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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Cancer de la thyrode
M Popelier, T Delbot

es cancers de la thyrode reprsentent environ 2 % de lensemble des cancers et sont responsables de quatre pour mille dcs lis un cancer. Ils regroupent plusieurs formes dont le pronostic et le traitement sont trs diffrents. Les quatre varits principales sont les carcinomes papillaires, vsiculaires, mdullaires et anaplasiques. Si lon excepte le cas particulier et rare du cancer anaplasique, il ny a jamais durgence diagnostiquer ni traiter un cancer de la thyrode car son volution naturelle est lente. Leurs prises en charge relvent toujours dune quipe spcialise.

Elsevier, Paris.

Quand doit-on voquer le cancer de la thyrode ?


Dcouverte dun nodule thyrodien ou dune adnopathie cervicale
Facteurs de risque de malignit en prsence dun nodule

ge
Le risque de malignit est plus important chez lenfant et ladulte de plus de 60 ans.

Sexe
Lorsquil existe un nodule, le risque de malignit est quatre fois plus important chez lhomme.

Radiations ionisantes
Le risque concerne essentiellement lenfant, dautant plus lev que lirradiation est importante et subie un jeune ge. Le risque relatif est de 7,7 par gray (multiplication par dix vingt des cancers thyrodiens de lenfant en Ukraine et en Bilorussie ` suite laccident de Tchernobyl. A noter quen France aucune augmentation de lincidence des cancers thyrodiens na t observ la suite de cet accident car lirradiation est demeure trs au dessous des seuils de risque).

Latteinte osseuse est surtout lapanage des cancers vsiculaires et concerne le squelette axial, et les ceintures lexclusion des segments distaux des membres. Les lsions sont toujours lytiques, jamais condensantes, volontiers soufflantes, hypervasculaires, souvent multiples. La dcouverte dun nodule thyrodien dans le cadre dun bilan de mtastases ne doit pas faire conclure trop hativement une origine primitive thyrodienne compte-tenu de la frquence des nodules thyrodiens bnins dans la population gnrale. s Si la dcouverte est chographique, la scintigraphie est inutile pour les nodules infracentimtriques, et on peut proposer une cytoponction choguide sil sagit dun nodule non kystique solitaire de plus de 8 mm. s Si la dcouverte est clinique, la scintigraphie aprs conrmation chographique est justie, ventuellement avec cytoponction en cas de nodule froid.

pulmonaires au moment du diagnostic. Lge, infrieur 45 ans, et le caractre histologique bien diffrenci constituent deux facteurs de bon pronostique. Sont prendre en compte : la taille de la tumeur, latteinte ganglionnaire, lextension tumorale extra capsulaire pour les formes papillaires, linvasion vasculaire pour les formes vsiculaires.

Premire tape du traitement


Elle est chirurgicale : La thyrodectomie totale est dfendue par la plupart des quipes compte tenu du risque lev de multifocalit (en un ou deux temps selon que lexamen extemporan a permis dtablir ou non le diagnostic de cancer). Une thyrodectomie partielle (lobo-isthmectomie) est propose par certains lorsquil sagit dune lsion papillaire unique infracentrimtrique. On associe un pick-up ganglionnaire rcurrentiel et sus-claviculaire systmatique, tendu la chane jugulocarotidienne en cas denvahissement lors de lexamen extemporan. Dans le cas particulier du microcancer (taille < 1 cm), le diagnostic est le plus souvent port aprs la chirurgie. Lattitude dpendra alors de lampleur du geste chirurgical initial, des facteurs pronostiques et du risque opratoire. Elle relve dun avis spcialis. Lhospitalisation pour chirurgie thyrodienne est dune dure infrieure une semaine. La mortalit est quasi nulle. La morbidit dpend du type dexrse et de lexprience du chirurgien. Le risque dhmatome compressif justie une surveillance rapproche dans les 24 premires heures postopratoires. Une hypoparathyrodie survient dans 10 % des cas. Elle reste le plus souvent asymptomatique et nest dnitive que dans moins de 1 % des cas. En cas de lobectomie simple, la surveillance systmatique du calcium est inutile sil ny a pas de symptomatologie (paresthsies pribuccales ou des extrmits, crampes). En cas de thyrodectomie totale, un dosage systmatique de la calcmie postopratoire est prfrable. En dessous de

Association diarrhe motrice et ush


Bien que rare, doit orienter vers la recherche dun carcinome mdullaire.

Thyrodite lymphocytaire chronique de


Hashimoto
Elle augmente le risque relatif de lymphome thyrodien qui demeure rare.

La dcouverte dun cancer


Il peut tre galement de dcouverte fortuite lors de lexamen histologique dune pice de thyrodectomie ralise pour des raisons non carcinologiques.

Dcouverte de mtastases pulmonaires ou osseuses, dorigine indtermine


Elle justie la recherche dun cancer thyrodien puisque celui-ci relve dun traitement spcique et le pronostic de survie est ce stade de plus de 50 % 5 ans (les mtastases dorigine thyrodienne tant gnralement accessibles au traitement par radio-iode). Les mtastases pulmonaires sont le plus souvent de type miliaire ou micronodulaires sur la radiographie de thorax, bilatrales, prdominant aux bases.

pitheliomas diffrencis papillaires et vsiculaires


Le cancer papillaire reprsente plus de 70 % des cas et le cancer vsiculaire environ 15 %. Globalement, la survie long terme est excellente, en moyenne 98 % 5 ans, 80 % 10 ans. Il existe deux pics de frquence : ladulte jeune et la soixantaine. Le principal facteur de mauvais pronostic est la prsence de mtastases osseuses ou

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2 mmol/L (80 mg/L), sil existe des signes cliniques dhypocalcmie, il faut traiter par du calcium 1g/jour et vitamine D dans sa version 1 ou 1-25 hydroxyle (Un-alphat ou Rocaltrolt) en dbutant 0,25 g par jour. La surveillance dun tel traitement vitaminocalcique repose sur le contrle tous les 6 mois de la calcmie et de la calciurie (sur chantillon associ un dosage de la cratininurie). Lincidence des lsions du nerf rcurrent varie selon le type de la thyrodectomie : quasi ngligeable en cas de lobectomie simple et plus importante sil sagit dune thyrodectomie totale, pour cancer notamment. Lexamen systmatique des cordes vocales avant lintervention nest pas justi de manire systmatique. Dans moins de 1 % des cas latteinte du rcurrent est dnitive, avec 2 3 % de formes transitoires. Si lvolution nest pas spontanment favorable, une rducation phoniatrique peut corriger la dysphonie. Plus rare est latteinte de la chaine sympathique cervicale responsable dun syndrome de Claude Bernard Horner ou latteinte du nerf laryng externe.

La dose de L-thyroxine requise est de lordre de 2,5 g/kg, poursuivre vie. Faut-il doser les fractions libres des hormones thyrodiennes dans la surveillance du bilan hormonal ? Cest le dosage de la TSH seul qui permet de vrier lefficacit du freinage. En cas de mauvaise tolrance clinique vocatrice dun tat dhyperthyrodie, le dosage de la T3 libre peut permettre de prciser la ralit biologique dun ventuel surdosage. En revanche, il est frquent dobserver un taux de T4 libre lgrement au dessus des normes sans que cela ne rete une posologie excessive.

30 % des cas. Le plus souvent il sagit dun nodule thyrodien ou dune adnopathie cervicale mtastatique, voire dune mtastase distance. Le pronostic est directement li la diffusion : survie suprieure 95 % 5 ans dans les formes locales et infrieure 40 % en cas de diffusions mtastatiques. Globalement, environ 10 % des patients dcdent de leur cancer. Faut-il demander le dosage de la calcitonine devant tout nodule thyrodien ? Dans moins de 1 % des nodules, il sagira dun cancer mdullaire. La connaissance du diagnostic histologique avant lintervention chirurgicale est importante : curage ganglionnaire plus large, recherche dun ventuel phochromocytome qui doit tre alors opr avant le cancer thyrodien pour des raisons de risque opratoire possible (choc) sil ny a pas de prcaution anesthsique spcique. Par consquent, si une intervention pour nodule est programme, il est lgitime de raliser un dosage de calcitonine (pas de consensus). Lassociation dun taux de calcitonine lev (suprieur 10 pg/mL) un nodule thyrodien constitue une forte prsomption de cancer mdullaire. Une lvation de la calcitonine peut se retrouver chez linsuffisant rnal en dialyse et dans dautres cancers, en particulier bronchiques, mais le test la pentagastrine est alors ngatif.

Quelle surveillance postopratoire plus long terme ?


Elle relve dune quipe spcialise et repose sur la proprit du tissu thyrodien, mme tumoral, xer liode et produire la thyroglobuline, qui constitue un marqueur tissulaire trs sensible. La stratgie des examens complmentaires, et en particulier le rythme des scintigraphies de contrle liode 131 est variable dun centre lautre. Un contrle clinique et un dosage de la thyroglobuline annuels sont un minimum. Le dosage de la thyroglobuline doit tre coupl la recherche danticorps antithyroglobuline (source dinterfrence) ou valid par un test de recouvrement . La scintigraphie totocorporelle liode 131 a pour objectif de visualiser le tissu thyrodien restant et/ou dventuelles mtastases, les cellules mtastatiques gardant la proprit de xer liode sous le contrle de la TSH. Elle ne peut tre effectue quaprs sevrage en hormones thyrodiennes pour permettre une stimulation thyrotrope satisfaisante : on suspend le traitement par L-T-4 4 semaines avant lexamen avec relais par la T3 libre de demie vie plus courte, qui doit tre arrt 15 jours avant lexamen. Cela permet au patient dviter de ressentir de manire trop prolonge les symptmes d une hypothyrodie annonce . Lutilisation dune TSH recombinante, pourrait dans lavenir permettre dviter les dfreinages.

Traitement par l iode 131


Ladministration diode 131 dose ablative (IRAthrapie) permet la destruction des reliquats thyrodiens avec pour objectifs de permettre une surveillance ultrieure able par le dosage de la thyroglobuline et la dtection de mtastases xants le radioiode, qui sont parfois masques en prsence de reliquats thyrodiens cervicaux. Elle ncessite une hospitalisation de 48 heures en chambre protge et seffectue idalement 6 semaines aprs la thyrodectomie totale. An dobtenir une stimulation thyrotrope de la captation du radioiode, toute administration de L-T4 doit tre interrompue un mois avant lIRAthrapie (20 jours avant pour La L-T3). Toute surcharge iode intempestive doit bien sr tre vite et il faut sassurer de labsence de grossesse. Il ny a pas daltration de la fertilit aprs l IRAthrapie, mais il est cependant souhaitable de diffrerer une ventuelle grossesse pendant un an.

Quand le diagnostic dun cancer mdullaire est conrm, il faut : doser la calcmie, la phosphormie, la PTH et les mtanphrines urinaires la recherche dune hyperparathyrodie et dun phochromocytome ; dclarer le nouveau cas au registre national ; raliser une enqute familiale ; adresser un tube de sang un laboratoire de gntique spcialis pour la recherche dune mutation.
Comment conduire lenqute familiale ?
Tout dabord par linterrogatoire, la recherche de chirurgie thyrodienne dans la famille. Larbre gnalogique est reconstituer. Pour les parents, enfants et collatraux du premier degr, on ralise un dpistage hormonal (test la pentagastrine 0,5 g/kg) et gntique (recherche dune mutation spcique du protooncogne Ret).

Traitement hormonal
Il a plusieurs objectifs : inhiber la scrtion de TSH compte tenu de lhormonodpendance des cancers thyrodiens diffrencis ; compenser lhypothyrodie postchirurgicale.

Cancer mdullaire de la thyrode


Dvelopp aux dpend des cellules C de la thyrode, il reprsente moins de 10 % de lensemble des cancers de la thyrode. Il est caractris par un marqueur hormonal, la calcitonine qui permet son diagnostic et sa surveillance. Il survient le plus souvent dans la quatrime dcennie. Dans 25 % des cas, il sagit de forme hrditaire impliquant un dpistage familial. Soixante-quinze pourcent de ces formes familiales sintgrent dans des noplasies endocriniennes multiples (NEM) qui associent au cancer mdullaire un phochromocytome et/ou une hyperparathyrodie.

Quel degr de freination faut-il obtenir ?


Lobtention dune TSH 0,1 mU/L permet de rduire signicativement le risque de rcidive. Lintrt dabaisser davantage la TSH est controvers. Il faut mettre alors en balance le risque carcinogne, moduler en fonction des facteurs de gravit, et les effets secondaires dun ralentissement responsable dune hyperthyrodie fruste iatrogne : tolrance clinique (palpitations, irritabilit), une prescription simultane de bloquants pouvant tre ncessaire ; risque osseux : celui-ci ntant dmontr que chez la femme mnopause non substitue ; risque cardiaque, actuellement mal valu.

Test la pentagastrine
Lobtention dun pic de calcitonine suprieur 100 mg/L conrme le diagnostic et celui-ci est douteux entre 30 et 100 pg/mL. Il faut alors interprter le rsultat la lumire du dpistage gntique. Si une mutation est prsente, on renouvelle le test la pentagastrine tous les ans. On ne peut liminer une forme familiale que si le test la pentagastrine a pu tre ralis chez au moins trois apparents au premier degr et sest rvl ngatif.

Quand faut-il penser au cancer mdullaire ?


La symptomatologie endocrinienne associant diarrhe motrice et ush nest retrouve que dans

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Traitement chirurgical
On ralise une thyrodectomie totale bilatrale et curage ganglionnaire dont ltendue est variable selon la taille de la tumeur, les rsultats des examens extemporans et la nature sporadique ou familiale. La surveillance postopratoire seffectue sur le dosage de la calcitonine et de lACE.

la tentative dexrse chirurgicale). Il ny a pas de marqueur biologique spcique. Le bilan dextension, compte-tenu de lenvahissement local frquent, comporte un examen ORL, une radiographie et un scanner thoracique. Des localisations distance sont possibles mais la gravit tient latteinte locorgionale. Le traitement doit tre ralis le plus vite possible et a pour objectif essentiel dviter la mort par suffocation. On combine une chirurgie, une radiothrapie externe et une chimiothrapie base dadriamycine. Le traitement par iode radio actif est sans intrt car les cellules anaplasiques ne concentrent pas liode.

Cancer anaplasique
Il sagit dune tumeur rare (2 6 % des tumeurs malignes de la thyrode), rapidement extensive, touchant les patients gs. Le pronostic reste catastrophique, la survie excdant rarement 6 mois. Le diagnostic seffectue sur des symptmes de compression (dysphonie, toux, dyspne, dysphagie) parfois associs une cervicalgie antrieure (1/3 des cas), souvent dans un contexte de goitre ancien ayant rapidement augment de volume. Il sagit dune masse solide, volontiers hypochogne, et hypoxante la scintigraphie. Le diagnostic est conrm sur la cytoponction ou la biopsie (ou lors de

dun goitre diffus. Une hypothyrodie le plus souvent fruste est retrouve dans plus de 40 % des cas. Il est plus frquent en cas de thyrodite chronique de Hashimoto. Lexistence de vrais nodules au sein dune thyrodite doit donc conduire poursuivre les investigations comme pour tout nodule. Laspect chographique et scintigraphique est trs htrogne. Le diagnostic est le plus souvent apport par lhistologie dnitive. Le traitement nest pas bien codi, centr sur une polychimiothrapie variable selon le type et le grade de malignit. Une radiothrapie complmentaire est performante en cas de lymphome de bas grade. La place de la chirurgie est discute : le traitement relve dun avis spcialis oncologique.

Lymphome thyrodien
Il reprsente 1 2 % des tumeurs malignes primitives de la thyrode. Il peut tre hodgkinien ou non hodgkinien. La prpondrance fminine reste de rgle comme pour les autres tumeurs thyrodiennes. La prsentation est souvent celle dune thyrode nodulaire, parfois douloureuse ou

Autres formes rares de cancer de la thyrode Mtastases dautres tumeurs solides (rein...). Tumeurs non pithliales (sarcome, tratome). Inltrations partir dune tumeur du voisinage.

Marc Popelier : Ancien chef de clinique, assistant des hpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond Berrurier, 78320 Le Mesnil Saint-Denis, France. Thierry Delbot : Ancien chef de clinique, assistant des Hpitaux de Paris, Service central de mdecine nuclaire, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris, cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Popelier, T Delbot. Cancer de la thyrode. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0500, 1998, 3 p

Rfrences
[1] Modigliani E, et Le G.E.T.C. Le cancer mdullaire du corps thyrode en France en 1995. Ann Endocrinol 1996 ; 57 : 3-8 [2] Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994 ; 97 : 418-428 [3] Schlumberger M. Epithliomas thyrodiens diffrencis. In : La thyrode, de la physiologie cellulaire aux dysfonctions - des concepts la pratique. Paris : Expansion scientique franaise, 1992 : 431-438

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Goitres simples
M Popelier, T Delbot

e goitre simple est une hypertrophie diffuse du corps thyrode, par dnition sans dysthyrodie associe. Il sagit dun motif frquent de consultation. Il pose en pratique deux problmes : ne pas porter ce diagnostic par excs et ne pas presrire de traitement inutile.

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pidmiologie
Le goitre simple atteindrait environ 2 5 % de la population, avec une prdominance fminine (six pour un homme). La taille du goitre peut tre variable au cours de la vie, inuence par les pisodes de la vie gnitale (pubert, grossesse, mnopause). Sa prvalence est lie au degr de carence iode. Malgr une augmentation de lapport iod ces dernires annes, entranant une diminution de la prvalence du goitre, la France reste une zone de carence iode relative. Liodurie, reet de lapport iod, est le plus souvent comprise entre 50 et 100 g/jour, tandis que les besoins en iodure dnis par lOrganisation mondiale de la sant sont de lordre de 125 g/jour. La principale source diode est alimentaire, et la diffrence entre les pays de mer et les pays de montagne , plus carencs, provenait lorigine de la forte teneur en iode des produits de la mer. Les goitres endmiques (plus de 10 % de la population) ont presque disparu en France. On rencontre donc actuellement des goitres sporadiques.

Conditions dexamen du corps thyrode


Laspect de gros cou peut tre li un excs de tissu sous-cutan, sans hypertrophie thyrodienne. Le mdecin doit tre plac derrire le patient pour palper la thyrode, qui ascensionne la dglutition (faire boire une gorge deau).

retrouve alors une opacit mdiastinale suprieure contours nets), voire par une tomodensitomtrie ou une imagerie par rsonance magntique.

Faut-il traiter ?
La prophylaxie lchelle dune population (supplmentation en iode du sel, de leau de boisson) est une mesure de sant publique encore insuffisamment utilise dans les pays en voie de dveloppement, et mme en Europe. lchelle individuelle, lintrt dune prophylaxie par supplmentation en iodure de potassium reste controvers dans les zones peu carences comme la France. En cas de goitre modr, labstention thrapeutique avec surveillance clinique annuelle et contrle de la TSH et de lchographie tous les 2 ou 3 ans est la rgle. Dans le cas particulier de la femme enceinte vivant en zone de carence iode modre, la supplmentation en hormones thyrodiennes et/ou en iode prsente thoriquement lavantage de freiner laugmentation dun goitre prexistant. En effet, la grossesse est une situation de carence iode relative. Les besoins en iode sont augments (175 200 g/jour), car il existe un effet TSH-like de lhormone choriogonadotrope (hCG), et lon observe une discrte augmentation de la TSH secondaire la diminution des hormones thyrodiennes libres (lvation de la protine porteuse, thyroglobuline, par lhyperstrognie). De plus, les pertes iodes rnales sont augmentes, et il y a une consommation accrue diode par lunit ftoplacentaire. En cas de gros goitre compressif, une rduction chirurgicale (thyrodectomie subtotale) est justie. La prescription dun traitement freinateur par L-T4 en postopratoire, avec pour objectif de diminuer le risque de rcidive est souhaitable. On cherche freiner modrment la TSH pour lamener dans les valeurs basses (proche de 0,1 mU/L). Chez le sujet g ou inoprable, on peut recourir au radioiode pour obtenir une rduction volumique, sous couvert de corticodes.

Critres diagnostiques
La thyrode normale est peine palpable. Il est difficile dtablir un critre diagnostique pour dnir un goitre, les donnes anthropomtriques du patient devant tre prises en compte. Sil existe un doute sur une augmentation du volume de la thyrode, cest lchographie qui permettra de prciser les dimensions de la thyrode : on admet quil sagit dun goitre lorsque le poids estim est suprieur 20 grammes. Si un goitre est conrm, il faut vrier la TSH. La ralisation dune scintigraphie est inutile en cas de goitre chographiquement homogne.

Recherche de signes de compression


Ils concernent seulement certains goitres anciens volumineux et/ou plongeants. Sur lsophage : dysphagie. Sur la trache : dyspne (inspiratoire), toux de dcubitus. Pour apprcier le retentissement trachal, on peut raliser une radiographie de la trache (face et prol). Une dviation sans diminution de calibre est habituellement dnue de retentissement fonctionnel majeur. Le plus souvent, la sensation de boule dans la gorge ou de strangulation nest pas en rapport avec un syndrome compressif, mais davantage avec une symptomatologie neurotonique .

Physiopathologie
Le mcanisme de lhypertrophie diffuse nest pas encore totalement lucid. Il sagit dune adaptation de la thyrode un dfaut de synthse hormonale. La TSH (thyroid stimulating hormone) joue un rle de facteur de croissance essentiel dans la goitrigense, mais nexplique pas tout. Dautres facteurs de croissance ont t impliqus. Des facteurs goitrignes environnementaux ont t mis en vidence, tels que le tabac ou les thioglucosides dans les crucifres (choux).

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Recherche du caractre plongeant dun goitre


Lorsque lchographie retrouve des bases lobaires plongeantes, limportance du prolongement mdiastinal peut tre prcise par une radiographie de thorax (qui

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Marc Popelier : Ancien chef de clinique, assistant des hpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond-Berrurier, 78320 Le Mesnil-Saint-Denis, France. Thierry Delbot : Ancien chef de clinique, assistant des hpitaux de Paris, service central de mdecine nuclaire, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83 boulevard de lHpital, 75651 Paris, cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Popelier et T Delbot. Goitres simples. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0450, 1998, 2 p

Rfrences
[1] Leclre J, Duriez TH. Goitre sporadique. In : La thyrode, de la physiologie cellulaire aux dysfonctions : des concepts la pratique. Paris : Expansion scientique franaise, 1992 : 317-223 [2] Siminoski K. Does this patient have a goiter? JAMA 1996 ; 273 : 813-815

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Hyperthyrodie
T Delbot, M Popelier

i certaines formes caricaturales de maladie de Basedow sont de diagnostic clinique ais, il nen va pas de mme dans les autres tiologies. Les choix thrapeutiques relvent gnralement dun avis spcialis.

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Diagnostic
Quand faut-il y penser lhyperthyrodie ?

Lhyperthyrodie est responsable danomalies biologiques quil faut donc savoir rattacher lexcs dhormones thyrodiennes.

Anomalies biologiques de lhyperthyrodie Hmatologique Leucopnie. Hpatiques lvation des gamma GT, des phosphatases alcalines, des transaminases, de la bilirubine, diminution de lalbumine. Mtaboliques Baisse du cholestrol total, intolrance aux hydrates de carbone (voire diabte), hypercalcmie, hyperphosphormie.
Conrmation du diagnostic
Il repose sur labaissement de la TSH (thyroid stimulating hormone) avec ou sans lvation des hormones libres. Les dernires gnrations de dosages de la TSH ultrasensible possdent une bonne sensibilit dans les valeurs basses pouvant dtecter des valeurs de TSH jusqu 0,005 mU/L. Si la TSH est abaisse lors dun premier dosage de dbrouillage , il est alors justi de la contrler avec un dosage des hormones libres. Le dosage de la T4 et de la T3 libres permet de prciser lintensit de lhyperthyrodie. Certaines formes dhyperthyrodie scrtent prfrentiellement de la T3 libre (adnome toxique). Dans le cas particulier des patients traits par amiodarone, un taux lev de T4 libre sobserve en dehors de toute hyperthyrodie et seul la baisse de la TSH permet daffirmer ce diagnostic ; dans ce cas, cest la T3 libre qui rete le degr dhyperscrtion. Les progrs en matire de dosage de la TSH ont marginalis le test la TRH qui montre en cas dhyperthyrodie une absence dlvation de la TSH (rponse bloque ).

Signes cliniques de lhyperthyrodie Gnraux Asthnie, amaigrissement, polyuropolydipsie. Cardiovasculaires Tachycardie, brillation auriculaire. Dermatologiques Hypersudation, thermophobie, prurit. Digestifs Polyphagie, diarrhe. Gnitaux Troubles des rgles, gyncomastie. Neuropsychiques Tremblements, faiblesse musculaire, irritabilit, agitation, troubles du sommeil. Oculaires Rtraction de la paupire suprieure, asynergie oculopalpbrale.
Chez le sujet g, la prsentation clinique est souvent trompeuse, se rsumant une altration inexplique de ltat gnral ou un trouble isol du rythme cardiaque, le plus souvent une brillation auriculaire. Chez lenfant, le tableau clinique associe souvent baisse des performances scolaires et troubles du caractre. Certaines donnes cliniques orientent demble vers une tiologie : un goitre homogne vasculaire et/ou une ophtalmopathie chez un sujet jeune orientant vers une maladie de Basedow ; un traitement par amiodarone en faveur dune hyperthyrodie induite par une surcharge iode ; un nodule thyrodien pouvant correspondre un nodule toxique.

Les tiologies principales sont : la maladie de Basedow ; ladnome ou le goitre multinodulaire toxiques ; la surcharge iode. Certaines thyrodites peuvent tre responsables dune phase dhyperthyrodie transitoire, habituelle dans la thyrodite subaigu de Quervain ou la premire phase de la thyrodite du post-partum (le plus souvent cliniquement latente), plus rare dans la thyrodite chronique de Hashimoto (Hashitoxicosis). Dautres causes rares dhyperthyrodie sont rappeles.

Les tiologies rares dhyperthyrodie Tumeurs trophoblastiques. Tratome ovarien. Mtastases scrtantes dun cancer thyrodien.
Quelles explorations complmentaires faut-il envisager pour prciser ltiologie dune hyperthyrodie ?
La scintigraphie demeure lexamen cl. Quel traceur isotopique faut-il utiliser ? Liode 123, plus coteux, nest disponible que dans certains centres de mdecine nuclaire. Il est indispensable dy recourir si lon envisage demble un traitement par iode 131 (an de permettre une dosimtrie). Dans les autres cas, le recours au techntium est aussi performant. Lchographie, sous rserve dune bonne qualit technique et dun oprateur expriment, peut aider au diagnostic tiologique et guider les choix thrapeutiques : par la mise en vidence dventuels nodules ; en analysant le reste du parenchyme thyrodien en cas de nodule toxique exctinctif sur la scintigraphie (recherche de nodules froids associs) ; en apportant des arguments en faveur dune maladie de Basedow (parenchyme hypochogne et htrogne, hypervascularisation au doppler couleur ou au doppler puls) ou dune thyrodite subaige (plages hypochognes mal limites) ;

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en apprciant le retentissement mcanique dun goitre nodulaire sur laxe trachal ; en permettant deffectuer une estimation du volume thyrodien ncessaire pour le calcul dosimtrique si un traitement par liode radioactif est indiqu. Le dosage des anticorps stimulants, antircepteurs de la TSH (TRAK) est dun faible intrt diagnostic lorsque lon dispose de la scintigraphie mais peut tre utile comme indicateur pronostic de rponse au traitement mdical. Un taux lev en dbut et surtout en n de traitement constituerait un facteur prdictif de rechute dans la maladie de Basedow. Le dosage des anticorps antiperoxydase (ATPO) et antithyroglobuline (ATG) est inutile dans la plupart des cas. Le dosage de liodurie des 24 heures permet dauthentier une surcharge iode mais ne suffit pas affirmer la responsabilit de celle-ci dans la survenue de lhyperthyrodie (examen non rembours par la Scurit sociale). Cest la scintigraphie qui permet de distinguer lhyperthyrodie induite par liode des autres tiologies associes fortuitement une surcharge iode.

Diagnostics diffrentiels de lhyperthyrodie devant une TSH basse Hypohormonmie euthyrodienne dans les maladies non thyrodiennes svres (cancer, dnutrition...). Syndrome dpressif. Hypercorticisme iatrogne ou endogne. Hypothyrodie centrale.

le traitement mdicamenteux par antithyrodiens de synthse, propos en premire intention ; le traitement radical par liode radioactif ou par chirurgie qui sadresse surtout aux checs du prcdent. Le choix relve dun avis spcialis et sera discut au cas par cas.

Quels antithyrodiens de synthse choisir ?


On a le choix entre le carbimazole (Nomercazolet : comprims 5 ou 20 mg) en une prise quotidienne, le propylthiouracile (PTU : comprims 50 mg disponibles la Pharmacie centrale des Hpitaux), le benzylthiouracile (Basdnet : comprims 25 mg) en 3 prises quotidiennes. Ils inhibent lorganication de liodure et bloquent la synthse des hormones thyrodiennes. Le PTU diminue la conversion priphrique de T4 en T3.

thyrodien comprenant la TSH et la T4 libre peut tre ralis aprs un mois de traitement. On en prote pour revrier la NFS. La TSH reste le plus souvent bloque . Cest le dosage de la T4 libre qui permet au mieux dvaluer le statut hormonal et de tmoigner du passage sur le versant hypothyrodien. Lorsque cela se produit, il ny a toujours pas de consensus en ce qui concerne le schma thrapeutique ultrieur. Il est le plus souvent recommand de maintenir les ATS fortes doses (au moins 30 mg de Nomercazolet). On peut donc diminuer la dose des ATS sans descendre au dessous de 30 mg/j et on introduit la L-T4 50 ou 75 g/j. Ce schma blocage-substitution rput diminuer le risque de rcidive aprs arrt du traitement, a galement le mrite dtre plus simple contrler puisquune fois la bonne dose de L-T4 dtermine, il ny a gnralement pas lieu de modier les posologies jusquau terme du traitement. Un nouveau contrle de T4 libre et de TSH 6 semaines plus tard permet dadapter ventuellement la posologie. Une fois lquilibre atteint, un contrle hormonal tous les 2 3 mois est suffisant. La dure optimale du traitement est de 12 18 mois. Sont considrs comme facteurs de risque de rcidive aprs arrt du traitement : la persistance dun goitre volumineux ; un scrtion prfrentielle de T3 avant traitement ; la persistance danticorps antircepteurs de la TSH un taux lev la n du traitement.

Traitement
Quel traitement ?
Quel traitement proposer en attendant que soit prcis le diagnostic tiologique de lhyperthyrodie ? Les antithyrodiens de synthse (ATS) vont modier le taux de captation du traceur isotopique et limage scintigraphique. Lorsque cest possible, il vaut mieux nutiliser avant la scintigraphie quun traitement symptomatique : un btabloquant, non cardioslectif, pour lutter contre les effets priphriques de lhyperthyrodie type propranolol (Avlocardylt), 1/4 1 comprim 3 fois par jour, en labsence de contre-indication. De plus, le propranolol diminue la conversion de T4 en T3, considre comme la principale hormone thyrodienne active ; un anxiolytique, le plus souvent type benzodiazpine.

Comment prescrire les antithyrodiens


de synthse ?
La dose dattaque se situe entre 30 et 60 mg pour le carbimazole, 300 et 600 mg pour le PTU, 250 et 500 mg pour le benzylthiouracile. Le choix de la posologie dpend avant tout de lintensit des signes dhyperthyrodie. La prescription doit tre accompagne dune surveillance hmatologique car ces mdicaments peuvent tre responsables dune agranulocytose, rare (moins de 0,5 %) mais non prvisible. En cas de vre brutale, le plus souvent dans le cadre dune angine, il est prudent de stopper le traitement et de raliser en urgence une numration formule sanguine (NFS). En dehors de cette situation, si en cours de traitement les polynuclaires sabaissent au dessous de 1400/mm3, il est galement prfrable de stopper le traitement. Une leucopnie initiale est en revanche habituelle dans le cadre de lhyperthyrodie et ne contre-indique pas la prescription dATS. Dautres effets secondaires moins graves mais beaucoup plus frquents sont observs : ruption rythmateuse ou urticarienne, arthralgies, ictre. Habituellement ces manifestations allergiques ne sont pas croises et lon peut tenter de changer de classe dATS. Il faut avertir le patient du fait que lefficacit des ATS ne se fait sentir quaprs environ 2 semaines de traitement. Le maintien des btabloquants durant cette priode est donc souhaitable si les symptmes cliniques sont importants.

La surveillance du traitement par ATS


est-elle affaire de spcialiste ?
Certaines tapes clefs mritent un avis spcialis : mise en route et n du traitement.

Quand faut-il recourir au traitement par iode


131 dans le cas dune maladie de Basedow ?
En cas dchec du traitement mdical (rcidive aprs arrt des ATS), surtout chez les sujets de plus de 40 ans et en labsence de goitre volumineux. Pour certains, le recours au radio-iode en premire intention se justie demble dans un tel contexte. La ranon dun tel traitement est gnralement la survenue dune hypothyrodie dnitive, plus ou moins tardive : 25 50 % des cas la premire anne selon la dose utilise, puis 2 3 % par an. Aucun retentissement na t mis en vidence sur la fertilit mais lhabitude demeure dviter dy recourir chez la femme jeune. La grossesse reste une contre-indication formelle. Lexophtalmie volutive contre-indique le choix de liode radioactif car il existe alors un risque daggravation (pour certains en partie prvenue par ladministration dune corticothrapie). Le calcul de la dose diode 131 administrer seffectue partir de donnes chographiques et scintigraphiques, en service de mdecine nuclaire. Il est ncessaire de rduire au pralable lintensit de lhyperthyrodie avec une brve prparation par ATS (quelques semaines) lorsque les taux initiaux dhormones libres sont franchement levs. Dans ce cas, la scintigraphie vise dosimtrique doit tre effectue aprs cette prparation.

Faut-il traiter les hyperthyrodies frustres ?


La constatation dune TSH freine (infrieure 0,1 mU/L) avec un taux dhormones libres thyrodiennes dans les limites de la normale, peut se rencontrer dans le cadre de goitres multinodulaires prtoxiques ou dans certaines formes mineures de maladie de Basedow. Le retentissement cardiaque est difficile valuer mais un certain degr dhyperexcitabilit est probable. Le retentissement osseux long terme est galement discut. Surtout, il existe un risque de passage en franche hyperthyrodie. La dcision thrapeutique relve dun avis spcialis. Enn, une TSH abaisse peut sobserver en dehors de lhyperthyrodie.

Maladie de Basedow On a le choix entre deux approches thrapeutiques :

Quelles sont les modalits de surveillance


du traitement mdical ?
Un premier contrle de la NFS au 10e jour, systmatique, est plus prudent. Un contrle du bilan

Hyperthyrodie - 3-0470

Quelle surveillance effectuer aprs


la prise du traitement par iode 131 ?
Le traitement consiste en la prise orale unique dune glule diode 131, lhospitalisation ntant pas obligatoire compte tenu de la dose habituellement utilise (environ 5 10 mCi) dans la maladie de Basedow. Il existe un risque de majoration des signes dhyperthyrodie par relargage des hormones thyrodiennes dans les 15 jours suivant lirradiation interne de la thyrode, mais la prescription dATS en prvention ne se justie que dans des cas trs svres. Le plus souvent, une couverture par btabloquants suffit. Il faut dans tous les cas revoir le patient dans ce dlai pour rvaluer cliniquement la tolrance cardiovasculaire. Un contrle du bilan hormonal est prvoir en rgle 1 mois, 3 mois et 6 mois aprs la prise du radio-iode. Un passage prcoce en hypothyrodie ne signie pas toujours hypothyrodie et il ne faut substituer demble quen cas de mauvaise tolrance clinique. La persistance dune hyperthyrodie biologique 6 mois justie ladministration dune seconde dose de radio-iode. La probabilit leve dinstallation tardive dune hypothyrodie postradio-iode ncessite un contrle annuel de la TSH chez les patients demeurs euthyrodiens.

surveillance doit seffectuer sur la TSH, qui sabaisse physiologiquement au premier trimestre, mais surtout sur la T4 libre quil faut maintenir la limite suprieure de la normale. Une surveillance mensuelle ou tous les 2 mois est souhaitable.

