Curso de Medicina

Coagulao e Hemostasia

Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Objetivos da aula de hoje: Hemostasia Primria e Secundria

 essencial que a coagulao do sangue seja inibida, para impedir a formao de trombos:

Procedimentos cirrgicos, Tratamentos especficos Tratamantos adjuvantes

coagulao

O sangue permanece na forma lquida enquanto estiver em contato com as superfcies internas:

Corao (endocrdio)

Vasos sanguneos (endotlio),

coagulao

Equilbrio fsico-qumico complexo:

Foras que favorecem a coagulao

Foras que favorecem a anticoagulao (ou a dissoluo dos cogulos formados).

Coagulao e hemostasia

Hemostasia Processo para controlar a perda sangnea (ex: vaso lesado) e Controle para manter o sangue circulante em seu estado fluido, sem a formao de cogulos ou trombos (exceto nos mecanismos de defesa contra hemorragia)

coagulao

3 principais mecanismos da formao e dissoluo do cogulo so: a coagulao do plasma, a formao do tampo plaquetrio e a dissoluo ou lise da fibrina que forma o cogulo (fibrinlise)

coagulao

Superfcies no revestidas pelo endotlio

Converso do fibrinognio

Complexo de protenas insolveis = fibrina

Fibrina = matriz do cogulo = etapa final dos fenmenos da coagulao

Sangue

Conceitos Bsicos
Hemostasia - Adeso e ativao plaquetria - Formao de Fibrina Trombose - Trombose venosa (estase sangunea) - Trombose arterial (aterosclerose)

Estgios da Hemostasia

Trombognesis Coagulao Sangunea Regulao da Coagulao Fibrinlise

Componentes do sistema hemosttico:

plaquetas, vasos, protenas da coagulao do sangue, anticoagulantes naturais, sistema de fibrinlise.

Mecanismos da hemostasia: 1) Espasmo vascular 2) Formao de tampo plaquetrio 3) Formao de cogulo sanguneo 4) Crescimento de tecido fibroso 5) Fibrinlise

Trombognese

Injria no vaso sanguneo (vasoespasmo) Plaquetas - Adeso e agregao plaquetria - Liberao de TXA2, 5 HT e ADP - Induo da coagulao e vasoconstrio Prostaciclina (PGI2) - inibe a trombognese

Conceitos Bsicos

Hemostasia Primria e Secundria:

Conceitos Bsicos

Hemostasia Primria endotlio e plaquetas Hemostasia Secundria coagulao, inibio da coagulao e fibrinlise

Trombognesis Injria no vaso sanguneo (vasoespasmo) Plaquetas - Adeso e agregao plaquetria - Liberao de TXA2, 5 HT e ADP - Induo da coagulao e vasoconstrio Prostaciclina (PGI2) - inibe a trombognesis

Trombognesis e a participao das plaquetas

Produo de Trombina
- Liberao de ADP das plaquetas - Induo da agregao plaquetria Plaquetas - Perdem suas membranas - Formam uma massa gelatinosa (metamorfose viscosa) Nas artrias - trombo (branco) Nas veias - trombo (vermelho)

Conceitos Bsicos
Hemostasia Primria : Vaso lesado exposio de fatores que promovem adeso das plaquetas Liberao de substncias que : * promovem agregao plaquetria * diminuem permeabilidade vascular * aumentam o tnus da rede vascular * ativam o mecanismo da coagulao

Conceitos Bsicos
Hemostasia Primria:
1- Vasoconstrio: contrao do vaso lesado se contrai. 2- Adeso: as plaquetas se aderem ao endotlio vascular. Essa aderncia acontece com uma ligao entre a glicoprotena IB/IIIA na superfcie das plaquetas e colgeno exposto durante a leso do endotlio.
Fator de von Willebrand.

