Andr Anjos IMUNOLOGIA MONITORIA 01 SISTEMA IMUNE INATO E ADAPTATIVO O Sistema Imune (SI) deve diferenciar: CLULAS ESTRANHAS

S Potencialmente agressoras - microorganismos - clulas tumorais - enxertos \ transplantes ANTGENOS Molculas com capacidade de interagir com o SI X IMUNGENOS Antgenos capazes de desencadear Resposta Imunolgica
TODA SUBSTNCIA IMUNOGNICA ANTIGNICA NEM TODA SUBSTNCIA ANTIGNICA SER IMUNOGNICA

CLULAS PRPRIAS Identidade imunolgica (cls. nucleadas) protenas de superfcie MHC I TOLERNCIA IMUNOLGICA Perda da tolerncia = DOENAS AUTO-IMUNES Ex.: LES, AR, Miastenia Gravis O processo desencadeado com o objetivo de defesa pode provocar danos ao nosso organismo ---Sintomas e doenas
IMUNOPATOLOGIA Ex.: Hepatite viral Defesa = destruio do hepatcito --- insuficincia heptica

# EPTOPO: Determinante antignico - capaz de iniciar a resposta imune # HAPTENO: Frao antignica - no capaz de gerar, sozinho, resposta imune - depende de protena carreadora.

1) SISTEMA IMUNE INATO - 1 linha de defesa contra patgenos externos (RESPOSTA RPIDA). - Est presente e maduro desde o nascimento. - Barreira mucocutnea (pele \ fneros) Lgrima \ saliva lisozima estmago alteraes do pH Fossas nasais turbilhonamento do ar trato urinrio jato urinrio Orofaringe \ intestino bactrias comensais Trato vaginal - pH \ bactrias comensais Pele barreira fsica \ bactrias comensais \ cidos graxos - Fatores solveis: complemento; enzimas proteolticas. - Fagcitos: macrfagos, moncitos, neutrfilos, clulas dendrticas. Ligam-se INESPECIFICAMENTE a vrios antgenos.

Andr Anjos # MACRFAGOS \ CLULAS DENDRTICAS APCs = Clulas apresentadoras de antgenos - Tm a capacidade de apresentar na sua superfcie os produtos da degradao antignica para que outras clulas possam reconhec-los e serem ativadas. INTERAO ENTRE SI INATO E ADAPTATIVO 2) SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO - Resposta imune ESPECFICA para um antgeno. - Resposta mais lenta e duradoura. - LINFCITOS T e B: so as clulas mais especficas. - reconhecem o antgeno na superfcie das APCs - ativao e proliferao de clulas do sistema imunolgico - estimulao para a produo de ANTICORPOS. INATO pele e mucosas lisozima \ complemento Protenas de fase aguda macrfagos \ cls. NK Polimorfonucleares \ Clulas dendrticas SIM NO ADAPTATIVO anticorpos \ citocinas \ quimiocinas \ linfotoxinas linfcitos T e B

Barreira fsica Fatores solveis Clulas

Discriminao do Prprio e no-prprio Especificidade e Memria imunolgica

SIM SIM

3) RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRO (TLRs Toll-like receptors) - Receptores de mdia especificidade pelos quais o SI inato capaz de reconhecer muitos antgenos. - So capazes de driblar a variabilidade antignica e reconhecer estruturas primrias comuns (PAMPs) --- lipopolissacardeos \ peptideoglicanas \ cido lipoteicico \ DNA bacteriano \ glicanas. 4) INFLAMAO Conjunto de manifestaes hemodinmicas, interaes celulares e atividade de fatores solveis reacional a uma agresso ao organismo. - DOR, CALOR, RUBOR E EDEMA FLUXO SANGNEO, CALIBRE E PERMEABILIDADE VASCULAR EXSUDAO LEUCOCITRIA

Andr Anjos # OPSONINAS: molculas que se ligam ao antgeno e atuam como ponte de ligao entre esse e as clulas efetoras, facilitando a fagocitose. # MEDIADORES SOLVEIS DA INFLAMAO A) COMPLEMENTO: grupo de protenas sricas. SI INATO - Via Clssica: complexo AG-AC (exige a presena do SI Adaptativo) - Via Alternativa: sem AC - Via Lectina: PAMPs Funes: - quimiotaxia - opsonizao - anafilaxia ( fluxo sang. e permeabilidade) - lise celular

B) CITOCINAS: molculas envolvidas na sinalizao entre as clulas durante a resposta imune. --- LINFOCINAS: citocinas secretadas por linfcitos. - Interferons (IFNs): - \ : clulas infectadas por vrus - (LT CD4): ativa clulas efetoras - Interleucinas: estimulam diviso \ diferenciao celular - Fatores estimuladores de colnias (CSFs): proliferao e diferenciao das clulas da Medula ssea e precursores dos leuccitos - Fator de necrose tumoral (TNF): apoptose \ dano tecidual inflamatrio - Quimiocinas: quimiotaxia, opsonizao, auxlio na diferenciao das clulas da linhagem hematopoitica. C) ANTICORPOS: molculas com receptores especficos para o mesmo antgeno que Estimulou sua sntese.
Cadeias leves

PORO Fab: liga-se ao ANTGENO e varia conforme a especificidade de cada LINFCITO B.

Cadeias pesadas

PORO Fc: interage com clulas (FAGCITOS) atravs de Receptores Fc ou ativa o COMPLEMENTO.

D) MOLCULAS DE ADESO: integrinas, selectinas, caderinas, superfamlia das Igs. --- PROTENAS DE FASE AGUDA: aumentam rapidamente durante a ao inflamatria devido ao processo de lise tecidual. - Protena C Reativa (PCR): DIAGNSTICO

Andr Anjos

IMUNOLOGIA RGOS LINFIDES

Clulas que participam da resposta imune derivadas do sangue LEUCCITOS E PLAQUETAS elementos figurados do sangue Adulto: MEDULA SSEA (a partir da 20 sem. gestao)

HEMOCITOBLASTO (clula troncular hematopoitica comum)

HEMATOPOIESE

Perodo embrionrio (saco vitelnico) (5 sem. gestao)

Fgado fetal (8 sem. gestao)

1) RGOS LINFIDES PRIMRIOS (CENTRAIS) - Principais stios de linfopoiese; - Linfcitos adquirem seus receptores de superfcie e a capacidade de reagir diante de um estmulo antignico; - Linfcitos contra auto-antgenos so inativados; - Produo celular no depende do estmulo antignico direto. MEDULA SSEA --------------------------- proliferao de linfcitos T e B -- ossos longos e chatos: cristas ilacas, esterno, tbia, fmur, corpos vertebrais, costelas. FGADO FETAL ---------------------------- diferenciao de linfcitos B RESPOSTA IMUNE HUMORAL TIMO -------------------------------------------- diferenciao de linfcitos T RESPOSTA IMUNE CELULAR

2) RGOS LINFIDES SECUNDRIOS (PERIFRICOS) - rgos com escassez de linfcitos durante o perodo embrionrio; - Ocupados por macrfagos + linfcitos produzidos nos rgos linfides primrios Interagem entre si e com o antgeno Expanso clonal Linfcitos especficos - Depende de estmulo antignico direto.

Andr Anjos LINFONODOS ---------------------------- antgenos tissulares BAO \ MEDULA SSEA ------------ antgenos sangneos MALT ------------------------------------- antgenos nas superfcies das mucosas. (Agregados linfocitrios IgA SECRETORA relacionados mucosa) Anel de Waldeyer + Placas de Peyer (intestino) ---- Pele: Linfonodos regionais (periauriculares, supraclaviculares, axilares, epitrocleares, inguinais, poplteos). amgdala farngea amgdalas tubrias amgdalas palatinas amgdala lingual submandibulares, jugulares,

---- Tubo digestivo: (GALT)

---- Trato Respiratrio: Anel de Waldeyer + linfonodos brnquicos (BALT)

MEDULA SSEA Adulto osso esternal, vrtebras e bacia, principalmente. HEMOCITOBLASTO ERITROCTICO: hemcias MEGACARIOCTICO: plaquetas GRANULOCTICO: neutrfilos, eosinfilos, basfilos MONOTICO: moncitos, macrfagos LINFOCTICO: linfcitos

- A proliferao e maturao das diferentes linhagens dependem da demanda perifrica de clulas. ------------ O controle, na medula, feito pelas CITOCINAS CSFs --- fatores estimulantes de colnias (produzidos pelo estroma medular, macrfagos e linfcitos T) - Alm das diversas linhagens produzidas na medula ssea, tambm h linfcitos T maduros e plasmcitos, demonstrando uma funo medular de RGO LINFIDE SECUNDRIO (uma resposta mais demorada, porm mais duradoura). TIMO TIMCITOS ------ so linfcitos T em vrios estgios de maturao. -- camada cortical: linfcitos T imaturos -- camada medular: linfcitos T maduros + corpsculos de Hassal (agregados de clulas epiteliais em degenerao) -- clulas interdigitantes: provenientes da medula --- ricas em protenas do MHC classe II (regulao das reaes entre as cls. do sistema imune e a apresentao dos antgenos aos linfcitos T)

Andr Anjos Os Antgenos podem ser: - Timo-dependentes: produo de anticorpos depende de uma cooperao inicial entre linfcitos T e B. - Timo-independentes: capazes de induzir produo de anticorpos pelos linfcitos B diretamente. --- o timo entra em involuo na puberdade --- Sndrome de DiGeorge: malformao tmica ---- imunodeficincia celular --- atrofia tmica: corticoesterides (gestao, estresse, corticoterapia). --- hiperplasia tmica: timomas ---- doenas auto-imunes (Ex.: Miastenia Gravis). LINFONODOS So stios onde a resposta imune celular, mediada por linfcitos T, iniciada. AG coletados na linfa ------------------------- LINFONODOS - Zona Cortical: -- folculos linfticos primrios (Linfcitos B maduros) -- folculos linfticos secundrios (formam-se aps estmulo antignico) a) Centro germinativo: linfcitos B proliferam e diferenciam-se em Plasmcitos. b) Zona do manto: linfcitos B em repouso. - Zona Paracortical: -- linfcitos T + protenas MHC II - Zona Medular: linfcitos T e B, plasmcitos e macrfagos. a) Cordes medulares: tecido linfide denso b) Seios medulares: tecido linfide frouxo BAO Maior stio de resposta imune para antgenos provenientes da circulao sangnea. - Polpa Vermelha: macrfagos + seios venosos - Polpa Branca: folculos linfticos (tecido linfide) - zona marginal: linfcitos B + clulas apresentadoras de AG (APCs) - zona prxima arterola folicular: linfcitos T MALT (TECIDO LINFIDE ASSOCIADO S MUCOSAS) - Defesa ------------- BALT: associado ao trato respiratrio (AG inalados ou aspirados) ------------- GALT: associado ao trato digestivo (AG ingeridos) Anel de Waldeyer

Andr Anjos

LINHAGEM HEMATOPOITICA
CLULA TRONCULAR DA MEDULA SSEA (HEMOCITOBLASTO)

PROGENITOR DA SRIE LINFOCTICA

PROGENITOR DA SRIE MIELOCTICA

LINFCITO T (timo)

LINFCITO B (medula ssea)

SRIE GRANULOCTICA

SRIE MONOCTICA

EOSINFILO

NEUTRFILO SEGMENTADO

GRANULCITOS POLIMORFONUCLEARES EOSINFILO BASFILO NEUTRFILO

SRIE SRIE ERITROCTICA TROMBOCTICA AGRANULCITOS MONOMORFONUCLEARES MONCITO LINFCITO RETICULCITO MEGACARICITO ERITRCITO PLAQUETAS

MACRFAGO

CLASSIFICAO MORFOLGICA DOS LEUCCITOS

NEUTRFILO BASTONADO

MONCITO

BASFILO

PLASMCITO

Andr Anjos IMUNOLOGIA MONITORIA 02 COMPLEMENTO - Filogeneticamente muito antigo. - Faz parte da IMUNIDADE INATA e da IMUNIDADE HUMORAL. - Uma das pontes entre imunidade inata e adaptativa. NOMENCLATURA - Sistema composto por cerca de 30 protenas que circulam livremente no organismo na forma inativa. C + n + letra a) menor - Produzido no fgado (alguns elementos nos macrfagos) b) maior j durante o desenvolvimento fetal. -- C2 a) maior b) menor - FUNES: - aumento da fagocitose; - quimiotaxia; - desgranulao de mastcitos; - lise celular (3 vias) (SI Adaptativo) 1) VIA CLSSICA - 1 a ser descoberta - ativada por complexos AG-AC ou agregados de Ig ( - IgM: 1 molcula) ( - IgG: 2 molculas) a) ETAPA DE RECONHECIMENTO: AG\AC ----atrai----- C1 b) ETAPA DE ATIVAO ENZIMTICA: C1q C1r C1s C4 C2 C4b2a C3-convertase c) ETAPA DE ATAQUE MEMBRANA: C5b at C9 C3 C4b2a3b C5-convertase ----------- LISE CELULAR C5 Ca+2

MAC (Complexo de ataque membrana) 2) VIA ALTERNATIVA - SI Inato - Presente em animais mais primitivos. - ativada por LPS das bactrias, clulas tumorais, filrias, cercrias, componentes virais e outros patgenos. - no necessita da presena de AC (mas pode ser ativada por Igs). - no utiliza os componentes C1, C4 e C2. Inicia com a ativao de__ C3 Mg+2 Fator D sempre ativo na circulao Fator B Bb C5 Ba LISE CELULAR C5b C9 C3bBb3b C5-convertase

Andr Anjos 3) VIA DAS LECTINAS - Protenas que reconhecem terminais MANOSE ou N-acetilglicosamina dos patgenos. Ca+2 MASP-1 MASP-2 MBL C4 C2 C3 C5-C9 protena que se liga proteases C4b2a LISE CELULAR manose associadas MBL C3-convertase

REGULAO DA ATIVAO DO COMPLEMENTO # Protenas solveis: - Inibidor de C1 - C4Bp (protena de ligao ao C4): impede a formao da C3-convertase - Fator I: degrada C4b e C3b - Fator H (na via alternativa): interage com C3b - Vitronectina: compete com C8 --- impede a formao do MAC. - Inibidor de anafilatoxinas: inativa C3a, C4a, C5a. # Protenas presentes na membrana: - MCP (protena co-fator de membrana) - DAF (fator de acelerao do caimento) - CR1 (receptor para C tipo I) - HRF (fator de restrio homlogo) - CD59 (protectina): impede formao do MAC. # Receptores para derivados da ao do complemento: - CR1: liga ao C3b. Colabora na fagocitose, na depurao de imunocomplexos, na aderncia de bactrias, vrus e imunocomplexos opsonizados. - CR2: liga-se a produtos de degradao do C3b. Auxilia na apresentao do AG aos linfcitos T e B. - CR3: liga-se a eosinfilos, basfilos, moncitos, NK, macrfagos e neutrfilos, iC3b. - CR4: liga-se a iC3b (C3b inativado). Resistncia do hospedeiro infeco. Reconhecem os AG a serem transportados e degradados no fgado \ bao. FUNES BIOLGICAS DO COMPLEMENTO 1) OPSONIZAO E FAGOCITOSE 2) ANAFILAXIA (reao aguda alrgica) - desgranulao de C3b e C4b Opsonizao = fagocitose facilitada C3a C4a C5a mastcitos \ basfilos anafilatoxinas (HISTAMINA) 3) QUIMIOTAXIA C3a C5a - atrao \ adeso \ agregao leucocitrias 4) LISE DA MEMBRANA C5 C9 MAC (complexo de ataque membrana)

Andr Anjos EFEITOS PATOLGICOS CAUSADOS PELA ATIVAO - Formao e depsito de imunocomplexos: dano tissular. Ex.: vasculites, glomerulonefrites. - Efeito de anafilatoxinas: vaso e broncoconstrio, permeabilidade vascular e forma agregados microvasculares. Ex.: asma brnquica, SARA, cardiopatia isqumica. - Doenas auto-imunes. - Lise hemtica no sistema ABO \ transplantes. - Dano neuronal no Alzheimer (-amilide). EFEITOS PATOLGICOS CAUSADOS PELA DEFICINCIA - Geralmente genticos. - Adquiridos: infeco aguda ou secundrios a doenas reumatolgicas \ auto-imunes. # Deficincia de C3 --- infeces recorrentes (especialmente bactrias G-) (gonococo, pneumococo)

Andr Anjos IMUNOLOGIA ANEXO 02 VIAS DE ATIVAO DO COMPLEMENTO VIA CLSSICA Complexo AG-AC Ca+2 VIA DAS LECTINAS Ligante de MANOSE da Superfcie de patgenos Ca+2 MASP-1 MASP-2 MBL C4-C2 Fator D VIA ALTERNATIVA Superfcie de patgenos C3 Mg+2

C1q C1r C1s Fator B (Bb) C4 C2 C3 CONVERTASE

C3a C3 C3b

(C4b2a3b)