Ophtalmopathie basedowienne
Elle accompagne souvent la maladie de Basedow, mais peut galement sobserver dans la thyrodite de Hashimoto (5 %). Elle est souvent bilatrale, mais asymtrique. Elle peut tre isole, et la prsence danticorps antircepteurs de la TSH permet den faire le diagnostic. dfaut, le scanner orbitaire (sans injection diode) simpose (diagnostic diffrentiel des tumeurs orbitaires). Un bilan ophtalmologique systmatique est prfrable dans toute maladie de Basedow. On peut quantier lexophtalmie par lexophtalmomtre de Hertel et surtout par des mesures ralises partir du scanner orbitaire. On parle de protrusion des globes oculaires partir de 20 mm. Plusieurs classications ont t proposes selon le degr datteinte musculaire, cornenne ou du nerf optique. Son volution est indpendante de celle de lhyperthyrodie Dans les formes bnignes, on peut se contenter dun traitement symptomatique : lunettes sombres, larmes articielles contre la scheresse oculaire. Il est dmontr que le tabac constitue un facteur aggravant. La prise en charge des formes svres relve de lavis dun ophtalmologiste spcialis. Le traitement gnral repose sur la corticothrapie fortes doses (au moins 1 mg/kg/j) pendant plusieurs semaines. En cas dchec ou de mauvaise tolrance de la corticothrapie, on peut envisager une radiothrapie orbitaire complmentaire. Enn, en cas de compression du nerf optique, il faut recourir une chirurgie orbitaire de dcompression.

llimination dun produit de contraste iod, jusqu 1 an dans le cas de lamiodarone. Une gurison spontane de lhyperthyrodie sobserve souvent avant llimination totale de la surcharge iode. Si la tolrance est mdiocre, on a alors le choix entre : les corticodes doses fortes (1 mg/kg) ; le PTU (300 600 mg/j) defficacit discute. Ces deux mdicaments diminuent la conversion priphrique de T4 en T3. Dans les formes trs graves, avec une mauvaise tolrance cardiaque, une hospitalisation est ncessaire pour des mesures symptomatiques (prise en charge de linsuffisance cardiaque) et discussion ventuelle des traitements plus spcialiss (perchlorate de potassium, changes plasmatiques, thyrodectomie).

Thyrotoxicoses factices
Elles sont provoques par lusage dhormones thyrodiennes prsentes dans des prparations pseudohomopathiques vise amaigrissante (vrier la composition de telles prparations) ou par la prise cache dhormones thyrodiennes dans un contexte psychiatrique. La scintigraphie blanche et le taux de thyroglobuline quasi nul permettent den faire le diagnostic.

A qui faut-il proposer la chirurgie


en cas de maladie de Basedow ?
en cas dchec du traitement mdical chez les sujets de moins de 40 ans ; en cas de mauvaise compliance au traitement mdical ; demble en cas de goitre trs volumineux ou de nodule froid associ ; ou demble galement chez les femmes jeunes dsireuses court terme dune grossesse pour lesquelles un traitement mdical obligerait reporter celle-ci. Une prparation par les ATS est pralablement ncessaire pour permettre un retour en euthyrodie an dviter la survenue dune crise thyrotoxique postopratoire. On ralise une thyrodectomie subtotale. Le risque de complications opratoires, hypoparathyrodie et paralysie rcurrentielle, est minime lorsque le chirurgien est expriment. Lobjectif deuthyrodie, utopique, nest plus recherch aujourdhui. On prfre laisser le moins possible de parenchyme pour viter les rechutes postopratoires, ce qui implique un traitement substitutif par la L-T4.

Dans le cadre des thyrodites (thyrodite subaigu, thyrodite du post-partum)


Les ATS nont pas dindication car inefficaces et inadapts compte tenu du caractre transitoire de lhyperthyrodie et du long dlai daction des ATS. Il faut donc recourir aux btabloquants et aux anxiolytiques en cas dhyperthyrodie symptomatique.

Adnome thyrotrope
Maladie exceptionnelle. Le traitement est neurochirurgical et/ou radiothrapeutique, les traitements par analogue de la somatostatine tant rservs aux checs ou aux contre-indications de la chirurgie.

Adnome ou goitre multinodulaire toxique


Les manifestations cardiovasculaires (arythmie) sont souvent rvlatrices. Il faut envisager ici un traitement radical soit par iode radioactif, soit par chirurgie. Lindication relve dun avis spcialis. Une brve prparation par les ATS pour normaliser la T3 libre peut tre ncessaire. Mais il faut viter de trop prparer les adnomes toxiques par ATS avant radio-iode car cela risque de ractiver le parenchyme sain teint et le traitement manquerait alors son objectif. Un traitement au long cours par les ATS ne se justie quen cas de contre-indication un traitement radical et ne constitue quune solution palliative chez des sujets trs gs, inoprables et dont lincontinence sphinctrienne ne permet pas dadministrer le radio-iode dans des conditions satisfaisantes de radioprotection.

Erreurs viter devant une hyperthyrodie Dbuter un traitement par antithyrodiens de synthse sans avoir de diagnostic tiologique dhyperthyrodie. Conclure un adnome toxique sans avoir ralis de scintigraphie en prsence dune hyperthyrodie et dun nodule. Proposer un traitement radical dhyperthyrodie basedowienne en prsence : dune exophtalmie volutive ; dune hyperthyrodie biologique majeure sans prparation mdicale pralable. Traiter un trouble du rythme cardiaque supraventriculaire par amiodarone sans bilan hormonal thyrodien pralable et sans surveillance ultrieure.

Cas particuliers de la grossesse


Les ATS et les anticorps stimulant les rcepteurs de la TSH passent la barrire ftoplacentaire alors que les hormones thyrodiennes ne la franchissent presque pas. Lobjectif essentiel est dviter une hypothyrodie chez le ftus, ce qui justie lutilisation dune dose minimale dATS sans adjoindre de la L-T4 pour maintenir une euthyrodie chez la mre. Le recours au PTU est prfrable au carbimazole compte tenu dun moindre passage placentaire. La grossesse induit une tolrance immunologique qui tempre les processus auto-immuns et les ATS peuvent parfois tre suspendus au cours du dernier trimestre. La

Hyperthyrodie induite par une surcharge iode Contrairement au cas de lhypothyrodie par surcharge iode o lon peut maintenir lagent responsable, il est ncessaire en cas dhyperthyrodie den supprimer la cause. En pratique, il sagit bien souvent de la Cordaronet quil faut remplacer par un autre agent antiarythmique. Si la tolrance est correcte, on peut attendre llimination de liode : 2 semaines 3 mois pour

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Thierry Delbot : Ancien chef de clinique-assistant des hpitaux de Paris, service central de mdecine nuclaire, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Marc Popelier : Ancien chef de clinique-assistant des hpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond-Berrurier, 78320 Le Mesnil Saint-Denis, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : T Delbot et M Popelier. Hyperthyrodie. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0470, 1998, 4 p

Rfrences
[1] Franklyn JA. The management of hyperthyroidism. N Engl J Med 1994 ; 330 : 1731-1738 [2] Lazarus JH. Hyperthyroidism. Lancet 1997 ; 349 : 339-343 [3] Leenhardt L, Delbot T, Toubert ME, Le Guillouzic D, Laurent MF, Guillausseau C et al. Hyperthyrodies. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Endocrinologie, 10-003-A-10, 1996 : 1-15 [4] Roti E, Minella R, Salvi M. Management of hyperthyroidism and hypothyroidism in the pregnant woman. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 : 1679-1682 [5] Singer PA, Cooper DS, Levy EG et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. JAMA 1995 ; 273 : 808-812 [6] Vanderpump MP, Ahlquist JA, Franklyn JA, Clayton RN. Consensus statement for good practice and audit in the management of hypothyroidism and hyperthyroidism. Br Med J 1996 ; 313 : 539-543

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Hypothyrodie
M Popelier, T Delbot

hypothyrodie est une des maladies endocriniennes les plus frquentes (2 3 % de la population). Sa symptomatologie, volontiers polymorphe, et son installation insidieuse expliquent un frquent retard au diagnostic.

Elsevier, Paris.

Diagnostic
Chez ladulte
Quand faut-il penser une hypothyrodie ?
La prsentation classique du myxdme, avec son inltration cutanomuqueuse et les signes dhypomtabolisme, est rarement rencontre. Les formes mono- ou paucisymptomatiques sont en fait les plus frquentes. Dans certains contextes, le rique de mconnaissance du diagnostic par une banalisation de la symptomatologie doit inciter une attention particulire. s Aprs un accouchement, lasthnie est volontiers mise sur le compte dune dpression du post-partum. s En priode primnopausique, les plaintes les plus varies sont facilement rattaches aux perturbations de lquilibre stroprogestatif.

Quand faut-il doser systmatiquement la TSH ? Pathologies auto-immunes : vitiligo, maladie de Biermer, diabte insulinodpendant, cirrhose biliaire primitive, syndrome de Goujerot-Sjgren. Traitement par lithium, amiodarone ou interfron alpha. Antcdent de traitement par iode 131, de radiothrapie externe cervicale ou de chirurgie thyrodienne.
s Chez la personne ge, les troubles de la mmoire et la tendance dpressive sont simplement rapports au vieillissement. s Enn, la recherche systmatique dune hypothyrodie est justie chez les patients porteurs

de maladies auto-immunes ou soumis certaines thrapeutiques.

Comment affirmer le diagnostic ?


Le diagnostic biologique dhypothyrodie repose sur llvation de la TSH (thyroid stimulating hormone), quil y ait ou non abaissement de la T4 libre. Dans le cadre dune simple suspicion clinique, lintrt dun dosage coupl de T4 libre est discutable. Le risque de mconnatre une insuffisance thyrodienne dorigine haute est ngligeable en labsence de contexte clinique vocateur (syndrome tumoral hypophysaire, autres signes dinsuffisance anthypophysaire). En cas dlvation de la TSH, un dosage de contrle associ un dosage de la T4 libre est justi. Le dosage de la T 3 libre na pas dintrt diagnostique dans lhypothyrodie. Un taux abaiss se retrouve dans de nombreuses affections non endocriniennes (cirrhose hpatique, dnutrition...) responsables dun syndrome de T3 basse, sans quil y ait hypothyrodie. Le test la TRH (thyrotropin releasing hormone) a perdu son intrt depuis lavnement des dosages de TSH ultrasensibles.

Signes cliniques et biologiques de lhypothyrodie Cardiovasculaires Bradycardie, assourdissement des bruits du cur, hypertension artrielle diastolique, panchement pricardique, troubles de la repolarisation sur llectrocardiogramme. Cutanomuqueux Inltration cutanomuqueuse (hypoacousie, voix rauque, ronements), chute des cheveux, pleur cireuse, peau sche. Digestifs Constipation, mtorisme abdominal. Gnitaux Amnorrhe, galactorrhe, troubles de la libido. Hypomtabolisme Asthnie, frilosit, prise de poids modre ou rsistance un amaigrissement. Neuropsychiques Ralentissement psychomoteur, dpression, troubles de la mmoire, paresthsies, crampes, myalgies, cphales, syndrome du canal carpien, lenteur la dcontraction musculaire (rexes ostotendineux). Biologiques Hypercholestrolmie, anmie normo- ou macrocytaire, hyponatrmie, lvation des cratine-phosphokinases.

Cas particulier du patient trait par lamiodarone


Ce mdicament induit des modications du bilan thyrodien en abaissant la conversion priphrique de T4 en T3 , sans quil y ait pour autant de dysthyrodie. Ainsi, il est habituel de constater une augmentation de la T4 libre la limite suprieure de la normale, voire un peu au-del. Son corollaire est une baisse de la T 3 libre. La TSH peut tre transitoirement un peu augmente au dbut du traitement par diminution du rtrocontrle hypophysaire, essentiellement exerc par la T3 libre.

Diagnostic tiologique dune hypothyrodie


Est-il utile dtablir un diagnostic tiologique sachant que la thrapeutique consistera de toute faon en ladministration dhormones thyrodiennes ? En fait, il sagit de distinguer les hypothyrodies dnitives des formes transitoires, ce qui implique den connatre le mcanisme.

Elsevier, Paris

3-0480 - Hypothyrodie

Tableau I. Principaux mdicaments iods.


Produitst Abboticine 200 Akineton Retard Antiphlogistine Anusol Asthmalgine Azedavit Btadine comprim gyncologique Btadine gargarisme Btadine ovule Btadine pansement humide Btadine 10 % pommade Btadine solution gyncologique Btadine tulle 10 % Brufen 400 Carbosylane Cardiocalm Cataridol Clocurine Cporexine 250 Cporexine 125 Clamoxyl 500 Cordarone Corbionax Cristopal Curthyl B Cuterps Dafalgan Dalacine 150 Delbiase Denoral Dioparine comprim Direxiode Disalgyl Ercevit fort nurtine vitamine E Fungizone Granudoxy Haldol 5 Haloperidol 5 Inadrox Iodo-gluthional vit B1 2 % Iodorganine mercier Iodorubinium hormonal Iodosorb topique Ioducyl Keforal 250 Magnogne Mantadix Marinol Nitrol Nutrigne Quantit diode 143 g/cuillre mesure 866 g/comprim 7,7 mg/sachet de 110 g 290 g/ suppositoire 61,2 mg/drage 150 g/comprim 250 mg/comprim 8,50 g/acon (100 mL) 250 mg/ovule 10 g/100 mL 10 g/100 g 10 g/100 mL 250 mg/compresse 98,6 g/comprim 845 g/glule 120 g/comprim 1 g/100 mL 46 mg/acon (0,1 g) 142 g/sachet 71 g/sachet 570 g/glule 14,3 mg/comprim 80 mg/comprim 500 g/goutte 91,2 g/comprim 18 mg/tube 1 096 g/glule 866 g/glule 65 g/comprim 256 g/comprim 3 mg/comprim 135 mg/comprim 0,017 g/tube 171 g/comprim 0,5 mg/comprim 855 g/cuillre caf 274 g/comprim 182 g/comprim 188 g/comprim 0,02 g/comprim 18 mg/ampoule 4,5 7 mg/comprim 0,3 g/acon 27 mg/sachet 0,6g /acon (45 mL) 180 g/cuillre mesure 55 g/cuillre caf 513 g/glule 3,85 mg/cuillre caf 0,9 mg/acon 25 mg/comprim Principe actif iod rythrosine rythrosine Iode Oxyiodure de Bismuth Iodure de potassium Iodure de potassium Polyvidone iode Polyvidone iode Polyvidone iode Polyvidone iode Polyvidone iode Polyvidone iode Polyvidone iode rythrosine rythrosine rythrosine Iodure de sodium Iodure de suxamthonium rythrosine rythrosine rythrosine Iodure de timonium Amiodarone Teinture diode Iodure de sodium rythrosine Iododsoxycytidine rythrosine rythrosine Iodure de magnsium Buzpide mtiodure Iodohparinate de sodium Di-iodohydroxyquinoleine Isopropanide iodure Di-iodohydroxyprpane rythrosine Iodure de potassium rythrosine rythrosine Iodure de sodium Iodure de potassium ; iodure de sodium Casine iode Iodure de rubidium Cadexomre iod Iodure de sodium rythrosine Iodure de magnsium rythrosine Iode Teinture diode Iodure de magnsium

Hypothyrodie - 3-0480

Tableau I. Principaux mdicaments iods (suite).


Produitst Opo-veinogne Pervincamine forte Phakiodol collyre Plasmarine Pneumogine Pneumogine barbital Pneumogine barbital Prothiaden 25 Quotivit OE Ricridne Rifadine voie orale Rosampline Tan-intest sirop Tardyferon B9 Tiemozyl Trachyl Triogne Ultraore Valium Roche sirop Vsadol Vita-iodurol (collyre) Vitalgine Vitaseptine Vivamyne Quantit diode 25 mg/ampoule 94,6 g/glule 127 mg/acon (15 mL) 3,8 mg/cuillre caf 70 mg/cuillre caf 70 mg/cuillre caf 45 mg/suppositoire 121 g/glule 150 g/comprim 1 140 g/glule 821 g/glule 792 g/glule 8,5 mg/cuillre soupe 180 g/comprim 7,1 mg/capsule 4 mg/comprim 1 350 g/cuillre caf 191 g/glule 570 g/cuillre mesure 0,8 mg/comprim 0,57 mg/goutte Solution 5 mg/100 mL 19 mg/acon (5 mL) 150 g/comprim Principe actif iod Iodure de sodium rythrosine Iodure de sodium Iode Iodure de potassium Iodure de potassium Iodomthylate rythrosine Iodure de potassium rythrosine rythrosine rythrosine Sirop iodotannique rythrosine Iodure de timonium Codthyline ; iodomthylate rythrosine rythrosine rythrosine Buzpide mtiodure Iodure de potassium Teinture diode Iodure de sodium Iodure de potassium

Principales causes dhypothyrodie chez ladulte


Formes dnitives s La thyrodite chronique auto-immune, ou thyrodite de Hashimoto. s Latrophie thyrodienne idiopathique. s Les hypothyrodies iatrognes dnitives : postradio-iode, postchirurgicale (thyrodectomie au moins subtotale) et postradiothrapie externe (atrophie postradique). Formes transitoires s Lhypothyrodie induite par une surcharge iode. s La thyrodite silencieuse du post-partum. s Rarement, la thyrodite subaigu au dcours de son volution. s Lhypothyrodie iatrogne, en dehors des surcharges iodes : lithium, interfron alpha et bien sr antithyrodiens de synthse. Beaucoup plus rares s Les hypothyrodies congnitales rvles lge adulte. s Le syndrome de rsistance priphrique aux hormones thyrodiennes (exceptionnel). La TSH est augmente ainsi que les hormones libres.

Quelles explorations complmentaires


faut-il prescrire pour prciser ltiologie dune hypothyrodie ?
Le plus souvent, les donnes de linterrogatoire et de lexamen clinique orientent le diagnostic. lanamnse : une thyrodectomie, un traitement par iode radioactif, une surcharge iode (tableau I), un traitement par lithium, interfron ou antithyrodiens de synthse, un contexte de post-partum... lexamen clinique : une cicatrice de cervicotomie, un goitre ferme et bossel (Hashimoto). Les donnes obtenues par lchographie sont prcieuses mais dpendent de la qualit de loprateur. Lchographie peut conrmer une atrophie thyrodienne ou retrouver un parenchyme caractristique dune thyrodite de Hashimoto (hypochognicit diffuse, lobulations par des traves hyperchognes). Une thyrode normale chographiquement oriente avant tout vers une cause iatrogne et en particulier vers une surcharge iode. Lchographie occupe donc une place stratgique centrale pour orienter le diagnostic tiologique sil nest pas cliniquement vident.

Le dosage des anticorps antithyrodiens conrme la thyropathie auto-immune. Les anticorps antiperoxydase sont plus spciques que les anticorps antithyroglobuline. Le dosage de liodurie des 24 heures authentie une surcharge iode. Il sagit dun examen non rembours par la Scurit sociale, qui nest pas ralis par tous les laboratoires. La difficult du recueil urinaire des 24 heures justie quon le couple au dosage de la cratininurie an de le valider. Le dosage de liodmie na pas dintrt diagnostique.

Hypothyrodie centrale T4 libre basse sans lvation de la TSH. Autres signes dinsuffisance anthypophysaire inhabituels dans le myxdme : hypotension artrielle, peau ne et atrophique, amaigrissement. La recherche tiologique justie un avis spcialis (causes tumorales, maladies de systme, selle turcique vide, hypophysites auto-immunes...).

3-0480 - Hypothyrodie

En cas de surcharge iode, la scintigraphie permet de distinguer les hypothyrodies induites par liode dune part, et lassociation dune surcharge iode avec une autre cause dhypothyrodie dautre part. Son indication relve dun avis spcialis.

Chez lenfant
Nouveau-n
Les hypothyrodies sont dcouvertes grce au dpistage nonatal obligatoire du 5e ou 6e jour. Certaines sont transitoires (surcharge iode, traitement par antithyrodiens de synthse pendant la grossesse, passage transplacentaire danticorps maternels bloquant la thyrode pendant la grossesse), mais le plus souvent, elles correspondent une pathologie thyrodienne congnitale (troubles de lhormonogense, dysgnsie ou ectopie). Il ne faut pas attendre les rsultats des explorations thyrodiennes pour dbuter le traitement, car tout retard est prjudiciable au dveloppement du systme nerveux central. La stratgie diagnostique relve dun avis spcialis ; elle repose sur la scintigraphie, lchographie et le dosage de la thyroglobuline. Certaines hypothyrodies nonatales peuvent chapper au dpistage (taux de TSH limite, rare cas dhypothyrodie centrale). Les signes cliniques suivants doivent faire suspecter cliniquement une hypothyrodie : cri rauque, constipation, prolongation de lictre nonatal au-del du 7e jour, abdomen distendu, hernie ombilicale, macroglossie, somnolence exagre, difficults nir les biberons, hypotonie, fontanelle postrieure large.

s Oui sil existe une cause reconnue dhypothyrodie dnitive. s Sil nexiste pas dtiologie clairement identie et que lhypothyrodie est asymptomatique, on peut proposer un contrle de la TSH 3 mois et diffrer le traitement. s En cas dhypothyrodie transitoire, seuls les patients cliniquement symptomatiques doivent tre traits. Dans le cas particulier de lhypothyrodie induite par lamiodarone, on prfre le plus souvent poursuivre le traitement et introduire paralllement la L-thyroxine.

suffisant, le plus souvent 75 g, voire 50 g chez la personne ge. Il est alors souhaitable dattendre au moins 4 6 semaines. Le dosage de la TSH suffit. Si la valeur de la TSH reste leve, on majore la dose de 25 g. Le recours des demi-paliers qui ncessitent des demi-comprims ne senvisage que dans un deuxime temps (par exemple : sous-dosage avec 75 g et surdosage avec 100 g) ou chez des sujets fragiles.

quel rythme contrler le bilan hormonal une fois lquilibre atteint ?


Le rythme propos actuellement par les rfrences mdicales opposables est au maximum de deux dosages par an. Un contrle clinique tous les 6 mois permet de sassurer de lobservance et de vrier la palpation de la thyrode sil existe au pralable un goitre. Des variations des besoins en L-thyroxine peuvent sobserver au l des annes. On assiste souvent une augmentation progressive des besoins dans la thyrodite de Hashimoto et au cours des hypothyrodies postradio-iode. Par ailleurs, il existe parfois une lgre variation saisonnire des besoins en hormones thyrodiennes (majoration hivernale et diminution estivale). Environ 5 % des cas de thyrodite chronique pourraient connatre une amlioration, voire une normalisation spontane (diminution de la scrtion danticorps bloquants ?). En cas de survenue secondaire de manifestations cliniques de surdosage, on peut tre amen effectuer une diminution des doses, voire une fentre thrapeutique.

Quelles sont les modalits dadministration de la L-thyroxine ?


La demi-vie plasmatique de la T4 est de 7 jours, ce qui permet une monoprise quotidienne, de prfrence jeun, avant le petit djeuner. Certains mdicaments peuvent gner labsorption ou le mtabolisme de la L-thyroxine et justier ainsi un rquilibrage des doses.

Principaux mdicaments interfrant avec la L-thyroxine Par augmentation de la clairance : carbamazpine (Tgrtolt), rifampicine (Rifadinet), phnytone (Di-Hydant). Par interfrence avec labsorption intestinale : colestyramine (Questrant), sucralfate (Ulcart), hydroxyde dalumine (Maaloxt), sulfate de fer (Tardyferont). Par diminution de la conversion de T4 en T3 : amiodarone (Cordaronet), propranolol (Avlocardylt).
Comment dbuter un traitement par la L-thyroxine ?
Le traitement est institu progressivement. Le rythme daugmentation est dict par lge, ltat cardiaque et lanciennet de lhypothyrodie. Chez un sujet jeune, on peut proposer de dbuter une dose de 50 g, en augmentant de 25 g toutes les semaines jusqu ce que lobjectif soit atteint.

Grand enfant
Souvent dcouverte loccasion dun retard scolaire, la symptomatologie est proche de celle de ladulte. La principale tiologie est la thyrodite chronique auto-immune.

Cas particuliers du sujet g, du coronarien ou de linsuffisant cardiaque


Une lvation de la TSH chez la personne ge est encore plus vocatrice dhypothyrodie, puisque la TSH baisse physiologiquement avec lge. Avec les prcautions lies ltat cardiaque sous-jacent, linstauration dune hormonothrapie ne doit pas tre diffre, les effets bnques tant parfois spectaculaires. La prise en charge doit seffectuer en collaboration avec un cardiologue, car le traitement par les hormones thyrodiennes constitue une vritable preuve deffort. De plus, lhypothyrodie diminue les besoins en oxygne et peut masquer la symptomatologie angineuse. Au minimum, un lectrocardiogramme est ncessaire, parfois accompagn dun bilan cardiologique plus complet. La mise en route du traitement doit tre trs progressive, en commenant entre 5 g (1 goutte de L-Thyroxine Roche) et 12,5 g ( comprim de Lvothyroxt 25 g), puis en augmentant de 12,5 g toutes les 2 3 semaines. Le recours lhospitalisation est discuter avec le cardiologue, mais nest pas toujours indispensable. La prescription systmatique de btabloquants ou de drivs nitrs nest pas justie et peut masquer la survenue dune symptomatologie coronarienne.

Traitement
Quelles hormones thyrodiennes utiliser ?
Les extraits thyrodiens ne sont plus commercialiss. La tri-iodothyronine (T3), commercialise sous le nom de Cynomelt (comprims 25 g), a une action et une limination rapides, ce qui ncessite une prise pluriquotidienne (3 par jour), et ne convient pas pour un traitement substitutif au long cours en raison des uctuations des taux plasmatiques. En pratique, cest la L-thyroxine (L-T4) qui doit tre prescrite : Lvothyroxt, en comprims doss 25, 50, 75, 100 ou 150 g, et L-Thyroxine Roche, en comprims doss 100 g ou en solution (5 g par goutte).

Quel est lobjectif thrapeutique en cas dhypothyrodie ?


Lobjectif idal thorique est atteint lorsque la TSH est normalise. Il faut nanmoins parfois se contenter dun objectif plus modeste (sujet g, pathologies cardiovasculaires associes) en tenant compte de la tolrance clinique du traitement. La dose requise pour un traitement substitutif se situe habituellement aux environs de 1,5 g/kg, soit le plus souvent entre 75 et 150 g par jour.

partir de quelle valeur de TSH faut-il traiter ?


Au-del de 10 mU/L, lindication dune hormonothrapie nest pas discutable. Mais faut-il traiter lorsque la TSH est comprise entre 4 et 10 mU/L avec une T4 libre normale ?

En cas de grossesse
Les besoins en hormones thyrodiennes chez les patientes pralablement traites sont augments, parfois jusqu 50 % de la dose initiale par jour au cours du dernier trimestre.

Quand faut-il contrler le bilan hormonal ?


Il est inutile de contrler les dosages hormonaux avant davoir atteint un palier susceptible dtre

Hypothyrodie - 3-0480

Coma myxdmateux

Erreurs viter devant une hypothyrodie


Il est devenu trs rare depuis que lon dcouvre plus facilement les hypothyrodies un stade prcoce. Il peut encore sobserver chez les sujets gs ou en tat de prcarit loccasion dun phnomne intercurrent (infection, arrt du traitement par hormones thyrodiennes). La prise en charge seffectue en soins intensifs.

Dbuter un traitement substitutif par L-T4 chez une personne ge et/ou coronarienne sans respecter une grande progressivit. Demander un dosage de T3 libre en cas de sucpicion dhypothyrodie. Demander systmatiquement une scintigraphie. Demander une scintigraphie aprs substitution hormonale.

Marc Popelier : Ancien chef de clinique-assistant des hpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond-Berrurier, 78320 Le Mesnil-Saint-Denis, France. Thierry Delbot : Ancien chef de clinique-assistant des hpitaux de Paris, service central de mdecine nuclaire, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Popelier et T Delbot. Hypothyrodie. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0480, 1998, 5 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Nodule thyrodien
M Popelier, T Delbot

a dcouverte dun nodule thyrodien est un motif frquent de consultation. Il est souvent dcouvert par le patient lui-mme ou par son entourage, lors dun examen systmatique en mdecine du travail, loccasion dun examen de la rgion cervicale pour une autre raison (infections ORL), ou repr lors dun chodoppler des vaisseaux du cou. Une telle dcouverte est anxiogne, car lide de cancer est gnralement prsente dans lesprit du patient. Lenjeu consiste ne pas passer ct dune lsion cancreuse (moins de 10 % des nodules) tout en vitant doprer inutilement une lsion bnigne, sachant quil ny a pas aujourdhui de concensus quant la stratgie des diffrents examens complmentaires effectuer, aucun ne permettant lui seul de prdire la malignit de faon absolument able.

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Premire consultation

Linterrogatoire porte sur les antcdents familiaux ou personnels de nodule, de goitre, dirradiation cervicale ou de maladie endocrinienne pouvant sintgrer dans une noplasie endocrinienne multiple (cancer mdullaire de la thyrode, phochromocytome, adnome parathyrodien). Il faut senqurir du retentissement local du nodule, surtout sil est associ une hypertrophie thyrodienne : modication de la voix, dyspne, dysphagie ou simple gne cervicale qui est bien souvent sans rapport avec le nodule. Lexamen clinique tente dapprcier le volume, le sige, la consistance, la sensibilit et le caractre isol ou non du nodule au sein du parenchyme thyrodien, avec une prcision toutefois mdiocre, car les nodules postrieurs et les micronodules infracentimtriques ne sont habituellement pas palpables. Lexamen des aires ganglionnaires cervicales en rgion jugulocarotidienne, le long des muscles sternocleidomastodiens, dans la fosse sus-claviculaire, ne doit pas tre oubli. Enn, on tente de dterminer cliniquement le statut thyrodien par la recherche des signes dhypo- ou dhyperthyrodie.

Des signes dhyperthyrodie voquent un adnome toxique (mme sil peut sagir dun nodule hypo- ou normofonctionnel associ une hyperthyrodie diffuse). Des signes dhypothyrodie doivent faire penser une thyrodite chronique forme pseudonodulaire.

adnopathies satellites. Elle permet en premier lieu de distinguer les vrais nodules des pseudonodules ou des variantes anatomiques de la normale (lobes globuleux ). Pour parler de nodule, il faut que la lsion soit circonscrite dans deux plans de coupe perpendiculaires, ce qui permet dviter certains piges classiques (vaisseaux, sophage, plages hypochognes non organises en nodule). Le diagnostic est parfois plus difficile avec un pseudonodule, comme cela se rencontre dans les thyrodites auto-immunes (lobulations pseudonodulaires spares par des traves hyperchognes, en particulier la face postrieure des bases lobaires). Certains nodules cliniquement vidents car superciels, en particulier isthmiques, peuvent tre paradoxalement dindividualisation moins facile lchographie et risquent dtre mconnus si lon ne recourt pas des techniques amliorant lanalyse des plans superciels. Lchographie ne peut affirmer la malignit dun nodule thyrodien. Cependant, certains critres doivent faire considrer un nodule comme suspect de malignit : nodule solide, hypochogne, mal limit, avec des calcications punctiformes et des adnopathies satellites. ce stade, sont en faveur dune lsion maligne : la consistance dure ; des signes compressifs ; des adnopathies cervicales : homolatrales, dun diamtre suprieure 1 cm et non plates chographiquement ; lge du sujet infrieur 20 ans ; le sexe masculin ;

Quels examens complmentaires demander ?


Le dosage de la TSH (thyroid stimulating hormone) et lchographie thyrodienne sont incontournables.

Dosage de la TSH
Il prcise le statut thyrodien. Si la TSH est leve traduisant une hypothyrodie, il faut complter le bilan par les dosages de T4 libre et danticorps antiperoxydase. Si la TSH est abaisse, authentiant une hyperthyrodie quil faudra quantier par le dosage de T 3 et T 4 libres, la scintigraphie est alors indispensable pour orienter la dmarche diagnostique et thrapeutique (cf chapitre Hyperthyrodie ). Le plus souvent, la TSH est normale.

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Certaines situations sont demble vocatrices


Des douleurs cervicales et une vre orientent vers une thyrodite subaigu forme nodulaire. Lapparition brutale dun nodule douloureux peut correspondre un kyste hmatique (hmatocle).

chographie
Elle apporte des renseignements prcieux : caractre isol ou non ; taille et sige ; nature solide, liquide ou mixte ; caractre hyper-, iso- ou hypochogne ;

3-0460 - Nodule thyrodien

le caractre isol du nodule au sein dun parenchyme normal par ailleurs ; le caractre hypochogne solide lchographie (a fortiori si lon constate la prsence de microcalcications et de contours peu nets). Deux examens peuvent alors guider la conduite diagnostique et thrapeutique : la scintigraphie et la cytoponction. La place premire ou seconde de chacune des deux techniques dans la stratgie reste actuellement discute (g 1, 2).

Le choix de liode 123 est prfrable celui du techntium, car certains nodules chauds au techntium sont froids liode (qui constitue lisotope de rfrence). Soixante-dix 80 % des nodules sont froids, cest--dire ne xent pas ou peu le traceur. Dix pour cent dentre eux sont malins. Si le nodule est chaud, le risque de cancer est trs faible.

Les lsions vsiculaires sont de diagnostic cytologique difficile, car les anomalies cellulaires ne sont pas systmatiques, et seule lanalyse histologique permet parfois de porter le diagnostic de noplasie.

Incidents
Ce sont des hmatomes, des douleurs, des malaises vagaux. Les traitements anticoagulants ou antiagrgants plaquettaires doivent tre arrts avant lexamen. En cas de traitement par antivitamine K, un relais est possible par lhparine en attendant 6 heures aprs la dernire injection pour ponctionner. Les antiagrgants doivent tre arrts 1 semaine avant la ponction. On peut saider de lchographie (ponction choguide) pour amliorer les performances de la cytoponction dans le cas des nodules non palpables malgr leur taille signicative (sige postrieur) ou prdominance kystique (ponction slective dans la partie solide).

Cytoponction
Ralise laiguille ne avec un minimum de deux prlvements par nodule, elle permet danalyser la cytologie et de distinguer trois catgories : maligne, bnigne, intermdiaire (ou douteuse). Environ 20 % des prlvements demeurent ininterprtables (non signicatifs).

Scintigraphie
Ses mauvaises indications sont : une lsion infrieure 1 cm (pas de traduction scintigraphique) ; lexistence dune surcharge iode (attendre llimination de liode) ; le nodule suspect cliniquement mais non conrm lchographie. Les contre-indications de la scintigraphie sont la grossesse et lallaitement.

Limites
Elle ncessite un cytologiste conrm. Le nodule ne doit pas tre infrieur 8 mm. Elle a une sensibilit de lordre de 90 %.

Nodule > 1 cm TSH normale Scintigraphie

Quand faut-il doser la calcitonine en cas de nodule thyrodien ?


Sil existe des antcdents familiaux de cancer mdullaire, si le nodule est dur, et pour certains sil sige dans le tiers suprieur dun lobe.

Nodule hyperfixant

Nodule isoou hypofixant

Le traitement dpreuve par hormones thyrodiennes dose freinatrice a-t-il une place ?
Une diminution du volume du nodule est observe dans 10 60 % des cas, et une disparition dans prs dun tiers des cas. Mais une hormonosensibilit nexclut en rien la malignit. Il sagit donc dune fausse scurit.

Surveillance de la TSH

Cytologie

1 Stratgie scintigraphie premire dans la stratgie diagnostique dun nodule thyrodien solitaire (ou chographiquement dominant).

Pour quels nodules solitaires faut-il proposer une intervention chirurgicale ?


Nodule > 1 cm TSH normale Cytologie Bnin Non significatif Intermdiaire ou douteux Malin

Les gures 1 et 2 rsument les grandes lignes de la stratgie thrapeutique. Lge physiologique du patient, sa compliance une surveillance au long cours et sa cancrophobie ventuelle sont autant de paramtres prendre en compte.

Rptition de la ponction

Faut-il proposer un traitement par hormones thyrodiennes aprs lobo-isthmectomie pour nodule unique ?
Un contrle de la TSH 2 mois aprs lacte chirurgical permet de reconnatre un passage en hypothyrodie, rare si le lobe restant est sain. Si la TSH est normale, il nest pas dmontr ce jour quun traitement au long cours diminue le risque de rcidive. Celle-ci se rencontrerait dans 10 % des cas, et cest lexamen clinique qui la dtecte.

Si toujours non significatif

Scintigraphie

Argument de bnignit (nodule chaud)

Pas d'argument suffisant de bnignit (nodule froid)

Goitres multinodulaires
Surveillance Bilan propratoire

2 Stratgie cytologie premire dans la stratgie diagnostique dun nodule thyrodien solitaire (ou chographiquement dominant).

Ils diffrent des nodules isols dans leurs pronostics volutifs. Le risque de complications

Nodule thyrodien - 3-0460

mcaniques est plus important, mais le risque de malignit est classiquement plus faible. Enn, le risque de passage en dysthyrodie est galement prendre en compte.

Faut-il proposer un traitement par hormones thyrodiennes aprs thyrodectomie subtotale pour goitre multinodulaire ?
Le risque lev de rcidive nodulaire sur le moignon postopratoire justie la prescription dun traitement freinateur au long cours (objectif : TSH proche de 0,1 mU/L).

Nodules kystiques

La conduite tenir est-elle diffrente ?


