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Universit Pierre et Marie Curie

Pharmacologie
Niveau DCEM1 2006 - 2007

Service de pharmacologie Pr. Philippe Lechat

Mise jour : 18 octobre 2006

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Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat)

2006 - 2007

Table des matires

Table des matires


3 13 15 15 16 16 16 16 19 31 55

Table des matires Informations gnrales Introduction


1 2 2.1 2.2 3 Objectifs du cours de Pharmacologie Ce quil faut apprendre pour lexamen en pharmacologie en DCEM1 Connatre Comprendre Quest-ce que la pharmacologie ?

Chapitre 1 : Chapitre 2 : Chapitre 3 :


3.1 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.3 3.4 3.5

Le dveloppement du mdicament Mthodologie des essais de mdicaments Lordonnance et les rgles de prescription des mdicaments

55 56 56 56 57 58 58 59 63 63 63 64 65 68 69 70 70 71 72

Lordonnance Le classement des mdicaments Les mdicaments non lists Les mdicaments lists Les mdicaments prescription restreinte Le droit de substitution Prescription en DCI Types dordonnances

Chapitre 4 :
4.1 4.2 4.2.1 4.2.2 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.4

Pharmacocintique et mtabolisme des mdicaments

Introduction : dfinition et buts Absorption dun mdicament Modalits dabsorption Evaluation de labsorption : la biodisponibilit Distribution Fixation aux protines plasmatiques Diffusion tissulaire Volume apparent de distribution Facteurs modifiant la distribution Mtabolisme et limination des mdicaments

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Table des matires 72 75 76 79 80

4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4 4.5

Biotransformations Elimination Quantification du mtabolisme et de llimination Demi-vie dun mdicament Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocintique des mdicaments

83 83 83 84 84 84 84 85 87

Chapitre 5 :
5.1 5.2 5.3 5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.4

Mdicaments gnriques

Dfinition et contexte Principe de bioquivalence Cadre lgal Acceptation et consquences de lappellation gnrique Principes de substitution Identifier le mdicament gnrique Exemple de gnriques

Chapitre 6 :

Mcanisme daction des mdicaments. Interactions mdicaments - rcepteurs. Relations doses, concentration, rcepteurs, effets

87 88 88 88 89 89 89 89 89 90 90 90 91 93 95 98 99 99 100 100

6.1 6.1.1 6.1.2 6.1.3 6.1.4 6.1.5 6.2 6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4 6.3 6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4

Mcanismes dactions des mdicaments Type substitutif = Remplacement dune substance ncessaire lorganisme Interaction avec le mtabolisme dune substance endogne Interaction avec les cibles des substances endognes Interaction avec les canaux membranaires ou des systmes de transport ionique trans-membranaire Interaction avec bactries/virus parasites/champignons Les rcepteurs des mdicaments Rcepteurs coupls des protines G Rcepteurs-enzymes Rcepteurs canaux Rcepteurs de structures diverses Relations doses-concentrations / rcepteurs / effets Etude des relations ligand - rcepteur (Mthodes de liaison : Binding) Etude de la relation dose (ou concentration) - effet des agonistes Etudes des antagonistes : caractrisation de la relation antagoniste rcepteurs - effet Relations dose / effet / temps ; notion de marge thrapeutique

Chapitre 7 :
7.1 7.2 7.2.1

La iatrognie induite par le mdicament

Rflexion sur la pathologie induite par les mdicaments Mcanisme de survenue Nocebo

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Table des matires 100 101 101 101 102 102 102 103 103 104 104 104 105 106 106 107 108 109 109 109 110 111 111 111 113 113 115 115 117 117 118 119 123 123 126 127 127 130 132 132

7.2.2 7.2.3 7.2.4 7.2.5 7.3 7.3.1 7.3.2 7.3.3 7.3.4 7.3.5 7.4 7.4.1 7.4.2 7.4.3 7.5 7.6 7.7

Toxique Idiosyncrasique Immuno-allergique La gravit dun effet indsirable, selon le contexte La prvention des effets indsirables Le choix du traitement Le choix de la dose La dtection prcoce des effets indsirables Les modalits de larrt du traitement Le suivi ou lobservance du traitement Prescrire ce quon connat, et savoir comment se renseigner Les limites des connaissances, dans le domaine du risque Contribuer lamlioration des connaissances : la pharmacovigilance Le reprage et le diagnostic dun effet indsirable, limputabilit Les effets les plus frquemment observs actuellement Les interactions mdicamenteuses Une autre faon de regarder, la recherche dune meilleure prvention

Chapitre 8 :
8.1 8.2 8.3 8.4 8.4.1 8.4.2 8.4.3 8.4.4

Prescription dans des populations particulires

Introduction Le devenir dans lorganisme diffre Une sensibilit particulire certains effets Quelques exemples Linsuffisant rnal La femme enceinte Lenfant Les personnes ges

Chapitre 9 :
9.1 9.2 9.2.1 9.2.2 9.2.3 9.3 9.3.1 9.3.2 9.4 9.4.1 9.4.2 9.5 9.5.1

Pharmacologie cardio-vasculaire

Introduction et donnes gnrales Les diurtiques Introduction et gnralits Mcanisme daction Proprits pharmacologiques des diffrentes classes de diurtiques Les inhibiteurs de lenzyme de conversion et antagonistes des rcepteurs de langiotensine II Inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (IEC) Antagonistes des rcepteurs de langiotensine II Vasodilatateurs Les antagonistes calciques Drivs nitrs Mdicaments inotropes positifs Agonistes beta-adrnergiques

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Table des matires 132 133 135 135 136 137 137 139 139 140 141 141 142 143 143 146 148 152 152 154 154 155 157 157 157 158 163 177 177 177 178 178 181 182 183 185 185 186 186 186

9.5.2 9.5.3 9.6 9.6.1 9.6.2 9.6.3 9.6.4 9.6.5 9.7 9.7.1 9.7.2 9.7.3 9.7.4 9.7.5 9.8 9.8.1 9.8.2 9.9 9.9.1 9.9.2 9.9.3 9.10

Inhibiteurs des phosphodistrases Digitaliques Anti-arythmiques Mcanismes et classification des troubles du rythme Anti arythmiques de classe I Anti arythmiques de classe II Anti arythmiques de Classe III Anti-arythmiques de classe IV : les antagonistes calciques Hypolipmiants Rsines changeuses dions Acide nicotinique Fibrates Inhibiteurs de lHMG Co A reductase (statines) Autres mdicaments utiliss au cours des traitements des hyperlipidmies Mdicaments de lhmostase Anti-coagulants : hparines Anti-coagulants : anti-vitamines K Anti-agrgants plaquettaires Inhibiteurs de la cyclo-oxygenase plaquettaire Inhibiteurs de la voie de lADP Inhibiteurs des rcepteurs GPIIbIIIa du fibrinogne sur les plaquettes Thrombolytiques

Chapitre 10 : Systme nerveux autonome


10.1 10.1.1 10.1.2 10.1.3 10.2 10.2.1 10.2.2 10.2.3 10.2.4 10.2.5 10.2.6 10.2.7 Les mdicaments qui agissent sur le systme sympathique Introduction Structure, rle physiologique Les rcepteurs adrnergiques, agonistes et antagonistes La transmission cholinergique, les mdicaments qui agissent sur le parasympathique O y a-t-il des synapses cholinergiques ? La synapse cholinergique : rappel Les rcepteurs Les parasympathomimtiques Les parasympatholytiques (p-) Autres mdicaments ayant des effets anticholinergiques Lexemple de loeil

Chapitre 11 : Les antalgiques centraux ou opiodes


11.1 11.2 11.3 11.3.1 Mcanismes daction Rglementation La morphine Proprits pharmacocintiques

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Table des matires 187 190 190 192 192 192 193 194 195 195 195 195 196 196 196 196 196 197 199 200 201 202 202 203 205 205 205 206 207 209 209 210 212 212 212 213 213 213

11.3.2 11.3.3 11.3.4 11.4 11.4.1 11.4.2 11.5 11.6

Proprits pharmacologiques Principaux effets indsirables Lutilisation Autres agonistes entiers En liste I Inscrits sur la liste des stupfiants Agonistes partiels Antagonistes (non analgsiques)

Chapitre 12 : Les antalgiques priphriques purs


12.1 12.1.1 12.1.2 12.1.3 12.1.4 12.1.5 12.1.6 12.2 12.3 Le paractamol Proprits pharmacocintiques Proprits pharmacologiques Effets indsirables Posologie Surdosage Formes disponibles Autres antalgiques (peu ou pas anti-inflammatoires) Les anti-inflamatoires non sttodiens et laspirine

Chapitre 13 : Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS)


13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 Les effets des PG, et, en consquence, les effets des AINS Les effets connus des AINS et les prcautions ou contre-indications qui en dcoulent Interactions par addition ou antagonisme deffets (= pharmacodynamiques) Autres effets indsirables, peu prvisibles Classements des diffrents anti-inflammatoires non strodiens (AINS)

Chapitre 14 : Corticostroides
14.1 14.1.1 14.1.2 14.1.3 14.2 14.2.1 14.2.2 14.2.3 14.3 14.3.1 14.3.2 14.3.3 14.3.4 Proprits pharmacodynamiques Relation structure-activit Proprits anti-inflammatoire et immunosuppressive Autres proprits Mcanismes daction Rcepteur aux glucocorticodes Rgulation transcriptionnelle Effets non gnomiques Pharmacocintique Absorption Fixation protique Mtabolisme : mal connu Elimination 7/349

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Table des matires 213 213 214 214 215 215 216 216 216 217 217 217 218 219 219 219 220 221 223 223 223 224 227 229 230 230 230 232 239 239 240 240 240 241 244 246 248 249 250 251 253

14.4 14.4.1 14.4.2 14.5 14.6 14.6.1 14.6.2 14.7 14.7.1 14.7.2 14.7.3 14.7.4 14.7.5 14.7.6 14.8 14.8.1 14.8.2 14.8.3

Interactions mdicamenteuses Pharmacodynamiques Pharmacocintiques Indications Effets indsirables Effets prvisibles+++, lis aux proprits pharmacologiques Effets imprvisibles plus rares Modalits dutilisation par voie gnrale Les posologies sont variables dune indication lautre et en fonction du terrain Rythme des prises Cas particulier : injections IV de trs fortes doses de glucocorticodes = bolus, assaut, pulse, flash Mesures adjuvantes prventives des principaux effets indsirables (traitement prolong) Dcroissance du traitement Surveillance dune corticothrapie gnrale Autres voies dadministration Corticodes inhals : traitement de fond de lasthme Dermocorticodes Ne pas oublier les autres voies dadministration

Chapitre 15 : Neurologie - Psychiatrie


15.1 15.1.1 15.1.2 15.1.3 15.1.4 15.1.5 15.2 15.2.1 15.2.2 15.2.3 15.2.4 15.2.5 15.3 15.3.1 15.3.2 15.3.3 15.3.4 15.3.5 15.3.6 15.3.7 15.3.8 15.3.9 Antimigraineux Gnralits Traitement de la crise Traitement de fond Conduite du traitement de fond Cphales induites par les antimigraineux Anti-parkinsoniens Anticholinergiques Les mdicaments dopaminergiques IMAO type B selegiline (Dprenyl , Otrasel) Inhibiteurs de la COMT Stratgies thrapeutiques la phase initiale Anti-pileptiques Gnralits Les barbituriques Les hydantones Valproate de sodium = dpakine Carbamazpine tgrtol Benzodiappines Succinimides Autres anti-pileptiques ; nouveaux anti-pileptiques Autres antiepileptiques

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Table des matires 253 253 254 256 256 256 257 257 258 258 258 259 262 263 264 265 265 266 266 266 267 270 271 271 271 273 273 273 273 274 275 275 275 276 281 283 284 284 289 293 293

15.3.10 15.4 15.4.1 15.4.2 15.5 15.5.1 15.5.2 15.5.3 15.5.4 15.5.5 15.6 15.6.1 15.6.2 15.6.3 15.6.4 15.6.5 15.6.6 15.7 15.7.1 15.7.2 15.7.3 15.7.4 15.8 15.8.1 15.8.2 15.9 15.9.1 15.9.2 15.9.3 15.9.4

En cours dtude actuellement Maladie dAlzheimer Inhibiteurs des cholinestrasiques Antagoniste glutamaergique Anti-vertigineux Anticholinergiques Mdicaments agissant sur lhistamine Inhibiteurs calciques Neuroleptiques Autres Antidpresseurs Les imipraminiques Les IMAO Les inhibiteurs du recaptage de la srotonine (IRS) Les inhibiteurs de recapture de la srotinine et de la noradrnaline Autres antidpresseurs Gnralits, conclusions Antipsychotiques - Neuroleptiques Gnralits Proprits pharmacologiques Les antipsychotiques-neuroleptiques conventionnels Les antipsychotiques-neuroleptiques atypiques Anxiolytiques Gnralits Les mdicaments Normothymiques - Lithium Effets pharmacologiques et mcanisme daction Pharmacocintique et surdosage Effets secondaires Autres thymorgulateurs

Chapitre 16 : Endocrinologie - Mtabolisme


16.1 16.1.1 16.1.2 16.1.3 16.1.4 16.2 16.2.1 16.2.2 Mdicaments utiliss en endocrinologie-mtablisme Obsit Les mdicaments du diabte Les mdicaments de la thyrode Les andrognes Mdicaments du systme gastrointestinal Mdicaments de la maladie ulcreuse gastroinstestinale Mdicaments de la motricit digestive

Chapitre 17 : Contraception hormonale


17.1 Rappel

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Table des matires 293 294 299 299 299 299 301 301 302 303 304 304 304 304 305 305 305 307 307 307 307 309 310 310 310 311 311 312 313 313 313 313 316 316 317 317 318 319 320

17.2 17.3

Les 3 niveaux daction des contraceptifs hormonaux Classification des contraceptifs oraux

Chapitre 18 : Pharmacologie des anti-viraux


18.1 18.2 18.2.1 18.2.2 18.2.3 18.2.4 18.2.5 18.3 18.3.1 18.3.2 18.3.3 18.4 18.4.1 18.4.2 Introduction : mthodes dtude pr-clinique des antiviraux Virus herps (HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8...) Acyclovir et valacyclovir Penciclovir et Famciclovir Ganciclovir (DHPG) et valgancyclovir Foscarnet Cidofovir Virus des hpatites B et C Ribavirine Interfron alpha-2b Lamivudine Virus de la grippe Amantadine (rimantadine) Zanamivir

Chapitre 19 : Antibactriens
19.1 19.1.1 19.1.2 19.2 19.3 19.4 19.4.1 19.4.2 19.4.3 19.4.4 19.4.5 19.4.6 19.5 19.5.1 19.5.2 19.6 19.7 19.7.1 19.7.2 19.7.3 19.7.4 Introduction Un peu de vocabulaire Les diffrentes familles dantibactriens Condition dune efficacit Comment un antibiotique peut-il agir sur les bactries Parvenir au site daction Labsorption La distribution Les transformations La relation concentration-effet recherch Ce qui peut empcher lantibiotique de parvenir son site daction Une inactivation reste possible Les effets indsirables des antibiotiques Au plan individuel Au plan collectif : lmergence de rsistances Modalits dadministration Comment mener un traitement antibiotique ? Choisir la(les) bonne(s) molcule(s) En fonction des caractristiques particulires du malade Surveiller Adapter

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Chapitre 20 : Antinoplasiques - immunomodulateurs


20.1 20.1.1 20.1.2 20.1.3 20.1.4 20.1.5 20.2 20.2.1 20.2.2 20.2.3 20.3 20.3.1 20.3.2 20.3.3 20.3.4 20.3.5 Rsum du chapitre Chimiothrapie anticancreuse Agents alkylants et produits apparents Antimtabolites Antibiotiques cytotoxiques Drivs de plantes La chimiothrapie anticancreuse Gnralits Mode daction des cytotoxiques antinoplasiques Mdicaments utiliss en chimiothrapie anticancreuse Produits immunomodulateurs, immunosuppresseurs et immunostimulants Gnralits Immuno-pharmaco : immunosuppression Immuno-phaarmaco : immuno-stimulant Interleukine II (proleukine) Les interfrons , ,

Chapitre 21 : Anti-rtroviraux
21.1 21.1.1 21.1.2 21.1.3 21.1.4 21.2 21.2.1 21.2.2 21.2.3 21.2.4 21.2.5 21.3 21.3.1 21.3.2 21.4 21.4.1 21.4.2 21.5 Prsentation des rtrovirus Dfinition Cycle de l'intgration et de la reproduction du rtrovirus VIH Consquences de l'infection rtrovirale VIH Objectif du traitement anti-rtroviral Inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse (INTI) Mcanisme d'action Principales caractristiques des mdicaments disponibles Populations particulires & Adaptation Stratgies d'utilisation Inhibiteur nuclotidique de la transcriptase inverse Inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase inverse Mcanisme d'action Principales caractristiques des mdicaments disponibles Inhibiteurs de protases (IP) Mcanisme d'action Principales caractristiques des IP Stratgie thrapeutique

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Informations gnrales

Informations gnrales
Service de pharmacologie : Pr. Philippe Lechat Enseignants : Dr Gilbert Bensimon, Dr Ivan Berlin, Dr Jean-Sbastien Hulot, Dr Lucette Lacomblez, Dr. Bndicte Lebrun-Vignes, Pr. Philippe Lechat, Dr Dominique Warot. Service Universitaire de Pharmacologie Secrtariat Facult de mdecine Piti-Salptrire 4me tage, 91 Bd de lHpital, 75013, Paris Mme Valrie Cornillault, tel : 01 40 77 97 00 Service Hospitalier de Pharmacologie Hpital de la Salptrire Btiment de la force Division Vincent de Paul Secrtariat : Mme Sandrine Cohen : 01 42 16 16 87 (matin) Centre de pharmacovigilance : Tel : 01 42 16 16 79

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Informations gnrales

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Introduction

Introduction
1 Objectifs du cours de Pharmacologie
Enseignement en DCEM1, anne 2006-2007, CHU Piti-Salptrire
Les objectifs de lenseignement de la pharmacologie au sein des facults de mdecine sont de fournir aux futurs praticiens les bases rationnelles pharmacologiques de la thrapeutique par les mdicaments. Cest donc, tout le monde en conviendra, un domaine essentiel de lenseignement mdical, gage dune mdecine de qualit. La ralisation de cet ambitieux objectif se heurte cependant plusieurs difficults : le domaine du mdicament est trs vaste car il concerne toutes les disciplines mdicales sans exception et doit sadapter en permanence aux progrs des connaissances mdicales ainsi quau dveloppement permanent des nouveaux mdicaments. Il est donc impossible denvisager de fournir un enseignement exhaustif des connaissances acquises sur les mdicaments aux tudiants de DCEM1, tudiants qui nont pas encore acquis les connaissances suffisantes dans les diffrentes spcialits mdicales. Les objectifs de lenseignement de la pharmacologie en DCEM1 sont donc centrs sur lacquisition dune part des connaissances indispensables au sujet des principales classes de mdicament et dautre part sur lacquisition du raisonnement pharmacologique autour du mdicament (principe de lvaluation des effets y compris des effets indsirables, des rgles de prescription, des prcautions prendre en fonctions de certains risques prvisibles ou populations particulires, etc). Vaste programme qui lvidence ne peut tre assimil uniquement en DCEM1. Lenseignement de la pharmacologie pour lanne universitaire 2006 - 2007 au sein de la Facult de mdecine de la Piti Salptrire seffectue actuellement principalement en DCEM1. Il se fait sous forme de cours et denseignements dirigs qui portent sur les notions essentielles qui sont reprises et dtailles dans le polycopi. Quelques cours supplmentaires centrs sur la neuro-pharmacologie et la pharmacologie cardiovasculaire sont effectus au cours des enseignements par ples. Un enseignement complmentaire sur les principes du dveloppement, sur la mthodologie dvaluation des effets des mdicaments et la dtection des effets indsirables est repris au cours des enseignements par modules en fin de 2me cycle. Les diffrents membres de lquipe du Service de pharmacologie de la facult de mdecine Piti Salptrire se tiennent votre disposition pour toutes les informations complmentaires que vous souhaiteriez.

Pr. Ph. Lechat

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Introduction

2 Ce quil faut apprendre pour lexamen en pharmacologie en DCEM1


2.1 Connatre
Les principales proprits pharmacocintiques et les effets pharmacologiques des diffrentes classes de mdicaments et les potentialits thrapeutiques qui en dcoulent. NB : Il nest pas ncessaire de connatre les noms chimiques. La dnomination commune internationale DCI ou les noms commerciaux des diffrents mdicaments ne sont pas connatre tous en DCEM1 (il le faudra bien par la suite cependant...). Au moins, il convient de connatre la DCI de lun des plus importants reprsentants dune classe donne de mdicament.

2.2 Comprendre
1. 2. 3. 4. Les principales donnes concernant la pharmacocintique et le devenir des mdicaments dans lorganisme Les principes gnraux de pharmacodynamie (relations dose-effet, mcanismes daction) Les principaux risque inhrents la prescription des mdicaments dune classe donne Les prcautions prendre lorsque un mdicament est administr une population dite risque .

Les notions importantes sont donnes en cours et en travaux dirigs Parmi les ouvrages de pharmacologie utiles consulter dans le cadre de lenseignement du DCEM 1, on peut citer : Goodman et Gilman : Les bases pharmacologiques de la thrapeutique M Moulin : Abrg de pharmacologie, Editions Masson BG Katzung : Pharmacologie fondamentale et clinique DR Laurence : Clinical Pharmacology

3 Quest-ce que la pharmacologie ?


Quest ce que la Pharmacologie ? Quels sont les enjeux autour du mdicament ? Cest la science des effets et du devenir dans lorganisme des mdicaments. Elle se diffrencie de la pharmacie qui fabrique et dispense le mdicament. Les enjeux en relation avec le mdicament sont la fois scientifiques, conomiques et de sant publique. Etudier les mcanismes daction et les effets des diffrents mdicaments permet davancer

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Introduction

dans la connaissance des processus biologiques et des mcanismes physio-pathologiques mis en jeu dans la gense et le dveloppement des diffrentes maladies. Cest un enjeu de sant publique car les objectifs thrapeutiques ne se cantonnent pas lamlioration fonctionnelle des patients mais la prvention des vnements morbides conditionnant le pronostic dune maladie. Ainsi, on exige toujours plus des nouvelles molcules mises sur le march. En mme temps, les exigences se font pressantes sur la scurit demploi des mdicaments. Lvaluation du bnfice et du risque est ainsi au centre de lvaluation des effets des mdicaments et du processus conduisant sa mise sur le march et son utilisation grande chelle. Les rcentes controverses au sujet du bnfice et du risque de lutilisation des traitements hormonaux substitutifs de la mnopause ou encore le retrait rcent du march de la crivastatine, mdicament hypolipmiant sont des illustrations de cette problmatique du bnfice - risque inhrente la pharmacologie et ses applications thrapeutiques. Les exigences concernant la qualit des mdicaments innovants mis sur le march augmentent leur cot de dveloppement (augmentation du nombre et de la qualit des tudes requises) aboutissant laugmentation de leur prix. Ceci participe ainsi laugmentation observe des cots de sant publique. Celle ci est dabord la consquence de laugmentation de la dure de vie qui sest accrue de plus dune dizaine danne en moins dun sicle dans les pays dvelopps comme en France, phnomne absolument unique au cours de lhistoire. Ce vieillissement de la population entrane inluctablement la survenue simultanment chez un mme patient de plusieurs pathologies et donc la multiplicit des mdicaments associs, source dinteractions potentielles et de difficults dadaptations thrapeutiques. Lhistoire du dveloppement et de lefficacit thrapeutique des diffrents mdicaments a abouti la pratique dune mdecine base sur les preuves. On exige ainsi dun mdicament quil fasse la preuve de son efficacit. Elmentaire mon cher Watson... pas si simple en pratique !!! En effet la dmonstration defficacit thrapeutique dun mdicament quel quil soit passe par la ralisation dessais cliniques de mthodologie rigoureuse permettant de rpondre clairement aux objectifs dfinis au dpart (et pas aprs !!). Lexprience nous a appris que ce nest pas parce quun mdicament prsente telle ou telle proprit pharmacologique quil entrane forcment tel ou tel bnfice dans telle ou telle pathologie. Il a fallu ainsi attendre 1997 pour connatre le bnfice en termes de morbi - mortalit de la digoxine chez les patients insuffisants cardiaques. Lhypothse de dpart tait que le renforcement de la force des contractions cardiaques ne pouvait qutre bnfique sur le pronostic des insuffisants cardiaques. Ceci ne sest pas rvl exact sur la mortalit alors que ce traitement est utilis depuis plus de deux sicles dans cette indication !!! Supprimer les troubles du rythme cardiaque aprs un infarctus du myocarde par les anti-arythmiques ne sest pas avr plus brillant !! Quoi de plus logique que dmettre lhypothse que les troubles du rythme cardiaque graves peuvent entraner une mort subite et que donc les supprimer ne peut tre que bnfique !! Cest juste oublier que ces traitements anti-arythmiques eux mmes peuvent induire des troubles du rythme (effet arythmogne) ! La politique du mdicament en France est actuellement inspire par la volont dexercer une mdecine base sur les preuves exigeant loptimisation de la connaissance du bnfice et des risques, la rduction des cots et la valorisation de linnovation. Ainsi la dmonstration defficacit pour les anciens mdicaments dj mis sur le march depuis longtemps est recherche mais paralllement le prix des mdicaments innovants reste lev, permettant dassurer le financement de la recherche et du dveloppement de nouveaux mdicaments. Ainsi, une politique de gnralisation de

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Introduction

lutilisation des gnriques a t entreprise. Quest ce quun mdicament ? Larticle L 115 du Code de Sant Publique dfinit un mdicament comme toute substance ou composition prsente comme possdant des proprits prventives ou curatives lgard des maladies humaines ou animales. Il sagit aussi de tout produit pouvant tre administr lhomme ou lanimal en vue dtablir un diagnostic mdical ou de restaurer, corriger ou modifier leur fonctions organiques. Quelles sont les classes de mdicament ? On distingue les diffrentes classes thrapeutiques et lintrieur de celles ci diffrentes classes en fonction de leur proprits pharmacologiques. Classes thrapeutiques telles quelles sont prsentes dans le Vidal : Antalgiques, Anti-inflammatoires, Cancrologie, Cardiologie et angiologie, Dermatologie, Diagnostic, Endocrinologie, Gastro-entrologie-hpatologie, Gyncologie, Hmatologie et hmostase, Immunologie, Infectiologie, Mtabolisme et nutrition, Neurologie psychiatrie, Ophtalmologie, Oto-Rhino-Laryngologie, Pneumologie, Psychiatrie, Rhumatologie, Stomatologie, Toxicologie, Urologie - Nphrologie. A lintrieur de chaque classe thrapeutique, plusieurs classes pharmacologiques : par exemple parmi les anti-infectieux, on distingue les antibiotiques, les anti-parasitaires, les anti-fongiques, les anti-viraux, les antiseptiques. Dnomination des mdicaments On distingue plusieurs noms pour un mdicament : Le nom chimique qui correspond la formule chimique ; exemple : acide acetyl salicylique La dnomination commune internationale : aspirine Les noms commerciaux : Aspegic*, Kardegic*, etc

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Le dveloppement du mdicament

Chapitre 1 Le dveloppement du mdicament


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Chapitre 2 Mthodologie des essais de mdicaments


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Lordonnance et les rgles de prescription des mdicaments

Chapitre 3 Lordonnance et les rgles de prescription des mdicaments


3.1 Lordonnance
Lordonnance est le document permettant au malade de connatre son traitement et au pharmacien de lui dlivrer. Les destinataires de lordonnance sont : le malade, le pharmacien, les organismes de couverture sociale. Lordonnance est rdige par le mdecin aprs linterrogatoire et lexamen clinique du malade. Une ordonnance doit tre lisible (au mieux tape), date et signe. Elle doit comporter identification du prescripteur1 : nom, adresse, qualit identification du malade : nom, prnom, ge2, sexe, taille/poids si ncessaire mdicament(s) : dnomination3, forme, posologie et mode demploi, cest dire la quantit prescrite ou la dure de traitement mention telle que renouveler ou ne pas renouveler la signature appose immdiatement en dessous de la dernire ligne, de faon ne pas laisser despace rsiduel date Les ordonnances sont achetes chez des imprimeurs. Elles peuvent tre dupliques, voir tripliques dans ce cas la mention duplicata ne permettant pas la dlivrance de mdicaments, adresser votre centre de scurit sociale figure sur les duplicata. La mention ordonnance peut figurer sur le premier feuillet.
1. Professionnels de sant autoriss prescrire : mdecins (libert en principe totale), chirurgiens-dentistes et sages-femmes ( mdicaments ncessaires lexercice de leur art (articles du Code de Sant publique) 2. Si plusieurs enfants de la mme fratrie au cours dune consultation, rdiger une ordonnance par enfant 3. Les mdicaments sont dsigns sous le nom de spcialit ou de dnomination commune internationale (DCI)

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Lordonnance et les rgles de prescription des mdicaments

Pour les patients en affection de longue dure, les ordonnances bi-zones sont fournies par les caisses dassurance maladie. Il existe 4 types dordonnances : ordonnances simples, ordonnances scurises (ou infalsifiables), ordonnances bi-zones et les ordonnances de mdicaments dexception (voir section 3.5 page 59). Les ordonnances scurises sont en papier filigran blanc et comportent les coordonnes du prescripteur, un numro didentification par lot dordonnance, un carr primprim (en bas droite) o le prescripteur devra indiquer le nombre de mdicaments prescrits. Les ordonnances scurises sont obligatoires pour la prescription et la commande usage professionnel des mdicaments de la liste des stupfiants.

3.2 Le classement des mdicaments


Les mdicaments sont soit librement accessibles sans ordonnance (mdicaments non lists), soit soumis une rglementation de prescription, de dispensation, de dtention. Ce classement figure dans lA.M.M.

3.2.1 Les mdicaments non lists


Ces mdicaments sont en vente libre, disponibles sans ordonnance, remboursables ou non. Il existe 2 catgories : les mdicaments conseils prescrits par les pharmaciens aux malades qui demandent conseil au pharmacien loccasion dun symptme et les mdicaments grand public dont la promotion est assure dans les mdias et qui sont demands par les patients-clients aux pharmaciens.

3.2.2 Les mdicaments lists


Liste I, Liste II, les principes actifs inscrits sur ces 2 listes sont classs substances vnneuses , ils prsentent des risques de divers ordres (toxique, tratogne, cancrogne, mutagne.). Les mdicaments de la Liste I ont un risque plus lev, en principe. Liste des stupfiants, ce sont des mdicaments susceptibles dentraner des toxicomanies. La fabrication, la vente, la dtention et lusage ncessitent une autorisation spciale.

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Lordonnance et les rgles de prescription des mdicaments

Liste Liste I

Ordonnance ordonnance simple non renouvelable sauf mention contraire renouveler X fois ordonnance simple renouvelable sauf mention contraire ne pas renouveler ordonnance scurise3

Dure de la prescription renouvele jusqu 12 mois

Quantit dlivre par fraction de 30 jours au maximum1-2 par fraction de 30 jours au maximum1 (contraceptifs 3 mois) de 7 28 jours selon la prescription

Liste II

limite 12 mois

Stupfiants

de 7 28 jours selon la substance et la forme pharmaceutique

1 2

premire prsentation de lordonnance moins de 3 mois aprs sa rdaction cas particuliers des hypnotiques et anxiolytiques (dure de prescription limite de 2 12 semaines, inclus le temps ncessaire la diminution progressive des doses) 3 le pharmacien doit conserver une copie de lordonnance 3 ans et remettre loriginal au patient reprsenter en cas de dlivrance fractionne.

3.2.3 Les mdicaments prescription restreinte


Cette classification est galement inscrite dans lAMM. Elle comporte 4 rgimes : les mdicaments rservs lusage hospitalier : la prescription est rdige par un mdecin hospitalier et la dlivrance est effectue par un pharmacien hospitalier (ex. certains antirtroviraux, antibiotiques). Ces mdicaments sont disponibles la dispensation pharmaceutique hospitalire externe (D.P.H.E.) les mdicaments prescription initiale hospitalire : la premire prescription doit obligatoirement tre faite par un mdecin hospitalier, son renouvellement par nimporte quel praticien. Les mdicaments sont disponibles dans les pharmacies de ville (ex. les mdicaments anticholinestrasiques indiqus dans la maladie dAlzheimer). les mdicaments ncessitant une surveillance particulire : la prescription est subordonne une surveillance biologique (ex numration sanguine, NFS carnet de surveillance) en raison dune toxicit particulire (cf Vidal mentions de lA.M.M., ex. un neuroleptique la clozapine). les mdicaments ncessitant une comptence particulire : lordonnance est une ordonnance de mdicaments dexception (voir section 3.5 page 59). Si la prescription nest pas rdige sur ce document, le mdicament ne sera pas dlivr (ex. certains immunosuppresseurs ; autre ex. ncessit dun EEG affirmant le diagnostic de narcolepsie pour obtenir un mdicament (modafinil) indiqu dans cette maladie)

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Lordonnance et les rgles de prescription des mdicaments

Dautres prescriptions que les mdicaments sont galement rdiges sur une ordonnance : soins infirmiers, examens diagnostiques (biologiques, radiologiques...), hospitalisation, transports, certificats...

3.3 Le droit de substitution


Vous prescrivez un antibiotique, une pnicilline sous un nom commercial Le pharmacien peut dlivrer la pnicilline au mme dosage sous un autre nom qui reviendra moins cher la SS ; cest le droit de substitution (JO 12.06.1999). Les pharmaciens ont officiellement le droit de remplacer certains mdicaments prescrits par les mdecins par des copies moins chres appeles mdicaments gnriques. Le pharmacien vous prvient et inscrit le nom du gnrique sur lordonnance pour le remboursement. Nanmoins le mdecin peut indiquer la mention non substituable sur lordonnance, sil estime quun mdicament ne peut tre substitu (cas dun traitement longue dure par ex.). La liste des mdicaments gnriques est disponible sur le site www.sante.gouv.fr et dans le Vidal.

3.4 Prescription en DCI


DCI = Dnomination Commune Internationale, ou nom du principe actif du mdicament
La DCI permet un langage commun, international. Vous prescrivez du paractamol (2 comprims 500 mg par prise, toutes les 6 heures) ; le pharmacien peut dlivrer 19 spcialits en contenant, en seul principe actif (cest dire non associ). La spcialit ayant le prix le plus bas doit tre dlivre en priorit. Nanmoins, le patient peut avoir une prfrence pour une forme pharmaceutique. Quelques limites : exemples de situations potentiellement risques pour la prescription et la dispensation : mdicaments marge thrapeutique troite : antipileptiques, anticoagulants oraux formes pharmaceutiques : dispositifs de la voie inhale, formes libration prolonge, formes topiques patients risque particulier en cas de substitution : pileptiques, asthmatiques, patients ayant une allergie connue certains excipients... (cf liste des excipients effet notoire, se reporter au Vidal).

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3.5 Types dordonnances

Ordonnance scurise

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Ordonnance bi-zone

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Ordonnance de mdicament dexception

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Pharmacocintique et mtabolisme des mdicaments

Chapitre 4 Pharmacocintique et mtabolisme des mdicaments


4.1 Introduction : dfinition et buts
La pharmacocintique a pour but dtudier le devenir dun mdicament dans lorganisme. La dtermination des paramtres pharmacocintiques dun mdicament apporte les informations qui permettent de choisir les voies dadministration et dadapter les posologies pour son utilisation future. On peut distinguer schmatiquement 4 tapes dans la pharmacocintique dun mdicament : son absorption sa diffusion dans lorganisme son mtabolisme son limination de lorganisme

4.2 Absorption dun mdicament


Labsorption est le processus par lequel le mdicament inchang passe de son site dadministration la circulation gnrale (site de mesure). La voie dadministration du mdicament influence cette premire phase : la voie intra-veineuse est la voie de rfrence puisque par dfinition, la diffrence des autres voies (orale par exemple) toute la dose administre atteint la circulation gnrale.

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Diffrentes voies dadministration dun mdicament voie orale ou per os voie intra-veineuse : sur une veine priphrique ou centrale voie sub-linguale : vers les veines linguales et maxillaires internes puis la veine jugulaire externe et la veine cave suprieure voie rectale : vers les veines hmorrodaires infrieures et moyennes puis en partie le tronc porte voie sous-cutane : gnralement sur labdomen voie cutane ou trans-dermique voie intra-musculaire : quadrant supro-externe du fessier ou deltode dans un organe ou in situ : intra-oculaire, intra-thcale, intra-tumoral voie nasale (sprays) ou oculaire (collyres) voie inhale

4.2.1 Modalits dabsorption


Le mdicament doit passer une barrire qui le spare de la circulation gnrale (lpithlium digestif lors dune administration orale par exemple). Parmi les diffrents mcanismes, 2 sont importants : Diffusion passive : pas de consommation dnergie/non spcifique/ pas de comptition/ pas de saturation Loi de Fick++ Transport actif : contre un gradient/ saturable/ spcifique/ comptition++/ nergie++

Labsorption est influence par : Les caractristiques du mdicament : Physico-chimiques : pKa (la forme non ionise dun mdicament est absorbe plus facilement) Hydro/lipo solubilit Taille et morphologie de la molcule La forme galnique (sirop, comprim, glule) qui dtermine la vitesse de dissolution du mdicament Le pH digestif La vitesse de vidange gastrique et la mobilit intestinale Lalimentation : repas riche en graisses La prise associe de mdicament (pansements digestifs, modificateurs de vidange gastrique) Lge

Les caractristiques lis lindividu :

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Les pathologies associes : digestives, cardiaques (diminution dbit)

4.2.2 Evaluation de labsorption : la biodisponibilit


La biodisponibilit se dfinit comme tant la fraction de la dose de mdicament administr qui atteint la circulation gnrale et la vitesse laquelle elle latteint. Labsorption digestive proprement dite, cest--dire la quantit de principe actif atteignant la circulation systmique est difficile mesurer puisque la circulation porte est daccs peu ais. Lapproche de cette quantit disponible au niveau systmique se fait donc de manire indirecte partir de la quantit de mdicament dans le plasma prlev au niveau priphrique, cest dire aprs le foie. La quantit de mdicament qui atteint la circulation gnrale (ou systmique) est fonction de la quantit absorbe par lpithlium digestif (et donc de la dose administre) mais galement, dautres processus dlimination pr-systmique : dgradation dans la lumire intestinale, mtabolisme au niveau des entrocytes (cf mtabolisme), captage hpatique important au premier passage. Lorsque le mdicament a une forte affinit pour lhpatocyte et les enzymes hpatiques, une fraction de la dose absorbe est capte lors du premier passage, cest dire avant mme datteindre la circulation gnrale. La quantit de mdicament retrouve dans la circulation systmique est alors diminue. Cest leffet de premier passage hpatique.

Voies dadministration permettant dviter leffet de premier passage hpatique Voie intra-veineuse +++ Voie sub-linguale Voie trans-dermique Voie inhale Voie nasale

Le facteur quantitatif (F) de la biodisponibilit ne peut tre apprci que par rapport une forme de rfrence. On distingue ainsi : La biodisponibilit absolue : une forme extra-vasculaire est compare la forme de rfrence qui est le mdicament administr par voie intraveineuse puisque par dfinition toute la dose atteint la circulation gnrale. La biodisponibilit relative o la forme de rfrence est administre par une autre voie que la voie intra-veineuse. Cette forme de rfrence peut tre administre par la mme voie que la forme tester, mais il sagit soit dune autre forme galnique (solution aqueuse, suspension..) soit dune autre formulation dune forme commercialise depuis longtemps (cas des gnriques).

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En gnral la quantification du facteur (F) de biodisponibilit seffectue par comparaison des surfaces sous la courbe des concentrations en fonction du temps (SSC) aprs administration de chaque forme sparment. Celles-ci sont en effet proportionnelles la quantit de mdicament prsent dans la circulation gnrale (cf figure ci-dessous). F est obtenu selon : F= SSCpo / SSCiv (biodisponibilit absolue)

SAVOIR INTEPRETER LA BIODISPONIBILITE ABSOLUE : On voit selon cette quation que si toute la dose administre par voie orale est absorbe (comme en intra-veineux) la biodisponibilit absolue de ce produit sera 1. Une biodisponibilit absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moiti de la quantit administre est retrouve dans le circulation gnrale. Ainsi, la dose contenue dans le comprim ou la glule ne reflte pas toujours la dose biodisponible F est donc par dfinition compris entre 0 et 1 Le facteur vitesse est apprci par la constante de vitesse dabsorption Ka ou plus facilement par la concentration maximale (Cmax) et le temps pour atteindre cette concentration (Tmax). Au mme titre que la quantit absorbe, la vitesse dabsorption dun mdicament est un paramtre significatif pour le dlai daction dun principe actif. La vitesse de passage est un paramtre prpondrant pour les mdicaments destins une action rapide (antalgique par exemple) en prise unique ou de courte dure. Pour les traitements chroniques, o une imprgnation constante est recherche, la notion de Tmax est moins dterminante.

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Exemple : Comparaison des profils pharmacocintiques de 2 mdicaments Mdicament A

Mdicament B

T max : plus rapide pour A que B (1 heure contre 2.5 heures) C max : plus leve pour B que A (2.5 ng/ml contre 1.7 ng/ml)

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Comprendre lintrt de ltude de la biodisponibilit


1. La biodisponibilit absolue est dtermine lors de ltude dun nouveau mdicament. La dtermination de la biodisponibilit relative est utilise pour comparer des formes galniques ; elle est obligatoire pour tout changement de formulation (changement dexcipient...) et avant commercialisation dun mdicament gnrique . Un exemple classique permet de comprendre la ncessit de telles tudes est la survenue en 1972 en Angleterre dintoxications digitaliques chez plusieurs patients lies une modification dans le procd de fabrication de la digoxine (Lanoxine) qui entrana un doublement de sa biodisponibilit. Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilit et faible efficacit. En effet, la mauvaise biodisponibilit peut provenir dun captage hpatique au 1er passage. Il est possible que ce captage aboutisse la transformation du mdicament en mtabolite pharmacologiquement actif. Dans ces conditions, malgr une faible biodisponibilit, le mdicament administr par voie orale pourrait tre aussi actif que par voie intraveineuse. Cest le cas du propranolol dont la biodisponibilit est de 30 % mais qui est mtabolis en 4-OH propranolol dont lactivit bloquante est comparable celle du propranolol. A linverse, le vrapamil (inhibiteur calcique) avec une biodisponibilit de 15 % est, dose identique, 7 10 fois moins actif par voie orale que par voie intraveineuse : ses mtabolites sont beaucoup moins actifs que le produit inchang. Par dfinition, les pro-drogues (prcurseurs de mdicament) ont une biodisponibilit nulle ou trs faible puisquils ne sont pas retrouvs dans la circulation gnrale : ils sont rapidement transforms en molcules responsables de lactivit. Une faible biodisponibilit ne serait pas gnante en soi si elle tait constante pour un mme individu et entre les individus. Ceci nest pas le cas dans la ralit. Plus la biodisponibilit dun mdicament est faible, plus ses variations auront deffet sur son profil pharmacocintique. Exemple : la biodisponibilit dun mdicament varie au maximum de 5 % entre les individus. Si sa biodisponibilit est faible (10 % en moyenne par exemple) elle peut alors passer de 10 % 15 % = 50 % daugmentation relative. A linverse si sa biodisponibilit est forte (90 % en moyenne par exemple), une variation de 5 % aura beaucoup deffet relatif.

2.

3. 4.

4.3 Distribution
Une fois la circulation sanguine atteinte, les mdicaments vont se distribuer dans lorganisme. Les caractristiques physico-chimiques du mdicament conditionnent son affinit pour les diffrents tissus mais dautres facteurs vont influencer la distribution.

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4.3.1 Fixation aux protines plasmatiques


Dans la circulation gnrale, le mdicament peut se lier aux protines plasmatiques, prsentes en grande quantit, pour former des complexes. Il sagit le plus ouvent dune liaison rversible et en quilibre tel que : Mdicament libre + Protine libre Complexe mdicament-protine Seul le mdicament libre est actif Diffrentes protines plasmatiques et structures cellulaires sont impliques : Albumine++ Alpha1 glycoprotine acide (AAG)++ Lipoprotines Gammaglobulines Cellules sanguines (rythrocytes, polynuclaires, lymphocytes, plaquettes)

La fixation aux protines plasmatiques dpend beaucoup des caractristiques acido-basiques du mdicament. Schmatiquement :

Type 1 Nature du mdicament Protine fixatrice Affinit Nombre de sites de fixation Possibilit de saturation Possibilit dinteraction Acide faible Albumine Forte Petit Oui Possible

Type 2 Base faible / substance non ionisable Albumine AAG Faible Grand Non Improbable

SAVOIR INTERPRETER LA DEFIXATION PROTEIQUE : Le seul pourcentage de fixation aux protines est insuffisant pour comprendre les consquences de la fixation sur la pharmacocintique dun mdicament. En effet il existe un quilibre entre le plasma, les tissus et les voies dlimination. Lorsquil est dfix un mdicament fortement fix aux protines plasmatiques est soit limin soit distribu vers les tissus. Si les voies de mtabolisme sont efficaces, cette dfixation naura le plus souvent aucune consquence. En pratique, la fixation protique nest considrer que si elle est leve (> 90 %) et si le mdicament a une marge (ou un index) thrapeutique troite (concentration toxique proche de concentration efficace).

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4.3.2 Diffusion tissulaire


Gnralement, la distribution se fait dans lespace extracellulaire (volume plasmatique + volume interstitiel) et peut aussi comprendre le volume cellulaire. Pour diffuser les mdicaments doivent passer les membranes tissulaires. Dans certains tissus (foie), la paroi vasculaire est compose de capillaires discontinus permettant une diffusion facile du mdicament. A loppos dans dautres organes (cerveau et barrire hmato-encphalique) la paroi vasculaire est compose de capillaires continus difficilement franchissable. Les mcanismes du passage trans-membranaire du mdicament sont identiques ceux exposs pour labsorption digestive. La diffusion tissulaire est donc dpendante de Caractristiques physico-chimiques du mdicament (lipophilie) Capacit du mdicament franchir les parois vasculaires et cellulaires La fixation protique (sanguine et tissulaire) Le dbit sanguin tissulaire (trs lev pour le foie et le rein, faible pour los et la peau)

SAVOIR INTERPRETER LA DIFFUSION TISSULAIRE Les molcules fortement fixes aux tissus sont en quelque sorte aspires du compartiment sanguin et les concentrations totales circulantes dcroissent fortement, sans entraner de modification du pourcentage de fixation aux protines plasmatiques sil ny a pas dissociation. A linverse, les molcules fortement lies aux protines plasmatiques se trouveront essentiellement dans lespace vasculaire (les tests dexploration pour mesurer les diffrents volumes liquidiens laide de colorants lis aux protines sont fonds sur cette proprit).

4.3.3 Volume apparent de distribution


Il est difficile de quantifier la distribution dun mdicament compte-tenu de limpossibilit de mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique tant facilement accessible. La relation entre la quantit totale de mdicament prsente dans lorganisme et la concentration observe au niveau plasmatique sexprime par le Volume de distribution. Connaissant la dose administre (D) et la concentration plasmatique (C) extrapole lorigine Co aprs injection intraveineuse, il est en effet simple de calculer ce Volume de distribution dose V = ---------Co Cette mthode est souvent fausse, cause de limprcision rgnant sur lestimation de cette concentration lorigine, du fait des phnomnes de distribution qui rendent hasardeuse toute extrapolation. Il est de loin prfrable dutiliser la relation qui existe entre la clairance et la constante dlimination k. dose V = Cl = --------------------------------------------------------k aire sous la courbe k

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La valeur obtenue par ce calcul est en fait le volume apparent de distribution qui serait atteint en supposant une rpartition homogne de la molcule dans un volume tel que la concentration de mdicament serait partout identique celle du plasma. Si une substance est fortement fixe au niveau tissulaire, la concentration plasmatique sera faible et le volume de distribution grand et rciproquement. Le volume de distribution nest cependant pas une reprsentation anatomique de la rpartition de la molcule Des mdicaments comme les antidpresseurs imipraminiques peuvent atteindre des valeurs suprieures mille litres (au lieu des 40 litres deau corporel de lhomme standard : 3 litres plasma + 12 litres de liquide interstitiel + 25 litres de liquide intra-cellulaire) refltant les trs faibles concentrations plasmatiques atteintes aprs des doses thrapeutiques. Volumes de distribution (valeurs moyennes) (litres/kg) clofibrate halopridol : 0,08 (diffusion tissulaire faible) : 25,00 (diffusion tissulaire leve)

Une des consquences cliniques de cette caractristique pharmacocintique est quen cas dintoxication par surdosage, il sera vain dentreprendre une puration extra-rnale par dialyse pour toutes les molcules grand volume de distribution : le dialyseur nayant accs qu des quantits circulantes trs faibles, lefficacit de lpuration sera insignifiante.

4.3.4 Facteurs modifiant la distribution


Volume liquidiens de lorganisme Age (nourrisson) Dshydratation Obsit Age Etat de choc Insuffisance cardiaque chronique

Rapport masse maigre/tissu adipeux

Hmodynamique

Modifications des protines plamatiques Diminution de la concentration dalbumine Grossesse Syndrome nphrotique Dnutrition Grands brls Cirrhose

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Diminution AAG Grossesse Contraceptifs oraux Age : nouveau-n Cirrhose Etats inflammatoires Affections rhumatologiques Etats infectieux svres

Augmentation de la concentration AAG

4.4 Mtabolisme et limination des mdicaments


Llimination des mdicaments de lorganisme rsulte de laddition de plusieurs processus. Elle comprend la capacit mtabolique de diffrents organes, en premier lieu le foie et lexcrtion sous toutes ses formes, en particulier rnale (urine) mais aussi hpatique (bile).

4.4.1 Biotransformations
4.4.1.1 Dfinition
Lanalyse du mtabolisme dun principe actif est avant tout une approche descriptive des diverses voies mtaboliques et de leur importance relative, ainsi que des consquences sur llimination du mdicament. Le terme de mtabolisme fait rfrence la transformation, par une raction enzymatique dun mdicament en un ou plusieurs autres composs actifs ou inactifs au plan pharmacologique. De nombreux tissus peuvent raliser cette transformation (peau, poumon, rein, intestin...). Nanmoins le principal site de biotransformation est situ au niveau hpatique, dans les enzymes des microsomes. Ceci est expliqu par le flux sanguin trs important du foie, organe purateur, par rapport aux autres organes : il reoit environ 1,5 litres de sang par minute (1,2 l par la veine porte et 0,3 l par lartre hpatique). Les hpatocytes contiennent un grand nombre denzymes impliques dans la transformation des mdicaments, en particulier les ractions doxydorduction, les hydroxylations ou la rupture oxydative des liaisons N-C et O-C. Llment fondamental de ce systme enzymatique est le cytochrome P450 comprenant de nombreuses isoenzymes. Schmatiquement on distingue 2 phases de mtabolisme selon les processus de transformation induits par ces enzymes : les ractions de phase I et celles de phase II.

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4.4.1.2 Ractions de phase I


Les ractions doxydation sont majoritairement localises dans les microsomes hpatiques. Elles consomment du NADPH (nicotinamide phosphate rduit), de loxygne molculaire et passent par les cytochromes P450. Les ractions de rduction sont beaucoup moins frquentes et moins bien explores. La rduction nintervient pas exclusivement au niveau hpatique mais galement dans lintestin via la flore bactrienne. Lhydrolyse enfin est une voie mtabolique banale, qui intervient dans le foie, dans diffrents tissus et mme dans le plasma. Les enzymes de type des estrases sont le plus souvent non spcifiques. La raction dhydrolyse par clivage dun ester ou dun amide, est chez lhomme, trs rapide.

Loxydation, la rduction et lhydrolyse sont des biotransformations regroupes sous le terme de mtabolisme de phase I qui conduit des drivs dont les groupements fonctionnels sont le plus souvent des hydroxyles (-OH), des amines (-NH2) ou des carboxyles (-COOH).

4.4.1.3 Ractions de phase II


Les groupements fonctionnels issus des ractions de phase I peuvent tre ensuite conjugus. Cest la raction de phase II. Les mcanismes de conjugaison chez lhomme font gnralement appel lacide glucuronique, au glycocolle, au sulfate ou lactyl. Glucuroconjugaison. La conjugaison avec lacide glucuronique est la plus frquente des conjugaisons. Elle est catalyse par le systme enzymatique de la glucuronyltransfrase et concerne les molcules possdant un groupement hydroxyl, carboxyl ou amin. Les glucuronides sont trs hydrosolubles ce qui explique la facilit avec laquelle ils sont limins dans lurine et la bile. Dans quelques cas, les esters sont instables et aprs hydrolyse dans lurine ou le plasma redonnent la molcule mre. COMPRENDRE LE METABOLISME DES MEDICAMENTS 1. Lorsquun mdicament est mtabolis, il lest rarement de faon unique et plusieurs voies mtaboliques sont possibles. Tous les mtabolites ne sont dailleurs pas toujours identifis (en particulier cause des problmes analytiques qui se posent pour les isoler, les caractriser et dfinir leur structure). Il existe une certaine spcificit pour certains substrats : les diffrents cytochromes ont en fonction de leur structure protique une affinit diffrente pour les divers substrats Certains substrats modifient lactivit des enzymes responsables des biotransformations (augmentation = inducteur ; diminution = inhibiteur) Certaines enzymes des voies de mtabolisme du mdicament sont soumises des polymorphismes gntiques qui peuvent modifier leur activit mtabolique. On distinguera alors des mtaboliseurs lents, intermdiaires, rapides et mme ultra-rapides. Ce facteur intervient dans la variabilit entre les individus de rponse un mdicament.

2. 3. 4.

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5.

Les mdicaments qui ont une forte affinit pour les enzymes hpatiques ont aprs administration orale une faible biodisponibilit due leffet de premier passage hpatique.

Principales isoenzymes du cytochrome P450 humain impliques dans le mtabolisme des mdicaments (liste de molcules et de cytochromes non exhaustive) CYP1A2 Substrat thophylline cafine CYP2C9* Phenytoine Diclofenac Warfarine CYP2D6* codine captopril imipramine fluoxtine metoprolol quinidine fluoxetine CYP3A4 ciclosporine tacrolimus ketoconazole midazolam statine macrolides naringenine (jus pamplemousse) Antifungiques azols Antiprotases carbamazpine phnytoine phnobarbital Millepertuis (tisanes...)

Inhibiteur

cimtidine quinolones fluvoxamine

Isoniazide ritonavir

Inducteur

rifampicine omeprazole cigarette

rifampicine

= polymorphisme gntique avec retentissement fonctionnel

Classification des cytochromes CYP P450 3 Famille A Sous-famille 4 Gne

Famille = 40 % Homologie Acides Amins Sous-Famille = 55 % Homologie dAcides Amins

4.4.1.4 Cas particulier des nantiomres


Un point prcis du mtabolisme mrite dtre soulign : les isomres. En effet, de nombreux mdicaments possdent dans leur structure chimique un carbone asymtrique, de sorte quils ne sont pas uniques mais existent sous forme racmique. Les nantiomres, qui au plan physico-chimique ne diffrent que par leur pouvoir rotatoire, ont souvent des proprits pharmacodynamiques trs diffrentes, en terme dactivit. Bien plus, les voies mtaboliques ne sont pas les mmes pour

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chaque nantiomre. Lexemple le plus ancien et le mieux tudi est celui de la warfarine, un anticoagulant antivitamine K. Chez lhomme (et non chez lanimal) la S (-) warfarine est 5 fois plus puissante que la R (+) warfarine, mais llimination de cette dernire est plus lente : la demi-vie de la R-warfarine est en moyenne de 37 heures contre 25 pour la S-warfarine. De plus la S (-) warfarine est dabord oxyde tandis que la R (+) warfarine est majoritairement rduite. Les consquences cliniques de ces diffrences se trouvent dans la grande variabilit interindividuelle des rponses une dose donne et dans les interactions mdicamenteuses variant avec les produits coadministrs (ex. : phnylbutazone).

4.4.2 Elimination
4.4.2.1 Elimination hpatique
Outre ses capacit mtaboliques, le foie participe lexcrtion des mdicaments hors de lorganisme par le biais du systme biliaire. Aprs excrtion dans la bile, le mdicament se retrouve dans la lumire intestinale o il peut tre rabsorb : cest le cycle entro-hpatique.

4.4.2.2 Elimination rnale


La plupart des molcules sont limines dans les urines, soit sous forme inchange, soit sous forme de produits de dgradation. Le plus souvent les mdicaments ou leurs mtabolites ont une masse molculaire bien infrieure 5000 et sont de ce fait filtrs par le glomrule. Seule la partie non fixe est filtre. La rabsorption tubulaire intervient tout au long du nphron. Il sagit le plus souvent dun processus passif qui est influenc par le degr dionisation du mdicament : seule la fraction non ionise au Ph urinaire est rabsorbe. Cette proprit est utilise dans certains surdosages pour acclrer llimination du mdicament en alcalinisant les urines pour bloquer la rabsorption. Une scrtion active est galement observe pour quelques molcules, entre autres des cations ou anions qui sont scrts dans la lumire du tubule par des systmes de transport spcifiques, consommant de lnergie et capacit saturable. On peut donc observer des phnomnes de comptition.

4.4.2.3 Autres voies dexcrtion


Les autres voies (salivaires, pulmonaire) sont usuellement ngligeables par rapport aux voies rnale et hpatique. Nanmoins on soulignera limportance de la voie lacte pouvant donner des risques dintoxications du nourrisson lors de lallaitement.

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4.4.3 Quantification du mtabolisme et de llimination


4.4.3.1 Notion de clairance
La capacit globale de lorganisme liminer une molcule est la clairance, dfinie comme le volume de plasma totalement pur par unit de temps ; elle est ainsi habituellement exprime comme un dbit en ml/min. La clairance totale est gale la somme des clairances de chaque organe susceptible dintervenir dans llimination du mdicament : clairance rnale, hpatique, intestinale, pulmonaire, etc. La notion de clairance recouvre deux aspects complmentaires lun de lautre : la biotransformation du compos parent en mtabolites dans les diffrents organes (foie++, intestin, peau, etc.), lexcrtion du compos inchang par les voies classiques (rein++, voies biliaires, sueur, larmes, etc.). On peut aussi dfinir la clairance dun organe qui traduit la capacit de cet organe extraire un mdicament dun volume sanguin par unit de temps. On sintresse plus particulirement la clairance hpatique et la clairance rnale.

4.4.3.2 Notion de coefficient dextraction


Pour un organe on a : Clairance = Dbit sanguin(Q) Coefficient dextraction de lorgane et ) E = concentration sanguine artrielle ( Ca ) concentration sanguine veineuse ( Cv -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------concentration sanguine artrielle ( Ca ) La capacit dun organe liminer un mdicament est ainsi exprime par la fraction du flux sanguin le traversant qui est compltement pure du mdicament par unit de temps. Cette fraction est dfinie comme le coefficient dextraction E. Les mdicaments peuvent ainsi tre diviss en plusieurs groupes selon leur comportement au niveau de lorgane. On dfinit classiquement les mdicaments en : fortement extraits si E > 0,7 moyennement extraits quand 0,3 < E < 0,7 faiblement extraits quand E < 0,3 Lorsque la molcule est totalement extraite du sang lors de son passage travers lorgane, la clairance (Cl) du mdicament est gale au dbit sanguin travers ce mme organe : E = Ca 0 = 1 --------------Ca Or Cl = Q E donc ici Cl = Q. 76/349

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Exemple : Dune faon simple, la clairance hpatique indique le volume virtuel de sang perfusant le foie qui est totalement dbarrass du mdicament par unit de temps. Le flux sanguin hpatique est normalement de 1,5 l/mn chez ladulte de 70 kg. Si le mdicament est essentiellement limin sous forme de mtabolites par le foie et que son coefficient dextraction est de 0,50, la clairance hpatique de ce produit sera donc de 0,75 l/mn pour ce sujet. A contrario, un coefficient dextraction proche de zro signifie que la clairance hpatique est trs faible et donc quil ne participe pas llimination de ce mdicament. Classification de diffrents mdicaments selon leur coefficient dextraction hpatique (Eh) ou rnal (Er) faiblement extrait 0 < E < 0,3 phnytone diazpam thophylline Furosmide moyennement extrait 0,3 < E < 0,7 codine nortriptyline quinidine aspirine pnicillines Fortement extrait 0,7 < E < 1 dsipramine morphine propranolol Glucuronoconjugus

Extraction hpatique (Eh)

Extraction rnale (Er)

4.4.3.3 Clairance hpatique


La clairance hpatique se dcompose en deux : clairance mtabolique clairance biliaire

Clairance mtabolique Elle dpend dune part de la clairance intrinsque qui est la capacit du ou des systmes enzymatiques hpatiques mtaboliser le mdicament indpendamment des autres facteurs (dbit sanguin par exemple). Elle traduit la fonction brute du foie. Elle dpend dautre part de la fraction libre plasmatique du mdicament qui est fonction du degr de fixation protique. On peut alors distinguer 2 situations : Lorsque le foie extrait fortement un mdicament (Eh > 0,7), llimination mtabolique est dite dbit-dpendent. En effet Eh tend vers 1 alors Clh = Qh Eh = Qh. Tous les facteurs qui influenceront le dbit hpatique (cf infra) modifieront donc llimination de ce mdicament. Lorsque le foie extrait faiblement un mdicament (Eh < 0,3), llimination dpend de la clairance mtabolique (fraction libre du mdicament et clairance intrinsque)

Clairance biliaire Cest la capacit du systme biliaire liminer le mdicament. Ce systme limine princi-

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palement les molcules de forte masse molculaire. La scrtion biliaire est le plus souvent active par le biais de transporteurs. Facteurs influencant la clairance hpatique Modification du dbit sanguin hpatique : Insuffisance cardiaque ; Shunt porto-cave, repas, mdicaments (bta-bloquants, verapamil) Modification de la clairance intrinsque : Induction & Inhibition enzymatique (cf supra) ; polymorphismes gntiques ; insuffisance hpato-cellulaire ; hypoxie ; ge Modification de la fraction libre : cf distribution Modification de la clairance biliaire : cholestase intra et extrahpatique

4.4.3.4 Clairance rnale


On a par dfinition Clr = Qr Er Mais aussi : Cl rnale = Cl filtration + Cl scrtion - Cl rabsorption Facteurs influencant la clairance rnale Modification du dbit de filtration glomrulaire : Insuffisance rnale, insuffisance cardiaque, ge Modification de la scrtion tubulaire : Insuffisance rnale ; insuffisance cardiaque ; ge ; interaction mdicamenteuse Modification de la rabsorption tubulaire : pH, dbit fraction filtre, ge Modification de la fraction libre : cf distribution

4.4.3.5 Calcul de la clairance


La clairance sanguine totale (ou systmique) est gnralement calcule partir des donnes sanguines du mdicament obtenues aprs injection intraveineuse (bolus) selon la formule : dose Cl = -------------------------------------------aire sous la courbe Si lon administre le mdicament par voie orale, il faut dans le calcul de la clairance tenir compte de la fraction qui atteint rellement la circulation, ce que lon exprime par : F dose orale Cl = ----------------------------------------------------------------------------------aire sous la courbe aprs voie orale o F est la biodisponibilit Remarque Si lon ne pondre pas par la fraction F, cela revient surestimer la clairance ; lextrme si la molcule nest que peu rsorbe au niveau du tractus gastro-intestinal, les concentrations sanguines seront trs faibles, la surface sous la courbe tendra vers zro et la clairance sera trs leve, donnant lillusion dune grande capacit dlimination dune dose de m-

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dicament alors quen fait ce mdicament na jamais atteint la circulation. La clairance rnale est aussi facilement calculable puisque lon peut doser dans les urines la quantit de mdicament limin. Par contre, la clairance hpatique est difficile quantifier (la clairance biliaire ncessiterait de raliser des prlvements biliaires, la clairance intrinsque est difficile mesurer). On peut alors la dduire en considrant : Clairance totale = Clairance rnale + Clairance non rnale (= hpatique notamment)

4.4.4 Demi-vie dun mdicament


Un paramtre synthtique est largement utilis pour exprimer llimination dun mdicament de lorganisme : la demi-vie. La t 1/2 correspond au temps ncessaire pour passer dune concentration plasmatique sa moiti, quel que soit le niveau de cette concentration. Le facteur de proportionnalit, entre la dose administre et la concentration plasmatique, est le volume de distribution. Une autre manire dexprimer la mme notion est de considrer la t 1/2 comme le temps mis pour diminuer de moiti la quantit totale de molcule contenue dans lorganisme quelle que soit la dose. Gnralement la demi-vie est calcule partir des concentrations plasmatiques mesures durant la phase dlimination. Log ( C 1 C 2 ) 0 ,693 t 1 2 = ------------- et K e = ------------------------------Ke t2 t1 C 1 est la concentration au temps 1 et C 2 la concentration au temps 2. Llimination de la molcule inchange ne peut se faire qu partir des organes dlimination, en contact avec le sang ou le plasma. Comme par ailleurs la quantit de mdicament dans le sang ou le plasma tout moment dpend du volume de distribution, la vitesse de disparition du mdicament dpendra la fois de la clairance et du volume de distribution. Do : 0 ,693 V d t 1 2 = ------------------------Cl Pour une clairance leve, les molcules petit volume de distribution, donc concentrations plasmatiques leves, seront limines avec une demi-vie courte et rciproquement. La t 1/2 nest ainsi quun rsum de deux paramtres physiologiques caractristiques de chaque molcule, la clairance et le volume de distribution. La demi-vie nest donc pas le reflet unique de llimination du mdicament mais un critre composite li la distribution et llimination de celui-ci. Ainsi, des situations cliniques existent o la t 1/2 reste constante alors que llimination du mdicament est altre. Mais Cl et Vd ont vari de la mme proportion dans le mme sens (cest le cas chez linsuffisant rnal pour certains mdicaments). Les tudes pharmacocintiques chez les malades qui nutilisent que la demi-vie comme lindicateur de llimination se trouvent parfois fausses car elles ngligent le fait quune pathologie donne puisse modifier la clairance et/ou le volume de distribution : si lon est dans le cas o Vd et Cl sont diminus, tous les deux de la mme proportion, la t 1/2 calcule selon lquation restera inchange mais les concentrations plasmatiques du mdicament auront augment et ce de faon potentiellement importante. Les risques de toxicit peuvent augmenter en mme temps. 79/349

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En pratique, la t 1/2 intervient dans la rflexion pour tablir le rythme posologique. Elle permet destimer le temps mis pour atteindre le plateau dquilibre (5t 1/2 dans tous les cas) et la fluctuation de concentrations entre les prises. Lorsquun mdicament est administr en chronique, le profil des concentrations dpendra du rapport entre la t 1/2 et lintervalle entre les prises. Facteurs intervenant dans la dtermination du rythme posologique t 1/2 Relation PK(concentrations) / PD (effet) : relie ou non ? Cmax / Crsiduelle : effet pic recherch ou non ? (ex : antibiotiques) Facteurs physiopathologiques influencant la PK Dure de traitement / Observance prvisible

Lorsque la dose administre est totalement limine avant la dose suivante, le profil de concentrations sera une succession de pics identiques une prise unique. Si au contraire, une prise mdicamenteuse intervient alors que la dose prcdente nest pas limine, cette nouvelle dose vient sajouter au reste prsent dans lorganisme : il y a accumulation jusqu lobtention du plateau dquilibre, en 4 5 t 1/2 instant o la quantit apporte par chaque prise compense la quantit limine entre deux prises. Plus lintervalle entre deux administrations est petit en comparaison de la t 1/2, plus le reliquat auquel vient sajouter la nouvelle dose est grand et plus la molcule saccumule dans lorganisme. 1 t 1/2 = 50 % dose limine 2 t 1/2 = 75 % dose limine 3 t 1/2 = 87.5 % dose limine 3.3 t 1/2 = 90 % dose limine 5 t 1/2 = 97 % dose limine 7 t 1/2 = 99 % dose limine

4.5 Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocintique des mdicaments


Il est utile de prciser quen terme de pharmacocintique les diverses pathologies ont des rpercussions qui ne se limitent pas lorgane atteint. Ainsi linsuffisance cardiaque modifie le dbit sanguin hpatique, lui-mme impliqu dans le coefficient dextraction hpatique des mdicaments. Linsuffisance cardiaque modifie galement la clairance rnale, le flux sanguin rnal ou la filtration

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glomrulaire. Elle a en outre des rpercussions sur la biodisponibilit des mdicaments : le flux sanguin musculaire est diminu, entranant une diminution de la rsorption aprs injection intramusculaire. Il est de plus trs vraisemblable que chez lhomme linsuffisance cardiaque saccompagne dune diminution du flux sanguin msentrique et intestinal. Chez lanimal (chien) par exemple, la vitesse de rsorption de la digoxine est exprimentalement modifie lors des changements de dbit sanguin intestinal. On distingue nanmoins 2 grandes pathologies modifiant la pharmacocintique des mdicaments : linsuffisance rnale Linsuffisance rnale a des consquences cardiaques et mtaboliques : il y a souvent diminution de la fixation aux protines plasmatiques du fait de la modification de structure des protines, lhypoalbuminmie, la comptition avec les substances endognes. Llimination urinaire diminue paralllement la filtration glomrulaire. Les mdicaments fortement limins par la rein ncessiteront donc une adaptation posologique. Deux options sont alors possibles : diminuer la dose en conservant le rythme dadministration : cette mthode a pour effet de diminuer la concentration au pic mais daugmenter la concentration rsiduelle augmenter lintervalle dadministration de la mme dose

Lestimation de la clairance de la cratinine est le moyen le plus simple et le plus sur destimer la fonction rnale. Selon la formule de Cookcroft : ( 140 Age ) Poids (kgs) Cl cratinine = -------------------------------------------------------------- 1.03 pour les femmes Cratininmie (mol/l) 1.24 pour les hommes linsuffisance hpatique Linsuffisance hpatique, mme si elle est beaucoup plus difficile quantifier que linsuffisance rnale, reste assurment une des pathologies les plus importantes quant la rpercussion quelle peut avoir sur la pharmacocintique dun mdicament. Nanmoins, les modifications induites sont plus complexes car : la svrit de la maladie est difficile apprhender et donc le niveau de la clairance intrinsque il existe de nombreuses perturbations de la synthse de protines plasmatiques lexcrtion biliaire est difficilement quantifiable Enfin lge est un facteur important de modification de la pharmacocintique des mdicaments en modifiant lexcrtion rnale & hpatique.

