UNIVERSIDAD

AUTONOMA DE BAJA
CALIFORNIA
INMUNOLOGIA
Dr. Efraín Patiño Mandujano

ACTIVACION DEL SISTEMA

DEL COMPLEMENTO POR
LAS 3 VIAS

JAVIER DOMINGUEZ BERNAL

285895
 INTRODUCCION

El sistema de complemento está constituido por moléculas implicadas

principalmente en la defensa frente a infecciones y células tumorales. Parte de
los factores del complemento potencian la inflamación y la fagocitosis y actúan
produciendo la lisis de células y microorganismos. El complemento es
especialmente importante frente a gérmenes gram negativos que pueden ser
directamente lisados por anticuerpos y complemento.

La mayor parte de los factores del complemento son proteínas plasmáticas y

una pequeña proporción de ellos son proteínas de membrana. Muchos de los
componentes del complemento (C2, C3, C4, C6, C7, C8, Factor B y Factor I)
son polimórficos, es decir que existen diferentes formas alélicas que se
expresan con distintas frecuencias en poblaciones o razas.

El hepatocito es el principal productor de factores del complemento. No

obstante, por ejemplo los componentes de C1 son sintetizados por las células
epiteliales del intestino y del sistema genito-urinario y los adipocitos sintetizan
factor D.

Se ha observado que los macrófagos activados producen algunos factores del

complemento; sin embargo, esto solo tiene importancia, en el foco inflamatorio.
 ACTIVACION DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO POR LA VIA:

CLASICA

Se inicia tras la unión Ag-Ac y siempre que el

anticuerpo que participe en ello sea del tipo IgM o
IgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3.

Los anticuerpos solubles o libres no activan el

complemento, solo se activa este sistema cuando
se forman complejos antígeno-anticuerpo (Ag-
Ac). En el caso de la IgG, que es una
Inmunoglobulina monomérica, se necesitan al
menos dos complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones Fc de la IgG
unan y activen el factor C1.

En el caso de la IgM, al ser una

molécula pentamérica, solo es necesario
un complejo Ag-Ac.

La unión de la Inmunoglobulina al
antígeno, induce un cambio
conformacional en los dominios de la
región Fc que permite la unión del factor
C1.
 ACTIVADORES DEL COMPLEMENTO EN LA VIA CLASICA
 Complejos antígeno-anticuerpos: IgM e IgG
 Lectina de enlace con la manosa (MBL)
 Proteina C reactiva, heparina, acidos nucleicos.
 Plasmina, tripsina, calicreina

1. C1 se activa cuando se une a un complejo antígeno- anticuerpo en

donde el anticuerpo puede ser de la clase IgG o IgM.

2. El C1 activado luego divide a C2 en C2a y C2b y también divide a C4 en

C4a y C4b

3. C2b y C4b se combinan para formar una proteasa llamada C3

convertasa cuya función es dividir a C3 en C3a y C3b.
 VIA ALTERNA

1. Pequeñas cantidades de C3a y C3b están formándose constantemente

desde C3, pero sin activación, y son pronto destruidos.

2. La C3b reacciona con las proteínas factor B, factor D y la properdina

para formar un complejo llamado C3 convertasa, el cual divide a C3 en
C3a y C3b.

3. C3b reacciona con otros componentes del complemento para formar C3

convertasa, la cual forma más C3a y C3b

4. C3b se une a las superficies de los microorganismos, mientras que los

fagocitos tienen un sitio de unión para C3b.

5. C3b se une a la convertasa C3 formando C3bBbC3b, llamada

Convertasa C5 de la Via Alternativa.

VIA DE LA LECTINA

1. Se activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos.

2. Se lleva a cabo la activación por medio de una MBP, que detecta
residuos de este azúcar en la superficie bacteriana.
3. MASP1 y MASP2 son similares a C1r y C1s estructural y
funcionalmente y actuan sobre C4 hidrolizandola en C4a y C4b.
4. La proteasa activada escinde a C2 formando C2a y C2b; C2b se une a
C4b formando C4bC2b llamada Convertasa C3 de la Via de la Lectina.