Conceitos Bsicos
Hemostasia Primria:
1- Vasoconstrio: contrao do vaso lesado se contrai. O que pode levar a esta vasosonstrio?? - Reflexos de dor (neuronal) contrao (como?) - Contrao miognica local (leso direta): - Vasos de pequeno calibre principalmente plaquetas (TXA2) - A m a g n i t u d e d o t r a u m a t i s m o vasopespasmo.portanto: uma vaso cortado sangra mais do que o vaso espremido.

Conceitos Bsicos
Hemostasia Primria:
1- Vasoconstrio: contrao do vaso lesado se contrai. Resumo dos Mecanismos Reflexos nervosos Espasmo miognico Fatores Humorais locais Plaquestas (trombestenina, actina e miosina, .fatores de crescimento plasia e trofia cel. endotelial, MLV e fibroblastos importante para o reparo e contrao.

Conceitos Bsicos
Hemostasia Primria:
1- Vasoconstrio: contrao do vaso lesado se contrai. 2- Adeso: as plaquetas se aderem ao endotlio vascular. Essa aderncia acontece com uma ligao entre a glicoprotena IB/IIIA na superfcie das plaquetas e colgeno exposto durante a leso do endotlio.
Fator de von Willebrand.

Conceitos Bsicos
Hemostasia Primria:
O que esse tal fator de von Willebrand ?

- protena transportadora do fator VIII - sintetizado nas clulas endoteliais (sub-endoteliais) e dos sinusides hepticos

FUNO= facilitar a formao do cogulo - armazenados em estruturas = corpos de Weibel-Palade inicial

- plaquetas tambm produzem armazenados em grnulos citoplasmticos

Conceitos Bsicos
Hemostasia Primria: 1- Vasoconstrio: contrao do vaso lesado se contrai. 2- Adeso: as plaquetas se aderem ao endotlio vascular = Ligao entre a glicoprotena IB/IIIA na superfcie das plaquetas e colgeno exposto durante a leso do endotlio. A aderncia leva a ativao plaquetria.

3- Ativao Plaquetria: mudana de forma e liberao de contedos dos seus grnulos no plasma: produtos de oxidao do cido aracdnico pela via cicloxigenase (PGH2 e seu produto, o tromboxano), ADP, fator de ativao plaquetria (PAF).

Conceitos Bsicos
Hemostasia Primria: 1- Vasoconstrio: contrao do vaso lesado se contrai. 2 -Adeso: as plaquetas se aderem ao endotlio vascular = Ligao entre a glicoprotena IB/IIIA na superfcie das plaquetas e colgeno exposto durante a leso do endotlio. 3- Ativao Plaquetria: mudana de forma e liberao de contedos dos seus grnulos no plasma: produtos de oxidao do cido aracdnico pela via COX (PGH2 e seu produto, o tromboxane), ADP, fator de ativao plaquetria (PAF). 4 -Agregao plaquetria: as plaquetas se agregam uma s outras, formando o chamado "trombo branco

Endotlio Lesado

Esquema A

Agregao

Adeso Clula endotelial com disfunes Plaqueta

Plaqueta ativada Fator de von Willebrandt Fibrinognio

Processo de gerao de trombose = trombognesis

Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Esquema B

Megacaricito

O que pode iniciar o processo de agregao plaquetria: Ativao -Colgeno -ADP -Trombina -Tromboxano- A2 -Serotonina

Plaqueta
Plaqueta ativada

(Glicoprotena IIB/IIIA)

Fibrinognio
Ligaes que o fibrinognio pode fazer: impossvel possvel

Agregao plaquetria (GP IIB/IIIA)

Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

cido araquidnico

Trombina Hirudina Argatrobam

Serotonina

PAF (fator de agregao plaquetria)

AAS

Tromboxano A2

Abciximabe Tirofibam Eptifibatide

GP IIB/IIIA (sem afinidade pelo fibrinognio)

GP IIB/IIIA (com afinidade pelo fibrinognio)