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Mdicaments gnriques

Chapitre 5 Mdicaments gnriques


5.1 Dfinition et contexte
Les mdicaments gnriques sont des copies de mdicaments originaux qui ne bnficient plus dune exclusivit commerciale (leve du brevet dinvention). Ils sont destins se substituer au mdicament original. La spcialit principale est celle qui a bnfici dune AMM et qui est ou a t commercialise en France. La firme productrice na aucun frais de recherche et de dveloppement. De ce fait, le prix de remboursement du gnrique est infrieur celui de la spcialit princeps, ce qui en fait son intrt. Le Code de la Sant publique dfinit le mdicament gnrique comme : celle qui a la mme composition qualitative et quantitative en principe actif, la mme forme pharmaceutique, et dont la bioquivalence avec la spcialit de rfrence est dmontre par des tudes de biodisponibilit appropries

5.2 Principe de bioquivalence


La dfinition du mdicament gnrique stipule que la dose du principe actif doit tre identique dans le mdicament gnrique et le mdicament rfrence. Ce sont donc lensemble des excipients et des procds de fabrication qui diffrent. Nanmoins ceux-ci peuvent fondamentalement modifier la pharmacocintique du mdicament (cf chapitre 4 page 63). Il est donc fondamental de vrifier, par des tudes bien conduites que le gnrique est BIOEQUIVALENT la rfrence. Pour quun mdicament gnrique soit considr bioquivalent la spcialit de rfrence, il faut que les valeurs exprimant la quantit et la vitesse (SSC, Cmax, Tmax) de passage du principe actif au niveau systmique ne diffrent pas de plus de 20 % cest dire [-10 % , +10 %]. Ceci reprsente numriquement un cart important, mais en gnral compatible avec les variations observes en mdecine, en biologie. La bioquivalence peut se symboliser par :

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Mdicaments gnriques

Principe actif Forme galnique Dose par unit de prise Excipients F (SSC, Cmax, Tmax)

Spcialit rfrence rfrence rfrence ventuellement diffrents rfrence

Gnrique identique similaire identique similaire 20 %

5.3 Cadre lgal


5.3.1 Acceptation et consquences de lappellation gnrique
Le statut de mdicament gnrique est confi au Directeur de lAFSSAPS. Une fois approuv, le mdicament est publi au journal officiel et inscrit sur le rpertoire des spcialits gnriques. Outre les informations concernant le dosage, la forme pharmaceutique et la spcialit de rfrence gnrique, ce rpertoire contient les excipients effet notoire que le gnrique contient. Ces excipients peuvent ncessiter des prcautions demploi pour certaines catgories particulires de patients. Le mdicament gnrique peut donc possder des effets indsirables ou des prcautions demploi qui lui sont propres.

5.3.2 Principes de substitution


Linscription sur le rpertoire ouvre le droit la substitution et qui fixe les conditions de substitution. Depuis 1999, le pharmacien peut substituer cest dire dlivrer une spcialit du mme groupe gnrique. Lors de la substitution, le pharmacien doit tenir compte de la prsence ou non dexcipients effet notoire. En cas deffet indsirable, sa responsabilit est engage. Sur raisons motives contrles par lassurance maladie, le mdecin conserve un droit de veto la substitution. Il stipule alors sur son ordonnance devant le nom de la spcialit vise : non substituable . En labsence de cette mention, lacceptation de substitution est prsume.

5.3.3 Identifier le mdicament gnrique


Les mdicaments gnriques peuvent tre dnomms de deux manires diffrentes. DCI + nom du laboratoire (ex : Allopurinol Bayer) Nom de fantaisie suivi de G (ex : Algoced G = gnrique du Di-Antalvic)

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Mdicaments gnriques

La distinction entre les deux appellations est purement dordre conomique : le premier type axe sur le nom dun laboratoire, le deuxime type axe sur une promotion du mdicament identique celle dun mdicament original. En consquence, les praticiens se sont engags prescrire en utilisant la DCI et ne plus utiliser les noms de marque.

5.4 Exemple de gnriques


Lallopurinol (DCI) a initialement t commercialis par un laboratoire pharmaceutique (GlaxoWellcome) sous le nom de ZYLORIC. Ce mdicament se prsente sous la forme de comprims avec 3 dosages disponibles. Rcemment, lexpiration du brevt est survenue. En 2003, on recense 9 mdicaments gnriques du ZYLORIC. On peut les diviser en 4 catgories rsumes dans le tableau suivant.

Voie Zyloric Allopurinol Biogaran Allopurinol Merck Allopurinol EG Allopurinol Bayer orale orale orale orale

Forme comprim comprim comprim comprim

Excipients lactose lactose lactose Lactose + amidon de bl Ricin, soja et sorbitol

Conditionnement (boite) rfrence diffrent diffrent diffrent

Fabricant GlaxoWellcome Identique Diffrent Diffrent

orale

capsule

diffrent

Diffrent

Mais tous ces mdicaments gnriques sont bioquivalents la spcialit de rfrence (Zyloric) et sont inscrits dans la liste des gnriques de lallopurinol (DCI).

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Mcanisme daction des mdicaments. Interactions mdicaments - rcepteurs. Relations doses,

Chapitre 6 Mcanisme daction des mdicaments. Interactions mdicaments rcepteurs. Relations doses, concentration, rcepteurs, effets
6.1 Mcanismes dactions des mdicaments
La comprhension des mcanismes daction des mdicaments va bien au-del de lamlioration de leurs modalits dadministration. Elle ouvre la voie de lanalyse et la comprhension des mcanismes physiopathologiques en cause dans les diffrentes maladies. Exemples : Inhibition de lHMG CoA reductase Blocage de la cyclo-oxygenase catabolisant lacide arachidonique Blocage du cycle doxydo-rduction de la vitamine K Inhibition de lenzyme de conversion de langiotensine hypocholestrolmiants Anti-inflammatoires Anticoagulants Anti-hypertenseurs

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Anti-mitotiques Inhibiteurs du recaptage de la srotonine

Chimiothrapies Antidpresseurs

Comprendre les mcanismes daction, cest aussi mieux prvenir les effets indsirables, cest enfin ouvrir les voies du dveloppement des nouveaux mdicaments. Les mcanismes daction des mdicaments sont multiples. En voici les principales catgories :

6.1.1 Type substitutif = Remplacement dune substance ncessaire lorganisme


Dfaut de synthse : insuline chez le patient diabtique, dopamine (L dopa), facteurs antihmophiliques chez lhemophile Dfaut dapport : vitamine D (rachitisme), vitamine B12 (anmie de Biermer). Dfaut physiologique de synthse : strognes aprs la mnopause.

6.1.2 Interaction avec le mtabolisme dune substance endogne


Le blocage ou la stimulation de la synthse ou de la dgradation dune substance endogne sont frquemment en jeu dans les mcanismes daction des mdicaments. Exemples : Inhibition de la synthse de langiotensine II partir de langiotensine I (= inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine). Inhibition de la synthse du cholestrol par inhibition de lHMG-CoA rductase (hydroxy methyl glytaryl Co-enzyme A reductase) qui assure la synthse de lacide mvalonique prcurseur du cholestrol (= mcanisme daction principal des statines). Inhibition des vitamines K rductases aboutissant au blocage du cycle doxydo-reduction de la vitamine K (base du mcanisme daction des anti-coagulants oraux).

6.1.3 Interaction avec les cibles des substances endognes


Substance endogne rcepteur membranaire Dveloppement des agonistes et antagonistes Agonistes-antagonistes beta-adrnergiques Agonistes-antagonistes dopaminergiques (neuroleptiques) Antagonistes des rcepteurs H1 et H2 de lhistamine Morphiniques : agonistes des rcepteurs aux enkphalines Curages : blocage de la transmission neuro-musculaire

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6.1.4 Interaction avec les canaux membranaires ou des systmes de transport ionique trans-membranaire
Anti-arythmiques de classe I, anesthsiques locaux (xylocane), bloqueurs des canaux calciques, potassiques, digitaliques (= inhibiteurs de lATPase membranaire Na K), inhibiteurs de la pompe protons au niveau gastrique etc...

6.1.5 Interaction avec bactries/virus parasites/champignons


Inhibition de synthse dun constituant indispensable leur dveloppement ou leur survie Beta-lactamines, inhibition de synthse de la paroi bactrienne, quinine, chloroquine : inhibition du cycle de maturation du plasmodium falciparum

6.2 Les rcepteurs des mdicaments


Cibles des mdicaments Membrane plasmique : trs riche en cibles potentielles (rcepteurs, canaux, transporteurs) Le cytosol : enzymes, organelles intra-cellulaires (membranes et canaux) Le noyau : cible des strodes, des anti-mitotiques

6.2.1 Rcepteurs coupls des protines G


Monomriques Sept hlices trans-membranaires Protines G = Trimriques

Assurent le couplage avec leffecteur : ex = Adenyl cyclase, Phospholipase C, Phospholipase A2

6.2.2 Rcepteurs-enzymes
Gnralement monomriques avec une seule hlice transmembranaire Ligands : protines extra-cellulaires La chane intracellulaire de la protine rceptrice (rcepteur) comporte un site enzymatique activit guanylate cyclase, tyrosine kinase ou tyrosine-phosphatase. Exemples : Rcepteurs insuline, rcepteurs des facteurs de croissance, interleukines (tyrosine kinase : 89/349

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phosphorylent des rsidus tyrosyls appartenant au rcepteur lui-mme ou diverses protines intracellulaires) Rcepteurs lANF : guanylate cyclase GMPc Activation de protines kinases

6.2.3 Rcepteurs canaux


Polymriques = Canaux ioniques dont les parties extra-cellulaires dune ou plusieurs de leur sous units lient slectivement les mdiateurs variation de ltat douverture du canal Exemples : rcepteurs nicotinique de lacetylecholine rcepteurs 5-HT3 de la srotonine rcepteurs de lacide-aminobutyrique (rcepteurs GABA-A)

6.2.4 Rcepteurs de structures diverses


famille des Immunoglobulines / rcepteurs des cytokines / rcepteurs / lactines : rcepteurs du NGF

6.3 Relations doses-concentrations / rcepteurs / effets


Un ligand lorsquil se fixe sur un rcepteur peut lactiver (induction de leffet) ou au contraire le bloquer. Lorsquil se fixe en le stimulant, on parle dagoniste, lorsquil se fixe en le bloquant, on parle dantagoniste. La fixation dun ligand sur son rcepteur est par dfinition saturable, puisque limite par le nombre des rcepteurs sur lesquels il peut se fixer. La fixation dun agoniste sur un rcepteur induit un effet spcifique de cette fixation. Ltude de cette action comporte deux aspects : la fixation sur le rcepteur dune part et linduction de leffet proprement dit dautre part. Linteraction dun ligand (et donc dun mdicament) avec son rcepteur peut donc sanalyser dune part en terme de caractristiques de fixation sur le rcepteur (relation ligand - rcepteur) et dautre part en terme de relation dose-effet (ou concentration - effet).

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6.3.1 Etude des relations ligand - rcepteur (Mthodes de liaison : Binding)


Lobjectif principal en pratique de ces tudes de relations ligand-rcepteur est la dtermination de la capacit de fixation, appele affinit, du ligand pour son rcepteur. Elle est caractrise par la concentration du ligand occupant 50 % des rcepteurs (constante de dissociation : Kd) sur une prparation de membranes. La dtermination du Kd va permettre de savoir avec quelle affinit un ligand va se fixer sur un type de rcepteur. La comparaison des diffrentes affinits dun ligand pour diffrents rcepteurs va ainsi permettre de prdire le profil pharmacologique dun nouveau ligand et de choisir en fonction de lobjectif fix le ligand dont le profil daffinit correspond lobjectif fix. Cest la base de la slection des substances nouvellement synthtises et du screening pharmacologique. La constante de dissociation Kd peut tre dtermine par deux types de mthodes dtude de la liaison (binding) du ligand son rcepteur : les mthodes dites de saturation et les mthodes dites de dplacement. Elles sont toutes les deux bases sur le fait que la fixation du ligand son rcepteur suit la loi daction de masse : R+L K1 RL K 1

L = ligand, R = rcepteur libre, LR = complexe ligand- rcepteur K1 = constance de vitesse dassociation, K-1 = constance de vitesse de dissociation A lquilibre : selon la loi daction de masse, les vitesses dassociation et de dissociation sont gales : K1 (L) (R) = (RL) ( ) = concentrations ( L ) ( R ) --------------------------- = K 1 = Kd = constance de dissociation ( RL ) K+1 Kd = concentration du ligand donnant une occupation de la moiti des rcepteurs : En effet dans ce cas (R) = (RL) (L) = Kd Mthodes de saturation Elles sont utilises lorsque lon peut disposer du marquage radioactif du ligand tudier. On ajoute une prparation de membrane, une quantit croissante de ligand radioactif (L). On peut ainsi dterminer le Kd et le nombre de recepteurs de la prparation de membrane Seulement (L) et (RL) peuvent tre dtermins exprimentalement : ( L )( R ) ---------------- = Kd ( RL ) (1)

(R) = (Rtotal ) - (RL) ( R total ) ( L ) ( RL ) = ------------------------Kd + L (2)

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RL = B = Bound ; L = F = Free 1B = ------ B + R total ------------Kd F Kd La deuxime mthode est dite de dplacement. On lutilise beaucoup plus frquemment que la prcdente car la plupart du temps on ne dispose pas de marquage du nouveau ligand tudier. Quantit fixe de membrane Ligand L* fixe Ligand I ajout

On utilise le dplacement dun ligand connu marqu et ajout au pralable sur une prparation de membrane contenant le rcepteur tudier. On dtermine ainsi le Ki (constante de dissociation ob-

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tenue par inhibition de la fixation dun ligand) : IC 50 Ki = ----------------(L) 1 + ------Kd Intrt des mthodes de liaison et de dtermination du Kd (ou Ki) : Un ligand (agoniste ou antagoniste) aura le mme Kd (ou Ki) pour un type de rcepteur quelle que soit sa localisation On pourra comparer les affinits de ligands diffrents pour un mme rcepteur et rciproquement, on pourra comparer les affinits de rcepteurs diffrents pour un mme ligand. Ceci a permis la classification des ligands et des rcepteurs. Un mme ordre daffinit (CE50, Kd ou Ki) observ avec des agonistes diffrents est retrouv pour un mme type de rcepteur sur des organes ou tissus diffrents

Intrt pour le dveloppement des mdicaments dtection de nouveaux ligands (rcepteurs connus ou nouveaux rcepteurs) slectivit daction Etude de la fixation dun nouveau ligand prdiction du profil pharmacologique slection des substances en fonction dun objectif donn

6.3.2 Etude de la relation dose (ou concentration) - effet des agonistes


Relation dose (ou concentration) effet : elle est de nature hyperbolique, (ou sigmode lorsque les concentrations ou les doses sont exprimes en coordonnes logarithmiques). Lorsque les doses (ou les concentrations au site daction) sont infinies, on atteint leffet maximal. La dose (ou la concentration) qui induit la moiti de leffet maximal sappelle la DE50 ou la CE50. Le modle mathmatique qui caractrise la relation dose (concentration) effet (E) est ainsi du type : E = (Emax D )/ ( D + DE50) (figure 1) Lefficacit dune substance est caractris par lEmax quelle induit. Le coefficient caractrise lactivit intrinsque de lagoniste, cest dire sa capacit entrainer le couplage du rcepteur son effecteur. Lorsque est gal 1, lactivit intrinsque est maximale, on parle dagoniste entier. Lorsqu est infrieur 1, on parle dagoniste partiel. Plus grand sera leffet maximal, plus efficace sera la substance. Ainsi, sur la figure 2, le mdicament B est il moins efficace que le mdicament A. La DE50 ou la CE50 caractrisent la puissance dune substance. Plus elle est faible, plus la puissance de la substance est grande. Ainsi, sur la figure 2, les substances C et D sont moins puissantes que les substances A et B.

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Figure 1

Figure 2

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6.3.2.1 Caractrisation et comparaison des agonistes


1. 2. Comparaison des CE50 et Emax pour un type deffet observ sur une prparation donne Comparaison des Kd (ou des Ki) : dpend du type de rcepteur

Un agoniste aura le mme Kd pour un mme rcepteur quel que soit le tissu Pour un mme rcepteur, la CE50 dun agoniste pour leffet correspondant est infrieure ou gale au Kd de lagoniste pour le rcepteur (amplification de la rponse) La fixation dun ligand sur un mme rcepteur mais sur des tissus diffrents pourra induire des diffrents car le couplage rcepteur - effecteur peut tre diffrent. Un agoniste a des Kd diffrents vis vis de rcepteurs diffrents et des CE50 diffrentes pour les effets correspondants. Ainsi, un agoniste aura-t-il des effets diffrents en fonction des doses (ou concentrations) car son affinit pour les diffrents rcepteurs sur lesquels il est susceptible de se fixer varie dun rcepteur lautre. Ainsi, certains effets bnfiques pourront sobserver dans un intervalle donn de doses alors que dautres effets qui pourront tre indsirables sobserveront des doses ou concentrations diffrentes. De laffinit depend ainsi la slectivit daction dun agoniste (ou dun antagoniste dailleurs).

6.3.2.2 Notion de slectivit


Une substance est dite slective pour un rcepteur : si elle prsente une affinit plus leve pour le rcepteur en question par rapport dautres rcepteurs (plus faible Kd) Si elle induit un effet donn (secondaire la stimulation du rcepteur) une dose (ou une concentration) plus faible que les autres effets engendrs par cette mme substance par la stimulation dautres rcepteurs Remarques : * La slectivit est relative * Une substance peut se fixer plusieurs rcepteurs

6.3.3 Etudes des antagonistes : caractrisation de la relation antagoniste - rcepteurs - effet


6.3.3.1 Dfinitions et proprits
1. Un antagoniste est une substance qui bloque le rcepteur en se fixant soit au niveau du site daction de la substance endogne (comptitif), soit au niveau dun site diffrent (non comptitif) Un antagoniste dplace paralllement vers la droite la relation dose effet dun agoniste (cest leffet dun antagoniste)

2.

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6.3.3.2 Analyse dun antagonisme comptitif


Principe de base : pour un mme niveau deffet de lagoniste sur un tissu considr, obtenu des concentrations diffrents (en prsence de lantagoniste), comprend un mme pourcentage doccupation des rcepteurs. Avec ce principe, on peut dterminer le Kd dun antagoniste en utilisant les courbes de dplacement des effets dun agoniste. On utilise pour cela lquation dite de Cheng et Pruschoff obtenue de la manire suivante : Dtermination de la puissance dun antagoniste A +R AR B +R BR = Rtotal R+AR+BR Proportion de (A) = rcepteurs occups = B par A en prsence (R total ) (A)+Kd (1+ Kd ) B (AR) agoniste antagoniste Connaissance du kd de lantagoniste Connaissance de la puissance de lantagoniste (absence deffet propre = pas de CE50) ( AR ) A ----------------- = -------------------------------------------( R total ) B 1 + ------ ( A ) + Kd Kd les % occupations sont gaux pour un mme effet de A AR

agoniste

antagoniste

A = Rtotal (A) + Kd (1+ B Kd A A

B ) Kd

A A log (

+1 (antagoniste) (antagoniste)

- 1) = log B - log Kd

Cette dernire quation est connue sous le nom dquation de Cheng et Pruschoff. A est la concentration de lagoniste qui en labsence dantagoniste donne un effet dun pourcentage

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donn de leffet maximal. A est la concentration de lagoniste qui induit le mme effet mais en prsence de lantagoniste. La rptition des courbes concentration effet de lagoniste en prsence de diffrentes concentrations de lantagoniste permet dobtenir plusieurs points de la relation entre log (A/A - 1) et logB - logKd. Cette relation est linaire de pente 1 lorsque lantagonisme est comptitif. A partir des points exprimentaux on peut dduire une droite de rgression linaire. Lintersection de cette droite avec lorigine permet de calculer le Kd : ce point, log B = log Kd. Ce point correspond A/A = 2, cest--dire la concentration dantagoniste qui rend ncessaire le doublement de la dose dagoniste pour retrouver le mme effet. Le cologarithme de cette concentration (qui est celle du Kd) est appele le pA2 de lantagoniste. Il caractrise la puissance de lantagoniste. On utilise le pA2 pour comparer la puissance des antagonistes entre eux, sur une prparation donne. La dtermination du pA2 suppose que lon puisse obtenir leffet maximal de lagoniste, ce qui nest gnralement pas le cas in vivo et a fortiori chez lhomme. Pour comparer la puissance des antagonistes entre eux, on utilise alors la dtermination de la CI 50 (ou DI 50), concentration qui va inhiber de 50 % lamplitude de leffet dun agoniste administr une dose donne (non maximale).

A = 20 % inhibition de leffet dune dose donne de lagoniste en prsence dune concentration A1 de lantagoniste B = 80 % inhibition (dose A2 de lantagoniste) Remarques : Pour une antagoniste on ne peut donc pas dterminer de CE50 mais pA2 (Kd) On ne peut dterminer une CI50 pour un effet donn Gnralement CI50 > Kd (ou pA2), car il est ncessaire doccuper un pourcentage important de rcepteurs pour bloquer leffet induit par lagoniste. Cest linverse pour les agonistes pour lesquels le Kd est gnralement suprieur la CE50.

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6.3.4 Relations dose / effet / temps ; notion de marge thrapeutique


Efficacit = concentrations efficaces au site daction intervalle de plus ou moins grande amplitude * Limite infrieure = inefficacit * Limite suprieure = effet maximal atteint ou non en fonction des effets indsirables Augmentation de dose augmentation deffet et de sa dure augmentation de dure proportionnelle la demi-vie dlimination A chaque fois que lon double la dose du traitement administr, leffet se prolonge dune dure quivalente la demi-vie plasmatique du mdicament Marge thrapeutique Intgre deux lments : la dose induisant les effets indsirables (EI) la dose induisant les effets thrapeutiques (ET)

Marge thrapeutique = dose EI / dose ET Marge thrapeutique grande = 10 Marge thrapeutique faible = 2 Exemples : anticoagulants, digitaliques, lithium, thophylline, aminosides Ncessit dajustements rigoureux de la dose Surveillance du traitement, dosages sanguins du mdicament, dtection des sujets risque, mtaboliseurs lents, insuffisants rnaux, hpatiques Modulation dans le temps de leffet des mdicaments. Mcanismes dadaptation ladministration chronique des mdicaments Ladministration dun mdicament dans lorganisme induit une perturbation de celui ci. Lorganisme va sadapter en mettant en jeu un certain nombre de processus de contre rgulations qui vont tendre rduire leffet des mdicaments au cours du temps. Plusieurs mcanismes rgulateurs peuvent tre en jeu : a. Au niveau de lorganisme entier : rgulations neuro-hormonales Au niveau des rcepteurs : phnomnes de dsensibilisation ou dhypersensibilisation

b.

Dsensibilisation Attnuation de la rponse induite par un agoniste : down regulation * diminution du nombre de rcepteurs * dcoupage fonctionnel entre le rcepteur et leffecteur dsensibilisation homologue = induite par un lagoniste dsensibilisation htrologue = induite par un agoniste dun autre rcepteur Hypersensibilisation up regulation induite par le traitement chronique par un antagoniste augmentation du nombre de rcepteurs phnomnes possibles de rebond larrt du traitement

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Chapitre 7 La iatrognie induite par le mdicament


7.1 Rflexion sur la pathologie induite par les mdicaments
Tout geste mdical sans exception comporte des risques : la ralisation dun examen, lannonce de ses rsultats justes, lhospitalisation, les gestes thrapeutiques, y compris lutilisation de mdicaments etc... ; cest pourquoi toute dcision mdicale se prend aprs avoir pes les bnfices esprs et risques possibles (le rapport bnfice/risques). On estime, en France, que le mdicament est lorigine de 2 4 % des hospitalisations, ce qui est loin dtre ngligeable. Une part de cela est invitable. En effet, il existe des mdicaments marge thrapeutique troite, qui auront un effet indsirable grave dans un pourcentage X des situations, mme utiliss dans leurs meilleures indications, avec une surveillance aussi bien faite quon sait le faire. Tout mdicament peut, indpendamment de ses activits pharmacologiques, induire trs occasionnellement une raction dhypersensibilit, dont certaines formes sont graves. Une part des effets indsirables reste incompressible, mme si une bonne surveillance peut permettre den limiter la dure et/ou la gravit. Mais une autre part de la iatrognse observe est vitable et rsulte doublis ou derreurs. Lerreur est inhrente toute activit humaine, y compris mdicale ou para mdicale et il est illusoire de dire que le mdecin ne peut et ne doit pas en faire. Il est plus efficace de se dire quon doit prendre en compte cette possibilit, et tout mettre en uvre pour la minimiser ou en minimiser les consquences. Cest pourquoi il faut que les mdecins connaissent bien leurs outils mdicamenteux, leurs risques et les moyens de les viter. Mais aussi les limites de la fiabilit : de ses correspondants, des examens quil demande, des rsultats quil reoit, de ce que lui dit la personne qui le consulte, quand il lui demande dans quelle mesure elle peut prendre les mdicaments prescrits, et faire pratiquer les examens demand ; etc. Enfin, il devrait tre reconnaissant au pharmacien de contrler ses prescriptions.

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7.2 Mcanisme de survenue


Les effets indsirables se produisent travers trois, voire quatre mcanismes :

7.2.1 Nocebo
Lors des essais cliniques, un groupe de comparaison peut recevoir, un mdicament ne contenant pas de principe actif, habituellement identique dans sa prsentation au mdicament tudi, quon appelle le placebo. Si un effet indsirable est observ chez quelquun qui prend le placebo, il sagira soit dun vnement intercurrent, tout fait indpendant de la situation, soit dun vnement qui survient du fait de linteraction entre le malade et le mdecin, effet psychogne. Cette interaction entre le mdecin et le malade a bien entendu lieu tout autant autour dun comprim qui contient un principe actif. Cest pourquoi chaque fois quun effet (non dsir ou dsir) est observ aprs la prise de mdicaments par un individu, on ne sait pas si on observe un effet li la molcule active ou un effet placebo / nocebo. Cest de l que dcoule de ncessit dessais comparatifs, portant sur des nombres suffisants de sujets.

7.2.2 Toxique
Li la dose et/ou la dure (et qui surviendrait chez tous les malades si on augmentait suffisamment la dose) favoris par un ventuel surdosage, relatif le plus souvent, ou absolu. Certains effets indsirables ne sont quune exagration de leffet recherch. Ainsi, un mdicament hypoglycmiant prescrit pour diminuer des hyperglycmies peut induire des hypoglycmies, avec leurs squelles neurologiques parfois irrversibles, un mdicament anticoagulant peut induire des hmorragies dans des organes varis (tube digestif, systme nerveux central) etc. Dautres sont indirectement lis leffet recherch du fait de la prsence, au niveaux dorganes multiples, de sites daction semblables celui quon vise, et se produisent du fait dune slectivit imparfaite des molcules existantes : ainsi, un bloqueur adrnergique alpha prescrit pour agir sur le sphincter de la vessie va, au moins occasionnellement, agir sur les vaisseaux et diminuer la tension artrielle ; un mdicament prescrit pour obtenir un effet cholinomimtique central induira non rarement une hyper sialorrhe ; etc. Dautres effets indsirables sont la manifestation dun effet du mdicament qui na rien voir avec leffet utile, recherch ; si cette autre proprit induit un effet gnant, le mdicament ne sera mis sur le march que si on a jug que sa frquence et sa gravit sont acceptables, compte tenu du bnfice apport. Ce qui supposera souvent que lapparition de ce risque ne se produit, chez la plupart des sujets, qua des doses plus leves que les doses thrapeutiques habituelles, mais que, si on augmentait les doses indfiniment, il apparatrait chez tous les sujets. Si les doses risque sont trs proche des doses thrapeutiques chez le plupart des sujets, on parlera alors de mdicament marge thrapeutique troite.

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7.2.3 Idiosyncrasique
Cest--dire quil ne survient que chez des gens qui prsentent une particularit, qui savre souvent, gntique, mais, chez ces sujets particuliers, il sagit en gnral deffets dose-dpendants.

7.2.4 Immuno-allergique
Survenant aprs une sensibilisation de plusieurs jours, ou lors dun nime contact, et tmoignant dune tentative de protection de lorganisme contre une substance qui lui trangre ou contre une structure de lorganisme sur laquelle sest fix le mdicament. Ces ractions immunitaires relvent de mcanismes intimes varis, et on ne peut pas en prvoir lexistence par lexprimentation animale, ni prvoir chez quels sujets (hormis ceux qui lont dj prsent une fois) particuliers ils se dvelopperont, certains sujets se sensibilisant, dautres non. Leurs manifestations sont souvent cutano-muqueuses (urticaire, angideme, ruptions varies) mais aussi bronchiques ou vasculaires (hypotension, choc), hpatiques, rnales, hmatologique (destruction des lments du sang), ou gnrales (fivre, maladie srique, etc...). La seule prvention possible passe par linterrogatoire sur le pass mdicamenteux.

7.2.5 La gravit dun effet indsirable, selon le contexte


La gravit dun effet indsirable peut-tre extrmement variable : sans aucune gravit, la rougeur cutane, un lger ralentissement cardiaque, ou trs grave, dcollement cutan, aplasie mdullaire, ccit ou surdit irrversibles, malformations, cancer ou mme dcs. Elle dpend pour une bonne part aussi du sujet et de lenvironnement ; ainsi, prolonger le sjour lhpital de quelquun, cest prendre un risque de surinfection pour quiconque, plus important pour un sujet immunodprim que pour un sujet ayant de bonnes dfenses immunitaires ; entraner une confusion de dure brve ou une chute risque davoir des consquences dstabilisatrices graves (entre en institution) pour une personne trs ge, et mineure chez une autre, plus jeune. Il existe des formes plus ou moins svres de chaque effet indsirable ; exemple : une neutropnie peut-tre mineure (entre 3000 1500 globules blancs neutrophiles) ou svre (moins de 500 neutrophiles) et comportant alors un risque important de surinfection. Lorsquon donne des chiffres de frquence, il est videmment trs important de dfinir exactement ce dont on parle, sinon, ces chiffres nont aucun sens.

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7.3 La prvention des effets indsirables


7.3.1 Le choix du traitement
Dans la plupart des situations mdicales, le mdicament nest quun outil thrapeutique parmi dautres, et en matire de mdicaments, il y a habituellement plusieurs possibilits parmi lesquelles il faut faire un choix. Un des lments du choix est lefficacit optimale, mais lautre est la scurit. Si ce quon veut traiter nest ni grave ni trop volutif, on peut prfrer un traitement dont lefficacit est modre, mais la scurit trs bonne. linverse, dans certaines situations o il existe un risque vital, on peut tre amen choisir un mdicament trs efficace alors mme quon sait que, par ailleurs, il prsente des risques importants. Pour un malade donn, selon ses caractristiques particulires, certains risques peuvent tre considrs comme plus ou moins gnants : ainsi, il nest pas gnant de prescrire un mdicament tratogne un homme... Certains sujets peuvent considrer les nauses comme un ennui mineur, dautres comme un inconfort insupportable... Dans la mesure o tout mdicament prsente des effets multiples, dont certains sont indsirables, il faut peser avec le sujet qui doit tre trait, les inconvnients respectifs des diverses ventualits. Enfin, la connaissance dantcdent allergique certains mdicaments, ou dune raction indsirable dautre mcanisme peut-tre un lment important pour orienter un choix entre plusieurs traitements possibles. Il faut donc avant toute prescription, toujours demander au malade sil a dj pris ce mdicament ou un mdicament du mme genre et comment il la tolr. Il sera important de recueillir des lments les plus prcis possibles, afin de ne pas passer cot dun antcdent pertinent, et de ne pas non plus limiter abusivement les possibilits thrapeutiques.

7.3.2 Le choix de la dose


7.3.2.1 La premire dose
Lintroduction dun traitement peut, induire lapparition de contre rgulations, qui la longue, limiteront leffet ; ceci explique pourquoi leffet des toutes premires doses de certains mdicaments est beaucoup plus importante que leffet de ces mmes doses utilises de faon prolonge : les contre rgulations ne sont pas encore en place. Cest ce quon appelle leffet de premire dose . Ainsi peut-on comprendre que certains mdicaments anti-hypertenseurs doivent tre utiliss, en particulier chez les personnes ges dont les artres craignent les coup plus que les autres, dose progressivement croissantes. Il en est de mme de certains psychotropes. Cette stratgie devra tre utilise quand cest possible. Mais lorsque leffet recherch doit tre obtenu rapidement, ou quand lutilisation de doses faibles est inacceptable, ce nest pas applicable. Par exemple, augmenter petit petit les doses dun antibiotique risquerait de slectionner ceux des germes les plus rsistants cet antibiotique ce qui serait particulirement nocif pour le malade et pour la collectivit.

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7.3.2.2 La dose habituelle


Il existe pour la plupart des mdicaments des doses moyennes utiliser dans chaque indication ; elles ont t testes dans des essais cliniques, et on connat leurs effets. Cependant, dans certains cas, cette dose doit tre adapte en fonction de lge, du poids du sujet, et de la qualit de ses monctoires (fonctions hpatique et rnale). En outre, lorsquil existe plusieurs traitements pris simultanment, il peut exister des interactions (souvent prvisibles) entre ceux-ci, conduisant un des mdicaments tre moins limines que dhabitude, donc tre en surdosage (relatif), moins de baisser demble les quantits administres.

7.3.3 La dtection prcoce des effets indsirables


Beaucoup deffets indsirables mdicamenteux saggravent si le traitement nest pas interrompu. Ainsi, une neutropnie deviendra une agranulocytose, avec ses risques infectieux. Ou bien, une atteinte rnale mineure et rversible deviendra une atteinte rnale majeure et irrversible. Ou bien on passera de petites hmorragies gingivales des saignements mettant la vie en danger. Il est donc important que le mdecin prescrive les examens utiles cette dtection, que le malade ait compris pourquoi il faut les faire, et quil ait la possibilit de les faire faire, enfin, que les rsultats de lexamen soient lus est interprts rapidement par le mdecin ou par toute autre personne comptente (le malade lui-mme sil est bien form). Rflexion :
dans une nouvelle classe de mdicaments, le second prsente toujours ou presque, lors des essais cliniques avant la mise sur le march, une bonne partie des effets indsirables du premier, mais ces effets sont moins graves. chaque fois il faut rflchir la raison de ce quon observe : le second a-t-il t surveill mieux que le premier ? Avait-on prvu darrter le traitement ds les premiers signes de certains effets, attendu ? Ou bien le second est-il rellement moins toxique ?

7.3.4 Les modalits de larrt du traitement


Pour un assez grand nombre de mdicaments, dont lintroduction dans lorganisme suscite la mise en place de contre rgulations, larrt brutal de lexposition dmasque parfois la prsence rsiduelle de ces contre rgulations, qui peuvent persister au-del de la prsence du mdicament dans lorganisme. Ainsi, la prsence de certains mdicaments anxiolytiques (et antipileptiques) mettent en route des rgulations au niveau de certains rcepteurs ; au moment o lexposition ces mdicaments cesse brutalement, on peut voir apparatre des crises convulsives. De mme, larrt de divers anti-hypertenseurs peut se manifester par lapparition de crise hypertensive (qui nexistaient pas linstauration du traitement).

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7.3.5 Le suivi ou lobservance du traitement


Personne ne prend les mdicaments quon lui prescrit exactement comme cest crit sur la prescription. Aussi, si le prescripteur sait exactement ce que le malade doit faire, il est important quil demande au malade sil a pu prendre rgulirement son traitement et sinon, ce quil a pu faire. Et le cas chant, comment il pourrait laider tre plus prs de ce quil faudrait faire. Si on se souvient que des traitements prescrits par les mdecins (avec beaucoup dassurance) se sont finalement rvls nocifs lorsque des tudes appropries ont t conduites, on devient moins souvent catgorique sur ce que le malade doit faire, et on observe de plus prs ce quil fait de ses mdicaments, en cherchant pourquoi il le fait. Mais il est bien dmontr (par exemple) que lorsque les immunosuppresseurs sont bien pris, les rejets de greffe sont beaucoup moins frquents. Il est donc essentiel dobtenir du sujet greff quil prenne ses immunosuppresseurs de faon quasi obsessionnelle. Il a aussi t montr que larrt brutal (oubli de fin de semaine, de voyage etc.) dun traitement bta-bloqueur fait courir un risque de crise hypertensive, ou dinfarctus chez des sujets prdisposs ; il faut donc demander aux sujets qui sont traits comment ils prennent leur traitement.

7.4 Prescrire ce quon connat, et savoir comment se renseigner


Un mdecin doit bien connatre le maniement de ce quil prescrit, mais il lui faut aussi savoir sinformer sur les mdicaments qui sont prescrits ses malades. Tenir ses connaissances jour, et savoir o et comment sinformer font partie du savoir-faire absolument indispensable tout prescripteur.

7.4.1 Les limites des connaissances, dans le domaine du risque


Lorsquil est mis sur le march, un mdicament aura t administr quelques milliers de malades. Certains lauront reu quelques jours, dautres quelques semaines, dautres enfin quelques mois. Certains lauront reu dose faible, dautres dose plus forte. Parmi ces sujets, on trouvera des hommes, des femmes, probablement pas de femmes enceintes, trs peu denfants, assez peu de sujets gs, assez peu de sujets cumulant plusieurs maladies et traits par de trs nombreux mdicaments, en rsum, assez peu de sujets dans chacun des sous-groupes qui pourraient vous venir lide. Aussi, il ne faut pas tre surpris si, dans les mois et annes qui suivent la commercialisation dune nouvelle molcule, on dcouvre, par exemple, quelle aggrave le glaucome, quelle induit des impuissances ou une anorgasmie, que chez certains sujets gntiquement prdisposs, elle induit des anmies hmolytiques, etc.

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Lors de la mise sur le march, on peut estimer quon connat les risques mdicamenteux dont la frquence dpasse environ 1 % en population gnrale. Aprs la mise sur le march, il se peut donc quon dtecte encore des risques mdicamenteux ayant une frquence de 1 % ou plus, dans certains sous-groupe particuliers, ou des risques de frquence moindre, en population gnrale. Sils sont graves, cest--dire sils peuvent laisser des squelles, entraner une hospitalisation, voire un dcs, il est important quon les repre rapidement. Pour ce qui est des frquences, on connat la frquence des effets observs pendant les premiers essais, sur des malades particuliers, dans des conditions dobservations et de prise particulire, et occasionnellement, si de grandes tudes ont t faites, exprimentales ou pidmiologiques, on disposera dautres chiffres, si ces tudes ont recueilli les effets indsirables, ce qui est loin dtre la rgle. Cest dire si on est loin de connatre la frquence attendue dun risque pour une population prcise quelconque, par exemple les femmes de plus de soixante ans qui prennent une hormonothrapie, les jeunes sportifs qui absorbent de grandes quantits de cafine ou les hommes hypertendus. Notons que en terme dcisionnel, lestimation personnelle dun risque dpend certes en partie de sa frquence, mais aussi de lide quon sen fait et de lestimation du bnfice quon en attend ; certains trouveront tout fait inacceptable de prendre un mdicaments qui peut induire de lacn, dautres non ; ou un mdicament qui ralentit un peu le fonctionnement intellectuel. Peu de gens accepteraient de prendre au long cours un mdicament psychotrope qui prsente des risques long terme cardio-vasculaires et cancrignes, induisant une mortalit globale suprieure 10 % ; mais beaucoup de gens fument !

7.4.2 Contribuer lamlioration des connaissances : la pharmacovigilance


Le reprage des nouveaux effets indsirables ou de facteurs de risques deffets dj connus ne peut se faire de faon prcoce que si tous les prescripteurs, et tous les observateurs potentiels acceptent de transmettre une structure centralisatrice leurs observations de suspicion deffets indsirables. Ce rseau centralisateur est le systme de pharmacovigilance. Tous les pays qui en ont les moyens ont mis un tel systme sur pied. En France, entre lobservateur et lunit centralisatrice lie au Ministre de la Sant, on a institu une trentaine de structures rgionales, fonctionnant en rseau, comprenant des consultants spcialistes dans le domaine du mdicament et qui peuvent tre appels par les mdecins, pharmaciens, infirmires, sage-femme, dentistes, etc. pour discuter dun problme mdicamenteux qui se pose propos dun malade. Parmi les problmes difficile rsoudre, on trouve bon nombre de suspicions deffets indsirables, que ces structures vont enregistrer et transmettre. Si la mme suspicion est transmise plusieurs fois propos du mme mdicament, et sil ne sagit pas de la survenue dun vnement trs banal chez des sujets exposs un mdicament trs utilis, ces suspicions constitueront un signal. partir de l on pourra dcider de mener des enqutes focalises, ou des tudes pidmiologiques bien construites. En effet, on sait que mener des tudes pidmiologiques tous azimuts ne sert rien. En labsence de signal, on ne sait vraiment pas dans quelle direction il faut regarder. Signaler une erreur est difficile, mais tout aussi important, car si dire je me suis / il sest tromp ne permet pas de progresser vers une prvention collective, dire je nai pas vu la nouvelle pr-

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caution demploi / posologie / compris la mention / etc. signifie peut-tre que lensemble des mdecins / spcialistes / infirmires na pas t correctement averti, et quil est urgent de le faire...

7.4.3 Le reprage et le diagnostic dun effet indsirable, limputabilit


Lorsquun effet indsirable se produit chez un sujet qui prend un mdicament, il peut sagir dune concidence entre un vnement mdical intercurrent survenant par hasard ce moment-l, - ou pas par hasard (effets nocebo) -, ou dune manifestation lie la prsence du mdicament. La rflexion sur le rle causal (limputabilit) du mdicament se construit autour dlments chronologiques dune part, et de lanalyse de lensemble des causes possibles et de leur probabilit dautre part. Dans un second temps, et ceci tant fait, on prend en compte la probabilit a priori quun tel vnement survienne en cas dexposition ce mdicament, probabilit quon estime partir des tudes antrieures, cest--dire partir de la bibliographie. Lanalyse chronologique consiste tout simplement sassurer que les premiers signes de la pathologie quon observe sont bien survenus aprs le dbut du traitement, et non avant. Puis regarder si la rgression survient de faon parallle larrt du mdicament, ce qui sera un argument de poids en faveur dune relation de causalit ; ce nest pas la preuve certaine, sauf si la rgression spontane dune telle pathologie est trs inhabituelle. On aimerait disposer de signe particulier, cliniques ou biologiques, qui signerait ltiologie mdicamenteuse. Malheureusement, de tels signes nexistent pas. Ainsi, devant tout vnement mdical quon souponne dtre un effet indsirable mdicamenteux, si on veut faire la preuve du rle du mdicament, il faudra faire la preuve que la majorit des autres causes possibles est carte.

7.5 Les effets les plus frquemment observs actuellement


Les effets qui amnent le plus souvent lhpital (les seuls pour lesquels on a des chiffres rcents franais) sont : les hmorragies sous anticoagulants, car obtenir un effet stable et une surveillance correcte avec de tels mdicaments, mdicaments pour lesquels la variabilit individuelle est importante, et les interactions nombreuses, nest pas facile. les atteintes digestives (souvent hmorragiques) lies aux AINS. Une bonne partie de ces effets serait vitable, si les traitements ntaient pas continus vie par des sujets gs (avec laide de leur mdecins et de leurs pharmaciens), alors quil est clair quils sont certainement efficaces sur les douleurs lors des pousses darthrose mais quil nest pas du tout dmontr quils soient utiles entre ces pousses, ou en tous cas plus utile que des antalgiques ayant moins de risques...

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7.6 Les interactions mdicamenteuses


Elles ne conduisent pas ncessairement un risque ; elles peuvent tre utilises pour augmenter un effet bnfique, ou diminuer un effet indsirable. Exemples : DOPA + inhibiteurs de la DOPA dcarboxylase (cf antiparkinsoniens) ; association dantibiotiques pour empcher lapparition de germes mutants rsistants... Mais les interactions font partie des causes possibles deffets indsirables. Deux mcanismes sous-jacents pharmacodynamiques : ajout deffets aboutissant un effet visible ou trop important pharmacocintiques : modification du devenir dans lorganisme de lun des mdicaments par la prsence de lautre.

Il nest plus possible un mdecin, de retenir toutes les interactions existantes, vu leur nombre. Mais alors, comment peut-on en viter la survenue ? 1. Connatre les diverses proprits des mdicaments quon utilise ; en effet, on peut raisonner partir de l. Exemple : M1 est un adrnergique alpha bloquant ; M2 est un antidpresseur imipraminique ; il possde galement un effet alpha bloquant. M1 + M2 trs forte hypotension orthostatique, et un risque djaculation rtrograde. Se mfier des mdicaments marge thrapeutique troite ; les pilules, les hypnotiques, les immuno-suppresseurs, les anticoagulants, les hypoglycmiants, les antiarythmisants etc. Les mdicaments marge thrapeutique troite sont ceux pour lesquels de faibles modifications de dose, ou plutt de concentration tissulaire entranent lapparition deffets gnants, de risques importants. Pour ceux-ci, on doit donc viter absolument de les associer un mdicament susceptible de les dfixer des protnes de stockage, un mdicament qui inhiberait leur mtabolisme, ou qui augmenterait par induction enzymatique la quantit dun ventuel mtabolite toxique fabriqu, ou qui diminuerait leur limination.

2.

Il faut donc, pour viter ce type dinteractions : Etre capable de reprer les mdicaments marge thrapeutique troite, et vrifier dans un ouvrage X (type livret interaction du Vidal) labsence dinteraction Reprer les groupes de mdicaments fixation protique trs importante, ceux (peu nombreux) qui sont inducteurs enzymatiques, ceux (plus nombreux) qui sont des inhibiteurs enzymatiques puissants, et rflchir ce qui pourrait modifier llimination. Savoir o et comment actualiser ses connaissances.

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7.7 Une autre faon de regarder, la recherche dune meilleure prvention


Une part, difficile chiffrer, de la iatrognse mdicamenteuse est due des erreurs. Or dans de nombreux autres domaines que celui de la sant, la prvention des erreurs revt une grande importance. Le pilotage dun avion, la conduite dun train, la surveillance dune centrale nuclaire en font partie. Et dans ces domaines, si on a depuis longtemps admis que lerreur (humaine) est invitable, on a aussi cherch comment faire pour que les erreurs ne conduisent pas des catastrophes ; on a mis au point des mcanismes de contrle des gestes qui peuvent conduire des catastrophes et cherch des parades ; de ce fait, on analyse depuis longtemps les conditions de survenue des erreurs, quelles aient conduit un accident, quelles aient failli y conduire (near-miss) ou quelles ny aient pas conduit, pour que les conditions dans lesquelles elles apparaissent ne se trouvent plus runies. On sintresse ds lors, bien plus modifier lenvironnement, qu pnaliser la personne en bout de chane qui a fait lerreur. Ce qui suppose davoir fait les tudes dans ce sens. Un exemple :
Les surdosages en anticoagulant oral ne sont pas exceptionnels, et peuvent avoir des consquences graves, si des saignements sont abondants ou se produisent dans des endroits sensibles (SNC par exemple). Faut-il plutt faire faire des INR (examen de contrle) plus frquents, ou sassurer que les rsultats de lexamen de laboratoire sont transmis au mdecin et lus rapidement ? Faut-il que les prescriptions soient crites lordinateur, pour viter des erreurs de lecture ? Faut-il que tous les malades aillent une cole danticoagulants pour quils nassocient pas de mdicaments potentialisateurs ? Faut-il que les mdecins reoivent une formation complmentaire sur le sujet ? Les infirmires ? Si on veut choisir la(les) mesure(s) qui peuvent avoir un impact rel, il faut tudier, pour chaque accident ou chaque erreur repre, tous ces facteurs, et bien dautres, ce qui nest pas simple. Et si on voit, aprs tude, que lun des facteurs est prdominant, il faudra mettre en place un moyen de lviter, une parade. Parade dont il restera tester lefficacit prventive.

Ce mode de rflexion sapplique lensemble des actions mdicales, toutes susceptibles derreur, quil faut tenter de prvenir, ou dont il faut minimiser les consquences. La possibilit de lerreur et ses consquences doivent toujours entre pris en compte dans la dcision de faire ou de ne pas faire un geste de soin.

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Chapitre 8 Prescription dans des populations particulires


cest--dire vous et moi.

8.1 Introduction
Les recommandations faites au moment de la mise sur le march sappliquent un trs grand nombre de patients ; toutefois, parmi les 3000 sujets environ inclus, on ne trouve, en gnral, quassez peu de sujets appartenant des groupes atypiques . Pour tous ces groupes, on sait assez peu de choses, et la prescription (le choix dun traitement sil est vraiment ncessaire, et de sa dose) concernant les groupes particuliers doit donc se faire, comme si on tait en situation exprimentale, cest dire aprs mre rflexion sur les bnfices attendus, et avec une surveillance particulirement attentive. Or quest ce qui pourrait modifier les effets dun mdicament, chez un individu particulier donn, et donc quest ce qui doit faire considrer un sujet comme appartenant un groupe particulier ?

8.2 Le devenir dans lorganisme diffre


et donc les concentrations tissulaires inhabituelles, de la substance utile et/ou des mtabolites utiles ou indsirables ; cela peut se produire certains ges de la vie (prmatur, femme enceinte, personne ge) sur certains terrains gntiques ; ainsi, par exemple, les actyleurs lents ont plus de neuropathies lisoniazide que les autres, les sujets qui ont un dficit en glucose-6-phosphate deshydrognase = G6PD hmolysent leurs globules rouges sous linfluence de nombreux oxydants ; en labsence (gbtique) dhypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransferase, la 6 mercaptopurine est trs hmatotoxique dans certains contextes pathologiques ; si le foie ou le rein fonctionnent mal ou insuffisam-

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ment, certains mdicaments ou leurs mtabolites atteindront des concentrations inhabituellement hautes, susceptibles dtre toxiques ; dans certains environnements : par exemple, un sujet trs dnutri aura, posologie gale, des concentrations tissulaires de mdicament plus leves que la moyenne ; un sujet qui prend dj des mdicaments qui inhibent certaines enzymes (allopurinol, ritonavir, etc.) pourra avoir des concentrations plasmatiques et tissulaires anormalement leves. un sujet qui prend des inducteurs enzymatiques (alcool, rifampicine, phnobarbital, phenytoine, carbamazepine...) pourra fabriquer rapidement de plus grandes quantits de mtabolites, qui peuvent tre ractifs et toxiques.

Labsence de certaines rgulations Des mcanismes de rgulation sont mis en jeu habituellement lorsquon touche un quilibre pour induire un effet ; leur baisse peut tre lorigine de risques ajouts. Moindre rgulations chez les personnes ages chez qui on introduit un hypotenseur, do des fluctuations tensionnelles anormalement importantes ; chez un sujet sous bta bloqueurs, absence de stimulation cardiaque lors dun choc anaphylactique, qui en sera aggrav. si les cellules hpatiques manquent de glutathion (qui fixe prfrentiellement les mtabolites ractifs toxiques du paractamol dans les cellules hpatiques), le paractamol aura une toxicit dose plus faible.

8.3 Une sensibilit particulire certains effets


Soit par un cumul de mdicaments ayant la mme cible (parfois de faon peu apparente), soit du fait de lsions ou danomalies pr-existantes : un sujet qui prsente un angle irido cornen troit risque une crise aigu de glaucome si un mdicament parasympatholytique lui est administr. Un sujet qui a un ulcre gastrique laggravera et court un grand risque hmorragique sous anti-inflammatoires non strodiens.

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8.4 Quelques exemples


8.4.1 Linsuffisant rnal
Modification du devenir du mdicament et/ou de ses mtabolites : Cest cela quon pense en premier, chez un sujet dont la dnomination voque demble une baisse dun des processus dlimination des mdicaments. Lorsquun insuffisant rnal reoit un mdicament quil nlimine pas (ou dont il nlimine pas le mtabolite pertinent) aussi bien quun non insuffisant rnal, la demi-vie du mdicament chez lui sera plus longue que dhabitude. Ceci implique que lquilibre des concentrations (steady-state) se fera plus lentement, et, si on a prescrit la posologie habituelle, il se fera un niveau de concentrations plus lev. Il faudra donc ajuster les posologies, soit en diminuant chaque prise, soit en conservant la dose unitaire, mais alors en cartant les prises. Le choix dpendra de lintrt ou des risques davoir ou non des pics. Pour un mdicament dont un effet toxique trs gnant se produit en raison des pics de concentration plasmatique, on prfrera diminuer chaque prise. Si, en revanche, on pense que les pics plasmatiques sont ncessaires pour faire passer vers les tissus des quantits suffisantes de mdicaments, on maintiendra les prises unitaires, mais on allongera lintervalle entre deux prises. On trouve souvent dans le RCP des recommandations pour ajuster la posologie selon le degr dinsuffisance rnale, cest--dire selon la clairance de la cratinine. Quelle que soit la solution choisie, le devenir ne sera pas identique celui dun non insuffisant rnal. Sensibilit diffrente certains effets : Un insuffisant rnal chronique prsente habituellement divers symptmes ; par exemple une anmie. On cherchera donc lui viter la prise de mdicaments qui induisent des anmies. La mme conduite sappliquera pour chacun des symptmes prsents. Interaction avec les mdicaments quil prend dj : Un sujet qui a une insuffisance rnale prend habituellement de nombreux mdicaments. Chaque fois quon commencera une prescription, il faudra vrifier si celle-ci est compatible avec les mdicaments quil prend dj. Le mme raisonnement sappliquerait devant tout sujet qui prsente une maladie au long cours traite.

8.4.2 La femme enceinte


Il est toujours possible quune jeune femme en activit gnitale soit enceinte, le jour o on lui fait une prescription, le lendemain ou depuis quelques temps. Ce nest pas toujours possible de le savoir. Il faut donc penser avertir la femme, si on lui prescrit un mdicament connu comme risque pour un enfant in utero, voire mme dans certains cas, lui proposer une contraception. Plusieurs types de risques diffrents selon le stade de la grossesse :

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une exposition avant J12 peut interrompre la grossesse si toutes les cellules sont atteintes ; sinon, toutes les cellules peuvent remplacer celle qui serait atteinte, donc pas de risque malformatif ce stade dbutant de la grossesse. La priode entre J12 et J56 est la priode o un risque malformatif ventuel pourrait se produire, un moment qui dpend des mdicaments ; de mme, selon le stade de dveloppement de lembryon, cest un organe ou un autre qui est risque . Ensuite, jusquau moment o un nouveau-n serait viable, peu de mdicaments prsentent un risque pour le ftus ; ce stade, un mdicament qui prsente une toxicit peut lentraner sur le ftus comme chez un adulte, mais si elle est de type rversible, elle sera le plus souvent gurie avant laccouchement. pendant tout ce temps, un mdicament donn la mre arrive lembryon ou au ftus (pas de barrire placentaire, sauf, en principe, pour les trs grosses molcules comme lhparine, ou linsuline) ; il est vacu par lintermdiaire de la mre. partir du 7me mois, lorsquun accouchement prmatur est susceptible de produire un bb viable, il faut penser, lorsquon administre un mdicament, que lenfant, sil naissait, ne doit pas tre trop gn de limprgnation par ce mdicament. Et un bb, surtout prmatur, ne mtabolise encore que lentement les mdicaments ; il aura donc du mal sen dbarrasser, seul, et restera longtemps expos. Peuvent tre particulirement gnants certains types de mdicaments, par exemple : Les dpresseurs de sa respiration, Les sdatifs, Les hmolysants (la bilirubine risque de se dposer dans les noyaux gris centraux), etc... Certains mdicaments, comme les anti-inflammatoires non strodiens / laspirine, ont des effets pharmacologiques gnants in utero, le dernier trimestre ; ils entranent notamment, une fermeture prmature du canal artriel, fermeture utile la naissance pour loxygnation du sang par les poumons, mais gnante avant, et lorigine dhypertension artrielle pulmonaire...

Les essais cliniques chez les femmes enceintes sont rares. On dispose donc, en tout et pour tout, de donnes dobservations concernant des femmes suivies aprs : quelles aient pris un mdicament alors quelles ne se savaient pas enceintes ; quon leur ait prescrit un mdicament devant une situation o ctait indispensable, tout en sachant quelles taient enceintes.

Ces donnes sont, le plus souvent parcellaires (quelques dizaines ou centaines de femmes au plus) et il faut donc y penser en prescrivant : peu, utile, et plutt, efficacit quivalente, des mdicaments sur lesquels on a du recul , cest dire des mdicaments largement prescrits par ailleurs, sans quun signal inquitant ait merg en ce qui les concerne. Trs peu de mdicaments sont clairement tratognes dans lespce humaine (isotrtinone = RoAccutane, thalidomide++, certains antimitotiques) ; ces mdicaments sont galement tratognes sur une des 2 espces animales sur laquelle on les a tests. Il existe un doute pour quelques autres ; pour la majorit des mdicaments existants, aucun signal inquitant na t repr mais les donnes humaines restent maigres.

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8.4.3 Lenfant
1. 2. 3. 4. Sensibilit particulire, du fait quil est en croissance, et que les mdicaments peuvent la modifier. Labsorption (chez le tout-petit), la distribution et les transformations et liminations se font diffremment. Les risques les plus habituels sont lis des erreurs posologiques, conduisant au surdosage. Les posologies sont exprimes en mg/kg/j souvent, et varient selon lge Pour permettre au pharmacien de vrifier que la prescription nest pas un surdosage vident, il convient de toujours noter sur lordonnance lge et le poids de lenfant. Les ordonnances doivent tre crites de faon lisible, pour viter les erreurs de dlivrance ou de prise

8.4.4 Les personnes ges


Il y en a, habituellement, quelques centaines dans les premiers essais, de plus de 65 ans , ce qui signifie souvent un petit peu au-dessus de 65 ans, en fait. Rien, en gnral, sur les sujets vraiment gs. Chez eux, pourtant, de nombreuses modifications rendent la prescription dlicate. Elle concerne et le devenir du mdicament dans lorganisme, et la capacit de rguler (et donc dviter des coups lintroduction de certains mdicaments), et diverses fonctions (vue, mouvements prcis ncessaires pour inhaler, pour faire tomber des gouttes...), dj altres. et le nombre de maladies ou de symptmes dj traites par des mdicaments.

Lajout de nouveaux mdicaments rend habituellement ncessaire de rflchir lintrt de chacun de ceux qui sont dj pris, de faon ne pas arriver des listes de 15 mdicaments, petit petit. Pour ne pas laisser se constituer de telles listes, il est impratif que tout au long de la vie, le prescripteur prcise clairement pendant combien de temps chaque traitement doit tre pris, et quil ne dise presque jamais : ce mdicament, vous devrez le prendre toute votre vie. Si le malade a bien compris ce que le mdicament apporte, et les limites de ce quil apporte, il acceptera plus facilement quon propose larrt sil savre ncessaire un moment donn. Au plan des modalits de prescription, ce qui est au premier plan est la diminution de la fonction rnale (physiologique) avec lge. Elle nest pas apparente sur lindicateur habituel, la cratininmie, car cette dernire est fonction de la masse musculaire, qui elle-mme diminue en gnral avec lge. Il faut donc, avec des formules ad hoc, estimer la clairance de la cratinine, partir de la cratininmie, en tenant compte du poids, de lge, et du sexe. Ex : formule de Cockroft, une des plus utilises pour faire ce type destimation :

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Prescription dans des populations particulires

(140-ge) poids Clairance (en ml/mn) = Femme cratininmie (en M / 1) (140-ge) poids 1,25 Clairance (en ml/mn) = cratininmie (en M / 1) Homme Pour les mdicaments dont llimination rnale est prpondrante, ou dont llimination rnale dun mtabolite actif (ou toxique) est prpondrante, les posologies seront, en gnral, diminuer ; on trouvera, en gnral, des indications dans le rsum des caractristiques du produit sur la faon de le faire pour les mdicaments marges thrapeutiques troites, en prenant lestimation de la clairance de la cratininmie comme reflet de la fonction rnale. Compte tenu des difficults de contre-rgulation que les personnes ges prsentent, cest chez elles quon voit le plus souvent des effets dits de premire dose ; pour cette raison, si cela ne pose pas de problme en terme defficacit, on commencera dose particulirement basse, et on augmentera progressivement. Chez le sujet g plus encore que chez quelquun dautre, ladaptation de la dose en fonction des signes de dbut deffets indsirables devra tre particulirement soigneuse ; il est donc particulirement important que la personne ge ait compris que le mdecin attend delle quelle dise ce qui ne va pas trs bien, et quelle sache que le mdecin ne sera ni fch, ni du, ni en colre... Enfin, le sujet g bien entendu a besoin dune bonne coordination entre ces diffrents mdecins, qui savent trs bien quon ne devrait pas prescrire plus de trois mdicaments une mme personne, mais qui bien souvent ne savent pas ce que prend cette personne ge qui est dans leur cabinet et oublient que chacun des autres mdecins ne prescrit, lui aussi, que 3 mdicaments. La coordination doit se faire par un bon mdecin gnraliste, et si possible un pharmacien unique chez lequel le malade achte tous ses mdicaments. Cette attitude pourrait permettre aux pharmaciens de dtecter les cumuls inutiles, ou les interactions mdicamenteuses.

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Chapitre 9 Pharmacologie cardiovasculaire


La plupart des images de ce chapitre sont extraites du livre Pharmacologie Fondamentale et Clinique B.G. Katzung (Universit de Californie) 1150 pages - 7me dition Edition Piccin (Padoue - Italie) Nous remercions le docteur Piccin pour les autorisations quil nous a accordes.

9.1 Introduction et donnes gnrales


Les maladies cardiovasculaires sont nombreuses, et il existe de multiples interactions entre les pathologies. Plusieurs dentre elles peuvent avoir un ou plusieurs facteurs de risque en commun (tabac, cholestrol). On retrouve ainsi certaines classes pharmacologiques comme traitement de pathologies cardiovasculaires diffrentes.

Hypertension artrielle (HTA) Anti-hypertenseurs

Insuffisance coronaire Anti-angineux Anti-ischmiques Anti-ischmiques Hypolipmiants

Insuffisance cardiaque Inotropes positifs Beta-bloquants Vasodilatateurs

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Troubles du rythme

Valvulopathie

Pathologie veineuse (phlbites et embolie pulmonaire) Anti-thrombotiques Veinotoniques

Pathologie artrielle Vasodilatateurs Anti-thrombotiques

Anti-arythmiques Anti-thrombotiques

(chirurgie) anticoagulants

EXEMPLE DES INTRICATIONS :

HTA, Tabac athrosclrose

Hypercholestrolmie

complications coronariennes accident vasculaire crbral

insuffisance rnale

ischmie
troubles du rythme infarctus

insuffisance cardiaque troubles du rythme complications thromboemboliques

Un mme mdicament peut avoir plusieurs effets : Les beta-bloqueurs adrnergiques sont antihypertenseurs, anti-ischmiques, protecteurs myocardiques, antiarythmisants. Les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sont antihypertenseurs, anti-ischmiques et vasodilatateurs dans linsuffisance cardiaque. Les diffrentes cibles des mdicaments cardiovasculaires sont : Des rcepteurs (adrnergiques alpha ou beta, rcepteurs de langiotensine II, de laldostrone, rcepteurs GP II b IIIa plaquettaires etc) Des canaux (calciques, potassiques, sodiques) Des systmes de transport ioniques : NaCl, NaK (ATPase Na-K) Des enzymes (lenzyme de conversion de langiotensine, lHMG CoA rductase lorigine de la synthse du cholesterol), la cyclo oxygnase plaquettaire, la phosphodiestrase, la guanylate

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des substances endognes (vitamine K, fibrine, NO)

Les grands domaines de la cardiologie en ce qui concerne la pharmacologie et la thrapeutique sont les suivants : Hypertension artrielle Insuffisance coronaire et infarctus du myocarde Insuffisance cardiaque Hyperlipidmies Arythmies Complications thrombotiques artrielles et veineuses

9.2 Les diurtiques


9.2.1 Introduction et gnralits
Les traitements diurtiques augmentent llimination urinaire de sodium en agissant diffrents niveaux de la surface luminale (ple urinaire) des cellules du tubule rnal. Cet effet a pour consquence la diminution de la volmie et de la surcharge sodique de lorganisme. Cette proprit est mise profit dans le traitement de lhypertension artrielle et de linsuffisance cardiaque. On distingue trois catgories principales de diurtiques en fonction des sites daction au niveau du tubule rnal : Ceux qui inhibent la rabsorption du sodium au niveau de la branche ascendante de lanse de Henl (diurtiques de lanse) : ils inhibent le co-transport Na+, K+ et Cl-. La natriurse induite est trs importante, puisque la rabsorption ce niveau lest aussi. Ils sont principalement reprsents par le furosmide (Lasilix*) et le bumtanide (Burinex*). Ceux qui inhibent la rabsorption de sodium au niveau du tube contourn distal : les thiazides et apparents. Exemple : lhydrochlorothiazide (mis sur le march en 1957) Ceux qui inhibent la rabsorption de sodium au niveau du tube contourn distal et surtout du tube collecteur (diurtiques distaux). Certains de ceux-ci sont des inhibiteurs comptitifs de laldostrone. Lamplitude de leur effet dpendra donc du niveau de concentration plasmatique de laldostrone.

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9.2.2 Mcanisme daction


Les diurtiques diminuent la pression artrielle essentiellement en rduisant les rserves de sodium de lorganisme. Au dbut, les diurtiques rduisent la pression artrielle en rduisant le volume sanguin et le dbit cardiaque. Les rsistances priphriques peuvent augmenter. Aprs 6 - 8 semaines, le dbit cardiaque revient la normale tandis que les rsistances vasculaires priphriques diminuent. On pense que le sodium contribue la rsistance vasculaire en augmentant le tonus vasoconstricteur artriolaire et la ractivit vasculaire laction des diffrentes substances endognes vasoconstrictrices comme langiotensine II, les catcholamine, lendothline etc Cette hyperractivit pourrait tre secondaire la surcharge calcique induite par la surcharge sodique intracellulaire chronique. Ces effets sont annuls ou inverss par les diurtiques ou la restriction sode. Il existe chez linsuffisant cardiaque une altration de la capacit du rein liminer le sodium, dou une rtention hydro-sode. Celle ci saccentue lorsque en plus aux stades avans de la maladie, le systme rnine angiotensine aldostrone est stimul pour maintenir la pression artrielle. La rtention hydro-sode chez linsuffisant cardiaque induit une augmentation des pressions de remplissage ventriculaire gauche lorigine dune augmentation du travail cardiaque et dune rduction

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de la perfusion des couches sous-endocardiques (responsable dune ischmie prjudiciable leur niveau) et expose ldme pulmonaire.

9.2.3 Proprits pharmacologiques des diffrentes classes de diurtiques


9.2.3.1 Diurtiques de lanse de Henle : furosmide (lasilix*), bumtanide (burinex*)
Ce sont des drivs sulfamids Proprits pharmacocintiques Ils sont rapidement rsorbs par voie orale et atteignent la lumire tubulaire rnale soit par filtration glomrulaire soit par scrtion tubulaire. Des substances comme lindomtacine (et dune manire gnrale les anti-inflammatoires non stroidiens, AINS) rduisent leur scrtion tubulaire et donc leffet diurtique pour une dose donne. Proprits pharmacodynamiques Ces mdicaments inhibent le co-transport du NaCl dans la branche ascendante de Henl. Leur effet natriurtique est trs important et de courte dure, de quelques heures seulement. Linhibition du transport actif du NaCl provoque une augmentation associe de lexcrtion de Mg++ et de Ca++. Cette action est de grande utilit dans le traitement aigu des hypercalcmies. Les diurtiques thiazidiques ont leffet inverse et diminuent lexcrtion urinaire de calcium. Les diurtiques de lanse augmentent le flux sanguin rnal et provoquent une redistribution du dbit sanguin lintrieur du cortex rnal. Ces effets nont pas de relation directe avec laction diurtique mais semblent impliquer le systme rnine angiotensine et les bradykinines vasodilatatrices. Effets indsirables Hypovolmie, dshyratation extra-cellulaire, insuffisance rnale fonctionnelle directement en rapport avec un effet diurtique trop important favoris par une rduction des apports apports hydriques (vertiges, hypotension orthostatique) Hyponatrmie dite de dilution Hypokalimie : Linhibition de la rabsorption de sodium au niveau de lanse de Henl augmente de faon considrable la quantit de Na arrivant dans le tube contourn distal et stimule sa rabsorption ce niveau en lchange dune excrtion de potassium et dions H+. Ces diurtiques exposent ainsi lalcalose mtabolique hypokalimique. Lorsque lhypokalimie est importante, elle expose des troubles graves du rythme cardiaque. Lhypomagnsmie est une autre consquence prvisible de leffet des diurtiques de lanse. Lototoxicit est un effet indsirable bien dcrit des diurtiques de lanse. Elle est proportionnelle la dose administre et habituellement (mais pas toujours) rversible.