Ltape TSH-chographie reste incontournable. Si la TSH est abaisse, il faut raliser une scintigraphie thyrodienne qui va orienter le diagnostic tiologique et les choix thrapeutiques (cf chapitre Hyperthyrodie ). Si la TSH est augmente, il faut doser les anticorps antithyrodiens dans lhypothse dune thyrodite auto-immune forme nodulaire. Un traitement par L-thyroxine doit tre mis en place, dont lobjectif est de normaliser la TSH, voire de lamener dans les valeurs basses (environ 0,1 mU/L), pour obtenir un effet freinateur sur la dystrophie thyrodienne. Si la TSH est normale, il faut distinguer : s les dystrophies multinodulaires diffuses sans nodule prdominant, ni retentissement mcanique, qui relvent dune surveillance clinique annuelle et chographique tous les 1 ou 2 ans. En cas daugmentation signicative de volume dun nodule au cours de la surveillance, la cytoponction est prfrable. En cas de goitre volumineux et/ou compressif, mme en labsence de nodule dominant, le recours la chirurgie peut simposer ; s les goitres multinodulaires avec nodule dominant (clinique et/ou chographique). La dmarche diagnostique est alors superposable celle dun nodule solitaire. En cas de dcision opratoire, il nest pas raisonnable dopter pour une chirurgie partielle (lobectomie), car le risque de rcidive nodulaire sur le lobe restant est lev.

Nodules oprer : nodule solitaire (ou prdominant sur un goitre multinodulaire) dun diamtre suprieur 3 cm ; nodule suspect (dur, froid, solide hypochogne, avec adnopathies, cytoponction maligne ou douteuse, antcdent dirradiation cervicale dans lenfance) ; thyrocalcitonine leve ; ge infrieur 20 ans avec nodule froid solitaire ; goitre multinodulaire compressif ; goitre multinodulaire ou adnome toxique avant 40 ans. Nodules surveiller : dystrophie multinodulaire euthyrodienne sans nodule dominant : surveillance chographique annuelle + cytoponction si volutivit ; nodule kystique (aprs ponction vacuatrice) ; nodule chaud prtoxique : TSH annuelle.

Cest lchographie qui fait le diagnostic. Il ny a pas darrire-pense de noplasie sil sagit dun kyste pur (peu frquent), diffrencier dun nodule kystis, en ralit mixte (solide et liquide lchographie), dont le pronostic et la prise en charge rejoignent ceux des nodules pleins. Le traitement du vrai kyste consiste en son affaissement par ponction, suivi pour certains de la mise sous traitement freinateur. En cas de rcidive, une sanction chirugicale peut tre ncessaire si le volume le justie.

Erreurs viter devant un nodule thyrodien Appeler nodule toute anomalie chographique (dystrophie, plage hypochogne au sein dune thyrodite...). Faire oprer tous les nodules. Ne pas arrter les anticoagulants ou les antiagrgants avant une cytoponction thyrodienne. Ne pas sassurer de labsence de grossesse avant une scintigraphie. Doser la thyroglobuline dans le but de prvoir la malignit dun nodule. Rpter la scintigraphie en cas de nodule froid. Ne pas doser la TSH.

Marc Popelier : Ancien chef de clinique-assistant des hpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond-Berrurier, 78320 Le Mesnil-Saint-Denis, France. Thierry Delbot : Ancien chef de clinique-assistant des hpitaux de Paris, service central de mdecine nuclaire, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Popelier et T Delbot. Nodule thyrodien. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0460, 1998, 3 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Thyrodites
M Popelier, T Delbot

es thyrodites regroupent un ensemble daffections auto-immunes, inammatoires ou infectieuses de la thyrode dont la smiologie est polymorphe (dysthyrodie, goitre ou cervicalgie). Il sagit, pour certaines, de pathologies frquentes.

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Introduction
Dans les thyrodites, plusieurs situations pratiques peuvent tre distingues. s Il existe des douleurs cervicales antrieures, irradiant aux oreilles dans un contexte dpisode infectieux dallure grippale. La palpation retrouve un goitre trs ferme et douloureux : il sagit alors probablement dune thyrodite subaigu de Quervain. s On dcouvre un goitre de consistance ferme : il est en faveur dune thyrodite lymphocytaire dorigine auto-immune ou maladie de Hashimoto, avec ou sans hypothyrodie associe. s Il existe des signes dhypothyrodie et un contexte vocateur : priode du post-partum, volontiers entre le 3 e et le 6 e mois aprs laccouchement, orientant vers une thyrodite silencieuse. Traitement par interfron alpha en faveur dune thyrodite iatrogne.

Quels examens complmentaires ?


Lesquels sont demander en cas de suspicion de thyrodite chronique lymphocytaire de Hashimoto ? s Un dosage de la TSH, pour prciser le statut thyrodien. s Une chographie qui permet de mesurer le goitre, dtudier laspect du parenchyme (hypochogne, htrogne) et surtout de reconnatre dauthentiques nodules ( distinguer des pseudonodules de thyrodite chronique dont les caractristiques chographiques sont diffrentes et qui nont pas la mme valeur volutive). s Un dosage des anticorps antithyrodiens qui affirme le diagnostic. Les anticorps antiperoxydase (ATPO), anciens antimicrosomiaux , sont levs dans plus de 90 % des cas. Les anticorps antithyroglobuline ne sont levs que dans 60 80 % des cas ce qui rend leur dosage systmatique moins intressant. s La scintigraphie ne se justie que si lchographie dcle dauthentiques nodules supracentimtriques. La xation du traceur, iode ou techntium, montre classiquement une image htrogne en damier , non spcique, et ne permet donc pas de distinguer un vrai goitre multilodulaire dune thyrodite chronique sans vrai nodule. s La prsence de nodules froids supracentimtriques au sein dune thyrodite fait discuter une cytoponction.

Quand faut-il adresser au spcialiste ?


En cas de doute diagnostique : forme nodulaire ou pseudonodulaire, phase dhyperthyrodie compatible avec un autre diagnostic (thyrodite subaigu ou maladie de Basedow).

Quel est le traitement de la thyrodite chronique lymphocytaire de Hashimoto ?


En cas dhypothyrodie, il faut mettre en route un traitement substitutif par hormones thyrodiennes (voir modalits dans chapitre Hypothyrodie). Sil existe un goitre associ, certains proposent comme objectif dobtenir une TSH dans les valeurs basses de la normale, dans un but freinateur. Si la TSH est leve avec un taux de T4 libre dans les limites de la normale (hypothyrodie subclinique), lvolution vers une franche hypothyrodie est probable car le processus auto-immun est volutif (environ 4 % des cas chaque anne). La mise en route dun traitement substitutif est donc prfrable. Si le bilan hormonal est normal et quil existe un goitre, lintrt dune freination reste trs controverse surtout si le goitre nest pas rcent. Nous proposons plutt une surveillance, par exemple clinique et biologique (TSH) une deux fois par an et chographique tous les 2 - 3 ans.

Thyrodites auto-immunes
Thyrodite chronique lymphocytaire de Hashimoto
Elle touche le plus souvent la femme (5 femmes pour 1 homme), frquente (4 % de la population). Le goitre est souvent au premier plan puisque prsent dans 80 % des cas. Dans moins de 20 % des cas le goitre saccompagne de signes dhypothyrodie. La prsentation est parfois trompeuse : le goitre nest pas homogne, mais de consistance nodulaire ou pseudonodulaire ; il ny a pas de goitre. On parle alors de thyrodite atrophique qui peut tre considre comme un stade tardif dvolution dune thyrodite de Hashimoto ; il peut exister une gne cervicale, parfois mme une douleur ; il existe des signes dhyperthyrodie. Cest la classique hashitoxicose (moins de 5 % des cas). Il faut senqurir des antcdents familiaux de maladie thyrodienne et des antcdents personnels de maladie auto-immune : vitiligo, diabte insulinodpendant, maladie de Biermer, insuffisance surrnale (syndrome de Schmitt), mnopause prcoce.

Thyrodites silencieuses (ou indolentes)


Il sagit essentiellement de la thyrodite du post-partum. Elle est souvent mconnue. Il faut donc doser la TSH au moindre doute en cas danomalie compatible avec une hypothyrodie dans les mois suivants laccouchement. Un syndrome dpressif est souvent banalis aprs un accouchement mis sur le compte dun baby-blues et peut reter une hypothyrodie. Lvolution est biphasique : du 1er au 3e mois, une phase dhyperthyrodie rarement symptomatique. Paralllement se constitue un petit goitre indolore, modr ; dans un deuxime temps, aprs le 3e mois, sinstallent des signes dhypothyrodie avec rcupration spontane dans la plupart des cas en quelques mois.

Diagnostic diffrentiel
s Le goitre simple : anticorps ngatifs, euthyrodie, chognicit normale. s Une hypothyrodie iodo-induite : anamnse anticorps ngatifs, xation bonne malgr la surcharge iode, iodurie des 24 heures augmente. s Une maladie de Basedow : goitre vasculaire, anticorps antircepteurs de la TSH levs, hyperxation homogne et intense la scintigraphie. En pratique, on ne peut gure distinguer autrement que sur lvolution une maladie de Basedow dun Hashitoxicosis qui est une forme de passage entre les deux thyropathies auto-immunes dont lexpression clinique diffrente est lie la prpondrance de telle ou telle catgorie danticorps. s Un goitre multilodulaire : anticorps ngatifs, vrais nodules lchographie sans hypochognicit globale.

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Comment affirmer le diagnostic ?


Le contexte est dj vocateur. Lchographie a sa place comme dans toute exploration dun goitre. Elle montre un parenchyme un peu hypochogne au sein dun goitre en rgle modr.

3-0490 - Thyrodites

Les ATPO sont levs dans plus de 3/4 des cas. La scintigraphie conrmerait le diagnostic : elle est blanche au stade dhyperthyrodie, la rcupration du contraste se faisant progressivement dans la seconde phase.

pseudonodulaire dont lvolution se fait selon une squence bascule .

Examens complmentaires

Lesquels sont demander en cas de suspicion de


thyrodite subaigu de de Quervain ?
La NFS montre une hyperleucocytose avec polynuclose. La VS est toujours augmente, souvent suprieure 80. La TSH se situe dans la zone de lhyperthyrodie avec des taux dhormones libres normaux ou modrment augments. Le dosage des anticorps antithyrodiens nest pas dun grand secours diagnostique. Ils sont normaux ou discrtement augments, prdominant parfois sur les antithyroglobulines. Faut-il pratiquer une chographie et une scintigraphie ? Lchographie est un examen facilement accessible, peu coteux, non invasif. Laspect chographique est assez caractristique avec des contours estomps, des plages hypochognes mal limites. La scintigraphie moins facilement disponible, plus coteuse, est nanmoins dune aide prcieuse en cas de doute diagnostique. Elle montre une absence quasi totale de xation du traceur la phase initiale.

Quel traitement ?
Il dpend du statut thyrodien. Au stade dhyperthyrodie, le traitement est rarement utile. Les antithyrodiens de synthse ne sont pas justis car inefficaces. On se contente des btabloquants (Avlocardylt : 1/2 3 comprims par jour), sous rserve de labsence de contre indications. Une hormonothrapie substitutive est ncessaire en cas dhypothyrodie cliniquement symptomatique. La dure de traitement nest pas codie car lvolution est variable, le risque dhypothyrodie dnitive tant toutefois rare. Une fentre thrapeutique doit tre tente aprs quelques mois de traitement. Une thyrodite silencieuse peut survenir en dehors du post partum avec une volution galement biphasique et un tableau similaire.

prednisone ou prednisolone. On maintient cette dose pendant au moins 15 jours et on diminue progressivement pour une dure totale denviron deux mois. Des rebonds peuvent mailler lvolution spontane ou sous traitement. Pour lutter contre lhyperthyrodie, on peut recourir des btabloquants. En cas dhypothyrodie, le recours au traitement substitutif ne se justie quen cas de symptmes cliniques. Le risque dhypothyrodie dnitive est faible (moins de 5 %).

Thyrodite aigu infectieuse


Beaucoup plus rare, elle touche ladulte jeune souvent immunodprim. Les germes sont soit des Cocci Gram positif, soit des bacilles Gram ngatif, rarement le Mycobacterium tuberculosis. Des thyrodites mycotiques et parasitaires ont t dcrites chez les patients atteints de sida. Les signes cliniques sont spectaculaires : cervicalgies antrieures, thyrode douloureuse la palpation, parfois uctuante (abcs), syndrome infectieux. Le diagnostic est conrm par lchographie thyrodienne. Il faut raliser des prlvements bactriologiques qui imposent souvent lhospitalisation en vue dune antibiothrapie adapte. Des complications septiques et mcaniques (stule tracho-oesophagienne ou mdiastinite) sont exceptionnelles. On recherche le VIH. Le diagnostic diffrentiel principal est celui de thyrodite subaigu de de Quervain.

Thyrodite subaigu de de Quervain


Cest une affection inammatoire et rversible de la thyrode. Son origine virale est probable comme en atteste son caractre pidmique et saisonnier la n du printemps ou en t. Elle touche le plus souvent les femmes entre 30 et 60 ans.

Quel autre diagnostic faut-il voquer devant une cervicalgie antrieure ?


Essentiellement un hmatocle. Labsence de signes inammatoires gnraux et lchographie permettent de trancher. De manire beaucoup plus exceptionnelle : certaines formes de dbut des thyrodites de Hashimoto (pas dhyperthyrodie biologique, scintigraphie non blanche) ; la thyrodite aigu (immunodpression, tableau septique svre) ; un cancer thyrodien anaplasique (augmentation rapide du volume de la thyrode, sujet g).

Diagnostic
Le motif de consultation est le plus souvent une cervicalgie antrieure avec irradiation ascendante vers les mchoires et les oreilles. linterrogatoire, il faut rechercher un pisode ORL type rhinopharyngite dans les jours prcdants. Lexamen clinique retrouve un goitre modr de consistance dure, douloureux la palpation, le plus souvent sans adnopathie. Il peut exister une vre et un syndrome grippal associ. Une phase dhyperthyrodie lie au relargage des hormones thyrodiennes est habituelle au dbut de la maladie. Celle-ci est modre, rapidement rversible, pouvant voluer secondairement vers une hypothyrodie, le plus souvent transitoire. Parfois, il sagit dune forme localise un seul lobe, avec une prsentation

Thyrodite fibreuse de Riedel


Tout fait exceptionnelle, il sagit dune brose dense de la thyrode et des tissus avoisinants responsables dun goitre diffus, dur, adhrent au tissu voisin et associ des signes de compression (dysphagie, dyspne, dysphonie par atteinte rcurentielle). Elle touche plus volontiers ladulte de plus de 50 ans, parfois associe dautres maladies brosantes (brose rtropritonale). Il ny a pas de dysthyrodie. Le diagnostic diffrentiel essentiel est celui dun cancer anaplasique ce qui justie une vrication histologique. Le pronostic est toutefois rserv, compte-tenu du caractre trs inltrant et brosant de cette maladie. Le traitement est chirurgical et avant tout dcompressif.

Quel traitement ?
Lvolution spontane se fait vers la gurison en quelques semaines avec parfois une phase dhypothyrodie en rgle asymptomatique. On peut proposer pour lutter contre les douleurs cervicales, de laspirine fortes doses (antiinammatoires) : 2 3 g/j. Il ne faut pas hsiter recourir la corticothrapie dans les formes hyperalgiques rebelles laspirine : 0,5 1 mg/kg/j de

Marc Popelier : Ancien chef de clinique, assistant des hpitaux de Paris, clinique du Mesnil, 46, rue Raymond Berrurier, 78320 Le Mesnil Saint-Denis, France. Thierry Delbot : Ancien chef de clinique, assistant des hpitaux de Paris, service central de mdecine nuclaire, groupe hospitalier, Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris, cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Popelier et T Delbot. Thyrodites. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0490, 1998, 2 p

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Hyperparathyrodie
F Oberlin, AC Koeger

athologie frquente, lhyperparathyrodie est domine par deux de ses aspects : lhyperparathyrodie primaire, de dcouverte souvent fortuite lors de bilans biologiques systmatiques, et lhyperparathyrodie secondaire des insuffisances rnales. Nous envisagerons, dans un premier temps, les aspects diagnostiques et thrapeutiques de lhyperparathyrodie primaire, avant de traiter les grandes lignes du traitement de lhyperparathyrodie au cours de linsuffisance rnale, qui nous parat relever dun milieu spcialis.
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Hyperparathyrodie primaire
Bases pidmiologiques
Lhyperparathyrodie primaire (HPT 1) touche, avec une prdominance fminine (deux ou trois femmes pour un homme), des sujets de plus de 30 ans, avec une prvalence pouvant aller jusqu 1 2 % de la population de plus de 70 ans. En fait, cette prvalence pourrait tre en cours de diminution, sans que lorigine de cette baisse soit connue [16]. Lhyperproduction de parathormone est due prs de neuf fois sur dix un (ou plusieurs) adnome(s), beaucoup plus rarement une hyperplasie primitive des quatre parathyrodes, exceptionnellement un cancer parathyrodien (moins de 1 % des HPT 1).

Tableau I. Manifestations classiques de lhyperparathyrodie primaire.


Manifestations rnales : - lithiase rnale - nphrocalcinose - baisse de la clairance de la cratinine - fuite de phosphates - acidose hyperchlormique Manifestations osseuses : - dminralisation prdominance corticale - augmentation du risque fracturaire ? - ostite brokystique Manifestations musculaires : - diminution de la force musculaire Manifestations neuropsychiatriques : - fatigue - dpression ? - psychose ? Manifestations gastro-intestinales : - ulcre gastrique - pancratite ? Manifestations articulaires : - chondrocalcinose Hypertension ?

anticorps dirigs contre la partie moyenne de la molcule, qui reconnaissent galement des fragments C-terminaux inactifs.

Traitement
Traitement de lhypercalcmie aigu svre
En cas dhypercalcmie aigu svre, le traitement doit tre entrepris dans un centre de soins intensifs. Il faut corriger la dshydratation, souvent importante, induite par la polyurie lie lhypercalciurie, grce des apports deau et de sodium par voie veineuse. Le furosmide (Lasilixt), en rduisant la rabsorption tubulaire du sodium, rduit celle du calcium. Son utilisation trs fortes doses, pouvant dpasser 1,2 g/j, ncessite une compensation rigoureuse des pertes hydriques par des solutions salines. Les explorations complmentaires doivent tre rduites au minimum en raison du risque vital : cest le seul cas o une cervicotomie exploratrice peut tre entreprise sans certitude diagnostique.

Diagnostic
Actuellement, la dcouverte dune hypercalcmie est le plus souvent fortuite (plus de 80 % des patients sont asymptomatiques). Les manifestations rnales sont peu frquentes (moins de 20 %), et les signes osseux sont le plus souvent rduits une dminralisation banale bien que le tableau clinique des formes classiques soit plus riche (tableau I). Exceptionnellement, le diagnostic est voqu lors dune pousse aigu dhypercalcmie associant polyuropolydipsie, constipation, obnubilation, confusion, voire coma, imposant lhospitalisation en urgence (g 1). Cest lassociation dune hypercalcmie et dune parathormone haute ou normale/haute, inadapte lhypercalcmie, qui permet de poser le diagnostic. Une hypophosphatmie avec abaissement de la rabsorption tubulaire des phosphates est souvent associe.

Existe-t-il un traitement mdicamenteux des formes modres dhyperparathyrodie primaire ?


On sinterroge actuellement sur lefficacit de deux types de traitement au cours de lHPT 1 : le traitement strognique substitutif et les bisphosphonates.

Lhypercalcmie est le plus souvent modre, mais peut parfois tre difficile mettre en vidence. La correction de la calcmie en fonction des protides totaux ou de lalbuminmie, ou mieux, la mesure directe du calcium ionis, peuvent tre plus particulirement utiles. Le dosage de la parathormone intacte [1, 14] permet de mesurer lhormone biologiquement active, linverse des mthodes utilisant des

Traitement strognique substitutif


LHPT 1 concerne frquemment des femmes mnopauses. Bien que lexistence dun risque fracturaire soit controverse au cours de lHPT 1, une partie au moins de cette population est risque. Dans une tude randomise contre placebo sur 2 ans [6], le traitement strognique ne modie pas

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3-0510 - Hyperparathyrodie

Dcouverte d'une hypercalcmie

Tableau II. Effets cliniques attendus dune cure chirurgicale dadnome parathyrodien.
105-120 mg/L

> 140 mg/L

120-140 mg/L Symptmes cliniques ou lectriques en rapport avec l'hypercalcmie Pas de symptmes

Rhydratation per os Dosage parathormone 1-84 Cratinine

Rein : diminution des rcidives de lithiase, amlioration de la fonction rnale Os : augmentation de la densit minrale lombaire et fmorale [14] Muscle : augmentation de la force musculaire Hypertension artrielle : peu ou pas deffet, rduction de la mortalit dorigine cardiovasculaire ( ?) Troubles psychiques : - amlioration de lasthnie et de la lassitude - effets sur les troubles psychiques des sujets gs ?

Hospitalisation urgente Rhydratation + furosmide IV Chirurgie si suspicion d'HPT 1

Parathormone leve Fonction rnale normale

Parathormone basse Enqute tiologique

Tableau III. Les indications chirurgicales formelles selon la confrence de consensus du National Hearth Institute [5].
Hypercalcmie suprieure 120 mg/L (suprieure 3 mmol/L) Nphrocalcinose, lithiase rnale, calciurie des 24 heures suprieure 250 mg (6,25 mmol) chez les femmes et 300 mg (7,5 mmol) chez les hommes Densit minrale osseuse infrieure -2,0 DS par rapport une population de mme ge et de mme sexe (Z-score) Patients de moins de 50 ans (aprs avoir limin une hypercalcmie hypocalciurique familiale)
DS : dviation standard.

Hyperparathyrodie primaire

(chographie) Chirurgie en milieu spcialis

1 Conduite tenir lors de la dcouverte dune hypercalcmie. IV : intraveineux ; HPT 1 : hyperparathyrodie primaire.
la valeur du calcium ionis ou de la parathormonmie chez les femmes traites. En revanche, on observe une baisse signicative de la calciurie (suprieure 30 %) et des marqueurs du remodelage osseux, et une augmentation de la densit minrale, tant au niveau du rachis lombaire que du col fmoral. Bien quil nexiste pas de donnes au long cours, un traitement hormonal substitutif doit tre propos toute femme mnopause ayant une HPT 1, ce dautant que son effet protecteur sur le plan cardiovasculaire a une utilit particulire au cours de cette maladie. Les traitements mdicamenteux qui pourraient avoir une indication au cours de lHPT 1 visent freiner directement la scrtion parathyrodienne. Cest le cas des drivs non hypercalcmiants de la 1,25 (OH)2 D et des agonistes des rcepteurs calcium-sensibles [13] , actuellement en cours dvaluation.

Traitement chirurgical

Localisation de ladnome
Lchographie a lavantage de sa simplicit et de son faible cot. Entre des mains exprimentes, un appareil temps rel de haute dnition permet dobtenir une sensibilit de 75 % et une spcicit de 95 % [9]. Deux facteurs essentiels font baisser la sensibilit : lexistence de nodules thyrodiens et lge avanc du patient (cervicarthrose, athrome carotidien...). Cest le seul examen qui nous paraisse licite lors dune premire intervention : lexamen ralis au cours de lintervention par le chirurgien est le seul qui trouve ladnome dans plus de 90 % des cas. La scintigraphie au mthoxy-isobutyl-isonitrile technti (MIBI-Tc), qui permettrait de dpister des masses de 225 mg [7], voire le scanner et limagerie par rsonance magntique, qui ne dtecteraient pas de masse infrieure 1 cm, ne sont indiqus que lors dune rintervention.

Bisphosphonates
Les bisphosphonates avaient potentiellement un intrt thrapeutique au cours de lhypercalcmie de lHPT 1 du fait de leur action antiostoclastique. En fait, quils soient administrs per os ou par voie veineuse, leur efficacit est inconstante et transitoire sur la calcmie. La baisse de la calcmie saccompagne alors dune majoration de lhyperparathormonmie et dune augmentation de la 1,25 (OH)2 D. De plus, les symptmes cliniques des patients ainsi traits ne sont pas modis, soulignant que lhypercalcmie ne joue quun rle mineur dans les symptmes cliniques des formes modres dHPT 1 [11]. Enn, ces traitements sont potentiellement dangereux en cas dintervention secondaire : en postopratoire, il existe un syndrome davidit osseuse , avec une importante captation de calcium par los. Lquilibre calcmique est alors maintenu par une hyperparathyrodie (secondaire cette fois) et la mobilisation du calcium osseux. Cette mobilisation est rendue impossible par la prsence de bisphosphonates sur los, avec un risque dhypocalcmie prolonge majeure. Ajoutons que lacide clodronique (Clastobant) nest indiqu que dans les cas dhypercalcmie dorigine maligne.

ayant une carence en 25 OH vitamine D, une fonction rnale limite et des phosphatases alcalines leves. Les rsultats attendre de lintervention sont rsums dans le tableau II. Une tude rcente [15] a mis en vidence une hypertrophie ventriculaire gauche chez les patients ayant une hyperparathyrodie. Cette hypertrophie rgresserait aprs chirurgie chez les patients nayant pas dhypertension, ce qui parat un argument en faveur dune intervention aussi prcoce que possible.

volution spontane de lHPT 1


Lvolution spontane des formes modres dHPT 1 reste pleine dincertitude. Ltude classique de la Mayo Clinic [12] fait tat dune absence de variation de la fonction rnale au bout de 10 ans de suivi, mais 20 % des patients initiaux ont t oprs et 20 % ont t perdus de vue. De plus, le prix du suivi atteignait celui de la chirurgie au bout de 5 ans . Sur le plan osseux, laccentuation de la dminralisation ou lexistence dun risque fracturaire paraissent dpendre du statut vitaminique D. Enn, aucun lment ne permet de prdire la survenue (exceptionnelle) dune crise aigu hypercalcmique.

Quattendre dun geste chirurgical ?


Une premire intervention, selon les quipes et les donnes cliniques et paracliniques, peut tre ralise par un abord unilatral sous anesthsie locale, avec contrle peropratoire de la parathormone 1-84 [2], ou sous anesthsie gnrale, avec mise en vidence systmatique des quatre glandes parathyrodiennes [10]. La normalisation de la parathormonmie est ainsi obtenue demble chez plus de 90 % des patients. En postopratoire, il peut exister une hypocalcmie par avidit osseuse qui sobserve plus frquemment chez les sujets gs

Indications thrapeutiques
En prsence dun patient ayant une HPT 1, le choix doit tre fait entre chirurgie et abstention. La confrence de consensus du National Hearth Institute [5] a propos des critres justiant une intervention chirurgicale (tableau III), auxquels il nous parat ncessaire dajouter les pancratites et les ulcres gastriques. Cependant, la parathyrodectomie tant, entre des mains exprimentes, une intervention dpourvue de complications majeures,

Hyperparathyrodie - 3-0510

Tableau IV. Mesures proposes des patients ayant une hyperparathyrodie primaire (HPT 1) modre, (hypercalcmie voisine de 2,8 mmol/L), refusant une intervention chirurgicale.
Apports calciques normaux pour viter daccrotre la dminralisation osseuse Assurer une diurse abondante : se mer des pisodes de diarrhe et de vomissements Apprendre au patient la symptomatologie vocatrice dhypercalcmie aigu ; Surveillance biologique rgulire (rein +++) Mesure de densit osseuse lors du diagnostic, rpte 2 ans plus tard Traitement de toute hypertension artrielle ; traitement strognique substitutif Pas de diurtique thiazidique, pas de digitaline ; surveillance biologique en cas de prise de thophylline

Tableau V. Les signes radiologiques de lostite breuse.


Augmentation de la rsorption osseuse Sous-prioste : - bord radial 2e phalange des 2e et 3e doigts - houppes phalangiennes - crne : aspect poivre et sel Amincissement des corticales Aspect ou de los trabculaire Ostosclrose Augmentation de la densit des plateaux vertbraux : aspect en maillot de joueur de rugby Calcications des tissus mous Priarticulaires et vasculaires Plus rarement viscrales (poumon, cur) et cutanes

peut, de plus, tre toxique pour le cerveau et lrythropose. Enn, son dpistage par le test la desferrioxamine [8] est source daccidents toxiques.

Sels de calcium
Le carbonate de calcium est le plus utilis, car il a lavantage dtre alcalinisant. La posologie doit tre suprieure 1,5 g/j, dose laquelle la balance calcique des patients urmiques est positive ou quilibre. La posologie, adapte individuellement en fonction de la phosphormie, peut atteindre 4 7 g/j. La prise doit avoir lieu au milieu du repas an de maximiser leffet chlateur sur le phosphore et de rduire labsorption du calcium. Lhypercalcmie est en effet la complication majeure de cette calcithrapie, quelle soit associe ou non une vitaminothrapie D. Le citrate de calcium est galement bien tolr, mais il favorise labsorption intestinale de laluminium.

Principes thrapeutiques
Au cours de linsuffisance rnale, les mesures de prvention de lhyperparathyrodisme secondaire doivent tre prises prcocement, ds que la ltration glomrulaire baisse en dessous de 60 mL/min/1,73 m2, an dviter, dans la mesure du possible, lhyperplasie des parathyrodes.

Drivs de la vitamine D
Lutilisation, doses pharmacologiques, de la 1,25 (OH)2 D est abandonne du fait de la rmanence de son action hypercalcmique. Cependant, chez les dialyss prsentant des taux bas de 25 OH vitamine D, la supplmentation avec de la vitamine D 2 , D 3 , ou de la 25 OH vitamine D dose physiologique (800 UI/j ou 10 g/j) est de rgle. Lutilisation des drivs 1-alpha-hydroxyls se heurte au fait quils augmentent labsorption intestinale du calcium et du phosphore. Ils sont utiliss la phase de prdialyse de linsuffisance rnale faibles doses en raison du risque dhypercalcmie et dhypercalciurie, sans quil existe de certitude quant la supriorit de ce traitement par rapport un traitement par le carbonate de calcium. Chez les dialyss, lexistence dune relation troite entre le taux de parathormone 1-84 et les lsions histologiques osseuses [4] permet de schmatiser les indications des drivs 1-alphahydroxyls de la vitamine D. Dans les cas dhyperparathyrodies svres (parathormone plus de dix fois la normale), la phosphormie et la calcmie tant contrles (chlateurs du phosphore, composition du bain de dialyse), le traitement comporte des doses quotidiennes de 0,25 2 g/j de calcitriol ou de 0,5 4 g/j de 1-alpha-(OH) D3. La supriorit de ladministration intermittente orale ou intraveineuse des drivs 1-alpha-hydroxyls, par rapport une administration continue, na pas t dmontre. Lorsque les taux de parathormone sont entre trois et six fois ceux de la normale, lindication du traitement doit tre discute, en particulier si les examens successifs mettent en vidence une augmentation progressive de ce taux. Lorsque le taux de parathormone est situ entre une fois et demie et trois fois la normale, il ny a pas dindication un traitement qui, en freinant la parathormone, risque dinduire une ostopathie adynamique. Enn, lorsquun patient a une parathormone dans les limites des valeurs normales, son turnover osseux est a priori normal, et il ny a pas dindication ladministration dun driv 1-alpha-hydroxyl.

elle nous parat devoir tre propose tous les patients, mme sils sont gs [3]. En cas de refus, le tableau IV rsume la conduite tenir.

Hyperparathyrodie secondaire
Lhyperparathyrodie secondaire est caractrise par une hyperplasie des quatre glandes, en rponse une hypocalcmie chronique, comme on peut en observer au cours des carences en vitamine D, des malabsorptions dorigine digestive, chez les gastrectomiss... En fait, lessentiel des problmes thrapeutiques se rencontre au cours des insuffisances rnales. Plus de 22 000 patients sont actuellement dialyss en France.

Dittique
Chez les patients ayant une insuffisance rnale modre, la rduction des apports en phosphore rduit lhyperparathormonmie. Les apports alimentaires en phosphore (1,0 1,8 g/j) proviennent essentiellement de la viande, du poisson, des ufs, des produits laitiers et des crales. Ils doivent tre abaisss au-dessous de 1 000 mg/j chez les patients ayant une insuffisance modre, ce qui ncessite une rduction drastique des apports en protines animales et vgtales, ainsi que des produits laitiers. Idalement, ces apports devraient mme tre rduits 600 mg/j, mais cette rduction est insupportable pour la majeure partie des patients, ce qui rend indispensable le recours aux chlateurs du phosphore.

Physiopathologie
La physiopathologie de lhyperparathyrodisme au cours de linsuffisance rnale [1] est schmatise dans la gure 2.

Complexants intestinaux du phosphore


Lutilisation de complexants aluminiques (carbonates ou hydroxydes) doit tre vite, mme dose modre, en raison du risque dapparition dostopathie adynamique. La surcharge aluminique

Manifestations radiologiques
Les signes radiologiques de lostite breuse sont exposs dans le tableau V.

Rduction de la masse nphronique Acidose Rtention de toxines urmiques Rtention de phosphore

Carence en 25 OH vitamine D

Baisse de l'activit de la 1-alpha-hydroxylase

2 Mcanismes principaux de lhyperscrtion parathyrodienne au cours de linsuffsance rnale.

Baisse de la 1,25 (OH)2 D

Carence d'apports calciques

Baisse du calcium ionis

Parathyrodectomie
Augmentation de la parathormone

Les indications de la parathyrodectomie sont schmatises dans le tableau VI. Dans la priode

3-0510 - Hyperparathyrodie

postopratoire, il faut se mer de la survenue possible dhypocalcmies majeures dues au syndrome davidit osseuse , qui peuvent provoquer des crises convulsives. Ces crises peuvent survenir dans les 24 36 heures qui suivent lintervention, mais peuvent tre plus tardives (3 4 semaines), volontiers dans les heures qui suivent une dialyse. Le traitement ncessite une calcithrapie, administre dans un premier temps par voie veineuse, et ladministration de drivs 1-alpha-hydroxyls de la vitamine D, sous contrle rgulier de la calcmie, de la phosphormie et de la magnsmie. Le traitement de lhyperphosphormie nest pas indiqu dans cette situation, car il risque daccentuer lhypocalcmie.

Tableau VI. Indications de la parathyrodectomie au cours de linsuffisance rnale (daprs [1]).


Indications absolues Hypercalcmie + hyperphosphormie induites par le traitement mdical avec parathormone leve (plus de sept fois la normale), aprs limination des autres causes dhypercalcmie et en particulier dune intoxication par laluminium Ncrose ischmique cutane des extrmits en rapport avec une calciphylaxie Indications relatives Ostite breuse incompltement contrle par le calcitriol Prurit rebelle avec taux lev de parathormone

Flavien Oberlin : Ancien chef de clinique-assistant. Anne-Claude Koeger : Praticien hospitalier. Service de rhumatologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : F Oberlin et AC Koeger. Hyperparathyrodie. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0510, 1998, 5 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Hypoparathyrodie
F Oberlin, AC Koeger

e terme dhypoparathyrodie recouvre un groupe de syndromes mtaboliques associant une hypocalcmie et une hyperphosphatmie. Deux grands types sont schmatiquement opposs : les hypoparathyrodies vraies, qui rsultent de labsence ou de linsuffisance de la scrtion parathyrodienne, et les pseudohypoparathyrodies, lies un dfaut de laction de la parathormone. Il en existe plusieurs types.

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Physiopathologie de lhypocalcmie
Le calcium srique existe sous trois formes : ionis (50 %), li des ions phosphates ou citrates (10 %), et li aux protines (40 %). La concentration srique du calcium ionis est maintenue, dans des limites troites, par la parathormone et la 1,25 (OH)2 D3. Lors dune baisse du calcium ionis, la scrtion de la parathormone est rgule par un rcepteur calcium-sensible situ la surface des cellules parathyrodiennes. La parathormone ainsi scrte provoque, en quelques minutes, une augmentation de la rabsorption tubulaire du calcium, une augmentation de lactivit des ostoclastes et, en 1 2 jours, une augmentation de labsorption intestinale du calcium par le biais du systme vitaminique D. La parathormone exerce ses effets sur los et le rein par lintermdiaire dun mme rcepteur spcique. Ce rcepteur est coupl, par lintermdiaire de G protines (protines guanosine-dpendantes), des

molcules effectrices, parmi lesquelles ladnylcyclase, dont la stimulation entrane la formation dadnosine monophosphorique cyclique (AMPc). Une hypocalcmie pouvant saccompagner de manifestations cliniques peut survenir si la production de parathormone ou de 1,25 (OH)2 D3 est dciente, ou sil existe une altration au niveau des organes cibles [8].

Manifestations cliniques
Il nexiste pas de corrlation stricte entre limportance de lhypocalcmie et lexistence de manifestations cliniques. Certaines hypocalcmies chroniques noccasionnent que peu ou pas de symptmes, et sont des dcouvertes dexamens systmatiques. Les manifestations mineures sont constitues de paresthsies pribuccales, de dysesthsies des extrmits, de crampes

musculaires, de fatigue, dirritabilit et danxit. Des manifestations neurologiques peuvent tre rencontres : spasme carpopdal, laryngospasme, crises convulsives... Lhypocalcmie peut saccompagner de manifestations lectriques, tant sur le plan crbral que cardiaque. Lespace QT, corrig pour le rythme cardiaque, peut tre augment : QTc = QT/ (R - R) 1/2 suprieur 0,40 seconde chez lhomme et 0,45 seconde chez la femme. Le dysfonctionnement cardiaque peut aller jusqu linsuffisance cardiaque rfractaire, ncessitant la correction de lhypocalcmie. Le caractre chronique dune hypocalcmie peut tre voqu devant une rarfaction de la pilosit, une peau sche, une hypoplasie de lmail dentaire, une cataracte chez un sujet jeune. Enn, peuvent exister des calcications crbrales, rechercher par scanner plutt que par radiographies simples. Les patients ayant une hypoparathyrodie ont, en rgle, une densit minrale leve. Parmi les patients ayant une pseudohypoparathyrodie, ceux ayant un

Hypocalcmie

Contrle protidmie/albuminmie En cas de perturbation du mtabolisme des protines, mesure directe du calcium ionis Clairance de la cratinine selon Cockroft Dosage de la phosphatmie et de la parathormone 1-84

1 En prsence dune hypocalcmie, rechercher une carence en vitamine D, une insuffsance rnale et une carence magnsienne avant denvisager un diagnostic dhypoparathyrodie ou de pseudohypoparathyrodie.

