 pacientes en la localizacin de trompa que tenan su fertilidad comprometida.
Tratamiento Salpingectoma Ooforectomia Histerectoma Anexectoma Total Tabla 9.Tratamiento embarazos ectpicos. Pacientes 169 5 9 5 188 realizado % 89,8 2,6 4,7 2,6 100 en los

40,2 se

Las histerectoma fueron realizadas a localizacin en cuerno con estallamiento de la trompa y hemorragia y a solo 5 de las pacientes con esta localizacin se le pudo realizar anexectoma del lado afecto. Debemos aclarar que en nuestro centro no se realiza ciruga de mnimo acceso, por no contar con el

Tabla 8. Localizacin Tubrea.

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instrumental pacientes. La dra Martnez en Paraguay tambin seala que la ciruga radical predomin en su estudio
25,

no

se

le

realiz

se presento como EE complicado Paraguay complicado reporta


25

19

tratamiento mdico a ninguna de estas

mientras que otro estudio en asuncin un 77 % de EE .

A pesar de que el Embarazo Ectpico es una entidad que data de muchos aos, se conoce que desafortunadamente casi nunca se presenta con su forma clsica, lo que en ocasiones si no se piensa en el, no se diagnstica de forma precoz que es la manera mas segura de evitar sus complicaciones no deben ser la y subestimadas. Estadsticamente,

mientras

que

en

nuestro medio se reporta en un estudio en la habana que el 99, 3 % de las pacientes llevaron tratamiento con ciruga convencional y de ellas el 96,2

salpingectoma total. Se benefici con la ciruga el 1,5 % y el 0,8 % con la ciruga de mnimo acceso.
22

La ciruga de mnimo acceso ha influido positivamente en el diagnstico precoz y facilita la ciruga conservadora Tabla 10. Formas clnicas de presentacin del embarazo ectpico. Clasificacin Complicado - Con Estabilidad Hemodinmica - Sin Estabilidad Hemodinmica No Complicado Total En la tabla 10 mostrarnos las formas en que se present el EE en nuestra serie. Ms de la mitad de la muestra 56,3 % se present de forma complicada, sin embargo solo el 16,9% present inestabilidad hemodinmica. En matanzas se encuentra en un estudio realizado al respecto que solo el 66,6 %

incidencia del embarazo ectpico se ha incrementado en los ltimos aos, aos 60 Tabla 11. Complicaciones del embarazo ectpico. Pacientes 88 Anemia 18 Schok % No 132 18 % 70,2 16,9 3,7 43,6 100 1 0,5 Complicaciones 83 16,9 106 Pacientes 56,3 triplicado a finales de la dcada de los

Sepsis de la Herida 82 7 188 Quirrgica100 Muerte materna 100

Las complicaciones que se presentaron en las pacientes estudiadas se muestran en la tabla 11, donde la anemia fue la complicacin que ms se present en el 70,2 % de nuestras pacientes. Pensamos que en gran medida est en relacin a que ms de la mitad de

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nuestras pacientes tenan embarazo 72,3 % del total de los casos; mientras que la culdocentesis y la clnica realizaron el diagnstico del 46,8 % de las pacientes estudiadas. 5. El embarazo ectpico se encontr con mayor frecuencia en las trompas en 169 de las pacientes y de estas localizaciones el 59,7 se present en la trompa derecha. 6. Al 100% de los casos se le realiz tratamiento de los casos. 7. En el 56,3 % de las pacientes predomin la forma clnica complicada y de ellas el 83% con estabilidad hemodinmica. 8. Las principales complicaciones fueron la anemia (70,2 %) y el shock hipovolmico (16,9 %). Conclusiones 1. El embarazo ectpico en nuestra maternidad frecuencia se presento con una de 1x47 Partos. entre 25 y 29 de Enfermedad Recomendaciones Para disminuir la morbilidad y mortalidad materna que produce el EE quirrgico y la salpingectomia se le realiz al 89,8 %

ectpico complicado. Tuvimos desafortunadamente un muerte materna que lleg a nuestro centro en Schok hipovolmico irreversible. En la revisin de lo que han encontrados otros autores, en la habana un estudio concuerda con nuestros resultados donde la anemia fue la complicacin de mayor presentacin aunque en menor cuanta en el 54,1% reportarse la
21,

otro estudio como


23

realizado en el oriente del pas vuelve a anemia la complicacin ms frecuente ,presente en el 62,1% de los pacientes En el hospital Luis Daz Soto en la habana se reporta en su serie un muerte materna que tuvo la misma causa de muerte
22

que la nuestra

es preciso diagnosticarlo precozmente, antes de que aparezcan complicaciones, pues 5-12 stas % de pueden las causas ser de fatales, muerte aproximadamente representan entre el materna en nuestro pas. Debemos realizar ciruga conservadora siempre que sea posible en aquellas mujeres que tiene la fertilidad comprometida. el

2. El mayor porcentaje de pacientes estaban comprendidas aos de edad. 3. El antecedente Inflamatoria Pelvica estuvo presente en ms de la mitad de la muestra (52,1). 4. El dolor abdominal fue el sntoma de mayor consistencia, presente en 46,8% de las pacientes; y al examen fsico predomin el dolor en fondo de saco vaginal en 136 pacientes para un

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Enfisema orbitario. A propsito de dos casos


Orbital emphysema. Two cases reports
Autores: Jose Manuel Ortiz Egea (1), Mercedes Lopez Molina (1), Cristina Isabel Blanco Marchite (2) (1) Residente de oftalmologia en el Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (2) Adjunto del servicio de oftalmologa del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete Correspondencia: Jose Manuel Ortiz Egea Correo electrnico: joemortiz@hotmail.com

RESUMEN En la radiografa simple de rbita, es difcil valorar la pared medial por su delgadez y por la superposicin de Palabras clave Enfisema orbitario, radiologa simple, fractura orbitaria, TAC ABSTRACT In ordinary simple radiography it could be difficult to evaluate the medial wall of the orbit, as a thin wall and the superposition of images in an ordinary simple difficulty radiography of the increase of the the examination estructuras a ese nivel, pero s se puede observar el aumento de densidad del seno etmoidal y con mayor dificultad un enfisema orbitario. La prueba de imagen que ms datos es la aporta sobre estas axial fracturas tomografa posteriormente con la realizacin de un TAC.

computerizada (TAC),

permite valorar

alteraciones de la pared y atrapamiento de los msculos si existe. La actitud teraputica ante una fractura orbitaria es controvertida. Presentamos dos casos clnicos de pacientes en los que tras un traumatismo orbitario, se detecta en la radiografa simple la presencia de un enfisema, que se confirma

medial wall of the orbit. Sometimes it could be possible to appreciate the ethmoidal air cells opacified and even, orbital emphysema. The computed tomography scan is the most important

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probe in those cases as it can explore the integrity of of the wall and of the existence entrapment medial visin borrosa y un fuerte dolor en la regin frontonasoorbitaria derecha tras recibir hace 24 horas un traumatismo en esa zona. A la exploracin oftalmolgica se observa un hematoma palpebral del ojo derecho, que produce una ptosis mecnica, con una herida del puente nasal, y dolor a la presin en regin supraciliar nasal derecha (figura 1). La AV es de 0.8 en ojo derecho y de 1 en ojo izquierdo; los reflejos pupilares son Key words Orbital emphysema, simple radiographic, orbit fracture, TC normales. Presenta ortotropia en posicin primaria de la mirada y una leve limitacin en la adduccin del ojo derecho, sin clnica de diplopia. En la INTRODUCCIN La lmina papircea del etmoides constituye la pared medial o interna de la rbita; estando por por el hueso el limitada frontal, maxilar. superiormente inferiormente biomicroscopa slo se aprecia un leve tyndall y una hemorragia subconjuntival de casi 360 grados. La tensin ocular era normal al igual que el fondo de ojo. The orbital

rectus muscle. The treatment of orbital emphysema is still controversial. We present two patients that after an orbital in traumatism. the an evaluation radiography conventional

detects

emphysema, confirmed later with the computerized tomography.

posteriormente por el hueso esfenoides, y anteriormente por el hueso lagrimal y la apfisis frontal del maxilar. Mide 0,25 mm y es la ms delgada de las paredes orbitarias; pero no es la pared que se fractura con ms frecuencia, debido a que la refuerza como un andamiaje el septum que separa las celdillas etmoidales. Se CASO CLNICO 1 Varn de raza negra, de 26 aos de edad, que acude a Urgencias, relata hizo una radiografa anteroposterior de crneo, que deja ver una zona de densidad aire intraorbitaria superior (figura 2); ante la sospecha de fractura de pared de la rbita se realiz
Figura.1. Hematoma palpebral y hemorragia subconjuntival en ojo derecho en el paciente del caso 1.

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un TAC orbito-cerebral que confirm definitivamente la fractura de pared medial de la orbita con mnimo atrapamiento del msculo recto interno (figura 3). Se tratamiento antibiticos, analgsicos opt inicialmente conservador antiinflamatorios orales que resuelve por un con y el

cuadro a los 2 meses; hay recuperacin completa de la agudeza visual y de la limitacin de la motilidad ocular.

CASO CLNICO 2 Mujer de 32 aos que acude a urgencias porque 5 das antes, sufri una agresin en ojo izquierdo y refiere que hace dos das tras un estornudo not tumefaccin en prpado superior del ojo izquierdo.
Figura.2. Radiologa simple de crneo en la que se observa la densidad aire en la porcin superior de la rbita (caso 1).

La agudeza visual en ojo derecho es de 0,3 y mejora 0,7 con efecto estenopeico, y en ojo izquierdo es de 0,4 que con 0,6. efecto La estenopeico tanto alcanzaba motilidad

intrnseca como extrnseca es normal, y no presenta restricciones ni diplopas. Sufre un edema palpebral superior e inferior de ojo izquierdo con crepitacin a La la palpacin exploracin en el reborde lmpara una de ojo seo de orbitario. con hendidura realizacin muestra de fondo pequea no se

hemorragia subconjuntival nasal, y en la encuentran alteraciones.


Figura.3. TAC orbitocraneal que demuestra las fracturas de la rbita y el enfisema orbitario (Caso 1).

Ante la sospecha de fractura de pared orbitaria, se realiza una radiografa en proyeccin de Waters (figura 4), en la que se encuentra

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densidad aire en la rbita superior, por lo que seguidamente se solicita un TAC orbitario; el informe del radilogo indica fractura de la pared inferior del seno frontal, pared medial de la rbita y huesos propios, enfisema subcutneo palpebral preseptal y fractura del tabique nasal con desviacin hacia la izquierda (figura 5). Precis tratamiento quirrgico nicamente de la fractura del tabique nasal, tuvo una buena evolucin postoperatoria.

Figura 5. TAC coronal de rbita y crneo en la que se aprecian las fracturas orbitarias y la presencia de enfisema en la rbita superior izquierda (Caso 2).

DISCUSIN Las fracturas de la pared medial de la rbita se asocian a fracturas del suelo de la rbita entre el 20% y el 71%1, segn series, pero suelen pasar desapercibidas con frecuencia. Tienen mayor africanos predisposicin de raza los negra pacientes o sus

descendientes por ser ms pequeo el septo de las celdillas etmoidales.


Figura 4. Radiografa simple de crneo en proyeccin de Waters, en la que se aprecia densidad aire en la rbita superior izquierda (Caso 2).

Las pueden (fractura mitad por el

fracturas afectar inferior a

de la

pared mitad

medial superior o la

naso-fronto-etmoidal) (fractura

naso-maxiloy la

etmoidal). Se sospecha el diagnstico antecedente traumtico presencia de algunos signos clnicos como:

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Enfisema orbitario o palpebral. Epistaxis. Limitacin de la motilidad del globo ocular por atrapamiento del msculo recto medio, (diplopia horizontal). Trastornos del drenaje lagrimal por seccin de los conductos. El enfisema periorbitario ocurre, normalmente, tras una fractura de la pared medial, supone del 7 % al 53 % de todas las fracturas orbitarias, segn series, aunque probablemente estn planos cabeza infradiagnosticadas tales fracturas por la escasez de sntomas, salvo cuando se produce un atrapamiento del msculo recto medial2, como en el caso clnico 1. Los senos paranasales son una importante fuente de difusin de aire, el enfisema frontal, puede de nasoetmoidal aparecer un y como El consecuencia traumatismo maxilar. maniobra de Valsalva que favorecen el paso de aire, como en el paciente del caso clnico 2, tras un estornudo comenz la hinchazn y el cierre de los prpados. Por ello, es importante que cuando se sufre una fractura orbitaria se insista en evitar maniobras, como el estornudo, que favorezcan la aparicin de enfisema3. Se han dado casos en que el enfisema orbito-palpebral se produce sin antecedente
4

de

traumatismo

orbitario.

La introduccin de aire en los faciales y del tejido debido conectivo a la causa el enfisema subcutneo en la cuello; distensibilidad de estos tejidos, el aire puede acumularse y abrir considerable tamao. En la mayora de los casos, el nico tratamiento del enfisema orbitario consiste en observacin y evitar sonarse la nariz. El aire se reabsorbe entre 2 y 14 das, sin puede requerir ser til tratamiento prescribir de la antibitico porque no est contaminado, aunque, descongestionantes nasales, antibiticos o corticoides dependiendo gravedad. Las complicaciones son raras pero el aire puede desplazar estructuras anatmicas visin, neumotrax produciendo en y de prdidas de dao nervios craneales, espacios de

desgarro de la mucosa de un seno debido a fracturas en su pared permite al aire La salir a los tejidos faciales del especialmente a la zona periorbitaria. presentacin clnica enfisema orbitario se caracteriza por la aparicin sbita de hinchazn facial y cierre de los prpados; suele presentar tambin crepitacin a la palpacin, dolor y en La ocasiones
3

hemorragia de estos

subconjuntival . aparicin sbita sntomas ocurre tras un esfuerzo o una

neumomediastino5. forma urgente la

Garca-Medina et al. exponen un caso que precis

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descompresin orbitaria con aguja ecuador del globo, se puede lesionar el nervio que lo inerva y dar una paresia con exotropia en posicin primaria, con limitacin importante a la adduccin y disminucin de la abduccin. Si la porcin atrapada es anterior al ecuador, el globo estar en endotropia en posicin primaria, y puede existir una retraccin del globo y un estrechamiento pseudoDuane. Si el atrapamiento muscular es a nivel del ecuador hay segn del globo con de normalmente abduccin, atrapamiento. El trazo de la fractura de la en el atrapamiento del pared medial juega tambin un papel fundamental msculo recto medial, y en la gnesis de fenmenos de vlvula; Kakizaki et al7 describen este fenmeno que es frecuente en la infancia, en un caso excepcional de un adulto. El manejo teraputico de estas fracturas, salvo excepciones, es la observacin durante dos o tres semanas sin recurrir a ciruga. Si existe durante evolucin. Requieren ciruga aquellos casos en que no haya mejora de la diplopia, muy posterior al una diplopia, se pauta valorando su corticoterapia a dosis de 1mg/kg/da semana diagnstico porque contraste permite de para fracturas un o la diferenciar normales ortotropia el grado palpebral (Sndrome

debido a la proptosis y sospecha de dao isqumico del nervio ptico. 4 Es necesario un estudio radiolgico para poder diagnosticar con certeza las fracturas orbitarias. Para valorar la pared medial no es una tcnica suficiente la radiografa simple orbitaria debido a la delgadez de dicha pared y a la superposicin de lneas en la placa; sin embargo esta tcnica puede aportar datos indirectos como la ocupacin del seno etmoidal y la existencia de un enfisema orbitario; es lo que ocurri en los dos casos que se presenta . El TAC es la tcnica de eleccin para el orbitarias, excelente entre proporciona seas
6

disminucin de la adduccin y de la

estructuras

deformadas, tejidos

cuantificar si

ocupacin de los senos, estudiar los blando, determinar de los existe atrapamiento de la fractura msculos hay que

extraoculares y localizarlo. En el estudio orbitaria considerar la localizacin, el tamao y el trazo de fractura. Dependiendo de la porcin de msculo recto medio que se atrape, podemos exotropia. Si la parte atrapada del msculo en la fractura es encontrar endotropia o

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sta sea grave, o exista un enoftalmos antiestticos. En nuestro caso los antiinflamatorios fueron suficientes. CONCLUSIONES Las fracturas aisladas de pared medial son infrecuentes en la literatura. La tcnica de eleccin para el diagnstico de este cuadro es el TAC, porque permite un estudio correcto de las lneas seas y detectar alteraciones; la radiografa puede ser primera exploracin, El tratamiento son til, como en los casos de inicialmente suficientes es los 4. Garca-Medina JJ, Garca-Medina M, Pinazo-Duran P. Severe orbitopalpebral emphysema after nose blowing requering emergency decompresion. Eur J Ophthalmol 2006;16:339-42. 5. Brasileiro BF, Cortez AL, Asprino L, Passeri LA, De Moraes M, Mazzonetto R, Moreira RW. Traumatic subcutaneous emphysema of the face associated with paranasal sinus fractures: a prospective study. J Oral Maxillofac Surg. 2005;63(8):1080-7. 6. Gould HR, Titus CO. Internal orbital fractures- the value of laminography in diagnosis. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1966;97:618. 7. Kakizaki H, Kaki M, Katori N, Iaki M. Adult medial with Orbital missing wall trapdoor rectus fracture medial

sospecha a partir de signos indirectos. conservador;

Antiinflamatorios y es muy importante insistir al paciente que evite sonarse la nariz. Slo precisar tratamiento urgente cuando la fractura o el aire comprima las estructuras intraorbitarias. BIBLIOGRAFA 1. Leone CR, Lloyd WC, Rylanser G. Surgical repair of medial wall fractures. Am J Ophthalmol 1984;97:349-56. 2. Brannan PA, Kersten RC, Kulwin DR. Isolated medial orbital wall fractures with medial rectus muscle incarceration. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2006 MayJun;22(3):178-83. 3. Gonzalez F, Cal V, Elhendi W. Orbital emphysema 11. after sneezing. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2005;21(4):309-

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Casos Clnicos

iMedPub Journals

Sobreexpresin de la Hsp25, 27 y 70 en tejido intestinal y muscular de rata infectada con Trichinella spiralis
Basurto Frausto MG1, Luna Snchez B2, Moreno Garca A3, Reveles Hernndez G4, Barbosa Cisneros OY5, Snchez-Rodrguez SH6*
Departamento de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas. Departamento de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas. 3Departamento de Biologa Celular y Microbiologa. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas. 4Departamento de Biologa Celular y Microbiologa. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas. 5Departamento de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas. 6Departamento de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas.
2 1

*Correspondencia: Dr. Sergio Hugo Snchez-Rodrguez. Fernando Villalpando No. 80, Col. Ramn Lpez Velarde. Guadalupe, Zacatecas, Mxico. C.P. 98600. Tel/Fax (492) 921-13-26. E-MAIL: smdck@hotmail.com

Archivos de Medicina 2008, 4(3):1

doi: 10.3823/002

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Basurto-Frausto et al; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.
La Triquinelosis es una enfermedad parasitaria causada por el nematodo Trichinella spiralis, que infecta el msculo de prcticamente todos los mamferos generando estrs celular, mismo que puede ser medido a travs de la expresin de las protenas de choque calrico (Hsp) que se sobreexpresan por una gran variedad de agentes estresantes como la infeccin por T. spiralis. En el presente estudio, se determin el grado de expresin de las Hsp25, 27, 60, 70 y 90 durante la fase intestinal y muscular del ciclo biolgico de T. spiralis en ratas Long Evans. De las ratas infectadas con T. spiralis, se obtuvo suero, intestino delgado, lengua, diafragma, masetero y pierna. Se caracteriz el ciclo biolgico de T. spiralis por la tcnica de compresin y digestin artificial, los determinantes antignicos y la expresin de las Hsp por PAGE-SDS y Western blot. Resultados: T. spiralis se implanta en intestino delgado a partir del sexto da, correlacionado con la deteccin de los determinantes antignicos al mismo tiempo, y en msculo se establece entre los das 15 y 16, donde se observa en el mismo periodo, un aumento del reconocimiento antignico. El tejido intestinal sano en sus tres porciones expresa a las Hsp25, 27 y 70 y en el infectado se incrementa la expresin de la Hsp70. El tejido sano de pierna, masetero, lengua y diafragma, expresa las Hsp25, 60, 70 y 90, y en el infectado se incrementa la expresin de las Hsp25 y 70.

Overexpression of Hsp25, 27 and 70 in rat intestinal and muscular tissue infected with Trichinella spiralis
The Trichinellosis is a parasitic disease caused by Trichinella spiralis, which infect the muscle of all mammalian causing cellular stress, it is measured trough expression of the Heat shock proteins (Hsp), which are overexpressed by many stress agents such as T. spiralis infection. In this study we determined the expression of the Hsp25, 27, 60, 70 and 90 during the intestinal and muscular stage of the biological cycle of T. spiralis in Long Evans rats. From the infected rats with T. spiralis, we obtain serum, thin intestine, tongue, diaphragm, masseter and leg. We characterized the biological cycle of T. spiralis by compression and artificial digestion technique, the antigenic determinants and the expression of Hsp by PAGE-SDS and Western blot. Results: We found that T. spiralis is implanted in the thin intestine at the sixth day, which is correlated with the detection of antigenic determinants at the same time, and in the muscle tissue is present between the 15 and 16 days, were observed in the same period, an increased of antigen recognition. The healthy intestinal tissue, in his three portions, express the Hsp25, 27 and 70 and in the infected tissue is increased the expression of Hsp70. The healthy tissue of tongue, diaphragm, masseter and leg, express Hsp25, 60, 70 and 90, and the infect tissue increases the expression of Hsp25 and 70.

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Introduccin
Las Zoonosis son enfermedades transmisibles entre los animales y el hombre [1,2], en particular, la triquinelosis es una enfermedad zoontica descrita por Owen en 1835, [3] y es causada por el nematodo T. spiralis. Esta enfermedad se ha reportado en casi todo el mundo, su prevalencia es alta en Europa y Asia, y se asocia con la ingesta de carne infectada, sobre todo de cerdo [4,5,6,7]. El ciclo biolgico de T. spiralis incluye tres fases: a nivel intestinal, sistmico y muscular, correspondiendo a los estados de adulto, larva recin nacida (LRN) y larva infectante (LI) [8,9]. El medio ambiente es un factor estresante para todos los organismos, y en particular las infecciones a que son blancos. En el presente proyecto se estudi uno de los mecanismos fisiolgicos que utiliza un hospedador para eliminar y/o contrarrestar el estrs impuesto por la infeccin del nematodo T. spiralis. Este estudio enfoca a un grupo de protenas conocidas como protenas de choque calrico (Hsp), las cuales se expresan de manera constitutiva y ubicua en las clulas eucariotas y procariotas y su sntesis se incrementa con diversas formas de estrs [10,11,12,13,14,15]. En condiciones adversas, la funcin de stas protenas es proteger a la clula del dao producido por el estrs, mediante la unin a protenas parcialmente desnaturalizadas, disociando agregados de protenas y regulando el doblez correcto y la traslocacin intracelular de protenas sintetizadas de novo [16]. As mismo, las Hsp se unen al citoesqueleto y ayudan a su funcin y estabilizacin en condiciones normales y de estrs [17]. Una gran variedad de factores son capaces de inducir la sntesis de las protenas de estrs, entre los que estn: hipoglucemia, anoxia, calor, fro, etanol, perxido de hidrgeno, iones de metales pesados, arsenicales, infecciones con ciertos virus [18,19,20,21,22], enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico [23], privacin de agua y alimento [24], radiacin ultravioleta, radiacin electromagntica de baja frecuencia, campos intensos de radiacin gamma[25,26] y rayos gamma de baja intensidad [27,28]. Las familias de las Hsp estn altamente conservadas y se han clasificado en seis familias: a).- Las Hsp de 100-110 kDa, b).- Las Hsp de 83-90 kDa. c).- Las Hsp de 66-78 kDa, d).- Las Hsp de 60 kDa, e).- Las Hsp de 40 kDa, f).Las Hsp pequeas de 13-25 kDa. Algunas de estas Hsp son necesarias todo el tiempo, por lo que se expresan de manera continua, y sirven bsicamente en funciones vitales como molculas chaperonas [14,15,29,30].

en la expresin de las Hsp25 y 60, y no se encontraron cambios en la expresin de las Hsp70 y 90 [31]. En otros estudios realizados en ratas Wistar infectadas con T. spirallis, se encontr un incremento en la expresin de Hsp25 y 60 en bazo, y de Hsp70 en cerebro. En cuanto a la expresin de Hsp90 en tejido de bazo fue reducida significativamente durante la infeccin [32]. En un estudio realizado en ratas con infecciones primaria y secundaria de T. spiralis, se detect un incremento en la expresin de Hsp en intestinos en ambos casos. Mientras que los ndulos linfticos mesentricos slo presentaron incremento en los niveles de Hsp en ratas reinfectadas, y en pulmones a los das 7 14, nicamente [33]. Por lo anterior, en el presente estudio se observ, cuales son las protenas de choque calrico (Hsp) que expresan las ratas Long Evans en la fase intestinal y muscular por la presencia del nematodo T. spiralis. El Objetivo fue: Determinar el grado de expresin de Hsp25, 27, 60, 70 y 90 en tejido intestinal (delgado) y muscular (pierna, masetero, lengua, diafragma) de ratas Long Evans infectadas con T. spiralis.

MATERIAL Y MTODOS
Animales e infeccin. Se utilizaron ratas Long Evans hembras con una edad promedio de dos meses y medio, con un peso aproximado de 250 gramos. Cada animal fue infectado con 500 LI de T. spiralis por va oral (trozo de carne infectada; Xenodiagnstico). Los animales se mantuvieron en condiciones normales de bioterio. Determinacin del ciclo biolgico de T. spiralis en tejido de rata. Del lote de ratas infectadas con T. spiralis, se sacrific un animal cada da, desde el primer da hasta el 35 post-infeccin. Se obtuvo suero, tejido intestinal (duodeno, yeyuno e leon) y muscular (pierna, masetero, lengua y diafragma). El suero se obtuvo para llevar a cabo la determinacin de la respuesta inmune de la rata durante el ciclo biolgico de T. spiralis. El tejido obtenido se dividi en 3 partes: una parte se utiliz para Western blot (5 mg), otro para compresin en placa (20 mg de tejido entre 2 portaobjetos) y otro para digestin artificial (60 g). Compresin en placa (Triquinoscopa). El trozo de carne infectada (20 mg de tejido) se coloc entre dos portaobjetos fuertemente unidos para despus observar al microscopio. Si es positivo, se ven los quistes con larvas en su interior o stos pueden estar calcificados si corresponden a la fase clnica de un estado mayor de 24 meses [8,9,34]. Obtencin de LI por la Tcnica de Digestin Artificial. Las LI viables se obtuvieron del msculo de ratas Long Evans infectadas con T. spiralis, las cuales al sacrificarlas, se obtuvo el tejido muscular (pierna, masetero, lengua, diafragma) que fue molido. Se pesaron 60 gramos de carne y se colocaron en un costal de tela de tul, el cual se introdujo en un embudo de separacin para ser sometida a digestin con jugo gstrico

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Se ha encontrado que durante la infeccin por T. spiralis en ratas Wistar a nivel heptico, se expresan de manera significativa las Hsp25 y 70, con una expresin normal de la Hsp60 y una disminucin de la Hsp90, as mismo, en el tejido muscular estriado se encontr un incremento 2

artificial, pr reparado con 1 litro de agua de estilada contenie endo pepsina a u concentraci de 10,000 U, 3% de HCl 0. N una n , .2 (pepsina 3.5 grs. ms 7 ml de HCl), mantenindolo en o us t incubacin por 24 horas a 37 C. Despu se recolect el paquete larv vario, mismo qu fue resuspend ue dido en una solu ucin tamponada d fosfatos (PBS; pH de 7.2) ( de (Gibco BRL, Grand Island NY, USA, 21300 , 0-058) [35]. D Despus, se ha acen diluciones d paquete larva y se lleva a cabo un recuent de del ario to los nematod en una cmar de Neubauer. Con esta tcnic al dos ra ca, igual que co la de compre on esin en placa, pudimos detecta la ar presencia de los nematodos en el tejido de la rata infectad y e s e da con ello c corroborar el paulatino estab p blecimiento de los nematodos de T. spiralis durante los 35 das post-infecc d cin, do iolgico de T. sp piralis. determinand as, el ciclo bi del luble total (AST T). Obtencin d antgeno sol A partir de LI obtenidas por digestin ar p rtificial de ms sculo rata on l io estriado de r infectada co T. spiralis, el paquete larvari se lav 3 veces con solucin tamponada de fo s t osfatos (PBS; pH de H 7.2) (Gibco BRL, Grand Is sland NY, USA 21300-058), s le A, se aadi 1ml de solucin de lisis que contie ene: Triton X-10 al 00 1%, NaCl 140 mM, EDTA 1 mM, Tris-HC 10 mM pH 7 e A Cl 7.6 inhibidor de proteasas 1 mM PMSF (Sigm Chemical Co St e M, ma o, Louis MO, USA, P-7626). En fro, las larv con el buffe de vas er lisis se homo ogenizaron. El li isado se centrifu por 10 minut a ug tos 1600 g y el sobrenadan fue recupe nte erado. Este mi ismo procedimien fue utilizado para obtener ex nto o xtracto total sol luble del tejido de duodeno, yeyun leon, pierna masetero, leng y e no, a, gua diafragma [ [36]. A los ex xtractos solubles obtenidos se les e determin la concentracin de protenas m n mediante la tc cnica descrita po Bradford (1 or 1976) [37]. D cada condi De icin experimenta 30 g de protena se caracterizaron por al, electroforesi en geles de po is oliacrilamida (PA AGE-SDS al 12. .5%) de acuerdo a la tcnica descr por Laemml (1970) [38]. rita li Western Blot y anlisis. nas en los gel les de poliacril lamida-SDS fueron Las proten transferidas a papel de nitr rocelulosa(Amer rsham Laborato ories, mshire, Englan nd, RPN303C), como descr , ribi Buckingham Towbin (197 [39]. Para id 79) dentificar a las protenas Hsp, el blot fue tratado c anticuerpos monoclonales especficos contra las con a Hsp25, 27, 60, 70 y 90 (S Sigma Chemical Co, St Louis M l MO, 95, -4149, H-5147) con una dilu ) ucin USA, I-139 T-6674, H1:1000. Un anticuerpo anti-IgG de r n a ratn conjugado a o peroxidasa ( (Sigma Chemica Co, St Louis M USA, A-90 al MO, 044) dilucin 1:1500, fue usado como segundo anticuerpo, seguido por un sis stema de dete eccin quimiolu uminiscente (E ECL, RPN2106, Amersham, Little Chalfont, Buckinghamsh L hire, que fue detecta ado en una pe elcula radiogr fica England), q BioMax (Ea astman Kodak Co, Rochester, N USA, 870-13 C NY, 302) en un tiempo de 1 minuto [4 o 40]. cin de la cantid de Hsp: dad Determinac Las autorra adiografas obte enidas por el m mtodo de ECL se L analizaron por densitom metra (Eagle Eye, Estratag gene Mitsubishi), con el fin de cuantificar la c cantidad de prot tena condicin contro (tejidos sin in ol nfectar), como de los e tanto de la c problemas (t tejidos infectado os). Anlisis estadstico: da H 0 A cada band de protena Hsp25, 27, 60, 70 y 90 obtenida bajo las condicio ones control (t tejido sin infec ctar) e infectad y do analizados p densitometr los resultados obtenidos de esta, por a, son expresad como media s.e.m., dond n es el nmer de dos a de ro observacion nes.

RESULTADOS Cic Biolgico d T. spiralis. Es conocido q el ciclo clo de que biol lgico de T. spiralis incluy tres fases, intestinal, ye sist mica y muscu ular. Para corro oborar la infec ccin de las rata con T. spira tanto en la fase intestin como la as alis a nal mus scular, analizam el establec mos cimiento de las larvas por s med de compre dio esin en placa y digestin ar rtificial. Se encontr, un esta ablecimiento de las larvas en duodeno, e n yey yuno e leon a partir del qui into da (Grf fica 1), y a part del dcimo sexto da, se localizan las larvas en tir o e s pier masetero, lengua y diafra rna, agma (Grfica 2).

Grf fica 1. Conteo p el mtodo de compresin de nmero de por e el nema atodos en fase in ntestinal de ratas Long Evans infectadas con T. spira alis. Esta tcnica n permiti deter nos rminar el establec cimiento de T. spira a nivel intestin en las ratas infe alis nal ectadas.

fica 2. Conteo por el mtodo de dig r gestin artificial d nmero de del Grf nema atodos en fase m muscular de ratas Long Evans infectadas con T. spira alis. Esta tcnica n permiti deter nos rminar el establec cimiento de T. spira a nivel muscul en las ratas infe alis lar ectadas.

Res spuesta inmun a T. spiralis ne s Al analizar la res spuesta inmun de las ratas infectadas ne s con T. spralis, se encontr un reconocimie n n ento de los dete erminantes antignicos a part del sexto d (antgeno tir a de 67 Kd corre espondiente a cutcula), m mismo que corr relaciona con el establecimie ento de las lar rvas a nivel inte estinal. Este rec conocimiento c conforme pasar los das ron post t-infeccin fue en aumento, detectndose con mayor e clar ridad los ant tgenos de 4 48, 45, 42 y 32 Kd, corr respondiente a cavidad celm (Figura 1). mica 3

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fica antitativo por dens sitometra de las H Hsp25, 27 y 70 Grf 3. Anlisis cua expr resadas en el tejido intestinal de rata infectada con T. s o a spiralis. A las band obtenidas por Western blot-ECL se les realiz de das L, ensitometra y su de ensidad ptica fue graficada. Long Figura 1. Respuesta inmune a la infeccin con T. spiralis en ratas L ncontr una resp puesta a partir de sexto da (67 Kd, el Evans. Se en correspondien a cutcula y 48, 45, 42 y 32 K correspondien a nte 4 Kd, nte cavidad celm mica), con un incr remento en el reco onocimiento antig nico en el vigsim da. D=das. Tc mo cnica de PAGE-SD utilizando AS de DS, ST T. spiralis, y como anticuerpos el suero de rata infectada por 6 y 20 s, a ccin. das pos-infec

Expresin de Hsp en te ejido de rata sana e infect tada con T. spir ralis La expresi de las prote n enas Hsp en t tejido intestina se al analiz por Western blot, encontrando q el duodeno de r , que o rata sana, e expresa de man constitutiv las Hsp25, 2 y nera va 27 70, y el ye eyuno e leon, expresan las H Hsp25 y 70. E el En tejido intes stinal infectado con T. spirali analizado en los o is n das 5 y 10 pos-infeccin se incremen la expresin de 0 n, nta n las Hsp, si iendo ms evid dente para la Hsp70 en las tres porciones d intestino de de elgado (Figura 2, Grfica 3). No se encontra aron cambios en la expresi de las Hsp6 y n 60 90 en el tejido sano ni en el infe fectado (datos no presentados).

Al analizar la exp presin de las protenas Hsp en tejido s p mus scular, se enc contr que el tejido de rat sana de ta pier rna, masetero, lengua y d diafragma, ex xpresan de man nera constituti las Hsp25 60, 70 y 90, y en el iva 5, infe ectado con T. spiralis (25 das post-infe feccin), se incr rementa la expresin de las H Hsp25 y 70, sie endo mayor en l lengua para la Hsp25 y en diafragma para la Hsp70 a (Fig gura 3, Grfica 4). En el pres a sente estudio, el grado de expresin de las p protenas Hsp6 y 90 no cam 60 mbi por la infe eccin con T. spiralis (dato no present os tados). As mismo, no encon ntramos la exp presin de la Hsp27 en tejid muscular. do

Figu 3. Expresin d Hsp25 y 70 en tejido muscular d ratas Long ura de n de Evan infectadas con 500 LI de T. spira ns alis. El estudio fu en el da 25 ue post-infeccin. C= Con ntrol; I= Infectado o.

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presin de las Hsp p25, 27 y 70 en te ejido intestinal de rata e Figura 2. Exp sana e infec ctada con T. sp piralis, analizados por Western blot. Inmunodetecc cin de las Hsp25, 27 y 70 en tejido intestinal de rata a los , o 5 y 10 das po ost-infeccin. C= Control. C

Grf fica 4. Anlisis cu uantitativo por de ensitometra de las Hsp25 y 70 s expr resadas en el tejido muscular de rata Long Evans infe o as ectadas con T. spira alis. A las bandas obtenidas por W s Western blot-ECL, se les realiz dens sitometra y su den nsidad ptica fue g graficada.

DISCUSIN En el presente estudio se analizaron las protenas de choque calrico (Hsp) que expresa el tejido de las ratas Long Evans cuando son infectadas con T. spiralis. El Objetivo fue determinar el grado de expresin de Hsp25, 27, 60, 70 y 90 en tejido intestinal (delgado) y muscular (pierna, masetero, lengua, diafragma) de ratas Long Evans infectadas con T. spiralis. Lo primero que se analiz, fue la infeccin de las ratas con T. spiralis para lo cual, se analiz el ciclo biolgico utilizando el conteo de los nematodos a nivel intestinal y muscular por medio de las tcnicas de compresin en placa y digestin artificial, as como, la respuesta inmune de las ratas contra el parsito. Se encontr que la infeccin por T. spiralis, desencadena una respuesta del hospedador a partir del sexto da, correlacionado con el establecimiento de las larvas en la pared del intestino delgado. Las larvas de T. spiralis se establecen en msculo entre los das 15 y 16, en donde tambin se observa en el mismo periodo, un aumento del reconocimiento antignico, datos que coinciden con lo reportado por Despommier, 2004 [9] y SnchezRodrguez et al., 2006 [40]. Una vez que se corrobor que los animales estaban infectados y que exista una respuesta inmune del hospedador contra T. spiralis, obtuvimos el tejido intestinal entre los das 5 y 10 que se conoce que se encuentra el nematodo alojado en la pared intestinal, donde se reproduce, y analizamos el grado de estrs que produce la presencia de este nematodo en el tejido epitelial intestinal medido a travs de la expresin de las Hsp, encontrando la expresin basal de las Hsp25, 27 y 70 en las tres porciones de intestino delgado sano, con un incremento significativo de la Hsp70 en el tejido infectado. Es importante resaltar la sobreexpresin de la Hsp70, ya que se conoce que participa como un mecanismo de respuesta celular ante agentes estresantes [41,42]. Para el caso particular, se conoce que este nematodo a nivel intestinal, secreta una gran cantidad de agentes estresantes como son productos bioactivos que estn relacionados con la falla de las barreras mecnica y humoral del hospedador, ayudando a que el parsito se aloje en el hospedador [43], por lo que el incremento de la Hsp70 se puede deber a la presencia de estos productos bioactivos secretados por T. spiralis. Despus, analizamos la expresin de las Hsp en el tejido muscular en el da 25 post-infeccin, donde tuvimos la certeza de que estaba invadido de nematodos, los cuales empezaron a establecerse entre los das 15 y 16 postinfeccin. La expresin basal de las Hsp en el tejido muscular sano (pierna, masetero, lengua y diafragma) fue principalmente de las Hsp25, 60, 70 y 90 y en el infectado se incrementa ligeramente la expresin de las Hsp25 y 70, siendo mayor en lengua y diafragma. En el 5

presente estudio, es importante resaltar que las protenas Hsp60 y 90 no mostraron cambios en su expresin con respecto al control debido a la infeccin por T. spiralis en el tejido muscular (datos no presentados). En el presente estudio la sobreexpresin de las Hsp se da por la infeccin de la T. spiralis, y para el caso particular, esta parasitosis produce fiebre en el hospedador, por lo que podemos entender la sobreexpresin de la Hsp70 ya que esta protena se expresa principalmente por calor y otras formas de estrs [28]. As mismo, la sobreexpresin de las Hsp se puede deber a la gran cantidad de productos bioactivos como enzimas que produce y secreta el nematodo T. spiralis en su entorno durante su ciclo biolgico, sobre todo para cruzar del intestino a la linfa y durante su implante en msculo, generando estrs celular [43,44,45,46]. CONCLUSIONES La infeccin por T. spiralis, desencadena una respuesta del hospedador a partir del sexto da, mismo que se correlaciona con el establecimiento de las larvas en la pared del intestino delgado. Las larvas de T. spiralis se establecen en msculo entre los das 15 y 16, en donde se observa en el mismo periodo, un reconocimiento mayor de los determinantes antignicos (67, 48, 45, 42 y 32 kDa). El tejido intestinal sano, duodeno, yeyuno e leon, expresa a las Hsp25, 27 y 70, y en el infectado se incrementa su expresin, siendo ms evidente para la Hsp70. El tejido muscular sano, pierna, masetero, lengua y diafragma, expresa, a las Hsp25, 60, 70 y 90, y en el infectado se incrementa la expresin de la Hsp25 y la Hsp70. AGRADECIMIENTOS
Apoyo del CONACYT. Dr. Sergio Hugo Snchez Rodrguez. Contrato: 499100-5-I31456-N.

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Casos Clnicos

iMedPub Journals

Leucodistrofia metacromtica neonatal: primer caso reportado en Cuba Madelyn Monaga-Castillo1,*, Norma Elena de Len-Ojeda2, Elsa Alonso-Jimenez1, Yanadelys Pampn-Delgado1, Derbis Campos-Hernndez1, Darlenis Herrera-Vallejera1
1

Centro Nacional de Gentica Mdica. La Habana, Cuba. 2Hospital Peditrico "Willian Soler". La Habana, Cuba.

*Correspondencia: Dr. Madelyn Monaga Castillo. E-mail: madelyn.monaga@infomed.sld.cu

Archivos de Medicina 2008, 4(3):2

doi: 10.3823/003

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Monaga-Castillo et al; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.

La leucodistrofia metacromtica es una enfermedad neurometablica de almacenamiento lisosomal producida por la deficiencia de la enzima arilsulfatasa A. Esto provoca la acumulacin de sulftidos en los riones y en el sistema nervioso central. Esta enfermedad tiene un patrn de herencia autosmico recesivo. Desde el punto de vista clnico se reportan la forma infantil tarda, juvenil y adulta. Se presenta una paciente de 7 das de nacida, con succin pobre, hipotona y opisttonos en ocasiones. Se realiz puncin lumbar y Tomografa Axial Computarizada de crneo conduciendo a la sospecha clnica de leucodistrofia metacromtica. El estudio bioqumico incluy pruebas metablicas cualitativas y la cuantificacin de la actividad enzimtica. Las determinaciones cualitativas indicaron presencia de azcares reductores, aminoaciduria y aminoacidemia. El valor de actividad de la enzima arilsulfatasa A correspondi con el 25 % del control sano, confirmando la sospecha y el diagnstico clnico de esta enfermedad.

Neonatal Metachromatic Leukodystrophy: firts case reported in Cuba


Metachromatic leukodystrophy is an autosomal recessive inherited disorder caused by a deficiency of the lysosomal enzyme arylsulfatase A. It is characterized by an accumulation of sulfatide compounds in neural and in nonneural tissue, such as the kidneys. There are three clinic forms: late infantile, juvenile, and adult. In this article it is presented a seven days old patient with poor suction, hypotonia and ophistotonus. The lumbar puncture and skull computed axial tomography scan showed sings of a possible case of metachromatic leukodystrophy. The biochemical study includes cualitative assays that revealed the presence of reductors sugars, aminoaciduria and aminoacidemia. The cuantification of the enzyme activity was only a 25 percent of the negative control. This result made possible the definitive diagnoses of a metachromatic leukodystrophy case with a particular neonatal presentation.

Introduccin
La leucodistrofia metacromtica (LM) es una enfermedad lisosomal del grupo de las esfingolipidosis producida por la deficiencia de la enzima arilsulfatasa A (EC 3.1.6.8). Los bajos niveles de actividad enzimtica afectan el metabolismo del cerebrsido sulfato provocando la acumulacin intralisosomal del sulftido esfingolpido 3'-O-sulfogalactosilceramida [1] en la sustancia blanca del sistema nervioso central y perifrico; particularmente en las vainas de mielina que rodean las 1

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clulas nerviosas, as como de lactosil sulftido en los riones, vescula biliar, vejiga y otros rganos [2]. La incidencia de esta enfermedad es de 1:40 000 y el patrn de herencia asociado es autosmico recesivo. El gen codificante para la enzima se ha localizado en el cromosoma 22 regin q13-31. Tambin se han reportado, aunque en menor nmero, casos producidos por la deficiencia de la protena saponina B la cual acta como activador de la arilsulfatasa A en la ruptura de los esfingolpidos. El gen que codifica para la misma se encuentra en el cromosoma 10 [3,4].