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Cette complication sobserve en cas dutilisation de fortes doses chez des patients insuffisants rnaux ou qui reoivent aussi dautres produits ototoxiques (en pratique antibiotiques aminosides). Ractions dhypersensibilit : Nphropathie interstitielle aigu allergique. Le furosmide et le bumtanide sont des drivs sulfamids exposant au risque allergique chez les patients sensibiliss dautres sulfamides (diurtiques thiazidiques, antibiotiques).

Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Insuffisance cardiaques chronique, dme aigu pulmonaire, hypercalcmie. Interaction et association Rduction de leffet diurtique avec les AINS (anti-inflammatoires non stroidiens) Inhibition de lexcrtion du lithium (comptition avec la rabsorption du sodium au niveau du tube contourn distal) Ototoxicit en cas dutilisation de fortes doses associes dautres substances ototoxiques (aminosides)

9.2.3.2 Diurtiques thiazidiques


Les diurtiques thiazidiques inhibent le transport du NaCl au niveau du tube contourn distal. Initialement, ces substances sont nes des efforts pour synthtiser des inhibiteurs plus puissants de lanhydrase carbonique. Cependant, leffet diurtique est nettement dissoci de la capacit dinhibition de lanydrase carbonique. Ils induisent des courbes de relation dose-effet diurtique parallles en fonction de la puissance de chacun deux mais avec un effet maximal identique. Parmi ceux commercialiss en France : Hydrochlorothiazide (Esidrex*), Bendroflumthiazide (Naturine*), Hydroflumthiazide (lodrine*). Certains sont des composs analogues : la chlortalidone (Hygroton), la metolazone (non commercialise en France), lindapamide (Fludex*). Tous ont en commun un groupement sulfamid non substitu. Proprits pharmacocintiques Tous les thiazides sont rsorbs lorsquils sont administrs par voie orale, mais prsentent des diffrences dans leur mtabolisme. Tous sont scrts par le systme scrtoire des acides organiques et entrent en comptition avec la scrtion de lacide urique. Pour tre actifs, ils doivent parvenir au ple urinaire des cellules du tube contourn distal du nphron. Proprits pharmacodynamiques Les thiazides inhibent le cotransport NaCl au niveau du tube contourn distal (face endoluminale des cellules du tube contourn distal). Ils ninhibent pas la rabsorption du calcium, cette dernire tant module par lhormone parathyroidienne (PTH). Cependant, linhibition de la rabsoption du NaCl au niveau du tube contourn distal induit une stimulation relative de la rabsorption du calcium. Leffet global est une diurse chloro-sode avec une diminution de lexcrtion du calcium. Effets indsirables Hypovolmie et insuffisance rnale fonctionnelle en cas de surdosage et insuffisance dap-

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port hydrique : sensation de faiblesse, hypotension orthostatique, signes cutans de dshydratation. Dpltion potassique et alcalose mtabolique : risque dhypokalimie Diminution de la tolrance aux glucides : cet effet provient dune diminution de la libration dinsuline par les ilots de Langherans du pancras et / ou dune rduction de lutilisation priphrique du glucose. Une hyperglycmie et une glycosurie peuvent ainsi survenir chez les patients prdisposs diabtiques ou pr-diabtiques. Hyperuricmie : les taux sanguins dacide urique augmentent habituellement chez les patients traits par thiazidiques mais sans quun traitement spcifique soit ncessaire. Une crise de goutte peut tre dclenche chez les patients ayant prsent de tels antcdents. Hyponatrmie : elle entraine des troubles de vigilance. Une hyponatrmie de dilution peut sobserver en cas de rduction de la capacit de dilution du rein ou en cas de libration prolonge dhormone anti-diurtique (vasopressine). Une polydipsie et une dpltion en potassium peuvent jouer un rle important dans la constitution de lhyponatrmie. Ractions allergiques : des exanthmes cutans surviennent occasionnellement. Des ractions allergiques graves sont rares mais peuvent induire une anmie hmolytique, une thrombocytopnie, une pancratite aigu, un ictre cholstatique. De part la nature chimique, il existe un risque dallergie croise avec les autres composs sulfamids. Usage et prcautions demploi Les diurtiques sont contre indiqus chez la femme enceinte, pour viter lhypovolmie. Les diurtiques sont susceptibles dinduire plus facilement une dshydratation extra-cellulaire chez les sujets ags en cas de rduction des apports hydriques ou de diarrhe (gastroentrite). Les diurtiques thiazidiques perdent de leur efficacit en cas dinsuffisance rnale (clairance de la cratinine infrieure 20 ml/min). Dans ce cas seuls les diurtiques de lanse gardent une efficacit et pourront tre utiliss. Indications thrapeutiques Hypertension artrielle, insuffisance cardiaque, hypercalciurie, diabte insipide nphrognique.

9.2.3.3 Diurtiques distaux


(appells galement pargneurs potassiques) Cette classe de diurtiques comporte les diurtiques anti-aldostrone et les diurtiques dont le site daction est distal mais indpendant de laldostrone. Ces diurtiques inhibent le transport de Na+ au niveau du tube collecteur du nphron. Les diurtiques anti-aldostrone sont reprsents par la spironolactone (Aldactone*) et le canrenoate de potassium (Soludactone*). Les autres diurtiques distaux sont lamiloride (Modamide*), le triamtrne (Cycloteriam*). Proprits pharmacocintiques Les anti-aldostrone sont des strodes de synthse et doivent se fixer au rcepteur cytoplasmique des minralocorticoides et empchent la migration du complexe form avec le rcepteur vers le noyau dans la cellule cible. Leur forte liposolubilit leur permet cette dif-

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fusion intracellulaire. Le triamtrne est mtabolis dans le foie mais lexcrtion rnale est une voie majeure dlimination pour la forme active et les mtabolites. Lamiloride est excrt inchang dans lurine. Proprits pharmacodynamiques Le tube contourn distal et les canaux collecteurs assurent lhomostasie potassique. La scrtion de potassium et dions H+ est couple la rabsorption de Na+ et stimule par laldostrone. Les antagonistes de laldostrone diminuent la composante de scrtion couple la scrtion de Na+ et inhibent les effets directs de laldostrone sur les mouvements de K+. Les diurtiques distaux inhibent ainsi la scrtion potassique et dions H+ par les tube distaux et collecteurs. Lamplitude de leffet natriurtique des anti-aldostrone dpend du niveau de scrtion daldostrone par la corticosurrnale. Dans tous les cas, lamplitude de leffet natriurtique des diurtiques distaux est infrieure celle obtenue avec les diurtiques thiazidiques et de lanse de Henl. Effets indsirables Les diurtiques distaux inhibent les systmes de scrtion des ions K+ et H+. Utiliss seuls, Ils exposent ainsi lacidose mtabolique hyperkalimique, surtout en cas dinsuffisance rnale qui reprsente une contre-indication leur emploi. Utiliss en association avec les diurtiques thiazidiques, les effets sur la scrtion potassique se neutralisent. Cependant, en raison des variations de biodisponibilit des composants de certaines formes dosage fixe, les effets indsirables lis aux thiazides peuvent prdominer. Les anti-aldostrone tant des stroides de synthse peuvent induire des troubles endocrininens : gyncomastie, impuissance. Quelques rares cas dinsuffisance rnale aigue ont t observs avec lassociation triamtrne - indomtacine (AINS). Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Hypertension artrielle, insuffisance cardiaque. Ils sont utiliss rarement seuls mais surtout en association avec les diurtiques thiazidiques. Comparaison des proprits des diffrentes classes de diurtiques Les diurtiques de lanse sont ceux qui peuvent induire la plus grande limination sode. Les diurtiques de lanse et les thiazides augmentent llimination de potassium Les diurtiques distaux linverse bloquent cet change, donc diminuent llimination potassique dou risque dhyperkalimie Les excrtions de calcium sont augmentes par les diurtiques de lanse et diminues par les thiazidiques

Les diurtiques peuvent tre associs entre eux : Thiazidiques et diurtiques distaux (de telles associations sont commercialises) Diurtiques de lanse de Henl et diurtiques anti-aldostrone (dans linsuffisance cardiaque)

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Diurtiques thiazidiques et diurtiques de lanse de Henl (dans les cas graves dinsuffisance cardiaque)

9.3 Les inhibiteurs de lenzyme de conversion et antagonistes des rcepteurs de langiotensine II


Les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) sont des inhibiteurs comptitifs de lenzyme de conversion qui dgrade langiotensine I en angiotensine II (peptide actif) et la bradykinine en peptides inactifs. Les inhibiteurs des rcepteurs AT1 de langiotensine II et ont des effets trs semblables ceux des IEC, moins ceux rsultant de linhibition de la dgradation de la bradykinine.

9.3.1 Inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (IEC)


Ils sont trs nombreux : captopril (lopril*, le premier mis sur le march), enalapril (Renitec*), prindopril (Coversyl*), quinapril (Acuitel*), lisinopril (Zestril*) etc Proprits pharmacocintiques Dune manire gnrale, ces produits sont bien rsorbs par voie orale. Ils sont soit actifs directement (captopril), soit transforms en mtabolites actifs par dsestrification (enalapril transform en enalaprilate actif). Tous les IEC sont limins essentiellement par le rein. Les posologies doivent tre rduites en cas dinsuffisance rnale. Leur demi-vie dlimination et paralllement leur dure daction est variable dun compos lautre, allant de moins de 3 heures pour le captopril plus de 24 heures pour le lisinopril. Ils sont ainsi administrs en une ou deux prises par jour. Proprits pharmacodynamiques Ils inhibent la synthse de langiotensine II et inhibent la dgradation de la bradykinine. Ils suppriment donc les actions de langiotensine II qui est un puissant vasoconstricteur et qui stimule la libration daldostrone (rtention hydro-sode) par la cortico-surrnale. Ils inhibent laugmentation induite par langiotensine II de la libration de noradrnaline (effet pr-synaptique), et leffet de stimulation de la croissance cellulaire et de la production de collagne par les fibroblastes. La bradykinine a des effets tissulaires locaux de vasodilatation par stimulation de la production de NO (oxide nitrique) et de prostaglandines vasodilatatrices. Ces effets sont donc favoriss par les IEC. Les IEC induisent ainsi une baisse de la pression artrielle par rduction des rsistances artrielles et artriolaires priphriques. La chute tensionnelle est dautant plus importante que le systme rnine angiotensine aldostrone est stimul (comme par un rgime hyposod ou par un traitement diurtique). Cette proprit a dailleurs t utilise pour tester le

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niveau de stimulation du systme rnine angiotensine. Leffet hypotenseur ne saccompagne pas gnralement de tachycardie rflexe car dune part lhypotension induite reste modre et dautre part secondairement la suppression de leffet pr-synaptique de langiotensine II qui augmente la libration de noradrnaline. Lors des traitements chroniques, les IEC sopposent aux processus dhypertrophie cardiaque et artrielle par inhibition des effets trophiques de langiotensine II. Cette action explique galement les effets anti-athromateux observs exprimentalement sur certains modles exprimentaux. La ralit de cet effet chez lhomme reste cependant dmontrer. Les IEC en supprimant leffet vasoconstricteur de langiotensine II sur lartriole effrente du glomrule peuvent diminuer la filtration glomrulaire. Limportance de cet effet dpend du degr de dpendance de la filtration glomrulaire vis vis de la prsence dangiotensine II. Ceci explique que dans certains cas, une insuffisance rnale puisse apparatre aprs institution dun traitement par inhibiteur de lenzyme de conversion. Cet effet de rduction de la filtration glomrulaire par les IEC a t mis profit pour protger la fonction rnale et rduire la protinurie chez certains sujets diabtiques notamment. Linhibition de la dgradation de la bradykinine par les IEC potentialise leurs effets vasodilatateurs et restaure la fonction endothliale des artres et artrioles si elle tait altre (comme cest le cas avec le tabac, lhyperlipidmie, lhypertension artrielle, le diabte). Effets indsirables Risque dinsuffisance rnale en cas de stnose de lartre rnale (car dans ce cas la vasoconstriction post-glomrulaire due langiotensine II est indispensable pour maintenir une pression de filtration suffisante). Ce risque est important en cas de stnose rnale bilatrale ou de stnose sur rein unique. Chez les sujets gs une stnose de lartre rnale par athrosclrose est loin dtre exceptionnelle. Hypotension artrielle (expose aux vertiges et chutes chez le sujet g) Toux : elle est favorise par linhibition de la dgradation de la bradykinine. Sa frquence est cependant trs variable dune population de patients lautre. Elle oscille entre quelques % 20 %. Elle impose souvent larrt du traitement. Elle est croise avec les diffrents IEC. Angio-dme : il sagit dun effet indsirable rare (< 1 %) mais potentiellement grave. Il met en jeu l encore trs probablement la bradykinine. Il se traduit par un gonflement des tissus sous-cutans de la face et du cou. En labsence darrt ldme peut stendre et mettre en danger la vie du patient. Hyperkalimie : les IEC peuvent induire une hyperkalimie en cas dinsuffisance rnale et dassociation avec un diurtique de type anti-aldostrone (spironolactone). Avec le captopril, une toxicit hmatologique a t rapporte dans de rares cas : neutropnie, pancytopnie. Aux fortes doses utilises initialement, des modifications du gut ont t observes.

Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Hypertension artrielle, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde. Lefficacit anti-hypertensive des IEC est comparable celle des autres grandes catgories danti-hypertenseurs. Dans linsuffisance cardiaque, la rduction des rsis-

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tances artrielles priphriques abaisse la rsistance ljection ventriculaire, les volumes ventriculaires, le travail cardiaque et amliore le pronostic long terme des patients insuffisants cardiaques tous les stades de la maladie. Dans le cadre de linfarctus du myocarde, les IEC prviennent le remodelage ventriculaire cest dire la dilatation, la dformation de la cavit ventriculaire aprs un infarctus, surtout lorsque ltendue de linfarctus a t suffisamment importante pour altrer la fonction ventriculaire. Les IEC chez les patients insuffisants coronariens prviennent la survenue des complications de la maladie. Ceci a pu tre dmontr avec le ramipril au cours de ltude HOPE. Interactions et associations Intrt de lassociation des IEC avec : Les diurtiques : thiazidiques, furosmide. Un effet synergique de cette association est obtenu dans lhypertension artrielle et linsuffisance cardiaque. Les diurtiques stimulent en effet le systme rnine angiotensine aldostrone ce qui limite leur efficacit anti-hypertensive et dans linsuffisance cardiaque. Certains IEC sont demble commercialiss sous forme dassociation avec un diurtique (hydrochloriothiazide : co-rnitec par exemple avec lenalapril) Les Bta-bloquants : En diminuant la scrtion de rnine, les beta-bloquants renforcent laction des IEC.

Associations potentiellement dltres : IEC et diurtiques distaux : risque dhyperkalimie surtout si insuffisance rnale IEC et AINS (y compris laspirine mais uniquement aux doses suprieures 160 mg/j) : les AINS en inhibant la synthse des prostaglandines dont certaines sont vasodilatatrices antagonisent une partie des effets vasodilatateurs des IEC et rduisent ainsi une partie de leurs effets anti-hypertenseurs. Population risque Les IEC sont contre-indiqus chez la femme enceinte Les IEC ne doivent pas tre associs aux diurtiques distaux en cas dinsuffisance rnale svre (clairance de la cratinine < 30 ml/min) Risque dangio-dme chez les patients allergiques aux IEC (allergie croise avec tous les IEC). Sites daction des inhibiteurs de lenzyme de conversion (1) : blocage de la conversion dangiotensine I en angiotensine II et inhibition de la dgradation de la bradykinine. Seuls les effets de langiotensine II sont bloqus par les antagonistes des rcepteurs de langiotensine II (2).

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Angiosinogne Angiosinogne Rnine Angiotensine I Angiotensine 1 1 1 Angiotensine II Angiotensine 2 2 Vasocontriction Vasocontriction Scrtion Scrtion daldostrone daldostrone Augmentation de la rtention de Enzymes de conversion Enzymes de conversion (kininase2) (kininase2)

Kininogne Kininogne Kallikrine Bradykinine Bradykinine 11 Inactive Inactive Augmentation de la synthse de la synthse des prostaglandines des prostaglandines

Vasodilatation Vasodilatation

Augmentation des rsistances Augmentation des rsistances vasculaires priphriques vasculaires priphriques

sodium et deau sodium et deau

Diminution des rsistances Diminution des rsistances vasculaires priphriques vasculaires priphriques

Augmentation Augmentation de la pression artrielle de la pression artrielle

Diminution Diminution de lade la pression artrielle pression artrielle

9.3.2 Antagonistes des rcepteurs de langiotensine II


Les produits commercialiss en France sont le losartan (Cozar*), le valsartan (Tareg*), le candesartan (Atacan*), le telmisartan (Micardis*), lirbsartan (Aprovel*) Proprits pharmacocintiques Leur biodisponibilit par voie orale est suffisante pour une administration orale. Proprits pharmacodynamiques Les antagonistes des rcepteurs de langiotensine II sont des antagonistes soit comptitifs soit non comptitifs des rcepteurs AT1 de langiotensine II. Langiotensine II stimule deux types de rcepteurs, les AT1 (forte affinit) et les AT2 (faible affinit). La plupart des effets de langiotensine II sont dus la stimulation des rcepteurs AT1. Le rle des rcepteurs AT2 reste problmatique in vivo chez lhomme et fait lobjet de nombreuses recherches. Leurs effets pharmacologiques sont donc ceux des IEC moins les effets dinhibition du catabolisme de la bradykinine. Ils induisent ainsi moins de phnomnes de toux ou dangiodme. Indications thrapeutiques Hypertension artrielle Dune manire gnrale, les antagonistes AT1 peuvent fournir une alternative thrapeutique chez les patients intolrants ou allergiques aux IEC. 126/349

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Effets indsirables Hypotension artrielle (surtout si le systme rnine angiotensine est au pralable stimul : rgime sans sel, dshydratation, diurtiques) Toux (mal explique, mais moins frquente quavec les IEC) Usage et prcautions demploi Interaction et association Risque dhyperkalimie en cas dassociations avec les diurtiques distaux Population risque Contre indication chez la femme enceinte (comme les IEC).

9.4 Vasodilatateurs
9.4.1 Les antagonistes calciques
Les antagonistes calciques ont reprsent une classe pharmacologique relativement importante car largement utiliss dans lhypertension artrielle et linsuffisance coronaire. Ils ont en commun la proprit de bloquer les canaux calciques voltage dpendants de type L (prdominants au niveau cardiaque et des fibres lisses par opposition aux canaux de type N prsents sur les neurones et de type T prsents au niveau des glandes scrtrices). On distingue trois groupes dont les deux derniers sont reprsents principalement chacun par une seule substance : les dihydropyridines (comme la nifdipine (Adalate*), la nicardipine (Loxen*), lamlodipine (Amlor*)) ; les phenyl-alkylamines : le verapamil (Isoptine*) ; et les benzothiazpines : le diltiazem (Tildiem*). Proprits pharmacocintiques Tous rsorbs per os avec une biodisponibilit suffisante. Leur demi-vie est variable. Lamlodipine se caractrise par une longue demi-vie (35 h) et une longue dure daction permettant une administration par jour. La nifdipine au contraire a une demi-vie courte de quelques heures. Pour pallier cet inconvnient, des formes galniques libration prolonges ont t dveloppes. Ils sont mtaboliss des degrs divers par le foie en mtabolites dont certains sont actifs. Le vrapamil subit un intense mtabolisme hpatique de premier passage. Proprits pharmacodynamiques Les antagonistes calciques bloquent les canaux calciques voltage-dpendants (le site de fixation est diffrent entre les trois classes dantagonistes calciques). Ce blocage induit : Au niveau des fibres cardiaques une rduction de lentre de calcium lors du potentiel daction ce qui rduit la contractilit et ralentit la conduction auriculo-ventriculaire. Au niveau du nud sinusal, le blocage des canaux calciques aboutit une rduction de lautomaticit sinusale (= baisse de la frquence cardiaque). Donc effets inotrope, dromotrope et chronotrope ngatifs.

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Une relaxation des fibres lisses vasculaires entranant une baisse des rsistances artrielles et donc une baisse de la pression artrielle. Cette baisse de pression artrielle entrane une stimulation sympathique rflexe et une stimulation du systme rnine angiotensine (mcanismes compensateurs). Les autres fibres lisses sont moins sensibles aux antagonistes calciques que les fibres vasculaires. Une relaxation peut tre mise en vidence au niveau bronchique, gastrointestinal et utrin.

On obtient ainsi deux types de profil dantagoniste calcique, selon que leffet vasculaire ou que leffet cardiaque est prdominant (dpendant de laffinit de lantagoniste calcique pour les canaux vasculaires et cardiaques) :

Effet cardiaque prdominant Effet anti-hypertenseur


Bradycardie

Effet vasculaire prdominant

Tachycardie rflexe Risque ischmique et limitation de leffet anti-hypertenseur par leffet -alpha vasoconstricteur -stimulation du SRAA

Action anti-ischmique par rduction de la consommation myocardique en oxygne

Association un Beta-bloquant, Alpha-bloquant ou IEC

Les dihydropyridines sont les antagonistes calciques action vasculaire prfrentielle, le verapamil a une action cardiaque prfrentielle, le diltiazem se situe entre les deux. Les antagonistes calciques sont donc des anti-hypertenseurs et des substances anti-ischmiques cardiaques pour les antagonistes calciques comme le verapamil ou le diltiazem. En effet, laction vasorelaxante au niveau coronaire augmente le dbit coronaire et lapport en oxygne au myocarde. Les actions inotrope et chronotrope ngatives diminuent la consommation myocardique en oxygne. Ces deux actions sont donc potentiellement anti-ischmiques. Cet avantage potentiel est annul en cas de stimulation sympathique rflexe importante, ce qui est le cas avec les dihydropyridines. Le verapamil (et dautres antagonistes calciques) bloque la glycoprotine P 170 responsable du transport de nombreux mdicaments vers lextrieur des cellules, notamment les mdicaments anti-cancreux vers lextrieur des cellules cancreuses. Une augmentation de lexpression de la protine P170 est lorigine dune rsistance la chimiothrapie. On a ainsi montr in vitro que le verapamil entranait une disparition partielle de la rsistance de nombreux anti-cancreux. Des tudes cliniques suggrent des effets similaires chez les malades.

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Effets indsirables Hypotension artrielle (par excs defficacit) Les dihydropyridines induisent une stimulation sympathique rflexe, surtout dans le cas de celles action courte et brutale comme la nifdipine (adalate*). Do le dveloppement de formes libration prolonge pour fournir une cintique daction amortie et viter les effets nfastes de pic . dme des chevilles : survient chez 10 20 % des patients au bout de quelques semaines de traitement, de mcanisme mal compris. Bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire avec le verapamil ou le diltiazem en cas de fragilit et dhypersensibilit des cellules du tissu nodal cardiaque aux effets des antagonistes calciques. Dcompensation cardiaque chez linsuffisant cardiaque par effet inotrope ngatif (surtout en cas dassociation avec les beta-bloquants) Constipation par effet relaxant intestinal

Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Hypertension artrielle, insuffisance coronarienne. Comme anti-ischmiques en cas dinfarctus du myocarde sans onde q pour le diltiazem Traitement chronique de linsuffisance coronaire (surtout en cas de phnomnes de spasmes coronaires surajouts aux lsions athromateuses) La nimodipine a t dveloppe et est commercialise pour rduire le spasme associ aux hmorragies mninges. La nimodipine aurait une affinit particulire pour les vaisseaux crbraux. Interaction et association La stimulation du systme sympathique et du systme rnine angiotensine par les antagonistes calciques justifie leur association dans le traitement au long cours de lhypertension artrielle avec les beta-bloquants ou les inhibiteurs de lenzyme de conversion.

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MEDICAMENTS VASCODILATATEURS

Rsistance vasculaire gnrale diminue Excretion rnale du soduim diminue 1 Pression artrielle diminue 2 1 Libration de rnine augmente Aldostrone augmente 2 2 Rsistances Frquence ContractilitCapacitance vasculaires cardiaque cardiaque veineuse gnrales augmente augmente diminue augments Fonctionnement du systme nerveux sympathique augmente

Angiotensine II augmente

Rtention sode, volume plasmique augment

Pression artrielle augmente

Dbit cardiaque augmente

Rponses compensatrices laction des vasodilatateurs ; 1 : effet bloqu par les diurtiques, 2 : effet bloqu par les beta-bloquants

9.4.2 Drivs nitrs


Les drivs nitrs sont utiliss pour leurs proprits vasodilatatrices notamment dans le traitement des crises angineuses et dans linsuffisance cardiaque. Bien que la trinitrine, prototype du groupe, soit utilise dans la fabrication de la dynamite, les prparations utilises en mdecine ne sont pas explosives !! Sont utiliss principalement la trinitrine (sous diverses prsentations), le dinitrate disosorbide (Risordan*) et mononitrate disosorbide (Monitran*). Proprits pharmacocintiques Les drivs nitrs utiliss sont des nitrates organiques qui subissent laction des rductases hpatiques. Leffet de premier passage hpatique est trs important rendant faible leur biodisponibilit par voie orale (< 10 %). Aussi, la voie sublinguale dadministration est-elle prfrable pour obtenir des taux sanguins thrapeutiques. Mais dans ce cas la dure de leffet est brve (demi-vie trs courte) de lordre de 15 minutes. Elle est cependant tout fait adapte au traitement dune crise dangor. Quand une dure daction plus longue est ncessaire, des prparations orales sont disponibles qui contiennent une quantit suffisamment importante de mdicament ou de mtabolites actifs. Les autres voies dadministration pos-

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sibles pour les drivs nitrs incluent la voie percutane et la voie intra-veineuse. Parmi les mtabolites de la trinitrine, les drivs dinitrate ont une action vasodilatatrice qui participe leffet de la trinitrine. Le mtabolite 5 mononitrate disosorbide-dinitrate est un mtabolite actif de ce dernier et commercialis en tant que tel. Lexcrtion, sous forme de drivs glycuronides des mtabolites dnitrats, se fait en majeure partie par le rein. Proprits pharmacodynamiques Laction des drivs nitrs sexerce exclusivement au niveau des cellules musculaires lisses. En effet, comme dans les autres tissus, les drivs nitrs y sont dnitrats. Loxyde nitrique (NO) qui en rsulte se fixerait sur des groupements sulfydryle pour former des groupements nitroso-thiols qui activent la guanylate cyclase. La production de GMP cyclique qui en rsulte induit une relaxation de la fibre lisse par expulsion du calcium vers lextrieur de la cellule et par dphosphorylation des chanes lgres de la myosine. Les drivs nitrs relchent tous les muscles lisses. Ils nont pas deffet sur les muscles squelettiques ou cardiaque. Laction vasorelaxante sexerce tous les niveaux : artriel, artriolaire et veineux. Il en rsulte une rduction plus ou moins brutale du retour veineux et une baisse de la pression artrielle. Ces effets ont pour consquence une rduction des conditions de charge ventriculaire, une redistribution de la circulation coronaire vers les rgions sous-endocardiques (les plus sensibles lischmie) et une rduction de la consommation cardiaque en oxygne. Ces effets expliquent laction bnfique dans lischmie myocardique quelle soit aigu (crise angineuse) ou chronique. Ils peuvent tre cependant limits par une tachycardie rflexe par stimulation baro-rflexe du systme sympathique. Lors dun traitement chronique, les effets des drivs nitrs sont soumis un phnomne de tolrance (tachyphyllaxie) dans lequel intervient dune part la disponibilit des composs sulfhydryles intracellulaires et dautre part la stimulation (ractionnelle la baisse de pression artrielle) du systme rnine angiotensine aldostrone. Laction des drivs nitrs sur les autres fibres lisses na pas de consquence clinique cause de la brivet de leur action. Effets indsirables Hypotension Cphales (par vasodilatation) Tachycardie excessive par stimulation baro-rflexe Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Traitement de la crise angineuse (curatif ou en prventif avant un exercice physique) : administration sublinguale ou en spray de trinitrine. Traitement chronique de linsuffisance coronaire (efficacit limite et non dmontre). Les drivs nitrs sont dans ce cas toujours associs aux beta-bloquants. Traitement de linsuffisance cardiaque aigu : la trinitrine par voie intra-veineuse est le traitement de choix de ldme aigu pulmonaire pour rduire les pressions pulmonaires et les pressions de remplissage ventriculaire gauche lors des OAP ( la phase aigu dun infarctus du myocarde en particulier). La trinitrine est galement fortement utilise au cours des interventions de catthrisme cardiaque pour dilater les artres coronaires ou lever un spasme coronaire lors des manuvres de coronarographie ou dangioplastie.

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9.5 Mdicaments inotropes positifs


Agonistes beta-adrnergiques, inhibiteurs des phosphodistrases et digitaliques. Les agonistes beta-adrnergiques induisent un effet inotrope positif par stimulation des rcepteurs beta-adrnergiques (rcepteurs beta 1 prdominants au niveau ventriculaire gauche) augmentant la synthse dAMPc (voir Les agonistes bta-adrnergiques (voir page 171)). Les inhibiteurs des phosphodiestrases aboutissent au mme rsultat mais en inhibant la dgradation de lAMPc. Les digitaliques induisent un effet inotrope par inhibition de lATP-ase membranaire.

9.5.1 Agonistes beta-adrnergiques


(voir galement Les agonistes bta-adrnergiques (voir page 171)) Agoniste beta 1 et 2 : isoprnaline (Isuprel*), Agoniste beta 1 : dobutamine (Dobutrex*). Proprits pharmacocintiques Ces substances ne sont utilisables que par voie veineuse ntant pas rsorbes par voie orale. Leur demi-vie dlimination est trs courte de quelques minutes, ncessitant une administration par perfusion intra-veineuse continue. Proprits pharmacodynamiques Les agonistes beta-adrnergiques induisent un effet inotrope important (augmentation de la force des contractions cardiaques du muscle cardiaque isol pouvant atteindre 100 %), dinstauration rapide mais soumis thachyphyllaxie de par le phnomne de dsensibilisation (rduction du nombre des rcepteurs membranaires lors de la stimulation chronique). Il saccompagne dun effet chronotrope positif surtout lorsque les deux types de rcepteurs beta 1 et 2 sont stimuls. Avec lisoprnaline, les rsistances artrielles priphriques sont rduites secondairement leffet beta 2 vasorelaxant. Ces effets permettent la restauration dun dbit cardiaque et de la pression artrielle lorsque ceux ci sont compromis en cas dinsuffisance cardiaque. Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Ces substances sont ainsi utilises dans les situations dinsuffisance cardiaque aigu pour restaurer lhmodynamique. Au cours du traitement chronique de linsuffisance cardiaque, lutilisation dagonistes beta-adrnergiques sest heurte soit une perte defficacit par dsensibilisation soit une toxicit excessive responsable de troubles du rythme cardiaque et dune aggravation de la mortalit.

9.5.2 Inhibiteurs des phosphodistrases


Amrinone, milrinone, enoximone (= composs bipyridines)

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Proprits pharmacocintiques Par opposition aux agonistes beta-adrnergiques, ces substances ont une meilleure biodisponibilit par voie orale. Proprits pharmacodynamiques Ces substances induisent les mmes effets que les agonistes beta-adrnergiques non slectifs car ils augmentent la concentration dAMPc intracellulaire en empchant sa dgradation. Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Ces substances sont principalement utilises dans les situations dinsuffisance cardiaque aigu, en post opratoire et chez les patients en attente de transplantation cardiaque. En traitement chronique au cours de linsuffisance cardiaque, ces substances se sont avres dltres, aggravant le pronostic (augmentant notamment la frquence des morts subites par troubles du rythme ventriculaire).

9.5.3 Digitaliques
Digoxine (Digoxine*), digitoxine (Digitaline*)

Proprits pharmacocintiques Connus et utiliss depuis trs longtemps, les digitaliques (glucosides cardiotoniques) sont des substances dorigine naturelle contenues dans diverses plantes (digitale, scille). Elles comportent dans leur structure un noyau strode comprenant un cycle lactone et une srie de sucres. Leurs proprits pharmacocintiques varient en fonction de leur structure. La digoxine, qui est le compos le plus utilis, est rsorbe pour 50 70 % par voie orale, est peu lie aux protines plasmatiques, a une demi-vie dlimination plasmatique de 33 heures et est limine principalement par le rein. La digitoxine, plus liposoluble, a une biodisponibilit de plus de 90 % par voie orale, elle est lie plus de 90 % aux protines plasmatiques, sa demi-vie dlimination est de 7 jours, 133/349

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elle est limine principalement par mtabolisme hpatique (cycle entro-hpatique). Proprits pharmacodynamiques Les digitaliques induisent un effet inotrope positif par inhibition de lATPase Na K ce qui aboutit une augmentation de la quantit de calcium libre par le rticulum sarcoplasmique lors de chaque cycle de contractions. Linhibition de lATP ase Na K empche en effet la sortie des ions Na hors de la cellule, ce qui freine le systme dchange Na - Ca++ trans-membranaire et aboutit une moindre sortie de calcium et donc une surcharge calcique intra-cellulaire. Lorsque le niveau dinhibition de lATPase est important, les capacits de stockage en calcium du reticulum sarcoplasmique sont dbordes, le calcium saccumule dans le cytosol. Le seuil de toxicit est alors atteint avec induction darythmies cardiaques par surcharge calcique intracellulaire. Les concentrations purement inotropes sont ainsi trs proches des concentrations toxiques. Les digitaliques font partie des mdicaments marge thrapeutique troite. A ct de ces effets cardiaques directs, linhibition par les digitaliques de lATPase Na K au niveau des cellules des baro-rcepteurs aortiques et carotidiens les sensibilise la pression artrielle, do une plus grande stimulation pour un mme niveau de pression artrielle aboutissant une inhibition du tonus sympathique et une augmentation du tonus vagal. Ces effets se traduisent par un ralentissement de la frquence cardiaque et de la conduction auriculo-ventriculaire. Effets indsirables Ils dcoulent de la toxicit digitalique au niveau des diffrents tissus : Cardiaque : troubles du rythme cardiaque de tous types : bradycardie sinusale, extrasystoles, tachycardies (auriculaires ou ventriculaires), troubles conductifs (bloc auriculoventriculaire : allongement de lespace PR lECG, voire bloc de type II ou III). Digestive : anorexie, nauses, vomissements, diarrhe. Par action directe mais aussi par stimulation de larea postrema du IVme ventricule ( Trigger zone ). Plus rarement : toxicit au niveau du SNC : dsorientation, hallucinations Usage et prcautions demploi La posologie de la digoxine (en moyenne de 0,250 mg/j ) doit tre adapte en fonction de la fonction rnale (clairance de la cratinine) et donc rduite chez le sujet g. Une antibiothrapie, en dtruisant la flore intestinale risque daugmenter la biodisponibilit de la digoxine en rduisant le catabolisme effectu normalement par la flore intestinale. Ladaptation posologique peut saider du dosage de la digoxinmie (normale < 1ng/ml), surtout en cas de suspicion de surdosage. Indications thrapeutiques Insuffisance cardiaque, surtout associe une fibrillation auriculaire avec tachycardie. Lefficacit du traitement par la digoxine dans linsuffisance cardiaque nest cependant pas trs importante : dans une trs grande tude clinique (DIG), Il se rsume une rduction de 10 % des hospitalisations toutes causes et de 30 % des hospitalisations pour aggravation de linsuffisance cardiaque sans effet sur le pronostic vital (pas de rduction de la mortalit). Lamlioration de ltat fonctionnel de linsuffisant cardiaque par la digoxine est probable mais variable et mal valu.

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Interaction et association Potentialisation des effets digitaliques par lhypokalimie et inhibition par lhyperkalimie Potentialisation des effets digitaliques par lhypercalcmie

9.6 Anti-arythmiques
9.6.1 Mcanismes et classification des troubles du rythme
Les mcanismes des troubles du rythme cardiaque sont nombreux. Leurs consquences dpendent du contexte pathologique dans lequel ils surviennent mais peuvent mettre en jeu le pronostic vital. La suppression des troubles du rythme par les anti-arythmiques nest cependant pas dnue de risque (risque pro-arythmogne en particulier). Plusieurs mcanismes darythmies ont t identifis : Plusieurs mcanismes darythmies ont t isentifis : * ralentissement de conduction bloc rentre ischmie

fibrose

infarctus * hyper automaticit + normale : catcholamines + anormale : surcharge calcique intra-cellulaire (ischmie, intoxication digitalique) * raccourcissement de la priode rfractaire (inhomogne) rentre (Ischmie) Pronostic : Les consquences dun trouble du rythme cardiaque dpendent du contexte dans lequel ils surviennent et sont fonction de leur localisation (auriculaire ou ventriculaire). Ainsi, le principal risque associ une fibrillation auriculaire est celui de la formation dun caillot et de sa migration lorigine dune embolie crbrale, celui dune tachycardie ou dune fibrillation ventriculaire est la mise en jeu immdiate du pronostic vital. Classification des Anti arythmiques Classe I : bloqueurs des canaux Na rapides ( stabilisateurs de membranes ) Classe II : beta-bloquants adrnergiques Classe III : substances prolongeant le potentiel daction Classe IV : antagonistes calciques

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9.6.2 Anti arythmiques de classe I


Quinidine, disopyramide, propafnone, flcainide etc Ces substances bloquent les canaux sodiques rapides. Ce blocage a les consquences suivantes : 1. vitesse de dpolarisation initiale du Potentiel daction (PA) vitesse de propagation du PA arrt des rentres seuil dexcitabilit Ralentissement ou arrt des hyper - automatismes seuil de fibrillation Prvention de la fibrillation (auriculaire ou ventriculaire) Prolongation de la priode rfractaire effective (PRE) arrt des rentres

2. 3.

On a sous-class les anti-arythmiques de classe I en trois groupes selon leur action sur la dure du potentiel daction (en relation avec une action associe variable sur les canaux potassiques) prolongation PA (Ia) : Quinidine raccourcissement PA (Ib) : Xylocane absence de modification (Ic) : Flcanide

Consquences du blocage des canaux sodiques rapides risque dinduction darythmies de type torsades de pointes si hypokalimie et bradycardie associes effet inotrope ngatif : [Nai] (consquences nfastes chez un insuffisant cardiaque)

Proprits annexes Certains anti-arythmiques de classe I ont des proprits annexes : proprits anti cholinergiques ex : disopyramide (Rythmodan*) proprits beta-bloquantes ex : propafnone (Rythmol*)

Toxicit extra cardiaque + neurologique Ib (Xylocane*) Lidocane Indications thrapeutiques des anti-arythmiques de classe I prvention des rcidives de fibrillation auriculaire traitement et prvention des arythmies + supra-ventriculaires + ventriculaires limitation par leffet pro-arythmogne

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par leffet inotrope ngatif par les effets anti-cholinergiques par la toxicit neurologique

pour certains

Effets indsirables Effet pro-arythmogne, effet inotrope ngatif, effets anti-cholinergiques, toxicit neurologique.

9.6.3 Anti arythmiques de classe II


Ce groupe est reprsent par les beta-bloquants (voir Les antagonistes bta-adrnergiques (voir page 172)) Action anti arythmique par action antagoniste de la stimulation beta-adrnergique Stimulation beta-adrnergique : [Cai] automaticit sinusale automaticit normale des fibres de Purkinje automaticit anormale (surcharge calcique) vitesse de conduction AV seuil dexcitabilit | priode rfractaire | effet pro-arythmogne dure du PA |

Intrt thrapeutique des beta-bloquants en tant quanti-arythmiques : ralentissement de la frquence ventriculaire au cours de la fibrillation auriculaire prvention des arythmies ventriculaires graves favorises par la stimulation sympathique : ischmie en post infarctus insuffisance cardiaque

9.6.4 Anti arythmiques de Classe III


Substances prolongeant la dure du PA Le chef de file de cette catgorie de substances est lamiodarone (cordarone*), substance iode. Cest un anti-arythmique defficacit dmontre vis vis des diffrents troubles du rythme ventriculaires et supra-ventriculaires. Cette action anti-arythmique a permis de rduire la mortalit suspecte dorigine rythmique sans rduire la mortalit globale chez les patients aprs un infarctus du myocarde ou chez les patients insuffisants cardiaques.

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Proprits pharmacocintiques Biodisponibilit variable par voie orale (22 86 % selon les sujets). Lamiodarone subit un important mtabolisme hpatique de premier passage. Sa forte liposolubilit lui permet une forte diffusion tissulaire (Vd = 65 100 l/kg). Elle est mtabolise par le foie en un mtabolite actif la N-dsthyl-amiodarone. Sa demi-vie dlimination est trs longue (de 20 100 jours). Proprits pharmacodynamiques Lamiodarone possde plusieurs proprits qui rendent compte de son action anti-arythmique. Le blocage des canaux potassiques explique la prolongation de la dure du potentiel daction. La cordarone bloque galement partiellement les canaux sodiques. Ces deux actions rendent compte de la prolongation de la priode rfractaire. Elle ralentit lautomatisme sinusal et freine la conduction auriculo-ventriculaire. Elle se comporte enfin comme un antagoniste non comptitif des rcepteurs beta-adrnergiques. Lamiodarone modifie laspect de lECG : Frquence sinusale ; PR ; QT ; Aplatissement des ondes T Son efficacit anti arythmique a t largement dmontre ltage auriculaire et ventriculaire. Effets indsirables Effets dpendants de la dose Dpts cornens, pigmentation cutane Phnomnes de photo sensibilisation Elvation des transaminases aux fortes doses ( > 600 mg/j) Bradycardie sinusale Effet pro-arythmogne (torsades de pointe)

Effets indpendants de la dose Dysthyrodie de type hyper ou hypothyrodie (par apport diode) Neuropathie priphrique Fibrose pulmonaire. Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Prvention des rcidives de fibrillation auriculaire Traitement et prvention des troubles du rythme ventriculaires (extrasystoles, tachycardies)

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9.6.5 Anti-arythmiques de classe IV : les antagonistes calciques


(voir section 9.4.1 page 127) Effet anti-arythmique par rduction de la vitesse de conduction travers le nud auriculo-ventriculaire. Traitement des tachycardies jonctionnelles Ralentissement de la frquence ventriculaire au cours de la fibrillation auriculaire (Vrapamil, Diltiazem) Rduction des arythmies ventriculaires par surcharge calcique intra-cellulaire (ischmie) = + thorique que rel

9.7 Hypolipmiants
Les tudes pidmiologiques ont mis en vidence une troite relation entre le niveau du cholestrol sanguin et la frquence de survenue des complications cardiovasculaires (relation curvi-linaire avec une forte augmentation du risque pour les niveaux levs de cholestrol). Les essais cliniques ont dmontr que la rduction de 30 % du niveau du cholestrol sanguin (et en particulier du LDL cholestrol) obtenue avec les inhibiteurs de lHMG CoA reductase rduisait dautant la frquence des complications cardiovasculaires (mortalit cardiovasculaire, infarctus du myocarde) chez les patients prsentant au dpart un haut niveau de cholestrol sanguin (prvention primaire) et chez les patients ayant dj prsent un accident coronarien et un niveau modrment lev de cholestrol sanguin (prvention secondaire). Les substances hypolipmiantes principales sont les suivantes : Rsines changeuses dions, Acide nicotinique, Fibrates et inhibiteurs de lHMG CoA rductase.

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ASBT = Apical sodium bile acid transporter DAprs G. Luc, Thrapie 2000 ; 55 : 661-668

9.7.1 Rsines changeuses dions


Cholestyramine (questran*) Proprits pharmacocintiques Elle fixe les acides biliaires dans la lumire intestinale et empche leur rabsorption. Un anion chlore est libr par les sites de fixation ammoniums quaternaires cationiques en change des acides biliaires, mais la cholestyramine elle-mme nest pas rsorbe. Elle doit tre prise en 2 ou 3 fois par jour au cours des repas, les rsines fixant les sels biliaires prises entre les repas nont aucun effet. La posologie habituelle est de 20 g/j atteinte progressivement. Proprits pharmacodynamiques Les acides biliaires sont normalement rabsorbs dans le jejunum dans une proportion denviron 95 %. Leur excrtion peut tre augmente jusqu 10 fois avec la prise de cholestyramine. Le catabolisme du cholestrol est ainsi augment et sa rsorption digestive est galement diminue. Il en rsulte une diminution de la concentration intra-hpatocytaire de cholestrol. Ceci pour consquence laugmentation du nombre des rcepteurs membranaires de lhpatocyte aux lipoprotines LDL ce qui induit laugmentation de la captation des lipoprotines LDL par les hpatocytes. Ceci rduit les concentrations plasmatiques de LDL (baisse de lordre de 20 % chez les patients ayant une hypercholstrolmie familiale htrozygote). Les individus atteints dune hypercholestrolmie familiale homozygote, dpourvus de r-

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cepteurs aux LDL, ne rpondront pas laction de ce mdicament. Effets indsirables Principalement constipation et sensation de ballonnement Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Hypercholstrolmie Interaction et association Interactions avec laction des anti-vitamines K : rduction de la rsorption intestinale de vitamine K mais rduction galement de la rsorption des antivitamines K eux-mmes. La surveillance du niveau danticoagulation doit donc tre particulirement prcise en cas dassociation des deux traitements. Rduction de la rsorption intestinale dautres mdicaments tels : les digitaliques, les thiazides, la levothyroxine, certaines statines, laspirine etc. Rduction de la rsorption des acides biliaires cholelitholytiques (acide chenodesoxycholique) Tout mdicament coprescrit avec la cholestyramine devrait donc tre administr 1 heure avant ou au moins deux heures aprs la prise de cholestyramine.

9.7.2 Acide nicotinique


(non commercialis en France, mcanisme daction mal lucid) Cest une vitamine hydrosoluble, transforme dans lorganisme en amide, incorpor dans le nicotinamide-adnine-nuclotide (NAD). Excrt dans les urines inchang ou sous forme de nicotinamide. Proprits pharmacodynamiques Lacide nicotinique (mais pas le nicotinamide) diminue les taux plasmatiques de VLDL et de LDL chez les patients hyperlipidmiques par diminution de la scrtion des VLDL. Echange des ions chlore pour des acides biliaires qui sont ainsi fixs et non recycls ( excrtion hpatique du cholestrol)

9.7.3 Fibrates
Gemfibrozil (Lipur*), bezafibrate (Befizal*), fenofibrate (Lipanthyl*), clofibrate (Lipavlon*). Proprits pharmacocintiques Les fibrates sont gnralement bien rsorbs par voie orale et sont fortement lis aux protines plasmatiques et en grande partie mtaboliss. Proprits pharmacodynamiques Les fibrates abaissent la concentration plasmatique des triglycrides et celle des VLDL. La concentration des LDL peut soit baisser, soit au contraire augmenter. Les fibrates agissent en activant des facteurs nuclaires appels PPAR (peroxisome proli141/349

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ferator activating receptors) qui rgulent la transcription des gnes impliqus dans le mtabolisme des lipoprotines riches en triglycrides et des HDL. Lactivit de la lipoprotine lipase est augmente, do la baisse des triglycrides et des VLDS plasmatiques. Le mtabolisme des HDL est galement modifi. En effet les PPARs rgulent en partie les gnes des protines majeures des HDL : Apo A I et Apo II lorigine dune augmentation des concentrations plasmatiques de HDL. Effets indsirables Ont t rapports : Des cas datteinte musculaire (myalgies diffuses) et exceptionnellement de rabdomyolyse parfois svres, rversibles larrt du traitement. Troubles digestifs, rashs cutans, lvation des transaminases.

Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Hypertriglycridmies et hypercholestrolmies (type Ia). Interaction et association Potentialisation de leffet des antivitamines K (dplacement de ses liaisons aux protines plasmatiques) Risque major de rabdomyolyse en association avec les inhibiteurs de lHMG Co rductase (association dconseille).

9.7.4 Inhibiteurs de lHMG Co A reductase (statines)


Simvastatine (Zocor*), Pravastatine (Elisor*, Vasten*), Fluvastatine (Lescol*), atorvastatine (Tahor*), crivastatine (Staltor*, rcemment retir du march). Ils reprsentent la principale classe des hypolipmiants. Proprits pharmacocintiques Pour la lovastatine et la simvastatine (mais pas pour les autres) ce sont les mtabolites qui sont actifs. Tous sont mtaboliss par le foie et subissent un effet de premier passage hpatique important. Proprits pharmacodynamiques Ils inhibent le fonctionnement de lHMG Co A rductase qui contrle la synthse hpatique de cholestrol en transformant lhydroxy-methyl-coenzyme A en acide mvalonique prcurseur des strols. La rduction de synthse hpatique de cholestrol entrane une augmentation des rcepteurs haute affinit des LDL et lextraction par le foie des LDL et VLDL plasmatiques circulants. Il en rsulte une baisse des LDL et VLDL plasmatiques. Une lgre diminution des triglycrides et une modeste augmentation des HDL est galement observe lors de ladministration des statines. La rduction du taux des LDL est dose dpendante avec les diffrentes statines. Avec les doses habituellement prconises, la rduction varie entre 20 et 30 % de rduction mais peut atteindre 50 % avec les fortes doses des statines les plus puissantes comme latorvastatine.

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Effets indsirables Toxicit hpatique : augmentation des transaminases (jusqu trois fois le taux normal habituellement). Ces augmentations sont souvent intermittentes et ne sont pas associes dautres manifestations de toxicit hpatique. Chez environ 2 % des patients, des lvations plus importantes de transaminases peuvent sobserver, imposant larrt du traitement. Myalgies traduisant une toxicit musculaire dtecte par une augmentation des CPK sriques (observe chez environ 10 % des patients traits par statines). Survenue trs rare de rabdomyolyse avec insuffisance rnale aigu favorise par les associations mdicamenteuses inhibant le catabolisme des statines : itraconazole, rythromycine et autres macrolides, ciclosporine, fibrates. Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Hypercholstrolmies pures ou mixtes Les individus atteints dune hypercholestrolmie familiale homozygote, dpourvus de rcepteurs aux LDL, ne rpondront pas laction des statines. Plusieurs essais ont montr que ladministration de statines soit en prvention secondaire aprs un infarctus du myocarde quel que soit le niveau de cholestrol, soit en prvention primaire chez les patients prsentant une hypercholstrolmie, rduisait la frquence de la morbi-mortalit cardiovasculaire. Aprs un infarctus du myocarde, leur usage est ainsi devenu quasiment systmatique, mme pour les niveaux quasi normaux de cholestrol sanguin. Cependant, leur prix lev engendre une augmentation des cots de sant.

9.7.5 Autres mdicaments utiliss au cours des traitements des hyperlipidmies


Probucol (Lurselle*) = anti oxydant Maxepa* (Huiles de poisson) = apport dacides gras poly-insaturs Tocophrol (Vitamine E) = anti oxydant (Toco 500*)

Leur efficacit vis--vis des complications cardiovasculaires long terme nest pas dmontre.

9.8 Mdicaments de lhmostase


Les mdicaments intervenant avec les processus de lhmostase reprsentent une classe trs importante de mdicaments. Ils visent tous traiter ou prvenir la formation des phnomnes de thrombose, soit intra-artrielle soit intraveineuse. On peut distinguer : Les Anti-coagulants : hparine, hparines de bas poids molculaire (HBPM), anti-vitamine K, anti-thrombine (Hirudine), inhibiteurs du facteur X. 143/349

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Les Anti-agrgants plaquettaires : aspirine, ticlopidine, clopidogrel, persantine, anti GPIIb IIIa, inhibiteurs de ladhsion plaquettaire, anti-thromboxane A2, (antagonistes et inhibiteurs de synthse) Les Thrombolytiques : streptokinase, urokinase, activateur du plasminogne (rtPa)

Les processus lorigine de la formation dune thrombose sont diffrents en fonction de la localisation artrielle ou veineuse. Les consquences sont galement trs diffrentes. Ct veineux, la thrombose veineuse expose principalement au risque dembolie pulmonaire qui peut tre grave voire fatale (mais rarement). Ct artriel, les consquences dune thrombose sont soit locclusion artrielle ( lorigine dun infarctus du myocarde lorsquil sagit de lartre coronaire), soit la migration embolique lorigine dun accident ischmique crbral lorsque lembol vient boucher une artre crbrale. La plupart des mdicaments anti-thrombotiques reprsentent lexemple mme des mdicaments faible marge thrapeutique car ils exposent en permanence au risque de complications hmorragiques. Rappel des mcanismes de formation de la thrombose au niveau dune lsion artrielle Lsion endothliale 1.

2.

Adhsion des plaquettes la matrice protique sous-endothliale : fixation des rcepteurs plaquettaires GPIb au facteur XIII (Von Willebrand) de cette matrice sous-endothliale, au collagne et autres protines dadhsion (fibronectine, thrombospondine, laminine) Activation plaquettaire Relargage dADP par les granules Synthse et libration de THROMBOXANE A2 ( partir de lacide arachidonique) et libration par les plaquettes Augmentation du contenu de la membrane plaquettaire en phospholipides anioniques Fixation de prothrombinase (X) et de facteur VII activ par le facteur tissulaire Production de THROMBINE

3.

+ Recrutement de plaquettes + activation plaquettaire + Expression de rcepteurs GPIIb IIIa fonctionnels

Fixation de FIBRINOGENE AGREGATION PLAQUETTAIRE

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Formation du thrombus au site de la paroi artrielle endommage. Les rcepteurs membranaires de la plaquette portent le rcepteur glycoprotique GP Ia auquel se lie le collagne (C), le rcepteur GP Ib auquel se lie le facteur de von Willebrand (vWF) et le rcepteur GPIIbIIIa auquel se lie le fibrinogne et dautres macromolcules. Une prostaglandine PGI2 anti-agrgante plaquettaire est libre par lendothlium. Les substances agrgantes libres par les plaquettes au cours de sa dgranulation incluent lADP, le Thromboxane A 2, et la srotonine (5-HT). Schma daprs Katzung. Rappel des mcanismes de formation de la thrombose au niveau veineux Thrombus veineux moins riche en plaquettes que le thrombus artriel Thrombus veineux = fibrine + globules rouges Facteurs favorisants : stase veineuse activation locale de la coagulation par relargage du facteur tissulaire (pro-coagulant) au niveau de tissus lss ou ncross rle moins important de la lsion vasculaire (possiblement induite notamment au cours dune intervention chirurgicale)

Les anti-coagulants comportent principalement lhparine et les hparines de bas poids molculaire (HBPM) dune part et les antivitamine K dautre part.

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9.8.1 Anti-coagulants : hparines


On distingue lhparine standard (non fractionne : hparine, calciparine) et les hparines de bas poids molculaire (HBPM) : enoxaparine (Lovenox*), tinzaparine (Innohep*), fraxiparine (Fraxodi*), nadroparine, deltaparine. Lhparine est une substance naturelle de structure Glycosaminoglycan, cest--dire compose de chanes comportant des rsidus alterns de D-Glucosamine et dacide uronique.

Proprits pharmacocintiques Lhparine standard comme les HPBM de par leur structure ne sont pas rsorbes par voie digestive. Elles sont administres soit par voie veineuse (hparine) soit par voie sous cutane (calciparine et HBPM). Par voie intraveineuse, leffet anticoagulant est immdiat. LHparine va se fixer sur de nombreuses protines et structures cellulaires indpendamment de sa fixation sur lanti-thrombine III : glycoprotines, facteur 4 plaquettaire, fibronectine, facteur XIII (Von Willebrand), fixation sur les macrophages et les cellules endothliales. Cette fixation non spcifique est trs rduite avec les HBPM. La cintique de lHparine est ainsi non linaire, la saturation des sites protiques et cellulaires tant atteinte avec les fortes doses. La demi-vie de lhparine est trs courte et augmente ainsi avec les fortes doses : elle passe de 30 min 150 min avec les fortes doses. Lhparine est limine pour une grande part par fixation sur les protines et les cellules endothliales et macrophages et pour le reste par limination rnale. Les HBPM nayant pas de fixation non spcifique sont principalement limines par le rein et leur demi-vie dlimination est plus longue autorisant une deux administrations par jour par voie sous cutane alors que lhparine non fractionne doit tre administre soit par perfusion intraveineuse (seringue lectrique) soit par voie sous cutane toutes les 12 heures. Proprits pharmacodynamiques Son activit anti-coagulante est lie une structure pentasaccharide se fixant avec une haute affinit sur lanti-thrombine III (AT III) changement conformationnel de lAT III acclre sa capacit dinactivation de la thrombine (IIa), du facteur Xa, et dautres facteurs de la coagulation (do leffet anti-coagulant). Lhparine se lie galement un 2me cofacteur pour inactiver la thrombine Lhparine standard est htrogne en taille molculaire et en activit anti-coagulante (variabilit de 50 % de lactivit anti-coagulante / unit de poids). Elle est ainsi prescrite en units anticoagulantes et non par poids. Son activit varie en fonction de la longueur de la chane : les chanes < 18 saccharides ne peuvent fixer la fois lanti-thrombine et la thrombine et nont quune activit anti Xa. Cest la caractristique des HBPM par rapport lhparine : elles nont quune activit anti X et peu dactivit anti thrombine, alors que

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lhparine inhibe les deux. La moindre fixation des HBPM sur les plaquettes et sur certaines protines comme le facteur XIII procurent ces molcules un moindre risque hmorragique pour une mme activit anti-coagulante. Ceci ne veut pas dire que le risque hmorragique nexiste pas avec les HBPM. Adaptation posologique : Test de coagulation in vitro pour lhparine temps de Howell temps de cphaline - activ (prolongation 2 3 fois / tmoin pour une efficacit satisfaisante)

Ladaptation des doses dhparine standard se fait imprativement en fonction des rsultats des tests biologiques. Test dactivit anti Xa : 0,2 0,6 u/ml pour les HBPM Il nexiste pas de possibilit de dosage des molcules actives dhparine dans le sang. On ne peut mesurer quune activit anti-coagulante. Les HBPM ne prolongent pas les temps de coagulation. Une activit anti Xa dans la zone dite thrapeutique nexclut pas un risque de saignement. La posologie des HBPM doit tre adapte en fonction de la fonction rnale, et ceci en particulier chez le sujet g. Le dosage du facteur anti Xa nest pas habituellement prconis pour surveiller un traitement par HBPM, surtout lorsquelles sont prescrites faibles doses en prventif.

Effets indsirables Hmorragiques complications majeures frquence < 5 % risque avec la dose surtout si : lsion pralable association avec anti-agrgants, thrombolytiques ou anti-thrombines

lgre augmentation du risque hmorragique au site opratoire en chirurgie orthopdique avec lhparine en prophylaxie faibles doses risque augmente avec les HBPM si la dose nest pas rduite en cas dinsuffisance rnale.

Les complications hmorragiques des traitements par lhparine non fractionne peuvent tre traites par administration de lantidote de lhparine, le sulfate de protamine. Cet antidote administr par voie intraveineuse neutralise instantanment laction de lhparine non fractionne mais 50 % seulement de laction anti Xa des HBPM. Thrombopnie Les hparines peuvent induire une thrombopnie. Deux formes sont distinguer. Lune banale par lyse plaquettaire, dintensit modre, frquente, lautre rare mais

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particulirement grave, de mcanisme immuno-allergique. Elle survient dans environ 1 % des cas. Dans ce cas, la thrombopnie ne rsulte pas dune lyse plaquettaire (mcanisme des thrombopnies le plus frquent), ni dun effet toxique au niveau de la moelle ; elle est la consquence dune agrgation plaquettaire, qui se manifeste juste avant ou aprs le dbut de la baisse des plaquettes. Si elle se produit dans une/ des artres, elle peut entraner des amputations, des infarctus, des thromboses crbrales etc... La constatation dune thrombopnie sous hparine impose une rflexion immdiate sur ses causes possibles et sur lintrt de continuer ce traitement. Cette thrombopnie immuno-allergique survient entre le 5me et le 15me jour. Elle impose larrt de lhparine si les plaquettes sont infrieures 100 000/mm3 ou en baisse rapide. Pour cette raison, un traitement par hparine impose une surveillance des plaquettes toutes les 48 heures et doit tre relay le plus tt possible par un traitement par antivitamine K. Il convient donc dviter les traitements de longue dure. Les thrombopnies immuno-allergiques peuvent survenir avec les HBPM, mais peut-tre moins frquemment. En cas de thrombopnie immunoallergique lhparine, lattitude thrapeutique adopter dpendra des circonstances cliniques : arrt de toutes faons de lhparine sous toutes ses formes, relais par les antivitamines K ou administration danti-thrombine comme lhirudine (dsirudine, lpirudine) ou bien de danaparode. Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Prvention des thromboses veineuses et embolies pulmonaires prvention primaire et secondaire (HBPM ++) Pathologie coronarienne : angor instable, infarctus du myocarde, angioplastie et stents Circulation extra-corporelle Chirurgie vasculaire Coagulation intra-vasculaire

Dans tous les cas, que ce soit en traitement dit curatif ou prventif , la dure dadministration de lhparine ou des HBPM ne doit pas excder 10 jours (relais prendre si ncessaire avec les AVK car risque de thrombopnie et cot trs lev pour les HBPM). Pour les HBPM, en traitement curatif, lactivit anti Xa doit se situer entre 0.6 et 0.8 u/ml, pour le traitement prventif, lactivit anti Xa doit se situer entre 0.2 et 0.6 u/ml.

9.8.2 Anti-coagulants : anti-vitamines K


Les antivitamines K sont les seuls anticoagulants administrables par voie orale et utilisables en trai-

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tement de longue dure. On distingue deux groupes en fonction de leur structure chimique : les drivs coumariniques : coumadine (Warfarine dans les pays anglo-saxons), lacenocoumarol (Sintrom*) ; et les drivs de lindane - dione tels la fluindione (Prviscan*). Proprits pharmacocintiques Ces produits sont gnralement bien rsorbs par voie digestive permettant ladministration orale. La fixation aux protines plasmatiques est importante (> 95 %) et llimination principalement par mtabolisme hpatique, ces deux caractristiques expliquant les nombreuses interactions mdicamenteuses rencontres avec ces mdicaments. La demi-vie dlimination est variable : courte avec lacenocoumarol (8-10h), longue avec la coumadine (35h) et la fluindione (30h). En thorie, les fluctuations des concentrations lquilibre sont plus faibles lorsque la demi-vie est plus longue. En pratique, on ne sait pas prcisment si ces diffrences pharmacocintiques se traduisent par des diffrences cliniquement pertinentes de fluctuations deffet entre deux prises. Dans tous les cas, la vitesse dobtention dun nouvel tat dquilibre est comprise entre 4 et 5 demi-vies aprs toute modification de posologie. Proprits pharmacodynamiques Mcanisme daction Les antivitamines K bloquent le cycle doxydation rduction de la vitamine K Ils inhibent de manire comptitive les vitamines K rductases qui rduisent la vitamine K aprs son oxydation lors de la carboxylation des rsidus glutamiques des prcurseurs des facteurs de coagulation II, VII, IX et X (carboxylation indispensable pour transformer ces prcurseurs en facteurs actifs de la coagulation). Synthse de prcurseurs inactifs. Les antivitamines K ont ainsi un dlai daction, dlai ncessaire la dcroissance des facteurs actifs de coagulation dont la synthse dpend de la vitamine K : facteurs II, VII, IX et X. Ce dlai est en compris entre 2 et 4 jours.

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Adaptation posologique Ladaptation de la dose des antivitamines K se fait par la mesure dun des temps de coagulation, le temps de Quick. Le rsultat est normalis en fonction des ractifs utiliss (sensibilit des thromboplastines), et exprim en INR : International Normalized Ratio (INR). En labsence danvitamine K la valeur de lINR est de 1. LINR augmente avec la dose dantivitamine K. Pour obtenir un niveau moyen danticoagulation (suffisant dans la plupart des cas), lINR doit tre compris entre 2 et 3. Dans certains cas, haut risque thrombogne, lINR sera maintenu entre 3 et 4.5. Dans tous les cas, le risque hmorragique augmente avec lINR et il augmente de faon exponentielle au-dessus de 3. Au cours dun traitement chronique, lINR doit tre dtermin intervalles rguliers (tous les 15 jours ou tous les mois au minimum). Effets indsirables Complications hmorragiques Elles reprsentent le principal risque du traitement anti-coagulant. Ce risque augmente avec lintensit de lanticoagulation, la dure du traitement. Les hmorragies sont favorises par la prsence de lsions sous-jacentes susceptibles de saigner (cancers digestifs, ulcre gastro-duodnal) et les associations mdicamenteuses avec les substances anti-agrgantes plaquettaires et avec les diffrentes substances qui peuvent augmenter leffet des antivitamines K. Elles surviennent ainsi frquemment lors du relais avec le traitement hparinique.

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On considre que la frquence des hmorragies graves sous antivitamine K est de lordre de 1 % par an pour 100 patients traits. Prvention des complications hmorragiques : Education et information du patient sur son traitement et ses modalits de surveillance, notamment sur les signes hmorragiques mineurs. Surveillance de lINR qui doit tre fait, transmis et lu. Pas de modifications intempestives du rgime alimentaire pour viter les modifications dapport en vitamine K. Pas de coprescription sans vrifier quil ny a pas dinteraction dcrite. Tous les thrapeutes potentiels devront tre mis au courant / le contenu de larmoire pharmacie du malade doit tre rflchi avec le mdecin. interruption temporaire administration de vitamine K (10 20 mg en i. v. lente) administration de facteurs de coagulation (PPSB) 1 mg / Kg en perfusion intra veineuse transfusions

Traitement du surdosage selon le risque :

Autres complications Immuno allergiques (indanes-diones +) Interactions Les mdicaments susceptibles dinteragir avec les antivitamines K sont multiples. Certaines associations sont contre-indiques formellement : miconazole (Daktarin*, mme en gel buccal) salicyls dose forte | Potentialisation de lanti vitamine K phnylbutazone (Butazolidine) |

Les associations avec les anti-agrgants plaquettaires sont dconseiller sauf indications particulires. Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Prvention des complications thrombotiques lorsquun risque thrombotique existe : patients en fibrillation auriculaire, prvention des rechutes de phlbites des membres infrieurs, patients porteurs de valves cardiaques artificielles, tats thrombotiques des cancers, etc. Ladministration des AVK se fait frquemment en relai du traitement par hparine. Contre-indications impossibilit de surveillance du traitement risque hmorragique trop lev a priori grossesse (1er et 3me trimestre) ce qui signifie den parler lavance. Les AVK exposent au risque de certaines malformations (donc contre-indica-

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tion durant le premier trimestre) et aux complications hmorragiques ftales (donc contre-indications pendant le dernier trimestre).

9.9 Anti-agrgants plaquettaires


Les anti-agrgants plaquettaires comprennent plusieurs catgories de substances de mcanismes molculaires daction diffrents mais aboutissant tous linhibition de lagrgation plaquettaire : les inhibiteurs de la cyclo-oxygnase 1 (COX) dont le chef de file est laspirine qui inhibent la voie du Thromboxane A2, les inhibiteurs de la voie de lADP et les antagonistes des rcepteurs GpIIbIIIa.