C5 CONVERTASE

(C3bBb3b)

C5b C6 C7 C8 C9 MAC Complexo de ataque membrana

C3b e C4b ---- Opsonizao e fagocitose C5a \ C4a \ C3a ---- Anafilaxia - reao aguda alrgica: HISTAMINA C5a e C3a ----- Quimiotaxia

Andr Anjos IMUNOLOGIA MONITORIA 03 IMUNIDADE CELULAR Surgimento da IMUNIDADE 1s mecanismos de controle das infeces FUNO: - Destruio de agressores. MECANISMOS DE AO: - Contato clula-a-clula. --- eliminao direta dos AG lesivos --- induo de apoptose das clulas-alvo. # Os microorganismos tambm evoluram junto com o Sistema Imune Desse tronco celular evoluram as principais clulas que hoje so o SISTEMA DA IMUNIDADE CELULAR MECANISMOS DE ESCAPE !!!!! (VRUS E BACTRIAS) Algumas clulas dos organismos primitivos se diferenciaram em estruturas identificadas com a AUTODEFESA

1) CLULAS APRESENTADORAS DE ANTGENOS (APCs) - Populao heterognea de leuccitos com capacidade imunoestimulatria. - Encontram-se principalmente na pele e nos rgos linfides. - Apresentam MHC II na sua superfcie (exclusivo desse grupo). # CLULAS DENDRTICAS (DC) - APC profissionais: grande mobilidade, habilidade em produzir quimiocinas e citocinas imunomoduladoras e alta densidade de MHC e outras molculas co-estimulatrias na sua superfcie. - Principais estmulos: AG microbianos e produtos virais. AG induz DC imatura mudanas funcionais (capacidade de capturar AG) APC Expresso de molculas co-estimulatrias (B7) Ativao das clulas TH # MACRFAGOS MONCITO circulao diapedese fixam-se nos tecidos MACRFAGOS

Epiderme: clulas de Langerhans Derme: histicitos Osso: osteoclasto Fgado: clulas de Kupffer SNC: micrglia Pulmo: macrfago alveolar Rim: clula mesangial do glomrulo

- Funes dos macrfagos: a) APC: expressam MHC II

Andr Anjos b) FAGOCITOSE: Receptores dos macrfagos ------- FCR (IgG) ------- CR1 (C3b C)

OPSONIZAO ENGOLFAMENTO (PSEUDPODES)

DESTRUIO

FAGOLISOSSOMA

---- INTERAO MACRFAGOS \ TH1 IL-2 \ IFN- (+) M (+) IFN \ TNF- TH1

Na resposta inflamatria os macrfagos podem fundir-se, formando clulas multinucleadas denominadas CLULAS GIGANTES.

# LINFCITO B --- Produo de anticorpos -------- IMUNIADE ADAPTATIVA -------- IMUNIDADE HUMORAL - Linfcitos B virgens necessitam do contato com o AG para serem ativados. Ligao do AG s Igs de superfcie de Linfcitos-B AG-especficos CLULA B = APC 2) CLULAS INTERMEDIADORAS DA IMUNIDADE CELULAR # LINFCITO T AUXILIAR (TH) ----- CD4+ - Coordenam a resposta imune --- Reconhecem o AG ---------- em combinao com MHC II --- Secretam citocinas ---------- proliferao \ diferenciao de linfcitos T ---------- Linfcitos B \ macrfagos IL-12 IFN- TH1 TH2 IL-4 IL-1 Associado ao MHC II o AG apresentado ao TH Ativao do Linf. B

citocinas

Mediadores da Imunidade Celular - Proteo contra parasitos IC - Gnese da auto-imunidade

Mediadores da Imunidade Humoral - Imunidade EC - Proteo contra helmintos - Patognese da asma \ alergia

Andr Anjos # LINFCITOS T-REGULATRIOS (T-reg) - Coordenam o balano entre citocinas excitatrias e inibitrias. ---- Naturais: FOXP3 ---- Induzveis: ----------- Subtipos de TCD4+ ----- T-reg 1 ----- TH3 ------------ Subtipos de TCD8+ ----- T-reg CD8+ - Potencial utilizao para doenas auto-imunes. 3) CITLISE E INDUO DA APOPTOSE # LINFCITO T-CITOTXICO ------ CD8+ - Destruio do AG ligado ao MHC I - Controle sobre infeces IC ----- virais. 2 vias principais: a) Via Fas FasL: induo da apoptose. b) Via grnulos citoplasmticos: Enzimas citolticas: perfurinas e granzimas

# LINFCITOS NATURAL KILLER (NK) ----- CD16 \ CD56 - Fazem parte do SI Inato. - 1 linha de defesa contra vrus e neoplasias (alterao do MHC I celular). a) Via enzimas citolticas b) Via CD 16 ----- Receptor de Fc para IgG (CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPO ADCC) 4) CLULAS NKT - Reconhecem glicolipdeos e alguns peptdeos hidrofbicos. - Interao APC NKT ----- CITOCINAS ----- diferentes capacidades funcionais. 5) MASTCITOS - Defesa contra bactrias e resposta inicial a vrus \ fungos. - 1 linha de defesa, junto com as clulas dendrticas. a) Estmulos mecanismos atrao de clulas efetoras Inflamatrios vasodilatadores do SI e ativao do C b) Capacidade de Desgranulao Liberao de: - proteases bioativas - proteoglicanas - HISTAMINA: processos alrgicos e resposta via IgE.

c) Produo de citocinas \ quimiocinas.

Andr Anjos IMUNOLOGIA MONITORIA 04 IMUNIDADE HUMORAL - Defender o organismo de microorganismos presentes no meio extracelular. - Ativao do Complemento. - Opsonizao dos AG para fagocitose. - Citotoxicidade dependente de anticorpos (ADCC). COMPOSIO DA IMUNIDADE HUMORAL (substncias solveis) - Sistema Complemento - Protenas de fase aguda - Linfcitos B --- Plasmcitos ---- Anticorpos (clulas da resposta imune humoral)

ATIVAO, PROLIFERAO E DIFERENCIAO DOS LINFCITOS B AG Reconhecimento do AG (AC de membrana) BCR (receptor de cl. B) LINF. B T-dependente T-independente ATIVAO PROLIFERAO Expanso de um clone de linf. B especfico para o AG DIFERENCIAO LINF. B MEMRIA

PLASMCITOS ANTICORPOS # ATIVAO T-DEPENDENTE - Presena de antgenos proticos. - Produo de Igs em grande quantidade. Ligao do AG s Ig de superfcie (BCR) de Linf. B AG-especficos CLULA B = APC O AG degradado, processado e apresentado junto ao MHC II ao LTH (CD4+) citocinas
CD40L---CD40-----

- IL-4 - IFN-

TH ----CD28 LB ----B7 ATIVAO DO LB

CITOCINAS: protenas solveis secretadas pelas clulas do Sistema Imune. - fazem a sinalizao entre essas clulas. No so especficas para os AG e nem se ligam a esses.

LINFCITO B MEMRIA - Diferenciao predominante da resposta T - dependente. - Quando ativados por novo contato com o AG, formam ciclos de replicao e reproduzem mais clulas de memria e novos plasmcitos. - Podem passar por 2 processos: Hipermutao Somtica e Switching de Classes.

Andr Anjos -- SWITCHING DE CLASSES - Processo de troca da poro constante da cadeia pesada das Igs. - A nova Ig continua com a mesma especificidade antignica anterior. - Ocorre a troca de IgM e IgD iniciais para IgG, IgE e IgA. CADA CLASSE DE IG TEM PROPRIEDADES ESPECFICAS QUE GARANTEM A EXECUO DE DIFERENTES FUNES EFETORAS -- HIPERMUTAO SOMTICA (MATURAO DE AFINIDADE) - Mutaes puntiformes das pores variveis das Igs. - Ocorrem ao acaso e podem aumentar ou diminuir a afinidade da Ig pelo antgeno. RESPOSTA IMUNE PRIMRIA - Ativao de um linfcito B no estimulado previamente pelo antgeno. - A imunoglobulina inicialmente produzida a IgM. RESPOSTA IMUNE SECUNDRIA - AG estimula clones de clulas B de memria. - Resposta mais rpida, com quantidades maiores de anticorpos e com queda na concentrao de Ig mais demorada. - A imunoglobulina predominante a IgG. ))))) VACINAO: Resposta imune primria = imunizao artificial ----- O contato natural com o AG originar diretamente uma resposta imune secundria, e o patgeno ser eliminado antes de causar repercusso clnica.

# ATIVAO T INDEPENDENTE - Resposta a antgenos no-proticos (polissacardeos, glicolipdeos, cidos nuclicos). Ex.: nematelmintos e bactrias encapsuladas (pneumococo, meningococo, H. influnzae). - No so processados ou apresentados por APCs. - No ocorre switching de classes ou hipermutao somtica. - No forma memria significativa --- Apesar disso, vacinas elaboradas a partir desses AG tm uma imunidade de durao relativamente adequada porque esses AG apresentam resistncia degradao, permanecendo mais tempo em rgos linfides e estimulando continuamente os linfcitos B. # IMUNIDADE LOCAL - MALT (tecido linfide associado s mucosas) --- trato GI (GALT) --- brnquios (BALT) --- nasofaringe --- glndulas mamrias \ rgos geniturinrios ------ Produo de altos nveis de IgA -- TGF- e IL-5: principais citocinas que estimulam o switching de classes para IgA. - desenvolvimento de uma tolerncia sistmica (presena de bactrias comensais).

Andr Anjos IMUNOLOGIA ANEXO 04 IMUNOGLOBULINAS (Igs)

IgM - estrutura pentamrica ---- alta atividade aglutinante (via clssica C) - estgios iniciais da resposta imune primria. - 1 Ig a ser produzida pelo feto e pelas clulas B virgens. - NO atravessa a barreira transplacentria. IgG (4 subclasses: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) - a Ig mais abundante no soro (70-75%) - resposta imune secundria. - est nos espaos extravasculares --- realiza todas as funes dos AC - transplacentria ---- imunidade passiva ao feto - secretada no leite materno. - alta capacidade e opsonizao - citotoxicidade das NK cells e macrfagos. IgA (2 subclasses: IgA1, IgA2) - 15% das Ig totais. - Ig das mucosas e secrees. - imunidade neonatal: pelo leite.

IgD - menos de 1% das Igs. - diferenciao dos linfcitos B na ontogenia - no se liga ao C ----- funo desconhecida no plasma IgE - menos de 1% das Igs. - no se liga ao C - Desgranulao de mastcitos ----- HISTAMINA -- manifestaes alrgicas (Hipersensibilidade imediata tipo I) - atrai leuccitos, AC e complemento para o local da inflamao. - citotoxicidade celular de eosinfilos (helmintos parasitos).

Andr Anjos IMUNOLOGIA MONITORIA 05 ONTOGENIA a histria do desenvolvimento biolgico de um indivduo ou de seus componentes estruturais desde a sua origem at a maturidade. LINFCITOS ----- Populaes funcionalmente diferentes e em estgios distintos de maturao ONTOGENIA DOS LINFCITOS B 2 etapas: 1) Linfopoiese B: independente de AG. - ocorre nos rgos linfides primrios (fgado fetal \ medula sea) Clula-tronco da medula ssea Os LB que no entram em contato com o AG duram apenas alguns dias LINFCITO B MADURO (1010 a 1011 cls.\dia) - 90% de Igs na superfcie - 10% de Igs so secretadas expressam diferentes protenas de membrana CD (Cluster of Differentiation) =

2) Imunopoiese: dependente de AG. - ocorre nos rgos linfides secundrios. AG LINFCITO B

co-estimulao

LB ATIVADO

EXPANSO CLONAL (intensa atividade mittica) DIFERENCIAO

CLS. B MEMRIA - vida longa (anos) - circulam entre sangue \ linfa \ rgos linfides - resposta imune secundria MATURAO E MARCADORES CELULARES LINFOPOIESE B
Intensa atividade Mittica (Principal estmulo IL-7) cl. Pr-B jovem CD 34 (comum a todas as Stem cells) cl. Pr-B intermediria cl. Pr-B tardia (desaparece o CD34)

PLASMCITOS - secreo de Igs -10% de Igs na superfcie -90% de Igs secretadas

cl. Pr-B grande cl. Pr-B pequena (inicia a emisso de sinais que permite a seleo positiva)

LB MADURO - CD40, CD80, CD86 IgM + IgD (interao LT-LB) (mesma especificidade) - receptor para C - receptor para Ig - receptor para citocinas

LB IMATURO 1 cl. a expressar Ig de superfcie # IgM: 1 Ig humana - h um novo processo de Seleo Positiva

Andr Anjos MOLCULAS ACESSRIAS Ig e Ig - So protenas transmembrana ligadas por pontes dissulfeto. Funo: --- transporte de molculas de Ig para a superfcie. --- acionam uma cascata enzimtica quando um AG liga-se Ig de superfcie, [Ca+2] citoplasmtico, acionando mecanismos de transcrio gnica. ORGANIZAO DOS GENES DAS Igs - Cadeias Leves (2) (L) : cromossomo 2 : cromossomo 22 Genes de mltiplos seguimentos - Regies variveis (V) (V, J, D) - Regies constantes (C)

- Cadeia Pesada (, , , , ): cromossomo 14 (H) IgA IgD IgE IgG IgM

)))) Todas as clulas tm genes para Ig, mas apenas os linfcitos B produzem-nas. REARRANJO DOS GENES DAS Ig tornando os seguimentos gnicos funcionais (Recombinao V D J ) --- processo coordenado por enzimas: V(D)J recombinase

ONTOGENIA DOS LINFCITOS T Ocorre predominantemente no TIMO e passa por 4 processos que vo ocorrendo simultaneamente: migrao, proliferao, diferenciao e seleo. 3 etapas: 1) Pr-tmico: CLS.-TRONCO (fgado fetal \ medula ssea) 2) Intratmico: LINFCITO T MADURO CD3: acompanha o TCR transmitindo o sinal da ligao do AG Hormnios tmicos (duplo-positivo: CD4+CD8+) --- Regio crtico-medular do timo e medula tmica - passa pelos processos SELEO POSITIVA \ SELEO NEGATIVA e tornase Simples Positivo (CD4+ ou CD8+) 3) Ps-tmico: - modificaes no linfcito T aps sua sada do timo. TIMCITOS (clulas T) intensa atividade mittica: IL-7 + PR-TIMCITO (duplo-negativo: CD4-CD8-) CD34 (stem cells) CD7 (marca linhagem T)

Andr Anjos

SELEO POSITIVA Timcito tem sua sobrevivncia permitida quando o seu TCR capaz de ligar-se com baixa avidez a um AG prprio associado ao MHC prprio.

SELEO NEGATIVA Eliminao de clulas T com TCRs capazes de ligarem-se com alta avidez a complexos MHC prprio com AG (risco de reaes auto-imunes).

95% das clulas T que chegam ao timo sofrem apoptose. --- quando no se liga --- quando se liga com alta avidez LINFCITOS T SO RESTRITOS AO MHC E AUTO-TOLERANTES

Durante a Seleo Positiva, o timcito define seu fentipo com a classe de MHC a qual consegue ligar-se: TCR LIGA-SE AO MHC I = CD8+ (T CITOTXICO) TCR LIGA-SE AO MHC II = CD4+ (T HELPER) (3% dos linfcitos) (12% dos linfcitos)

Andr Anjos

IMUNOLOGIA MONITORIA 06 -TOLERANCIA IMUNOLOGICA (TI)

a ausncia de resposta do sistema imune estimulao antignica. Sistema Imunolgico desenvolver mecanismos capazes de destruir potenciais microrganismos invasores em prol da defesa do hospedeiro. - AUTO-AG: AUTO-TOLERANCIA (chave para preveno de auto-imunidade) - AG EXTERNO: TOLERANCIA ADQUIRIDA (chave nos transplantes) Desde o surgimento dos elementos mais primitivos do sistema imune, a capacidade de diferenciar os antgenos prprios dos estranhos ao organismo se fez essencial, processo que se tornou cada vez mais especfico com o desenvolvimento da imunidade adaptativa. A tolerncia imunolgica esta presente no: - SI Inato: reconhece padres moleculares dos antgenos - SI Adaptativo: processos de eliminao ou neutralizao de linfcitos com potencial de auto-reatividade, preservando uma resposta eficaz contra os antgenos externos = TI . # Tolerncia central: ocorre durante o processo de maturao dos linfcitos (linfcitos imaturos), nos rgos linfides primrios (medula ssea, timo, fgado fetal). - no consegue eliminar ou induzir tolerncia em todos os linfcitos (os rgos primrios no possuem todos os auto-antigenos para reconhecimento dos linfcitos). # Tolerncia perifrica: ocorre nos linfcitos maduros; nos rgos linfides secundrios (linfonodos, bao, MALT). - um refinamento da tolerncia aos auto-ag. 1) TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS T Seleo Negativa: eliminao de clulas T capazes de ligar-se com alta avidez a complexos MHC + AG prprio. - Permite a sobrevivncia de apenas 3-5% dos linfcitos que esto se formando no timo. - Quando se liga com alta avidez = Deleo clonal (induo da apoptose). ( o principal mecanismo de seleo negativa) - Quando se liga com muito baixa avidez ou no se liga = Negligncia (linfcito incapaz de gerar resposta imune). - Quando se liga com baixa a moderada afinidade = Seleo Positiva (timcito tem sua sobrevivncia permitida e segue para as prximas etapas de maturao). - Algumas vezes, timcitos que deveriam sofrer seleo negativa retornam a fases anteriores de maturao e fazem edio do receptor na tentativa de alcanar a seleo positiva. 2) TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS T Supresso: linfcitos T que escaparam da tolerncia central recebem estmulos para se tornarem clulas T regulatorias (linfcitos reguladores). 2 mecanismos de ao: -- contato direto com clulas imunitarias -- secreo de citocinas inibitrias (IL-10 e TGF-beta).

