Acido rico

Bioqumica y Fisiologa
El acido rico (2,6,8-trihidroxipurina) es el principal producto del catabolismo de los nucleotidos de purina (adenina y guanina) en los humanos. Existen tres fuentes de bases puricas: las provenientes de la degradacion de nucleotidos endogenos, las provenientes de la sntesis de novo de nucleotidos (ambas son fuentes endogenas) y las obtenidas a traves de la dieta. Las purinas provenientes de fuentes endgenas o de los cidos nucleicos dietarios son convertidas a acido rico directamente. La mayora de las purinas excretadas como acido rico provienen de la degradacin de los cidos nucleicos endgenos. Dada esta conversin en acido urico, el pool corporal de uratos (y, por tanto la concentracin plasmatica) depende de la velocidades relativas de formacin de acido urico y de excrecion del mismo. La sntesis diaria de acido rico es de aprox. 400 mg; las fuentes dietarias contribuyen con otros 300 mg. En hombres bajo una dieta libre de purinas, el pool de urato intercambiable se estima en 1200 mg; en mujeres esta estimacin es de 600 mg. En contraste, los pacientes con artritis gotosa y deposicin tisular de urato tienen pools tan grandes como 18000 a 30000 mg. La sobreproduccin de acido rico puede ser debida a un aumento de la sntesis de los precursores de purinas. La formacin de 5-fosforibosilamina es el segundo paso enzimtico en la va sinttica; es el primer paso irreversible en la biosntesis de purinas. La concentracin intracelular del sustrato fosforibosilpirofosfato (PRPP) regula la sntesis de novo de purinas. La enzima PRPP-amidotransferasa (que cataliza el segundo paso enzimatico de la via) es controlada por feedback negativo de los nucletidos de purina, que son los productos finales de la va biosintetica. El primer nucletido de purina formado por cierre anular es la iosina monofosfato (IMP); la adenosina y guanina monofosfato se derivan de la IMP por conversiones enzimticas. Los nucletidos de adenina y guanina luego pueden ser utilizados como precursores de los nucleosidos correspondientes que son los bloques de construccin del DNA y el RNA, o mediante fosforilaciones adicionales, como portadores de enlaces de alta energa (ATP y GTP). El catabolismo de los nucletidos comienza por la remocin del fosfato unido a la ribosa, un proceso que es catalizado por una purina 5-nucleotidasa. La remocin de la ribosa de la iosina y la guanosina mediante la accin de la purina-nucleosido fosforilasa forma hipoxantina y guanina, y ambas son convertidas a xantina. La Xantina es convertida a acido rico por la accin de la xantina oxidasa. La reutilizacin de las principales bases puricas adenina, hipoxantina y guanina se consigue a travs de vas de rescate, en las que la fosforibosilacion de las bases libres causa la resintesis de los respectivos nucletidos monofosfato. La adenina se convierte en adenosina monofosfato (AMP) por la accin de la adenina fosforibosiltransferasa (APRT), la hipoxantina y la guanina son convertidas a sus monofosfatos a travs de la hipoxantinaguanina fosforibosiltransferasa (HGPRT). La va de la HGPRT es cuantitativamente mas importante que la de la APRT. Los primates inferiores y otros mamferos distintos del humano realizan un paso metablico adicional que implica la formacin de alantona a partir del acido rico, un paso enzimtico catalizado por la uricasa ([urato:oxgeno] oxidoreductasa, EC 1.7.3.3). En humanos, aproximadamente el 75% del acido rico excretado se elimina por orina; la mayora del remanente se secreta al tracto gastrointestinal donde es degradado a alantona y otros compuestos por accin de las enzimas bacterianas (uricolisis).