5. La Convertasa C3 hidroliza a C3 formando C3a y C3b; C3b se une a la

convertasa C3 y genera C4bC2bC3b llamada Convertasa C5 de la Via
de la Lectina.
 MAPA CONCEPTUAL

By: power point

El complemento tiene 3 funciones principales: la primera función es

producir la lisis de bacterias, virus recubiertos y células, la segunda es
actuar como opsonina para favorecer la fagocitosis de bacterias virus y
hongos.

Este proceso incluye recubrir el patógeno con componentes de

complemento como el C3b, que pueden ser reconocidos por el fagocito
mediante receptores específicos para dicho componente.

La tercera función es la generación de fragmentos peptidicos que regulan

la respuesta inflamatoria e inmunitaria.
 DEFICIENCIAS EN EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Las deficiencias congénitas de los componentes individuales de la vía clásica

y alternativa del sistema del complemento, dan lugar a un conjunto de
enfermedades de frecuencia relativamente baja.

Las personas con deficiencias en estas funciones muestran una susceptibilidad

elevada a las infecciones piógenas recurrentes por microorganismos que
habitualmente son eliminados por fagocitosis y, en algunos casos, se asocian
con enfermedades autoinmunes.

Cuando las deficiencias del complemento comprometen la formación del

complejo de ataque a la membrana, asociado con la lisis de las bacterias
fuera de los fagocitos, los pacientes también tienen aumentado el riesgo de
infectarse con Neisseria.

Las deficiencias de los componentes del sistema del complemento forman un

conjunto de enfermedades congénitas que se presentan en una frecuencia
relativamente baja (2 %) y aparecen en distintas edades.

Los trastornos presentes en muchas de las proteínas del complemento,

generalmente son atribuibles a:

 Genes mutados espontáneamente o heredados, que pueden dar lugar a

patrones anormales de la activación del complemento.

Las deficiencias de las vías de activación del sistema de complemento se

clasifican en:

1. Deficiencias de componentes de la vía clásica:

a) Deficiencia del componente C1.

b) Deficiencia del componente C2.
c) Deficiencia del componente C4.

2. Deficiencias de componentes de la vía alternativa:

a) Deficiencia del factor D.

b) Deficiencia de properdina.

3. Deficiencia de C3.
4. Deficiencias de componentes del complejo de ataque a la membrana
(MAC):

a) Deficiencia del componente C5.

b) Deficiencia del componente C6.
c) Deficiencia del componente C7.
d) Deficiencia del componente C8.
e) Deficiencia del componente C9.

Deficiencias de componentes de la vía clásica.

Los pacientes que presentan trastornos congénitos de los componentes C1, C2

ó C4 no pueden activar la vía clásica del complemento; sin embargo,
conservan la capacidad para activar la vía alternativa y por consiguiente, el
sistema del complemento puede participar en la defensa contra algunas
infecciones, particularmente las causadas por microorganismos
gramnegativos.

La deficiencia de estos componentes de la vía

clásica produce regularmente manifestaciones
autoinmunes como el lupus eritematoso
sistémico (LES).

a) Deficiencia del componente C1:

La deficiencia del primer componente de la vía clásica de activación del

complemento es de herencia autosómica recesiva y es el resultado de la
ausencia o disminución de los niveles de uno o más de los componentes que
forman parte de C1.

La deficiencia selectiva y completa de C1s se caracteriza por la ausencia de la

actividad de CH50 y la actividad funcional de C1 se presenta por debajo del 10
%. Los niveles de C1s se encuentran sumamente bajos, mientras que los
niveles de C1r y C1q permanecen normales.