Andr Anjos 3 tipos celulares reconhecidos: -- clula T regulatoria: CD4+CD25+ -- linfcitos epiteliais intestinais: CD8+ -- clula T Natural Killer (NKT) *Corpsculos de Hassal (timo): - estariam envolvidas na ativao de sinalizadores para gerao de clulas T regulatorias.

Anergia: clulas T insuficientemente co-estimuladas so levadas a irresponsividade. Ignorncia: clulas T ignoram seus antgenos-alvo. Pode haver nveis baixos de expresso antignica, presena de separao fsica (barreira hemato-encefalica), ausncia de co-estimulaao. Anergia e Ignorncia so processos temporrios em que NO h apoptose. SITIOS IMUNOPRIVILEGIADOS (santurios imunolgicos): so locais do organismo protegidos de resposta imunolgica (j que seria potencialmente lesiva). - olhos (crnea, cmara anterior, cavidade vtrea e espao subretiniano); - crebro (ventrculos e corpo estriado); - tero gravdico e placenta ; - testculos; - crtex adrenal; - folculos pilosos; - certos tumores (favorecem o seu desenvolvimento). Mecanismo: inibio de efetores do sistema imune inato e adaptativo atravs de diversos mecanismos geradores de tolerncia: - falta de drenagem linftica na cmara anterior do olho, cavidade vtrea e espao subretinal; - ausncia de expresso de MHC-II e baixa expresso de MHC-I de superfcie, apresentando de forma ineficaz os antgenos intra-citoplasmticos; - presena da barreira anatmica sangue-olhos (similar hemato-enceflica); - presena de fatores imuno-modulatrios solveis e de superfcie celular, inibindo a ativao de clulas efetoras do sistema imune em qualquer fase de sua ativao; - menor imunogenicidade dos antgenos localizados na cmara anterior do olho, mediada por clulas e molculas incapazes de amplificar a resposta imune (clulas TCD8+ e anticorpos no fixadores de complemento). 3) TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS B Deleo clonal: linfcitos B com afinidade a auto-ag sofrem APOPTOSE. Ignorncia: linfcito B ignora o seu antgeno-alvo (antgeno em baixa concentrao ou sem sinal co-estimulatorio). Edio de receptores: capacidade de rearranjo do receptor de clula B com alta afinidade para auto-ag na tentativa de ter sua sobrevivncia garantida. (A edio de receptores ocorre em maior intensidade nos linfcitos B do que nos linfcitos T). 4) TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS B Hiptese do duplo sinal: - Ativao t - dependente da clula B (antgeno protico): necessita da interao com o linfcito Th para se diferenciar em plasmcito. depende de dois sinais estimulatrios: - um proveniente do prprio antgeno - outro derivado da ao co-estimulatria das clulas T ---- Num linfcito B autorreagente no acontece essa interao.

Andr Anjos - Ativao t independente (antgeno no protico): clulas B podem ser ativadas por antgenos multivalentes capazes de prover, por reao cruzada, os dois sinais estimulatrios sem a presena das clulas T. ----- Fraes dos antgenos prprios so capazes de estimular receptores inibitrios das clulas B, impedindo o desencadeamento de resposta imune a esses determinados antgenos. TOLERANCIA A ANTIGENOS INTESTINAIS - Tecido Linfide Associado ao Intestino (GALT): consiste em um sistema de linfcitos espalhados atravs da lmina prpria e epitlio da mucosa intestinal, alm de colees de grandes folculos de clulas B entremeados por reas de clulas T, compondo as placas de Peyer e os linfonodos mesentricos. - Discriminao PATOGENOS X PRODUTOS DIETETICOS / BACTERIAS COMENSAIS Hipersensibilidade: distrbios inflamatrios (Doena Celaca e Doena de Crohn) Mecanismo 1 - partculas alimentares e bactrias comensais: captadas por ENTEROCITOS e apresentadas junto ao seu MHC II ---- enterocito no produz molculas co-estimulatrias = Tolerncia. - patgenos: captados por CELULAS M (clulas intestinais especializadas) ---- passam para clulas dendriticas (Placas de Peyer e linfonodos mesentericos) --- molculas co-estimulatrias --clulas efetoras. Mecanismo 2 CELULA DENDRITICA: - na presena de auto-ag e comensais: secreo de IL-10 e TGF- ---- produo de clulas T regulatorias = homeostase. - na presena de patgenos: secreo de IL-12 e IFN- ---- produo de Th1 = inflamao. TOLERANCIA DO FETO PELO SISTEMA IMUNE MATERNO - o feto possui antgenos alognicos (provenientes do genoma paterno). - implantao do embrio no tero materno --- liberao de CRH (hormnio liberador de corticotrofina) --- induz a expresso de ligante Fas pelas clulas trofoblsticas --- apoptose de linfcitos maternos e inibio de clulas NK na interface materno-fetal. - acredita-se que a expanso da populao de clulas T regulatrias tambm esteja envolvida no processo de tolerncia fetal, o que poderia explicar a taxa de remisso de algumas doenas autoimunes e o aumento de tolerncia a alguns enxertos do pai durante a gestao.

Andr Anjos

MONITORIA REAES DE HIPERSENSIBILIDADE

As reaes de hipersensibilidade (RH) constituem-se em respostas imunes que se apresentam exageradas ou inapropriadas, causando muitas vezes inflamao ou leso tecidual. RH I, II e III --- so mediadas por AC RH IV --- relacionada ativao de clulas T e macrfagos RH TIPO I (ANAFILAXIA) Os requisitos bsicos para que ocorra uma reao de hipersensibilidade tipo I so: a) a exposio prvia a um alergeno capaz de gerar produo suficiente de IgE em resposta ao estmulo em indivduo geneticamente suscetvel; b) a presena do mastcito; c) a sensibilizao; d) a reexposio ao mesmo antgeno; e) a ligao cruzada com conseqente liberao de mediadores qumicos. --- fatores no genticos tambm desempenham um papel importante na gnese da alergia, tais como a sensibilizao prvia (uma pessoa s pode ser alrgica a uma substncia com a qual j teve contato), a quantidade da exposio, a via de administrao, a reatividade do rgo alvo, o estado nutricional do indivduo, a presena de infeces concomitantes agudas ou crnicas, a temperatura ambiente ou o estado emocional do indivduo.
ALERGENOS: A maioria dos alrgenos so protenas (resposta T-dependente fundamentais para a produo da IgE). Alm de serem protenas, os alrgenos so enzimaticamente ativos, so apresentados em baixas doses, possuem baixo peso molecular; alta solubilidade e estabilidade, qualidades necessrias para que possam se difundir pela mucosa e no alterar sua composio quando forem dissecadas.

ATOPIA: situao na qual existe uma propenso hereditria em responder imunologicamente a vrios antgenos comuns da natureza atravs da produo contnua de anticorpos da classe IgE (ao invs da resposta IgG comum). At 40% das pessoas na populao ocidental mostram tendncia exagerada a produzir respostas IgE a uma ampla variedade de alergenos ambientais mais comuns. Os indivduos atpicos tem nveis mais elevados de IgE na circulao e nveis mais elevados de eosinfilos que pessoas normais. LINFCITOS T: na RH I predominam os TH2 (produzem IL-4 e aumentam a produo de anticorpos tipo IgE). --- antgenos proticos apresentados em baixas doses desviam a diferenciao dos linfcitos para TH2 (e consequente produo de IgE). Ex.: alergenos!!! --- uma das caractersticas mais importantes da IgE a sua capacidade de se ligar aos mastcitos e basfilos com alta afinidade atravs da sua poro Fc. RH TIPO I: A produo de IgE pelos linfcitos B depende da apresentao do antgeno pelas APCs e da cooperao entre as clulas B e os linfcitos Th2. As IgEs produzidas sensibilizam primeiro os mastcitos locais e depois o excedente entra na circulao sensibilizando basfilos circulantes e mastcitos teciduais em todo o organismo.

Andr Anjos Mastcitos e Basfilos: possuem em seu citoplasma grnulos que contm substncias qumicas como heparina e histamina. ESSAS SUBSTNCIAS DESENCADEIAM VRIAS ALTERAES CARACTERSTICAS DA REAO DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO I. APS A LIGAO CRUZADA POR IMUNOGLOBULINAS DA CLASSE IGE, ESSES GRNULOS SO LIBERADOS = DESGRANULAAO. A desgranulao dos mastcitos pode ocorrer devido a vrios estmulos: - lectinas (presentes em grande quantidade no morango) - componentes do complemento c5a, C4a e c3a (anafilatoxinas) Alguns estmulos so IgE independentes: - algumas drogas (codena, morfina e hormnio adrenocorticotrfico sinttico) - melitina (presente no veneno da abelha) - estmulos fsicos e qumicos (calor, frio e luz solar) Essas reaes no desencadeadas por IgE so denominados de anafilactides. PRINCIPAIS DOENAS RELACIONADAS RH I: - asma - rinite alrgica - eczema atpico (reao cutnea) RH TIPO II (REAO CITOLTICA) Consiste na formao de anticorpos das classes IgG e IgM que reagem contra antgenos presentes na membrana das clulas ou fixos em tecidos (GERALMENTE AUTO-ANTGENOS), ativando mecanismos de injria efetuados pela ativao do complemento e fagocitose. - Citotoxicidade no fagoctica: tambm chamada de ADCC (citotoxicidade dependente de AC) - Depende da ligao dos anticorpos com a frao Fc dos receptores das clulas NK ou dos fagcitos, provocando ataque da clula com o antgeno na superfcie por um mecanismo diferente da fagocitose. CLULA NK = O receptor da clula NK interage com a poro Fc do anticorpo. Destri a clula alvo no por fagocitose, mas sim por um mecanismo semelhante ao usado pelo linfcito CD8, ou seja, atravs de grnulos de perfurina que se aderem membrana da clula alvo. Ocorre a formao de poros e conseqente desequilbrio hidroeletroltico. FAGCITOS = Nos casos em que a clula muito grande para ser fagocitada, o fagcito tambm atua por esse mecanismo, liberando enzimas lisossmicas para o meio, danificando no s a clula alvo como tambm as clulas vizinhas. DOENAS CAUSADAS POR AUTO-AC - ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE Formao de auto-anticorpos contra antgenos prprios dos eritrcitos. Os anticorpos podem ser: IgG (denominados quentes por agir somente em temperatura superior a 37C, reagem mais com antgenos Rh e provocam destruio dos eritrcitos por macrfagos do bao) ou IgM (chamados de frios pois s agem abaixo dos 37C, reagem com precursores dos antgenos ABO e provocam destruio por ativao do complemento).

Andr Anjos O principal teste diagnstico o Teste de Coombs: direto = pesquisa a presena de anticorpos ligados aos eritrcitos - positivo em 95% das vezes indireto = pesquisa a presena de anticorpos livres no plasma. - baixa sensibilidade visto que os AC esto presentes nos receptores dos eritrcitos. - PNFIGO VULGAR: (Doena bolhosa auto-imune em que h formao de autoanticorpos IgG contra os desmossomas da juno intercelular da epiderme. Geralmente inicia com comprometimento de mucosa oral que persiste por vrios meses antes de afetar a pele. H formao de bolhas que podem sofrer eroso). - SNDROME DE GOODPASTURE (presena de auto-anticorpos contra o colgeno tipo IV presente tanto na membrana basal glomerular quanto na membrana basal dos alvolos. Promove acometimento renal (glomerulonefrite grave) e pulmonar (hemorragias). A maioria dos casos inicia com sintomas respiratrios como hemoptise). - MIASTENIA GRAVIS (formao de anticorpos da classe IgG contra receptores de acetilcolina (Ach) presentes na juno neuromuscular da placa motora. O paciente se apresenta com fraqueza muscular progressiva). - PRPURA TROMBOCITOPNICA AUTO-IMUNE (formao de auto-anticorpos IgG contra antgenos prprios das plaquetas. A destruio das plaquetas promove hemorragias e hematomas. Pode haver esplenomegalia devido atividade aumentada do bao). - NEUTROCITOPENIA AUTO-IMUNE (formao de anticorpos altamente especficos contra antgenos presentes na superfcie de neutrfilos). - DOENA DE GRAVES (Doena na glndula tireide causada por auto-anticorpos contra o receptor TSH presente na superfcie das clulas epiteliais. caracterizada por hipertireoidismo). DOENAS CAUSADAS POR ALOANTICORPOS - REAES TRANSFUSIONAIS Durante uma transfuso entre grupos incompatveis, o receptor produz anticorpos contra os antgenos presentes na membrana dos eritrcitos do sangue recebido do doador, causando destruio dessas clulas. importante lembrar que a maioria dos indivduos j possui anticorpos contra antgenos do grupo ABO diferentes dos seus devido eptopos idnticos aos do grupo ABO presentes em certos microorganismos. A incompatibilidade promove aglutinao, ativao do complemento (ocasiona fagocitose de hemcias opsonizadas por suas fraes ou por anticorpo) e reao hemoltica das hemcias transfundidas (hemlise intravascular). Promove, tambm, a destruio da clula alvo atravs dos fagcitos presentes no fgado e bao (hemlise extra-vascular). REAO HEMOLTICA MAIOR = destruio sbita e macia do sangue transfundido por ativao do sistema complemento, podendo levar a morte.

Andr Anjos REAO HEMOLTICA MENOR = destruio ocorre com velocidade menor, provocando anemia e ictercia. REAO HEMOLTICA TARDIA = ocorre quando no h anticorpos presentes no soro do receptor contra antgenos dos eritrcitos do doador (indivduo nunca foi sensibilizado seja por transfuso prvia ou por contato com eptopo de microorganismo semelhante). A produo, portanto, dos anticorpos acaba ocorrendo 5-10 dias aps a transfuso, promovendo a destruio dos eritrcitos pelo complemento sem maiores conseqncias para o paciente desde que seja retransfundido com sangue compatvel. - DOENA HEMOLTICA DO RECM-NASCIDO (DHRN) (ERITROBLASTOSE FETAL)
*Me: Rh (previamente sensibilizada com sangue Rh+ --- parto prvio ou transfuso) *Filho: Rh +

O recm-nascido com eritroblastose fetal se apresenta com anemia, ictercia progressiva e hepatoesplenomegalia, alm de reticulocitose no hemograma. Profilaxia: deve ser realizada em mes Rh- ainda no sensibilizadas que estejam grvidas de feto Rh+. Consiste em administrar anticorpos anti-Rh prximo ao parto ou at 72 horas depois para que os eritrcitos do feto, ao entrar em contato com o sangue da me, sofram bloqueio antignico, no permitindo a formao de anticorpos maternos. - DOENAS INDUZIDAS POR DROGAS: algumas drogas so capazes de provocar reao de hipersensibilidae contra as clulas sangneas, principalmente eritrcitos e plaquetas. Com isso provocam anemia hemoltica e trombocitopenia. SULFONAMIDA, FENOTIAZINAS; PENICILINA, CEFALOTINA; METILDOPA, LEVODOPA. RH TIPO III (DEPOSIO DE IMUNOCOMPLEXOS AG-AC) A patognese da reao de hipersensibilidade mediada por imunocomplexos pode ser dividida em trs fases: 1) FORMAO DO COMPLEXO ANTGENO-ANTICORPO (imunocomplexo): iniciada pela introduo do antgeno no organismo. Aps aproximadamente uma semana h a formao do complexo AG-AC. 2) DEPOSIO DE IMUNOCOMPLEXOS NOS TECIDOS: mecanismos pouco compreendidos. Os complexos grandes so praticamente inofensivos. Os complexos mais patognicos so os de tamanhos pequenos e intermedirios, pois so formados em pequeno excesso de antgenos e no conseguem fixar adequadamente o complemento.
- TAMANHO E CONSTITUIO DO IMUNOCOMPLEXO: - ESTADO FUNCIONAL DO SISTEMA FAGOCITRIO MONONUCLEAR (SFM): O SFM localizado particularmente no fgado e no bao, tem a funo de filtrar e retirar de circulao os imunocomplexos circulantes. Assim, qualquer interferncia nesse processo, seja por sobrecarga ou por disfuno intrnseca elevam o tempo de permanncia desses complexos antgeno-anticorpo na circulao e a chance de deposio nos tecidos.

