Abstrak Katarak pada pasien diabetes adalah penyebab utama kebutaan di negara-negara maju dan berkembang.

Patogenesis perkembangan katarak diabetes masih belum sepenuhnya dipahami. Baru-baru ini studi penelitian dasar telah menekankan peran dari jalur poliol dalam inisiasi proses penyakit. Studi berbasis populasi telah sangat meningkatkan pengetahuan kita mengenai hubungan antara diabetes dan pembentukan katarak dan telah menetapkan faktor risiko untuk perkembangan katarak. Pasien diabetes juga memiliki risiko yang lebih tinggi komplikasi setelah operasi katarak fakoemulsifikasi dibandingkan dengan nondiabetics. Aldosa-reduktase dan antioksidan telah terbukti bermanfaat dalam pencegahan atau pengobatan kondisi ini sightthreatening dalam in vitro dan in vivo studi eksperimental. Makalah ini memberikan gambaran patogenesis diabetes katarak, studi klinis menyelidiki hubungan antara diabetes dan pengembangan katarak, dan pengobatan saat ini katarak pada penderita diabetes.
1. pengantar Lebih di seluruh dunia dari 285 juta orang yang terkena diabetes mellitus. Jumlah ini diperkirakan akan meningkat menjadi 439 juta pada 2030 menurut International Diabetes Federation.

Sebuah komplikasi sering dari kedua tipe 1 dan tipe 2 diabetes retinopati diabetik, yang dianggap sebagai penyebab paling umum kelima kebutaan hukum di Amerika Serikat [1]. Pada 95% dari penderita diabetes tipe 1 dan 60% dari penderita diabetes tipe 2 dengan durasi penyakit lebih dari 20 tahun, tanda-tanda retinopati diabetik terjadi. Kasus yang lebih parah dari retinopati diabetik proliferatif terlihat pada pasien yang menderita diabetes tipe 1. Kontrol ketat hiperglikemia, lipid darah, dan tekanan darah telah terbukti bermanfaat untuk mencegah perkembangan atau kemajuan [2-4]. Katarak dianggap sebagai penyebab utama gangguan penglihatan pada pasien diabetes sebagai kejadian dan perkembangan katarak meningkat pada pasien dengan diabetes mellitus [, 5 6]. Hubungan antara diabetes dan pembentukan katarak telah ditunjukkan dalam studi klinis penelitian epidemiologi dan dasar. Karena peningkatan jumlah tipe 1 dan tipe 2 diabetes di seluruh dunia, kejadian katarak diabetes terus meningkat. Meskipun operasi katarak, di seluruh dunia oftalmik paling umum bedah prosedur, merupakan obat yang efektif, penjelasan pathomechanisms untuk menunda atau mencegah perkembangan katarak pada pasien diabetes tetap tantangan. Selain itu, pasien dengan diabetes mellitus memiliki tingkat komplikasi yang lebih tinggi dari operasi katarak [7]. Baik diabetes dan katarak menimbulkan kesehatan besar dan beban ekonomi, khususnya di negara-negara berkembang, di mana pengobatan diabetes tidak cukup dan katarak bedah sering tidak dapat diakses [8]. 2. Patogenesis Katarak Diabetes Enzim aldosa reduktase (AR) mengkatalisis reduksi glukosa menjadi sorbitol melalui jalur poliol, proses terkait dengan perkembangan diabetes katarak. Penelitian yang ekstensif telah difokuskan pada peran sentral jalur AR sebagai faktor awal dalam pembentukan katarak diabetes. Telah ditunjukkan bahwa akumulasi intraseluler mengarah sorbitol perubahan osmotik mengakibatkan serat lensa hidropik yang merosot dan membentuk katarak gula [9, 10]. Dalam lensa, sorbitol diproduksi lebih cepat daripada diubah menjadi fruktosa oleh enzim