Hypocalcmie/hypophosphormie Parathormone normale ou haute Carence en vitamine D

Hypocalcmie/hyperphosphormie Recherche d'un dficit magnsien : magnsium srique + globulaire magnsurie des 24 heures Parathormone basse Hypoparathyrodie Parathormone haute Pseudohypoparathyrodie

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3-0512 - Hypoparathyrodie

type Ib ont souvent une ostopnie, voire des lsions osseuses, voquant une hyperparathyrodie.

Diagnostic
Le diagnostic dhypoparathyrodie (g 1) est suspect devant lassociation dune hypocalcmie (calcmie infrieure 2 mmol/L) et dune hyperphosphatmie (phosphormie suprieure 1,7 mmol/L), en labsence dinsuffisance rnale [3]. Cependant, lors de carences profondes en calcium, magnsium ou vitamine D, des tableaux biochimiques dhypoparathyrodie ou de pseudohypoparathyrodie, rversibles sous traitement, peuvent tre observs, soulignant limportance des ions Ca++ et Mg++ comme seconds messagers intracellulaires [2]. Cette notion ne doit pas tre oublie dans les formes atypiques dcouvertes chez des adultes [9]. Le dosage de parathormone 1-84 intacte permet, en rgle, de diffrencier hypoparathyrodie (parathormone basse ou indtectable) et pseudohypoparathyrodie (parathormone leve). Les principales tiologies des hypoparathyrodies gurent dans le tableau I. La distinction entre les diffrentes formes de pseudohypoparathyrodie (tableau II) peut tre faite lors dune perfusion courte de parathormone synthtique 1-34 [6] : les patients ayant une pseudohypoparathyrodie de type I nont daugmentation ni de lAMPc urinaire, ni de la

phosphaturie ; ceux ayant une pseudohypoparathyrodie de type II ont une rponse en AMPc, mais pas de modication de la phosphaturie. Lexistence, ct du syndrome biochimique vocateur de pseudohypoparathyrodie, dune dysmorphie dAlbright (petite taille, facis lunaire, brachydactylie, ossications htrotopiques, hypoplasie de lmail dentaire, retard mental) et de rsistances hormonales multiples (hypothyrodie, hypogonadisme...), est en faveur dune pseudohypoparathyrodie de type Ia.

Vitamine D
Le traitement des hypoparathyrodies fait appel aux drivs de la vitamine D ; le traitement par parathormone 1-34 synthtique nest actuellement quexprimental [10]. Le traitement au long cours, par des drivs non 1--hydroxyls (ergocalcifrol ou colcalcifrol), est possible mais peu utilis en raison des fortes doses ncessaires, de la toxicit potentielle du fait dune demi-vie longue et de labsence deffet direct sur la scrtion parathyrodienne. Deux produits 1--hydroxyls sont disponibles : lalfacalcidol : Un-Alfat [1--(OH) D3], disponible en gouttes (1 goutte : 0, 10 g) ou sous forme de capsules 0, 25 et 1 g ; le calcitriol : Rocaltrolt (1,25 dihydroxycholcalcifrol [1,25 (OH) 2 D3]) disponible sous forme de capsules 0, 25 g. Bien quil sagisse de drivs 1--hydroxyls, ils ne sont pas quivalents : le passage ventuel dun driv lautre doit tre entour dune surveillance biochimique troite. Le traitement doit tre dbut dose faible (0,5 g/j en 2 prises), sous contrle hebdomadaire de la calcmie, de la phosphormie et de la calciurie des 24 heures. Un palier d1 semaine permet dattendre leffet maximal du traitement avant de dcider dune nouvelle augmentation de la posologie. Lobjectif thrapeutique est de maintenir la calcmie au-dessus de 2 mmol/L, ce qui assure la disparition des phnomnes dhyperexcitabilit neuromusculaire et permet la disparition de la majorit des manifestations cliniques, avec une calciurie infrieure 10 mmol/24 h. En effet, la calciurie slve ds que la calcmie dpasse 2 mmol/L, et ce de faon plus nette chez les patients ayant une hypoparathyrodie vraie que chez ceux ayant une pseudohypoparathyrodie, du fait de la rduction plus ou moins marque de laction de la parathormone sur los ou de la rabsorption tubulaire du calcium [7]. Si le risque de lithiase calcique est faible, celui de nphrocalcinose est rel. Lorsquune remonte satisfaisante de la calcmie ionise ne peut tre obtenue quau prix dune calciurie suprieure 10 mmol/24 h, ladjonction dun diurtique thiazidique peut tre discute en milieu spcialis et sous surveillance biologique stricte. Du fait de la persistance dun certain degr dactivit parathyrodienne, la posologie moyenne de drivs de la vitamine D ncessaire pour quilibrer un patient ayant une pseudohypoparathyrodie est moindre que celle des patients ayant une hypoparathyrodie. Elle se situe en gnral entre 0,5 et 2 g/j pour lalfacalcidol, comme pour le calcitriol. En cas dlvation de la calcmie, une rduction de la dose de vitamine D est ncessaire, si la calcmie ne dpasse pas 2,7 mmol/L. Si lhypercalcmie est svre, il faut interrompre le traitement, et ne le reprendre quaprs normalisation de la calcmie, une dose plus faible. Grce ces drivs demi-vie brve, cette normalisation ne prend que quelques jours. Une fois lquilibre atteint, les dosages sont espacs de 4 6 semaines pendant plusieurs mois,

Traitement
Traitement de la crise aigu hypocalcmique de ladulte
Il se fait par linjection par voie intraveineuse lente (3 5 min) dune ampoule de glubionate de calcium (Calcium Sandozt), ou de galactogluconate de calcium (Calcibronatt). Ce traitement peut tre poursuivi sous la forme dune perfusion de srum glucos 5 % contenant 3 10 g/j de calcium. Le traitement de lhypoparathyrodie et des pseudohypoparathyrodies est, sauf exception, un traitement vie. Son but est de maintenir le taux srique de calcium ionis dans les limites normales, sans hypercalciurie, et, au cours des pseudohypoparathyrodies, de ramener le taux de parathormone la normale.

Sels de calcium
Lapport de calcium per os (1 2 g/j) est ncessaire, au dbut du traitement. Il est souvent utile par la suite en raison de la frquence des carences dapports calciques, an de maintenir ceux-ci au voisinage des apports recommands. Le carbonate de calcium est un peu moins cher et bien absorb au niveau intestinal, mais on peut utiliser du gluconolactate ou du citrate de calcium. Ce dernier aurait lavantage dtre mieux absorb en cas dachlorhydrie absolue. Seul le phosphate tricalcique ne parat pas adapt au traitement de lhypoparathyrodie. Les associations de calcium et de vitamine D nont aucun intrt dans cette pathologie, leur contenu en vitamine D tant trop faible.

Tableau I. Principales tiologies des hypoparathyrodies.


Postchirurgicale Toxique (alcool [5], irradiation) Dcit magnsien [2] Inltration (fer, cuivre, tuberculose, amylose, tumeur...) Auto-immune (association dautres endocrinopathies) Anomalie gntique (parathormone, rcepteur calcium-sensible) Agnsie (syndrome de Di George...) Idiopathique

Tableau II. Classication schmatique des pseudohypoparathyrodies.


Pseudohypoparathyrodie Dysmorphie dAlbright Rponse la perfusion de Pth : AMPc nphrognique Rponse la perfusion de Pth : rabsorption phosphates Rsistances hormonales Activit Gs Hritabilit Type Ia Diminue Type Ib Diminue Type Ic + Diminue Type II Normale

Diminue

Diminue

Diminue

Diminue

Multiples Diminue Autosomique dominante

Limites la Pth Normale Autosomique dominante

Multiples Normale Inconnue

Limites la Pth Normale Inconnue

Pth : parathormone ; AMPc : adnosine monophosphorique cyclique.

Hypoparathyrodie - 3-0512

puis lon pratique tous les 3 mois le calcul de la clairance de la cratinine, les dosages de la calcmie, de la phosphormie et de la calciurie des 24 heures. Une surveillance annuelle de ltat du cristallin est justie. Une chographie rnale la recherche de lithiase et de nphrocalcinose est ncessaire au dbut du traitement, et doit tre rpte au bout de quelques annes. Un certain nombre dvnements extrieurs sont susceptibles de modier les besoins en vitamine D (tableau III).

Tableau III. Sources potentielles de variation de la calcmie au cours de lhypoparathyrodie.


Baisse de la calcmie Traumatisme, infection (candidose digestive mconnue +) strognes : - grossesse [4] - dbut dun traitement strognique substitutif Causes mdicamenteuses : - furosmide : Lasilixt - barbituriques - corticodes - carence en magnsium Augmentation de la calcmie strognes : - arrt dun traitement strognique substitutif - allaitement Diurtiques thiazidiques

souffrance vasculaire, et ne dure que quelques jours. Si lhypocalcmie est peu ou pas symptomatique, on peut se contenter, les premiers jours, dune simple supplmentation calcique : 1 2 g/j. En cas de manifestations cliniques ou dhypocalcmie svre (infrieure 1,8 mmol/L), lintroduction de vitamine D est ncessaire, de prfrence sous forme de drivs demi-vie courte. Le traitement est mis en route pour plusieurs semaines. La posologie est ensuite rduite progressivement, tant que la calcmie se maintient au-dessus de 2 mmol/L. Si la calcmie baisse signicativement paralllement la rduction de la posologie, lhypoparathyrodie persiste. Labsence de rponse 6 mois aprs lintervention nous parat signer une hypoparathyrodie dnitive, et le patient doit tre inform de la ncessit dun traitement vie.

Hypoparathyrodie aprs chirurgie thyrodienne [1]


La thyrodectomie au cours dune maladie de Basedow ou dun cancer peut saccompagner dune insuffisance parathyrodienne dans moins de 10 % des cas. Le plus souvent, elle est transitoire, lie une

Flavien Oberlin : Ancien chef de clinique-assistant. Anne-Claude Koeger : Praticien hospitalier. Groupe hospitalier Piti-Salptrire, service de rhumatologie, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : F Oberlin et AC Koeger. Hypoparathyrodie. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0512, 1998, 3 p

Rfrences
[1] Bourel C. Transient hypocalcemia after thyroidectomy. Ann Otol Rhinol Laryngol 1993 ; 102 : 496-501 [2] Duran MJ, Borst GC, Osburne RC, Eil C. Concurrent renal hypomagnesemia and hypoparathyroidism with normal parathormone responsiveness. Am J Med 1984 ; 76 : 151-154 [3] Guise TA, Mundy GR. Clinical review 69: Evaluation of hypocalcemia in children and adults. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 1473-1478 [4] Koeger AC, Oberlin F. Mtabolisme phosphocalcique pathologique au cours de la grossesse et de laccouchement. Rev Med Interne 1997 ; 18 : 546-552 [5] Laitinen K, Lamberg-Allardt C, Tunninen R, Karonen SL, Thtel R, Ylikahri R et al. Transient hypoparathyroidism during acute alcohol intoxication. N Engl J Med 1991 ; 324 : 721-727 [6] Mallette L, Kirkland J, Gagel R, Law W, Heath H. Synthetic human parathyroid hormone (1-34) for the study of pseudohypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67 : 964-972 [7] Mortensen L, Hyldstrup L, Charles P. Effect of vitamin D treatment in hypoparathyroid patients: a study on calcium, phosphate and magnesium homeostasis. Eur J Endocrinol 1997 ; 136 : 52-60 [8] Rizzoli R, Buchs N, Manen D, Bonjour JP. Maladies du rcepteur-senseur du calcium et des rcepteurs de lhormone parathyrodienne. Med Hyg 1997 ; 55 : 544-546 [9] Valensi P, Sande-Banon D, Kemeny JL, Amouroux J, Attali JR, Sebaoun J. Circonstances rvlatrices et mode dexpression de lhypoparathyrodie de ladulte. Neuf observations personnelles. Rev Med Intern 1990 ; 11 : 427-432 [10] Winer KK, Yanovski JA, Cutler GB Jr. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 vs calcitriol and calcium in the treatment of hypoparathyroidism. Results of a short-term randomized crossover trial. JAMA 1996 ; 276 : 631-636

3-0600

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Adnomes hypophysaires
G Turpin, L Foubert, S Dejager, E Bruckert

es adnomes hypophysaires reprsentent 10 15 % des tumeurs intracrniennes.

Elsevier, Paris.

Introduction
Commande hypothalamique des hormones anthypophysaires GnRH GHRH TRH VIP CRH ADH Hormones hypothalamiques stimulantes

Les adnomes hypophysaires, tumeurs bnignes dans la grande majorit des cas, peuvent tre de dimensions variables (microadnome ou macroadnome, respectivement infrieur ou suprieur 10 mm de diamtre), scrtants ou non. Lexploration biologique permettra de prciser la ou les scrtion (s) hormonale (s) et/ou linsuffisance anthypophysaire partielle ou complte. Seul le macroadnome entranera un syndrome tumoral hypophysaire (cphales, troubles visuels). Les indications thrapeutiques dpendent du type dadnome et feront appel selon les cas lintervention chirurgicale (voie haute sous-frontale ou surtout dans la majorit des cas voie basse transsphnodale), la radiothrapie, au traitement mdical, ventuellement combins. La surveillance post-thrapeutique comprendra : la recherche dune rcidive, toujours possible ; la recherche dune hyperscrtion hormonale persistante en cas dadnome scrtant, ncessitant un traitement complmentaire ; la recherche dune insuffisance hormonale complte ou partielle, ncessitant un traitement substitutif indniment poursuivi.

FSH LH

GH

TSH

PRL

ACTH lipotrophine endorphine

Hormones anthypophysaires

SRIF Dopamine

Hormones hypothalamiques freinatrices

1 Commande hypothalamique des hormones anthypophysaires.


adnome corticolipotrope, responsable dune maladie de Cushing ; adnome thyrotrope, responsable dun syndrome thyrotoxique pur avec ou sans goitre ; adnome gonadotrope, rarement parlant cliniquement et biologiquement. Les nouvelles techniques dtudes in vitro, peut-tre surtout limmunocytochimie, permettent aujourdhui davancer les frquences approximatives suivantes : 56 % de prolactinomes (si lon excepte les microadnomes, trs frquents) ; 20 % dadnomes somatotropes ; au moins 10 % dadnomes gonadotropes (le plus souvent non fonctionnels) ; 10 % dadnomes non scrtants ; 3 % dadnomes corticolipotropes et moins de 1 % dadnomes thyrotropes. Soit secondaires, une insuffisance endocrinienne priphrique primitive, non ou insuffisamment traite pendant de nombreuses annes, va entraner une augmentation de la releasing hormone hypothalamique correspondante (hormone de libration de la stimuline hypophysaire), do hyperplasie de la ligne cellulaire intresse, et ventuellement adnome secondaire. On a dcrit lhyperplasie ou ladnome thyrotrope, corticolipotrope, gonadotrope, respectivement secondaires une insuffisance thyrodienne, surrnale, gonadique primitives. Ces hyperplasies ou adnomes secondaires ncessitent seulement le traitement substitutif de linsuffisance endocrinienne primitive.

Classifications
Elles sont de deux types.

Classication neurochirurgicale (Hardy)


Elles est fonde sur trois critres : le volume de ladnome, lexistence ou non dune expansion suprasellaire, lexistence ou non dun envahissement de la dure-mre qui tapisse le plancher sellaire. Elle envisage cinq stades (g 2). Il faut ajouter que certains adnomes scrtants sont mixtes, les deux les plus frquents tant la scrtion concomitante de prolactine et de GH, et celle de GH et de sous-unit alpha (la sous-unit alpha des glycoprotines tant commune aux quatre hormones : FSH, LH, TSH, hCG ; cest la sous-unit bta qui confre chacune de ces hormones leur spcicit). (Certains adnomes sont gants, vritable tumeur de la base du crne, envahissant toutes les structures avoisinantes [sinus caverneux, sinus sphnodal, fosses nasales...]).

Classication endocrinienne
On distingue, selon le caractre scrtant ou non de ladnome ( g 1 ) : les adnomes non fonctionnels, autrefois appels chromophobes , et les adnomes scrtants. Soit primitifs : chaque hormone hypophysaire peut tre scrte : adnome prolactine, responsable le plus souvent dun syndrome amnorrhe-galactorrhe chez la femme et dune impuissance chez lhomme ; adnome somatotrope, responsable dune acromgalie ;

Elsevier, Paris

3-0600 - Adnomes hypophysaires

Selle turcique Normale

Adnomes Lsion de quelques mm au sein de l'hypophyse 0

Grades

Normale

Microadnome < 10 mm

I A

Extension suprasellaire B C

largie

Macroadnome > 10 mm enclos Macroadnome avec envahissement localis du plancher Macroadnome avec envahissement diffus du plancher

II

largie

III

largie

IV

2 Classication radioanatomique des adnomes hypophysaires.

Bilan prthrapeutique des macroadnomes


Les circonstances de dcouverte sont variables : un des lments du syndrome tumoral hypophysaire, un tableau endocrinien (insuffisance anthypophysaire ou hyperscrtion hormonale), une dcouverte dexamen radiologique systmatique.

Syndrome tumoral hypophysaire


Il comprend typiquement : des cphales : vocatrices dune augmentation de la tension intrasellaire si elles sont mdiofrontales ou bitemporales, souvent beaucoup plus banales ; des troubles visuels : quadranopsie temporale suprieure au dbut, puis hmianopsie bitemporale hautement vocatrice, imposant une imagerie hypophysaire. Il peut sagir, moins spciquement, dune simple diminution de lacuit visuelle.

cycles rguliers anovulatoires ; cest limpuissance sexuelle dans le sexe masculin, plus rarement une gyncomastie avec ou sans galactorrhe, une insuffisance gonadique. DACTH (ou de POMC) : cest la maladie de Cushing, avec lhypercorticisme essentiellement mtabolique. De TSH : cest un syndrome thyrotoxique pur dhypermtabolisme avec ou sans goitre, sans ophtalmopathie basedowienne. De gonadotrophines (FSH LH) : il est exceptionnel davoir un tableau dhyperstimulation gonadique. En gnral, le diagnostic propratoire est celui dadnome hypophysaire non fonctionnel, et cest limmunocytochimie du tissu adnomateux qui rectie le diagnostic.

Recherche de signes cliniques dhyposcrtion


Cest au maximum le tableau de panhypopituitarisme avec la classique triade pleur, dpilation, dpigmentation . Il peut sy associer des signes plus spciques dinsuffisance thyrotrope (frilosit, constipation, crampes...), dinsuffisance corticotrope ( a s t h n i e , h y p o t e n s i o n . . . ) , d i n s uffi s a n c e gonadotrope (amnorrhe sans galactorrhe, ni bouffes de chaleur dans le sexe fminin, impuissance, rgression des caractres sexuels secondaires et atrophie testiculaire dans le sexe masculin). Il ny a pas, en gnral, damaigrissement. Il ny a pas non plus de diabte insipide lors du bilan prthrapeutique.

Clinique
Il faudra rechercher des signes dhyperscrtion et/ou dhyposcrtion anthypophysaire : en sachant quun macroadnome pourra donner, en plus des signes ventuels dhyperscrtion hormonale, une insuffisance de scrtion des autres stimulines si, par son volume, il comprime ou dtruit les autres lignes cellulaires.

Recherche de signes cliniques dhyperscrtion


De GH : cest la dysmorphie acromgalique, cest--dire lhypertrophie singulire, non congnitale, des extrmits suprieures, infrieures et cphalique de Pierre Marie. De prolactine : cest le syndrome amnorrhegalactorrhe par action antigonadotrope dans le sexe fminin, parfois remplac par une amnorrhe ou une oligospaniomnorrhe isoles, voire des

Biologie
Biologiquement, il faudra rechercher des signes dhyperscrtion et/ou dhyposcrtion anthypophysaire. Dans le cas dun macroadnome, tous les axes stimuliniques doivent tre tests.

recherchera surtout une insuffisance anthypophysaire en sachant que toutes les combinaisons sont possibles, associant les dcits thyrotrope, corticotrope, gonadotrope, somatotrope, prolactinique pour donner au maximum le panhypopituitarisme : Trois examens ont une valeur dorientation : lhmogramme qui rvle une anmie normochrome ou hypochrome, normocytaire ; lionogramme sanguin qui objective une hyponatrmie parfois trs svre avec normo- ou hypokalimie, secondaire le plus souvent une hmodilution par syndrome de scrtion inapproprie dADH ; il existe souvent une hypoglycmie, parfois profonde, pourtant bien tolre, secondaire la carence en deux hormones anthypophysaires hyperglycmiantes (la GH, lACTH via le cortisol). Ltude endocrinienne, dans ces macroadnomes, doit tre complte, en sachant que le dcit hormonal peut tre progressif, atteignant successivement : la fonction somatotrope, la premire touche ; cest ensuite la LH, la FSH, la TSH, puis lACTH ; la prolactine reste souvent longtemps intacte. La fonction thyrotrope sera explore par le dosage de T4 libre (voire de T3 libre, en sachant que cette hormone est physiologiquement basse chez le sujet g), de TSH ltat basal et sous stimulation par TRH. La fonction corticotrope sera explore par le dosage de cortisolmie et dACTH ltat basal 8 heures du matin jeun, le dosage dans les urines des 24 heures du FLU et des 17 OH urinaires. Sil ny a pas de contre-indication (sujet g de moins de 65 ans, cortisolmie 8 heures non infrieure 5 g/100 mL), un dosage de F, voire dACTH, sera effectu sous stimulation par hypoglycmie insulinique. Ce test, sil existe une contre-indication, pourra tre remplac par une stimulation de F par le Synactnet ordinaire. La fonction gonadotrope sera explore par le dosage destradiol (E2) chez la femme non mnopause et de testostrone chez lhomme, et par les dosages de FSH et LH de base et sous stimulation par LH-RH. La fonction somatotrope sera explore par le dosage de GH de base et ventuellement sous hypoglycmie insulinique et celui dIGFI. La fonction prolactinique sera explore par le dosage de PRL de base et sous stimulation par TRH. Il faut savoir que lon peut coupler les tests, et faire en une seule matine les tests au TRH, au LH-RH et lhypoglycmie insulinique. Au terme de tous ces examens, si lon note lintgrit ou un dcit partiel ou global des stimulines hypophysaires, il y a de fortes chances pour quil sagisse dun adnome non fonctionnel.

lments cliniques dorientation


Sil y a un lment clinique dorientation en faveur dune hyperscrtion hormonale, on fera les examens ncessaires pour dterminer le type de cette hyperscrtion (unique ou mixte) et pour rechercher dventuels dcits des autres stimulines hypophysaires.

Pas de signe dorientation


Sil ny a aucun signe clinique dorientation en faveur dune hyperscrtion hormonale, on

Adnomes hypophysaires - 3-0600

En cas de suspicion de prolactinome : on fera un dosage de PRL ltat basal, la valeur normale tant infrieure 18 ng/mL chez lhomme, 20 ou 25 ng/mL chez la femme, et sous stimulation par TRH. Dans 80 90 % des cas, il ny a pas daugmentation de la PRL, cest--dire pas daugmentation suprieure 100 % par rapport au taux de base. Ce test est fondamental, et permet souvent dliminer les autres tiologies (hyperprolactinmie dorigine hypothalamique, iatrogne...). En cas de suspicion dadnome somatotrope : on fera un dosage de GH ltat basal (valeur normale infrieure ou gale 5 ng/mL), au cours dun cycle nycthmral et sous preuve dhyperglycmie provoque par voie orale. Chez le sujet normal, la GH descend au-dessous de 2 ng/mL 2 heures aprs la prise orale de 75 ou 100 g de glucose, la GH ntant pas freine en cas dadnome somatotrope. LIGFI est leve. Il existe enn, dans 75 % des cas environ, une rponse paradoxale de la GH sous TRH. En cas de suspicion dadnome corticolipotrope (il sagit dun microadnome dans plus de 80 % des cas) : il faut dabord affirmer le diagnostic dhypercorticisme non freinable par un cycle nycthmral de F et ACTH (le cycle est aboli, F et ACTH sont tous deux levs ou du moins lACTH est trop leve pour le taux de cortisolmie), un dosage de FLU et 17 OH dans les urines des 24 heures (tous deux augments), labsence de freinage de F 8 heures du matin aprs la prise la veille 23 heures de 1 mg de dexamthasone (DXM) (test de freinage minute). Il faudra ensuite prciser ltiologie hypophysaire de cet hypercorticisme en faisant dans cet ordre deux tests de stimulation (CRF et Mtopironet), puis un test de freinage fort 8 mg de DXM par jour pendant 2 jours. Le microadnome corticolipotrope est typiquement caractris par un test au CRH positif avec augmentation de ACTH et F, un test la Mtopironet explosif avec lvation importante des 17 OH, un freinage fort positif. Le microadnome responsable est parfois tellement petit quil nest pas visible limagerie par rsonance magntique (IRM). Cest pourquoi il a t propos des tests trs sophistiqus comme le dosage propratoire de F et ACTH de base et sous stimulation par CRH dans les deux sinus ptreux infrieurs ou le dosage peropratoire de F et ACTH dans les sinus caverneux. En cas de suspicion dadnome thyrotrope : on fera un dosage de FT3, FT4, TSH (la TSH est trop leve pour les taux priphriques de T3 et T4), un dosage de TSH sous TRH (le taux reste impavide), un dosage de sous-unit alpha (le rapport molaire alpha/TSH tant suprieur 1, ce qui permet dliminer le syndrome de rsistance aux hormones thyrodiennes, seule autre pathologie pouvant entraner une augmentation de FT3, FT4 et TSH). Les anticorps antircepteurs TSH (TRAK) sont ngatifs. En cas de suspicion dadnome gonadotrope (mais le diagnostic est exceptionnellement fait avant lintervention chirurgicale et lexamen immunocytochimique) : on fera un dosage dE2 chez la femme,

de T chez lhomme, de FSH et LH de base et sous LH-RH. La sous-unit alpha peut tre leve ltat basal et sous TRH. Il est enn de bonne rgle de rechercher une noplasie endocrinienne multiple de type I (syndrome de Wermer) qui associe typiquement un adnome hypophysaire ( PRL, GH, mixte PRL + GH, voire corticolipotrope), une hyperparathyrodie primitive (par adnome, hyperplasie, hyperplasie adnomateuse), une pathologie pancratique (gastrinome avant tout, mais il peut sagir dinsulinome, de glucagonome, de somatostatinome, de vipome, de PPome...). On dcrit galement des adnomes thyrodiens et des adnomes surrnaliens scrtants ou non, des carcinodes.

frquentes quavec la voie haute et se rsument leffraction mninge avec stule de liquide cphalorachidien et risque de mningite, prvenu par la reconstruction du plancher sellaire et le comblement du vide laiss par lexrse tumorale. Le diabte insipide postopratoire est rare et souvent transitoire (simple traumatisme de la posthypophyse). Les blessures de la carotide, les sinusites, les mucocles, les perforations septales sont exceptionnelles avec un neurochirurgien entran.

Radiothrapie
Soit radiothrapie conventionnelle : 50 60 Gy sont dlivrs en 5 6 semaines, raison de 5 sances par semaine, sans dpasser 2 Gy par sance. On utilise des photons gamma ou X de 2,30 meV. Soit radiochirurgie, mthode rcente utilisant le reprage tridimensionnel de la lsion traiter par technique strotaxique. Ceci permet de dlivrer des dosages de rayonnement importants tout en pargnant les structures avoisinantes. Si limplantation strotaxique dun isotope radioactif (Yttrium 90, Or 198, Iridium 192) nest plus gure utilise, certains auteurs ont recours aux faisceaux de particules lourdes alpha ou la radiothrapie multifaisceaux partir dune mission gamma administre par de multiples portes dentre. Le risque de la radiothrapie est linsuffisance anthypophysaire, partielle ou globale, pouvant survenir jusque 5 10 ans aprs la n du traitement. En revanche, la ncrose radique ne se voit plus gure dans les centres spcialiss. Un ge suprieur 65 ans est une contre-indication ce traitement.

Cas particulier des microadnomes


La maladie de Cushing est lie, dans la grande majorit des cas, un microadnome corticolipotrope. Les autres types de microadnomes, non fonctionnels ou fonctionnels, sont exceptionnels en dehors du microprolactinome. Il nest pas ncessaire en cas de microadnome (diamtre infrieur 10 mm) dexplorer les autres fonctions anthypophysaires qui seront conserves. En revanche, le microadnome prolactine est frquent et pose vritablement un problme part : sa frquence chez la femme est estime 0,1 %, les autres tiologies des hyperprolactinmies tant surtout dorigine iatrogne ; de nombreux microprolactinomes ne sont pas parlants cliniquement ; il existe des microlsions hypophysaires banales (soit kystiques, soit adnomateuses non fonctionnelles...) comme il en existe au niveau de la thyrode, de la surrnale... ; son risque de progression tumorale chez des patientes non traites est de 6,9 % sur 5 ans. Autrement dit, dans 93,1 % des cas, le microprolactinome reste, en labsence de traitement et au bout de 5 ans, un microprolactinome. Une hyperprolactinmie de base au-dessus de 300 ng/mL signe le diagnostic de microadnome prolactine mme si limagerie est normale, de mme quune augmentation plus modre de la prolactine non stimulable par TRH.

Traitements mdicaux
Ce sont les agonistes dopaminergiques dans les prolactinomes, les analogues de la somatostatine dans les adnomes somatotropes.

Indications thrapeutiques
Elles dpendent du type de ladnome.

Adnome non fonctionnel


Lindication dune exrse chirurgicale (par voie basse) est en gnral envisage, une radiothrapie complmentaire tant rserve aux cas dexrse trs incomplte ou aux rcidives.

Prolactinome
Lintervention chirurgicale premire ne se discute quen cas de microadnome ou de macroadnome enclos. En revanche, un adnome invasif avec ou sans expansion suprasellaire (ou latrale, ou infrieure) ncessite un traitement mdical de premire intention. On a le choix entre : la 2 bromo-ergocriptine ou Parlodelt (comprims 2,5 mg et glules 5 et 10 mg) ; le msilate de bromocriptine ou Parlodel lart (ampoules de 50 mg, 1 injection/mois) ; le lisuride ou Doperginet (comprims 0,2 mg et 0,5 mg) ; la quinagolide ou Norprolact (comprims 25, 50 lg pour initier le traitement, puis 75 ou 150 lg). Les trois premiers sont des drivs de lergot de seigle et donnent des effets secondaires : nauses,

Traitement
Mthodes thrapeutiques
On dispose aujourdhui de plusieurs mthodes thrapeutiques.

Chirurgie
Voie haute sous-frontale ou surtout voie basse ororhinoseptale trans-sphnodale dans plus de 90 % des cas. Cette voie basse est beaucoup moins traumatisante, la mortalit opratoire est presque nulle. Les complications sont beaucoup moins

3-0600 - Adnomes hypophysaires

vomissements, sensations vertigineuses par hypotension orthostatique. Il est de bonne rgle de dbuter le traitement par 1/2 comprim 2,5 mg de Parlodelt le soir au coucher, et daugmenter ensuite trs progressivement la dose jusqu normalisation de la prolactinmie. Bien souvent 5 mg/j de Parlodelt suffisent, mais des adnomes gants peuvent ncessiter des posologies jusqu 50 mg/j. Dune faon gnrale, les prises au milieu des repas et au coucher amliorent la tolrance. La grossesse nest pas une contre-indication, mais le traitement ne sera poursuivi quen cas de macroadnome. Dans 10 % des cas environ, il existe une rsistance ce traitement. La rsistance la bromocriptine se dnit par labsence de normalisation de la PRL et/ou dinvolution tumorale sous 15 mg/j au bout de 3 mois de traitement. Le Norprolact est alors souvent efficace. Dans le microprolactinome, la normalisation de la PRL est obtenue dans environ 70 75 % des cas avec restauration de cycles ovulatoires et disparition de la galactorrhe. Mais la gurison dnitive ne sobserve quasiment jamais avant 4 ans de traitement, et parfois beaucoup plus, et ne dpasse gure 20 % des cas. Dans le macroprolactinome, leffet antihormonal se double dun effet antitumoral ds les premires semaines du traitement. En particulier lexpansion suprasellaire ragit trs vite au traitement, dans les 10 premiers jours. Ainsi, un macroprolactinome avec expansion suprasellaire et compression chiasmatique est une urgence mdicale, et non chirurgicale. Lindication dune exrse chirurgicale pourra ventuellement tre secondairement pose, mais le traitement mdical peut lui aussi tre poursuivi, leffet antitumoral pouvant se poursuivre long terme.

De sorte que la tendance actuelle est : aprs avoir valu la sensibilit de ladnome par un test aigu la Sandostatinet, un traitement mdical propratoire peut tre indiqu. Il est parfois ncessaire daugmenter la posologie jusqu 1 000 1 500 g/j en trois injections quotidiennes par voie sous-cutane ; lexrse chirurgicale par voie basse sera ensuite la rgle. La GH en postopratoire est infrieure 5 ng/mL dans 60 % des cas. Mais les vritables critres de gurison semblent tre une GH infrieure 2 ng/mL au cours dun cycle nycthmral, une IGFI normale, la restauration des rponses normales de GH sous hyperglycmie ; en cas de non-gurison, on a le choix entre la radiothrapie et le traitement mdical par un analogue de la Somatostatinet, ou une combinaison des deux.

insuffisance corticotrope postopratoire est un lment pronostique important, signant la rmission, et est constate dans 75 % des cas ; en cas dexrse incomplte ou dchec de la chirurgie, la radiothrapie est efficace dans 50 % des cas. Ce nest quen cas dchec de ces tentatives thrapeutiques que lon aura recours la surrnalectomie totale bilatrale, suivie dun traitement quotidien et indniment poursuivi par 30 mg dhydrocortisone et 50 lg de 9 alphauorohydrocortisone.

Adnome gonadotrope et sous-unit alpha


Exrse chirurgicale, radiothrapie en cas dexrse incomplte, bromocriptine en cas de nongurison sont souvent ncessaires car il sagit de volumineux adnomes, diagnostiqus tardivement (en raison de leur expression endocrinienne pauvre) souvent par limmunocytochimie de la pice opratoire. Les traitements mdicaux (agonistes et antagonistes du GNRH) semblent peu efficaces.

Adnome corticolipotrope
Il ncessite en gnral : une prparation lintervention chirurgicale par un antistrodien de synthse, aminoglutthimide (Orimtnet), le ktoconazole (Nizoralt), le mitotane (OPDDD) ; une exrse chirurgicale par voie basse aprs localisation radiologique ou biologique du microadnome ; une

Adnome thyrotrope
Exrse chirurgicale, radiothrapie en cas dexrse incomplte, analogue de la somatostatine reprsentent la squence thrapeutique habituelle.

Liste des abrviations. Hormones hypothalamiques : TRH : Thyreostimulin Releasing Hormone (hormone librant la TSH) CRF (CRH) : Corticotrophin Releasing Factor (ou hormone) GNRH : Gonadotrophin Releasing Hormone (ou LH-RH) GHRH : Growth Hormone Releasing Hormone (ou somatocrinine) VIP : Vasoactive Intestinal Peptide ADH : Hormone antidiurtique SRIF : Somatostatine Hormones hypophysaires : TSH : Thyroid Stimulating Hormone ACTH : Adreno Corticotrophin Hormone POMC : Pro-opiomlanocortine FSH Gonadotrophines LH GH : Hormone de croissance (Growth Hormone) PRL : Prolactine Hormones priphriques : Thyrodiennes : T3 : Tri-iodothyronine - FT3 : T3 libre T4 : Ttra-iodothyronine - FT4 : T4 libre Surrnales : F : cortisol DHA : Dhydro-pi-androstrone et son sulfate S-DHA 4 : 4 Androstnedione Gonadiques : E2 : estradiol P : Progestrone T : Testostrone Autres : 17 OH : 17 hydroxycorticodes (mtabolites des glucocorticodes) FLU : Cortisol libre urinaire IGFI : Insulin Growth Factor I (ou Somatomdine C) Sous-unit : commune aux 4 glycoprotines (FSH, LH, TSH, HCG) hCG : human Chorionic Gonadotrophin DXM : Dexamthasone NEM : Noplasie endocrinienne multiple (ou polyadnomatose)

Adnome somatotrope
Il sagit en rgle gnrale dun macroadnome. Dans les rares cas de microadnome, lexrse slective par voie trans-sphnodale simpose. Le traitement de ladnome somatotrope sest enrichi de mdicaments efficaces : non pas tellement la bromocriptine (qui ncessite 3 4 prises quotidiennes, des doses suprieures 10 mg/j), mais les analogues de la somatostatine. Le SRIF inhibe la scrtion dinsuline, de glucagon, la scrtion pancratique externe. Loctrotide (Sandostatinet) possde 8 acides amins (au lieu de 14 pour le SRIF), a une action inhibitrice de la GH 45 fois plus importante et nettement moindre sur linsuline, le glucagon, la scrtion pancratique externe. Il se xe sur les rcepteurs hypophysaires du SRIF et inhibe la scrtion de GH. On dispose actuellement de loctrotide par voie sous-cutane (Sandostatinet 100 g toutes les 8 heures) et dune forme retard (Somatulinet 30, une injection intramusculaire tous les 14, voire tous les 10 jours). Les effets secondaires sont des troubles digestifs type de diarrhe, atulences, douleurs abdominales, et de lithiase biliaire. Leffet antihormonal de ce traitement mdical est net, mais leffet antitumoral moins constant.