El cuadro clnico se caracteriza por nerviosismo, hipersensibilidad, convulsiones, atrofia del nervio ptico, demencia, parlisis y ceguera. Las diferentes formas de evolucin se relacionan con la mutacin existente. De acuerdo con la edad de comienzo de los sntomas se reportan las siguientes formas: infantil tarda, juvenil, juvenil tarda y adulta. La forma infantil tarda, es la ms frecuente y debuta alrededor del primer y segundo ao de vida con la adopcin de una locomocin atxica y afectaciones de tipo mental y muscular como la hipotona. Se produce afectacin del sistema nervioso perifrico, atrofia del nervio ptico y un proceso que culmina en la muerte aproximadamente cuatro o cinco aos despus del comienzo de los sntomas y signos clnicos. Desde el punto de vista bioqumico, los niveles de actividad enzimtica en estos casos son muy bajos o totalmente ausentes. La forma juvenil aparece entre los 4 y 6 aos de vida, producindose cambios en el comportamiento, con prdida de las funciones mentales que repercuten en el desarrollo intelectual y por tanto en las actividades escolares. An cuando el curso es ms lento aparece la epilepsia, la ataxia y una regresin motora de forma general, culminando en la muerte al llegar a la edad de 20 aos. En estos pacientes los niveles de actividad de la enzima son bajos aunque sin llegar a los de la forma infantil. En el caso de la forma juvenil tarda y adulta, la enfermedad comienza entre los 6 y 16 aos y despus de los 16, respectivamente. La evolucin de la enfermedad es lenta con predominio de problemas del comportamiento que pueden influir en la escuela o centro laboral, convulsiones y afectaciones en el control muscular que implican trastornos motores. Tambin se desarrollan con frecuencia trastornos psiquitricos de progresin lenta. La arilsulfatasa A muestra una actividad residual [2, 5, 6]. Es importante conocer que sujetos normales pueden tener niveles extremadamente bajos de arilsulfatasa A, complicando la deteccin de portadores entre los familiares de enfermos de LM, los casos presintomticos y el diagnstico prenatal. Han sido pocos los casos que se han reportado de esta enfermedad en la etapa neonatal. La sintomatologa puede caracterizarse por retardo, detencin o involucin del desarrollo psicomotor, irritabilidad, dificultad en la alimentacin y sndrome piramidal con adopcin de postura en opisttonos. Es frecuente la aparicin de ceguera por atrofia del nervio ptico [4]. En el presente trabajo se realiza un reporte del primer caso de leucodistrofia metacromtica en el perodo 2

neonatal diagnosticado clnica y bioqumicamente en nuestro pas.

Caso clnico
Paciente de 7 das de nacida, femenina, de piel blanca, hija de padres no consanguneos de 31 aos el padre y 24 la madre. No se refieren antecedentes patolgicos familiares para ambos padres y el resto de los familiares. Como antecedente prenatal se presenta dilatacin pielocalicial unilateral ligera seguida por ultrasonido. Parto a las 41,5 semanas, peso y talla al nacer de 3600g y 51 cm respectivamente.

Figura1. Cromatografa en placa delgada de carbohidratos excretados en orina. Carrilera 1: control negativo, carrilera 2: patrones, carrilera 3: paciente. P1: lactosa, P2: galactosa, P3: glucosa y P4: fructuosa.

Diagnstico clnico Cerca de la semana de nacida la paciente comenz a presentar succin pobre e hipotona. Los padres acudieron al servicio de neonatologa del Hospital Peditrico William Soler (La Habana, Cuba), donde se ingres para estudio y tratamiento. En su evolucin posterior comenz a presentar opisttonos. Se realiz puncin lumbar y Tomografa Axial Computarizada (TAC) de crneo.

Diagnstico bioqumico
Inicialmente se realizaron como pruebas bioqumicas cualitativas el ensayo de la Ninhidrina [7] y el del Benedict [8]. Seguidamente se determin el perfil de azcares acumulados en orina, as como el perfil correspondiente a los aminocidos elevados en suero y orina mediante una cromatografa en placa delgada [9]. Como mtodo confirmatorio se determin el nivel de actividad de la enzima arilsulfatasa A en homogeneizado de leucocitos; utilizando como control negativo del ensayo la muestra de un individuo supuestamente sano [10, 11].

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Discusin
Las leucodistrofias son enfermedades que se clasifican como desmielinizantes y provocan afectacin en el sistema nervioso central producto de un defecto enzimtico de carcter hereditario. En este grupo se encuentran esfingolipidosis como la LM y la enfermedad de Krabbe, la X-adrenoleucodistrofia, una enfermedad peroxisomal y la enfermedad de Canavan, entre otras. Todas ellas comparten la sintomatologa con algunas pequeas diferencias y estn estrechamente relacionadas con la edad de aparicin. Teniendo en cuenta la diversidad y origen de estas enfermedades se hace necesario trazar una lnea de trabajo que incluya pruebas en orina, suero y anlisis neurofisiolgicos que permitan discriminar entre ellas, llegando as a un diagnstico certero. Los exmenes como el TAC son de gran importancia ya que guan el diagnstico hacia la determinacin de una deficiencia enzimtica en particular [4,5]. En el caso de esta paciente se realiz una puncin lumbar, arrojando resultados negativos. El TAC de crneo al ser un examen neurolgico, permite discriminar entre las leucodistrofias, mostrando en este caso una leucoatrofia. Los casos de LM en la etapa neonatal no son los ms ampliamente reportados; sin embargo se han reportado dos casos, cuyo diagnstico estuvo basado en estudios histolgicos. Uno de ellos, corresponde a un varn que fallece a las seis semanas de nacido presentando perodos de apnea, cianosis, debilidad general, movimientos tnicos-clnicos, y en tejidos provenientes de la materia blanca se encontr depsito de material granular metacromtico [6]. El otro caso, fue una hembra que desarroll desde el nacimiento cianosis, apnea y debilidad generalizada y muere a las 20 horas de nacida [12]. Esto muestra que en aquellos casos donde se sospeche una LM, los hallazgos clnicos deben corroborarse mediante pruebas bioqumicas en perodo inmediato a la sospecha para lograr corroborar el diagnstico presuntivo. El ensayo de Benedict confirm la presencia de azcares reductores como la glucosa, galactosa, fructosa, lactosa, ranosa y xilulosa, as como de otras sustancias reductoras como el cido slico y el cido homogentsico [8]. La aparicin de un color rojo ladrillo intenso en la orina de la paciente mostr la acumulacin de alguno de ellos. En la cromatografa en placa delgada se observ en el perfil correspondiente a la muestra de la paciente una banda a la altura de los glsidos galactosa y/o glucosa, al ser comparado con el patrn compuesto por una mezcla de los azcares lactosa, galactosa, glucosa, fructosa y xilosa (figura 1). 3

El ensayo de la ninhidrina evidenci la presencia de aminocidos en orina al colorearse la misma de un color prpura intenso. Este resultado se corrobor mediante una cromatografa en placa delgada al observarse bandas a nivel de los aminocidos leucina y/o isoleucina, metionina y/o valina y arginina en la muestra de orina, as como bandas a nivel de los aminocidos leucina y/o isoleucina en la muestra de suero (figura 2).

Figura 2. Cromatografa en placa delgada de aminocidos presentes en suero y excretados en orina. Carrilera 1: paciente (orina), carrilera 2: paciente (suero), carrilera 3: patrn A, carrilera 4: patrn B, carrilera 5: patrn C, carrilera 6: control negativo. A1: cistina, A2: lisina, A3: asprtico, A4: alanina, A5: valina, A6: fenilalanina; B1: cistina, B2: arginina, B3: treonina, B4: prolina, B5: triptfano, B6: leucina; C1: histidina, C2: glicina, C3: glutmico, C4: tirosina, C5: metionina, C6: isoleucina.

Los hallazgos clnicos y los resultados cualitativos positivos se confirmaron mediante la determinacin cuantitativa de la actividad de la enzima. El ensayo para la enzima arilsulfatasa A se realiz en un homogeneizado de leucocitos; utilizando la muestra de un individuo supuestamente sano como control negativo. Los valores obtenidos fueron de 51.75 nmol/mg/h para el paciente y de 202.5 nmol/mg/h para el control, siendo la actividad enzimtica de la paciente de un 25 % con respecto al control. A partir de estos resultados se pudo establecer definitivamente el diagnstico de leucodistrofia metacromtica por deficiencia de la enzima arilsulfatasa A. An cuando no existe un tratamiento para esta enfermedad, la posibilidad de realizar un diagnstico certero y definitivo permite el asesoramiento gentico a la familia y a la pareja en particular. Es importante una estrecha relacin y una correcta metodologa de trabajo entre las especialidades participantes, dgase neonatlogos, genetistas, radilogos, bioqumicos, farmacuticos y analistas de laboratorio en general.

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Referencias
Gieselmann V, Franken S, Klein D, Mansson JE, Sandhoff R, Rauch RL et al. Metachromatic leukodystrophy: consequences of sulphatide accumulation. Acta Paediatrica. 2003; 92(s443):74-9. 2. Kolodny EH, Fluharty AL. and multiple sulfatase deficiency: sulfatide lipidosis. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D Eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease, 7th edn. New York: McGraw Hill, 1995: 2693739. 3. Fluharty AL. Arylsulfatase A Deficiency. [en lnea] Seattle: University of Washington, 2006. <http://www.genetests.org> [consulta: 28 enero 2008]. 4. Terradas-Covisa JML. Diagnstico y tratamiento de las Leucodistrofias. [en lnea] Madrid: Servicio de Neurologia. Hospital Nio Jess, 1998. <http://www.neurologia.rediris.es/senp/docencia/leucodistro fias.html> [consulta: 28 enero 2008]. 5. Moore T, Steiner RD. Metachromatic leukodystrophy [en lnea] Los Angeles: University of California at Los Angeles Medical Center, 2006. <http://www. wikipedia.org/wiki/Metachromatic_leukodystrophy > [consulta: 28 enero 2008]. 6. Feigin I. Diffuse cerebral sclerosis (metachromatic leukoencephalopathy). Am J Pathol 1954; 30: 71537. 7. Slocum RH, Cummings JG. Aminoacids analysis of physiological samples. In Hommes FA, ed. Techniques in diagnostic human biochemical genetics: a laboratory manual. New York: Wiley-Liss Inc; 1991:87-126. 8. Shih VE, Mandell R and Sheinhait I. General metabolic screening tests. In Hommes FA, ed. Techniques in diagnostic human biochemical genetics: a laboratory manual. New York: Wiley-Liss Inc; 1991:45-68. 9. Shih VE, Lai N, Mandell R and Hommes FA. Monosaccharides and disaccharides. In Hommes FA, ed. Techniques in diagnostic human biochemical genetics: a laboratory manual. New York: Wiley-Liss Inc; 1991:69-75. 10. Galjaard H. Genetic metabolic diseases. Early diagnosis and prenatal analysis. Amsterdam: Elsevier/North-Holland Biomedical Press; 1980:215-36, 823. 11. Wenger DA, Williams C. Screening for lysosomal disorders In Hommes FA, ed. Techniques in diagnostic human biochemical genetics: a laboratory manual. New York: Wiley-Liss Inc; 1991:587-617. 12. Bubis JJ, Adlesberg L. Congenital metachromatic leukodystrophy. Report of a case. Acta Neuropathol 1966; 6:298. 1.

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Artculo de Revisin

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Biomarcadores para la Enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas


Martnez-Rivera M1,*, Menndez-Gonzlez M1, Calatayud MT2, Prez-Piera P3.
1

Servicio de Medicina Interna. Hospital lvarez-Buylla, Mieres, Espaa. 2 Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Espaa. 3Departamento de Morfologa y Biologa Celular. Facultad de Medicina, Oviedo, Espaa.

*Correspondencia: Dra. Marta Martnez-Rivera. E-mail: maildemarta@gmail.com

Archivos de Medicina 2008, 4(3):3

doi: 10.3823/004

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Martnez-Rivera et al; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.
En el momento actual no existen pruebas diagnsticas estandarizadas que se puedan aplicar en la prctica clnica rutinaria para diferenciar fiablemente las distintas formas de demencia. Se hace necesario, por tanto, contar con pruebas que ms all de descartar otros trastornos puedan ayudar a identificar el proceso patolgico subyacente. En esta revisin ofrecemos una clasificacin y actualizacin de resultados de aquellas pruebas que han demostrado mayor utilidad para el diagnstico de la Enfermedad de Alzheimer y otras demencias. As, se revisan los marcadores bioqumicos estudiados en fluidos corporales (lquido cefalorraqudeo, sangre y orina) donde actualmente destaca la estrategia de determinacin conjunta de un grupo de molculas (panel) que ha demostrado utilidad en la distincin de Alzheimer de controles y de sujetos con otras demencias e incluso en la prediccin de evolucin de pacientes con deterioro cognitivo leve. Respecto a los marcadores por neuroimagen se repasan los resultados obtenidos en estudios de activacin cerebral regional, estudios volumtricos, espectro de aminocidos y metabolitos, estudios de densidad regional de protenas de depsito, estudios de densidad de neurotransmisores, estudios de receptores y protenas transportadoras de neurotransmisores y estudios de perfusin regional y vasorreactividad cerebral. Finalmente se repasan los hallazgos ms significativos en el estudio de demencias por electroencefalografa.

Biomarkers for Alzheimers disease and other neurodegenerative dementias


Nowadays there are no standardized diagnostic test to use in clinical practice to reliable distinguish among the different forms of dementia. It is a great need to count with diagnostic test providing the capacity of indentify the underlying process further that just ruling out other disorders. In this review we provide a classification and an update of the test that have proved to be more useful in the diagnosis of Alzheimers disease and other dementias. Thus, biomarkers from body fluids (cephalospinal fluid, blood and urine) are reviewed. Several studies show that the use of a panel of biomarkers derived from proteomic analysis is an advantageous way to distinguish Alzheimer from normal, and other dementia subjects and even in predicting mild cognitive impairment evolution. Regarding neuroimaging biomarkers, results coming from regional brain activation studies, volumetric studies, spectroscopia, regional deposit of proteins density studies, neurotransmitters density studies, receptors and neurotransmitter transporters studies, brain regional perfusion and vasoreactivity studies are addressed. Finally, the most significant findings in electroencephalography are quoted.

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Introduccin al diagnstico biolgico de la demencia


En el momento actual no existen pruebas diagnsticas estandarizadas que se puedan aplicar en la prctica clnica rutinaria para diferenciar fiablemente las distintas 1

formas de demencia. El diagnstico se basa en criterios clnicos que permiten una aproximacin diagnstica de probabilidad una vez se han descartado otras causas metablicas, vasculares o estructurales. Se hace necesario, por tanto, contar con pruebas que ms all de descartar otros trastornos puedan ayudar a conocer el proceso patolgico subyacente. Estas pruebas se

denominan biomarcadores. Los marcadores biolgicos o biomarcadores son parmetros medibles, ya sean bioqumicos, fisiolgicos o morfolgicos, que se asocian a un determinado proceso mrbido. Las aplicadas a demencias pueden dividirse en bioqumicas, cuando se basan en la determinacin de la concentracin de ciertas molculas en LCR o en fluidos perifricos; y por neuroimagen, bien estructural o bien funcional. Aunque todava se encuentran ms en el campo de la investigacin que en el quehacer rutinario de los clnicos, cada vez son ms los estudios sobre biomarcadores que, Sin duda, estas pruebas, que hoy en da resultan propias de un entorno de investigacin y an aparentan ser futuristas, irn ocupando un lugar en la evaluacin de algunos casos conforme vayan demostrando su utilidad. Por el momento, la enfermedad para la que se ha investigado ms en la bsqueda de biomarcadores es, con mucho, la Enfermedad de Alzheimer (EA). De acuerdo con el documento consenso para la bsqueda de biomarcadores en la EA [1], el biomarcador ideal debera: detectar una caracterstica fundamental de la neuropatologa de la enfermedad, haber sido validado en casos confirmados mediante estudio neuropatolgico, tener una sensibilidad y especificidad superior al 80% para distinguir respecto a otras demencias y ser fiable, reproducible, no invasivo, fcil de realizar y accesible econmicamente. Algunos de estos biomarcadores ya han comenzado a incluirse en los criterios diagnsticos ms recientes de la EA [2]. En esta revisin ofrecemos una clasificacin y actualizacin de resultados de aquellas pruebas que han demostrado mayor utilidad para el diagnstico de la Enfermedad de Alzheimer y otras demencias.

clasificados en funcin del fluido biolgico en el que se determinan. LCR Si bien los criterios que definen cmo sera el biomarcador ideal para la EA incluye que la prueba sea mnimamente invasiva [1], se ha demostrado que la puncin lumbar, realizada incluso con fines de investigacin, puede practicarse con buena tolerancia por parte del paciente (tanto dementes como no dementes) y con baja incidencia de efectos adversos [6]. Un problema aadido, y de peor solucin, es la necesidad de que el LCR no se haya contaminado en absoluto con sangre, lo que no siempre es fcil de conseguir e incluso de demostrar, ya que la ausencia de hemates no descarta contaminacin proteica [7]. En el LCR de muchos pacientes con EA se ha observado una reduccin de los niveles de beta-amiloide42 [8] y una elevacin de los niveles de protena tau fosforilada [9,10]. Por contra, en la demencia frontotemporal (FTP) parece que los nivieles de protena tau podran estar disminuidos [11]. La determinacin conjunta (en panel) de estas molculas en LCR distingue EA frente a controles sanos con valores de sensibilidad y especificidad superiores al 90%, si bien frente a otros procesos neurodegenerativos estos parmetros son ms dbiles [12]. An ms, las concentraciones de proteina tau total, protena tau fosforilada y Abeta42 parecen estar ya alteradas en los pacientes con DCL que posteriormente evolucionarn a EA [13,14,15], por lo que se trata de una excelente herramienta diagnstica para poder identificar los sujetos con DCL con mayor riesgo de evolucin a EA. Los neurofilamentos (NF) son protenas constituyentes del citoesqueleto de las neuronas. Su medicin en el LCR resulta til para diferenciar entre Demencia Frontotemporal (DFT) donde los niveles se encuentran elevados- y EA de inicio precoz [16]. En Adems la determinacin conjunta con los biomarcadores previamente comentados (beta-amiloide y taufosforilada) aumenta la precisin de los mismos [16]. Continuamente aparece en la literatura la comunicacin de nuevos paneles de biomarcadores que reportan utilidad bien en el diagnstico diferencial de la EA frente al envejecimiento fisiolgico o frente a otras demencias [17,18], o bien en la prediccin del desarrollo de EA desde la fase de DCL [19].

Biomarcadores bioqumicos
Hasta la actualidad se han estudiado numerosas molculas que determinadas en fluidos perifricos puedan facilitar el diagnstico de las demencias. Los resultados son muy dispares; una calificacin de los mismos puede encontrarse en la revisin realizada por The NIA initiative on neuroimaging in Alzheimers disease [3]. Recientemente se han desarrollado mtodos bioqumicos para la identificacin de mltiples biomarcadores a partir de la determinacin simultnea de un amplio repertorio de molculas seleccionadas previamente [4,5]. As se llega a la obtencin de paneles de biomarcadores constituidos por un conjunto de molculas, cuya determinacin aporta datos de sensibilidad y especificidad ms elevados que los de cualquier otra molcula determinada de forma aislada, por lo que este tipo de abordajes parece definirse como la estrategia ms prometedora a medio plazo. A continuacin se comentan brevemente los biomarcadores con estudios ms concluyentes, 2

Plasma
Al contrario de lo que ocurre en el LCR de pacientes con EA, los niveles plasmticos de beta-amiloide en sus formas 40 y 42 parecen estar elevados en fases muy iniciales de la enfermedad, e incluso en los familiares asintomticos de pacientes con EA de inicio tardo [20],

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aunque podran declinar con posterioridad [21] lo que dificulta su uso como biomarcador diagnstico. La neurosina, una serin-proteasa expresada fundamentalmente en el cerebro con capacidad amiloidognica [22], aumenta fisiolgicamente en los individuos conforme avanzan en edad. En los sujetos que desarrollan EA la concentracin cerebral y licuoral de neurosina es inferior a la presente en controles [23,24]. Recientemente nuestro grupo ha demostrado que la concentracin de neurosina tambin decae en la sangre de pacientes con EA, difiriendo significativamente de los controles y de los pacientes con demencia vascular y pseudodemencia depresiva -donde se encuentra elevada[Menndez-Gonzlez, en prensa]. An ms interesante, se ha demostrado que en pacientes con deterioro cognitivo leve la determinacin de la concentracin plasmtica de neurosina puede ayudar a predecir la evolucin del paciente: hacia EA (en caso de estar disminuida) o hacia demencia vascular (en caso de encontrarse elevada) [Menndez-Gonzlez, en prensa]. Recientemente, un grupo de investigadores ha comunicado que la determinacin en fase preclnica de un panel de biomarcadores constituido por un conjunto de 18 protenas de sealizacin celular aporta buenos valores predictivos para predecir el desarrollo de EA [25]. Muchas otras protenas estudiadas en plasma de sujetos con EA [26] no han ofrecido por el momento resultados convincentes.

La atrofia de otras zonas, como la corteza lateral de lbulo lateral y el cngulo posterior tambin han demostrado valor predictivo en este sentido [35].

Espectro de aminocidos y metabolitos


La espectroscopia de resonancia magntica de protn permite obtener un espectro de ciertos aminocidos y metabolitos en una localizacin cerebral puntual sobre la que se centra la observacin. Se ha encontrado un descenso del N-acetilaspartato y una elevacin del mioinositol en todos los lbulos cerebrales desde los estadios iniciales de la EA [36]. As, la realizacin conjunta de espectroscopia junto a los estudios morfolgicos mejora el rendimiento diagnstico de la RM [37]. En un estudio espaol con 53 pacientes con DCL tipo amnsico a quienes se les evalu mediante espectroscopia centrada en tres reas corticales (hipocampo izquierdo, parietal derecho y occipital izquierdo) y mediante evaluaciones neuropsicolgicas peridicas con la finalidad de detectar la conversin a EA; los parmetros de espectroscopia, especialmente sobre la corteza occipital, mostraron valores predictivos muy elevados [36].

Densidad regional de protenas de depsito


Actualmente existen varios marcadores que pueden detectar mediante PET los depsitos patgenos de algunas enfermedades neurodegenerativas. El 2-(1-{6[(2-[F-18] fluoroetilmetilamino-2-aftiletilidenomalononitrilo (FDDNP), es una molcula que se une a las placas y a las fibrillas in vitro. El FDDNP-PET ofrece un alto rendimiento diagnstico para confirmar o descartar EA. [38] (Small).Otros marcadores para beta-amiloide, como el conocido como Pittsburgh Compound B (derivado de la tioflavina T) [39] y el BF-227 [40] han mostrado resultados preliminares prometedores. Densidad de neurotransmisores, receptores y protenas transportadoras de neurotransmisores Existen varias tcnicas de medicina nuclear para medir la densidad de protenas transportadoras de neurotransmisores, receptores y protenas transportadoras de neurotransmisores. As podemos enumerar los siguientes marcadores de neurotransmisores: Dopaminrgicos: DaTSCAN (Transportadores de Dopamina), Receptores D1: 123 I- SCH 23390 (TISCH) y 123 I- SCH 23892 (IBZP), Receptores D2: 123 IIBZM, 123 I- yodolisuride y 123 I- 2- Espiperona; Benzodiacepnicos: BZ/GABA 123 I- Iomacenil; Muscarnicos: M1/M2 123 I- Dexetimida y 123 I- QNB; Serotoninrgicos: S2 123 I- Ketanserina; Opiceos: u 123 I- Diprenorfina. De los biomarcadores por imagen que ms se ha introducido en la prctica clnica habitual se encuentra el 123I-FD-CIT-SPECT (DatSCAN SPECT). El 123IIoflupano pertenece a una serie de compuestos derivados de la cocana que se une a los transportadores de 3

Orina
De las molculas estudiadas hasta el momento, muchas de ellas en relacin con el estrs oxidativo, la avalada por ms estudios, si bien los resultados no son del todo concluyentes, es la protena denominada protena fibrilar neuronal (NTP: neural thread protein), que se sobreexpresa desde estadios iniciales en el cerebro de los pacientes con EA, pudiendo encontrarse elevada tanto en el LCR como en la orina de estos pacientes [27].

Biomarcadores por neuroimagen


La clasificacin de los biomarcadores de neuroimagen resulta ms clarificadora si en lugar de la tcnica utilizada se realiza en funcin de qu es aquello que se mide.

Estudios volumtricos
La constatacin por estudios volumtricos de resonancia magntica de atrofia hipocampal (y ms especficamente de las zonas CA1 y el subculo) es un marcador de EA e incluso un marcador pronstico en pacientes con DCL [28,29,30,31,32,33]. Los estudios longitudinales tambin sirven como indicador de la progresin de la enfermedad en pacientes con DCL u otras demencias neurodegenerativas [34].

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dopamina, lo que permite la obtencin de imgenes por tomografa de emisin de fotn nico (SPECT) de la densidad de transportadores de Dopamina en el cuerpo estriado poco despus de su inyeccin intravenosa. DaTSCAN est indicado para detectar la prdida de terminaciones nerviosas dopaminrgicas funcionales en el cuerpo estriado de pacientes con sndromes parkinsonianos clnicamente dudosos, para ayudar a diferenciar el temblor esencial de los sndromes Parkinsonianos relacionados (Enfermedad de Parkinson idioptica, Demencia por Cuerpos de Lewy Atrofia multisistmica y Parlisis Supranuclear Progresiva). DaTSCAN no puededistinguir entre Enfermedad de Parkinson y Atrofia multisistmica y Parlisis Supranuclear Progresiva) [41,42]. El DaTSCAN es una buena herramienta para ayudar a distinguir entre algunos casos de EA (con parkinsonismo y/o alucinaciones) de Demencia por Cuerpos de Lewy. Metabolismo cerebral regional La PET (Tomografa de Emisin de Positrones) sirve para medir el metabolismo cerebral regional mediante distintos marcadores. El hallazgo ms caracterstico del 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose (FDG)-PET en pacientes con EA es el hipometabolismo bilateral en la corteza de asociacin parietotemporal [43]. En la degeneracin corticobasal se ha descrito un patrn de disminucin unilateral de metabolismo en corteza de asociacin, ncleo lenticular y tlamo [44]. Perfusin regional y vasoreactividad cerebral La perfusin en una determinada regin cerebral es un indicador indirecto del metabolismo cerebral a dicho nivel. Existen varias tcnicas capaces de aportar informacin sobre este parmetro. Quizs el mtodo ms utilizado es el SPECT con HMPAO (hexametil propilamina oximo). Los hallazgos descritos en la EA incluyen disminucin de la perfusin a nivel de la corteza parietotemporal, hipocampo, cngulo anterior y posterior y ncleo anterior del tlamo [45]. El volumen sanguneo cerebral regional (rCBV) tambin se puede medir mediante RM tras una inyeccin rpida de contraste paramagntico, habindose demostrado una disminucin a nivel temporoparietal en los pacientes con EA [46]. La vasoreactividad cerebral (VRC) es la capacidad de las arteriolas cerebrales para dilatarse o contraerse ante determinados estmulos y es indicativa de la reserva hemodinmica del sistema vascular cerebral, que puede verse alterada en algunas demencias, como la demencia vascular y la EA por su afectacin vascular. De las mltiples pruebas complementarias utilizadas en su estudio, el Doppler transcraneal (DTC) puede considerarse hoy la tcnica de eleccin, ya que goza de indudables ventajas en cuanto a coste, rapidez e inocuidad. En un estudio realizado con pacientes con EA el mayor deterioro cognitivo se correlacionaba con una menor VRC [47]. Otros estudios han mostrado la utilidad del DTC en el diagnstico diferencial entre la demencia 4

tipo Alzheimer y la vascular, al observarse un aumento del ndice de pulsatilidad en la segunda [48,49]. Se ha demostrado que tanto los pacientes con antecedente de hemorragia amiloidea como los pacientes con EA leve comparten una alteracin similar en la VRC [50], por lo que presumiblemente la causa comn de la menor reserva hemodinmica sea el depsito de protena amiloide en la pared arteriolar. Estudios de activacin cerebral regional La PET con agua marcada con oxgeno radiactivo permite medir mediante la sustraccin de las imgenes del rCBV en reposo y durante el trabajo mental (paradigmas neuropsicolgicos) y fue la primera tcnica que se emple para la realizacin de estudios de activacin cerebral regional. En la dcada de 1990 se desarroll la tcnica de resonancia magntica funcional (fRM), que tiene una resolucin temporal y espacial mayor que la PET y no somete al sujeto a radiaciones ionizantes. De manera semejante a los estudios con PET, la fRM en la EA muestra reas de activacin ms extensas como respuesta compensatoria de la prdida neuronal cortical [51].

Electroencefalogrficos
Durante mucho tiempo la utilidad de la electroencefalografa en el diagnstico diferencial de las demencias ha sido puesta en cuestin, fundamentalmente debido a su escasa especificidad. An hoy est poco claro cuales son las aplicaciones prcticas del EEG en el diagnstico de la demencia, pero es indudable que hay algunas situaciones y algunos procesos en los que la informacin aportada por el EEG puede ser de utilidad. Quizs la utilidad ms clara es el estudio de demencias rpidamente progresivas, y concretamente como apoyo para el diagnstico de encefalopata prinica donde la aparicin de descargas peridicas es un hallazgo tpico. Sin embargo la ausencia de hallazgos especficos de una determinada demencia es la norma, y los hallazgos EEG se correlacionan ms con la severidad que con la etiologa. El anlisis cuantitativo (qEEG), como implementacin del clsico anlisis visual del EEG, ha aportado nuevas utilidades a esta tcnica. Recientemente se ha demostrado que el estudio qEEG puede ser de utilidad para ayudar a diferenciar Demencia por Cuerpos de Lewy y EA. En concreto la puntuacin GTR (Grand Total EEG), que es un sistema automtico de puntuacin de las anormalidades del EEG, aporta una sensibilidad superior al 72% y una especificidad del 85% [52].

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Expresin de NOSe, NOSi, Hsp60, Hsp70, Fas-L y Caspasa 8 por efecto de la IL-6 y TNF- en clulas renales MDCK Elena Donaji Ramrez-Alvarado, Olga Yadira Barbosa-Cisneros, Gerardo Enrique Barajas-Vsquez, Sergio Hugo Snchez-Rodrguez*
1

Departamento de Biologa Celular. Unidad Acadmica de Biologa Experimental. Universidad Autnoma de Zacatecas.

*Correspondencia: Dr. Sergio Hugo Snchez Rodrguez. Fernando Villalpando #80. Col. Ramn Lpez Velarde. Guadalupe, Zacatecas, M xico. C.P. 98600. Tel/Fax (492) 921-13-26. E-mail: smdck@hotmail.com.

Archivos de Medicina 2008, 4(4):2

doi : 10.3823/007

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Ramrez-Alvarado et al; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.
Introduccin: El Lupus Eritematoso Sistmico (LES) es una enfermedad multisistmica de origen autoinmune caracterizada por la presencia de autoanticuerpos, especialmente antinucleares con dao mediado por complejos inmunes. Los pacientes con LES presentan niveles en suero signific ativamente altos de TNF- e IL-6, alterando la homeostasis celular en pacientes con glomerulonefritis. Los cambios en la homeostasis celular involucran la produccin de xido ntrico y la sobreexpresin de un grupo de protenas conocidas como protenas de choque trmico, las cuales son constituyentes normales de las clulas y su sntesis se incrementa con la exposicin a distintas formas de estrs. Cuando el estrs celular es mayor, se puede activar el mecanismo d e apoptosis por la va de Fas. El objetivo del presente trabajo fue medir la expresin de NOSe, NOSi, citrulina, Hsp60, Hsp70 y la posible activacin de apoptosis va Fas-L y caspasa 8 en clulas renales MDCK bajo el efecto de IL-6 y TNF- . Se realizaron cultivos de clulas renales MDCK, se trataron con dif erentes concentraciones de IL-6 y TNF-, y se analiz la expresin de NOSe, NOSi, citrulina, Hsp60, Hsp70, Fas-L y caspasa 8 por PAGE-SDS y Western blot. Bajo las mismas condic iones, al medio de cultivo de las MDCK se le determin la produccin de xido ntrico mediante la prueba de Griess. Resultados: Las clulas MDCK control expresan de manera constitutiva NOSe, citrulina, nitritos/nitratos, Hsp60, Hsp70 y caspasa 8, y en cantidad muy baja la NOSi y Fas -L, mientras que en las tratadas con IL-6 y TNF- se observa un incremento en la expresin de la NOSe, NOSi, citrulina, Hsp60, Hsp70, Fas -L, caspasa 8 y de nitritos/nitratos, este incremento fue mayor a las 48 horas. Conclusin: IL-6 y TNF- inducen la sobreexpresin de NOSe y NOSi con la consecuente produccin de nitritos/nitratos, provocando estrs celular medido por la expresin de las Hsp60 y Hsp70, y por ltimo, la induccin de apoptosis va Fas-L.

Expression of NOSe, NOSi, Hsp60, Hsp70, Fa s-L y Caspase 8 by effect of IL-6 and TNF- in renal MDCK cells
Introduction: Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a multisystemic disease of autoimmune origin distinguished by the presence of auto antibodies, specially antinuclears w ith damage mediated by immune complexes. The patients w ith SLE show signif icantly high serum levels of TNF- and IL-6, alter the cell homeostasis in patients with glomerulonephritis. The changes in the cell homeostasis involves the nitric oxide production and overexpression of a protein group know as heat shock protein, that are normal constituents of the cell and their synthesis increase with the exposition at different forms of stress. When the cell stress is major, is possible activate the mechanism of apoptosis by the Fas way. The aim of the present work was measure the expression of NOSe, NOSi, citruline, nitrites/nitrates, Hsp60, Hsp70 and the possible apoptosis activation way Fas -L and caspase 8 in MDCK renal cells under the effect of IL-6 and TNF-. Were realized cultures of MDCK renal cells, were treated w ith different concentrations of IL-6 and TNF-, and w ere analyzed the expression of NOSe, NOSi, citruline, Hsp60, Hsp70, Fas -L and caspase 8 by PAGE-SDS and Western blot. Under the same conditions, was determinate the production of nitric oxide by the Griess test to the culture medium of MDCK cells. Results: The MDCK control cells express constituently NOSe, citruline , nitrites/nitrates, Hsp60, Hsp70 and caspase 8, and in less quantity NOSi and Fas-L, while that in the cells treated with IL-6 and TNF- w as observed an increase in the expression of the NOSe, NOSi, citruline, Hsp60, Hsp70, Fas-L, caspase 8 and nitrites/nitrates, this increase was greater at 48 hours. Conclusion: IL-6 and TNF- induces the overexpression of NOSe and NOSi w ith the consequent production of nitrites/nitrates, provoking cellular stress measured by the expression of the Hsp60 and 70, and which final way will be the induction of apoptosis way Fas -L.

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Introduccin
El reconocimiento de lo propio y lo no propio por el sistema inmune es de importancia para el entendimiento de la autoinmunidad, donde el rompimiento de la tolerancia a antgenos propios es el rasgo ms comn. El Lupus Eritematoso Sistmico (LES) es una enfermedad mu ltisistmica de origen autoinmune caracterizada por un conjunto de autoanticuerpos, especialmente antinucleares y dao mediado por complejos in munes. El LES es una enfermedad que presenta un alto ndice de mortalidad. En los pacientes con LES que presentan un compro miso renal, la expectativa de vida es ms pobre [1-5]. Se ha encontrado en biopsias renales de pacientes con Lupus con compro miso renal, dao celular e infiltrado, un incremento en la expresin de las citosinas TNF- e IL-6 [6]. Muchas enfermedades renales se caracterizan por un infiltrado de clulas mononucleares/monocitos o clulas T que frecuentemente participan en la respuesta inflamatoria . Las clulas proveen diversos factores como el factor de necrosis tumoral (TNF) de los monocitos/macrfagos, Fas ligando, radicales libres de oxgeno y xido ntrico, capaces de inducir apoptosis celular del parnquima renal; a su vez el TNF- puede promover la in flamacin por dos mecanismos: lisis de clulas apoptticas y la liberacin activa de citosinas proinflamatorias co mo IL-6 e IL-1 [7]. La funcin de TNF en in munidad es la proliferacin celular, diferenciacin y apoptosis; juega adems un papel fundamental en orquestar la respuesta inflamatoria innata en vertebrados. Localmente, TNF dispara la expresin de quimiosinas y citosinas, que promueven la adhesin, extravasacin, atraccin y activacin de leucocitos en el sitio de infeccin. Despus, facilita la transmisin de la inmunidad innata a adquirida por aumento de la p resentacin de antgenos y la coestimulacin de clulas T. Los pacientes con LES, cuando producen bajos niveles de TNF-, son ms propensos a desarrollar nefritis, co mplicacin asociada con la presencia de anticuerpos anti-ds DNA [8]. En consecuencia, es posible que altos niveles de TNF- protejan contra nefritis lpica [9]. El TNF- au menta la produccin de mediadores de la inflamacin como la cicloo xigenasa (COX)-2, Prostaglandina E2 (PGE2) y el xido ntrico [10]. El xido nt rico funciona como una molcula sealizadora y efectora en una gran variedad de procesos patolgicos y fisiolgicos. El xido ntrico puede ser un potente mediador del proceso inflamatorio o de apoptosis [11]. El xido ntrico es sintetizado a partir de la Larginina a travs de la xido ntrico sintetasa (NOS) [12]. Se han identificado dos isoformas constitutivas calcio dependientes: la endotelial (eNOS) o tipo III, la neural (nNOS) o tipo I y la fo rma calcio-independiente (iNOS) 2

o tipo II inducible, que se activa en respuesta a estmulos in munolgicos tales como: interfern gamma (IFN - ), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y lipopolisacrido bacteria (LPS) [13-16]. El glo mrulo normalmente expresa la NOSe. Sin embargo, bajo condiciones inflamatorias por co mplejos in munes la forma inducible (NOSi) es sobrerregulada [17] . En LES, se ha demostrado que la produccin del xido ntrico se correlaciona con la actividad de la enfermedad [18,19]. Otros mensajeros intracelulares que regulan numerosas respuestas biolgicas son las citosinas proinflamatorias IL-1, IL-6 que junto con el TNF- inducen desde el hgado la liberacin de protenas de fase aguda, promoviendo la eliminacin de autoantgenos de la circulacin [20]. Trabajos llevados a cabo en pacientes con LES, revelan niveles significativamente altos de TNF- e IL-6 en suero, en biopsias de rin de pacientes con Nefritis lpica, la produccin local de IL-6 se presenta a lo largo del glomrulo y del tbulo. Tamb in se ha encontrado IL-6 en la orina, por lo que se considera puede servir co mo un marcador para el d iagnstico [9]. El impacto de la apoptosis en la produccin celular y homeostasis ha sido ampliamente reconocido, las anorma lidades en la apoptosis pueden causar enfermedades tales como cncer, autoinmunidad y posiblemente desordenes degenerativos [21,22]. La apoptosis implica la participacin de una clula en su propia muerte. Se han identificado cuatro grupos principales de molculas involucradas en el proceso de apoptosis, estas son: caspasas, protenas adaptadoras, las cuales controlan la activacin de caspasas iniciadoras, miembros de la superfamilia de receptores para factor de necrosis tumoral (TNFR) y miembros de la familia de protenas Bcl-2 [23,24]. La apoptosis en rin puede ser inducida por clulas renales mesangiales, del epitelio renal tubular y del endotelio glomerular o de los leucocitos infiltrantes. La enfermedad renal puede ser iniciada por isquemia, toxinas exgenas o mediadores de dao tisular, como los complejos inmunes, quienes son responsables del dao inicial. Por otra parte, la progresin de la enfermedad renal puede ser consecuencia de una tasa elevada de apoptosis en el parnquima renal que al final dejar atrofia glo meru lar o tubular ocasionada por la presencia de clulas inflamatorias [25]. El TNF- en clulas del epitelio g lo meru lar y clulas mesangiales induce apoptosis. La activacin de Fas, radicales de oxgeno y anticuerpos anti-Thy1 inducen apoptosis en clulas mesangiales. Mientras que el TNF, la act ivacin de Fas, la inhibicin de la protena cinasa C, nefroto xinas y ceramida inducen apoptosis en clulas tubulares [26]. La eliminacin de clulas inflamatorias por apoptosis puede contribuir a resolver la inflamacin y su falla puede contribuir a la persistencia del proceso

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inflamatorio [27,28]. Las citosinas expresadas por las clulas renales, co mo TNF- y Fas ligando pueden contribuir a la progresin de la enfermedad renal a travs de la prolongada sobrevivencia o activacin de macrfagos y linfocitos T [29]. La exp resin de factores letales como TNF- y Fas ligando se incrementa en varios tipos de dao renal, donde se ha observado un incremento en la expresin de Fas, Bcl2 y Bax en clulas mesangiales en glo meru lonefrit is proliferat iva [30]. Cuando se altera la homeostasis celular por agentes estresantes, se ha observado la expresin de un grupo de protenas conocidas como protenas de choque calrico (heat shock proteins, Hsp). Las Hsp, son una familia de protenas altamente conservadas que se expresan de de manera constitutiva y ubicua bajo condiciones normales en clulas procariotas y eucariotas, pero su expresin se eleva cuando el medio ambiente celu lar es alterado (temperatura elevada, UV, inanicin, infecciones virales, lupus, etc.). Dichas protenas han sido clasificadas de acuerdo a su peso molecular en varias familias (Hsp10,27,33,47,60,70,90,110) [31-37] y cada una posee una funcin especfica; as la Hsp27 funciona como una protena antiapopttica, y tambin juega un papel fundamental en el mantenimiento del citoesqueleto durante una lesin subletal del podocito, la que podra ser un objetivo teraputico en nefropatas glomeru lares [38]; mientras que la Hsp60 es altamente in munognica, ya que se ha visto que es blanco importante de los anticuerpos anti-clulas endoteliales, especialmente en vasculitis asociada con enfermedades autoinmunes sistmicas, donde puede acelerar la actividad de procaspasa 3, induciendo a las clu las endoteliales a la apoptosis [39]. Otro estudio en ratones hbridos Nueva Zelanda con enfermedad tipo lupus, demostr que la Hsp70 es receptor de la 15-Deo xiespergualina, originando inmunosupresin en la progresin de las anormalidades in munolgicas en dichos ratones [40]. Debido a lo anterior es importante entender las alteraciones fisiolgicas a nivel renal en LES y poder prevenir las comp licaciones a largo plazo, por lo que en este trabajo, se busc determinar el papel de TNF e IL6 en la alteracin de los procesos homeostticos de las clulas renales como son la produccin de xido nt rico, estrs celular y activacin de procesos de muerte celular, explorando las molculas que participan en estas vas. Por lo anterior, es importante aclarar el papel que juegan las citosinas inflamatorias IL-6 y TNF- en la induccin de la expresin de las enzimas, como la NOSe y NOSi, que aumentan la concentracin de xido ntrico, el cual, altera la ho meostasis celular induciendo estrs y posiblemente la apoptosis. As, el objetivo del presente estudio fue medir la expresin de NOSe, NOSi, citru lina, nitritos/nitratos, Hsp60, Hsp70, y la posible activacin de apoptosis va Fas-L y caspasa 8 en clulas renales MDCK bajo el efecto de IL-6 y TNF-.