Os imunocomplexos podem ser formados com IgM, IgG e IgA, sendo a classe da imunoglobulina um fator determinante na eliminao circulatria. Os
- CLASSE DA IMUNOGLOBULINA:

Andr Anjos imunocomplexos formados com IgA no ativam o complemento pela via clssica e apresentam uma maior predisposio ao depsito tecidual. Os glomrulos esto entre os tecidos-alvo mais estudados. Outros stios propensos ao depsito dos complexos: articulaes, pele, corao, zonas de turbulncia onde h alta presso sangunea (bifurcao de artrias), superfcies serosas e pequenos vasos sanguneos.
STIOS DE DEPOSIO:

vez depositados nos tecidos, os imunocomplexos desencadeiam uma resposta inflamatria aguda. O evento principal desta reao a ativao da cascata do sistema complemento (h decrscimo de seus nveis sricos durante a fase ativa da hipersensibilidade tipo III). A leso conseqente ao destes mediadores denominada vasculite, se ocorrer em vasos sanguneos; glomerulonefrite, caso ocorra nos glomrulos renais; artrite, se ocorrer nas articulaes, e assim sucessivamente. - DOENA DO SORO (descrita inicialmente em pacientes submetidos soroterapia - soro heterlogo geralmente eqino). A Doena do Soro uma patologia autolimitada aguda causada por uma reao inflamatria a imunocomplexos formados por antgenos exgenos (como os antgenos eqinos), constituindo-se no prottipo das doenas sistmicas causadas por imunocomplexos. Quadro clnico: febre, artralgias, mialgias, vasculite e glomerulonefrite aguda. Ocorre inflamao do stio de injeo do soro e pode haver angioedema. Ocasionalmente, h cefalia, nuseas, vmitos e comprometimento neurolgico (mononeurite). - REAO DE ARTHUS A reao de Arthus refere-se a um modelo experimental em que uma leso localizada induzida por imunocomplexos. Esta reao caracterizada por inflao cutnea localizada se dava em resposta deposio de imunocomplexos em vasos sanguneos da derme com conseqente vasculite aguda e necrose tecidual. As manifestaes clnicas da reao de Arthus so os sinais tpicos de inflamao: edema intenso, eritema, calor e dor palpao, somados necrose e hemorragia, surgindo em poucas horas, com pico entre 4 e 10 horas aps a inoculao do antgeno e localizando-se no seu stio de injeo na pele.
Diferenas entre Reao Anafiltica (RH I) e Reao de Arthus (RH III)
REAO ANAFILTICA Reao imediata e fugaz. Apresenta anticorpo fixo a clulas e a reao pode ocorrer na ausncia de anticorpos circulantes. No necessita de anticorpos precipitantes. No requer complemento. As alteraes vasculares so causadas por mediadores solveis, no havendo formao e precipitao de imunocomplexos na parede dos vasos acometidos. O fenmeno principal o aumento da permeabilidade capilar, com intensidade moderada. Necessita de sensibilizao prvia. REAO DE ARTHUS Reao lenta, requer horas (4 -10 h) para alcanar seu mximo e dias para desaparecer. No necessita de anticorpos fixados em tecidos e a reao no se processa na ausncia de anticorpos circulantes. Necessita de anticorpos precipitantes. Requer complemento. As alteraes vasculares so desencadeadas pela formao e precipitao de imunocomplexos na parede dos vasos comprometidos. Apresenta edema intenso, hemorragia, infiltrado celular, principalmente neutrfilos e, nos casos mais graves, isquemia com necrose e perda de tecido na rea afetada. Necessita de imunizao, mas no sensibilizao prvia.

3) REAO INFLAMATRIA CAUSADA POR IMUNOCOMPLEXOS: Uma

Andr Anjos - DOENAS AUTO-IMUNES (ocorre a produo contnua de auto-anticorpos contra antgenos prprios do organismo, gerando uma prolongada formao de imunocomplexos). - GLOMERULONEFRITE PS-INFECCIOSA AGUDA uma complicao causada, com maior freqncia, por determinadas cepas de estreptococo beta-hemoltico do grupo A denominadas nefritognicas por causarem uma sndrome nefrtica. freqentemente observada aps faringite estreptoccica, embora possa ser conseqente a infeces em outros stios, como a pele (impetigo). A glomerulonefrite ps-infecciosa uma doena mediada por imunocomplexos e caracteriza-se por uma reao inflamatria do parnquima renal desencadeada pela deposio de complexos imunes formados com antgenos do microorganismo (geralmente estreptoccico). O quadro clnico da glomerulonefrite ps-infecciosa caracteriza-se por mal-estar, febre, nuseas, oligria, hematria, edema peri-orbitrio e hipertenso leve moderada. O exame qualitativo de urina revela proteinria e presena de cilindros hemticos e leucocitrios. H aumento dos ttulos sricos de anticorpos especficos para antgenos estreptoccicos. A depresso do C3 srico durante a sndrome aguda, retornando ao normal com uma a duas semanas, tpica. - PNEUMONITE POR HIPERSENSIBILIDADE (alveolite alrgica extrnseca) Compreende um grupo de distrbios pulmonares que se desenvolvem devido a uma deposio localizada de complexos imunes. A hipersensibilidade uma conseqncia, na maioria das vezes, da inalao de poeiras orgnicas contendo antgenos formados por esporos de bactrias termoflicas, fungos verdadeiros, protenas animais ou produtos bacterianos. Os pacientes acometidos apresentam tosse e dispnia intensa algumas horas aps a inalao do antgeno. importante ressaltar que a resposta imunolgica aos antgenos extrnsecos envolve tanto reaes de imunocomplexos como reaes de hipersensibilidade do tipo IV. - DOENA DE BERGER A doena de Berger ou nefropatia por IgA uma glomerulonefrite causada pelo acmulo de imunocomplexos compostos predominantemente de IgA. As manifestaes clnicas so variveis e incluem hematria microscpica assintomtica, hematria macroscpica intermitente, sndrome nefrtica e insuficincia renal. RH TIPO IV (REAO TARDIA - RHT) Caracteriza-se pela utilizao da imunidade celular (linfcitos T) como via efetora. Representa uma imunidade protetora contra patgenos intracelulares, entretanto, se exagerada pode gerar efeitos deletrios, atacando clulas do prprio organismo. A reao de hipersensibilidade tardia dividida em 3 fases: sensibilizao, fase efetora (ou inflamatria) e resoluo. Para que ocorra o desfecho clnico necessria uma sensibilizao prvia dos linfcitos TH. O passo central para o desenvolvimento da hipersensibilidade tipo IV a apresentao antignica na qual os LTH0 se transformam em TH1. O IFN- o mediador da RHT, aumentando a ativao fagoctica dos macrfagos e a expresso de MHC II, secretando ainda TNF, IL-1 e IL-12. O TNF aumenta a secreo de prostaciclina (vasodilatador), IL-8 e selectina (molculas de adeso de linfcitos e moncitos). A IL-12 produzida pelos macrfagos e clulas dendrticas durante a apresentao antignica, induzindo a diferenciao de LTH0 em LTH1, alm de induzir a secreo de IFN- pelos LT e clulas NK. Existem 3 tipos bsicos de reaes de hipersensibilidade tardia:

Andr Anjos 1) Dermatite de Contato (48-72h) A dermatite de contato uma reao geralmente eczematosa e pruriginosa que pode ocorrer em qualquer regio do corpo, embora seja mais freqente em mos, ps e face. A exposio ocupacional destaca-se no uso de detergentes e sabes-em-p, manejo de comidas cruas (especialmente frutos-do-mar), ltex e couro. SENSIBILIZAO: A reao de hipersensibilidade tardia tipo dermatite de contato inicia quando haptenos penetram na pele e ligam-se a protenas plasmticas, presentes nos capilares da derme, que atuam como carreadores. Ocorre a seguir a internalizao do complexo hapteno-protena pelas clulas dendrticas (APC). Estas migram para os linfonodos regionais e ali apresentam o complexo hapteno-protena para o linfcito T CD4+, formando linfcitos T CD4+ de memria. FASE EFETORA: recrutamento de clulas inflamatrias para o local de aplicao do hapteno na pele. Ocorre quando o indivduo previamente sensibilizado entra novamente em contato com o antgeno. Forma-se novamente o complexo hapteno-protena o qual internalizado pelas clulas dendrticas e apresentado aos LTH de memria. Estes liberam IFN- e componentes inflamatrios. 2) RHT tipo Tuberculnica (48-72h) O exemplo clssico de RHT tuberculnica o teste de Mantoux ou PPD. A tuberculose uma das principais causas de morte por infeco no mundo, e o nmero de pacientes com a doena ativa aumentou significativamente nos ltimos anos devido concomitncia da infeco HIV-tuberculose e o desenvolvimento de microorganismos resistentes a mltiplas drogas. A doena causada pelo Mycobacterium tuberculosis e a estimativa de que 2043% da populao mundial seja portadora assintomtica. A vacina BCG (extrato do Mycobacterium bovis) protege contra as formas graves da doena, mas no previne a primoinfeco. O teste de Mantoux o mtodo de escolha para o rastreamento, porm no faz distino entre doena ativa e passada. Consiste num teste cutneo com 0,1mL de derivado protico purificado (PPD) contendo 5 unidades de tuberculina injetadas intradermicamente na face anterior do antebrao. A medida transversa da indurao (indica sensibilizao previa de LT de memria) na pele deve ser mensurada aps 48-72h por um tcnico experiente. Em geral leva de 2-10 semanas aps a infeco para que haja a converso cutnea do teste. Falso-positivos no Mantoux ocorrem em indivduos previamente vacinados e naqueles com infeco por outras micobactrias. Falso-negativos resultam de m tcnica, infeces concomitantes, desnutrio, idade avanada, desordens imunolgicas, vacinas feitas com vrus, neoplasias de tecido linfide, terapia com corticosterides, estresse agudo, insuficincia renal crnica, infeco pelo HIV e tuberculose fulminante. Na RHT tuberculnica os macrfagos so a principal APC, embora tambm se encontrem clulas dendrticas. Os primeiros tm papel central, pois so as clulas efetoras responsveis pela morte das bactrias intracelulares, mas tambm o habitat onde reside o bacilo resistente. A leso tuberculnica dura geralmente 5-7dias, mas se houver persistncia da micobactria pode-se desenvolver uma reao granulomatosa. H diversos mecanismos imunolgicos para a persistncia bacilfera: - atenuao do processamento antignico; - impedimento da maturao do fagossomo; - seqestro intracelular de dmeros do MHC II; - transformao dos radicais livres de O2 em metablitos menos txicos; - impedimento da fuso dos macrfagos contendo o micobacterium com os lisossomos.

Andr Anjos 3) RHT tipo Granulomatosa (21-28 dias) A RHT granulomatosa ocorre devido persistncia de microorganismos ou partculas no destrudas no interior dos macrfagos aps uma reao tipo tuberculnica. Como resultado, o infiltrado perivascular linfoctico substitudo por macrfagos, os quais sofrem transformao morfolgica e formam os granulomas imunolgicos (formados por clulas epiteliides caractersticas as quais podem fundir-se e formar clulas gigantes multinucleadas - clulas de Langhans associadas a linfcitos) ou de corpo estranho (podem ser desencadeados por materiais como a slica, o talco - associado a abuso de drogas endovenosas - e fios de sutura, e diferem do tipo imunolgico pela ausncia de linfcitos). Granulomas imunolgicos esto presentes na tuberculose, esquistossomose, histoplasmose, goma sifiltica, doena de Crohn, reaes a zircnio, berlio, de Kveim na sarcoidose e a de Mitsuda para hansenase. --- A hansenase e uma infeco crnica causada pelo Mycobacterium leprae, parasita intracelular obrigatrio, de multiplicao lenta. A doena mais comum em paises pobres, de clima tropical, no sexo masculino. A transmisso ocorre principalmente pelo aerossol da secreo nasal que penetra na mucosa respiratria, no atravessando pele intacta. O principal fator de risco determinante da transmisso a proximidade de pacientes com a doena. Sabe-se que o perodo de incubao varia de alguns meses at 30 anos. A apresentao clnica varia conforme a resposta imunolgica do paciente, no espectro da doena sob as formas tuberculide (possui mculas hipopigmentadas ou leses eritematosas anestsicas com margens elevadas ou placas com centro tendendo a cura) at a lepromatosa (conhecido como hansenase anrgica devido a irresponsividade do sistema imune, apresenta-se com mculas, ppulas e ndulos eritematosos disseminados, sem granulomas organizados, com espessamento da epiderme, tendncia a cronicidade e complicaes em longo prazo). A reao de Mitsuda determina a reatividade de pacientes sensibilizados, estando associada alta resistncia a infeco quando positiva.

Andr Anjos IMUNOLOGIA MONITORIA 07 - LEUCOGRAMA a sub-parte do hemograma que pesquisa as sries leucocitrias do sangue. LEUCOCITOS = PMN (GRANULOCITOS) + MMN (AGRANULOCITOS) Neutrfilos, Eosinfilos e Basfilos Linfcitos e Moncitos

Citose: aumento do numero de uma serie de leuccitos Penia: diminuio do numero de uma serie de leuccitos LEUCOCITOS: 3600-11000 (em caucasides) --- raa negra = 4800-6000 (NEUTROPENIA RACIAL) Os valores absolutos variam bastante durante o dia, por condies no patolgicas e, tambm, de um individuo para outro. Os valores proporcionais mantm uma relao constante entre si (melhores para triagem diagnostica). Causam Leucocitose -- Fumo -- Caf -- Obesidade

Causam Leucopenia: -- Refeies -- lcool

Na infncia: h predomnio de linfcitos Na puberdade: linfcitos equivalem-se aos neutrfilos Na idade adulta: h predomnio de neutrfilos 3.600-11.000 1.500-7.000 1.000-4.000 100-1.000 50-500 0-200

Valores de referencia para brancos adultos: - leuccitos totais -- neutrofilos totais 40-70% ----neutrofilos bastonados 0-5% -- linfcitos 20-50% -- moncitos 2-10% -- eosinofilos 1-7% -- basofilos 0-3% 1) NEUTROFILOS

# Neutrofilia ou Neutrocitose: aumento do numero absoluto de neutrofilos - Transitria: fisiolgica movimentao do pool marginal / reserva granulocitica medular Ex.: descargas adrenrgicas, exerccio, convulses, choques eltricos. - No transitria: quando h muita aumentar a produo. -- infeces -- dano tecidual (inflamao) -- intoxicaes demanda j movimentou o pool marginal e comeou a -- uso continuado de corticoides -- isquemia (IAM) -- ps-operatrio

(pode no haver neutrocitose em: alcoolistas crnicos, lactentes desnutridos, RN, idosos, imunodeprimidos).

Andr Anjos

# Neutropenia: diminuio do numero absoluto de neutrofilos. -- quimioterapia e irradiao -- alcoolismo -- doenas medulares (leucemia) -- sndromes hemofagociticas # Desvio a esquerda: aumento do numero de neutrofilos bastonados (> 7%). - liberao de clulas jovens, visto que o contingente de clulas maduras j foi liberado. (RN = ate 15% de bastonados normal) -- infeco prolongada -- diarrias (perda de leuccitos nas fezes) 2) LINFOCITOS # Linfocitose: aumento do numero de linfcitos. -- mulheres jovens -- negros (neutrofilos) -- esplenectomia (perde o sitio de deposito) -- infeco viral # Linfopenia: diminuio do numero de linfcitos -- estresse -- alcoolismo -- quimio/radioterapia -- Doena de Hodgkin; LES -- SIDA 3) EOSINOFILOS # Eosinofilia: aumento do numero de eosinfilos. -- parasitoses -- alergias -- radioterapia -- neoplasias -- reaes de hipersensibilidade -- doenas do colgeno -- sndrome de Loeffler # Eosinopenia: diminuio do numero de eosinfilos -- estresse -- corticoterapia 4) BASOFILOS # Basofilia: aumento do numero de basofilos. -- cnceres hematolgicos -- sndromes mieloproliferativas -- estrogenioterapia # Basopenia: no existe, pois seu normal inclui 0. 5) MONOCITOS # Monocitose: aumento no numero de moncitos. -- infeces granulomatosas (TBC, sarcoidose, doenas fngicas) -- acompanha a neutrocitose # Monocitopenia: diminuio do numero de moncitos. -- acompanha a neutropenia.