El manejo renal del acido rico es complejo e involucra cuatro etapas secuenciales: (1) el acido urico filtra libremente a nivel glomerular; (2) reabsorcin en el tubulo contorneado proximal de alrededor del 98% a 100% del acido rico filtrado; (3) secrecin subsecuente del acido rico hacia el lumen tubular en la porcin distal del tubulo proximal; y (4) reabsorcin adicional en el tubulo distal. La excrecin urinaria neta de acido rico es de 6% a 12% de la cantidad filtrada; en los sujetos normales la excrecion se incrementa si aumenta la carga filtrada. En la insuficiencia renal cronica, la concentracin plasmatica de acido urico aumenta solo cuando el filtrado glomerular cae por debajo de los 20 ml/min. Las propiedades fisicoqumicas del acido rico son importantes al considerar la concentracin en circulacin, en los tejidos y en los riones. El primer pKa del acido rico es 5.57; por sobre este pH, el acido rico existe principalmente como ion urato, que es mas soluble que el acido rico; al pH sanguineo, el cido rico se encuentra disociado en un 98%, por lo que se halla principalmente como ion urato. Dado que el sodio es el principal cation del fluido extracelular, en este fluido el acido urico existe como una solucion de la sal sodica de urato (urato monosodico). Esta sal es muy poco soluble (en una solucion acuosa de pH 7.4, a 37C y con una fuerza ionica similar a la del plasma, su solubilidad es 0.57 mmol/L; la presencia de proteinas en el plasma parece reducir un poco esta solubilidad) por lo que el fluido extracelular rapidamente se satura a concentraciones de acido urico levemente mayores a las normalmente halladas; asi, en pacientes con un ligero aumento de las concentraciones de acido urico en el ECF existe una tendencia a la precipitacin de cristales de urato monosodico. A un pH urinario menor a 5.57, el acido rico es la forma predominante. Importancia Clnica Se conocen mas de 20 desordenes hereditarios del metabolismo de las purinas que dan origen a hipo e hiperuricemia. La mayora son muy raros y el diagnostico requiere el aporte de un laboratorio especializado en purinas. Los sntomas que deben despertar sospechas incluyen falla renal o clculos en nios o adultos jvenes; priedritas o ripio en el paal de un infante; problemas neurolgicos inexplicados en infantes, nios o adolescentes; y gota en hombres o mujeres menores de 30 aos. Hiperuricemia La hiperuricemia generalmente se define como una concentracin plasmtica de acido rico superior a 7.0 mg/dl (0.42 mmol/L) en hombres o mayor a 6.0 mg/dl (0.36 mmol/L) en mujeres. La hiperuricemia asintomtica generalmente se detecta en pruebas de screening; el seguimiento a largo plazo de los pacientes con hiperuricemia asintomtica se recomienda ya que muchos estn en riesgo de desarrollar enfermedad renal como resultado de la hiperuricemia y la hiperuricosuria; solo pocos desarrollaran gota. La determinacin de la concentracin plasmtica de acido rico se realiza principalmente para la investigacin de la gota, ya sea como resultado de una hiperuricemia primaria o causada por otras condiciones o tratamientos que dan lugar a hiperuricemias secundarias. Tambin se realiza para el diagnostico y seguimiento la hipertensin inducida por el embarazo (toxemia preeclamptica).

Etiologa de la hiperuricemia
Produccin incrementada Primaria Idioptica Desordenes metablicos hereditarios Secundaria Exceso dietario de purinas Recambio de cidos nucleicos incrementado (Ej., leucemia, mieloma, radioterapia, quimioterapia, trauma) Psoriasis Metabolismo del ATP alterado Hipoxia tisular Preeclampsia Alcohol excrecin disminuida Primaria (idioptica) Secundaria Insuficiencia renal aguda o crnica Reabsorcin renal incrementada secrecin reducida Intoxicacin con plomo Preeclampsia cidos orgnicos (Ej., lactato y acetoacetato) Salicilatos (dosis bajas) Tiazidas Trisomia 21 (sndrome de Down)