Material y Mtodos
Culti vo de clul as MDCK Las clulas Madin Darby Canine Kidney (MDCK) fueron obtenidas de la A merican Type Culture Co llection (MDCK, CCL 34). Las clulas fueron crecidas a 37C en botellas de plstico (Costar 3151, Camb ridge, Ma), con una atmsfera del 95% de aire y 5% de CO2 (SteriCult 200, Forma Scientific, Ohio) en medio de cultivo Dulbeccos modificado por Eagles (Gibco BRL, 16000028, Grand Island, N.Y) conteniendo penicilina (100 U/ ml), estreptomicina (100 g/ml; In vitro, Mxico), insulina (0.08 U/ ml; Eli Lilly, Mxico) y 10% de suero fetal bovino certificado (FBS) (Gibco BRL, 16000-028, Grand Island, N.Y.). Las clulas fueron levantadas con tripsina-EDTA (In Vitro, Mxico) y sembradas a confluencia en cajas petri [41]. Las clulas se cultivaron con concentraciones de 200 pg/ ml de TNF- (Sig ma Chemical Co, St Louis MO, USA, T-6674) y de 125 pg/ml de IL-6 (Sig ma Chemical Co, St Louis MO, USA, I-1395) y un control sin las citosinas antes mencionadas. Posteriormente se extrajeron 100 l de medio de cult ivo a las 24 y 48 horas, para determinar la produccin de nitritos/nitratos. Determinacin de la producci n de xi do ntrico en el medi o de culti vo de las clulas MDCK induci do por TNF- e IL-6 (ELIS A). Se utiliz la prueba de Griess que mide indirectamente la produccin de xido ntrico por la formacin de nitritos, que se cuantifican mediante una reaccin colorimtrica. Se colocaron cantidades iguales del reactivo 1% de sulfanilamida, 0.1% de naftiletileno diamina dihidrocloridio (Sig ma Chemical Co, St Louis MO, USA, N-9125), 2.5 % de H3 PO4 y med io de cultivo antes y despus de haber sometido los cultivos al efecto de TNF- e IL-6. Se leyeron las muestras a 550 n m [42,43]. Obtencin de anticuerpos anti-citrulina: Acopl amiento del ami noci do citrulina a Al bmina Srica Bovi na (ASB). En un tubo de vidrio se colocaron 10 mg de ASB (Sig ma Chemical Co, St Louis MO, USA, A-9056) ms 2 ml de amortiguador de Borato pH=10. Se agit suavemente y se agregaron 10-15 mg del pptido citrulina (Sig ma Chemical Co, St Louis MO, USA, C7629). Despus se agreg lentamente 1 ml de solucin de glutaraldehdo 0.3%. Se dej reaccionar 2 horas en agitacin constante. Posteriormente se adicionaron 0.25 ml de glicina 1M para b loquear al glutaraldehdo que no reaccion, en un tiempo de 30 minutos. Despus se dializ el conjugado en 3 litros de amortiguador de Borato pH 8.5 toda la noche a 4C. Se alicuot y liofiliz el conjugado ASB-citrulina [44]. Es quema de inmunizacin. Se utiliz un lote de conejos a los cuales se les inmuniz con conjugad o (ASB-cit rulina). En la primera in munizacin se inocul al conejo con 5 mg de conjugado; una segunda, tercera y cuarta inmunizaciones se realizaron con un intervalo de 3

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ocho das con la mitad de la concentracin in icial; una quinta inmunizacin se realiz con la concentracin inicial para incrementar la produccin de anticuerpos. Posteriormente se sangr va intravenosa para analizar los ttulos de anticuerpos contra citrulina por la tcnica de ELISA. Determinacin de los ttulos de anticuerpos por ELIS A. Con una solucin 0.5 mM del conjugado en amort iguador de carbonatos, se cubri con 100 l/pozo la microplaca y se dej en incubacin toda la noche a 4C. Se descart el conjugado, se lav 3 veces con PBStween. Se cubrieron los sitios inespecficos con 300 l/pozo de ovoalbmina y se incub 1 hora a 37C. Se lav 3 veces con PBS-tween. Se agreg el suero dilu ido y se incub 2 horas a 37C. Posteriormente se agregaron 100 l/pozo de anticuerpo anti-Ig G de conejo conjugado con peroxidasa (Sig ma Chemical Co, St Louis MO, USA, A-9169), dilucin 1:1000, se incub 3 horas a 37C, se lav 3 veces con PBS-tween, se adicionaron 50 l del sustrato y Diaminobenzidina y se incub durante 3 horas a 37C. Se ley a 405 n m (Grfica 1). [44] Se trabaj con una concentracin 0.5 mM del conjugado a una dilucin 1:100 para evitar reconocimientos inespecficos, cuya especificidad fue probada por in munodifusin doble y Dot-blot.

Inmunodi fusin doble. Se prepararon placas de agarosa al 0.9%, se dejaron gelificar y se les hicieron perforaciones en forma de roseta. Se enfrent el suero del conejo, el cual se coloc en el pozo del centro y citrulina en la periferia, concentracin 1 mg/ml, dilucin 1:4; conjugado ASB-CIT, dilucin 1:4; conjugado OVO-CIT, dilucin 1:4; ASB, dilucin 1:4. Se observ a las 24 horas. Adicionalmente se enfrent el suero, dilucin 1:100, 1:1000, el cual se coloc en los pozos de la periferia y citrulina en el pozo del centro concentracin 1 mg/ ml, dilucin 1:4. Se observ hasta el sexto da. Lisis celular. Las clulas despus de haber sido tratadas con IL-6 y TNF-, fueron lavadas 3 veces con solucin de fosfatos salinos (PBS; pH 7.2) (Gibco BRL, Grand Island NY, USA, 21300-058), despus se les aadi 0.5 ml de buffer de lisis que contena: Tritn X-100 al 1%, NaCl 140 mM , EDTA 1 mM , Tris -HCl 10 mM p H 7.6 e inhibidor de proteasas 1 mM, PMSF (Sig ma Chemical Co, St Louis MO, USA, P-7626). El lisado se centrifug durante 10 minutos a 1600 g, el sobrenadante fue recuperado y se le determin la concentracin de protenas. Determinacin de protenas. La cuantificacin de protenas se realiz mediante la tcnica descrita por Bradford (1976) [45], para su posterior caracterizacin por electroforesis en geles de poliacrilamida (PA GESDS). Electroforesis. De cada condicin experimental, 30 g de protena se caracterizaron en geles de poliacrilamida (PA GE-SDS) al 10% de acuerdo a la tcnica descrita por Laemmli (1970) [46]. Western bl ot e Inmunodeteccin. Las protenas en los geles de poliacrilamida fueron transferidas a papel de nitrocelulosa (Amersham Laboratories, Buckinghamshire, England, RPN303C), co mo describi Towbin (1979) [47]. Despus, para identificar las protenas, el blot fue tratado con anticuerpos monoclonales especficos contra las protenas NOSi, NOSe, caspasa 8 y Fas-L (Santa Cru z Biotechnology, Inc. NOS2: sc-651, NOS3: sc-654, Caspase-8 p20: sc7890, Fas-L: sc-8009), as co mo, citrulina de conejo, Hsp60 y 70 (Sig ma Chemical Co, St Louis MO, USA, H4149, H-5147) con una dilucin 1:500. Un anticuerpo anti-Ig G de ratn conjugado a peroxidasa (Sig ma Chemical Co, St Louis MO, USA, A-9044) y un anticuerpo anti-Ig G de conejo conjugado a peroxidasa (Sig ma Chemical Co, St Louis MO, USA, A -9169) dilucin 1:1000, se usaron como segundos anticuerpos, seguido por un sistema de deteccin quimio lu min iscente (ECL, RPN2106, Amersham, Litt le Chalfont, Buckinghamshire, England), que fue detectado en una pelcula rad iogrfica BioMax (Eastman Kodak Co, Rochester, NY, USA, 870-1302) en un tiempo de 1 minuto. Determinacin de la cantidad de NOSe, NOSi, citru lina, Hsp60, Hsp70, Fas-L y caspasa 8. Las autorradiografas 4

Grfica 1. Produccin de anticuerpos anti-citrulina en conejo. En las barras de color azul se muestran los resultados en el suero pre-inmune. Las barras rojas muestran los ttulos de anticuerpos anti-citrulina despus de la inmunizacin, siendo mayor el reconocimiento a concentraciones de 1 M.

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Dot bl ot. Se colocaron 5 l de conjugado ASB-Cit, conjugado ovoalbmina-Citru lina, ASB, PBS, citru lina, arginina, histidina y alanina en una membrana de nitrocelulosa. Se lavaron las tiras con PBS -tween. Se bloquearon las tiras con 2 ml de ovoalbmina. Se lavaron con PBS-tween, se secaron a 37 C durante 30 minutos. Se agregaron 2 ml de suero de conejo dilucin 1:100, por 20 min. Se lavaron con PBS-tween, se secaron a 37 C por 30 minutos. Se agregaron 2 ml del segundo anticuerpo de conejo conjugado con peroxidasa (Sig ma Chemical Co, St Louis MO, USA, A-9169), d ilucin 1:100. Se lavaron con PBS-tween, se secaron a 37 C por 30 minutos. Se realiz el revelado con Diaminobenzid ina y se le agreg una gota de H2 SO4 para detener la reaccin.

obtenidas por el mtodo de ECL se analizaron por densitometra (Bio-Rad, Chemy-Doc), con el fin de cuantificar la cantidad de protena. El va lor control fue contrastado con las condiciones tratadas con IL-6 y TNF. Anlisis estadstico. Las bandas de protena NOSe, NOSi, citrulina, Hsp60, Hsp70, Fas -L y caspasa 8 obtenidas bajo las condiciones de sembrado en presencia de IL-6 y TNF-, fueron analizadas por densitometra (Bio-Rad, Chemy-Doc), y los resultados obtenidos de sta, fueron expresados como media s.e.m., donde n es el n mero de observaciones.

Expresin de citrulina en clulas MDCK tratadas con TNF- e IL-6 Al encontrar una evidente sobreexpresin de las enzimas NOSe y NOSi, las cuales participan en la v a de sntesis del xido ntrico en clulas MDCK tratadas con TNF- e IL-6, el siguiente paso fue ver la expresin de citrulina bajo estas condiciones de cultivo. Lo anterior, debido a que citrulina es un aminocido producto secundario en la actividad de NOS durante la formacin del xido ntrico, por lo que su presencia es un indicativo de la sntesis de xido ntrico. Para lo anterio r, se cultivaron clulas MDCK, las cuales se sometieron a concentraciones diferentes de TNF- e IL-6. Posteriormente las clulas se procesaron para PAGE-SDS y Western blot. Se encontr un incremento de este aminocido a las 48 horas con TNF- y a las 24 y 48 horas con IL-6 (Grfica 3).

Resultados
Expresin de NOSe y NOSi en clulas MDCK tratadas con TNF- e IL-6 Estudios realizados en biopsias renales de pacientes con LES y diagnstico de glomerulonefrit is, han mostrado la presencia de mediadores de la inflamacin como el TNF y la IL-6, as co mo camb ios en la exp resin de NOSe y NOSi. Para establecer una correlacin entre lo prev iamente encontrado en pacientes con LES y la accin que pueda tener el TNF- y la IL-6 en la exp resin de NOSe y NOSi in Vit ro, se realizaron cult ivos de clulas renales MDCK, las cuales se sometieron a concentraciones diferentes de TNF- e IL-6. Las clulas bajo las condiciones de cultivo antes mencionadas se lisaron y caracterizaron las protenas NOSe y NOSi por PA GESDS y Western blot. Se encontr, un incremento de las enzimas NOSe y NOSi en los cultivos celulares cuando son tratados con IL-6 y TNF-, siendo mayor el incremento a las 48 horas para TNF-, mientras que para IL-6 es mayor a las 24 horas. A estos resultados se les realiz densitometra para cuantificar la cantidad de protena NOSe y NOSi exp resada para cada condicin experimental (Grfica 2).

Grfica 3. Expresin de citrulina en clulas MDCK cultivadas en presencia de T NF- e IL-6. Anlisis por PAGE-SDS, Western blot e inmunodeteccin con anticuerpos anti-citrulina. El anlisis cuantitativo se realiz por densitometra utilizando un equipo Bio-Rad, con el programa Chemy-Doc.

Determinacin de nitritos/nitratos en clulas MDCK tratadas con TNF e IL-6 Hasta aqu, hemos demostrado que cuando los cultivos de clulas MDCK son tratadas con TNF- e IL-6 se modifica la exp resin de las enzimas NOSe y NOSi. Las enzimas NOSe y NOSi catalizan la p roduccin de xido ntrico a partir de L-Arg inina y uno de sus productos es citrulina, que tambin hemos demostrado que se modifica su expresin cuando las clulas MDCK son estimuladas con TNF- e IL-6. El paso a seguir, fue demostrar que bajo estas condiciones, se produce el xido ntrico, por lo que fue necesario determinar la concentracin de nitritos/nitratos en el medio de cultivo de clulas MDCK estimuladas con TNF - e IL-6 a travs de la prueba de Griess. Se encontr un incremento en la concentracin de nitritos/nitratos a las 24 y 48 horas de cultivo, disminuyendo a tiempos mayores. Este incremento fue mayor con TNF- (Grfica 4).

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Grfica 2. Expresin de NOSe y NOSi en clulas MDCK tratadas con IL-6 y TNF-. Se analizaron por PAGE-SDS, Western blot e inmunodeteccin con anticuerpos anti-NOSe y anti-NOSi. El anlisis cuantitativo se realiz por densitometra utilizando un equipo Bio-Rad, con el programa Chemy-Doc.

Grfica 4. Determinacin de nitritos/nitratos en los medios de cultivos de clulas MDCK cultivadas en presencia de IL-6 y T NF- a diferente tiempo. El anlisis se realiz en el medio de cultivo utilizando la prueba de Griess.

adems de inducir estrs celular, pueden inducir y/o activar la va de la apoptosis a travs de Fas-L, por lo que fue importante ver la expresin de Fas -L en clulas MDCK en presencia de TNF- e IL-6 a travs del anlisis por PAGE-SDS y Western blot. As mismo, bajo estas mis mas condiciones, analizamos la expresin de la caspasa 8 involucrada en esta va apopttica. Encontramos la expresin tanto de Fas -L (Grfica 7) como de la caspasa 8 (Grfica 8) por la presencia de TNF- e IL-6, con un incremento en su expresin a las 24 y 48 horas.

Expresin de Hs p60 y Hs p70 en clulas MDCK tratadas con TNF e IL-6 Los resultados previos nos indican que los mediadores de la inflamacin como son el TNF- y la IL-6, activan la va de sntesis del xido ntrico. Esto nos sugiere camb ios drsticos en la homeostasis celular con un consecuente incremento del estrs celular. Para analizar si la presencia de los mediadores de la inflamacin como son el TNF- e IL-6 inducen estrs en las clulas, se analiz la expresin de las protenas de estrs calrico (Hsp), tanto la Hsp60 como la Hsp70, en las clulas MDCK en presencia de TNF- e IL-6, las cuales fueron analizadas por Western blot. Encontramos un incremento a las 24 y 48 horas en la exp resin de las Hsp60 (Grfica 5) y Hsp70 (Grfica 6) debido a la presencia de estos med iadores de la inflamacin como lo es el TNF- y la IL-6.

Grfica 6. Expresin de la Hsp70 en clulas MDCK cultivadas en presencias de TNF- e IL-6. Anlisis por PAGE-SDS, Western blot e inmunodeteccin con anticuerpos anti-Hsp70. El anlisis cuantitativo se realiz por densitometra utilizando un equipo Bio-Rad, con el programa Chemy-Doc.

Grfica 7. Expresin de Fas-L en clulas MDCK cultivadas en presencias de TNF- e IL-6. Anlisis por PAGE-SDS, Western blot e inmunodeteccin con anticuerpos anti-Fas-L. El anlisis cuantitativo se realiz por densitometra utilizando un equipo Bio-Rad, con el programa Chemy-Doc.

Grfica 5. Expresin de la Hsp60 en clulas MDCK cultivadas en presencia de T NF- e IL-6. Anlisis por PAGE-SDS, Western blot e inmunodeteccin con anticuerpos anti-Hsp60. El anlisis cuantitativo se realiz por densitometra utilizando un equipo Bio-Rad, con el programa Chemy-Doc.

Expresin de Fas-L y cas pasa 8 en clulas MDCK tratadas con TNF- e IL-6

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La sobreexpresin de las protenas de estrs calrico Hsp60 y Hsp70 indic un incremento en el estrs celular debido a la presencia de mediadores de la inflamacin como el TNF- y la IL-6. Se conoce que estas citosinas 6

Grfica 8. Expresin de caspasa 8 en clulas MDCK cultivadas en presencia de T NF- e IL-6. Anlisis por PAGE-SDS, Western blot e inmunodeteccin con anticuerpos anti-citrulina. El anlisis cuantitativo se realiz por densitometra utilizando un equipo Bio-Rad, con el programa Chemy-Doc.

Discusin
Las alteraciones en la nefritis lpica se centran en los glomrulos, ya que estas estructuras soportan la mayor parte del ataque inmunolgico. En pacientes con LES, la nefropata es uno de los pronsticos determinantes ms importantes y la insuficiencia renal constituye la causa de muerte en ms de un tercio de estos pacientes [48,49] . La nefropata se presenta por depsito de complejos in munes en el glomru lo, por la citotoxicidad de una serie de auto-anticuerpos en las clulas renales o bien, por la presencia de mediadores qumicos liberados durante los perodos de actividad de la enfermedad, relacionados con procesos inflamatorios como lo son TNF- e IL-6 [50]. El objetivo del presente trabajo fue medir la expresin de NOSe, NOSi, citru lina, nitritos/nitratos, Hsp60, Hsp70 y la posible activacin de apoptosis va Fas -L y caspasa 8 en clulas renales MDCK bajo el efecto de IL-6 y TNF. Para explicar la participacin de las citosinas inflamatorias en la modificacin de la exp resin de las enzimas NOSe y NOSi, se utilizaron clulas renales MDCK t ratadas con diferentes concentraciones de TNF e IL-6. Al analizar la exp resin de las protenas, se observ un aumento en la expresin de NOSe y NOSi cuando los cultivos celulares se expusieron a IL-6 y TNF, siendo mayor la expresin para NOSe a las 48 horas con TNF- y para NOSi a las 24 horas con IL-6. Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Erdely [51], quien utiliza co mo modelo experimental ratas Wistar-Furth y concluye que la inhibicin de la NOSi de manera crnica evita el dao renal, no as para otros modelos experimentales como las ratas Sprague Dawley, en las que ocurre lo contrario, y donde bajas concentraciones de NOSi causan una progresin a enfermedad crnica de rin. Adicionalmente para corroborar la funcionalidad de las enzimas NOS, se inmunodetect a la citrulina y as detectarla como producto de la reaccin de las NOS, donde encontramos un incremento importante de este aminocido a las 48 horas con TNF- y a las 24 y 48 horas con IL-6. Se efectu adems la cuantificacin de nitritos/nitratos en los medios de cultivos de clulas sometidas a IL-6 y TNF, co mo una medida indirecta de la produccin de xido ntrico, encontrando una mayor produccin entre las 24 y 48 horas de cultivo, ms intensamente con TNF- que con IL-6. Debido a sus funciones, las Hsp se utilizan como marcadores de dao por estrs en enfermedades [52,53], en estudios de eficacia de drogas [54], en estudios ecotoxico lgicos [55], y como constituyente de vacunas [56,57]. Al analizar el posible dao celular por las citosinas TNF- e IL-6, med ido a travs de las protenas de choque calrico, encontramos un incremento de estas protenas en las clulas, lo que nos indica que las clulas 7

estuvieron estresadas por la presencia de las citosinas TNF- e IL-6. Las protenas de choque calrico (Hsp), se expresan de manera constitutiva en todas las clulas tanto procariotas como eucariotas. Estas Hsp se sobreexpresan cuando ocurren cambios en el med io ambiente local de las clulas de todos los organismos, es decir, se sobreexpresan en respuesta al estrs [58,59]. En el contexto fisiolgico, las protenas Hsp juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis celular bajo condiciones normales, como condiciones de estrs [31,60-62]. Bajo condiciones normales, las Hsp tienen influencia en la sntesis, transporte y degradacin de protenas [63,64]; mientras que bajo condiciones de estrs, actan como molcu las chaperonas [65] . Algunos trabajos han establecido el papel de la Hsp70 en la prevencin de la apoptosis, debido a que protege contra los radicales libres de o xgeno [66,67], as co mo contra la citotoxicidad del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) [68]. Cuando el estrs celular es mayor y las protenas de choque calrico no son suficientes para contrarrestar el estrs, la clula act iva mecanismos de muerte celu lar programada conocida como apoptosis. Nosotros analizamos la va apopttica a travs de Fas -L y caspasa 8, donde encontramos un incremento de ambas protenas cuando las clulas estuvieron en presencia de las citosinas TNF e IL-6. Estos resultados se asemejan con reportes donde el estrs inducido por los mediadores de la inflamacin, provoca la expresin de factores que participan en el disparo de la muerte celu lar, co mo es el aumento en la expresin de Fas -L y caspasa 8 en presencia de TNF- [69], co incidiendo sus resultados con los obtenidos por nosotros en este trabajo. Ahora bien, existen reportes donde la expresin de NOSi y la produccin constante de xido ntrico retardan la apoptosis en macrfagos a travs del aumento de la concentracin de las protenas que la bloquean [70]. Nuestros resultados indican que los mediadores de la inflamacin participan en la induccin de procesos homeostticos, entre ellos la muerte celular. Co mo se sabe, la participacin del xido ntrico activa la va de sealizacin de JNK y liberacin mitocondrial de Citocromo C con activacin de la apoptosis [8,69,71]. Con lo anterior se corrobora que el efecto del xido ntrico sigue siendo controversial, por su papel en el disparo de la apoptosis y proteccin en algunos tipos celulares, donde podemos suponer que este compuesto ms que ser disparador de muerte celular part icipa en un mecan ismo de ho meostasis celular.

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Conclusiones
Los med iadores de la inflamacin como son las citosinas IL-6 y TNF- modifican la expresin de NOSe y NOSi

en clulas MDCK. La IL-6 y TNF- au mentan la produccin de citrulina y de nitritos/nitratos en clulas MDCK. Las citosinas IL-6 y el TNF- inducen estrs celular medido a travs de la expresin de las Hsp60 y Hsp70 en clulas MDCK. Las citosinas IL-6 y el TNF- activan la va de la apoptosis a travs de la expresin de Fas-L y caspasa 8 en clulas MDCK.

16. Bruch-Gerharz D, Ruzicka T, Kolb-Bachofen V. Nitric oxide in 17. 18. 19. 20. 21. 22.
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Agradecimientos
Apoyo del CONA CYT. Dr. Sergio Hugo Snchez Rodrguez. Proyecto: 499100-5-I31456-N.

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Originales

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Procedimientos utilizados en el estudio de eventos angiognicos en membrana corioalantoidea de embriones de pollo sometidos a radiaciones ultravioletas
Diego Camps 1,* , Mara Elena Samar 2 , Rodolfo E. vila3 .
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II Ctedra de Biologa Celular, Histologa y Embriologa - Facultad de Ciencias Mdicas Universidad Nacional de Crdoba Argentina. Profesora Titular de la Ctedra A de Histologa Facultad de Odontologa Universidad Nacional de Crdoba Argentina. 3 Profesor Adjunto de la II Ctedra de Biologa Celular, Histologa y Embriologa - Facultad de Ciencias Mdicas Universidad Nacional de Crdoba Argentina.

*Correspondencia: Dr. Diego Camps. Direccin: San Nicolas 475 - Crdoba Argentina. Cdigo Postal: X5000. Email: diecamps@gmail.com

Archivos de Medicina 2008, 4(4):1

doi : 10.3823/006

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Camps et al; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.
Introduccin: Los eventos angiognicos se encuentran asociados a numerosos fenmenos biolgicos. Las radiaciones han sido utilizadas clnicamente para combatir el desarrollo tumoral. Un modelo in vivo que nos permite observar los efectos de radiaciones es la membrana corioalantoidea (CAM), ampliamente utilizado en estudios de angiognesis. El objetivo del presente trabajo es describir diferentes procedimientos usados en un proyecto de investigacin sobre el estudio de eventos angiognicos en CAM de embriones de pollo sometidos a radiaciones ultravioletas. Materiales y Mtodos: Se usaron embriones de pollo de 7 das de incubacin, que se dividieron:Huevos controles, que no recibieron radiacin. -Huevos problemas, que fueron irradiados. Se obtuvieron CAM para: controles de rutina, histoqumica, lectinohistoqumica, y anlisis morfomtrico. Resultados: Nos propusimos tres etapas. En el desarrollo de la primera etapa realizamos: 1 - Incubacin de los huevos. 2- Control de viabilidad. 3Irradiacin. 4- Diseccin y fijacin de embriones y CAM. 5- Fotografa. Conclusin: La realizacin de estos estudios sobre angiognesis nos permitirn obtener informacin sobre los mecanismos de control y su extrapola cin a los procesos patolgicos.

Proceedings in study of angiogenics events in chick embryo chorioallantoic membrane subjected to ultraviolet radiations
Introduction: Angiogenic events are associated with many biological phenomena. The radiation has been used clinically to combat tumor development. An in vi vo model that allows us to observe the effects of radiation is corioallantoich membrane (CAM), which is widely us ed in studies of angiogenesis. The objective of this paper is to describe different procedures used in a research project on the study of angiogenic events in chick embryos CAM subjected to ultraviolet radiation. Methods: Were used 7 days chicken embryos, divided in: - Eggs controls, which did not receive radiation. - Eggs problems, which were irradiated. CAM was obtained for: routine checks, histochemistry, lectinhistochemistry and morphometric analysis. Results: We tried three stages. In the development of the first stage made: 1 - Incubation of the eggs. 2 - Control viability. 3 - Irradiation. 4 - Dissection and fixation of embryos and CAM. 5 Photograph. Conclusion: The completion of these studies on angiogenesis will enable us to obtain information about the monitoring mechanisms and their extrapolation to the pathological processes.

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Introduccin
Los eventos angiognicos se encuentran asociados a numerosos fenmenos en los primeros estadios del desarrollo embrionario, en la reparacin y cicatrizacin de heridas, alteraciones oculares y en crecimiento y desarrollo tumoral. Es por esto que podemos pensar que controlando la angiognesis podemos tambin controlar los eventos patolgicos a los que se encuentra asociada (13). Se llama rad iacin a toda energa que se propaga en forma de onda a travs del espacio. En el concepto radiacin se incluye a las radiaciones no ionizantes como los rayos Ultrav ioletas (UV), In frarrojos (IR) y laser (4, 5). Las radiaciones han sido utilizadas cln icamente para combatir el desarrollo tu moral, co mo una herramienta ms en la teraputica de neoplasias. El conocimiento de los efectos de las radiaciones sobre los tumores, especficamente sobre su vascularizacin, nos lleva a intentar resolver interrogantes y promover nuevas tcnicas irradiativas (6). Diversos estudios proponen la posibilidad que la antiangiognesis nos permita controlar la evolucin natural de tumores, especialmente los malignos, y es por ello que es imperativo estudiar con profundidad la influencia de elementos externos al organismos, en este caso radiaciones, para poder brindar respuestas a interrogantes que envuelven a las neoplasias (6,7). Un modelo in vivo que nos permite observar los efectos de radiaciones es la membrana corioalantoidea (CAM), amp liamente utilizado en estudios de angiognesis, y de este modelo Ribatti y col (8, 9) y Richardson y col. (10) resaltan su utilidad para examinar fen menos angiognicos y antiangiognicos por su bajo costo, la facilidad en su preparacin y la ausencia de un sistema in mune maduro. Adems, Auerbach y col. (11) describe la importancia de realizar estudios en modelos en vivo, como en CAM. La radiacin UV se encuentra formando parte de la luz. Segn su longitud de onda se reconocen grupos A (entre 400 320 n m), B (320 290 n m) y C (290 200 n m). Las fuentes de radiacin ultravioleta son naturales (el sol) y artificiales (hospitales, industrias, cosmtica, etc.). La radiacin UV C no alcanza la superficie terrestre, ya que queda retenida por la capa de ozono en la estratsfera. La radiacin natural que nos llega es UV A y UV B. Los UV C son los ms peligrosos para la salud por su mayor energa (12).

rayos UV se denomina fotocarcinognesis. Fuera del ncleo tambin hay estructuras celulares sensibles a los efectos radioinducidos (12). Por otra parte el mtodo cientfico es el conjunto de procedimientos que se utilizan para obtener conocimientos cientficos, el modelo de trabajo o pauta general que orienta la investigacin. El anlisis de los diversos procedimientos concretos que se emplean en las investigaciones y la discusin acerca de sus caractersticas, cualidades y debilidades son importantes para determinar la calidad de los conocimientos obtenidos en los experimentos cientficos (13). El estudio de eventos angiognicos de la membrana corioalantoidea de embriones de pollo sometidos a la irradiacin ultrav ioleta, es realizado por estudiantes de grado de la carrera de medicina y responde a la convocatoria por parte de la Secretara de Ciencia y Tecnologa de nuestra Facultad de incorporar alu mnos a los proyectos de investigacin de las Ctedras de la Facultad de Ciencias Mdicas, Carrera de Medicina, en la Universidad Nacional de Crdoba (UNC), Argentina. El objet ivo del presente trabajo es describir los diferentes procedimientos usados en el estudio de eventos angiognicos en la membrana corioalantoidea de embriones de pollo sometidos a radiaciones ultravioletas.

MATERIAL Y MTODOS
Se usaron embriones de pollo de 7 d as de incubacin (segn estadios de Hamilton y Hamburger), de raza Cobb's White Rock, provenientes de un criadero local. - Rayos Ultravioletas fueron procedentes de una Lmpara General Electric 30 w germicida. Osram 300 w, longitud de onda: 253, 652 n m. Los huevos embrionados se dividieron: - Huevos controles, que no recibieron radiacin, a los que se les abri una ventana en la cscara. - Huevos problemas, los que fueron sometidos a irradiacin, durante 5 minutos, a travs de una ventana abierta en la cscara. Luego, los huevos embrionados fueron mantenidos durante 24 hs. en incubadora para su posterior estudio histolgico. Se obtuvieron Membranas Corioalantoidea para: - Controles de rutina con tcnica de Hemato xilina y Eosina. - Histoqumica con PAS, para demostracin de glicoprotenas en membranas basales y glicocliz de endotelios vasculares. - Determinacin de oligosacridos fucosados por medio de la lectina biotinilada UEA-1 co mo marcador de endotelio vascular. - Anlisis morfo mtrico: se efectuar el reg istro de dimetro de la luz vascular y espesor de la pared en vasos 2

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Las radiaciones UV ejercen activ idad sobre el ncleo, estructura celular ms sensible a las radiaciones. En l se almacena la informacin gentica dentro de la molcu la de ADN, y las mutaciones que se producen en el mis mo por fallo en la reparacin de los elementos daados por los

precapilares, capilares y postcapilares; cuantificacin de vasos pre y post capilares en controles e irradiados. El Analizador de imgenes pertenece al rea de Bio loga Oral (Facultad de Odontologa, UNC), con el p rograma Image Pro Plus, conectado a un fotomicroscopio Oly mpus Bx50 y a una cmara de video Sony. RES ULTADOS Nos propusimos para el estudio de eventos angiognicos de la membrana corioalantoidea de embriones de pollo sometidos a radiaciones ultravioletas , tres etapas: - Primer etapa: Puesta a punto del diseo experimental. Primeras aplicaciones de radiaciones UV e IR. - Segunda etapa: Recoleccin del material irradiado y comparacin con los controles. -Tercera etapa: Nuevas aplicaciones de radiaciones UV e IR en el modelo con parmetros establecidos en la primer etapa. -Cuarta etapa: Recopilacin de datos microscpicos, estadsticos e informt icos. En el desarrollo de la primera etapa realizamos los siguientes procedimientos: 1- Se obtuvieron 12 huevos frtiles de un criadero local, raza Cobb's White Rock y se colocaron en una incubadora a fin de lograr su desarrollo embrionario hasta los 7 das de incubacin. 2- Usamos un Ovoscopio para determinar la v iabilidad y controlar la edad para segn estadios de Hamilton y Hamburger (Figura 1). El Ovoscopio, es un instrumento que nos permite ver a travs de la luz si el huevo esta fertilizado o no descartando los infrtiles porque se ven claros, en camb io en los frtiles los vasos sanguneos le dan el color color rojo propio de la vascularizacin (lo que indica que en el huevo emp ieza a formarse un emb rin de pollo). 3- Nosotros al quinto da de incubacin de los huevos realizamos la primera observacin en el ovoscopio, En nuestro experimento resultaron el 100 % frtiles. 4- Luego de controlar la vitalidad de los huevos embrionados, realizamos a los siete das una ventana en la cscara del huevo dividindolos en dos grupos: (Figura 1) a- Huevos controles, que no recibieron radiacin, pero posean la ventana en la cscara. 3

b- Huevos problemas, los que fueron sometidos a irradiacin, durante 5 minutos, a travs de la ventana abierta en la cscara. Los rayos ultravioletas procedieron de una Lmpara General Electric 30 w germicida. Osram 300 w, longitud de onda: 253, 652 n m., ubicada por arriba de la ventana a 15 centmetros de altura. (Figura 1 y 2) Sobre las aberturas de las cscaras de los huevos controles y problemas se colocaron apsitos estriles (BAND-AID, Jhonson & Jhonson).

5- Luego, los huevos embrionados, controles y problemas, fueron mantenidos durante 24 hs. en incubadora para su posterior estudio histolgico. Para disecar los embriones se utilizaron instrumental quirrgico asptico. Utilizamos diferentes placas de Petri que posean solucin fisiolgica de cloruro de sodio (Os molaridad: 290 mOs m/l). En las mis mas se colocaron los embriones con o sin membrana corioalantoidea. 6- Posteriormente se fijaron en Solucin de Bouin y en formol al 10 % V/ V tamponado, ambos de laboratorios BIOPUR. 7- Se fotografiaron los diferentes pasos de diseccin de los huevos embrionados. De esa manera capturamos imgenes digitales de las membranas corioalantoideas y de los embriones (tanto de los controles como de los problemas). Se usaron las siguientes Cmaras Fotogrficas Digitales: a- Fujifilm Finepix F440 4.1 MP con 3.4x de Zoom bCmara Fotogrfica Digital Agfa E Photo CL 18 (Figura 2). El ordenador fue un COMPA Q DESKPRO con Procesador Intel Pentium III (586), 128 M B. El software utilizado fue Windows 98, E Photo CL 18 TWWIN diver, Corel Draw 9.

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Tamb in realizamos capturas de imgenes con cmaras fotogrficas convencionales que posean sistemas electrnicos. Usamos la cmara Asahi Pentax M E SUPER con lente MACRO 2.5. La pelcula negativa color usada fue Fuji 100 asas.

supeditada muchas veces a elementos subjetivos que, por su mis ma naturaleza, son inseguros. En trabajos previos se han documentado la experiencia que adquieren los alu mnos y la utilidad que tiene para ellos realizar este tipo de actividades (15-18). Todas las actividades de los diferentes procedimientos fueron capturadas mediante cmaras fotogrficas clsicas y digitales. La imagen dig ital es un producto del desarrollo de la informtica que tiene como antecesor a la fotografa (19). Es as que se seleccionaron cada una de las imgenes a guardar en una base de datos para su estudio informtico. La calidad fotogrfica lograda con la pelcula o film negativo de color fueron de mejo r resolucin que las brindadas por la cmaras digitales. Po r ello se escanearon las fotos de papel o diapositivas. Si aceptamos que la investigacin es un proceso de construccin del conocimiento cientfico, ste representa su resultado, que se logra mediante la utilizacin de mtodos, tcnicas y procedimientos cientficos. De esta manera podemos expresar que el fin de la educacin es la formacin integral del ser humano y las aptitudes que el estudiante adquiere en cada experimento cientfico resultarn indispensables para alcanzar esa noble meta. Adems, la realizacin de estos estudios sobre angiognesis nos permitirn obtener informacin sobre los mecan ismos de control y su extrapolacin a los procesos patolgicos. BIB LIOGRAFA

DISCUS IN En trabajos previos, establecimos la secuencia de camb ios morfolgicos, bioqumicos e histoqumicos que ocurren durante la diferenciacin y crecimiento de la lengua, el estmago, el mesonefros y los ovarios tanto in ovo como in v itro. Estos trabajos nos llevaron a obtener resultados preliminares referentes a la accin de las radiaciones no ionizantes sobre los diferentes tejidos del embrin de pollo (2-5, 14). Por otra parte, cabe destacar que el tiempo de exposicin y la cantidad de dosis de radiaciones no ionizantes utilizadas en los animales de experimentacin y en la prctica md ica an no estn del todo constatados. Nosotros, en nuestro modelo experimental hemos controlado los aspectos cuantitativos de las radiaciones y nos permitieron concluir que los rayos UV aceleran los procesos de regresin normal o fisiolgica del mesonefros, alterando la produccin de los glicoconjugados presentes en la etapa funcional de este rgano. Adems, los daos se produciran in mediatamente a la irradiacin dado que aparecen en los dos modelos experimentales utilizados (1-5). En el presente trabajo los alumnos participaron activamente en los diferentes procedimientos realizados en una primera etapa del p royecto de investigacin relacionados con el estudio de eventos angiognicos de la memb rana corioalantoidea de embriones de pollo sometidos a radiaciones ultravioletas. El introducir al joven en la investigacin tiene como ventaja permitirle adquirir una mentalidad cientfica que lo capacite para la discusin diagnstica y teraputica sobre una base objetiva, en lugar de limitarse a la observacin emprica, 4

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Obstruccin intestinal secundaria a carcinoma urotelial con infiltracin circunferencial rectal Mara Rodrguez-Ortega1, Alberto Carabias-Hernndez1, Enrique Montano-Navarro2, Javier Angulo-Cuesta3, Gina Marcela Torres-Zambrano 3, Beatriz Ramos-Lojo1, Manuel Limones-Esteban1,*
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Servicio de Ciruga General y Aparato Digestivo. 2 Medicina de Familia C.S. Pinto. 3 Servicio Urologa. Hospital Universitario de Getafe. Madrid.
*Correspondencia: Dra. M ara Rodrguez-Ortega, Servicio de Ciruga General. Hospital Universitario de Getafe. Carretera de Toledo, Km. 12.500. Getafe. 28905. Telfono: 916839360. Fax: 916839748. E-mail: rodrortega@yahoo.es, Telfono particular: 646065200

Archivos de Medicina 2008, 4(4):3

doi : 10.3823/008

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2008 Rodrguez-Ortega et al; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.
La obstruccin rectal producida por invasin directa de un carcinoma de vejiga es una entidad poco frecuente. El diagnstico diferencial con una neoplasia primaria de recto es difcil clnica y radiolgicamente, sobre todo cuando la masa produce una estenosis circunferencial de la pared rectal. El abordaje quirrgico agresivo debe ser tenido en cuenta en el tratamiento paliativo de estos pacientes, fundamentalmente cuando presenten una complicacin que requiera tratamiento quirrgico, como una obstruccin intestinal.

Intestinal obstruction secondary to bla dder annular carcinoma invasion


Symptomatic rectal obstruction secondary to bladder carcinoma invasion is an extremely rare entity. Differential diagnosis with a rectal primary tumour is difficult clinically and radiological, overall when an annular constriction is detected. Aggressive surgical approach could be appropriated for a palliative treatment in cases that present a surgical complication like intestinal obstruction.

Introduccin
Los cnceres de vejiga constituyen la cuarta causa de cncer en el varn y la dcima en la mujer. Presentan un espectro de lesiones que van desde el crecimiento superficial al invasivo o el patrn metasttico, del que depender su comportamiento y la actitud diagnsticoteraputica. Los estadios avanzados incluyen la extensin 1

a prstata, vagina, tero o intestino (T4a de la clasificacin TNM). La afectacin anular primaria rectal por un carcinoma urotelial de vejiga localmente avanzado es excepcional y plantea el diagnstico diferencial con la existencia de un tumor primario de recto. Presentamos un paciente con una obstruccin rectal secundaria a la infiltracin primaria de un carcinoma vesical localmente avanzado.

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Caso clnico:
Paciente varn de 76 aos que acude a urgencias por un cuadro de distensin abdominal y v mitos. Presenta como antecedente una neoplasia vesical detectada un ao antes, mediante cistoscopia, con citologa positiva para carcino ma urotelial, pendiente de reseccin trasuretral (RTU). En su estadificacin se incluy un escner y ecografa transrectal donde se observ una prstata normal y una afectacin vesical en cpula y cara lateral derecha con gran masa retrovesical. En la exp loracin actual se objetiva un abdomen timpnico, no doloroso, con ruidos hidroareos aumentados. Al tacto rectal presenta una masa fija y dura en toda la circunferencia rectal a aproximadamente 8 cm. del margen anal. Presenta a su vez hematuria con cogulos. Se realiza radiografa de abdomen encontrndose dilatacin de intestino grueso hasta vlvula ileocecal, con stop a nivel rectal. Se instaura tratamiento mdico conservador con sonda nasogstrica y rectal, fluidoterapia y sonda vesical de 3 vas para lavado, pues presentaba hematuria franca. Se realiza enema opaco (figuras 1 y 2) donde se objetiva una lesin estenosante circunferencial que condiciona dilatacin colnica hasta ciego desde 6 cm. del margen anal hasta la unin recto sigma, que por su carcter anular sugiere como primer diagnstico un tumor primario rectal.

Figura 2: Visin lateral del enema opaco que confirma el estrechamiento circunferencial de la pared rectal.

Ante la persistencia del cuadro obstructivo es intervenido de manera u rgente encontrndose una gran dilatacin colnica con ciego isqumico, obligando a la prctica de una colectoma total. Se objetiva a su vez una gran tumoracin vesical que infiltra desde la cara anterior y lateral gran parte de la circunferencia rectal extrnsecamente, por contigidad, por lo que ampliamos la ciruga con una exanteracin plvica que incluy en bloque vejiga, prstata y recto, as como linfadenectoma obturatriz e iliaca. La reconstruccin urinaria se realiz med iante tcnica de Bricker con asa de yeyuno aislada abocado a piel en fosa iliaca derecha y la del trnsito intestinal mediante ileostoma terminal izquierda. La histologa definitiva de la pieza evidenci la presencia de un carcinoma urotelial de alto grado, transmural, que infiltra tejido adiposo perivesical y pared del recto por contigidad (muscular propia y submucosa del recto, respetando mucosa). Catorce ganglios lin fticos con afectacin tumoral (pT4N2). El paciente presenta un postoperatorio dentro de la normalidad y se le plantea para quimioterapia paliativa, que le permite una aceptable calidad de v ida a un seguimiento de 5 meses, donde no se ha objetivado recidiva tu moral en pruebas de imagen.

Figura 1. Enema opaco: visin antero-posterior: Se observa un estrechamiento filiforme por debajo de la unin recto-sigmoidea.

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Discusin
El carcino ma urotelial infiltrante de vejiga es frecuentemente agresivo produciendo infilt racin local. Es habitual a su vez la recurrencia, fundamentalmente a nivel ganglionar. Est descrita la obstruccin intestinal (1-4) en estos tumores secundaria a recidiva ganglionar, por metstasis en tracto gastrointestinal o por carcino matosis peritoneal. Sin embargo la estenosis rectal severa por infiltracin directa, que est descrita amp liamente en el carcino ma de prstata (5), se halla escasamente documentada (tan slo dos casos en la literatura) en el carcino ma de vejiga (6), exceptuando en las recid ivas donde es ms frecuente (7). El paciente que presentamos tena una afectacin primaria de la vejiga de larga evolucin. Durante el seguimiento de la misma, debido a la aparicin de un cuadro obstructivo intestinal se objetiv una afectacin circunferencial de la pared del recto que hizo sospechar como primera opcin la presencia de un tumor primario rectal sincrnico, dado el carcter anular y estenosante de la lesin. La ecografa endorectal habra permit ido una mejor estadificacin durante el episodio obstructivo y una mejor p lanificacin de la intervencin. Ni sta, ni el escner realizado en el estudio de extensin de la neoplasia vesical un ao antes de la cln ica obstructiva permit ieron descartar la naturaleza infiltrante de la pared rectal, probablemente no tan evolucionada en el mo mento de esas pruebas de imagen. La naturaleza urgente de la intervencin por el cuadro obstructivo severo no permit i la realizacin de otras pruebas diagnsticas, como colonoscopia, nuevo escner y ecografa endorectal o resonancia magntico nuclear que hubieran ayudado a la filiacin del proceso. Slo realizamos un trnsito baritado en un intento de colocacin de prtesis paliativa que permitiera continuar el estudio, pero la situacin clnica del paciente oblig a una intervencin urgente. La colecto ma total asociada a exanteracin plvica (Miles-Thompson-Bricker) es un tratamiento agresivo, descrito en el tratamiento de tumores malignos de recto con afectacin vesical (8). En nuestro caso, se realiz de forma paliativa, pero permit i la resolucin del cuadro obstructivo, el alta hospitalaria, el inicio de tratamiento sistmico y una aceptable calidad de vida durante el seguimiento, en el que no se ha objetivado recidiva. Podemos concluir que la afectacin rectal por un cncer de vejiga invasivo, pese a ser un hallazgo infrecuente, debe ser planteado entre los diagnsticos diferenciales en estos pacientes cuando asocien cuadros obstructivos rectales. El abordaje quirrgico agresivo puede ofrecerse como una opcin paliat iva en estos casos.

Referencias
1. 2.
Beizig S, Boulaire JL, Pilorge L.An exceptional complication of bladder cancer: intestinal metastases with obstruction of the small intestine] Prog Urol. 1992 Oct;2(5):919-20. Vesga Molina F, Blasco de Villalonga M, Albisu Tristan A, Llarena Ibarguren R, Pertusa Pea C. Intestinal obstruction caused by transitional carcinoma.Arch Esp Urol. 1996 Mar; 49(2):177-9. de la Cruz Ruiz M, Rivero Martnez MD, Fernndez Domnguez L, Egea Camacho J, Cortias Gonzlez JR, Rivera Ferro J, Fernndez del Busto E. Intestinal obstruction secondary to peritoneal carcinomatosis after iatrogenic perforation during TUR for transitional cell carcinoma of the bladder] Arch Esp Urol. 1999 Dec;52(10):1079-82. Corfitsen MT, Agdal N, Schrder M.Partial obstruction of the sigmoid colon by surgical implantation. Int Urol Nephrol. 1989;21(5):479-83. Hon N, Lynn N, Chen TF. Rectal infiltration by prostatic adenocarcinoma: a report on six patient s and review of the literature. Ann R Coll Surg Engl. 2005 Jan;87(1):72-3. Stillwell T J, Rife CC, Lieber MM. Bladder carcinoma presenting with rectal obstruction. Urology. 1989 Nov;34(5):238-40. Langenstroer P, Zacharias A, Almagro U, Dewire D. Annular constriction of the rectum secondary to transitional cell carcinoma of the bladder. Urology. 1996 Mar;47(3):442-4. Ignjatovi D, Jevti M, Stjelja B, Stankovi N, Jovanovi M, Trifunovi Z.The Miles-Thompson-Bricker method of total pelvic exenteration in malignant t umors of the rectum with urinary bladder infiltration. Vojnosanit Pregl. 1996 NovDec;53(6):471-5

3.