dehidrogenase sorbitol. Selain itu, karakter kutub sorbitol mencegah penghapusan intraseluler melalui difusi. Akumulasi peningkatan sorbitol menciptakan efek hiperosmotik yang mengakibatkan infus cairan untuk menyeimbangkan gradien osmotik. Penelitian terhadap hewan menunjukkan bahwa akumulasi intraseluler poliol menyebabkan keruntuhan dan pencairan serat lensa, yang akhirnya menghasilkan pembentukan kekeruhan lensa [9, 11]. Temuan ini telah menyebabkan "Hipotesis Osmotik" pembentukan gula katarak, menekankan bahwa peningkatan cairan intraseluler dalam menanggapi AR-dimediasi akumulasi hasil poliol dalam lensa pembengkakan terkait dengan perubahan biokimia yang kompleks akhirnya menyebabkan pembentukan katarak [9, 10, 12]. Selain itu, penelitian telah menunjukkan bahwa stres osmotik pada lensa yang disebabkan oleh akumulasi sorbitol [13] menginduksi apoptosis pada sel epitel lensa (LEC) [14] yang mengarah ke pengembangan katarak [15]. Transgenik hiperglikemia tikus overexpressing AR dan D fosfolipase (PLD) gen menjadi rentan untuk mengembangkan diabetes katarak berbeda dengan tikus diabetes overexpressing PLD saja, enzim dengan fungsi kunci dalam osmoregulasi dari lensa [16]. Temuan ini menunjukkan bahwa gangguan dalam osmoregulasi dapat membuat lensa rentan terhadap bahkan peningkatan kecil dari AR-dimediasi stres osmotik, berpotensi menyebabkan pembentukan katarak progresif.
Peran stres osmotik sangat penting untuk pembentukan katarak yang cepat pada pasien muda dengan diabetes mellitus tipe 1 [17, 18] karena pembengkakan luas serat lensa kortikal [18]. Sebuah studi yang dilakukan oleh Oishi et al. menyelidiki apakah AR terkait dengan pengembangan katarak diabetes dewasa [19]. Tingkat AR dalam sel darah merah pasien di bawah 60 tahun dengan durasi singkat diabetes berkorelasi positif dengan prevalensi katarak subcapsular posterior. Sebuah korelasi negatif telah ditunjukkan pada pasien diabetes antara jumlah AR dalam eritrosit dan kepadatan sel epitel lensa, yang diketahui menurun pada penderita diabetes dibandingkan dengan nondiabetics menunjukkan peran potensial dari AR di pathomechanism ini [20]. Jalur poliol telah digambarkan sebagai mediator utama diabetes-diinduksi stres oksidatif dalam lensa [21]. Stres osmotik yang disebabkan oleh akumulasi sorbitol menginduksi stres dalam retikulum endoplasma (ER), situs utama sintesis protein, pada akhirnya menyebabkan generasi radikal bebas. ER stres juga dapat mengakibatkan dari fluktuasi kadar glukosa memulai suatu respon protein dilipat (UPR) yang menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS) dan menyebabkan kerusakan stres oksidatif serat lensa [22]. Ada banyak publikasi terbaru yang menggambarkan kerusakan stres oksidatif serat lensa oleh pemulung radikal bebas pada penderita diabetes. Namun, tidak ada bukti bahwa radikal bebas memulai proses pembentukan katarak melainkan mempercepat dan memperburuk perkembangannya. Hidrogen peroksida (H2O2) meningkat pada aqueous humor dari penderita diabetes dan menginduksi generasi radikal hidroksil (OH-) setelah memasuki lensa melalui proses digambarkan sebagai reaksi Fenton [23]. The nitrat oksida radikal bebas (NO) faktor lain meningkat pada lensa diabetes [24] dan dalam aqueous humor [25], dapat mengakibatkan pembentukan peroxynitrite meningkat, yang pada gilirannya menginduksi kerusakan sel karena sifat oksidasi.

Selain itu, kadar glukosa meningkat dalam aqueous humor dapat menyebabkan glycation protein lensa, proses menghasilkan generasi radicalsand superoksida dalam pembentukan endproducts glikasi lanjut (AGE) [26]. Dengan interaksi AGE dengan reseptor permukaan sel seperti reseptor untuk endproducts glikasi maju dalam epitel lensa furtherand H2O2 dihasilkan [27]
Selain peningkatan kadar radikal bebas, lensa diabetes menunjukkan kapasitas antioksidan gangguan, meningkatkan kerentanan mereka terhadap stres oksidatif. Hilangnya antioksidan diperparah oleh glycation dan inaktivasi enzim antioksidan seperti lensa dismutases superoksida [28]. Tembaga-seng superoxide dismutase 1 (SOD1) adalah superoxide dismutase yang paling dominan isoenzyme dalam lensa [29], yang penting untuk degradasi hidrogen peroksida superoksida radicalsinto (H2O2) dan

