Antimikotici

Doc. dr Aleksandra Novakovi

Gljivine infekcije dele se: 1. na osnovu anatomske lokacije: - mukokutane i sistemske (duboke), na osnovu epidemiologije: - endemske i oportunistike.

2.

Mukokutane gljivine infekcije:

dermatofitoze i kandidijaze.

Dermatofitoze

Dermatofiti su gljivice koje napadaju samo povrno keratinizovano tkivo, kou, kosu i nokte. Obuhvataju lanove roda Trychophyton, Microsporum i Epidermophyton.

Najea dermatofitoza je tinea pedis (infekcija stopala) Infekcije noktiju (tinea unguium ili onihomikoze) Infekcija prepona i glutealne brazde (tinea cruris) Dermatofitna infekcija kapilicijuma (tinea capitis) Tinea corporis ili infekcija koe nepokrivene dlakama

Kandidijaza
Candida albicans je najei uzronik kandidijaze kod ljudi. Candida uobiajeno nalazi u GIT-u (ukljuujui usta i farinks), enskom genitalnom traktu, kao i na koi. Do infekcije, tj. prekomernog razmnoavanja Candide, dolazi kada se poremeti imunoloka ravnotea, kao i pod uticajem nekih spoljanjih faktora. Najei predisponirajui faktori su iroka primena antibiotika, dijabetes melitus, oralni kontraceptivi i elijska imunodeficijencija.

KLINIKE KANDIDIJAZE:

MANIFESTACIJE

MUKOKUTANE

orofaringealna kandidijaza ezofagusna kandidijaza vulvovaginalna kandidijaza kutana kandidijaza

Sistemske gljivine infekcije

Kandidijaza Histoplazmoza Blastomikoza Kokcidiodomikoza Kriptokokoza Aspergiloza

Struktura elijskog zida i elijske membrane gljivica

elijska

Ciljna mesta delovanja antimikotika

elijska membrana

elijski zid

Antimikotici koji deluju na nivou elijske membrane:

elijska membrana

(lokalna primena)

Alilamini
- Terbinafin

(lokalna primena)

Polieni (amfotericin B i nistatin)

Mehanizam delovanja poliena: Vezuju se za sterole (ergosterol) elijske membrane i remete njenu permeabilnost i transportne funkcije membrane, to dovodi do propadanja gljivine elije. Stvaraju pore ili transmembranske kanale i curenje elektrolita.

Mehanizam delovanja poliena

Amphotericin B Ergosterol Phospholipid Water Lipid OH OH OH HO HO HO H O O C H 2 N

PORE
O OH HO C H 2 N H O H O

HO

OH HO OH HO HO

OH Lipid Water

O H

O H

C N H 2 O

OH

HO

C N O H 2 OH

O H

Amfotericin B
Amfotericin B je prvi antigljivini lek, otkriven pre 50 godina. Produkt fermentacije gljive Streptomyces nodusus polienski makrolidni antibiotik. irok spektar dejstva (Candida, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Aspergillus..). Primenjuje se u vidu intravenske infuzije i intratekalno (meningitis uzrokovan Coccidioides).

Klasini amfotericin B ozbiljni neeljeni efekti. Manje toksini preparati: Amfotericin B u kompleksu sa lipidima Amfotericin B inkapsuliran u lipozome. Lokalna primena Primena u obliku losiona, krema ili masti (kutana kandidijaza).

Neeljeni efekti amfotericina B

Nefrotoksinost (najei i najtei neeljeni efekt) Hipokalijemija (esta), hipomagnezijemija Poremeena funkcija jetre Trombocitopenija Nakon injekcije drhtavica, glavobolja, poviena temperatura Neurotoksinost (gubitak sluha, konvulzije, periferna neuropatija) intratekalna primena (aplikacija u subarahnoidni prostor ispunjen cerebrospinalnom tenou, nalazi se izmeu meke i pauinaste modanice). Lokalna primena: ospe po koi.