Dipiridamol

Ticlopidina, Clopidogrel

Inativo

Ativo
Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Plaquetas

http://www.geocities.ws/famadas2003/disturbios-funcionais-plaquetarios.html

Plaquetas
Interao miosina e actina, promove, por contrao, a c o m p r e s s o d o s constituintes do citosol plaquetrio, inclusive dos corpos densos e grnulos alfa = secreo de substncias.
A actina e a miosina tambm promovem a mudana de forma das plaquetas. A DAG ativa PKC = fosforilao de diversos substratos, inclusive da P47, que contribuem para a secreo plaquetria.
http://www.geocities.ws/famadas2003/disturbios-funcionais-plaquetarios.html

Definio de cascata de coagulao

A cascata da coagulao essencialmente uma srie de converses enzimticas tornando as proenzimas inativas em enzimas ativadas e culminando na formao da trombina.

Cascata de Coagulao
Via Intrnseca = via de contato os componentes da coagulao esto no sangue Via extrnseca = in vivo alguns componentes encontram-se fora do sangue

Cascata de Coagulao
separao (extrnseca e intrinseca) atualmente entendida como inadequada do ponto de vista de fisiologia da coagulao, tendo em vista que a diviso no ocorre in vivo

Franco, R.F., Medicina, RibeiroPreto, HEMOSTASIA E TROMBOSE, 34: 229-237, jul./dez. 2001

Cascata de Coagulao
Intrnseca e Extrnseca

Sistema pr-coagulante: - Via extrnseca - fator iniciador -Via intrnseca - fator perpetuador

Cascata da Coagulao
Via Extrnseca
DANO TECIDUAL

1-2 % VIIa plasma VII VIIa

VIIa + Co-fator (fator tecidual ou tromboplastina ou fator III) + diretamente o fator X

Cascata da Coagulao
Via Intrnseca
X Xa VII a

Via Extrnseca
IX IXa

VIII a +FT + Ca trombina VIII

Cascata da Coagulao
Na via intrnseca, ativao do fator XII ocorre quando o sangue entra em contato com uma superfcie, contendo cargas eltricas negativas

Via Intrnseca

Via Extrnseca

Sistemas Pr-coagulantes
Mecanismos hemostticos, fisiologicamente relevantes esto associados a complexos enzimticos pr-coagulantes: serinoproteases dependentes de vitamina K (fatores II, VII, IX e X) associadas a cofatores (V e VIII) Todos localizados em uma superfcie de membrana contendo fosfolipdeos

Vitamina K e coagulao

Via Intrnseca

Cascata da Coagulao
Via Extrnseca

plaquetas

Leso/injria/ defeito endotelial

Fator de coagulao

Tromboquinase tecidual

Fosfolpides
Ruptura Vascular Fibrina

Quelantes de Ca2+ Citrato EDTA Oxalato Inibio da coagulao por remoo de Ca2+

Ativao da coagulao

Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

Sistemas Pr-coagulantes

Queratincitos, epitlio do trato resp., TGI, crebro, musc. cardaco e glomrulos renais.

Endotlio lesado; endotoxinas e citocinas (TNF- e IL-1)

fibrinognio protrombina
trombina

ativadores plasminogenio plasmina

fibrina

estabiliza o cogulo de fibrina

antiplasmina

Produtos da degradao da fibrina

Adeso, ativao e agregao da plaquetas

+ Exposio PL cidos

Via in vivo (fator tecidual e VIIa) + +

Fatores da via de contato (XII e XI)

Secreo e sintese de mediadores (ADP, TXA2, PAF) + +

Xa

Trombina

II

Agregao adicional de plaquetas

Fibrinognio

Fibrina

Reaes Plaquetrias

Trombo

Coagulao Sangunea
Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

http://www.diagnosticobucal.com.br/trabalhos/esquema_proc-coag.gif

Via Extrnseca

http://www.diagnosticobucal.com.br/trabalhos/esquema_proc-coag.gif

XIIa pr-calicrena em calicrena

cofator no enzimtico

Fator XII = fator de Hageman Co-fator= cinicognio de alto PM Colgeno, membrana basal, plaquetas ativadas

