SNDROME DE CORNELIA DE LANGE

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MC Gil(1), MP Ribate(1), FJ Ramos(1,2) Laboratorio de Gentica Clnica y Genmica Funcional. Departamentos de Farmacologa-Fisiologa y Pediatra. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. (2) Servicio de Pediatra, Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.
Gil MC, Ribate MP, Ramos FJ. Sndrome de Cornelia de Lange. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:1-12.

RESUMEN El Sndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo hereditario con transmisin dominante que se caracteriza sobre todo por un fenotipo facial distintivo, anomalas en extremidades superiores y retraso del crecimiento y psicomotor. La prevalencia es variable oscilando entre 1:62.000-1:45.000 nacimientos. En la actualidad, se conocen tres genes causales: NIPBL, SMC1A y SMC3 que codifican protenas reguladoras o estructurales del Complejo de Cohesinas. Las bases patognicas del sndrome no estn claras pero parecen relacionarse con problemas de regulacin de la expresin gnica y/o de la cohesin cromosmica. Clnicamente se distinguen tres fenotipos: grave, moderado, y leve, pero el primero slo ha sido hallado en pacientes con mutaciones en el gen NIPBL. En muchos de estos nios el reflujo gastroesofgico es un problema mdico importante que puede causar alteraciones del comportamiento y en ocasiones requiere tratamiento quirrgico. El retraso mental es de grado variable, siendo tambin ms importante en pacientes con mutacin en NIPBL. Palabras clave: Sndrome Cornelia de Lange (SCdL). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutaciones. SUMMARY Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) is a clinically heterogeneous dominant disorder characterized by distinctive features including facial dysmorphia, limb malformations and growth and cognitive impairment. Prevalence estimates range from 1:45.000 to 1:62.000 livebirths. Currently, three causative genes are known: NIPBL, SMC1A and SMC3, which codify structural or regulatory proteins from the Cohesin Complex. Although the pathogenic bases of the syndrome remain unclear, it has been hypothesized that CdLS is related to anomalies in gene expression regulation and/or chromosome cohesion. Clinically, three phenotypes can be distinguished: severe, moderate and mild. The severe one has been only seen in patients carrying mutations in the NIPBL gene and many of these patients have gastroesophageal reflux, which may cause behaviour changes and needs surgical repair. Mental retardation is almost a constant feature of variable degree, although the more severe cases are patients with mutations in NIPBL as well. Key words: Cornelia de Lange Syndrome (CdLS). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutations.

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INTRODUCCIN El Sndrome de Cornelia de Lange (SCdL) (OMIM # 122470 y 300590) es un trastorno del desarrollo hereditario con transmisin dominante que se caracteriza por un fenotipo facial distintivo, anomalas en extremidades superiores y retraso del crecimiento y psicomotor1,2. Fue descrito por primera vez en el ao 1933 por la Dra. Cornelia de Lange en dos nias3. Clnicamente se distinguen tres fenotipos el grave, el moderado, y el leve4. La prevalencia es variable segn los estudios publicados, oscilando entre 1:62.0001:45.000 nacimientos5. Aunque la mayora de los casos son espordicos, existen casos familiares con un patrn de herencia dominante, incluyendo casos con mosaicismo germinal6. En el ao 2004 se describi el primer gen asociado al SCdL, denominado NIPBL7,8, y posteriormente se

identificaron dos genes ms el SMC1A9-11 y el SMC310. Todos ellos tienen en comn el codificar protenas implicadas en el Complejo de Cohesinas, y han dado lugar a un nuevo tipo de enfermedades denominadas Cohesinopatas que por el momento incluyen al SCdL y al Sndrome de Roberts/SC focomelia10.

CLNICA Los pacientes con SCdL presentan un fenotipo caracterstico en el que destaca una facies peculiar, alteraciones en las extremidades y retraso del desarrollo pre y postnatal con retraso psicomotor/mental (Figura 1). Adems, presentan malformaciones congnitas que afectan a distintos rganos o sistemas, que a continuacin desarrollamos.