oksigen [30]. Pentingnya SOD1 dalam perlindungan terhadap perkembangan katarak di hadapan diabetes mellitus telah ditunjukkan dalam berbagai in vitro dan in vivo studi hewan [31-33]. Dalam kesimpulan, berbagai publikasi mendukung hipotesis bahwa mekanisme awal dalam pembentukan katarak diabetes adalah generasi poliol dari glukosa oleh AR, yang mengakibatkan stres osmotik meningkat dalam serat lensa yang mengarah ke pembengkakan dan pecah. 3.Klinis Studi Investigasi Insiden Diabetes Cataract Beberapa studi klinis telah menunjukkan bahwa perkembangan katarak terjadi lebih sering dan pada usia awal diabetes dibandingkan dengan pasien nondiabetes [34-36] Data dari Framingham dan studi mata lainnya menunjukkan tiga sampai empat kali lipat peningkatan prevalensi katarak pada pasien dengan diabetes di bawah usia 65, dan hingga dua kali lipat prevalensi kelebihan pada pasien di atas 65 [34, 37]. Risiko meningkat pada pasien dengan durasi yang lebih lama diabetes dan pada mereka dengan kontrol metabolik yang buruk. Jenis khusus katarak-katarak dikenal sebagai snowflake-terlihat terutama pada pasien tipe 1 diabetes muda dan cenderung untuk kemajuan cepat. Katarak mungkin reversibel pada penderita diabetes muda dengan peningkatan kontrol metabolik. Jenis yang paling sering terlihat katarak pada penderita diabetes adalah berbagai usia-terkait atau pikun, yang cenderung terjadi lebih awal dan berlangsung lebih cepat daripada di nondiabetics.

Studi epidemiologis dari Wisconsin Retinopati diabetik meneliti kejadian ekstraksi katarak pada orang dengan diabetes. Selain itu, faktor-faktor tambahan yang terkait dengan risiko yang lebih tinggi dari operasi katarak ditentukan. Kejadian 10 tahun kumulatif operasi katarak adalah 8,3% pada pasien yang menderita diabetes tipe 1 dan 24,9% pada mereka dari diabetes tipe 2. Prediktor operasi katarak meliputi umur, tingkat keparahan retinopati diabetik dan proteinuria pada penderita diabetes tipe 1 sedangkan usia dan penggunaan insulin dikaitkan dengan peningkatan risiko pada penderita diabetes tipe 2 [38].
Pemeriksaan tindak lanjut dari Dam Eye kohort studi Beaver, yang terdiri dari 3684 peserta 43 tahun dan lebih tua, dilakukan 5 tahun setelah evaluasi awal menunjukkan hubungan antara diabetes mellitus dan pembentukan katarak [39]. Dalam studi tersebut, kejadian dan perkembangan katarak kortikal dan posterior subcapsular dikaitkan dengan diabetes. Selain itu, peningkatan kadar hemoglobin terglikasi yang terbukti berhubungan dengan peningkatan risiko katarak nuklir dan kortikal. Dalam analisis lebih lanjut dari studi Eye Beaver Dam prevalensi pembangunan katarak dipelajari dalam populasi 4926 orang dewasa [40]. Pasien diabetes lebih mungkin untuk mengembangkan kekeruhan lensa kortikal dan menunjukkan tingkat yang lebih tinggi dari operasi katarak sebelumnya dibandingkan nondiabetics. Analisis data membuktikan bahwa durasi yang lebih lama diabetes dikaitkan dengan peningkatan frekuensi katarak kortikal serta peningkatan frekuensi operasi katarak. Tujuan dari studi berbasis populasi cross-sectional Eye Blue Mountains adalah untuk menguji hubungan antara katarak subcapsular nuklir, kortikal, dan posterior pada 3654 peserta antara tahun 1992-1994 [41]. Penelitian ini mendukung temuan sebelumnya dari efek berbahaya dari diabetes pada lensa. Posterior subcapsular katarak terbukti secara statistik signifikan berhubungan dengan diabetes. Namun, berbeda dengan studi Eye Beaver Dam, katarak nuklir menunjukkan, lemah tidak signifikan secara statistik, asosiasi setelah disesuaikan untuk faktor-faktor risiko yang diketahui katarak.