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Surveillance post-thrapeutique
En postopratoire immdiat
La surveillance ncessite la recherche : dune insuffisance corticotrope : vers le 8e jour postopratoire lorsque le patient sera seulement 30 mg dhydrocortisone par jour ; dune hyponatrmie, parfois svre, vers le 7e jour postopratoire, par syndrome de scrtion inapproprie dADH transitoire probablement secondaire un traumatisme de la posthypophyse. Elle sera traite par restriction hydrique ; dun diabte insipide dnitif, en cas de section haute de la tige pituitaire, responsable dune dgnrescence rtrograde du faisceau supra-opticoposthypophysaire, puis des noyaux supra-optiques et paraventriculaires.

doses progressives jusqu 100 ou 125 c/j pour la fonction thyrotrope, 30 mg dhydrocortisone par jour pour la fonction corticotrope, 250 mg dAndrotardylt toutes les 3 semaines chez lhomme et traitement hormonal substitutif stroprogestatif chez la femme en labsence des contre-indications habituelles pour la fonction gonadotrope. Un simple dosage annuel de T4 libre et 17 OH permet de savoir si la substitution thrapeutique est correcte et suffisante ; dune hyperscrtion hormonale rsiduelle en cas dadnome scrtant trait. On a alors le choix de complter le traitement par la radiothrapie et/ou le traitement mdical, agoniste dopaminergique si hyperprolactinmie, analogue du SRIF si hypersomatotrophinmie.

traitement sur lhyperscrtion hormonale, la bonne compensation de linsuffisance hormonale ventuellement associe.

Problmes particuliers
En cas dadnome mixte, PRL et GH surtout, on peut tre amen associer Parlodelt et analogue de la somatostatine. En cas dinsuffisance gonadotrope, il ny a que peu de risque prostatique chez lhomme avant 65 ans sous andrognothrapie ; chez la femme on privilgiera les strognes par voie percutane ou transdermique surtout sil existe un reliquat tumoral hypophysaire (en association avec les progestatifs habituels non norstrodes). E n c a s d i n s uffi s a n c e s o m a t o t r o p e , l a compensation long terme par une injection quotidienne de GH par voie sous-cutane la dose de 0,125 U/kg/semaine a fait la preuve de son innocuit et de son efficacit (sensation de mieux-tre, disparition de lasthnie, diminution de la masse grasse et augmentation de la masse maigre et de la densit osseuse, amlioration des performances intellectuelles). On se heurte au cot lev de ce traitement et au non-remboursement actuel. Ce traitement ne saurait tre envisag en cas dadnome somatotrope trait. En cas de diabte insipide, on aura recours au Minirint.

Aprs radiothrapie (seule ou aprs chirurgie et radiothrapie)


La mme surveillance simpose, une insuffisance anthypophysaire partielle ou globale pouvant survenir jusque 5 10 ans aprs la n du traitement. La ncrose radique est exceptionnelle dans les services spcialiss.

Ultrieurement
La recherche tous les ans pendant au moins 5 ans : dune rcidive tumorale (champ visuel, scanner ou IRM) ; dune insuffisance anthypophysaire partielle ou globale, quil faudra compenser par la L-thyroxine

Aprs ou sous traitement mdical


Il faut contrler le volume de ladnome en labsence dintervention chirurgicale, lefficacit du

Grard Turpin : Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef de service. Luc Foubert : Ancien chef de clinique-assistant. Sylvie Dejager : Ancien chef de clinique-assistant. Eric Bruckert : Professeur des Universits, praticien hospitalier adjoint. . Service dendocrinologie-mtabolisme 1, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : G Turpin, L Foubert, S Dejager et E Bruckert. Adnomes hypophysaires. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0600, 1998, 5 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Diabte insipide central


S Dejager, L Foubert, P Presberg, S Gerber, G Turpin

e diabte insipide (DI) est la consquence dune incapacit rnale concentrer les urines se traduisant par une polyurie hypotonique. On distingue le diabte insipide central d un dcit en vasopressine (AVP) et sensible au traitement par un analogue de lAVP, du diabte insipide neutrognique o lhormone est prsente mais inefficace du fait dune rsistance rnale son action. Le diagnostic clinique est conrm par le test de restriction hydrique qui permet de classer correctement 90 % des DI. Le diagnostic tiologique des diabtes insipides centraux, en dehors dun contexte chirurgical ou post-traumatique vident, repose sur un examen cl : limagerie par rsonance magntique (IRM). Le traitement est univoque et toujours efficace, bas sur ladministration, par voie endonasale, de lhormone.

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Introduction
Le DI est caractris par un syndrome polyuropolydipsique, avec polyurie primaire, comportant un risque de dshydratation. La polyurie est hypo-osmolaire (moins de 200 mOsm/kg deau) : lurine est claire, dilue et insipide , la diffrence de la polyurie osmotique du diabte sucr. La soif est compensatrice.

Les pathologies de la soif, associes des polyuries massives, avaient dj intrigu nos prdcesseurs mdecins : cest la n du XVIIIe sicle que W Cullen a oppos le got de miel des urines du diabte sucr, de labsence de got des urines du DI.
Le diabte insipide central (DIC) est secondaire un dcit absolu ou relatif en AVP (arginine vasopressine ou hormone antidiurtique) par atteinte hypothalamohypophysaire. Ce dcit est en rapport avec un dfaut de synthse ou de scrtion de lAVP, mais peut tre difficile diffrencier, dans les formes partielles, de la polydipsie primaire conscutive une perturbation primitive de la soif [5]. Au contraire, le diabte insipide nphrognique, en relation avec une rsistance du tube collecteur rnal laction de l AVP, pose peu de problme diagnostique et sera facilement reconnu.

Physiopathologie du DIC
LAVP est un peptide de neuf acides amins, scrt par la posthypophyse, synthtis par les neurones des noyaux hypothalamiques sous la forme dune prprohormone. Cette prprohormone est compose dun peptide signal, de lAVP et dune squence correspondant sa protine porteuse spcique (neurophysine ou NP II). La maturation seffectue par un clivage progressif lintrieur des neurones lors de

la migration axonale jusquau niveau de la posthypophyse o les complexes AVP-NP II sont stocks sous forme de granules. La posthypophyse ne constitue donc quun lieu de stockage. La demi-vie de lAVP est trs courte, de lordre de 5 10 minutes. Les actions physiologiques de lAVP sexercent par le biais de lactivation de deux grands types de rcepteurs membranaires spciques, situs la surface des cellules cibles : V1 et V2, tous deux coupls aux protines G. La liaison de lAVP son rcepteur rnal V2 dclenche un signal intracellulaire qui rend la cellule tubulaire permable leau, grce la mobilisation de vsicules contenant des aquaporines. Les aquaporines sont des canaux hydriques contrlant la rabsorption de leau libre ; elles appartiennent une famille de protines de transport rcemment clnes [1]. Lhomostasie hydrique est assure par la soif, qui rgit les entres deau, et lAVP qui rgule les sorties en adaptant la rabsorption par le rein. LAVP libre dans la circulation agit sur les cellules tubulaires rnales : le volume des urines diminue et leur osmolarit slve. La rgulation de la scrtion de lAVP est assure essentiellement par losmolalit plasmatique, mais galement par des stimuli non osmotiques (volmie, hypoglycmie, nauses, neurotransmetteurs et facteurs pharmacologiques). Un DIC complet ne survient quaprs une destruction de plus de 85 % des neurones scrtants. Un DIC transitoire peut accompagner toute lsion de la neurohypophyse, mais seule une atteinte haut situe de la tige pituitaire peut engendrer un DI permanent. Sinon, mme quand les terminaisons axonales sont lses, les neurones peuvent rgnrer et former une noposthypophyse ectopique au-dessus de la lsion. Dans le DIC familial de transmission autosomique dominante, des formes anormales de la NP II secondaires une mutation du gne, entranent une anomalie de maturation de lAVP. Plus de 25 mutations htrozygotes sont dcrites, la plupart se situant dans une zone de liaison de lAVP et de la NP II [10].

Dans certains cas de DI idiopathiques, la dtection dauto-anticorps circulants, anticellules AVP, a fait suggrer lintervention dun processus auto-immun.

Place des explorations complmentaires


En dehors dun contexte urgent ou dun contexte neurochirurgical vident, une premire priode dobservation est ncessaire, avec mesure de la diurse (avec cratininurie pour sassurer dun recueil complet des urines de 24 heures) et de labsorption quotidienne spontane. La diurse mesure est suprieure 100 mL/h chez ladulte. La polyurie peut tre arbitrairement dnie comme discrte (2,5 4 L/24 h), modre (4 6 L/24 h) ou svre (>6 L/ 24 h). Le bilan initial dune polyurie comprend une glycmie, une bandelette urinaire, une calcmie et un ionogramme sanguin et urinaire. Linterrogatoire, suivi de ces examens simples, permet dliminer facilement les polyuries osmotiques du diabte sucr et les formes acquises de DI nphrognique, notamment iatrogne (cf : Diagnostic diffrentiel et gure 1). Le premier lment du diagnostic positif est dauthentier le caractre hypotonique des urines. Celui-ci est dmontr par la densit urinaire, infrieure 1 005, et losmolalit urinaire, infrieure 200 mOsm/kg deau ou infrieure losmolalit plasmatique (normale ou leve). La clairance de leau libre calcule est positive.

CF H2O = V (1 - U / P) CF H2O : clairance de leau libre. V : volume urinaire. U : osmolalit urinaire. P : osmolalit plasmatique.
Lexamen paraclinique essentiel pour le diagnostic positif de DI est ensuite le test de restriction hydrique. Ce test tudie les capacits maximales de concentration du rein. Le dosage radio-immunologique de lAVP plasmatique reste accessoire (le dosage de ce peptide

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Syndrome polyuro-polydipsique (hors contexte neurochirurgical)

LIMINER : polyurie osmotique du diabte sucr polyurie des hypokalimies polyurie des hypercalcmies

Polyurie hypotonique : Densit U < 1005 Osmolalit U < 200 mOsm/L inadapte (absence d'hyponatrmie) Osmolalit plasmatique > 288 mOsm/L

dans la PP, une hyponatrmie va progressivement apparatre en raison de la persistance de la potomanie, consquence dune vritable intoxication par leau . Les DI nphrogniques seront inchangs. Dans le diagnostic tiologique de DIC, lexploration morphologique hypothalamo-hypophysaire est trs utile avec un examen cl, lIRM. En squence pondre T1, lhypersignal spontan de la posthypophyse (g 2) a en rgle disparu, en relation avec la dpltion en granules neuroscrtoires. LIRM permet souvent dtablir ou de suspecter la cause, en dtectant une petite tumeur hypothalamoneurohypophysaire, un paississement isol ou une section de tige pituitaire, ou des anomalies parenchymateuses crbrales [8] (g 3, 4, 5, 6, 7).

LIMINER : DIN acquis iatrogne DIN acquis sur tubulopathie interstitielle chronique

2 Hypersignal spontan normal de la posthypophyse en IRM T1, coupe sagittale.

Diagnostic diffrentiel du DI central


Une polyurie hypotonique adapte peut se rencontrer aprs perfusions de soluts hypotoniques. Elle permet llimination physiologique dune surcharge hydrique iatrogne et doit tre respecte. Une polyurie hypotonique inadapte losmolalit plasmatique (normale ou leve) doit faire discuter deux diagnostics : le DI nphrognique (DIN) et la PP. La PP est un trouble fonctionnel de la soif. Le contexte clinique est important pour voquer le diagnostic. Il faudra rechercher une installation progressive aprs un choc affectif ou un traumatisme psychologique, un ventuel contexte nvrotique. Mais parfois aucun lment vocateur nest retrouv et le diagnostic est particulirement difficile dans les formes anciennes. En effet, une potomanie ancienne peut dune part induire un DI central car lination des liquides extracellulaires entrane une inhibition de la scrtion dAVP, et dautre part diminuer lefficacit du gradient de concentration corticomdullaire rnal. Le DIN peut tre familial ou plus souvent acquis. Contrairement aux DIC familiaux, les DIN congnitaux sont caractriss cliniquement par lapparition des symptmes ds les premires semaines de vie. Deux grands types de mutations sont dcrits lorigine des DIN congnitaux. Le premier, de transmission rcessive lie lX, est secondaire une mutation du gne du rcepteur V2, tandis que le second, beaucoup moins frquent, de transmission autosomique rcessive, est en rapport avec une mutation homozygote du gne de laquaporine [10]. Les formes acquises sont rencontres dans de nombreuses affections rnales (tubulopathies interstitielles chroniques), au cours de perturbations mtaboliques (hypercalcmie et hypokalimie), ou sont iatrognes, avec au premier plan le lithium.

PREUVE DE RESTRICTION HYDRIQUE

Polydipsie primaire

Diabte insipide

1 Arbre dcisionnel devant une polyurie.

Test de restriction hydrique Il doit se faire sous surveillance horaire du pouls, de la pression artrielle, de la diurse et du poids et tre obligatoirement complt, en n dpreuve, par ladministration de dDAVP pour tester la sensibilit du tubule rnal lAVP. La natrmie, les osmolalits plasmatique et urinaire sont doses toutes les heures, et lpreuve est prolonge jusqu stabilisation du volume, de la densit et de losmolarit urinaire (en rgle sur 8 9 heures). Il peut tre interrompu tout moment, en fonction de ltat clinique, ou si la perte de poids dpasse 5 %.
trs fragile est dlicat et rarement dcisif, car dinterprtation difficile en fonction de losmolalit plasmatique). Les critres de linterprtation de lpreuve sont donns dans le tableau I.

3 Germinome pinal double localisation (hypothalamique et pinale).


La restriction hydrique permet le diagnostic de 90 % des polyuries hypotoniques. Toutefois, la distinction entre DIC partiel et polydipsie primaire (PP) ancienne reste parfois difficile. Dans les cas douteux, dautres preuves pourront tre pratiques, en labsence de contre-indications. Le test de stimulation par perfusion sale hypertonique (5 %) montre une rponse de lAVP normale dans les PP, mais une stimulation insuffisante dans le DIC. Un test thrapeutique la dDAVP (10 20 g/j pendant 15 jours) avec libre accs aux boissons peut tre utile, sous surveillance clinique attentive. Les DIC saccompagneront dune amlioration des symptmes, avec rduction de la polyurie, alors que,

Tableau I. Critres dinterprtation de lpreuve de restriction hydrique.


Diabte insipide central Poids Diurse Osmolalit urinaire Osmolalit plasmatique Test thrapeutique lAVP chute stationnaire stationnaire basse < 300 mOsm/L leve > 295 mOsm/L positif Diabte insipide nphrognique chute stationnaire stationnaire basse < 300 mOsm/L leve > 295 mOsm/L ngatif Polydipsie primaire stable diminue lvation progressive > 750 mOsm/L stationnaire positif ( ?)

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7 Craniopharyngiome de la rgion hypothalamique.


et un aspect htrogne en IRM, associant des parties kystiques et charnues. Cest une tumeur bnigne croissance lente, survenant plus souvent avant lge de 20 ans (g 7). Les autres causes tumorales comprennent les germinomes (tumeurs malignes mais trs radiosensibles) saccompagnant dans 90 % des cas dun DI brutal et prcoce [4] ; les mtastases hypophysaires (sein, endomtre, prostate, poumon, clon et mlanomes) dont le DI est dans 70 % des cas le symptme initial, et exceptionnellement les adnomes hypophysaires invasifs dveloppement suprasellaire. Dans toutes ces atteintes, le DIC peut tre initialement masqu par lopsiurie de linsuffisance corticotrope.

4 Section de tige pituitaire traumatique.

Sil existe dautres tumeurs exceptionnelles de la rgion pouvant entraner un DI, on peut schmatiquement retenir, avant 30 ans : le craniopharyngiome ou le germinome [4], et aprs 50 ans : la mtastase.
Le DI post-traumatique est plus frquent chez les victimes dun traumatisme crnien svre, surtout lorsquil existe une fracture de la base du crne et de la face, avec des lsions des nerfs crniens et un dcit anthypophysaire. Le caractre transitoire ou dnitif dpend du niveau de latteinte : plus elle est distale, plus la chance de rcupration secondaire (parfois tardive) est leve. Latteinte peut tre complte ou partielle selon le nombre de neurones viables restants. Dans la chirurgie (surtout hypothalamique par voie haute), le DI peut avoir une volution caractristique en trois phases : un DI les premiers jours par sidration des neurones, suivi dune rmission avec parfois mme un syndrome de scrtion inapproprie dAVP au 7e jour (par libration de lAVP stocke par les neurones en dgnrescence), et enn un DI souvent dnitif. Les causes non tumorales sont reprsentes par les affections granulomateuses ou infectieuses.

5 Sarcodose avec inltration et grosse tige pituitaire.

6 Mtastase dun cancer du poumon.


lhormone non mature au niveau de la posthypophyse). Ces DI sont bien sr sensibles lAVP exogne [10]. Les formes acquises sont de loin les plus frquentes, avec au premier plan les causes post-traumatiques (g 4) ou postopratoires et les formes tumorales. Les causes tumorales sont reprsentes par les craniopharyngiomes essentiellement, en raison de la frquence dans ces tumeurs dun dveloppement suprasellaire important. Le syndrome tumoral (cphales, troubles visuels et hypopituitarisme) est souvent prsent. Laspect morphologique est assez typique, avec des calcications en radiologie standard

Diagnostic tiologique du DI central


Le DI central familial est une affection autosomique dominante, dapparition retarde dans lenfance et daggravation progressive au cours de la vie. Il nexiste pas datteinte anthypophysaire associe. Le taux de vasopressine est indtectable, mais la diffrence des DI idiopathiques, lhypersignal de la posthypophyse en IRM est le plus souvent conserv (puisquil existe une accumulation progressive de

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Un DI complique frquemment lhistiocytose X. Le diagnostic sera facilit dans les formes systmiques dont les autres atteintes sont rechercher (lsions osseuses lytiques, atteinte pulmonaire, exophtalmie). LIRM peut mettre en vidence une tige paissie, voire un aspect tumoral de la rgion hypothalamohypophysaire, et une disparition de lhypersignal spontan. La sarcodose se complique galement trs frquemment dun DI dans sa forme neurologique (g 5). De mme, il faut rechercher les autres atteintes systmiques cutanes, osseuses ou pulmonaires. LIRM est lexamen cl et peut monter un paississement de la tige mais aussi une atteinte leptomninge et parenchymateuse crbrale (g 5). Les causes infectieuses, tuberculose, toxoplasmose, ou infection VIH, sont rares. Certaines affections anthypophysaires saccompagnent trs rarement de DI. Dans lhypophysite lymphocytaire, le DI est retrouv dans 5 15 % des cas [3]. Les hypophysites touchent avec prdilection la femme dans la priode du pripartum [7]. LIRM montre une pseudotumeur hypophysaire, prenant le contraste de faon homogne. Dans le syndrome de Sheehan, dont le diagnostic repose essentiellement sur la notion dun accouchement traumatique, le DI survient avec une frquence similaire de 5 % [6]. Il en est de mme dans les autres cas dapoplexie hypophysaire, sur adnomes prexistants ou non. Enn, reste le vaste chapitre des inclasss : les DI idiopathiques. Cest un diagnostic dexclusion, qui ncessite davoir soigneusement recherch toutes les causes, notamment par IRM itratives. Le suivi et la recherche rpte dune tiologie restent indispensables, certains DI initialement idiopathiques tant secondairement tiquets (affections granulomateuses en particulier) [2, 4]. La grossesse est un cas particulier. Un DI peut tre aggrav ou apparatre par inactivation plasmatique de lAVP en n de grossesse. Ds le deuxime trimestre, la scrtion de vasopressinase placentaire augmente la clairance mtabolique de lAVP (scrtion x 1000 entre la 4e et la 38e semaine) [9].

Minirint) : analogue structural de synthse de lAVP plus stable, action prolonge, et activit pressive quasi nulle (analogue V2 pur). La dDAVP existe sous trois formes : voie injectable, sous forme dampoules de 1 mL doses 4 g. La voie sous-cutane est trs utilise, par exemple aprs une intervention neurochirurgicale, avec des posologies usuelles de 1 2 g x 2/j ; voie nasale, qui ncessite des doses cinq dix fois suprieures la voie injectable car la biodisponibilit nest que de 10 %. Elle est dlivre soit en spray, apportant 10 g par pulvrisation, soit laide dun rhinile (cathter gradu) avec des acons de 2,2 mL doss 0,1 mg/mL. La manipulation du cathter ncessite la participation active du patient et un bref apprentissage, mais est actuellement la mthode de choix, la plus prcise. Les posologies usuelles sont de 10 20 g/j chez ladulte (soit une pulvrisation matin et soir ou 0,1 mL matin et soir) ; voie orale, maintenant disponible en France (Minirint comprims 0,1et 0,2mg), reste anecdotique. (les posologies dix fois suprieures la voie nasale sont ncessaires, puisquil sagit dun peptide largement hydrolys dans le tractus digestif).

Dans 60 80 % des cas, le DI est partiel. Le Minirint peut tre utilis plus faible dose, mais dautres mdicaments sont galement disponibles :

Diabinset (chlorpropamide) Il agit la fois en stimulant la scrtion dAVP et en augmentant son action au niveau rnal. La posologie initiale est de 100 mg souvent augmente 250 mg ou 500 mg/j et peut tre efficace en une prise quotidienne. Leffet hypoglycmiant limite toutefois son utilisation. Lipavlont (clobrate) Il stimule la scrtion dAVP, mais sa tolrance digestive est moyenne. La posologie usuelle est de 500 mg x 4 /j. Thiazidiques Ils peuvent paradoxalement rduire la diurse en entranant une dpltion sode modre, la posologie de 50 100 mg/j. Ils diminuent la clairance de leau libre et, aprs une phase de diurse initiale, peuvent rduire de moiti la polyurie. Souvent un rgime dsod modr et une supplmentation potassique associe sont ncessaires. Tgrtolt (carbamazpine) Cest le meilleur traitement oral actuel des formes partielles, bien tolr et efficace, la posologie de 200 600 mg/j. Il agit la fois en stimulant la scrtion dAVP et en augmentant son action au niveau rnal.

La tolrance de la voie nasale est excellente et il nexiste pas de phnomnes dchappement au long cours. La plupart des patients sont quilibrs par une dose toutes les 12 heures, mais une dose unique au coucher est parfois suffisante.

Conclusion
Si les syndromes polyuropolydipsiques reprsentent un motif de consultation relativement frquent en mdecine gnrale, ltiologie en sera exceptionnellement un DIC. La premire tape, ralisable en routine, est de diagnostiquer une polyurie hypotonique. Hormis un contexte vocateur (chirurgical, tumoral ou traumatique, une cause iatrogne de DIN facilement limine linterrogatoire du patient, ou un contexte nvrotique majeur), le diagnostic dune polyurie hypo-osmolaire exige une preuve de restriction hydrique en hospitalisation, pour diffrencier un DIC partiel ou complet dune PP. Le diagnostic tiologique et la prise en charge dun DIC authenti se fera en rgle en milieu spcialis.

Approche thrapeutique
Le traitement du DIC complet repose sur ladministration de dDAVP (desmopressine ou

La difficult rside dans le traitement des patients prsentant des troubles de la soif associs (hypo- ou adipsie par atteinte du centre hypothalamique de la soif). Le principe est de xer la diurse (par exemple 2 L/24 h) avec une dose dtermine de Minirint, et dadapter les apports hydriques pour maintenir la balance. Chez ces patients adipsiques, tous les apports doivent tre nots sur une feuille de route . Une surveillance quotidienne du poids est essentielle, ainsi quune surveillance hebdomadaire de la natrmie. Il sera parfois utile de prvoir une fentre thrapeutique pour ne pas passer ct dun DI transitoire.

Sylvie Dejager : Chef de clinique-assistant. L Foubert : Chef de clinique-assistant. P Presberg : Chef de clinique-assistant. G Turpin : Professeur, chef de service. Service dendocrinologie-mtabolisme 1, groupe hospitalier Piti-salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. S Gerber : Attach en neuroradiologie, service du Pr Marsault, groupe hospitalier Piti-salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : S Dejager, L Foubert, P Presberg, S Gerber et G Turpin. Diabte insipide central. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0620, 1998, 5 p

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Diabte insipide central - 3-0620

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Exploration radiologique de la rgion hypothalamohypophysaire


S Gerber, L Foubert, S Dejager, C Marsault, G Turpin

Imagerie par rsonance magntique est actuellement lexamen de rfrence pour lexploration de la pathologie hypothalamohypophysaire.

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Introduction

prcoce pour quelques lsions de vascularisation artrielle prdominante, par rapport au tissu sain [5, 9]. La petite taille de lhypophyse impose la ralisation dimages en coupes nes (1 mm dpaisseur au scanner, 3 mm en IRM) et avec des matrices haute rsolution pour obtenir une rsolution spatiale suffisante, actuellement de lordre de 0,6 0,7 mm sur les appareils les plus rcents. Les trois plans de coupe de lespace sont utiliss : le plan coronal est plus particulirement indiqu pour ltude de lanthypophyse et de lhypothalamus, le plan sagittal est le plan de rfrence de la neurohypophyse et le plan axial reste indispensable au bilan prthrapeutique des volumineuses tumeurs.

raliser une IRM, le scanner ntant pas indiqu de par ses risques dirradiation, mais aucun produit de contraste nest utilis.

Limagerie hypothalamohypophysaire a considrablement volu ces dernires annes. Les indications de la radiologie conventionnelle (radios standards, tomographies, quelques indications dartriographie) ont quasiment disparu au prot du scanner et surtout de lIRM, qui sest impose comme lexamen de rfrence en pathologie hypothalamohypophysaire [1].

Imagerie normale
Lhypophyse prsente de nombreuses variations morphologiques physiologiques au cours de la vie et linterprtation de limagerie ne peut se concevoir en dehors du contexte clinique et biologique. Chez ladulte, la hauteur de lhypophyse est mesure 6-8 mm, discrtement plus importante chez la femme mais sans modication signicative au cours du cycle menstruel. Dans la priode pubertaire, une hypertrophie nette est constate, moins importante chez le garon que chez la lle (50 % des cas) o la hauteur hypophysaire peut atteindre 10 mm [2]. Cette hypertrophie est galement constate pendant la grossesse (12 mm) jusqu la premire semaine du postpartum, au del de laquelle lhypophyse revient sa taille normale indpendamment de lallaitement. On en rapproche laspect convexe de lhypophyse du nouveau-n jusqu 1 mois. Il est dcrit une diminution progressive de la hauteur de lhypophyse avec lge sans distinction de sexe. Des variations physiologiques sont galement constates en fonction de la morphologie anatomique de la selle turcique : plus ou moins troite, plus ou moins creuse, son aspect peut inuencer le caractre plus ou moins convexe du bord suprieur de la glande hypophysaire [1]. Cet aspect convexe du bord suprieur de la glande est not dans 18 % de la population gnrale [2]. La tige pituitaire mesure de 1,8 3 mm dpaisseur, une mesure suprieure 4 mm tant considre comme pathologique. Sa position verticale et mdiane est classique mais inconstante et une dviation de la tige est note dans 46 % des cas physiologiques [1]. Lanthypophyse est, de faon normale, isodense au parenchyme crbral (scanner) et en isosignal T1 et T2 la substance blanche crbrale (IRM). Le lobe postrieur apparat en hypersignal T1 : cet hypersignal serait d aux constituants phospholipidiques de la neurophysine contenue dans les granules scrtoires (g 1). Bien que sa prsence ne

Anatomie - Techniques dimagerie

Lhypophyse est une glande de petite taille, situe la base du crne dans la selle turcique ; elle prsente un volumineux lobe antrieur ou anthypophyse (75 % de son volume), et un petit lobe postrieur en continuit avec la tige pituitaire formant avec celle-ci la neurohypophyse ou posthypophyse. Les noyaux hypothalamiques sont situs au niveau des parois antrolatrales et du plancher du 3e ventricule. La vascularisation de la glande pituitaire est principalement assure par le systme veineux porte hypophysaire, mais un apport artriel direct du siphon carotidien a rcemment t dmontr. Lhypophyse ne comportant pas de barrire hmatoencphalique, le parenchyme glandulaire normal se rehausse aprs injection intraveineuse dun produit de contraste (contraste iod au scanner, gadolinium lIRM) de faon intense et homogne avec un maximum la 2e minute, puis la prise de contraste dcrot progressivement ; compte-tenu de larchitecture du systme porte, le rehaussement de la posthypophyse est plus prcoce que celui de lanthypophyse. Cette cintique de la prise de contraste de la glande est lune des caractristiques exploites par limagerie (coupes dynamiques de scanner, squences rapides dIRM) pour dissocier les petites lsions intrasellaires (microadnomes) de la glande saine : la prise de contraste de ces lsions tant soit retarde dans la majorit des cas, soit plus

Sensibilit - Spcificit

Le scanner permet le diagnostic positif de la plupart des lsions intra-, supra- ou latrosellaires. Nanmoins, la suprmatie de lIRM nest plus contestable ni dans le dpistage des trs petites lsions, ni dans lapprciation du bilan dextension [1] principalement latralement au sinus caverneux ; la possibilit dassocier des squences morphologiques (T1), de caractrisation tissulaire (T2, suppression de graisse), dynamiques (squences rapides) et angiographiques (angio-MR) offre lIRM une sensibilit et une spcicit suprieures de 20 30 % celles du scanner [3]. De plus la multiplicit des plans de coupe possibles en fait lexamen de rfrence pour ltude de la neurohypophyse. Cependant, lIRM prsente des contre-indications absolues (pace-maker, corps tranger mtallique intraoculaire, certains clips vasculaires) ou relatives (surpoids majeur) ; loppos, il nexiste aucune contre-indication absolue au scanner et peu de contre-indications relatives (grossesse, impossibilit de maintenir la tte en hyperextension). En pratique, les indications du scanner sont domines par les contre-indications ou les impossibilits dobtention dune IRM. Pendant la grossesse, il est prfrable de

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1 IRM T1 - hypophyse normale. Hypersignal spontan T1 de la posthypophyse.


soit pas constante ltat normal, cet hypersignal est constamment absent en cas de diabte insipide dorigine centrale.

3 IRM T1-gadolinium (A) et T2 (B) - microadnome gauche de 6 mm de diamtre en hyposignal T1 et hypersignal T2.

Pathologie
Pathologie anthypophysaire
Pathologie tumorale

Adnomes hypophysaires
Ils sont la pathologie intrasellaire la plus frquente et reprsentent 10 15 % des tumeurs intracrniennes de ladulte. Ce sont des tumeurs bnignes croissance lente, rvles par un syndrome endocrinien en rapport avec une hyperscrtion hormonale, ou par un syndrome de compression des structures de voisinage. Leurs caractristiques de signal sont indpendantes du caractre scrtoire ou non et du type dhyperscrtion hormonale [6]. Limagerie prsente trois grands axes dintrt qui orientent la prise en charge thrapeutique. s Le diagnostic positif de ladnome ; le plus souvent, les adnomes apparaissent hypodenses au scanner (g 2), en hyposignal T1 et hypersignal T2

4 IRM T1 - macroadnome holosellaire. Hypersignal spontan T1 de ladnome en rapport avec une hmorragie tumorale.
lIRM (g 3) [6]. Certains macro-adnomes sont spontanment hmorragiques et apparaissent alors en hypersignal T1 (g 4) et hyperdenses au scanner. Linjection de produit de contraste sensibilise laspect en T1 des microadnomes, et permet de dissocier les zones charnues des zones kystiques des macroadnomes. Les trs petites lsions (< 2 mm) sont difficiles visualiser, dautant plus que les faux-positifs existent, et une confrontation biologique est indispensable. s Le bilan dextension apprcie lextension supra- ou infrasellaire, le degr de compression des voies optiques (g 5). Lextension de la lsion au sinus caverneux conditionne le pronostic et souvent les indications thrapeutiques, mme pour les petites lsions : facile affirmer lorsque la carotide intracaverneuse est englobe dans la tumeur, lenvahissement de la paroi interne du sinus caverneux est beaucoup plus difficile visualiser et nest souvent conrme qu lexamen histologique [4]. La libert du sinus ne peut tre certaine que lorsquil existe du tissu hypophysaire sain entre celui-ci et la tumeur [4]. s La surveillance sous traitement mdical peut montrer une rgression du volume tumoral, une liqufaction progressive (g 6) ou parfois une ncrose hmorragique de ladnome. Aprs

5 IRM T1-gadolinium - macroadnome holosellaire. Extension suprasellaire, compression du chiasma, envahissement du sinus caverneux droit et englobement de la carotide droite intracaverneuse.
traitement chirurgical, lhypophyse saine prsente une rexpansion avec nanmoins une cicatrice en regard de ladnomectomie (g 7) ; lanalyse du foyer opratoire est extrmement difficile avant 4 mois, de par les remaniements dmateux et inammatoires, le comblement de la zone dadnomectomie par des implants de spongel ou de glatine, la rfection du plancher par des plans musculoaponvrotiques [8], qui peuvent tre lorigine derreurs dinterprtation. Les reliquats lsionnels sont de localisation et signal identiques ladnome initial ; les rcidives sont rares (12 %) et ne surviennent que dans les 4 10 ans.

Craniopharyngiome
Cest une tumeur (3 % des tumeurs intracrniennes de ladulte) dveloppe aux dpens des lments embryonnaires rsiduels de la poche de Rathke ; sans activit hormonale, elle est rvle par des signes compressifs sur les structures crbrales ou hypothalamohypophysaires. la fois kystique et charnue, parfois calcie ou hmorragique, lextension suprasellaire de la tumeur est la plus frquente (g 8). Le pronostic fonctionnel est lourd (atteinte de la tige) et les rcidives postopratoires frquentes.

2 Scanner avec injection - microadnome de 4 mm de diamtre de laileron hypophysaire droit.

Exploration radiologique de la rgion hypothalamohypophysaire - 3-0590

8 IRM T1 - crniopharyngiome extension suprasellaire. Hypersignal spontan T1 en rapport avec la composante lipidique de la tumeur et isosignal T1 de la portion charnue.

6 IRM T2 (A), T1 (B), T1-gadolinium (C, D) - contrle aprs traitement mdical par Parlodelt dun macroadnome : liqufaction et affaissement de ladnome droit en hypersignal T2 et net hyposignal T1.

9 IRM T1-gadolinium - Mtastase anthypophysaire dun cancer pulmonaire.


On en rapproche le kyste de la poche de Rathke, principalement intrasellaire, le plus souvent asymptomatique et de dcouverte fortuite.

Autres tumeurs intrasellaires


Elles sont exceptionnelles : les mtastases anthypophysaires compliquent 5 % des cancers et nont aucune caractristique spcique (g 9). Les abcs hypophysaires, exceptionnels, ont toujours une origine locale (sinusite, mningite) ou hmatogne et apparaissent comme une image kystique parois paisses.

Atteintes non tumorales

Selle turcique vide


Souvent asymptomatique, elle est parfois rvle (5 % de la population) par un syndrome endocrinien dcitaire ou par une hyperprolactinmie modre de dconnexion ; lIRM, la loge sellaire est occupe par du liquide cphalorachidien (LCR) et le parenchyme trs aminci (g 10).

7 IRM T1 (A), T1-gadolinium (B) - aspect postopratoire : cicatrice dadnomectomie gauche et expansion normale de lhmiselle droite.

Hypophysite lymphocytaire
Elle est secondaire un dsordre inammatoire auto-immun de la n de grossesse ou du

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12 IRM T1-gadolinium - Inltration et largissement de la tige pituitaire et du tuber cinreum dans le cadre dune histiocytose X. 10 IRM T1 - selle turcique vide postopratoire : rfection du plancher sellaire par des plans musculograisseux, amincissement trs important de lanthypophyse rsiduelle, ptose modre du chiasma et du gyrus rectus, bonne visualisation de la tige.