9.9.1 Inhibiteurs de la cyclo-oxygenase plaquettaire


(uniquement de type COX 1) inhibition irrversible : aspirine inhibition rversible : anti-inflammatoires non strodiens (flurbiprofne Cebutid*)

Laspirine induit une inhibition irrversible de la cyclooxygnase de type 1 par actylation. Cette action est lorigine de lensemble des proprits pharmacologiques de laspirine : proprits anti-inflammatoires, antipyrtiques et antalgiques. Au niveau des plaquettes, cette inhibition bloque la synthse de thromboxane A2 et inhibe ainsi une des voies de lagrgation plaquettaire. Comme les plaquettes sont dpourvues de noyau, elles ne peuvent pas resynthtiser la cyclooxygnase, leffet persistera pendant un temps gal la dure de vie des plaquettes qui est de 7 jours en moyenne. Acide arachidonique cyclo-oxygenase Prostaglandine H2 Thromboxane A2 Prostacycline (PGI2)

Vasoconstriction Agrgation plaquettaire

Vasodilatation Inhibition de lagrgation plaquettaire

Proprits pharmacocintiques : implications pharmacodynamiques Laspirine subit un trs intense mtabolisme de premier passage hpatique. Elle est hydrolyse au niveau du sang et des tissus par les estrases en acide salicylique et acide actique. Aux trs faibles doses daspirine (30 mg/j), laspirine est ainsi presque com-

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pltement mtabolise lors de son premier passage hpatique et seul son mtabolite lacide salycilique (inhibiteur lui-mme aussi mais de manire rversible de la COX 1) se retrouve prsent dans la circulation systmique. A ces doses, lagrgation irrversible des plaquettes seffectue ainsi uniquement lors de son passage dans la circulation porte. Comme cette inhibition est irrversible et comme les plaquettes ne peuvent resynthtiser la cyclo-oxygnase, ladministration rpte de ces faibles doses daspirine va induire une inhibition cumule de lagrgation plaquettaire par addition lors de chaque passage des plaquettes au contact de laspirine dans la circulation porte. Au bout de quelques jours linhibition de lagrgation plaquettaire est complte et slective, avec une inhibition minimale de la synthse des prostaglandines dans les tissus priphriques et notamment les artres, prservant ainsi en thorie la synthse de la prostacycline, prostanglandine vasorelaxante et inhibitrice de lagrgation plaquettaire. Aux doses plus fortes daspirine, linhibition de la cyclo-oxygnase nest plus slective de la cyclo-oxygnase plaquettaire. Effets indsirables Ils sont la consquence de linhibition de la synthse des prostaglandines. Aux doses usuelles, le principal effet indsirable est lintolrance gastrique. En effet au niveau du mucus gastrique, cette inhibition supprime laction cytoprotectrice des prostaglandines, altre la qualit du mucus gastrique et rend la muqueuse gastrique plus sensible aux agressions de tous types. Cette gastrite est galement favorise par lirritation directe du comprim daspirine au contact de la muqueuse. La prise daspirine sous forme de comprims doit ainsi se faire imprativement aprs dsintgration du comprim dans un verre deau. Cette toxicit gastrique est responsable de gastralgies et surtout dune gastrite rosive exposant au saignement gastrique pouvant se manifester sous forme dhmatmse ou melena. Une petite augmentation des pertes sanguines dans les selles est couramment associe ladministration daspirine. Aux doses antiagrgantes, laspirine ninduit pas les effets indsirables observs avec les plus fortes doses. Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Laspirine en tant quanti-agrgant plaquettaire est indique dans la prvention des complications thrombotiques de lathrosclrose : prvention secondaire aprs un infarctus du myocarde (prvention des rcidives dinfarctus), prvention des accidents ischmiques crbraux en cas de lsions athrosclreuses des vaisseaux crbraux (carotides en particulier). Les doses prconises sont comprises entre 75 mg et 325 mg / J. Interaction et association Aux faibles doses utilises pour leffet anti-agrgant, les seules interactions considrer sont les suivantes : Augmentation du risque hmorragique en association avec les Hparines et les antivitamines K Une inhibition des effets bnfiques des IEC (notamment dans linsuffisance cardiaque) a t discute, mais aux faibles doses daspirine, limportance de cette interaction reste controverse.

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9.9.2 Inhibiteurs de la voie de lADP


Dipyridamole (Persantine*), ticlopidine (ticlid*), clopidogrel (plavix*) Le dipyridamole inhibe la production dADP par les plaquettes, ce qui inhibe lune des voies de lagrgation plaquettaire. Bien quil soit trs actif in vitro, il sest avr peu actif in vivo aux doses utilisables et napporte defficacit quen association avec laspirine ou avec les antivitamines K. Une association de dipyridamole 200 mg et daspirine 25 mg est commercialise sous le nom dAsasantine* mise sur le march avec lindication de prvention secondaire des accidents ischmiques crbraux. Cest galement fortes doses un vasodilatateur coronaire, par inhibition de la dgradation de ladnosine. Ticlopidine et clopidogrel Ces deux substances sont particulirement efficaces pour inhiber lagrgation plaquettaire. Elles inhibent la fixation ladnosine diphosphate (ADP) sur son rcepteur plaquettaire. La ticlopidine, exposant au risque trs grave mais rare dagranulocytose est progressivement remplace actuellement par le clopidogrel qui exposerait moins un tel risque. Le clopidogrel sest avr defficacit lgrement suprieure laspirine dans la prvention secondaire des complications de lathrosclrose. La ticlopidine et le clopidogrel sont particulirement utiliss au cours des interventions dangioplastie coronaire avec mise en place des stents intra-coronaires pour viter les complications thrombotiques. Ce sont des pro-drogues, ncessitant leur transformation en mtabolites actifs par oxydation. Effets indsirables Risque hmorragique Rare neutropnie ou thrombocytopnie Troubles digestifs Elvation des transaminases (contre indication en cas dinsuffisance hpatique svre)

9.9.3 Inhibiteurs des rcepteurs GPIIbIIIa du fibrinogne sur les plaquettes


Abciximab (Reopro*). Cest un anticorps monoclonal inhibant la fixation du fibrinogne sur les plaquettes, bloquant ainsi la dernire tape essentielle de lagrgation plaquettaire. Il est administr (en association lhparine et laspirine) en bolus intraveineux suivi dune perfusion intraveineuse au cours des angioplasties coronaires haut risque de complications thrombotiques en particulier lors dimplantation complmentaire de stent. Il est galement indiqu au cours des syndromes dangor instables chez lesquels une angioplastie coronaire est programme, pour rduire la survenue dinfarctus du myocarde. Le principal risque rencontr avec son utilisation est le risque hmorragique.

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9.10 Thrombolytiques
Streptokinase, urokinase, activateur du plasminogne : alteplase, reteplase. Les thrombolytiques lysent les caillots par stimulation de la formation de la plasmine partir du plasminogne. La streptokinase est une protine qui se combine avec le pro-activateur du plasminogne. Lurokinase est une enzyme humaine synthtise par le rein qui transforme directement le plasminogne en plasmine active. Le plasminogne peut galement tre activ de faon endogne par les activateurs du plasminogne (t-PA). Ces activateurs activent de faon prfrentielle le plasminogne li la fibrine, ce qui (en thorie) confine la fibrinolyse au thrombus et vite une activation gnralise. Le t-PA humain est fabriqu par gnie gntique (altplase et rtplase). Proprits pharmacocintiques Ces substances ne sont administres que par voie intra-veineuse ou intra-artrielle par bolus suivi dune perfusion continue de 24 72 heures selon les substances et les indications. Effets indsirables Le risque hmorragique est le principal risque de leur utilisation, avec tout particulirement un risque dhmorragie intra-crbrale. Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Ils sont utiliss par voie intra-veineuse ou intra-artrielle dans le traitement de certaines embolies pulmonaires graves, des thromboses veineuses centrales profondes (veine cave suprieure, veine ilio-fmorale) et des occlusions coronaires aigus (repermabilisation coronaire dans les premires heures dun infarctus du myocarde). Contre-indications Antcdent daccident vasculaire crbral ou de lsion svre du SNC. Hmorragie en cours ou risque hmorragique, HTA svre, traumatisme ou intervention chirurgicale rcente, etc.

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Systme nerveux autonome

Chapitre 10 Systme nerveux autonome


Les images de ce chapitre sont extraites du livre Pharmacologie Fondamentale et Clinique B.G. Katzung (Universit de Californie) 1150 pages - 7me dition Edition Piccin (Padoue - Italie) Nous remercions le docteur Piccin pour les autorisations quil nous a accordes.

10.1 Les mdicaments qui agissent sur le systme sympathique


10.1.1 Introduction
Le systme nerveux autonome assure la rgulation du fonctionnement des diffrents organes. Il comporte deux parties : le systme sympathique et le systme para-sympathique. Le systme sympathique prend naissance dans les centres bulbaires do partent des fibres pr-ganglionnaires qui sortent du tronc crbral et de la moelle pinire. Elles aboutissent aux ganglions para et pre-vertbraux de chaque ct de la moelle pinire ou la mdullosurrnale qui fabrique et peut librer de ladrnaline (epinephrine en anglais). Des ganglions partent les fibres post-ganglionnaires sympathiques qui librent de la noradrnaline (norepinephrine en anglais) qui va stimuler deux types de rcepteurs, les rcepteurs alpha et betaadrnergiques. Quelques rares fibres sympathiques post ganglionnaires librent de la dopamine ou de lacetylcholine. Lintervention pharmacologique est possible tous les niveaux.

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10.1.2 Structure, rle physiologique


10.1.2.1 Centres
Leur rle est de moduler lactivit du systme sympathique qui innerve tous les organes. Le systme sympathique rgule en particulier le fonctionnement du cur et des vaisseaux et le niveau de pression artrielle. Les informations sur le niveau de pression artrielle parviennent aux centres par des fibres issues des baro-rcepteurs aortiques et carotidiens (nerfs de Ludwig-Cyon) qui, via le noyau du tractus solitaire vont exercer une inhibition de lactivit des centres sympathiques et stimuler le centre du systme parasympathique. Au niveau du systme nerveux central, une modulation de lactivit des centres sympathiques bulbaires peut seffectuer par : des rcepteurs alpha adrnergiques des rcepteurs aux imidazolines (au niveau du noyau rticul latral) des rcepteurs de la srotonine

La stimulation de rcepteurs alpha centraux, ou de rcepteurs centraux aux imidazolines diminue le tonus sympathique.

10.1.2.2 Ganglions
La transmission ganglionnaire est complexe et les implications pharmacologiques y sont peu importantes avec les mdicaments actuels. Le neurotransmetteur libr au niveau ganglionnaire est lacetylcholine qui stimule plusieurs types de rcepteurs et principalement : les rcepteurs nicotiniques typiques du ganglion et de la glande surrnale dont la stimulation induit dpolarisation et transmission.

Certaines substances (ganglioplgiques) bloquent de faon comptitive ces rcepteurs nicotiniques ganglionnaires. Utiliss auparavant comme anti-hypertenseurs, ils ont t abandonns cause de leurs effets indsirables secondaires au blocage de 2 systmes sympathique (hypotension orthostatique, troubles sexuels) et para-sympathique (rtention durine, constipation, scheresse de la bouche, aggravation dun glaucome).

10.1.2.3 La fibre sympathique post-ganglionnaire


a. Synthse et libration de la noradrnaline Cette synthse seffectue partir de la tyrosine, acide amin apport par lalimentation. Elle est incorpore dans la fibre post ganglionnaire par un transporteur spcifique (transport transmembranaire coupl au sodium). Elle est hydroxyle en DOPA par la tyrosine hydroxylase, puis transforme en DOPAMINE sous laction de la Dopa-decarboxylase. La dopamine est

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ensuite transforme en noradrnaline sous laction catalytique de la dopamine beta-hydroxylase. La noradrnaline ainsi synthtise est concentre dans les granules de stockage. Ces derniers librent par exocytose leur contenu dans lespace synaptique lors de larrive de linflux nerveux (potentiel daction propag le long de la fibre). Au niveau de la glande medullo-surrnale (directement stimule par lacetylcholine libre par les fibres splanchniques comme au niveau des ganglions) la noradrnaline est mthyle en adrnaline. La tyrosine hydroxylase est ltape limitante. Elle est soumise un rtro-contrle ngatif par les concentrations intracytoplasmiques de noradrnaline. Elle est stimule en cas de stimulation sympathique chronique.

Le stockage dans les granules : Cest un processus actif, qui peut tre inhib par des substances comme la rserpine. Cette in-

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hibition expose la noradrnaline tre dgrade par la mono-amine oxydase neuronale et inhibe la tyrosine hydroxylase. On obtient ainsi une dpltion des stocks et une diminution de la quantit de noradrnaline synthtise et libre par les terminaisons sympathique : le tonus sympathique diminue. La rserpine a ainsi t utilise pour faire baisser la pression artrielle dont le niveau dpend de lactivit sympathique. Elle inhibe galement le stockage granulaire au niveau des neurones centraux dopaminergiques et srotoninergiques induisant un effet de type neuroleptique et dpresseur de lhumeur. Elle nest cependant plus commercialise. Notion de faux neurotransmetteur : Certaines substances comme lalpha-methyl-noradrnaline (synthtise dans la fibre sympathique partir de lalpha-methyl-dopa) peuvent tre incorpores dans les granules de stockage la place de la noradrnaline et prendre ainsi la place du transmetteur physiologique. Lors de la libration du contenu des granules dans lespace synaptique, leffet de stimulation des rcepteurs adrnergiques sera moindre car lalpha-methyl-noradrnaline induit un effet plus faible que la noradrnaline (cest un agoniste partiel). On obtient ainsi une moindre efficacit de la stimulation sympathique. Lalpha methyl dopa a ainsi t pendant longtemps utilise comme anti-hypertenseur. b. Devenir de la noradrnaline aprs libration par les terminaisons sympathiques Stimulation des rcepteurs pre et post synaptiques, recaptage, dgradation Aprs libration dans lespace synaptique, la noradrnaline stimule les rcepteurs post-synaptiques alpha et beta, diffuse dans les espaces extra-synaptiques (re-uptake 2) et y subit une dgradation mais elle est galement en grande partie recapte activement (re-uptake 1) par les terminaisons pre-synaptiques pour y tre soit dgrade (mono-amine oxydase) soit re-stocke (pour une faible part). Certaines substances sont dites sympathomimtiques indirectes car elles induisent la libration de noradrnaline partir de ses sites de stockage : par exemple ce sont la tyramine, lphdrine, les amphtamines (psychotropes stimulants et anorexignes) actives par voie orale. Dans un premier temps ces substances induisent un effet de type noradrnergique (priphrique mais aussi au niveau des systmes noradrnergiques centraux induisant une stimulation de lveil et des effets anorexignes) car elles passent la barrire hmato-encphalique aprs leur administration par voie orale. Dans un deuxime temps, de part la vidange des granules de stockage, leffet de ces substances spuise : leffet dune mme dose diminue (tachyphyllaxie). Le recaptage actif (re-uptake 1) par les terminaisons neuronales (sympathiques priphriques et fibres noradrnergiques centrales) peut tre inhib par des substances comme les amphtamines, la cocane, et les composs comme les imipramines. Cette inhibition par les amphtamines du re-uptake de la noradrnaline participe leur action car elle aboutit laugmentation des concentrations de noradrnaline au niveau de lespace synaptique et donc disponible pour stimuler les rcepteurs noradrnergiques alpha et beta. Les composs imipraminiques inhibent galement le recaptage de la srotonine au niveau des neurones srotoninergiques centraux. Par cette inhibition du recaptage de la noradrnaline et surtout de la srotonine, les imipraminiques ont une action anti-dpressive mise profit extensivement en thrapeutique.

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c.

Modulation de la transmission par les rcepteurs pr-synaptiques La noradrnaline module elle mme sa libration par les terminaisons noradrnergiques en stimulant des rcepteurs localiss en pre-synaptique (auto-rcepteurs) : certains de ces rcepteurs vont stimuler la libration, dautres au contraire vont linhiber. Rcepteurs pre-synaptiques :

Augmentent la libration de Noradrnaline Diminuent la libration de Noradrnaline

angiotensine II, beta 2 adrnergiques M2 (muscarinique), A2 (adnosine), alpha-2 adrnergiques, rcepteurs du neuropeptideY, des prostaglandines E 2, du GABA, etc...

d.

Dgradation de la Noradrnaline par les monoamine oxydases (MAO) et par la catecholo-methyl transfrase (COMT) Les MAO et COMT dgradent les catcholamines (noradrnaline, dopamine et adrnaline). Ces deux enzymes agissent successivement soit dabord MAO soit dabord COMT. Laction de la MAO sur la noradrnaline produit lacide dihydroxymandlique, celle de la COMT produit la normtanphrine (mtanphrine pour ladrnaline). Le mtabolite final est lacide 3methoxy-4-hydroxy mandlique (VMA) (cf figure). Ces mtabolites tant excrts dans lurine, une estimation du renouvellement des catcholamines peut tre obtenue en dterminant les quantits excrtes dans les urines sur 24h (VMA et mtanphrines totales).

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On distingue deux types de monoamine oxydases : la MAO A et B. La MAO A dgrade toutes les catcholamines, la srotonine ainsi que les amines apportes par lalimentation comme la tyramine (amine daction sympathomimtique indirecte) synthtise partir de la tyrosine. Elle est ubiquitaire, localise en particulier dans lintestin, le placenta et les neurones. La MAO B mtabolise les catcholamines (dopamine en particulier) mais pas la srotonine. La MAO A joue donc le rle physiologique de protection vis vis de lapport exogne en amines sympathomimtiques. Certaines substances sont inhibitrices de la MAO (IMAO) : les IMAO sont soit rversibles, soit irrversibles, non spcifiques ou spcifiques de la MAO A ou de la MAO B. Les IMAO A peuvent tre utiliss pour leur action dinhibition de la dgradation de la srotonine au niveau du SNC (action de type anti-dpressive) : moclobmide (Moclamine*), toloxatone (Humoryl*). Les IMAO B peuvent tre utiliss pour leur action dinhibition de la dgradation de la dopamine (action bnfique dans la maladie de parkinson par prolongation les effets de la Ldopa) : slgiline (Deprenyl*).

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Les IMAO A (surtout les irrversibles) exposent ce quon a appel leffet fromage : Lapport de tyramine par certains fromages expose aux effets sympathomimtiques de la tyramine si sa dgradation physiologique par la MAO A est inhibe (crises hypertensives). Ces complications ont rduit lutilisation des IMAO A ou non slectifs irrversibles. Certaines substances inhibent la COMT. Elles ont t dveloppes pour leur intrt dans la maladie de Parkinson : entecapone, tolcapone. Elles sont administres en association avec la L-Dopa, pour limiter la dgradation de la L-dopa et de la dopamine.

10.1.3 Les rcepteurs adrnergiques, agonistes et antagonistes


Les rcepteurs adrnergiques sont de deux types dnomms alpha et beta adrnergiques. Lidentification de leur structure et de leur mode de fonctionnement a bnfici des dveloppements rcents de la biologie molculaire. Mais leur histoire remonte au dbut du XXime sicle. Dale (1906) part de linversion des effets de ladrnaline par certaines substances : ladrnaline contracte le muscle utrin de lapine, mais le relaxe en prsence dalcalodes (= extraits par lalcool) de lergot de seigle. Il met lhypothse de deux types de rcepteurs adrnergiques. Alquist (1948) observe que lordre de classement de la puissance de plusieurs molcules (adrnaline, noradrnaline, isoprnaline, alphamethyl noradrnaline, alphamethyl adrnaline) nest pas le mme selon les effets observs au niveau de diffrents organes tels le cur, les vaisseaux, lintestin, lutrus et suggre lexistence de rcepteurs diffrents quil appelle alpha et beta : les rcepteurs alpha induisant un effet de type constricteur sauf au niveau de lintestin, et un effet de type relaxant (sauf au niveau cardiaque). Lordre de puissance pour les rcepteurs alpha tant dans lordre dcroissant : adrnaline > noradrnaline > isoprnaline et pour leffet beta : isoprnaline > adrnaline > noradrnaline. Les rcepteurs beta-adrnergiques ont t ensuite classs en beta 1 et 2 selon le mme principe dordre de puissance ou plus prcisment daffinit : Laffinit est actuellement dfinie par linverse de la constante de dissociation Kd, concentration ralisant une occupation de 50 % des rcepteurs. Laffinit exprime la capacit dun ligand se fixer sur un rcepteur. Plus il se fixe facilement, cest dire faibles concentrations, plus son affinit est grande, plus faible sera le Kd. Lordre daffinit pour les rcepteurs beta 1 est le suivant : Isoprnaline > adrnaline = noradrnaline Pour les rcepteurs beta 2, lordre daffinit est : lisoprnaline > adrnaline > noradrnaline La proportion de rcepteurs beta 1 ou 2 varie en fonction des tissus. Ainsi au niveau cardiaque, les rcepteurs beta 1 sont prdominants. Au niveau des vaisseaux et des bronches, ce sont les rcepteurs beta 2 qui dominent. Grce aux rcents dveloppements de la biologie molculaire, on a pu identifier deux autres types de rcepteurs beta adrnergiques, les rcepteurs beta 3 et beta 4.

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10.1.3.1 Les rcepteurs alpha-adrnergiques


Ils ont t subdiviss en alpha 1 et 2 selon leurs affinits diffrentes pour divers agonistes et antagonistes.

alpha 1 Haute affinit pour la methoxamine (agoniste) la prazosine (antagoniste) Couplage G protine phospolipase C : production dInositol triphosphate (IP3) et de diacylglycerol

alpha 2 haute affinit pour la clonidine (agoniste) la yohimbine et le piperoxane (antagonistes) Couplages G protine inhibitrice de ladenylcyclase : lAMPc diminue changeur Na-H canaux calciques

Les rcepteurs alpha adrnergiques 1 et 2 ont encore t sous diviss en A et B selon leur niveau daffinit pour diffrents ligands : la prazosine pour les rcepteurs alpha 2 (A basse affinit, B haute affinit). Au niveau du systme sympathique, les rcepteurs adrnergiques alpha 1 sont majoritairement post synaptiques alors que les rcepteurs alpha 2 sont majoritairement pre-synaptiques. Au niveau des rcepteurs adrnergiques du systme nerveux central, les rcepteurs alpha 2 sont prdominants. Ces diffrentes localisations expliquent quune substance interagissant avec les rcepteurs alpha adrnergiques aura des effets diffrents en fonction des rcepteurs quelle pourra stimuler ou bloquer. Le nombre exact de sous types de rcepteurs alpha qui sexpriment rellement dans les tissus humains est incertain, mais on a dmontr lexistence de sous types de rcepteurs alpha dans des tissus ou lon ne connat pas encore limportance physiologique ou pharmacologique de ce sous type. Ces rsultats suggrent la possibilit de mise au point de nouveaux mdicaments pour mettre profit lexpression dun sous type de rcepteurs dans un tissu cible unique. Par exemple, la dtermination des vaisseaux sanguins qui expriment tel ou tel sous type de rcepteurs alpha 1 et 2 pourrait aboutir au dveloppement de mdicaments ayant une slectivit pour certains lits vasculaires comme par exemple les circulations splanchniques ou coronaires. 1. Effets de la stimulation des rcepteurs Effets de la stimulation des rcepteurs alpha-1 priphriques Contraction des fibres lisses : fibres vasculaires ( Pression artrielle et des rsistances priphriques) trigone vsical (favorise la miction) col de la vessie et urtre (favorise la continence vsicale et vite ljaculation

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rtrograde) intestin : contraction des muscles des sphincters (facilite lvacuation) muscle dilatateur de liris ( mydriase) muscle lisse pilomoteur (hrisse le poil)

Cur : augmente la force des contraction (trs faible effet chez lhomme) Glycognolyse hpatique ( glycmie) Effets de la stimulation des rcepteurs alpha 2 priphriques Contraction de certaines fibres lisses vasculaires (fibres non innerves) Adipocytes : inhibition de la lipolyse Relaxation du muscle lisse intestinal (par rduction de la libration dactylcholine : action alpha-adrnergique pre-synaptique). Diminution de la scrtion deau et de sel (mis profit dans le traitement de certaines diarrhes comme celle induite par le cholra) Stimulation de lagrgation plaquettaire Diminution de la scrtion de rnine Diminution de la libration de noradrnaline (effet pr-synaptique) Diminution de la scrtion dinsuline Sdation Rduction du tonus sympathique (baisse de pression artrielle) Rduction de la scrtion de certaines glandes exocrines comme les glandes salivaires (induisant une scheresse de la bouche

Effets de la stimulation des rcepteurs alpha 2 centraux

Tableau rcapitulatif des effets de la stimulation des rcepteurs du systme sympathique et para-sympathique (daprs Katzung)
Effet
Sympathique Organe Action il Iris Muscle radial Muscle circulaire Muscle ciliaire Cur Nud sinusal Foyer arythmogmes ectopiques Contractilit Rcepteur Action Rcepteur Parasympathique

Contracte [Relche]

1 1, 2 1, 2 1, 2

Contracte Contracte

M3 M3 M2 M2

Acclre Acclre Augmente

Ralentit Diminue (oreillette)

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Effet
Sympathique Organe Action Vaisseaux sanguins Peaux,vaisseaux splanchniques Vaisseaux des muscles squelettiques Rcepteur Action Rcepteur Parasympathique

Contracte Relche [Contracte] Relche

Endothlium Muscle lisse bronchiolaire Tractus gastro-intestinal Muscle lisse Parois Sphincters Scrtion Plexus myentrique Muscle lisse gnito-urinaire Paroi vsicale Sphincter Utrus gravide Pnis, vsicules sminales Peau Muscle lisse pilo-moteur Glandes sudoripares Thermo-rgulatrices Apocrines (stress) Fonctions mtaboliques Foie Foie Cellules graisseuses Rein Terminaisons nerveuses autonomes Sympathiques Relche

2 3 2

Libre de lEDRF M3 Contracte M3

Relche Contracte

2, 2 1

Contracte Relche Augmente Active

M3 M3 M3 M1 M3 M3 M3 M

Relche Contracte Relche Contracte Ejaculation

2 1 2 M 2, 2, 3 1

Contracte Relche Contracte Erection

Contracte Augmente Augmente Noglucogense Glycognolyse Lipolyse Libration de rnine

Diminue la libration de norpinphrine (NE) Diminue la libration dactylcholine

Parasympathiques

2.

Agonistes alpha-adrnergiques Agonistes alpha 1 Les agonistes alpha 1 adrnergiques ont t principalement utiliss comme ractifs pharmacologiques. Ils sont actuellement utiliss en thrapeutique essentiellement comme agents vasoconstricteurs locaux. Ce sont : la phenylephrine, la methoxamine, la midodrine (phenylpropanolamine, rcemment retire du march).

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La noradrnaline stimule galement les rcepteurs alpha mais aussi beta 1 adrnergiques. Ladrnaline stimule les rcepteurs alpha, beta 1 et beta 2 adrnergiques. Proprits pharmacocintiques Trs peu rsorbs par voie digestive, ils peuvent tre administrs soit par voie locale (nasale, sous cutane, gingivale) soit par voie intraveineuse. Leur demi-vie dlimination plasmatique est courte (moins dune heure). Proprits pharmacodynamiques Ils induisent les effets de la stimulation des rcepteurs alpha 1 adrnergiques. Administrs par voie intraveineuse, ils induisent ainsi une augmentation de la pression artrielle secondaire leffet vasoconstricteur. Ceci entrane une stimulation des barorcepteurs, do baisse de la frquence cardiaque, par baisse du tonus sympathique et augmentation du tonus vagal. Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Les agonistes alpha ont t utiliss en IV pour restaurer une pression artrielle trop basse mais la vasoconstriction priphrique diminuant la perfusion tissulaire, Ils ne sont utiliss que dans certaines circonstances particulires dtat de choc pour restaurer la pression artrielle. Ils sont utiliss principalement comme vasoconstricteurs locaux (en cas de rhume ou de rhinite pour diminuer la congestion vasculaire nasale). Leurs proprits vasoconstrictrices sont galement mises profit pour rduire la diffusion des anesthsiques locaux (stabilisants de membranes) et augmenter ainsi leur dure daction. Dans ce cas cest ladrnaline qui est utilise en association par exemple avec la xylocane. La midodrine est commercialise pour traiter spcifiquement certaines jaculations rtrogrades (effet bnfique obtenu par contraction du sphincter vsical). Effets indsirables des vasoconstricteurs nasaux possible effet rebond dhyperhmie (aprs larrt), atteintes ischmiques de la muqueuse nasale hmorragies intra-crbrales (ayant motiv le retrait de la phenylpropanolamine).

Agonistes alpha-2 La principale substance agoniste alpha 2 utilise en thrapeutique est la clonidine (Catapressan*). Proprits pharmacocintiques La clonidine est bien rsorbe par voie orale et diffuse largement dans lorganisme et passe en particulier la barrire hmato-encphalique et diffuse au niveau du systme nerveux central. Sa demi vie dlimination est de lordre de 8 heures et permet une administration par jour lors dun traitement chronique anti-hypertenseur.

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Proprits pharmacodynamiques Elle diminue la pression artrielle par rduction du tonus sympathique central et rduit la frquence cardiaque par stimulation simultane du tonus para-sympathique. Cependant, la clonidine nempche pas le fonctionnement du baro-reflexe permettant notamment le maintien de la pression artrielle lors du passage en position debout. Elle ninduit ainsi pas dhypotension orthostatique. Les effets centraux de la clonidine sont secondaires la stimulation des rcepteurs alpha 2 centraux (bulbaires) et des rcepteurs aux imidazolines situs au niveau du noyau rticul latral. La stimulation des rcepteurs alpha adrnergiques centraux par la clonidine induit de plus une sdation et une rduction des scrtions salivaires. La stimulation des rcepteurs alpha 2 adrnergiques vasculaires post synaptiques induit potentiellement une vasoconstriction et une augmentation de la pression artrielle. Celle ci napparat que dans certaines conditions exprimentales : administration intraveineuse rapide ou lorsque leffet sur les rcepteurs alpha 2 centraux ne peut exercer son action dinhibition du tonus sympathique (section de moelle par exemple). Effets indsirables Sdation, scheresse de la bouche, dpression. Effet rebond potentiel larrt du traitement : larrt dun traitement prolong par la clonidine peut provoquer une crise hypertensive due une augmentation de lactivit sympathique (effet rebond : augmentation de la pression artrielle au dessus du niveau initial). Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques La clonidine et les agonistes alpha-2 adrnergiques agissant au niveau du systme nerveux central sont utiliss principalement comme anti-hypertenseurs. Traitement de la diarrhe chez les diabtiques ayant une neuropathie du systme nerveux autonome. Traitement du sevrage chez les toxicomanes.

Interaction et association Un traitement concomitant avec des antidpresseurs imipraminiques peut bloquer leffet anti-hypertenseur de la clonidine (par effet alpha-bloquant des imipraminiques). 3. Antagonistes alpha-adrnergiques Antagonistes Alpha-1 Les substances alpha-bloquantes qui sont utilises sont soit alpha 1 et 2 bloquantes (phentolamine) soit alpha 1 bloquantes prfrentielles (prazosine, urapidil, alfuzosine). Proprits pharmacodynamiques Le blocage des rcepteurs alpha-adrnergiques relaxe les vaisseaux ce qui abaisse la pression artrielle (baisse des rsistances artrielles) et induit une ta-

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chycardie par mise en jeu du baro-rflexe. Leffet hypotenseur saccompagne dune hypotension orthostatique par blocage des effets alpha-adrnergiques lors du passage en position debout. La tachycardie induite par la stimulation baro-rflexe est surtout prsente avec les substances alpha 2 bloquantes par augmentation de la libration de noradrnaline par les terminaisons sympathiques. Avec les alpha 1 bloquants, la frquence cardiaque nest que peu modifie car les rcepteurs alpha 2 prsynaptiques, qui diminuent la libration de noradrnaline, ne sont pas bloqus. Le blocage alpha adrnergique au niveau du sphincter vsical facilitation lvacuation vsicale par vasodilatation urtrale et relaxation du col vsical (mise profit dans la pathologie prostatique). La relaxation du col vsical expose cependant au risque djaculation rtrograde. Pour les substances passant la barrire du systme nerveux central, le blocage des rcepteurs alpha centraux peut induire une sdation (action alpha 2 bloquante post synaptique). Effets indsirables Hypotension orthostatique, rtention hydro-sode (par stimulation du systme rnine - angiotensine). Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques La prazosine (Minipress*) est utilise comme anti-hypertenseur. Lalfuzosine (Xatral*) a t dveloppe spcifiquement pour la facilitation de lvacuation vsicale dans les pathologies prostatiques et dans les vessies neurologiques. Antagonistes alpha-2 Yohimbine, piproxane : seule la yohimbine est commercialise. Elle est utilise dans le traitement de certaines impuissances (pour son effet vasodilatateur) et des hypotensions orthostatiques (car son action pre-synaptique facilite la libration de la noradrnaline lors de la stimulation sympathique lors du passage en position debout). Plusieurs substances ont des proprits de type alpha bloquantes (dont alpha 2) comme les composs imipraminiques (inhibiteurs du recaptage de la noradrnaline et de la srotonine), la miansrine (antidpresseurs).

10.1.3.2 Les rcepteurs beta-adrnergiques, agonistes et antagonistes


Les rcepteurs beta-adrnergiques beta 1 et 2 (et plus rcemment identifis beta 3) sont des rcepteurs 7 passages transmembranaires coupls ladenyl cyclase par une protine G. Leur stimulation induit la formation dAMPcyclique ( partir dATP), second messager qui active la protine kinase A, laquelle va phosphoryler diverses protines rendant compte de la diversit des effets. Les rcepteurs beta 1 sont prfrentiels au niveau cardiaque, alors que les rcepteurs beta 2 sont prdominants au niveau vasculaire et bronchique.

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Effets beta 1 stimulant cardiaque : effets inotrope, chronotrope, dromotrope et bathmotrope positif Acclration de la relaxation cardiaque lipolyse (stimule la lipase des triglycrides) Scrtion de rnine par lappareil juxta-glomrulaire

Effets beta 2 Stimulant cardiaque (rcepteurs non prdominants, mais prsents) libration de Noradrnaline partir des fibres sympathiques Relaxation des fibres lisses : vaisseaux, bronches, utrus, intestin. glycogenolyse hpatique noglycognse hpatique glycogenolyse musculaire insuline (faible) kalimie par stimulation dune pompe NA+/K+ tremblement des extrmits(de mcanisme discut, dorigine centrale ou priphrique)

1.

Effets beta 1 adrnergiques 1. Augmentation de la force des contraction cardiaque (effet inotrope positif) Si les canaux calciques sont phosphoryls (par la protine kinase A), ils souvrent lors de la dpolarisation membranaire pendant le potentiel daction, gnrant un influx calcique. Cet influx calcique va participer la contraction. Le calcium se fixe sur la troponine C induisant linterpntration des filaments dactine et de myosine. La quantit de calcium complmentaire pour assurer la contraction est fournie par le calcium du reticulum sarcoplasmique (rserve intra-cellulaire) : linflux calcique induit galement louverture des canaux calciques du reticulum sarcoplasmique ce qui augmente la quantit de Ca++ disponible pour la contraction. La force des contractions cardiaques dpend du degr de phosphorylation des canaux calciques. Elle est ainsi augmente par la stimulation beta 1 adrnergique. La protine kinase A acclre le repompage du Ca++ par le rticulum endoplasmique en phosphorylant le phospholambdan, protine qui active lATPase calcium-dpendante du rticulum sarcoplasmique responsable du repompage calcique dou lacclration de la relaxation de la fibre cardiaque. Frquence cardiaque augmente (effet chronotrope positif) La frquence cardiaque dpend de lautomatisme des cellules du nud sinusal (situ dans loreillette droite). Leur vitesse de dpolarisation spontane dpend dun courant ionique spcifique : il est activ par la stimulation des rcepteurs beta-adrnergiques et inhib par la stimulation cholinergique muscarinique (rcepteurs M2). Augmentation de la vitesse de conduction auriculo-ventriculaire (effet dromotrope positif)

2.

3.

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4.

Laugmentation de linflux calcique augmente la vitesse de dpolarisation initiale des fibres du nud auriculo-ventriculaire et augmente ainsi sa vitesse de propagation : la vitesse de conduction travers le nud auriculo-ventriculaire est ainsi acclre. Excitabilit ventriculaire augmente, lorigine dun effet arythmogne. lentre de Ca++ stimule par la phosphorylation des canaux calciques peut donner naissance des automatismes anormaux, lorigine de certains troubles du rythme (effet bathmotrope positif) par hyper-excitabilit.

2.

Effets beta 2 Les mcanismes rgulant la contractilit des muscles lisses (vasculaires, bronchiques, utrines ou intestinales) sont diffrents de ceux rgulant la contractilit cardiaque : le calcium se fixe sur la calmoduline (et non pas sur la troponine C). Laffinit du complexe calcium - calmoduline pour lATPase de la myosine dpend du degr de phosphorylation dune kinase (MLCK : kinase des chanes lgres de la myosine). Lorsque cette kinase est phosphoryle sous laction de la protine kinase A, laffinit du complexe calcium-calmoduline pour lATPase de la myosine diminue, aboutissant une relaxation des fibres lisses : vasorelaxation, bronchorelaxation, relaxation intestinale et du muscle utrin. Ces effets sont mis profit notamment dans le traitement de lasthme et des menaces daccouchement prmatur. Effets beta 3 Les rcepteurs beta 3 adrnergiques ont t rcemment identifis laide des progrs de la biologie molculaire. Leur distribution est variable selon les tissus et les espces. Leur rle physiologique et physiopathologique reste cependant prciser. Ils sont particulirement abondants au niveau du tissu adipeux et pourraient jouer un rle dans certaines obsits. De nombreuses substances ont t synthtises comme agonistes ou antagonistes beta 3 adrnergiques et sont ltude. La stimulation des rcepteurs beta 3 adrnergiques induit exprimentalement une vasodilatation et un effet inotrope ngatif cardiaque. Les agonistes beta-adrnergiques Agonistes beta 1 et 2 : isoprnaline, adrnaline Agoniste beta 1 : dobutamine, noradrnaline, dopamine Agonistes beta 2 prfrentiels : salbutamol, terbutaline, salmeterol Proprits pharmacocintiques Les agonistes beta 1 adrnergiques tels lisoprnaline, la dobutamine, la noradrnaline et ladrnaline sont des substances prsentant dans leur structure une fonction amine primaire empchant pratiquement toute rsorption par voie intestinale et passage de la barrire hmato-encphalique. On ne les utilise actuellement que par voie intra veineuse et leur volume de distribution est proche du volume plasmatique. Ils ne sont pas lis aux protines plasmatiques et leur demi vie dlimination est trs courte (quelques minutes), ce qui impose une administration par perfusion intra-veineuse continue. Les substances agonistes beta 2 peuvent tre administres par voie orale car rsorbs par voie digestive. Leur demi vie dlimination peut tre plus longue, surtout avec le

3.

4.

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salmtrol (6 heures en moyenne). Ils peuvent galement tre administrs par voie arienne (arosols).Cette voie dadministration particulirement utilise au cours du traitement de lasthme permet pour certains dentre eux (salbutamol, terbutaline) une action immdiate et prolonge et rduit la quantit dagoniste passant dans la circulation systmique (rduction des effets indsirables par rapport la voie orale). Proprits pharmacodynamiques Les effets des agonistes beta adrnergiques sont donc ceux de la stimulation des diffrents rcepteurs beta 1 et 2 adrnergiques. Certaines substances sont agonistes prfrentiels des rcepteurs beta 1 (dobutamine, noradrnaline, dopamine), certains des rcepteurs beta 2 (adrnaline, salbutamol, terbutaline, salmtrol). La noradrnaline, neurotransmetteur physiologique des terminaisons sympathiques stimule les rcepteurs alpha et beta 1 adrnergiques, ladrnaline stimule les rcepteurs alpha, beta 1 et beta 2 adrnergiques, lisoprnaline les rcepteurs beta 1 et 2. Effets indsirables Augmentation de la consommation cardiaque en oxygne (dangereuse chez les patients insuffisants coronariens et cardiaques car risquant dinduire une ischmie myocardique = dsquilibre entre la consommation et lapport en oxygne pour le myocarde) La sensation de palpitation cardiaque (tachycardie et effet inotrope positif) Les tremblements des extrmits

Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Les agonistes beta 1 adrnergiques sont utiliss comme stimulants cardiaques dans les situations dinsuffisance cardiaque aigu : dobutamine (agoniste beta 1), isoprnaline (agonistes beta 1 et 2). On utilise leurs proprits inotropes positives pour restaurer la pression artrielle et le dbit cardiaque. Les agonistes beta 2 prfrentiels sont utiliss pour leurs proprits bronchodilatatrices dans le traitement de lasthme : salbutamol (ventoline*), terbutaline, salmtrol. Ils peuvent tre administrs soit par voie orale soit plus souvent maintenant par voie respiratoire (arosols). Ils sont utiliss pour leurs proprits de relaxation utrine dans les menaces daccouchements prmaturs. 5. Les antagonistes beta-adrnergiques (beta-bloquants) Ils reprsentent une classe majeure au sein de la pharmacope de part leur intrt thrapeutique dmontr dans les principaux domaines de la pathologie cardiovasculaire : hypertension, insuffisance coronaire, insuffisance cardiaque. Ils antagonisent leffet de la stimulation soit des deux types de rcepteurs beta 1 et 2 adrnergiques, soit prfrentiellement des rcepteurs beta 1 adrnergiques (beta-bloquants dits cardio-slectifs). Ce sont des antagonistes comptitifs : ils dplacent la courbe concentration - effet dun agoniste beta-adrnergique de manire parallle avec rcupration de leffet maximal. Certains beta-bloquants utiliss sont en fait des agonistes partiels, cest dire des substances

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qui vont se fixer sur le rcepteur beta-adrnergique et le stimuler faiblement. En labsence de stimulation sympathique, ces substances auront un effet dagoniste (mais faible). Cest la proprit bloquante des rcepteurs beta 1 adrnergiques qui joue le rle essentiel dans le bnfice thrapeutique. La slectivit beta 1 permet de conserver relativement la relaxation bronchique, la vasorelaxation priphrique ainsi que les actions mtaboliques beta 2 comme celles intervenant dans la rgulation glycmique (cf tableau). Lactivit agoniste partielle (encore appele activit sympathomimtique intrinsque) napporte aucun intrt si ce nest lorsquelle et de type beta 2 : elle permet une vasorelaxation priphrique. Cette dernire permet une meilleure action de la lipoprotine lipase endothliale assurant le mtabolisme des lipoprotines circulantes. Son action maintient lquilibre des lipoprotines plasmatiques en faveur des HDL et fait baisser les triglycrides (effets anti-athrognes). Les substances bta-bloquantes Non slectifs (beta-1 et 2) Avec ASI* Oxprenolol Pindolol Alprenolol Penbutolol sans ASI Propranolol Timolol Nadolol Carvedilol Sotalol Labetalol Slectifs beta 1 avec ASI Acebutolol Celiprolol sans ASI Atenolol Metoprolol Bisoprolol Nebivolol

le plus vendu en France (Sectral*) *ASI : activit sympathomimtique intrinsque

le plus vendu dans le monde

Tous les beta-bloquants possdent au sein de leur molcule un carbone asymtrique. Ce sont donc des produits racmiques avec deux isomres pour chaque carbone asymtrique. Ce sont les composs lvogyres qui possdent la proprit beta-bloquante. Comme tous les mdicaments, les beta-bloqueurs peuvent avoir dautres effets que leffet principal beta bloquant : Certains beta-bloqueurs sont aussi bloqueurs des rcepteurs alpha-adrnergiques, tels le labetalol et le carvedilol. Certains beta-bloqueurs ont des proprits vasodilatatrices : bucindolol, nebivolol. Le sotalol a des proprits anti-arythmiques de classe III (prolongation du potentiel daction, voir antiarythmiques). Certains beta-bloqueurs comme le propranolol ont trs fortes concentrations in vitro des proprits stabilisatrices de membrane (blocage des canaux sodiques).

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Proprits pharmacocintiques On peut distinguer les beta-bloquants lipophiles hautement mtaboliss et qui ont une demi-vie courte (comme le propranolol, le metoprolol) et les beta-bloquants hydrophiles peu mtaboliss demi vie longue (comme le nadolol, latenolol ou le sotalol). Pour les beta-bloquants fortement mtaboliss, leffet de mtabolisme de premier passage est important et rduit fortement la biodisponibilit. Proprits pharmacodynamiques Effets cardio-vasculaires Les beta bloqueurs diminuent la frquence cardiaque (effet chronotrope ngatif), la contractilit myocardique (effet inotrope ngatif), le dbit cardiaque, la pression artrielle systolique et diastolique. Ils ralentissent la vitesse de conduction auriculo-ventriculaire (effet dromotrope ngatif). Ils sopposent aux effets pro-arythmognes de la stimulation beta-adrnergique (effet bathmotrope ngatif). Ils rduisent ainsi le travail cardiaque et la consommation myocardique en oxygne. Do leur intrt dans linsuffisance coronarienne, o lapport en oxygne est insuffisant du fait du rtrcissement du calibre des artres coronaires (stnoses athromateuses). Dautant que leffet des beta-bloquants saccompagne dune redistribution du dbit coronaire vers les couches myocardiques sous endocardiques, les plus sensibles lischmie. Les beta-bloqueurs inhibent ainsi les effets de la stimulation sympathique au niveau cardiaque. Ils rduisent ainsi laugmentation de frquence cardiaque et de pression artrielle au cours de leffort physique secondaire la stimulation sympathique physiologique. Ils sopposent laugmentation de consommation doxygne (source dischmie) et leffet pro-arythmogne (effet bathmotrope positif de la stimulation beta-adrnergique + consquences de lischmie) induits par la stimulation sympathique lors de situations pathologiques : hypoglycmie, phochromocytome, ischmie aigu par occlusion coronaire etc) Ils diminuent la production de rnine par lappareil juxta glomrulaire (cette action participe leffet anti-hypertenseur). Enfin, ils sopposent aux effets de la stimulation beta en cas de stress (prvention des troubles rythmiques graves induits par une forte stimulation beta-adrnergique), ou en cas de choc allergique, o en labsence de compensation beta-adrnergique, les tats de chocs sont plus graves Mcanisme de leur effet antihypertenseur Leffet anti-hypertenseur dpend du blocage des rcepteurs beta 1 adrnergiques uniquement (et non pas du blocage des rcepteurs beta 2). Le mcanisme de leffet anti-hypertenseur nest pas univoque et fait intervenir plusieurs actions : La baisse du dbit cardiaque La diminution de la contractilit : elle entrane une diminution du volume djection, surtout lexercice, do la baisse de la pression artrielle systolique La baisse de la production de rnine

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Possiblement : une baisse du tonus sympathique par une action centrale On a invoqu le rle du blocage beta2 pr-synaptique (qui a un rle facilitateur de la libration dadrnaline) mais les bloqueurs beta1 ont le mme effet antiHTA, quils soient beta2 bloqueurs ou non. Effets sur larbre respiratoire Le blocage des rcepteurs beta-2 adrnergiques du muscle lisse bronchique peut entraner une augmentation de la rsistance bronchique, particulirement chez les asthmatiques. Les antagonistes slectifs de ladrnocepteur beta 1, tels le metoprolol ou latenolol, peuvent prsenter un certain avantage par rapport aux antagonistes beta non slectifs lorsque lon souhaite le blocage des rcepteurs beta 1 dans le cur et que lon juge celui des rcepteurs beta 2 inopportuns. Cependant, aucun antagoniste beta 1 slectif actuellement disponible, nest suffisamment spcifique pour pargner une stimulation des rcepteurs beta 2. En consquence, on doit gnralement viter ces mdicaments chez les malades asthmatiques. Effets sur lil Plusieurs produits beta-bloquants rduisent la pression intra-oculaire, particulirement en cas de glaucome. Une diminution de la production de lhumeur aqueuse est le mcanisme habituellement rapport (par dsquilibre en faveur de laction des rcepteurs alpha adrnergiques). Effets mtaboliques et endocriniens Les beta-bloquants inhibent la stimulation de la lipolyse exerce par le systme nerveux sympathique. Les effets sur le mtabolisme glucidique sont moins clairs bien que la glycognolyse hpatique soit partiellement inhibe aprs blocage beta-adrnergique. Cependant le glucagon est lhormone sollicite en premier lieu par lorganisme pour restaurer la glycmie lors dune hypoglycmie. Les beta-bloquants ont t dcrits comme pouvant retarder le niveau de glycmie lors dune hypoglycmie. Ceci peut tre particulirement important chez les patients diabtiques, traits par insuline ayant des rserves inadquates en glucagon ou chez les sujets pancratectomiss. Le traitement beta-bloquant avec les composs non slectifs modifie les concentrations des lipoprotines plasmatiques : augmentation des triglycrides et diminution des lipoprotines de haute densit (HDL) par rduction de lactivit de la lipoprotine lipase artriolaire (en relation avec un effet alphaadrnergique prpondrant vasoconstricteur lorsque les rcepteurs beta sont bloqus). Ces modifications vont dans le sens dun effet athrogne mais restent modestes. Elles sont pratiquement absentes avec les composs slectifs, voire inverses avec les composs dous dune activit sympathomimtique intrinsque de type beta 2 vasodilatatrice, facilitant laction de la lipoprotine lipase). Effets indsirables Cardiovasculaires : la frquence et la contractilit cardiaque tant diminues, les

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capacits physiques leffort maximal sont limites, et la rcupration plus longue. La bradycardie sinusale et la baisse de conduction peuvent induire ou aggraver des blocs sino-auriculaires, ou des blocs auriculo-ventriculaires. Les symptmes dhypoglycmie chez le diabtique trait (tachycardie, tremblements) sont diminus, donc moins perus, do une prcaution demploi chez eux. En prsence de beta-bloquants, les consquences hmodynamiques dun choc allergique sont plus importantes dans la mesure ou la stimulation inotrope cardiaque dorigine sympathique est bloque et empche le maintien de la pression artrielle. Le dsquilibre en faveur de leffet alpha vasoconstricteur peut tre lorigine de syndromes de Raynaud. Des troubles du sommeil, des dpressions, sont galement rapports avec les beta-bloquants, surtout sils ont un passage dans le SNC (avec les beta-bloquants liposolubles) Aggravation des lsions de psoriasis (par rduction de la production dAMPc au niveau cutan).

Usage et prcautions demploi Indications thrapeutiques Hypertension artrielle, Insuffisance coronaire, Insuffisance cardiaque Hyperthyroidie, prvention des complications de lhypertension portale, glaucome. Contre-indications Asthme : les beta-bloquants sont contre-indiqus chez lasthmatique ou chez les patients avec antcdents dasthme, chez qui ils peuvent induire ou aggraver un tat asthmatique. Bradycardie sinusale importante (infrieure 45/min) Bloc auriculo-ventriculaire du deuxime degr. Patients prsentant un syndrome de Raynaud Ils taient classiquement contre-indiqus chez les patients insuffisants cardiaques devant le risque de dcompensation lors dadministration de doses fortes. Les rcentes tudes ont bien dmontr que ladministration doses progressivement croissantes de beta-bloquants non seulement taient bien tolres chez linsuffisant cardiaque mais amlioraient le pronostic de la maladie en antagonisant les effets toxiques cardiaques de la stimulation sympathique chronique.

Choix dune molcule beta-bloquante en fonction dune indication : Les beta-bloquants ont en commun le blocage des rcepteurs beta 1 adrnergiques mais ont des proprits pharmacologiques diffrentes. De nombreuses tudes les ont compar entre eux pour dterminer quel pourrait tre le meilleur choix en fonction de la pathologie traiter et des caractristiques des patients. Il en ressort les conclusions suivantes :

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A.

B.

En terme defficacit, elle est trs semblable entre les diffrents beta-bloquants. Cest la proprit beta 1 bloquante qui est responsable de tous les effets thrapeutiques notamment anti-hypertenseurs et anti-ischmiques. En terme de tolrance, il pourrait y avoir un avantage utiliser un beta-1 bloqueur slectif (ne bloquant pas les rcepteurs beta 2) Chez les patients asthmatiques pour viter la suppression de leffet bronchodilatateur de la stimulation beta 2 Chez les diabtiques pour rduire la suppression des symptmes dhypoglycmie en relation avec la stimulation sympathique ractionnelle (tachycardie, sensation de palpitations, dangoisse, tremblements) Chez les patients porteurs dune artriopathie priphrique pour prserver la vasodilatation artriolaire dpendant de la stimulation des rcepteurs beta 2 adrnergiques Chez les patients prsentant une lvation du cholestrol et des triglycrides sanguins pour prserver laction de la lipoprotine lipase.

En pratique, les diffrences entre beta-bloquants slectif et non-slectifs ne sont pas cliniquement trs importantes, la slectivit ntant que relative et diminuant avec laugmentation des doses. Leffet agoniste partiel beta-1 est sans intrt ici, puisquil limiterait leffet de blocage beta-1, quon recherche. Un effet agoniste partiel beta-2 serait intressant sur le mtabolisme lipidique (cf. supra)

10.2 La transmission cholinergique, les mdicaments qui agissent sur le parasympathique


10.2.1 O y a-t-il des synapses cholinergiques ?
1. 2. 3. 4. dans le SNC dans les ganglions quils soient parasympathiques ou sympathiques la terminaison parasympathique la jonction neuro-musculaire (plaque motrice).

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10.2.2 La synapse cholinergique : rappel


Lactyl-choline est synthtise. Ltape limitante est le captage actif de la choline, laquelle est ensuite actyle par la choline actyl transfrase. Lactylcholine fabrique est stocke dans des vsicules, dans la terminaison. Lorsquun potentiel daction arrive, lentre de Ca++ dans la cellule facilite la fusion des membranes des vsicules (une centaine) et de la terminaison de laxone, provoquant la libration dactylcholine (10000 molcules par vsicule) dans la fente synaptique. Puis, celle-ci se fixe sur des rcepteurs post synaptiques, ce qui entrane leffet, stimulation du passage dions travers les membranes, ou (sur le muscle) mobilisation du calcium intracellulaire. Elle se fixe aussi sur des rcepteurs pr-synaptiques (modulant leffet), dont le rle est de freiner sa libration. Leffet est interrompu par la diffusion dactylcholine hors de la fente synaptique et surtout par laction de lactylcholine-esterase, prsente sur les membranes post-synaptiques choline + actate ; dautres choline-esterases sont galement prsentes, dans le plasma et le foie. En sorte quil ny a normalement pas dactylcholine circulante.

10.2.3 Les rcepteurs


Il en existe plusieurs types, et sous types. Des rcepteurs muscariniques (M1, M2, M3, M4) et des rcepteurs nicotiniques. Le couplage des rcepteurs muscariniques aux effecteurs (enzymes ou canal ionique calcique ou potassique) se fait par des protines G, celui des rcepteurs nicotiniques par le biais de canaux ioniques, rponse rapide. Rappelons quon ne dispose presque jamais dagonistes (ou dantagonistes) parfaitement spcifiques dun rcepteur cholinergique donn. Autrement dit, concentration trs leve, une molcule qui stimule (ou antagonise) de faon relativement spcifique un type de rcepteur cholinergique devient toujours beaucoup moins spcifique - voire perd sa spcificit- lorsque sa concentration est franchement plus leve et donc devient susceptibles dagir sur les autres types de rcepteurs cholinergiques. Rappelons aussi quune dnervation prsynaptique (il en existe des quivalents dans certaines maladies, comme la myasthnie) tout comme un blocage de la transmission rend toute la membrane post-synaptique hypersensible , cest dire augmente le nombre de rcepteurs (up-regulation en franglais). Un blocage prolong des rcepteurs post synaptiques fera la mme chose, mais tant que les rcepteurs sont bloqus, laugmentation de leur nombre ne se voit pas ; elle ne sera perceptible que si on interrompt le blocage subitement (effet rebond larrt dun mdicament).

10.2.4 Les parasympathomimtiques


Ils ont les mmes effets que la stimulation du parasympathique. Cependant, dose forte (o ils perdent leur spcificit), ils se comportent comme des cholinomimtiques, si leurs proprits pharmacocintiques leur permettent datteindre dautres rcepteurs de lactylcholine.

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Organe Scrtions sueur larmes salive scr.arbre respir. Secr digestives il Sphincter de liris m ciliaire du cristallin

Effet Augmentation des secrtions

Utile si xrostomie (aprs radiothrapie)

Effet indsirable sudation gnante hypersecrtion peropratoire

Contreindication

myosis spasme de laccomodation

-si glaucome angle ouvert -facilite lvac. De lhum. aqueuse. (sf bloc pupillaire) -pour voir de prs (via rflexes) : si tachycardie paroxystique

Gne pour voir de nuit absence dadaptation = myopie induite pause vagale - exacerbe FA ou flutter - bloc AV {si endothelium endommag, constriction fibre lisse} hyperthyrodie (augm. FA)

Cur

ralentissement - noeud SA - noeud AV - force de contract des rcepteurs non innervs petite dilatation via libration de Monoxyde dazote (NO) contraction du dtrusor

Vaisseaux C endothliales

F lisse vessie

si rtention urinaire (aprs administration parasympatholytique) si reflux gastro oesophagiensi occlusion intestinale (aprs para-)

vessie instable (incontinence)

F lisse intestinale

contraction fibres (cardia) augmentation du pristaltisme contract, spasme augm secr acide stimul et para

nauses,diarrhe, crampes intestinales crise dasthme per opratoire asthmatique ulcre de lestomac

F lisse bronchique Secr ou motilit gastriques Ganglions

effets nbreux...selon que cest le ou le para qui lemporte

HTA

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Organe Muscles

Effet fasciculations

Utile rcepteur bloqu par un antagoniste, ou myasthnie - si maladie dAlzheimer - si confusion induite par un parasympatholytique

Effet indsirable curarisation, forte doses (o lagoniste reste sur la plaque

Contreindication

SNC

cauchemars, stimulation

Les stimulants directs des rcepteurs du parasympathique Lactylcholine, la pilocarpine, le carbachol... Les anticholinestrasiques (cholinomimtiques indirects) Prolongent la prsence de lacetylcholine aprs sa libration partir des terminaisons. Les connatre parce que ce sont des insecticides ( organo-phosphors , blocage irrversible, Sarin*) des traitements possibles dun blocage excessif des rcepteurs parasympathique (intestin, vessie, SNC si passe la barrire) de la myasthnie (neuro) de la maladie dAlzheimer (neuro)

Critres de choix Passent la barrire hmato-encphalique (donepezil, rivastigmine). Intressants pour traiter la maladie dAlzeimer Ne passent pas la barrire hmato-encphalique : intressants pour traiter une myasthnie. Ont un effet plus ou moins rapide ou plus ou moins prolong.

Histoire La tacrine (Cognex*) a t le premier inhibiteur de la choline-esterase utilis dans la thrapeutique de la maladie dAlzeimer (en 1994). Elle avait une toxicit hpatique (chez 30 % des sujets), juge momentanment acceptable, parce quil ny avait aucun autre traitement proposer. Ds que dautres mdicaments moins toxiques sont apparus, cette toxicit est devenue inacceptable, et le Cognex a t retir du march.

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10.2.5 Les parasympatholytiques (p-)

Organe Scrtions sueur larmes salive scr.arbre respir. Secr digestives il sphincter de liris m ciliaire du cristallin Cur

Effet blocage sueurs yeux secs bouche sche inhib. clairance mucociliaire mydriase paralysie de laccomodation

Utile pendant une intervention chir.

Effet indsirable Gne la rgulation thermique (ex : si fivre du nourrisson) + pathol respir glaucome angle troit blouissement gne pour voir de prs palpitations

Prcaution demploi, contreindication Bronchite chronique

pour pratiquer un fond doeil pour voir de loin

glaucome angle troit

ralenti (prsyn.), puis acclr

- pour supprimer le rflexe vagal (peropratoire) -pour lever blocs auriculo-ventriculaires

Insuffisance coronaire, hyperthyroidie, troubles du rythme

Vaisseaux C endothliales F lisse vessie, uretres F lisse intestinale

pas deffet, puisque les rcepteurs ne sont pas innervs relacht dtrusor -relachement du cardia -tonus intest ; ralentit/ paralyse bronchodilatateur (faiblement) Certaines incontinences diarrhe motrice rtention durine si reflux gastrooesophagien obstacle prostatique Atonie intestinale

F lisse bronchique

certains asthmes

Des parasympatholytiques : latropine, la scopolamine. Certains semblent avoir une spcificit pour certains organes : lipratropium (Atrovent*) si inhal, pour les bronches, avec peu deffet sur la clairance mucociliaire la tolterodine (Dtrusitol*) spcificit (limite) pour la vessie ? Leur dure deffet est plus ou moins prolonge :

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atropine en collyre : effet trs prolong tropicamide, cyclopentolate en collyre : effet durant quelques heures.

10.2.6 Autres mdicaments ayant des effets anticholinergiques


Les curares bloquent la plaque motrice Deux types : stimulant avant blocage : dits dpolarisants bloquant demble les rcepteurs, et comptitifs avec lactylcholine

Deux dentre eux ont, normalement, un mtabolisme rapide, via la choline-esterase. Or il existe des dficits gntiques en choline-esterase ; chez les sujets ayant un tel dficit, la curarisation dure des heures, et non quelques minutes. Certains mdicaments ont une proprit curarisante (AB : aminosides) La toxine botulique Cest une grosse molcule, qui ne diffuse pas trs facilement. Lorsquun mdecin (expriment) linjecte dans un muscle, on peut obtenir le relchement dUN muscle, dans quelques pathologies neurologiques rares : certains tics, ou torticolis spasmodiques, mais aussi certains strabismes. Mais il existe des essais dmontrant une efficacit dans dautres types dutilisation : en sous-cutan dans le creux axillaire, elle diminue la production de sueur de faon trs durable, en agissant au niveau ganglionnaire, cette fois. On lutilise donc, en ayant conscience que, par voie gnrale, cette substance (considre longtemps comme ractif de laboratoire) est susceptible de bloquer la transmission cholinergique partout, et serait extrmement toxique (do son nom toxine ). Dailleurs, mme lorsquon lutilise au niveau de la face, il a t rapport un ptosis (dans le traitement du blpharospasme), une dysphagie ou des fausses routes (dans lutilisation au niveau du sterno-clido-mastodien), ce qui rappelle quil peut y avoir une diffusion ailleurs que l o on le souhaite. Pour cette mme raison, lutilisation cosmtologique pour supprimer des rides semblerait inacceptable, en terme de rapport bnfice / risque (mais valuer le bnfice individuel de la prvention des rides est difficile). Les anticholinergiques centraux Utiliss comme antiparkinsoniens, avec un effet sur le tremblement surtout. Effet indsirable : troubles de la mmoire, confusion. Beaucoup de mdicaments ont en plus de leur proprit principale, un effet parasympatholytique auquel sajoute, sils passent dans le SNC, un effet anticholinergique central : certains antidpresseurs, neuroleptiques, antiarythmiques, antihistaminiques etc... ont donc parmi leurs effets ceux des parasympatholytiques, et parfois des effets anticholinergiques centraux ou musculaires.

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10.2.7 Lexemple de loeil


Au niveau de liris : un muscle lisse dilatateur radiaire, innerv par le sympathique (), facteur de mydriase, et un sphincter lisse, innerv par le parasympathique (p), facteur de myosis. Au niveau du muscle ciliaire : La contraction qui tire sur la zonule, (suspension du cristallin, lequel devient plus convexe), sous la dpendance du parasympathique. En cas de blocage du p, le cristallin est moins convexe (gne la focalisation sur les objets proches). En outre, cette contraction tire et largit les espaces de filtration du trabculum Humeur aqueuse : secrte par le corps ciliaire, passe dans la chambre antrieure, limine travers le trabculum situ dans langle irido-cornen (angle large ou troit, selon les individus) Secrtion diminue par les bta bloqueurs ou par les alpha-2 stimulants, et par certaines prostaglandines (PG 2 alpha). Et aussi par les inhibiteurs de lanhydrase carbonique, qui agissent en diminuant la synthse de bicarbonates. Devenir dans lorganisme du contenu des gouttes oculaires ; une voie dite locale . Labsorption des gouttes oculaires Elle est fonction : des proprits physicochimiques de la molcule, de sa concentration (du gradient de concentration) Passent par diffusion passive des larmes vers lhumeur aqueuse ; en traversant la corne, ils doivent se dissoudre dans lipide /eau/ lipide, puis atteignent liris, (do ils peuvent repasser dans la circulation systmique). Ncessit de prises rgulires (pour contrler une hypertension intra-oculaire), par ex. toutes les 8 heures ; c d dune bonne observance. Ce nest pas 8h, 12h, 20h, sinon, la pression slve la nuit Comme il existe un canal lacrimo-nasal, une partie de ce quon met dans lil arrive dans la bouche (autre voie de resorption). Transformation possible, car les tissus oculaires expriment de trs nombreuses enzymes. La distribution systmique Passent paralllement la traverse de la corne (sauf si on bloque le dpart du canal lacrimo-nasal) dans la cavit nasale, dans la bouche et dans le tube digestif. Do la prsence possible dans les effets indsirables deffets systmiques, en particulier chez lenfant. dans lil fixation possible la mlanine de liris, expliquant leffet plus lent ou plus bref de certaines molcules en cas diris fonc fixation possible, parfois irrversible, la mlanine de lpithelium pigment de la rtine ; ce qui peut labmer

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Elimination aprs passage de lhumeur aqueuse dans la circulation gnrale, via le trabculum, limination comme toute molcule se trouvant dans la circulation gnrale.

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Les antalgiques centraux ou opiodes

Chapitre 11 Les antalgiques centraux ou opiodes


Les opiacs sont une classe de mdicaments qui, compte tenu de son efficacit mais aussi de ses effets indsirables, nest prescrite que si aucun antalgique dune autre classe ne marche ; ils sont irremplaables. Pour cette raison : un prescripteur doit savoir en dtail comment manier la spcialit quil a choisi ; tout doit tre fait pour minimiser les effets qui gneraient assez pour faire interrompre le traitement : surveillance, prvention des effets (EI) dose-dpendants par un ajustement des progressif des doses en fonction des effets obtenus. Avec dautres classes mdicamenteuses, dans une situation analogue, aprs avoir modifi les doses, on arrte le traitement et on le remplace, pour viter dexposer le sujet un grand nombre de mdicaments ; dans le cas des opiacs, si lajustement des doses ne suffit pas, on surajoute des traitements des effets indsirables : par exemple, on prescrit des antimtiques et, systmatiquement, un traitement prventif de la constipation.

11.1 Mcanismes daction


Il existe des opiodes endognes : les enkphalines, les endorphines, les dynorphines. Leur rle comme neurotransmetteur ou neuromodulateur est trs probable mais incompltement lucid. Plusieurs rcepteurs opiodes ont, eux aussi, t identifis et diffrencis.
Dans le S.N.C., trois classes principales sont distingues : (mu), (kappa), (delta). Une substance opiode donne peut interagir avec les trois rcepteurs diffrents et se comporter, pour lun, comme un agoniste, pour lautre, comme un agoniste partiel et enfin pour le deuxime, comme un antagoniste. Pour cette raison, il peut exister des diffrences deffets entre les diffrents opioides disponibles. La stimulation des divers rcepteurs est responsable des diffrents effets des opiodes, et on aimerait, terme, arriver trouver des molcules de plus en plus spcifiques, stimulant seulement certains des rcepteurs, pas ceux qui seraient responsables des effets indsirables les plus gnants (dpression respiratoire, dpendance, effets sur lhumeur), tout en gardant leffet antalgique.

Les mdicaments qui stimulent ces rcepteurs opiodes peuvent tre des agonistes pleins, ou des agonistes partiels, ou des antagonistes. RAPPEL 185/349

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Les antalgiques centraux ou opiodes

1. 2.

3. 4.

Leffet antalgique dun agoniste plein (full-agonist, ex : la codne) augmente en proportion de la dose, avec pour seule limite loccupation de tous les rcepteurs. Leffet antalgique dun agoniste partiel, appel aussi agoniste-antagoniste est moindre ; cest dire que loccupation de tous les rcepteurs induit un effet rel, mais moins important que celui des prcdents. Si de tels produits sont rajouts un traitement par des agonistes pleins, et sils prennent leur place sur les rcepteurs, ils diminuent leffet antalgique, au lieu de laugmenter, se comportant comme des antagoniste en terme deffet. Leffet dun antagoniste sur les rcepteurs est nul ; cependant, sil supprime une stimulation permanente par un agoniste physiologique, il supprime les effets de ce dernier. Enfin, un mdicament peut tre agoniste sur un rcepteur, et antagoniste sur un autre.

11.2 Rglementation
Compte tenu de ses effets centraux, la morphine et la plupart des opiacs sont inscrits sur la liste des stupfiants . Comme tels, ils ont une prescription particulire, trs rglemente, visant gner le dtournement vers la toxicomanie. Un mdecin qui rdige une ordonnance doit absolument connatre les rgles particulires de prescriptions, (dure limite, de faon variable selon le produit et la voie dadministration, prcision dans les doses, crites en lettres, identification claire du mdecin et du malade...), faute de quoi le pharmacien qui est prsent lordonnance na pas le droit de dlivrer le mdicament ; et le malade en ptit.

11.3 La morphine
(de Morphe : Dieu des Songes, fils de la Nuit et du Sommeil)

11.3.1 Proprits pharmacocintiques


Pour la morphine toutes les voies sont utilisables. 1. Voie orale : effet de premier passage hpatique trs important (la destruction du mdicament est trs variable dun sujet lautre.
Cest lune des explications au fait que la dose utile peut varier de 20mg 2g (+++), et donc quon doit rechercher, en montant progressivement, la dose utile pour chaque sujet. En moyenne, 30 50 % de la dose ingre est biodisponible, ce qui signifie que si on passe de la voie orale la voie injectable, il faudra diviser les doses par deux ou par trois, et inversement.

Du fait du mtabolisme hpatique, il existe des interactions, aboutissant une modification

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de lefficacit et/ou des risques lors de lintroduction de certains inhibiteurs enzymatiques, ou dinducteurs enzymatiques. Voie sous-cutane, possible. Voie intra-veineuse, p. ex pour calmer la douleur de linfarctus du myocarde. Voies plus rares : intra-thcale, etc

La diffusion est satisfaisante, la morphine franchit la barrire hmato-encphalique et la barrire placentaire ( prendre en compte chez la femme enceinte proche de laccouchement, possibilit dobserver un syndrome de sevrage chez le nouveau-n dune mre toxicomane). La destruction se fait au niveau hpatique, variable. La morphine est limine par toutes les scrtions : lait (nourrices, attention !), salive (contrle doping des chevaux) mais aussi par la bile et les urines (contrle des coureurs cyclistes).