Sebuah berdasarkan populasi kohort studi 2.335 orang yang lebih tua dari 49 tahun yang dilakukan di wilayah Blue Mountains Australia meneliti hubungan antara diabetes dan kejadian 5 tahun katarak. Hasil dari studi longitudinal yang dilakukan oleh kelompok yang sama peneliti sebagai studi Blue Mountains Eye menunjukkan kejadian 5 tahun dua kali lipat lebih tinggi dari katarak kortikal pada peserta dengan glukosa puasa terganggu. Asosiasi signifikan secara statistik yang ditunjukkan antara katarak insiden subcapsular posterior dan jumlah pasien yang baru didiagnosa diabetes [42].

Proyek Tunanetra dievaluasi faktor risiko untuk pengembangan katarak di Australia. Hasil penelitian menunjukkan bahwa diabetes mellitus merupakan faktor risiko independen untuk katarak subcapsular posterior ketika hadir selama lebih dari 5 tahun [43]. Tujuan dari studi Eye Barbados adalah untuk mengevaluasi hubungan antara diabetes dan kekeruhan lensa antara 4314 peserta hitam [44]. Para penulis menemukan bahwa diabetes sejarah (18% prevalensi) terkait dengan semua perubahan lensa, terutama pada usia muda. 4. Operasi Katarak pada Penderita Diabetes Phacomulsification adalah saat teknik disukai di sebagian besar jenis katarak. Teknik ini dikembangkan oleh Kelman pada tahun 1967 dan tidak diterima secara luas sampai tahun 1996 [45]. Ini hasil dalam peradangan pasca operasi kurang dan Silindris, rehabilitasi visual yang lebih cepat dan, dengan lensa dilipat modern, insiden lebih rendah dibandingkan dengan capsulotomy operasi ekstrakapsular usang. Telah ada pergeseran baru dalam penekanan terhadap awal ekstraksi katarak pada penderita diabetes. Operasi katarak disarankan sebelum opacity lensa menghalangi pemeriksaan rinci fundus. Sementara hasil keseluruhan dari operasi katarak sangat baik, pasien dengan diabetes mungkin memiliki hasil yang lebih buruk dibandingkan visi mereka yang tidak diabetes. Pembedahan dapat menyebabkan percepatan retinopati, menginduksi rubeosis atau menyebabkan perubahan makula, seperti edema makula atau edema makula cystoid [46, 47]. Hasil terburuk dapat terjadi di mata dioperasikan dengan retinopati proliferatif aktif dan / atau sudah ada edema makula [48, 49]. Pada penderita diabetes dengan atau tanpa bukti diabetic retinopathy penghalang darah-berair memimpin terganggu dengan peningkatan risiko peradangan pasca operasi dan pengembangan edema makula mengancam penglihatan, sebuah proses yang diperburuk oleh operasi katarak [50-52]. Faktorfaktor yang mempengaruhi jumlah peradangan pasca operasi dan kejadian edema makula klinis dan angiografik cystoid adalah durasi operasi, ukuran luka dan pecah kapsul posterior atau kehilangan vitreous. Liu et al. menunjukkan bahwa operasi phacoemulsification mempengaruhi penghalang darahair yang lebih parah pada pasien diabetes dengan retinopati diabetik proliferatif dibandingkan pada pasien dengan retinopati diabetik nonproliferative atau pasien nondiabetes [53]. Sebuah analisis penerima Medicare dari tahun 1997 sampai 2001 mengungkapkan bahwa tingkat diagnosis edema makula cystoid setelah operasi katarak secara statistik signifikan lebih tinggi pada pasien diabetes daripada nondiabetics [54].