4. 5. 6. 7. 8.

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Originales
Enfermedad Inflamatoria Plvica Tumoral en la Adolescente

iMedPub Journals

Digna Llorente-Molina*, Susandra Cedeo-Llorente, Pedro M Fuentes-Prncipe, Jess Guzmn-Garca, Dulce M Lpez-Pea
Facultad de Medicina 10 de Octubre. Ciudad Habana, Cuba. *Correspondencia: Digna Llorente Molina. Correo Electrnico: dignallorente@infomed.sld.cu. Archivos de Medicina 2008, 4(5):2 doi: 10.3823/009

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2008 Llorente Molina et al; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.

Se realiz un estudio descriptivo sobre el comportamiento de la enfermedad inflamatoria plvica en 56 adolescentes atendidas en el Hospital Docente Materno Infantil 10 de Octubre en el ao 2007.La informacin se recogi de las historias clnicas de las pacientes y se procesaron de forma automatizada. El presente trabajo tuvo como objetivo estudiar el comportamiento de la enfermedad plvica inflamatoria con masas anexiales en sta etapa de la vida. Ms del 40 % de las pacientes correspondan al grupo entre 15 y 17 aos; en el 58% del total de las mismas el inicio de las relaciones sexuales fue precoz, la mitad de la muestra declar haber tenido ms de tres parejas sexuales en los ltimos 6 meses. Desde el punto de vista clnico el dolor fue el sntoma que predomin en el total de las pacientes y los complementarios que ms apoyaron el diagnstico fueron la ultrasonografa y la eritrosedimentacin. El 87, % de ellas tenan masa anexial unilateral. El tratamiento mdico se realiz al total de las pacientes sin embargo en 7 de ellas hubo necesidad de realizar tratamiento de ciruga. Se concluy que los casos llegan a la atencin secundaria en un estadio avanzado de la enfermedad.

Inflammatory pelvic tumoral disease in the adolescent


Descriptive study carried out about the behavior of tumoral pelvic inflammatory disease. 56 teenagers treated at 10 de Octubre Children's Hospital took part. Records were taken out of medical histories and were processed by computers. The research objective was checking the behavior of tumoral pelvic inflammatory disease with adnexal mass in this life stage. More than 6% of patients were between 15 and 17 y/o; 58% admitted early sexual intercourse. Half the patients admitted having had more than three sexual partners over the last six months. Pain was the dominant clinical factor, ultrasounds and eritrosedimentations were the most frequent use means. 67.8 % had unilateral pelvic mass. All the patients were put under the same treatment, 7 patients, however, required surgery. It was concluded that most patients reach secondary assistance with the disease in a high stage of development.

Introduccin

de las trompas y ovarios y peritonitis, entidades que generalmente se encuentran combinadas 1. Aunque las Infecciones de transmisin sexual (ITS) son la causa ms comn de esta afeccin, las bacterias pueden penetrar en el organismo despus de procedimientos ginecolgicos, como la insercin de un 1

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La Enfermedad inflamatoria plvica

comprende un conjunto de procesos inflamatorios del tracto genital superior de las mujeres que incluyen a una o varias de las condiciones siguientes endometritis, salpingitis, absceso

dispositivo intrauterino (DIU) Y un aborto1, 2,3. .El riesgo de contraer la enfermedad en adolescentes sexualmente activas entre 15 y 19 aos es de 1/8, en contraste con el riesgo de jvenes de 24 aos que es de 1/80. En los pases desarrollados, dos tercios de las infecciones por ITS se reportaron entre los hombres y mujeres menores de 25 aos. En los pases en vas de desarrollo, est proporcin es an mayor1. En los Estados Unidos, cerca de 1 milln de mujeres presentan enfermedad inflamatoria plvica anualmente y se estima que 1 de cada 8 adolescentes sexualmente activas presentarn esta enfermedad antes de los 20 aos. Esta afeccin causa ms de 2.5 millones de consultas y ms de 150.000 procedimientos quirrgicos cada ao. De 18 a 20 de cada 1000 mujeres entre 15 y 24 aos de edad adquieren salpingitis cada ao, siendo la salpingitis la causa del 5 al 20% de hospitalizaciones en los servicios de ginecologa en USA. Dado que esta afeccin generalmente no se diagnostica en forma completa, los datos estadsticos probablemente son ms altos de lo estimado2. La Salpingitis es responsable de aproximadamente el 20% de los casos de infertilidad. Los factores de riesgo incluyen: Actividad sexual durante la adolescencia, compaeros sexuales mltiples, ectopia cervical, antecedentes de EIP, antecedentes de infecciones de transmisin sexual, Insercin de un DIU entre otros 1. La infeccin es poli microbiana1, 4, 5, entre el 25 y 80 % producida por el gonococo, del 10 al 40 % por chlamydias, y en 2 de 3 casos los anaerobios se encuentran envueltos, y se detectan en el 84 % de los casos cuando hay abscesos. El dolor abdominal bajo es el sntoma ms frecuente en pacientes con salpingitis aguda demostrada por laparoscopia 6. La mayora de las pacientes presenta sensibilidad anexial, fiebre mayor de 38C y secrecin vaginal anormal acompaada de dolor abdominal; hay dolor a la movilizacin del crvix y del tero, sensibilidad anexial; y posiblemente extendido de Gram de endocrvix positivo, para diplococos gram negativos intracelulares 1, 6,7. Leucocitosis (mayor de 10.000 por c.c.)Material purulento (positivo para leucocitos) en la cavidad peritoneal obtenido por culdocentesis o laparoscopia. Aunque en el pasado el absceso tubo ovrico (ATO) se presentaba fundamentalmente en edades ms avanzadas, en las ltimas dcadas se ha observado de manera progresiva en un grupo de pacientes ms jvenes, lo que representa un problema mdico en la actualidad 7.

persistentes, pacientes sin deseo de fertilidad. El tratamiento farmacolgico del absceso plvico combina los siguientes antibiticos: clindamicina 900 mg IV c/8h o metronidazol 1 gr IV c/12h, ms garamicina 2 mg/kg dosis inicial, seguida de 1.5 mg/kg c/8h. Hay estudios que refieren la asociacin entre aztreonam ms clindamicina con un ndice de curacin hasta del 97.7%.El tratamiento quirrgico debe ser lo ms conservador posible. Es norma realizar colpotoma posterior si hay absceso del fondo de saco de Douglas. La ruptura del absceso con peritonitis generalizada, debe considerarse y tratarse como una emergencia quirrgica; generalmente histerectoma abdominal total, con salpingo o forectoma bilateral1, 6,7. METODOS Se realiz un estudio descriptivo, longitudinal sobre adolescentes ingresadas en el servicio de Ginecologa en el Hospital Docente Materno Infantil 10 de Octubre en La habana durante el perodo 2006- 2008. La muestra estuvo constituida por 56 pacientes con Enfermedad Inflamatoria Plvica con masas anexiales. La informacin se recogi una encuesta para conocer algunos factores de riesgo, principales sntomas, as como estudios complementarios, adems del tratamiento y se proceso de forma automatizada. OBJETIVOS General: Estudiar el comportamiento de la enfermedad plvica inflamatoria con masas anexiales en la adolescencia. Especficos: a) Identificar algunas variables como son la edad, inicio de la actividad sexual, parejas sexuales en los ltimos seis meses, los sntomas predominantes y los medios empleados para el diagnstico. b) Conocer el tratamiento realizado en estas pacientes. ANLISIS DE LOS RESULTADOS El total de la muestra estudiada fueron adolescentes que ingresaron en el Servicio de Ginecologa con enfermedad Inflamatoria Plvica con Masas Anexiales durante el perodo 2006 2008, lo que suma un total de 56 pacientes que constituy nuestro universo de estudio. La Enfermedad Inflamatoria Plvica constituye un serio problema de salud y se hace ms dramtico cuando la adolescencia, como grupo vulnerable a pasado a ser un factor de riesgo, donde la reproduccin an no ha tenido lugar en la mayora de las jvenes y donde las posibles secuelas pueden comprometer su descendencia, as como la calidad de vida e incluso la propia vida de la paciente. 2

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El tratamiento quirrgico se reserva para aquellas pacientes en las que se sospecha la presencia de absceso plvico, y que presentan las siguientes caractersticas: abdomen agudo, shock sptico, bacteriemia persistente, falla del tratamiento conservador (48-72 horas), bacteriemia, fiebre, peritonitis e leo persistentes, tumoracin creciente, anomalas de laboratorio

El aumento en la actividad sexual entre las adolescentes, la disminucin de la edad promedio de su iniciacin y la monogamia serial unido a otros factores sociales y biolgicos , han tenido como consecuencia un aumento en la frecuencia de las infecciones de transmisin sexual y una de sus secuelas la inflamacin plvica1, 2, 8.
Tabla 1. Grupo de edades de las adolescentes

ingresadas con EIP haban tenido su primera relacin sexual antes de los 15 aos9. Estos resultados coinciden con los de spence12 ,que plantea que la edad al primer coito ha disminuido de modo constante y no solo se ha observado que personas ms jvenes inicien actividad sexual, sino que adems disponen de ms tiempo para participar en ellas, por lo que existe la posibilidad de un mayor nmero de compaero sexuales. Muchos autores plantean que se ha producido un adelantamiento en la edad de inicio de la actividad coital y una tendencia a la equiparacin de la edad entre los dos sexos en la primera relacin coital y que posiblemente este influenciado por bajo nivel cultural de los padres, divulgacin de anticoncepcin, falta de creencias religiosas, precocidad de la menarqua, inestabilidad familia y mayor permisividad cultural y social13. Tabla 3. Nmero de pareja sexuales en los ltimos seis meses Parejas Sexuales Una pareja Dos Tres o ms parejas Total Nmero de Pacientes 7 20 29 56 % 12,5 35,7 51,7 100

Edad 11-14 aos 15-17 aos 18-20 aos. Total

Nmero 19 27 10 56

% 33,9 48,2 17,8 100

En la tabla 1 podemos apreciar que el grupo comprendido entre 15 y 17 aos que corresponde a la adolescencia intermedia , fue el que predomin, con el 48,2% de la muestra ,seguido por el grupo de la adolescencia precoz que agrupas edades entre 11 y 14 aos con un 33,9%. En Cuba en la provincia de Camagey encontramos un estudio relacionado con EIP sobre 55 adolescentes donde el 54,5% de las adolescentes estudiadas tenan menos de 15 aos 9, mientras que un estudio realizado en la habana en el hospital Calixto Garca las edades entre los 15 y 24 aos constituyen las de ms alta incidencia de EIP (62,9 %) y plantean que estas pacientes ya haban tenido al menos 1 episodio anterior de EIP 10. Cuando comparamos nuestro trabajo con otros autores la OMS plantea que el grupo comprendido entre 15 y 17 es el de mayor riesgo, mientras que otro estudio realizado por Westrom y Berger arroj que el riesgo de salpingitis en adolescentes sexualmente activas con edades cercanas a los 15 aos fue de 1:8 respectesto a adolescentes con ms de 17 aos donde fue de 1:10, estos resultados tambin se asemejan a los nuestros11. Tabla 2. Inicio de las relaciones sexuales Edad 11-14 aos 15-17 aos 18-20 aos. Total Nmero 33 17 6 56 % 58,9 30,3 10,7 100

En los ltimos tiempos le han reservado especial importancia al nmero de compaero sexuales (tres en los ltimos 6 meses o seis en el ltimo ao) 13 y en nuestra serie predominaron las pacientes con tres o ms parejas sexuales (29 para un 51,7%), seguidas de las adolescentes que respondieron haber tenido dos parejas sexuales (35,7%) en este perodo de tiempo, si tenemos en cuenta que la promiscuidad conjuntamente con el inicio precoz de la relaciones sexuales y la permisibilidad Social en estas conductas sexuales juegan el rol ms importante en la gnesis de las infecciones de transmisin sexual responsables de ms del 90 % de los casos con enfermedad Inflamatoria plvica, comprenderemos la magnitud de este problema. No encontramos trabajos en nuestro medio en cuanto a parejas sexuales y trmino de los seis meses anteriores al episodio de EIP, ni tampoco relacionado con la presencia de tumoraciones anexiales; en los trabajos publicados que se refieren a nmero de pareja sexuales reportadas por las pacientes encontramos uno realizado en esta misma institucin en una tesis de grado donde se plantea que el mayor por ciento (39,2) refirieron al menos haber tenido tres a cuatro parejas sexuales y muy seguidas el grupo que report cinco a diez parejas sexuales que constituyeron el 30,36% de la serie , si sumamos estos 3

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El inicio de las relaciones sexuales a edades precoces, constituye uno de los principales factores de riesgo a tener en cuenta cuando nos referimos a la EIP. En nuestro estudio el mayor por ciento (58,9%) de las adolescentes estudiadas haban iniciado sus relaciones sexuales entre 11 y 14 aos. Un estudio realizado por Saavedra y colaboradores en este pas encontr que el 69,1% de las pacientes

dos grupos podemos plantear que el mayor por ciento de las pacientes present un alto nmero de compaeros sexuales (69,56%)14. Se ha sugerido que la presencia de numerosos compaeros sexuales, aumenta de tres a seis veces la posibilidad que se desarrolle la EIP 13.15. Un estudio realizado por Farinate arroj que el 42% de las pacientes estudiadas con EPI haban tenido ms de 5 pareja sexuales16. Estudios realizados por Berger y Westrom 12 sealan que las mujeres con mltiples parejas sexuales tienen de 4 a 6 veces mayor tendencia a desarrollar una EIP, siendo las adolescentes quienes presentan una mayor tendencia a la promiscuidad sexual, por lo que este es un factor de riesgo al cual se le debe prestar atencin. Estudios recientes sealan que en la actualidad existe un mayor porcentaje de adolescentes que tienen ms de 6 parejas sexuales en el ltimo ao. En la poca actual, el establecimiento de la primera relacin de pareja estable (matrimonio o no) es ms tardo en comparacin con dcadas anteriores. Este hecho junto al inicio ms precoz de las relaciones sexuales produce un mayor nmero de parejas sexuales diferentes a lo largo de la vida, dentro de lo que se ha llamado la monogamia serial, expansionando la ventana de riesgo en la que muchos jvenes pueden tener diversos compaeros sexuales13. Tabla 5. Motivo de Ingreso en las pacientes Sntomas Dolor Fiebre + Dolor Fiebre + Dolor+ Leucorrea Dolor + Sangramiento Nmero 8 16 30 2 % 14,2 28,5 53,5 3,5

florido, con frecuencia es oligosintomtica en el 48% de los casos, desde hace algunos aos se ha hecho nfasis en la EPI silente asociada a chlamydia. Es clsico 1, 2,6 que entre los sntomas ms comunes de EIP se pueden mencionar: Secrecin, dolor abdominal localizado o generalizado y fiebre (no siempre se presenta) puede ser transitoria o permanente alta o baja. De modo general se plantea 6,27 como criterios mnimos para diagnstico de EPI Hipersensibilidad abdominal baja, anexial/uterina y al movilizar el cuello y como definitivos evidencia histopatologa de endometritis en la biopsia endometrial, ecografa transvaginal o imgenes de resonancia magntica nuclear mostrando engrosamiento, a abscesos tubarios o del complejo tuboovrico con o sin lquido libre en cavidad y anormalidades laparoscpica compatibles con EIP, mientras que los criterios adicionales estaran relacionados con estudios de laboratorios , microbiolgicos y la fiebre. Consideramos que el motivo de ingreso de las pacientes estudiadas por nosotros se relaciona con lo planteado en la literatura, siendo el dolor el principal sntoma que distingue a la EIP.

Tabla 6. Hallazgos de laboratorio


Exmenes Valores No % Total %

Eritrosedimentacin

Hasta 20mm/h

5,3

56

100

Mayor de 20 mm/h Hemograma 10 gr 11 gr

53

94,6

Total

56

100

13 43 25

23,2 76,7 32,1

56

100

Al analizar el motivo de ingreso de las pacientes, el 53,5 del total de las pacientes present la trada conocida de dolor, fiebre y secrecin vaginal, seguida de la presencia de fiebre y dolor en el 28,5% de los casos, mientras que el dolor plvico estuvo presente en todas las pacientes. Un estudio realizado por Valentn y Vanegas 17 en esta ciudad sobre EIP Tumoral arroj que de los casos estudiados, el 100 % present dolor plvico, conjuntamente con la leucorrea y la fiebre, que aunque no se presentaron en su totalidad s en un alto porcentaje, estos resultados se asemejan a los nuestros.

Leucograma

Hasta 10,500

56

100

10,500

31

67, 8

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Gonzlez Merlo seala que el dolor bajo vientre es el sntoma ms frecuente y siempre est presente, en ocasiones asociado a fiebre y leucorrea18.Este mismo autor seala que no siempre encontramos un cuadro tan 4

En nuestra serie la eritrosedimentacin estaba acelerada en el 94,6 % de los casos y el leucograma mostr leucocitosis en el 67,8 % de las pacientes, mientras que en el hemograma 43 pacientes (76,7%) tenan cifras de hemoglobina normales. Valentn y Vanegas 17 encontraron eritrosedimentacin acelerada en el 100 % de los casos estudiados y se present mayor incidencia en la velocidad de

eritrosedimentacin menor de 100 mm, con leucocitosis en el 75 % de los casos y Anemia en el 25% del total de las pacientes estudiadas, estos resultados se asemejan a los nuestros, en la provincia de matanzas Garca Len y colaboradores 19 en su estudio sobre ultrasonografa y EIP encontr que la velocidad de sedimentacin globular estuvo acelerada en la mayora de las pacientes y se present mayor incidencia en la velocidad de eritrosedimentacin menor de 100 mm y en el tipo de imagen compleja en anejo y en la enfermedad inflamatoria plvica tumoral siempre existi imagen compleja en uno o ambos anejos. Un estudio basado en esta entidad plantea en cuanto a las alteraciones del Hemograma, elevacin de la velocidad de sedimentacin globular y de la protena C reactiva, si bien es cierto que apoyan el diagnstico, son alteraciones muy inespecficas.1, 6 Tabla 7. Hallazgos Ecogrficos Hallazgo Masa plvica unilateral Masa plvica bilateral Total No 38 18 56 % 67,8 32,1 100

utilizado para el 98,2 % de los casos y se reserv la ciruga para aquellos casos que no respondieron al tratamiento mdico. Hemos de destacar que utilizamos Ceftriaxona + Amikacina+ metronidazol va EV; en un casos (1,7%) con hipersensibilidad a la Ceftriaxona se utiliz Ciprofloxacina EV. En la literatura revisada referente a tratamiento en EIP, Martinnez17 report que el 80% de las pacientes estudiadas resolvieron con tratamiento mdico y el 20% necesit tratamiento quirrgico La utilizacin de los antibiticos combinados desde el inicio (penicilina + aminoglucsido + metronidazol) fue el tratamiento ms utilizado. Otro estudio realizado por Endis 21 sobre Ciruga por mnimo acceso reporta que el diagnstico ms frecuente en las operaciones de urgencias fue la enfermedad inflamatoria plvica aguda (40%), los resultados de este autor difieren de los nuestros que solo 7 pacientes necesitaron tratamiento quirrgico, posiblemente este relacionado con el estadio clnico de la enfermedad en que estas pacientes llegan a las instituciones de salud. Saavedra 9 y colaboradores reportan en su estudio que, aunque el 87,3% de los casos se resolvi con tratamiento mdico, en 3 pacientes fue necesario el tratamiento quirrgico radical. En la habana 19 se realiz un estudio sobre el tratamiento mdico quirrgico de la EIP y plantean que las pacientes clasificadas laparoscpicamente en estadio II recibieron tratamiento mdico inicial y slo cuando en un perodo no menor de 48 horas no existi respuesta teraputica se les someti a un tratamiento quirrgico. Cuando el hallazgo quirrgico sea una salpingitis, ser necesario considerar cuidadosamente la edad de la paciente y su futuro reproductivo, pues aproximadamente el 90 % de las pacientes con edad respondern a la antibioterapia sola, y la ciruga como tratamiento inicial es innecesaria en muchos casos y en 187 pacientes slo utilizamos antibioticoterapia en dosis mximas. Las combinaciones ms usadas fueron peni-cilina + aminoglucsido + metronidazol, y se logr con ello la revisin de los sntomas y signos agudos en un perodo de 72 horas, para continuar con regmenes de antibiticos orales por 10 a 14 das, que incluyen el tratamiento de la pareja. Otro estudio realizado sobre evidencias en el tratamiento hospitalario de la EPI plantea que existe un nivel de evidencia en cuanto a que el estadio III y IV son tributarios de tratamiento intravenoso, que deber 5

Al analizar las imgenes de la ecografa en estas pacientes encontramos en 38 pacientes (67,8%) imagen tumoral unilateral, mientras que en el 32,1% de las pacientes se visualiz imagen tumoral bilateral. Al revisar la literatura encontramos que en nuestro medio en el hospital Materno de Guanabacoa17 encontraron, en 57,5% de las pacientes se inform imagen ecognica unilateral y en el resto 42,5% imagen ecognica bilateral, mientras que en el Hospital Julio Alfonso Medina 19 el tipo de imagen ms frecuente fue la compleja en un anejo y la imagen compleja en uno o en ambos anejos siempre estuvo presente en la enfermedad inflamatoria plvica tumoral, resultados todos muy semejantes. Tabla 8.Tratamiento utilizado en las pacientes Tipo de tratamiento Mdico Mdico Quirrgico Total No 49 7 56 % 87,5 12,5 100

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En nuestro estudio del total de las pacientes 49 (87,5%) realizaron tratamiento mdico y 7 (12,5%) realizaron tratamiento mdico y quirrgico. La utilizacin de los antibiticos combinados desde el inicio (Ceftriaxona + aminoglucsido + metronidazol) fue el tratamiento

continuarse hasta 24 horas despus de la mejora clnica y deber ir seguido de tratamiento oral, mientras que parece claro para todo el mundo que en el estadio IV la ciruga puede resultar de importancia vital en la resolucin de la EPI, el drenaje de abcesos y la adhesiolisis por laparotoma o laparoscopia tiene un nivel de evidencia III en cuanto a la mejora que producen en el curso de la enfermedad. El hecho de inclinarse por una pauta u otras depender a de la facilidad con la que se pueda obtener un determinado antibitico, de las alergias del paciente o sus preferencias, del cumplimiento de la pauta que podamos prever, del coste y de la severidad de la enfermedad. La aspiracin ecoguiada de colecciones plvicas tambin tiene un nivel de evidencia en cuanto a la mejora de la evolucin. Otros autores 24,25 plantean que por demoras en la solicitud de asistencia medica o en el diagnstico, con el consiguiente retraso del tratamiento de estas infecciones ginecolgicas, se propicia tambin la formacin del plastrn ginecolgico, que se encontr en una sola de las pacientes estudiadas por ellos. Otra publicacin refiere 26 que se utilizan antibiticos intravenosos , seguidos por lo general de ciclos de antibiticos orales. La ciruga se considera para casos complicados persistentes que no responden a un tratamiento adecuado con antibiticos. El tratamiento concurrente de las parejas sexuales, al igual que el uso de condones , es esencial durante el curso del tratamiento. En el 15% de los casos, la terapia inicial con antibiticos fracasa y el 20% experimenta recurrencias de EIP en algn momento durante los aos reproductivos. El riesgo de embarazo ectpico aumenta de 1 en 200 a 1 en 20 despus de haber tenido EIP.Los riesgos de infertilidad tambin aumentan: 15% de riesgo de infertilidad luego del primer episodio de EIP y 30% de riesgo de infertilidad despus de 2 episodios de EIP CONCLUSIONES 1. El grupo de edad clasificado como adolescencia intermedia, fue el grupo que present un mayor nmero de pacientes con EIP. 2. Entre los principales factores de riesgo que influyen en el desarrollo de EPI encontramos: el inicio precoz de las relaciones sexuales (entre 11 y 14 aos), y el nmero de parejas sexuales.

3. El dolor como nico sntoma fue el principal motivo de ingreso en las pacientes de nuestro estudio. 4. La eritrosedimentacin y el leucograma mostraron consistencia para el diagnstico de EIP Tumoral. 5. El hallazgo ultrasonografico de imagen sugestiva de masas anexiales fue observado en todos los casos, predominando la imagen unilateral. 6. Del total de las pacientes tratadas con EIP fue posible lograr una mejora clnica con tratamiento mdico exclusivo en casi la totalidad de ellas.

Referencias
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Validez y fiabilidad de un cuestionario de actividad fsica para mujeres embarazadas


Odile Fernandez-Martinez1, Aurora Bueno-Cabanillas2, Miguel Martinez-Martinez3, Jose Juan Jimenez-Moleon4, Maria Jose Lizcano de la Higuera5
1

CS La Chana. Granada. 2Departamento Medicina Preventiva y Salud Pblica. Universidad de Granada. 3Hospital Costa del Sol. Marbella (Mlaga). 4Departamento Medicina Preventiva y Salud Pblica .Universidad de Granada. 5CS La Zubia. La Zubia ( Granada), *E-mail: odilefm@gmail.com Archivos de Medicina 2008, 4(5):4 doi: 10.3823/011

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Fernandez-Martinez et al; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.
OBJETIVOS Evaluar la validez y fiabilidad de un cuestionario auto administrado de actividad fsica, basado en el cuestionario de actividad fsica(AF) de Paffenbarger en embarazadas utilizando como prueba de referencia el acelermetro Caltrac. DISEO estudio de corte. SUJETOS 50 gestantes. METODOS Se administro en dos ocasiones el cuestionario a las gestantes. Se midi el nivel de AF durante 7 das a las gestantes mediante el Caltrac. RESULTADOS PRINCIPALES La reproducibilidad o fiabilidad entre la administracin de los 2 cuestionarios fue alta (Coeficiente correlacin Spearman 0.903,p<0.0001).Para medir la Validez del cuestionario, los valores obtenidos en el cuestionario de AF se compararon con las medidas obtenidas con el acelermetro Caltrac.La correlacin entre los valores del cuestionario y las medidas del Caltrac fue moderada. CONCLUSIONES Los resultados test retest muestran una consistencia elevada del cuestionario de AF, lo que indica una alta fiabilidad y reproducibilidad del cuestionario.

Reliability and validity of a physical activity questionnaire in pregnant women


OBJETIVE: Evaluate the Validity and reliability of a Physical Activity Questionnaire based Paffenbarger Activity Questionnaire in using accelerometers as an objective reference measure. DESING cohort study. PARTICIPANTS 50 pregnants. METHODS Related physical activity questionnaire were reported twice. Pregnants were monitored for 1 wk with CALTRAC. MAIN MEASUREMENTS repeatability between the administration of 2 questionnaires were high (Spearmans correlation coefficients 0.903,p<0.0001). To measure the Validity of the questionnaire, the values obtained in the questionnaire of physical activity were compared with the measures obtained with the accelerometer Caltrac. The correlation among the values of the questionnaire and the measures of the Caltrac was moderate. CONCLUSIONS Results test retest show a high consistency of the questionnaire of physical activity, which indicates a high the Validity and repeatability of the questionnaire.

Introduccin

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Diversas encuestas han constatado que las mujeres durante el embarazo realizan menos actividad fsica que las mujeres no embarazadas de su misma edad. Incluso las mujeres que durante el embarazo 1

realizan una actividad fsica intensa, tienden a realizar una actividad fsica menor en intensidad, duracin y frecuencia que antes de estar embarazadas,. La actividad fsica realizada durante el embarazo parece disminuir por efecto de los cambios fisiolgicos producidos durante el mismo y por una combinacin de factores sociales y psicolgicos4

Recientes estudios epidemiolgicos han demostrado que la realizacin de ejercicio fsico durante el embarazo reduce el riesgo de diabetes gestacional5, preeclampsia6 y parto prematuro1,7. Si futuras investigaciones siguen demostrando que la realizacin de ejercicio fsico moderado durante el embarazo previene la aparicin de preeclampsia, diabetes o parto prematuro contaramos con una intervencin sanitaria de bajo coste que evitara daos potencialmente graves para la embarazada y el feto6. El tipo y la intensidad de ejercicio fsico recomendada durante el embarazo es aun hoy objeto de controversia, siendo necesarios nuevos estudios que delimiten cual es la dosis ptima y adecuada8. Las adaptaciones fisiolgicas al ejercicio durante el embarazo protegen al feto de daos potenciales y aunque un nivel de actividad fsica seguro no ha sido an establecido, los beneficios de continuar realizando ejercicio fsico activo durante el embarazo parecen superar a los potenciales riesgos9. Un estudio reciente ha demostrado que las embarazadas que realizan ejercicio fsico de manera regular, aunque ste sea de baja intensidad, presentan un mayor bienestar psicolgico que las que no realizan actividad fsica regular,9,10. Medir la actividad fsica durante el embarazo es necesario para poder establecer el tipo y la intensidad de ejercicio fsico recomendada durante la etapa gestacional. Los mtodos directos de medicin pueden incluir cuestionarios para ser completados por los propios individuos o por un entrevistador; tambin se han empleado sensores de movimiento mecnico o electrnico, como son los acelermetros. En teora, todas las formas de actividad fsica requieren movimientos del tronco y las extremidades, por lo tanto contar con un instrumento que logre medir el movimiento sera muy til. Mediante sensores de movimiento se puede cuantificar la actividad fsica. Los acelermetros utilizados recientemente son el Caltrac, o el Computer Science Applications (CSA) 11. En la prctica, los instrumentos de eleccin para estudios de actividad fsica han llegado a ser los cuestionarios, especialmente si son fciles de utilizar y no extensos, de tal manera que se puedan aplicar en una poblacin numerosa para obtener datos epidemiolgicos. El objetivo principal de un cuestionario para ser usado con fines epidemiolgicos deber ser el de medir aquello que se propone de forma precisa para as poder clasificar aquello que desea medir en categoras individuales. Un cuestionario de actividad fsica debe permitir catalogar a los participantes de acuerdo a la actividad fsica realizada. Un cuestionario que pretenda medir la actividad fsica realizada durante el embarazo debe ser capaz de clasificar a las embarazadas en categoras, 2

desde el sedentarismo hasta la actividad fsica intensa. Ese cuestionario debe ser capaz de diferenciar entre los distintos niveles de actividad fsica realizada por las embarazadas12. La actividad fsica realizada por las mujeres ha sido poco estudiada13. La mayora de cuestionarios fsicos validados lo han sido en hombres, y prestan especial atencin a la medida del ejercicio fsico moderado e intenso y la participacin en distintos deportes y hobbies. Muchos de estos cuestionarios no miden el tiempo y esfuerzo dedicado a la realizacin de las tareas del hogar o el cuidado de los hijos, actividades, que suponen una parte importante de la actividad fsica realizada por las mujeres, y en el caso que nos ocupa por las embarazadas. Cuando no se tienen en cuenta las actividades realizadas en el hogar al medir la actividad fsica realizada por las mujeres sta resulta infravalorada.13 Para poder medir los efectos del ejercicio fsico sobre el embarazo y el feto, y con ello determinar la intensidad y duracin de actividad fsica beneficiosa es necesario contar con un cuestionario que mida los ms aproximadamente posible la actividad fsica realizada durante el embarazo. Dicho cuestionario debe de ser corto en extensin, fcil de entender por las gestantes independientemente de su nivel cultural y autoadministrado. En la actualidad no hay ningn cuestionario de actividad fsica validado en mujeres embarazadas. En el presente estudio nos proponemos validar un cuestionario de actividad fsica en mujeres gestantes. RESULTADOS Y DISCUSIN: OBJETIVOS Evaluar la validez y fiabilidad de un cuestionario auto administrado de actividad fsica, basado en el cuestionario de actividad fsica de Paffenbarger14, en mujeres embarazadas de dos centros de salud, uno urbano y otro periurbano, utilizando como prueba de referencia el acelermetro Caltrac. Conocer la prevalencia de actividad fsica en mujeres embarazadas y los factores asociados. MATERIAL Y METODOS Realizamos un estudio de corte con 50 mujeres en el primer trimestre de gestacin. Se utilizaron 2 cuestionarios: -Cuestionario basado en el cuestionario de actividad fsica de Paffenbarger15 El cual fue utilizado para medir las tendencias de la actividad fsica a lo largo del tiempo en cohortes de alumnos de Harvard. -Cuestionario general que consista en un bloque de preguntas precodificadas para recoger Variables sociodemogrficas: Edad. Estado civil. Sexo. Nivel de Estudios. Etnia. Actividad laboral (ama de casa, trabajo

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remunerado activo o sedentario; cambios en el puesto laboral en los 12 meses anteriores al embarazo). Variables antropomtricas: Talla, Peso (antes del embarazo, en la primera y segunda entrevista). Variables relacionadas con la gestacin: FUR, FPP, FO, SG. Existencia de sangrado en algn momento de la gestacin. Prescripcin mdica de reposo o restriccin de actividad fsica durante la gestacin y motivo de la misma. Seguimiento del embarazo (asistencia pblica o mixta). Variables relacionadas con la prctica de actividad fsica: Presin Arterial (antes del embarazo y durante), Consumo de tabaco (previo al embarazo y en la actualidad). Actividad fsica reglada antes del embarazo. Valoraci.n subjetiva de la intensidad de Actividad Fsica Habitual Diseo y descripcin del cuestionario de actividad fsica: Para conocer el tipo, la frecuencia y el esfuerzo dedicado a las diferentes actividades fsicas realizadas durante el embarazo se utiliz un cuestionario auto administrado sobre actividad fsica habitual en el tiempo libre y general adaptado, a partir del formato del Paffenbarger Physical Activity Questionnarie. Se recogi la actividad fsica referida al momento del embarazo en el que se realiza el cuestionario y a 12 meses antes. Se trata de un cuestionario auto administrado. Para la elaboracin del cuestionario fue necesario traducir y adaptar la redaccin de las preguntas para la poblacin espaola; adems, se realizaron modificaciones en los tipos de ejercicio que se mencionan en el cuestionario, de tal forma que se describen los que la poblacin acostumbra hacer en nuestro medio. Este cuestionario mide el tiempo e intensidad dedicado a la realizacin de 27 actividades incluyendo actividades realizadas en el tiempo libre o de ocio (8 actividades), desplazamientos (2 actividades), actividades en el hogar,(se distingue entre trabajo de casa ligero: 4 actividades y Trabajo intenso: 2 actividades) actividades en el trabajo ( distingue Trabajo Intenso y Ligero) y otras actividades que recoge aqullas que no se citan en la relacin de actividades anteriores y hacen referencias a actividades ms sedentarias (9 actividades). Se incluye una pregunta abierta para poder incluir actividades fsicas realizadas de forma habitual y no incluidas en el cuestionario. Para medir el tiempo dedicado a la realizacin de cada actividad se miden los das a la semana dedicados a la realizacin de la misma y el tiempo dedicado al da (horas o minutos). Para medir la intensidad con que se realiza cada actividad fsica se pide a las gestantes que clasifiquen las distintas actividades en ejercicio fsico leve, moderado e intenso. Se miden las diferentes actividades tanto antes del embarazo como durante el mismo. 3

VALIDACION DEL CUESTIONARIO Participantes: Se invit a participar de forma voluntaria a 50 gestantes que acudieron a las consultas de atencin primaria de dos centros de salud de la provincia de Granada, uno urbano y otro periurbano entre los meses de enero y septiembre del 2005. -Criterios de seleccin: Criterios de inclusin: Mujeres gestantes mayores de 18 aos en primer trimestre de la gestacin con embarazo de bajo riesgo obsttrico. Criterios de exclusin: Diabetes mellitus insulndependiente; Patologa cardiaca o pulmonar que requiera tratamiento mdico; Insuficiencia Renal Crnica; Embarazo de alto riesgo obsttrico; Mujeres sin residencia fija en el entorno donde se realiz el estudio; Mujeres con dificultad para la compresin de las instrucciones necesarias para colaborar en el estudio. Mtodo para la validacin del cuestionario: El cuestionario se valida mediante el acelermetro CALTRAC15 que consiste en una mini computadora que permite medir el gasto energtico total de una persona introduciendo la edad, el peso, la altura y el sexo. Mediante un sensor de movimiento, es capaz de transformar los movimientos en caloras quemadas. Permite determinar no solo el gasto energtico total (CALS USED), sino que tambin discrimina el gasto por actividad. (CALS ACTM). Los resultados que se obtienen permiten calcular un ndice general de la actividad metablica expresado en Kcal/da, y distribuir en tres categoras vinculadas a un nivel de intensidad: ligero, medio e intenso. Las participantes que completaron el cuestionario fueron monitorizadas portando el acelermetro Caltrac las 24 horas del da durante un perodo de 7 das. Se adiestr a las gestantes en la utilizacin del Caltrac y se les pidi que anotasen las horas al da en que no lo portaban, para ducharse o dormir. El acelermetro se les coloco en la cintura, mediante una pestaa en su parte posterior que permite fijarlo a la ropa. Durante las horas de descanso nocturno se les pidi a las gestantes que no portaran el caltrac por la incomodidad que esto supondra, pero que en cambio lo dejasen sobre una superficie lisa y anotaran a la hora en que se acostaban y levantaban. Tambin se les instruy para que anotaran si a lo largo del da dejaban de portar durante ms de una hora el caltrac para nadar, ducharse o permanecer desnudas, indicando el tiempo que no lo portaban. Tras finalizar la monitorizacin y antes de la semana 20 de gestacin se pidi a las gestantes que repitieran el cuestionario de actividad fsica inicial. En todos los casos Existi un intervalo mnimo de 2 semanas entre la cumplimentacin del primer y segundo cuestionario.

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Ninguna gestante fue excluida del estudio por no realizar de forma adecuada la monitorizacin. Participaron 50 gestantes, todas ellas en el primer trimestre de la gestacin. Recogida de datos: El primer contacto con la gestante coincidi con la primera o segunda visita de esta a su mdico de familia o matrona, una vez confirmado el embarazo. En esta primera visita se completo el cuestionario de actividad fsica, atendiendo a la actividad fsica realizada los 12 meses previos al embarazo y la actividad fsica realizada desde el inicio del mismo y el Cuestionario general. El tiempo medio empleo para la recogida de los datos fue de unos 15 minutos. Las gestantes tras completar el cuestionario, se monitorizaron portando el acelermetro Caltrac las 24 horas del da durante 7 das. En una segunda visita, antes de la semana 20 de gestacin se aplic de nuevo el cuestionario para valorar actividad fsica durante el embarazo. Un nico investigador fue el encargado de administrar los cuestionarios y realizar la recogida de datos. Clculo de la Energa consumida Cuestionario de Actividad Fsica: usando el

Los METS son un indicador de la cantidad de energa dedicada a cada actividad fsica respecto a la dedicada en reposo, y son independientes del peso corporal. ANLISIS ESTADSTICO: La base de datos y el anlisis estadstico se elabor en el programa SPSS v 12.0. Se calcularon las tablas de frecuencias para todas las variables de los 2 cuestionarios. Se realizo un anlisis estadstico descriptivo calculando porcentajes y medias (con su correspondiente IC del 95%). Para la comparacin de porcentajes se utilizo la 2 o la prueba exacta de Fisher y para la comparacin de medias se utiliz la prueba t de Student, y la Prueba de KruskalWallis para muestras relacionadas. El nivel de significacin elegido para todo el estudio fue el de p<0.05. En la prueba-reprueba se obtuvo el coeficiente de correlacin de Spearman para determinar la concordancia entre la primera y la segunda medicin del cuestionario. Dado que los valores de actividad fsica no siguen una distribucin normal utilizamos el coeficiente de correlacin de Spearman entre el Cuestionario de Actividad fsica y los valores del Caltrac, para as poder evaluar la validez del cuestionario. A todos los sujetos se les explic verbalmente el objetivo del estudio; se les aclar que los datos obtenidos se utilizaran exclusivamente para este protocolo, y que podan rehusar a participar en l con toda libertad. RESULTADOS

Para calcular la Energa consumida semanalmente se asign un cdigo de actividad y nivel de intensidad (MET) a las distintas actividades incluidas en el cuestionario basndose en el Compedio de Actividades Fsicas (Compedium of Physical Activities)16 . La intensidad de las distintas actividades fsicas se mide en MET= equivalente metablico. Un MET es igual al nmero de caloras que un cuerpo consume mientras est en reposo = 1kcal/kg/hora. A partir de ese estado, los METS se incrementan segn la intensidad de la accin. La relacin de actividades fsicas que contienen el cuestionario se distribuye a su vez en 3 niveles de intensidad en funcin del cdigo de intensidad que corresponda a cada actividad (ligero, medio, intenso). Calculamos las Kcals empleadas en la realizacin de las diferentes actividades en funcin de la frecuencia (F= nmero de veces a la semana en que se practica la actividad fsica), tiempo (T= horas dedicadas a la prctica de la AF) e intensidad (METS) empleada para su realizacin. (I x F x T) Obteniendo as el gasto energtico semanal de cada actividad (METS por semana). Las distintas AF se clasifican a su vez en 5 bloques (actividades realizadas en el tiempo libre, desplazamientos, actividades en el hogar, actividades en el trabajo y otras actividades) se calcula el numero de METS-por semana empleado para la realizacin de cada bloque de AF y los METS totales por semana. 4

La edad media de las participantes en el estudio era 29.30 4.3 aos (rango entre 22 y 41 aos). El nivel cultural era medio-alto (28% haban cursado una diplomatura y el 36% una licenciatura). El 68% estaban casadas, y el 32% solteras. De las 50 gestantes que completaron el estudio, el 86% trabajaban fuera de casa, de estas el 68% a tiempo completo. El 6% haban dejado de trabajar desde el inicio del embarazo. El 46% valoraron su actividad laboral como activa, el 36% como moderadamente sedentaria, y el 16% como sedentaria. El 56 % valoraron su estilo de vida antes del embarazo como activo, el 24 % como intermedio, y el 20% como sedentario. Desde que haba comenzado el embarazo, 48% , 32% y 20% respectivamente. Al 92% el embarazo no les limitaba su actividad fsica habitual.

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Haban decidido que el seguimiento del embarazo fuese realizado de forma exclusiva en la sanidad pblica el 74% de las embarazadas. El 26% restante preferan una asistencia del embarazo mixta. El 42 % de las gestante no eran primparas (0.38 0.69 hijos), el nmero mximo de hijos fue 3. Entre los antecedentes, el 32 % tenan antecedentes familiares de diabetes mellitas y el 42% de HTA. El 20% era fumadoras en el momento de realizar el primer cuestionario, el 4% haba fumado pero lo haba abandonado durante el embarazo, el 18% lo haba abandonado antes de estar embarazadas, y el 58% nunca haba fumado. El 74 % haban ganado peso desde el comienzo del embarazo, con una media de 2.641.58 kilos desde el inicio del embarazo. El IMC Pregestacional era 22.67 3.78 kg/m2 y el gestacional 23.09 3.61 kg/m2. En las tablas 1 y 2 se recogen las caractersticas de la poblacin estudiada. Media DE. EDAD PAS PAD IMC Gana peso desde inicio embarazo Nmero de Abortos Nmero Hijos 0.58 0.785 0.38 0.69 29.30 4.3 100.23 8.95 62.73 7.58 23.09 3.61 2.641.58

Solo el 14% de las embarazadas realizan ejercicio fsico intenso, dedicando 7,41 22,57 horas/semana a la realizacin de actividad fsica vigorosa. Previo al embarazo el 24% realizaba ejercicio fsico intenso, con una media de. 15,46 30,29 horas/semana. Tabla 3. N Nivel Estudios Primarios Graduado Escolar Bachiller o FP Diplomatura Licenciatura Estado civil Soltera Casada Trabaja fuera de casa Ha dejado de trabajar Tras embarazo Fuma Centro de salud La Zubia Chana 39 11 78% 22% 10 20% 3 6.1% 16 34 43 32% 68% 86% 2 6 10 14 18 4,0% 12% 20% 28% 36% Porcentaje

Tabla 2. Caractersticas de la poblacin estudiada

Tabla 1. Caractersticas de la poblacin estudiada

La actividad fsica ms prevalente dentro de las realizadas por las gestantes durante el tiempo libre fue andar o pasear (84%) , las actividades fsicas realizadas en el hogar fueron principalmente cocinar (94%) y fregar el suelo (84%), y las actividades ms prevalentes, dentro de otras actividades fueron ver la TV (100%) y salir con la pareja y los amigos (98%). Previo al embarazo la distribucin de dichas actividades era similar.