Andr Anjos

IMUNOLOGIA MONITORIA 08 - REGULAAO DA RESPOSTA IMUNE

SISTEMA IMUNE = - destruio de patgenos - potencial de causar danos aos tecidos e rgos prprios Regulao da RI ANTIGENO - o principal regulador da RI. Natureza: 1) No-proteica (polissacardeos e lipdios): Ex.: bactrias encapsuladas -- Resposta T-independente -- anticorpos IgM; curta durao; no confere boa memria imunolgica. 2) Protica: Ex.: vrus. -- Resposta T-dependente -- formao de memria imunolgica de longa durao. Localizao: 1) Intracelular Imunidade Celular -- resposta bsica por citotoxicidade (LTCD8+; NK) -- destruio do patogeno e tambm da clula infectada. 2) Extracelular Imunidade Humoral -- formao de complexos antgeno-anticorpo -- pode haver deposio em outros tecidos do organismo. Dose: o mais importante fator de regulao. 1) Antgenos em altas doses repetidamente = TOLERANCIA -- Tolerncia em LT, se Ag for protico. -- Tolerncia em LB, se Ag for lipidico ou polissacaridico. 2) Antgenos em doses muito baixas = RESPOSTA INEFICIENTE Via de administrao: 1) Via SUBCUTANEA e intradermica = imunogenicidade --- presena de clulas dendriticas (APCs) que ativam a RI. 2) Via IV, oral, respiratria = costumam gerar tolerncia. APCs - so essenciais para uma boa ativao da RI T-dependente. - ausncia de molculas co-estimulatorias na superfcie das APCs = tolerncia!! - Macrfagos so ativados por IFN-, produzido por linfcitos T: -- ajudam a eliminar os antgenos -- atividade citolitica inclusive contra clulas do SI = REGULAAO DA RI

Andr Anjos

REGULAAO GENETICA 1) Genes para receptores de superfcie: - responsveis pela ativao inicial das clulas e reconhecimento do antgeno. 2) Genes para MHC I - regulam a ativao das clulas T citotoxicas e T supressoras. - molculas de MHC I ligam-se a receptores das clulas do SI inibindo sua atividade. 3) Genes para MHC II - responsveis pela ativao das clulas TH - funo deste genes antgeno-especifica 4) Genes no relacionados ao MHC - afetam o metabolismo das APCs, influenciando o processamento e apresentao do antgeno. ANTICORPOS IgM = ativa RI IgG inibe RI

** Bloqueio Antignico: anticorpos solveis podem bloquear a resposta imune a um antgeno por ligar-se ao epitopo deste, impedindo o reconhecimento do antgeno. Ex.: anticorpos IgG da me passam para o filho e permanecem nos primeiros seis meses de vida podendo dificultar a formao de RI pelas vacinas administradas. ** Reao Cruzada: o anticorpo (IgG) ligado ao antgeno, ao ser reconhecido pelo receptor do linfcito B, faz esse linfcito B ser inibido, induzindo tolerncia ao antgeno. ** Rede Idiotipica: anticorpos reconhecem pores de outros anticorpos que servem como antgenos (idiotopos), e ligam-se a essas formando uma rede antignica que regulam a ao do anticorpo e induzem tolerncia (inibem a RI). -- Podem estar na gnese de algumas doenas auto-imunes (quando estimulam a RI). LINFOCITOS - Linfcitos T supressores (Treg, NKT, LTCD8/): estimula a tolerncia perifrica a antgenos, tanto por contato direto como pela produo de citocinas (IL-4, TGF-). - Clulas NK: resposta rpida, eficaz, no especifica. - papel na maturao de LT diferenciao para TH1 - incrementa a RI celular - LTH1: produzem IFN- e IL-2. - ativam a resposta imune celular (ativao de clulas T citotoxicas).

Andr Anjos - hipersensibilidade tardia - gnese de doenas auto-imunes - LTH2: produzem IL-4, 5, 6, 10. - ativam a resposta imune humoral - inibem a produo de varias citocinas e do TNF (que ativa macrfagos) INTERAOES NEUROIMUNOENDOCRINAS - Existem receptores para hormnios e neurotransmissores nas clulas do Sistema Imune, fazendo com que possam ter um papel de regulao nessas clulas. GH e Prolactina = amplificao da RI Eixo Hipotlamo-Hipofise-Adrenal = inibio da RI

--- estresse aumenta secreo de glicocorticoides (eixo hipotlamo-hipofiseadrenal) reduo da capacidade de sistema imune de reagir frente a antgenos. --- Estrognio: pode exacerbar doenas auto-imunes (maior suscetibilidade das mulheres a essas doenas).

Andr Anjos

IMUNOLOGIA MONITORIA 09 - IMUNIDADE A VRUS E BACTRIAS IMUNIDADE A VRUS

Caractersticas Gerais dos Vrus - Parasitas Intracelulares obrigatrios - Grande diversidade (envelopados ou no; simetria simples ou complexa; DNA ou RNA). - Vrus completo (cido nuclico + capsdeo) com ou sem cpsula - Peplmeros ou espculas (caractersticas antignicas e patognicas) Fases da Replicao Viral Adsoro ligao do vrus superfcie celular. Penetrao Translocao; Endocitose; Fuso. Desnudamento perda do capsideo e liberao do genoma viral. Replicao gnica e expresso de protenas virais sntese de RNAm viral; sntese de protena viral; sntese de DNA/RNA viral. Empacotamento e liberao formao dos capsmeros; formao do capsdeo; empacotamento do genoma viral. Liberao por brotamento (v. envelopados), exocitose ou lise celular. Mecanismos Efetores Antivirais Resposta Imune Inata 1) Integridade da superfcie corporal 2) Interferons ativao de mecanismos intracelulares contra a replicao IFN- e : mecanismos antivirais na clula infectada e aumento da resistncia contra infeces em clulas adjacentes ainda no infectadas. IFN-: potente ativador de macrfagos e clulas NK 3) Clulas NK Apoptose ou grnulos citoplasmticos (perforinas, proteases). Ativao associada a diminuio da expresso de MHC I na superfcie celular induzida pelos vrus. Resposta Imune Adaptativa 1) Anticorpos Processo de neutralizao (atua na fase de adsoro viral) - bloqueio das protenas virais responsveis pelo reconhecimento do receptor celular. 2) Linfcitos T Eliminao de clulas j infectadas via linfcito T citotxico.
Resposta Relativa LTc NK 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Evoluo temporal do aparecimento de dois importantes tipos celulares envolvidos na resposta imune antiviral: clula NK (NK) e linfcito T-citotxico (LTC).

Dias ps-infeco

Andr Anjos

Mecanismos de Escape Viral 1) Variabilidade Antignica Ex.: Influenza (hemaglutinina e neuraminidase). --- Mutaes pontuais (antigen drift) e recombinao gentica (antigen shift). 2) Interaes com molculas do Sistema Imune Interferncia no MHC (ex.: Herpes). - Molculas homlogas ao MHC I para enganar linfcitos NK (exemplo: HCMV). - Inibio da Resposta Imune Humoral Clivagem do complemento. - Inibio do Interferon. - Produo de Homlogos de Citocinas e seus receptores. - Inibio da apoptose Inibio das caspases e ativao de protenas anti-apoptticas, como BCL2.
Viroses podem provocar a ecloso de doenas auto-imunes. A prpria leso tecidual decorrente da inflamao induzida pela infeco viral pode expor auto-antgenos anteriormente escondidos. Ainda, existe a possibilidade de que seqncias de protenas virais possam ser homlogas s protenas do hospedeiro, acarretando reaes cruzadas.

IMUNIDADE A BACTRIAS
Mecanismos Efetores Antibacterianos Inespecficos 1) Barreiras fsicas pele ntegra, muco, clios, alta taxa de renovao, pH do TGI, enzimas, IgA. 2) Flora microbiana normal: bactrias comensais (competio; secreo de fatores inibitrios a patogenos). 3) Fagocitose opsonizao (complemento, anticorpos); - secreo de IL1, 4, 8 e TNF-alfa: recrutamento de neutrofilos e moncitos; - Mecanismos de destruio ps-fagocitose: com O2 mieloperoxidase (neutrofilos); sem O2 lactoferrino, lisozima, etc (fundamentais em condies anaerbias). 4) Complemento formao do MAC 5) Clulas NK bactrias intracelulares. Especficos 1) Anticorpos ativao de LB via T-dependente ou T-independente (endotoxinas bacterianas) - Funes: Opsonizao, neutralizao de toxinas, ativao do complemento. 2) Linfcitos T Helper: ativa macrfago, destri bactria fagocitada; - Citotxico: mata clula infectada por bactria intracelular.

Andr Anjos

Tipo de resposta imunolgica conforme a localizao da bactria * Bactrias extracelulares fagcitos e anticorpos/complemento. * Bactrias intracelulares linfcitos Th (ativao macrofagica) e Tc (citotoxicidade). (pode levar a destruio tecidual HS tipo tardia). Mecanismos de escape das bactrias 1) Fuga da Fagocitose bactrias encapsuladas; - secreo de bloqueadores de citocinas (bloqueadores da resposta de macrfagos ao IFN- e repelentes quimiotaxia). - adeso de bactrias s mucosas, onde adquirem uma capa que as protege da interao com fagcitos (escondem-se no epitlio). 2) Alteraes do complemento Quebra de componentes do complemento.

Sepse
Desregulaao da RI a uma infeco. Bactrias gram-negativas (endotoxina, LPS) induzem a liberao de altas taxas de citocinas pelas clulas do sistema imune (TNF e IL-1, 6, 8) (reao inflamatria sistmica) extravasamento vascular - dano tecidual disseminado choque morte.

Andr Anjos

IMUNOLOGIA MONITORIA 10 - HEPATITES VIRAIS

HISTRIA NATURAL DAS HEPATITES Contgio Perodo de Incubao (P.I.) prdromos (2 sem. = nusea, vmito, desconforto) doena (ictercia \ transaminases) convalescena. Etiologias: 1) Vrus da hepatite (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV): aumenta linfcitos. 2) lcool: aumenta neutrfilos. 3) Auto-imune: aumenta plasmcitos. 4) Drogas: aumenta eosinfilos.

# Esses leuccitos vo causar inflamao, que culmina em necrose, podendo levar fibrose (no caso de cronificar). HEPATITE A (HVA) - vrus RNA, sem envelope (no destrudo pelo cido gstrico). -- transmisso: fecal-oral. P.I.: 15-45 dias (o vrus eliminado nas fezes antes dos sintomas) - fulminante em 1% - no cronifica (benigna e auto-limitada) - leso causado pelo sistema imune (LT). Patognese: via de disseminao: gastrintestinal. Vrus infecta o hepatcito, onde o RNA liberado no citoplasma. O vrus causa um processo inflamatrio agudo. H necrose hepatocelular aguda, com perda de arquitetura e infiltrado inflamatrio polimorfonuclear. O dano pode ocorrer por citopatia viral direta ou atuao do sistema imune. Resposta imune humoral garante proteo contra reinfeco. Quadro clnico: Curso quase sempre assintomtico ou subclnico. Os sintomas, quando aparecem, so diarria, ictercia. Marcadores # anti HAV IgM infeco aguda (persiste de 4-12 meses) # anti HAV IgG surgem junto com IgM e persistem por toda a vida --- proteo a reinfeces. Preveno Vacinao, principalmente em reas de alta endemicidade. - Havrix (A) (2 doses) - Twinrix (A + B --- 3 doses) HEPATITE E (HEV) - vrus RNA, sem envelope. -- transmisso: fecal-oral - P.I.: 30-60d - distribuio geogrfica limitada (ndia, Rssia, Afeganisto, Austrlia, Mxico, BR Amaznia) - no cronifica - gestantes: fulminante em 20% Marcadores # Anti HEV IgM infeco aguda # Anti HEV IgG marcador sorolgico

Andr Anjos HEPATITE B - vrus DNA, envelopado. -- transmisso: parenteral, sexual, vertical -- P.I.: 30-180d - incio: insidioso ou agudo - tem fases ativas (replicao) e inativas. - cronificao rara em adultos (2-7%) (exceto em imunossuprimidos) - fulminante em 1% - na infncia = cronificao em 90% Patognese: infeco aguda pode solucionar, ficando apenas o trao sorolgico, porm alguns casos evoluem para cronicidade assintomtica. A alta resposta da clulas T aos vrios antgenos do vrus tendem a tornar a infeco autolimitada. J hospedeiros com infeco crnica apresentam fraca resposta celular. Alta taxa de transmisso vertical. Hepatite crnica persistente: processo inflamatrio limitado aos espaos porta. Cirrose em 20%. Hepatite crnica ativa: forma grave. Potencial progresso para cirrose e insuficincia heptica. O dano ao hepatcito ocorre exclusivamente pela resposta imune.

Marcadores - HBsAg: (superfcie) marcador de infeco - HBcAg: (ncleo) no sai do fgado - HBeAg: (DNA) marcador de replicao HBsAg
(1 alterao)

Anti-HBs Anti-HBc IgM + + + (1 AC a surgir) + -

HbeAg Anti-Hbe + + + ou

Incubao Fase Aguda Janela Imune Convalescena Cronificao* Vacinao

+ + + -

* Crnica: HBeAg (+ = replicao carga viral e transaminases TTO!!) (- = vrus inativo deve-se ter a carga viral) Resoluo: anti-HBs e anti-HBcIgG

# Fases da patognese do HBV 1) Imunotolerncia: aps a contaminao. Ainda no houve reconhecimento pelo sistema imune. - ainda no h alterao heptica - alta replicao (VHB DNA e HBeAg +) 2) Imunoclareamento: reconhecimento pelo SI. - ao do LTCD8+ --- alteraes das transaminases - HBeAg+ 3) Integrao: genoma viral nas clulas do hospedeiro. - transaminases normais ou pouco aumentadas - HBeAg4) Reativao: nova replicao viral (HBeAg+) - elevao das transaminases -------------------------- Hepatite crnica severa Preveno Vacinao: - Energix (B) (3doses) e Twinrix (A+B) Tratamento: IFN-a e antivirais

Andr Anjos HEPATITE D - vrus RNA, dependente do B. - transmisso: parenteral, sexual - P.I.: 30-150d - acelera a evoluo do HBV * co-infeco: HBV + HDV (h presena do anti-HBc) * superinfeco: HDV aguda em HBV crnico. (aumenta o risco de cronificao). Preveno: vacinao contra hepatite B HEPATITE C - vrus RNA, envelopado. - transmisso: vertical, parenteral (observar transfundidos antes de 1990!!) - P.I.: 15-150d - fulminante <0,1% - hepatocarcinoma!! (Transplante = recidiva em 100%) - cronificao: 90% - Leso heptica causada diretamente pelo vrus, mas tambm pelo sistema imune e por uma Reao de Hipersensibilidade tipo III (crioglobulinemia mista). Marcadores: anti-HCV tardio - PCR + e anti-HCV - = aguda (janela imune) - PCR e anti-HCV + = memria imunolgica - PCR + e anti-HCV + = aguda (tto para no cronificar) ou crnica (transaminases flutuantes IFN pode curar). Tratamento: IFN-a e ribavirina Caractersticas gerais das hepatites virais: HAV HBV
Envelope cido nuclico Famlia Transmisso: fecal-oral parenteral sexual Forma fulminante Forma crnica No Sim RNA fita simples DNA fita dupla parcial Picornaviridae Sim Muito rara Muito rara 0,1-1% Hepadnaviridae Muito rara Sim Sim 1-4%

HCV
Sim RNA fita simples Flaviviridae No Sim Muito rara 1% Sim (60 a 90%)

HDV
Sim (do HBV) RNA fita simples Desconhecida No Sim Sim 3-4% na coinfeco Sim <5% (coinfeco) 80% (superinfeco) Apenas o risco do HBV No

HEV
RNA fita simples Caliciviridae Sim No No 0,3-3% (geral) 20% (grvidas) No

No

Sim (2 - 7%)

Carcinoma hepatocelular Marcadores (em geral, IgM aparece 1 e fica pouco tempo, IgG surge depois e permanece)

No

Sim HBsAg HBeAg Anti-HBe Anti-HBc (IgG e IgM): janela imune Anti-HBs: imunidade

Sim

Provavelmente no

Anti-HAV IgG Anti-HAV IgM

Anti-HCV

Anti-HD HD-Ag

Anti-HEV IgG Anti-HEV IgM

Andr Anjos

MONITORIA IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

- O transplante pode ativar todos os mecanismos de regulao que controlam a resposta imune (celular e humoral; especfico e no-especfico). CLASSIFICAO DOS TRANSPLANTES: # Autoenxertos: doador e receptor so a mesma pessoa. Ex.: transplante de pele. --- so Ag no estranhos e, por isso, no so rejeitados. # Isoenxertos: entre indivduos isogenticos (geneticamente idnticos). --- no ativam o processo de rejeio. # Aloenxertos: o doador geneticamente diferente do receptor, mas da mesma espcie. --- as clulas do aloenxerto iro expressar aloantgenos que podem ser reconhecidas como estranhas pelo receptor e causar rejeio. --- o procedimento mais realizado na prtica. # Xenoenxertos: doador e receptor so de diferentes espcies. Ex.: transplante cardaco de doador suno e receptor humano. --- limitaes: grande diferena gentica e zoonoses. Quanto ao local do enxerto: # Ortotpico: rgo colocado em seu stio anatmico original. Ex.: pulmo. # Heterotpico: rgo colocado em outro local. Ex.: rim colocado na fossa ilaca. Quanto ao doador: # Doador vivo parente # Doador vivo no-parente # Doador cadver (transplantes de rgos nicos vitais). Obs.: herana dos antgenos do MHC: cada indivduo possui metade dos Ag do pai e metade da me ---- isso explica a menor rejeio nos casos de doadores parentes de 1 grau (pai, me, irmos). AVALIAO IMUNOLGICA PR-TRANSPLANTE 1) Sistema ABO: deve-se assegurar a compatibilidade sangnea entre doador e receptor. 2) Anticorpos contra antgenos MHC: provenientes de gestao (gestante entre em contato com sangue fetal), transfuses e transplantes prvios. -- classe I: rejeio acelerada ou hiperaguda (deve-se realizar a prova cruzada entre o soro do receptor e os linfcitos T do doador). -- classe II: no associado com rejeio (no contra-indica o transplante). Aps o transplante, dois processos imunolgicos podem ser iniciados: 1) REJEIO AO ENXERTO # Hiperaguda: inicia-se alguns minutos aps o restabelecimento do fluxo sanguneo. -- o rgo apresenta-se ciantico e edemaciado, interropendo a funo do transplante. -- preveno: realizao da prova cruzada. # Aguda: inicia-se nos primeiros dias a semanas ps-transplante. -- o tipo mais comum de rejeio a aloenxertos. -- desencadeada por clulas T-citotxicas, por hipersensibilidade tipo tardia e, mais tarde, por macrfagos, linfcitos B e, ocasionalmente, basfilos e eosinfilos. -- pode ser revertida com corticides e globulina antilinfoctica.