11.3.2 Proprits pharmacologiques


11.3.2.1 Systme Nerveux Central
Action analgsique analgsie, euphorie (lie laction analgsique) ; parfois dysphorie, somnolence, obscurcissement des ides et, doses plus fortes, diminution des ractions affectives cette douleur.
La morphine agirait : sur la prise de conscience de la sensation douloureuse (implication de nombreuses structures centrales) sur la transmission des messages nociceptifs au niveau mdullaire ( Gate Control ) par une action dpressive directe au niveau spinal, action indirecte au niveau du tronc crbral par renforcement des contrles inhibiteurs descendants.

Lapparition, lintensit et la dure de laction analgsique sont fonction de la voie dadministration, de la dose administre, du type de douleurs et de la sensibilit individuelle ; cet effet peut tre rapide et important, peu durable (4h) avec une dose habituelle de morphine orale simple. Il nest pas possible dtablir une concentration thrapeutique , lefficacit tant obtenue des concentrations plasmatiques trop diffrentes. Action psychomotrice La morphine exerce une action sdative et/ou excitatrice suivant les doses, le contexte et lespce animale : action sdative : le plus souvent ; action excitante dose infrieure 1 cg ; et parfois chez lenfant.
La rcupration de sommeil lie larrt de la douleur en dbut de traitement, qui peut exister, est parfois prise pour une sdatition mdicamenteuse.

Action psycho-dysleptique
Outre la modification de la nature de la perception douloureuse qui est en soi une action psycho-dysleptique, ladministration de morphine entrane un tat deuphorie plus ou moins vident, remplac parfois par un tat dysphorique.

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A doses leves, il peut apparatre des phnomnes hallucinatoires chez certains individus. Substance toxicomanogne (inscrite sur liste des Stupfiants ) ce qui signifie quil peut entraner : une euphorie une tolrance ou accoutumance (cest--dire ncessit daugmenter les doses pour obtenir les mmes effets) dont les mcanismes sont mal connus : diminution de la sensibilit du S.N.C. aux effets de la morphine ? modification du catabolisme qui devient plus rapide ? modification de la rpartition dans lorganisme ?

Dpendance psychique : ou envie irrsistible de se procurer de la drogue. Dpendance physique : linterruption brutale de lexposition entrane lapparition dun syndrome de sevrage, (ou de manque),
avec sueurs, larmoiements, catarrhe, douleurs et contractures musculaires, troubles digestifs (nauses, diarrhe, vomissements, anorexie), hyperthermie, anxit, agressivit, tat hallucinatoire.

Cet tat ncessite un traitement durgence. Un traitement surtout sil est prolong, ne doit pas tre arrt brutalement +++. Actions respiratoires, bien comprendre Action dpressive centrale (bradypne, Cheyne-Stokes, apne) avec diminution de la sensibilit des centres respiratoires aux taux sanguins de CO2 ; en outre, il semble exister une action corticale, une inattention aux stimuli normaux (on oublie de respirer). Elle est rarement limitante par voie orale lors dun emploi dose progressivement croissante. Cependant, elle peut occasionnellement limiter lemploi thrapeutique, en particulier : lors dune augmentation rapide des concentrations plasmatiques, donc si la morphine est injecte, ou en cas descalade trop rapides des doses par voie orale (il existe des rgles suivre), quand on prescrit des doses suprieures celles ncessaires pour supprimer la douleur, car cette dernire se comporte comme un antagoniste de la dpression respiratoire ; do limportance sur ce plan aussi dune escalade progressive des doses (sauf si la respiration est contrle mcaniquement).
Action peu utilise dans le cas de la morphine en raison de ses nombreux autres effets (mais cest le plus puissant anti-tussif connu). Cest cette proprit qui est mise profit pour la codne.

Action anti-tussive : dpression du centre de la toux. Broncho-constriction par lintermdiaire dune histamino-libration. Action sur le centre du vomissement Rappel : le centre du vomissement est command par la chemo-receptive Trigger zone (C.T.Z.) A faibles doses, la morphine stimule la C.T.Z., donc action vomitive. A plus fortes doses, elle dprime le centre du vomissement : donc action anti-vomitive.

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Cest probablement lune des raisons pour lesquelles, lors des traitements prolongs, les vomissements se voient essentiellement au dbut du traitement. On prescrit le plus souvent un antimtique (de type neuroleptique, qui bloque la CTZ) pour les prvenir ou les supprimer.

11.3.2.2 Systme Nerveux Autonome


Action assez modre portant sur les systmes sympathiques et parasympathiques, action centrale et priphrique. Sympathique : stimule la libration des catcholamines des surrnales, quelques effets Para-sympathique : stimulation du noyau central du pneumogastrique responsable deffets parasympathomimtiques prdominants : bradycardie (supprime par latropine) et tendance lhypotension orthostatique.

11.3.2.3 Actions sur les muscles lisses : spasme


Tube digestif diminution du pristaltisme avec augmentation du tonus et des contractions, ralisant au maximum un spasme priodique augmentation du tonus du sphincter anal avec abolition du rflexe normal de la dfcation et, en outre, diminution des scrtions gastriques (HCl) et pancratique. De tout cela, rsulte une constipation, tellement systmatique (et intense, conduisant des fcalomes) lors des traitements durables, quon prescrit systmatiquement un laxatif pour lviter, et viter que cette gne noblige linterruption de ces traitements. Voies biliaires Augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter dOddi avec arrt de lvacuation biliaire et augmentation de la pression dans les canaux biliaires (douleurs chez les sujets qui on a enlev la vsicule). Ceci explique la ncessit, si on les utilise dans les coliques hpatiques, dassocier un antispasmodique la morphine. Voies urinaires Augmentation du tonus et de lamplitude des contractions de luretre. Malgr cette action spasmogne, avec des anti-spasmodiques, la morphine peut tre prescrite dans les coliques nphrtiques en raison de la puissance de son action analgsique. Elle peut tre lorigine dun globe vsical.

11.3.2.4 Action sur loeil


Myosis par stimulation centrale du noyau para-sympathique du III. Il ne disparat pas en utilisation chronique, et cest donc un bon signe dintoxication chronique.

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11.3.2.5 Rein et diurse


Effet antidiurtique par diminution de la filtration glomrulaire (il y aurait une diminution du nombre de nphrons actifs) et augmentation de la scrtion dADH.

11.3.2.6 Effets divers


Action histamino-libratrice pouvant expliquer loccasionnelle broncho-constriction, la vasodilatation capillaire priphrique, et des rougeurs cutanes parfois difficiles diffrencier deffets allergiques, possibles mais exceptionnels Tendance lhypothermie (dpression du centre thermorgulateur hypophysaire et lgre diminution du mtabolisme basal Hyperglycmie fortes doses (libration de catcholamines)

11.3.3 Principaux effets indsirables


Nauses, vomissements quon peut prvenir Constipation quon doit prvenir systmatiquement Dpression respiratoire, quun bon ajustement des doses peut viter, majore par certaines coprescriptions Rtention urinaire (surtout en cas dobstacle urtro-prostatique) Dpression cardiovasculaire (bradycardie, hypotension) Sdation ou parfois excitation, confusion majore par lassociation certains autres psychotropes. Hypertension intra crnienne

11.3.4 Lutilisation
11.3.4.1 Indications
Traitement de la douleur (douleurs chroniques, surtout cancers, mais aussi aigus : infarctus du myocarde, hmorragie interne) Des douleurs chroniques par excs de nociception (sopposant neurognes ), lorsquon est arriv au troisime palier de lOMS, aprs avoir essayles antalgiques priphriques purs du 1e palier (paractamol) et les associations paractamol opiac faible (2e palier), prsentant moins de effets indsirables. Chez le sujet cancreux, on peut parfois le faire demble. Rgle : adapter les doses en fonction de lefficacit, et de la tolrance, quil faut valuer frquemment ; choisir la forme la cintique daction la plus adapte lvolution dans le temps de la douleur

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11.3.4.2 Les formes disponibles


Il existe des ampoules injectables. Il existe aussi des ampoules buvables de morphine, et de multiples formes libration rapide : Sevredol* ou Actiskenan*, quon donne toutes les 4 heures, car leur effet ne dure pas plus, moins den donner beaucoup, ce qui faut courir le risque de dpression respiratoire lors du pic plasmatique (en fait, du pic tissulaire). Il existe aussi des comprims de morphine libration prolonge (LP) qui permettent, en 1 prise (Kapanol*LP) ou 2 prises quotidiennes (comprims de Moscontin* de 10 100 mg ou granules de Skenan LP* de 10 200 mg inclus dans des glules ouvrables), dquilibrer les malades dont les douleurs sont stables ou prolonge. Les formes libration rapide permettent de chercher la dose utile par une adaptation posologique rapide (en dbut de traitement), et permet ( interdoses ) de couvrir une recrudescence douloureuse aigu momentane sur un fond douloureux peu prs stable.

11.3.4.3 Quelques rgles lorsquon traite des douleurs importantes durables


Pour tre efficace sur des douleurs qui durent, la morphine doit tre donne de faon prventive plutt que curative. Il ne faut pas se laisser obnubiler par la crainte de la tolrance physique (limite) ni par celle de la dpendance (dautant moins importante que la rapparition de la douleur est prvenue et non attendue), ni dune dpendance psychique apparente qui, chez un malade qui souffre, nest que la recherche du mdicament qui soulage. Il faut chercher, en augmentant progressivement la dose orale, la posologie individuelle antalgique, sans la dpasser (de 2,5 mg toutes les 4 heures 5, 10, 20, 30, 45, 60... mg par prise), en se rappelant que la biodisponibilit de la morphine et la douleur elle-mme sont trs variables dun sujet lautre. Puis, ventuellement, passer aux formes libration prolonge, en rpartissant alors la posologie totale de la journe sur une ou deux prises, selon la spcialit choisie. Certains utilisent les comprims libration prolonge demble, sil nest pas trop urgent de trouver la dose efficace. Il faut surveiller lapparition dune dpression respiratoire (tout fait exceptionnelle par voie orale si la plus faible dose efficace a t recherche) ; on peut antagoniser les effets de la morphine, par un anti-morphinique, si besoin tait. il faut prvenir, ou surveiller de trs prs, pour les traiter, les effets constipants, mtisants, respiratoires etc. La prescription initiale de morphine (en gnral 10mg 6 ou 30mg 2 si LP) doit tenir compte de lge du sujet (doses de dpart plus faibles chez les gs) du terrain pathologique, des contre-indications.

Question : pourquoi donner la morphine simple toutes les 4 heures ? Rponse (prendre une loupe) :
Parce que si on en donne plus que les doses habituelles, certes on augmente la dure de leffet, mais on a ncessairement en contre-partie un pic plasmatique plus lev, et on craint son corollaire : la dpression respiratoire

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11.3.4.4 Contre-indications ou prcautions demploi


+++ (chercher pourquoi ?...) Chaque fois quon peut tre efficace avec un analgsique non toxicomanogne. Toxicomanes simulant une douleur (toujours faire un examen clinique complet avant de prescrire de la morphine ou toute substance du tableau des stupfiants). Hypersensibilit la morphine. Insuffisances respiratoires dcompenses. Insuffisance hpatique et rnale majeure. Syndrome abdominal aigu, si la conservation de la douleur a une utilit (pour faire le diagnostic par exemple) Sujets intolrants (nauses, vomissements malgr une prvention adapte, tendance syncopale) Femme enceinte ou allaitante, sauf ncessit imprieuse . Diverticulose sigmodienne (car rupture des diverticules par son action spasmogne)

11.4 Autres agonistes entiers


REGLEMENTATION (voir chapitre 3 page 55) Elle peut voluer, mais en gros : Liste I : prescription pour un mois maximum, dont la dlivrance ne sera renouvele (par tranches de 1 mois) que sil est crit expressment sur lordonnance : renouveler, la dure autorise varie selon les spcialits. Mettre les dures en lettre pour viter les erreurs. Stupfiants : ordonnance scurise, dose et dure en toutes lettres, prescription pour une dure de 7 28j selon les formes galniques (7j pour toutes les formes I.V.), pas de renouvellement de la dlivrance possible avec la mme ordonnance.

11.4.1 En liste I
Codine liste 1, partiellement mtabolis en morphine et dihydrocodine (Dicodin*). Dextropropoxyphne (Antalvic*) en liste 1 (car ne serait pas toxicomanogne) Tramadol, avec une forme LP

11.4.2 Inscrits sur la liste des stupfiants


Il peut occasionnellement tre intressant de remplacer la morphine. Il existe des quivalences approximatives consacres par lusage entre les diffrents mdicaments, selon leur voie dadministration.

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Fentanyl : 300 fois plus puissant (doses utiles trs faibles), utilis en anesthsiologie ou, plus recemment, en patch (voie transdermique) ayant un effet pendant (en moyenne) 3 jours (Durogsic) ; si on retire le patch, les concentrations mettent 1/2 1 journe pour baisser de moiti. Grande variabilit inter et intra individuelle du passage transdermique, en cas de fivre par exemple. Cette forme nest pas adapte la mise en route dun traitement, sauf si on peut se permettre de prendre son temps, ni au traitement de douleurs aigus Pethidine ; syn : meperidine : (Dolosal*) moins actif, et a un mtabolite convulsivant qui saccumule en cas dinsuffisance rnale. contre-indication de lassociation un IMAO (antidpresseur inhibiteur de la mono-amine oxydase) Hydromorphone : glules de Sophidone LP toutes les 12 h Oxycodone : suppos dEubine* Methadone : pharmacologiquement trs proche de la morphine, elle est surtout utilise dans certains centres, en solution par voie orale, chez les hronomanes, comme traitement de substitution, dans le cadre dune prise en charge globale. Dans le cadre de ces traitements au long cours, o on souhaite maintenir les concentrations de mthadone en plateau, on a pu observer des interactions conduisant une baisse des concentrations et donc des signes cliniques de type sevrage , avec certains antiviraux trs interactifs. Ne jamais oublier que, en dehors des mdicaments trs prescrits, les interactions restent mal connues, et quil faut donc surveiller leffet du traitement chronique si on introduit un nouveau.

11.5 Agonistes partiels


La buprnorphine Etant un agoniste partiel, elle a un effet maximal infrieur celui de la morphine ; son effet maximal est approximativement celui de 250 mg de morphine par jour. Si elle est limite dans son effet antalgique, elle serait aussi limite dans sa capacit dinduire une dpression respiratoire, ce qui ferait son intrt. Il serait illogique de lutiliser conjointement avec la morphine, puisque la buprenorphine a plus daffinit pour les rcepteurs que la morphine, et moins deffet. Temgesic* utilisable en sublingual comme antalgique (Subutex*, plus dos, comme traitement de substitution des toxicomanies par les opiodes). Utilit : 1. 2. une partie de la stimulation des rcepteurs persiste, donc pas de syndrome de sevrage induit chez les toxicomanes ses fluctuations plasmatiques sont moindres que celle de la morphine ( demi-vie denviron huit heures)

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3.

moins de dpression respiratoire.

La nalbuphine Elle est en liste I, et sinjecte seulement. La nalorphine Chez un sujet nayant pas reu de morphine, la nalorphine a des proprits de mme type que la morphine. Cest un agoniste partiel faible (ou agoniste antagoniste). Analgsie faible, dpression respiratoire, effets secondaires (nauses, vomissements, excitation psychique avec logorrhe, voire hallucinations visuelles). Longtemps prtendue non toxicomanogne, il semble, en fait, quelle le soit. Elle est utilise principalement pour combattre les effets dpresseurs respiratoires au cours de surdosage ou dintoxication aigu par la morphine. Chez un sujet ayant reu de la morphine, la nalorphine exerce un antagonisme lgard de la plupart des actions (dpression respiratoire, notamment). Si lon dpasse la dose ncessaire, du fait de leffet agoniste, la dpression respiratoire rapparat et saccentue.

11.6 Antagonistes (non analgsiques)


Chez un toxicomane la morphine, ladministration dantagonistes entrane lapparition brutale dun syndrome de sevrage ( contre-indication absolue). Naloxone (Narcan*) Cest un antimorphinique pur, agissant 30 mn env. Traitement injectable dun surdosage aigu (overdose) aux opiacs, en cherchant la dose qui, sans induire de sevrage, rtablit un rythme respiratoire suffisant pour permettre un transport vers un respirateur.

Naltrexone, (Revia*, Nalorex*) Son effet maximal est approximativement celui de 250 mg de morphine par jour). Antagoniste morphinique utilisable par voie orale. Administr seul, il augmente la PA diastolique, diminue la temprature, diminue la frquence respiratoire.

Utilis comme traitement de soutien , aprs une priode de 7 10 jours de sevrage, si le sujet est prt le prendre rgulirement, pour prvenir des rechutes.

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Les antalgiques priphriques purs

Chapitre 12 Les antalgiques priphriques purs


12.1 Le paractamol
Cest lanalgsique antipyrtique en vente libre, qui est dans toutes les pharmacies familiales. Cest justifi, par la quasi absence deffets indsirables chez des personnes en bonne sant, en dehors de la situation o le contenu dun tube est aval (par un enfant qui veut jouer...)

12.1.1 Proprits pharmacocintiques


Voie orale (VO) : rsorption digestive rapide et complte. Diffusion dans lorganisme bonne. Pic de concentration plasmatiques : 30 min 60 min aprs la prise. Demie-vie vie courte : 2-3 heures. Mtabolisme hpatique : fabrication de mtabolites ractifs (par le cytochrome P450). Dtoxification par le glutathion contenu dans les cellules hpatiques, de ces mtabolites ractifs, potentiellement hpatotoxiques (si le glutathion manque, ce qui est le cas lorsque les quantits ingres dpassent 8 g ou dans des situations de dnutrition ou de surdosage). Cest l le facteur limitant laugmentation des doses de paractamol.

12.1.2 Proprits pharmacologiques


Antalgique deffet rapide. Antipyrtique Pas ou trs peu anti-inflammatoire, alors quil est inhibiteur des cyclo-oxygnases (cf plus loin). Cependant, il nest quun trs faible inhibiteur en prsence de peroxydes, quon trouve dans les lsions inflammatoires. Parce quil na pratiquement pas de proprits anti-inflammatoires, il na pas non plus les effets indsirables qui sont lis cette proprit (cf plus loin). Cest ce qui fait que, comme antalgique ou comme antipyrtique, il est largement prfr laspirine, surtout chez lenfant, chez les hmo-

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philes et en cas dantcdents dulcre gastro-duodnal.

12.1.3 Effets indsirables


Exceptionnels dose thrapeutique.

12.1.4 Posologie
Enfant : 20 mg/kg, 4 fois par jour. Adulte : 1 g, 4 fois par jour, sauf chez les sujets dnutris et les sujets alcooliques, dont le foie serait ls par des prises infrieures celles des autres sujets. Bb : 10 mg/kg 6 fois par jour.

12.1.5 Surdosage
Ncrose hpatique dose-dpendante : dcs partir dune prise de 8 10 g chez ladulte normal. La symptomatologie clinique est tardive. Il existe un antidote, qui aide reconstituer les rserves de glutathion et qui doit tre donn prcocement, si la dose ingre est importante : la N-actylcystine. Mais comme lantidote (comme tout mdicament) comporte lui-mme des risques, (car il peut induire des chocs anaphylactiques graves, mais rares), il doit tre prescrit bon escient, cest dire avec des arguments solides concernant le niveau des prises ou des concentrations plasmatiques de paractamol atteintes ou restantes. Le paractamol doit donc imprativement tre gard hors de la porte des enfants.

12.1.6 Formes disponibles


Trs nombreuses spcialits, contenant des doses varies de paractamol. Attention aux associations de spcialits contenant chacune un peu de paractamol, que les gens sachtent (automdication) pour la toux, la fivre, la rhinopharyngite, le syndrome grippal, etc...

12.2 Autres antalgiques (peu ou pas antiinflammatoires)


La Noramidopyrine A perdu la plupart de ses indications, car il sagit dun driv de structure chimique dite 196/349

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Les antalgiques priphriques purs

pyrazole . Or les pyrazols sont susceptibles dinduire (de faon rare) des agranulocytoses, par un mcanisme vraisemblablement immuno-allergique, comme dailleurs un AINS (anti inflammatoire non strodien) : la phenylbutazone, rserve des indications trs limites. De tels effets immunoallergiques surviennent dautant plus volontiers quon est expos de faon rptitive (= sensibilisation). Il sagit nanmoins dun antalgique efficace, quon peut encore utiliser lorsquon a puis les autres possibilits Elle existe en comprims et sous forme injectable ; en IV, elle doit tre inject lentement (plus de 5 mn+++), faute de quoi le bolus mdicamenteux, cest dire lembol concentr en mdicament induirait des chocs cardiogniques. La floctafnine Peut induire des symptmes allergiques, dont des chocs. Nest presque plus utilise.

12.3 Les anti-inflamatoires non sttodiens et laspirine


Mme si utiliss dose infrieure la dose anti-inflammatoire, ils ont un effet antalgique, ce ne sont PAS des antalgiques priphriques PURS. Un exemple : laspirine Anti-inflammatoire partir de 4 fois 1 gramme par jour, on lutilise comme antalgique en-dessous de 3 grammes par jour.

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Les antalgiques priphriques purs

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Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS)

Chapitre 13 Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS)


Les AINS sont utiliss principalement dans le traitement des douleurs articulaires ou osseuses, et comme antipyrtiques, comme antalgiques, ou comme antiaggrgants. La plupart des effets des AINS sont strictement en miroir de ceux dune prostaglandine : ils expliquent directement la majorit des effets indsirables, des prcautions demploi et des contre-indications Les diffrences entre eux portent essentiellement sur limportance de leffet (et des risques qui y sont lis ?), et sur leur structure chimique plus ou moins immunogne, pouvant conduire des effets indsirables diffrents Les AINS ne doivent pas tre utiliss lorsquun antalgique priphrique peut suffire, et la ncessit de la prolongation dun traitement doit tre rvalue souvent. Larrive sur le march dinhibiteurs plus spcifiques de la COX2 pourrait diminuer certains risques mais pourrait aussi en introduire de nouveaux. Leur rapport bnfice-risque par rapport aux anciens nest pas encore bien valuable en pratique courante. Le march des AINS est trs important ; de ce fait, linformation sur cette classe (et en particulier celle fournie par les fabricants) les concernant est rarement objective.

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Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS)

13.1 Les effets des PG, et, en consquence, les effets des AINS
Cibles SNC Effet des prostaglandines lve le seuil auquel les rgulations hypothermisantes se dclenchent + Cox 1 seule via prostacycline antiagrgant, via thromboxane proagrgant inhibition scrtion acide + augmentation de la scrton de mucus Si dpltion hydro-lectrolytique, vasodilatation prglomrulaire ??? Dilatation Douleur, rougeur, chaleur Cicatrisation (dun ulcre, dune colite, entre autres) Contraction Effet des AINS Antipyrtique

Douleur Plaquettes

Antalgique Antiaggrgant

Estomac

Ulcrigne

Rein

cratininmie si...

Bronches Inflammation Rparation tissulaire Utrus

Bronchoconstriction Anti inflammatoire Favorise la survenue de perforations et de saignements digestifs Retarde/ les contractions douloureuses des rgles ou de laccouchement Fermeture in utero du CA

Canal artriel (CA)

CA reste ouvert

Les AINS taient utiliss largement depuis dj X annes lorsque, les effets des prostaglandines (PG) tant mieux connus, on sest interess aux effets rnaux. Il sest avr que ceux-ci sont frquents, et trs gnants chez la personne ge, une des populations les plus exposes Il faut des annes pour bien connatre les risques prsents par un mdicament !

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Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS)

13.2 Les effets connus des AINS et les prcautions ou contre-indications qui en dcoulent
Cibles SNC Douleur Plaquettes Estomac Effet des AINS Antipyrtique Antalgique Antiaggrgant Ulcrigne anmie (par saignement) lsion digestive (dont ulcre) volutive, ATCD dulcre. P. Age, deshydratation, insuffisance rnale. ATCD de bronchoconstriction provoque par un AINS. Contre-indication/ prcautions demploi

Rein Bronches Inflammation Rparation tissulaire Utrus

cratininmie si... = insuff rnale fonctionnelle Bronchoconstriction Anti inflammatoire Favorise la survenue de perforations et de saignements digestifs Retarde/ les contractions douloureuses des rgles ou de laccouchement Fermeture in utero du CA, au dernier trimestre surtout.

fin de grossesse

Canal artriel (CA)

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Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS)

13.3 Interactions par addition ou antagonisme deffets (= pharmacodynamiques)


en rapport avec linhibition des PG mdicaments autres AINS IEC (inhibiteurs de lenzyme de conversion), diurtiques Antivitamines-K, autres AINS, ticlopidine rsultat -oedmes, aggravation dune HTA -antagonisme au niveau hydro-electrolytique et TA saignements, en particulier digestifs

leffet anti-agrgant

13.4 Autres effets indsirables, peu prvisibles


de mcanisme immuno-allergique Il existe plusieurs classes chimiques dAINS (ouvrir les pages jaunes du Vidal), certaines tant plus immunognes que dautres. Les ractions immuno-allergiques sont plus frquentes et graves pour les pyrazols (utilisation trs limite). Le premier de la classe des oxicams a t supprim en raison de ce type de risques. Parmi les plus rcents, les inhibiteurs dits spcifiques de la Cox 2, peuvent prsenter dautres risques : titre dexemple, le celecoxib contient un radical sulfamid (voir antiinfectieux) et comme tel, pourrait introduir un risque potentiel chez les sujets prsentant un antcdent allergique aux sulfamides. idiosyncrasiques (= on en connat pas le mcanisme avec certitude) Chez certains sujets prdisposs (qui ont souvent une polypose nasale, une rhinorrhe, de lasthme, ou un urticaire chronique), on peut voir apparatre lors de la prise daspirine, puis dun autre AINS, un ensemble de symptmes qui voquent une raction allergique, mais nen est pas, avec notamment une importante broncho-constriction. La raction, dose-dpendante, peut tre croise avec tout autre AINS, mais nest le plus souvent pas de mcanisme allergique ; en effet, pour faire une raction allergique croise, il faut un dterminant allergnique commun dans les structures molculaires, ce que nont en commun que les quelques AINS dune mme classe chimique donne. Parmi les explications proposes, on invoque le fait que lacide arachidonique serait, chez 202/349

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Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS)

certains sujets, beaucoup transform en leucotrines (trs bronchoconstricteurs) quand cet acide arachidonique nest plus transform en prostaglandines. Faut-il qualifier deffet indsirable grave lentretien (possible) dune polypose nasale par un AINS ?

13.5 Classements des diffrents antiinflammatoires non strodiens (AINS)


Il est probable quil existe des diffrences qualitatives deffets entre les diffrents anti-inflammatoires, mais elles ne sont pas bien identifies (en dehors des inhibiteurs spcifiques de la COX 2, rcents). On sait cependant quun sujet peut rpondre un produit et non un autre. Les classes chimiques figurent dans les pages jaunes au dbut du dictionnaire Vidal, dans la rubrique anti-inflammatoires , sous-rubrique anti-inflammatoires non strodiens ; et aussi dans la rubrique antalgiques antipyretiques , sous-rubrique antalgiques non opiacs . Il est important de la consulter pour viter, devant un effet indsirable de nature immuno-allergique de rintroduire un AINS de structure trop semblable. Le risque acceptable dpend de lindication linscription sur la liste II ou la liste I. Les AINS peuvent, selon le niveau de risque li leur utilisation, tre dans 3 situations administratives (voir le chapitre Lordonnance et les rgles de prescription des mdicaments page 55) : Liste I, ceux dont les risques sont les plus importants, souvent avec une demi-vie longue, dont les indications sont donc les plus limites (situations o les autres chouent parfois). La phenylbutazone (pyrazols), lindometacine (indols) et les oxicams Liste II, ceux dont les risques sont acceptables lorsquon a besoin dun anti-inflammatoire dans une indication comme la douleur des dysmnorrhes en prise discontinue itrative, par exemple. Les drivs arylcarboxyliques et la plupart des fnamates Hors liste : des spcialits de certains AINS qui, certaines doses au moins, semblent prsenter un risque suffisamment limit et contrlable pour pouvoir tre utiliss sans prescription mdicale. Les doses dAINS quand ils sont utiliss comme antalgiques sont infrieures de moiti (environ) aux doses anti inflammatoires. Les salicyls parce que tout le monde sait les utiliser Libuprofen et le ktoprofen, dose antalgique. La liste sur laquelle les mdicaments sont inscrits dpend pour lessentiel des qualits ou risques propres de la molcule ; toutefois, ce que les prescripteurs ou les consommateurs en savent compte aussi. Un mdicament mal utilis peut tre propos en prescription restreinte aux seuls spcialistes du domaine, de faon faciliter la formation des prescripteurs (moins nombreux) sur le sujet

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Corticostroides

Chapitre 14 Corticostroides
Cest depuis 1948 que les proprits anti-inflammatoires des corticodes sont utilises en thrapeutique. Depuis, la corticothrapie gnrale a constitu une rvolution dans la prise en charge de nombreuses maladies. Les effets indsirables des corticodes, responsables de leur mauvaise rputation, sont souvent vitables ou peuvent tre minimiss. Le choix dune corticothrapie se fait sur un quilibre acceptable entre une activit anti-inflammatoire suffisante et des effets indsirables tolrables.

14.1 Proprits pharmacodynamiques


14.1.1 Relation structure-activit
Les corticostrodes naturels synthtiss par les surrnales ont soit une activit glucocorticode prdominante, comme le cortisol, soit une activit minralocorticode prdominante, comme laldostrone. A partir du cortisol ont t synthtiss des drivs glucocorticodes (corticostrodes) de dure daction plus longue, dactivit anti-inflammatoire plus importante et de proprits minralocorticodes moindre que la molcule mre. Les glucocorticodes prsentent une homognit de structure avec, sur le noyau prgnane (cf schma) des fonctions indispensables lactivit biologique et des fonctions modulant cette activit (cf exemple dans le tableau ci-dessous).
18 12 17

19 2 3 1 10 5

11 9

C
8 7

13 14

D 16
15

A
4

B
6

Noyau prgnane

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Fonctions ncessaires lactivit glucocorticode Ctone (C=O) en 3 Ctone en 20 Double liaison 4-5 sur le cycle A Hydroxy (OH) en 11

Fonctions augmentant lactivit anti-inflammatoire Double liaison 1-2 Fluor en 6 ou 9 Mthylation en 6 Hydroxy en 17 et en 21

Il est admis que la dure daction du glucocorticode, historiquement appele demi-vie biologique (tableau ci-dessous) correspond la dure de linhibition de laxe corticotrope. Les corticodes dont la dure daction est moyenne (demi-vie biologique 12-36 heures) sont actuellement les drivs les plus maniables, les molcules de rfrence en thrapeutique tant la prednisone, la prednisolone et la mthylprednisolone. Le tableau ci-dessous fait tat des quivalences anti-inflammatoires actuellement admises, mais qui restent en partie thorique.

Activit antiinflammatoire Hydrocortisone Cortisone Prednisolone* Mthylprednisolone Triamcinolone Btamthasone Dexamthasone Cortivazol 1 0.8 4 5 5 25 25 60

Activit minralocorticode 1 0.8 0.8 0.5 0 0 0 0

Equivalence de doses 20 mg 25 mg 5 mg 4 mg 4 mg 0.75 mg 0.75 mg 0.3 mg

Demi-vie biologique (heures) 8-12 8-12 12-36 12-36 12-36 36-54 36-54 > 60

*Prednisolone = mtabolite pharmacologiquement actif aprs prise orale de prednisone

14.1.2 Proprits anti-inflammatoire et immunosuppressive


Les actions des corticodes sur les diffrents acteurs de limmunit et de linflammation sont rsumes ci-dessous : Cytokines : inhibition de la transcription des cytokines pro-inflammatoires Mdiateurs de linflammation : Diminution de lacide arachidonique par la synthse de lipocortine-1 qui possde une activit anti-phospholipase A2.

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Molcules dadhsion : Inhibition de leur expression Cellules sanguines de la ligne blanche Macrophages : diminution de leur diffrentiation et de leurs activits anti-infectieuses Polynuclaires neutrophiles : PNN circulants, inhibition de ladhsion, fonctions peu altres Polynuclaires osinophiles, basophiles et mastocytes : circulation, effet anti-allergique. Lymphocytes : lymphocytes circulants Lymphocytes T+++ : inhibition production, prolifration, fonctions lymphocytes T helper, suppresseurs et cytotoxiques.

Cellules endothliales : diminution de la permabilit vasculaire et de lactivation des cellules endothliales, inhibition de lafflux des leucocytes. Fibroblastes : prolifration, production protines (collagne)

14.1.3 Autres proprits


Elles sont en rgle lorigine des effets indsirables des glucocorticodes Proprits lies leffet glucocorticode : Suppression de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien : La diminution du cortisol endogne dpendant des concentrations plasmatiques et du corticode.

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Axe hypothalamo-hypophyso-surrnalien Effet hyperglycmiant synthse hpatique et utilisation priphrique du glucose Modification de la rpartition des graisses corporelles Diminution des rserves en calcium Perte musculaire Effets sur le systme nerveux central : Troubles de lhumeur et comportementaux, euphorie, insomnie

Proprits lies leffet minralocorticode rabsorption tubulaire de Na+, excrtion rnale de K+ et deau

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14.2 Mcanismes daction


14.2.1 Rcepteur aux glucocorticodes
Les glucocorticodes agissent par le biais dun rcepteur spcifique, appartenant la superfamille des rcepteurs aux strodes, intracellulaires. Il est ubiquitaire, avec une densit dans le cytosol variable selon la cellule. On distingue 3 domaines fonctionnels (cf schma ci-dessous) : domaine dactivation du gne (ou de rgulation transcriptionnelle), ou domaine immunognique domaine de liaison lADN domaine de liaison au ligand

1 NH2

Immunogenic domain

DNA

Ligand

777 COOH

Il est prsent sous forme inactive dans le cytosol, li un complexe protique dont la heat-shock protein HSP 90 (protine de choc thermique) et limmunophiline (cf schma). Seule la fraction libre du corticode (soit 10 20 %) est responsable de lactivit pharmacologique par lintermdiaire du rcepteur intra-cytoplasmique. La molcule libre traverse la membrane cellulaire par diffusion passive pour se lier avec une forte affinit au rcepteur. La liaison du ligand sur le rcepteur va provoquer la dissociation du complexe protique et lensemble ligand-rcepteur migre dans le noyau (translocation nuclaire). Cette tape est schmatise sur la figure suivante :

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14.2.2 Rgulation transcriptionnelle


Action directe sur la transcription Le complexe hormone-rcepteur interagit avec lADN au niveau de sites accepteurs appels Glucocorticoids-Responsive-Elements ou GRE. et exerce ainsi une activation de la transcription. Il se produit alors une augmentation de production de protines anti-inflammatoires comme la lipocortine-1 (ou annexine-1), linterleukine 10 ou la protine IkB (cf infra, (1)). Une inhibition de transcription de certains gnes par rgulation ngative directe de la transcription par lintermdiaire dun site de liaison ngatif ou nGRE est galement possible (2) :

Action transcriptionnelle directe : effet positif ou ngatif Action transcriptionnelle indirecte : action sur les facteurs de transcription AP-1, NF-kB et NF-IL6 les corticodes contrlent lexpression de multiples gnes de linflammation comme ceux de nombreuses cytokines. Cette action nest pas lie linteraction directe avec un GRE mais passe par une interaction avec certaines protines de rgulation transcriptionnelle, appeles facteurs de transcription, dont font partie AP-1, NF-kB et NF-IL6. Linteraction entre le complexe hormone-rcepteur et ces facteurs de transcription constitue le principal mcanisme responsable des effets anti-inflammatoire et immunosuppresseur des glucocorticodes. Le mcanisme daction par lintermdiaire des facteurs de transcription est schmatis dans les figures suivantes.

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Action transcriptionnelle indirecte : inhibition ou activation de facteurs de transcription (a)


Action des facteurs de transcription NF-B et AP-1 lors de la raction inflammatoire. Activation de la transcription des gnes de nombreuses cytokines et mdiateurs de linflammation : NF-B est inactiv en situation cytoplasmique par la liaison la protine IB. Le relargage de celle-ci permet NF-B son transfert en situation intranuclaire et son activation ; AP-1 est form dun dimre constitu par les sous-units Fos et Jun.

Action transcriptionnelle indirecte : inhibition ou activation de facteurs de transcription (b)


Action inhibitrice des glucocorticodes. Le complexe glucocorticode-rcepteur interagit en situation intranuclaire avec la sous-unit p65 de NF-B et la sous-unit Jun de AP-1. Il inhibe ainsi laction transcriptionnelle des deux facteurs de transcription. Le complexe glucocorticode-rcepteur est aussi responsable dune augmentation de la synthse de IB, favorisant linactivation de NF-B.

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Action transcriptionnelle indirecte : inhibition ou activation de facteurs de transcription (c)


Action activatrice des glucocorticodes. Le complexe glucocorticode-rcepteur interagit avec le facteur de transcription induit par lIL-6 (NF-IL-6) et permet une activation de son effet transcriptionnel.

Action sur la structure chromosomique Les glucocorticodes seraient capables de modifier la structure de la chromatine en d-actylant les histones, ce qui entranerait un enroulement plus serr de lADN rduisant laccs des facteurs de transcription leurs sites de fixation et ainsi inhibant lexpression des gnes concerns.

14.2.3 Effets non gnomiques


Il pourraient tre responsables des effets rapides des corticodes, par des actions membranaires, des actions post-transcriptionnelles sur les ARNm, les protines.

14.3 Pharmacocintique
14.3.1 Absorption
Labsorption digestive (dans la partie initiale du jjunum) de la prednisone est rapide, denviron 80 % par voie orale aprs dose unique. Aprs absorption, la prednisone est transforme en prednisolone, mtabolite actif, par 11 -hydroxylation hpatique. Le mtasulfobenzoate de prednisolone (Solupred) est toutefois moins bien absorb que la prednisone (Cortancyl) ce qui lui confre une moins bonne biodisponibilit. Cela incite donc choisir plutt la prednisone dans le traitement des maladies inflammatoires.

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14.3.2 Fixation protique


Dans le plasma, les glucocorticodes circulent en majorit sous forme lie (90 % pour la prednisone et la prednisolone, 77 % pour la mthylprednisolone) deux protines de transport : lalbumine, possdant une forte capacit mais une faible affinit, et la transcortine ou Cortisol Binding Globulin (CBG), alpha 2 globuline possdant une faible capacit mais une forte affinit.

14.3.3 Mtabolisme : mal connu


Les voies mtaboliques des diffrents glucocorticodes sont mal connues. Les principales enzymes impliques dans llimination hpatiquede la prednisolone et de la mthylprednisolone semblent tre la 11-hydroxysterode deshydrognase ainsi que la 20 cto-strode rductase. La 6 -hydroxylation des corticostrodes est probablement une voie quantitativement mineure dans ce mtabolisme. Cependant, tant dpendante du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), cette voie peut tre significativement influence par ladministration dinducteur ou dinhibiteur enzymatiques. Le mtabolisme de la mthylprednisolone semble beaucoup plus sensible aux inducteurs ou aux inhibiteurs du CYP3A4 que celui de la prednisolone.

14.3.4 Elimination
La demi-vie dlimination plasmatique de ces trois corticodes est superposable, de lordre de 1,5 3,5 heures.

14.4 Interactions mdicamenteuses


14.4.1 Pharmacodynamiques
Hypokalimie : Augmentation du risque dhypokalimie si association des mdicaments hypokalimiants (ex : diurtiques) Augmentation des risques lis lhypokalimie (torsade de pointe si association avec des mdicaments allongeant lespace QT, digitaliques) Equilibre glycmique : modification de leffet des hypoglycmiants

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14.4.2 Pharmacocintiques
Diminution de leffet des corticodes si association des inducteurs enzymatiques (ex : rifampicine) : risque plus important avec la mthylprednisolone par rapport la prednisolone. Si administration avec des pansements gastriques, par absorption digestive du corticode

Augmentation du risque deffets indsirables du corticode si association des inhibiteurs enzymatiques : risque plus important avec la mthylprednisolone par rapport la prednisolone Diminution de leffet du lithium : lithimie par clairance rnale du lithium

14.5 Indications
Liste non exhaustive. Les indications des corticodes sont trs varies et reposent sur des niveaux de preuves de qualit variable, dpendant de la frquence des maladies traites : Maladies inflammatoires systmiques (dans leurs formes svres, avec atteinte multivicrale) Lupus rythmateux systmique, dermato-polymyosite, polyarthrite rhumatode, pseudopolyarthrite rhizomlique, maladie de Still, spondylarthrite ankylosante, sarcodose svre, rhumatisme articulaire aigu. Vascularites svres Priartrite noueuse, granulomatose de Wegener, maladie de Horton, maladie de Behet, Churg et Strauss, vascularites allergiques systmiques. Dermatoses inflammatoires Dermatoses bulleuses auto-immunes (pemphigus, pemphigode bulleuse), pyoderma gangrenosum, rythrodermie avec retentissement cardiaque, syndrome dhypersensibilit avec atteinte viscrale svre, formes graves des hmangiomes du nourrisson (pronostic fonctionnel ou vital). En cure courte : lichen plan profus, syndrome de Sweet, nvrite de rversion lpreuse, acn fulminans, eczma de contact svre. Maladies noplasiques et contexte de noplasie Lymphomes, mylomes, prvention des vomissements au cours des chimiothrapies, hypercalcmie, oedme crbral dorigine tumorale,... Atteintes inflammatoires pleuro-pulmonaires Asthme, bronchopathies chroniques, pneumopathie dhypersensibilit, hmorragies alvolaires, fibrose interstitielle idiopathique, pleursies et/ou pricardites non bactriennes. Affections neurologiques Paralysie faciale a frigore, sclrose en plaques, traumatismes mdullaires, myasthnie grave. Insuffisance surrnale Insuffisance surrnale chronique (hydrocortisone orale), aigu (Hmisuccinate dhydrocor214/349

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tisone parentrale) Autres indications Colites inflammatoires, hpatite chronique active auto-immune, prvention et traitement du rejet de greffe, maladie du greffon contre lhte, glomrulopathie volutive, nphrose lipodique, purpura thrombopnique idiopathique, anmie hmolytique auto-immune, uvte, choc anaphylactique en relais de ladrnaline, thyrodite de Quervain. Indications controverses Urticaire aigu Affections allergiques ORL, respiratoires Sclrodermie Syndrome de Gougerot-Sjgren

14.6 Effets indsirables


Fonction de : terrain (ge, antcdents pathologiques, maladie) posologie quotidienne, dose totale, dure du traitement nature du corticode voie et mode dadministration

14.6.1 Effets prvisibles+++, lis aux proprits pharmacologiques


14.6.1.1 Hypercorticisme iatrogne
Obsit facio-tronculaire, syndrome de Cushing Diabte, amnorrhe, altration des fonctions sexuelles Hyperlipidmie Hypercatabolisme protidique HTA, hypokalimie Ostoporose, ostoncrose aseptique, retard de croissance Myopathie cortisonique, ruptures tendineuses Effets cutans : acn, folliculites bactriennes et autres pathologies infectieuses cutano-muqueuses, vergetures, rythrose, purpura, ecchymoses, tlangiectasies, atrophie pidermique, dermique et hypodermique, troubles de la pilosit, retard de cicatrisation, troubles de la pigmentation inhibition de laxe hypothalamo-hypophysaire

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14.6.1.2 Accidents de sevrage et hypocortisolisme endogne larrt brutal


Insuffisance surrnale aigu Reprise volutive de laffection initiale Hypertension intra-crnienne bnigne de lenfant

14.6.1.3 Accidents digestifs


Ulcres gastro-duodnaux +/-, ulcrations de loesophage, de lintestin grle, du colon, du rectum. Cette toxicit digestive est cependant moins importante que pour les anti-inflammatoires non strodiens Perforations Pancratite aigu, pancratite chronique

14.6.1.4 Immunosuppression
Risque infectieux : bactries de type pyogne ou croissance lente, tuberculose ou mycobactries atypiques virus : herps, varicelle-zona, maladie de Kaposi (HHV8) parasites : anguillulose, pneumocystose, toxoplasmose, gale, aspergillose

14.6.2 Effets imprvisibles plus rares


Troubles neuro-psychiques : effets stimulants, insomnie, troubles psychotiques Raction dhypersensibilit : urticaire, choc anaphylactique Effets oculaires : cataracte postrieure sous-capsulaire, glaucome angle ouvert, kratite herptique, endophtalmie purulente Thromboses veineuses (lies aussi aux maladie sous-jacentes)

14.7 Modalits dutilisation par voie gnrale


14.7.1 Les posologies sont variables dune indication lautre et en fonction du terrain
Ex : <10 mg/jour (atteintes inflammatoires articulaires) 3 mg/kg/jour (pathologies inflammatoires de lenfant) 1 mg/kg/jour (pathologies inflammatoires de ladulte)

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Elles varient galement dans le temps, les doses les plus importantes correspondant linitiation du traitement (traitement ou dose dattaque), avec une diminution progressive jusqu un traitement dentretien ou un arrt (cf infra). La dure de la corticothrapie est galement fonction de lindication ainsi que de la rponse thrapeutique.

14.7.2 Rythme des prises


En gnral : 1 prise matinale (8 h) Parfois 2 3 prises quotidiennes Traitement jour altern 1 jour sur 2 (posologie double) : Ce schma a montr son intrt dans la prvention de certains effets indsirables : freinage de laxe corticotrope aspect cushingode retard de croissance (pdiatrie) risque infectieux Mais ne diminue pas lostoporose la cataracte le risque dinsuffisance surrnale aigue

Et peut ne pas contrler les maladies inflammatoires trs volutives.

14.7.3 Cas particulier : injections IV de trs fortes doses de glucocorticodes = bolus, assaut, pulse, flash
Indications : pathologies trs volutives avec un risque vital ou fonctionnel trs court terme Posologie : de 250 1000 mg de mthylprednisolone (Solumdrol) en 1 heure, 3 jours conscutifs Surveillance clinique en milieu hospitalier ncessaire Efficacit et tolrance > traitement classique ??? (non clairement prouve) Intrt : slectionner les maladies et/ou malades cortico-sensibles et corticorsistants , permettant ainsi danticiper sur lefficacit ou linefficacit dun traitement prolong.

14.7.4 Mesures adjuvantes prventives des principaux effets indsirables (traitement prolong)
Alimentaires (ditticienne) Rgime dsod 217/349

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Rgime pauvre en sucres rapides Apports caloriques normaux, riches en protines Mesures mdicamenteuses Potassium par voie orale si ncessaire Prvention de lostoporose : valuation facteurs de risque activit physique, traitement substitutif de mnopause+++ Souvent ostodensitomtrie osseuse faire M0 et M6 si normal : 1 g/j de calcium + 800 U/j 25 OH vitamine D Si ostopnie : tidronate (Didronel) 400 mg/j 14 jours tous les 3 mois + 1 g de calcium le reste du temps

Traitement anti-ulcreux : si pigastralgies, pansement gastrique prendre distance. Fibroscopie si suspicion dulcre. En cas dulcre confirm, pas de contre-indication de la corticothrapie, traiter lulcre.

14.7.5 Dcroissance du traitement


Quand ? Lorsque le contrle de la maladie est obtenu (1 2 mois). Comment ? 10 % tous les 10 jours But dune dcroissance progressive : viter la rechute (rapparition de la maladie) et rebond (rapparition sur un mode aggrav de la maladie). La corticodpendance est dfinie par la rechute en dessous dune dose seuil. A 5 - 7,5 mg dquivalent prednisone scrtion physiologique cortisol

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14.7.6 Surveillance dune corticothrapie gnrale

Interrogatoire apptit observance du traitement observance du rgime troubles du sommeil tat psychique signes digestifs signes musculaires signes osto-articulaires

Clinique prise de pression artrielle surveillance du poids temprature courbe de croissance (enfants++) examen ophtalmologique avec mesure de tension oculaire examen cutan

Examens complmentaires ionogramme sanguin glycmie jen protidmie cholestrolmie triglycridmie numration formule sanguine ostodensitomtrie (dbut et 6 mois)

signes de rechute de la maladie traite

14.8 Autres voies dadministration


14.8.1 Corticodes inhals : traitement de fond de lasthme
Molcules : bclomtasone, dexamthasone, budsonide.. Technique dinhalation : arosol-doseur avec ou sans chambre dinhalation, inhalateur de poudre Devenir : 80 % sur loropharynx 10 % sur le plastique 10 % sur les bronches 1 % passage systmique Effets indsirables : Locaux : raucit de la voix, candidose buccale Prvention par rinage de la bouche, chambre dinhalation Systmiques : mal valus, < voie gnrale ostoporose, retard de croissance inhibition axe corticotrope possible si > 1500 g/j adulte, 400 g enfant

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14.8.2 Dermocorticodes
Classification en 4 classes de trs fort (1) faible (4) en fonction de vasoconstriction cutan (blanchiment) corrle leffet anti-inflammatoire essais cliniques comparatifs

30 spcialits commercialises (non associes dautres molcules) Effet recherch effet anti-inflammatoire local, parfois effet atrophiant Multiples indications en dermatologie Exemples

Activit trs forte (classe 1) Utilisation brve sur lsions rsistantes et de surface limite - relais par classe de puissance infrieure : Psoriasis (localisation palmo-plantaire+++) Lichnification, Lichen Cicatrices hypertrophiques, chlodes Pemphigode bulleuse (forme limite ou contre-indication au traitement systmique) Sclrodermie en plaques Pelade

Activit forte et modre (classes 2 et 3) Eczma de contact (+viction de lallergne+++) Dermatite atopique Psoriasis (localis, cuir chevelu, visage, psoriasis invers) Lichen plan Lichen sclro-atrophique gnital Prurigo non parasitaire Dyshidrose Piqre dinsectes Erythme solaire Lupus discode Sarcodose

Activit faible (classe 4) Traitement dentretien/ relais des dermocorticodes plus puissants Dermite sborrhique Eczma (paupires)

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Effets indsirables locaux des dermocorticodes

Atrophie cutane : Epidermique (rversible) : piderme en papier cigarette , fragile, pseudocicatrices spontanes, retard de cicatrisation Dermique : purpura ecchymotique, tlangiectasies, vergetures (dfinitives+++) Hypodermique (surtout en cas dinjections peu profondes) Acn induite, aggravation dune rosace, dermite pri-orale

Dermites du visage : Infections cutanes bactriennes, mycosiques, virales Effets secondaires oculaires (traitement des paupires) Glaucome Cataracte Autres (le plus souvent rversibles larrt) : Hypopigmentation (peaux pigmentes+++) Hypertrichose Granulome glutal (drivs fluors sur dermite du sige du nourrisson) Sensibilisation (additifs ou corticode lui-mme)

Effets indsirables systmiques des dermocorticodes Au maximum : idem corticothrapie gnrale En pratique, si bon contrle, rares mais possibles forte dose, si classe 1-2

14.8.3 Ne pas oublier les autres voies dadministration


Collyres Intra/pri-articulaire Intra-nasal (spray) Intra-auriculaire Intra-thcale

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Neurologie - Psychiatrie

Chapitre 15 Neurologie - Psychiatrie


15.1 Antimigraineux
15.1.1 Gnralits
Physiopathologie de la cphale migraineuse Vasodilatation craniovasculaire Rle de la vasodilatation des artres extra-craniennes, dure-mre et scalp (blocage par tartrate dergotamine). Rflexe axonal : Activation du systme trigmino-vasculaire : Fibres sensitives (de distribution presque exclusivement unilatrale) issues de la branche ophtalmique du V innervant les artres du polygne de Willis, les vaisseaux pie-mriens, les sinus veineux intra-craniens et les vaisseaux de la dure-mre. Lactivation de ce systme provoque la libration de neuropeptides vasoactifs (substance P, neurokinine A, CGRP) qui dclenchent une inflammation neurogne (vasodilatation, extravasation de protines et dgranulation de mastocytes entranant la libration de bradykinine, dhistamine, de prostaglandines) Extension de la rponse inflammatoire par conduction nerveuse Information nociceptive dans noyau du V puis voies centrales de la douleur. Blocage de cette inflammation neurogne par les triptans et DHE indpendant de leffet vasoconstricteurs mais en relation avec leffet agoniste 5TH1B/D (empchant la libration des neuropeptides vasoactifs) Transmission centrale de la douleur Elle peut tre tudie par ltude de linduction de la protine c-Fos (phosphoprotine nuclaire) qui traduit lactivation neuronale. La stimulation de la dure-mre du sinus du ganglion du V provoquent lexpression du c-Fos dans les cellules des couches I et II du noyau du V. Cet effet est bloqu par le sumatriptan et la DHE (effet via leffet agoniste 5HT1B/D ?) mais aussi par la morphine, laspirine le valproate (rle du GABA ?, NMDA ?) On distingue deux types de traitement : lun est le traitement de la crise que vise diminuer la dure et la svrit de la crise ;

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lautre est le traitement de fond envisager quand les crises sont trop frquentes et qui vise surtout rduire la frquence de ces crises.

15.1.2 Traitement de la crise


Son objectif est de supprimer ou de diminuer lintensit des symptmes de la crise et de stopper son volution. Les mcanismes daction des mdicaments sont varis. Schmatiquement, 2 grands mcanismes daction peuvent tre retenus : linhibition de la cyclo-oxygnase laction sur les rcepteurs srotoninergiques et adrnergiques

15.1.2.1 Les triptans


sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan administration par voie injectable (SC) par spray nasal ou per os a. Effets pharmacologiques Agoniste 5HT1 D Inhibition peptide CGRP, VIP et substance P (Zolmitriptan) Entrane une vasoconstriction artrielle et Est actif en phase douloureuse Devenir dans organisme Bonne biodisponibilit en SC (douleur au point dinjection), trs mdiocre per os Dlai daction court en SC (20 mn) Elimination rapide (1/2 vie 2 h en moyenne) Effets indsirables Vaso-contriction artrielle : possibilit de spasme coronarien Interaction mdicamenteuse : ne pas associer avec des mdicaments activit srotoninergique (IMAO, inhibiteurs du recaptage, drivs de lergot de seigle) Syndrome srotoninergique Contre-indications Infarctus du myocarde, crbral, angor, troubles du rythme cardiaque (WPW), traitements contenant de lergotamine et 5HT Prsentation Sumatriptan SC Imigrane indiqu dans crise de migraine (non rembours) Ampoule 6 mg, 1 injection par crise (possibilit deuxime injection avec intervalle 1 heure) [Imiject indiqu dans algies vasculaires de la face, rembours, ordonnance mdicaments dexception] Sumatriptan spray nasal Imigrane ampoule 10, 20 mg

b.

c.

d.

e.

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Au max 2 ampoules de 20 mg/j, intervalle de 2 heures Sumatriptan per os Imigrane cp 50, 100 mg Au max 300 mg/j Zolmitriptan Zomig cp 2.5 mg Au max 5 mg/j intervalle entre prise de 2 heures Naratriptan Naramig cp 2 ;5 mgh Au max 5 mg/j intervalle de 4 heures

15.1.2.2 Tartrate dergotamine


Le traitement doit tre prcoce, quand le sujet sent venir sa crise. a. Effets pharmacologiques b. action antimigraineuse par son effet vasoconstricteur sur les artres extracraniennes (stimulation srotoninergique). effet agoniste partiel sur 5-HT sur NA vasoconstriction des artres extra craniennes (5-HT) vasoconstriction sur artres priphriques (NA) constriction veineuse (effet alpha-stimulant) fermeture de Shunt artrioveineux stimulation de larea postrema lorigine dune action mtisante.

c.

Devenir dans lorganisme Aprs administration per os, la rsorption est mauvaise (stase gastrique pendant la crise migraineuse et first-pass hpatique important), ce qui explique la faible biodisponibilit et la grande variabilit inter-individuelle. Lassociation avec cafine augmente la biodisponibilit. Effets indsirables troubles digestifs qui obligent parfois lemploi de la forme rectale. Les accidents lis la vasoconstriction sont qualifis d ergotisme ; paresthsies, phnomnes douloureux, crampes, qui doivent faire rechercher une prise chronique ou une contre-indication et faire discuter larrt du traitement. Des accidents ischmiques ont t rapports, notamment aprs utilisation simultane dergotamine et de trolandomycine TAO et dErythromycine, de Josacyne contreindiquant cette association. Il convient de rester prudent quant lassociation avec les autres macrolides et si possible lviter.

d.

Contre-indications Elles dcoulent de leffet vasoconstricteur : HTA svre

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e.

insuffisance coronaire grossesse syndrome de Raynaud

Prsentation - posologie Gynergne cafin Le Gynergne ne doit pas tre administr en traitement continu (toujours en raison des risques lis leffet vasoconstricteur) per os comprims 1 mg suppositoires 2 mg : 1 2 mg au dbut de la crise (prodromes), soit 1 2 comprims ou 1 suppositoire. Peut tre renouvel une demi-heure plus tard si la crise persiste. 6 mg par jour Ne pas dpasser 10 mg par semaine (risque dergotisme).

15.1.2.3 Dihydro-ergotamine
voie parentrale (0.5 1 mg IM ou IV) spray nasal (rsorption trs rapide de : 1 2 mg), Diergo Spray

Les effets secondaires, les contre-indications sont identiques (en plus, obstructions nasales et rhinorrhes ont t rapportes pour la forme spray).

15.1.2.4 Antalgiques, Anti-inflammatoires


1. Antalgiques 2. Paracetamol nombreuses spcialits Amidopyrine Optalidon 0.25 0.50 g (risque dagranulocytose ; cest un driv pyrazol).

3.

Actylsalicylique Dose : 500 1 000 mg Leffet dans la crise migraineuse est probablement en rapport avec un effet inhibiteur sur la cyclo-oxygnase. Sa rsorption est diminue pendant la crise (partiellement corrigeable par administration simultane de metoclopramide, antimtique). Pour les effets secondaires et contre-indications, voir en rhumatologie. Soit sous forme dactyl salicylate ou en association avec mtoclopramide (Cephalgan, Migpriv) AINS tels que : Naproxne Naprosyne 750 2 000 mg Indometacine Indocid 25 50 mg

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Pour leurs effets indsirables et contre-indications, voir en Rhumatologie. Ces mdicaments nont pas lindication dans le traitement des migraines

15.1.3 Traitement de fond


Son objectif est de prvenir la survenue de la crise ou de diminuer la frquence des crises. Son utilisation senvisage ds que la frquence des crises dpasse 2 par mois. Il doit tre continu pendant plusieurs mois. Laction pharmacologique des diffrents traitements se fait via la srotonine et la noradrnaline essentiellement

15.1.3.1 Di-hydro-ergotamine : DHE


Dergotamine, DHE Lafarge, DHE Sandoz, Ikavan, Seglor... Possde un effet agoniste partiel : sur les rcepteurs 5-HT sur les rcepteurs alpha-vasculaires (plus marqu sur la circulation veineuse)

A fortes doses, bloque des rcepteurs 5-HT et alpha. Posologie : 9 mg/24 heures environ, rpartis en 3 prises.

15.1.3.2 Substances tropisme srotoninergique


1. Methysergide (Dsernil) Pharmacologie Antagoniste des rcepteurs 5-HT2 (inhibiteur de la vasoconstriction induite par la 5-HT) Inhibiteur de lagrgation plaquettaire induite par la 5-HT ; Diminue la libration dhistamine Effet agoniste partiel 5-HT sur des rcepteurs du tronc crbral. Effets secondaires troubles digestifs, sensation de malaise somnolence diurne ou insomnie fibrose rtropritonale (on pense pouvoir diminuer ce risque si les cures ne dpassent pas 6 mois et ne sont rptes, si ncessaire, quaprs intervalle de 3 4 semaines).

2.

Posologie Elle doit tre progressive et la dose efficace fixe par ttonnements (comprims 2,2 mg : 1 4 cp/jour). Autres

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Dimetiotazine Migristne : driv des phnothiazines Traitement de fond : 40 60 mg/jour Pizotifne Sanmigran : dose 3 4 cp/jour (posologie croissante) Somnolence, constipation, prise de poids Oxetorone Nocertone : dose 2 cp/jour Somnolence.

15.1.3.3 Mdicaments noradrnergiques


1. Bta-bloquants Propranolol (AVLOCARDYL, HEMIPRALON) De nombreux essais contrls ont confirm laction prophylactique du propranolol dans la migraine Dautres bta-bloquants se sont rvls aussi efficaces : metoprolol : SELOKEN, LOPRESSOR Effet anti-migraineux Pour beaucoup de bta-bloquants retrouvs efficaces dans les migraines, labsence dactivit bta-stimulante intrinsque pourrait expliquer leffet anti-migraineux (maintien dun tonus vasoconstricteur). Mais dautres ont une ASI donc cette explication nest pas compltement satisfaisante. Autre explication possible : blocage de la synthse de thromboxane (Tx A2). Pharmacologie, effets secondaires, contre-indications (cf. SNA - Cardiologie) Posologie du propranolol (AVLOCARDYL) : 80 160 mg/jour, rpartis en 2 prises. Dure du traitement : au moins 3 4 mois (effet retard possible). Indoramine (Vidora) Pharmacologie : effet alpha-bloquant post-synaptique anti-histaminique antidopaminergique antisrotoninergique antiprostaglandine F2

2.

Posologie : 2 comprims par jour Effets secondaires : risque dhypotension, somnolence, djaculation rtrograde

15.1.3.4 Anticalciques
Flunarizine (SIBELIUM) : efficacit retrouve lors dessais contrls.

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Pharmacologie : effet anti-calcique effet anti-histaminique effet srotoninergique effet dopaminolytique

Effets secondaires : somnolence, prise de poids syndrome parkinsonien, dpression

15.1.3.5 Antidpresseurs
Utiliss mais dont lefficacit na pas t compltement dmontre ou confirme. Amitriptyline (LAROXYL) Dose : 10 60 mg/j, maintien de leffet jusqu 30 semaines. Effets pharmacologiques, effets secondaires et contre-indications : cf. Psychiatrie. Dautres imipraminiques peuvent tre utiliss : clomipramine ANAFRANIL (10 mg/j).

15.1.3.6 Anti-inflammatoires
Les traitements proposs dans le traitement de fond sont identiques ceux proposs dans le traitement de la crise (A-actyl-salicylique, AINS).

15.1.4 Conduite du traitement de fond


Le nombre de traitements proposs est important. Un traitement de fond est indiqu quand la migraine (par sa frquence et son intensit) retentit sur la vie quotidienne, entrane un abus dantalgiques ou de drivs de lergot (deux crises violentes ou cinq crises par mois). Le choix est fonction des traitements antrieurs dj prescrits et de leur rsultat (effet thrapeutique, tolrance), en tenant compte aussi de la dure de ce traitement, des automdications potentielles, de la svrit et de la frquence des crises. La prescription de ces mdicaments doit tenir compte des prcautions demploi et des contre-indications, impose de rechercher une posologie optimale (progression des doses), de maintenir le traitement pendant un temps suffisant pour permettre de juger de son efficacit (2 3 mois), de le changer en cas de non efficacit. La dure du traitement est difficile chiffrer mais doit tenir compte de la svrit de la migraine (En rgle, traitement de 4 6 mois si efficace, diminution progressive pour posologie minimale ou arrt).

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15.1.5 Cphales induites par les antimigraineux


Des cphales (souvent interprtes comme des rcidives de cphales migraineuses) induites par abus de triptans (comme pour tous les antimigraineux probablement) ont t rapportes. Ces cphales disparaissent le plus souvent aprs sevrage des diffrents traitements. Une rvaluation thrapeutique simpose chaque fois quapparat une exacerbation des cphales conduisant une surconsommation dantimigraineux.

15.2 Anti-parkinsoniens
Tous les mdicaments actuellement utiliss dans le traitement de la maladie de Parkinson sont purement symptomatiques et doivent tre poursuivis pendant toute la vie du malade. Cest ce prix seulement quune amlioration dailleurs souvent partielle, du tremblement, de lhypertonie, de lakinsie et des troubles vgtatifs pourra tre obtenue. Les lsions responsables du Parkinson sigent pour une partie au niveau des noyaux gris centraux, dont la concentration en dopamine est abaisse. Il semble exister ce niveau un quilibre entre les systmes cholinergique et dopaminergique, toute diminution de la dopamine et/ou toute augmentation de lactylcholine tant des facteurs aggravants dans la maladie de Parkinson. Cette hypothse est en accord avec les effets aggravants de certaines substances chez le parkinsonien : les neuroleptiques (bloqueurs des rcepteurs dopaminergiques) aggravent le Parkinson, ou mme crent des syndromes parkinsoniens voisins. De plus, il semble que lakinsie et un moindre degr lhypertonie, soient les consquences cliniques directes du dficit en dopamine dans les noyaux gris centraux. En fait, dune manire schmatique la maladie de Parkinson peut se rsumer en deux points : diminution du tonus dopaminergique, augmentation (vraie ou relative) du tonus cholinergique.

En thrapeutique, on peut tenter de rtablir cet quilibre perturb de deux faons : en diminuant le tonus cholinergique : on utilise les anticholinergiques (ou antiparkinsoniens classiques ). en augmentant le tonus dopaminergique : on utilise des stimulants dopaminergiques.

15.2.1 Anticholinergiques
Cest en 1867 que Charcot et son lve Ordenstein ont pour la premire fois remarqu lefficacit des alcalodes de la Belladone dans le traitement de la maladie de Parkinson. Mais ce nest quen 1945 que la notion daction anticholinergique centrale apparat et quelle est relie lactivit antiparkinsonienne. Jusque vers 1966, la chimiothrapie de la maladie de Parkinson a t presque exclusivement d-

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pendante de substances anticholinergiques, et il a t gnralement accept que lefficacit clinique des alcalodes de la Belladone et les substances anticholinergiques de synthse dans cette indication traduisaient probablement leurs proprits anticholinergiques centrales. Mais cette poque le mcanisme et surtout le niveau de laction taient totalement inconnus.

15.2.1.1 Diffrents anticholinergiques


Parmi les anticholinergiques de synthse, on peut distinguer : Les drivs de latropine : tybenzatropine (Ponalide) (forme injectable) Les substances ayant une analogie de structure tant avec latropine quavec certains antihistaminiques : trihexyphnidyle (Artane). Il possderait en outre une action excitante propre recherche par certains toxicomanes. Il se prsente galement sous une forme galnique permettant une seule prise par jour (Parkinane). procyclidine (Kemadrine) bipridne (Akinton retard) orphnadrine (Disipal) tropatpine (Lepticur)

Des drivs des dibenzothipines :

15.2.1.2 Utilisation thrapeutique


Lestimation des rsultats obtenus avec ces antiparkinsoniens anticholinergiques est difficile chiffrer. La plupart des auteurs donnent 20 30 % de bons rsultats. Ils agissent essentiellement sur le tremblement et lhypertonie. Leur action est quasi nulle sur lakinsie. Linterruption brutale du traitement fait courir un risque de syndrome de sevrage (dshydratation, confusion, dsorientation temporo-spatiale). Actuellement ils sont utiliss 1. Comme correcteurs du syndrome parkinsonien induit par les neuroleptiques : ce sont les seuls anti-parkinsoniens efficaces dans cette indication. (NE PAS ASSOCIER DE FAON SYSTEMATIQUE++++) Comme traitement dans les formes trmulantes pures de la maladie de Parkinson. En association avec la L-Dopa dans les autres formes.

2. 3.

15.2.1.3 Effets secondaires et contre-indications


Toutes ces substances possdent en commun des proprits anticholinergiques. Au niveau du systme nerveux autonome, on parle de proprit parasympatholytique.

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Effets secondaires : Scheresse de la bouche, constipation, tachycardie, mydriase avec cycloplgie (paralysie de laccommodation). Troubles mnsiques. CONFUSION+++. Glaucome angle ferm. Adnome prostatique. Bronchite chronique.

Contre indications :

15.2.2 Les mdicaments dopaminergiques


Cest en 1960 que des auteurs autrichiens en examinant des cerveaux prlevs par autopsie chez des sujets dcds de la maladie de Parkinson, constatent un effondrement du taux de dopamine et de lacide homovanillique (mtabolite de la dopamine dans le striatum). Il existait une corrlation entre le contenu en dopamine de cette structure et le degr de pigmentation de la substance noire. Aprs avoir vainement essay la dopamine (elle ne passe pas la barrire hmato-encphalique), on sest adress la L-Dopa, son prcurseur immdiat.

15.2.2.1 L-Dopa seule ou L-Dopa + IDDP (inhibiteur de la dopa dcarboxylase priphrique)


Lorsquon administre de la L-Dopa un malade par voie orale, seule une petite quantit de la dose ingre arrive dans le systme nerveux central, o transforme par le neurone dopaminergique en dopamine par la dopa dcarboxylase centrale, elle pourra exercer son action. 1. Proprits pharmacologiques de la L-Dopa La L-Dopa est transforme au niveau du neurone dopaminergique en dopamine par la dopadcarboxylase centrale. Effets centraux au niveau du striatum, la dopamine forme va compenser le dficit de la maladie de Parkinson (rigidit, akinsie, tremblement) proprits hallucinognes et confusionnelles baisse du taux de prolactine (rcepteurs hypothalamo-hypophysaires) proprits mtisantes (rcepteurs de larea postrema hors barrire hmato encphalique proprits cardiovasculaires hypotension faible dose

Effets priphriques

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2.

hypertension (effet de type alpha +) et/ou troubles du rythme forte dose (effet de type B +).