Fator XIIa

Cascata das Cininas

Fator XIIa

Cascata da Coagulao
Fator XIIa Fator XI Fator X Fator XIa Fator Xa Receptores ativados por proteases Trombina (IIa)

Calicrena

Pr-Calicrena

Cinicognio de alto PM

BRADICI NINA
Plasminognio

Sistema Fibrinoltico
Calicrena

Pr-trombina (II)

Inflamao Aguda

Plasmina

Fibrina

Fibrinognio Fibrinopeptdeso

Cascata do Complemento

Plasmina
C3 C3a

Produtos da degradao da fibrina

Algum a inter-relao

Questo:
Apesar de no serem adequadamente empregadaos em condies in vivo, por que a utilizao dos termos intrnseco e extrnseco pode ser til na interpretao dos exames laboratoriais: TP/INR e o TTPA ??

ndice da nomenclatura

Fatores Que Participam Da Coagulao Do Sangue

Fibrinognio Protrombina Tromboplastina tecidual; Fator tecidual Clcio Pr-acelerina; fator lbil Acelerina (participao duvidosa)

or I

or II

or III

or IV

or V

or VI

or VII

Acelerador srico da converso de protrombina (SPC

Fatores Que Participam Da Coagulao Do Sangue

Fator I Fator II Fator III Fator IV Fator V Fator VI Fator VII Fator VIII Fator IX Fator X Fator XI Fator XII Fator XIII Pr-calicrena Cininognio de alto peso molecular Plaquetas Fibrinognio Protrombina Tromboplastina tecidual; Fator tecidual Clcio Pr-acelerina; fator lbil Acelerina (participao duvidosa) Acelerador srico da converso de protrombina (SPCA); Pr-convertina; fator estvel Fator anti-hemoflico (AHF); globulina anti-hemoflica (AHG); fator A anti-hemoflico Componente tromboplastnico plasmtico (PTC); fator Christmas; fator B anti-hemoflico Fator Stuart; fator Stuart-Prower Antecedente de tromboplastina plasmtica (PTA); fator C anti-hemoflico Fator Hageman Fator estabilizador da fibrina Fator Fletcher Fator Fitzgerald; HMWK

plaqueta

Hemostasia

Trombognesis Coagulao Sangunea Regulao da Coagulao Fibrinlise

MECANISMOS REGULADORES DA COAGULAO SANGNEA

TFPI (tissue factor pathway inhibitor), a protena C (PC) e a protena S (PS), e a antitrombina (AT)

Reguladores da Coagulao
inibidor da coagulao neutralizar a trombina

antitrombina III fibrinognio protrombina

endotlio

trombina
Ativadores

Plasmina: aes adicionais

(ex.: t-Pa ou AP-t)

fibrina
Produtos da degradao da fibrina

plasminogenio

plasmina

fibrinognio, Prtrombina, fatores V, VIIIe XII

antiplasmina

Reguladores da Coagulao
Leso Vascular
tissue factor pathway inhibitor

Fibrinlise e Anticoagulantes

Fibrinlise: definio

degradao da fibrina, mediada pela plasmina

Fibrinlise
O que ? Inibio da formao de fibrina - Plasma contm inibidores de proteases - Inibidores de proteases inativam rapidamente as protenas da coagulao. - 2- antiprotease, 2- macroglobulina, 2antiplasmina, antitrombina III, TAFI.

RF Franco

Sistema fibrinoltico.