Beberapa uji klinis menyelidiki peran operasi katarak fakoemulsifikasi pada perkembangan retinopati diabetik. Satu tahun setelah operasi katarak, tingkat perkembangan berkisar retinopati diabetik antara 21% dan 32% [55-58]. Borrillo et al. melaporkan tingkat perkembangan 25% setelah periode follow-up 6 bulan [59]. Sebuah tinjauan retrospektif terhadap 150 mata dari 119 pasien diabetes menjalani operasi phacoemulsification menunjukkan perkembangan serupa retinopati diabetik pada 25% kasus dalam periode follow-up dari 6-10 bulan [56].
A prospective study evaluating the onset or worsening of macula edema at 6 months following cataract surgery in patients with mild or moderate nonproliferative diabetic retinopathy reported an incidence of 29% (30 of 104 eyes) of macula edema based on angiographic data [60]. Krepler et al. investigated 42 patients undergoing cataract surgery and reported a progression of diabetic retinopathy of 12% in operated versus 10.8% in nonoperated eyes during the follow-up of 12 months [61]. During the same follow-up period of 12 months, Squirrell et al. menunjukkan bahwa dari 50 pasien dengan diabetes

tipe 2 yang menjalani operasi phacoemulsification unilateral 20% dari mata dioperasikan dan 16% dari nonoperated memiliki perkembangan retinopati diabetes [62]. Liao dan Ku ditemukan dalam sebuah penelitian retrospektif bahwa dari 19 mata dengan ringan sampai sedang preoperative diabetic retinopathy nonproliferative 11 mata (57,9%) menunjukkan perkembangan

retinopati diabetes 1 tahun setelah operasi, sedangkan 12 mata (63,2%) telah berkembang 3 tahun pasca operasi. Tingkat perkembangan secara statistik signifikan bila dibandingkan dengan mata tanpa retinopati pra operasi [63]. Sebuah studi prospektif baru ini diterbitkan dievaluasi mata dari 50 pasien diabetes dengan dan tanpa retinopati setelah operasi katarak dengan tomografi koherensi optik [64]. Para penulis melaporkan kejadian 22% untuk edema makula setelah operasi katarak (11 dari 50 mata), sementara edema makula tidak terjadi pada mata tanpa retinopati.
Ketika mata hanya dengan retinopati diabetik dikonfirmasi dievaluasi kejadian untuk edema makula

pasca operasi dan kelainan cystoid meningkat menjadi 42% (11 dari 26 mata). Sedikit perubahan dari nilai-nilai dasar dalam ketebalan titik pusat diamati pada mata dengan retinopati tidak. Mata dengan retinopati diabetik moderat nonproliferative atau retinopati diabetik proliferatif mengembangkan peningkatan dari baseline dari 145. 1 bulan dan 3 bulan, masing-masing.
Perbedaan penebalan retina antara 2 kelompok pada 1 dan 3 bulan secara statistik signifikan dan di antara pasien dengan retinopati berkorelasi terbalik dengan peningkatan ketajaman visual.

5. Anticataract Pengobatan 5.1. Aldosa-Reduktase Inhibitor

Aldosa reduktase inhibitor (ARI) terdiri dari berbagai senyawa struktural berbeda seperti ekstrak tanaman, jaringan hewan atau molekul kecil yang spesifik. Pada tikus diabetes, tanaman flavonids, seperti quercitrin atau isoflavon genistein, telah menunda pembentukan katarak diabetes [65-68]. Contoh produk alami dengan aktivitas AR diketahui hambat ekstrak dari tanaman asli seperti Ocimum sanctum, Withania somnifera, Curcuma longa, dan Azadirachta indica atau herbal India Diabecon [69, 70]. Tingkat poliol dalam lensa tikus telah berkurang suntikan intrinsik ISPA mengandung ekstrak dari ginjal manusia dan lensa sapi [71]. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, seperti sulindac [, 72 73], aspirin [74, 75] atau naproxen [76] telah dilaporkan untuk menunda katarak pada tikus diabetes melalui kegiatan AR lemah penghambatan.
Beberapa penelitian eksperimental mendukung peran dalam mencegah ISPA dan tidak hanya menunda pembentukan katarak diabetes. Dalam model tikus diabetes, hewan diobati dengan inhibitor AR Renirestat [77]. Penelitian ini melaporkan penurunan akumulasi sorbitol dalam lensa dibandingkan dengan tikus diabetes yang tidak diobati. Selanjutnya, pada tikus diabetes diobati Ranirestat tidak ada tanda-tanda kerusakan lensa seperti degenerasi, bengkak, atau gangguan serat lensa selama masa pengobatan berbeda dengan kelompok yang tidak diobati. Dalam sebuah penelitian serupa, tikus diabetes diobati dengan ISPA yang berbeda, Fidarestat [78]. Fidarestat pengobatan secara tuntas mencegah perubahan cataractous pada hewan diabetes. Dalam anjing ISPA dioleskan Kinostat telah ditunjukkan untuk membalikkan perkembangan katarak gula [79]

ARI lain dengan efek yang menguntungkan pada pencegahan katarak diabetes mencakup Alrestatin [80], Imrestat [81], Ponalrestat [82], Epalrestat [83], Zenarestat [84], Minalrestat [85], atau Lidorestat [86].