Pharmacocintique Il existe une trs grande variabilit pouvant intervenir dans les fluctuations deffets. La rsorption est complte mais est limite par : une dcarboxylation intestinale (50 70 % de la L-Dopa est dcarboxyle au niveau intestinal). et par le passage de la barrire intestinale qui se fait par un mcanisme de transport commun plusieurs acides amins et saturable. Paramtres pharmacocintiques pic plasmatique atteint en 1 2h 1/2 vie courte (environ 1,5 h)

++ Le passage de la barrire hmato encphalique se fait par un mcanisme de transport comptitif (avec dautres acides amins) et saturable. La variabilit interindividuelle est importante. Il semble pour un malade donn exister une assez bonne corrlation concentration/effet (taux plasmatique entranant un effet moteur). Mtabolisme un mtabolite de la L-Dopa (3-0 mthyl-Dopa) pourrait lors de traitement chronique saccumuler et entrer en comptition avec la L-Dopa au niveau du passage de la BHE (responsable des pertes defficacit ou des fluctuations ?) 3. La L-Dopa+ inhibiteur de la Dopa dcarboxylase priphrique (IDDP) La majorit de la L-Dopa narrive pas dans les noyaux gris centraux, car elle est dcarboxyle trs vite la priphrie par la dopa dcarboxylase priphrique et transforme ensuite en noradrnaline par la dopamine B hydroxylase ; cette dernire transformation qui est lorigine de certains effets secondaires priphriques de la L-Dopa. Pour amliorer la thrapeutique par la L-Dopa, il tait souhaitable : de prolonger la dure de vie de lacide amin la priphrie. de la faire pntrer en grande quantit dans le parenchyme crbral pour y augmenter la concentration en dopamine. dviter les effets priphriques, dus vraisemblablement la formation de catcholamines.

4.

Deux inhibiteurs de la dopa-dcarboxylase priphrique, le bensrazide et la carbidopa ont t associs la L-Dopa, inhibent la transformation de celle-ci en dopamine la priphrie (limpact principal est au niveau gastrique) tout en respectant cette transformation au niveau central. Les inhibiteurs nont pas dactivit antiparkinsonienne propre. Administrs avec la LDopa, ils diminuent de 70 % environ la dose totale de L-Dopa pour obtenir le mme effet clinique. Mdicaments

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a.

Associe un IDDP MODOPAR L-Dopa + benserazide glules 62,5 mg 125 mg 250 mg comprim dispersible dos 125 mg SINEMET L-Dopa + carbidopa comprims 100 mg 250 mg MODOPAR LP (125 mg) SINEMET CR (200 mg, 100 mg) forme galnique particulire entranant une prolongation du temps de dissolution ; indiques plus particulirement lors de fluctuations deffet du traitement standard ; ne permettent pas de diminuer le nombre de prises et ne rsolvent pas le problme du passage de la barrire hmato-encphalique.

b.

Forme libration prolonge

5.

6.

Utilisation thrapeutique La L-Dopa malgr ses effets secondaires reste le traitement le plus efficace de la maladie de Parkinson. La L-Dopa est principalement active contre lakinsie et lhypertonie. Son efficacit sur le tremblement existe, mais elle survient au bout dun plus long temps de traitement, et elle est de moins bonne qualit que sur les deux autres symptmes. Lassociation L-Dopa + IDDP prsente exactement le mme profil dactivit que la L-Dopa seule. Elle permet darriver plus rapidement la dose efficace, et a surtout accru la tolrance du dbut de traitement. Laugmentation progressive des posologies jusqu lobtention de doses adaptes chaque patient est la rgle (300 1 500 mg/j). Effets secondaires Incidents - Accidents Ils sont rsums sur le tableau suivant :

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L-DOPA Effets secondaires priphriques +++ Troubles digestifs nauses-vomissements Troubles cardio-vasculaires troubles du rythme crises hypertensives Hypotension orthostatique Effets secondaires centraux Troubles psychiques Mouvements anormaux ++ +++ ++ +++ ++ ++ +++

L-DOPA + IDDP

+ 0 (sexpliquant peut-tre par une participation centrale)

Les troubles psychiques Se traduisent par des manifestations diverses : troubles du sommeil, hypersomnie diurne, insomnie, irritabilit, tat dagitation, dlires, hallucinations, anxit. Les effets indsirables disparaissent en rgle larrt de la dopathrapie (ils ncessitent parfois, en cas de tableaux dlirants, lutilisation de neuroleptiques aggravant alors le syndrome extra pyramidal, les neuroleptiques atypiques, olanzapine-clozapine, du fait deffets extra-pyramidaux induits moindres, sont prfrer) Perte defficacit de la L-Dopa Se traduit au bout de quelques annes par une diminution deffet antiparkinsonien et conduit une augmentation des doses (avec risques de mouvements anormaux). Fluctuations deffets Akinsie paradoxale (rare) Fluctuations nycthmrales En rapport avec les prises Au bout de quelques annes leffet est plus lent apparatre et disparat plus vite ( puisement ). Au maximum, on peut passer trs rapidement dune phase de dblocage ( on ) un blocage complet ( off ) : effet on off . Plusieurs mcanismes sont discuts pour expliquer ces effets on-off : effet toxique de la L-Dopa modifications de la sensibilit des rcepteurs (stimulation pulsatile et intermittante des rcepteurs) capacit de stockage de Dopamine nigrostriatale diminue, donc dpendante des taux plasmatiques.

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En pratique : fractionnement des doses et/ou utilisation des formes libration prolonge dans le but de diminuer les fluctuations cintiques ; association avec agoniste dopaminergique. dyskinsie milieu de dose dyskinsie dbut et fin de dose dystonie

Les mouvements anormaux

Les dyskinsies de milieu de dose surviennent pendant les priodes de dblocage quand les taux de L-Dopa dpassent un certain seuil, seraient en rapport avec laction de la L-Dopa sur des rcepteurs striataux dopaminergiques hypersensibles (hypersensibilit de dnervation) En pratique, ces dyskinsies ncessitent le fractionnement des doses et association avec agonistes dopaminergiques. Les dyskinsies de dbut et fin de dose sont dexplication plus difficile (stimulation de rcepteurs haute affinit ?) et ncessitent le fractionnement des doses. Les dystonies souvent douloureuses, tmoignent dun surdosage (souvent associes des dyskinsies de milieu de dose) et peuvent ncessiter une diminution de posologie de L.Dopa avec association un agoniste dopaminergique.

Toxicit de la L-Dopa ? Lors du mtabolisme de la L-Dopa, production de radicaux libres Mais, impossible ce jour de faire la preuve de la toxicit de la L-Dopa 7. Prcautions - Contre-indications a. Associations mdicamenteuses Les IMAO non slectifs sont contre indiqus (risque dinteraction cardiovasculaire avec hypertension paroxystique grave). Les neuroleptiques antagonisent leffet de la L-Dopa et la L-Dopa est inefficace sur le syndrome extrapyramidal provoqu par les neuroleptiques. Dautre part, elle peut ractiver dlire et hallucinations chez les schizophrnes. (Attention aux mdicaments dont les proprits neuroleptiques sont mal connues). Vitamine B6 diminue les effets de la L-Dopa seule (pyridoxine : cofacteur de la Dopa-dcaboxylase). Interaction non retrouve avec L-Dopa et IDDP Papavrine diminuerait lefficacit de la L-Dopa. Attention, risque de potentialisation en cas dassociation avec mdicaments susceptibles dentraner une hypotension orthostatique (anti-hypertenseurs, imipraminiques...). Attention lassociation avec mdicaments potentiellement confusionnants. Troubles psychotiques Phase aigu de linfarctus du myocarde

b.

Contre-indications pathologie associe

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15.2.2.2 Les agonistes dopaminergiques


1. Bromocriptine Parlodel comprims 2,5 mg, glules 10 mg) a. Pharmacologie driv de lergot de seigle puissant agoniste dopaminergique (rcepteurs D2 non lis ladnyl-cyclase) agoniste partiel D1 Stimulation des rcepteurs priphriques (effet digestif, cardio-vasculaire), et des rcepteurs centraux (striataux, cortico-limbiques, hypothalamo-hypophysaires). la dure de leffet clinique (antiparkinsonien) est plus longue que celle de la L-Dopa, de lordre de 3 5 heures.

b.

c.

Indication En monothrapie (apparition retarde des dyskinsies) En association avec L-Dopa (association prcoce ou demble ou quand il existe une perte defficacit des fluctuations deffets et / ou des mouvements anormaux). Les posologies varient de 10 60 mg/j. Effets secondaires - Incidents - Accidents comparables la L-Dopa. troubles digestifs (administration de Motilium en prvention) hypotension artrielle troubles psychiatriques (frquents) de type dlire, hallucinations perte defficacit au bout de quelques annes

Autres : dmes des membres infrieurs, fibrose pleurale, rtropritonale Les contre-indications restent les mmes que pour la L-Dopa. 2. Piribdil Trivastal comprims 50 mg (posologie : 100 200 mg/j) 3. agoniste dopaminergique indiqu en monothrapie dans les formes trmulantes ou en association avec la Dopathrapie. les effets secondaires sont surtout neuropsychiques (confusion).

Amantadine Mantadixcomprims 100 mg (200 mg/j) Agoniste dopaminergique, lamantadine augmente par ailleurs la synthse et la libration de la dopamine (de plus effet anticholinergique). Potentialise les effets de la L-Dopa Effet antiglutamate Laction antiparkinsonienne de lamantadine spuise au bout de quelques mois, donc reste un mdicament dappoint (formes dbutantes)

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* Effets secondaires : 4. de type anticholinergique de type agoniste dopaminergique (hypotension, confusion, troubles digestifs) dmes des membres infrieurs, livdo-rticulaires.

Apomorphine Apokinon Agoniste dopaminergique le plus puissant (rcepteur D1 et D2), utilis : comme test thrapeutique (injection sous cutane itrative de 1,5 mg, puis 3 mg, puis 45 mg jusqu lobtention ou non dune rponse clinique). dans le traitement des blocages (phase off ) de patients traits par L-Dopa. Injection SC : dose moyenne 3 mg Dlai daction moyen 8 mn (pompe infusion continue SC quand blocages trop frquents) (Administration sublinguale : dose moyenne 30 mg, avec un dlai daction moyen de 40 mn Administration intra-nasale : dose moyenne 6 mg avec un dlai moyen daction de 9 mn)

5.

Les effets secondaires sont respectivement les nodules sous-cutans, un got dsagrable et parfois stomatite et irritation de la muqueuse nasale. Ncessit de lassocier au Dompridone (Motilum) pour limiter les troubles digestifs et lhypotension. Seule la voie injectable est utilise (effet de premier passage important) mais ladministration en continue est malaise. Le test lapomorphine ne semble pas suprieur au test la L-DOPA, sauf en terme de temps deffet (1 heure versus 3/4 heure). Autres agonistes dopaminergiques Lisuride (Dopergine) agoniste D2, activit thrapeutique proche de celle de la bromocriptine, mais sa 1/2 vie est plus courte. Les effets secondaires sont dordre psychiatrique ou dyskintique. (comprims 0.2 mg, augmentation progressive des doses) Indiqu en association prcoce avec la L-DOPA, ou en cas de diminution deffet de la LDOPA Pergolide (Celance) agoniste des rcepteurs D1, D2, D3 dont lefficacit porte surtout sur les effets on-off. Les effets secondaires sont digestifs et psychiatriques (confusion, hallucinations). Ropirinole (Requip) agoniste D2 et D3 Pramipexole Agoniste D2 et D3 (rapidit de la titration et efficacit sur le tremblement) Cabergoline Agoniste D2 (1/2 vie permettant une prise par jour)

Il ne semble pas exister, lheure actuelle, de consensus vritable quant lheure ou le moment adquat la prescription des agonistes dopaminergiques. En premire intention et en monothrapie, la bromocriptine, le lisuride, le ropinirole ou le pergolide sont moins efficaces que la L-dopa seule (mais retarde la survenue de dyskinsies). En association avec la L-dopa (et toujours en premire intention), les rsultats semblent meilleurs quavec la L-dopa seule (dose de L-dopa moindre, moins de mouvements anormaux). 238/349

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En association avec la L-dopa (et toujours en premire intention), les rsultats semblent meilleurs quavec la L-dopa seule (dose de L-dopa moindre, moins de mouvements anormaux). Tous ces agonistes dopaminergiques pourraient avoir un effet neuroprotecteur. In vitro, ils ont des proprits de bloqueurs de radicaux libres et diminuent le turn-over de la dopamine. Ils nexistent pas de donnes cliniques permettant daffirmer ces proprits.

15.2.3 IMAO type B selegiline (Dprenyl , Otrasel)


Inhibiteur spcifique de la MAO de type B entranant une diminution de la dgradation de la dopamine crbrale. Exprimentalement, la Slgiline prvient (en pr-traitement) chez lanimal la toxicit du MPTP (le MPTP par son mtabolite entrane un syndrome parkinsonien exprimental). La Slgiline est indique en association la L-Dopa en cas de perte defficacit de celle-ci ou de fluctuations deffets (type fin de dose, on-off ou dyskinsies). Dose : dprnyl : 10 mg/jour (posologies suprieures napparaissent pas plus actives). Otrasel : 1.25 mg/j (lyophilisat oral se dissout sur la langue). Principaux mtabolites : L-mtamphtamine et L-amphtamine (concentrations diminues de 90 % pour otrasel en comparaison avec dprnyl) Ncessit de diminuer les doses de L-Dopa Les incidents et accidents sont les mmes que ceux de la L-Dopa. NE PAS ASSOCIER AVEC FLUOXETINE, SERTRALINE, PAROXETINE (hypersudation, sueurs troubles tensionnels, hyperthermie, agitation, confusion) IMAO, ANTIDEPRESSEURS. Le rle (effet antineurodegeneratif) de la slgiline administre seule a t discut et les rsultats des essais ne permettent pas de conclure dans ce sens.

15.2.4 Inhibiteurs de la COMT


Par linhibition de lenzyme de dgradation de la L-dopa (COMT), ils permettent une augmentation de la dure daction de celle-ci Tolcapone Tasmar retir du march europen pour hpatite (encore commercialis en Suisse et USA) Entalcapone Comtan Inhibiteur spcifique et rversible de la COMT (pas deffet pharmacologique propre sur signes parkinsoniens) Action priphrique Entrane une augmentation de lAUC de la Dopa dou augmentation de la rponse la dopa Ncessit de prendre le traitement en mme temps que dopa Potentialise les effets indsirables de la dopa (dyskinsies) do diminution des doses de Dopa

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15.2.5 Stratgies thrapeutiques la phase initiale


Abstention thrapeutique si gne fonctionnelle discrte ou nentranant pas dhandicap Si gne fonctionnelle : Patient < 60 ans agoniste dopaminergique en monothrapie (handicap modr) agoniste dopaminergique associ la dopathrapie, dose minimale efficace. (si gne/ handicap svres) patient > 70 ans dopathrapie patient entre 60 et 70 ans association agoniste dopaminergique, dopathrapie (fonction de ltat gnral et cognitif)

15.3 Anti-pileptiques
15.3.1 Gnralits
Deux mcanismes apparaissent comme principaux dans laction des anticonvulsivants : augmentation, potentialisation de laction du GABA blocage des canaux sodiques

Les mcanismes daction avancs des anticonvulsivants sont multiples : effet stabilisant de membrane action sur les changes ioniques (Ca), sur ATPase interfrences avec les neuromdiateurs (NMDA, AMPA), neuromodulateurs (GABA, glycine...). Ltude des modles de convulsions exprimentales a conduit des hypothses de mcanismes daction. Ainsi, le GABA supprime des crises provoques par la strychnine, or lacide valproque inhiberait lenzyme de dgradation du GABA. Les rcepteurs neuronaux du GABA et des benzodiazpines sont lis, les barbituriques pourraient avoir un effet prsynaptique sur linhibition GABA-ergique, mais aussi se fixent sur le site macromolculaire du rcepteur GABA. Le rcepteur du GABA est coupl avec un ionophore (le GABA entrane une modification de la permabilit de la membrane au chlore induisant une hyperpolarisation et une inhibition de la transmission). Les benzodiazpines entranent des modifications au niveau du complexe supramolculaire form du rcepteur des benzodia-

GABA

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zpines, du rcepteur GABA et de lionophore aux ions Chlore (augmentation douverture du canal chlore). Les barbituriques agissent en augmentant la dure douverture du canal chlore. Le vigabatrin par blocage de la GABA-transaminase, le tiagabine par linhibition du reuptake du GABA, augmente laction du GABA CANAUX SODIQUES Plusieurs des antipileptiques majeurs (phenytoine, valproate, lamotrigine, carmabazpine) modifient lexcitabilit membranaire via leurs effets sur les canaux sodiques. Lanti-pileptique idal nexiste pas. Aucun des anti-pileptiques utiliss na un effet spcifique sur la survenue des crises, tous possdent des effets latraux, centraux multiples et chacun possde des effets indsirables propres par ailleurs.

15.3.2 Les barbituriques


15.3.2.1 Phnobarbital Gardenal
1. Indications Cest le premier mdicament qui sest rvl efficace dans le traitement des pilepsies et qui est encore trs largement utilis dans le traitement du Grand mal. Son utilisation dans le Petit mal est plus discute : pour certains, il est actif sur les pilepsies gnralises dont le Petit mal fait partie et il ny a aucune raison de ne pas lemployer. Pour dautres, il aggraverait le Petit mal chez lenfant. Par voie intraveineuse lente, il est actif dans ltat de mal pileptique. Elments de pharmacocintique Rsorption digestive Diffusion lente dans le S.N.C. (donc pas un traitement en urgence) passage transplacentaire bonne ; pic plasmatique : 1/2 H 4 H biodisponibilit absolue environ 100 %

2.

Elimination chez ladulte, demi-vie trs longue aprs administrations rptes et variable selon les sujets (60 - 120 H). demi-vie plus courte chez lenfant et beaucoup plus longue chez le nouveau-n (suprieure 500 heures !) transformation par les microsomes hpatiques puis limination urinaire pH-dpendante du principe actif.

3.

Proprits pharmacologiques

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Les Barbituriques possdent des effets dpresseurs sur tous les tissus excitables et particulirement sur le S.N.C. Effet anticonvulsivant (les barbituriques pourraient avoir un effet pr-synaptique sur linhibition GABAergique) Effet anti-pileptique Dpression S.N.C. sdation, sommeil, anesthsie lexcitation parfois observe est considre comme tmoignant de la dpression de centres inhibiteurs . dose suprathrapeutique, dpression respiratoire.

Tolrance pharmacodynamique et phnomnes de sevrage lors des traitements prolongs (plusieurs mois), alors que les concentrations plasmatiques sont stables, on voit diminuer certains effets centraux ; cela peut sinterprter comme une rgulation (modification de la sensibilit de certains rcepteurs). ce type de rgulation se produisant chez tout sujet (mme volontaire sain) mis sous barbituriques, pourrait tre une explication des phnomnes de sevrage observs chez quiconque, en cas darrt brutal dune prise de barbituriques.

Effet inducteur enzymatique Essentiellement denzymes doxydation ; son propre mtabolisme est peu influenc. En revanche, ceci est : 4. lorigine de bon nombre dinteractions aboutissant linactivation de traitements associs. trs probablement un facteur favorisant les toxicits lies la fabrication dun mtabolite ractif. une explication possible au besoin accru en vitamines D et K et aux anmies mgaloblastiques par dficit en folate. lorigine de dclenchement de crises aigus de porphyrie.

Effets indsirables En-dehors du risque interactif (induction enzymatique), les effets indsirables sont, en rgle, rares. Certains sont directement lis aux proprits pharmacologiques. Effets centraux Sdation qui peut sestomper avec le temps Excitation paradoxale rare (enfant - vieillard)

Effets lis au pouvoir inducteur Chez tout sujet trait, interactions inactivantes de : voir paragraphe suivant et Vidal. Ostomalacie (problmes de rsorption surajouts ?) rpondant de fortes doses

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Autres 5.

de vitamine D. Anmie mgaloblastique Hmorragies nonatales (mre traite) ncessitant un traitement prventif chez la mre (vitamine K). de mcanisme immuno-allergique probable Toutes sortes datteintes cutanes ont t dcrites (jusquaux syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson). arthralgies, rhumatisme gardnalique ncessitant larrt progressif du traitement.

Associations mdicamenteuses (liste non exhaustive) estroprogestatifs et progestatifs quinidine, hydroquinidine doxycycline ciclosporine effet theophylline diminu anticoagulants oraux digitoxine acide folique : en cas de supplmentation folique, baisse des taux plasmatiques du phnobarbital pouvant entraner une diminution dactivit (augmentation de la clairance du phnobarbital et aussi ventuellement de la phnytone). acide valproque : par inhibition enzymatique du mtabolisme hpatique, il peut augmenter les taux plasmatiques de phnobarbital et donc ses effets indsirables (sdation). phnytone : possibilit de baisse des taux de phnytone (et de remonte au moment de larrt du phnobarbital). carbamazpine : baisse de ses taux plasmatiques anti-dpresseurs, benzodiazpines, neuroleptiques, alcool : majoration possible de la sdation (attention aux psychotropes qui abaissent le seuil pileptogne). Il existe un rapport trs fixe entre dose administre et taux plasmatiques, ce qui rend le maniement de ce mdicament assez ais. Il existe une marge confortable entre dose utile (anti-convulsivante) et doses toxiques, lexception de la sdation ( laquelle stablit une tolrance) qui peut parfois gner en dbut de traitement, aux concentrations thrapeutiques. La posologie en 1 prise (vu la longue T1/2). Chez ladulte : environ 2 mg/kg/j Chez lenfant : 3 4 mg/kg/j Le steady-state nest obtenu quaprs 15 20 jours. Cest lun des lments prendre en compte lorsquon discute une modification posologique. Dose de charge parfois utilise pour permettre dobtenir plus rapidement des taux plas-

6.

Consquences pratiques 1. 2.

3.

4. 5.

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matiques thrapeutiques . Dose utilise = dose quotidienne 2 pendant 3 4 jours.

15.3.2.2 Autres barbituriques


En fait, il sagit toujours de phnobarbital mais associ des substances diverses. Certaines se comprennent : association la cafine ou lamphtamine pour lutter contre leffet sdatif, dautres : association des anticholinergiques, seraient justifies par la diminution de certains effets secondaires du phnobarbital (cela reste dmontrer). ALEPSAL : phnobarbital + belladone + cafine

15.3.2.3 Primidone mysoline


Cette substance, trs proche du phnobarbital, est en partie transforme dans lorganisme en deux mtabolites actifs dont le principal est le phnobarbital. Mais, la primidone elle-mme possde des proprits anticonvulsivantes. Par ailleurs, sest rvle efficace dans le traitement du tremblement essentiel ( la dose de 50 mg/ j). Tous les effets secondaires du phnobarbital, mais on peut en outre rencontrer : vertiges, nauses, vomissements, ataxie, diplopie, nystagmus, syndrome lupique, lymphadnopathie, ractions psychotiques aigus.

15.3.3 Les hydantones


La phnytone (Dihydan) est aussi active que le phnobarbital dans le Grand mal. En-dehors de lpilepsie, elle est galement utilise comme anti-arythmique et dans la nvralgie faciale.

15.3.3.1 Elments de pharmacocintique


bonne rsorption digestive/trs dpendante de la forme utilise. distribution : corrlation entre taux plasmatiques et taux tissulaires crbraux. Passage placentaire dans le lait. transformation : la cintique de disparition de la phnytone varie en fonction de la dose (Pharmacocintique non linaire : la phnytone dont le mtabolisme enzymatique est saturable, voit aux fortes posologies sa concentration plasmatique crotre plus vite que la dose avec risque accru de toxicit). inducteur enzymatique Biodisponibilit difficile dterminer du fait de la non-linarit mais proche de 1 aprs correction. Demi-vie : grande variabilit interindividuelle.

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15.3.3.2 Effets pharmacologiques


La phnytone a une action anticonvulsivante sans entraner daction dpressive sur le S.N.C. anti-pileptique Inducteur enzymatique Hyperglycmie et glycosurie seraient dues une inhibition de la scrtion dinsuline. Inhibition de la libration dADH Anti-arythmique (troubles du rythme lis un surdosage digitalique notamment).

15.3.3.3 Effets secondaires


Neurologiques Il existe pour ces effets une corrlation avec les taux sanguins : nystagmus 25 30 ug/ml ataxie 30 40 ug/ml ataxie 30 40 ug/ml Le syndrome crbelleux est caractristique dun surdosage. Il est rversible et disparat la diminution de posologie. neuropathies (rare)

Endocriniens Ostomalacie avec hypocalcmie et augmentation des PA (modifications du mtabolisme de la vitamine D et baisse de la rsorption intestinale du calcium). Gastro-intestinaux Nauses, vomissements, douleur pigastrique, anorexie. Hyperplasie gingivale (irrversible) Nouveau-n : possibilit de syndrome hmorragique dans les 24 premires heures de la vie chez le nouveau-n de mre traite (prvention par vitamine K dans le mois qui prcde la naissance et apport adapt la naissance). Hmatologiques (complications rares) : thrombopnies, granulocytopnies. ruptions cutanes pouvant se traduire par un syndrome de Stevens-Johnson. syndrome lupique ncrose hpatique lymphadnopathie bnigne, ressemblant cliniquement une maladie de Hodgkin (rare mais ncessitant larrt du traitement).

Allergiques et modifications du systme immunitaire

Interactions mdicamenteuses lies au pouvoir inducteur de la phnytone donc baisse de lactivit du mdicament associ (estroprogestatif et progestatif, AVK...). Par contre, un certain nombre de mdicaments (INH, phenylbutazone...) diminue la transformation hpatique de la phnytone ; ceci se traduit par une augmentation de la concentration plasmatique de phnytone avec apparition deffets secondaires, en particulier

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neurologiques.

15.3.3.4 Interaction avec les autres anti-pileptiques


acide valproque : baisse des concentrations de phnytone. Augmentation de la fraction libre de phnytone (signe de surdosage). diazepam : variations imprvisibles (augmentation, stabilit, baisse des taux de phnytone) progabide : augmentation possible des concentrations de phenytone. carbamazpine : rduction rciproque des taux. phnobarbital : Cf section Phnobarbital Gardenal page 241.

La liste des mdicaments et les mcanismes dinteraction ne peuvent tre exhaustifs (ncessit de consulter Vidal, Guide National de Prescription et/ou Pharmacovigilance).

15.3.3.5 Consquences pratiques


difficile manier la prescription doit saider des dosages plasmatiques (15 jours et 1 mois aprs la mise en route du traitement) dose adulte : 3 4 mg/kg/j (comprim 100 mg) dose enfant : 4 6 mg/kg/j 1 prise possible par jour (mais 2 prises prfrables)

Attention ! toute augmentation posologique intempestive risque de saturer les capacits de biotransformation et dentraner lapparition de signes toxiques.

15.3.4 Valproate de sodium = dpakine


Actif dans les crises Grand mal Petit mal pilepsies myocloniques pilepsies partielles

15.3.4.1 Pharmacocintique
rsorption : pic plasmatique retard (forme galnique gastro-rsistante) biodisponibilit : bonne (proche de 1, sauf formes LP) fixation protique (grande variabilit). Peut tre lorigine dinteractions mdicamenteuses (clofibrate). clairance variable (augmentation lors des associations) passage placentaire, dans le lait demi-vie : 10-20 heures.

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15.3.4.2 Effets pharmacologiques


Effet anti-convulsivant, anti-pileptique, le valproate de sodium inhiberait lenzyme de dgradation du GABA. Inhibiteur du mtabolisme oxydatif ralentissant les transformations du phnobarbital, du diazepam. augmentation des taux intra-crbraux de GABA.

15.3.4.3 Effets indsirables


Effets gastro-intestinaux : nauses, vomissements le plus souvent transitoires, dbut de traitement. Hpatite : des hpatites aigus parfois mortelles peuvent compliquer le traitement par valproate. Sujets les plus exposs : nourrissons enfants de moins de 3 ans avec pilepsies svres.

Latteinte survient en rgle dans les 6 premiers mois de traitement. Premiers signes ventuels (modifications du comportement, apathie, anorexie, subictre, hpatomgalie) imposent larrt immdiat du traitement. Etats confusionnels (lors de mono ou de polythrapies) ; rgressent larrt ou la baisse de posologie. Autres : tremblements, alopcies

15.3.4.4 Interactions mdicamenteuses


potentialisation possible avec neuroleptiques phnytone : cf. section 15.3.3 page 244.

15.3.4.5 Consquences pratiques


Posologie adulte : 20 mg/kg/j enfant : 30 40 mg/kg/j rpartie en 3 4 prises Depakine comprims 200 mg comprims 500 mg solut buvable sirop 200 mg par cuiller-mesure Surveillance des taux plasmatiques possible mais grande variabilit intra-individuelle.

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15.3.4.6 Autres formes


Dpakine chrono 500 : mmes effets pharmacologiques et indsirables par rapport la forme Dpakine 500. On note un maintien des concentrations plasmatiques (dans des zones thrapeutiques) entre deux prises. Dpamide (valpromide) : indiqu dans les pilepsies avec des manifestations psychiatriques.

15.3.5 Carbamazpine tgrtol


anti-pileptique psychotrope indiqu dans : Grand mal Epilepsie partielle traitement de la nvralgie faciale prvention des psychoses maniaco-dpressives traitement des tats dexcitation maniaques ou hypomaniaques.

15.3.5.1 Pharmacocintique
rsorption lente et irrgulire distribution : le rapport entre concentration plasmatique et crbrale est voisin de 1 inducteur enzymatique, la carbamazpine est capable dinduire son propre mtabolisme (variations individuelles de la demi-vie, variation selon le rythme dadministration). grandes fluctuations intra et inter individuelles demi-vie : 10 - 25 heures

15.3.5.2 Pharmacologie
anticonvulsivant anti-pileptique psychotrope (cf psychiatrie) antalgique inducteur enzymatique

15.3.5.3 Effets secondaires


cutans allergiques digestifs hmatologiques (leucopnie, thrombopnie) neurologiques (somnolence, vertiges) scrtion inapproprie dADH

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15.3.5.4 Consquences pratiques


Du fait des variations intra-individuelles dans un nycthmre, difficult dinterprtation des rsultats des dosages. Dose de charge impossible car signes toxiques , type de sdation et troubles visuels. Dose adulte 6 12 mg/kg/j rpartir dans la journe (3 4 prises/jour) ; tablissement progressif (sdation) de la posologie efficace.

15.3.5.5 Interactions mdicamenteuses


Interactions car inducteur enzymatique Autre (cf Vidal) lithium : risque de neurotoxicit association contre-indique : TAO (augmentation des taux carbamazpine) IMAO

15.3.5.6 Autres formes


Tgrtol LP Tgrtol LP 200 Tgrtol LP 400

* permet une stabilisation des taux plasmatiques et donc de diminuer la variabilit ; * permet 1 2 prises/jour avec les mmes posologies quotidiennes (mmes effets pharmacologiques, secondaires).

15.3.6 Benzodiappines
Les benzodiazpines sont toutes anticonvulsivantes. Seules, quelques-unes dentre elles sont utilises comme anti-pileptiques. Cintique et effets pharmacologiques : cf. Psychiatrie. Les benzodiazpines utilises sont : le diazpam Valium le clonazpam Rivotril le clobazam Urbanyl dans ltat de mal pileptique par voie intraveineuse directe lente : 0.2 0.3 mg/kg : diazpam 0.01 0.02 mg/kg : clonazpam Rptition de ces doses si les crises persistent.

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dans le traitement et la prvention des convulsions fbriles chez lenfant : Valium par voie intra-rectale : 0.5 mg/kg sans dpasser 10 mg (seringue canule de 10 mg) dans le traitement durgence de la crise convulsive. Dans le cas de la prvention immdiate dune crise convulsive, tenir compte dun ventuel traitement par benzodiazpines, administr soit de faon chronique, soit ponctuellement cause de la fivre et ne pas dpasser 1 mg/kg/jour. en administration par voie orale le plus souvent ne sont quun traitement dappoint ou adjuvant (car installation dune tolrance pharmacologique et effets secondaires -sdation- gnants).

15.3.7 Succinimides
15.3.7.1 Indications
Sans effet sur le Grand mal, plus efficace et moins toxique que les oxazolidinediones, lthosuximide (ZARONTIN) est utilis dans le traitement du petit mal.

15.3.7.2 Effets secondaires


troubles digestifs trs frquents, nauses, vomissements, anorexie ; troubles neuro-psychiques : somnolence, cphales, hoquet, euphorie. De vrais syndromes parkinsoniens ont t dcrits. Des troubles psychiques (agitation, agressivit, anxit) peuvent survenir chez des malades prsentant des antcdents psychiatriques. ruptions cutanes : urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome lupique. troubles hmatologiques : hyperosinophilie, leucopnie, thrombocytopnie, pancytopnie, aplasie mdullaire.

15.3.7.3 Interactions mdicamenteuses


Aucune interaction mdicamenteuse particulire na, jusqu prsent, t signale.

15.3.7.4 Dose
Adulte : 15 - 20 mg/j Enfant : 20 - 25 mg/kg/j

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15.3.8 Autres anti-pileptiques ; nouveaux anti-pileptiques


15.3.8.1 Vigabatrin SABRIL
analogue structural du GABA inhibition de la GABA transaminase (augmentation des taux de GABA) alors mme que sa 1/2 vie est courte, leffet est prolong (blocage irrversible de lenzyme) pas dinteraction avec autres antipileptiques effets secondaires : somnolence, irritabilit, dpression, anomalies du champ visuel (rtrcissement concentrique du champ visuel), do la ralisation AVANT et tous les 6 mois dun champ visuel. indication : rserv aux patients prsentant une pilepsie rebelle en association avec autres antipileptiques syndrome de West (spasmes infantiles) en monothrapie dose : comprims 500 mg 2 g/j adulte 40 mg/kg enfant

15.3.8.2 Gabapentine (NEURONTIN)


mcanisme daction mal lucid (modification de la libration de GABA ? action sur le mtabolisme des acides amins branchs ? Modulation des canauxsodiques ? intervention dun rcepteur membranaire spcifique ?) augmente le taux de GABA intra crbral. pas dinteraction cintique avec les mdicaments antipileptiques. 1/2 vie courte : 6 h (ncessit de trois prises /jour) vnements indsirables : somnolence, vertige, ataxie, nystagmus, cphales, tremblements et diplopie (sont prcoces et disparaissent en rgle en quelques jours). indiqu : dans les pilepsies rebelles en addition avec les autres antipileptiques En monothrapie de 1re intention ou substitution dose : 1200 2400 mg par jour (glule 300, 400 mg) atteint en 2, 3 jours

15.3.8.3 Felbamate (TALOXA)


analogue du meprobamate mcanisme daction incertain (action faible sur GABA, sur canaux sodiques, inhibition glycine) 1/2 vie : 24 h effets indsirables : insomnie, irritabilit, nauses, hpatite, aplasie mdullaire Les patients doivent tre informs de la possibilit de survenue de ces effets indsirables Bilan hpatique et NFS avant traitement et toutes les 2 semaines indication : rserv certaines formes graves dpilepsie (syndrome de Lennox-Gastaut)

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Dose : augmentation progressive des doses comp 400 et 600 mg 600 1200 mg/j en 2 3 prises

15.3.8.4 Tiagabine (GABITRIL)


analogue du GABA, inhibition du re-uptake du GABA (neuronal et glial) pas dinteraction avec autres antiepileptiques rapportes ce jour (les inducteurs enzymatiques stimulent le mtabolisme de la tiagabine) effets indsirables : insomnie, irritabilit, troubles du cours de la pense, labilit motionnelle, humeur dpressive, confusion indiqu dans les pilepsies rebelles en addition avec les autres antipileptiques. dose : 15 30 mg/j comprims 5, 10, 15 mg

15.3.8.5 Topiramate (EPITOMAX)


blocage canaux sodiques, augmentation action GABA, blocage des rcepteurs kanate/AMPA inhibition du cytochrome CYP2C19, la phnytoine et la carbamazpine diminuent les taux de topiramate, diminution efficacit stroprogestatif effets indsirables : ataxie, somnolence, troubles du langage, troubles mnsiques, confusion, troubles humeur, dpression. agitation, fatigue indiqu dans les pilepsies rebelles en addition avec les autres antipileptiques. dose : augmentation progressive des doses 200 600 mg/j comprims 50, 100, 200 mg

15.3.8.6 Lamotrigine (LAMICTAL)


blocage canaux sodique, inhibition du release NMDA induit son propre mtabolisme, augmente les taux de epoxycarbamazpine et la toxicit de la carbamazpine interactions potentielles avec carbamazpine, phnobarbital, valproate, phnytoine 1/2 vie : 24 h effets indsirables : nauses, malaise, ataxie, hypersensibilit cutane (rash cutan, Lyell Steven-Johnson) ; celle-ci est favorise par une augmentation rapide des doses, une posologie initiale trop importante, et une association avec valproate, et est de survenue prcoce (8 1res semaines), troubles hmatologiques troubles hpatiques dou la ncessit dune surveillance cutane, hmatologique et hpatique Indiqu :

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dans les pilepsies rebelles (gnralises ou crises complexes) en addition avec les autres antipileptiques. Syndrome de Lennox-Gastaut chez lenfant en addition avec autres traitements dose : augmentation progressive des doses (utiliser les conditionnements comprims 25, 50 mg : instauration du traitement) posologie varie en fonction des associations avec autres antipileptiques

15.3.9 Autres antiepileptiques


Injectable Fosphnytoine : PRODILANTIN Indications : Etat de mal pileptique Prvention des crises en post-opratoire Administration en IM ou perfusion Doses : dose de charge : 15 mg/kg en perfusion lente (dbit 100 150 mg/mn) dose entretien : 4 5 mg/kg en perfusion (dbit 50 100 mg/mn) effets indsirables : cf phenytoine section 15.3.3 page 244 DEPAKINE Indiqu si forme orale est impossible et pour une priode infrieure 3 jours Dose : posologie antrieure en perfusion continue ou fractionne Effets indsirables : cf DEPAKINE

15.3.10 En cours dtude actuellement


OXCARBAZEPINE (kto-analogue de la carbamazpine) efficacit comparable la carbamazpine, moindre effet inducteur et allergisant mais hyponatrmie, raction croise avec carbamazpine, diminution efficacit des stroprogestatifs. ZONISAMIDE (bloque canaux sodiques et calciques, potentialise linhibition GABAergique), tratogne

15.4 Maladie dAlzheimer


La pathognie exacte de la maladie dAlzheimer (MA), caractrise par une atteinte cognitive et comportementale, nest pas encore clairement lucide. Nanmoins, lintervention dun certain nombre de mcanismes (synthse de substance amyloide, mcanismes inflammatoires, oxydatifs, apoptose cellulaire...) est ce jour identifi. La prise en charge thrapeutique, en particulier mdi-

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camenteuse, a du fait des avances des connaissances physiopathologiques et de la recherche clinique, nettement progress ces dernires annes.

15.4.1 Inhibiteurs des cholinestrasiques


La mise en vidence dune atteinte prcoce et intense du systme cholinergique a conduit llaboration de stratgies thrapeutiques dactivation de ce systme. Parmi celles-ci, linhibition de lactivit enzymatique des cholinestrases, induite par la tacrine, le donepezil, la rivastigmine, et la galantamine entranant une augmentation des taux dactylcholine crbrale, est la seule ayant abouti une conclusion thrapeutique. Les proprits pharmacologiques de ces mdicaments diffrent du fait de leur mode daction anticholinestrasique (inhibition slective ou non actylcholinestrasique, butyrylcholinestrasique), de leurs proprits pharmacocintiques ou de leur tolrance distinctes. Mme si la finalit est commune ces mdicaments, un certain nombre de diffrences dordre pharmacodynamique et pharmacocintique sont importantes individualiser du fait dune possible rpercussion sur leffet thrapeutique ou sur la tolrance. On distingue ainsi : 1. Les anticholinestrasiques entranant une inhibition rversible, rapide, concentration dpendante, slectif, (donepezil) ou non de lactylcholinestrase (tacrine). Leffet pour tre maintenu ncessite la prsence permanente de linhibiteur. Les inhibiteurs dont la rversibilit est plus lente formant un complexe enzyme driv carbamyl stable (rivastigmine). Lenzyme sous sa forme carbamyle est hydrolyse lentement et leffet persiste (au moins 10 h) alors mme que linhibiteur a disparu. Le troisime type dinhibiteur entrane une inhibition irrversible par lsion covalente avec lenzyme, la disparition de leffet ncessite la synthse de nouvelles enzymes (drivs organo phosphors, mtrifonate) [non utilis en thrapeutique].

2.

3.

Ces inhibiteurs des cholinestrases augmentent la quantit de choline au niveau de la synapse et ncessitent que les neurones prsynaptiques soient encore suffisamment fonctionnels pour synthtiser la choline. Cest la raison pour laquelle les diffrents effets de ces mdicaments ont t tests sur une population de patients, prsentant une dmence lgre et modre. Le rsultat le plus clairement tabli par les essais thrapeutiques est un retard du dclin cognitif qui se manifeste partir de 3 mois de traitement et devient significatif 6 mois.

15.4.1.1 Spcialits
[cognex (tacrine) posologie 120/160 mg/j en 4 prises] aricept (donepezil) 10 mg/j en une seule prise exelon (rivastigmine) 12 mg/j en deux prises reminyl (galantamine) 16 24 mg/j en deux prises

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15.4.1.2 Effets indsirables


Effets digestifs : nause, vomissement, douleurs abdominales, diarrhe par activation du systme cholinergique priphrique Effets cardiaques : syncope, bradycardie, donc faire ECG avant prescription Rhinorrhe, Confusion, chutes

15.4.1.3 Prcautions demploi


Ils possdent des prcautions demploi gnrales communes lies leur mode daction pharmacologique : asthme, troubles du rythme cardiaque, antcdents de convulsion, dulcres gastro-duodnaux, et lors danesthsie. Il convient de se mfier des syncopes par bradycardie, de demander lavis dun cardiologue en cas dantcdent cardiaque et de surveiller attentivement le rythme cardiaque en cas dassociation avec un traitement bradycardisant (beta-bloquants).

15.4.1.4 Tacrine (Cognex)


Pratiquement plus prescrit Ses principaux inconvnients sont la ncessit dune recherche de dose par palier progressif de 15 jours, de quatre prises quotidiennes inhrent sa pharmacocintique et lexistence dune toxicit hpatique imposant un suivi rgulier du taux des transaminases hpatiques et empchant souvent datteindre les doses efficaces (120 160 mg/j). En revanche, certaines tudes ont montr une dure assez longue du bnfice obtenu plus de lordre de la stabilisation que de lamlioration.

15.4.1.5 Donezepil (Aricept)


Il a pour lui la facilit de prescription : une prise par jour, pas de toxicit hpatique, dose efficace demble (un comprim 5 mg) bien que la dose optimale soit un comprim 10 mg, dose qui peut tre obtenue aprs un mois 5 mg. La prise vesprale peut parfois tre lorigine de cauchemars. Comprims 5 et 10 mg.

15.4.1.6 Rivastigmine (Exelon)


Elle ncessite une recherche de doses par paliers successifs (augmentation tous les mois) sous couvert de tolrance essentiellement digestive, avec une posologie initiale de 3 mg/j, et maximale de 12mg/j en deux prises au repas. Comprims 1.5, 3, 4.5 et 6 mg.

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15.4.1.7 La Galantamine (Reminyl)


Dernier anticholinestrasique ayant obtenu lAMM. la galantamine potentialise par ailleurs laction de lactyl-choline par action sur rcepteurs nicotiniques. Elle ncessite une recherche de doses par paliers successifs (augmentation tous les mois) sous couvert de tolrance essentiellement digestive, avec une posologie initiale de 8 mg/j, et maximale de 24 mg/j en deux prises au repas. Comprims 4, 8 et 12 mg

15.4.1.8 Pharmacocintique
Sur le plan pharmacocintique, o les diffrences semblent plus faciles tablir, certaines proprits permettent danticiper et dexpliquer certains points de tolrance. La tacrine et le donepezil sont mtaboliss par le foie, avec une cintique linaire. Ainsi, un des mtabolites de la tacrine, la 1 OH tacrine, est pour une grande part responsable de lhpatotoxicit. Le mtabolisme via les cytochromes peut tre, pour la tacrine, le donepezil et la galantamine, lorigine dinteractions mdicamenteuses connues (paroxtine, fluoxtine, ketoconazole) ou non. La rivastigmine mtabolise par les estrases, induit une saturation hpatique avec la cl une cintique non linaire.

15.4.2 Antagoniste glutamaergique


La mmantine (ebixa) est un antagoniste potentiel-dpendant non comptitif des rcepteurs NMDA. Les effets ont t tudis chez des patients prsentant une dmence svre (MMS entre 3 et 14). La posologie est de 20 mg/jour soit un comprim matin et soir [cp 10 mg] obtenue aprs une augmentation progressive des doses par paliers de 1/2 comprim par semaine. Les principaux effets indsirables rapports : Hallucinations (2 % vs 0.7 % placebo), confusion (1.3 % vs 0.3 % placebo)

15.5 Anti-vertigineux
Traitement symptomatique du vertige (demande une dfinition clinique du vertige et de distinguer le vertige vrai -atteinte du systme vestibulaire- du pseudo vertige). Mdicaments PROPOSES dans les vertiges :

15.5.1 Anticholinergiques
Lactylcholine intervient comme neuromdiateur au niveau du systme vestibulaire labyrinthique.

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Cest pourquoi on peut proposer dans le traitement ou la prvention du mal des transports, la scopolamine sous diverses formes, notamment en patch pour les adultes (scopoderm, TTS). Les effets secondaires, les contre-indications sont en rapport avec leur activit pharmacologique (cf. S.N.A.).

15.5.2 Mdicaments agissant sur lhistamine


15.5.2.1 Anti-histaminiques H1
Ils sont proposs dans le traitement du mal des transports (le bnfice thrapeutique ne semble pas trs bien dmontr). Leur bnfice ventuel serait li leffet anticholinergique pour certains. Effets secondaires, surtout somnolence et sdation (effet anti-H1) et effet anticholinergiques.

Cyclizine Diphenydramine Dimenhydrinate Promethazine Mclozine Dimnhydrinate

Marzine Nautamine Dramamine Phnergan Agyrax Nausilcam (anti-H1 et anticholinergiques) (anti-H1 et anticholinergiques) cholinergiques (anti-H1 Mclozine et anticholinergique phenothiazine)

15.5.2.2 Betahistine Serc, Lectil, Extovyl


Analogue de lhistamine Indiqu dans vertiges itratif avec ou sans signes cochlaires Effets secondaires : gastralgies, cphales.

15.5.3 Inhibiteurs calciques


Flunarizine Sibelium Effet inhibiteur calcique anti-histaminique H1, dopaminolytique. Effets secondaires sdation dpression, syndrome extra-pyramidal

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15.5.4 Neuroleptiques
Proposs dans le traitement symptomatique des vertiges. Nont daction que sur les signes neurovgtatifs induits par les vertiges (nauses - vomissements). Ne doivent tre utiliss que prcautionneusement car ne sont pas dnus deffets secondaires. Neurologiques : dyskinsie aigu dyskinsie tardive syndrome extra-pyramidal

Cardiovasculaires : hypotension orthostatique

15.5.5 Autres
* Acetyl-D, L-leucine (Tanganil) Utilise dans le traitement symptomatique des vertiges (forme injectable). Effet pharmacologique ? * Associations mdicamenteuses Agyrax : anti-histaminique + vasodilatateur

Les schmas thrapeutiques ne sont pas faciles codifier. Il importe de diffrencier les prescriptions vise symptomatique et hors vertiges (mal des transports) et un traitement antivertigineux vrai.

15.6 Antidpresseurs
Dpression Bases comportementales, environnementales et biologiques parmi lesquelles la thorie monoaminergique de la dpression serait lie a un dysfonctionnement srotoninergique avec upregulation des rcepteurs

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Antidpresseurs Indications : Episode dpressif majeur Effet valu dans essais contrls Dlai daction 15 jours/3 semaines ( partir du moment o dose efficace atteinte) Revoir patient pour efficacit/tolrance Dure du traitement 6 mois Prolonger le traitement diminue le risque de rcidives Dure totale du traitement : ??? 30 % de non-rpondeurs quel que soit le traitement Ncessit dun arrt progressif des doses Effets indsirables : risque de passage lacte suicidaire, convulsions LES PRINCIPAUX MEDICAMENTS : les imipraminiques, les IMAO, les inhibiteurs du recaptage de la 5-HT

15.6.1 Les imipraminiques


15.6.1.1 Effets sur les neuromdiateurs
Ce qui sous tend leffet thrapeutique, cest essentiellement une inhibition de la recapture srotoninergique et/ou noradrenergique, ce qui augmente le fonctionnement de ce(s) neuromdiateur(s). En retour, ceci diminue le nombre (ou la sensibilit) des rcepteurs post synaptiques = down-regulation. Cet effet sur le recaptage est plus ou moins spcifique dun neuromdiateur ; de la srotonine ; ex : clomipramine (Anafranil) ; de la noradrnaline ; ex : desipramine (Pertofran)

15.6.1.2 Autres effets pharmacologiques


Anticholinergique priphrique et central M1 (et ses consquences : effets indsirables sur lil, tube digestif, vessie, tachycardie et les contre indications qui en dcoulent). Antihistaminique H1, et donc un effet sdatif Bloqueur adrnergique alpha, et donc effet central sdatif, et effets priphriques : notamment hypotension, majore par lorthostatisme, parfois trs svre, surtout linstauration du traitement.

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Bloqueur 5 HT2 post-synaptique (effet anxiolytique).

15.6.1.3 Leurs effets indsirables


Lis la maladie En dbut du traitement, cest dire pendant les 10 15 premiers jours, le ralentissement psychomoteur est amlior avant que leffet sur lhumeur dpressive et langoisse ne soit obtenu : on risque alors un passage lacte suicidaire. Do lintrt, lorsquon a des raisons dtre inquiet, de la prescription dun neuroleptique sdatif associ Melleril, Thralne ou Nozinan, plutt que dune benzodiazpine. Risque dinversion de lhumeur, (cest dire dun tat maniaque), dun dlire Risque dexacerber un dlire prexistant chez un schizophrne dprim. tremblements dose-dpendants dysarthrie (dorigine centrale) se surajoutant la bouche sche, parfois trs gnants baisse du seuil pileptique, lorigine de crises comitiales (se voit pour tous les antidpresseurs et neuroleptiques)

Lis aux effets centraux du traitement

Lis aux effets parasympatholytiques en priphrie : bouche sche, constipation, rtention urinaire, crise de glaucome, tachycardie donc augmentation du dbit cardiaque, donc du travail cardiaque ; centraux : troubles de la mmoire, confusion. Lis au blocage adrnergique de type alpha central : sdation priphrique : hypotension, majore par lorthostatisme, jaculation rtrograde, impuissance. Lis au blocage des rcepteurs H1 de lhistamine sdation, prise de poids Autres Cardiaques. Tachycardie par effet anticholinergique et par augmentation de lactivit noradrnergique (effet de type bta +) et effet quinidine-like (troubles du rythme) do une utilisation prudente si antcdents de troubles du rythme, de la conduction, et si association avec une substance quinidinique). Ce sont ces effets qui ont le plus limit la prescription des imipraminiques en ville ; ces molcules restent des molcules prescrites essentiellement par des psychiatres, des neurologues. Ces effets cardiaques gnent considrablement la prescription chez la personne ge. Immunoallergiques

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Imipraminiques Imipramine, clomipramine, amitriptyline Inhibition recapture NA, 5HT, DA et nombreux autres effets pharmacologiques Importants effets IIaires, sdation (H1-) ; hypotension orthostatique (1-) ; bouche sche, retention urine, troubles vision, tachycardie, constipation, confusion (AcH-) ; convulsions, manie. Dangereux si ingestion doses toxiques (cur, troubles du rythme), confusion Interactions : alcool, anesthsiques, traitement hypotenseur, ne doit pas tre administr avec IMAO. Autres indications que dpression : anxit, douleur

15.6.1.4 Pharmacocintique
Les imipraminiques sont bien rsorbs per os mtabolisme hpatique (N-dmthylation) 1/2 vie en moyenne 30 h Mtabolisme hpatique (N-dmthylation) aboutissant pour certains la formation de mtabolites actifs. Pour la majorit, pas de mise en vidence dune relation concentration-effet.

15.6.1.5 Interactions mdicamenteuses


Conduisant des contre-indications absolues : IMAO non slectif (risque de syndrome srotoninergique) RESPECTER dlai de deux semaines entre arrt IMAO et prise dimipraminiques Sultopride : risque major de troubles du rythme Conduisant des associations dconseilles : Alcool Clonidine (inhibition effet anti hypertenseur) IMAO slectif IRS (augmentation des concentrations plasmatiques avec risque effet indsirable major)

15.6.1.6 Mdicaments
Ne sont prsents que quelques exemples (pour une liste complte se rfrer au Vidal) Clomipramine (Anafranil) Amitriptyline (Laroxyl) Maprotiline (Ludiomil)

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Doses : fourchette thrapeutique de 75 150 mg/j

15.6.2 Les IMAO


En bloquant la dgradation des mdiateurs, on en augmente aussi le fonctionnement. Les inhibiteurs de la mono amine oxydase (IMAO) inhibent la dgradation de la noradrnaline, de la srotonine et de la dopamine. Les IMAO A sont plus spcifiques de noradrnaline et srotonine, Les IMAO B sont plus spcifiques de la dopamine. Linhibition peut-tre irrversible ou rversible

15.6.2.1 Irrversibles
Liaison avec enzyme dont lactivit est bloque jusqu nouvelle synthse enzymatique, les neuromdiateurs (NA, DA, 5-HT) ne pourront tre dgrads car lenzyme est bloque. En cas dIMAO irrversible, risque de crises hypertensives, dhmorragies crbrales en cas dingestion daliments apportant des amines Concrtement, cette situation se produit quand on mange des aliments qui contiennent de la tyramine (fromages, bire). Celle-ci dplace la noradrnaline de ses sites de stockage, la libre dans la synapse et entrane la crise hypertensive. Mme raisonnement pour la srotonine (interaction IMAO, imipraminique ou IRS) entranant le syndrome srotoninergique.

15.6.2.2 Rversibles
La liaison avec lenzyme peut tre dplace en cas dapport de NA. La NA sera alors dgrade par la MAO libre. Cette noradrnaline naura donc pas sa dgradation totalement bloque, et cette noradrnaline sera en partie mtabolise, donc naura pas un effet trop important

15.6.2.3 Indications
IMAO A : le moclobmide (Moclamide), la toloxatone (Humoryl) Ont montr des effets dans la dpression IMAO B : la selegiline (Dprenyl) pas deffet antidpresseur prouv ; utilisation dans la maladie de Parkinson. IMAO irrversible et non spcifique : le Marsilid nest plus utilis que trs rarement (dpression rsistante). Outre un important effet fromage , il peut induire des hpatites (parfois mortelles).

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IMAO Irrversibles (Marsilid) Rversibles (IMAO A : toloxatone, moclobmide) Persistance de leffet larrt pendant plusieurs semaines pour le marsilid Risque effets cardiaques (hypotension par blocage, ou hypertension par effet fromage ) stimulation (insomnie) Interactions : ne doit pas tre administr avec imipraminiques ou IRS

15.6.3 Les inhibiteurs du recaptage de la srotonine (IRS)

IRS Fluoxtine, paroxetine, fluvoxamine, sertraline, citalopram Mme effets et dlai daction sur dpression que imipraminiques Moins deffets toxiques (cur en particulier) que les imipraminiques et les IMAO Effets indsirables : nauses, vomissements, hyponatrmie, insomnie, troubles sexuels, convulsions Risque de crises srotoninergiques (hyperthermie, raideur, collapsus) en cas dassociation avec IMAO, agoniste srotoninergique (cf antimigraineux) Autres indications que dpression : anxit Par rapport aux deux classes prcdentes, ils ont une spcificit daction sur le systme srotoninergique. On en attend a priori comme avantages : que leur seul effet central soit laction sur la dpression une tolrance cardiaque bonne (par comparaison aux imipraminiques) et donc une utilisation sans problme chez la personne ge.

Actuellement, ils seraient souvent prescrits de faon irrationnelle/fantaisiste, posologie et dure fantaisistes.

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15.6.3.1 Effet antidpresseur


inhibition de la recapture de la srotonine

15.6.3.2 Effets indsirables


frquents chez la personne ge. digestifs : directement lis la stimulation serotoninergique, (nauses, vomissements), surtout en dbut de traitement ; ils disparaissent assez vite. tremblements et fasciculations, avec des sueurs : parfois trs intense. agitation et confusion. akathisie (jambes sans repos) : trs invalidant, notamment la nuit ; peut retentir sur ltat gnral. troubles sexuels (comme tous les antidpresseurs), plus frquents chez lhomme hyponatrmie, par hypersecrtion dADH, se manifestant par un ralentissement idique, une modification du caractre, une confusion. exacerbation de lanxit, nimporte quel moment du traitement

15.6.3.3 Les produits


Ils ont tous la mme magnitude deffet antidpresseur, les mmes effets indsirables. Ils prsentent entre eux des diffrences pharmacocintiques importantes, de la paroxtine (Deroxat) demi-vie de lordre de 1 j, la fluoxtine (Prozac) demi-vie de lordre de la semaine, ce qui peut les diffrencier notamment pour la frquence des syndromes de sevrage larrt brutal du traitement. Ils ont pour certains des effets inhibiteurs des cytochromes, donc on doit vrifier dans le Vidal la compatibilit de leur usage avec celui des autres mdicaments pris. Il existe pour certains des molcules gnriques (fluoxetine)

15.6.4 Les inhibiteurs de recapture de la srotinine et de la noradrnaline


Intrt : faire au plan central la mme chose que lantidpresseur de rfrence , limipramine. Les molcules : Venlafaxine (Effexor) Milnacipran (Ixel) Effets indsirables : Ce sont ceux des IRS, quoi il faut ajouter ceux lis une augmentation du fonctionnement noradrnaline : problmes cardio vasculaires, HTA.

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15.6.5 Autres antidpresseurs


Miansrine (athymil) Essentiellement noradrenergique, par blocage alpha-prsynaptique. A dose forte, bloque les 5 HT2 post-synaptique. Viloxazine (vivalan) Agit sur les rcepteurs post-synaptiques bta Plutt stimulant (excitation), et possde des effets cardiaques. Tianeptine (stablon) Diminuerait le fonctionnement serotoninergique. Mirtazapine (Norcet) (1) Effet 2 bloqueur au niveau noradrnergique dou augmentation du fonctionnement noradrnergique entranant (2) une stimulation des rcepteurs 1 situs sur les neurones srotoninergiques et (3) une augmentation du fonctionnement 5HT (1) Effet 2 bloqueur au niveau des terminaisons srotoninergiques do (2) augmentation du fonctionnement 5HT (1) Blocage 5HT2 et 5HT3 Post synaptique (2) stimulation des 5HT1 post Tous ont lindication antidpresseur : Tous ont montr une efficacit dans des essais contrls vs placebo et vs produit de rfrence ; dans le cadre dpisodes dpressifs majeurs (symptomatologie dfinie, sera prcise lors du certificat de psychiatrie). chez des personnes ges i.e. de 60 ans.

15.6.6 Gnralits, conclusions


30 % de non rpondeurs dans les tudes risque de passage lacte suicidaire risque de crises convulsives dlai daction de 15 21 jours partir du moment o on est dose efficace le patient doit de toutes faons tre revu pour juger tant de la tolrance que de lefficacit la dure du traitement dun pisode dpressif sera denviron 6 mois. Aprs, ce nest pas encore rgl. Continuer diminue le risque de rechute, mais on aimerait savoir (prvoir) qui va rechuter pour leur rserver le traitement tout traitement doit tre arrt progressivement (sur plusieurs semaines).

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15.7 Antipsychotiques - Neuroleptiques


15.7.1 Gnralits
Petit aperu sur la schizophrnie : Etat psychotique durant depuis plus de 6 mois, et comportant des pisodes de plus de 6 mois : dits productifs ou positifs (hallucinations visuelles ou auditives, cours de la pense dsorganis, dlire, catatonie) dits ngatifs , le retrait, lanhdonie, une apathie, lalogie (impossibilit dexprimer les sentiments), athymhormie, perte de linitiative, du contact. On peut observer ces deux types de symptmes, chez un mme patient, selon le moment, et selon le traitement. Existence par ailleurs de troubles cognitifs, dagressivit, de troubles anxio-dpressifs Bases biologiques de lutilisation des neuroleptiques dans la schizophrnie. Les neuroleptiques sont utiliss depuis 1950 sur des bases empiriques. Actuellement, on peut raisonner sur certaines bases biologiques de la schizophrnie : une hyperactivit dopaminergique dans le systme mso-limbique expliquerait les symptmes positifs ; ces mmes symptmes sont dailleurs observs dans le cadre de lusage des stimulants dopaminergiques (pour traiter la maladie de Parkinson). un dsquilibre cortico sous-cortical, un dysfonctionnement de linteraction glutamatergique et srotoninergique dans le cortex prfrontal expliqueraient les symptmes ngatifs [ces symptmes pourraient tre en rapport avec un dficit cortical en dopamine ?, avec le blocage dopaminergique mso-cortical (aggravation ou cause vritable ?)].

15.7.2 Proprits pharmacologiques


Chez lanimal : suppression des mouvements spontans, de comportements complexes. Chez lHomme : diminution de lagitation, rduction de linitiative, les fonctions intellectuelles restant globalement normales. Diminution rapide de lagitation psychotique. Dfinition dun neuroleptique (Delay et Deniker) : un neuroleptique est une substance entranant : indiffrence affective diminution de lagressivit de lagitation diminution ou disparition des hallucination/dlire i.e. rduction de la psychose effets neurologiques et neurovgtatifs

Un neuroleptique atypique a, globalement les mmes effets antipsychotiques ; il est atypique sur-

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tout quant ses effets indsirables

15.7.3 Les antipsychotiques-neuroleptiques conventionnels


Les neuroleptiques peuvent appartenir diffrentes classes chimiques (il y a peu dintrt connatre ces classes - elles sont dsignes dans le Vidal en cas de besoin - sauf prvoir certains effets indsirables).

classe exemple

phnothiazines chlorpromazine

butyrophnones haloperidol

thioxanthnes flupenthixol

benzamides amisulpride

Comme cest souvent le cas, les NL ont simultanment plusieurs effets sur des neuromdiateurs diffrents. Lun dentre eux, le blocage des rcepteurs dopaminergiques, semble responsable de leffet thrapeutique.

15.7.3.1 Effets pharmacologiques


1. En rapport avec le blocage dopaminergique Quelle que soit leur structure, les antipsychotiques-neuroleptiques sont tous des bloqueurs dopaminergiques post-synaptiques (D2) avec pour consquences : a. b. au niveau mso-limbique, le contrle des symptmes positifs, ou effet anti-productif au niveau nigro-stri, des syndromes extra-pyramidaux : akinsie, tremblement dyskinsie soit dyskinsies prcoces ds la 1e prise souvent, de type chorques, soit dyskinsies tardives

Les dyskinsies tardives surviennent aprs des traitements prolongs dose forte (mais parfois dose faible, aprs un an de traitement). Elles seraient lies laugmentation du nombre de rcepteurs dopaminergiques nigrostris (up-regulation) du fait du blocage dopaminergique post-synaptique chronique. Cependant, elles voluent rapidement pour leur propre compte, ne disparaissant plus mme si on augmente ou diminue les doses. soit grandes crises dystoniques du tronc, soit des akathisies, syndrome des jambes sans repos, jour et nuit. c. d. au niveau meso-cortical, la production de symptmes ngatifs de la schizophrnie, troubles cognitifs au niveau hypothalamo-hypophysaire, une augmentation de la prolactine, des galactorrhes, voire des gyncomasties.

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e. 2.

au niveau du centre du vomissement (CTZ hors barrire hmato-encphalique) : effet antimtique

Autres effets pharmacologiques Ces effets ne sont pas toujours prsents blocage des rcepteurs H1 lhistamine : effet antihistaminique pouvant expliquer une sdation et une prise de poids, blocage des rcepteurs alpha 1 adrnergique, lorigine en priphrie dune hypotension artrielle majore lorthostatisme, blocage des rcepteurs cholinergiques muscariniques M1, avec tous les effets priphriques de type atropine (bouche sche, constipation, mydriase, tachycardie) et les effets centraux (troubles de la mmoire, confusion). blocage des rcepteurs 5HT (prise de poids, stimulation apptit)

15.7.3.2 Pharmacocintique
Absorption intestinale variable, en rgle substances bien rsorbes par voie orale. Mtabolisme : 1er passage hpatique important avec nombreux mtabolites. Passent la barrire hmato-encphalique, et pour la plupart les concentrations dans le SNC sont faibles Demi-vie assez longue (de lordre de 12-30 heures). Neuroleptiques retard : Intrt : matriser lobservance (une injection ou prise orale toutes les semaines ou 15 jours) Inconvnient : impossibilit de moduler la dose ou de contrler labsorption en cas deffet indsirable grave.

15.7.3.3 Effets indsirables


Neurologiques : syndrome extrapyramidal, dyskinsies, torticolis spasmodique, dyskinsies tardives, confusion. Endocriniens : impuissance, amenorrhe, gaklactorrhe (hyperprolactinmie). Anticholinergiques : pour certains, avec les contre-indications qui y sont lies. Hypotension avec risque de chutes (blocage alpha 1 adrnergique). Allergie. Agranulocytose, frquente sous clozapine, rare sous phnothiazines.

Effets alpha bloqueur et ses risques dhypotension orthostatique et donc de chute. Risque allergique Le syndrome malin : (en rapport avec une dysrgulation de la temprature interne) 268/349

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est un tableau clinique associant : une augmentation de la temprature corporelle (la temprature monte de jour en jour) un syndrome extrapyramidal avec de grandes contractures des signes de lyse musculaire, avec lvation des CPK, myoglobinurie et sa consquence linsuffisance rnale des troubles neurovgtatifs, sueurs, dysrgulation de la pression artrielle lextrme, le dcs. Au dcours de ce syndrome malin, la question de la reprise du traitement se pose : changer de produit ? de classe ? de dose ? attendre ? On sait que la rcidive nest pas systmatique.

15.7.3.4 Indications
Etats psychotiques productifs ou dficitaires Sdation en urgence (neuroleptiques demi-vie brve) faible dose, certains sont utiliss comme anxiolytiques. antimtiques car bloquent la CTZ ; voir cours sur les antimtiques (ex : le mtoclopramide ou Primpran : moins utiliss quavant) en anesthsiologie.

Forte variabilit intra et interindividuelle : les posologies sajustent rgulirement selon les effets recherchs et gnants observs.

ANTIPSYCHOTIQUES-NEUROLEPTIQUES Effets indsirables moteurs (blocage dopaminergique) DEUX TYPES DEFFETS aigu rversible type de dystonie, syndrome parkinsonien, tardif irrversible dyskinsie tardive AIGU mouvements involontaires, tremblement, rigidit, en rapport probable avec blocage des rcepteurs de la voie nigro-strie TARDIF dyskinsies tardives de la face et des membres aprs des mois ou annes de traitement (hypersensibilit des rcepteurs striataux ?) Ces effets indsirables seraient moins importants et moins frquents avec les neuroleptiques atypiques (clozapine, olanzapine, rispridone) Pas dassociation systmatique danticholinergiques pour prvenir un syndrome extrapyramidal, de crainte daccrotre le risque de dyskinsies tardives parfois irrversibles. 269/349

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ANTIPSYCHOTIQUES-NEUROLEPTIQUES Autres effets indsirables Blocage des rcepteurs dopaminergiques hyperprolactinmie, amenorrhe, galactorrhe Blocage autres rcepteurs bouche sche, vision trouble, constipation, rtention urine, confusion (Ach-), hypotension, sdation (alpha-), prise de poids (5-HT). Leucopnie, agranulocytose (phnothiazines, surtout clozapine : prescription encadre dune surveillance hmatologique les 3 premiers mois). Syndrome malin fivre, hypertonie, tat de choc (ranimation)

15.7.4 Les antipsychotiques-neuroleptiques atypiques


Ce qui nest pas rsolu avec les antipsychotiques conventionnels, cest lexistence de rsistances, cest dire dinefficacit chez certains sujets la prsence de syndromes extrapyramidaux le traitement des signes ngatifs, qui reste difficile.

