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Biochimie de linflammation.

Jeanne Ngogang Yonkeu Biochimiste.

Objectif.

Faciliter la comprhension du syndrome inflammatoire .

Plan

I- Gnralits. II- Les cellules de linflammation. III- Les facteurs de linflammation.

I-Gnralits. Dfinition
Inflammation
Ensemble ractions cellulaires, molculaires, tissulaires, vasculaires et humorales en raction toute agression, avec comme point commun, lvolution vers un ensemble de signes cliniques qui sont: la tumeur, la douleur, la rougeur, et la chaleur.

I-Gnralits : Les causes Immunologiques(complexes) Hypersensibilit immdiate. Hypersensibilit retarde. Allergies Ractions auto immunes.

1- Gnralits: Causes

Non immunologiques. Strile(non infectieux) Septique (agents infectieux).

I- Gnralits: Les phases.


1) Induction 2) Extravasation de fluide. 3) Infiltration cellulaire 4) Gnralisation . 5) Cicatrisation ou passage la chronicit.

I- Gnralits. Induction
Agent dagression. Reconnaissance par les cellules immunitaires. Mise en place du systme du complment gnrateurs denzymes lytiques et des facteurs inflammatoires Scrtions des protases par les bactries et les cellules de lhte. Libration des peptides et autres (Alarme) Appel des cellules spcialises dans la dfense (chimiotactisme)

Gnralits: Extravasation des fluides.


Hyperhmie(dilatation des capillaires), acclration de la vitesse circulatoire et stase (rougeur) Cellules endothliales zone enflamme endommages, se rtractent. Pntration dans les cellules des phagocytes , du plasma.(dme : tissu conjonctif)

Gnralits: Infiltration cellulaire.


Ncrose cellulaire. Libration des molcules chimiotactiques. Appel des cellules mobiles ( mastocytes, monocytes, macrophages,.) car les membranes de
ces cellules ont des rcepteurs qui reconnaissent les substances chimiotactiques.

Activation des cellules (gonflementdme) Scrtion des protases et radicaux libres (nettoyage). Actions des cellules phagocytaires. Scrtion des mdiateurs par ces cellules.

Gnralits: Phase de gnralisation.


Envoie facteurs dactivation (voie sanguine) vers lhypothalamus.(fivre) Drglage du thermostat par les influx nerveux. Stimulation de lanthypophyse (organe de coordination des mcanismes de lagression) Ractions gnrales et intervention des corticodes.

Gnralits: Cicatrisation et passage la chronicit.


Cicatrisation: Reconstruction du tissu conjonctif ( fibroblastes) Chronicit: formation du granulome inflammatoire ( fibres de collagnes , de protoglycanes) mal irrigu difficile soigner.

II- Les cellules de linflammation.

Mastocytes Monocytes Polynuclaires neutrophiles Fibroblastes.

Les cellules de linflammation.


Mastocytes.
Localisation cutane. Intervention rapide lors des traumatismes. Scrtion des enzymes protolytiques et des cytokines.

Les cellules de linflammation.


Monocytes- Macrophages.
Premires cellules attires et actives. Monocytes se diffrencient en macrophages. Les macrophages ont proprits phagocytaires. Reconnaissance des antignes et prsentation aux lymphocytes. Les macrophages secrtent
les facteurs inflammatoires (interleukine, TNF) . les enzymes protolytiques(destruction membrane bactrienne). Scrtion de NO. Scrtion des radicaux libres oxygns

Cellules de linflammation: Monocytes macrophages.


Rle de NO:
Agent de relaxation des muscle lisses. NO active la guanylate cyclase. Permet synthse de GMPc GMPc active protine kinase G. Kinase G active ADP ribosylase. ADP ribosylase modifie mode association molcules dactine.

Les cellules de linflammation: Polynuclaires neutrophiles.


Chimiotactisme:
Molcules chimiotactiques libres dans le sang. Remaniement du rseau des microfibrilles dactine des polynuclaires. Changement de morphologie, dplacement , fixation sur la paroi vasculaire et diapdse. Activation ( scrtion des facteurs capables de dtruire ou de phagocyter bactries et tissus ncros.

Cellules de linflammation: Polynuclaires neutrophiles.


Diapdse( traverse de la paroi vasculaire).
Cellules actives synthtisent protines dadhsion. Lieu dattaque= cellules endothliales et membrane basale. Enzymes impliques: glatinase et hparannase. Formation interstices referms aprs leur passage. Fixation sur la fibronectine

Cellules de linflammation: Polynuclaires neutrophiles.


Exocytose (expulsion des granules porteurs denzymes).
Enzymes qui attaquent proteines , lipides et glucides, acides nucliques.. des substances trangres et produits ncrose. Granules primaires (azurophyles) : myloperoxydase. Granules secondaires: lysozyme, lactoferrine. Granule 3e catgorie: cathepsine, lastase, glatinase (destruction cellules trangres et tissus ncross)

Cellules de linflammation: Polynuclaires neutrophiles.