Studi ini memberikan dasar pemikiran untuk penggunaan masa depan potensi ISPA dalam pencegahan atau pengobatan katarak diabetes.
5.2. Antioksidan Pengobatan Katarak Diabetes Seperti kerusakan oksidatif terjadi secara tidak langsung sebagai akibat dari akumulasi poliol selama pembentukan katarak diabetes, penggunaan agen antioksidan mungkin bermanfaat. Sejumlah antioksidan yang berbeda telah dilaporkan untuk menunda pembentukan katarak pada hewan diabetes. Ini termasuk antioksidan alpha lipoic acid, yang telah terbukti efektif dalam kedua delay dan perkembangan katarak pada tikus diabetes [87]. Yoshida et al. menunjukkan bahwa kombinasi perlakuan tikus diabetes dengan vitamin E, vitamin yang larut lemak dan antioksidan, dan insulin sinergis mencegah perkembangan dan perkembangan katarak pada hewan [88].

Piruvat, sebuah antioksidan endogen, baru-baru ini mendapat perhatian untuk efek penghambatannya terhadap pembentukan katarak diabetes dengan mengurangi pembentukan sorbitol dan peroksidasi lipid pada lensa [89]. Sebuah studi yang dilakukan oleh Varma dkk. menunjukkan bahwa kejadian katarak pada tikus diabetes adalah lebih rendah pada kelompok piruvat yang diobati dibandingkan pada kelompok kontrol tidak diobati [90]. Selain itu, tingkat keparahan dari kekeruhan di piruvat-tikus diperlakukan sangat kecil dibandingkan dengan hewan kontrol. Efek menguntungkan dari piruvat dalam pencegahan katarak terutama dikaitkan dengan kemampuan efektif mengais-ngais spesies oksigen reaktif yang dihasilkan oleh peningkatan kadar gula pada hewan diabetes [91].
Namun, pengamatan klinis pada manusia menunjukkan bahwa efek dari vitamin antioksidan pada pengembangan katarak adalah kecil dan tidak mungkin terbukti secara klinis relevan [92]. 5.3. Agen farmakologis untuk Pengobatan Edema makula Setelah Operasi Katarak Prostaglandin proinflamasi telah terbukti terlibat dalam mekanisme yang menyebabkan kebocoran cairan dari kapiler perifoveal ke dalam ruang ekstraselular dari daerah makula [93]. Karena kemampuan topikal nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) untuk memblokir enzim siklooksigenase yang bertanggung jawab untuk produksi prostaglandin, penelitian menyarankan bahwa NSAID juga dapat mengurangi kejadian, durasi dan keparahan edema makula cystoid [94-97] oleh rilis menghambat dan rincian dari penghalang darah-retina [98, 99 Nepafenac, NSAID topikal diindikasikan untuk pencegahan dan pengobatan nyeri segmen anterior dan peradangan setelah operasi katarak, telah digunakan baru-baru ini dalam uji klinis untuk menguji kemanjurannya dalam mengurangi kejadian edema makula setelah operasi katarak. Bahan aktif adalah prodrug yang dengan cepat menembus kornea untuk membentuk metabolit aktif, amfenac, oleh hidrolisis intraokular terutama di epitel, retina dan koroid tubuh ciliary [100].

Sebuah studi retrospektif membandingkan kejadian edema makula setelah phacoemulsification lancar antara 240 pasien yang diobati selama 4 minggu dengan pasien prednisolon dan 210

topikal diobati dengan kombinasi prednisolon dan nepafenac untuk waktu yang sama. Para penulis menyimpulkan bahwa pasien yang diobati dengan prednisolon topikal saja memiliki insiden statistik signifikan lebih tinggi dari edema makula dibandingkan mereka yang diobati dengan nepafenac tambahan [101].