15 IRM T1-gadolinium - Mningiome sphnocaverneux droit envahissant le sinus caverneux et la loge sellaire.

16 IRM T1 - anvrysme gant du siphon carotidien gauche partiellement thrombos tendu la loge sellaire. 13 IRM T1 - astrocytome hypothalamique. Inltration du plancher du 3e ventricule, de lhypophyse et de lhypothalamus ; noter labsence dhypersignal T1 de la neurohypophyse. 11 IRM T1-gadolinium - Hypophysite lymphocytaire. Hypertrophie homogne et prise de contraste intense de la glande hypophysaire dont le bord suprieur est discrtement triangulaire.

Pathologie de la rgion sellaire


Tumeurs de voisinage
Elles peuvent stendre lhypophyse et gnrer des troubles endocriniens : les mningiomes (10 % de localisation sellaire) (g 15), les kystes dermodes ou pidermodes plus inltratifs, les chordomes du clivus. Le diagnostic diffrentiel avec un adnome peut tre difficile dans certaines tumeurs extensives de la base du crne, justiant les dosages biologiques systmatiques notamment la prolactinmie devant toute tumeur de la base.

post-partum ; lIRM retrouve une glande volumineuse et homogne, daspect triangulaire, sans adnome (g 11) [7].

Syndrome de Sheehan
Cest une ncrose ischmohmorragique du postpartum, conrme par lIRM, sans adnome.

Malformations vasculaires de voisinage


Ces malformations (anvrysmes du siphon carotidien, anvrysmes gants du polygone de Willis, stules carotidocaverneuses) en sont rapproches (g 16) ; leur diagnostic diffrentiel se fait par le scanner et lIRM.

Pathologie neurohypophysaire et hypothalamique


Les atteintes de la neurohypophyse et de lhypothalamus sont plus rares. Les manifestations cliniques en sont variables : diabte insipide (atteinte de la posthypophyse), pubert prcoce (tuber cinereum). LIRM note labsence constante de lhypersignal T1 physiologique (diabte insipide) et, le plus souvent, une inltration de la tige plus ou moins tendue au plancher du 3e ventricule et ses parois (g 12). Les principales tiologies de linltration neurohypophysaire sont les granulomatoses (sarcodose, histiocytose X), les mtastases (principalement du sein, de la prostate et du poumon), et les germinomes souvent associs

14 IRM T1-gadolinium - Gliome du chiasma avec extension au nerf optique droit.

Conclusion
une atteinte pinale. Les atteintes hypothalamiques sont plus souvent dues des hamartomes (tuber) ou des gliomes (plancher du 3e ventricule). Les gliomes du plancher (g 13) surviennent souvent dans le cadre dune maladie de Recklinghausen, soit par extension dun gliome chiasmatique (g 14) vers lhypothalamus, soit par atteinte primitive de lhypothalamus. LIRM est actuellement lexamen de rfrence pour lexploration de la pathologie hypothalamohypophysaire, les indications du scanner tant de plus en plus limites. La confrontation clinico-biologicoradiologique est indispensable pour le diagnostic et la prise en charge thrapeutique.

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Sophie Gerber : Attach des Hpitaux. Luc Foubert : Ancien chef de clinique-assistant. Sylvie Dejager : Ancien chef de clinique-assistant. Claude Marsault : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Grard Turpin : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service dendocrinomtabolisme 1, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lhpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : S Gerber, L Foubert, S Dejager, C Marsault et G Turpin. Exploration radiologique de la rgion hypothalamohypophysaire. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0590, 1998, 5 p

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Selles turciques vides


P Cohen-Presberg, S Dejager, L Foubert, G Turpin

ne selle turcique vide est observe chez 5 % de la population.

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Introduction
Une selle turcique vide (STV) est dnie comme une hernie de la citerne optochiasmatique travers le diaphragme sellaire, ralisant ainsi une arachnodocle, cest--dire la prsence de liquide cphalorachidien (LCR) dans la cavit sellaire [1]. Lhypophyse est gnralement plaque en bas et en arrire contre le plancher sellaire et devient peine visible. Le diagnostic se fait sur limagerie. On doit alors rechercher une tiologie avant de retenir le diagnostic de STV idiopathique ou primaire.

Rappel anatomique
La dure-mre tapisse toutes les parois osseuses de la selle turcique. Au niveau du toit de la selle, la duremre se replie pour former le diaphragme sellaire. Celui-ci fer me donc la partie suprieure de la selle en laissant juste un orice de passage la tige pituitaire.

s s

Physiopathologie
On peut opposer les STV dites primaires, qui sont considres comme une simple variante anatomique et dont la pathognie nest pas encore comprise aux STV secondaires.

STV primaire
La pathognie de la STV primaire est encore mal lucide. La formation dune STV ncessite certes une dcience du diaphragme sellaire mais aussi une seconde anomalie qui pourrait tre une obsit, une hypertension artrielle (HTA), une pseudotumeur crbrale dnie par une hypertension intracrnienne (HTIC) bnigne (dans 10 65 % des cas) [3], voire de simples uctuations de pression du LCR au cours de la journe. Lhyperpression du LCR entranerait le remodelage et lagrandissement de la selle turcique.

STV secondaire
Une STV peut galement tre la consquence dune pathologie hypophysaire connue ou mconnue. Le diagnostic est vident aprs traitement dun adnome hypophysaire par chirurgie, radiothrapie ou bromocriptine. Lassociation entre STV (le plus souvent partielle) et adnome hypophysaire a t rapporte
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par de nombreux auteurs : 41,5 54,5 % des patients explors pour STV prsenteraient galement un adnome hypophysaire suspect soit devant une hyperscrtion anormale (de growth hormone [GH] ou de prolactine souvent), soit limagerie. En revanche, une selle turcique largie et partiellement vide est retrouve chez 8 17 % des patients explors pour adnome hypophysaire GH ou prolactine. Une STV peut galement tre la consquence dune apoplexie hypophysaire. Il sagit dune ncrose hmorragique survenant dans 90 % des cas sur un adnome hypophysaire mais parfois galement sur une hypophyse normale. Lextravasation de sang et de tissu ncros dans lespace sous-arachnodien entrane une irritation mninge (associant vre, altration de la conscience, voire coma). Une expansion suprieure peut entraner une compression du chiasma et des nerfs optiques responsable dune baisse de lacuit visuelle et dune altration du champ visuel. Une expansion latrale dans le sinus caverneux entrane une atteinte des nerfs crniens III, IV, V et VI, lanomalie la plus frquente tant lophtalmoplgie associant ptosis, mydriase et diplopie. Une hmiplgie peut mme tre la consquence dune compression carotidienne. Sont dcrits comme facteurs prdisposants dune apoplexie hypophysaire, les tests dynamiques de stimulation hypophysaire en particulier au facteur dclenchant la scrtion de thyrostimuline [TRH], lhyperestrognie (dans le cadre dune grossesse ou induite par des mdicaments), lHTA, lathrosclrose, le traitement anticoagulant, le diabte, les anomalies de lhmostase, la radiothrapie hypophysaire, langiographie carotidienne, la ventilation assiste, les traumatismes crniens et les infections du systme respiratoire. Toutefois, 77 % des cas dapoplexie restent sans tiologie vidente. Lapoplexie hypophysaire donne typiquement un tableau aigu mais peut aussi passer inaperue dans prs de la moiti des cas. Enn, la rgression dune hyperplasie hypophysaire secondaire une grossesse ou une insuffisance hormonale priphrique (le plus souvent thyrodienne) a galement t propose comme cause de STV. Plus rcemment, une hypothse auto-immune a t voque, en particulier par Komatsu en 1988 [5]. Il a en effet retrouv la prsence danticorps antihypophysaires chez 75 % des patients prsentant une STV dite primaire. La STV pourrait reprsenter le stade nal de latrophie dune hypophysite auto-immune. Dautres auteurs nont pas retrouv danticorps antihypophysaires ; on pourrait supposer que les anticorps prsents au cours de lhypophysite aient disparu au stade ultime de lvolution, cest--dire au stade de STV. La spcicit de ces anticorps est trs discute et leur valeur controverse. Des tudes complmentaires et surtout

une standardisation du dosage des anticorps antihypophysaires seront ncessaires.

Signes cliniques et profil hormonal


STV primaire
Le symptme principal amenant la dcouverte dune STV est lexistence de cphales motivant la ralisation dexamens radiologiques crbraux. Les cphales, aspciques, sont prsentes chez 60 80 % des patients. On retrouve frquemment le mme prol chez les patients prsentant une STV primaire. Il sagit le plus souvent de femmes dge moyen, multipares, obses (dans 90 % des cas) et hypertendues (dans 1/3 des cas). Lexistence dune STV est rapporte chez 10 % des patients prsentant une pseudotumeur crbrale. Un dcit hormonal est rarement rapport. Buchfelder, dans une srie de 195 patients, retrouve un bilan normal dans 65 % des cas, un panhypopituitarisme dans 5,6 % des cas, un dcit hypophysaire dissoci (surtout GH) dans 23,6 % des cas et une hyperprolactinmie dans 17 % des cas [2]. Lhyperprolactinmie est le plus souvent explique par ltirement de la tige pituitaire. Le dcit en GH est difficile estimer dans ce contexte dobsit qui rduit la rponse de la GH au stimulus hypoglycmique.

STV secondaire
Le diagnostic de STV secondaire se fait essentiellement sur lanamnse du patient. Il est vident chez un patient dont on sait quil a t trait pour un adnome hypophysaire. Il ncessite un interrogatoire trs prcis chez les patients sans antcdent connu dadnome, la recherche dun pisode de ncrose hypophysaire (cf supra). Cependant, un tel pisode nest retrouv que dans 50 % des cas. Linterrogatoire et lexamen clinique recherchent galement des signes vocateurs dhyperscrtion (persistance dun syndrome dysmorphique, pisode damnorrhe associe ou non une galactorrhe, etc). Les anomalies hormonales sont beaucoup plus frquentes dans ce cadre-l et leur frquence comparable celle retrouve dans les adnomes hypophysaires [2]. La nature du dcit est fonction du type de tumeur hypophysaire sous-jacente, de lextension de la destruction hypophysaire et du type de traitement.

Rhinorrhe
Une rhinorrhe de LCR, secondaire une brche durale par rosion du plancher sellaire, a t rapporte chez 4 % des patients porteurs dune STV. Elle est

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parfois asymptomatique et donc rechercher systmatiquement. Elle peut se compliquer dune mningite.

Anomalies visuelles
Des anomalies visuelles ont t rapportes, le plus souvent dans les STV secondaires. Il sagit essentiellement dhmianopsie bitemporale ou de quadranopsie. La ptose du chiasma, secondaire larachnodocle, ne serait pas suffisante elle seule pour expliquer laltration du champ visuel. Celle-ci serait due, en fait, des modications de la vascularisation du chiasma, survenues au moment de lapoplexie hypophysaire ou secondaires ltirement de la tige pituitaire.

Diagnostic
Dans la plupart des cas, la STV est retrouve fortuitement au cours dune imagerie crbrale demande pour des raisons diverses (cphales, traumatisme crnien, etc.). Le diagnostic de STV se faisait lorigine par lencphalographie gazeuse qui montrait la prsence dair dans la selle turcique sous le diaphragme sellaire.

2 IRM T2 : selle turcique vide primaire (coupe sagittale).


La radiographie de la selle turcique retrouve des anomalies du contour, du plancher sellaire ou une rosion de la corticale osseuse. Labsence dasymtrie du plancher sellaire, le caractre harmonieux de la ballonnisation de la selle, sont en faveur dune STV primaire alors quune selle turcique compltement dforme voque plutt une STV secondaire. Dans tous les cas, actuellement, limagerie par rsonance magntique (IRM) hypophysaire est lexamen de rfrence pour toute pathologie hypophysaire (g 1, 2). Elle permet dliminer un kyste, de rechercher un adnome hypophysaire associ, dapprcier un ventuel retentissement sur la tige pituitaire et les voies visuelles, en particulier le chiasma optique.

tiologie. Le bilan ophtalmologique. Comprenant un champ visuel et un fond dil), et la recherche dune rhinorrhe sont indispensables. Le bilan hormonal ncessite des dosages de base et aprs stimulation des principales hormones hypophysaires (ACTH, LH, FSH, TSH, prolactine) et priphriques (cortisol, T4 libre, testostrone ou estradiol). Actuellement, la recherche dun dcit en GH est rserve aux enfants. Au terme de ce bilan on peut retenir le diagnostic de STV secondaire ou primaire. Dans ce dernier cas, le traitement des facteurs de risque associs (HTA, obsit) est conseill. La substitution hormonale est instaure en cas de dcit. Lventuelle hyperprolactinmie peut tre contrle par un agoniste dopaminergique type Parlodelt. Le risque de mningite en cas de rhinorrhe conduit proposer un traitement chirurgical qui consiste reconstruire le plancher sellaire. Malheureusement, cette intervention est souvent inefficace. Si la rhinorrhe persiste, il est souvent ncessaire deffectuer une drivation du LCR. On peut proposer, en cas de dcit du champ visuel, une chiasmapexie par voie transsphnodale pour soulager la traction exerce sur le chiasma optique. Les autres indications opratoires sont les adnomes hypophysaires associs, les cphales invalidantes et rsistantes tout traitement (bien que lefficacit soit discute), une arachnodocle importante avec amincissement et rosion du plancher sellaire. Lintervention se fait par voie rhinoseptale transsphnodale, la cavit est comble par du tissu [4].

Conclusion

Conduite tenir devant une STV de dcouverte fortuite limagerie


Nous recommandons deffectuer une IRM hypophysaire an de visualiser au mieux la selle turcique et le chiasma optique. Linterrogatoire et lexamen clinique permettent dorienter vers une

1 IRM T1 : selle turcique vide secondaire, postopratoire et ptose du chiasma optique (coupe frontale).

Une STV primaire est le plus souvent dcouverte fortuitement loccasion dune imagerie crbrale. Il sagit dune pathologie bnigne, et, en labsence de dysfonctionnement hypophysaire ou de troubles visuels associs, il ny a pas dindication poursuivre les investigations. Une STV secondaire bncie du mme type de prise en charge quun adnome hypophysaire.

Pascale Cohen-Presberg : Chef de clinique-assistant. Sylvie Dejager : Chef de clinique-assistant. Luc Foubert : Chef de clinique-assistant. Grard Turpin : Professeur, chef du service dendocrinologie-mtabolisme. service dendocrinologie-mtabolisme 1, groupe hospitalier piti-salptrire, 47-83, boulevard de lhpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : P Cohen-Presberg, S Dejager, L Foubert et G Turpin. Selles turciques vides. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0610, 1998, 2 p

Rfrences
[1] Bjerre P. The empty sella. A reappraisal of etiology and pathogenesis. Acta Neurol Scand Suppl 1990 ; 130 : 1-25 [2] Buchfelder M, Brockmeier S, Pichl J, Schrell U, Fahlbusch R. Results of dynamic endocrine testing of hypothalamic pituitary function in patients with primary empty sella syndrome. Horm Metab Res 1989 ; 21 : 573-576 [3] Foley KM, Posner JB. Does pseudotumor cerebri cause the empty sella syndrome? Neurology 1975 ; 25 : 565-569 [4] Gallardo E, Schchter D, Caceres E, Becker P, Colin E, Martinez C et al. The empty sella: results of treatment in 76 successive cases and high frequency of endocrine and neurological disturbances. Clin Endocrinol 1992 ; 37 : 529-533 [5] Komatsu M, Kondo T, Yamauchi K, Yokokawan ?, Ichikawa K, Ishihara M et al. Antipituitary antibodies in patients with the primary empty sella syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67 : 633-663

3-0630

Amnorrhes
N. Bourcigaux, S. Christin-Maitre
Lamnorrhe (absence de rgles) transitoire ou permanente est secondaire un dysfonctionnement de laxe hypothalamohypophysaire ovarien ou une anomalie anatomique utrine ou vaginale. On distingue gnralement lamnorrhe primaire en labsence de cycle menstruel chez la lle aprs lge de 16 ans avec ou sans dveloppement pubertaire et secondaire devant linterruption du cycle ( 6 mois) chez une femme pralablement rgle. Cette distinction est articielle. Leurs tiologies peuvent tre communes, lamnorrhe primaire est principalement lie une anomalie chromosomique ou gnique. La dmarche diagnostique doit comporter un interrogatoire, un examen clinique minutieux et un bilan hormonal. Aprs avoir limin une grossesse, les diffrentes causes peuvent se classer en quatre types : les amnorrhes avec carence estrognique secondaire un dcit gonadotrope dorigine hypothalamohypophysaire (congnital, tumoral, ou inammatoire) ; les amnorrhes par anovulation chronique ; les insuffisances ovariennes primitives ; les amnorrhes par anomalie utrine. Toute amnorrhe doit tre explore.
2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Amnorrhe ; Hypogonadisme ; Insuffisance ovarienne ; Syndrome des ovaires polykystiques ; Hyperandrognie

Plan
Introduction Rappel physiologique Au niveau hypothalamique Au niveau hypophysaire Au niveau ovarien Au niveau utrin Conduite diagnostique Amnorrhe primaire Amnorrhe secondaire Causes des amnorrhes Amnorrhes avec carence estrognique secondaire un dcit gonadotrope (estradiol bas, gonadotrophines normales ou basses) Amnorrhes par anovulation chronique Insuffisances ovariennes primitives (FSH et LH leves avec estradiol bas) Amnorrhes par anomalie utrine Conclusion 1 1 1 1 2 2 2 2 3 4

souligne simplement que les premires relvent surtout de causes chromosomiques et gniques. Labsence de rgles est physiologique pendant la grossesse, la lactation et la mnopause. En revanche, toute interruption du cycle menstruel, au-del de 1 mois, aprs arrt dune contraception orale est anormale et justifie une enqute tiologique. En pathologie, lexistence dune amnorrhe tmoigne dune atteinte de laxe hypothalamo-hypophyso-ovarien ou dune anomalie anatomique du tractus de reproduction.

Rappel physiologique
Lexistence de cycles menstruels rguliers tmoigne du bon fonctionnement de la mcanique ovulatoire et de lintgrit de lorgane cible utrin. Un cycle ovulatoire ncessite la parfaite intgrit anatomique, fonctionnelle et molculaire de laxe gonadotrope [1].

4 5 6 6 6

Au niveau hypothalamique
La physiologie de laxe gonadotrope ncessite la prsence de neurones gonadotropin releasing hormone (GnRH) fonctionnels ayant migr pendant la vie embryonnaire de la placode olfactive vers le noyau arqu [2]. Ils ont une activit pulsatile qui ne peut cependant survenir que chez un sujet ayant des apports nutritionnels suffisants. La GnRH forme de dix acides amins est libre dans le sang porte hypothalamohypophysaire [3].

Introduction
Les amnorrhes sont dfinies par labsence de cycle menstruel. Chez la fille, aprs lge de 16 ans avec ou sans dveloppement pubertaire, il sagit de lamnorrhe primaire. Une interruption des cycles chez une femme pralablement rgle au moins six mois est une amnorrhe secondaire. La distinction classique entre amnorrhe primaire et amnorrhe secondaire est artificielle puisque leurs tiologies se recouvrent. Elle
Trait de Mdecine Akos

Au niveau hypophysaire
La GnRH se lie sur les rcepteurs membranaires des cellules gonadotropes. La prsence de GnRH est ncessaire non seulement la scrtion mais aussi la biosynthse de la sous-unit

3-0630 Amnorrhes

Pulsation : de la GnRH

90

60 LH FSH

240

minutes

Hypophyse Progestrone Estradiol Corpus albicans

Ovulation Ovaire Recrutement Slection Endomtre Dominance

Corpus luteum

Recrutement

Jours du cycle
Figure 1.

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

Cycle menstruel. GnRH : gonadotropin-releasing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone.

a et des sous-units b des gonadotrophines, qui forment la luteinizing hormone (LH) et la follicle stimulating hormone (FSH) [4].

LH Rcepteur LH Cholestrol Cellule de la thque Delta 4 androstnedione Cellule de la granulosa

Au niveau ovarien
Le stock de follicules ovariens est prsent ds la vie embryonnaire [1]. Le follicule ovarien est form de plusieurs couches. Il existe une couche externe appele la thque et une couche interne forme par les cellules de la granulosa. Les cellules de la granulosa entourent lovocyte. Lors du cycle, la LH se lie son rcepteur situ sur la membrane des cellules de la thque et la FSH se lie son rcepteur situ sur les cellules de la granulosa. Lovulation est la consquence du pic de LH. La strodogense ovarienne ncessite une mcanique hautement coordonne. Le cycle ovarien dbute par le premier jour des rgles. La premire partie du cycle est appele phase folliculaire, la deuxime partie survenant aprs lovulation sappelle la phase lutale. Le cycle dure en moyenne de 28 32 jours. En phase folliculaire la biosynthse de 17 b-estradiol (E2) est prdominante. Elle est responsable de la prolifration endomtriale. Dans les cellules de la thque interne, sous leffet de LH, se forme landrostnedione. Dans les cellules de la granulosa sous leffet de FSH, les andrognes sont transforms en estradiol selon la thorie bicellulaire. Cest laromatisation des andrognes. Aprs lovulation, la strodogense ovarienne est dvie vers la production de progestrone (Fig. 1, 2).

Delta 4 androstnedione Aromatase

Membrane basale

Estradiol FSH

Rcepteur FSH

Figure 2. Thorie bicellulaire. FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone.


.

Conduite diagnostique (Fig. 3)


Amnorrhe primaire
Interrogatoire
Devant une amnorrhe primaire, la probabilit dune cause gntique est importante. Il convient donc de rechercher lexistence, dans la famille, dautres individus atteints dhypogonadisme. Linterrogatoire permet aussi de rechercher une carence nutritionnelle lie ou non une maladie chronique.

Au niveau utrin
La desquamation cyclique de lendomtre ncessite lintgrit anatomique de lutrus, form partir des drivs des canaux de Mller. Elle nest possible que si une prolifration suffisante de cette muqueuse est obtenue en phase folliculaire sous leffet de lE2. De mme la transformation en endomtre scrtoire apte la nidation ne se produit quen prsence de progestrone. Finalement, cest la chute conjointe des concentrations dE2 et de progestrone, en labsence de grossesse, qui provoque les modifications vasculaires qui seront lorigine de la ncrose endomtriale et donc des rgles. Lge moyen de survenue des rgles est actuellement de 12 ans et 8 mois dans les pays occidentaux.

Examen clinique
Il prcise le dveloppement pubertaire. La prsence dun dveloppement mammaire permet de prjuger dune scrtion destradiol. Le dlai entre le dbut du dveloppement mammaire et les premires rgles est en moyenne de 3 ans. Il est
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Amnorrhes 3-0630

Dosage plasmatique : hCG, PRL, FSH, LH, estradiol, testostrone

hCG

PRL

FSH Estradiol

FSH, LH normale ou Estradiol

FSH normale, LH normale ou > FSH Estradiol normal Testostrone normale ou

Testostrone > 1,5 ng/ml

Grossesse

Hyperprolactinmie

Insuffisance ovarienne

Insuffisance gonadotrope IRM hypothalamohypophysaire chographie pelvienne chographie ovarienne Scanner surrnalien

liminer la prise de mdicament hyperprolactinmiant IRM hypothalamohypophysaire

Ovaires > 10 ml ou > 12 follicules / ovaire

Anomalie utrine

Infiltration de la tige hypothalamohypophysaire = HPRL de dconnexion Tumeurs non scrtantes

Adnome prolactine ++

Tumeur Infiltration hypothalamohypophysaire

Normale

Syndrome des ovaires polykystiques

Rokitanski Rsistance aux andrognes

Tumeur surrnalienne ou ovarienne

Enqute nutritionnelle

Enqute familiale

Figure 3. Arbre dcisionnel. FSH : follicle stimulating hormone ; GH : growth hormone ; LH : luteinizing hormone ; PRL : prolactine ; hCG : human chorionic gonadotropin ; IRM : imagerie par rsonance magntique; HPRL: hyperprolactinmie.

ncessaire ce stade de la dmarche diagnostique de rechercher une anosmie dont la prsence confirme le syndrome de Kallmann. Une petite taille et un syndrome malformatif font voquer un syndrome de Turner. Lexamen a pour but de visualiser la pilosit pubienne, dvaluer la permabilit et la trophicit du vagin et du col. Il doit tre complt par une chographie pelvienne de bonne qualit qui prcisera la taille et la position des gonades et lexistence de drivs mullriens. Labsence dutrus doit faire rechercher une anomalie anatomique telle le syndrome de Rokitansky, mais surtout du tissu testiculaire dans les canaux inguinaux dont la prsence voque des troubles de lhormonosynthse ou de la rceptivit aux andrognes. Lexistence dune ambigut des organes gnitaux externes avec une masculinisation fait rechercher une dysgnsie gonadique, une hyperplasie congnitale des surrnales. Devant une amnorrhe primaire chez une adolescente ayant par ailleurs un dveloppement pubertaire, la dmarche diagnostique, aprs avoir vrifi labsence de grossesse et dune agnsie utrine, sera celle dune amnorrhe secondaire. Une amnorrhe primaire lge de 15 ans doit tre explore.

endocrinienne ou chronique pouvant retentir sur laxe gonadotrope, le fonctionnement ovarien. Il est ncessaire dapprcier ltat nutritionnel. Lhistoire gyncologique et obsttricale est utile pour dater lanciennet des troubles. Lexistence de bouffes de chaleur fera suspecter une insuffisance ovarienne. En cas de douleurs pelviennes cycliques, on soriente vers une cause utrine dautant plus quil existe une notion de traumatisme endo-utrin (curetage, interruption volontaire de grossesse).

Examen clinique
Devant toute amnorrhe, la mesure du poids et de la taille avec ltablissement de lindice de masse corporelle (poids/ taille2) (Indice de masse corporelle, IMC ou body mass index, BMI) est ncessaire pour dpister une carence nutritionnelle relative. La normale du BMI se situe entre 20 et 25. Les signes dhyperandrognie (sborrhe, acn, hirsutisme) peuvent accompagner une amnorrhe. Ils orientent vers certaines causes en particulier le syndrome des ovaires polykystiques ou une hyperplasie congnitale des surrnales, le plus souvent par dficit en 21-hydroxylase. Une galactorrhe doit tre recherche mais, en pratique, ce signe clinique est dune sensibilit et dune spcificit mdiocres pour reconnatre une pathologie de la prolactine.

Amnorrhe secondaire
Une grossesse doit toujours tre limine, mme si lamnorrhe date de plusieurs mois. En effet, la patiente a pu prsenter un cycle ovulatoire aprs quelques mois danovulation. Les amnorrhes secondaires sont le plus souvent le rsultat dune pathologie acquise. Cependant, une anomalie gntique est toujours possible.

Test aux progestatifs


Il a pour but dapprcier la scrtion ovarienne destradiol dune femme en amnorrhe. Il consiste en ladministration dun progestatif pendant 10 jours : le test est dit positif si surviennent des rgles dans les 5 jours suivant larrt du progestatif. Ce test qui rend compte de limprgnation par les estrognes de lendomtre, est, au contraire, ngatif, lorsque la carence estrognique est svre et ceci, indpendamment de sa cause. Les signes de carence estrognique sont prsents lorsque latteinte gonadotrope ou ovarienne est profonde. Lexamen gyncologique est important pour apprcier ltat des muqueuses et visualiser la glaire.

Interrogatoire
Linterrogatoire recherche des causes videntes comme un rapport sexuel potentiellement fcondant, certaines prises mdicamenteuses (traitements augmentant la prolactine, ou des antcdents de radiothrapie, chimiothrapie), une maladie
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3-0630 Amnorrhes

Dosages hormonaux de premire intention


Les premiers examens complmentaires, human chorionic gonadotropin (hCG), prolactine, LH, FSH, E 2 , ont pour but dcarter une grossesse mconnue (hCG) puis de rechercher une pathologie de la prolactine, un dficit gonadotrope (E2 bas, concentrations de LH et de FSH non leves) ou une insuffisance ovarienne (E2 bas, concentrations leves de LH et surtout de FSH). Les andrognes (testostrone, D4-androstnedione, 17-OH progestrone) sont doss en cas de signes cliniques dhyperandrognie. Ils recherchent le syndrome des ovaires polykystiques et doivent liminer le bloc en 21-hydroxylase. Le test la GnRH nest pas ncessaire dans lexploration des amnorrhes.

Tableau 1. Hypogonadismes hypogonadotropes congnitaux. Estradiol bas, gonadotrophines normales ou basses. Impubrisme dans les formes compltes.
Protine Avec anosmie Anosmine FGF-R 1 Sans anosmie R-GnRH R-GPR54 Leptine R-Leptine Chromosome Type Xp, KAL1 8p, KAL 2 4q 19p 7q 1p perte de fonction perte de fonction perte de fonction perte de fonction perte de fonction perte de fonction
[5] [6, 7] [8] [9, 10] [7]

Causes des amnorrhes (Fig. 4)


Amnorrhes avec carence estrognique secondaire un dcit gonadotrope (estradiol bas, gonadotrophines normales ou basses)
Amnorrhes dorigine hypothalamique avec prolactine normale
Elles peuvent tre dfinies comme lincapacit de lhypothalamus librer la GnRH. Le test aux progestatifs est souvent ngatif dans les amnorrhes dorigine hypothalamique, ce qui tmoigne de la profondeur de la carence estrognique. Une imagerie par rsonance magntique (IRM) ou, dfaut, un scanner de la rgion hypothalamohypophysaire est indispensable la recherche dune ventuelle tumeur ou infiltration. Atteintes organiques de lhypothalamus Mme si elles sont rares, les atteintes organiques de lhypothalamus doivent tre limines, en particulier un processus tumoral ou infiltratif de la rgion hypothalamohypophysaire. Il est ncessaire dliminer un processus tumoral ou infiltratif de la rgion hypothalamohypophysaire. La radiothrapie encphalique ou de la base du crne entrane galement une atteinte hypothalamique. Les tumeurs en cause sont essentiellement les macroadnomes hypophysaires et les craniopharyngiomes

FGF-R1 : fibroblast growth factor receptor 1 ; GnRH : gonadotropin releasing hormone. Amnorrhe due une anomalie anatomique dans le dveloppement des canaux de Mller. Caryotype XY : rsistance aux andrognes (testicule fminisant) ; dficit en 5a-rductase ; dficit du gne SRY.

(tumeur embryonnaire) ou des processus infiltratifs hypothalamohypophysaires, telles la sarcodose, les infundibulohypophysites et lhistiocytose. Hypogonadismes congnitaux (Tableau 1) Ils se rvlent par un impubrisme dans leur forme complte. Il sagit du syndrome de Kallmann de Morsier qui associe lhypogonadisme une anosmie ou une hyposmie (absence ou diminution de lodorat). Cette pathologie rsulte, dans sa forme lie au chromosome X, de diffrentes mutations du gne KAL-1 qui code pour lanosmine. Cette protine est implique dans la migration des neurones GnRH, de la placode olfactive vers le noyau arqu pendant la vie embryonnaire [5]. Les formes de Kalmann lies lX natteignent que les garons. Dans la forme de Kallmann de Morsier de transmission autosomique, des mutations du gne codant pour le rcepteur du fibroblast growth factor (FGF) de type 1 (FGFR-1) ont t mises en vidence en 2003 [6]. Dans les formes dhypogonadisme hypogonadotrophique sans anosmie, des cas de perte de fonction du rcepteur de la GnRH ont t identifis, la premire en 1997 [8]. En 2003 un nouvel acteur a t identifi dans des cas dhypogonadisme hypogonadotrophique sans anosmie : le gne du rcepteur GPR 54 [9]. Le Kiss peptide et son rcepteur GPR54 contrleraient la scrtion de GnRH et joueraient un rle primordial dans le dclenchement de la pubert [10].

Tumeurs Infiltrations Radiothrapie

Hypothalamus

Syndrome de Kallmann avec anosmie Gne KAL1, anosmine Gne KAL2, R-FGF1 Hypogonadisme sans anosmie Gne Kiss1, R-GPR 54 Gne du rcepteur au GnRH

GnRH Adnome Hypophysite Ncrose (Sheehan)

Hypophyse

FSH LH

Gne de la sous-unit de la FSH Anomalies chromosomiques Syndrome de Turner (dltions Xq)

SOPK IOP Ovarite auto-immune Radiothrapie Chimiothrapie

Gne FOXL2 Gne du recepteur FSH, LH Gnes codant pour les facteurs et enzymes de la strodogense Anomalies utrines

Figure 4. Axe hypothalamo-hypophyso-ovarien : principales causes damnorrhe. GnRH : gonadotropin-releasing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone ; PRL : prolactine ; SOPK : syndrome des ovaires polykystiques ; IOP : insuffisance ovarienne prmature.

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La corrlation entre gnotype et phnotype, hypogonadisme avec anosmie implique lanosmine ou le FGFR-1 (Kall 1 et 2) et hypogonadisme sans anosmie implique GPR54 ou le rcepteur du GnRH, nest en fait pas si aise. En effet, plusieurs mutations du FGFR-1 responsables dune perte de fonction du rcepteur peuvent correspondre au sein dune mme famille un phnotype variable dhypogonadisme avec ou sans anosmie avec ou sans anomalie de la ligne mdiane [7]. Parmi les causes gntiques dhypogonadisme hypogonadotrophique, quelques cas exceptionnels de mutation du gne de la leptine ou de son rcepteur ont t identifis [11] . Cette hormone, synthtise par le tissu adipeux, joue un rle dans le dclenchement de la pubert, probablement par action hypothalamique. Atteintes fonctionnelles hypothalamiques Elles reprsentent de loin, la cause la plus frquente damnorrhes secondaires dorigine hypothalamique. Elles sont souvent classes comme psychognes mais elles rsultent presque toujours dun apport calorique insuffisant. Lamnorrhe peut survenir dans un contexte extrme danorexie mentale (< 66 % du poids idal) ou BMI < 16. Cependant, un tableau damnorrhe peut tre observ chez des femmes jeunes, apparemment normales, (BMI proche de 20) mais dont les apports nutritionnels, en particulier en lipides, sont insuffisants par rapport leur dpense nergtique [12]. Ces patientes ont une diminution significative de la masse grasse et un arrt de la pulsatilit de la GnRH. De mme une activit physique intense, plus de 6 heures par semaine (jogging, danse, gymnastique) induit un ralentissement des pulses de GnRH.

Dcits gonadotropes dorigine hypophysaire


Ils sont beaucoup plus rares que les atteintes hypothalamiques. Au plan tiologique, le syndrome de Sheehan rsulte classiquement dune ncrose hypophysaire du post-partum la suite dun accouchement hmorragique avec collapsus vasculaire. Le tableau clinique bien connu associe une amnorrhe du postpartum et une absence de monte laiteuse. En fait, une grande majorit des amnorrhes du post-partum est plutt due une atteinte auto-immune de lhypophyse. Ces hypophysites lymphocytaires peuvent, comme la ncrose hypophysaire, se rvler par une absence de monte laiteuse et une amnorrhe du post-partum, mais il manque la notion tiologique daccouchement hmorragique [13] . LIRM hypophysaire permet de suspecter le diagnostic en montrant une grosse hypophyse en hypersignal spontan, parfois dallure pseudotumorale ou inversement une selle turcique vide [14]. Tout fait exceptionnels sont les dficits gonadotropes par atteinte gntique des gonadotrophines. En 1993, un cas damnorrhe primaire lie un dficit en FSH mais avec scrtion normale de LH a t rapport [15]. Deux autres cas ont t dcrits depuis. Aucun cas de mutation de LH avec une LH inactive na t dcrit ce jour chez une femme.

Amnorrhes par anovulation chronique


Les anovulations se caractrisent par labsence de pic cyclique de LH et de scrtion de progestrone. Les troubles des rgles sont reprsents par une amnorrhe, parfois des irrgularits menstruelles ou des mnomtrorragies. Ces troubles peuvent alterner chez une mme patiente.

Hyperprolactinmies
Le taux normal de prolactine chez la femme est infrieur 20 ng/ml. Les hyperprolactinmies rsultent le plus souvent, en labsence de prise de mdicaments hyperprolactinmiants, de tumeurs de la rgion hypothalamohypophysaire, en particulier des adnomes prolactine appels prolactinomes. Au plan symptomatique, lhyperprolactinmie peut dbuter par des irrgularits menstruelles puis conduire une amnorrhe qui traduit alors simplement une atteinte gonadotrope plus profonde. Leffet antigonadotrope de la prolactine sexerce de faon prdominante au niveau hypothalamique par diminution de la frquence des pulses de GnRH par atteinte hypothalamique. Les adnomes prolactine reprsentent 80 % des adnomes hypophysaires et constituent une cause trs frquente dhyperprolactinmie. Un taux de prolactine suprieur 200 ng/ml signe un adnome prolactine. Il est ncessaire de distinguer les microadnomes (taille infrieure 10 mm) des macroadnomes (taille suprieure 10 mm). Dans le bilan des adnomes prolactine, il est ncessaire dvaluer le taux dhormone de croissance car les adnomes peuvent tre mixtes (prolactineGH). En cas dextension suprasellaire, le retentissement de ladnome doit tre valu par un champ visuel et une mesure de lacuit visuelle. Lextension de ladnome peut tre latrale dans les sinus caverneux avec atteinte des paires crniennes III, IV, V, VI. Les hyperprolactinmies par atteinte hypothalamique ou dconnexion hypothalamohypophysaire relvent essentiellement de processus tumoraux sellaires ou suprasellaires volumineux (macroadnomes hypophysaires autres quun prolactinome, craniopharyngiome, gliome du chiasma, dysgerminome, mningiome), de maladies infiltratives (sarcodose, histiocytose, hypophysite) ou datteintes hypothalamiques conscutives une radiothrapie. Le taux de prolactine est classiquement infrieur 100 ng/ml.