Inibidor da ativao do plasminognio (PAI-1)

Figura 7: Representao esquemtica do sistema fibrinoltico. PDF: produtos de degradao de fibrina. Outras siglas: vide texto.

t-PA, tissue-type plasminogen activator) u-PA ativador do plasminognio do tipo uroquinase

Agentes fibrinolticos
Ativador do plasminognio tecidual (t-PA) Ativador do plasminognio tipo uroquinase (u-PA) Plasmina Digere fibrina / fibrinognio / Fator II / Fator VII / Fator VIII etc. Estreptoquinase 47.000 Da Estreptococos -hemolticos

TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor) inibidor da fibrinlise, ativado pela trombina, tripsina ou plasmina, tambm denominado: carboxipeptidase B plasmtica ou procarboxipeptidase U ou procarboxipeptidase R

Anticoagulao

coagulao

Perfuso com heparina

Poucos efeitos colaterais. Longos perodos

Antdoto da heparina = protamina

coagulao

Heparina

Mucopolissacardeo sulfatado. Grande quantidade de cargas eltricas negativas.

= o cido macromolecular mais forte existente no organismo

coagulao

Heparina

Encontrada: pulmes, fgado, mastcitos do sistema retculoendotelial (principalmente)

coagulao

Heparina

Alto e Baixo peso molecular: Atividade anticoagulante peso molecular; = maior

Molculas menores no tem efeito anti-coagulante.

Heparina
A Heparina apresenta 2 fraes - Alto peso molecular (HMW): 5.000-30.000 - Baixo peso molecular (LMW): 2.000-6.000 HMW - alta afinidade pela antitrombina III, inibindo a coagulao LMW - inibe a ativao do fator X com baixo efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulao

coagulao

Heparina do organismo

proposta

coagulao

Heparina do organismo

no a responsvel pela manuteno da fluidez do sangue circulante

inibio da trombina na circulao = heparan

coagulao

Quais as funes da heparina do organismo ?

Mecanismos de defesa imunolgica contra infeces bacterianas, Auxiliar na gerao de neocapilares Metabolismo dos lipdeos

coagulao

E a heparina como frmaco?

Etapas finais da cascata da coagulao: Converso da protrombina (fator II) em trombina que, por sua vez, promove a converso do fibrinognio (fator I) em fibrina.

cogulo

coagulao

Mecanismo de ao da heparina antitrombina III heparina protrombina

trombina
ativadores plasminogenio plasmina Produtos da degradao da fibrina

fibrinognio

fibrina

antiplasmina

A heparina aumenta a potncia inibitria da antitrombina III

coagulao

Mecanismo de ao da heparina
antitrombina III heparina trombina ativadores plasminogenio plasmina Produtos da degradao da fibrina fibrina fibrinognio

Trombina (fator II ativado) tambm ativa os co-fatores V e VII A antitrombina III: tambm inibe os produtos ativados dos fatores IX, X, XI e XII. Heparina de alto peso molecular = inibio mais efetiva. Heparina de baixo peso molecular = inibe a ativao do fator X com pouco efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulao. Heparina se liga protrombina (fator II inativo) = mantendo-o inativado (mecanismo independente da ao da antitrombina III).

protrombina

antiplasmina

Na ausncia de antitrombina III = heparina no exerce efeito anticoagulante

A heparina aumenta a potncia inibitria da antitrombina III

coagulao

Com relao extra-corprea: Mecanismo de ao da heparina Inibio da formao da fibrina partir do fibrinognio. Induzir dissoluo de cogulos formados = excitao da fibrinlise

coagulao

Mas tem mais.. Mecanismo de ao da heparina

aes sobre as plaquetas, Liberao de serotonina, Aumento da agregao plaquetria, Aumento do tempo de sangramento Aumento da liberao do fator plaquetrio III, P equena reduo do nmero de plaquetas circulantes.

Via in vivo (via extrnseca)

Heparina + AT III

Sistema de contato in vitro (via intrnseca)

Contato (vidro p. ex)

Leso Tecidual
Fator Tecidual VII a PL Ca ++

VIIIa PL
Ca++

IXa +
Va PL
Ca++

XIa IX +
XIII

XIIa XI

XII

Plaquetas

X
LMWHs

Xa

Ca++

II Protrombina
Hirudina

IIa Trombina
Fibrinognio Fibrina

XIIIa
Fibrina estabilizada