Explosion respiratoire et formation radicaux libres oxygns.
NADPH oxydase membranaire : formation 0 (superoxyde). Oxydation du NADPH et rduction (Voie pentose) Etat de repos consommation O <10 mmol/mn Cellules stimules: 100-200 mmol/mn. Explosion respiratoire.

Cellules de linflammation: Polynuclaires neutrophyles.


NADPH oxydase (protine membranaire) Complexe multiprotique.
Flavo protine FAD. Cytochrome B558 (Sous units et sous unit avec p21hox et p91phox. phox= systme oxydant de la phagocytose.)

Dans le cytoplasme il ya la p47 et la p67.


Phosphorylation et translocation (p47) Activation de la NADPH Oxydase.

Cellules de linflammation: Polynuclaires neutrophyles.


Utilisation des radicaux libres dans la phagocytose.
Tissus enflamms ont des enzymes: superoxyde dismutase. 2 0 +2H ------------H0 + 0 H0 + Cl----------------HOCL + OH HOCl + protNH---------protine-NH-Cl (chloramine)+ H0.

Cellules de linflammation: Polynuclaires neutrophyles.


Fe

H0+ O
seconde)

OH + OH(dure de vie =milli

Radical trop toxique Coupe les protines en morceaux(rd His, Pro) Dgrade aussi lipides et phospholipides. AG insaturs Dtruit dabord molcules trangres . Peut dtruire protine de lhte.

Cellules de linflammation: Polynuclaires neutrophyles.


HO + HO 2HO + O (Catalase).

Pathologie de la NADPH- Oxydase.


Dltion partielle ou mutation ponctuelle du gne du cyt. B558. (Chromosome X). Mutation du gne de la protine P47.(Chromosome 7). Granulomateuse chronique (infections bactriennes et fongique rcurrentes)

Participation des fibroblastes linflammation.


Biosynthse constituants du tissu conjonctif mou. Chimiotactisme. Site inflammation: division et gonflement tissu inflamm. Activation: synthse et mise en place rcepteurs de IL-1, scrtion dIL-6 TGF IL-8, interfron B, PGE2

Participation des Fibroblastes


Au dbut: nettoyage des tissus ( scrtion procollagnase. Collagnase) stimul par lL-1 et TNF. Arrt dmission des enzymes lytique. Scrtion des molcules de construction du tissu conjonctif (collagnes I et III, fibronectine)

III- Facteurs de linflammation.


Hormones action locale, rgionale ou gnral qui agissent sur les cellules de linflammation. Structure: peptides, protines, glycoprotines, acides amins, drivs acide arachidonique, phospholipides)

Facteurs de linflammation.
Premier groupe: Accrot la permabilit de lendothlium vasculaire.(rtraction cellules, interstices, ouverture des canaux..). Second groupe: Transmission messages dactivation aux autres cellules.(pouvoir chimiotactique) Troisime groupe: Gnralisation de ltat inflammatoire.

Facteurs inflammatoires: Histamine.


Dcarboxylation de lHis. Formation dans les mastocyte. Libre en cas dagression tissulaire. Vasodilatateur artriolaire et augmentation permabilit capillaire. Chimiotactique pour les osinophiles.

Facteurs de linflammation: bradykinine.


Nona peptide. Vasodilatateur. Fixation sur rcepteurs cellules endothliales et muscles lisses. Induction de ladhsion des leucocytes sur les cellules endothliales. Agit sur terminaisons nerveuses : sensation douleur.

Facteurs de linflammation: Srotonine


Driv du Tryp. Forme dans les cellules nerveuses et intestinales. Stockage surtout dans les plaquettes. Effet inflammatoire mineur et discut.// fonctions nerveuses. 3 Types de rcepteurs membranaires ( Vasodilatation et vasoconstriction, sensation de la douleur).

Facteurs de linflammation: Substance P


Peptide stock dans les terminaisons nerveuses affrentes aux vaisseaux. Libration en cas lsion tissulaire. Reconnaissance par rcepteurs membranes cellules de linflammation. Provoque vasodilatation Augmente permabilit vasculaire Stimule scrtion dautres facteurs inflammatoires par les macrophages.

Facteurs de linflammation: Les prostaglandines.

Autacodes ( ressemble aux mdicaments) Action loco rgionale. Structure: lipidique ( driv de lacide arachidonique) Origine non prostatique.

Facteurs de linflammation: Prostaglandines.

Synthse:
Glycro phospholipide membranaire Acide arachidonique
Endoproxyde H leucotrineA4 Lipoxines

Facteurs de linflammation: Prostaglandines . Synthse. Phospholipase A2 (membranaire.) Stimulation par les facteurs inflammatoires.(Protine G, ion calcium, protines kinase C) Inhibition par les glucocorticodes. Libre lacide arachidonique .