Anovulations chroniques sans carence estrognique avec signes dhyperandrognie


Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) Cest une pathologie frquente, htrogne et primitivement ovarienne qui affecte 5 20 % des femmes en ge de procrer. Depuis la confrence de consensus de Rotterdam en 2003, ce syndrome est dfini par lassociation dau moins deux des trois critres suivants [16] : une dysovulation qui se manifeste par des irrgularits menstruelles ou une amnorrhe, prsentes souvent depuis la pubert ; une hyperandrognie clinique (acn, hirsutisme) ou biologique (une lvation de la D4-androstnedione plasmatique et une lvation parallle de la testostrone) ; des ovaires de taille 10 cm2 ou au minimum 12 follicules par ovaires lchographie pelvienne ralise en dbut de phase folliculaire. ces critres sajoutent, chez 20 80 % des patientes, des anomalies mtaboliques : une hyperinsulinmie et une rsistance linsuline associes ou non un surpoids. Dautres anomalies, en dehors des critres diagnostiques, sont frquemment prsentes. Biologiquement, la concentration de LH peut tre leve. Elle nest pas obligatoire pour tablir le diagnostic de SOPK. La FSH est classiquement normale. La concentration plasmatique dE 2 est normale pour une phase folliculaire prcoce, mais ne varie pas au cours du cycle. Le test aux progestatifs est positif. Amnorrhes par hyperandrognie organique ovarienne ou surrnalienne Toute hyperandrognie svre peut tre responsable dune amnorrhe [17]. Lorsque lorigine est tumorale, les signes de virilisation sont importants (hypertrophie clitoridienne et des masses musculaires), souvent dapparition rcente. Si la concentration plasmatique de testostrone dpasse 1,5 ng/ml, il faut rechercher une tumeur de lovaire ou de la surrnale. En labsence dimagerie montrant clairement une tumeur ovarienne, il peut tre ncessaire de raliser un cathtrisme simultan des deux veines ovariennes et dune veine priphrique pour localiser lovaire responsable de lhyperandrognie.

Amnorrhes lies dautres endocrinopathies


Les troubles des rgles sont rares au cours des hypothyrodies. Lhypercorticisme, indpendamment de son tiologie, est une cause beaucoup plus importante damnorrhe. Elle rsulte essentiellement du dficit gonadotrope.
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3-0630 Amnorrhes

Lhyperandrognie surrnalienne peut tre conscutive une scrtion directe de testostrone par la tumeur. Cette tumeur est le plus souvent un corticosurrnalome. Le diagnostic sera facilement confirm par un scanner des surrnales. Finalement, un dficit enzymatique surrnalien, en particulier en 21-hydroxylase, doit tre limin [18]. Cette enzyme surrnalienne joue un rle cl dans la strodogense. Dans sa forme rvlation tardive, le diagnostic est port devant une hyperandrognie, des troubles des rgles, une infertilit ou une amnorrhe. Ce diagnostic est envisag si la concentration basale, prleve le matin, de 17-OH-, molcule en amont du bloc en 21-hydroxylase, est suprieure 2 ng/ml. Si ncessaire, le diagnostic sera confirm par une lvation suprieure 12 ng/ml aprs stimulation par ladrenocorticotropic hormone (ACTH), lors dun test au Synacthne. Il existe de rares cas de dficit en 11-hydroxylase.

Les amnorrhes secondaires dorigine utrine sont la consquence de synchies utrines secondaires des gestes traumatiques sur lutrus (curetages rpts, interruption volontaire de grossesse, chirurgie pour myomes ou csarienne). Plus rarement il sagit dune tuberculose utrine.

Conclusion
Il est ncessaire de toujours liminer une grossesse. Les causes les plus frquentes damnorrhe sont : le syndrome des ovaires polykystiques, lhyperprolactinmie et lamnorrhe hypothalamique. Dans les cas damnorrhe primaire avec une petite taille, il est ncessaire dvoquer le syndrome de Turner. Si la taille est normale, de rares causes gntiques dhypogonadisme hypogonadotrophique ont t identifies ces dernires annes. Elles permettent de mieux comprendre la physiologie de laxe gonadotrope.
.

Insuffisances ovariennes primitives (FSH et LH leves avec estradiol bas)


Si lpuisement du capital folliculaire survient avant la pubert, la prsentation clinique est celle dun impubrisme avec une amnorrhe primaire [19]. Lorsque la disparition des follicules ovariens a lieu aprs la pubert, on observe une amnorrhe primaire ou secondaire avec dans certains cas des bouffes de chaleur, une dyspareunie et le test aux progestatifs est ngatif [20] . Dans tous les cas, les dosages hormonaux mettent en vidence une lvation des concentrations des gonadotrophines, surtout de FSH > 40 mUI/ml, avec une concentration destradiol basse. Les tiologies sont le syndrome de Turner (monosomie X dans sa forme 45X exceptionnelle ou dans les formes mosaques) qui peut associer une petite taille, un cubitus valgus, une coarctation de laorte, un rein en fer cheval , une implantation basse des cheveux, des naevi [21]. Un caryotype est ncessaire pour faire le diagnostic et liminer du matriel Y. Des traitements de chimiothrapie ou de radiothrapie dans lenfance, ladolescence ou chez la femme jeune peuvent induire des insuffisances ovariennes. Cependant, dans plus de 90 % des cas, larrt de fonctionnement de lovaire avant lge de 40 ans saccompagne dun caryotype normal et reste inexpliqu. De rares cas de mutation du gne codant pour le rcepteur de la FSH ont t identifis chez des femmes avec une amnorrhe primaire et un arrt de la folliculogense au-del du stade antral [22]. Dans le syndrome rare de blpharophimose qui associe des troubles des paupires et des gonades fminines, des mutations du gne FOXL2 ont t identifies [23]. Dans les cas familiaux, une prmutation du gne de lX fragile doit tre limine.

Rfrences
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Amnorrhes par anomalie utrine


Les anomalies congnitales du tractus gnital pouvant tre responsables dune amnorrhe primaire ne sont pas exceptionnelles. Une imperforation hymnale ou une malformation vaginale seront suspectes chez une jeune fille ayant un dveloppement pubertaire normal et des douleurs pelviennes cycliques. Elle sera confirme par lexamen gyncologique. Une agnsie utrine (syndrome de Rokitansky) sera voque devant un tableau similaire sans douleur. Lchographie et si besoin une IRM permettent de confirmer le diagnostic [24]. Le principal problme diagnostique en labsence dambigut sexuelle est de faire la diffrence entre une agnsie mullrienne isole et des anomalies svres de la biosynthse ou de la rceptivit aux andrognes. Le taux de testostrone plasmatique est lev en cas danomalie de la rceptivit des andrognes. Une caractristique clinique est labsence totale de pilosit. Ce syndrome est appel syndrome de rsistance aux andrognes. Le caryotype est XY. Les patients prsentent des mutations avec perte de fonction plus ou moins complte du rcepteur aux andrognes [25]. [10]

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Amnorrhes 3-0630

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N. Bourcigaux (nathalie.bourcigaux@sat.aphp.fr). S. Christin-Maitre. Service dendocrinologie de la reproduction, Hpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Bourcigaux N., Christin-Maitre S. Amnorrhes. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Trait de Mdecine Akos, 3-0630, 2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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Trait de Mdecine Akos

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Contraception hormonale fminine


P Lecomte

oin dtre une distribution de pilule , la consultation de contraception, extrmement frquente, reste un moment privilgi pour le mdecin gnraliste. Il doit : discuter avec la patiente de ses connaissances concernant la reproduction ; apprcier les facteurs de risque cardiovasculaires et adapter le mode de contraception ; informer des avantages et inconvnients des diffrentes mthodes ; lutter contre le tabagisme, facteur potentiel de complication. Les contre-indications absolues doivent tre connues et respectes. Les antcdents thromboemboliques personnels et familiaux sont particulirement importants. Malgr la diffusion mdiatique importante de cette avance majeure dans la matrise de la fertilit des couples, le mdecin gnraliste devra tre prcis dans son discours pour insister sur la priode dadaptation ncessaire ce traitement et en amliorer lacceptabilit. Il devra aussi savoir rpondre aux situations dexception (contraception postcotale, maladies graves) et se mer des associations mdicamenteuses.

Elsevier, Paris.

Introduction
Malgr la diffusion de linformation, toutes les difficults concernant cet acquis majeur de la deuxime moiti du vingtime sicle, la pilule , nont pas disparu. Le mdecin gnraliste doit tre particulirement attentif diffuser une information pertinente sur ce sujet, y compris et surtout ladolescente et dans des milieux sociaux dfavoriss. Savoir expliquer simplement (et tre entendu) nest pas toujours simple...Il faut proter de cet acte de prvention (vis--vis du risque de grossesse) pour : tester les connaissances de la patiente vis--vis de la sexualit et sadapter ses choix personnels, thiques et moraux ; informer sur les maladies sexuellement transmissibles et leur prvention ; interroger sur les antcdents personnels et familiaux concernant les maladies mtaboliques, lhypertension et la maladie thromboembolique sans omettre de parler des vaccinations (rubole, hpatite B). Loin dtre une prescription banale, il sagit dun acte mdical demandant du temps et une prescription adapte chaque cas. Historiquement purement progestative, et mal tolre, la contraception orale sest vite affirme comme estroprogestative. Les doses leves destrognes amliorant la tolrance endomtriale se sont accompagnes de complications mtaboliques et thromboemboliques, conduisant une baisse progressive de la dose destrognes amliorant la tolrance mtabolique et vasculaire mais pas la tolrance endomtriale. Lemploi de progestatifs plus puissamment antigonadotropes et de doses faibles destrognes est un compromis qui

permet daffirmer que, laube de lan 2000, la contraception orale idale nexiste pas. Il sagit nanmoins de la mthode contraceptive la plus utilise dans les pays dvelopps.

Estrognes et progestatifs
Estrognes
Il sagit exclusivement dun estrogne de synthse, lthinylestradiol (EE), driv articiel de lestradiol, principal estrogne scrt par lovaire auquel un radical thinyle a t ajout. Cela confre au produit un effet estrognique puissant permettant au strode dchapper la dgradation digestive au prix dune surcharge hpatique, le foie scindant le radical thinyle de lestradiol proprement dit qui est ensuite dgrad par cet organe, comme lhormone naturelle. Le point essentiel est linduction enzymatique importante cre par cette transformation biochimique source deffets secondaires dose dpendants : synthse de triglycrides, de facteurs de coagulation, dangiotensinogne, de protines de liaison des strodes hpatiques (SHBG, TBG, CBG). Ce dernier point permet de comprendre certaines modications de dosages hormonaux plasmatiques de femmes sous estroprogestatifs avec augmentation des hormones totales : thyroxine, cortisol, testostrone pouvant conduire des interprtations errones. Les doses dthinylestradiol utilises vont de 50 20 g par comprim avec des effets secondaires diminus mais non abolis par les doses les plus faibles.

exemple le lvonorgestrel, soit de drivs plus rcents du norgestrel (dsogestrel), norgestimate ou gestodne. Ces derniers strodes sont plus fortement antigonadotropes, pouvant tre utiliss doses plus faibles, ce qui contribue la diminution de la dose totale de strode ingre et accrot la tolrance mtabolique.

Estroprogestatifs (tableau I)
Ils sont de diffrents types : combins monophasiques avec une mme dose destrogne et de progestatif dans chaque comprim, squentiels avec lestrogne seul suivi de lestrogne associ au progestatif, combins biphasiques ou triphasiques avec des doses variables de lestrogne et du progestatif. Les termes de mini- ou normo- doss nont pas de sens scientique : ils correspondent des doses plus faibles ou plus importantes de strodes entrant dans la composition des pilules.

Mcanisme daction et efficacit


Mcanisme daction
Il existe toujours une action freinatrice sur les hormones gonadotropes FSH et LH stimulant physiologiquement la fonction ovarienne. Il est admis que 50 g dthinylestradiol sont ncessaires pour bloquer seuls lanthypophyse gonadotrope. En ralit, les diffrents progestatifs associs sont aussi antigonadotropes, les molcules les plus rcentes ltant davantage. Cest ce qui explique la bonne efficacit contraceptive de prparations contenant 20 g dthinylestradiol associs des doses faibles de progestatifs puissants, dsogestrel ou gestodne. Par ailleurs, pour toutes les

Elsevier, Paris

Progestatifs
Il sagit soit de drivs estrane, strodes 18 atomes de carbone, par exemple la northistrone, soit de drivs gonane 19 atomes de carbone, par

3-0690 - Contraception hormonale fminine

Tableau I. Liste des estroprogestatifs (EP) actuellement disponibles.


Type dEP Dose EE (g) 50 Combin monophasique normodos 50 50 35 35 35 Combin monophasique minidos 30 30 30 20 20 30/40 Combin biphasique 30/40 30/40/30 Combin triphasique 35/35/35 30/40/30 50 Squentiels 50
prparations combines, lemploi continu pendant 21 jours du progestatif coagule le mucus cervical, classique deuxime verrou contraceptif, le troisime tant li aux modications de lendomtre vite atrophi.

Progestatif norgestrel 0,5 mg northistrone ac 1 mg norgestrinone 2 mg northistrone 1 mg norgestimate 0,25 mg cyprotrone ac 2 mg lvonorgestrel 0,15 mg dsogestrel 0,15 mg gestodne 0, 075 mg dsogestrel 0,15 mg gestodne 0,075 mg lvonorgestrel 0,15/0,20 northistrone ac 1/2 mg gestodne 0,05/0,07/0,1 northistrone 0,5/0,75/1 lvonorgestrel 0,05/ 0,075/0,125 lynestrnol 2,5 mg x 15 lynestrnol 1 mg x 15

Nom commercial Stdirilt Milli Anovlart Planort Ortho-Novumt Cilestt/Effprevt Dianet Minidrilt Cyclane 30t/ Varnolinet Minulett/Monevat Cyclane 20t/Mercilont Mlianet/Harmonett Adepalt Miniphaset Phaevat/Triminulett Triellat Trinordiolt Ovanont Physiostatt

Remboursement Scurit sociale 65 % oui oui non non non non oui non non non non oui oui non oui oui non non

Efficacit
Elle sexprime par lindice de Pearl en % (nombre de grossesses accidentelles x 12 x 100/ nombre total de mois dexposition). Un indice de Pearl de 0,01 % signie loccurrence dune grossesse parmi 10 000 femmes traites pendant une anne (soit 120 000 cycles). Pour lensemble des estroprogestatifs combins, les indices de Pearl sont trs faibles : 0,1, 0,01 ou mme 0. Encore faut-il savoir que les oublis de prise sont inclus dans ces chiffres. On peut donc affirmer que la contraception hormonale estroprogestative est la plus efficace des mthodes contraceptives rversibles. Les estroprogestatifs squentiels (tableau I) sont moins efficaces (indice de Pearl 0,3).

La tolrance clinique de la pilule nest pas parfaite avec des effets digestifs trs frquents lors de linitialisation du traitement (nauses, vomissements lis limpact hpatique de lthinylestradiol principalement), des migraines (aggraves mais parfois amliores par la contraception), des prises de poids avec lourdeur de jambes et effets dermatologiques androgniques lis au progestatif, des dpressions avec chute de la libido lies la composante estrognique insuffisante. Dans ces cas, trois remarques simposent : expliquer la patiente la ncessit dadaptation de lorganisme (du foie) lapport dhormones de synthse et ne pas modier immdiatement la prescription qui vient dtre faite ; connatre les variations de mtabolisation des diffrents strodes, dune femme lautre, avec des taux dandrognes et destrognes circulants trs variables ; sinterroger sur le degr dacceptation de la mthode contraceptive par la patiente et lentourage et voir le sens cach du ou des symptmes allgus.

des doutes quant au risque cardiovasculaire induit par ces prparations. Cette baisse du HDL cholestrol est moins marque avec les progestatifs de la srie estrane. Cest galement le cas avec les progestatifs les plus rcents, dsogestrel et gestodne, o llvation du HDL cholestrol est franche. Linterprtation faite de ces variations lipidiques reste discute [11]. Les facteurs de confusion sont nombreux et tout particulirement les effets vasculaires directs de lthinylestradiol sur lendothlium ou les facteurs de risque associs, au premier rang desquels il faut citer le tabagisme.

Mtabolisme glucidique Lthinylestradiol et les progestatifs drivs gonane ou estrane sont des facteurs dinsulinorsistance et dintolrance au glucose. Comme ces effets sont dose dpendants, les prparations les plus rcentes, faiblement doses, prsentent des effets limits de ce point de vue [10]. Poids Du fait de ce qui prcde sur linsulinorsistance et de la nature des progestatifs drivs pour la plupart de la testostrone, la tendance la prise de poids a longtemps t une plainte de certaines patientes justiant parfois labandon de la mthode. La diminution des doses des deux composs a diminu limpact de la contraception estroprogestative sur le poids mme si sa responsabilit ne peut tre totalement exclue dans certains cas individuels. Hypertension artrielle Le premier passage hpatique des strodes absorbs par voie orale en est responsable. La frquence dapparition dune HTA, de lordre de 5 %,

Effets secondaires
Aucune association estroprogestative nen est dpourvue. La bonne pilule est celle qui est bien tolre par une femme donne un moment donn. Par bonne tolrance, on entendra absence de signes de surdosage estrognique (mastodynie, excitation) ou de sous-dosage (spottings, asthnie, dyspareunie, oligomnorrhe) et absence dhyperandrognie (sborrhe, acn, prise de poids).

Effets mtaboliques
Il faut considrer le mtabolisme lipidique, glucidique, le poids et lhypertension artrielle (HTA).

Mtabolisme lipidique
Lthinylestradiol augmente le HDL cholestrol, fraction protectrice vasculaire mais augmente de faon dose dpendante les VLDL triglycrides, y compris avec les prparations contenant 20 g. Avec les associations estroprogestatives contenant un driv norgonane, le HDL cholestrol est abaiss malgr leffet de lthinylestradiol, ce qui a gnr

Contraception hormonale fminine - 3-0690

Tableau II. Contre-indications la prescription dun estroprogestatif.


Absolues : maladies thromboemboliques (artrielles ou veineuses) ou antcdents thromboemboliques ; affections cardiovasculaires : hypertension artrielle, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombognes ; atteintes crbrovasculaires ; insuffsance rnale ; pathologie oculaire dorigine vasculaire ; tumeurs malignes du sein et de lutrus, hormonodpendantes ; affections hpatiques svres ou rcentes ; tumeurs hypophysaires ; hmorragies gnitales non diagnostiques ; connectivites ; porphyries ; otosclrose ; cholestase rcurrente ou prurit rcidivant lors dune grossesse ; diabte, hyperlipidmies (hypertriglycridmies, hypercholestrolmies) ; femme enceinte ou qui allaite : cf Antibiothrapie chez la femme enceinte et allaitante . Relatives : affections mtaboliques : obsit ; tumeurs bnignes du sein et dystrophies utrines (hyperplasie, brome) ; galactorrhe, lvation du taux de prolactine ; antcdents de lithiase biliaire non opre ; prise dinducteurs enzymatiques : cf Interactions mdicamenteuses .
pourrait ntre quun mode de rvlation dun terrain prdispos. La contre-indication dun estroprogestatif en cas dhypertension prexistante est absolue (tableau II).

lvonorgestrel ou gestodne [17]. Le risque dembolie pulmonaire est valu 2,2 dans une tude rcente chez les utilisatrices actuelles destroprogestatifs (pas deffet vident chez danciennes utilisatrices [4]. Toutefois, ce risque reste faible, le nombre daccidents thromboemboliques non mortels tant valu avec ce type de pilule 16 cas pour 100 000 femmes traites si lon respecte les contreindications de prescription [7]. Le risque de thrombose artrielle est peu important au niveau des membres infrieurs. En revanche, les accidents vasculaires crbraux ont t rvalus rcemment [5, 6]. Le risque daccident ischmique est faible chez les femmes de moins de 35 ans, sans hypertension ni tabagisme (odds ratio < 2), valu chez les utilisatrices de faibles doses 1,53 et 5,3 pour des doses plus fortes. Le rle aggravant de lhypertension doit tre soulign (odds ratio 10,7) [6]. Le risque daccidents hmorragiques est peu augment (odds ratio 1,38), ce risque napparaissant que chez les femmes de plus de 35 ans [5]. Le risque dhmorragies mninges sous-arachnodiennes semble non signicativement accru, les facteurs de confusion tant lHTA (risque multipli par 10 15) ou le tabac (odds ratio > 3). Ces accidents peuvent tre prcoces et lourds de consquences chez des femmes jeunes ; trop souvent, les facteurs de risque (HTA, tabac, accidents thromboemboliques familiaux) ont t ngligs.

composition (RR 1,24). Cette augmentation du risque de cancer du sein pour des femmes ayant pris un estroprogestatif par rapport celles nen ayant jamais utilis est faible (RR 1,07) et identique chez les femmes ayant des facteurs de risque familiaux et celles qui en sont dpourvues. Aprs arrt de la pilule, le risque diminue progressivement pour sannuler 10 ans aprs larrt de lestroprogestatif. Le risque est plus marqu pour une contraception orale prolonge (RR 1,16) ou dbute avant 20 ans (RR 1,22). Chez les utilisatrices, les cancers du sein ont t dcouverts un stade localis (moins de localisations extramammaires : RR 0,70) et donc de meilleur pronostic.

Il faut donc surveiller cliniquement et par une chographie mammaire les femmes prenant un estroprogestatif, quelle quen soit la composition, et ceci pendant et au dcours de ce traitement. La mammographie est souvent de peu dintrt chez la femme jeune tant donn la densit du tissu mammaire.
Cancer du col utrin
La majorit des tudes, dont certaines contradictoires, permet de conclure un risque augment chez les utilisatrices [1]. Certains facteurs de confusion existent : prcocit des rapports sexuels, multiplicit des partenaires et donc des risques viraux importants dans la gense du cancer du col. Et dans lautre sens, meilleur suivi gyncologique des femmes sous estroprogestatifs. La dure dutilisation de cette mthode semble jouer un rle. Il est donc essentiel de surveiller le frottis cervical des femmes traites en appliquant les rfrences mdicales opposables (RMO) (un frottis de dpistage tous les 3 ans aprs deux frottis normaux 1 an dintervalle ; un frottis par an chez les femmes risque).

Risque dinfarctus du myocarde


Il est accru sous estroprogestatifs et ceci parat li la composante estrognique prise par voie orale. Une tude rcente [13] montre que le risque dinfarctus du myocarde fatal et non fatal est augment chez les utilisatrices (RR 2,5). Les dcs par infarctus du myocarde seraient plus frquents dans les dlais dutilisation de moins de 4 ans et le risque coronarien ne serait pas augment chez les anciennes utilisatrices. L encore, le rle du tabac doit tre soulign. Les estroprogestatifs moins doss en thinylestradiol entranent moins dinfarctus du myocarde mais ce risque nest pas annul [8].

Effets vasculaires [17]


Risque thrombotique
Il est augment par les contraceptifs estroprogestatifs et lthinylestradiol en est majoritairement responsable. Laugmentation de facteurs de coagulation (VII, brinogne) et son activation (dont tmoigne laugmentation des fragments 1+2 de la prothrombine) et lhyperbrinolyse (baisse de lantithrombine III ou de la protine S et lvation du plasminogne et du tPA avec diminution du PAI1) ont t amplement dmontres mme sil existe des facteurs individuels modulant ces effets. Il faut rappeler que des rsistances la protine C active (RPCA) acquises ont t dcrites sous estroprogestatifs sans rapport avec un facteur V Leiden. Ces facteurs individuels ne font que renforcer limportance de linterrogatoire concernant les antcdents personnels et familiaux de thrombose. Dans les familles o le facteur V est mut (facteur Leiden), le risque de thrombose veineuse sous estroprogestatif est augment 8 fois [15]. Il faut distinguer le risque thromboembolique veineux et le risque de thrombose artrielle. Le risque daccident thromboembolique veineux [13, 17] est accru (risque relatif [RR] = 4) surtout dans les quatre premiers mois dutilisation ; il est indpendant de lge, de lHTA ou inconstamment du tabagisme, mais aggrav par le surpoids [7]. Le risque de thrombose veineuse semble doubl par lemploi de prparations contenant

Cancer ovarien

En rsum, il nest pas douteux que la prise dun estroprogestatif augmente le risque de thrombose veineuse et celui daccident artriel, en particulier coronarien chez les femmes tabagiques surtout. Malgr la diminution du risque avec les faibles dosages dthinylestradiol, ce risque persiste.
Effets oncognes
Avec le temps, les tudes sont plus prcises et lon peut donc affirmer certaines conclusions.

Les tudes sont concordantes : sous estroprogestatifs, il existe une diminution du risque de 40 % et cet effet volue en parallle avec la dure de la prise du compos et perdure larrt [14].

Cancer de lendomtre
Il existe une diminution du risque dhyperplasie et de cancer de lendomtre avec lemploi destroprogestatifs combins mais un risque accru avec les pilules de type squentiel prises de faon prolonge [14].

Tumeurs hpatiques
La surcharge du fonctionnement hpatique et limpact sur les canaux biliaires de lthinylestradiol explique cette complication rare mais parfois dramatique (hmopritoine avec collapsus cardiovasculaire). Il sagit dadnomes ou dhamartomes hpatiques souvent hypervasculariss, trs souvent latents. Cette complication est rare

Cancer du sein
Une mta-analyse rcente apporte des rponses pertinentes cette question [2]. Il existe une trs discrte augmentation du risque chez les femmes sous estroprogestatifs, quelle quen soit la

3-0690 - Contraception hormonale fminine

(3 pour 100 000 femmes/an) mais peut tre trs grave du fait de lvolution torpide. Le risque de cancer du foie ne semble pas augment [18]. Il faut donc interroger les femmes sous estroprogestatifs la recherche de douleurs de lhypocondre droit et percuter le foie. Lorsquune douleur est signale ou retrouve la percussion, une chographie abdominale (et /ou un scanner) est ncessaire.

Tumeurs hypophysaires
Le rle des estrognes dans laugmentation du volume de lanthypophyse est bien connu au cours de la grossesse : doublement du volume avec hyperplasie des cellules somatotropes et lactotropes. Lexistence dun macroprolactinome contre-indique de faon formelle lutilisation dun estroprogestatif mais un microprolactinome ne la contre-indique pas, condition de surveiller par IRM. Mme si le rle de lthinylestradiol reste discut dans la survenue dune hyperprolactinmie, avec des susceptibilits individuelles importantes, il est tacitement admis dans les contraceptions prolonges de mesurer tous les 3 ans la prolactinmie pendant les 8 jours darrt de la pilule. Si les taux observs deux reprises dpassent 40 g/L, il faudra explorer cette hyperprolactinmie.

Interactions mdicamenteuses
Du fait de leur mtabolisme hpatique, les interfrences avec dautres mdicaments ne doivent pas tre ngliges. Ils peuvent augmenter lactivit des benzodiazpines, des antidpresseurs tricycliques, de la prednisolone. Ils diminuent laction des antidiabtiques oraux (insulinorsistance). Certains mdicaments potentialisent leffet toxique hpatique, il sagit du TAO quil est formellement contre-indiqu dassocier. Enn, certains mdicaments diminuent leffet contraceptif, dautant quil sagit de dosages faibles : antipileptiques, rifampicine, antibiotiques.

Amnorrhe postpilule
Elle est rare et correspond une atrophie endomtriale progressive. Le simple arrt de la contraception avec les prcautions ncessaires suffit rtablir le cycle. Si tel nest pas le cas, il faudra liminer une grossesse et doser la prolactine. On ne confondra pas amnorrhe postpilule et troubles du cycle pralables la contraception qui rapparaissent avec larrt des comprims contraceptifs.

La premire prescription et sa surveillance Elle doit comprendre un temps dexplication, dinterrogatoire et un examen clinique sommaire. Tester les connaissances de la physiologie du fonctionnement ovarien, du motif rel de la demande est parfois instructif. Linterrogatoire recherchera une contre-indication la prescription dun estroprogestatif (tableau II), en tant particulirement vigilant sur les antcdents thromboemboliques non seulement personnels mais aussi familiaux concernant les sujets jeunes, et le tabagisme qui doit tre chiffr. Les interfrences mdicamenteuses potentielles devront tre recherches. Lexamen clinique sintressera au poids et la taille permettant de calculer lindice de masse corporelle (P/T2), chiffres de pression artrielle, examen des seins et de lutrus, ralisation dun frottis cervical de dpistage. La recherche dune hyperlipidmie (mesure du cholestrol et des triglycrides) sera complte par une mesure de la glycmie jeun. En cas dantcdent de thrombose veineuse personnelle ou familiale, il faudra rechercher un dcit en antithrombine III, en protine C ou en protine S et surtout la RPCA. La surveillance est codie par les RMO (tableau III). Un dosage de cholestrol et de triglycrides 3 mois et 12 mois jeun et une surveillance du poids et de la pression artrielle sont ncessaires. Lhypertriglycridmie dpend de la dose dthinylestradiol de la prparation utilise. Des signes de surdosage estrognique sont voqus devant mastodynie, irritabilit, anxit, cphales, gonement abdominopelvien et invitent prescrire un estroprogestatif moins dos en estrogne ou plus dos en progestatif. Une lourdeur de jambes commande dallger la dose de progestatif et/ou de prescrire un tonique veineux 20 jours par mois, en commenant au 6e jour de la prise de pilule. Il vient dtre dmontr quil existe des rcepteurs de la progestrone sur la paroi veineuse. La prise de poids reste trs dbattue et sans doute lie des susceptibilits individuelles, au moins avec les dosages faibles. long terme, on est souvent confront une diminution des rgles ou un spotting par atrophie endomtriale progressive, voire une dyspareunie. Il faut alors prescrire un estroprogestatif squentiel pendant trois cycles avant de reprendre la pilule habituelle. Il est clair quil ny a pas destroprogestatif parfait ou qui le demeure en cas dutilisation prolonge. La dure de la prise dune contraception hormonale dpend de la patiente qui en bncie. Il ny a pas de raison mdicale de larrter sil ne survient pas deffets secondaires ou de complications. Signalons que larrt priodique de la contraception hormonale nest pas justi (elle reste pourvoyeuse davortements par IVG) et que la rcupration de la fcondit est immdiate, mme sil semble prfrable de laisser un cycle spontan pour rgnrer lendomtre. Il va de soi que la fcondit rcupre est celle qui prexistait la prise de pilule et que si des troubles du cycle non explors avaient t masqus par la prise du traitement, une exploration hormonale va tre ncessaire. Dans le cas dune intervention chirurgicale programme, la contraception estroprogestative doit tre interrompue 4 6 semaines avant du fait du risque de thrombose, nous lavons vu.

Tableau III.
Il ny a pas lieu, au cours de la surveillance biologique dune contraception orale, chez une femme de moins de trente-cinq ans, lorsque ni le premier bilan comprenant ncessairement la mesure jeun de la glycmie, du cholestrol total et des triglycrides plasmatiques, ni les bilans de contrle effectus 3 mois puis 12 mois aprs nont montr danomalies, de pratiquer dautres explorations biologiques. Il ny a pas lieu, au cours de la surveillance biologique dune contraception orale, chez une femme de moins de trente-cinq ans, lorsque le premier bilan et les bilans de contrle effectus 3 mois puis 12 mois aprs nont pas montr danomalies, de rpter les examens de contrle plus dune fois tous les 2 ans, en labsence de faits nouveaux.

Cas particuliers
Jeune lle La prescription doit tre efficace et tenir compte de loubli possible. Une association moyennement dose est initialement prfrable. Lorsque la jeune lle est adapte au traitement, lutilisation de faibles dosages peut senvisager mais ces pilules ne sont pas rembourses. Une mention particulire doit tre faite pour lacn, frquente cet ge. Si certaines pilules estroprogestatives semblent bien adaptes (Diane 35 t) labsence de remboursement leur fera prfrer parfois des prparations combines rembourses avec une efficacit non ngligeable.

Femme de 40 ans La contraception aprs 40 ans doit garder son caractre defficacit. Sil ny a pas de facteur de risque cardiovasculaire, la prescription estroprogestative peut tre maintenue, en employant de prfrence des dosages faibles. Si tel nest pas le cas, il faut discuter dun autre mode de

contraception, la contraception progestative ayant une place de choix (cf infra). Terrain : diabte, obsit... Ces terrains particuliers contre-indiquent lemploi de lthynil-estradiol. On utilisera volontiers une pilule progestative pure faiblement dose en continu

Contraception hormonale fminine - 3-0690

Tableau IV. Contraception microprogestative.


Type de progestatif 19 norestrane 19 norgonane 19 norestrane 19 norgonane Nom du progestatif lynestrnol norgestrel northistrone norgestrinone Dose (mg) 0,5 0,03 0,6 0,35 Nom commercial Exlutont Microvalt Milligynont Ogylinet

Contraception mcanique
Elle ne sera pas dtaille ici.

DIU
Il sagit dun dispositif en plastique recouvert de cuivre ou de progestrone qui est plac dans lutrus et qui empche la nidation. Son efficacit est bonne mais nest pas absolue (Indice de Pearl 0,1 %) avec en particulier un risque de GEU. Lautre grand risque est celui dune infection ascendante entranant endomtrite et salpingite, do la rgle de ne pas proposer ce mode de contraception une nullipare. Donnant volontiers des spottings ou des mtrorragies prmenstruelles, son principal intrt est dtre un moyen inerte, sans aucune consquence mtabolique et bien adapt la patiente diabtique aprs son premier accouchement. loppos cette mthode implique un utrus anatomiquement normal (absence de malformations et de myomes) et une ovulation parfaite car les anomalies du cycle ne seront pas corriges par cette mthode videmment. Signalons enn la perte defficacit du strilet en cas de traitement anti-inammatoire (AINS, salicyls).

(cf infra). Lutilisation destroprogestatifs peu doss et sur une priode courte est autorise. Contraception postcotale Il sagit dune contraception dexception lors dun rapport suppos fcondant et non programm. Initialement de fortes doses destrognes ont t utilises pendant 5 jours (0,5 5 mg dthinylestradiol ou 20 30 mg destrognes conjugus). Cette prise destrognes qui devait survenir dans les 72 heures succdant au rapport tait efficace pour empcher la nidation au prix deffets secondaires gnants : nauses, vomissements, mastodynies, risque thromboembolique et de grossesse extra-utrine (GEU). Des progestatifs ont pu tre utiliss. La mthode utilisant les estroprogestatifs a t propose par Yuzpe [19]. La prise de 2 comprims dune pilule contenant 50 g dthinylestradiol et de 500 g de norgestrel aprs le rapport (2 comprims de Stdirilt par exemple), prise rpte 12 heures plus tard permet une efficacit rvalue rcemment de 98,1 % sur 2 871 femmes traites [3]. Les effets secondaires, nauses et vomissements sont ici moindres. Dautres mthodes sont envisageables dans cette indication : emploi de la mifpristone (Mifgynet), insertion dun dispositif intra-utrin (DIU).

pour cette indication. Ils peuvent tre utiliss du 5e au 25e jour du cycle avec une bonne scurit contraceptive (actions antiglaire, antiendomtre et antigonadotrope) (indice de Pearl 0,01 %). Ils sont employs en cas de pathologie mammaire ou utrine bnigne mais aussi la primnopause. Leur principal inconvnient est dentraner des hypoestrognies prolonges avec le risque de favoriser lostoporose ou la pathologie cardiovasculaire et une tolrance mdiocre avec amnorrhes ou spotting. Des schmas dits de freination-substitution sont possibles et utiles en priode de primnopause, en rajoutant de lestradiol par voie cutane les dix derniers jours de la prise du progestatif. Des travaux ont montr que certains de ces progestatifs (tableau V) (progestatifs marqus dun astrisque) pouvaient ne pas entraner de modications mtaboliques fcheuses et tre employs sur des terrains risque (lupus, antcdents thromboemboliques, etc) [9].

Prservatifs
Si leur efficacit contraceptive est mdiocre (efficacit 88 95 %), leur intrt est surtout de jouer un rle capital dans la prvention des maladies sexuellement transmissibles (MST), y compris le VIH. Ils sont bien adapts une contraception occasionnelle, en particulier chez les jeunes chez qui les MST sont en constante augmentation.

Progestatifs injectables action retard


Il sagit dune contraception dexception rserve aux patientes atteintes de maladies psychiatriques incapables dutiliser un estroprogestatif sans oubli ou de tolrer un strilet. Non dnus dinconvnients (mtrorragies, spotting, amnorrhes trs frquentes et dstabilisantes), cette contraception expose des checs en particulier la n de la priode dactivit de linjection trimestrielle. Deux progestatifs sont employs : actate de mdroxyprogestrone (150 mg tous les 3 mois), nanthate de northistrone (200 mg tous les 3 mois) (tableau V).