Mediante el Caltrac se registr un consumo medio de gasto energtico total (CALS USED) 12549,54 2863,28 Kcal y gasto debido a actividad fsica CALS ACTM 2770,64 1774,97 Kcal. Las mujeres que tienen hijos consumen ms energa semanalmente que las gestantes primparas, siendo esta diferencia significativa (p<0.0001) y obtienen registros con el acelermetro Caltrac de CALS ACTM mayores (p=0.004). Existe correlacin significativa entre la valoracin subjetiva del nivel de actividad fsica diaria como sedentaria, intermedia y activa y los resultados obtenidos con el cuestionario de Actividad Fsica (0.001), pero no se encontraron diferencias significativas respecto a las ACTM medidas con el Caltrac. Las mujeres que fuman realizan ms actividad fsica que el resto. Las mujeres mayores de 30 aos realizan ms ejercicio fsico que las de menor edad. No se encontraron diferencias en funcin del IMC, Estado Civil, Situacin 5

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La Energa consumida semanalmente disminuye en la gestacin respecto a los niveles pregestacionales, siendo esta diferencia significativa. Durante el embarazo las mujeres realizan menos actividad fsica intensa (p=0.004) y sedentaria (p=0.027). (Tablas 3 y 4)

Laboral, Nivel de estudios o Limitacin de la AF por el propio embarazo.

(gasto por actividad) obtenidos con el Caltrac (0.281). La correlacin fue moderada entre los METS semanales de actividad fsica global y los valores medios de CALS USED (gasto energtico total), no encontrndose significacin estadstica.

Tabla 3. Horas semanales dedicadas a la realizacin de ejercicio fsico segn nivel de intensidad

Los valores medios de Gasto Energtico Semanal obtenidos en el primer cuestionario son similares a los valores medios obtenidos en el segundo cuestionario. (277.09 108.24 vs 288.29 114.32), al igual que los valores medios obtenidos para cada subgrupo de actividades fsicas (Tabla 4). Salvo las horas semanales dedicadas a dormir la siesta, andar con bolsas pesadas de la compra, practicar aerobic y realizar excursiones a la montaa. La reproducibilidad o fiabilidad entre la administracin de los 2 cuestionarios fue alta (Coeficiente correlacin Spearman 0.903, p<0.0001). (Tabla 5) Atendiendo al tipo de actividad fsica la reproducibilidad fue mayor cuando se trataba de medir Actividad fsica en el trabajo (0.976) Para medir la Validez del cuestionario, los valores obtenidos en el cuestionario de actividad fsica se compararon con las medidas obtenidas con el acelermetro Caltrac. METS semanales TOTAL Pregestacional Gestacin 1 296.10 123.57 277.09 108.24 Gestacin 2 288.29 114.32
Tabla 4. METS semanales obtenidos en el cuestionario de Actividad Fsica

Tabla 5. Coeficiente de correlacin Spearman entre el cuestionario de Actividad Fsica 1 y 2. ** La correlacin es significativa al nivel 0,01.

DISCUSION Al igual que en estudios previos en nuestro estudio se aprecia como el nivel de Actividad Fsica disminuye durante el embarazo2,3. Hay un descenso de actividad fsica sobre todo en relacin con la actividad fsica realizada durante el tiempo libre o de ocio. Durante el embarazo disminuye el tiempo dedicado a la realizacin de actividades vigorosas o intensas pero aumenta el tiempo dedicada a actividades ligeras o sedentarias. Este descenso en la realizacin de actividad fsica parece no ser atribuido a una limitacin de la actividad fsica derivada del propio embarazo, al menos en el primer trimestre. Los resultados test retest en nuestro estudio muestran una consistencia elevada del cuestionario de AF (coeficiente de correlacin de 0.903), lo que indica una alta fiabilidad y reproducibilidad del cuestionario. Entre la administracin del primer y segundo cuestionario hay un intervalo mnimo de 2 semanas, lo que consideramos un perodo de tiempo suficiente para que el recuerdo de lo contestado en el primer cuestionario no invalide los resultados del segundo cuestionario. En un periodo de 2 semanas no suele haber cambios en el patrn de actividad fsica, si hubisemos espaciado en el tiempo la aplicacin de ambos cuestionarios los coeficientes de reproducibilidad disminuiran. Por tanto consideramos que 2 semanas es el intervalo ideal entre la aplicacin de ambos cuestionarios. Los estudios de reproducibilidad de otros cuestionarios de actividad fsica muestran coeficientes de correlacin altos. Paffenbarger y colaboradores14 participaron en el Harvard Alumni Activity Study Survey (HAAS) y obtuvieron un coeficiente de correlacin en pruebareprueba de 0.76. Chasan-Taber12 obtuvo una r=0.78 al validar su cuestionario de actividad fsica en mujeres embarazadas. Disearon un cuestionario 6

0.03 0.05

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La correlacin entre los valores del cuestionario y las medidas del Caltrac fue moderada (Tabla 6) tal y como se aprecia en otros estudios12. La correlacin fue significativa entre los METS semanales de actividad fsica global y los valores medios de CALS ACTM

autoadministrado, semicuantitativo en el que recogieron 32 actividades. Para la validacin del cuestionario utilizaron como prueba de referencia el acelermetro CSA. A la hora de medir la Validez del cuestionario utilizando como referencia el Caltrac, demostramos una correlacin moderada entre ambos instrumentos tal y como ha ocurrido en estudios previos12.

Se han realizado varios estudios para determinar durante cuantos das es necesario tener monitorizado a un sujeto para poder estimar la AF habitual. En dichos estudios el nmero de das vara de 4 a 12 das dependiendo de la precisin que se quiera obtener11,18. Consideramos que la monitorizacin durante 7 das con el Caltrac es suficiente para estimar la Actividad fsica global. El cuestionario no puede ser usado para calcular Gasto Energtica Total durante el embarazo, de ah que hayamos encontrado una correlacin baja entre la AF medida en el cuestionario y las CALS USED medidas por el Caltrac. El Gasto Energtica Total depende del sexo, edad, talla y peso. Las gestantes fueron monitorizadas con el Caltrac la semana posterior a la realizacin del primer cuestionario, pudiendo esta circunstancia a priori variar el patrn de actividad fsica habitual de las embarazadas (realizar ms ejercicio del habitual para que el nivel de AF parezca menos sedentario, etc.). Sin embargo, tras administrar el segundo cuestionario comprobamos que no hubo modificaciones en la realizacin de actividad fsica, obteniendo una correlacin alta entre los 2 cuestionarios. Para calcular la Energa consumida semanalmente se asign un cdigo de actividad y nivel de intensidad (MET) a las distintas actividades incluidas en el cuestionario basndose en el Compedio de Actividades Fsicas (Compedium of Physical Activities). Los valores del Compedio estn basados en datos obtenidos en hombres y mujeres no embarazadas por lo que dichos valores podran no ser aplicables a mujeres embarazadas. Son necesarios estudios que midan el nivel de actividad fsica en mujeres gestantes. CONCLUSIONES Los resultados obtenidos nos permiten concluir: 1. El cuestionario de Paffenbarger es adecuado para medir la actividad fsica durante el embarazo, requiere poco tiempo para su aplicacin y es fcil de administrar en una poblacin de nivel cultural medio. 2. La utilizacin del Caltrac durante 5 a 7 das no provoca modificaciones en el nivel de actividad fsica apreciables cuando se repite este cuestionario. 3. La validez del cuestionario puede considerarse adecuada para medir el gasto calrico debido a actividad fsica, pero no en relacin con el gasto calrico total.

Tabla 6. Coeficiente de Correlacin Spearman entre el cuestionario de actividad fsica y el Caltrac. *La correlacin es significativa al nivel 0,05.

Nuestro cuestionario tiene la ventaja de ser auto administrado, fcil de comprender por las embarazadas y breve. Pudiendo ser completado en unos 10 minutos dado que las preguntas superfluas han sido eliminadas a la hora de disear el cuestionario. El cuestionario ha sido validado utilizando como prueba de referencia el acelremetro CALTRAC, el cual ha demostrado ser un mtodo directo de medicin de actividad fsica muy til17. Aunque ha demostrado ser un excelente mtodo para medir actividad fsica puede haber errores en los valores obtenidos dado que al llevar el Caltrac en la cintura no se puede medir la actividad realizada con la parte superior del tronco, como por ejemplo cargar peso o planchar. A pesar de todo su principal desventaja reside en el entrenamiento que precisa para poder ser utilizado, lo que requiere cierta colaboracin por parte de la gestante. Limitaciones del estudio: Una limitacin del cuestionario es que se requiere cierto grado de colaboracin de las embarazadas. Las embarazadas ms concienciadas con la realizacin de ejercicio fsico pueden ser las ms motivadas para participar en el estudio, lo que podra sobredimensionar los resultados del estudio. Para la realizacin del estudio se han incluido gestantes slo en el primer trimestre del embarazo. Las actividades realizadas en el trabajo y las realizadas en el hogar suelen mantenerse gran parte del embarazo, pero si suele haber variaciones a lo largo de la gestacin en la realizacin de actividades de ocio. Se utiliz a mujeres en el primer trimestre de gestacin dado que es en esta etapa del embarazo donde resultara ms rentable realizar educacin sanitaria para promover la realizacin de ejercicio fsico, por tanto de cara a una planificar una intervencin sanitaria sobre las gestantes nos interesa medir y conocer la Actividad Fsica en el primer trimestre del embarazo. 7

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Caso de acidosis lctica que interfiere con el anlisis y tratamiento de asma

Tonny V Veenith1 y Abigail Pearce2


1 2

Mdico residente Departamento de Anestesistas, Addenbrookes Hospital, Cambridge, Inglaterra. Correo electrnico: tonny.veenith@doctors.org.uk. Mdico interno, segundo ao, Unidad Neurocientfica de Cuidados Intensivos, Addenbrookes Hospital, Inglaterra. Correo electrnico: abi.pearce@gmail.com.

Este artculo se public el 15 de abril de 2008 en International Archives of Medicine 2008, 1:10. Disponible en: http://www.intarchmed.com/content/1/1/3 Archivos de Medicina 2008, 4(5):1 doi: 10.3823/014

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Veenith y Pearcel; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.

Introduccin: La acidosis lctica normalmente se da en pacientes extremadamente enfermos ingresados en Urgencias. Generalmente se asocia con la hipoxia o la reduccin de perfusin del tejido como consecuencia de un colapso cardiovascular o sepsis. Caso clnico: Este estudio clnico investiga un caso severo de acidosis lctica, con perfusin del tejido normal e oxigenacin, en una paciente de treinta y un aos que presenta un ataque de asma incontrolado. La acidosis se redujo rpidamente al interrumpirse la inhalacin de agonistas beta. Conclusin: La acidosis lctica instigada por la inhalacin de agonistas beta representa un cuadro clnico que fcilmente puede interpretarse errneamente, con el consecuente diagnstico clnico equivocado. An se necesitan ms estudios para establecer la etiologa exacta de la produccin de cido lctico.

A case of lactic acidosis complicating assessment and management of asthma


Introduction. Lactic acidosis often occurs in severely unwell patients presenting to Accident and Emergency. It is commonly associated with either hypoxia or decreased tissue perfusion secondary due to cardiovascular collapse or sepsis. Case presentation: We present a case of severe lactic acidosis in the presence of normal tissue perfusion and oxygenation in a 31-year-old patient with poorly-controlled asthma. Acidosis promptly reversed on discontinuation of inhaled beta-agonists. Conclusion: Lactic acidosis secondary to inhaled beta-agonist administration may be a common scenario which can be misinterpreted very easily and can confuse the clinical picture. Further studies will be needed to establish the exact aetiology of this lactic acid production.

Introduccin
La acidosis lctica se diagnostica mediante la acidosis metablica, que se asocia a una elevada concentracin srica del lactato. Normalmente aparece en pacientes severamente enfermos ingresados en Urgencias, y se suele relacionar o bien con la hipoxia o con la reduccin de la perfusin del tejido debido a un colapso cardiovascular o sepsis. El uso de ciertos frmacos, incluido Salbutamol, puede ocasionar el aumento del srico lctico. 1

A XF , mujer de origen caucasiano, se le diagnostic un ataque asmtico incontrolado que requiri ingreso hospitalario repetido durante aproximadamente diez aos [1]. Por lo dems, su estado de salud era favourable y sin complicaciones significativas. Sus frmacos habituales eran Salbutamol inhalado, el inhalador Fluticasona, Salbutamol nebulizado, Salmeterol, Montelukast 10 mg, Telofilina 300 mg dos veces al da, Vitamina D3 y Lansoprazol.

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Despus, se elimin la administracin del salbutamol nebulizado, con lo que la acidosis lctica se redujo inmediatamente. La paciente fue trasladada al pavelln general y fue dada de alta eventualmente.

Discusin
El salbutamol es un agonista beta asociado con multitud de efectos secundarios sistemticos. Uno de los efectos secundarios menos reconocidos del salbutamol que acarrea repercusiones clnicas es la acidosis lctica. La acidosis lctica se asocia normalmente con o bien la hipoxia o la perfusin reducida del tejido debido a un colapso cardiovascular o una sepsis [2]. Existe diversidad de opiniones en cuanto a la patognesis de la acidosis lctica en el asma. La opinin ms generalizada es que se debe a la fatiga de los msculos respiratorios [3]. Otra explicacin aceptada es que puede deberse a los efectos de la isquemia y la hipoxia en el hgado, lo cual era poco probable en esta paciente puesto que su funcionamiento heptico era normal [4]. En pacientes voluntarios con un buen estado de salud, el salbutamol aumenta el consumo de oxgeno al incrementar el ndice metablico y el srico lctico. Esto afecta a pacientes con asma severa, al aumentar los sntomas de quienes tienen ya reservas ventilatorias limitadas [5]. En pacientes embarazadas, los niveles de lactato aumentan cuando se les administra Ritrodina (un agonista beta) para la tocolisis [6]. Tambin se ha documentado un aumento del srico lctico en pacientes peditricos a los que se les haya administrado salbutamol nebulizado [7]. Dichos casos se resolvieron tras la suspensin del frmaco. La acidosis lctica se manifiesta mas intensamente con el salbutamol intravenoso que con el salbutamol nebulizado, por lo que el primero no debe administrarse rutinariamente [8].

Fig. 1: Gasometra del flujo sanguneo arterial antes y despus de la interrrupcin del Salbutamol. Los sntomas clnicos y la presin arterial de la paciente mejoraron dramticamente tras la interrupcin del Salbutamol. El grfico muestra la presin arterial sangunea 11 y 48 horas despus de eliminarse la administracin de Salbutamol.

Durante tres das, la paciente estuvo ingresada con un historial de tos con esputo verdoso, sibilancia y disnea. Inicialmente, la paciente se autoadministr inhalando Salbutamol y broncodilatadores nebulizados sin que hubiera mejora. La paciente continu deteriorando, por lo que en Urgencias se le continu administrando Salbutamol nebulizado, y ms tarde se la traslad a la UCI. Cuando ingres, no presentaba sntomas de hipoxia, infecciones o hipovolemia, como demostraron las observaciones clnicas, la vigilancia constante, y los exmenes clnicos tales como una gasometra sangunea, un hemograma completo, la protena c-reactiva y una radiografa del trax. En la UCI, la paciente se quej de un emperoramiento de disnea, a pesar de una mejora objetiva en el ndice mximo del flujo respiratorio y de la sibilancia. En esos momentos, la gasometra arterial mostr un aumento de la acidosis metablica con incremento del lactato. En el estudio clnico, se descartaron las causas ms frecuentes de la acidosis metablica, incluidos la hipoxia, hipovolemia y sepsis. Se sospech que la acidosis lctica haba sido provocada por el salbutamol nebulizado, por lo que se espaciaron los intervalos de la dosis. Como consecuencia, se redujo el nivel cido del srico lctico (Fig.1). 2

Conclusin
En la paciente XF, la eliminacin de sibilancia se resolvi mediante un tratamiento intensivo con salbutamol, pero a expensas de la acidosis lctica. Esto tiene su importancia porque la acidosis de por s puede dar lugar a hiperventilacin y sensacin de disnea, las cuales pueden fcilmente interpretarse errneamente como una respuesta fallida al tratamiento, tal y como demuestra el caso clnico expuesto. La acidosis lctica provocada por la administracin de agonistas beta inhalados es una situacin comn que puede diagnosticarse errneamente con gran facilidad, confundiendo el cuadro clnico. Se necesitan estudios subsiguientes para establecer la etiologa exacta de la produccin de cido lctico.

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Intereses competitivos Los autores declaran no tener inters competititivo en esta publicacin. Contribuciones Ambos autores estuvieron involucrados en la produccin de este artculo. Reconocimiento La paciente di su consentimiento para la publicacin de este caso clnico.

Referencias
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Glaucoma agudo de angulo cerrado bilateral 360 inducido por paroxetina


Virginia Bautista Ruescas, Samuel Gonzlez-Ocampo Dorta
Servicio de Oftalmologa del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. C/ Hermanos Falc s/n CP: 02002 Albacete Emails: vbautista82@hotmail.com, s.gonzalezocampo@gmail.com

Archivos de Medicina 2008, 4(5):5

doi: 10.3823/012

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Baustista Ruescas, Gonzlez-Ocampo Dorta; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.

Una mujer de 59 aos fue diagnosticada de depresin y comenz tratamiento con Paroxetina, a los cinco das del inicio de dicho tratamiento acude a urgencias de oftalmologa por dolor y disminucin acusada de la agudeza visual, encontrando un glaucoma agudo de ngulo cerrado bilateral con tensiones de 60 mmHg en OD y de 36 mmHg en OI. Los sntomas desaparecieron y la PIO se normaliz tras tratar de forma aguda con hipotensores y pilocarpina, y retirar la Paroxetina. Este caso nos muestra que la aparicin del glaucoma pudo estar relacionada con la ingestin de Paroxetina.

Bilateral Acute Angle Closure Glaucoma 360 After Administration Of Paroxetine


A 59 year old woman was diagnosed with depression and she commenced treatment with Paroxetine, after five days of treatment she complained of painful eyes with blurred vision. Ophthalmic examination revealed bilateral acute angle closure glaucoma with intraocular pressures measured of 60 and 36 mmHg in the right and left eyes, respectively. These symptoms disappeared and intraocular pressure normalized after she started treatment with ocular hypotensive agents and pilocarpine, and the withdrawal of Paroxetine. This case suggests a possible relationship between ingestion of Paroxetine and appearance of acute glaucoma.

Introduccin
La Paroxetina en un antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina ampliamente utilizado en la actualidad para el tratamiento de la depresin. Tiene pocos efectos anticolinrgicos a diferencia de los antidepresivos tricclicos, pero entre esos efectos se puede encontrar midriasis, que podra ser el desencadenante de glaucoma agudo en pacientes con ngulo estrecho. Sin embargo tambin se ha postulado, tras algunos estudios que demuestran la presencia de receptores de serotonina en el iris, el cuerpo ciliar y la conjuntiva, que dichos frmacos interfieran en el normal funcionamiento del sistema de produccin y drenaje del humor acuoso. 1 CASO CLNICO Mujer de 59 aos, alrgica al Nolotil, con antecedentes de HTA, artritis reumatoide y asma en tratamiento con Zocor, Deflacort, Arava, Spiriva, Anasma, Lansoprazol, Ventolin desde hacia varios aos. Diagnosticada recientemente de depresin en tratamiento desde hacia un mes con Trankimacn y desde haca 5 das con paroxetina. Episodio de trombosis en ojo derecho haca 10 aos con defecto del campo visual residual. Acudi por la maana a Urgencias de oftalmologa por dolor desde la noche anterior en ojo derecho y disminucin de agudeza visual. En la exploracin se recoge agudeza

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visual ojo derecho: cuenta dedos a 10 cm. Agudeza visual ojo izquierdo: 0,7 no mejora con estenopeico. En la BMC de OD se apreciaba enrojecimiento ciliar, edema corneal microqustico, cmara anterior central II y perifrica I; no se observaba tyndall, ni rubeosis de iris. En la BMC de OI no se apreciaba edema, con cmara anterior central grado II y perifrica grado I, sin rubeosis de iris ni tyndall. No se apreciaron en ninguno de los ojos sinequias pupilares, ni precipitados querticos. El cristalino mostraba una leve opacificacin crticonuclear en ambos ojos. Las pupilas en midriasis media parcialmente reactiva. La PIO era de 60 mmHg en OD y de 36 mmHg en OI. La gonioscopia mostr un cierre angular de 360 en el ojo izquierdo siendo imposible en el ojo derecho por el edema corneal. La paciente no refera haber tenido nunca una sintomatologa parecida, ni refera antecedentes familiares de glaucoma. El fondo de ojo de OI era normal, no siendo valorable en el ojo derecho. Se trat a la paciente con Pilocarpina al 2% en ambos ojos, ms Timoftol en ojo derecho y Glicerotens va oral (1,5 ml por Kg de peso), y se volvi a tomar la PIO con el tonmetro de Goldman hallndose PIO OD: 14 y PIO OI: 8. Seguidamente se le realizaron iridotomas YAG en OD a las 1 y 11 horas, en el OI a las 11 horas. Se retir el tratamiento con Paroxetina y se indic Tobradex colirio 1 gota 3 veces al da. La paciente fue revisada tres das ms despus registrando en la exploracin una AV OD: 0,3 mejorando con estenopeico a 0,5 y OI: 0,9 mejorando a 1, ausencia de edema corneal, PIO OD de 12 mmHg y OD: 16 mmHg y estudio con gonioscopio ngulo grado 2 en cuadrante superior OD y grado 1 en el resto de cuadrantes y ngulo grado 1 en todos los cuadrantes de OI, sin visualizacin de neovasos en ambos. En la fundoscopia se observa palidez temporal papilar en ojo derecho siendo el resto normal. DISCUSION El glaucoma primario de ngulo cerrado es una patologa en la que se produce un aumento de la PIO rpido como resultado de la obstruccin del drenaje del humor acuoso por el cierre parcial o completo de ngulo de la cmara anterior por el iris. La enfermedad ocurre en ojos predispuestos anatmicamente. La causa ms frecuente es por bloqueo pupilar. En las persona de raza blanca supone alrededor del 6% de todos los glaucomas y afecta a 1/1000 personas mayores de 40 aos de edad. Un episodio de glaucoma agudo de ngulo estrecho puede ser desencadenado en ojos predispuestos por midriticos tpicos y raramente con mipicos, acomodacin persistente (lectura), ambientes convoca luz y anticolinrgicos sistmicos.

la recaptacin de serotonina (ISRS). Su uso se ha extendido para el tratamiento de cuadros ansiosodepresivos por su buena tolerancia y por los pocos efectos secundarios que presentan. A diferencia de otros antidepresivos como los tricclicos, frmacos que han demostrado, y se recoge ampliamente en la literatura, sus efectos secundarios debido a su accin sobre los receptores muscarnicos colinrgicos, los ISRS tienen pocos efectos anticolinrgicos; pero entre esos efectos se puede encontrar midriasis, que podra ser el desencadenante mediante bloqueo pupilar de episodios de glaucoma agudo de ngulo estrecho en pacientes con ojos anatmicamente predispuestos. Sin embargo tambin se ha postulado, tras algunos estudios que demuestran la presencia de receptores de serotonina en el iris, el cuerpo ciliar y la conjuntiva de ojos humanos, que los inhibidores de la recaptacin de serotonina interfieran en el normal funcionamiento del sistema de produccin y drenaje del humor acuoso, aunque este campo est aun en estudio [8] [9]. El hecho de que la paciente no hubiese modificado su tratamiento habitual hasta el inicio del tratamiento con paroxetina cinco das antes del cuadro, y la ausencia de episodios previos similares o clnica compatible hubiesen tenido lugar de manera espontnea, nos llev a fijarnos en este frmaco como posible desencadenante. En nuestro caso el mecanismo que parece haber ocasionado el cuadro de glaucoma agudo es el bloqueo pupilar por la midriasis que produjo el efecto de la paroxetina. Desde 1991 se ha recogido varios casos similares al nuestro con distintos ISRS como la fluoxetina, el citalopram y la paroxetina, lo que nos hace plantearnos, como se recoge ya en algunas de las ultimas publicaciones, si no sera necesario evaluar con un estudio gonioscpico a aquellos pacientes que vayan a tomar ISRS, dado que un episodio de glaucoma agudo de ngulo cerrado es una emergencia que pone en peligro la visin. Sin embargo, el uso de estos frmacos esta hoy en da tan ampliamente establecido y la prevalencia de patologa depresiva es tan alta en la sociedad actual, que consideramos que un screening a todos los pacientes en tratamiento con antidepresivos no sera factible. Pero planteamos que cabra proponer a los mdicos de atencin primaria y a los especialistas en psiquiatra y geriatra la posibilidad de incluir en sus historias clnicas, a pacientes que van a iniciar tratamiento antidepresivo con ISRS y tricclicos, antecedentes personales y familiares de glaucoma, especialmente si son de ngulo cerrado, con el fin de que sean evaluados por un oftalmlogo o al menos informados de los sntomas de esta patologa para que los pacientes los identifiquen y puedan solicitar ayuda en caso de notar alguno de ellos.

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La Paroxetina, junto a la fluoxetina, sertralina y citalopram son antidepresivos de primera lnea en tratamiento actual de la depresin cuyo mecanismo accin se basa en la inhibicin selectiva presinptica

el el de de 2

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Glaucoma agudo de angulo cerrado bilateral 360 inducido por paroxetina


Virginia Bautista Ruescas, Samuel Gonzlez-Ocampo Dorta
Servicio de Oftalmologa del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. C/ Hermanos Falc s/n CP: 02002 Albacete Emails: vbautista82@hotmail.com, s.gonzalezocampo@gmail.com

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doi: 10.3823/012

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2008 Baustista Ruescas, Gonzlez-Ocampo Dorta; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.

Una mujer de 59 aos fue diagnosticada de depresin y comenz tratamiento con Paroxetina, a los cinco das del inicio de dicho tratamiento acude a urgencias de oftalmologa por dolor y disminucin acusada de la agudeza visual, encontrando un glaucoma agudo de ngulo cerrado bilateral con tensiones de 60 mmHg en OD y de 36 mmHg en OI. Los sntomas desaparecieron y la PIO se normaliz tras tratar de forma aguda con hipotensores y pilocarpina, y retirar la Paroxetina. Este caso nos muestra que la aparicin del glaucoma pudo estar relacionada con la ingestin de Paroxetina.

Bilateral Acute Angle Closure Glaucoma 360 After Administration Of Paroxetine


A 59 year old woman was diagnosed with depression and she commenced treatment with Paroxetine, after five days of treatment she complained of painful eyes with blurred vision. Ophthalmic examination revealed bilateral acute angle closure glaucoma with intraocular pressures measured of 60 and 36 mmHg in the right and left eyes, respectively. These symptoms disappeared and intraocular pressure normalized after she started treatment with ocular hypotensive agents and pilocarpine, and the withdrawal of Paroxetine. This case suggests a possible relationship between ingestion of Paroxetine and appearance of acute glaucoma.

Introduccin
La Paroxetina en un antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina ampliamente utilizado en la actualidad para el tratamiento de la depresin. Tiene pocos efectos anticolinrgicos a diferencia de los antidepresivos tricclicos, pero entre esos efectos se puede encontrar midriasis, que podra ser el desencadenante de glaucoma agudo en pacientes con ngulo estrecho. Sin embargo tambin se ha postulado, tras algunos estudios que demuestran la presencia de receptores de serotonina en el iris, el cuerpo ciliar y la conjuntiva, que dichos frmacos interfieran en el normal funcionamiento del sistema de produccin y drenaje del humor acuoso. 1 CASO CLNICO Mujer de 59 aos, alrgica al Nolotil, con antecedentes de HTA, artritis reumatoide y asma en tratamiento con Zocor, Deflacort, Arava, Spiriva, Anasma, Lansoprazol, Ventolin desde hacia varios aos. Diagnosticada recientemente de depresin en tratamiento desde hacia un mes con Trankimacn y desde haca 5 das con paroxetina. Episodio de trombosis en ojo derecho haca 10 aos con defecto del campo visual residual. Acudi por la maana a Urgencias de oftalmologa por dolor desde la noche anterior en ojo derecho y disminucin de agudeza visual. En la exploracin se recoge agudeza

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visual ojo derecho: cuenta dedos a 10 cm. Agudeza visual ojo izquierdo: 0,7 no mejora con estenopeico. En la BMC de OD se apreciaba enrojecimiento ciliar, edema corneal microqustico, cmara anterior central II y perifrica I; no se observaba tyndall, ni rubeosis de iris. En la BMC de OI no se apreciaba edema, con cmara anterior central grado II y perifrica grado I, sin rubeosis de iris ni tyndall. No se apreciaron en ninguno de los ojos sinequias pupilares, ni precipitados querticos. El cristalino mostraba una leve opacificacin crticonuclear en ambos ojos. Las pupilas en midriasis media parcialmente reactiva. La PIO era de 60 mmHg en OD y de 36 mmHg en OI. La gonioscopia mostr un cierre angular de 360 en el ojo izquierdo siendo imposible en el ojo derecho por el edema corneal. La paciente no refera haber tenido nunca una sintomatologa parecida, ni refera antecedentes familiares de glaucoma. El fondo de ojo de OI era normal, no siendo valorable en el ojo derecho. Se trat a la paciente con Pilocarpina al 2% en ambos ojos, ms Timoftol en ojo derecho y Glicerotens va oral (1,5 ml por Kg de peso), y se volvi a tomar la PIO con el tonmetro de Goldman hallndose PIO OD: 14 y PIO OI: 8. Seguidamente se le realizaron iridotomas YAG en OD a las 1 y 11 horas, en el OI a las 11 horas. Se retir el tratamiento con Paroxetina y se indic Tobradex colirio 1 gota 3 veces al da. La paciente fue revisada tres das ms despus registrando en la exploracin una AV OD: 0,3 mejorando con estenopeico a 0,5 y OI: 0,9 mejorando a 1, ausencia de edema corneal, PIO OD de 12 mmHg y OD: 16 mmHg y estudio con gonioscopio ngulo grado 2 en cuadrante superior OD y grado 1 en el resto de cuadrantes y ngulo grado 1 en todos los cuadrantes de OI, sin visualizacin de neovasos en ambos. En la fundoscopia se observa palidez temporal papilar en ojo derecho siendo el resto normal. DISCUSION El glaucoma primario de ngulo cerrado es una patologa en la que se produce un aumento de la PIO rpido como resultado de la obstruccin del drenaje del humor acuoso por el cierre parcial o completo de ngulo de la cmara anterior por el iris. La enfermedad ocurre en ojos predispuestos anatmicamente. La causa ms frecuente es por bloqueo pupilar. En las persona de raza blanca supone alrededor del 6% de todos los glaucomas y afecta a 1/1000 personas mayores de 40 aos de edad. Un episodio de glaucoma agudo de ngulo estrecho puede ser desencadenado en ojos predispuestos por midriticos tpicos y raramente con mipicos, acomodacin persistente (lectura), ambientes convoca luz y anticolinrgicos sistmicos.

la recaptacin de serotonina (ISRS). Su uso se ha extendido para el tratamiento de cuadros ansiosodepresivos por su buena tolerancia y por los pocos efectos secundarios que presentan. A diferencia de otros antidepresivos como los tricclicos, frmacos que han demostrado, y se recoge ampliamente en la literatura, sus efectos secundarios debido a su accin sobre los receptores muscarnicos colinrgicos, los ISRS tienen pocos efectos anticolinrgicos; pero entre esos efectos se puede encontrar midriasis, que podra ser el desencadenante mediante bloqueo pupilar de episodios de glaucoma agudo de ngulo estrecho en pacientes con ojos anatmicamente predispuestos. Sin embargo tambin se ha postulado, tras algunos estudios que demuestran la presencia de receptores de serotonina en el iris, el cuerpo ciliar y la conjuntiva de ojos humanos, que los inhibidores de la recaptacin de serotonina interfieran en el normal funcionamiento del sistema de produccin y drenaje del humor acuoso, aunque este campo est aun en estudio [8] [9]. El hecho de que la paciente no hubiese modificado su tratamiento habitual hasta el inicio del tratamiento con paroxetina cinco das antes del cuadro, y la ausencia de episodios previos similares o clnica compatible hubiesen tenido lugar de manera espontnea, nos llev a fijarnos en este frmaco como posible desencadenante. En nuestro caso el mecanismo que parece haber ocasionado el cuadro de glaucoma agudo es el bloqueo pupilar por la midriasis que produjo el efecto de la paroxetina. Desde 1991 se ha recogido varios casos similares al nuestro con distintos ISRS como la fluoxetina, el citalopram y la paroxetina, lo que nos hace plantearnos, como se recoge ya en algunas de las ultimas publicaciones, si no sera necesario evaluar con un estudio gonioscpico a aquellos pacientes que vayan a tomar ISRS, dado que un episodio de glaucoma agudo de ngulo cerrado es una emergencia que pone en peligro la visin. Sin embargo, el uso de estos frmacos esta hoy en da tan ampliamente establecido y la prevalencia de patologa depresiva es tan alta en la sociedad actual, que consideramos que un screening a todos los pacientes en tratamiento con antidepresivos no sera factible. Pero planteamos que cabra proponer a los mdicos de atencin primaria y a los especialistas en psiquiatra y geriatra la posibilidad de incluir en sus historias clnicas, a pacientes que van a iniciar tratamiento antidepresivo con ISRS y tricclicos, antecedentes personales y familiares de glaucoma, especialmente si son de ngulo cerrado, con el fin de que sean evaluados por un oftalmlogo o al menos informados de los sntomas de esta patologa para que los pacientes los identifiquen y puedan solicitar ayuda en caso de notar alguno de ellos.

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La Paroxetina, junto a la fluoxetina, sertralina y citalopram son antidepresivos de primera lnea en tratamiento actual de la depresin cuyo mecanismo accin se basa en la inhibicin selectiva presinptica

el el de de 2

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Artculo de Revisin

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La adolescencia y su importancia para la vida


Lucia Raysa Menndez-Lpez1,*, Geovani Rodrguez-Romero2, Margarita Salabarria2, Marta Izquierdo-Casino3
1

Especialista de primer Grado de Ginecobstetricia, Profesora Instructora, MsC. Atencin Integral en la Mujer. Diplomada en Ginecologa Infanto Juvenil y Salud Sexual del Adolescente. Email. raiza@infomed.sld.cu. 2Especialista de 2do Grado de Ginecobstetricia, Profesor Asistente. MsC. Atencin Integral en la Mujer. 3Especialista de primer Grado de Ginecobstetricia, MsC. Atencin Integral en la Mujer Diplomada en Ginecologa Infanto Juvenil y Salud Sexual del Adolescente.

Archivos de Medicina 2008, 4(5):3

doi: 10.3823/010

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Menndez-Lpez et al; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.
La adolescencia es un momento de la escala de la vida que forma los valores y decide fortalezas sociales, psicolgicas y sexuales, incluso es el momento de definir proyectos de vida y crear sus propias bases para el desarrollo individual y de la sociedad. En ese sentido se hace necesario evaluar conductas para con los adolescentes que puedan desarrollar acciones positivas ante factores y conductas de riesgo. Es desde esa perspectiva que jvenes y adolescentes emergen de forma importante en polticas de trabajo en temas tan vitales como la salud reproductiva y sexual. Es este grupo de la poblacin el que ms se enfrenta al riesgo, incluso lo asume como un fenmeno natural de su desarrollo, los derechos reproductivos incluyen derechos humanos. Reconocerlos como tal a nivel nacional e internacional y priorizar a jvenes y adolescentes es cada ms importante, por eso son necesarios los conocimientos y recursos para poder ejercer estos derechos. A los estudiosos en esta esfera, nos toca evaluar temas tan polmicos como el aborto, las ITS, el VHS/SIDA y la anticoncepcin, entre otros.

The Adolescents and their importance to life


Adolescence is a moment in the scale of life that forms ralves and decides social, scicological and sexual force it is also a moment to define lifes proyects and create their own base for individual development and of society. In that sense it is necessary evaluate and check actituds towards adolescents that can develop positive action in front of factors and risk conducts is the form in which youngsters and adolescents emerge highly in work policies in vital aspects as reproductive and sexual health. It is this group of the population that mostly faces the risk and assumes it as a natural phenomenon of their development .The reproductive rights include the human rights recognized at national and international levels and prioritise youngsters and adolescents is more important that is why it is necessary the resources and the knowledge to execute these rights. To the studiers of this subject is left to evaluate such a polemic theme as abortion, STI, SHV/AIDS and anticonceptives as athers.

Introduccin

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La adolescencia es el perodo de la vida de los seres humanos que transcurre entre los 10 y 19 aos de edad, donde existen cambios biolgicos, psquicos y sociales, que varan segn el contexto cultural y socioeconmico 1

en el que se desarrolle el individuo El mundo de hoy est habitado por la mayor generacin de jvenes de toda la historia de la humanidad y la nueva generacin ser an mayor. (1,2). Pero el centro de la problemtica de la Salud Reproductiva en los adolescentes est en su conducta sexual, y constituye una preocupacin demogrfica y social.

Slo en los pases en desarrollo hay hoy ms de 1000 millones de personas entre 10 a 19 aos de edad. El embarazo y el parto durante la adolescencia acarrean importantes riesgos, ensombrecen la lucidez de esas edades y destruyen esperanzas y proyectos de vida. Nias de 15 a 19 aos de edad paren 15 millones de nios cada ao y mueren ms nias por causas relacionadas con el embarazo, en este grupo de edades que por ninguna otra causa. En Cuba para el 2008 la poblacin entre 10 a 19 aos ser de 1 534 183, lo que representa el 13,6% del total de poblacin del pas (3). Cinco millones de adolescentes, la mayora solteras, se realizan abortos cada ao, muchos de los cuales son realizados de forma insegura, condicin que aumenta la incidencia de la morbilidad y la mortalidad materna (1,3, 4). La iniciacin de las relaciones sexuales es cada vez ms precoz en todos los pases del mundo, en Cuba por ejemplo, la edad promedio es de 15 aos en las fminas y alrededor de 12 aos en los varones. Aproximadamente el 50% de los adolescentes menores de 12 aos, en la regin de las Amricas son sexualmente activos. Adems de la iniciacin de las relaciones sexuales cada vez ms tempranas, se observa un elevado nmeros de casos de ITS, ligada a la actividad sexual irresponsable. La OMS estima que anualmente se presentan en todo el mundo ms de 340 millones de casos de ITS curables y que por lo menos un milln de contagios ocurren cada da (5-9). Solamente para Latinoamrica y el Caribe se estimaron entre 35 y 40 millones de casos de este grupo de ITS y ms de 100 000 infecciones promedio por da (10-14). Alrededor de la mitad de las infecciones nuevas por el VIH ocurren en personas de 15 a 24 aos de edad, esta enfermedad se ha transformado en la ms devastadora de la humanidad comprometiendo alrededor de 14 000 millones de hombres, mujeres y nios y son los adolescentes los mas vulnerables al contagio, segn el Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONU/SIDA) y la OMS. Existe desde el punto de vista psicolgico un aspecto en los adolescentes en relacin al proceso de enfermedad / muerte, ellos se creen ajenos a los problemas de salud, los aborda un pensamiento mgico que los exonera del peligro actitud esta que potencializa las conductas de riesgos (14,15).

ITS, las conductas violentas o antecedentes penales en el seno muchas veces de familias disfuncionales.(9),(10) Es crucial el papel que juega la familia y el personal de salud multidisciplinario ante el desequilibrio salud enfermedad cuando se trata de jvenes y adolescentes y si el problema de salud es en la esfera sexual y reproductiva es aun ms importante por lo que representa para el presente y el futuro (15,16). Es en el perodo de la adolescencia donde se establece un debilitamiento en la comunicacin con la familia , con tendencias a centrarse en la toma de decisiones propias en esferas tan importantes como es la sexual y reproductivas incluyendo el manejo de sus consecuencias, unos de los problemas actuales en la relacin familia- adolescente es la comunicacin fluida en torno a la sexualidad, incluso en ocasiones se manejan los temas con tabes y mitos por partes de los adultos con nula aceptabilidad por los jvenes y adolescentes incluso en la mayora de los casos las familias se encuentra desorientada acerca de cmo enfrentar la sexualidad de los adolescentes no entendiendo la situacin real actual de los adolescentes en estas esferas de la vida. El camino de los adolescentes est lleno de riesgos, si tenemos conciencia de que existen nuestro deber es trabajar para despejarlo, debemos acercarnos a su mundo y aun cuando nos parezca bien difcil no es imposible (16). El Aborto. Un embarazo en penumbra. La prctica del aborto acompa a la humanidad desde pocas inmemoriales .Es el mtodo ms antiguo conocido por el hombre para terminar un embarazo no deseado, El aborto como paradigma o conflicto morales, es uno de los temas ms controversiales en el mundo por la ciencia la sociedad y la religin. El aborto y la adolescencia han ido de la mano desde el mismo comienzo de la vida multiplicando el riesgo de esta nociva prctica (4, 6). El aborto es un problema se salud dada su magnitud, con los daos y repercusin sicolgica en mujeres y parejas jvenes, lo que agravan cuando se le sumas complicaciones, creando morbimortalidad en las pacientes (7). Cada da se realizan en el mundo 55 000 abortos en condiciones riesgosas. El 95 % se realizan en pases en vas de desarrollo y conducen a la muerte a ms de 200 mujeres diariamente, 4.4 millones de abortos cada ao en jvenes (10 a 24 aos). Se encuentra entre las primeras causas de muerte en las adolescentes. En el mundo ms de 15000 000 de los adolescentes entre los 15 y los 19 aos practican el aborto. En Cuba 1 de cada 4 abortos tienen lugar en mujeres menores de 20 aos, proporcin similar a la de todos los nacimientos que ocurren entre las adolescentes (8). 2

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Otros factores de riesgos asociados al VIH/SIDA en adolescentes y jvenes de ambos sexos son los antecedentes de abortos, las adicciones, antecedentes de

Es tambin de sealar que los abortos en muchos lugares del mundo, se realizan en condiciones de riesgos y de forma no legal y dentro de este problema para la salud reproductiva estn los adolescentes y jvenes, se registran en mundo alrededor de 20 millones de abortos ilegales para un 43,8%. El 62% de la poblacin mundial vive en los 64 pases donde el aborto es legal y el 38% de la poblacin viven en pases donde el aborto est totalmente prohibido (10,11,13). Una poltica de aborto legal ms liberal puede reducir a la larga la incidencia de abortos criminales y la disminucin de la morbimortalidad, pero la alta incidencia en el uso del aborto en el mundo nos hace pensar en la necesidad de programas de educacin sexual que favorezcan el conocimiento en este campo, as como una adecuada poltica de planificacin familiar que nos permita reducir el uso indiscriminado del aborto. (5), (7) La problemtica del aborto en la adolescentes tiene caractersticas bien definidas en la esfera biolgica, psicolgica y social, y por dems el comportamiento inocente, la ambivalencia afectiva respecto al embarazo, el ajeno conocimiento del peligro del aborto de estas jvenes hacen que lleguen a la decisin de terminacin del embarazo de forma tardas, incluso buscando apoyos en grupos de pares o parejas, no en los padres. Para todos es bien conocido que el aborto en condiciones favorables y con todas la exigencias medicas para su realizacin no las exonera de complicaciones tanto mediatas como tardas, donde se puede causar un dao en la salud reproductiva de estas adolescentes incluso de forma irreversibles, donde se encuentran patologas tan importantes como infertilidad, dolor plvico crnico, enfermedad inflamatoria plvica y embarazo ectpico entre otras (16). El aborto tiene un impacto demogrfico, si se tiene en cuenta que somos el pas latinoamericano con la tasa de natalidad ms baja 11,3% (ao 2006), y la tasa ms baja de fecundidad de Latinoamrica 1,5%.( ao 2006). En Cuba se estima que el 75% de los embarazos durante la adolescencia terminan en un aborto (14). Para las adolescentes en particular, se plantea que cada ao, 17 millones de ellas tienen un parto, 60 000 mueren durante ste y entre dos y cuatro millones se someten al aborto y la mayora de estos en condiciones de riesgos (14). Resulta imperativo profundizar en las razones que llevan a la adolescente a tomar la decisin de abortar, as como enfrentar la realizacin del proceder desde la ptica de la promocin de los DERECHOS HUMANOS y la aplicacin de los principios bioticos (9). Podemos afirma que el aborto en la adolescencia constituye un elemento fundamental que afecta la salud reproductiva, si bien es cierto que se ha logrado una 3

evidente reduccin de la mortalidad en nuestro pas relacionado con este proceder no podemos decir lo mismo de la morbilidad , por lo que nos queda mucho por hacer en relacin con la educacin sexual de las nuevas generaciones ,as como con las de los padres y que se debe trabajar para garantizar servicios e informacin de anticoncepcin de alta eficacia y que sean de fcil acceso a este sector vital de nuestra poblacin ,adems para reducir las tasa de abortos en las adolescentes es necesario un empeo mancomunado de toda la sociedad formando valores morales y tnicos sobre la basa de familias armnicas ,estables. La posibilidad de incidir en la disminucin del embarazo en la adolescencia atraviesa por la construccin del gnero, en un dilogo abierto, crtico y franco con los y las adolescentes. La informacin que se les brinda a los y las adolescentes acerca de su sexualidad, a travs de los mecanismos del silencio, de la censura de los padres y madres y sectores educativos, as como la visin reproductiva, acrtica y poco dialogante, facilita el embarazo en la adolescencia y si debemos resaltar. Algunos grupos piensan que somos demasiado jvenes para saber. Deberan tener presente que somos demasiado jvenes para morir". Infecciones de Transmisin Sexual / VIH/SIDA. (El desarrollo de la sexualidad y del amor es una hermosa senda, que enriquece la vida y le proporciona la ms excelsa plenitud .Las mculas que lo distorsionan pueden y deben ser evitadas). Las ITS constituyen una verdadera epidemia. Se reportan alrededor de 340 millones de casos nuevos de I.T.S curables cada ao, corresponden a las Amricas una cifra de alrededor de 50 millones, un milln de contagios cada da. Las tasas ms elevadas de Infecciones de Transmisin Sexual (I.T.S.), incluida la infeccin por el V.I.H., se hallan en los jvenes entre 20 y 24 aos de edad, seguidos por los adolescentes entre 15 y 19 aos, El 28% de las adolescentes son positivas a una I.T.S. (1), (2), (3) Se estima que 1/3 de todas las mujeres sexualmente activas menores de 20 aos tiene una infeccin genital por PVH. El Papiloma Virus Humano (VPH) es un A D N virus, constituido bsicamente por una cadena de A D N rodeado por una cpsula proteica). Las adolescentes constituyen el 50% de todas las mujeres portadoras de infecciones genitales Herpticas. En mujeres jvenes sexualmente activas la frecuencia de la infeccin por PVH es tan alta que una persona puede infectarse, curarse espontneamente y volverse a infectar por un nuevo tipo de PVH, que a su vez cura espontneamente despus de algn tiempo (12,13) Las infecciones del HPV son actualmente muy comunes en la poblacin en general; se piensa que 7 de cada 10

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mujeres han estado expuestas durante su vida a la infeccin del HPV, sin tratamiento, una de cada 5 de estas mujeres expuestas puede desarrollar cncer cervical. La contaminacin con estos virus ocurre durante la relacin sexual, generalmente con el primer compaero (12). El 60% de las nuevas infecciones ginecolgicas se producen en jvenes menores de 24 aos, tienden a incrementarse especialmente en pases en desarrollo y en grupos sociales desfavorecidos, estn entre las principales enfermedades que padecen las mujeres de pases en desarrollo (14). Ms del 90 % de los casos de EIP estn ntimamente asociados a un episodio actual previo de ITS. Del 70 al 80% de las Enfermedades Plvica Inflamatoria son producidas por grmenes de transmisin sexual (9). La iniciacin cada vez ms temprana de las relaciones sexuales, los cambios de las conductas sexuales, carencia de habilidades sociales que le permitan exponer sus sentimientos, el desconocimiento y el abandono en el uso de la anticoncepcin, conocimientos deficientes sobre la sexualidad, labilidad afectiva y las actitudes permisivas pueden estar facilitando el aumento de las ITS estadsticamente demostrado en el mundo; si bien los adolescente representan el 20% de la poblacin ,ellos son a su vez los ms vulnerables a estas infecciones con resultados devastadores en la salud reproductiva (9,12, 13). Actualmente se han identificado ms de 20 ITS ,entre ellas el SIDA, sfilis ,bacterias como las Chlamydia y Neisseria gonorreae y protozoos como tricomonas y enfermedades virales como Herpes Simple , HPV, Citomegalovirus y el HIV , que afectan a cualquier sexo independiente del nivel socioeconmico y cultural en particular a jvenes y adolescentes (3). Mucha gente cree que el tema de las ITS es estigmatizante; al mismo tiempo puede considerarlo un tema prohibido. Para poder trabajar respetuosamente con las personas con ITS, los profesionales en la salud de jvenes y adolescentes deben analizar sus propias actitudes hacia ellos(as) para asegurar que algunos prejuicios personales no entran en sus relaciones profesionales. Todo(a) proveedor(a) de salud debe tener una actitud abierta y positiva en el manejo de casos de ITS (19). En nuestros servicios de adolescentes se debe establecer una comunicacin y confidencialidad, identificando a travs de un dialog afable, con las preguntas necesaria para llevar a la epidemiologa de la enfermedad, pidiendo la informacin precisa, identificando los factores y conductas de riesgos.