La gota ocurre cuando precipitan cristales de urato monosodico a partir de fluidos corporales sobresaturados; los depsitos de uratos son responsables de los signos y sntomas clnicos. La artritis gotosa puede estar asociada a cristales de urato en el fluido articular y con depsitos de cristales en el tejido lindante a la articulacin. Los depsitos tambin pueden ocurrir en otros tejidos blandos, y siempre que ocurran desatan una reaccin inflamatoria intensa que consiste en leucocitos polimorfonucleares y macrfagos. La articulacin del dedo gordo (primer metatarso falange) es el sitio clsico de la gota. La gota es una condicin caracterizada por ataques ocasionales y largos periodos de remisin; es importante apreciar que la concentracin plasmtica de acido rico usualmente es normal durante un ataque agudo. La enfermedad renal asociada con la hiperuricemia puede tomar una o mas formas: (1) nefropatia gotosa con deposicin de uratos en el parnquima renal, (2) deposicin aguda intratubular de cristales de urato, y (3) nefrolitiasis por uratos. La gota se clasifica como primaria o secundaria. La gota primaria se asocia a hiperuricemia esencial, que tiene una base poligenica. En mas del 99% de los casos, la causa es desconocida pero probablemente se deba a una combinacin de sobreproduccin metablica de purinas (25% de los pacientes tienen actividad incrementada de PRPP-amidotransferasa), disminucin de la excrecin renal (80% de los pacientes tienen una secrecin tubular de acido rico disminuida), y a un aumento de la ingesta dietaria. Muy raramente, la gota primaria es atribuible a defectos hereditarios de enzimas en la va metablica de las purinas. El sndrome de Lesch-Nyhan se caracteriza por una deficiencia completa de la enzima HGPRT (EC 2.4.2.8), la principal enzima en la va de rescate (reutilizacin) de las purinas. Este es un desorden ligado al cromosoma X, que se manifiesta clnicamente por retardo mental, movimientos musculares anormales, y problemas conductuales (automutilacion y agresividad patolgica). Los pacientes pueden presentarse en las primeras semanas de vida con sntomas de cristaluria, falla renal aguda, y gota. Se halla hiperuricemia, hiperuricosuria y actividad de HGPRT marcadamente disminuida en eritrocitos, fibroblastos, y otras clulas. Las concentraciones intracelulares de PRPP y las velocidades de sntesis de purinas estn incrementadas. Los sntomas neurolgicos de este sndrome pueden estar relacionados a una menor disponibilidad de purinas durante el desarrollo del cerebro, el cual tiene una capacidad de sntesis de purinas limitada y, por lo tanto, depende de la va de rescate (reutilizacin) de

purinas para abastecer sus necesidades de nucletidos de purina. La deficiencia parcial de HGPRT (gota severa ligada al X) se presenta en la adolescencia o la adultez temprana como gota temprana, falla renal, o nefrolitiasis. Tambin pueden encontrarse concentraciones intracelulares incrementadas de PRPP, con el consecuente incremento en la produccin de acido rico, debido a mutaciones en la PRPP sintetasa (EC 2.7.6.1) (superactividad de fosforibosil pirofosfatasa sintetasa), que tambin es un rasgo recesivo ligado al X. Tambin se ha hallado una nefropatia hiperuricemica juvenil familiar, de carcter autosomico dominante. La deficiencia de glucosa-6-fosfatasa tambin produce hiperuricemia como resultado tanto de una sobreproduccin y subexcrecion de acido rico. La gota secundaria es resultado de una hiperuricemia atribuible a varias causas identificables. La retencin renal de acido rico puede ocurrir en la falla renal aguda o crnica de cualquier tipo, o como consecuencia de la administracin de medicamentos; en particular diurticos. La acidemia orgnica causada por un incremento del acido acetoacetico en la cetoacidosis diabtica o por una acidosis lctica puede interferir en la secrecin tubular de uratos. El incremento en el recambio de cidos nucleicos y el consecuente incremento en el catabolismo de las purinas puede darse durante la rpida proliferacin de clulas tumorales y en la destruccin masiva de estas clulas durante la terapia con ciertos agentes quimioterapeuticos. El tratamiento de un ataque agudo de gota generalmente implica el uso de antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs). Se debe avisar a los pacientes que eviten los alimentos con un alto contenido en purinas (Ej., hgado, riones, carne roja, y sardinas) y las drogas que puedan afectar la excrecin urinaria de uratos (tizidas y salicilatos). Las intervenciones farmacolgicas