Figura 1. Fotos de pacientes con SCdL. Los pacientes A y B, tienen mutaciones en el gen NIPBL y una clnica grave y moderada respectivamente. El paciente C, presenta una mutacin en el gen SMC1A y una clnica leve.
NIBL

A1

A2

B1 SMC1A

B2

C1

C2

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Los rasgos craneofaciales en el SCdL incluyen microcefalia, sinofridia con cejas arqueadas, pestaas largas y finas, nariz pequea con puente nasal deprimido y ancho, narinas antevertidas y un filtrum alargado y prominente. Presentan adems un labio superior fino con comisuras orientadas hacia abajo, paladar elevado, diastema dentario y micrognatia (Figura 1). Los pabellones auriculares son de implantacin baja y rotados hacia atrs. El seguimiento de los individuos con sospecha de SCdL es importante ya que algunos hallazgos clnicos pueden pasar inicialmente desapercibidos 12. Estos pacientes presentan un hirsutismo generalizado, que se aprecia sobretodo en la cara, espalda y extremidades. Adems, suelen tener un cuello corto con una implantacin baja de la lnea posterior del cabello. Las alteraciones en las extremidades son frecuentes y pueden ayudar en el diagnstico de SCdL. La mayora de los pacientes presentan manos y pies pequeos13. Adems se ha descrito acortamiento desproporcionado del primer metacarpo, as como sindactilia y braquiclinodactilia del quinto dedo y pliegue palmar transverso unilateral. Un tercio de estos pacientes presentan malformaciones graves de las extremidades superiores, que van desde la oligodactilia hasta la hipoplasia del cbito o la ausencia completa de antebrazo, con una implantacin de los dedos a nivel del codo (Figura 1)12. Las extremidades inferiores se afectan con menor frecuencia, siendo la alteracin ms comn una sindactilia parcial del segundo y tercer dedo13. Otro de los hallazgos ms habituales en pacientes con SCdL es el retraso psicomotor/mental. El rango de ste es muy amplio y puede ir desde un cociente intelectual (CI) normal o borderline

con problemas de aprendizaje, hasta una deficiencia mental profunda. Todas las reas del desarrollo intelectual suelen estar afectadas, pero la del lenguaje es la ms importante. La memoria visual/espacial suelen estar respetadas. Los problemas de comportamiento son frecuentes, destacando la hiperactividad y dficit de atencin, agresividad, episodios de autolesiones, timidez extrema, perseverancia, comportamiento obsesivo compulsivo y depresin, y necesitan de un seguimiento continuo12. Es tambin muy comn el retraso de crecimiento intrauterino y postnatal. Los recin nacidos con SCdL suelen tener un peso, talla y permetro ceflico por debajo del percentil 3, habindose desarrollado curvas de crecimiento especficas para este sndrome. Los problemas de alimentacin en los primeros meses o aos de vida (muchos necesitan sonda nasogstrica) contribuyen a la persistencia de este problema. Desde el punto de vista neurolgico se sabe que alrededor del 23% de estos pacientes presentan ataques epilpticos, que se controlan en la mayora con un tratamiento adecuado. Hay pacientes con neuropata perifrica y una alta tolerancia al dolor. Puede existir inicialmente una tendencia a la hipertona, pero es ms frecuente la presencia de hipotona; los reflejos suelen ser normales. Las alteraciones del sueo tambin suelen ser frecuentes. Los hallazgos neuroradiolgicos ms significativos son ventriculomegalia, aumento del espacio subaracnoideo (cisternas basales), atrofia de la sustancia blanca, principalmente a nivel de lbulos frontales, o hipoplasia del tronco enceflico. Dentro de las alteraciones del aparato digestivo el reflujo gastroesofgico (RGE) es muy frecuente en estos pacientes (>90%) y a menudo re-

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quiere intervencin quirrgica12. El desarrollo del esfago de Barrett, la hernia diafragmtica y la estenosis esofgica tambin son frecuentes1. Adems, se han descrito algunos casos de estenosis pilrica, malrotacin y un aumento del riesgo de formacin de vlvulos12. Es importante destacar que el RGE puede ser la causa de cambios inexplicables en el comportamiento y el humor de estos pacientes. El 25% de los pacientes presentan cardiopata congnita, siendo las ms comunes la estenosis de la vlvula pulmonar y la comunicacin interventricular. Menos frecuentes son los defectos del canal atrioventricular, la tetraloga de Fallot o la coartacin de la aorta12. Ms del 40% de los individuos presentan malformaciones genitourinarias, entre las que se encuentran las anomalas estructurales del tracto urinario, el reflujo vesiculouretral, la dilatacin de los clices renales o el rin displsico. Un alto porcentaje de estos pacientes presentan anomalas genitales. En los varones es habitual la criptorquidia, tambin puede existir hipospadias o micropene. En las nias es frecuente la hipoplasia de labios mayores. Los cambios puberales suelen producirse a la edad correspondiente o con slo un ligero retraso12,13.