La educacin y orientacin de la persona afectada con ITS como parte de la consulta, son esenciales para promover la adopcin de prcticas sexuales seguras (ej., uso correcto del condn y reduccin del nmero de parejas sexuales) y para ayudar a su(s) pareja(s) sexual(es) que est(n) expuesta(s) al riesgo del contagio con ITS por el (la) afectado(a). El objetivo de la educacin es que la persona afectada con ITS luego de recibir tratamiento adecuado pueda mantenerse sin infeccin y evitar la transmisin de ITS a otras personas (15). El objetivo de la orientacin, educacin con los pacientes es resolver los problemas o barreras que impiden cambiar sus actitudes y/o comportamientos para disminuir su riesgo de adquirir una ITS. Los adolescentes presentan una vulnerabilidad cultural a las infecciones de transmisin sexual y esta dado por la subordinacin y dependencia , as como el abuso sexual ,la violencia intrafamiliar ,rotura de nuevas concepciones, participacin colectivas en actividades, incultura en la anticoncepcin de barrera, as como la influencia de los medios de comunicacin (15,16). En algunos de nuestros centros la infeccin plvica ha llegado a representar hasta el 25% de los ingresos de adolescentes, donde consideramos que puede existir un subregistro si tenemos en cuenta que esta poblacin de adolescente no recurre siempre a los servicios de salud y muchas de estas infecciones pasan subclnicas (10,11). Durante el ao 2005 en Amrica Latina, el VIH infect unas 140, 000 personas (100, 000 420, 000), lo que eleva a 1,6 millones (1,2 2,4 millones) el nmero total de personas que viven con el virus. Las mayores epidemias en la regin tienen lugar en los pases ms populosos, Brasil alberga a ms de 1/3 de todas las personas que viven con el VIH en Amrica Latina. Es posible que el SIDA constituya la amenaza mayor al bienestar de la poblacin adolescente en el prximo siglo, ya constituye la sptima causa principal de muerte entre las poblaciones de 15-24 aos en los EE.UU (19). El Virus de Inmunodeficiencia Humana (en lo adelante VIH) y el Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (en lo adelante sida), es una enfermedad que desde su aparicin en la dcada de los 80 hasta la actualidad ha causado terribles estragos a nivel mundial, es motivo de gran preocupacin no slo entre quienes contraen la enfermedad, sino tambin entre sus familiares, comunidades y gobiernos (12). El Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (sida), se ha convertido en una de las mayores pandemias que ha azotado al gnero humano. No existe un sistema, ningn 4

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nivel dentro del orden social, econmico y religioso que no haya sido tocado tangencialmente por este flagelo. (4) En Cuba, hasta el 31 de diciembre de 2006, se haban diagnosticado 8 087 casos seropositivos, haban enfermado de SIDA, 3 335, y de ellos fallecieron 1 546. Hubo 642 casos nuevos este ao, 78 ms que el ao pasado. En Ciudad de la Habana la epidemia al cierre de 2006 se comport de la siguiente forma: incremento de ms de 85 casos con relacin al ao 2005, con una deteccin acumulada de 4310 casos y una tasa de 94.36, enfermos de sida 1527 y fallecidos por esta causa 715. Las investigaciones realizadas para determinar los factores de riesgo asociados con la infeccin, han dado resultados diversos, entre ellos los ms citados son: la edad inferior a los 25 aos; el estado civil de casada; el uso de drogas endovenosas o las relaciones con drogadictos; las historias de al menos una enfermedad de transmisin sexual; la tenencia de mltiples compaeros sexuales; la prostitucin; el sexo anal; el uso de contraceptivos orales; la baja escolaridad; el uso poco frecuente de los condones y la diferencia de edad entre el hombre y la mujer (17), se conoce que la epidemia del VIH/SIDA no es solo un problema de salud, sino un complejo mdico, social, econmico, poltico, cultural y de derechos humanos que toca a todos los sectores de la sociedad. Tambin se identifica a la prevencin como la base de la respuesta contra esta enfermedad y la necesidad de reforzar los elementos de prevencin con la atencin, el apoyo, el amor y el tratamiento de las personas infestadas (18,19). Uno de los puntos de inters es la prevencin del VIH en mujeres jvenes y nias, tomando en cuenta que el crecimiento de la infeccin en estos grupos ha sido acelerado en los ltimos aos y a nivel mundial. Por ejemplo, las estadsticas actuales sealan que las mujeres jvenes corresponden al 60% de todas las personas entre 15 y 24 que hoy viven con el VIH/SIDA. Globalmente, las mujeres jvenes tienen 1.6 veces ms posibilidades de ser seropositivas en comparacin con los hombres de su misma edad. El VIH/SIDA muestra un rostro cada vez ms femenino, ms joven y ms pobre (19). En el tema de prevencin resultan urgentes las transformaciones de valores y conductas humanas, educacin para la prevencin desde una perspectiva integral, y el acceso amplio a mtodos como el condn masculino (14). Resulta evidente que, a pesar de la gravedad del problema de salud a que se enfrentan, una buena parte de la poblacin y en especial los adolescentes no disponen de una adecuada informacin sobre la enfermedad, sus mecanismos de contagio y las posibilidades de evitarlo. Por lo tanto la actitud propia de la edad, de ignorar e incluso buscar el riesgo y de no considerar seriamente las 5

implicaciones que este riesgo le ocasiona, convirtindolo en el grupo de poblacin de mayor peligro. En este momento, la herramienta bsica en la lucha contra esta terrible enfermedad es la prevencin, y esta tiene como base la educacin, la difusin de la informacin y en la toma de conciencia de la necesidad de eliminar las conductas sexuales de riesgos. Anticoncepcin. Necesidad del Siglo xx. El derecho a la anticoncepcin y la planificacin familiar, la salud y el bienestar relacionado a la reproduccin es manejado por el mundo, incluso en la actualidad en etapas tempranas de la adolescencia. El uso de los mtodos anticonceptivos es tan importante en el estilo de vida actual, que resulta muy difcil imaginar el mundo de hoy sin ellos (1). La salud reproductiva es un estado general de bienestar fsico, mental y social y no de mera ausencia de enfermedades o dolencias en todos los aspectos relacionados con el sistema reproductivo, sus funciones y procesos. La salud sexual y reproductiva entraa la capacidad de disfrutar de una vida sexual satisfactoria y sin riesgos y de procrear de igual forma, as como la libertad para decidir hacerlo, cuando y con qu frecuencia (5). Esta ltima condicin lleva implcito el derecho del hombre y la mujer a obtener informacin de planificacin de la familia, tener acceso a mtodos seguros, eficaces asequibles y aceptables de su eleccin, para la regulacin de la fecundidad y de recibir servicios adecuados de atencin de la salud que permitan embarazo y partos sin riesgos y ms si se trata de jvenes y adolescentes (5,6). Las cuestiones de salud sexual y reproductiva de adolescentes se insertan en relaciones humanas complejas, donde las emociones, afecto y espiritualidad motivan que las personas en especial las jvenes, se expongan a las bondades o a los riesgos de las relaciones sexuales y reproductivas. En la actualidad millones de seres humanos, tienen comprometida su salud reproductiva y por dems es algo muy difcil de obtener. Por los menos 350 millones de personas que desean evitar el embarazo carecen de acceso a mtodos de anticoncepcin, 120 millones de mujeres de ellas las adolescentes y jvenes carecen de servicios de salud reproductivas (15,17). Los proveedores de estos servicios deben establecer con los adolescentes un nivel de informacin y educacin de los mtodos anticonceptivos, en temas de rigor para su uso como son los derechos a la eleccin propia, analizando las ventajas y desventajas de cada unos de ellos, conociendo las caracterstica del mtodo elegido, utilizar adecuadamente el mtodo seleccionado y

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sobreponerse a la ansiedad y tomas decisiones acertadas en caso de que surjan alguna complicaciones (18). La adolescencia es un periodo de desafi donde enfrentan situaciones como son relativa independencia con alejamiento progresivo de los padres acompaados de una labilidad afectiva con la interaccin de una identidad social, sexual e individual, que un rol importante de los pares, y el desarrollo de actividades ocupacionales. Aproximadamente 15 millones de adolescentes se convierten en madres cada ao, lo cual supone que ms del 10% de todos los nacimientos ocurren en adolescentes. Esto afecta principalmente a los pases en vas de desarrollo en los que se informa que 17% de todos los partos se producen en adolescentes. Otro elemento alarmante es la tendencia cada vez mayor al incremento del porcentaje de madres adolescentes solteras, y en muchas ocasiones en hogares disfuncionales sin apoyo social no econmico (10). En nuestro pas a pesar de todos los trabajos que se viene realizando con jvenes y adolescente en el temas del desarrollo de la salud y educacional, continua de forma importante la incidencia de aborto en esta edades, pues hemos encontrado que de cada 4 abortos que se realiza uno corresponde a una menos de 20 aos, comportamiento similar presentan los partos en adolescentes (5). Se considera que son muchos los factores que influyen en la fecundidad de los adolescentes, algunos ya identificados como son la iniciacin cada vez ms precoz de la relaciones sexuales, la edad de la menarquia ,la disponibilidad de los programas de la salud reproductiva y de orientacin anticonceptiva (11). La realidad de los trabajo revisados en relacin al uso de la anticoncepcin de los adolescentes es que generalmente ellos inician la vida sexual activa sin el uso de la anticoncepcin, y son mltiples veces que nos preguntamos por qu llegan a esta relacin sexual sin la correcta proteccin y encontramos que las relaciones surgen de forma espordica y no planificada ,caracterstica de estas edades en la sexualidad donde por dems existe desconocimiento de la anticoncepcin , en las entrevistas realizadas a los adolescentes existe un pensamiento mgico ,donde ellos se consideran muy jvenes para adquirir una infeccin de transicin sexual, que por una vez desprotegida no se embarazan, se consideran invulnerables , incluso que la anticoncepcin es problema nico de la mujer, dificultad esta que limita o hace nula la negociacin de la anticoncepcin con su pareja, en la practica del uso del cordn (6). Es propio de estas edades que no recurran ha estos servicios de orientacin anticonceptivas por temor a ser descubiertas, llegando a los profesionales en muchas 6

ocasiones cuando ya presentan un embarazo no deseado, una ITS o incluso un dao reproductivo. Existe adems dificultad en la estructura y funcionabilidad de los servicios de orientacin anticonceptivas para adolescentes y jvenes, escapndose de las necesidades que por las caracterstica de estos pacientes deben tener, en nuestro pas se han creado a nivel de todo el territorio servicios y consultas que atienden la ginecologa infanto juvenil, con la implementacin de la atencin diferenciada al aborto y la adolescente embarazada , se han formulado programas de educacin sexual y reproductiva de jvenes y adolescentes a nivel de las escuela insertadas a sus programas de desarrollo integral (9,10). El mejor mtodo anticonceptivo ser aquel seleccionado por la pareja de adolescentes una vez que recibieron la adecuada y completa informacin, con un intercambio mdico paciente y un examen fsico general y de la esfera reproductiva en particular. Ms de la tercera parte de los embarazos en el mbito mundial, 80 millones aproximadamente no son deseados, con mayor incidencia en la poblacin de adolescentes y jvenes, lo cual sucede por no uso o falla de la anticoncepcin, inadecuada educacin sexual, violacin u otra manifestacin de violencia sexual, que conllevan a relaciones sexuales forzadas (18). La prevencin del embarazo no deseado por medio de la anticoncepcin en el pas, si bien se ha incrementado utilizando los recursos y servicios disponibles en cada momento y educando en la prctica de precaver como la mejor opcin de regular la fecundidad, tropieza con dificultades como son la insuficiente cantidad ,clida y diversidad y satisfaccin de la demanda de dichos mtodos por razones econmicas ,de capacidad y calidad de los servicios, atraso tecnolgico para la produccin nacional de mtodos modernos y propios de edades jvenes, problemas todos estos que influyen crean dificultad en la acciones de planificacin familiar y propician ndices altos de interrupcin de embarazo. (8, 11). El aborto y su prevencin por la anticoncepcin son temas de extraordinaria vigencia y actualidad, a escala global como rea clave de intervencin para el mejoramiento de la salud reproductiva y sexual de la poblacin, a partir de las discusiones sobre las premisas necesarias para un desarrollo humano sostenible (17). Resulta todava un problema identificado, la no divulgacin y promocin de los mtodos de anticoncepcin para este sector de la poblacin, donde se deben tomar consideraciones no medicas, pues estos no solo van ha cumplir la funcin de prevencin del embarazo sino tambin la no menos importante de prevenir el contagio de las ITS.

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Igualmente es posible que no utilicen de forma sistemtica y correcta los anticonceptivos, as como que tiendan a tener relaciones sexuales no planificadas y espordicas, en los cuales lo ms probable es que no se protejan. Muchos no conocen sobre la anticoncepcin de emergencia y por dems no tienen acceso a ella, este tipo de anticoncepcin debe ser de conocimiento de todos los jvenes y adolescentes ya que sera la solucin para una relacin sexual desprotegida, aun cuando no los proteja de las ITS, problema no resuelto en estos pacientes (6, 14). A medidas que los adolescentes avanzan hacia la adultez van tomando en consideracin su vida sexual ,las posibilidades de desarrollarse en la relaciones estables , que incluyen el matrimonio y hasta la maternidad/paternidad y reconocen estos eventos como indicadores de madurez ,toman decisiones dentro del marco cultural en el cual se desarrollan y pueden estar influenciados por el contexto social y muy especifico por eventos como el acceso a la educacin ,el trabajo en igualdad de derecho ,el tipo de familia donde se desarrollan ,con conductas de riesgos como son la violencia, la drogadiccin y el alcoholismo (5,7,18). En los ltimos aos, la aparicin y extensin de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana y el alcance de la epidemia de las infecciones de trasmisin sexual a nivel mundial y de sus consecuencias ha obligado a modificar criterios y enfoques tanto clnicos como epidemiolgicos y a establecer nuevas estrategias en la salud sexual y reproductiva. La estrategia ms importante para el control de la ITS es la prevencin y para ello se requiere de programas que proporcionen la informacin y asesoramiento y que incluyen la evaluacin de los factores de riesgo y promocin de las opciones anticonceptivas adecuados de acuerdo con el comportamiento individual y de la pareja (14,19). Es por todo esto que planteamos que la planificacin familiar es una necesidad que rebasa el marco terico de las concepciones religiosas. Aceptarlas o rechazarlas es una prerrogativa individual, pero las consecuencias de la decisin pueden afectar a los hijos a la familia y a la sociedad. Bibliografa.
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Artculos de revisin

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Activacin de la va de Wnt/beta catenina en el proceso de carcinogenesis cervical.


Carlos Prez-Plasencia1,2,3*, Alfonso Dueas-Gonzalez1, Jaime Bustos-Martnez3.
1

Unidad de Investigacin Biomdica en Cncer, Instituto de Investigaciones Biomdicas, Universidad Nacional Autonma de Mexico UNAM, Instituto Nacional de Cancerologa INCAN, Mexico City, Mexico. 2Laboratorio de Oncologa Genmica, Instituto Nacional de Cancerologa INCAN, Mexico City, Mexico. 3UAM-Xochimilco, Departamento de Atencin a la Salud, Calzada del Hueso, No. 1100, Col, Villa Quietud, 04960, Mexico City, Mexico. *E-mail: car_plas@yahoo.com

Este artculo se public el 7 de Julio de 2008 en International Archives of Medicine 2008, 1:10. http://www.intarchmed.com/content/1/1/10 Archivos de Medicina 2008, 4(5):6 doi: 10.3823/013

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Prez-Plasencia et al; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.

El Virus del Papiloma Humano (VPH) juega un papel importante en la iniciacin y progresin del Cncer Crvico Uterino (CaCU). Sin embargo, se requieren otros factores para que se desarrolle esta enfermedad, por lo que se considera que VPH es un factor necesario pero no suficiente en la patognesis del CaCU. Se han postulado una gran variedad de factores genticos, epigenticos, inmunolgicos y ambientales. En esta revisin, exploramos la hiptesis de la desregulacin de la va de sealizacin de Wnt/beta-catenina como un segundo evento necesario para el desarrollo de CaCU.

Second hit in cervical carcinogenesis process: Involvement of wnt/beta-catenin pathway.


Human papillomavirus plays an important role in the initiation and progression of cervical cancer. However, is a necessary but not sufficient cause to develop invasive carcinoma; hence, other factors are required in the pathogenesis of this malignancy. In this review we explore the hypothesis of deregulation of wnt/beta-catenin signaling pathway as a "second hit" required to develop cervical cancer.

INTRODUCCIN VPH y Cncer Cervical

en pacientes en edad reproductiva y econmicamente activas, estos casos estn ligados frecuentemente al acceso limitado a un diagnstico oportuno o a un tratamiento mdico efectivo [1]. Desde hace 30 aos, algunos autores sealaron que el CaCu presentaba un comportamiento de enfermedad de transmisin sexual [3], mientras que otros evaluaron el posible papel del virus del papiloma humano (VPH) en el desarrollo de esta neoplasia [4,5]. Sin embargo, no fue 1

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A nivel mundial el cncer cervical (CaCu) es uno de los tumores ms comunes y una de las principales causas de muerte entre mujeres. [1]. En el ao 2000 murieron a causa de esta enfermedad ms de 200,000 pacientes alrededor del mundo [2]. En algunos pases subdesarrollados el CaCu es la principal causa de muerte

hasta Noviembre de 1991 que la asociacin entre la infeccin por VPH y CaCu qued oficialmente establecida, despus de haber considerado la evidencia epidemiolgica y molecular que el ADN de VPH se encuentra presente en ms del 99% de los casos de esta neoplasia [6,7].

Figura 1. Ciclo viral del VPH y desarrollo de Cncer Cervical. El virus del papiloma humano (VPH) entra a las clulas basales a travs de microabrasiones o infectando la zona de transformacin, una abrupta transicin del epitelio columnar a escamoso. Las clulas infectadas expresan activamente los genes tempranos E1, E2, E4 y E5. Las oncoprotenas virales E6 y E7 son expresadas en cantidades limitadas debido a represin transcripicional que ejerce E2. Las clulas basales infectadas migran hacia la luz conforme se van diferenciando. Las clulas epiteliales diferenciadas expresan genes tardos de la cpside viral L1 y L2. En infecciones subclnicas o lesiones epiteliales de bajo grado (LIEBG) el genoma viral es replicado como un episoma y es encapsidado en el ncleo de las clulas de las capas superiores. Las partculas virales liberadas pueden infectar nuevas zonas del epitelio o ser transimitidas sexualmente. Slo un nmero limitado de infecciones progresa a lesiones intraepiteliales de alto grado (LIEAG) y carcinoma cervical (CaCu). La progresin de LIEAG a CaCu esta asociada con la integracin del genoma del VPH al del hospedero y la prdida de la represin transcripcional que ejerce E2.

tipos virales de alto riesgo oncognico, los tipos 16 y 18 son los ms frecuentes, con una incidencia de alrededor del 50% para el tipo 16 y del 15% para el 18 [9]. Afortunadamente, no todos los pacientes infectados con VPHs oncognicos desarrollaran CaCu, debido a la eliminacin espontnea de secuencias virales. En diferentes estudios epidemiolgicos se ha determinado que aproximadamente el 70% de las lesiones precursoras no progresarn a carcinoma invasor, sino que por el contrario, en un perodo de seis meses a un ao la lesin ser eliminada. Estos datos indican que la mayora de las infecciones con VPH son subclnicas [10,11]. Por lo tanto, la infeccin con virus de alto riesgo es una causa necesaria pero no suficiente para el desarrollo de CaCu; de este modo, otros factores inherentes al hospedero (celulares, inmunolgicos, genticos, epigenticos) o al ambiente (dieta, contacto con productos contaminantes, etc) pueden incidir en el desarrollo de la enfermedad. Con respecto a los factores virales que conllevan al desarrollo del CaCU, estos han sido estudiados profundamente, produciendo suficiente evidencia para postular la existencia de tres eventos importantes en el desarrollo de un tumor invasor: la integracin del ADN viral al genoma del hospedero, la expresin de las oncoprotenas virales E6 y E7, y finalmente la compleja red de interacciones entre E6/E7 con protenas celulares. En este modelo de carcinognesis, la identificacin de los factores virales, del hospedero y ambientales que influyen en el riesgo de progresin de la enfermedad desde lesiones cervicales tempranas a un cncer invasor-, nos conducir a un mayor entendimiento de la historia natural de la infeccin por VPH . Una vez que el VPH ha infectado las clulas basales, el genoma viral es replicado activamente como episoma y se expresan los genes tempranos (E1-E7). E1 y E2 son protenas importantes para la replicacin del genoma viral y la terminacin del ciclo viral [12]. E1 juega un importante papel en el mantenimiento del genoma viral como episoma [13]. En cambio, E2 esta involucrado en la regulacin negativa de la actividad transcripcional de los oncogenes virales E6 y E7 [14]. No obstante, E5, E6, y E7 son requeridos para incrementar la proliferacin celular basal conduciendo a un incremento en el ndice de replicacin del genoma viral; por lo tanto, la expresin limitada de estos genes puede darse durante las primeras etapas de la infeccin [15]. Los genes tardos (L1 y L2) codifican protenas de la cpside viral y se expresan durante las ltimas etapas del ensamblaje del virus, en las capas medias y superiores del epitelio. Finalmente, los viriones son encapsulados y liberados dentro del tracto genital [16] en donde, pueden infectar otras reas del epitelio o ser transmitidos sexualmente (Figura 1). 2

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Actualmente, se han identificado ms de 100 tipos de VPH, de los cuales 40 infectan el epitelio genital [8]. Los VPH genitales son clasificados de acuerdo a su potencial para inducir lesiones cervicales; de tal forma que los virus de bajo riesgo estn asociados con las verrugas genitales, mientras que los de alto riesgo tienen el potencial de desarrollar cncer invasor [9]. Entre los

Un importante paso durante la infeccin por VPH corresponde a la integracin viral en el genoma del hospedero. El genoma del VPH es replicado usualmente como episoma o molcula extracromosomal en lesiones cervicales precursoras benignas. En tejidos provenientes de tumores, se puede encontrar al ADN viral tanto de forma episomal como integrado [17]. Debido a que el genoma de VPH es una molcula en forma de anillo, requiere de una conformacin abierta para que esta se integre al genoma del hospedero; este proceso de rompimiento ocurre frecuentemente en los marcos de lectura abierta E1-E2. Parte de E2 y regiones adyacentes a E2-E4 como E5 y L2 son eliminadas despus de la integracin; por lo tanto, la represin transcripcional parcial ejercida por E2 se pierde y los oncogenes virales E6 y E7 son expresados activamente en tejidos neoplsicos con genomas virales integrados [18]. Se ha observado que las regiones cromosmicas donde se integra el genoma viral, frecuentemente se encuentran genes involucrados o asociados al proceso de tumorignesis, como MYC, NR4A2, hTERT, APM-1, FANCC, TNFAIP2, etc [19].

La expresin de E6 y E7 y sus interacciones con protenas celulares probablemente han sido el centro de la investigacin biomdica relacionada al CaCU durante los ltimos 20 aos. El ncleo central del modelo clsico de E6/E7 es la unin y la inactivacin de las protenas supresoras de tumor p53 y pRb, respectivamente; y fue establecido a finales de 80s y principios de los 90s [20,21]. Actualmente, se conoce bien que E6 y E7 interactan con una gran cantidad de protenas celulares que participan en vas moleculares involucradas en la activacin y establecimiento del fenotipo maligno. Una de las vas de sealizacin candidatas que ha sido recientemente estudiada en el modelo de CaCu es la va de Wnt/-catenina. El papel de la sealizacin de Wnt en cncer fue descrito inicialmente hace 20 aos con el descubrimiento seminal del gen wnt-1 como sitio de integracin para el virus de tumor mamario de ratn (MMTV) [22]. Desde entonces una gran cantidad de informacin ha destacado el papel de la va de Wnt en el control de varios procesos biolgicos, por ejemplo, procesos de diferenciacin celular, proliferacin, migracin, adhesin celular, polaridad celular, arquitectura tisular y organognesis [23,24]. En el adulto, Wnt regula la hematopoyesis, osteognesis, angiognesis y adipognesis [2527]. Este amplio rango de efectos biolgicos muestra un alto pleitropismo de las seales de Wnt, las cuales estn involucradas en enfermedades humanas incluidas el cncer. Varios reportes han demostrado la activacin aberrante de la va de sealizacin de Wnt en diferentes tumores humanos, incluidos el colorectal [28]; gstrico [29] y melanoma [30]. En CaCu se conoce poco acerca del va de sealizacin de Wnt, sin embargo, nosotros y otros investigadores hemos descrito recientemente alteraciones de esta va en neoplasias cervicales. El objetivo de esta revisin, por lo tanto, es analizar la evidencia actual del papel de la va de Wnt en el desarrollo del CaCU. Va de sealizacin Wnt/beta-catenina. El receptor de Wnt pertenece a la familia de protenas Frizzled (FZD), las cuales tienen siete dominios transmembranales. El amplio espectro de procesos celulares regulados por la va de Wnt puede ser explicado al menos en parte- por la gran diversidad de ligandos y receptores FZD. En el genoma humano, han sido identificados 19 genes WNT y 11 FZD [31]. Las interacciones entre las protenas Wnt y sus receptores muestran un importante ndice de promiscuidad [32]; por lo tanto, una protena Wnt puede unirse a diferentes 3

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Figura 2. Va cannica de Wnt . A) Cuando la seal de Wnt no esta activada -catenina se une al Complejo de Degradacin compuesto por APC axina y las cinasas de serina/treonina CK1 y GSK3. El papel principal del complejo de degradacin es fosforilar a -catenina guindola as a su degradacin por medio de la adicin de mltiples ubicuitinas y su procesamiento enzimtico en el proteasoma. Existen varios reguladores negativos que operan al nivel de ligando-receptor como, Cer1, DKK, WIF1 y sFRPcuya funcin es modular las seales positivas inducidas por Wnt. B) El contacto de Wnt con sus receptores conduce a la estabilizacin de -catenina y a su acumulacin en el citoplasma y ncleo. -catenina desplaza la represin transcripcional de Groucho sobre el complejo formado por LEF/TCF, llevando a al activacin de genes blanco, como C-MYC y CCND1, los cuales estn involucrados en la progresin del ciclo celular y la proliferacin.

receptores FZD y viceversa. Esta interaccin requiere la cooperacin de LRP5 y LRP6, protenas que actan como correceptores transmembranales [33]. Mutaciones en ambos correceptores pueden conducir al desarrollo de defectos parecidos a las mutaciones que inactivan genes WNT; por ejemplo, defectos en el desarrollo del tlamo dorsal, anormalidades esquelticas y del tubo neural, disminucin en la proliferacin de osteoblastos, osteopenia y la vascularizacin persistente en los ojos del embrin [34-36]. Esta evidencia muestra que las protenas LRP5/6 juegan un importante papel en la activacin y regulacin de la va de Wnt. La interaccin entre LRP5/6, FZD y Wnt puede ser regulada negativamente por protenas secretadas como Dikkopf (Dkk), protenas secretadas relacionadas a frizzled (sFRP), y Cerberus1 (Cer1), que llegan a inhibir la sealizacin de esta va a travs de la unin directa a Wnt o a sus correceptores. Dkk se une a LRP junto con otras protenas transmembranales llamadas Kremens (Krm); de esta manera se promueve la internalizacin e inactivacin de LRP5/6, regulando as esta va de sealizacin [37,38]. Actualmente, se conocen tres vas que son activadas despus del acoplamiento de Wnt con sus receptores; la determinacin de la va que ser activada depender de la especificidad del ligando de Wnt con su receptor FZD y muy probablemente de componentes celulares, tales como, coactivadores y correceptores que modulan las seales que llevarn a la activacin de determinada va de sealizacin. Estas vas son: La va cannica, la cual induce la estabilizacin y acumulacin en el citoplasma de -catenina y su posterior translocacin al ncleo celular en donde afecta la transcripcin de genes blanco (Figura 2) [39]. La va de la polaridad celular planar (PCP), la cual establece la polarizacin de las clulas a lo largo del plano de una membrana tisular. Esta va es importante durante el cierre del tubo neural y la extensin de coclea del odo interno [40]. Finalmente, la va de Wnt/Ca+2 o no cannica la cual regula la adhesin celular y la motilidad mediada por Wnt-5a, dispara la liberacin de Ca2+ intracelular para activar enzimas sensibles a Ca2+ como la protena cinasa C (PKC) y cinasa II dependiente de calmodulina y Ca 2+ (CaMKII) sin la activacin de la va de -catenina [41]. La va cannica es la mejor estudiada, adems se activa en prcticamente todos los tumores y es el tema central de este trabajo.

amplificacin de seales de Wnt a travs de efectores especficos [44]. Dvl interacta con axina, la cual realiza la funcin de andamiaje molecular por su asociacin con protenas que son clave para la fosforilacin y poliubicuitinacin de -catenina, incluyendo GSK-3, CK1, APC as como -catenina. Cuando no existe seal de Wnt a travs de sus receptores, axina se encuentra activa por medio de la fosforilacin en residuos especficos, lo que lleva a la inactivacin de -catenina por la va del proteasoma. Sin embargo, una vez que se lleva a cabo la trimerizacin de Wnt/Fzd/LRPs, axina es degradada por la va del proteasoma; sin embargo, no se conoce an el mecanismo exacto [45]. Tal vez el evento ms importante en el contexto de los procesos moleculares de la activacin de la va de Wnt en tumores, es la estabilizacin de -catenina en el citoplasma y su acumulacin en el ncleo. Esto es posible debido a la liberacin de -catenina del Complejo de Degradacin, un conjunto de protenas ensambladas y activas en ausencia de seales de Wnt, cuya funcin principal es adicionar ubicuitinas a -catenina produciendo su inactivacin a travs de la va del proteasoma [24]. En una clula no estimulada, -catenina interacta con Ecaderina y -catenina en las uniones adherentes, regulando la adhesin celular. El exceso en los niveles de -catenina es modulado por medio del Complejo de Degradacin [46]. Un componente clave de dicho complejo es APC, que se encuentra unido a axina. Para que el Complejo de Degradacin pueda actuar, catenina necesita ser fosforilada por GSK3 en residuos serina/treonina especficos. As, -catenina fosforilada incrementa dramticamente su afinidad por APC, desplazando la unin de este con axina pues los motivos de unin de APC a axina y -catenina se traslapan [47]. Una gran cantidad de tumores colorrectales contienen mutaciones en este motivo de unin, lo que impide que APC se una a axina o degrade -catenina [48]. Despus de la activacin de FZ/LRP por su ligando, la actividad cinasa del complejo de degradacin es inhibida. Consecuentemente, la isoforma no fosforilada de catenina se estabiliza, lo que conlleva al aumento de sus niveles en el citoplasma; esta acumulacin conduce a la translocacin hacia el ncleo celular de -catenina, donde se asocia con el factor de transcripcin LEF/TCF y a un activador transcripcional llamado Pygopus (Pygo). Pygo contiene un dominio compartido entre una gran cantidad de protenas que tienen papel de remodeladores de la cromatina y coactivadores transcripcionales [49]. Mutaciones en Pygo tienen como resultado diversos defectos que son similares a los que se producen por la prdida de las funciones de Wnt [50]. En la ausencia de la sealizacin de Wnt, TCF se une a Groucho, formando un complejo represor de los genes que se activan transcripcionalmente por esta va. 4

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Despus de la trimerizacin de Wnt/Fzd/LRPs, el correceptor de LRP es fosforilado guiando a la unin y fosforilacin de Disheveled (Dvl), el cual, transduce la seal de Wnt a la clula a travs de la unin directa con FZD [42,43]. Dvl es un elemento clave en la

Groucho puede reprimir la transcripcin de genes por medio de la inhibicin de la maquinaria basal de transcripcin y el reclutamiento de desacetilasas de histonas (HDACS) [51,52]. Aunque Groucho no interacta con el ADN, ejerce su funcin represiva por su interaccin con las regiones amino-terminal de las histonas H3 y 4 y por la modificacin de la estructura de la cromatina [53]. De esta manera, la especificidad de los genes que sern reprimidos por Groucho esta dada por LEF/TCF. Cuando -catenina entra al ncleo convierte al complejo represor LEF/TCF/Groucho en un complejo activador. Esto es posible debido a que Groucho es desplazado por la interaccin de -catenina y LEF/TCF, activando as, genes blanco [54]. Varios genes que son activados por la sealizacin de la va de Wnt estn principalmente involucrados en procesos de proliferacin y diferenciacin celular; si usted desea consultar una lista bastante completa de genes regulados por esta va, visite el sitio en lnea de Wnt [31].

Va de Wnt y Cncer cervical. Hasta este punto hemos revisado como la va Wnt/catenina enciende un complejo de seales conduciendo a la activacin de genes blanco. Diferentes mutaciones en varios componentes de esta va han sido estudiadas e identificadas en la mayora de los tumores humanos, entre ellas mutaciones en APC y CTNNB1. En CaCu solo algunos estudios han mostrado el probable papel que tiene la activacin de la va de Wnt/-catenina en su patognesis. En este aspecto, se ha sugerido que la transformacin de queratinocitos humanos inmortalizados por VPH requiere un segundo proceso de activacin hacia la malignidad, y esto puede ser llevado a cabo gracias a la activacin de la va cannica de Wnt [55]. Esta hiptesis es apoyada por el hecho que la expresin de -catenina se incrementa en 73% de los casos de CaCu, observndose tincin citopsmica y nuclear positiva; no obstante, slo se encontraron mutaciones en el 20% de los casos analizados [56]. Esto sugiere que la acumulacin de catenina puede llevarse a cabo en un nivel superior de la va de sealizacin; por ejemplo, inactivacin de reguladores negativos como APC o axina. Esta bien establecido que durante el proceso de carcinognesis distintos genes supresores de tumor son inactivados por metilacin anormal de las islas CpG, probablemente debido a un incremento en la actividad de ADN metiltransferasas (DNMT) [57]. E7 de VPH16 tiene la capacidad de unirse e incrementar al actividad de la DNMT1, que es la enzima responsable de adicionar grupos metilo a las islas CpG [58]; de esta manera, resulta factible que reguladores negativos de la va Wnt/-catenina pudieran ser inactivados por un proceso de metilacin. En este contexto, los genes sFRPs, axina, DICKKOPF (Dkk) y APC tienen islas CpG enriquecidas en sus promotores, los cuales pueden estar hipermetilados en algunas neoplasias incluyendo CaCu [29,59-61]; por lo tanto, es probable que estos genes puedan ser inactivados por un proceso de metilacin en sus promotores, durante la carcinognesis cervical. Otro mecanismo involucrado en la activacin ro arriba de la va Wnt/-catenina es la sobreexpresin de activadores de la va como los ligandos de Wnt, receptores de frizzled y disheveled. Existe evidencia que 5

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Figura 3. Va de sealizacin de Wnt en cncer cervical. Los niveles de expresin de algunos genes que participan en la va de sealizacin de Wnt/-catenina son alterados en CaCu. Interesantemente la va de polaridad celular plana (PCP) esta presente en clulas epiteliales normales pero se sub-expresa en CaCu. Un posible mecanismo que lleva a cabo esto es la inactivacin de la transcripcin de sFRP. Los recuadros amarillos indican que el gen en cuestin disminuye o apaga su expresin en cncer en comparacin con muestras de crvix normal. Los recuadros rojos indican una expresin ms alta en muestras de cncer cervical. Los azules muestran que un miembro de la familia indicada es expresado en tejidos normales, y otro miembro de la misma familia en tumores. Los recuadros verdes indican que el gen no fue alterado y se expresa de igual forma en tejidos tumorales y normales (Figura modificada de Infect Agent Cancer. 2007; 2: 16).

muestra la sobreexpresin de WNT10B, -14, FZD10, y DVL-1 en lneas celulares derivadas de CaCu [62-65]; sin embargo, esto an no ha sido explorado en muestras de tumores por metodologas tradicionales como RTPCR, inmunohistoqumica o Western y Northern blot. Recientemente realizamos un anlisis de expresin a nivel genmico en CaCu positivo para VPH16 comprarndolo con epitelio cervical normal sin secuencias virales. [66]. En este trabajo pudimos identificar genes y vas celulares con niveles de expresin aberrantes, y una de las vas ms alteradas fue Wnt/-catenina. Analizamos los niveles de expresin de 55,000 secuencias que representan virtualmente todos los genes expresados en el genoma humano. De esta forma, mostramos un incremento significativo de WNT4, -8a, FZD2, GSK3, y -catenina en clulas tumorales. Asimismo, genes que tambin pertenecen a esta va son expresados activamente en clulas cervicales normales como sFRP4, PPP2C, y FZD7 (Figura 3). Esta evidencia demuestras dos importantes hechos: 1) la desregulacin en genes especficos que pertenecen a la va Wnt/catenina podran jugar un importante papel en la carcinognesis cervical y 2) la presencia de genes relacionados a Wnt/-catenina en tejidos normales sugiere que esta va esta involucrada en la diferenciacin epitelial de las clulas cervicales. De igual forma, es importante notar que sFRP4, un regulador negativo que inhibe la activacin del receptor por medio de la competencia con protenas de Wnt, es activamente expresado en epitelio normal y ausente en tejidos de CaCu, lo cual indica que este gen pudiera ser importante en el balance de las seales positivas que conducen a la unin de Wnt a su receptor; por consiguiente, regulando la sobre-activacin en la sealizacin que induce a Wnt. Sin embargo, este hecho debe ser comprobado en un nmero mayor de muestras clnicas de CaCU. Interesantemente, genes que componen la va de la polaridad celular plana (PCP) estn activamente expresados en tejidos cervicales normales, mostrando que sta va de la sealizacin de Wnt es reprimida en CaCu (Figura 3). En vertebrados PCP se considera como un proceso que afecta la polaridad celular dentro de un epitelio plano e involucra uno o ms genes de la va de PCP. Se ha demostrado que PCP es importante en los procesos de desarrollo y diferenciacin de tejidos adultos. Actualmente, los procesos de desarrollo que caen dentro de esos criterios incluyen la extensin convergente el cierre del tubo neural, orientacin de las microvellosidades del odo interno y la orientacin de los folculos pilosos de la piel [67]. En nuestro conocimiento, no existen reportes previos que muestren genes de PCP activos en epitelio cervical normal. Este resultado demuestra que durante el proceso de carcinognesis cervical, las clulas infectadas apagan la va de PCP, activando la va cannica con un incremento de los genes que participan en ella, por ejemplo; Wnt4, 8A, FZD2, CTNNB1, entre otros. Este encendido de la 6

va cannica conduce a la sobre-expresin y activacin de genes blanco como MYC, JUN, FOS, y KRAS (Para una lista completa de los genes alterados en CaCu VPH16 por favor consulte el archivo adicional 2 en [66]). Un mecanismo posible que explique como la va cannica es privilegiada en CaCu infectado con VPH 16 puede ser la inactivacin de sFRP4 en clulas normales. En un trabajo no publicado, observamos que los inhibidores de sFRP4 y DKK son inactivados por la metilacin de su promotor en biopsias de CaCu; cuando los pacientes fueron tratados con inhibidores de DNMTs detectamos una reexpresin de esos genes (datos no publicados). Se ha demostrado que el gen sFRP es frecuentemente inactivado por la metilacin de su promotor en cncer gstrico y hepatocelular (CHC) [29,68]. Asimismo, la restauracin de sFRP1 atena la sealizacin de Wnt en clulas de CHC, disminuye la acumulacin anormal de -catenina en el ncleo y suprime el crecimiento celular [68]. Como se describi previamente, es comn encontrar -catenina citoplsmica y nuclear en CaCu acompaada por mutaciones ocasionales en el gen CTNNB1. Con la evidencia previa; podemos especular que la activacin de la va cannica en CaCu se lleva a cabo por medio de la inactivacin de reguladores negativos de Wnt; es decir, los genes sFRP y particularmente SFRP4 y DKK, como lo hemos mostrado [66,69]. CONCLUSIONES Aunque el uso extenso de exmenes de Papanicolau y colposcpicos han disminuido significativamente los ndices de mortalidad, el CaCu sigue siendo la segunda causa de muerte de mujeres a nivel mundial. Se han encontrado secuencias de VPH en el 99% de las muestras de CaCu y la infeccin con VPH es el factor etiolgico ms importante en la carcinognesis cervical. Asimismo, la infeccin con VPH es muy comn entre la poblacin sexualmente activa, pero solo una pequea fraccin de individuos infectados desarrollara CaCu. De esta forma, VPH puede ser considerado como el evento inicial en el proceso de carcinognesis secuencial que conduce al desarrollo de CaCu. Las vas moleculares involucradas en la progresin de clulas infectadas con VPH a carcinoma invasor an no han sido claramente identificadas. En esta revisin, analizamos el papel de la activacin de la va de Wnt/-catenina y la inactivacin de PCP en clulas de carcinoma invasor como un segundo proceso molecular requerido para el desarrollo del CaCu. En esta neoplasia, las mutaciones en el gen CTNNB1 son poco frecuentes; por lo que la activacin de la va de Wnt parece llevarse a cabo en los componentes ro arriba de -catenina. Este hecho podra ser realizado por la inactivacin de reguladores negativos de la va o por la sobrexpresin de elementos que activan a la misma.