Nistatin

Polienski antimikotik strukturno slian amfotericinu B. Suvie toksian za sistemsku parenteralnu primenu, a posle oralne primene se ne resorbuje. Lokalna primena kod lokalnih prouzrokovanih Candidom. gljivinih infekcija

Azoli
Azoli obuhvataju dve grupe antimikotika: imidazole i triazole (imaju isti mehanizam delovanja i isti spektar antimikotikog dejstva, a razlika je u tome, to se sistemski triazoli metaboliu mnogo sporije i imaju manji efekt na sintezu humanih sterola u poreenju sa imidazolima).

Imidazoli: ketokonazol (sistemsko delovanje), klotrimazol, mikonazol, ekonazol, butokonazol, oksikonazol, sertakonazol i sulkonazol (lokalno delovanje), Triazoli: itrakonazol, flukonazol, vorikonazol (sistemsko delovanje) i terkonazol (lokalno delovanje). i posakonazol

10

Mehanizam delovanja azola

Inhibiraju gljivini enzim citohrom P450, lanozin 14-steroldemetilazu, koji vri konverziju lanosterola u ergosterol. Bez membrana funkciju. ergosterola gubi svoju

Spektar dejstva (Candida, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cocciioides immitis, Cryptococcus neoformans). Aspergillus vrste umereno osetljive na dejstvo azola.

11

Neeljeni efekti azola:

Glavni neeljeni efekt je hepatotoksinost. Git tegobe, svrab Ketokonazol ima izraen afinitet za citohrom P450 izoenzime oveka, tako da moe da smanji sintezu steroidnih hormona (ginekomastija, oligospermija, neregularnost m. ciklusa) ili da smanji metabolizam drugih lekova u jetri (ciklosporin, antihistaminici (astemizol i terfenadin)). (danas gotovo potpuno zamenjen itrakonazolom).

12

Mehanizmi rezistencije na azole

mesta

leka

Alilamini (terbinafin, naftifin)

Terbinafin je veoma efikasan u terapiji dermatofitoza. Inhibira skvalen-epoksidazu (nagomilavanje skvalena koji je toksian) i tako inhibira sintezu ergosterola. Oralna primena (onihomikoze), lokalno u obliku krema. Neeljena dejstva su blaga i obino se spontano povlae. Obino se javljaju gastrointestinalne tegobe, ospa, svrab, glavobolja i vrtoglavica.

13

Antimikotici koji deluju na sintezu DNK

elijska membrana

Alilamini

elijski zid
Ehinokandini

Flucitozin
Sintetski antimikotik koji se primenjuje oralno. Aktivan protiv Cryptococcus neoformans i nekih Candida vrsta. Ukoliko se primeni kao monoterapija, mogu razvoj rezistencije (kod tekih infekcija npr. kriptokokni meningitis kombinuje se sa amfotericinom B).

14

Mehanizam dejstva

U gljivinim elijama konvertuje se u 5-fluorouracil, koji inhibira timidilat sintetazu a time i sintezu DNK.
Flucytosine (5-Fluorocytosine NH 2 N O N H F cytidine deaminase O N N H )

OH F

Flucytosine

5-Fluorouracil

Neeljena dejstva

Gastrointestinalne tegobe, trombocitopenija, alopecija.

anemija,

neutropenija,

15

Grizeofulvin
Aktivan samo protiv dermatofita: Epidermophyton i Trichophyton. Oralna primena. Vezuje se za mikrotubule, inhibira elijsku deobu. Nakon resorpcije, vezuje se za keratin u novostvorenim delovima koe, titei je od nove infekcije. Neeljena dejstva: alergijske reakcije.. glavobolja, vrtoglavica, zamor, Microsporum,

Danas, uglavnom zamenjen novim efekasnijim lekovima (itrakonazol, terbinafin).

Antimikotici koji deluju na nivou elijskog zida

elijska membrana

Alilamini

elijski zid
Ehinokandini

16

Ehinokandini (kaspofugin, mikafungin, anidulafungin)

Deluju protiv Candida Aspergillus vrsta. Primenjuje se i.v. Dobro se podnosi. i

17