Andr Anjos # Crnica: ocorre meses ou anos aps o transplante. -- ocorre por depsito de AG ou complexos AG-AC no enxerto. -- pode ocorrer pela presena de aloanticorpos do doador na circulao do receptor. # Rejeio a xenoenxertos: - xenoenxertos discordantes: espcies geneticamente muito distantes. --- rejeio hiperaguda mediada por anticorpos naturais preexistentes. - xenoenxertos concordantes: espcies geneticamente prximas. --- rejeio por imunidade celular (semelhante alogentica, porm mais grave). --- mesmo em casos de imunossupresso adequada no se conseguem bons efeitos. 2) TOLERNCIA AO ENXERTO # corao: sobrevida mdia em 1 ano ps-transplante em torno de 80%. - destaque para os avanos da imunossupresso. # fgado: apresenta baixa imunogenicidade (sem necessidade de imunossupresso pesada). # pncreas: transplantado em diabticos insulino-dependentes. - bons resultados, porm recidiva alta (doena auto-imune). # crnea: menor rejeio por ser normalmente no vascularizado (no requer imunossupresso, geralmente). # rim: transplante bem estudado. - sobrevida em 1 ano prxima a 100% quando doador vivo parente. - importante a realizao de provas cruzadas e compatibilidade ABO.

Andr Anjos

IMUNOLOGIA MONITORIA 11 - SOROS E VACINAS

Imunizao: - diminuir a morbimortalidade decorrente das doenas infecto-contagiosas - melhor relao de custo-efetividade # Objetivos: - a curto prazo: preveno de doenas e de suas seqelas; - a longo prazo: erradicao dos agentes infecciosos em grupos populacionais. * Uma doena s considerada erradicada em determinada regio quando, em um perodo de 5 anos, no ocorrer nenhum caso da mesma. Ex: erradicao mundial da varola em 1980 e da poliomielite no Brasil em 1994. Imunizao ativa exposio ao antgeno --- adquirida naturalmente ou adquirida artificialmente (vacina). # Incio lento de proteo (desencadeia resposta imunolgica) # Desencadeia imunidade duradoura (atuando na imunidade celular e humoral) Imunizao passiva administrao da imunoglobulina (soro). # Incio rpido de proteo. # Desencadeia imunidade temporria (imediatamente antes ou aps o contato com o agente).

VACINAS
# Classificao quanto procedncia do antgeno: - Autovacinas: antgeno isolado do prprio paciente a ser vacinado. - Vacinas de estoque: produzidas artificialmente. # Classificao quanto ao nmero de antgenos: - Simples um tipo de MO (Ex.: ttano) - Mistas vrios tipos de MO (Ex.: DTP difteria, ttano e coqueluche) - Polivalentes vrias cepas de um mesmo MO (Ex.: VOP Sabin trivalente contra plio) # Constituio das vacinas: - com MO vivos atenuados o agente, apesar de vivo, encontra-se modificado, impedindo sua reproduo e a conseqente infeco do indivduo imunizado. (Pode causar a doena em imunocomprometidos). ----- Bacterianas BCG (tuberculose) e Febre tifide (VO). ----- Virais plio (Sabin - VOP); caxumba, sarampo, rubola (SRC); varicela; febre amarela. - com MO mortos o agente est morto ou inativado. Necessitam maiores doses e doses de reforo quando comparadas s vacinas de MO atenuado. ----- Bacterianas coqueluche e febre tifide (IM). ----- Virais plio (SALK - VIP); influenza; raiva; hepatite A. ----- Parasitrias Antimalrica. - vacinas de anatoxinas: no necessria a presena do microorganismo, visto que os imungenos usados so as exotoxinas sintetizadas e liberadas pelas bactrias, denominadas toxides ou anatoxinas.

Andr Anjos ----- Bacterianas difteria e ttano dT e TT. - vacinas de subunidades de MO e vacinas de peptdeos: vacinas compostas de substncias presentes na constituio dos microorganismos. ----- Bacterianas Haemfilos influenzae B, coqueluche, meningoccica, pneumoccica ----- Virais influenza - vacinas de DNA: engenharia gentica. ----- Virais hepatite B.

# Estado fsico de apresentao de vacinas: 1) Vacinas Liofilizadas: sofrem um processo de desidratao, tornando-se mais estveis. 2) Vacinas lquidas: Apresentam baixa imunogenicidade e necessitam ser associadas a substncias que potencializam a resposta imune, os adjuvantes. ADJUVANTES: so inespecficos e sem atividade imunolgica intrnseca. - facilitam os mecanismos de produo de anticorpos, atravs da liberao lenta do antgeno a partir do ponto de inoculao. Assim, o antgeno retido por um longo tempo no local, prolongando o estmulo, induzindo a hipersensibilidade tardia e aumentando o nvel e a durao dos anticorpos. RECOMENDAES GERAIS - Conservao temperatura de 2 a 8 graus (no devem ser congeladas) -- Mais de 12 horas sem refrigerao, desprezar vacinas de vrus vivos atenuados. - Administrao simultnea de vacinas quase sempre no h contra-indicao. -- exceto antiplio com anticlera e antifebre amarela. - Segurana e conta- indicaes geralmente seguras e com poucos efeitos adversos. -- Evitar vacinar imunocomprometidos com vrus/bactrias vivos atenuados. -- Efeitos colaterais gerais irritao local, rash e febre. - Contra-Indicaes: # Administrao recente de imunoglobulinas (podem inibir a resposta imune vacina). # Imunocomprometidos: contra-indicadas as vacinas de MO vivos atenuados. --- devem receber doses de imunoglobulinas periodicamente, que lhes propiciaro uma imunidade passiva contra muitas doenas infecciosas. --- BCG: indicada apenas para HIV+ assintomticos, em locais de alta incidncia de tuberculose. --- VOP (Sabin) deve ser substituda pela VIP (Salk) contra a paralisia infantil. (parentes e indivduos prximos tambm devem receber VIP ao invs de VOP) --- as vacinas inativadas no so de risco, apesar de sua eficcia ser substancialmente reduzida. # Alergias: quando presentes, so geralmente a algum dos componentes da vacina (neomicina, protenas do ovo, streptomicina e polimixina B). - Falsas contra-indicaes: # doenas crnicas # doena aguda leve com febre baixa, IVAS, diarria # antibioticoterapia ou fase de convalescena # prematuridade (desde que >2kg e sem co-morbidades) # exposio recente a doenas infecciosas # m nutrio, amamentao.

Andr Anjos Gestao: no devem ser aplicadas vacina de MO vivos (risco de infeco congnita) No geral, as vacinas s devem ser aplicadas se: - a vacina no causar dano - o risco de exposio doena for alto - a infeco representar grande risco para a me e/ou para o feto. Crianas asplnicas vacina pneumoccica indicada a partir dos 2 meses de idade.

SOROS
# Classificao quanto origem: homlogos - heterlogos * reao alrgica maior em heterlogos. # Quanto natureza das imunoglobulinas: - Monovalentes apenas um anticorpo - Polivalentes - vrios anticorpos Indicaes: - Indivduos suscetveis aps contato significativo com determinado microorganismo - Imunodeficincias Primrias (indivduos incapazes de sintetizar anticorpos) - Imunoprofilaxia ps-exposio - Profilaxia pr-exposio Reaes adversas - Rubor, cefalia, calafrios, febre e nusea. # Choque anafiltico (RH I): imediato administrao, podendo haver sintomas mais leves como prurido, eritema, urticria e angioedema ou reaes mais graves como broncoespasmo, edema de glote, choque e colapso vascular. # Doena do soro (RH III): ocorrem principalmente aps a administrao de anticorpos heterlogos e ocorrem algumas semanas aps a administrao do soro.
ESQUEMA BSICO DE VACINAO Ministrio da Sade (FUNASA)
VACINAS BCG HEPATITE B VOP (plio) Tetravalente +HiB) F. AMARELA SRC-Trplice Viral (DTP ao nascer X X X X X X X X X X X X XR XR (apenas DTP) 1m 2 m 4 m 6 m 12 m 15 m 6 10 a 10-11 a 12 - 49 a a partir de 60 a XR

DT/TT SRDupla Viral Influenza Pneumococos X1: rea endmica + reforo a cada 10 anos

X X X X * Hepatite B e HiB foram as ltimas inseridas no calendrio

Andr Anjos

MONITORIA AUTO-IMUNIDADE
Tolerncia Imunolgica: processo pelo qual o sistema imunolgico distingue o prprio do no prprio, evitando um ataque auto-imune. Desse modo, s sero destrudos os antgenos no prprios. A auto-imunidade desenvolve-se como um resultado da interao de mltiplos fatores que levam quebra da tolerncia imunolgica. MECANISMOS IMUNOPATOLGICOS QUE PODEM LEVAR AUTO-IMUNIDADE Anormalidades na seleo de linfcitos Alterao na tolerncia perifrica Estimulao linfocitria policlonal Reaes cruzadas entre antgenos estranhos e prprios Regulao anormal de respostas linfocitrias Formao de neo-antgenos ou liberao de antgenos no apresentados para tolerncia imunolgica - infeces, danos teciduais e fatores hormonais podem contribuir para o desenvolvimento de doenas auto-imunes. possvel encontrar auto-anticorpos em um nmero considervel de indivduos normais, particularmente em faixas etrias mais avanadas. Trs requisitos so necessrios para que uma doena seja classificada com auto-imune: (1) a presena de uma reao auto-imune; (2) a evidncia de que tal reao no somente secundria a dano tecidual, mas de significncia patognica primria, ou seja, ela tambm deve provocar leso por si s; (3) a ausncia de uma outra causa bem-definida da doena. AGENTES ENVOLVIDOS NA ETIOLOGIA DA AUTO-IMUNIDADE # AGENTES FSICOS: (calor, radiaes ionizantes e no-ionizantes) tm a capacidade de alterar molculas, o que sugere sua participao em doenas auto-imunes. ))) Essas "novas" molculas no passam pelos mecanismos de tolerncia imunolgica, tornando-se suscetveis ao ataque do sistema imunolgico, mesmo provindo de uma molcula prpria. # AGENTES QUMICOS: a) modificam a estrutura das molculas da classe II do MHC; b) alteram a estrutura ou a especificidade do receptor de antgenos das clulas T (TCR); c) a reao do agente qumico com outras protenas de membrana, como molculas de adeso (adesinas), poderia amplificar interaes T-B (qualquer que seja a especificidade das clulas T) e ento funcionariam como uma "superadesina". # AGENTES BIOLGICOS OU INFECCIOSOS: - Dano tecidual; - Emergncia de determinantes ocultos atravs da expresso exacerbada do MHC; - Expresso ectpica de molculas na superfcie celular; - Up-regulation ou mudana no espectro da produo de citocinas. # Antgenos virais e auto-antgenos podem se associar para formar unidades imunognicas que se desviam da tolerncia imunolgica. --- Alguns vrus (Epstein-Barr Vrus) so mitgenos inespecficos e ativadores policlonais de clulas B e resultam na perda da funo das clulas T-supressoras.

--- HCV: tambm est associada com perturbaes auto-imunes. A resposta imune ao HCV inclui o desenvolvimento de crioglobulinas, fatores reumatides, anticorpos antinucleares, anticardiolipina, antitireide, anticorpos anti-heptico/rim/microssomal, alm da formao e deposio de complexos imunes. --- Auto-Anticorpos na SIDA: Anticorpos contra linfcitos, plaquetas e neutrfilos; Anticorpos contra componentes nucleares e plasmticos: cardiolipina, molculas CD4, protenas CD43, IL-2; Anticorpos contra protenas sricas: albumina, imunoglobulina e tireoglobulina; Anticorpos anti-MHC da classe II. ALTERAES TECIDUAIS LOCAIS - LIBERAO DE AUTO-ANTGENO SEQESTRADO ANATOMICAMENTE: certos antgenos prprios no entram em contato com o sistema imunolgico, por estarem em localizaes especiais. Um contato ocasional provoca produo de anticorpos contra tais antgenos. Um exemplo clssico o do cristalino, em que traumas oculares ou cirrgicos podem expor os auto-antgenos, dando origem endoftalmia auto-imune. ALTERAO ESTRUTURAL DE AUTO-ANTGENO FORMAO DE NEO-ANTGENOS: A auto-imunidade pode surgir como resultado da resposta imune contra determinantes antignicos alterados - neo-antgenos - de um antgeno previamente existente. A alterao se dar por meios fsicos, qumicos ou biolgicos. ESTIMULAO DE ANTGENOS ESTRANHOS QUE REAGEM CRUZADAMENTE COM ANTGENOS PRPRIOS O MIMETISMO MOLECULAR - semelhana em uma seqncia de aminocidos entre molculas prprias e estranhas. Muitos fragmentos de peptdeos ou agentes infecciosos so homlogos com protenas do hospedeiro, incluindo molculas do MHC. Ex.: febre reumtica -- comprometimento de vlvulas cardacas; glomerulonefrites -- deposio de imunocomplexos nos glomrulos renais. FATORES GENTICOS As justificativas para a participao gentica so as seguintes: a) o agrupamento familiar de vrias doenas auto-imunes, como lpus eritematoso sistmico, anemia hemoltica auto-imune e tireoidite auto-imune; b) a ligao de diversas doenas auto-imunes aos antgenos HLA, especialmente de classe II.

DOENAS AUTO-IMUNES
As doenas auto-imunes so classificadas em trs grupos, quando dimenso de comprometimentos dentro do organismo: a) rgo-especficas: que se limitam a um determinado rgo durante toda a sua evoluo; b) intermedirias: que apresentam importante comprometimento de um rgo, mas com possveis manifestaes em outros; c) sistmicas: que se manifestam de forma mais ampla. Algumas doenas mudam o seu perfil clnico durante a sua evoluo. DOENAS RGO-ESPECFICAS # DOENAS DERMATOLGICAS - Vitiligo: desordem pigmentar adquirida da melanina que se manifesta por leses expansivas e despigmentadas da pele variveis em tamanho e localizao. Acredita-se que tanto o estresse, o acmulo de compostos txicos, infeces, auto-imunidade, mutaes, desenvolvimento celular alterado e migrao e/ou proliferao defeituosa de melancitos possam contribuir para a etiopatogenia em vrias propores. No vitiligo, os melancitos so destrudos e o pigmento melanina no mais produzido.