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Otra rama que puede ser relevante en la sealizacin de la va de Wnt durante la patognesis del CaCu es la va PCP, la cual est involucrada en procesos de diferenciacin. PCP es un proceso de diferenciacin y morfognesis clave en el desarrollo epitelial. En epitelio cervical normal, las clulas se encuentran polarizadas y migran del espacio basal hacia el luminal conforme se diferencian. Interesantemente, los genes componentes de la va de PCP estn subexpresados en CaCu, indicando que este mecanismo puede ser abatido antes del establecimiento del tumor. Desde el punto de vista del diagnstico este hecho puede ser importante, debido a que si es posible observar este hecho como un evento temprano, podramos contar con marcadores moleculares potenciales para la deteccin temprana. Contribucin de los autores. CPP concibi y escribi el manuscrito; ADG y JBM participaron en la discusin y anlisis del contenido. Agradecimientos.

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Agradecemos a Itzel Prez-Rodrguez por su ayuda en el diseo de las figuras de este trabajo. Durante este trabajo CPP fue destinatario del programa posdoctoral de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico.
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Cambios en la extraccin celular de oxgeno en el enfisema pulmonar subclnico


Miguel Jess Betancourt-Sanchez1*, Blanca Mara Jaime-Suarez1, Clara Lilia Rodrguez-Islas1, Nahima Delon-Huerta1
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Unidad Mdica de Alta Especialidad 189, Instituto Mexicano del Seguro Social. Avenida Cuauhtmoc sin nmero, colonia Formando Hogar, ciudad y puerto de Veracruz, Veracruz, Mxico. Telfono: (52) 22 99 34 34 80, extensin 337 Fax: (52) 29 69 71 59 29. *E-mail: master1@salud.gob.mx

Archivos de Medicina 2008, 4(6):1

doi: 10.3823/015

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Betancourt-Sanchez et al; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.

El diagnstico del enfisema pulmonar subclnico frecuentemente escapa a las pruebas funcionales respiratorias (pFP) y tomografa computarizada de alta resolucin (TCAR). Proponemos que cambios en la extraccin celular de oxgeno (ERO2) en el enfisema pulmonar subclnico anteceden a los cambios por TCAR o pFP. Se estudiaron con pFP, TCAR y ERO2 cuarenta adultos entre 20 y 72 aos de edad (media 41.6 4 aos), con o sin tabaquismo, con o sin sntomas. Se determin sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos para cada prueba, comparndose entre s. La sensibilidad y especificidad para pFP fueron de 13 y 84%, para TCAR de 33 y 76% y para ERO2 de 85 y 67% (p < 0.001). La diferencia del ERO2 entre pacientes asintomticos y sintomticos (30% contra 41%, p < 0.001) fue significativa. Se concluy que el diagnstico del enfisema pulmonar subclnico debe incluir el estudio de ERO 2.

Changes in the cellular oxygen extraction in subclinic pulmonary emphysema


The diagnosis of subclinic pulmonary emphysema frequently escapes to pulmonary function tests (PFt) and high resolution computed tomography (HRCT). We propose that this changes in the cellular extraction of oxygen (ERO2) in cubclinic pulmonary emphysema precedes to changes for HRCT or PFt. Here, we studied with pFP, TCAR and ERO 2 forty adults between 20 and 72 years of age (average 41.6 4 years), with or without tobacco smoke, with or without symptoms. The relationship of the emphysema was compared with each diagnostic test and sensibility, specificity and predictive valor positive and negative were calculated. The sensibility and specificity for PFt were of 13 and 84%, for HRCT 33 and 76% and for ERO2 of 85 and 67% (p <0.001). The ERO2 in asymptomatic patient and symptomatic (30% vs 41%, p <0.001) showed a significant difference, when was compared. We concluded that the diagnosis of subclinic pulmonary emphysema should include the ERO2 study.

INTRODUCCIN

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El enfisema pulmonar y la bronquitis crnica integran al EPOC, un complejo que representa un problema serio de salud mundial con 7.8% de prevalencia en pacientes de ms de 40 aos de edad [1]. La Sociedad Americana de Trax define al enfisema pulmonar 1

dentro de trminos anatmicos como una dilatacin anormal y permanente de los espacios areos distales al bronquio terminal, con destruccin de las paredes y fibrosis mnima, cuyo sntoma ms frecuente es la disnea [2]. Esta enfermedad afecta ms frecuentemente hombres (11.8%) que mujeres (8.5%) [3]. De acuerdo con los criterios de la

Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (GOLD, siglas en ingls), en el enfisema pulmonar la limitacin al flujo areo es usualmente progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria anormal a partculas y gases txicos en los pulmones, especialmente al humo del tabaco [1]. La espirometra es la prueba ms fcil, bsica y utilizada para la exploracin funcional respiratoria [1]. La evaluacin espiromtrica permite la confirmacin de cualquier enfermedad respiratoria con sntomas sugestivos [4]. El diagnstico es obtenido en base a pFP, procedimiento elegido por sobre el estudio histopatolgico (estndar de oro) debido a no invasividad y reduccin de los riesgos inherentes a la toracotoma [1]. El estudio del individuo con sospecha de enfisema pulmonar requiere de la historia de tabaquismo, examen fsico exhaustivo, funcin respiratoria por espirometra (VEF1, CVF, VEF1/CVF), presin de gases en sangre arterial, PaO2, PaCO2, A-aDO2, RI, SO2c, PAO2, pletismografa transcutnea, estudio convencional radiogrfico de trax y tomografa computada de alta resolucin (TCAR) [3].

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El diagnstico del enfisema pulmonar avanzado depende exclusivamente de los hallazgos clnicos, FEV1 reducido y pulso paradjico en correlacin con pletismografa alterada; datos que en conjunto sugieren la severidad del atrapamiento de aire en la va area [5]. Sin embargo, la espirometra sin el anlisis de gases en sangre arterial falla en el diagnstico del enfisema pulmonar temprano [1]. Incluso los criterios GOLD para la clasificacin de la severidad de la EPOC, aceptan que pacientes con sntomas respiratorios crnicos expuestos a factores de riesgo (estadio 0) usualmente presentan espirometra normal [1]. As, una espirometra anormal indica presencia de enfermedad, pero una espirometra normal no excluye la enfermedad como se observa en el enfisema subclnico. El rea silente del enfisema subclnico (vas areas perifricas) puede estar afectada y la espirometra parecer normal [1]. Es ms, factores como la edad y la 2

obesidad (entre otros) dificultan el diagnstico preciso del enfisema pulmonar en etapa subclnica. La FEV1 en sanos no fumadores disminuye de 25 a 30 ml por ao despus de los 25 a 30 aos de edad [1]. Adems, la FEV1 y la relacin FEV1/FVC varan muy poco durante meses de observacin [6]. Sujetos ancianos sin enfermedad pulmonar frecuentemente presentan disminucin de la capacidad pulmonar vital, PFp disminuidas y disnea clnica variable [7]. La obesidad mrbida tambin afecta inversamente los volmenes pulmonares, con reduccin de la capacidad vital total, FEV1, FVC y la relacin FEV1/FVC [8]. Los factores anteriores, agregados a una disminucin lenta de FEV1 despus de 20 a 30 aos de instalacin del enfisema, dificultan el diagnstico en fases iniciales de la enfermedad en muchos pacientes [9]. Por otro lado, en pacientes con enfisema se ha observado un incremento en el estrs oxidativo relacionado con el inicio y progresin de las lesiones celulares que anteceden a los cambios anatmicos observados por TCAR. Los pacientes con enfisema temprano presentan una reduccin variable de los valores sanguneos de la presin arterial de O2 (PaO2) aun con FEV1 normales [10]. Por eso, la PaO2 ha sido previamente usada como un parmetro de hipoxia tisular en la evaluacin inicial de la enfermedad pulmonar; sin embargo no est claro su papel en la comprensin de la oxigenacin tisular [11]. En consecuencia, la oxigenacin tisular no est alterada en pacientes con enfisema estable, mientras no exista compromiso en la capacidad de extraccin de oxgeno (ERO2). Sin embargo, en el paciente con enfisema avanzado se observa un incremento en la diferencia arterial-venosa de O2 (Da-vO2), en el consumo celular de O2 y por lo tanto en la ERO2; estos cambios observados en reposo son ms evidentes durante el ejercicio [12]. Otros parmetros que han sido utilizados en la evaluacin de la oxigenacin tisular son la saturacin venosa de O2 (SvO2) y la presin venosa de O2; la SvO2 difiere en el sistema corporal y depende directamente de la ERO2 que a su vez vara con los requerimientos metablicos. La ERO2 es la fraccin liberada de O2 desde la microcirculacin tisular y define el balance entre la entrega de O2 (DO2) y el consumo de O2 (VO2) [13]. En la mayora de los tejidos la ERO2 es ajustable y bajo condiciones donde el DO2 est disminuida, esta tasa puede aumentar de 50 a 60 %, tal como se observa en el enfisema [13]. En el enfisema las alteraciones en la oxigenacin de los tejidos estn inducidas por el grado variable de obstruccin bronquial acompaado de hipoventilacin alveolar distal y destruccin de paredes alveolares acompaada de flujo inadecuado de sangre para transportar los gases sanguneos

[13,14]. Aqu, nuestro objetivo es demostrar cambios en la extraccin celular de oxgeno en pacientes con enfisema pulmonar en etapa subclnica, incluso antes de que los cambios anatmicos por TCAR o las modificaciones fisiolgicas por pFP sean observados.

pulmonar por TCAR se estableci con los siguientes criterios: presencia de opacidad en apariencia de vidrio despulido, pared bronquial engrosada, bulas, produccin de moco en bronquios y bronquiolos, hiperinsuflacin, manifestaciones de atrapamiento areo (estudios en exhalacin), arteria central dilatada lo que indica hipertensin pulmonar arterial y linfadenopata hiliar en respuesta a procesos infecciosos [15]. Extraccin celular de oxgeno La presin parcial y la saturacin del O2 fue medida en sangre arterial (PaO2, SaO2) y venosa (PvO2, SvO2) con el gasmetro GEM premier 3000. La hemoglobina (Hb) en g/dl fue cuantificada con el equipo automatizado Cell-Dyn 3700, Falcon. Con estos valores se calcul el contenido de O2 arterial (CaO2 = Hb x SaO2 x 1,34 + PaO2 x 0,003) y venoso (CvO2 = Hb x SvO2 x 1,34 + PvO2 x 0,003) y con ellos el ndice de extraccin de oxgeno (ERO2 = [CaO2 CvO2/CaO2] x 100). Los valores a nivel del mar considerados normales fueron: PaO2 (70 100 mmHg), SaO2 (94 - 100 %), PvO2 (40 mmHg), SvO2 (75 %), CaO2 (20 ml/dl), CvO2 (15 ml/dl) y ERO2 (23 32 %) [13,16,17]. Coleccin de los datos Todos los pacientes fueron sometidos a estudios de pFP, TCAR y oxigenacin celular. Cada metodologa del estudio fue realizada por un mdico especialista en el rea e ignorando los resultados obtenidos con las otras metodologas para cada sujeto estudiado. Al final, todos los datos fueron condensados en tablas de contingencia, a partir de las cuales fueron realizados los anlisis estadsticos. Anlisis estadstico Nosotros aplicamos anlisis estadsticos de tendencia central y dispersin para variables paramtricas. Las variables binomiales fueron inicialmente descritas conforme a la proporcin de su presencia. En la comparacin intra-grupo e inter-grupo se aplicaron los estadsticos t student y X2 para variables paramtricas y binomiales respectivamente. Los valores de ventaja en la prediccin del enfisema pulmonar subclnico para cada prueba diagnstica fueron obtenidos juntos con la sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos. Resultados Cuarenta pacientes fueron estudiados entre noviembre del 2007 y diciembre del 2008. Diecinueve 3

Material y mtodos Se realiz un estudio transversal y comparativo entre pFP, TCAR y cambios en la oxigenacin celular en cuarenta pacientes de 40 aos o ms de edad, expuestos o no al humo del tabaco y con o sin sntomas clnicos de enfisema pulmonar. Criterios de elegibilidad Fueron elegidos voluntariamente hombres y mujeres mayores de 40 aos de edad, expuestos o no a factores de riesgo como el humo del tabaco, humo de lea o trabajos en talleres de mantenimiento industrial; con o sin sntomas clnicos sugestivos de enfisema pulmonar. Fueron excluidos pacientes con diagnstico establecido de enfisema pulmonar o con otra enfermedad pulmonar. El estudio fue realizado bajo la supervisin del Comit local de tica e investigacin en salud 3001 con nmero de autorizacin R-2008-3001-7. Pruebas de funcin pulmonar Los sujetos fueron considerados sanos en ausencia de sintomatologa y con pruebas funcionales pulmonares normales (VEF1 > 80 %, VEF1/CVF > 0.7) [2]. Fueron considerados en riesgo (estadio 0) en presencia de sintomatologa clnica sugestiva de enfisema pulmonar pero con pFP normales y finalmente con enfisema pulmonar temprano (estadio I), cuando a la sintomatologa se le agregaron pFP anormales (VEF 1 80 %) [1]. Tomografa computada de alta resolucin

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La TCAR se realiz con un equipo helicoidal de cuatro canales (Somatom Plus 4, Siemens). Durante inspiracin mxima se realiz un topograma de trax desde el oprculo torcico hasta las bases pulmonares con secuencia de cortes a 10 mm x 10 mm respectivamente. El diagnstico de enfisema

fueron hombres (48%) y veintiuno mujeres (52%) con 41.6 4 aos de edad (rango: 20 a 72). Veinticinco pacientes fueron asintomticos (63%) y quince (37%) mostraron combinaciones de diversos sntomas que sugirieron enfisema: disnea variable (n 11, 28 %), tos crnica (n 8, 20 %) y expectoracin cotidiana (n 6, 15 %). Doce pacientes no tuvieron exposicin activa al humo del tabaco o no fueron fumadores pasivos (30%) y veintiocho estuvieron expuestos (70 %) en promedio 12 4 aos con una intensidad media de 4 2 paquetes de cigarrillos fumados al da. Diagnstico temprano del enfisema con pruebas de funcin pulmonar En cuarenta pacientes estudiados, seis fueron positivos a enfisema pulmonar a travs de pFP (15%). Las comparaciones entre pacientes con diagnstico negativo y positivo a travs de pFP: valor de FEV1 (p < 0.001), FVC (p < 0.001) y relacin FEV1/FVC (p < 0.05) fueron estadsticamente diferentes. Sin embargo; la comparacin de pFP entre pacientes sintomticos y asintomticos, no mostr diferencia estadstica (tabla 1). El anlisis de capacidad de las pFP para el diagnstico de enfisema pulmonar asintomtico mostr una sensibilidad baja (13%), detectando solo 2 pacientes en 15 con sntomas sugestivos. Una alta especificidad fue observada (84%) con positividad de 3 en 25 pacientes sin sntomas de enfisema. El valor predictivo positivo fue bajo en esta prueba (33%) y el valor predictivo negativo fue moderado (62%). Diagnstico de enfisema temprano con tomografa computada de alta resolucin El diagnstico temprano del enfisema por TCAR fue confirmado en once pacientes (cambios morfolgicos compatibles) (28%). Seis de estos pacientes con diagnstico positivo de enfisema pulmonar por TCAR fueron asintomticos al momento del estudio (tabla 2). La lesin qustica fue observada en diez de once pacientes con TCAR positiva para enfisema pulmonar (91%), pared bronquiolar-alveolar imperceptible en nueve veces (82%) y bronquiolo-arteriola centrales en ocho ocasiones (73%). En pacientes con diagnstico de enfisema pulmonar temprano, la TCAR mostr una sensibilidad de 33 %, especificidad de 76%, valor predictivo positivo de 45 % y valor predictivo negativo de 66 %. La TCAR diagnostic enfisema pulmonar en cinco pacientes con sntomas 4

sugestivos y pFP normal. La figura 1, muestra la imagen tomogrfica y el grfico de la relacin flujo/volumen de un paciente normal (panel A), de un paciente con enfisema pulmonar sintomtico (panel B), de un paciente con tuberculosis pulmonar (panel C) y de un paciente con enfisema pulmonar asintomtico y curva flujo/volumen normal (D). Difusin, transporte y extraccin celular de oxgeno

En veinte de 40 pacientes se observaron cambios en la difusin, transporte y extraccin de oxgeno (50%). Trece de quince pacientes con sntomas positivos para enfisema pulmonar temprano mostraron cambios en las pruebas de oxigenacin celular (87%). En pacientes asintomticos, estos cambios fueron observados solo en 7 ocasiones (47%). La comparacin entre ambos resultados con la prueba exacta de Fisher y X2 con correccin de Yates mostr importante diferencia estadstica (p < 0.001). El anlisis individual de variables de la oxigenacin celular mostr diferencia estadstica (p < 0.001) en valores de SvO2, CvO2 y ERO2, cuando estos fueron comparados entre pacientes con enfisema pulmonar asintomticos y sintomticos (tabla 3). La relacin entre enfisema pulmonar temprano y los cambios observados en la difusin, transporte y extraccin de oxgeno mostr una sensibilidad de 85% especificad de 67%, valor predictivo positivo de 55 % y valor predictivo negativo de 90 %. Discusin La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es la principal causa de morbilidad y mortalidad crnica en todo el mundo [1]. El sello caracterstico de la EPOC es la inflamacin de las vas areas pequeas (bronquitis crnica) y destruccin del parnquima

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pulmonar (enfisema). La consecuencia funcional de estas anormalidades es la limitacin al flujo areo [2]. A pesar de los esfuerzos sumados de muchos pases, la prevalencia y mortalidad por EPOC continan al alza [1]. El mayor problema es la informacin incompleta acerca de sus causas y la subestimacin de la prevalencia, especialmente en pases en desarrollo. La Organizacin Mundial de la Salud establece 0.8 % de prevalencia de la EPOC en todo el mundo [2]. En pases en desarrollo, el reporte PLATINO de acuerdo con los criterios GOLD, estim una prevalencia de 7.8 % de EPOC en pacientes de ms de 40 aos de edad [1]. En este trabajo, usando los mismos criterios, nosotros obtuvimos el doble de prevalencia (15%). Nosotros consideramos que esta sobreestimacin es debida al tamao de la muestra.

demostrado que los sntomas respiratorios pueden preceder por varios aos el desarrollo de limitacin al flujo areo. Las referencias en relacin con los valores de sensibilidad de las pFP en el diagnstico del enfisema temprano son escasas. Hay una relacin positiva publicada de 15% entre pFP y el enfisema temprano [19]. Estas evidencias corresponden con los resultados obtenidos en este nuestro estudio, las pFP fueron capaces de diagnosticar 6 enfisemas pulmonares en 40 pacientes (15%). Nosotros obtuvimos hallazgos similares a los de diversos autores que opinan que las pFP ofrecen una baja capacidad diagnstica en pacientes con enfisema pulmonar subclnico (sensibilidad 13%) y pobre posibilidad de predecir la enfermedad (valor predictivo positivo [PPV] de 33%). En el enfisema pulmonar temprano la complementacin diagnstica con TCAR resuelve parcialmente este problema [16]. La TCAR es un mtodo rpido, no invasivo y seguro en el estudio anatmico pulmonar bajo condiciones de normalidad y en el diagnstico de enfermedad infiltrativa aguda o crnica [16]. Nosotros descubrimos por TCAR once pacientes con enfisema pulmonar temprano (28%). En nuestro estudio, esta prueba diagnstica mostr una sensibilidad de 33% y PPV de 45%. Es ms, cinco pacientes con sntomas fuertemente sugestivos de enfisema pulmonar y con pFP negativas fueron identificados con enfisema pulmonar por TCAR. Sin embargo, en este estudio no fue posible identificar por TCAR a nueve pacientes sintomticos (60%). Se sabe que factores de riesgo como el humo del cigarro lesionan la clula del rbol bronquial por dao directo al DNA, estallido respiratorio con produccin no regulada de radicales libres de oxgeno e incremento de ruptura del DNA, adems de alterar las membranas de lipoprotenas [20]. El dao celular previo a la remodelacin histolgica es caracterstico del enfisema pulmonar [15]. As, el paciente es observado sin sntomas que definen a la enfermedad y con ausencia de cambios estructurales por TCAR. El diagnstico de enfisema pulmonar temprano en pacientes asintomticos se logra por TCAR cuando la remodelacin histolgica est bien diferenciada [16]. Por otro lado, las pFP han mostrado utilidad en el diagnstico del enfisema pulmonar avanzado en pacientes sintomticos [1].

Figura 1. Comparacin entre la morfologa por TCAR y la curva flujo/volumen por espirometra en pacientes con enfisema pulmonar temprano. En el panel B, se muestra una imagen de TCAR de un paciente con sntomas de enfisema pulmonar y una curva flujo/volumen con patrn obstructivo severo, se observan numerosos focos de baja atenuacin en regiones subpleurales con mnima o ninguna pared perceptible (flechas blancas). En el panel D, la imagen TCAR corresponde a un paciente sospechoso y asintomtico con curva flujo/volumen normal, se observan la tpica imagen en vidrio despulido (cabezas de flecha) y una bronquiectasia (flecha punteada). Como controles negativos de enfisema pulmonar se muestran el panel A, con imagen TCAR de un sujeto asintomtico con curva flujo/volumen normal y el panel C, la imagen TCAR de un sujeto en quien se hall tuberculosis pulmonar con fibrosis importante y curva flujo/volumen de patrn restrictivo severa.

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Las pFP son por consenso mundial la herramienta de mejor eleccin para el diagnstico, evaluacin y seguimiento del enfisema pulmonar en sujetos con sintomatologa evidente [1,4]. Sin embargo, las pFP poseen un bajo grado de correlacin con manifestaciones clnicas (tos crnica, flemas y disnea) y anatomopatolgicas (hipertrofia e incremento del nmero de glndulas secretoras de moco y destruccin del parnquima pulmonar) del enfisema [18]. Algunos sujetos con va area obstruida no tienen enfisema severo y otros sujetos con enfisema no tienen limitacin al flujo areo. Es ms, se ha 5

Lezama Surez por su colaboracin en la interpretacin de imgenes de TCAR. A todos los qumicos especialista en el laboratorio clnico por su invaluable ayuda en las pruebas bioqumicas. Referencias
1. Pauwels RA, Buist AS, Ma P, Jenkins CR, Hurd SS; GOLD Scientific Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: National Heart, Lung, and Blood Institute and World Health Organization Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): executive summary. Respir Care 2001;46(8):798-825. Viegi G, Pedreschi M, Pistelli F, Di Pede F, Baldacci S, Carrozzi L, Giuntini C. Prevalence of airways obstruction in a general population. European Respiratory Society vs American Thoracic Society definition. Chest 2000;117(5 suppl 2):339S-45S. Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet 2007;370(9589):765-73. Standardization of spirometry, 1994 update; American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(3):1107-36. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004;59(Suppl 1):1-232. Calverley PM. COPD: early detection and intervention. Chest 2000;117(5 suppl 2):365S-71S. de Bisschop C, Marty ML, Tessier JF, Barberger-Gateau P, Dartigues JF, Gunard H. Expiratory flow limitation and obstruction in the elderly. Eur Respir J 2005;26(4):594-601. Bottai M, Pistelli F, Di Pede F, Carrozzi L, Baldacci S, Matteelli G, et al. Longitudinal changes of body mass index, spirometry and diffusion in a general population. Eur Respir J 2002;20(3):66573. Wang ML, Gunel E, Petsonk EL. Design strategies for longitudinal spirometry studies: study duration and measurement frequency. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(6):2134-8. Mohsenifar Z, Lee SM, Diaz P, Criner G, Sciurba F, Ginsburg M, Wise RA. Single-breath duffusing capacity of the lung for carbon monoxide: a predictor of PaO2, maximum work rate, and walking distance in patients with emphysema. Chest 2003;123(5):1394400. Mithoefer JC, Holford FD, Keighley JF. The effect of oxygen administration on mixed venous oxygenation in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1974;66(2):122-32. Alpert JS, Bass H, Szucs MM, Banas J, Dalen JE, Dexter L. Effects of physical training on hemodynamics and pulmonary function at rest and during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1974;66(6):647-51. Guyton AC. Physical bases of the gases replacement; oxygen difussion and carbone dyoxide across to respiratory membrane. in, Textbook of Medical Physiology. 11th edition. DW Saunder editors. Philadelphia 2005. pp 479-90. Taraseviciene-Stewart L, Voelke NF. Molecular pathogenesis of emphysema. J Clin Invest 2008;118(2):394-402. Newell JD, Hogg JC, Snider GL. Report of a workshop: quantitative computed tomography scanning in longitudinal studies of emphysema. Eur Respir J 2004;23(5):76975. Samsel RW, Schumacker PT. Oxygen delivery to tissues. Eur Respir J 1991;4:1258-67. Schumacker PT, Cain SM. The concept of a critical oxygen delivery. Intensive Care Med 1987;13(4):223-9. Thurlbeck WM. Aspects of chronic airflow obstruction. Chest 1977;72(3):341-9. Calverley PM. COPD: Early detection and intervention. Chest 2000;117(5 suppl 2):365S-71S. Rytila P, Rehn T, Ilumets H, Rouhos A, Sovijarvi A, Myllarniemi M, et al. Increased oxidative stress in asymptomatic current chronic smokers and GOLD stage 0 COPD. Respir Res 2006;7:69.

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Figura 2. Flujograma propuesto para el aumento de la extraccin celular de oxgeno durante el incremento de las demandas metablicas en la instalacin del dao celular del enfisema pulmonar en estadio temprano. Factores de riesgo como el humo de tabaco inducen ruptura directa del ADN y estallido respiratorio celular. La persistencia del estallido respiratorio produce un incremento de las demandas metablicas reflejadas con elevacin en la extraccin celular de oxgeno y formacin perniciosa de radicales txicos de oxgeno. Un ambiente rico en radicales txicos de oxgeno y un ADN fragmentado llevan a cambios morfolgicos irreversibles en la membrana celular. Este dao celular secundario precede con mucho a la presencia de sntomas. La progresin del dao tisular permite la remodelacin morfolgica observada por TCAR en etapa subclnica de la enfermedad. Solo en etapas avanzadas de la enfermedad cuando los sntomas de enfisema pulmonar estn presentes es posible obtener pFP positivas.

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En el enfisema, algunas reas pulmonares presentan una derivacin fisiolgica muy intensa (con ventilacin insuficiente para oxigenar la sangre de los capilares alveolares) de tal manera que la sangre venosa no es oxigenada (sangre derivada), y en otras reas se manifiesta un espacio muerto fisiolgico muy considerable (cuando la ventilacin es alta pero el flujo sanguneo es bajo), entonces hay mucho ms oxgeno disponible en los alvolos del que puede ser eliminado de los mismos por el flujo de sangre (desperdicio ventilatorio). Ambos trastornos disminuyen notablemente la efectividad de los pulmones como rganos para el intercambio de gases [13]. Nosotros proponemos que aumentos en la derivacin fisiolgica, desperdicio ventilatorio y estallido respiratorio intracelular inducen un incremento en las demandas metablicas celulares (figura 2) durante la instalacin del enfisema pulmonar. En este estudio, nosotros observamos que el incremento en las demandas metablicas celulares fue reflejado en reduccin de la SvO2 y el CvO2 e incremento de la ERO2. Los cambios en la extraccin celular de O2 fueron observados en veinte de todos los pacientes estudiados (50 %) y el 89 % de los pacientes sintomticos mostraron cambios significativos en la extraccin celular de oxgeno.

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Agradecimientos A la Dra. Silvia Cervantes Durand por su colaboracin en las pruebas de funcin pulmonar, al Dr. Gabriel 6

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Artculos Originales

iMedPub Journals

Ecografa Doppler Transcraneal en la Estenosis Carotdea Sintomtica


Carlos Miguel Sarduy Ramos, Nyade Prez Rodrguez
Unidad de Ictus. Hospital Universitario. Manuel Ascunce Domnech. Carretera Central Oeste Km 4 . Camaguey Cuba CP 70 100. e-mail: cmsarduy@finlay.cmw.sld.cu

Archivos de Medicina 2008, 4(6):5

doi: 10.3823/019

Artculo disponible en: http://www.archivosdemedicina.com


2008 Sarduy-Ramos, Prez-Rodrguez; Esta obra est bajo licencia de Creative Commons.
Se realiz un estudio descriptivo transversal para evaluar la utilidad clnica de la ecografa Doppler transcraneal en pacientes con estenosis carotdea extracraneal sintomtica entre marzo de 2006 a noviembre de 2007. El universo de estudio estuvo integrado por sujetos con diagnstico clnico de estenosis carotdea sintomtica que cumplieron con los criterios de inclusin y que dieron su consentimiento. Se les aplic el cuestionario # 2 para el anlisis de las variables demogrficas y datos clnicos de inters en la investigacin. Se les practic, adems, una ecografa Doppler de troncos supraarticos y transcraneal. Se encontr mayor afectacin de pacientes mayores de 60 aos, masculinos y de la raza negra. El accidente isqumico transitorio hemisfrico constituy la forma de expresin ms frecuente de la estenosis carotdea, presentando en su mayora combinacin de sntomas de disfuncin de este territorio. El estudio del eje carotdeo mostr un predominio de pacientes con patrn de estenosis extracraneal no significativa, con mayor compromiso hemodinmico en la arteria cerebral media izquierda. Se constat la presencia de estenosis segmentara en pacientes mayormente aquejados con estenosis crtica extracraneal. Se hall una proporcin similar entre pacientes que desarrollaron circulacin colateral y aquellos con polgono de Willis insuficiente.

Transcranial doppler ultrasound in symptomatic carotid stenosis


A cross-sectional descriptive study to evaluate the clinical usefulness of the transcranial Doppler echography in patients with symptomatic extracranial carotid stenosis was conducted from March 2006 to November 2007. The universe of study was comprised of patients with symptomatic carotid stenosis as clinical diagnosis that complied with the inclusion criteria and gave their consent. The questionnaire # 2 for the analysis of the demographic variables was applied to them and clinical data of interest in the investigation. It was also carried out, a transcranial and supra-aortic trunks Doppler echography. Greater affectation in patients older than 60 years, male sex and black race was found. The hemispherical transient ischemic stroke constituted the most frequent way of expression of the carotid stenosis, mostly presenting dysfunction symptoms combination of this territory. The carotid axis study showed a predominance of patients with no significant extracranial stenosis pattern, with higher hemodynamic commitment in the left middle cerebral artery. The presence of segmental stenosis in patients that mostly suffered extracranial critical stenosis was verified. A similar proportion among patients that developed collateral circulation and those with insufficient Willis polygon was found.

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INTRODUCCIN
Las enfermedades cerebrovasculares constituyen un grupo de enfermedades que afectan el encfalo como resultado de un proceso patolgico de los vasos 1

sanguneos y/o su contenido. Los procesos patolgicos incluyen cualquier lesin de la pared vascular, oclusin de la luz por trombos o mbolos, ruptura de vasos, alteracin de la permeabilidad de la

pared vascular y el incremento de la viscosidad u otro cambio en la cualidad de la sangre (1). Las enfermedades vasculares cerebrales (AVC) causan aproximadamente el 10% de las muertes en los pases industrializados, y por otro lado, junto con las enfermedades neurolgicas degenerativas (fundamentalmente demencia y enfermedad de Parkinson), suponen el 50% de las incapacidades de la tercera edad. Adems, el paciente que sobrevive a un ictus tiene un riesgo aumentado de sufrir otro ictus, cardiopata isqumica o desarrollar demencia) (1). El ictus representa la segunda causa de mortalidad en todo el mundo segn las estadsticas de la Organizacin Mundial de la Salud (2).Se ha estimado que en el ao 2001 fallecieron 5.454.000 personas de ictus, lo que supone el 10% de la mortalidad global. Solemos pensar que las ECV son un problema de los pases desarrollados, pero las estadsticas nos indican que dos tercios de las muertes por ictus ocurren en los pases menos desarrollados. Las tasas de incidencia de ictus ajustadas por edad en los mayores de 54 aos, en una revisin de los estudios realizados desde 1990, oscilan entre 420 y 650 por 100. 000, excepto en Japn, Ucrania y Rusia, que tienen cifras de incidencia ms altas y la proporcin de pacientes que ingresan en el hospital oscila entre el 41% del estudio japons y el 95% del estudio alemn, con una media del 81% (3). La incidencia de ictus aumenta progresivamente con la edad. La incidencia anual de ictus por 100. 000 personas es de 10 a 30 en los menores de 45 aos y de 1200 a 2000 en el grupo de edad de 75 a 84 aos. La media de edad de los pacientes que sufren un ictus es de 70 aos en los hombres y de 75 aos en las mujeres. Ms de la mitad de los ictus ocurren en personas mayores de 75 aos(3). La prevalencia representa la proporcin de enfermos en una poblacin en un momento determinado. Es una medida importante para medir la magnitud del problema del ictus y estimar la carga que supone la enfermedad para la sociedad y depende de dos factores: la incidencia y la supervivencia de los pacientes tras el ictus. En los pases desarrollados la prevalencia de ictus ajustada para la edad en la poblacin mayor de 60 aos oscila entre 4.6% y el 7.3%, siendo mayor en los hombres (5.9% a 9.3%) que en las mujeres (3.2% a 6.1%) (3). Constituyen la tercera causa de muerte en Cuba(4). Por otra parte, alrededor de 1/3 de los sobrevivientes a un ictus cerebral son incapaces para valerse por s 2

mismos y aproximadamente el 75 % pierde sus facultades para reincorporarse laboralmente, considerndose la causa ms frecuente de incapacidad(4). Las enfermedades cerebrovasculares tienen, adems, un enorme costo por los recursos necesarios en el sistema de salud para su atencin en fase aguda; adems de los cuidados a largo plazo de los sobrevivientes con su consecuente handicap (5) . La aterosclerosis comienza a manifestarse en sujetos de mediana edad (6). Los estudios previos han mostrado una alta frecuencia de aterosclerosis carotdea en personas asintomticas (4). La asociacin entre factores de riesgo cardiovascular y la aterosclerosis carotdea ha demostrado ser ms importante en los sujetos de mediana edad que en los ancianos(6). Datos estadsticos en varios pases de occidente, muestran que el 85% de los eventos cerebrovasculares son isqumicos(7).De estos, aproximadamente el 80 a 90% son causados por aterotrombosis y embolias que afectan a vasos mayores. Entre los vasos de mayor calibre, la enfermedad de la bifurcacin carotdea causa el 25 a 30% de todos los eventos(8,9,10).A comienzos de la dcada del 50,se publicaron los trabajos seminales sobre trombosis carotdea que describan a la embolia arterio-arterial como uno de los mecanismos de eventos cerebrovasculares. (11) En la dcada del 70, Pessin y colaboradores publicaron los trabajos clsicos sobre el mecanismo del "stroke carotdeo" (12) .Han pasado casi 50 aos entre las primeras descripciones sobre la enfermedad carotdea y la publicacin de los trabajos que definen las indicaciones para su tratamiento quirrgico. Sin embargo, an existen controversias sobre las presentaciones clnicas sugestivas de sntomas de origen carotdeo, la decisin sobre la obtencin de un diagnstico no invasivo versus uno invasivo, la decisin a tomar en casos que se encuentren en el lmite de la estenosis segn los criterios publicados, las implicancias de la experiencia del cirujano para un caso especfico, y la conducta cuando coexisten lesiones intracraneales y lesiones coronarias sintomticas severas, entre otras(11). La mayora de los eventos carotdeos se asocian a enfermedad de la arteria cartida interna(12). El Ataque Isqumico Transitorio (AIT) es una entidad frecuente en la enfermedad cerebrovascular cuyo inters clnico fundamental est en constituir un sntoma de alarma y un predictor de infarto cerebral. El trmino AIT fue consensuado en 1965 para hacer una distincin en el perfil temporal de la sintomatologa isqumica cerebral(13).

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El AIT es un marcador de enfermedad aterotrombtica (12). Los pacientes afectados por un AIT constituyen un grupo con un riesgo incrementado de ictus y otros eventos vasculares graves (13). La tasa de mortalidad en los 5 primeros aos, para los pacientes que han presentado un AIT, se sita entre el 7.2% y el 8.9%; siendo la cardiopata isqumica y los infartos cerebrales la causa del 80% de las muertes (11,12). Segn datos obtenidos en los registros de ictus el AIT precede al infarto aterotrombtico en un 25-30% de los casos(10). La investigacin clnica ha evaluado las variables relacionadas con la sintomatologa y con la etiopatogenia relacionadas con un mayor riesgo vascular a corto plazo(11). Los pacientes con insuficiencia cerebrovascular pueden beneficiarse con los avances recientes en el diagnstico y tratamiento de estas enfermedades. El reconocimiento temprano de los signos indicadores de un ataque cerebral, la mejor capacidad para obtener diagnsticos certeros y los adelantos en las alternativas teraputicas, han posibilitado mejorar la evolucin de los pacientes(13,14). Como hemos comentado, el neurlogo debe conocer no slo la lesin cerebral sino tambin la lesin neurovascular primaria, lo cual le obliga al estudio de los vasos extra e intracerebrales, para lo cual las tcnicas de ultrasonido son de primera eleccin al aportarnos, de forma no invasiva, datos estructurales (estenosis, placas ateromatosas) y parmetros hemodinmicas (flujos, aceleraciones, resistencias perifricas, etc)(14) . La utilizacin de tcnicas ultrasonogrficas de alta resolucin ha demostrado ser un mtodo vlido para el estudio de la aterosclerosis extracoronaria , y se ha usado ampliamente en el estudio de la enfermedad ateromatosa carotdea extra e intracraneal(15). En los ltimos aos la Ecografa Doppler transcraneal (EDTC) se ha establecido como una prueba complementaria de gran inters en el estudio de los pacientes con ictus. Esto es debido a que se trata de un examen no invasivo, rpido, reproducible y dinmico de la circulacin intracraneal(13). El Doppler transcraneal es una nueva aplicacin de la ultrasonografa que permite la evaluacin no invasiva de la circulacin cerebral al determinar diversos parmetros fisiolgicos del flujo sanguneo en las principales arterias intracraneales(15). 3

Utilizando una sonda bidireccional con una frecuencia de 2 MHz, que emite seales pulsadas desde un cristal piezoelctrico, podemos explorar las arterias intracraneales a travs de las ventanas snicas del crneo y obtener una medicin de las velocidades de flujo de las arterias cerebrales mayores y reflejarlas en un sonograma(13). La tcnica Doppler se basa en la emisin de ecos pulsados a baja frecuencia (2 MHz) y su recepcin tras chocar con los hemates que circulan por las arterias cerebrales. El procesamiento de estas seales recibidas permite generar una curva llamada sonograma(15). La mayora de las lesiones vasculares que afectan el cerebro tienen una distribucin extracraneal y debido a la localizacin superficial de la cartida a este nivel hace que sea fcilmente accesible mediante ultrasonido en modo B, Doppler a color y espectral (13,15). La aterosclerosis no se limita a la circulacin extracraneal de la arteria cartida , sino que las estenosis intracraneales son cada vez ms reconocidas, siendo especialmente frecuentes en la raza negra y orientales(16). La EDTC permite el diagnstico y seguimiento no invasivo y en tiempo real de las estenosis intracraneales, aunque an la sintomatologa sea el patrn de oro para la confirmacin de esta alteracin(17). El estudio fonogrfico de arterias intracraneales arteriosclerticas se caracteriza por un aumento de la turbulencia y velocidad, localizadas en un segmento de la arteria. En casos de estenosis moderadas (entre un 60 al 70 % de la luz) los valores de velocidad superan en un 30 % los valores de la arteria contralateral. En casos de estenosis severas, los valores de velocidad se incrementan significativamente, pudiendo alcanzarse velocidades de 200 cm/seg en casos de estenosis del 90 %; en estos casos el incremento de las velocidades se acompaa de sonidos de turbulencia por vibracin de las paredes vasculares. Se acepta que aumentos de Velocidad Media (VM) ms de dos veces la desviacin estndar de la media normal correlaciona con estenosis intracraneal. Las distintas VM calculadas pueden correlacionar con distintos grados de estenosis, aunque cuando se eleva la VM considerada como umbral para un grado dado de estenosis conocido la especificidad aumenta a costa de bajar la sensibilidad y viceversa(18). La EDTC permite detectar con alta sensibilidad estenosis intracraneales cuando son superiores al 60%, mientras que su fiabilidad diagnstica disminuye en forma significativa en lesiones de menor grado. Como norma general , una estenosis que determine una reduccin

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del rea de corte de la arteria cerebral media de hasta 50%(30% de reduccin del dimetro), no puede ser detectada por EDTC, sin embargo, lesiones de estas caractersticas son raramente sintomticas(16). Adems de la estenosis puede detectarse oclusin de arterias intracraneales cuyos hallazgos tpicos, en el caso de la arteria cerebral media (ACM), son la imposibilidad de obtener seal en la misma junto con velocidades incrementadas en las arterias cerebrales anteriores y posteriores ipsilaterales (17). El aumento focal de la velocidad de flujo sanguneo, la presencia de turbulencia, la disminucin o desaparicin focal de una seal, y la comparacin de arterias homlogas, permite inferencias bastante precisas acerca de estenosis intracraneanas (19). La EDTC tiene una sensibilidad del 75% con una especificidad del 80%. En el diagnstico de lesiones intracraneales se correlaciona con la Arteriografa cerebral(20). En presencia de una estenosis carotdea extracraneal, la EDTC puede aadir informacin sobre la presencia de una adecuada suplencia colateral. De la existencia o no de sta depende el pronstico, y es una informacin imprescindible si se plantean tratamientos de revascularizacin. En presencia de estenosis-oclusin carotdea ipsilateral, la ACM suele presentar una disminucin de velocidad, con descenso del ndice de pulsatilidad(IP) Tanto la arteria comunicante anterior (AcoA) como la arteria comunicante posterior (AcoP) o la arteria oftlmica (AO) pueden dar suplencias y los patrones de colateralizacin pueden ser reconocidos claramente. As, en presencia de una estenosis en la arteria cartida interna (ACI), la compresin de la arteria cartida comn contralateral, provocar una cada de la velocidad en la ACM ipsilateral si la AcoA es funcionalmente suplente, adems existir una inversin de la direccin de flujo en el segmento A1 de al ACA ipsilateral(21). La EDTC permite valorar la repercusin hemodinmica de las estenosis de los troncos supraarticos mediante la evaluacin del estado de la circulacin colateral que se establece a travs de las arterias oftlmicas y las arterias comunicantes anterior y posterior as como realizar estudios de reserva hemodinmica cerebral(RHC), de tal forma que una RHC reducida en pacientes con estenosis graves u oclusin carotdea se ha asociado con la presencia de infartos hemodinmicos y con un pobre patrn de circulacin colateral por Arteriografa(22). Los estudios con EDTC en pacientes con estenosis grave u oclusin carotdea demuestra que entre el 124

20% de estos enfermos tienen una RHC exhausta, y entre un 29-40% , reducida(22,23). En este sentido, los cambios hemodinmicos que se detectan mediante la EDTC en pacientes con estenosis carotdea son ms importantes en los pacientes sintomticos que en los asintomticos y en pacientes con afeccin bilateral, estando afectada en mayor grado en el lado sintomtico(21). Las estenosis arteroscleroticas de arterias intracraneanas no suele acompaarse de cambios hemodinmicos en las arterias del cuello debido a su desarrollo lento y progresivo que permite el establecimiento de circulacin colateral adaptativa. Cuando la estenosis es corta y muy importante, puede ser imposible registrar la alta frecuencia, obteniendo slo seales de turbulencia. En pacientes con estenosis inferiores al 50 % del rea vascular, el Doppler transcraneal no es capaz de establecer el diagnstico de estenosis (21). El hecho que los estudios de deteccin de mbolos corroboren lo que conocemos a travs de observacin clnica otorga una gran credibilidad a los primeros y permite especular acerca de usos futuros. La EDTC podra as identificar un subgrupo de pacientes con estenosis carotdea con mayor riesgo de infarto cerebral, para quienes en la actualidad no existen pautas de manejo definidas (estenosis sintomticas leves o moderadas, estenosis severas asintomticas; o pacientes con estenosis leves o moderadas pero con ulceraciones). El nmero de mbolos y sus cualidades podran tambin ser un factor pronstico de importancia, y esto podra tomarse en cuenta al considerar alternativas teraputicas (ciruga, antiplaquetarios, anticoagulantes)(22). En los ltimos 10 aos la comprensin de los procesos fisiopatolgicos que conducen a la isquemia cerebral ha avanzado enormemente. La posibilidad de alterar la historia natural de la enfermedad isqumica ha estimulado el desarrollo de nuevas tcnicas que facilitan el diagnstico, y consiguientemente el mejor tratamiento, de los diversos sndromes vasculares cerebrales. La base racional de estos avances es el principio neurolgico que estipula que una correcta comprensin de la anatoma y la fisiologa particular del caso es fundamental para un apropiado diagnstico y tratamiento. Por muchos aos la angiografa por cateterismo fue la nica herramienta al alcance del clnico vascular, y el aporte de esta a los complejos problemas cerebrovasculares es incuestionable; pero las dificultades tcnicas, las potenciales complicaciones y la necesidad de evaluar mayor cantidad de pacientes han tambin estimulado la bsqueda de mtodos diagnsticos alternativos. A esto, cabe agregar que la angiografa por catter, si

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bien es el mejor mtodo para evaluar la anatoma vascular cerebral, proporciona muy poca informacin fisiolgica. En definitiva el papel del estudio por ultrasonidos del rbol vascular cerebral en toda su amplitud permitir tomar decisiones teraputicas y pronsticas que complementen nuestras decisiones actuales basadas nicamente en la clnica. Estos elementos descritos, sumados a la alta incidencia en nuestro medio de la enfermedad carotdea sintomtica y la repercusin de esta en el territorio cerebral irrigado por las ramas intracraneales de dicha arteria, as como el hecho de que no se han publicado estudios dirigidos en este sentido, nos ha motivado a apoyarnos en la EDTC para la deteccin temprana de hallazgos en la circulacin intracraneal compatibles con enfermedad carotdea extracraneal as como elementos de estenosis in situ intracraneal concomitante lo que nos posibilita incidir con alternativas teraputicas que reduzcan el riesgo e incidencia de eventos cerebrovasculares isqumicos de este territorio arterial. OBJETIVOS GENERAL: Evaluar la utilidad clnica de la Ecografa Doppler transcraneal en pacientes con estenosis carotdea extracraneal sintomtica. ESPECIFICOS: Caracterizar la muestra segn variables de inters en la investigacin: edad, sexo, grupo tnico. Identificar los principales sndromes presentes en los pacientes estudiados. Precisar la intracraneal. existencia de estenosis clnicos

provincia de Camaguey en el perodo comprendido entre marzo del 2006 a diciembre del 2007. Universo El universo de estudio estuvo representado por todos los pacientes con diagnstico clnico de estenosis carotdea sintomtica ingresados y/o atendidos en consulta externa del hospital provincial universitario Manuel Ascunce Domenech. Criterios de Inclusin: Pacientes mayores de 30 aos. Pacientes con diagnstico clnico de ataque transitorio de isquemia del territorio anterior. Criterios de exclusin: Pacientes con 29 aos menos. Presencia de cardiopata o trastorno circulatorio que pudiesen modificar las lecturas realizadas por el Doppler transcraneal Insuficiencia artica o mitral. Taquicardia o bradicardia con cada del gasto cardaco. Shock de cualquier etiologa Valores de hemoglobina 95 g/l y/o hematocrito 0.32 vol%. Embarazo o puerperio. Metdica: Para la ejecucin del estudio en una primera etapa se solicit el consentimiento informado de la investigacin que qued validado a travs de un documento que fue firmado como constancia de su disposicin a participar en el estudio (Anexo 1). Para dar cumplimiento a los objetivos 1 y 2 se aplic un cuestionario (Anexo 2) que permiti caracterizar el universo de estudio teniendo en cuenta las siguientes variables: Operacionalizacin de las variables: Edad (Variable cuantitativa): 5

carotdea

Determinar la repercusin intracraneal hemodinmica de la patologa extracraneal. Correlacionar los resultados variables demogrficas. sonogrficos con

MATERIAL Y METODO. Se realiz un estudio descriptivo prospectivo de corte transversal con el propsito de evaluar la utilidad de la ecografa Doppler transcraneal en pacientes con estenosis carotdea sintomtica ingresados y/o atendidos en consulta externa del hospital provincial universitario Manuel Ascunce Domenech de la

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Se emplearon los siguientes rangos de edades: 30-49 aos. 50-59 aos. >60 aos. Sexo(Variable categrica nominal ): Masculino. Femenino. Grupo tnico(Variable categrica nominal): Blanco. Mestizo. Negro. Sndromes Clnicos(Variable categrica nominal): ATI hemisfrico: Dficit motor faciobraquial contralateral. Dficit sensitivo faciobraquial contralateral . Hemianopsia total o altitudinal contralateral. Afasia. Disartria. Diferentes combinaciones. ATI retiniano: Amaurosis fugaz. Ambos. Par dar cumplimiento a los objetivos 3 ,4 y 5 se les realiz una ecografa Doppler de troncos supraarticos y una ecografa Doppler transcraneal , cuyos resultados se recogieron en el Anexo 2.