En el aparato auditivo se ha observado que la presencia de estenosis auditiva externa predispone a episodios frecuentes de otitis media y sinusitis. El 60% de los pacientes con SCdL presentan prdida de audicin, neurosensorial o de transmisin, por lo que se recomienda comprobarla peridicamente12. A nivel oftalmolgico, los hallazgos ms comunes son la miopa, ptosis y blefaritis. Existen otros menos frecuentes como la obstruccin del conducto nasolacrimal, la microcrnea o el nistagmus12.

CLASIFICACIN CLNICA Dada la gran heterogeneidad clnica que presenta el SCdL se han propuesto distintas formas de clasificacin dependiendo del grado de afectacin de los pacientes. De todas ellas, la ms utilizada es la propuesta por Gillis en el ao 2004, que considera tres formas de SCdL, la leve, la moderada y la grave (Tabla 1). Esta clasificacin se basa en la valoracin de tres parmetros fenotpicos: el grado de reduccin de las extremidades, el nivel de desarrollo y de las habilidades cognitivas y el percentil de crecimiento. Segn esto, la forma leve se caracterizara

Tabla 1. Clasificacin de las distintas formas del SCdL segn la gravedad de los rasgos fenotpicos (Modificada de Gillis et al, 20044).
PARMETROS Reduccin en las extremidades Desarrollo y habilidades cognitivas Crecimiento* CLASE I (Leve) No reduccin CLASE II (Moderada) Alteraciones parciales, oligodactilia (>2 dedos en cada mano) Retraso motor >2 aos, habla y comunicacin limitada CLASE III (Grave) Alteraciones graves 2 dedos en manos

Retraso motor <2 aos Retraso motor profundo, Presentan capacidad de habla prdida significativa y comunicacin de la comunicacin > percentil 75 Entre el percentil 25-75 <percentil 25 * Los percentiles de la talla, el peso y el permetro ceflico estn referidos a las curvas estndar especficas del SCdL.

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por no presentar reduccin de las extremidades, tener capacidad de comunicacin y habla y un retraso del crecimiento mnimo. En la forma moderada habra defectos en las extremidades parciales (oligodactilia), con una capacidad de habla y comunicacin limitadas y un retraso del crecimiento ms acentuado. Por ltimo, la forma grave presentara defectos importantes de las extremidades y un retraso significativo del crecimiento y del desarrollo psicomotor4.

BASES MOLECULARES DEL SCdL Actualmente se conocen tres genes relacionados con el SCdL: NIPBL, SMC1A y SMC37-10.

El gen NIPBL codifica un factor regulador del complejo de las Cohesinas y los genes SMC1A y SMC3 codifican las subunidades estructurales que constituyen su ncleo central (Figura 2A). El complejo proteico de las Cohesinas tiene forma de anillo constituido por los componentes estructurales: SMC1A y SMC3, las kleisinas RAD21/REC8 y los antgenos estromales SA1/SA2/SA3 14. Con l interaccionan distintos factores reguladores como: NIPBL, MAU-2, PDS5, y ESCO2 (Figura 2A). Esta mquina proteica parece tener un papel fundamental en la cohesin cromosmica durante la replicacin y reparacin del ADN y en la segregacin coordinada de las cromtidas hermanas15.

Figura 2. A. Representacin del anillo de Cohesinas incluyendo al ADN. Se distinguen las protenas estructurales: SMC1A y SMC3, kleisinas RAD21/REC8 y los antgenos estromales SA1, SA2 y SA3, y las protenas reguladoras: NIPBL, MAU-2, PDS5, y ESCO2. B. Representacin de la remodelacin de la cromatina por acetilacin/desacetilacin de los nucleosomas (cilindros) mediada por las histonas acetiltransferasas (HATs) y las histonas desacetilasas (HDACs). Los nucleosomas acetilados (crculo negro) facilitan la expansin de la cromatina y la expresin gnica. Los nucleosomas desacetilados favorecen la compactacin de la cromatina y disminuyen la expresin gnica. Los ltimos hallazgos sugieren que NIPBL interviene en el reclutamiento de las desacetilasas HDAC1 y HDAC3, favoreciendo la compactacin de la cromatina e inhibiendo la expresin gnica.