especificas involucran el uso de frmacos uricosuricos (Ej., probenecid y sulfinpirazona), que aumentan la excrecin renal de acido rico bloqueando los transportadores en las clulas tubulares que median la reabsorcin, o el uso de alopurinol, un inhibidor suicida de la xantino oxidasa. La determinacin de la excrecin urinaria de acido rico es de ayuda en la seleccin de tratamiento adecuado. Los pacientes que excretan menos de 600 mg/da (3.6 mmol/da) de acido rico son candidatos para el tratamiento con frmacos uricosuricos, que estn contraindicados en pacientes con clculos renales o falla renal. A la inversa, los pacientes que excretan ms de 600 mg/da son candidatos para el tratamiento con alopurinol. Los NSAIDs azapropazona y acido tiaprofenico tienen efectos uricosuricos y, por tanto, tienen utilidad tanto en el tratamiento a corto como a largo plazo de la gota. Piedras urinarias. Alrededor de 1 de cada 5 pacientes con gota tambin presentan piedras renales de acido rico. Aunque la concentracin plasmtica y urinaria de acido rico debe determinarse en pacientes formadores de piedras, muchos de estos no demuestran hiperuricemia o hiperuricosuria. Esto, sin embargo, puede reflejar el uso de intervalos de referencia obtenidos en poblaciones occidentales, con dietas ricas en purinas. La etiologa de la formacin de piedras de acido rico tambin involucra el pasaje persistente de una orina acida, con perdida de la marea alcalina posprandial. El acido rico no disociado (pKa 5.57) es relativamente insoluble, mientras que el urato a pH 7.0 es mas de 10 veces mas soluble. As, en pacientes con un pH urinario persistentemente menor de 6.0, las concentraciones urinarias normales de acido rico producirn sobresaturacin. La medicin del pH urinario durante el da puede resultar de utilidad. Las piedras de acido rico puras dan cuenta de aproximadamente el 8% de todos los clculos renales y, al contrario de muchas piedras que contienen calcio, son radiolucentes (no son radioopacas). El alopurinol es el principal tratamiento para las piedras de acido rico. La hiperuricosuria tambin es un factor de riesgo para la formacin de piedras conteniendo calcio. Por consiguiente, los intentos de aumentar el pH urinario con sales alcalinas de potasio puede ser contraproducente por dar como resultado un incremento en la formacin de piedras de calcio. Toxemia preeclapsica. Esta condicin esta asociada con una concentracin plasmtica incrementada de acido rico, probablemente causada por el recambio del tejido uteroplacental y una perfusion renal disminuida. La medicin del urato plasmtico puede ser usado como un indicador de la severidad de la preeclampsia. Una concentracin mayor a 6.0 mg/dl (0.36 mmol/L) a la semana 32 de gestacin se asocia con una alta tasa de mortalidad perinatal. Hipouricemia

La hipouricemia, generalmente definida como concentraciones plasmticas de acido rico menores a 2.0 mg/dl (0.12 mmol/L), es mucho menos comn que la hiperuricemia. Puede estar asociada a muchas condiciones subyacentes. La enfermedad hepatocelular severa, que cursa con reduccin de la sntesis de purinas o de la de acitidad xantina oxidasa, es una posibilidad. Otra es la reabsorcin tubular defectuosa de acido rico. La reabsorcin defectuosa puede ser congnita, como en el sndrome de Fanconi generalizado, o adquirida. El defecto de la reabsorcin puede ser adquirido en forma aguda debido a la inyeccin de contrastes radiogrficos o en forma crnica debido a la exposicin a agentes txicos. El sobretratamiento de la hiperuricemia con alopurinol o drogas uricosuricas y el tratamiento del cncer con drogas que inhiben la biosntesis de purinas (6-mercaptopurina o azatioprina) tambin pueden causar hipouricemia. Muy raramente, la hipouricemia puede ocurrir como resultado de un defecto metablico hereditario. La hipouricemia, en combinacin con xantinuria, se encuentra muy rara vez y es sugestivo de una deficiencia de xantino oxidasa, ya sea en forma aislada o como parte de una deficiencia del cofactor molibdeno (deficiencia combinada de sulfito oxidasa/xantino oxidasa). La deficiencia de la purina nucleosido fosforilasa (EC 2.4.2.1) y otros desordenes hereditarios tambin han sido descriptos.