D) en plano longitudinal. En el anlisis espectral, la velocidad de flujo fue el parmetro para evaluar la severidad de la estenosis carotdea. Se consideraron valores normales de velocidad pico sistlica(Vps), cifras menores de 125cm/s y de velocidad diastlica final(Vdf) menor de 40 cm/s y el ratio Vps de Arteria cartida interna(ACI)/Vps Arteria cartida comn(ACA) menor de 2(23). Criterios diagnsticos de estenosis de Arteria de arteria cartida interna por Ecografa Doppler de Troncos supraarticos(24,25):

Los hallazgos del Duplex TSA fueron interpretado por un radilogo investigador (Hctor Pereira Rodrguez), segn parmetros antes expuestos independientemente de los resultados del DTC. El estudio transcraneal incluy una ecografa Doppler Transcraneal (EDTC) con un equipo porttil DWL Multidop B+ con sonda bidireccional pulsada de 2 MHz a travs de las ventanas acsticas orbitaria y transtemporal de forma bilateral segn protocolo de insonacin descrito por Alexandrov AV(26). Se utiliz la batera de diagnstico de Estenosis crtica de ACI por DTC segn Alexandrov AV (26), as como los criterios de incremento del flujo compensatorio en la arteria comunicante anterior(AcoA) para identificar hemodinmicamente la estenosis significativa de la arteria cartida interna(ACI) a nivel de la arteria cerebral media en su fraccin M1(ACMM1),arteria cerebral anterior en su fraccin A1(ACAA1), arteria oftlmica(AO) o sifn carotdeo segn (24). Valores de velocidad media pulsatilidad(IP) empleados(24): e ndice de

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El estudio del eje carotdeo incluy una Ecografa Doppler de troncos supraarticos(EDTSA)-(Duplex color, Triplex o Duplex TSA), con transductor lineal de alta resolucin (7.5 MHz) para obtener una imagen bidimensional en modo B y Doppler espectral(Modo 6

Compresin de ACI cervical contralateral a una ACA invertida: Se amortigua o invierte el flujo de esta. Compresin de ACI cervical ipsilateral a una ACA invertida: No suceder nada. Compresin de ACI cervical contralateral a una ACA invertida: Si se amortigua o invierte el flujo en la arteria oftlmica ipsilateral a la Estenosis carotdea , se confirma insuficiencia del Polgono de Willis( circulacin colateral exhausta). Validamos la existencia de flujo sanguneo normal en ACM-M1 y ACA-A1 a partir de (24): Flujo de baja resistencia Indice de pulsatilidad(IP: 0.6-1.1) con direccin normal. Velocidad media de flujo(Vmf) para la edad < 80 cm/s. Razn de velocidad unilateral ACM> ACA . Flujo de aceleracin sistlica normal (arribo a velocidad mxima en sstole temprana). Determinamos la existencia de repercusin intracraneal de Estenosis /oclusin de ACI a partir de (25): ACM-M1 ipsilateral: Disminucin de Vm e IP. ACM-M1 contralateral: Vm elevada e IP normal. ACA-A1 ipsilateraL :Flujo acelerado ,invertido(antidrmico),ocasionalmente turbulento o Vmf ACA>ACM (Debido a AcoA) permeable. ACA-A1 contralateral: Aceleracin de la Vmf ( Acta como vaso de circulacin colateral). AO ipsilateral: Flujo antidrmico, que revela flujo colateral desde territorio carotdeo externo a territorio carotdeo interno y seal de flujo ortodrmico en sifn con aceleracin sistlica retardada comparada con el sifn contralateral. AO contralateral: Flujo ortodrmico normal. Precisamos la existencia de Estenosis intracraneal de ACM-M1 segn (25,27): Patrn de velocidad de Estenosis: Vps> 120 cm/s y Vm >80 cm/s. Aumento focal significativo del flujo(Patrn de Estenosis) con disminucin pre y post.estentica del mismo y aumento del ndice de pulsatilidad en el segmento proximal y disminucin en el distal. Asimetra interhemisfrica (IH) derecha- izquierda> 30%: Incremento circunscrito de la Vmf para un segmento arterial comparando con el homnimo contralateral. La severidad de la Estenosis de la ACM- M1 se estim segn (25,27): Incremento circunscrito de la Vmf > 30% en relacin al mismo segmento de la ACM-M1 contralateral, en ausencia de turbulencias ni sonidos de baja frecuencia: Estenosis ligera(60-70%). Asimetra IH >30% en presencia de turbulencia y sonidos de baja frecuencia: Estenosis moderada(80%). Vmf> 200 cm/s acompaado de musicales: Estenosis severa(>90%). murmullos

Los hallazgos fueron interpretados por 2 investigadores, independientemente del resultado del resultado del Duplex de troncos supraarticos siguiendo el patrn predeterminado de parmetros de flujo expuestos anteriormente. Tcnicas y Procedimientos: Obtencin de la Informacin: Toda la informacin necesaria para el trabajo se recogi a partir de la aplicacin del cuestionario 7

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Reconocimos la existencia de flujo colateral hiperdinmico en la circulacin anterior a travs de la AcoA segn las maniobras de compresin cervical (25):

inicial que recogi datos generales de inters del paciente que fueron obtenidos del expediente clnico y de la entrevista individual a cada paciente as como los resultados de los estudios sonogrficos realizados, y se precisaron las curvas en pantalla mediante grficas en papel milimetrado y datos analgicos, de cuyos resultados se determinaron las alteraciones hemodinmicas del sistema arterial carotdeo bilateral, segn los parmetros flujomtricos vigentes para el diagnstico.(Anexo 2). Procesamiento y Anlisis: La informacin recopilada en el cuestionario fue procesada en forma computarizada para lo cual se cre una base de datos en una computadora Pentium IV utilizando el Sistema estadstico SPSS, donde se calcul el porcentaje como medida resumen para las variables cualitativas y se utiliz el mtodo Kendall`s tau-b para el anlisis del coeficiente de correlacin entre las variables ordinales(28).

sndromes: hemisfrico y retiniano. Ambos sndromes pueden acaecer simultneamente o separados en el tiempo en un mismo paciente (30). AIT hemisfrico: Dficit neurolgico focal que expresa hipoperfusin en el territorio irrigado por las arterias cerebral media o anterior. Muestra defecto motor o sensitivo faciobraquial contralateral, afasia, disartria, hemianopsia total o altitudinal contralateral o combinaciones (30). AIT retiniano: Dficit neurolgico focal que expresa hipoperfusin en el territorio irrigado por la arteria oftlmica. Se expresa clnicamente por ceguera monocular transitoria o amaurosis fugaz ipsilateral (30). Doppler Transcraneal (DTC): Aplicacin de la ultrasonografa que permite la evaluacin no invasiva y en tiempo real de la circulacin cerebral, al determinar diversos parmetros fisiolgicos del flujo sanguneo en las principales arterias insonadas. Es una forma de Doppler pulsado que requiere la emisin de un haz de luz de baja frecuencia (2Mhz) y de alta potencia utilizando una sonda bidireccional con una frecuencia de 2 MHz, que emite seales pulsadas desde un cristal piezoelctrico, podemos explorar las arterias intracraneales a travs de las ventanas snicas del crneo y obtener una medicin de las velocidades de flujo de las arterias cerebrales mayores y reflejarlas en un sonograma. (25,31). Ratio Vps AI/ACC: Consiste en dividir la VPS mxima en la ACI entre la VPS de la ACC a 2cm proximales al bulbo (24).

Los resultados se mostraron en tablas y grficos para su mejor representacin y comprensin. Se trabaj con un margen de confiabilidad de un 95%. CONTROL SEMANTICO Estenosis carotdea sintomtica: Comprende a aquellos pacientes que han desarrollado un evento neurolgico secundario a isquemia cerebral del territorio carotdeo (29): Ataque isqumico transitorio(AIT): Dficit neurolgico focal, breve, causado por una hipoperfusin reversible de un rea del encfalo o retiniana, que determina la aparicin de alteraciones neurolgicas con recuperacin completa de la funcin alterada en menos de 1 hora y sin evidencia de infarto por neuroimagen (30).

Ventanas snicas: Zonas del crneo con mayor sonolucencia que permiten el paso bidireccionalmente de ecos pulsados a baja frecuencia (18). Ventana temporal: Localizada inmediatamente por encima del arco cigomtico, aproximadamente a 2 cm por delante del meato auditivo externo .Permite la identificacin de las arterias cerebral anterior (ACA), cerebral media 8

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AIT carotdeo: Dficit neurolgico focal que expresa hipoperfusin en el territorio. Pueden considerarse dos grandes

(ACM), cerebral posterior (ACP), cartida terminal y en ocasiones las arterias comunicantes (18). Ventana transorbital: Localizada a nivel de las rbitas. La ventana transorbitaria permite la identificacin de las arterias oftlmica y sifn carotdeo(18). Pulsatilidad: La pulsatilidad se describe como el grado de variabilidad de las velocidades a lo largo de todo el ciclo cardiaco, va a depender fundamentalmente de las resistencia perifricas del cerebro. Para cuantificarla usaremos el ndice de pulsatilidad de Gosling(18). P.I.=MAX - MIN /MEDIA RECURSOS Recursos Humanos: Profesor Especialista de Primer Grado en Medicina Interna que jerarquizar la confeccin del mismo (1/2 jornada mensual). Residente de Neurologa durante el tiempo que dure la investigacin (1/2 jornada semanal). Recursos Materiales: Bibliografa actualizada (Internet, Medline, PubMed, Doyma) Computadora IBM Compatible. DISCUSIN DE LOS RESULTADOS El universo de estudio estuvo constituido por un total de 60 pacientes que fueron evaluados con el diagnstico de Estenosis carotdea sintomtica en el periodo comprendido entre marzo del 2006 a diciembre del 2007. La muestra objeto de anlisis fue de 51 pacientes los que cumplieron con los criterios de inclusin para la investigacin. Fueron excluidos 9 pacientes, 4 de ellos portadores de una fibrilacin auricular no valvular y 5 por ausencia de ventana temporal til para la realizacin del DTC . En un estudio prospectivo realizado por el Stroke Treatment Tem del Servicio de Neurosonologa de la Universidad de Texas(32). fueron excluidos 28 de los 190 pacientes (14,7%) por no existir en ellos ventana transtemporal patente, dato este muy similar al de nuestro trabajo en el cual se reporto en un 14,2% del total que tenia ausencia de dicha ventana. 9

Al relacionar los grupos de edades con el sexo en la Tabla 1 , se observ que el sexo masculino estuvo mayormente afectado en un 66.67% (34 hombres) y el grupo de edades en que se present la entidad con ms frecuencia fue el de mayores de 60 aos en un 54.90% ( 28 casos). ( Ver Tabla 1). Tabla 1 Distribucin de los pacientes segn edad y sexo.

Fuente: Encuesta

En Cuba constituyen la tercera causas de muerte, observndose en las ultimas tres dcadas un ascenso de los mismos, detectndose una tendencia al desplazamiento de la muerte debido a estas causas hacia edades mas tempranas de la vida(33). La Asociacin Americana de enfermedades cardacas y circulatorias estima que al menos tres millones de personas en Estados Unidos de Amrica padecen de Enfermedades Cerebrovasculares y cerca de medio milln de nuevos ataques ocurren anualmente.La prevalencia es de 750 a 1000 por 100 000 habitantes segn indican los estudios realizados, con predominio en el sexo masculino (33,34) . En muchos pases de Amrica Latina, estas enfermedades tambin son la tercera causa de muerte despus de las muertes violentas y las cardiopatas. Se ha de destacar que se han extendido a grupos de menores edad, as, en la mujer de 35 a 54 aos es la segunda causa de mortalidad (31-34) . La poblacin cubana actualmente presenta un ritmo de crecimiento moderado con tendencia a ser lento, hay un descenso intenso de la fecundidad, la esperanza de vida es de 75 aos y se encuentra en una franca etapa de envejecimiento poblacional. Estos elementos tienen gran repercusin sobre la salud y la economa por lo que las primeras causas de muerte siguen siendo las enfermedades crnicas no transmisibles. En respuesta a este perfil epidemiolgico las enfermedades cerebrovasculares han pasado a ocupar un lugar relevante entre la causa de morbi y mortalidad constituyendo la tercera causa de muerte con una tendencia secular ligeramente ascendente, siendo la enfermedad de mayor tasa de

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letalidad hospitalaria .La incidencia y prevalencia en los ltimos cinco aos se ha incrementado sobre todo en los mayores de 60 aos, que ha llegado a alcanzar tasas de 21.67 por 100 000 habitantes (35) . Las provincias occidentales y centrales son la de mayor riesgo, encabezadas por Matanzas, Ciudad de la Habana y Camaguey, debido a que tienen la poblacin ms envejecida. Sin embargo, en las provincias orientales predomina la poblacin joven por lo que estas entidades no constituyen un problema de salud, excepto en Santiago de Cuba que escapa de este patrn demogrfico oriental y presenta tasas elevadas de prevalencia y mortalidad en este sentido (33). En nuestra serie , se encontr un predominio de pacientes afectados en el grupo de mayores de 60 aos(54.8%), representados en su mayora por hombres. Esto reafirma lo planteado por otros autores al sealar que las ECV constituyen uno de los principales problemas de salud en la tercera edad (36,37,38,39). Biller y la mayora de los autores, coinciden con nuestros resultados en el incremento de las enfermedades cerebrovasculares segn aumenta la edad a partir de los 60 aos y el predominio en el sexo masculino con respecto al femenino en la mayora de las series estudiadas, lo cual se atribuye a la mayor frecuencia de ateroesclerosis en el hombre y a la proteccin hormonal en la mujer(40,33,37). La edad avanzada y el sexo masculino son FR no modificables, reconocidos en la ECV (41,42). Se establece que la mayor incidencia de ictus ocurre en personas mayores de 65 aos, hecho tambin avalado por Garca en su investigacin (43). Algunos autores plantean que las enfermedades cerebrovasculares predominan en las edades medias y avanzadas de la vida, afecta alrededor de un 5% de la poblacin mayor de 65 aos y representa entre el 9 y el 10 % del total de fallecidos (44-54) . En Espaa, no obstante, representa la primera causa de mortalidad femenina y la segunda de mortalidad masculina, lo que supuso en el ao 2000, el 12,6% de todas las muertes del pas (53). Se observ adems que la raza negra fue la ms afectada en nuestra serie en un 49.02%(25 pacientes). ( Ver Figura 1-Tabla 2), lo que nos hace coincidir con autores como Alonso(46) quien tambin identifica en su estudio una mayor incidencia de esta entidad cerebrovascular en esta raza. 10

Tabla 2 Distribucin de los pacientes segn grupo tnico.

Fuente: Encuesta.

Figura 1 Distribucin de los pacientes segn grupo tnico.

Fuente :Tabla

Garca reconoce que la arteriosclerosis no se limita al segmento extracraneal de la arteria cartida interna, sino que las estenosis intracraneales son cada vez ms reconocidas, siendo especialmente frecuentes en la raza negra y orientales (17). En el Estudio de Alayn(16) y otros ms recientes (5,6) se confirm que la raza negra tiene una mayor incidencia de enfermedad cerebrovascular (ECV) que la blanca; y existen grupos tnicos, como los japoneses, que tienen mucho mayor ndice de lesiones intracraneales (5). En la evaluacin de los pacientes con patologa cerebrovascular hay que determinar tres aspectos fundamentales: si se ha producido un evento vascular, qu vaso es el responsable y qu mecanismo lo ha causado. La historia clnica constituye la base fundamental en la valoracin de estos enfermos(55). Las arterias cartidas son las mximas responsables de impulsar la sangre al cerebro, por lo que la lesin por aterosclerosis provoca un dao en las mismas con la consiguiente disminucin del aporte sanguneo a

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este territorio, por lo que el grado de afectacin aterosclertico de las arterias cartidas y vertebrales es el mayor responsable de la Enfermedad Cerebrovascular,una de las ms devastadoras complicaciones de la estenosis cartida, aunque esta no es la sola causa, es considerado que el 45% de los accidentes cerebrovasculares en pacientes con estenosis de 60-99% asintomtico puede causar infarto lacunar(36) . Las lesiones ateromatosas carotdeas son la causa ms frecuente de AIT. La estenosis carotdea superior al 50% es el factor de riesgo ms relevante para AIT incluso para edades inferiores a 45 aos (41). Los sntomas de disfuncin del sistema arterial carotdeo presentados en la Figura 2 reflejan que 44 pacientes presentaron manifestaciones de hipoperfusin en el territorio irrigado por las arterias cerebral media o anterior y oftlmica (86.28%) mientras que solo 7 pacientes presentaron AIT retiniano como nica manifestacin(13.72%).(Ver Figura 2-Tabla 3). Figura 2 Distribucin de los pacientes segn sndromes clnicos

Tabla 3 Distribucin de los pacientes segn sndromes clnicos

Fuente :Encuesta

El embolismo de material fibrinoplaquetario originado en la lesin ateromatosa carotdea es el mecanismo patgeno ms frecuente de los AIT en la circulacin anterior. Tambin pueden producirse AIT relacionados con factores hemodinmicos en pacientes con estenosis u oclusiones carotdeas (41,43). El AIT se conoce desde la poca de Hipcrates, pero no es hasta 1957 cuando se considera su importancia y significacin clnica (41).Es una entidad frecuente en la enfermedad cerebrovascular cuyo inters clnico fundamental est en constituir un sntoma de alarma y un predictor de infarto cerebral(11,12). La presentacin clnica clsica de enfermedad estenosante del origen de la arteria cartida interna es la debilidad del cuerpo contralateral a la lesin, generalmente con presentacin de una hemiparesia motora pura y con una distribucin que afecta ms severamente al brazo que a la pierna, pudiendo tambin comprometer la cara(56,57). La Tabla 4 muestra que hubo pacientes que presentaron ms de un sntoma como expresin de AIT hemisfrico , siendo el dficit motor seguido por la disartria los ms representados con 39 y 37 pacientes respectivamente(88.64%, 84.09%), solo superados por aquellos pacientes que manifestaron combinacin de 2 o ms de los sntomas de disfuncin de este territorio(42 para un 86.27%). El defecto hemianptico solo se present en el 15.91% de los pacientes estudiados , constituyendo la expresin clnica menos frecuente de la muestra con solo 7 casos afectados. (Ver Tabla 4 ). 11

Fuente :Tabla

El embolismo de material fibrinoplaquetario originado en la lesin ateromatosa carotdea es el mecanismo patgeno ms frecuente de los AIT en la circulacin anterior. Tambin pueden producirse AIT relacionados con factores hemodinmicos en pacientes con estenosis u oclusiones carotdeas (41,43). 39

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Tabla 4 Distribucin de los pacientes segn Sntomas Clnicos.

describen la aparicin rpida de un "velo" que desciende en el campo visual, la visin se oscurece y finalmente se instala la ceguera sin presencia de dolor. Al cabo de minutos la visin se aclara lenta y progresivamente hacia la normalidad (59). En nuestro estudio, las manifestaciones compatibles con compromiso sanguneo en el territorio de la arteria oftlmica , se presentaron de manera aislada, como nica manifestacin de la enfermedad carotdea en solo 7 de los pacientes , pero s se observ en mayor proporcin , su coexistencia con otras manifestaciones, preferentemente el dficit motor. Brown en su serie identific que el compromiso visual homolateral y la claudicacin cerebral funcional contralateral simultnea no son tan frecuentes como se asign en las primeras publicaciones; suelen aparecer aislados, y la amaurosis fugaz puede preceder a los sntomas sensitivomotores contralaterales(8). Durante aos el diagnstico para la evaluacin de las arterias cartidas extracraneales, se haca por examen fsico y arteriografa, ms recientemente la angiografa por sustraccin digital, asumi el principal rol, pero su costo e invasividad lo limitaron dndole paso a los estudios no invasivos como mtodos mas eficaces y menos costosos a los estudios Doppler en todas sus variantes (60,61). Una prueba diagnstica ideal para estas lesiones debe ser capaz de identificar: las arterias normales, todos los grados de estenosis (incluyendo la oclusin) y las caractersticas superficiales (ulceraciones) y estructurales (presencia de hemorragias) de la placa, lo que en trminos estadsticos significa que debe poseer una alta sensibilidad y una alta especificidad(62). La neurosonologa surge de la necesidad de fundir bajo un mismo epgrafe dos tcnicas basadas en el mismo fundamento fsico, la utilizacin de ultrasonidos aplicados al estudio de las enfermedades en seres humanos, habitualmente dispersas, el estudio carotdeo y el transcraneal. Cada vez que omos hablar del trmino neuro asociado a cualquier otro trmino podemos caer en la tentacin de pensar que se trata de una relevancia que a nuestro juicio tiene este trmino, en cuanto a lo que pueda suponer de revolucin para una especialidad que, tradicionalmente haba quedado circunscrita a una exploracin clnica muy fina y precisa pero sin tcnicas diagnsticas propias (63). La exploracin doppler del sistema vascular se basa en el cambio de frecuencia que experimenta el haz de ultrasonidos cuando se refleja en un objeto mvil como son los hemates(64,65,66,677). La utilidad diagnstica de las seales del flujo carotdeo obtenidas con ultrasonido Doppler fue sugerida inicialmente en 1965 y desarrollada durante la dcada de los 70 por varios investigadores (68-71). 12

Fuente :Encuesta

Ortiz en su estudio, constata una mayor frecuencia la prdida de la fuerza muscular y los trastornos del lenguaje en sus pacientes como expresin clnica de la enfermedad carotdea(55). Los sntomas hemisfricos ocurren generalmente en el territorio distal de la cerebral media y sus zonas limtrofes. Los sntomas motores mas frecuentes, en orden de intensidad, son: torpeza funcional por lo comn del miembro superior, sensacin de pesadez, debilidad o paresia franca, con distribucin variable: cara y labios, labios y manos o dedos, brazo distal o mano (a veces con disartria), pierna, hemiparesia de predominio faciobraquial(58). Cuando ocurren simultneamente se debe sospechar estenosis u oclusin carotidea. Pacientes con AIT hemisfrico detentan un peor pronstico que aquellos con eventos retinales. Pacientes menores de 65 aos con AIT presentan mayor riesgo de mortalidad que en la poblacin general(56,57). Coincide con nuestro estudio el realizado por Gracinmaya y otros autores (56,58,59) sobre el Sndrome de Oclusin de la arteria cartida donde el 65% de los pacientes tuvo perdida de la fuerza muscular y el 46.6% trastorno del lenguaje. Los trastornos sensitivos aislados son excepcionales como manifestacin de enfermedad carotdea, aunque en un trabajo reciente, Pessin report seis pacientes, entre 524 con isquemia carotdea, cuya nica manifestacin inicial fue un trastorno sensitivo(12). Los sntomas sensitivos consisten en adormecimiento o parestesias, con distribucin similar a los sntomas motores(33). En nuestra serie, las manifestaciones sensitivas estuvieron presentes en solo una cuarta parte de los pacientes , coincidiendo con lo expresado por autores como Miranda(35,37). La ceguera monocular brusca homolateral es la ms frecuente de las alteraciones visuales. Los pacientes

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La hemodinmica arterial se estudia mediante la velocimetra doppler: si un generador de sonido se encuentra en movimiento, el sonido emitido experimenta un cambio de frecuencia cuando es percibido por un receptor externo. Este cambio es proporcional a la velocidad de dicho emisor, sufriendo un incremento o disminucin de la frecuencia inicial segn se acerque o aleje al receptor. En el caso del doppler, el emisor (la sonda) es fijo, mientras que el objeto que refleja el sonido (la sangre) es mvil, por lo que el objeto del estudio es la velocidad sangunea en relacin al eco obtenido (72). Este es el mtodo de eleccin para el estudio atraumtico del eje carotdeo en el cuello y con mayores limitaciones de la arteria vertebral. Se puede determinar la velocidad de la sangre tanto en la periferia como en el interior del vaso y tambin se puede medir el dimetro y el rea de la luz arterial as como analizar las caractersticas de la placa: homognea, heterognea, anecoica, hipoecoica, hiperecoica. Con la ultrasonografa dplex practicada por manos expertas, usando protocolos adecuados y con controles de calidad, se puede llegar al diagnstico de una estenosis hemodinmicamente significativa con una sensibilidad del 90-95% y una especificidad superior al 90%(73,74,75). La presencia de la lesin carotdea diagnosticada por Eco-Doppler se encontr en 43 pacientes lo que represent el 84.32% del total, esto coincide con otros trabajos(71,73,74) (Ver Figura 3-Tabla 5).. La estenosis carotdea menor del 50% se present en 8 (15.69%), 1 de los cuales present signos de Estenosis selectiva en el DTC, en el resto de los pacientes presuponemos un origen emblico del proceso . Estos hallazgos apoyan la necesidad de realizar estudios Doppler continuos en estos pacientes en los que a travs de un registro ininterrumpido durante un perodo de 30 minutos podemos detectar seales de mbolos que se desplazan a travs de estas ramas arteriales. Las Seales Transitorias de Alta Intensidad o HITS (High Intensity Transient Signals), registradas por medio del uso de DTC representan el paso por la arteria insonada de partculas microemblicas. Dichas partculas estn posiblemente compuestas por fibrina, plaquetas, colesterol, detritos celulares, y burbujas gaseosas(75). Recientemente un comit internacional estableci criterios para identificar seales emblicas, proponiendo que las seales asociadas con mbolos fueran definidas como aquellas que poseyeran una duracin menor de 300 ms, una intensidad mayor de 3 dB que la banda espectral de base, y que fuesen unidireccionales. Deben adems, estar acompaadas por un sonido gorgeante o chirriante (75). 13

Tabla 5 Distribucin de los pacientes segn Doppler de Troncos supraarticos.

Fuente :Encuesta Figura 3 Distribucin de los pacientes segn DTSA

Fuente :Tabla Estudios de diversos centros encuentran HITS mucho ms frecuentemente en pacientes con estenosis sintomticas que en asintomticas, variando la incidencia entre 8 y 77%, y entre 2.9 y 16% respectivamente. Raramente, se observan seales emblicas en pacientes sin estenosis carotdea o patologa alguna, desconocindose el significado de esto. Es interesante notar, que el tiempo transcurrido entre el ltimo sntoma, (infarto o accidente isqumico transitorio), y el estudio de monitoreo de deteccin de HITS parecen estar relacionados en forma previsible. La probabilidad de detectar HITS es mayor cunto ms cercano al evento clnico se realice

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el estudio particularmente en los primeros 7 das. Poco se conoce acerca del efecto de antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, pero sta es un rea de estudio activo(76,77,78). La presencia de una estenosis carotdea no significativa detectada por mtodos no invasivos aumenta el riesgo de infarto cerebral ipsilateral entre un 20 a 30 %; los cambios ateromatosos se apreciaron en 32 pacientes (62.75%), mientras que en 11 casos se constataron niveles de flujo compatibles con Estenosis crtica, con una mayor afectacin de pacientes mayores de 60 aos. Nuestros resultados coinciden con los de Torres(73) , donde los pacientes tambin muestran un predominio de Estenosis no significativa, aunque no identificaron pacientes con nivel crtico de Estenosis en este pesquisaje ultrasonogrfico. Estos resultados coinciden tambin con los de Cant quien muestra en su serie , un predominio de los patrones de Estenosis extracraneal no significativa(74). Tambin se obtuvieron resultados similares en el estudio realizado por Ringelstein(27). Shan en su investigacin demuestra la mayor recurrencia de eventos isqumicos en aquellos pacientes con niveles crticos de Estenosis, sugiriendo la monitorizacin a travs del Doppler continuo , para detectar signos de seales microemblicas en estos pacientes, recomendando para ello, perodos de aproximadamente 1 hora de registro(75). Este mismo autor encuentra en su estudio una mayor aparicin de patrones de Estenosis crtica en pacientes mayores de 60 aos. Brown (8) en su estudio tambin refleja la mayor incidencia de eventos isqumicos en pacientes mayores de 60 aos que exponen patrones de Estenosis crtica en el DTSA. Wong en su estudio tambin identifica un mayor nmero de pacientes con niveles de flujo compatibles con Estenosis, en una proporcin significativamente mayor en relacin con los pacientes con signos ultrasonogrficos de oclusin carotdea extracraneal(76). La inversion de la direccin del flujo de la arteria oftlmica y de la arteria cerebral anterior ipsilateral, sumados a un bajo flujo en la cerebral media, son signos altamente sugestivos y especficos de estenosis de alto grado en el circuito cartido-oftlmico. Cabe recordar que la mayora de los infartos cerebrales debidos a estenosis carotdea se deben a mbolos arterio-arteriales que se originan en una placa aterosclertica inestable, que no necesariamente alcanzar a producir cambios hemodinmicos en la circulacin intracraneana que son los detectados por la EDTC(77). Mazhigi(77) en su serie , identific tambin un mayor riesgo de recurrencia de ictus isqumico en aquellos pacientes con niveles de Estenosis significativa, 14

quienes representaron un porciento similar al encontrado en nuestro estudio. En cuanto a los resultados de la Ecografa Doppler transcraneal realizada a los pacientes estudiados, encontramos un predominio de pacientes con compromiso hemodinmico en el territorio de la arteria cerebral media izquierda ( 28 pacientes par un 54.90 %) . Estos patrones flujomtricos coinciden con los encontrados por Grolimund en aquellos pacientes que presentaban parmetros de Estenosis extra e intracraneal en su serie(79). La existencia de repercusin intracraneal de la Estenosis carotdea extracraneal en un nmero significativo de los pacientes sintomticos evidencia la importancia de la combinacin de ambos estudios sonogrficos en pacientes que aquejan enfermedad carotdea , pues nos permite identificar aquellos pacientes con mayores probabilidades de desarrollar infarto en el territorio afectado. Se observa como se produjo la disminucin de la Vmf en el segmento A1 de las arterias cerebrales anteriores ipsi y contralateral en 12 pacientes con Estenosis del territorio carotdeo izquierdo para un 23.52% y en 8 pacientes con Estenosis carotdea derecha para un 15.68% debido a la existencia de un polgono insuficiente que no garantiza suplencia en le territorio afectado. Tambin observamos la presencia de patrones hemodinmicos de Estenosis segmentaria en 5 de los pacientes estudiados lo que representa un 9.8 % del total de enfermos, de ello 4 pacientes(7.84%) con Estenosis moderada y 1 paciente con Estenosis severa(1.96%). En 23 de los pacientes estudiados se observ un incremento de la Vmf en los segmentos A1 de las arterias cerebrales anteriores, representados por los 16 pacientes con Estenosis carotdea izquierda (31.37%) y los 7 pacientes con Estenosis carotdea derecha (13.72%) que desarrollaron circulacin colateral(Ver Tabla 6 ). En presencia de una estenosis carotdea extracraneal, el DTC puede aadir informacin sobre la presencia de una adecuada suplencia colateral. De la existencia o no de sta depende el pronstico, y es una informacin imprescindible si se plantean tratamientos de revascularizacin. En presencia de estenosis-oclusin carotdea ipsilateral, la ACM suele presentar una disminucin de velocidad, con descenso del ndice de pulsatilidad. Tanto la arteria comunicante anterior como la arteria comunicante posterior o la arteria oftlmica pueden dar suplencias y los patrones de colateralizacin pueden ser reconocidos claramente. As, en presencia de una estenosis en la arteria cartida interna , la compresin de la arteria cartida comn contralateral, provocar una cada de la velocidad en la ACM ipsilateral si la AcoA es funcionalmente suplente, adems existir una inversin de la

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direccin de flujo en el segmento A1 de la arteria cerebral anterior al ipsilateral(80). La evaluacin de la colateralidad en estos pacientes es de gran importancia ,considerando las posibilidades de mantener a travs del Crculo de Willis, adecuados niveles de flujo sanguneo en el territorio estenosado. Esta determinacin es posible, considerando que el Polgono de Willis puede ser analizado ntegramente a travs del Doppler(81,82,83). Vernieri en su serie , identific un 30% de pacientes con un polgono de Willis insuficiente, lo que reconoci como un factor agravante en la evolucin clnica de estos enfermos(82). Tabla 6 Distribucin de los pacientes segn Doppler transcraneal.

Tabla 7 Distribucin de los pacientes segn Suplencia vascular

Fuente: Encuesta

Diversos circuitos anastomticos a travs del polgono de Willis pueden conservar un flujo adecuado en territorios cerebral medio y anterior y evitar el accidente cerebrovascular .En el territorio de la arteria cartida interna, el polgono de Willis, incluyendo las arterias comunicantes anterior y posterior, constituyen la mejor va colateral que pueden rpidamente compensar la reduccin de la presin de perfusin cerebral(85) . Los resultados del Doppler transcraneal tambin mostraron que en 15 de los 32 pacientes con Estenosis carotdea no significativa , exista un polgono insuficiente, lo que representa el 35.88 % . Por otra parte, 6 de los pacientes que presentaban Estenosis crtica, desarrollaron circulacin colateral, para un 13.95%. Estos resultados se exponen en la Tabla 4.(Ver Tabla 8). Tabla 8 Distribucin de los pacientes segn DTSA y Suplencia vascular

Fuente: Encuesta

En pacientes con patrones flujomtricos de Estenosis intracraneal, la circulacin colateral juega un importante roll en la fisiopatologa de la isquemia. Un insuficiente flujo sanguneo colateral deviene en una incapacidad para cubrir las demandas metablicas del tejido cerebral, lo que incrementa el riesgo de isquemia (83,84). La ecografa Doppler transcraneal tambin muestra que 23 de los pacientes estudiados desarrollaron circulacin colateral, mientras que 20 enfermos presentaron patrones de flujo colateral ausente los que representan un 53.48% y 46.52% respectivamente.(Ver Tabla 7).

Fuente: Encuesta Tambin esta autora observ la presencia de patrones hemodinmicos de Estenosis segmentaria en 5 de los pacientes estudiados lo que representa un 9.80 % del total de enfermos, de ellos, 4 pacientes(7.84%) con Estenosis moderada y 1 paciente con Estenosis severa(1.96%). La mayor proporcin de pacientes que presentaron Estenosis segmentaria (3 para un 5.88%) expusieron patrones de flujo 15

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correspondientes a Estenosis crtica en el Doppler de troncos supraarticos, de ellos 2(3.92%) mostraron Estenosis moderada y 1 paciente , Estenosis severa(1.96%). La coexistencia de ambos parmetros flujomtricos en estos pacientes constituye un elemento de gran inters en la conducta teraputica a utilizar, considerando el mayor compromiso del aporte sanguneo al territorio en cuestin , con el consecuente reajuste metablico y la reconocida mayor recurrencia y gravedad de los eventos isqumicos(85).(Ver Tabla 9 ). Tabla 9 Distribucin de los pacientes segn Estenosis segmentaria

Tabla 10 Distribucin de los pacientes segn Estenosis segmentaria y DTSA.

Fuente: Encuesta

Fuente: Encuesta

El aumento focal de la velocidad de flujo sanguneo, la presencia de turbulencia, la disminucin o desaparicin focal de una seal, y la comparacin de arterias homlogas, permite inferencias bastante precisas acerca de estenosis intracraneanas. La sensibilidad del mtodo, comparado con angiografa, es del 80-90% para la circulacin anterior, especialmente til para diagnstico de estenosis de mas del 50% del segmento M1 de la arteria cerebral media(84,85). En la tabla 10 observamos que la mayor proporcin de pacientes que presentaron Estenosis segmentaria (3 para un 5.88%) expusieron patrones de flujo correspondientes a Estenosis crtica en el Doppler de troncos supraarticos, de ellos 2(3.92%) mostraron Estenosis moderada y 1 paciente, Estenosis severa(1.97%) . (Ver Tabla 10).

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En la investigacin realizada por Lee, se reconoce la importancia de la presencia de Estenosis segmentaria en la ACM, de pacientes que adems presentan compromiso hemodinmico del flujo sanguneo intracraneal, debido a la presencia de Estenosis extracraneal carotdea, pues estos pacientes presentan un riesgo significativamente mayor de desarrollar isquemia, predominantemente en arterias perforantes y zonas fronteras(84). Dos grandes estudios multicntricos(87,88) , han demostrado la eficacia de la endarterectoma carotdea en pacientes con estenosis sintomtica severa ( 70-99%) en la prevencin de ictus posteriores. La tcnica ofrece un menor beneficio en los pacientes con estenosis sintomtica del 50-69%. En todas las recomendaciones, el grado de estenosis carotdea es el factor determinante a la hora de considerar la endarterectoma carotdea (CE). Ninguna guideline recomienda la CE para lesiones asintomticas con menos del 60% de estenosis o para la oclusin completa de la arteria cartida(89,90). La anticoagulacin con heparina o anticoagulantes orales ha sido largamente empleada en pacientes sintomticos, fundamentalmente aquellos con ictus cardioemblico o ictus en evolucin. Su uso en la prevencin secundaria, en pacientes portadores de estenosis carotdea, ha sido evaluado en diferentes trials desarrollados en la pasada dcada que, de forma genrica, no mostraban beneficio respecto al uso de antiagregantes. Tan slo el estudio WASID, no randomizado, recomienda el uso de ACO en estos pacientes (91). En 23 de los pacientes estudiados se observa un incremento de la Vmf en los segmentos A1 de las 16

arterias cerebrales anteriores, representados por los 16 pacientes con Estenosis carotdea izquierda (31.3%) y los 7 pacientes con Estenosis carotdea derecha (13.7%) que desarrollaron circulacin colateral. Barnet (85) en su estudio de Estenosis carotdea identific como un elemento de mejor pronstico en sus pacientes, le existencia de circulacin colateral eficiente , que disminuye la recurrencia y severidad de los cuadros isqumicos en el territorio comprometido hemodinmicamente. Demchuk(86) demuestra en su serie la importancia de la presencia de circulacin colateral a travs de vasos homo y contralaterales a la Estenosis , que al mantenerse permeables, satisfacen las necesidades de flujo en el territorio irrigado por la arteria afectada, lo que reduce sustancialmente el riesgo de isquemia y necrosis en esta rea. En la Tabla 11 se muestra la correlacin dbil negativa existente entre la Estenosis segmentaria y los resultados del DTSA, reflejndose que en la medida que disminuyen los niveles de flujo en le DTSA, se incrementa la frecuencia de aparicin de Estenosis segmentaria. (Ver Tabla 11). Tabla 11 Correlacin Estenosis segmentaria- DTSA

En la Tabla 13 se muestra la correlacin entre la edad y los resultados del DTSA en nuestra serie, reflejndose la existencia de un incremento proporcional de la severidad de la Estenosis con la edad, con una correlacin positiva media y alta significacin estadstica. (Ver Tabla 13). Tabla 13 Correlacin Edad- DTSA

** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed). Vemos el Doppler transcraneal como un estetoscopio neurolgico del cerebro que debe ser utilizado como una tcnica complementaria en la evaluacin del paciente con ictus isqumico.(90,91,92). La combinacin del estudio Doppler de troncos supraarticos y el DTC, constituyen una herramienta valiosa en la evaluacin de riesgo en los pacientes con Estenosis carotdea, aportando informacin pronstica que adems ayuda a seleccionar el manejo ms adecuado. CONCLUSIONES Se constat una mayor incidencia de la estenosis carotdea en pacientes mayores de 60 aos, del sexo masculino y raza negra. Predominaron las manifestaciones clnicas de dficit motor y los trastornos del lenguaje. La Estenosis arterial no significativa fue el hallazgo ms comn del Doppler de troncos supraarticos, encontrndose adems un mayor compromiso de flujo con el incremento de la edad. La EDTC identific un predominio de pacientes con compromiso hemodinmico en el territorio de la arteria cerebral media izquierda .Se constat la existencia de un polgono de Willis insuficiente en la mitad de los casos y estenosis segmentaria predominantemente en aquellos con patrn flujomtrico compatible con una Estenosis crtica. Existi correlacin dbil negativa entre los niveles flujomtricos del DTSA y la Estenosis segmentaria.

** Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed). En la tabla 12 se muestra la mayor frecuencia de aparicin de patrones de flujo compatibles con Estenosis crtica en el DTSA, en los pacientes mayores de 60 aos, con 7 afectados (13.73%), predominando la Estenosis no significativa en aquellos mayores de 50 aos , representados por 30 pacientes (58.81%).(Ver Tabla 12). Tabla 12 Distribucin de los pacientes segn edad y DTSA

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Fuente: Encuesta

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RECOMENDACIONES: El DTC debe estar disponible en toda unidad de tratamiento intensivo neurolgico o neuroquirrgico por su demostrada utilidad en el manejo adecuado del Ictus isqumico agudo. El DTC ofrece informacin detallada sobre el estudio de la circulacin cerebral y debe ser utilizado en todo paciente con ictus. Debe incluirse en el programa de formacin de la residencia de neurologa , el adecuado manejo y utilidades del estudio Doppler en el paciente vascular. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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