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# DOENAS NEFROLGICAS - Anticorpos Anti-Membrana Basal: Os anticorpos formam depsitos lineares de imunoglobulinas na membrana basal do glomrulo renal. H, tambm, deposio de anticorpos na membrana nos pulmes (Sndrome de Goodpasture). - Deposio de Complexos Imunes nos Glomrulos: O dano glomerular nessas doenas pode ser dividido em primrio (anticorpos e clulas T) ou secundrios (complemento, neutrfilos, moncitos/macrfagos e plaquetas, sistema de coagulao, clulas glomerulares, endoteliais e epiteliais, alm de metablitos ativos do oxignio, eicosanides, enzimas proteolticas e numerosas citocinas). # DOENAS NEUROLGICAS - Esclerose Mltipla: doena caracterizada por inflamao crnica, desmielinizao e gliose (cicatricial). Acredita-se que seja uma doena auto-imune mediada por linfcitos T. - Encefalomielite Disseminada Aguda: Esta doena ocorre tardiamente no curso de infeces virais, principalmente doenas exantemticas como sarampo, catapora e rubola. A encefalomielite ps-infecciosa caracterizada por desmielinizao imunomediada. # DOENAS ENDOCRINOLGICAS - Doenas das Supra-Renais - Doena de Addison: A Doena de Addison, ou insuficincia adrenocortical crnica primria, uma condio rara causada por qualquer processo destrutivo no crtex adrenal. As manifestaes clnicas no aparecem at que 90% da glndula esteja destruda. A adrenalite auto-imune responsvel por 60 a 70% dos casos da doena de Addison. - Doenas da Tireide - Anticorpos Antitireoidianos: H evidncias de existir mais do que um tipo desse anticorpo em seres humanos, podendo pertencer a uma das trs principais classes de imunoglobulinas: IgG, IgM ou IgA, sendo predominante a primeira. ))) h o estimulador tireoidiano de longa ao (long-acting thyroid stimulator - LATS), que capaz de estimular a tireide, levando-a a uma hiperplasia. Trata-se de uma IgG que aparece na doena de Graves. - Tireoidite de Hashimoto: marcada por infiltrado inflamatrio intenso de linfcitos e plasmcitos que virtualmente substituem o parnquima da tireide. Essa doena a maior causa de hipotireoidismo com bcio em regies de insuficincia de iodo, bem como de bcio no-endmico em crianas. H uma falha na funo das clulas T-supressoras especficas para tireide. - Doena de Graves: Trata-se de um hipertireoidismo causado por bcio hiperplsico difuso hiperfuncionante, s vezes acompanhado por oftalmopatia e dermopatia infiltrantes. A doena provocada por anticorpos IgG contra domnios especficos do receptor para TSH. - Diabete Melito Tipo I: uma doena metablica em que h deficincia ou funo inadequada da insulina. H o tipo I ou insulino-dependente e o tipo II ou no-insulino-dependente. O diabete melito tipo I acontece por destruio auto-imune das clulas do pncreas. # DOENAS DO TRATO GASTROINTESTINAL - Anticorpos Antimucosa Gstrica: encontrados principalmente em pacientes portadores de gastrite atrfica e anemia perniciosa (absoro imperfeita de vitamina B12).

- Anticorpos Antimsculo Liso: reagem com m. liso de mucosa gstrica e camada mdia vascular. - Doena Inflamatria Intestinal: doenas inflamatrias crnicas recidivantes. -- Doena de Crohn: doena granulomatosa que pode afetar desde a boca at o nus, mas mais freqentemente envolve o intestino delgado e o clon. H envolvimento descontnuo e transmural. -- Retocolite Ulcerativa: doena inflamatria, ulcerosa, limitada ao clon e que afeta somente a mucosa e a submucosa. Estende-se de uma maneira contnua e proximal ao reto. H ausncia de granulomas. Est associada em alguns pacientes com poliartrite migratria, sacroilete, espondilite anquilosante, uvete, envolvimento heptico (pericolangite e colangite esclerosante primria) e leses de pele. DOENAS INTERMEDIRIAS SNDROME DE GOODPASTURE: caracterizada pelo aparecimento simultneo de glomerulonefrite com uma pneumonia intersticial necrosante hemorrgica. Acredita-se que a causa sejam anticorpos antimembrana basal, que so estimulados por antgenos presentes nas membranas basais glomerular e pulmonar. UVETE: a inflamao combinada da ris (irite), corpo ciliar (ciclite) e do coride (coroidite). A uvete causa fotofobia, desconforto ocular e borramento visual. A causa mais comum idioptica. - doenas sistmicas podem causar uvete: artrite reumatide, artrite reumatide juvenil, sarcoidose, policondrite recorrente. MIASTENIA GRAVIS: DOENA MUSCULAR COM FRAQUEZA INTERMITENTE. A DOENA OCORRE POR ANTICORPOS QUE SE LIGAM AOS RECEPTORES MUSCULARES COLINRGICOS NA PLACA MOTORA. ELES BLOQUEIAM A AO DA ACETILCOLINA QUE NO GERA MAIS ESTMULOS CONTRAO MUSCULAR. DOENAS HEMATOLGICAS: - Anticorpos Anti-Hemcias (responsveis pelos fenmenos hemolticos naqueles indivduos que no possuem alterao funcional intrnseca da hemcia. Existem dois tipos de anticorpos: os "quentes", que atuam a 37C e so IgG, e os "frios", que agem a 30C e so IgM. Esses ltimos so chamados de crioglobulinas); - Anemia Hemoltica Auto-Imune; - Trombocitopenia Auto-Imune (doena decorrente da fagocitose aumentada de plaquetas pelos macrfagos, sendo que as plaquetas esto sensibilizadas pela presena de auto-anticorpos em sua superfcie). DOENAS HEPATOBILIARES - Cirrose Biliar Primria: uma doena heptica auto-imune, colesttica, que se apresenta com quadro crnico, progressivo e freqentemente fatal. Uma caracterstica marcante so os autoanticorpos, especialmente os antimitocondriais. Pode haver manifestaes extra-hepticas associadas tais como Sndrome de Sjgren, esclerodermia, tireoidite, artrite reumatide, fenmeno de Raynaud, glomerulonefrites membranosas, doena inflamatria intestinal e doena celaca. - Hepatite Auto-Imune: uma doena crnica de etiologia desconhecida. Outras manifestaes auto-imunes podem estar presentes. So elas: artrite, Sndrome de Sjgren, tireoidite, nefrite e anemia hemoltica com teste de Coombs positivo.

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DOENAS DAS GLNDULAS EXCRINAS - SNDROME DE SJGREN uma doena caracterizada por olhos secos (xeroftalmia) e por boca seca (xerostomia), resultantes da destruio imunomediada das glndulas salivares e lacrimais. Ocorre como uma desordem isolada (forma primria) ou mais freqentemente associada com outras doenas autoimunes (forma secundria). DOENAS SISTMICAS LPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES) Doena de etiologia desconhecida, crnica e multissistmica que afeta principalmente mulheres em idade frtil e negras. Muitos auto-anticorpos so encontrados no lpus eritematoso sistmico, principalmente antiDNA; outros auto-anticorpos incluem aqueles contra ribonucleoprotenas, histonas e antgenos nucleolares. Todos esses auto-anticorpos so denominados de anticorpos antinucleares. Acredita-se que os imunocomplexos formados por estes auto-anticorpos sejam os responsveis - atravs de deposio - por glomerulonefrites, artrites e vasculites de pequenas artrias. As principais manifestaes clnicas so sistmicas (fadiga, anorexia, nuseas e perda de peso), msculo-esquelticas (artralgias/mialgias; poliartrite no erosiva; deformidades nas mos; miopatia/miosite e necrose isqumica de osso), cutneas (rash malar, rash discide, fotossensibilidade, lceras orais, alopcia, vasculite e paniculite) e hematolgicas (anemia de doena crnica, anemia hemoltica, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia, esplenomegalia, linfadenopatias). FAN: sensvel a vrias doenas auto-imunes (99% para LES) e no-especfico para nenhuma. AC ANTICARDIOLIPINA: AUTO-AC COM PROPRIEDADE ANTI-COAGULANTE. ARTRITE REUMATIDE uma doena crnica multissistmica de causa desconhecida. 80% dos pacientes possuem fator reumatide, que um auto-anticorpo (IgM que reage com a poro Fc da IgG do indivduo). O fator reumatide forma-se localmente no lquido sinovial. A interao de clulas T do sangue perifrico com os diferentes componentes da membrana sinovial reumatide mediada por protenas de superfcie, tais como: seletinas, integrinas, membros da superfamlia das imunoglobulinas, etc. Tal interao pode gerar estmulos mitognicos, contribuindo para celularidade aumentada dentro da membrana sinovial, bem como de proteases que podem contribuir para o dano tecidual observado na artrite reumatide. ESCLERODERMIA OU ESCLEROSE SISTMICA (ES) Caracteriza-se pela fibrose excessiva atravs do corpo pela deposio excessiva de colgeno. A pele a parte mais comumente afetada, mas o trato gastrointestinal, rins, corao, msculos e pulmes tambm esto freqentemente envolvidos. A fibrose secundria ativao anormal do sistema imunolgico. As clulas T, ao responderem a um antgeno desconhecido, acumulam-se na pele e liberam citocinas que recrutam clulas inflamatrias, incluindo mastcitos e macrfagos. Diversos mediadores liberados dessas clulas, como histamina, heparina, IL-1, TNF-, PDGF e TGF-, podem aumentar o crescimento fibroblstico ou fazer up-regulation na sntese do colgeno. Dois anticorpos antinucleares foram descritos: Um dirigido contra a topoisomerase I do DNA (especfico). Outro anticorpo, que anticentrmero, encontrado em 22 a 36% dos pacientes com esta doena. 96% do pacientes com anticorpo anticentrmero tm a sndrome CREST (calcinose, fenmeno de Raynaud, dismotilidade esofgica, esclerodactilia e teleangiectasia).

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IMUNOLOGIA MONITORIA 12 - HIV\AIDS

HIV = Vrus da Imunodeficincia Humana -- Famlia dos RETROVRUS --- Subfamlia dos Lentivrus (vrus lentos = grande perodo de latncia) -- 2 tipos de HIV HIV 1: principal causador de SIDA (principalmente frica Central, Europa e Amrica). HIV 2: perodo de latncia mais longo; menor taxa de transmisso vertical. ESTRUTURA DO HIV - vrus RNA - envelopado --- gp 120 (principal gp do envelope) contm um stio de ligao para receptores celulares --- o maior alvo de ao de AC produzidos pelo hospedeiro. - enzimas virais: 1) transcriptase reversa: atua nos momentos iniciais da replicao --- produz DNA a partir da fita de RNA. 2) integrase (endonuclease): insere o DNA complementar viral no DNA do hospedeiro. 3) protease: maturao da partcula viral --- formao de vrions que saem da clula hospedeira por brotamento. SUBTIPOS DE HIV-1 * macrfago-trpicos: infectam predominantemente macrfagos e replicam-se lentamente e em baixos ttulos (no-sinccio-indutores). * linfcito-trpicos: infectam predominantemente linfcitos e reproduzem-se mais rpido e em altos ttulos (sinccio-indutores). No incio da infeco predominam os macrfago-trpicos (e cls. dendrticas) e, com a progresso, aumentam os linfcito-trpicos (associado diminuio mais rpida do nvel de LTCD4+). A infeco pelo HIV causa reduo progressiva da imunidade, tanto celular quanto humoral, atravs de alteraes nas clulas e mecanismos do sistema imune. ALTERAES NOS LTCD4+ - so as clulas mais alteradas pelo HIV. - alteraes qualitativas: relacionadas a defeitos funcionais intrnsecos dessas clulas. - alteraes quantitativas: resultam da depleo progressiva dessas clulas. Alguns mecanismos: # morte de clulas infectadas pelo HIV # formao de sinccios: linfcitos passam a ser funcionalmente inexistentes # respostas imunes especficas para o HIV (destroem os linfcitos) # mecanismos auto-imunes: homologia entre algumas molculas do HIV e o MHC II de clulas prprias # alteraes na reposio de LTCD4+: por destruio de clulas imaturas e de LT de memria. ALTERAES NOS LTCD8+ - inicialmente h linfocitose CD8+: reflexo de uma expanso clonal de CD8+ especficos para o HIV + substituio de CD4+ perdidos. - doena em progresso: diminuio do nmero e funo de CD8+ secundrio s alteraes nos sinais que seriam emitidos pelos LTCD4+.

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ALTERAES NOS LINFCITOS B - h uma hiperatividade generalizada dos LB devido ao recebimento de sinais inadequados dos LT --- encontra-se hipergamaglobulinemia (aumento desordenado na proliferao e secreo de Igs), auto-anticorpos e imunocomplexos circulantes. ALTERAES NOS MACRFAGOS - podem ser infectados diretamente pelo HIV - podem fagocitar clulas infectadas - podem fagocitar complexos HIV-AC livres - so muito resistentes ao citoptica do vrus, constituindo-se em importante reservatrio para o HIV e principal mecanismo de disseminao para o SNC. - perdem sua funo devido reduo no auxlio de citocinas provenientes dos LT. ALTERAES AUTO-IMUNES - formao de AC anti-plaquetas, anti-neutrfilos, anti-linfcitos,... - formao de AC anti-HIV que contenham reao cruzada com MHC - formao de imunocomplexos que podem depositar-se (artralgia, mialgia, doena renal e vasculites associadas ao HIV). CURSO CLNICO DA INFECO PELO HIV 1) SNDROME RETROVIRAL AGUDA - 50-70% dos indivduos infectados - entre 3-6 semanas aps a infeco - sintomas de virose comum, duram de 1 a 3 semanas, desaparecem espontaneamente (resposta imune eficaz) - linfcitos totais (posteriormente, CD4+ e CD8+) - presena de alta concentrao de HIV no sangue - 4-12 semanas aps a contaminao: SOROCONVERSO (identifica-se anti-HIV no soro do paciente). 2) LATNCIA CLNICA - dura, em mdia, 10 anos. - assintomtico (pode haver linfadenopatia persistente). - o vrus permanece replicando-se (principalmente nos agregados linfides) e h depleo contnua de LTCD4+. (H LATNCIA CLNICA, NO MICROBIOLGICA). 3) PERODO SINTOMTICO INICIAL - LTCD4+ entre 200 e 500\L. - manifestaes clnicas de doenas oportunistas. 4) PERODO SINTOMTICO TARDIO - LTCD4+ < 200\L (portadores do HIV com SIDA) - doenas oportunistas causadas por agentes menos virulentos (que dificilmente causam doena em imunocompetentes) e neoplasias. 5) INFECO AVANADA - LTCD4+ < 50\L - indivduos morrem por complicaes relacionadas SIDA (oportunistas)

Andr Anjos TESTES PARA DIAGNSTICO DE HIV # ELISA: muito sensvel usado para triagem diagnstica # Western Blot (Imuno Blot): especfico usado para confirmao diagnstica O HIV est presente em diversos fluidos corporais: sangue, esperma, fluido vaginal, saliva, lgrima, suor. O HIV transmite-se sexualmente, atravs do sangue ou verticalmente. Maior risco de transmisso: - estgio avanado de doena - indivduos recentemente infectados possuem maior carga viral Drogas anti-retrovirais (ARV): diminuem a carga viral e a transmissibilidade, mas no a eliminam.

--- Transmisso sexual: - o HIV encontra-se livre ou no interior de clulas mononucleares - a presena de DSTs (principalmente as que se apresentam com lceras genitais) aumenta a suscetibilidade infeco pelo HIV. --- Transmisso vertical: pode ocorrer em diversos momentos: - durante a gestao = transmisso transplacentria - no momento do parto (via mais comum) - aps o parto = aleitamento A preveno deve ser feita mesmo pelos indivduos j contaminados, pois a exposio repetida ao HIV aumenta a carga viral e leva a um curso mais rpido e agressivo da doena. * Preveno: - comportamento sexual seguro - tratamento de DSTs - triagem e processamento de sangue doado - uso de seringas e agulhas descartveis - tcnicas adequadas de puno e coleta (profissionais da sade) - cesariana e no-aleitamento para as gestantes infectadas - ARVs em gestantes infectados e ao RN Infeces Oportunistas Toxoplasma spp. Parasitas Cryptosporidium spp. Leishmania spp. Microsporidium spp. Mycobacterium tuberculosis Bactrias Mycobacterium avium Salmonella spp. Pneumocystis carinii Fungos Cryptococcus neoformans Candida spp. Histoplasma capsulatum Coccidiodes immitis Herpes simplex Vrus Cytomegalovirus spp. Varicella zoster Tumores Sarcoma de Kaposi Linfoma de Burkitt Linfoma primrio do crebro Doena de Hodgkin

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DSTs
- As DSTs so mais comuns em mulheres. - 50% dos indivduos infectados por DST so assintomticos. SFILIS (LUES) Agente etiolgico: espiroqueta Treponema pallidum. - usualmente adquirida por contato sexual com um indivduo infectado (sfilis adquirida) ou por transmisso transplacentria (sfilis congnita). IMUNOPATOGNESE SFILIS PRIMRIA P.I.: 10-90 dias - cancro duro: manifestao clnica mais comum da sfilis primria, leso ulcerada nica, indolor, endurecida - surge no local da inoculao devido alta concentrao de espiroquetas (geralmente genital). ------- leso infectante !!! - infartamento ganglionar satlite (bubo sifiltico). - 6-7 semanas: desaparece espontaneamente - lipoprotenas da membrana externa das bactrias --- ativam resposta imune inata (macrfagos). - resposta TH1 --- linfcitos T + macrfagos + plasmcitos - O T. pallidum induz RH tipo tardia (celular) - H, tambm, anticorpos circulantes: --- contra antgenos treponema-especficos (base para os testes sorolgicos treponmicos FTA-ABS); --- contra antgenos de reao cruzada com molculas do hospedeiro (base para os testes sorolgicos no-treponmicos \ anti-cardiolipina - VDRL). SFILIS SECUNDRIA - 4-10 semanas aps o aparecimento do cancro. - erupes cutneas simtricas e difusas, leses de mucosas e sintomas sistmicos. - mudana na resposta, que passa a ser do tipo Th2, aumenta a produo de AC - as respostas humorais do hospedeiro podem prevenir a formao do cancro na sfilis secundria, mas so insuficientes para eliminar as espiroquetas. - dura de 3 a 12 semanas. SFILIS LATENTE - 1 a 30 anos (continua infectante, principalmente por via sangnea). - at os primeiros 4 anos podem haver episdios de sfilis secundria. - TH2 > TH1 ---- mantm algumas espiroquetas vivas SFILIS TERCIRIA \ TARDIA - h novamente predomnio de TH1, mas de forma ineficaz no controle da doena. - diminuio da capacidade de produo de citocinas. - forma benigna = goma sifiltica (pele, subcutneo, ossos e vsceras) - forma cardiovascular (aneurisma, insuficincia artica, estenose coronariana) - neurosfilis (tabes dorsalis, demncia) --- vasculite e trombose no SNC. * CONGNITA: precoce (at o 2 ano) ou tardia (aps o 2 ano). - leses cutneas, alteraes sseas\dentrias, hepatoesplenomegalia.