Facteurs de linflammation: Prostaglandines.


Cyclo-oxygnase Cyclo- oxygnase 1 Analogie avec Cyt. P450
Active par les facteurs de croissance et IL1. Prsentation sous forme de tunnel. Constitus daa apolaires avec 2 sites catalytiques. Rsidu de Ser lentre du tunnel.(Fixation radical actyl .ex aspirine)

Facteurs de linflammation: Prostaglandines.

Deux ractions:
Introduction O sur C11 et C15. Cyclisation et dplacement des doubles liaisons restantes. Formation endo proxyde G :PGG( premier site catalytique.) Transformation endo peroxyde G en endo peroxyde H: PGH ( deuxime site catalytique).

Facteurs de linflammation: Prostaglandines.


Action de lAspirine et anti inflammatoires non strodiens. Blocage de lentre du tunnel. Site actif non accessible au substrat. Pas de formation des PGG et PGH.

Facteurs de linflammation: Prostaglandines.

Nomenclature: Acide arachidonique (Classe2) Acides gras 5 dbles liaisons (Classe 3)


Consommateurs graisses de phoques.

Facteurs de linflammation: Prostaglandines.


Mastocytes : PGD synthase forme PGD (effet chimiotactique) PGE synthase trs rpandue forme PGE (trs active dans le phnomne inflammatoire). PGF synthase rduit PGH en PGF. PGE et PGF synthse dans de nombreuses cellules . PGI synthase forme PGI.(prostacycline):empche
ladhsion prmature des plaques lendothlium et rprime tout phnomne de coagulation intempestif.

Facteurs de linflammation: Prostaglandines.


Contrle:

Apport en AG insaturs. Synthse PL membranaire Libration de lacide arachidonique.

Facteurs de linflammation Prostaglandines: Mode daction.


Action intra ou extra cellulaire. Rcepteurs : 2 lettres. ( 1e= le type , 2e = P) Rcepteurs DP fixent PGD ( monocytes, macrophages, polynuclaires.) Rcepteurs IP (IP) cellules endothliales et muscles lisses vasculaire:
Augmentent permabilit vasculaire( dme) La pression sanguine, provoque la fivre. Rprime ladhsion des plaquettes .

Facteurs de linflammation: Prostaglandines.


PGE et PGI actives pendant les premiers stades de linflammation. Provoquent vasodilatation et augmentent la permabilit endothliales.

Facteurs de linflammation: Leucotrines.


Globules blancs. Trois dble liaisons conjugues. Plusieurs formes: A4, B4, C4, D4, E4. A4 et B4 :Chimiotactiques. C4, D4, E4: Librations dans les cellules endothliales de NO ( Relchement muscle lisses).

Facteurs de linflammations: Paf Acther.


Facteur activant les plaquettes. Formation dans les membranes des plaquettes, cellules endothliales, polynuclaires neutrophiles, osinophiles, monocytes. Effet chimiotactique sur les polynuclaires neutrophiles. Provoque dgranulation (libration des enzymes et formation du super oxyde.)

Facteurs de linflammation: Facteur de ncrose des tumeurs (TNF).


Scrtion par les macrophages. Inhibition de la LP .Accumulation des TG. Action sur les macrophages.(activation de leur cyto
toxicit et de leur scrtion des IL-1 et de PGE

Chimiotactisme ( Monocytes et polynuclaire neutrophiles.) Dgranulation polynuclaires . Formation super oxyde.

Facteurs de linflammation: Cytokines et interleukines


Cytokines= Signaux de nature protique constituant un rseaux dinteractions entre les cellules impliques dans linflammation. Monokine (mission par un monocyte) Lymphokine ( mission par un lymphocyte) Interleukines ( Monokine+ lymphokine) Action des cytokines: endothlium vasculaires,
fibroblastes, hpatocytes, cellules nerveuses

Facteurs de linflammation: Les cytokines(Interleukines).


18 ILs IL-1 (Monocytes, macrophages) Action chimiotactique sur les polynuclaires neutrophiles et les fibroblastes ( scrtions des enzymes protolytiques) IL-6 Gnralisation de linflammation(active synthse hpatiques protines phase aigue) IL-8 Effet chimiotactique sur polynuclaires neutrophiles.

Facteurs de linflammation: Interfrons


Proprits comparables celles des interleukines. Nom : facteurs " interfrant" avec les virus in vitro. Rle : rgulariser la prolifration , la diffrenciation et lactivit des cellules de la dfense immunitaire. INF et INF : forms par leucocytes et fibroblastes( infection virale) INF - Form dans leucocytes (antignes spcifique ou des mitognes.)