Dans les noyaux nigro-stris ou le blocage dopaminergique induit des syndromes extrapyramidaux, il existe en prsynaptique des rcepteurs dopaminergiques, mais aussi des rcepteurs srotoninergiques, de type 5HT2, dont la stimulation freine le fonctionnement dopaminergique. Ainsi, des molcules ayant un effet antagoniste 5HT2 vont-elles induire moins (voire pas) deffets extrapyramidaux. Les antipsychotiques atypiques ont donc pour proprits : un effet antidopaminergique D2 mesolimbique, recherch un effet anti-D2 nigrostri (gnant), tempr par un blocage 5 HT2A un effet anti-D2 hypothalamohypophysaire tempr par le blocage 5HT2A un effet anti-D2 meso-cortical possiblement responsable pour une part des symptmes ngatifs tempr par le blocage 5HT2A

Ainsi, ces antipsychotiques peuvent avoir un effet anti dficitaire, anti productif, avec peu deffet extrapyramidal. Spcialits : la clozapine (Leponex) a une particularit gnante : elle induit des agranulocytoses, frquentes. Usage hospitalier. la rispridone (Risperdal) lolanzapine (Zyprexa)

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15.8 Anxiolytiques
Sur le plan clinique on distingue : lanxit gnralise, les troubles obsessifs - compulsifs, les troubles phobiques (la phobie sociale), les troubles paniques, syndromes post-traumatiques.

15.8.1 Gnralits
Bases biologiques participant la survenue dpisodes anxieux : le systme GABA, systme inhibiteur le systme noradrnergique le systme srotoninergique Le GABA ; le rcepteur du GABA un super rcepteur o se fixent, sur diffrents sites : le GABA, les benzodiazpines, les barbituriques, lalcool ; le GABA ouvre le canal chlore, le chlore peut alors rentrer dans la cellule, ce qui inhibe lactivit cellulaire.

En labsence de GABA, la fixation des benzodiazpines sur le rcepteur au GABA na pas deffet. Les benzodiazpines augmentent laffinit du GABA pour le rcepteur, leur rle est donc daugmenter linhibition Gabaergique. Les autres mdiateurs impliqus : srotonine, noradrnaline. La srotonine serait implique dans le contrle du passage lacte. Les troubles obsessifs compulsifs (TOC) comportent un parasitage du schma daction par labsence de passage lacte.

15.8.2 Les mdicaments


15.8.2.1 Les benzodiazpines
La classe anxiolytique de rfrence. Toutes, la dose adquate, ont les mmes effets pharmacodynamiques : anxiolytique sdative hypnotique amnsiante (amnsie antrograde) anticonvulsivante (font disparatre les convulsions induites chez lanimal) myorelaxante

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tolrance, dpendance.

Les benzodiazpines sont indiques comme anxiolytiques et/ou hypnotiques. Celles qui ont pour indication lanxit ne devraient pas, sauf exception, tre prescrites plus de 12 semaines, inclus le temps ncessaire la diminution progressive des doses.

Effets indsirables
la sdation addition de leffet de lalcool ractions paradoxales, surtout chez lenfant et la personne ge (excitation, aggravation de lagitation anxieuse) tolrance et dpendance physique et psychique (syndrome de sevrage) amnsie, mais il existe une tolrance cet effet avec le temps (ainsi que pour leffet antipileptique ; discut pour leffet anxiolytique).

Contre-indications Absolue : insuffisance respiratoire Relatives : la myasthnie (selon le stade de la maladie, la sdation et/ou la myorelaxation peuvent induire essentiellement une dcompensation respiratoire...) la grossesse (ncessit dvaluer le bnfice/risque).

Pharmacocintique
Absorption complte par VO, variable et irrgulire aprs IM. Certaines ont un mtabolite actif (avec une demi-vie soixante heures) Les demi-vies peuvent tre de trs courtes (8h) longues (>100h)

15.8.2.2 Les antidpresseurs


Sont efficaces : la fluoxtine (Prozac) et la paroxtine (Droxat), doses bien suprieures celles utilises dans la dpression. la clomipramine (Anafranil), par son effet sur les rcepteurs srotoninergiques 5HT2 post synaptiques, galement utilis dans les troubles phobiques. la fluvoxamine (Floxyfral). Autre : la buspirone (Buspar) Utile dans certaines pathologies anxieuses avec un hyperfonctionnement serotoninergique. 5HT1, agoniste partiel : entrane une up-rgulation des rcepteurs srotoninergiques. Leffet sur lanxit est retard, le temps que ces ajustements se fassent ; diffrent des benzodiazpines, dont leffet (inhibiteur via louverture du canal chlore) est immdiat.

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15.9 Normothymiques - Lithium


Thymorgulateur Action curative dans les accs maniaques observs dans la psychose maniaco-dpressive Prvention des rechutes dans psychose maniaco-dpressive

15.9.1 Effets pharmacologiques et mcanisme daction


Le lithium est un cation, qui peut mimer les effets du sodium sur les tissus excitables (canaux sodiques voltages dpendants), saccumule dans la cellule (nest pas limin par Na+/K+-ATPase), entranant une perte relative en K intra-cellulaire dou dpolarisation cellulaire. Effets sur monoamines : augmentation du turn-over crbral de NA et 5HT Action sur deux second messagers : action sur phosphatidyl inositol (blocage hydrolyse du inositol phosphate en inositol libre) do accumulation de inositol phosphate en intra-cellulaire diminution hormone productrice de AMPc (ADH au niveau rnal, TSH pour la thyrode)

15.9.2 Pharmacocintique et surdosage


Bonne absorption per os Elimination rnale : la clearance rnale est la mme que la clearance proximale du sodium. Do comptition avec limination du sodium : Des variations dans llimination du sodium (ex : rgime dsod, diurtiques entranent une augmentation de la rabsorption tubulaire proximale du lithium), modifient la lithimie ; = interactions nombreuses. La demi-vie plasmatique est de 12 heures, le steady state (plateau dquilibre) est atteint en 2 semaines environ. Ltude des concentrations intra-rythrocytaires (reflet du lithium intra-cellulaire) mettent en vidence une excrtion plus lente (1 2 semaines). Existence dune relation concentration effets : les concentrations thrapeutiques sont comprises entre 0.6 et 1 mmol/l. les effets toxiques sont observs pour des concentrations suprieures 1.6 mmol/l.

15.9.3 Effets secondaires


Prcoces (disparaissent en cours de traitement, peuvent rapparatre en cas dinteraction qui augmente le lithimie) :

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nauses, vomissements, diarrhes (obligent larrt du traitement) sdation tremblement des extrmits hypotonie

Tardifs : tremblement prise de poids polyurie (inhibition ADH) goitre, hypothyrodie

15.9.4 Autres thymorgulateurs


Carbamazpine, valproate de sodium (voir section Anti-pileptiques page 240)

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Chapitre 16 Endocrinologie - Mtabolisme


16.1 Mdicaments utiliss en endocrinologiemtablisme
16.1.1 Obsit
Quelques mots seulement parce quactuellement, le traitement mdicamenteux de lobsit est secondaire par rapport aux autres interventions thrapeutiques. Lobsit est un problme majeur de sant publique. Lobsit se dfinit par un IMC (Indice de Masse Corporelle, poids en kg divis par le carr de la taille) suprieure 30 kg/m2. La surcharge pondrale se dfinit par un IMC entre 26 et 29.9 kg/m2. Si on avait un mdicament efficace et peu toxique, il serait indiqu pour les IMC levs ( partir de 26 kg/m2), un mdicament effet indsirable rare mais grave aura une indication limite aux obsits trs svres (ICM>30 kg/m2). Les causes de lobsit sont inconnues, des facteurs gntiques, environnementaux, socioculturels et familiaux sont voqus. Les traitements mdicamenteux Les anorexignes : longtemps utiliss tort et travers, pour perdre un kilo de trop avant les vacances chaque anne par exemple, ils ne sont plus sur le march car on a ralis (aprs une trs longue utilisation) quils induisaient (rarement, certes) des hypertensions pulmonaires, quil fallait greffer (cur poumon) ensuite... et des valvulopathies. Ils ne sont plus commercialiss. Linhibiteur de la lipase intestinale : orlistat (Xenical). Le recul est insuffisant pour cette classe, la fois en terme defficacit et en terme deffets indsirables. Des tudes contrles comparant le produit au placebo sur des milliers de sujets ont montr sur 2 ans un gain (baisse de poids) de 10 % environ par rapport au placebo. Les effets indsirables sont lis la non-rsorption des graisses : steatorrhe, flatulences, selles molles. Il est indiqu partir de IMC >28 kg/m2.

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16.1.2 Les mdicaments du diabte


16.1.2.1 Introduction
Le diabte est une maladie frquente. On estime quen France il y a 1/2 million de diabtiques insulinodpendants et 1,5 millions de diabtiques non-insulinodpendants. Lquilibre glycmique se fait entre :

Les facteurs qui augmentent la glycmie la prise de nourriture lhormone de croissance les catcholamines le glucagon les corticostrodes

et

les facteurs qui diminuent la glycmie linsuline leffort physique

Il existe deux types de diabte : le diabte insulinodpendant (DID, type 1), et le diabte non insulinodpendant (DNID, type 2), qui peut devenir insulinodpendant/requrant par la suite.

16.1.2.2 Le diabte insulinodpendant


Il a fallu attendre la dmonstration du manque de scrtion dinsuline par Banting et Best (1922) pour que les diabtiques puissent avoir un traitement substitutif. Chez un sujet normal, la rgulation de la scrtion dinsuline est parfaite tout instant. La scrtion se fait par pulses, essentiellement lors de la stimulation par un repas. Cest une rgulation fine et rapide : la libration dinsuline suit strictement les variations glycmiques. La demi-vie dlimination de linsuline endogne est courte, 4-5 min. Chez un sujet sain, il ny a ni hypo- ni hyperglycmie. Si la scrtion dinsuline est absente (DID) et quon substitue linsuline endogne par des injections dinsuline exogne, on en est trs loin de la rgulation normale. Dans ce cas-l, ladaptation de la dose dinsuline remplace la rgulation et se fait en mesurant la glycmie et en ajustant plus ou moins bien la dose de linsuline en fonction des besoins (repas, effort physique, jour/nuit). En outre, la scrtion physiologique permet au foie une captation importante au premier passage (le pancras est reli au systme porte) qui ne se fera pas pour linsuline injecte (iv, sc, im). 1. Les effets de linsuline Elle augmente la captation du glucose par le muscle, le foie, le cerveau, le tissu adipeux. Elle augmente la glycognse Elle diminue la glycogenolyse. Elle diminue la lipolyse et augmente la proteinosynthse (inhibe la noglucognse partir des acides amins).

La consquence de ces diffrents effets : la baisse de la glycmie.

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En outre, elle 2. augmente la captation cellulaire du potassium do risque dhypokalimie lors du traitement par insuline iv du coma acido-ctosique, possde une action anti-ctogne en diminuant la lipolyse et en augmentant la lipognse do le risque de prise de poids si la dose de linsuline dpasse les besoins.

Quelle(s) insuline(s) pour couvrir les 24 heures de la journe ? Toutes les insulines actuelles sont des insulines humaines fabriques par gnie gntique. On avait avant des insulines de porc ou de buf, diffrant de linsuline humaine par quelques acides amins et qui donnaient plus frquemment des allergies linsuline. a. Insulines daction rapide et brve Dbut deffet hypoglycmiant par voie s.c. : 15 30 min, pic : entre 1,5 et 4 h, fin : 6 h. Pour couvrir les 24 h, il est donc ncessaire de donner 4 injections/j. Les insulines rapides antagonisent le pic glycmique d au repas. Puisquil y a un temps de latence, due la phase dabsorption du tissu souscutan, linjection doit se faire avant les repas. Insulines intermdiaires Action moins rapide : dbut deffet : 30 45 min, pic : entre 3 et 9 h, dure totale de leffet : 10 20 h. Insulines daction prolonge Dbut deffet : 1 2 h, pic : entre 6 et 9 h, fin : 24 h

b.

c.

Les insulines daction intermdiaire et prolonge assurent une scrtion de base mais ne corrigent pas correctement les pics glycmiques. La rponse glycmique une injection dinsuline est trs variable. Cette variabilit est essentiellement due labsence de la rgulation prcise (rtro-contrle) qui existe chez le sujet non diabtique. On souhaite obtenir une glycmie presque normale et, si possible, tout le temps. En fait, lobjectif nest pas simplement couvrir toute la journe mais aussi viter les excursions glycmiques. Labsence de rtro-contrle fait que, pour baisser une hyperglycmie donne chez un mme malade des moments diffrents, il faut souvent donner des doses diffrentes dinsuline. Cela vient de la variabilit de leffet de linsuline. La variabilit de leffet de linsuline, mme chez le mme sujet, est due plusieurs facteurs : Au niveau de labsorption site de linjection : labsorption est diffrente dune rgion lautre (cuisse versus paroi abdominale, rgion deltoide - vascularisation diffrente) labsorption du site dinjection varie en fonction du flux sanguin local (bain chaud - vasodilatation ; effort physique - vasoconstriction suivie de vasodilatation aprs effort risque dhypoglycmie) profondeur de linjection (tissu adipeux versus muscle, tissu sous-cutan) *longueur daiguilles, angle de linjection

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Au niveau de la contre-rgulation 3. distance par rapport au repas hormones contre-rgulatrices : hormone de croissance, catcholamines, cortisol, les premires annes du DID : glucagon - sa scrtion disparat avec le temps. exercice physique - facteur unique, part linsuline mais en prsence de linsuline, capable de baisser la glycmie

Les objectifs du traitement du DID 1. 2. Eviter les comas acido-ctosiques, dont on mourrait jadis. Prvenir les complications : microangiopathies (rtine, reins) et macroangiopathies (AVC, coronaropathie, infarctus du myocarde...)

Depuis 1993, il est dmontr quon prvient les complications microangiopathiques par un traitement intensif assurant une glycmie presque normale. Cela ncessite un minimum de 3 injections/jour dinsuline. LE PRIX A PAYER : Plus on veut normaliser la glycmie avec de linsuline, plus on prend de risque dhypoglycmie, car la marge thrapeutique est troite. Le mme effet pharmacologique tant lorigine de leffet recherch et (selon la dose, les conditions et le moment) son ventuel dpassement se traduit par une hypoglycmie. Le dilemme majeur : viter les complications en optimisant la glycmie, stratgie, qui, son tour, favorise lapparition des hypoglycmies. Une hypoglycmie prolonge peut laisser des squelles neurologiques (personnes gs vivant seules...). Mme avec les moyens les plus modernes, on ne sait pas garder constant tout instant le rapport insuline/glycmie aussi bien quun organisme non diabtique. Lauto-contrle glycmique et une bonne ducation thrapeutique du malade sont la base du contrle dun diabte type 1.

16.1.2.3 Le diabte non-insulinodpendant


Deux sous-types : phase initiale dhyperinsulinmie, (puis lhypo-insulinmie), ou une hypo-insulinmie demble

Lhyperinsulinmie tmoignerait dune rsistance linsuline dont la scrtion augmenterait pour maintenir lentre du glucose dans les tissus. La surcharge pondrale va de pair avec linsulinorsistance risque dpuisement de lhyperinsulinmie compensatoire intolrance au glucose hyperglycmie jeun. Lobjectif du traitement : Normaliser lquilibre glycmique pour prvenir lapparition des complications. LUKPDS - grande tude en Grande-Bretagne - a dmontr que la normalisation de la glycmie par nimporte quel moyen - prvient lapparition des complications du diabte type 2.

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Les mdicaments du diabte type 2 a. Les sulfamides hypoglycmiants Ils augmentent la scrtion dinsuline et font donc baisser la glycmie. Leur utilisation long terme prvient les complications si lquilibre glycmique est satisfaisant. La consquence de la stimulation de linsulino-scrtion : augmentation de lapptit, prise de poids, risque dhypoglycmie. Question laquelle nous navons pas de rponse actuellement : Est-ce que a ne risque pas de rendre les diabtiques type 2 insulino-ncessitants plus tt ? Mcanismes daction Pancras : 1. 2. Augmentation de la sensibilit des cellules bta au glucose Augmentation de la libration de linsuline Les sulfamides hypoglycmiants (SH) ne stimulent pas la synthse de linsuline, ils stimulent la libration.

Effet extra-pancratique (secondaire) : Augmentation de la sensibilit linsuline dans les tissus priphriques (muscle, foie) A noter : lhyperglycmie diminue leffet des SH diminue leffet de linsuline

Caractristiques pharmacologiques. Pharmacocintique Liaison protique ++++ interactions mdicamenteuses : comptition pour la liaison Mtabolisme hpatique +++ mtabolites plus ou moins actifs Dure daction : 8 - 12 h 2 - 3 prises/jour Demi-vie variable dun SH lautre par exemple : glibenclamide (Daonil) 4 - 11 h : en gnral 2 prises/jour gliclazide (Diamicron) 12 h 2 prises/jour glipizide (Glibense) 3 - 7 h 2 - 3 prises/jour Pic plasmatique 1 4 h aprs la prise prendre tous les SH rcents 20 - 30 min avant les repas Les SH demi-vie trs longue risque lev dhypoglycmie et dhypoglycmie prolonge. Risque augment en particulier chez les personnes gs. Contre-indications Diabte insulinodpendant Allergie aux sulfamides Insuffisance rnale, hpatique svre (risque dhypoglycmie majeure) Grossesse - passer linsuline

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Les interactions pharmacocintiques des SH sont nombreuses ; elles sont lorigine dhypoglycmies en particulier linteraction AINS et SH. Avant prescription toujours vrifier les interactions dans le Vidal. b. La metformine Cest un mdicament commercialis depuis les annes 60 en France (seul reprsentant actuel de la classe des biguanides). La vedette actuelle du traitement du diabte type 2. Elle na pas deffet sur la scrtion dinsuline. Elle diminue la rsistance linsuline = augmente la sensibilit linsuline, et ninduit pas dhypoglycmies. En outre, elle diminue la production hpatique du glucose et diminue labsorption du glucose. Elle inhibe la prise de poids. Inconvnient : Il existe un effet indsirable (trs rare) de la metformine, sur terrain favorisant (insuffisance rnale, hpatique, cardiaque - et dans tous les cas o il y a risque dhypoxmie), cest lacidose lactique, parfois mortelle. Llimination de la metformine est presque exclusivement rnale. Prcaution : en cas dinsuffisance rnale, ou sil y a risque dinsuffisance rnale (intervention chirurgicale, examen avec produits de contraste), il faut arrter provisoirement le traitement par metformine. Inhibiteurs des alpha-glucosidases (acarbose) Cest un traitement secondaire. Diminue la rsorption digestive du glucose en empchant le mtabolisme intestinal des oligo/ polysaccharides. Consquence : troubles digestifs (flatulence, diarrhe). Insulinoscrteur non sulfamid Rpaglinide Antidiabtique oral trs rcent, par consquent, le recul est insuffisant pour juger de lefficacit et les risques dutilisation. Le mcanisme daction est similaire celui des SH : stimulation de la scrtion de linsuline. Avantage : la stimulation est de courte dure, la rponse insulinotrope est obtenu en 30 minutes, le temps dantagoniser la monte glycmique lors des repas. Labsorption est trs rapide, les concentrations maximales sont obtenues en moins dune heure, la demi-vie dlimination est de 1 heure. Le rpaglinide doit donc tre pris avant les repas. La dose doit tre titre individuellement en partant de la dose la plus faible. Le risque dhypoglycmie est major par le contenu faible de glucide des repas et par labsence des repas. Le rpaglinide est essentiellement mtabolis par le foie, les doses doivent tre rduites en cas dinsuffisance hpatique. Bien que llimination de la substance mre et de ses mtabolites est surtout biliaire, les concentrations plasmatiques du mdicament sont plus leves en cas dinsuffisance rnale.

c.

d.

On peut combiner les insulinoscrtagogues oraux avec la metformine et la metformine avec de linsuline.

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Sulfamides hypoglycmiant Mcanisme daction Pancreas : * augmentation de la sensibilit des cellules au glucose * augmentation de la libration (pas la synthse) dinsuline (par fermeture des canaux K) Extra-pancratiques : augmentation de la sensibilit linsuline (muscle) * demi-vie diffrentes 2 ou 3 prises/j adaptation : mode de vie, prise de nourriture, ge * mtabolites actifs * pic plasmatique * liaison protique * DID * Allergie aux sulfamides * IR, IH svre * Grossesse * AINS - risque dhypoglycmie par dplacement de liaison protique * inhibiteur du mtabolisme hpatique (miconazol) [antifongique]) * alcool * hypoglycmie * hmatologiques * allergie

Metformine * inhibe labsorption intestinale de glucose * augmente la sensibilit linsuline (muscle, foie) * diminue la production hpatique du glucose antihyperglycmiant

Acarbose * inhibition comptitive des alpha-glucosidases (enzymes intestinales qui dcoupent les di-, oligo-, polysaccharides)

PK

Elimination rnale CI : IR mme modre, produits de contrastes

absroption presque nulle (biodisponibilit < 1 %)

CI

* Etats hypoxmiques acidose lactique * IR mme mineure * IH * alcool : risque major dacidose lactique * produits de contraste

* troubles de la digestion, absorption, maladies inflammatoires chroniques * ulcres intestinaux, hernies * atcd syndr. occlusif ?

Interactions mdicamenteuses

Effets indsirables

* gastrointestinaux, * acidose lactique

* flatulence, mtorisme, diarrhe * lvation des transaminases

16.1.3 Les mdicaments de la thyrode


16.1.3.1 Traitements substitutifs de lhypothyrodie
Lhypothyrodie correspond une diminution de la scrtion dhormone thyrodienne, pour des raisons diverses. Elle ncessite un traitement substitutif : 1. Lvothyroxine (Lvothyrox, L-Thyroxine) La lvothyroxine (L-T4) subit une transformation dans les tissus priphriques : lhormone active cest la T3.

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Demi-vie longue : 7 jours

2.

3.

Leffet, correction des signes cliniques dhypothyrodie, napparat quaprs plusieurs (4 - 6) semaines de traitement. On cherche, en fonction de la rponse individuelle, la bonne dose, en attendant dtre au plateau (stabilit clinique) pour valuer si elle suffit. Attention Sujet g, coronaropathie : en cas de surdosage, risque dapparition dangor, troubles de rythme. Triiodothyronine (Cynomel) Demi-vie courte, leffet apparat rapidement, mais il faut 2 3 prises/jour. Rarement utilise. On peut discuter parfois lintrt dun complment de T4 par de la T3, seule hormone utilise par le cerveau, pour rtablir lagilit intellectuelle si cest une plainte. Suivi du traitement TSH Poids Signes cliniques FC, chez linsuffisant coronaire : angor troubles du rythme Perte de cheveux, scheresse de la peau etc...

Ajuster la dose aux signes cliniques, augmentation de dose signes dhyperthyrodie L-T4 potentialise laction des anti-vitamines K ( leur mtabolisme hpatique) Cholestyramine (hypocholesterolmiant, fixe les acides biliaires en inhibant leur cycle enterohpatique) rduit laction de L-T4 en inhibant son absorption

4.

Interactions mdicamenteuses

16.1.3.2 Les anti-thyrodiens de synthse


1. Carbimazole (No-mercazole) Inhibe : Oxydation et captation des iodures Couplage des iodotyrosines (DIT, MIT T4, T3)

Ninhibe pas la conversion priphrique de T4 en T3 Carbimazole est une prodrogue ; aprs mtabolisme hpatique : methimazole = mtabolite actif Contre-indications Insuffisance hpatique Affections hmatologiques pr-existantes Allaitement traverse le placenta et est excrt dans le lait risque dhypothyrodie de nourisson

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Grossesse La thyrode ftale ne commence fixer liode quaprs la 12ime semaines de grossesse. Il est donc conseill dutiliser les doses de carbimazole les plus faibles possibles en prservant leuthyrodie de la mre par ce que le carbimazole traverse le placenta. Un bilan thyrodien nonatal est indispensable si la mre a t sous carbimazole pendant la grossesse. Goitre, hypothyrodie Leucopnie, agranulocytose, aplasie mdullaire surveillance hebdomadaire de NFS en dbut de traitement attirer lattention si fivre, angine, contacter mdecin traitant NFS Primtre du cou : Goitre TSH tous les 2-3 mois en dbut de traitement Poids Symptmes cliniques objectifs (Fc, exophtalmie) subjectifs

Effets indsirables

Suivi du traitement

Mode demploi Traitement dattaque Dose dentretien En euthyrodie : co-administration de T4 pour freiner TSH : 2. diminue la production danticorps stimulant les rcepteurs TSH diminue la frquence des rechutes

Dure du traitement 1 - 1,5 ans Aprs arrt les rechutes ne sont pas rares

Benzylthiouracile (Basdne) Mme mcanisme daction comme carbimazole mais inhibe aussi la conversion priphrique T4 T3

16.1.4 Les andrognes


Lindication thrapeutique : hypogonadisme. MAIS utilisation trs rpandue : sportifs, culturistes body builder , parce quils augmentent la masse musculaire (masse maigre). Risques :

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diminution de libido polyglobulie et ses consquences (thromboses, AVC) hpatite mdicamenteuse rtention hydrosode

16.2 Mdicaments du systme gastrointestinal


16.2.1 Mdicaments de la maladie ulcreuse gastroinstestinale
16.2.1.1 Dfinition
Ulcration dans le duodnum ou lestomac. Maladie chronique, rcidivante. Prvalence : 6 15 % Pic de lincidence : 40 - 50 ans pour duodnal, 60 ans pour gastrique Les hommes sont plus frquemment touchs que les femmes. Gurison spontane, rechutes 60 % rechutent en 1 an 80 - 90 % rechutent en 2 ans Facteurs prdisposants : tabac, alcool

16.2.1.2 Classification actuelle (selon cause)


a. b. c. ulcres associs la prsence dHelicobacter pylori (facteur causal unique ?) AINS tiologies rares : Syndrome Zollinger-Ellison (gastrinome), mastocytose, hyperparathyrodie etc...

H. pylori - vit dans le mucus de la paroi de lestomac, infection banale, (1 adulte sur 2 - 3 est porteur ; pays en voie de dveloppement : 70 % des enfants). La majorit des personnes H. pylori + ne dveloppe pas dulcre.

16.2.1.3 Objectifs du traitement


1. 2. 3. gurison : se dfinit par pas de rechute sans traitement prvenir les rechutes avec le traitement prvenir les complications (hmorragie, stnoses, transformation maligne (gastrique))

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16.2.1.4 Recommandations (panel dexperts)


lradication dH. pylori diminue les rechutes, facilite la gurison un traitement par antibiotiques est indiqu pour tous les patients contamins par H. pylori (avec fibroscopie positive) association dun agent antiscretoire (inhibiteur de pompe proton, (IPP) ou anti-H2) et dune bi-antibiothrapie gurison dans 80 - 90 % des cas La dure de traitement antibiotique est de 1 semaine actuellement (contre 4 semaines, il y a quelques annes).

Eradication dH. pylori avec des schmas ralisables en France

Combinaison tinidazole+clarythro-mycine + IPP amoxicilline + clarithromycine + IPP metronidazole + amoxicilline + IPP

Dure de traitement (semaines) 1 1 1-2

Eradication (%) 87-91 86-91 77-83

1 antibiotique + IPP : radication < 70 % Puisquil sagit dune antibiothrapie, il faut toujours penser la possibilit de rsistance.

16.2.1.5 Effets indsirables des mdicaments antiinfectieux utiliss pour radiquer lH. pylori
Dans 30 50 % des cas : diarrhe, metronidazole, tinidazole, clarithromycine : nauses, vomissements amoxicilline : ractions allergiques croises avec les bta lactamines, colite pseudomembraneuse got mtallique : metronidazole, clarithromycine Les effets indsirables rduisent lobservance. La rduction de la dure de traitement a largement contribu lamlioration de lobservance.

16.2.1.6 Ulcres induits par les AINS


Facteurs de risque : ge (> 70 ans) prsence dH. pylori antcdents de maladie ulcreuse

Attention : co-administration AINS - anticoagulant risque hmorragique si AINS a induit la formation

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dun ulcre. 1. Interventions 2. arrt de lAINS (si possible) anti-H2 : rponse thrapeutique plus prolonge surtout pour ulcres gastriques IPP 50 % des patients avec ulcre d aux AINS sont H. pylori positifs si positivit H. pylori : traitement antibiotique indiqu omprazole 20 mg misoprostol (voir infra) suprieur au placebo selon un essai contrl, randomis anti-H2 (voir infra) : pas de donnes antiacides (voir infra) : pas de donnes

Prvention des ulcres sous AINS

16.2.1.7 Agents antiscrtoires


1. Antagonistes des rcepteurs H2 (rcepteurs lhistamine type 2) (cimtidine, ranitidine, famotidine, nizatidine) inhibition de la scrtion gastrique induite par : histamine, pentagastrine, cafine, aliments indications : ulcres duodnaux et gastriques (traitement dattaque et dentretien) syndrome Zollinger-Ellison sophagite par reflux

cimtidine : le premier de la classe inhibe le mtabolisme hpatique dautres mdicaments (anticoagulants oraux !) modestement antiandrogne effet indsirable : gynecomastie

Dose dattaque : 1 (unit de dose) Dose dentretien (prvention des rechutes) : 1/2 (unit de dose) prendre le soir : pour inhiber la scrtion dacide gastrique nocturne qui culmine au petit matin Exemple : ranitidine (Azantac) dose dattaque : 300 mg/j, dose dentretien : 150 mg/j Effets indsirables gastrointestinaux, lvations des transaminases, cardiaques : bradycardie sinusale, conduction auriculoventriculaire , hmatologiques Llimination est rnale il faut rduire la dose en cas dinsuffisance rnale en fonction de la clairance car il existe des effets indsirables dose-dpendants (confusion)

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2.

Inhibiteurs de la pompe proton (omprazole, lansoprazole) a. inhibiteurs irrversibles de H+/K+ ATPase ils diminuent la scrtion dacide de 80 % ils sont dtruits en milieu acide : forme galnique : microencapsulation - labsorption est intestinale mtabolisme hpatique - mtabolites inactifs Indications b. Ulcre duodnal/gastrique sophagite par reflux gastro-sophagien En traitement dattaque et traitment dentretien Traitemement prventif des lsions gastro-duodnales induites par les AINS chez des personnes risque

Effets indsirables nauses, douleurs abdominales : ne pas confondre avec les symptmes de la pathologie dorigine cutans hmatologiques confusion mentale/hallucinations/agitation La pharmacocintique des anti H2 et IPP est assez similaire : biodisponibilit 40 - 60 % (relativement bonne) demi-vie 1.5 -3 h (relativement courte) mtabolisme hpatique

3.

Analogues de prostaglandines (misoprostol, Cytotec) a. Les PGE2, PGI2 scrtes par la muqueuse gastrique, inhibent la scrtion acide et stimulent la scrtion de mucus ce qui a un effet protecteur. Indications Traitement des ulcres gastriques ou duodnaux Prvention des ulcres gastriques ou duodnaux Prvention des lsions induites par les AINS

b. c.

Labsorption et llimination tant rapides, il est ncessaire de donner 4 prises par jour. A retenir aussi : Il existe des analogues des prostaglandines quon utilise pour dclencher ou provoquer un accouchement ou un avortement. Les analogues de prostaglandines, en forme de collyre, sont utilises dans le traitement de glaucome chronique angle ouvert : elles diminuent la pression intra-oculaire. Effets indsirables Diarrhes frquentes (1 %) et dose-dpendantes, nauses, gne abdominale Contre-indication Les PG (et donc un analogue synthtique des PG) augmentent la contraction utrine. Les analogues de PG sont donc formellement contre-indiqus, comme antiulcreux, chez la femme enceinte et chez la femme en ge de procrer en labsence de contraception ef287/349

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ficace (risque de grossesse). 4. Antiacides Al(OH)3, Mg(OH)2, CaCO3, sucralfate Neutralisation de HCl scrt par les cellules paritales repas augmente pH gastrique de 1 5 les antiacides restent peu de temps (30-40 min) dans lestomac : plusieurs prises par jours sont ncessaires pour avoir un effet thrapeutique la diminution de lacidit gastrique peut avoir en soi un effet thrapeutique : le traitement efficace de la maladie ulcreuse ncessite 6-8 semaines de traitement par antiacides les antiacides peuvent contenir de laluminium, du magnsium qui agissent sur la motilit gastrique et intestinale. Elle est diminue par laluminium (constipation), augmente par magnsium (diarrhe).

Interactions mdicamenteuses diminution/ralentissement de labsorption de plusieurs mdicaments modification de motilit augmentation de pH (par ex. : cyclines, fer, anti-H2, digoxine, prednisolone, lansoprazole, ktoconazole...) prendre les antiacides 2 h aprs la prise de lautre mdicament llimination des mdicaments acides augmente (salicyls) llimination des mdicaments basique diminue (ephedrine, quinidine, nicotine)

alcalinisation des urines

Sucralfate (Ulcar*) polysaccharide sulfate + aluminium couche adhrente la paroi de lestomac, couvre le cratre de lulcre pendant 6 h, donc minimum 4 prises/jour, protge contre lacidit constipation (Al) nause, scheresse de la bouche dpltion de phosphore Al + P

Effets indsirables

Si insuffisance rnale : risque daccumulation (Al, comme Bismuth) encphalopathie

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Figure 3 SCHEMA de la cellule paritale

16.2.2 Mdicaments de la motricit digestive


Mdicaments de lhypomotilit gastrointestinale Indiqus dans les pathologies et situations cliniques suivantes : reflux sophagien vidange gastrique diminue (diabte...) hypomotilit post-chirurgicale constipation systme nerveux autonome parasympathique rcepteurs muscariniques : acetylcholine propulsion do leffet disgestif observ avec les anticholinestrasiques utiliss dans la M. dAlzheimer antagonistes dopaminergiques (metoclopramide, cisapride, domperidone) augmentent le tonus au niveau du cardia (inhibition du reflux) et en mme temps ils augmentent la contractilit antrograde 289/349

Rgulation de la motricit digestive : effet prokintique

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agonistes des rcepteurs la motiline : macrolides (erythromycine) motiline (hormone gastrointestinale) : stimule la motilit gastro-intestinale directement ou indirectement (via libration dacetylcholine)

Mdicament prokintique metoclopramide : neuroleptique ayant un passage important de la barrire hmato-encphalique (BHE) do effets centraux et hyperprolactinmie

16.2.2.1 Laxatifs
Mcanismes possibles 1. 2. 3. 4. Augmentation du lest Rtention deau : proprits hydrophile ou osmotique Agissant sur les cellules intestinales : inhibition de labsorption deau et NaCl Augmentation de la motilit intestinale temps de transit diminue absorption deau et NaCl diminue

Fibres (polysaccharides, cellulose) rgime riche en fibre : prvention et traitement mdicaments augmentation de bol (lest)

mcanisme daction : les fibres ne sont pas mtabolises et donc pas absorbes, elles retiennent de leau + lectrolytes dans le clon facilitent la multiplication des bactries qui catabolisent certains composants effet osmotique, augmentation de la masse fcale sels de Mg lactulose, sorbitol, mannitol... catabolisme par bactries du colon effet osmotique augmente stimulation de la motilit intestinale + inhibition dabsorption deau et dlectrolytes effet excessif, douleurs abdominales ; mlanose de la muqueuse colique favorisent la pntration deau et lipides dans la masse fcale facilitent la scrtion deau et lectrolytes vers la lumire du colon huile de paraffine - Attention : utilisation long terme diminution de labsorption des vitamines lipophiles

Laxatifs osmotiques

Laxatifs stimulants (anthraquinones)

Agents tensioactifs

Laxatifs lubrifiants

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Parasympathomimtiques Abus et dpendance aux laxatifs Maladie des laxatifs : utilisation exagre de laxatifs dpltion volumique hyperaldosteronisme secondaire perte de protine hypoalbuminmie perte de Ca++ par excrtion excessive intestinale osteoporose

16.2.2.2 Antimetiques
Rgulation du vomissement

Schma du vomissement Deux utilisations majeures : 1. Mal de transport (voir vertiges section 15.5 page 256) 2. antagonistes des rcepteurs H1 scopolamine, un anticholinergique (Scopoderm TTS*, dispositif transdermique)

Antagonisme des nauses et vomissements induits par les chimiothrapies

Mdicament du traitement des nauses et vomissements Efficacit antimtique va en augmentant de Niveau 1 3.

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Niveau 1 Antagonistes des rcepteurs H1 (antiAntimuscariniques histaminiques) Niveau 2 Antagonistes des rcepteurs D2 Corticostrodes phnothiazines dompridone halopridol dexamethasone methylprednisolone

Benzodiazpines

Niveau 3 Antagoniste des rcepteurs D2 et 5HT3 Antagonistes des rcepteurs 5HT3* metoclopramide ondansetron granisetron

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Contraception hormonale

Chapitre 17 Contraception hormonale


La contraception se dfinit comme la prvention de la fcondation ou, de manire plus gnrale, de la grossesse.

17.1 Rappel
Lovulation est un phnomne cyclique qui survient habituellement chaque mois, sous la dpendance de lhypothalamus et de lhypophyse. Dans la premire partie du cycle, 2 gonadotrophines dorigine hypophysaire sont scrtes sous linfluence du LH-RH, la FSH et la LH. Elles induisent au niveau des ovaires la maturation follicullaire et la scrtion des estrognes. Les estrognes agissent sur 2 effecteurs : lendomtre avec une prolifration de la muqueuse apte la nidation et le col avec une glaire transparente et filante propice au cheminement des spermatozodes. Lascension des taux destrognes stimule la libration du LH-RH qui produit un pic de LH suivi dune rupture folliculaire et de lovulation.

17.2 Les 3 niveaux daction des contraceptifs hormonaux


axe hypothalomo-hypophysaire : labaissement des concentrations plasmatiques des gonadotrophines, la suppression du pic des estrognes et du pic de LH aboutissent une inhibition de lovulation cest leffet antigonadotrope endomtre : atrophie de lendomtre qui devient impropre la nidation glaire cervicale : la glaire devient impermable la migration des spermatozodes

En France, entre 20 et 49 ans : 2 femmes sur 3 utilisent une mthode contraceptive, 1 femme sur 2 prend un contraceptif oral, 2 % des femmes actives sexuellement nutilisent pas de contraception (INED 1994).

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17.3 Classification des contraceptifs oraux

Associations estrognes et progestatifs (EP, combines) Estrogne : thinylestradiol (EE), estrogne de synthse dont le dosage varie de 50 mcg 20 mcg. Ce dosage peut tre fixe sur toute le plaquette ou varier de 1 3 paliers ou phases. Les pilules EP doses 50 mcg sont appeles normodoses (0,05 mg) Les pilules EP doses de 15 40 mcg sont appeles minidoses ( 0,04 mg) Si le dosage de lEE est constant dans la plaquette, la pilule est dite monophasique Si le dosage de lEE varie, la pilule est biphasique, voire triphasique, le dosage du progestatif varie galement dans ces 3 types de pilule. Lobjectif est de reproduire les variations des concentrations destrognes et de la progestrone observes au cours dun cycle physiologique. Progestatifs : on les classe en gnrations de I III, ce sont des 19-nor-strodes I = premire gnration, II = deuxime gnration, III = troisime gnration La gnration III est moins andrognique I norethistrone II lvonorgestrel III gestodne, dsogestrel, norgestimate Les pilules estroprogestatifs (EP) bloquent lovulation en inhibant la scrtion des 294/349

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gonatrophines : effet antigonadotrope avec suppression du pic ovulatoire de LH et de FSH, les EP agissent aussi directement sur lendomtre en provoquant une atrophie et sur la glaire en la rendant moins permable lascension des spermatozodes. Progestatifs seuls micro et macrodoss Les progestatifs appartiennent diffrentes classes (19 norstrodes, norpregnanes et 17 OH-progestrone), les dosages et les dures dadministration sont variables : voie orale : administration continue pour les micropilules, administration discontinue du 5me au 25me jour dun cycle artificiel pour les pilules macrodoses (nont pas lAMM pour la contraception) voie injectable intramusculaire, une injection IM toutes les 8 12 semaines voie sous-cutane : implant, dure = 3 ans

Leffet antigonadotrope avec suppression du pic ovulatoire de LH et de (FSH) et blocage de lovulation est obtenu avec les progestatifs macrodoss par voie orale, la voie intramusculaire et sous-cutane. Les progestatifs agissent aussi directement sur lendomtre en provoquant une atrophie et sur la glaire en la rendant moins permable lascension des spermatozodes. Les micropilules agissent principalement un niveau priphrique (endomtre et glaire cervicale) mais peuvent nanmoins bloquer partiellement le pic de LH avec un risque hyperestrognie lorigine de mastodynies, kystes folliculaires ovariens. Critre defficacit des contraceptifs hormonaux lindice de Pearl (IP) est le rapport du nombre de grossesses sur le nombre de mois (cycles) exposs. Il est exprim en % annes-femmes soit le % de grossesses survenues pour 100 femmes suivies pendant 12 mois. Plus lindice de Pearl est proche de zro, plus la mthode contraceptive est efficace Les pilules EP combines ont un IP = 0 0,4 %, les micropilules ont un IP = 1 % (0,9-3 %). A titre indicatif, les spermicides ont un IP de 5-30 %, les prservatifs ont un IP de 0-20 %. Effets des estrognes et des progestatifs sur le mtabolisme glucidique, lipidique, lhmostase et la pression artrielle Mtabolisme glucidique Les estrognes de synthse augmentent la glycmie (mcanismes probables : insulinorsistance, STH...), effet li la dose. Aux doses contenues dans les pilules combines, leffet est inconstant. Les progestatifs de premire et deuxime gnrations augmentent la glycmie, effet inconstant pour les P de troisime gnration. La dose joue un rle puisque les progestatifs microdoss en continu ne modifient pas le glycmie. Les rsultats des tudes pidmiolgiques ne montrent pas daugmentation du risque de diabte sous pilule estroprogestative. Mtabolisme lipidique Les E de synthse les triglycrides et le HDLch, le LDLch et de la Lp (a) (rle de la dose). Mcanisme probable : effet hpatique direct. Les P de premire et deuxime gnrations ont des effets inverses en miroir de type androgne ( VLDL et HDLch) 295/349

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Les P de troisime gnration non androgniques ont peu ou pas deffets. Facteurs de la coagulation Les E de synthse la synthse du fibrinogne, des facteurs VII, IX, X, et la synthse de lantithrombine III et de la protine S inhibiteurs de la coagulation, effets thrombognes . Les P ont peu ou pas deffets. Pression artrielle Les E de synthse et les progestatifs de premire et deuxime gnrations la synthse de langiotensine et la pression artrielle (lvation discrte 10 mm Hg et rversible larrt). Les P microdoss en continu ne modifient pas la pression artrielle. Autres effets acn (effet andrognique des P) De ces diffrentes proprits vont dcouler des effets indsirables, des prcautions demploi voire des contre indications ainsi que des modalits de surveillance de la contraception. Effets indsirables des contraceptifs estroprogestatifs (EP) Les risques lis loubli, aux interactions mdicamenteuses (mdicaments inducteurs enzymatiques) sont la diminution de lefficacit (grossesse non programme) et les mtrorragies. Accidents thromboemboliques veineux (thrombophlbites superficielles et profondes) de 2 3 du risque (en tenant compte du fait que le risque absolu est bas chez les femmes sans facteurs de risque thromboembolique [TE]). En raison de ce risque, il est conseill darrter la contraception hormonale un mois avant une intervention chirurgicale et les facteurs de risque thromboembolique doivent tre valus avant la prescription. Des tudes pidmiologiques ont mis en vidence une du risque thromboembolique veineux ( 1,5 2) pour les associations EP contenant un progestatif de 3me gnration par rapport aux associations EP contenant des progestatifs de 2me gnration. Accidents vasculaires crbraux ( 1 3) accidents vasculaires crbraux ischmiques peu ou pas d des accidents vasculaires crbraux hmorragiques Des tudes pidmiologiques rtrospectives nont pas mis en vidence de diffrence pour les diffrentes gnrations de progestatifs dosage quivalent destrogne pour le risque daccident vasculaire crbral ischmique. Prendre en compte le rle du tabagisme, du poids, de lHTA associs. Accidents coronaires Les tudes indiquent une probable des infarctus du myocarde mortels et non mortels, la prise en compte des facteurs de risque associs tels que lobsit, le tabac prend toute son importance. Les pilules EP minidoses et celles contenant les P de 3me gnration induiraient un risque comparable (peut-tre plus bas). Risque cancrigne (cellulaire) : est-ce que le risque de survenue des cancers gyncologiques est augment par la contraception hormonale ? 296/349 Cancer du col et dysplasies cervicales, le risque de dysplasies est augment (lge

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dapparition est avanc ?). La surveillance par FCV permet un dpistage et le traitement de lsions prcancreuses. La contraception orale joue un rle de cofacteur en particulier chez les femmes ayant une infection cervicale papillomavirus humain. Cancer de lendomtre : pas d du risque (protection ?) Cancer de lovaire : les tudes anciennes sont en faveur dune du risque mais des travaux rcents suggrent peut-tre une du risque Cancer du sein : 1986 pas d du risque (cas-contrle) 1996 1,07 1,24 (mta analyse de 54 tudes pidmiologiques) 2002 pas d du risque (cas-contrle)

Autres : spotting, mastodynies, nauses, cphales, prise de poids amnorrhe post-pilule ou = des infections gnitales basses (trichomonas, candida albicans) selon les tudes (50 %) des infections gnitales hautes ou = infections urinaires selon les tudes, risque presque inexistant en pratique ictres chez des femmes prdisposes exceptionnellement tumeurs hpatiques probable du risque de grossesse extra-utrine avec les micropilules

Contre-indications des contraceptifs estroprogestatifs ATCD thrombo-emboliques (artriels et veineux), ATCD vasculaires crbraux ATCD oculaires dorigine vasculaire, Hypertension artrielle, Cardiopathie dcompense ou avec arythmie, Coronaropathies, Hyperlipidmies, Cancers du sein, utrus, col (?), Hpatite cholostatique ou prurit gnralis lors dune grossesse antrieure, Tumeurs hypophysaires Contre- indications/prcautions demploi des contraceptifs progestatifs Hpatite cholostatique ou prurit gnralis lors dune grossesse antrieure Cancers du sein, de lendomtre Antcdents de grossesse extra-utrine, de salpingite Critres de choix dun contraceptif oral (normo/mini, mon/bi/triphasique, EP ou P seul ?) Le choix tient compte de lge, des antcdents personnels (et familiaux), des facteurs de risque cardio-vasculaire1, dune pathologie actuelle, du risque doubli (et de ses consquences), dventuelles prises mdicamenteuses, du remboursement par la SS. Pour les pilules combines : il nexiste pas de consensus sur un premier choix optimal. A lheure actuelle, le choix se porte en premire intention sur les pilules EP minidoses (EE 40 mcg) monophasiques. Les pilules EP contenant un progestatif de 3me gnration peuvent tre prescrites en seconde intention si apparition deffets indsirables et en labsence de facteur de risque de thrombose veineuse. Les pilules EP bi et tri-phasiques peuvent tre prescrites en seconde intention en cas de
1. Facteurs de risque cardio-vasculaire : tabac, HTA, diabte, hyperlipidmie...

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Contraception hormonale

mauvaise tolrance endomtriale (saignements intermenstruels). Les pilules progestatives macrodoses en discontinu et les micropilules en continu sont prescrites quand il existe une ou des contre-indications aux estrognes. Mise en route dune contraception EP/P 1re prescription : 1 cp le premier jour des rgles, 1 cp/j pendant 21-22 jours conscutifs, arrt 7 (6) jours. Relais : plaquette de 21 reprendre aprs 7 jours ; plaquette de 22 reprendre aprs 6 jours ; plaquette de 28 reprendre sans interruption. Oubli si oubli 12 h : prise du comprim en retard et continuer la plaquette en prenant le comprim suivant lheure habituelle ; si oubli 12 h : prise du comprim en retard et poursuivre jusqu la fin de la plaquette en associant une contraception locale y compris pendant la priode des rgles. Surveillance dune contraception par EP clinique (symptmes, poids, PA, seins, TP), biologiques (glycmie jeun et post prandiale, cholestrol total et fractions), cellulaire (FCV). Surveillance dune contraception par P clinique et cellulaire identique, biologique : pas de surveillance sauf cas particuliers. Contraception post-cotale = contraception durgence, dexception 2 possibilits : E+P dans les 72 heures aprs un rapport non protg soit 2 cps de Stdiril 2 fois 12 h dintervalle, soit Ttragynon P seul dans les 72 heures aprs un rapport non protg, Norlevo (750 g 2, h12), non soumis prescription mdicale.

Effets indsirables : nauses, vomissements, chec (hCG), saignements.

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Pharmacologie des anti-viraux

Chapitre 18 Pharmacologie des antiviraux


Se reporter au chapitre 21 page 341 pour les antirtroviraux

18.1 Introduction : mthodes dtude prclinique des antiviraux


In vitro : concentration inhibitrice 50 (CI50) = concentration rduisant de 50 % la production virale en culture de cellules. Permet de dterminer la sensibilit (S/R) dune souche In vivo : effet sur animal de laboratoire Ne prsume pas ncessairement de leffet chez lHomme !

18.2 Virus herps (HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8...)
18.2.1 Acyclovir et valacyclovir
VCV = pro-drug (L-valine ester ACV) Mode daction Analogue nuclosidique (guanosine - hydroxyle) Inhibition comptitive de lADN polymrase Blocage de llongation de la chane dADN viral

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Pharmacologie des anti-viraux

Activation : 3 phosphorylations par thymidine kinases (TK) : 1. TK virale (HSV, VZV et EBV) ; 2 et 3. TK cellulaire Effet spcifique virus Faible toxicit pour les cellules htes Activit antivirale

Virus HSV-1 HSV-2 VZV/EBV CMV/HHV-6

CI50 0,02-0,9 g/ml 0,03-2,2 g/ml 0,8-4,0 g/ml > 20 g/ml

Rsistance Sujets immunodprims, TT prolongs, sous-doss +++ Traitement VZV immunodprim : voie IV HSV : 3 mcanismes (Mutations ponctuelles - insertion ou dltion de base) 1. 2. 3. Production TK virale nulle ou diminue +++ Modification ADN polymrase Diminution de la spcificit de substrat TK/ACV

VZV : Diminution de la spcificit de substrat TK/ACV plus frquent Biodisponibilit orale ACV basse (10 %), mauvaise absorption digestive VCV : biodisponibilit orale ACV 50 % +++ VCV transform trs rapidement et compltement en ACV Demi-vie dlimination plasmatique : 2,5 h Demi-vie dlimination intracellulaire (TP) : 1 h Tmax : 2 h Mtabolisme : 15 % Elimination rnale sous forme inchange : 60-90 %

Pharmacocintique

Effets indsirables Rares Dose leve, voie IV, si IR et hydratation insuffisante : cristallisation intra-tubules rnaux (IR rversible) Concentrations plasmatiques leves : toxicit neurologique (dlire, tremblements, coma) retarde 2 4 j/pic srique

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Pharmacologie des anti-viraux

Grossesse : donnes rassurantes, mais non dfinitivement tablies. Donc prudence. Herps (gnital++) Zona (VZV) CMV

Indications actuelles

18.2.2 Penciclovir et Famciclovir


(FCV = pro-drug du PCV) Mode daction Identique lACV (forme TP, TK virale) sauf inhibition plus faible de lADN polymrase virale (100) stabilit plus grande Activit anti-virale Spectre identique ACV : HSV-1, HSV-2, VZV, EBV Rsistance croise in vitro avec ACV Pharmacocintique Biodisponibilit orale PCV : 5 %, aprs FCV : 65 77 % Demi-vie limination plasmatique : 2 h Demi-vie limination intracellulaire (TP) : 7-20 h +++ Mtabolisme : 10 % Elimination rnale : 90 %

Effets indsirables Bonne tolrance, mais manque de recul+++

18.2.3 Ganciclovir (DHPG) et valgancyclovir


Analogue nuclosidique (guanosine) Structure trs proche de lACV (+ C avec groupe hydroxyl en 3) Mode daction Ralentissement de llongation de la chane dADN viral Actif sous forme triphosphate HSV, VZV, EBV : 1re phosphorylation par TK virale CMV : 1re phosphoryl par UL97 (phospho-transfrase virale) Activit anti-virale Actif sur tous les herps virus 100 plus actif sur le CMV que lACV (IC50 = 3-5,9 mol/l) 301/349

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Pharmacologie des anti-viraux

Toxicit sur cellules de mammifres : 40 240 mol/l (molle) Rsistance CMV : Mutation gne UL97 ou ADN polymrase virale Pharmacocintique Biodisponibilit orale < 10 %, VGCV 10 Demi-vie dlimination plasmatique 2 4 h Demi-vie dlimination intracellulaire > 24 h Elimination rnale > 90 % (dosage IR)-mtabolisme ngligeable

Effets indsirables Plus frquents chez les immunodprims (SIDA) Mylotoxicit+++ dose dpendante, rversible aprs larrt Neutropnie (16 % des cas)-arrt 1 fois /5 Thrombopnies, anmies additif avec AZT Surveillance hmatologique, CI si PNN < 500/mm3 Effets neurologiques (arrt dans 5 % des cas) rves anormaux, ataxie, coma, crises convulsives, psychose, somnolence, tremblements, cphales, paresthsies Effets digestifs nauses ; perturbations bilan hpatique

18.2.4 Foscarnet
Analogue de pyrophosphate Mode daction Inhibition ADN polymrase virale (site de liaison du pyrophosphate) Pas de phosphorylation pralable Activit anti-virale Tous les herpes virus (y compris les HSV/VZV dficients en TK, donc ACV rsistants) HIV, HBV

Utilisation en pratique : CMV Pharmacocintique Biodisponibilit orale : 12-22 % Dcroissance plasmatique : 2 phases 302/349 t1/2 (1) : 3 6 h t1/2 (2) : 88 h perfusion continue

Cmax et Cmin identiques aprs

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Pharmacologie des anti-viraux

2 ou 3 perfusions/24 h

Mais grande variabilit inter-et intra-individuelle ++ (Fixation osseuse avec relargage long) Elimination rnale > 80 % Insuffisance rnale frquente Arrt du traitement chez 3 14 % des SIDA, 28 % des greffs de moelle, parfois hmodialyse Moins frquente/grave si administration en 2 ou 3 perf Ncrose tubulaire aigu ou nphrite tub interstitielle Prvention par hyperhydratation, rversible larrt Toxicit hmatologique Anmie modre (20 50 % des SIDA) Rarement thrombopnie, neutropnie Hypocalcmie frquente (rarement symptomatique) Dosage fraction ionise Ca circulant Ulcrations muqueuses (gnitales chez lhomme, rare femme) Toxicit locale : toilette soigneuse Troubles digestifs

Effets indsirables

18.2.5 Cidofovir
Analogue de la cytidine Inhibition synthse ADN viral par inhibition de lADN polymrase virale Activation par diphosphorylation (enzyme cellulaire) Activit sur CMV, HSV souches rsistantes autres molcules Utilisation IV Pharmacocintique limination rnale 100 %, 1/2 vie dlimination 2.2h en association avec probncide (rduction excrtion tubulaire, prvention toxicit rnale) Effets indsirables Rein (IR, protinurie), neutropnie, fivre, ruption cutane...

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18.3 Virus des hpatites B et C


18.3.1 Ribavirine
Analogue nuclosidique guanosine Activation par triphosphorylation, mcanisme daction inconnu Activit sur HCV (association avec Interfron alpha-2b) Pharmacocintique Biodisponibilit absolue 45-65 % (effet 1er passage hpatique) Elimination lente +++ (1/2 vie 300 heures) Mtabolisme important, excrtion rnale Effets indsirables nombreux organes (+ interfron)

18.3.2 Interfron alpha-2b


Cf cours spcifique

18.3.3 Lamivudine
Analogue cytidine Activation sous forme triphosphoryle Activit sur HIV et HBV Pharmacocintique biodisponibilit 80-85 %, limination rnale, pas de mtabolisme, 1/2 vie 5-7 heures Effets indsirables HBV tat gnral, biologie (CPK, BH)

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18.4 Virus de la grippe


18.4.1 Amantadine (rimantadine)
Activit sur virus influenzae type A (Mcanisme ?) Utilis en prophylaxie, dans les collectivits chez les sujets risque, en complment de la vaccination Utilis dans la maladie de Parkinson (libration dopamine striatum) Effets indsirables : neuro-psy, digestifs...

18.4.2 Zanamivir
Inhibiteur neuraminidase (enzyme de surface du virus) Diminution de la rplication virale Diminution symptmes et dure, contagiosit Poudre inhaler Tolrance : effets locaux, ractions allergiques

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Antibactriens

Chapitre 19 Antibactriens
19.1 Introduction
19.1.1 Un peu de vocabulaire
Il est habituel demployer le mot antibiotiques, pour parler des mdicaments utiliss dans le traitement des infections bactriennes.
Ce faisant, on largit dun cot et on restreint de lautre le sens de antibiotique , qui signifie thymologiquement anti-vie , et qui a t utilis au dpart pour les seules substances produites par des micro organismes. Actuellement, de nombreux antibactriens sont produits par synthse. On sait aussi que les micro organismes produisent non seulement des antibactriens, mais aussi des substances anticancreuses, do lemploi possible de la locution antibiotique antimitotique .

Lobjectif est de gurir le malade infect, sans rechutes ultrieures.

19.1.2 Les diffrentes familles dantibactriens


Les antibiotiques sont diviss en familles (voir tableau) ; le classement nest pas tout fait cohrent, puisque le point commun des divers antibiotiques dune classe peut tre tantt chimique (les bta-lactamines, les sulfamides, les polypeptidiques, les aminosides, les macrolides, les fluoroquinolones), tantt une bactrie sur laquelle ils sont efficaces (les antituberculeux, les antistaphylococciques). Il peut sy rajouter une notion de moment dapparition : ex : cephalosporine de 1e, de 2e, etc. gnration Les familles chimiques contiennent plusieurs molcules, dont les spectres daction sont semblables, mais non identiques, et les effets indsirables assez voisins. Do lintrt de savoir toujours situer un antibiotique dans sa classe (ce qui est facile avec un Vidal), mme si les diffrentes molcules dune classe peuvent parfois tre trs diffrents en terme de devenir dans lorganisme.

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Antibactriens

Tableau 1 Classification des antibactriens Interfrent avec : Cl. chimique date Spectre Exemple quelques D.C.I. Synthse des folates sulf-amides sulfa mthoxazole

Synthse dlments de parois bactriennes

pnicilline G (inj) et V (orale) pnicillines M pnicilline A pni spectre Gram cphalosporines

(les plus anciennes) rsistantes la pnicillinase oracilline cloxacilline ampicilline amoxicilline antipyocyanique de 1re gnration de 2me gnration de 3me gnration ( lhpital) carbenicilline cef alexine cef ixime cef moxalactam

en association un inhibiteur des bta-lactamase Synthse de protines bactriennes(3) macrolides lincosamides

amoxicilline avec acide clavulanique

rythromycine josamycine lincomycine

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Antibactriens

aminoglycosides syn : aminosides

gentamycine amikacine

ttracyclines

doxy cycline

chloramphnicol

Inhibiteurs de la topoisomrase II fluoroquinolones p floxacine o floxacine

Divers

glycopeptides

vancomycine teicoplanine

Antituberculeux classiques

isoniazide thambutol rifampicine pyrazinamide

19.2 Condition dune efficacit


Pour que lantibiotique choisi puisse tre actif sur le /les germe(s) lorigine de linfection, il faut : quil possde un mode daction qui lui permette dagir sur CE germe quil parvienne l o est ce germe, des concentrations suffisamment leves de sa forme active, jusquau site intime daction au niveau du germe, et quil y reste le temps suffisant pour lui permettre soit de le dtruire (bactricidie) soit den arrter la multiplication (bactriostatisme).

Notons que lobjectif habituel de lantibiothrapie est de diminuer suffisamment le nombre de bactries prsentes pour que le systme immunitaire puisse liminer les germes restants. Cependant, si celui-ci est altr, ou si linfection fait courir un risque vital, il devient ncessaire que lantibiotique les dtruise. Il faut aussi, bien entendu, que dans les conditions dadministration qui permettent dobtenir leffet

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anti-bactrien, lantibiotique ninduise pas des effets indsirables inacceptables (toxiques) dautres niveaux.

19.3 Comment un antibiotique peut-il agir sur les bactries


Laction idale dun antibiotique sur les bactries passe par le biais de structures spcifiques celles-ci. Dans cette hypothse, leffet recherch naura pas de contre-partie gnante sur lHomme Selon les principes actifs, le site intime de cette action peut tre une membrane bactrienne, certains ribosomes ce qui conduit linhibition de nombreuses synthses, ou des enzymes. Le mcanisme daction dterminera le spectre daction de cet antibiotique, cest dire les types de germes sur lesquels cet antibiotique est susceptible dagir (voir enseignement de bactriologie).
Un exemple : le radical bta-lactame des bta-lactamines est un analogue strique de la terminaison de prcurseurs du peptidoglycan, et inhibe lassemblage de ce dernier. Le peptidoglycan est un constituant des membranes de nombreuses bactries, ncessaire leur rigidit, mais pas celle de toutes les bactries ; de ce fait, les bta-lactamines peuvent tre actives sur certains germes et pas sur dautres. Comme le peptidoglycan nest pas un constituant des cellules humaines, cette action des bta-lactamines na pas de contrepartie indsirable pour lHomme. Le spectre dun antibiotique volue dans le temps et lespace, cest dire par exemple que les souches dune bactrie rencontres lhpital initialement toutes sensibles des bta-lactamines peuvent devenir rsistantes (voir section 19.5.2) lhpital Paris, mais au mme moment, les souches rencontres en ville ou dans une rgion moins consommatrice dantibiotiques peuvent rester sensibles

19.4 Parvenir au site daction


Pour radiquer une infection, lantibiotique doit parvenir son site daction, cest--dire atteindre les germes situs dans une structure donne dun organe, dans une cellule ou dans des liquides extra / peri-cellulaires, des concentrations adquates, et cela, pendant le temps ncessaire. Ce passage du lieu dadministration jusquau site(s) daction se fait en diffrentes phases.

19.4.1 Labsorption
Elle doit permettre le passage du mdicament du site dadministration vers la circulation gnrale, pour que lantibiotique puisse ensuite parvenir au site de linfection. Certaines classes dantibiotiques ont une bonne absorption digestive (macrolides, ttracyclines, sulfamides). Pour dautres classes, labsorption est nulle (aminosides, polypeptides), et la voie injectable est ncessaire pour obtenir un effet systmique. Enfin, dans certaines classes dantibiotiques (bta-lacta310/349

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mines), certaines molcules sont bien absorbes, ce qui permet ladministration orale alors que dautres devront tre injectes. Pour les antibiotiques administrs par voie orale, il peut exister des interactions gnantes : ainsi, labsorption des ttracyclines est trs diminue par lingestion concomitante de sels daluminium, de fer ou de calcium. Labsorption peut aussi tre modifie (en plus ou en moins) lorsquil existe chez un malade une pathologie du tube digestif.

19.4.2 La distribution
Lantibiotique parvient au site de linfection plus ou moins bien : certains organes sont mieux irrigus que dautres ; le site mme de linfection peut tre mal irrigu (amas fibrino-leucocytaire de vgtations valvulaires cardiaques, abcs entour dune coque). Les germes peuvent tre situs dans le sang ou dans les espaces extracellulaires, ou lintrieur de cellules qui les ont phagocyts. Lorsque le passage de lantibiotique du sang vers un site dinfection se fait par diffusion passive, il se fera dautant mieux que le gradient des concentrations (de la forme libre, seule diffusible) entre le plasma et les tissus sera important. Dans ce but, on peut mme chercher un mode dadministration qui procure des concentrations les plus levs possibles (des pics), avec pour limite la toxicit propre ventuelle de lantibiotique. La pntration dans le systme nerveux, lil et la prostate sont dpendants dun transport actif. Si les bactries se dveloppent lintrieur de cellules, il faudra que les antibiotiques puissent y parvenir, sous une forme active ; un pH intra cellulaire plus ou moins acide ou basique modifie la vitesse de traverse des membranes des molcules, plus ou moins ionises (cf. le chapitre pharmacocintique). Les quinolones, la rifampicine, lisoniazide, lassociation sulfamthoxazole - trimthoprime pntrent particulirement bien. Ladministration dune molcule une dose et un rythme donn peut donc tre efficace sur une infection cause par un germe donn si elle est situe dans un organe, et pas efficace si elle est situe dans un autre. Le tube digestif, les mninges, la prostate, los ou les cavits urinaires par exemple posent des problmes daccs trs diffrents.

19.4.3 Les transformations


Comme tout les mdicaments, les antibiotiques peuvent subir des transformations, en mtabolites, actifs ou non sur les bactries, toxiques ou non (cest dire induisant des effets indsirables).
Un exemple : lisoniazide (INH), lorigine de la pharmacogntique. Cet antituberculeux est acetyl en actyl-isonizide, molcule qui se scinde en monoactylhydrazine et en dautres substances. La vitesse dactylation est en partie dtermine gntiquement, mais une coprescription dinducteur enzymatique (rifampicine) transforme tout le monde en actyleur rapide. A la dose de 5 mg/kg/jour, connatre le statut dun malade vis vis de lactylation nest plus utile. Cependant, on a observ que lhpatotoxicit (1 % lorsque lINH est utilise seule) est plus frquente en cas de coprescription avec la rifampicine, antituberculeux qui est inducteur enzymatique ; ceci laisse penser que cette toxicit est plutt lie un mtabolite qu lINH mme.

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19.4.4 La relation concentration-effet recherch


In vitro, cela parat simple. Vis vis dun germe quon a isol, on peut dterminer pour un antibiotique des concentrations minimales inhibitrices (CMI), qui entranent une bacteriostase dans un dlai dfini, et des concentrations minimales bactricides (CMB), qui entranent une lyse quantitativement dfinie, dans un dlai dfini. Pour radiquer un germe pathogne chez un malade, la bactriostase doit tre complte par laction des leucocytes et du systme immunitaire. On a observ, pour certains antibiotiques, que si on enlve lantibiotique du milieu de culture de certains germes, les bactries ne reprennent leurs divisions cellulaires quaprs quelques heures : cette bactriopause particulire, appele effet post-antibiotique , pourrait tre comprise comme la lente dfixation de lantibiotique de ses sites daction (ribosome, enzymes etc.), lantibiotique tant donc encore prsent sur ces derniers, mme si les concentrations dans le plasma sont minimes. Lintensit et les modalits temporelles de leffet bactricide dpendent du couple antibiotiquegerme : Trs rapide et de plus en plus important, au fur et mesure de laugmentation des concentrations, et on parle alors de concentration-dpendance Plus lent, apparaissant une concentration donne, et partir de l, augmentant avec le temps de contact, mais pas (ou peu) avec une augmentation ultrieure des concentrations : on parle alors de temps-dpendance. In vivo, on a trs longtemps tabl sur lide dune simple concentration-dpendance de leffet, et le mode dadministration a donc vis produire des concentrations aussi leves que la tolrance le permet, sans jamais laisser cette concentration au site daction redescendre en dessous des CMI. La production de concentrations leves mme brves tant ventuellement utilise comme un moyen pour faciliter le transfert de lantibiotique du plasma vers les sites o il a du mal parvenir. On sait maintenant (sur la base de modles in vitro, de modles animaux et enfin dtudes comparatives chez lhomme), que pour certains antibiotiques ( effet temps-dpendant), il est plus important de maintenir des concentrations suffisantes sans interruption, que daugmenter les concentrations en laissant des priodes o elles retombent. Mais pour dautres classes (concentration-dpendantes), il faut des pics levs ; et si sur un germe, un antibiotique a en plus un effet post-antibiotique, on peut se permettre de laisser les concentrations redescendre trs bas, cest dire dcarter les prises ou les administrations. Dans lorganisme, lantibiotique est un outil (parmi dautres) qui permet de lutter contre linfection. Il peut agir, aussi par dautres mcanismes, de faon diminuer la virulence dun germe, ou favoriser laction du systme immunitaire.

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19.4.5 Ce qui peut empcher lantibiotique de parvenir son site daction


Ladministration inadquate ou le traitement mal suivi (trs peu de malades -mme sils sont mdecins- prennent un traitement aux doses prescrites et pendant la dure prvue). Des vomissements ou des diarrhes La prsence de structures qui gnent la pntration jusquaux bactries, Un chute tensionnelle, qui diminue les dbits sanguins tissulaires et donc la distribution aux tissus.

19.4.6 Une inactivation reste possible


avant administration, par un solvant inadapt, ou du fait dune incompatibilit physicochimique de deux mdicaments dans une perfusion ou un catheter. par interaction pharmacocintique ou par antagonisme deffet. localement par les germes viss, qui font sortir ou inactivent le mdicament prsent, ou en deviennent capable (= rsistance).

19.5 Les effets indsirables des antibiotiques


19.5.1 Au plan individuel
Toute la gamme des effets indsirables mdicamenteux peut se voir, pour les antibiotiques. Pour la plupart, ils ont plusieurs effets dose-dpendants quon peut mettre en vidence chez lanimal. Ils peuvent tre soit pharmacologique (les macrolides ont un effet motiline-like , et augmentent le transit ; les aminosides ont un effet curarisant), soit toxiques (par exemple, les aminosides ont une toxicit rnale et cochlaire (organe de Corti), qui conditionnent en partie le mode dadministration. Ainsi, on sait que la toxicit rnale des aminosides est lie leur concentration intracellulaire ; quils pntrent dans les cellules du cortex rnal par transport intracellulaire actif et saturable ; que ce passage est moindre avec un mode dadministration donnant des pics trs levs, suivis de priodes de concentrations basses, quavec une imprgnation permanente ; pour ce qui est de la toxicit cochlo-vestibulaire, il ne semble pas y avoir de diffrence selon les modalits dadministration. Notons que la toxicit cochlaire est cumulative, dans la mesure o les cellules casses ne sont pas remplaces. Certains antibiotiques sont inhibiteurs (ex : macrolides), dautres sont inducteurs enzymatiques (ex : rifampicine) et ils peuvent donc modifier leffet dautres mdicaments prsents dans lorganisme en mme temps queux.