PDS5 SMC1A SMC3

Cromotina desacelitada Expresin gnica

HDACs NIPBL MAU-2

HATs

RAD21/REC8 SA1/SA2/SA3 ESCO2

Cromotina acelitada Expresin gnica

NIPBL

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Aunque se conocen las funciones estructurales de las protenas SMC1A y SMC3, no est clara la actividad reguladora de NIPBL. Se acepta que es una adherina que podra estimular la hidrlisis del ATP de los dominios cabeza de las subunidades SMC. Esto facilitara la apertura del anillo de Cohesinas, permitiendo el paso del ADN, y el ensamblaje de esta mquina proteica a los cromosomas16. Segn todo esto, las manifestaciones del SCdL podran deberse a defectos en la cohesin debidos al mal funcionamiento del anillo de Cohesinas. Sin embargo existen todava dudas, porque la mayor parte de los pacientes con SCdL presentan defectos leves en la cohesin de las cromtidas hermanas17,18. Recientemente se ha demostrado la interaccin de NIPBL con las histonas desacetilasas 1 y 3 (HDAC1 y HDAC3) y su relacin con la desacetilacin de los nucleosomas de la cromatina. Los nucleosomas acetilados facilitaran la expansin de la cromatina y la expresin gnica, mientras que la desacetilacin de los nucleosomas tendra el efecto contrario. El hallazgo de que NIPBL interviene en el reclutamiento de las desacetilasas HDAC1 y HDAC3, sugiere que podra favorecer la compactacin de la cromatina y la inhibicin gnica (Figura 2B)19. De los tres genes causales del SCdL el ms importante cuantitativamente es NIPBL. Este gen est localizado en la regin 5p13-14 y presenta una gran heterogeneidad allica. Se conocen 144 mutaciones diferentes que afectan aproximadamente al 45 % de los pacientes conocidos4,7,8,20,21. De stas, el 34,5% cambian el marco de lectura, el 23,6% cambian un aminocido, el 18,8% producen codones de stop, el 16% afec-

tan a las secuencias de corte y empalme y el 6,2% incluye al resto. La localizacin de estas mutaciones en la secuencia del gen muestra una distribucin peculiar. Las mutaciones puntuales, de cambio de aminocido, se concentran en el extremo carboxi terminal, en la llamada regin HEAT-repeat (43,3%), mientras que las mutaciones ms graves que producen truncamiento de la protena son ms frecuentes en la regin N-terminal22. Curiosamente, el fenotipo de los pacientes con la misma mutacin no siempre es el mismo, encontrndose, a veces, grandes diferencias fenotpicas (Figura 1). Todo ello ha sugerido la influencia de otros factores, genticos o no genticos, en la etiologa del sndrome4,17,20,21. El segundo gen causal ms frecuente del SCdL es el SMC1A que est localizado en el cromosoma Xp11.29. De ste, se conocen 11 mutaciones diferentes que afectan aproximadamente al 5% de los pacientes9-11. La herencia de este gen est ligada al cromosoma X y han sido descritos casos familiares con madres e hijos varones afectados9. En el ao 2007 Deardorff et al., tras revisar una muestra de ms de 100 pacientes NIPBL y SMC1A negativos localiz una mutacin en un nuevo gen, el SMC3 localizado en el cromosoma 10q25, pero la falta de nuevos casos sugiere una incidencia muy baja del mismo10. Sorprende que todas las mutaciones encontradas en los genes SMC1A y SMC3 sean mutaciones puntuales de cambio de aminocido o pequeas deleciones que no afectan al marco de lectura, sto ha llevado a proponer la hiptesis de que las mutaciones ms graves en estos genes podran ser incompatibles con la vida15.

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Actualmente cerca del 50% de pacientes con un fenotipo compatible con SCdL no tienen mutacin en ninguno de los genes conocidos, por lo que se sospecha la existencia de otros genes hasta la fecha no identificados.

cuando exista algn hermano afectado con una mutacin identificada.