Andr Anjos GONORRIA Agente etiolgico: Neisseria gonorrhoeae (diplococo gram-negativo). - infecta primariamente as clulas epiteliais colunares das superfcies mucosas (causando uretrite nos homens e endocervicite\uretrite nas mulheres). - Outros stios de infeco incluem o reto, a faringe, e a conjuntiva. IMUNOPATOGNESE - gonococos so capazes de sobreviver na uretra forte adeso s clulas epiteliais. - escapam da resposta imune inata (neutrfilos) - indivduos podem ter infeces repetidas com a mesma cepa de gonococo, sugerindo a ocorrncia de variaes antignicas freqentes. - dano mucosa epitelial + invaso submucosa = quimiotaxia ---- formao de microabscessos e exsudao de material purulento. - o sistema imune consegue eliminar a infeco mas no forma memria contra a bactria. CLNICA P.I.: homens: 4-7 dias mulheres: varivel (60-80% so assintomticas) - secreo purulenta - dor plvica, disria, polaciria - sangramento\hiperemia vaginal LINFOGRANULOMA VENREO Agente etiolgico: Chlamydia trachomatis (bactria intracelular obrigatria) - infecta clulas epiteliais colunares da endocrvice (mulheres) e uretra (homens). - produz formas infectantes que afetam as clulas epiteliais vizinhas. - no local da infeco da mucosa: intensa inflamao caracterizada por eritema, edema e secreo = cervicite mucopurulenta na mulher e uretrite no-gonoccica no homem. - aps o aparecimento de uma lcera local h a ascendncia da bactria (via linftica) --- causa linfadenopatia (pode haver supurao). IMUNOPATOGNESE - dano tecidual causado por citocinas pr-inflamatrias (TGF-B, TNF, IL-6). CANCRIDE Agente etiolgico: Haemophilus ducreyi (bactria gram-negativa) - desenvolvimento de lceras na genitlia externa. IMUNOPATOGNESE - um importante mecanismo de defesa inato do hospedeiro contra H. ducreyi envolve a destruio da bactria por fagocitose. CONDILOMA ACUMINADO (DST viral mais freqente no mundo) Agente etiolgico: papilomavirus humano (HPV) (vrus de DNA) - infectam tecidos epiteliais cutneos e mucosos do trato anogenital, das mos e dos ps. - 2 subtipos virais infectam o trato genital: de alto risco (associados com o desenvolvimento de cncer anogenital, incluindo os de crvice HPV 16, 18, 31, 33, 45)) e os de baixo risco (induzem apenas condilomas genitais benignos HPV 6 e 11). - o HPV promove grande estmulo ao SI --- induz liberao de citocinas e outros fatores que estimulam a proliferao celular --- associao com o cncer de colo uterino. HERPES GENITAL Agente etiolgico: HSV - P.I.: 4-6 dias - replicao em clulas epiteliais (pele ou mucosas) lise celular inflamao local vesculas caractersticas cm base eritematosa. - viremia e disseminao visceral podem se desenvolver dependendo da competncia imunolgica do hospedeiro, sem haver latncia em linfonodos.

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MONITORIA IMUNO-HEMATOLOGIA
DOENAS IMUNO-MEDIADAS As clulas sangneas esto sujeitas a transtornos imuno-mediados. # desordens aloimunes: consistem em reaes contra antgenos exgenos inoculados no indivduo. Elas incluem as reaes transfusionais e a doena hemoltica do recm-nascido. # desordens auto-imunes: ativao do sistema imune contra antgenos prprios. Nesse grupo encontram-se a anemia hemoltica, trombocitopenia auto-imune e aplasia de medula. # desordens induzidas por drogas: como anemias e outras citopenias, so causadas pela ao de substncias qumicas. Na fisiopatologia das doenas imunomediadas, os anticorpos e o complemento detm um papel importante. - anticorpos induzem a destruio de clulas sangneas em funo da estrutura da imunoglobulina, sua concentrao e propriedades imunolgicas. ))) anticorpos frios (crioglobulinas) apresentam atividade mxima em temperaturas mais baixas que as fisiolgicas, e costumam ser da classe IgM. ))) anticorpos quentes apresentam atividade mxima na temperatura normal dos fluidos corporais - e geralmente so da classe IgG. GRUPOS SANGNEOS - Muitos indivduos apresentam "anticorpos naturais" contra antgenos sangneos (mesmo sem nunca terem recebido sangue ou hemoderivados). Isto explicado pelo fato de os determinantes antignicos de alguns grupos sangneos estarem presentes tambm em bactrias e outros antgenos comuns no ambiente. - Indivduos com sangue tipo AB apresentam os antgenos A e B e, portanto, no produzem anticorpos anti-A nem anti-B - por esse motivo so receptores universais. - Indivduos do grupo O no possuem antgeno A nem B, mas formam anticorpos antiA e anti-B, s podendo receber hemcias de seu prprio grupo. Esses so chamados doadores universais, pois no possuem antgenos do grupo ABO. Para evitar reaes desencadeadas pelos grupos sangneos, so feitos testes prtransfusionais: (a) tipagem fenotpica; (b) testes cruzados e (c) teste de Coombs. a) A tipagem fenotpica feita de rotina apenas para os grupos ABO e Rh. b) Nos testes cruzados, pesquisa-se a ocorrncia de aglutinao ao contato dos sangues do receptor e do doador. c) No teste de Coombs, ou teste anti-globulina humana, pesquisa-se a existncia de anticorpos anti-hemcias. # Coombs direto: serve para identificar a presena de imunocomplexos nas hemcias do paciente. Ex.: anemia. # Coombs indireto: permite identificar anticorpos para antgenos sangneos no soro do paciente. Ex.: DHRN. REAES TRANSFUSIONAIS - Na hemlise intravascular (imediatamente aps a transfuso) pode haver febre, dor torcica, cefalia, agitao, nuseas, eritema, dispnia, hipotenso, hemoglobinria, ditese hemorrgica e oligria. Pode culminar em morte, com choque, coagulao intravascular disseminada e insuficincia renal por hemlise, ativao do complemento e liberao de citocinas. - Tpica dos sistemas antignicos menores, a hemlise extravascular ocorre quando a ligao de anticorpos membrana celular no leva lise pelo complemento, de forma que as

hemcias recobertas por anticorpos ou por complemento so removidas da circulao por clulas do sistema retculo-endotelial. . Na hemlise extravascular h hiperbilirrubinemia, elevao dos nveis sricos de desidrogenase lctica e queda no hematcrito. Costuma surgir 5 a 10 dias aps a transfuso, ter incio insidioso e ser assintomtica em um tero das vezes. * trade de anemia, febre e histria de transfuso de sangue. DOENA HEMOLTICA DO RECM-NASCIDO - gestantes Rh negativas - fetos Rh positivos A aloimunizao prvia pelo antgeno Rh leva formao de anticorpos maternos do tipo IgG que atravessam a barreira placentria e causam hemlise no feto. O recm-nascido com doena hemoltica tem anemia, ictercia progressiva (que pode evoluir para a Sndrome de kernicterus), hepatoesplenomegalia, marcada reticulocitose e eritroblastose. # profilaxia atravs da administrao, prximo ao parto, de imunoglobulina anti-Rh, que causa bloqueio antignico e impede a ativao do sistema imune materno. DOENAS AUTO-IMUNES - anemia hemoltica auto-imune h auto-anticorpos anti-hemcias. Alm dos sinais e sintomas de anemia, os pacientes com anemia hemoltica podem ter linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, hiperbilirrubinemia indireta e reticulocitose. Essa produo de anticorpos pode ser primria ou secundria (fatores que predispem formao de auto-anticorpos, como infeces, doenas do tecido conjuntivo, neoplasias e drogas). - agresso auto-imune s plaquetas: prpura trombocitopnica idioptica e a trombocitopenia imunolgica associada a doenas (neoplasias, doenas auto-imunes e infeces virais). - neutropenia auto-imune pode ser resultado de um processo primrio ou ser secundria a outra doena auto-imune. Geralmente se manifesta com infeces recorrentes, mas os pacientes podem ser assintomticos. DOENAS INDUZIDAS POR DROGAS Drogas podem mediar a destruio imunolgica de hemcias e de plaquetas, levando s sndromes de anemia hemoltica e trombocitopenia induzida por drogas. Ex.: penicilina, antibiticos (sulfonamidas), antipsicticos (fenotiazinas) e antimalricos (quinina e quinidina) --- o teste de Coombs direto positivo (pois h imunocomplexos nas hemcias) e o indireto negativo (porque no h anticorpos especficos para antgenos da hemcia, e sim para antgenos exgenos). ))) Outra forma de induo de hemlise por drogas, como a que se observa com o uso de metildopa (anti-hipertensivo), levodopa (antiparkinsoniano) e cido mefenmico (antiinflamatrio) a interferncia nos processos imunorregulatrios que suprimem a formao de auto-anticorpos. Assim h destruio da hemcia por citotoxicidade dependente de anticorpo. --- O teste de Coombs direto negativo e o teste de Coombs indireto positivo, e pode permanecer assim mesmo aps a retirada do frmaco e a regresso clnica da hemlise.

Andr Anjos

NEOPLASIAS DAS CLULAS IMUNOLGICAS Assim como outras clulas humanas, as clulas imunolgicas tambm podem sofrer mutaes que ativam oncogenes e reprimem anti-oncogenes, sofrendo ento malignizao. ))) achados clnicos em comum: febre, perda de peso, sudorese noturna, aumento de estruturas linfides (linfonodos e bao). Havendo envolvimento de medula ssea, pode haver pancitopenia que manifesta-se por palidez, mucosas descoradas, taquicardia, sopro cardaco hiperdinmico, fatigabilidade, dispnia progressiva, angina, petquias, equimoses, infeces e febre sem stio de origem evidente. Tambm pode haver infiltrao menngea. LEUCEMIAS As leucemias so neoplasias originadas em precursores de clulas das linhas mielide e linfide. Como resultado da proliferao das clulas imaturas (blastos), h um desequilbrio na medula ssea, de forma que o nmero de hemcias, plaquetas e leuccitos diminui, levando a anemia, prpura e infeces. LINFOMAS Os linfomas so neoplasias das clulas T e B (linfomas no-Hodgkin) e das clulas de Reed-Sternberg (Doena de Hodgkin). Geralmente, apresentam-se como adenomegalias ou massas retroperitoneais. PATOLOGIAS DOS PLASMCITOS - mieloma mltiplo: h a proliferao neoplsica de um nico clone de plasmcitos, formando imunoglobulina monoclonal. Esse clone prolifera na medula ssea, podendo causar leses osteolticas, anemia, hipercalcemia e insuficincia renal. O paciente costuma manifestar dor ssea, fatigabilidade, sintomas de insuficincia renal, infeces, hipercalcemia ou amiloidose. - crioglobulinemia: h produo de imunoglobulinas que precipitam quando h reduo da temperatura. Os pacientes com crioglobulinemia expostos ao frio podem apresentar prpura, dor, fenmeno de Raynaud, e mesmo ulceraes na pele. - amiloidose primria: consiste na deposio da poro varivel da cadeia leve de uma imunoglobulina monoclonal. Clinicamente pode haver sndrome nefrtica, insuficincia cardaca congestiva, hipotenso postural, sndrome do tnel do carpo e neuropatia perifrica.

Andr Anjos

IMUNOLOGIA MONITORIA EXTRA - IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Sistema Imune: - destri agentes potencialmente lesivos para nosso organismo; - capaz de reconhecer como estranhas as estruturas aberrantes que podem surgir no decorrer de nossa vida (por exemplo clulas neoplsicas ou tecidos transplantados). CARCINOGNESE Surgimento dos tumores est associado a um processo de acmulo progressivo de mutaes: - sobre oncogenes (genes ativadores); - ou sobre genes supressores (anti-oncogenes). VIGILNCIA IMUNOLGICA # primeiros mecanismos de defesa contra o desenvolvimento de erros genticos: - sistemas enzimticos reparadores do DNA; - no caso de no ser possvel reparar o DNA, a clula sofre apoptose. Se a clula alterada conseguir escapar desses mecanismos inicias: - vigilncia imunolgica: funciona atravs da ativao da resposta imune celular contra estes antgenos (clulas alteradas). --- leva eliminao das clulas neoplsicas e gerao de linfcitos T de memria, capazes de reconhecer o mesmo antgeno por ocasio de um reencontro. HETEROGENEIDADE GENTICA TUMORAL - o tumor maligno, por mais que tenha uma origem clonal, em uma nica clula, na prtica composto por diversos tipos geneticamente diferentes de clulas, originadas aps vrias mitoses com acmulo de erros de DNA. - principais clulas de defesa contra tumores: linfcito T citotxico e clula NK (clula LAK clula NK superativada com IL-2). ANTGENOS ASSOCIADOS AOS TUMORES - so componentes encontrados normalmente nas clulas do organismo durante o perodo fetal e embrionrio ou em pequenas quantidades na vida adulta. - sua reexpresso por clulas tumorais ou a sua expresso em uma quantidade muito maior que o habitual poderia resultar numa induo de uma resposta imune especfica. Ex.: leucemia linfoblstica antgeno CALLA ou CD10 (normalmente expresso pelos progenitores dos linfcitos B). - antgeno crcino-embrionrio (CEA): glicoprotena encontrada no intestino fetal e nas clulas tumorais do cncer de clon humano. - -fetoprotena: globulina normalmente secretada pelo fgado fetal e pelas clulas do saco vitelnico, est presente no soro de pacientes com tumores de fgado, do TGI e de clulas germinativas, sendo usada como um marcador da evoluo da doena. * Existem antgenos tumorais especficos que esto presentes somente em clulas neoplsicas e se constituem no alvo ideal para o ataque imunolgico ainda em fase de estudos.

MARCADORES TUMORAIS MARCADOR TUMOR PSA (antgeno prosttico especfico) Carcinoma de prstata LCA / anti-CD45 (antgeno leucocitrio comum) Linfomas CEA (antgeno crcino-embrionrio) Carcinomas Protena S-100 Melanomas Tumores germinativos -fetoprotena Tumores do TGI # PSA (antgeno prosttico especfico): vem sendo empregado no rastreio do carcinoma de prstata junto com o toque retal anual aps os 40 anos de idade. - A reelevao dos nveis de PSA antes dos primeiros 6 meses de tratamento tem importncia prognstica, indicando doena mais agressiva e mais resistente ao tratamento. # CEA: presente em cncer colorretal em fases mais tardias. - pode estar elevado em uma srie de adenocarcinomas (pulmo, pncreas, mama e estmago) e outros tipos de cncer (tireide). - pode ter elevaes modestas em algumas situaes benignas (bronquite, diverticulite e algumas doenas hepticas). - deve ser medido antes da colectomia e aps, periodicamente. Aps o tratamento, quando a doena ressecada completamente, o CEA srico cai para nveis da normalidade. Se medido periodicamente, a presena de uma curva ascendente nos valores dosados costuma ser uma indicao importante de recidiva da doena, muitas vezes ainda sem evidncia clnica. # -HCG (subunidade da gonadotrofina corinica humana): principal marcador srico de gestao, costuma estar presente nos pacientes com carcinoma embrionrio de testculo e coriocarcinoma. # CA-125: o marcador para carcinoma de ovrio e TGU. - pode estar presente em situaes benignas: cistos ovarianos benignos, menstruao, gestao no 1 trimestre, doenas pleuro-pulmonares, doena heptica crnica. ESCAPE TUMORAL - AUSNCIA DE MOLCULAS CO-ESTIMULATRIAS; - POUCA EXPRESSO DE AG TUMORAIS; - HETEROGENEIDADE GENTICA TUMORAL; - AUMENTO DE MOLCULAS INIBITRIAS; - PRESENA DE LIGANTE FAS ---- INDUO DE APOPTOSE DE LINFCITOS