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Des ractions de mcanisme immuno-allergique, non prvisibles par lexprimentation animale, peuvent tre induites ; certaines classes (bta-lactamines, sulfamides) sont plus souvent que dautres lorigine de telles ractions ; le mdicament, ou une partie de celui-ci, joue le rle dhaptne. Si la structure chimique de cet haptne est commune plusieurs molcules, et a t responsable dune premire raction allergique, il peut se produire des allergies dites croises , lors de lintroduction de lune des autres molcules de la mme famille chez le sujet. En terme de prvention, linterrogatoire est essentiel pour viter une rintroduction chez un sujet qui a fait une raction immuno-allergique un principe actif de la classe (mais il faudra parfois traduire ce que le sujet en dit, allergie nayant pas le mme sens pour un mdecin et pour le public), puisquune rintroduction peut induire un effet plus grave que la fois prcdente. Les manifestations possibles dune raction immuno-allergique humorale ou cellulaire mdicamenteuse sont multiples, prcoces ou plus tardives, et vont de la raction anaphylactique une atteinte cytotoxique de nimporte quel organe ou systme. Fivre : les antibiotiques, comme dautres mdicaments, peuvent parfois induire des fivres, dont le mcanisme est souvent immuno-allergique (bta-lactamines +), en gnral rythmes par les prises. Cest trs gnant pour un antibiotique, dont on suit souvent lefficacit sur la temprature ! Certains antibiotiques se prsentent sous forme de sels de sodium, et reprsentent un apport de sel qui doit tre pris en compte chez certains malades. Enfin, il peut exister des effets indsirables, rsultant de lefficacit sur les germes : soit lis la libration de substances varies par les bactries tues, soit une colonisation dun organe par un germe slectionn : cest le cas de la colite pseudomembraneuse due au Clostridium difficile, induite par de nombreux antibiotiques. Les effets indsirables des principaux antibiotiques
Classe Dsquilibre flore Effets toxiques Divers Effets immunoallergiques tous les mdts parfois +++ a dpend Voie dlimination principale

apport sod de certains sels Sulfamides Interactions

Bta-lactamines Gou V M A spectre Gramcphalosporines moxalactam colite pseudomenbraneuse

convulsions chez IR Eruption si MNI ou allopurinol coagulation +++ +++ +++ +++ ++ ++

rein

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Macrolides digestifs

Interactions : inhibiteur enzymatique antihistaminiques ergot de siegle autres

hpat.

Lincosamides

colite pseudomembraneuse

Ttracyclines - doxycycline

coloration des dents photosensibilition

hypertension intra-cranienne ulcrations de loesophage

Aminosides (mg/kg)

rein cochle vestib,

cumulative, irrversible. surveiller les taux rsiduels.

rein ajuster posologie en fonction de la clairance de la cratinine

Glycopeptides

rein

rein

Fluoroquinolones

tr. neuro-psy

Photosensibilisation Tendinites

Antituberculeux classiques Effets indsirables


Effets toxiques divers Effets immuno-allergiques VOIE dlimination principale

Isoniazide (mg/kg) thambutol

SNC (dficit B6) polynvrite hpatites Nvrite optique (surveiller)

I : inhibiteur enzymatiques

ruptions

FOIE (actylation rapide ou lente) REIN

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rifampicine pyrazinamide Streptomycine (mg/kg) hpatites Cochle, rein

I : inducteur enzymatique (pilule) Inhibe limin. ac. urique

Trombopnies insuff. rnale synd. ps grippal

FOIE REIN REIN

19.5.2 Au plan collectif : lmergence de rsistances


Plusieurs phnomnes peuvent en tre lorigine : la slection de mutants rsistants (existant au dpart) la mutation chromosomique lacquisition de nouveaux gnes par le biais de plasmides, qui confrent de multiples rsistances des bactries ; une modification du site daction de lantibiotique, une modification des membranes que lantibiotique doit traverser, ou dans lesquelles il doit rester un temps suffisant pour tre bonne concentration son site daction, une production denzyme(s) inactivant lantibiotique.

Cela peut aboutir :

L o lusage des antibiotiques est trs (trop ?) rpandu, on met plus souvent en vidence des germes rsistants aux antibiotiques utiliss. Do, limportance de sassurer avant dutiliser un antibactrien, quon va traiter une infection bactrienne, sur laquelle lantibiotique ait de bonnes chances dtre efficace, par exemple lorsque cest possible, en sassurant de la prsence dune bactrie par prlvements bactriologiques, et en lidentifiant, et, sil sagit dune infection grave, de tester sa sensibilit aux divers antibiotiques (antibiogramme). Do aussi peut-tre, lintrt darrter globalement dutiliser certains antibiotiques dans certains contextes, pour quils retrouvent une meilleure efficacit.

19.6 Modalits dadministration


Non seulement il faut choisir un antibiotique qui aie de fortes chances dtre actif sur le germe (observ ou suppos), Non seulement il faut quil puisse diffuser jusque l o est le germe, Mais encore il va falloir trouver un mode dadministration pragmatique, qui donne la meilleure efficacit, pour un risque acceptable . En effet, lefficacit et les risques dune dose quotidienne donne vont souvent diffrer, selon ( lextrme) quon la perfuse sur 24 h ou quon linjecte directement dans la mme veine en bolus

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ou en perfusion courte. En sappuyant sur les donnes pharmacocintiques et les modles animaux, et le bon sens (on ne sintresserait pas une modalit thorique idale qui proposerait une prise toutes les 150 mn) on peut proposer des modes dadministration chez lHomme, susceptibles davoir un bon rapport bnfice / risque, quon teste dans le cadre dessais cliniques comparatifs. De mme, la dure ncessaire pour le traitement ne doit pas tre choisie au hasard ; ce sont aussi les essais cliniques comparatifs qui, aprs comparaison de dures diffrentes, dterminent la dure qui a, dans une indication donne, en moyenne, le meilleur rapport efficacit-effets indsirables. Cest grce de tels essais que la dure du traitement dune premire infection urinaire basse de la femme est pass de 8 j, des traitements en une seule prise, dits minute . Mais de nombreuses comparaisons restent faire.

19.7 Comment mener un traitement antibiotique ?


19.7.1 Choisir la(les) bonne(s) molcule(s)
Le pralable est un diagnostic clinique : il cherche situer les germes, valuer la gravit de linfection et ltat du malade. Si le germe est accessible, avant toute prise dantibiotique, on va faire des prlvements pour lidentifier et tester in vitro sa sensibilit divers antibiotiques. Des tudes pidmiologiques (ou un consensus, lorsquelles ne sont pas faites) permettent souvent, partir du site, de dire quel germe a le plus de chances dtre en cause, lequel en second etc. Et on peut alors, avec ce raisonnement probabiliste, chercher quel antibiotique est le plus rgulirement efficace sur les germes qui ont le plus de chances dtre en cause. Sil ny a pas durgence vitale, et si on a le choix entre plusieurs antibiotiques, le choix dun antibiotique spectre large est illogique, car il suscite (plus quun antibiotique spectre troit) la survenue de rsistances. Sil sagit dune infection grave, ou qui peut le devenir, en attendant que le germe rel soit identifi, sil peut ltre on cherche utiliser un antibiotique bactricide, spectre plus large, ou une association dantibiotiques synergiques, pour tre le plus rapidement efficace et couvrir les diffrentes hypothses de germes possiblement en cause. Pour quune association soit rellement synergique, quelle le soit in vitro est largement insuffisant, car il faut que les antibiotiques parviennent tous deux concentration adquate au site(s) de linfection. Lobservation du rsultat clinique primera toujours. Dans tous les ouvrages de thrapeutique, dans beaucoup de formulaires hospitaliers, de journaux mdicaux, on trouve des tableaux (volutifs) indiquant quels sont, un moment donn et dans un contexte donn, les germes qui sont le plus souvent lorigine de la pathologie infectieuse diagnostique, dautres tableaux donnant, pour chaque germe, le mdicament de 1er choix, de 2e choix etc sur la base des tudes existantes ou de lavis ressortant de confrences de consensus. Cest parfois

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(mais rarement) une bi ou trithrapie qui est propose comme premier choix, essentiellement pour les infections qui vont ncessiter des traitements longs (tuberculose, SIDA), afin quun germe qui serait ou deviendrait rsistant lun des antibiotiques soit radiqu par le second ou par le 3e.

19.7.2 En fonction des caractristiques particulires du malade


Ltat clinique du malade peut inflchir un choix : 1. 2. 3. soit parce que linfection met la vie en danger, et quil faut tout prix agir vite et de faon aussi radicale que possible, soit parce que ses dfenses sont trs diminues, et quil faut un/des traitement(s) bactricide(s) : sujet ayant une neutropnie, sujet immunodprim soit parce quil a dj reu cet antibiotique et a prsent une raction dorigine immuno-allergique trs vraisemblablement lie cet antibiotique (et que la rintroduction pourrait entraner une raction plus grave) soit parce que certains effets du mdicament seraient anormalement gnants chez lui : toxicit rnale chez un sujet dont la fonction rnale est dj altre (aminosides, vancomycine, polypepdiques) toxicit vestibulaire chez une personne ge (aminosides) dficit enzymatique, par exemple dficit en G6PD, entrainant une hmolyse (sulfamides) tendinite pour un sportif de haut niveau (quinolones) effet photosensibilisant de certaines tetracyclines ou quinolones en cas dexposition au soleil invitable. 5. soit parce quon peut prvoir que le devenir du mdicament dans lorganisme chez ce sujet ne sera pas celui quon a observ chez des volontaires sains (parfois le seul connu) : insuffisants rnaux, personnes ges (aminosides, glycopeptides, fosfomycine, certaines cphalosporines ou quinolones qui vont saccumuler) chez qui la clairance de la cratinine doit toujours tre value ou estime. insuffisants hpatiques (risque de surdosage pour les macrolides ou lincosamides, le metronidazole) sujets avec des troubles digestifs importants avec le risque de sous ou de surdosage sujets obses (la diffusion de certains antibiotiques (ex : aminosides) ne se faisant pas dans la graisse, leur posologie devra tre calcule non seulement en mg/kg, mais en mg/ kg maigre.

4.

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19.7.3 Surveiller
19.7.3.1 Lefficacit
Par la clinique, et parfois par des prlvements.

19.7.3.2 Les risques


Certains effets gnants peuvent tre minimiss, dans leur gravit, par un arrt ds quils sont dtects. Cela implique de les connatre (on les trouve dans les dictionnaires de mdicaments, mais les principaux ne se dtachent pas toujours trs bien, do lintrt de connatre les principaux, pour chaque classe dantibiotiques, et de se donner les moyens de les dtecter. Particulirement gnantes sont les toxicits au niveau des voies dlimination, car elles conduisent une accumulation de lantibiotique. Toutes les toxicits dose-dpendantes se trouvent alors majores, inclue celle, ventuelle, au niveau de cet organe dlimination, tant que la posologie naura pas t ajuste.

19.7.3.3 Les concentrations de lantibiotique (dosages)


Pour une dose donne dun mdicament, on sait que les concentrations obtenues varient notamment en fonction de limportance de divers compartiments de diffusion et des voies dlimination de cet antibiotique. Aussi, lorsquon veut tre efficace trs rapidement, ou vrifier quon est dans les meilleures conditions pour ltre, le dosage plasmatique apporte un lment important. De mme, lorsquon sait que la marge thrapeutique dun antibiotique est troite (aminosides), les dosages peuvent reprsenter une aide, notamment pour des traitements prolongs. Il nest le plus souvent pas possible de doser le mdicament son/ses site(s) daction, ni, a fortiori, de connatre lvolution des concentrations au(x) site(s) daction dans le temps. Cest pourquoi on en utilise un reflet, lvolution des concentrations dans le plasma. Chez le malade, on cherche en gnral connatre les concentrations les plus leves atteintes, le pic . Cest difficile, car le pic ne survient pas exactement au mme moment chez tout le monde ; on sait seulement que, en moyenne, cest au Tmax [voir chapitre Pharmacocintique et mtabolisme des mdicaments page 63]), les concentrations les plus basses, juste avant une nouvelle administration. Dans tous les cas, pour que le rsultat puisse tre interprt, il est impratif de noter quand le prlvement a t fait par rapport aux administrations dantibiotique(s), et quels sont tous les antibiotiques et autres mdicaments pris.

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Antibactriens

19.7.4 Adapter
Cest lobjectif de toute surveillance. Si chez un sujet donn, les dosages montrent des concentrations exceptionnellement leves, hors de la fourchette thrapeutique , sil sagit dun antibiotique marge thrapeutique troite, on pourra discuter une diminution de la posologie. A linverse, si chez un sujet donn, les dosages montrent des concentrations exceptionnellement basses, on pourra augmenter la posologie, non sans stre pralablement assur que le traitement a bien t pris / administr comme prvu (adhrence au traitement ?). Si les fonctions dliminations saltrent pendant le traitement, les doses dantibiotiques devront tre adaptes, selon lantibiotique, dans le sens dune diminution. Si un possible effet indsirable est observ, il faut analyser lensemble de la thrapeutique ; si on pense quil a de bonnes chances dtre li lun des antibiotiques, selon la gravit de leffet, celle de linfection traite et selon les alternatives thrapeutiques, on pourra tre amen : ne rien faire, modifier des doses (sil ne sagit pas dun effet immuno-allergique), arrter le traitement, et le remplacer.

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Antinoplasiques - immunomodulateurs

Chapitre 20 Antinoplasiques immunomodulateurs


20.1 Rsum du chapitre
20.1.1 Chimiothrapie anticancreuse
Les cellules cancreuses sont caractrises par : Une prolifration incontrle Une perte de la capacit de diffrenciation tissulaire Une invasivit des tissus adjacents La capacit de mtastaser La plupart des antinoplasiques sont anti-proliferatifs et affectent galement les cellules normales en division. Leur toxicit, lie cette proprit, inclue : Myelosuppression Troubles de la cicatrisation, Alopcie et Atteinte des muqueuses des voies digestives. Retard de croissance (enfants) Strilit Teratognicit De plus, nombre dentre eux sont mtisants.

20.1.2 Agents alkylants et produits apparents


Les agents alkylants forment, aprs mtabolisation et formation dions carbonium trs ractifs, des liaisons covalentes avec les acides nucliques. La plupart de ces agents sont dit bi-alkylants, ie, possdent deux fonctions alkyls leur permettant de raliser un pont entre deux acides nucliques. La formation de ces liaisons entrane : 321/349

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Des troubles de la transcription et de la rplication de lADN Des substitutions de bases dans lADN Des excision de bases et des ruptures catnaires de lADN.

Leur activit pharmacologique principale se manifeste durant la phase de synthse de lADN. Leurs effets toxiques incluent : la myelosuppression, la strilit et la leucmie non-lymphocytaire. Les principaux agents alkylants sont : Les moutardes azots : eg, cyclophosphamide qui est mtabolis en moutarde phosphoramid et acroline ; le premier mtabolite est lagent alkylant bifonctionel, le second est un mtabolite toxique pour la vessie (effet toxique antagonis par mesna). Produit donn par voie orale. Induit une myelosuppression touchant principalement le systme lymphocytaire (immunosuppresseur). Les nitroso-ures : eg, lomustine, possdent une activit sur les cellules qui ne sont pas en division ; passent la barrire hmato-encphalique ; provoquent une myelosuppression dosecumulative et retarde. Administration orale. Cisplatine : provoque des ponts ADN intra-catnaire ; possde une faible myelotoxicit, mais il est svrement mtisant et peut tre nphrotoxique. Voie intra-veineuse. Efficacit importante dans les tumeurs germinales.

20.1.3 Antimtabolites
Ces produits bloquent ou dtournent les voies de synthse de lADN. Antifoliques : eg, methotrexate, inhibe la dihydrofolate reductase, bloquant ainsi la synthse de tetrahydrofolate ; le rsultat principal est le blocage de la synthse de novo des purines/pyrimidines. Administration orale. Effet toxique sur les cellules normale peut tre trait par administration dacide folique. Effets indsirables comprennent la myelosuppression et nphrotoxicit. Analogues de la pyrimidine : eg, fluoro-uracile, administr par voie orale ou iv, il est converti en un faux nucleotide, et inhibe galement la synthse des pyrimidines. La cytarabine, est administre par voie iv ou sc ; sa forme mtabolique triphosphoryle bloque lactivit de lADN polymerase. Prsente une importante myelotoxicit.

20.1.4 Antibiotiques cytotoxiques


Doxorubicine : bloque la synthse de lADN et ARN par blocage enzymatique de la topoisomrase-II. Administration iv, limination par voie biliaire. Principaux effets indsirables : nauses vomissement, myelosuppression, alopcie et cardiotoxicit dose-cumulative et irreversible. Bleomycine : agent scindant, provoque la fragmentation de la chane ADN. Agit galement sur les cellules qui ne sont pas en division. Administration iv. Principaux effets indsirables : fivre, allergies, raction cutano-muqueuse, fibrose pulmonaire. Pratiquement dnu dactivit myelosuppressive. Dactinomycine : agent intercalant, interfre avec lARN polymerase et bloque la transcription. In-

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teraction avec la topoisomrase II. Voie iv. Principaux effets indsirables : nause/vomissement, myelosuppression.

20.1.5 Drivs de plantes


Vincristine : agent dit tubulo-affines. Bloque la mitose en mtaphase par inhibition de la polymrisation de la tubuline du faisceau mitotique. Voie iv. Relativement bien tolr. Principal effet indsirable polyneuropathie sensitivo-motrice priphrique. Etoposide : bloque la synthse de la chane ADN par inhibition de la topoisomrase II, mais aussi blocage fonctionnel des mitochondries. Administration vo ou iv. Principaux effets indsirables : nauses/vomissements, myelosuppression, alopcie

20.2 La chimiothrapie anticancreuse


20.2.1 Gnralits
Le cancer peut-tre dfini de faon trs large comme une maladie lie la prolifration et la diffusion incontrle de cellules de lorganisme devenues anormales. Le cancer est lune des premires causes de mortalit dans les pays dvelopps ; en Europe et au tats-Unis, on estime quune personne sur cinq dcdera de cancer. Lincidence des cancers sur les 100 dernires annes parat tre en progression, mais cette observation doit tre pondre par le fait que la probabilit de dvelopper un cancer augmente avec lge, et que globalement la proportion de la population ge ou trs ge est aussi en augmentation. Lorsque le noplasme est localis et ne possde pas les caractristiques dinvasivit ou de mtastase, il est dit bnin ; dans le cas contraire on parle de noplasme malin ou de cancer ; La chimiothrapie cytotoxique ne sadresse qu ce dernier cas. Les traitements anticancreux incluent, suivant le type et le degr dvolution, la chirurgie, lirradiation et/ou la chimiothrapie. La chimiothrapie cytotoxique isole nest indique que dans de trs rares cas. Dans la plupart des cas une combinaison de deux ou de trois approches est ncessaire. Lorsque la chimiothrapie est associe la chirurgie et/ou lirradiation on parle de chimiothrapie adjuvante. Dautres approches mdicamenteuses sont en cours de dveloppement ou viennent dtre ajoutes larsenal thrapeutique tel que les anti-corps monoclonaux (herceptine), les modificateurs de la rponse immune (interferon 2 ; interleukine II), les inhibiteurs de lactivit protne-tyrosine kinase (imatinib), les vaccins antitumoraux, les inhibiteurs de langiogense, la thrapie gnique et/ ou cellulaire. Quelque soit lapproche thrapeutique, les rsultats sont encore trs insuffisants et le taux de gurison global est estim environ 10 %. Compare la chimiothrapie antibactrienne, la principale difficult rencontr par la R&D en oncologie est ( de rares exceptions prs) le peu de spcificit biochimique (qualitative ou quantitative) des cellules noplasiques par rapport aux cel-

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lules normales de lorganisme.

20.2.1.1 Biologie des cancers


Les cellules cancreuses se distinguent des cellules normales par quatre caractristiques principales : une prolifration incontrle ; une perte de fonction/ddiffrenciation ; une invasivist/infiltration des tissus dans lesquels elles se dveloppent ; une capacit mtastaser, ie, migrer distance du lieu dorigine et y dvelopper des tumeurs secondaires. Prolifration incontrle La prolifration des cellules cancreuses nest plus rgule par les processus qui contrlent normalement la division cellulaire et les processus de croissance tissulaire. Cest la perte de rgulation et non la vitesse de prolifration qui les distinguent des cellules normales. Les vitesses de prolifration des cellules cancreuses sont trs variables et de nombreux tissus prsentent de faon normale des taux de renouvellement trs rapide, eg, lpithlium intestinal, la moelle osseuse. Les cellules hpatiques prsentent ltat normal un taux de renouvellement pratiquement nul, mais si les deux tiers du foie sont enlevs, les cellules restantes se diviserons trs rapidement pour reconstituer le volume originel (en deux semaine chez le rat) ; puis le processus de croissance sinterrompt par la mise en uvre de systmes de rgulation qui restent trs largement incompris. Cest ce type de rgulation qui fait dfaut aux cellules cancreuses. Perte de fonction Dans le tissu sain, les cellules sont renouveles partir de cellules souches ; celles ci vont donner naissance des cellules filles qui se transformeront en cellules fonctionnelles du tissu correspondant par un processus de maturation post mitotique. Une importante caractristique des cellules cancreuses est linhabilit se diffrencier en cellules fonctionnelles. Cette inhabilit se rencontre des degrs variables. En gnral, moins la cellule cancreuse est diffrencie, plus la vitesse de prolifration est leve, plus sombre le pronostic par rapport aux cellules cancreuses bien diffrencies. Invasivit Les cellules normales pendant leur diffrenciation et les tissus sains pendant leur croissance entretiennent des relations structurelles stables entre eux, et ces relations sont maintenues en permanence, mme lors des processus de rparation. Les cellules cancreuses ne respectent plus les relations structurelles tissulaires et infiltre puis envahissent les tissus adjacents. Les facteurs qui contribuent la rgulation de ladhsion et de la motilit cellulaire sont en cours dlucidation. Certaines molcules qui ont pour cible cette caractristique des cellules cancreuses sont en cours dexprimentation cliniques dans le glioblastome. Mtastases On nomme ainsi les tumeurs secondaires formes par des cellules issues de la tumeur initiale, qui ont migr par voie sanguine ou lymphatique pour se dvelopper dans des sites distance de la tumeur mre. Les cellules cancreuses qui ont acquis la facult de mtastaser ont subi des transformations gniques concernant les facteurs de rgulation contrlant la 324/349

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position tissulaire des cellules normales ; ces transformations affectent des facteurs positifs (acquisition de rcepteurs dadhsion, cytokines de motilit, protases) et ngatifs (perte des gnes suppresseur de mtastases, inhibiteur de protease).

20.2.1.2 Gense des cellules cancreuses


Une cellule normale devient une cellule cancreuse par une altration de lADN. Ceci est un processus complexe comprenant plusieurs tapes. Il y a schmatiquement deux grandes catgories de modifications gntiques conduisant une transformation maligne : linactivation de gnes suppresseurs ; lactivation de proto-oncongnes en oncognes.

Inactivation des gnes suppresseurs Un bon exemple de gne suppresseur est le gne de la protine p53. Tout au long de la vie de la cellule normale, des erreurs peuvent survenir dans la structure de lADN, erreurs induites par des facteurs environnementaux, eg, irradiations, ou mutation spontane. Lors de la transcription des gnes, chaque erreur rencontre induit la synthse de la protine p53, laquelle saccumule au niveau nuclaire et interrompt le processus de rplication de lADN, permettant aux enzymes de rparation dagir et de rparer lADN. En cas dchec de la rparation, la p53 dclenche des gnes suicides (apoptose) conduisant la destruction de lADN et la mort cellulaire. Si la p53 est dfaillante (mutation gnique, inhibition virale ou via des protines anormales), le cycle de rplication ne peut-tre interrompu et les erreurs de lADN vont ventuellement saccumuler de cycle en cycle jusqu donner naissance une cellule cancreuse. La mutation de la protine p53 est la mutation la plus frquemment rencontre dans les cancers humains. Il semble aujourdhui tabli que la perte de fonction de la p53 soit une tape critique dans la carcinogense. Activation de proto-oncognes Une des raisons pour lesquelles les cellules cancreuses prsentent une prolifration incontrle est lie leur proprit de produire et de rpondre de faon anormale aux facteurs de stimulation de synthse dADN ou de multiplication. Cette proprit semble lie la prsence doncognes cellulaires. Initialement ces gnes ont t mis en vidence dans le matriel gntique virale mais il est maintenant admis que ces gnes se trouvent galement ltat normal dans la cellule sous forme de proto-oncogne . Ces gnes sont impliqus dans les processus normaux de croissance et diffrenciation tissulaire. Ils peuvent tre induit en oncognes par transformation virale (eg, lymphome de Burkitt) mais galement par mutation, amplification ou translocation/ drpression gnique (eg, Leucemie Myelode Chronique (LMC)). Chez les organismes multicellulaires, la cellule se divise en rponse une cascade de signaux extra cellulaire (facteur de croissance), qui interagissent avec des rcepteurs situs sur la membrane cellulaires ; Ceux ci une fois activs, dclenchent une cascade dactivation enzymatique intra cellulaire conduisant la synthse dADN puis la mitose. Les oncognes peuvent confrer aux cellules cancreuses leur autonomie de croissance en induisant des anomalies lune quelconque de ces tapes : production de facteur de croissance (EGF, FGF, IGF), ou expression de rcepteurs aux facteurs de croissance (r-EGF, 325/349

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r-FGF, r-IGF, HER2NEU) ou activation de transduction intracellulaire (eg, Bcr-Abl, c-Kit, protine kinase C), ou expression nuclaire dlments de la rponse prolifrative. Les oncognes ninterfrent pas uniquement avec la prolifration mais aussi avec la diffrenciation, conduisant des erreurs dans les programmes de maturation. Il est galement suspect que lun des points clefs de lactivit des oncognes est linteraction avec les gnes suppresseurs.

20.2.2 Mode daction des cytotoxiques antinoplasiques


Les modles exprimentaux chez la souris montrent que pour chaque dose dun cytotoxique donn, une fraction constante de cellules cancreuses sont dtruites. Ainsi une dose dtruisant 99,99 % dune tumeur comprenant 1011 cellules tumorales laissera 107 cellules cancreuses viables. Cette observation tant galement vrifi pour les cancers chez lHomme, cela signifie que lobjectif des chimiothrapies doit tre de dtruire toutes les cellules cancreuses prsentes. A la diffrence de la chimiothrapie anti-bactrienne, il est impossible de compter sur la rponse immune pour prendre en charge et dtruire les cellules qui ne le seraient pas par le traitement. Une des difficults majeures de la chimiothrapie anticancreuse est que la plupart des cancers ne sont dtects qu un stade trs avanc. Une tumeur dveloppe partir dune seule cellule, aura une taille de 2 cm aprs 30 cycles de division reprsentant environ 109 cellules ; elle sera la limite de dtection. Aprs une dizaine de cycles supplmentaires elles sera compos de 1012 cellules, aura une taille de 20 cm et sera devenue ltale. Cependant la plupart des tumeurs ne se dveloppent pas de faon exponentielle. Pour les tumeurs solides, le temps de doublement saccrot mesure que la dimension de la tumeur augmente. Ceci est li un partie aux difficults que rencontre la tumeur assurer son approvisionnement via la noformation vasculaire ; Ces difficults conduisent souvent des ncroses tumorales spontanes. Dautres part toutes les cellules dune tumeur ne sont pas en cycle en mme temps. Schmatiquement une tumeur solide se divise en trois compartiments (A, B, C). Le compartiments A comprend les cellules en mitose (cellules en cycle), le compartiment B sont les cellules ltat de repos (phase G0) et le compartiment C les cellules ayant perdu la capacit de se diviser. Seul le compartiment A (parfois ne reprsentant pas plus de 5 % du volume) est susceptible dtre dtruit par les cytotoxiques actuellement disponibles. Les cellules du compartiment C ne constituent pas un problme mme si elles participent du volume total. Le problme thrapeutique majeur provient des cellules du compartiment B, inaccessibles au traitement et pouvant entrer en cycle une fois les cellules du compartiment A dtruites. La plupart des cytotoxiques naffectent que la proprit prolifrative des cellules cancreuses. Ces traitements nont aucun effet direct sur les proprits dinvasivit, de ddiffrenciation ou de mtastases. Une consquence importante, lie la proprit principale de ces produits sur la division cellulaire, est daffecter de la mme faon les cellules normales et plus particulirement les tissus prsentant un taux de renouvellement important. La majorit des effets toxiques observs dcoulent de cette proprit : Myelosuppression Troubles de la cicatrisation Retard de croissance (enfants)

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Strilit Teratognicit Alopcie Atteinte des muqueuses des voies digestives. Ces substances peuvent en elle mme tre carcinognique. De plus, une destruction cellulaire massive entranant un catabolisme des purines important, la prcipitation tubulaire des urates peut conduire une dfaillance rnale. Enfin, ces produits provoquent trs souvent des nauses et vomissements svres lesquels diminuent la compliance des patients. Dautres effets toxiques sont observables de faon spcifique suivant les produits.

Le cycle cellulaire

20.2.3 Mdicaments utiliss en chimiothrapie anticancreuse


Les principaux mdicaments utiliss en chimiothrapie anticancreuses peuvent tre classs en

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trois catgories : Les agents cytotoxiques Agents alkylants et apparents. Ils forment des liaisons covalentes avec les nuclotides de la chane ADN et inhibent ainsi la rplication ; Agents antimtabolites. Ils bloquent ou dtournent une ou plusieurs voie de synthse de lADN. Antibiotiques cytotoxiques. Produits dorigine microbienne qui inhibent la division cellulaire. Agents tubulo-affines et apparents. Produits drivs de plantes qui affectent de faon spcifique la fonction du fuseau mitotique par liaison la tubuline Les hormones Essentiellement les strodes, glucocorticoides, oestrogenes et andrognes, ainsi que les produits bloquant la scrtion hormonale ou antagonisant laction des hormones. Les modificateurs de la rponse immune Ces substances sont apparus rcemment dans larsenal thrapeutique et ont pour objectif de stimuler la rponse immune anticancreuse. Ces produits comprennent essentiellement linterleukine II et linterferon . Les inhibiteurs de lactivit protne-tyrosine kinase Il sagit du dernier dveloppement en date des nouvelles approches anticancreuses ayant pour cible le systme enzymatique directement et spcifiquement responsable de lactivation cellulaire des cellules cancreuse de la LMC (Bcr-Abl tyrosine kinase). Le premier produit, limatinib (Glivec) a t mis disposition du corps mdical de faon prcoce (en phase II) en raison dune efficacit biologique remarquable dans la LMC, dmontrant une rponse hmatologique complte dans 80 %-100 %, associe une rponse cytogntique complte chez 20-30 %des patients (disparition des cellules porteuses du chromosome Philadelphie) ; il est toutefois encore en phase de dveloppement clinique (en 2003) et ses spcifications thrapeutiques doivent tre compltes.

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Cibles pharmacologiques

20.2.3.1 Agents alkylants et apparents


Les agents alkylants et apparents possdent un groupement chimique pouvant former des liaisons covalentes avec les acides nucliques de la cellule. La premire tape mtabolique est la formation dun ion carbonium, atome de carbone ne comprenant que 6 lectrons dans sa couche externe. Cet ion est extrmement ractif et ragit instantanment avec tout donneur dlectron du voisinage, comme un groupement amine, -OH ou SH. La plupart des alkylants utiliss en thrapeutique sont bifonctionnel (ils possdent deux groupes alkyls) pouvant li deux nuclotides adjacents. Lazote N7 de la guanine est probablement la cible molculaire principale de lalkylation, mais aussi N1 et N3 de ladnine ou N3 de la cytosine peuvent tre concerns. Un agent bifonctionnel tant capable de ragir avec deux nuclotides, il formera des ponts intra ou

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inter-catnaires, rendant impossible la transcription ou la rplication de lADN. De plus lalkylation en N7 de la guanine conduit son excision, et ainsi la rupture de la chane ADN. En cas de rparation de la guanine excise, la paire guanine-cytosine peut tre remplace par la paire adnosine-thymine (mutation). Lalkylation intervient essentiellement au moment de la rplication de lADN (phase S) quand les deux brins sont spars et exposent ainsi les sites dintrt laction alkylante. Le blocage de la mitose en phase G2 conduit la mort de la cellule. Tout les agents alkylants sont myelosuppresseurs et provoquent des troubles gastro-intestinaux (diarrhe, nauses, vomissements). Aprs usage prolong, sajoute des troubles de la gamtognse et une strilit permanente chez lhomme, et un risque accru de leucmie aigu non-lymphoblastique. Cette classe pharmacologique comprend un trs grand nombre de substances utilises en thrapeutique. Les plus communment utiliss sont prsents ici. Les moutardes lazote Elles sont toutes chimiquement lies au gaz moutarde utilis comme gaz de combat pendant la premire guerre mondiale. Leur formule de base est R-N-bis-(2chloroethyl). Dans lorganisme, chacune des chanes latrales 2-chloroethyl est cyclise avec libration dion chlore. Le driv thylne - ammonium ainsi form est trs hautement ractif et peut ragir avec lADN ou dautres molcules. Le Cyclophosphamide est le plus couramment utilis des produits alkylants. Il est inactif et doit tre mtabolis par les cytochromes P450 hpatiques avant de donner deux mtabolites lun actif la moutarde phosphoramide qui est lagent alkylant, lautre inactif lacroline, responsable des cystiques hmorragiques qui compliquent le traitement par le cyclophosphamide. Cet effet indsirable peut tre prvenu par augmentation de la diurse et administration de mesna lequel antagonise les effets de lacroline. Le cyclophosphamide est myelotoxique, relativement plus pour la fonction lymphocytaire. A ce titre il est parfois utilis comme immunosuppresseur. Le cyclophosphamide peut tre administr par voie orale, mais aussi parentrale (iv, im, ip). Les principaux effets indsirables incluent la cystite hmorragique, la myelosuppression, et les nauses/vomissements. Nitroso-ures Les nitroso-ures sont des produits actifs sur un grand nombre de tumeurs, agissant par alkylation et probablement par un autre mode daction non encore lucid. Dans lorganisme ils sont spontanment dgrads de faon non-enzymatique pour former des drivs alkylants. Dautre mtabolites tel que les isocyanates organiques sont capables dinteragir avec les protines et peuvent inactiver les enzymes de rparation de lADN. Un exemple de nitroso-ure est la lomustine qui du fait de sa grande liposolubilit peut passer la barrire hmato-encphalique et agir ainsi sur les tumeurs crbrales et mninges. Nanmoins, les nitroso-ures prsentent une myelotoxicit importante, prsentant deux caractristiques pjoratives, la toxicit est cumulative et elle est retarde (3 6 semaines aprs dbut du traitement). Cisplatine Laction du cisplatine est homologue celle des moutardes azotes. Il provoque par raction avec lADN des ponts intracatnaires entre les rsidus guanine adjacents. Le cisplatine est administr par voie iv lente. Aprs trois heures il est concentr dans les reins et aprs 40 heures dans lintestin et le foie. Dans le plasma il est hautement li aux protines plasma-

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tiques. Sa demi vie est biphasique avec une deuxime phase de plusieurs jours. Il est svrement nphrotoxique et ncessite des mesures dhyperhydratation et diurse force. Il est peu myelosuppresseur mais provoque des vomissements dune extrme svrit (ceux ci peuvent tre antagoniss par un 5-HT3 inhibiteur comme lodansetron). Le cisplatine est ototoxique, provoque des neuropathies priphriques, des ractions anaphylactiques et une hyperuricemie. Cest un produit qui a modifi le pronostic des tumeurs solides des lignes germinales (testicules et ovaires).

20.2.3.2 Antimtabolites
Antifoliques Le principal antagoniste folique est le methotrexate (MTX). Cest lantimtabolite le plus utilis en chimiothrapie anticancreuse. Les folates sont essentiels la synthse des bases puriques et de la thymidine, lesquels sont essentiels pour la synthse dADN et la division cellulaire. Les folates pour agir comme coenzyme doivent tre rduits en tetrahydrofolate (FH4) par la dihydrofolate reductase. Le methotrexate analogue des folates prsente une affinit suprieure pour la dihydrofolate reductase que les folates eux-mmes. Cette comptition conduit rapidement la dpltion de la cellule en FH4 et donc linterruption de la synthse dADN. Le methotrexate peut tre administr par voie orale ou iv, prsente un dlais dabsorption (vo) de 1 5 heure (Tmax), et une demi-vie de 20 h. Il prsente une faible liposolubilit et par consquent passe peu la barrire hmato-encphalique. Le passage intra cellulaire emprunte les voies du transport actif des folates. Dans la cellule, de mme que les folates, le methotrexate est polyglutamin. Il peut rester sous cette forme dans la cellule plusieurs mois. Les mcanismes de rsistance incluent, une diminution du transport intracellulaire, une diminution de laffinit de la dihydrofolate rductase, une surproduction de cette enzyme et une diminution de la polyglutamination. Les effets indsirables les plus communs incluent une myelosuppression, une toxicit rnale, une toxicit de lpithelium gastro-intestinal et des mucites (lsions des muqueuses). Analogues pyridiniques, eg, fluoro-uracile (5FU) Le fluoro-uracile inhibe la synthse des thymidilates et bloque ainsi la synthse dADN. Il est mtabolis en fluoxuridine par la thymidine-phosphorylase puis en fluorodeoxyuridine monophosphate sous laction de la thymidine kinase (5FdUMP). Le 5FdUMP inhibe la thymidilate synthetase enzyme essentielle la synthse des pyrimidines. Le 5FdUMP peut aussi tre triphosphoryl et tre incorpor de faon erron dans la chane dADN dont il altre le mtabolisme et la fonction. Le fluoro-uracile est administr par voie orale ou parentrale. Il passe bien la barrire hemato-encphalique. Sa demi-vie plasmatique est de 11 mn. Les principaux effets indsirables sont des lsions de lpithelium du tractus digestif et une myelosuppression. Des troubles neurologiques avec atteinte crbelleuse peuvent aussi tre observs.

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20.2.3.3 Antibiotiques cytotoxiques


Les antibiotiques cytotoxiques produisent gnralement leur effets antimitotiques par des interactions directes avec lADN. Anthracyclines La dauxorubicine est le principal reprsentant de cette classe. Son effet antiprolifratif est li plusieurs activits. Dune part il forme des liaisons avec lADN, inhibant la synthse de lADN et de lARN, mais son activit cytotoxique principale semble li une interaction avec la topoisomrase-II dont lactivit est trs augmente au moment de la division cellulaire. De faon schmatique, la doxorubicine sintercale dans lADN (agent intercalant) et stabilise le complexe topoisomrase-II/ADN, produisant des cassures de la chane et une dfaillance de la rplication. La dauxorubicine est administr par voie iv (iv-stricte en raison deffet caustique en cas dextravasation) et rapidement distribue dans les tissus de lorganisme, lexception du systme nerveux central. Elle est principalement limine par voie biliaire. En plus des effets indsirables gnraux des antimitotiques, elle possde une cardiotoxicit, li la dose cumule, se manifestant par des troubles du rythme et voluant vers linsuffisance cardiaque svre. La doxorubicine provoque frquemment des alopcies svres. Bleomycines Les bleomycines sont des glycopeptides chlateurs de mtaux qui dgrade lADN provocant des fragmentations de la chane et la libration des bases (agent scindant, ciseaux chimique ). On pense que leur action sur lADN est li la libration de radicaux libres par chlation de lion ferreux puis oxydation gnrant des ions superoxyde. La bleomycine est active en phase G2 durant la mitose mais aussi sur les cellules qui ne sont pas en division (G0). Le produit est administr par voie iv, rapidement distribu et limin par voie rnale sans mtabolisation, avec une demi-vie de 2h. La bleomycine est un des rares antimitotiques dpourvu de myelotoxicit. Son effet indsirable le plus srieux est la fibrose pulmonaire irrversible, survenant dans 10 % des cas et fatal dans 1 % ; des ractions immunoallergiques sont galement observes ainsi quune toxicit cutano-muqueuse et une melanodermie. Dactinomycine Antibiotique driv de streptomycs, est un agent intercalant bloquant la transcription de lADN en perturbant le mouvement de lARN polymerase le long de la chane dADN. Agit galement via la topoisomrase-II. Cest un produit particulirement actif sur les cellules cancreuses vitesse de division rapide. Ses effets indsirables sont reprsentatifs de ceux de la plupart des antimitotiques. Il est administr par voie iv, rapidement limin, et ne passe pas la barrire hmato-encphalique.

20.2.3.4 Drivs vgtaux tubulo-affines


Deux groupes de molcules sont reprsents dans cette classe, les drivs alcalodes de vinca rosea (pervenche de Madagascar) ou vinca-alcalodes et les taxane driv de taxus atlanticus (if). Leur cible molculaire commune est la tubuline cytoplasmique dont la polymrisation est ncessaire la construction du fuseau mitotique. La rsultante de linteraction de ces substances avec la tubu-

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line est le blocage de la mitose en mtaphase. Leurs effets sont manifestes uniquement sur les cellules en division. Cependant, tout autre activit cellulaire reposant sur lactivit microtubulaire sera aussi bloque, ie, transport axonal intra-neuronal, phagocytose et chimiotactisme leucocytaire. La vincristine Driv de la pervenche, alcalode provoque un squestre de tubuline par cristallisation irrversible de la tubuline intracellulaire, dpltant la cellule de la tubuline capable dintgrer le fuseau mitotique. Le produit est administr par voie iv (iv stricte car caustique et rinage veineux car toxicit veineuse), limin principalement par voie biliaire avec une demi-vie plasmatique de 2h et tissulaire de 48 h. Les driv de la pervenche sont relativement peu toxiques, et ne provoque pas de myelosuppression. Cependant il sont frquemment neurotoxiques (neuropathie sensitivo-motrice).

20.2.3.5 Autres drivs vgtaux


Etoposide Driv de la racine de podophyllum peltatum. Son mode daction antimitotique nest pas compltement dtermin ; cependant, il inhibe lactivit mitochondriale et le transport intra cellulaire des nucleosides, et interagit avec la topoisomrase-II. Il est administr par voie orale ou iv, largement distribu dans lorganisme, ne passe pas la barrire hemato-encphalique et est limin principalement par voie urinaire. Ses effets indsirables sont principalement une myelosuppression, des nauses/vomissements et une alopcie.

20.3 Produits immunomodulateurs, immunosuppresseurs et immunostimulants


20.3.1 Gnralits
La rponse immune est un phnomne complexe, imparfaitement lucid, dont la finalit est la dfense de lorganisme. Chez lHomme, elle met en jeux principalement deux mcanismes : limmunit mdiation cellulaire et limmunit mdiation humorale (production danticorps). Ces deux types de rponse ont un haut niveau de spcificit lgard des pitopes antigniques exprims sur les composants molculaires des agents infectieux, des tissus htrologues (greffes), des cellules transformes (cancers), voir de faon pathologique sur des cellules autologues (auto-immunit). Plusieurs types cellulaires concourent la rponse immune qui interagissent entre eux dans des cascades dactivation successives et incluant des boucles de rtrocontrles ngatifs (figure 4). Plusieurs facteurs solubles, les cytokines, sont secrts par les cellules immunitaires aux diffrentes tapes de la cascade, permettant dinitier et/ou de rguler la coopration cellulaire. Les cytokines prsentent des proprits de facteur de croissance et/ou dactivation cellulaire stimulant la prolifration, ou la maturation, ou lactivation/inactivation ; chacune delle possde en gnral des actions

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multiples qui sont fonction du type cellulaire expos, et agissent en synergie (tableau 2). La squence dvnements conduisant une rponse immune comporte schmatiquement trois tapes (figure 5), (i) la prsentation de lantigne par les cellules prsentatrices dantigne (APCs : macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B activs) incluant la dgradation de la protine antignique, lassociation des fragments peptidiques rsultants avec les molcules du Complexe Majeur dHistocompatibilit de classe-II (MHC-II), expression sur la membrane des APCs du complexe MHC-II-antigne (ii) linteraction des lymphocytes T-CD4 (helper) avec lantigne associ aux MHC-II, (iii) activation et amplification des cellules T-cytotoxique (CD4, CD8) et/ou plasmocytes. En outre, les CD8 ragissent spcifiquement lassociation MHC-I-antigne, et les cellules B sont porteuses de rcepteurs immunoglobuline capables de reconnatre les pitopes des protines antigniques compltes. La rencontre initiale avec lantigne donne lieu la rponse primaire qui se dveloppe en une deux semaine comportant la gnration de cellules mmoires B et T ; Celles ci liciteront lors dune rencontre ultrieure avec lantigne une rponse secondaire permettant un contrle rapide en 1 3 jours du stimulus antignique.

Figure 4 Population cellulaires impliques dans la rponse immune

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Tableau 2 2-Cytokines dans la rponse immune Cytokines Interleukine-1 (IL-1) Interleukine-2 (IL-2) Interleukine-3 (IL-3) Interleukine-4 (IL-4) Interleukine-5 (IL-5) Interleukine-6 (IL-6) Interleukine-7 (IL-7) Interleukine-8 (IL-8) Interleukine-9 (IL-9) Interleukine-10 (IL-10) Interleukine-11 (IL-11) Interleukine-12 (IL-12) Interfron alpha (INF-) Interfron gamma (INF) Granulocyte macrophagecolony stimulating factor (GM-CSF) Tumor necrosis factor (TNF-, ) Effets Stimule la production de cellules souches & prcurseurs lymphocytaires Stimule la prolifration T & la gnration de T-killer Stimule la prolifration ligne mylode & Lymphocytes B & T Activation B & T + macrophages Gnration dosinophiles par la moelle osseuse Stimule prolifration mdullaire et plasmocytes Stimule prolifration B & T en synergie avec IL-2 Facteur chemotactique pour les neutrophiles et lymphocytes B & T Stimule la prolifration des mastocytes Inhibition des lymphocytes T Action synergique avec IL-3 Action synergique avec IL-2 Activation macrophages, lymphocytes T et natural killer Activation des macrophages et lymphocytes T ; augmente expression MHC Stimule la prolifration mdullaire et lactivation des cellules prsentatrice dantigne Effet cytotoxique direct sur les cellules tumorales ; stimulant de linflammation

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Prsentation de lantigne (AG)

Interaction avec le recepteur lymphocytaire

Rponse immunitaire

Liaison AG(peptides) - MHC -I Cellules allogniques Cellules infectes par virus Cellules cancreuses

Rcepteur CD 8

Cellule CD8

cystolytique

CK CK

Liaison AG (peptides) - MHC-II Cellules dendritiques Macrophages Lymphocytes B activs AG (protine complte)

Rcepteur CD 4

CD4 cytotoxique/ rponse hypersensitivit retard

CK
Rcepteur-Ig de cellule B Plamocyte rponse anticorps

Figure 5 Etapes de la rponse immune

20.3.2 Immuno-pharmaco : immunosuppression


Limmuno-suppression est recherche principalement dans trois indications (i) la transplantation dorgane (ii) les maladies auto-immunes (iii) la maladie hmolytique rhsus-dpendant du nouveau n. Les principes gnraux suivants gouvernent lobtention dune bonne efficacit clinique immunosuppressive. 1. La rponse primaire peut-tre plus facilement et plus efficacement contrle que le rponse secondaire. Une fois la mmoire immunologique tablie lgard de lantigne, la thrapeutique immunosuppressive est en gnrale dune efficacit modeste. Les agents immunosuppresseurs ne produisent pas les mmes effets sur toutes rponses immunes. Les doses ncessaires pour bloquer la rponse un antigne donn peuvent tre diffrentes pour un autre antigne. Linhibition de la rponse immune est plus facilement obtenue si la thrapeutique immunosuppressive est dbute avant lexposition limmunogne.

2.

3.

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20.3.2.1 Indication de la thrapeutique immuno-suppressive


La transplantation dorgane Les progrs dans la transplantation dorgane sont trs largement li au dveloppement de traitements efficaces prvenant le rejet de greffe. Initialement, les produits anti-mitotiques non spcifiques ont t utiliss, azathioprine (antimtabolique) et cyclophosphamide (alkylan), associs la corticothrapie (prednisone). Limunosuppression obtenue par cette association expose aux effets secondaires des anti-mitotiques, incluant des infections opportunistes majores par la prsence de corticodes. Lintroduction de la cyclosporine et plus rcemment du tacrolimus a permis dobtenir une meilleur tolrance du traitement immunosuppresseur ainsi quune plus grande efficacit de la prvention du rejet de greffe. Prvention de la maladie hmolytique Rh-dpendant du nouveau n Les mres rhsus ngatif (antigne RhD-) dveloppent une rponse anticorps anti-D la suite dune premire exposition antignique lors dune grossesse avec un enfant Rh+, gnralement au moment de laccouchement (ou avortement ou contact sanguin). Les grossesses ultrieures seront alors risque de voir se dvelopper une rythroblastose ftal par transfert des anticorps anti-D au ftus durant le troisime trimestre. Les immunoglobulines Rh(D) sont capables de bloquer le montage de la rponse immune lorsquelles sont administres chez la mre rhsus ngative lors de la premire exposition lantigne D. Les Igs anti-D humaines, donnes dans les 72h suivant laccouchement (ou avortement), suppriment la rponse immune une exposition ultrieure lantigne (deuxime grossesse). Cette thrapeutique a permis de prvenir avec succs la maladie hmolytique Rh dpendant du nouveau n mme dans le cas de grossesses multiples. Maladies auto-immunes Les maladies auto-immunes sont dues la reconnaissance par le systme immunitaire dune protine endogne en tant que protine trangre. La consquence est la destruction des cellules exprimant la protine conduisant des lsions tissulaires et des troubles fonctionnels. Lefficacit des thrapeutiques immunosuppressives dans les maladies auto-immunes est trs variables, en gnrale moins satisfaisante que pour la transplantation dorgane. Lavnement de nouveaux traitements tels que les produits visant inhiber lactivit TNF (TNF : Tumor Necrosis Factor) implique dans linflammation a modifi le pronostic de la polyarthrite rhumatode ou de la maladie de Crohn (anti-TNF- : etanercept et infliximab). Effets indsirables gnraux des immuno-suppresseurs La consquence premire de limmuno-suppression est la baisse des dfenses immunes lgard des infections, virales, bactriennes, mycosiques ou parasitaires. Les patients immuno-dprims seront exposs des infections de toutes sortes incluant des agents gnralement non pathogne (infections opportunistes). Une autre consquence est la baisse du contrle des noplasmes par le systme immunitaire et la survenue frquente de lymphomes.

20.3.2.2 Mdicaments immuno-suppresseurs


Ils sont classs en quatre classes : (i) cyclosporine et tacrolimus, (ii) corticodes, (iii) cytotoxiques, (iv) anticorps et apparents.

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CYCLOSPORINE A La cyclosporine A est un produit peptidique dorigine fungique (Tolypocladium inflatum Gams). Cest un produit clef dans la transplantation dorgane o il est utilis en association avec les corticodes. Cest le premier facteur responsable des progrs en transplantation dorgane - 80 % de survie du greffon 3 ans dans la greffe rnale. Mode daction La cyclosporine A possde un effet inhibiteur trs spcifique sur la rponse T dpendante, supprimant la rponse cellulaire primaire lantigne. Aprs fixation sur un rcepteur intracytoplasmique, la cyclophiline, elle bloque la voie dactivation calcineurine dpendante et par consquent la transcription et lexpression gnique des cytokines ncessaires la rponse immune. En particulier la cyclosporine A inhibe la production dIL-2 et dINF-, ainsi que lexpression des rcepteurs lIL-2. Linhibition de lactivation T lymphocytaire conduit la suppression de la raction mdiation cellulaire mais aussi de la raction mdiation humorale T dpendante. Voie dadministration et mtabolisme Cest une substance trs lipophile et hydrophobe et doit donc tre solubilis avant usage parentral. La cyclosporine A peut-tre administre par voie orale mais sa bio-disponibilit est pauvre (20-50 %). La cyclosporine A est accumule dans les rythrocytes (50 60 %) et les leucocytes (10 20 %). La 1/2 vie apparente de la cyclosporine A est de 6 heures ; elle est mtabolise au niveau hpatique par le systme cytochrome P450-3A et limine principalement par voie biliaire. En prsence dune insuffisance hpatique la dose doit tre ajuste. Effets indsirables La cyclosporine A prsente principalement une toxicit rnale (75 % des patients) ; la dose doit toujours tre ajuste en fonction de la clearance la cratinine. Cest la cause principale de modification ou darrt de traitement. Les autres effets indsirables inclus, une hypertrophie gingivale, un hirsutisme, une hypertension. Ce produit prsente galement une neurotoxicit, une hpatotoxicit, et une toxicit gastro-intestinal (nauses, vomissements, diarrhe, anorexie et douleurs abdominales).

20.3.3 Immuno-phaarmaco : immuno-stimulant


Limmuno-stimulation est recherche principalement dans trois situations cliniques : (i) les tats dimmunodficience (SIDA), (ii) les infections chroniques, (iii) le cancer. Les deux principale limites de ces traitements sont (i) le peu de spcificit de leffet obtenu conduisant une stimulation gnralise du systme immunitaire responsable dune tolrance mdiocre, (ii) une magnitude deffet thrapeutique relativement faible. Cytokines Le terme de cytokines dsigne un groupe htrogne de protines produites par les cellules de la ligne blanche. Elles ont un rle essentiel dans la rgulation du systme immunitaire et lhmatopose. La table 2 liste les principales cytokines identifies ce jour. Les principales cytokines utilises en thrapeutique sont le G-CSF et GM-CSF (respectivement, granulocyte colony stimulating factor & granulocyte-macrophage colony stimulating factor), LIL-2 et les interfrons (, , ). Ce sont des produits issues des biotechnologies du 338/349

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DNA recombinant.

20.3.4 Interleukine II (proleukine)


Cest une cytokine recombinante humaine (IL2-rh), utilise pour sont action sur la stimulation de la croissance des cellules T helper et T cytotoxique. Mode action et indication Par liaison aux rcepteurs lIL2 des cellules immunitaires rpondeuses un stimulus antignique, il induit leur prolifration et diffrenciation en T-helper et T-cytotoxique (LAK : lymphocyte activated killer). Il induit galement la prolifration des cellules B, stimule lactivit des macrophages et augmente la toxicit des cellules NK (natural killer). LIL2 est galement inducteur de linterfron (INF-). A ce jour, lIL2 a deux indications qui sont (i) le cancer du rein mtastatique pour lequel il est rapport 15 % de rponses objectives et (ii) le mlanome malin mtastatique pour lequel 17 % de rponses objectives sont rapportes. Voie dadministration et mtabolisme LIL2 est administre par voie intra-veineuse. La 1/2 vie plasmatique est courte de lordre de 1h. Le produit est mtabolis au niveau rnal par lpithlium du tube contourn proximal. Il nest pas observ danti-corps circulants neutralisants. Effets indsirables Les principaux effets indsirables inclus les fuites vasculaires capillaires conduisant des dmes (pulmonaire) et une hypotension dans 75 % des patients, un syndrome inflammatoire se traduisant par un syndrome grippal (fivre, frisson, arthralgie), une arythmie cardiaque, des troubles gastro-intestinaux (nauses, vomissements, diarrhes), et des troubles psychiatrique associant confusion et dpression ; au plan hmatologique il peut-tre observ une anmie, une thrombocytopnie et une granulopnie.

20.3.5 Les interfrons , ,


Les interfrons utilises en thrapeutique sont des protine recombinantes humaine possdant les mmes proprits que les cytokines naturelle, incluant activit anti-viral, anti-prolifrative (antimitotique) et immuno-modulatrice. Trois principales classes sont identifies ce jour : INF- (comportant plus de 24 sous-types) et lINF- toutes deux dorigines leucocytaire et fibroblastique, et INF- produit par les lymphocytes T activs. Activit biologique faible dose ils augmentent tout trois lactivit cytotoxique des lymphocytes activs mais forte dose lINF- inhibe la prolifration B & T. Les trois classes inhibent la rplication virale essentiellement en bloquant la transcription de lARN viral. Les INFs et ont une activit anti-mitotique. Indication LINF--2b (ROFERON) a reu une indication dans la leucmie tricholeucocytes, la

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LMC, le Kaposi, le mlanome, le cancer du rein, lhpatite B et C. lINF--1a (BETASERON) a reu une indication dans la Sclrose en Plaque (effet immunosuppresseur). LINF a reu une indication dans la lymphogranulomatose chronique. Administration et mtabolisme Il sont administrs par voie sous-cutane ou intra-musculaire. Les produits sont limins avec une 1/2 vie plasmatique apparente de 5 heures. Les interfrons sont mtabolises au niveau de lpithlium rnale et limines par voie rnale. Dans 25 % des cas, ladministration rpte dinterfron donne lieux la production danti-corps neutralisant. Effets indsirables Essentiellement un syndrome grippal (fivre, myalgie, arthralgie) et thrombopnie

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Anti-rtroviraux

Chapitre 21 Anti-rtroviraux
21.1 Prsentation des rtrovirus
21.1.1 Dfinition
Les virus sont des agents infectieux qui se reproduisent dans le milieu intra-cellulaire d'une cellule hte. Ils peuvent tre classs en fonction de la nature de leur gnome (ADN ou ARN). Les rtrovirus possdent un ARN de haut poids molculaire et sont caractriss par la prsence d'une enzyme (la transcriptase inverse) qui permet de transcrire l'ARN viral en ADN pro-viral. Cet ADN pro-viral peut ensuite s'intgrer dans le gnome de la cellule hte.

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Reprsentation de la structure d'un rtrovirus Les Virus de l'Immunodficience Humaine (VIH-1 et -2) sont les rtrovirus les plus frquents et les plus pathognes puisqu'ils sont responsables de la survenue du SIDA. Les autres rtrovirus (Lentivirus, Onchovirus type HTLV) sont beaucoup plus rares. On sous-entend donc par mdicaments anti-rtroviraux, ceux qui luttent contre l'infection par VIH.

21.1.2 Cycle de l'intgration et de la reproduction du rtrovirus VIH


Les rtrovirus pntrent dans la cellule hte par un systme d'endocytose impliquant une reconnaissance entre une glycoprotine de surface du rtrovirus et un rcepteur membranaire spcifique de la cellule hte. Le virus du VIH reconnat spcifiquement le rcepteur CD4 exprim la surface de lymphocytes T helper. Une fois pntr dans le cytoplasme, l'ARN est converti en ADN double brin l'intrieur de la capside. L'ADN produite, dit pro-viral, est ensuite transport au sein du noyau et vient s'incorporer sous l'effet d'une enzyme (intgrase) dans l'ADN de la cellule hte. L'incorporation pourrait se faire dans des zones prfrentielles du gnome hte mais il n'existe pas de site spcifique d'intgration. Par la suite, la transcription de cet ADN pro-viral se fait en utilisant la machinerie enzymologique du noyau de la cellule hte. Ceci permet la production d'ARN messagers produisant les protines constitutives du rtrovirus d'une part et la rplique du matriel gnomique viral d'autre part.

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L'ensemble fabriqu reconstitue un nouveau virus produit par bourgeonnement de la membrane de la cellule hte.

A. Pntration dans le cellule B. Isolement du RNA C. Fabrication d'ADN pro-viral par la Transcriptase inverse D. Incorporation du DNA transcrit E. Synthse de nouveaux RNA F. Synthse de la capsule et des antignes de surface G. Excrtion de rtrovirus

21.1.3 Consquences de l'infection rtrovirale VIH


L'infection VIH est une infection chronique qui touchent les cellules htes porteuses du rcepteur CD4 c'est dire les lymphocytes T mais aussi les monocytes - macrophages. Une fois intgr, le rtrovirus commence son cycle de rplication aboutissant la production de nouvelles particules virales (quantifiable en dosant la charge virale). Cette rplication aboutit la mort lente des cellules infectes soit par mcanisme direct (lyse cellulaire) soit par mcanisme indirect. La disparition des lymphocytes CD4 (quantifiable sur le nombre de CD4) se traduit par un dficit immunitaire induisant la survenue d'infections opportunistes et de noplasies (stade SIDA).

21.1.4 Objectif du traitement anti-rtroviral


L'objectif idal serait de pouvoir d'une part prvenir l'infection et d'autre part gurir les cellules infectes. Mais l'incorporation alatoire de l'ADN pro-viral au sein du gnome hte rend ceci diffi343/349

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cile. C'est donc souvent un contrle de l'infection qui est recherche c'est dire un blocage de la rplication virale, l'infection restant latente dans les cellules htes. Les diffrentes cibles possibles des thrapies anti-rtrovirales dcoulent directement du cycle de rplication du VIH : a. b. c. d. e. Inhiber la fusion VIH-CD4 = Pentafusidine (en dveloppement) Inhiber la Transcriptase inverse = Inhibiteurs nuclosidiques / nuclotidiques / Non nuclosidiques Inhiber l'intgration de l'ADN pro-viral = non disponible Inhiber la transcription de l'ADN pro-viral = non disponible Inhiber l'assemblage des protines virales transcrites afin d'empcher le relargage de virus infectants = Inhibiteurs de protases.

En pratique, les mdicaments anti-rtroviraux disponibles appartiennent 2 grandes catgories : Les inhibiteurs de transcriptase inverse et les anti-protases

21.2 Inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse (INTI)


21.2.1 Mcanisme d'action
Ce sont les permiers anti-rtroviraux dvelopps. Ils sont actifs sur VIH-1 et -2. Ce sont des analogues de bases nucliques. Ils ncessitent pour tre actifs d'tre phosphoryls dans le milieu intra-cellulaire. Ils rentrent ensuite en comptition avec les substrats naturels de la transcriptase inverse et inhibent l'action de cette dernire. Ils bloquent ainsi la fabrication d'ADN pro-viral. Nanmoins, des rsistances sont observes, notamment cause de la survenue de mutations de la transcriptase inverse.

21.2.2 Principales caractristiques des mdicaments disponibles


Zidovudine (ou AZT) = Rtrovir Analogue de la thymidine Pharmacocintique Bonne rsorption digestive Elimination rnale

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Passage trans-placentaire Nombreux et varis Toxicit hmatologique : neutropnies, leucopnies, anmies Manifestations digestives : nauses vomissements, diarrhes, pancratites, atteintes hpatiques

Effets indsirables

Zalcitabine (ou ddC) = Hivid Analogue de la cytosine PK PK Trs sensible au PH gastrique / Administration jeun Neuropathies priphriques Pancratites Effets indsirables Elimination rnale Neuropathies priphriques Pancratites Effets indsirables

Didanosine (ddI) = Videx

Stavudine (d4T) = Zerit Analogue de la thymidine PK Elimination rnale Neuropathies priphriques Pancratites Effets indsirables

Lamivudine (3TC) = Epivir Analogue de la cytidine Active sur les souches rsistantes l'AZT Action synergique sur l'inhibition de la rplication PK : limination rnale Effets indsirables : Acidose lactique Pancratite Toxicit hmato

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Abacavir (ABC) = Ziagen PK Mtabolisation hpatique Elimination rnale Hypersensibilit grave ++ (3 % des patients) pour laquelle pourrait exister une prdisposition gntique

Effets indsirables

21.2.3 Populations particulires & Adaptation


Ces mdicaments sont limins par voie rnale. Leur posologie doit donc tre ajust chez le sujet insuffisant rnal ce qui est assez frquemment rencontr chez le sujet VIH compte-tenu de la possibilit de nphropathie induite par le VIH.

21.2.4 Stratgies d'utilisation


Les INTI sont responsables de baisse de la charge virale modre. Leur action est transitoire avec possibilit d'apparition de rsistances. Ils sont souvent associs entre eux ou aux inhibiteurs de protases. Des associations d'INTI ont t dveloppes afin de limiter le nombre de prise de mdicaments quotidiennes et de renforcer l'observance : AZT + 3 TC = Combivir AZT + 3TC + ABC = Trizivir

Leur posologie pourront tre adaptes en fonction des rsultats jugs sur le niveau aprs traitement de la charge virale et du nombre de CD4.

21.2.5 Inhibiteur nuclotidique de la transcriptase inverse


Il s'agit de mdicament fonctionnant de la mme manire que le INTI (analogues de nuclotides) mais qui possdent dj une phosphorylation. Leur demi-vie intra-cellulaire est beaucoup plus longue que les INTI. Le seul reprsentant actuel de cette classe est le Tnofovir. Son limination est rnale. Il est de plus responsable de toxicit tubulaire rnale.

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21.3 Inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase inverse


21.3.1 Mcanisme d'action
Ils ne sont actifs que sur VIH de type 1. Ils inhibent la transcriptase inverse du VIH-1 par liaison directe en perturbant le site catalytique de l'enzyme. Dveloppement frquent de mutants rsistants.

21.3.2 Principales caractristiques des mdicaments disponibles


Il existe 2 mdicaments dans cette classe : Nvirapine = Viramune Efavirenz = Sustiva

Leur efficacit a t teste en association d'autres traitements anti-rtrovirales notamment INTI. Leur pharmacocintique est caractrise par un mtabolisme important par le cytochrome p450 3A4, voie de mtabolisme de nombreux autres mdicaments. Ils sont aussi inducteurs du CYP 3A4 et sont donc responsables d'interactions mdicamenteuses. Leur limination est rnale. Les principaux effets secondaires sont : Eruptions cutano-muqueuses (nvirapine) Hpatites Troubles neurologiques de type vertige, trouble du sommeil (Efavirenz)

21.4 Inhibiteurs de protases (IP)


21.4.1 Mcanisme d'action
Ils agissent sur VIH -1 et -2, dans une proportion variable selon les molcules. Les IP sont des inhibiteurs spcifiques et rversibles de ces enzymes. Ceci entrane la production de particules virales immatures et non infectieuses.

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A la diffrence des INTI, ils ne ncessitent pas d'activation mtabolique intra-cellulaire et sont donc actifs dans les cellules au repos. Arrivs au milieu des annes 90, les IP ont modifi le pronostic de la maladie grce un effet trs important et potentialisateur de l'effet des INTI sur la rplication virale. Ceci a t la source des tri thrapies associant 2 INTI et 1 IP. Ils ne doivent par contre pas tre utiliss seuls car les virus du VIH deviennent alors rapidement rsistants. Les rsistances se dveloppent aussi en cas d'interruption et de reprise de traitement (point important en cas d'observance douteuse).

21.4.2 Principales caractristiques des IP

PK Indinavir Crixivan Mtabolisation CYP 3A4 Faible limination rnale CYP 3A4 et 2D6 Inhibition de la P-glycoprotine Mtabolisme important par 3A4 Effet de premier passage important et mauvaise biodisponibilit Mtabolisme ++ (3A4, 2C19, 2C9, 2D6) Mtabolisme (3A4) Mtabolisme 3A4 Fort inhibiteur 3A4

Effets Indsirables Lithiase urinaire par cristallisation in situ

Commentaires Hydratation abondante (>1.5 l/j) ncessaire

Ritonavir Norvir Saquinavir Invirase Fortovase

Diarrhe

Souvent utilise en association Prise pendant les repas Prise 2 heures aprs les repas

Troubles digestifs Hmatomes

Nelfinavir Viracept Amprnavir Agenerase Lopinavir + Ritonavir Kaletra

Diarrhe (25 %) Troubles digestifs Eruptions cutanes Troubles digestifs Eruptions

1 Mtabolite actif (M8) Prise au cours des repas La faible dose de ritonavir permet de ralentir le mtabolisme du lopinavir

Les IP sont tous fortement mtaboliss pouvant tre responsables d'interactions mdicamenteuses. Il n'y par contre pas d'adaptation posologique particulire en cas d'insuffisance rnale. Par ailleurs, les IP sont tous responsables d'effets indsirables propres qui consistent en lipodystrophies (troubles de la rpartition des graisses avec fonte du tissu adipeux sous-cutan du visage et des membres et augmentation de la graisse viscrale) et de troubles mtaboliques lipidiques et glycmiques. Ceci pourrait se traduire par une augmentation du risque cardio-vasculaire plus long terme mme si on ne peut carter un effet direct pathogne long-terme du VIH.

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2006 - 2007

Anti-rtroviraux

21.5 Stratgie thrapeutique


Il s'agit presque toujours d'une poly-thrapie afin d'viter l'mergence de rsistance et de potentialiser les effets anti-rtroviraux. Les choix dpendent : du statut naf ou dj trait du patient (valuation du risque de rsistance) du terrain (nphropathie et insuffisance rnale, co-mdication, femme enceinte) des circonstances par rapport la dcouverte de la maladie (contamination rcente vs infection ancienne)

L'efficacit se juge sur l'volution clinique et biologique l'aide : du niveau de charge virale (nombre de copies / ml) du nombre de lymphocytes CD4+

La tolrance au traitement et l'observance sont des points fondamentaux. D'une part, ces traitements lourds sont responsables de nombreux effets indsirables pouvant tre responsables d'arrt de traitement. D'autre part la non-compliance est un facteur d'mergence de rsistance. Le dveloppement d'association a pour objectif d'amliorer la compliance au traitement

2006 - 2007

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