Las deficiencias congénitas de C1q son raras y pueden tener 2 formas de

presentación:

1.- No se produce la molécula y en otros

2.- Ocurre la síntesis de una proteína defectuosa

Una delación homocigótica de 4 pares de bases en el exón 10 que codifica

para el componente C1s, produce la deficiencia selectiva de dicho componente.
Por el método de reacción en cadena de la polimerasa, se observó una
mutación sin sentido en el exón 10 que provoca la formación de un codon de
parada, la que caracteriza a esta deficiencia.

La deficiencia del componente C1q se debe a mutaciones de cualquiera de los

3 genes que codifican para las cadenas que conforman este componente.
Estas mutaciones puntuales conducen a la formación de codones de parada,
cambios de bases y a un aumento de aminoácidos. Sin embargo, la principal
mutación que caracteriza a esta deficiencia es la formación de un codón de
parada en el exón 2 en el gen que codifica para la cadena A de C1q, y en todos
los pacientes deficientes de C1q se han identificado 2 mutaciones silentes: una
en la posición de glicina 70 y otra en prolina 14 del mismo gen.

En cualquiera de los 2 casos existe una predisposición a presentar

enfermedades causadas por el depósito de complejos antígeno-anticuerpo.
Además, algunos autores plantean que muchas variaciones sutiles en la
expresión de C1q puede constituir un factor de riesgo para el lupus eritematoso
cutáneo y para LES.

En la deficiencia de C1r/C1s, aunque existe una disminución de la actividad de

CH50, los niveles de los componentes C2, C3, y C4 de la vía clásica se
mantienen normales.

Esta deficiencia se asocia con síndrome de lupus, infecciones piógenas y

con shock séptico que puede ser fatal para el paciente.

b) Deficiencia del componente C2

Es la deficiencia del sistema del complemento más común, que tiene una
incidencia de 1:10 000 individuos y sus manifestaciones aparecen
tempranamente dentro de los primeros años de la vida.

Se conocen 2 formas de esta deficiencia:

Homocigótica, con una prevalencia que ha sido calculada en 1 caso por

cada 10 000 a 40 000 personas;
Heterocigótica, que se puede encontrar en el 12 % de la población.
Este desorden se presenta tanto de forma autosómica dominante, como
recesiva.

Se han reconocido 2 tipos de deficiencias, cada uno en el contexto de los

haplotipos del sistema principal de histocompatibilidad (SPH).

El tipo I, se caracteriza por una deleción que induce la formación de un

codon de parada prematuro que produce una ausencia de la síntesis de
la proteína
El tipo II, se caracteriza por una mutación de sentido erróneo que
provoca un bloqueo en la secreción de dicho componente. Estos
pacientes, a pesar de carecer de la actividad de la vía clásica, pueden
presentar alguna actividad de opsonización compleja por la acción de la
vía alternativa.
Aproximadamente el 50 % de los pacientes con esta deficiencia son
asintomáticos. No obstante, se ha descrito la asociación con enfermedades
autoinmunes como el LES que aparece en más del 50% de estos enfermos; o
infecciones piógenas recurrentes, particularmente debido a bacterias
encapsuladas como: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo
B y Neisseria meningitidis.

La infección es el modo más común de presentación de esta enfermedad

en niños. Esta deficiencia se asocia también con artritis, ateroesclerosis e
infecciones en el tracto respiratorio, y la meningitis es la complicación más
severa de la enfermedad

c) Deficiencia del componente C4:

El C4 es un componente no enzimático del sistema del complemento que

participa en el paso inicial de activación de la vía clásica y su expresión está
determinada por 2 pares de alotipos: C4A y C4B.

Las deficiencias en los alotipos de C4 han sido asociadas con varias

enfermedades. Las deficiencias de C4A y C4B, aunque raras en la
población humana, constituyen uno de los factores genéticos más fuertes
que favorecen el desarrollo de LES. Algunos estudios han revelado que la
deficiencia homocigótica y heterocigótica del componente C4A está presente
entre el 40 y 60 % de los pacientes con LES.