SEGUIMIENTO (EVALUACIN) Y TRATAMIENTO DE NIOS CON SCdL (Modificada de Ireland, 20011) Crecimiento y desarrollo

CRITERIOS DIAGNSTICOS Recientemente, Kline ha propuesto un sistema de diagnstico basado en unos criterios clnicos mnimos (Tabla 2)12, en el que un individuo se considera que tiene el SCdL si presenta: 1. Sinofridia (criterio principal de la categora craneofacial) ms tres criterios secundarios de esta categora y ms los criterios necesarios (indicados en Tabla 2) de dos de las categoras de crecimiento, de desarrollo fsico o de comportamiento. 2. Sinofridia (criterio principal de la categora craneofacial), ms tres criterios secundarios de esta categora y ms los criterios necesarios (indicados en Tabla 2) de tres de las otras seis categoras, teniendo en cuenta que una de ellas tiene que ser de la categora de crecimiento, desarrollo fsico o comportamiento.

Evaluacin Peso, longitud/talla, permetro ceflico al nacimiento, y posteriormente cada 6-12 meses durante la infancia. Calcular velocidad de crecimiento. Si es inferior a la normal, buscar causa subyacente (especialmente reflujo gastroesofgico).

Tratamiento/manejo Asegurar una ingesta de caloras adecuada, si es necesario a travs de sonda nasogstrica (SNG) si hay problemas de succin. En caso de reflujo gastroesofgico (RGE) grave con problemas de alimentacin puede ser necesaria una gastrostoma tras la intervencin de funduplicatura.

Desarrollo psicomotor y comportamiento ASESORAMIENTO GENTICO Aunque la herencia del SCdL es dominante, la mayora de los casos son espordicos (99%) debido a la baja probabilidad de reproduccin de los individuos afectados. Los casos familiares de padres sanos parecen explicarse por la existencia de un mosaicismo germinal4,6. Puede ser recomendable el diagnstico prenatal Evaluacin Enviar lo antes posible a un centro con programa de intervencin temprana para identificar las necesidades especficas de educacin especial. Evaluar la audicin con otoemisiones y potenciales evocados auditivos desde el momento

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Tabla 2. Criterios diagnsticos para el Sndrome de Cornelia de Lange (Modificada de Kline et al, 200712).
CATEGORA Craneofacial n CRITERIO PRINCIPAL Sinofridia (cejas finas y arqueadas) CON CRITERIO SECUNDARIO

y 3 de Pestaas largas Nariz pequea y narinas antevertidas Filtrum largo y prominente Puente nasal ancho y deprimido Barbilla pequea y cuadrada Labios finos y comisuras hacia abajo Paladar elevado Diastema

Crecimiento

2de

Desarrollo Comportamiento

1de 2de

Extremidades o o

Neurosensorial/piel 3 de

Otros sistemas

3 de

Peso < del 5 percentil segn la edad Altura o talla < del 5 percentil segn la edad Permetro ceflico por debajo < del 5 percentil segn la edad Retraso del desarrollo o mental Dificultades de aprendizaje Dficit de atencin hiperactividad Comportamiento obsesivo-compulsivo Ansiedad Agresividad Comportamiento autolesivo Timidez extrema Rasgos autistas Defectos de reduccin con ausencia Slo de antebrazos Manos y/o pies pequeos (por debajo del percentil 3) u oligodactilia y 2 de Ninguna de las anteriores y 3 de Clinodactilia 5 dedo Lnea palmar anormal Extensin anormal de codo 1 metacarpiano corto/localizacin proximal de los pulgares Deformidades en los dedos de los pies Sindactilia en el 2 y 3 dedo del pie Escoliosis Pectus excavatum Displasia o dislocacin de cadera Ptosis Malformaciones en el conducto lacrimal o blefaritis Miopa -6,00 D Malformaciones oculares mayores o pigmentacin peripapilar Sordera o prdida de audicin Epilepsia Cutis marmorata Hirsutismo generalizado Mamas y/u ombligo pequeos Malrotacin/malformacin intestinal Hernia diafragmtica Reflujo gastroesofgico Fisura palatina Defectos cardiacos congnitos Micropene Hipospadias Criptorquidismo Malformaciones en el tracto renal o urinario

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del diagnstico. Comprobar la audicin cada 6 meses para detectar posible hipoacusia de conduccin secundaria a otitis media. Investigar lo antes posible cualquier alteracin del comportamiento, buscando una causa mdica, especialmente RGE. Evaluar tempranamente las habilidades comunicativas.

Realizar RX de codos (contractura por subluxacin de cabeza de radio).

Tratamiento/manejo No hay datos que demuestren un beneficio significativo del tratamiento quirrgico para los problemas de extremidades. Audicin Evaluacin Realizar otoemisiones en el recin nacido afectado, seguidas por potenciales evocados auditivos. Comprobar audicin cada 6 meses para detectar hipoacusia de conduccin secundaria a otitis.