La deficiencia de C4 ha sido asociada con LES y glomerulonefritis, además

de infecciones por Mycobacterium leprae.

Otras enfermedades asociadas con esta deficiencia son:

Esclerosis sistémica,
Hiperplasia suprarrenal congénita con genotipo DR5,
Diabetes mellitus tipo I
Tiroiditis.

La notable diversidad genética de C4A y C4B promueve el intercambio de

información genética, probablemente para crear y mantener las variaciones
cuantitativas y cualitativas de ambas.

2. Deficiencias de los componentes de la vía alternativa.

a) Deficiencia del factor D

La deficiencia del factor D es de herencia autosómica recesiva.

Los pacientes con esta deficiencia presentan una elevada susceptibilidad a

padecer de infecciones causadas por Neumococcus, Haemophilus y
Staphilococcus, así como infecciones severas con Neisseria meningitidis .
Estos pacientes presentan una capacidad disminuida para opsonizar
determinados microorganismos como Escherichia coli y
Neisseria meningitidis que serán fagocitados posteriormente por los
neutrófilos, que forman parte de la respuesta inmune innata.

b) Deficiencia de properdina

La properdina es una de las proteínas reguladoras de la vía alternativa del

sistema del complemento liberada por los monocitos.

La deficiencia de esta proteína es de herencia recesiva ligada al cromosoma X

y altamente heterogénea.

Se han identificado 3 fenotipos:

Tipo I, caracterizado por la deficiencia completa de la proteína

Tipo II, cuya deficiencia es incompleta, ya que la concentración de la
properdina se encuentra en niveles sumamente bajos
Tipo III, que se caracteriza por un trastorno de la función reguladora de
la proteína.

Estos 3 fenotipos se asocian con una susceptibilidad aumentada a las

infecciones por neisserias, principalmente aquella que provoca enfermedades
meningocóccicas.

La deficiencia de properdina se caracteriza molecularmente, por mutaciones en

el gen 11 localizado en el brazo corto del cromosoma X.

3. Deficiencia de C3

EL componente C3 del sistema del complemento es una glicoproteína

multifuncional que actúa recíprocamente con diversas proteínas del suero, con
receptores de superficies celulares y con proteínas reguladoras asociadas a
membrana.

La deficiencia de este componente da lugar a manifestaciones clínicas

más severas y refleja su importante papel en la activación del C5 y en la
formación del MAC.

En los pacientes con esta inmunodeficiencia, el tercer componente puede estar

ausente o solamente disminuido. La gravedad de esta enfermedad depende del
grado en que se encuentre comprometida la síntesis de C3.

Los pacientes con una deficiencia congénita de C3, cuya herencia es

autosómica recesiva, presentan infecciones recurrentes similares a las que
tienen los niños con hipogammaglobulinemia. Son frecuentes en estos
enfermos las enfermedades causadas por depósitos de inmunocomplejos,
entre las que se encuentran el LES y la glomerulonefritis.
 4. Deficiencias de los componentes del MAC

a) Deficiencia del componente C5:

La deficiencia del componente C5 es un desorden hereditario cuya herencia es

autosómica recesiva.

En algunos pacientes se ha descrito la deficiencia combinada de los

componentes del complemento C4 y C5.

Esta deficiencia se caracteriza por la presencia recurrente de meningitis

meningocócica y por una elevada susceptibilidad a infecciones
gonocócicas diseminadas.

Algunos pacientes son asíntomáticos.

La meningitis meningocócica en los pacientes con esta deficiencia se
desarrolla generalmente en etapas de la adolescencia o principios de la
adultez.
Algunos pacientes presentan además otras manifestaciones como
poliartritis y fiebre reumática.
La deficiencia de este componente provoca la pérdida de la quimiotaxis
y de la actividad bactericida del suero.
La deficiencia de C5 es causada por diferentes defectos moleculares
que ocurren al nivel del gen que codifica para esta proteína.

b) Deficiencia del componente C6

La deficiencia del componente C6 es un desorden de patogénesis

heterogénea.