Tratamiento/manejo Iniciar logopedia en pacientes con formas leves del sndrome. Iniciar programa de educacin temprana y posteriormente educacin especial tan pronto como sea posible. Introducir lenguaje de signos o tcnicas alternativas para reforzar la capacidad de comunicacin. Tratar con antibitico las otitis medias y, si es necesario, colocar dibolos.

Tratamiento/Manejo Tratar con antibiticos las otitis medias. Colocar, si son necesarias, ayudas auditivas lo antes posible. Considerar la colocacin de dibolos en pacientes con otitis de repeticin.

Tratar inmediatamente cualquier problema mdico que pueda originar alteraciones de comportamiento. Aplicar tcnicas de psicoterapia (modificacin del comportamiento) para los problemas de comportamiento prolongados, preferiblemente realizada por especialistas (psiclogo, psiquiatra o pediatra).

Gastrointestinal Evaluacin Considerar la existencia de reflujo gastroesofgico en pacientes con, estancamiento del crecimiento, anemia, o alteraciones del comportamiento. No realizar estudios de imagen con bario (son de poca ayuda diagnstica). Realizar pHmetra slo en casos estrictamente necesarios en pacientes que puedan tolerarla.

Malformaciones en extremidades Evaluacin Calcular el ndice metacarpo-falngico (radiografa [ex] mano).

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Si se programa un estudio endoscpico bajo anestesia general, realizar un examen completo a nivel oftalmolgico, otorrinolaringolgico y bucodental.

Craneofacial Evaluacin Comprobar el paladar en el momento del diagnstico. Tratamiento/manejo Remitir a ciruga maxilofacial para reparacin quirrgica de fisura palatina o para evaluacin si se sospecha fisura submucosa del paladar. Iniciar logopedia tras la reparacin quirrgica del paladar, especialmente en pacientes con formas leves del sndrome.

Tratamiento/Manejo: Pautar una alimentacin con caldos o purs espesados en pequeas cantidades, manteniendo al paciente en posicin lo ms vertical posible. Tratar con frmacos si fuera necesario: anticidos, bloqueantes de receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones. Tratar quirrgicamente (funduplicatura de Nissen gastrostoma) en los casos graves o que no responden a tratamiento mdico.

Oftalmologa Evaluacin Remitir al oftalmlogo para evaluacin completa durante los primeros 6 meses de vida. Tratamiento/manejo Corregir los defectos de refraccin lo antes posible, ya que las gafas son mal toleradas si no se colocan a edad temprana. Corregir quirrgicamente la ptosis palpebral si impide la visin normal.

Cardiovascular Evaluacin Realizar una evaluacin cardiolgica tras el nacimiento, incluyendo electrocardiograma y ecocardiografa. Tratamiento/manejo Tratar profilcticamente con antibitico todos los pacientes con cardiopata congnita antes y durante cualquier intervencin quirrgica (incluyendo extracciones dentarias) que pueda causar una bacteriemia transitoria con el fin de prevenir endocarditis. Remitir al cardilogo infantil para evaluacin completa y tratamiento (si fuera necesario).

Genitourinario Evaluacin Realizar ecografa renal al realizar el diagnstico. Vigilar el desarrollo puberal para identificar el momento en el que la reproduccin sera posible.

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Tratamiento/manejo Realizar orquidopexia, si es necesaria, antes de los 2 aos de edad, preferiblemente entre los 6 y los 18 meses. Si hubiera hipospadias, repararlo en el mismo tiempo operatorio. Tratar con antibitico y/o ciruga si se producen infecciones urinarias de repeticin secundarias a malformacin renal.

Tratamiento/manejo Utilizar los mismos anticonvulsivantes que en la poblacin general.

AGRADECIMIENTOS Este trabajo ha recibido el apoyo del proyecto del Ministerio Espaol de Salud (Fondo de Investigacin Sanitaria (FIS) (Ref.# PI061343) y la ayuda de la Diputacin General de Aragn (DGA) a los Grupos de Investigacin Consolidados de la Comunidad (Grupo Consolidado B20). M Concepcin Gil disfruta de una beca de Formacin de Personal Investigador de la DGA (B120/2006).

Neurolgico Evaluacin Remitir al neurlogo infantil si se producen convulsiones, ya que es importante delinear el tipo y potencial frecuencia de los episodios.

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