Está frecuentemente asociada con infecciones severas recurrentes causadas

por neiserias, sobre todo Neisseria meningitidis.

Esta deficiencia se debe molecularmente a mutaciones en el gen que codifica

para C6, el cual está compuesto por 17 exones. Se han detectado aberraciones
en el exón 2 y 12. Ambas mutaciones provocan cambios conformacionales y la
terminación prematura del polipéptido C6.

c) Deficiencia del componente C7

La deficiencia de C7 es un desorden autosómico recesivo.

La patogénesis de esta deficiencia es heterogénea, la cual está frecuentemente

asociada con infecciones bacterianas recurrentes, sobre todo, porNeisseria
meningitidis .

Molecularmente se caracteriza por mutaciones homocigóticas en el gen que

codifica para C7 ubicado en el cromosoma 5 y su tamaño es de
aproximadamente 18kpb de longitud. Se han detectado mutaciones en los
exones 15 y 16 que provocan la formación de un codon de parada prematuro.
También se presentan mutaciones homocigóticas de sentido erróneo localizado
en el exón 9. Por otro lado, existen alelos silenciosos que caracterizan a la
condición de portador de dicha enfermedad.

d) Deficiencia del componente C8

El componente C8 es una proteína compuesta por 3 cadenas (a, b y g), que

son codificadas por 3 genes diferentes: C8A, C8B y C8G, respectivamente.

La deficiencia del componente C8 es un trastorno heredable de forma

autosómica dominante.

Constituye el segundo defecto primario del sistema complemento que se

presenta con mayor frecuencia. Los pacientes con deficiencia de este
componente son generalmente susceptibles a padecer infecciones neiseriales
recurrentes y severas, sobre todo la meningitis causada por Neisseria
meningitidis . Algunos de estos pacientes se han complicado con LES.

La deficiencia de C8 molecularmente se debe a la ausencia de una de las 3

cadenas que componen la molécula, las cuales se encuentran codificadas en 2
cromosomas separados. Los genes C8A y C8B están estrechamente unidos y
se localizan en el brazo corto del cromosoma 1, mientras que el gen C8G se
ubica en el brazo largo del cromosoma 9. Existe una deficiencia de las cadenas
a y g de C8, cuya patogénesis es causada solo por defectos moleculares
heterogéneos en el gen que codifica para la cadena a de C8. 25 La deficiencia
de la cadena b es causada por una mutación de cambio de base en el exón 9
que induce la formación de un codon de parada prematuro.

e) Deficiencia del componente C9

La deficiencia de este componente es de herencia autosómica dominante.

La deficiencia aislada de este componente cursa en muchos casos

asintomática, lo que indica que la lisis mediada por el MAC no requiere de
este último componente o este no es indispensable para que se lleve a
cabo la lisis bacteriana.

Esta inmunodeficiencia constituye uno de los desórdenes genéticos más

comunes en Japón con una incidencia de 1:1000 individuos. La incapacidad
para sintetizar C9 casi no representa un riesgo y solamente se ha descrito una
susceptibilidad discreta a los meningococos.

El defecto puede representar, más bien, una ventaja, porque reduce el riesgo
de padecer esclerosis múltiple, ya que el MAC está involucrado en la patogenia
de las lesiones presentes en los pacientes con esta enfermedad.
 BIBLIOGRAFIA
http://www.uco.es/grupos/inmunologia-
molecular/inmunologia/tema13/etexto13.htm#4_Cl%C3%A1sica

http://www.ehu.es/~oivmoral/IOtema7.html

Martha García García. Vicente Rosas L. inmunología básica para

estudiantes de medicina. Instituto Politécnico Nacional

http://www.aathi.com.ar/pdfs/sistema_de_complemento.pdf