Conclusion

Autres mthodes contraceptives


Contraception progestative

Contraception microprogestative (tableau IV)


Il sagit de faibles doses de progestatifs norestrane ou norgonane agissant par modication de lendomtre et du mucus cervical mais sans effet antigonadotrope ces doses. Par consquent, lefficacit contraceptive est moins parfaite (Indice de Pearl de 0,1 0,2) avec risque de GEU, et la mthode demploi plus difficile : prise heure xe. La persistance dun taux destradiol circulant important parfois en fait une mthode peu souhaitable chez la femme primnopausique. Leur principal inconvnient est reprsent par les troubles du cycle : amnorrhe, mtrorragies, (70 % des cas) source dangoisse vis--vis du risque de grossesse et de GEU. Labsence de retentissement mtabolique (lipides, coagulation ou HTA) en fait une mthode de choix pour les femmes obses, diabtiques, hyperlipidmiques ou hypertendues. Il sagit galement dune mthode que lon peut employer chez les cardiaques avec valvulopathie ou coronaropathie.

La prescription dun estroprogestatif doit tre effectue avec soin et le rle du mdecin gnraliste est essentiel. Linterrogatoire y joue un rle prpondrant. Ce moyen efficace de rguler les naissances est une fabuleuse conqute pour les

Tableau V. Principaux progestatifs fortes doses utiliss en contraception (hors AMM).


Type de progestatif 19 norestrane 19 norestrane 19 norestrane drivs 17 OH P drivs 17 OH P drivs 17 OH P dr norprgnane dr norprgnane drivs 17 OH P 19 norestrane Nom du progestatif lynestrnol thynodiol diactate northistrone chlormadinone actate mdrogestone cyprotrone actate nomgestrol actate promgestone mdroxyprogestrone actate northistrone nanthate Voie utilise per os per os per os per os per os per os per os per os IM IM dose/cp 5 mg 2 mg 5 mg 5 mg 5 mg 50 mg 5 mg 0,5 mg dose/j 10 mg 4 mg 10 mg 10 mg 10 mg 50 mg 5 mg 0,5 mg Nom commercial Orgamtrilt Lutomtrodiolt Norlutent Lutrant* Colpronet Androcurt Lutnylt* Surgestonet* Dpo-Proverat Noristratt

150 mg/3 mois 200 mg/3 mois

Contraception macroprogestative
Historiquement, il sagit des premiers strodes employs en contraception. Ils nont pas lAMM

* : progestatifs pouvant tre employs sur terrains risque.

3-0690 - Contraception hormonale fminine

couples. Il faudra toujours cependant adapter sa prescription au terrain et mettre en balance les effets positifs (rduction de la mortalit et morbidit lies

lavortement, rduction des risques de cancer ovarien ou endomtrial) avec dautres effets moins favorables au plan cardiovasculaire et thrombotique.

La lutte contre le tabagisme est un corollaire important de la prescription dune contraception hormonale.

Pierre Lecomte : Professeur des Universits, praticien hospitalier, service dendocrinologie et maladies mtaboliques, mdecine B, centre hospitalier universitaire Bretonneau, 2 boulevard Tonnell, 37044 Tours cedex 01, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : P Lecomte. Contraception hormonale fminine. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0690, 1998, 6 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Diminution de la scrtion surrnalienne de DHEA avec lge : adrnopause ?


J Young, G Schaison

3-0720

3-0720

action la plus spectaculaire, retrouve dans les diffrents essais cliniques, est lamlioration de la libido chez la femme.

2001 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : surrnales, adrnopause, DHEA, andrognes, vieillissement.

Introduction
400 ng/mL

+
cortisol plasmatique cortisol plasmatique

100 0 30 temps (min) 60 0 30 temps (min) 60

hommes 30 30

femmes 15

25

25
SRUM SDHEA (moI/L)

12

SRUM DHEA (nmol/L)

20

20

La glande surrnale est forme de deux compartiments : la mdullaire, responsable de la scrtion des catcholamines et le cortex, lieu de la biosynthse des strodes surrnaliens. Le cortex est schmatiquement divis en trois couches : la glomrule, la fascicule et la rticule, responsables respectivement de la scrtion daldostrone, de cortisol et des andrognes surrnaliens, principalement la DHEA et son ester, SDHEA, plus accessoirement landrostnedione. Aucune diminution avec lge de la scrtion daldostrone ou de cortisol na t dmontre dans lespce humaine (g 1). En revanche, une dcroissance trs importante de la scrtion de DHEA et de SDHEA sobserve avec lge (g 2). Le terme d adrnopause ne sapplique donc qu la couche rticule de la corticosurrnale et la production de DHEA et de son sulfate. Dans cette brve revue, nous faisons le point sur la scrtion et le

15

15

10

5 0 20 30 40 50 60 70 80

5 0 20 30 40 50 60 70 80

0 20 30 40 50 60 70 80

2 volution des taux plasmatiques de dhydropiandrostrone (DHEA) ( gauche) et de son ester sulfate (SDHEA) ( droite) chez des hommes et des femmes en fonction de lge. Noter que la concentration de SDHEA (mol/L) est prs de 500 fois suprieure celle de DHEA (nmol/L).
mtabolisme de ces strodes surrnaliens, ce qui permet de mieux comprendre les consquences potentielles de leur carence ainsi que les effets que lon peut attendre dun traitement par la DHEA.

Un nouveau nologisme est n en mdecine : ladrnopause. La mnopause dsigne lpuisement de lensemble des fonctions ovariennes (exocrine et endocrine) chez la femme aprs 45 ans. Cet puisement global des scrtions hormonales avec lge ne sobserve pas au niveau du cortex surrnalien. En effet, il nexiste pas de diminution documente de la scrtion de cortisol ou daldostrone chez les sujets gs. Seule une diminution de la scrtion des andrognes surrnaliens, la dhydropiandrostrone (DHEA) et son estersulfate (SDHEA), a t dmontre. Un certain nombre de questions font actuellement lobjet de controverses : cette diminution de la DHEA et du SDHEA associe au vieillissement est-elle dltre ? Est-ce quun traitement hormonal substitutif par la DHEA doit tre envisag systmatiquement chez les personnes ges ? Des lments de rponse commencent tre apports par des tudes ralises chez des malades avec insuffisance surrnale ayant un dcit important en DHEA et chez des patients gs.

300
T

200

1 Comparaison des cortisolmies de base et aprs stimulation par le Synacthnet ordinaire chez des hommes ( gauche) jeunes (tirets) et gs (trait plein), et chez des femmes ( droite) jeunes (trait plein) ou aprs la mnopause (tirets).

hommes 15

femmes

12

0 20 30 40 50 60 70 80 ge (annes)

3-0720 - Diminution de la scrtion surrnalienne de DHEA avec lge : adrnopause ?

Biosynthse de la DHEA et du sulfate de DHEA


La DHEA est un strode 19 atomes de carbone, driv du cholestrol et conservant la structure double liaison, D-5 D-6, ainsi que le groupe 3-bhydroxyl estriable (g 3). La conversion du cholestrol en DHEA implique deux cytochromes P450 avec des activits hydroxylases et desmolases spciques. Ces activits enzymatiques sont fortement exprimes chez lhomme dans les surrnales et les gonades. Il sagit du cytochrome P450scc (side chain clivage), responsable de la conversion du cholestrol en prgnnolone et qui constitue la premire tape de toute la strodogense [16]. Ensuite, la prgnnolone subit une 17-a-hydroxylation en 17-a-hydroxyprgnnolone. Ce strode 17-a-hydroxyl peut alors faire lobjet dune scission de la liaison carbone C17-20 (activit 17-20 lyase, galement appele 17-20 desmolase) et donc permettre la biosynthse de la DHEA (g 3) [16] . Ces deux dernires ractions enzymatiques sont catalyses par la mme protine, le cytochrome P450 C17. La faible expression dans la couche rticule du cortex surrnalien dune enzyme appele la 3-b-hydroxystrode-dshydrognaseD4-D5 isomrase, rend compte de la faible production dandrostnedione par cette glande. La DHEA est activement convertie dans la corticosurrnale en SDHEA (g 4). Cette conversion est catalyse par une famille denzymes appeles les sulfotransfrases. Dans la surrnale adulte, la DHEA sulfotransfrase (DHEA-ST) a t logiquement localise dans la zone rticule du cortex surrnalien. La prsence du groupe sulfate charg augmente la solubilit du strode mais aussi sa demi-vie. Les concentrations de SDHEA dans le plasma rsultent principalement de la synthse et la scrtion de ce strode par la glande surrnale. Cependant, cette conversion est aussi importante au niveau hpatique o la DHEA-ST est trs fortement exprime. Les concentrations plasmatiques de SDHEA sont 500 1 000 fois plus importantes que celles de la DHEA libre (g 2). Le dosage de cette dernire nest correctement ralis que dans certains laboratoires spcialiss. Le plus souvent, le dosage de la forme libre donne des lvations artfactuelles par hydrolyse du SDHEA. Pour mieux apprcier la scrtion andrognique de la corticosurrnale, il faut donc doser le SDHEA.

DHEA

4-dione

E1

5-diol

1 Testostrone

E2

Ho
Cholestrol

DHT

Ho
Prgnnolone

5 Biosynthse tissulaire des andrognes et estrognes actifs partir de la dhydropiandrostrone (DHEA) surrnalienne. 1 : 3-b-hydroxystrode dshydrognase (3b-HSD) ; 2 : 17-b-hydroxystrode dshydrognase (17b-HSD) ; 3 : aromatase ; 4 : 5- rductase ; D-5-diol : androstne-3-b, 17-b-diol ; D-4-dione : androstnedione ; DHT : dihydrotestostrone ; E1 : estrone ; E2 : estradiol.

2a

o oH

Ho
17- Hydroxyprgnnolone

de toute variation de la scrtion de cortisol et dACTH [ 1 0 ] . Ce changement scrtoire de la corticosurrnale est appel ladrnarche. Une augmentation rapide des taux circulants a ensuite lieu pendant la seconde dcennie de la vie. Ainsi, les taux plasmatiques les plus levs de DHEA et de SDHEA sobservent entre 15 et 45 ans, puis dcroissent pour atteindre les taux les plus faibles aprs 60 ans (g 2). Le vieillissement est donc associ une diminution du SDHEA [4, 9, 13]. Cette diminution saccompagne dune involution de la couche rticule.

2b

Mtabolisme de la DHEA et du SDHEA dans les tissus extrasurrnaliens


Ho
Dhydropiandrostrone

volution de la DHEA(S) en fonction de lge : adrnarche et vieillissement


Pendant la vie ftale, la surrnale scrte des quantits importantes de DHEA et de SDHEA. Cette scrtion est essentielle la synthse des estrognes par le placenta. Aprs la naissance se produit une involution de la surrnale ftale, qui est remplace par le cortex adulte, et une diminution de la scrtion de DHEA. Pendant lenfance et jusqu lge de 7-8 ans, la production de DHEA par la corticosurrnale est nulle du fait du faible dveloppement de la couche rticule et de labsence dactivit 17-20 desmolase. cet ge, seule lactivit 17-a-hydroxylase est exprime, ce qui permet une biosynthse normale de cortisol par la couche fascicule. partir de 7 ans, les surrnales commencent produire de la DHEA et du SDHEA [7, 16] . Cette biosynthse est associe une augmentation de lpaisseur de la couche rticule et un accroissement de lactivit 17-20 lyase indpendante

3 Biosynthse de la dhydropiandrostrone partir du cholestrol dans la couche rticule du cortex surrnalien. 1. Le clivage de la chane latrale du cholestrol a lieu aprs pntration de ce compos dans les mitochondries grce la protine StAR. Cette raction est catalyse par le cytochrome P450scc (activit 20-22 desmolase). La 17- -hydroxylation (2a) et le clivage de la liaison carbone C17,20 (2b) (activit 17-20 lyase) sont catalyss par la mme protine, le cytochrome P450 C17.

O Sulfatase DHEA-ST HO O3SO PAP

PAPS

4 Structure de la dhydropiandrostrone (DHEA) ( gauche) et de son ester sulfate (SDHEA) ( droite). La conversion de DHEA en SDHEA est catalyse par une sulfotransfrase (ST). La sulfatase permet lhydrolyse de la liaison ester du SDHEA. La DHEA et le SDHEA sont en interconversion permanente dans lorganisme. PAPS : 3-phosphoadnosine, 5-phosphosulfate ; PAP : 3-phosphoadnosine, 5-phosphate.

Le SDHEA scrt par la surrnale est mtabolis dans lorganisme par une enzyme appele sulfatase responsable de lhydrolyse de la liaison ester (g 4). La DHEA libre ainsi obtenue est convertie en strodes sexuels actifs. Le dtail de ces voies mtaboliques est illustr par la gure 5. La 17-b-HSD et la 3-b-HSD sont les deux enzymes cls de la biosynthse des strodes sexuels et leur prsence est essentielle la transformation de la DHEA en D-4-dione puis en testostrone et/ou en estrognes actifs dans les tissus priphriques. Les 5-a-rductases et laromatase, responsables respectivement de la conversion de la testostrone en dihydrotestostrone (DHT) et en estradiol, sont aussi largement exprimes dans de nombreux tissus [8]. Le mtabolisme de la DHEA surrnalienne en andrognes actifs est quantitativement trs important dans la prostate o la 17-b-HSD, la 3-b-HSD et la 5-arductase sont trs fortement exprimes. En effet, la castration mdicale ou chirurgicale ne diminue la DHT prostatique que de 40 %, alors que la concentration plasmatique de testostrone circulante est diminue de 90 95 %. Aprs suppression des andrognes dorigine testiculaire, la concentration intraprostatique de DHT, drive de la DHEA surrnalienne, demeure donc un niveau suffisant pour possder un effet andrognique qui peut tre dltre dans certaines situations, comme par exemple le cancer de la prostate [8]. Le mtabolisme de la DHEA exogne a t trs bien tudi chez des patients ayant une insuffisance surrnale primitive ou secondaire dans le cadre dune insuffisance anthypophysaire [1, 15]. Il a ainsi t

Diminution de la scrtion surrnalienne de DHEA avec lge : adrnopause ? - 3-0720

DHEA ou placebo
60

Placebo 50 mg 200 mg

10

DHEA ou 8 Placebo 6

50

(f : 0,52-2,6) (m : 9,5-31)

40 DHEA (nmoI/L)

(f : 4,1-28) (m : 5,9-29)

4 2 0
* * * * * *

30

DHEA (200 mg)


*

20
*

DHEA (50 mg) Placebo

* * * * * * *

10

400
0
0 2 4 6 8

DHEA ou Placebo

300

E2 (pmoI/L)

50

(f : 70-340) (m : 37-150)

DHEAS ( moI/L)

40

(f : 2,1-14,0) (m : 4,2-15,2)

200
* *

30
* * *

100
200 mg

* *

que cette molcule puisse avoir des effets propres indpendants de son mtabolisme en andrognes et estrognes [ 1 4 ] . Ce point est cependant trs controvers. En effet, la DHEA et son sulfate ne possdent pas de rcepteur spcique, condition tout effet biologique propre. Nanmoins, certains effets au niveau du systme nerveux central ont t dcrits in vitro ou in vivo chez les rongeurs. Il sagit dune action de la DHEA ou de son sulfate comme protecteurs neuronaux, modulateurs des rcepteurs de certains neuromdiateurs comme lacide c-aminobutyrique (GABAA), lacide amin excitateur NMDA et le rcepteur sigma [2] . De mme, certains effets pharmacologiques sur le comportement agressif et mnsique danimaux de laboratoire ont t dcrits [14]. Par ailleurs, une modulation de quelques paramtres de limmunit aprs administration de DHEA a t rapporte. Les mcanismes de ces effets sur le systme immunitaire, non retrouvs par tous les auteurs, ne sont pas encore lucids. Ils pourraient impliquer un rcepteur hypothtique de ce strode au niveau des cellules immunocomptentes ou tre simplement conscutifs au mtabolisme de la DHEA en hormones sexuelles actives.

20
*

Testostrone (nmoI/L)

50 mg

Placebo 0 2
Temps (heures)

10

Placebo 0
0 2 4 6 8

Temps (heures)

6 Taux plasmatiques de dhydropiandrostrone (DHEA) (nmol/L) (A) et de son ester sulfate (SDHEA) (mol/L) (B) chez des patients en insuffsance anthypophysaire. Les taux plasmatiques de ces strodes sont trs bas du fait de linsuffsance surrnale secondaire (placebo). La DHEA administre par voie orale est massivement convertie en SDHEA. La dose de 50 mg est suffsante pour rtablir les taux normaux observs chez des sujets jeunes (indiqus entre parenthses : f [femmes], m [hommes]).
montr que la DHEA administre par voie orale est fortement convertie en SDHEA par la sulfotransfrase hpatique (g 6). Le mtabolisme de ce strode sulfoconjugu suit ensuite les conversions vues plus haut qui aboutissent la formation de strodes sexuels (g 5, 7).

7 Effet de ladministration de dhydropiandrostrone (DHEA) per os sur les taux plasmatiques de testostrone (A) et destradiol (E2) (B) chez des patients en insuffsance anthypophysaire non substitus par des strodes sexuels. Entre parenthses, valeurs normales chez des hommes (m) et des femmes (f) jeunes en dbut de cycle.
lpuisement ovarien et la baisse de la DHEA et du SDHEA surrnaliens concourent leffondrement des andrognes et estrognes circulants. En effet, ladministration chronique de DHEA ne modie pas ou peu les concentrations plasmatiques de testostrone et destradiol chez lhomme, alors que celles-ci sont nettement augmentes chez les femmes ges ou en insuffisance surrnale [1, 3, 6, 15].

Intrt thrapeutique potentiel du traitement substitutif des personnes ges par la DHEA
Comme nous lavons vu, une des caractristiques essentielles de la DHEA et du SDHEA est la diminution de leur taux plasmatique au cours de la vie. Le vieillissement est dautre part marqu par une diminution de la masse musculaire et une augmentation du tissu adipeux. De mme, lostoporose, latrophie cutane, lathrosclrose, une susceptibilit plus grande aux infections, une augmentation du nombre de cancers, un abaissement des dfenses immunitaires chez les sujets gs pourraient tre en partie hormonodpendants. Les strodes sexuels jouent un rle important au cours du vieillissement. Chez la femme en postmnopause, le bien-fond dun traitement estroprogestatif nest plus dmontrer. Si la diminution de la SDHEA avec lge explique, au moins en partie, certains symptmes lis au vieillissement, le traitement substitutif de cette carence hormonale progressive parat logique. Dautre part, le modle de linsuffisance surrnale (primitive ou secondaire linsuffisance corticotrope) est du plus grand intrt pour savoir quelles sont les consquences relles du dcit en DHEA et quel

Autres effets possibles de la DHEA


On a vu plus haut que la majorit des effets reproductibles de la DHEA peuvent tre expliqus par la conversion de ce prcurseur strodien en strodes sexuels. On ne peut cependant compltement exclure

Lessentiel des effets documents et reproductibles de la DHEA rsultent de sa conversion en strodes sexuels
Les principaux effets androgniques et estrogniques observs aprs traitement prolong par la DHEA sont indiqus dans le tableau I. Laction la plus spectaculaire, retrouve dans les diffrents essais cliniques, est lamlioration de la libido chez la femme [1, 3] . Les effets sur la densit minrale osseuse, lostoformation et lostorsorption sont modestes et dautres effets, comme les modications de la composition corporelle, ne sont pas retrouvs par tous les auteurs [6]. Il est notable que tous ces effets bnques ont t rapports chez des femmes avec des concentrations initiales basses de DHEA, quelles soient ges ou atteintes dune insuffisance surrnale [1, 3] . Chez lhomme, mme g, en revanche, la DHEA ne semble pas avoir deffet bnque reproductible [3, 6] . Cette diffrence entre les sexes sexplique par la persistance chez lhomme, mme trs g, dune imprgnation andrognique et estrognique dorigine testiculaire. Chez la femme ge, en revanche,

Tableau I. Effets de la dhydropiandrostrone par conversion en strodes sexuels.


Effets androgniques # # # # # & # Libido et sexualit Bien-tre (physique - psychique) Sbum Acn paisseur cutane IGF I dans le plasma* HDL cholestrol ( forte dose) Masse musculaire* # # # & Effets estrogniques Minralisation osseuse Marqueur dostoformation (ostocalcine) Marqueurs dostorsorption (phosphatases alcalines, hydroxyproline) Maturation de lpithlium vaginal HDL cholestrol* ( faible dose)

* Non retrouvs par tous les auteurs. HDL : high density lipoprotein ; IGF : insulin-like growth factor.

3-0720 - Diminution de la scrtion surrnalienne de DHEA avec lge : adrnopause ?

bnce peut tre espr de la substitution hormonale. Il est ncessaire cependant de rpondre un certain nombre de questions. La carence en SDHEA chez les patients atteints dinsuffisance surrnale ou corticotrope est-elle associe aux anomalies constates au cours du vieillissement ? La substitution par ce strode permetelle de corriger ces anomalies ? En fait, aucune tude na montr jusqu ce jour que la carence profonde en SDHEA observe au cours de ces pathologies surrnaliennes entrane des symptmes de vieillissement, en dehors de troubles possibles de la qualit de vie, lis partiellement la carence en andrognes chez les femmes [1]. Il faut de mme souligner que la vieillesse nest pas le seul tat physiologique caractris par des taux plasmatiques trs bas de DHEA et de SDHEA. Lenfance, avant ladrnarche, saccompagne dune absence de scrtion de cet androgne surrnalien sans aucune consquence pathologique. Les travaux rcents raliss chez des femmes mnopauses ou addisoniennes [1, 3] ont montr, comme nous lavons vu, que la plupart des effets observs aprs traitement substitutif par la DHEA

pouvaient tre expliqus par la conversion de cette hormone en strodes sexuels, tout particulirement en andrognes. Ces tudes ont eu comme mrite de souligner lintrt potentiel dun apport andrognique chez les femmes carences en hormones mles et de montrer que la testostrone pouvait jouer un rle sur le bien-tre et la sexualit [5, 11, 12]. Lintrt de ladministration de DHEA par rapport un traitement direct par la testostrone est essentiellement dordre pharmacocintique. La conversion de ce strode de demi-vie courte en SDHEA dont la demi-vie est longue permet ladministration quotidienne dun seul comprim. Le mtabolisme relativement faible de la SDHEA en strodes sexuels permet dautre part de limiter les surdosages thrapeutiques, ce qui nest pas le cas avec les formes galniques de la testostrone actuellement disponibles. Si lintrt thrapeutique de la DHEA se conrme chez les femmes ges, il faudra, comme avec tout mdicament, le confronter sa tolrance de faon tablir un rapport bnce-risque. Il ne faut pas en effet oublier que ladministration de DHEA diminue la fraction high density lipoprotein (HDL) du cholestrol, ce qui peut avoir des effets cardiovasculaires dltres

en cas dadministration chronique. De mme, la conversion en estrognes pourrait entraner une augmentation du risque de cancer du sein similaire celle qui a t dcrite aprs traitement hormonal substitutif de la mnopause.

Conclusion
Le SDHEA, produit par la couche rticule de la corticosurrnale, est le strode dont la concentration plasmatique est la plus leve chez lhomme, mais son rle physiologique demeure peu clair. La vieillesse saccompagne dune baisse importante de la DHEA et du SDHEA, processus qui est appel par certains adrnopause . Le rle de cette dcroissance dans les processus pathologiques lis lge nest pas dmontr. Les seuls effets bien documents de la DHEA dans lespce humaine semblent rsulter de son mtabolisme en strodes sexuels actifs. Les premiers essais cliniques raliss chez les sujets gs et des patientes en insuffisance surrnale semblent indiquer un effet bnque potentiel chez la femme, surtout li sa conversion en andrognes.

Jacques Young : Praticien hospitalier universitaire. Gilbert Schaison : Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef de service. Service dendocrinologie et des maladies de la reproduction, hpital de Bictre, 78, rue du Gnral-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bictre cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : J Young et G Schaison. Diminution de la scrtion surrnalienne de DHEA avec lge : adrnopause ? Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0720, 2001, 4 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Gyncomasties
H Combe, P Lecomte

a gyncomastie se dnit par une augmentation de volume uni- ou bilatrale de la glande mammaire chez lhomme. Rencontre tous les ges de la vie, elle est particulirement frquente la pubert et au-del de 70 ans. Le diagnostic positif est clinique. La mammographie peut parfois tre utile. Le diagnostic tiologique repose en grande partie sur linterrogatoire et lexamen clinique complet comprenant toujours la palpation des organes gnitaux externes. Except chez ladolescent o son existence est physiologique, quelques explorations complmentaires sont ncessaires, au premier rang desquelles gure lchographie testiculaire qui permet de dceler des tumeurs infracliniques. Le traitement doit toujours comporter la suppression de la cause. Le choix entre traitement mdical et chirurgical sera fonction de lanciennet de la gyncomastie et de son retentissement psychologique et esthtique. La molcule la plus employe est la dihydrotestostrone par voie percutane. En cas dintervention, la ralisation dune incision priarolaire ne laisse pas de cicatrice et permet la gurison dnitive.

Elsevier, Paris.

Introduction
La gyncomastie est un motif frquent de consultation. Son retentissement psychologique et esthtique peut tre important. En dehors des gyncomasties nonatales, on observe deux pics de frquence : la pubert o 60 70 % des adolescents et des adultes jeunes sont atteints et chez ladulte o la prvalence est la plus leve entre 50 et 80 ans. Quel que soit lge de survenue, linterrogatoire et un examen clinique complet permettent dans la plupart des cas de poser le diagnostic, den reconnatre la cause et de proposer un traitement. Nanmoins, des examens complmentaires soigneusement choisis sont ncessaires pour ne pas mconnatre certaines tiologies ncessitant un traitement spcique.

Diagnostic
Diagnostic positif
La gyncomastie se dnit par laugmentation de volume uni- ou bilatrale de la glande mammaire chez lhomme (g 1). Premier temps de lexamen, linspection ne suffit pas porter le diagnostic. Cest la palpation qui met en vidence une structure centre sur larole, de consistance ferme. Il faut apprcier la taille de la gyncomastie - qui peut parfois prendre laspect dun sein fminin - son caractre uni-ou bilatral, sa sensibilit, lexistence dun coulement et/ou dadnopathies satellites. Une fois le diagnostic tabli, lexamen clinique doit tre mticuleux. Linterrogatoire prcise lexistence dantcdents familiaux similaires, lge de survenue, le mode volutif, les prises mdicamenteuses, lexistence dune diminution de la libido, dune impuissance et les antcdents hpatiques, cardiaques et rnaux. La palpation des organes gnitaux externes doit tre systmatique, la recherche dune micro-orchidie, dune tumeur, dune ambigut sexuelle, dune anomalie dabouchement de lurtre (hypospadias). Les fosses lombaires seront soigneusement examines et lon recherchera des signes dinsuffisance gonadique ou anthypophysaire, de dnutrition et dhyperthyrodie.

Physiopathologie
strognes et andrognes sont les deux principaux facteurs intervenant dans le dveloppement mammaire. Les premiers stimulent la prolifration des canaux galactophores et du tissu conjonctif, alors que les seconds linhibent. Chez lhomme, les strognes proviennent majoritairement de laromatisation des andrognes scrts par les cellules de Leydig du testicule et les cellules de la corticosurrnale. strognes et andrognes sont vhiculs dans le sang par une protine porteuse, la sex hormone binding globulin (SHBG). Son affinit est plus grande pour les andrognes et cela peut jouer un rle dans la physiopathologie des gyncomasties. En effet, le dveloppement dune gyncomastie traduit une diminution systmique ou locale du rapport testostrone/estradiol. Histologiquement, il existe une prolifration diffuse des composants du tissu mammaire.

1 Gyncomastie bilatrale au cours du syndrome de Klinefelter.

Diagnostic diffrentiel
Adipomastie
Elle est frquente au cours de lobsit. Elle est bilatrale, nest pas centre par larole mais suit le bord infrieur du grand pectoral. Sa consistance est molle, plus ou moins grenue. Elle peut coexister avec une gyncomastie, ce qui rend le diagnostic difficile. Une mammographie peut tre utile pour faire la part des choses.

Tumeurs
En cas dhypertrophie mammaire unilatrale, il faut voquer : les tumeurs bnignes : bromes, lipomes, non centrs sur larole. Leur structure nest pas canaliculaire ; les tumeurs malignes : elles reprsentent moins de 1 % des cancers de lhomme et prennent la forme dune tumfaction irrgulire, dure, souvent adhrente aux plans profonds et non centre sur larole.

Elsevier, Paris

3-0680 - Gyncomasties

Lexistence dun coulement sanglant et/ou dadnopathies est fortement vocatrice du diagnostic. La mammographie est ici ncessaire, de mme que la cytoponction diagnostique

Tableau I. tiologie des gyncomasties.


Gyncomasties physiologiques Nonatale Pubertaire Sujet g Gyncomasties non physiologiques Tumeurs : - testiculaires (cellules germinales, cellules de Leydig, de Sertoli) - surrnaliennes (adnome, corticosurrnalome malin) - scrtion ectopique dhCG (cancer bronchique, hpatique, rnal, pancratique...) Dcit en testostrone : - congnital : Klinefelter anorchidie rsistance aux andrognes blocs enzymatiques (3-b-hydroxystrode, 17-b-hydroxystrode) - acquis : oreillons traumatisme radiothrapie prolactinome Hermaphrodisme vrai Cirrhose Renutrition Insuffsance rnale, dialyse Hyperthyrodie Augmentation de laromatase priphrique Iatrogne Toxique Gyncomasties idiopathiques

Tableau II. Principales causes iatrognes et toxiques des gyncomasties.


Andrognes et strodes anabolisants Hormones gonadotrophines chorioniques strognes et agonistes des strognes Antiandrognes, inhibiteurs de la synthse des andrognes : - actate de cyprotrone - utamide - isoniazide - ktoconazole - mtronidazole Antiulcreux : - cimtidine - omprazole - ranitidine Chimiothrapie (agents alkylants) Mdicaments cardiovasculaires : - spironolactones - mthyldopa - digitoxine - rserpine Psychotropes : - antidpresseurs tricycliques - diazpam - phnothiazines - halopridol Toxiques : - alcool - amphtamines - marijuana - haschich - hrone Autres : - phnytone - pnicillamine

tiologies

Leur frquence respective et leur rpartition dpendent en partie de lge. Elles sont regroupes dans le tableau I. Une cause mdicamenteuse ou toxique doit tre systmatiquement recherche (tableau II). Les produits en cause sont nombreux, mais les spironolactones (Aldactonet, Aldactazinet) et la cimtidine (Tagamett) arrivent en tte. Le mcanisme varie selon le produit : inhibition comptitive de laction des andrognes (spironolactones, cimtidine..), inhibition de la synthse des andrognes (imidazols, vincristine...), effet strognique directs (Distilbnet) ou strogne-like (haschich, marijuana, digitaliques) ou enn induction dune hyperprolactinmie : mthyldopa, tricycliques... Certaines gyncomasties sont physiologiques : la gyncomastie nonatale survient entre le 2e et le 4e jour de vie. Elle est lie laction des strognes dorigine maternelle et rgresse spontanment. La gyncomastie pubertaire est trs frquente et concerne 40 60 % des adolescents. Elle est souvent unilatrale et sensible. Elle rgresse spontanment en 6 18 mois la plupart du temps. Si lanamnse et lexamen clinique doivent tre conduits de la mme manire que chez ladulte, les explorations peuvent bien souvent tre simplies (cf Examens complmentaires ). Il faut se rappeler que la gyncomastie est exceptionnelle chez lenfant. Sa prsence doit faire rechercher une cause tumorale surrnalienne, testiculaire ou intracrnienne.

Chez le sujet g, une gyncomastie serait prsente chez 75 % des patients au-del de 50 ans. Elle est lie une diminution du taux dandrognes avec lge et

laugmentation des concentrations plasmatiques de SHBG, ce qui entrane une hyperstrognie relative. Elle doit rester un diagnostic dlimination.

GYNCOMASTIE INTERROGATOIRE : - antcdents rnaux, hpatiques, cardiaques, familiaux identiques - anciennet, volutivit - mdicaments, toxiques - dialyse, renutrition - diminution de la libido, impuissance EXAMEN CLINIQUE : - caractres sexuels secondaires - organes gnitaux externes - abdomen, fosses lombaires - thyrode

GYNCOMASTIE ISOLE

GYNCOMASTIE ASSOCIE ...

Priode nonatale, pubertaire

Adulte

Tumeur testiculaire chographie testiculaire

Micro-orchidie

Prolactinmie

Altration de l'tat gnral et/ou hyperstrognie marque et/ou syndrome tumoral

Anomalie des organes gnitaux externes, des caractres sexuels secondaires, hypogonadisme

Hyperthyrodie

Causes videntes

Prolactine

Normal

Tumeur testiculaire

Caryotype FSH, LH...

TDM surrnales, abdomen, thorax

Testostrone FSH, LH...

TSH

IRM hypophysaire

Pas d'autre examen

Estradiol, testostrone, FSH, LH, -hCG, -ftoprotine test l'hCG Corticosurrnalome Tumeur hpatique, rnale, pancratique, bronchique

Pas d'exploration Prolactinome Surveillance

Gyncomastie idiopathique

Tumeur cellules de Leydig Tumeur maligne

Klinefelter

Rsistance aux andrognes Hermaphrodisme vrai Anorchidie Infection virale Blocs enzymatiques Traumatisme

Iatrogne, toxique Insuffisance cardiaque Cirrhose Renutrition

2 Examens complmentaires face une gyncomastie.

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Examens complmentaires
Ils sont guids par linterrogatoire et lexamen clinique (g 2). Le dosage de la cratinine plasmatique, du taux de prothrombine ou de la TSH permet de conrmer une insuffisance rnale ou hpatique, une hyperthyrodie. En priode strictement pubertaire, sil ny a aucun lment clinique dorientation, il nest pas ncessaire dengager des explorations complmentaires coteuses qui napportent rien au diagnostic. Nanmoins, une surveillance rgulire doit tre effectue. Reprenant les rsultats de lexploration hormonale de prs de 600 patients gs de 18 25 ans, Gautier et al estiment que sil nexiste aucune autre anomalie que la gyncomastie au terme dun examen clinique rigoureux, la ralisation dune chographie testiculaire et dun dosage de la prolactine suffit en premire intention chez ladulte jeune. Dans cette tude en effet, 95 % des gyncomasties taient idiopathiques, et les examens doivent viser carter une pathologie tumorale testiculaire infraclinique ou hypophysaire. Lchographie permet de dtecter des tumeurs testiculaires de 2 mm de diamtre et son cot est faible (K20). Selon le type de tumeur, la frquence de la gyncomastie est variable : 10 30 % pour les tumeurs cellules de Leydig et 1 % pour les sminomes. La dcouverte dune tumeur testiculaire doit faire demander un dosage des marqueurs tumoraux -hCG et a-ftoprotine. Ces dosages doivent tre complts par la dtermination de lstradiol plasmatique de base et aprs stimulation par hCG, de la LH, de la FSH et de la testostrone. Bien que ne reprsentant quune faible proportion des tiologies, une hyperprolactinmie fera demander une IRM hypophysaire. En cas de micro-orchidie bilatrale, il faut prescrire un caryotype (syndrome de Klinefelter avec lvation des gonadotrophines FSH et LH et caryotype XXY). Une anomalie des organes gnitaux externes, des signes dhypoandrisme conduiront des explorations hormonales plus complexes la recherche dune insensibilit aux andrognes, dun hermaphrodisme vrai, dun bloc enzymatique ou dune anorchidie congnitale.

En cas danomalie de la palpation abdominale ou des fosses lombaires, de signes dhyperstrognie marqus (hyperpigmentation arolaire), daltration de ltat gnral, il faut demander un examen tomodensitomtrique de labdomen, du thorax la recherche dun corticosurrnalome, dune tumeur hpatique, pancratique, rnale ou bronchique. Ce nest quen labsence dorientation clinique ou en cas de ngativit des examens complmentaires que lon sera amen parler de gyncomastie idiopathique (10 20 % des cas) ou de gyncomastie de la snescence chez le sujet g.

Traitement
Il dpend avant tout de la cause : arrt dune prise mdicamenteuse, dun toxique, substitution andrognique dun hypogonadisme, correction dune hyperthyrodie etc. Nanmoins, la gyncomastie ne rgresse pas toujours aprs traitement tiologique. Dans ce cas, comme pour les gyncomasties idiopathiques et les gyncomasties parapubertaires prolonges, un traitement mdical ou chirurgical est ncessaire.

tamoxifne (Nolvadext, 20 mg/j) ont donn des rsultats encourageants avec un taux de rduction de la gyncomastie allant de 36 % 95 % selon les tudes et les doses utilises. Aucun effet secondaire na t dcrit. Certains auteurs proposent un traitement dessai de 3 mois par tamoxifne en cas de gyncomastie rcente et douloureuse. Les inhibiteurs de laromatase, tels que la testolactone ont t tests avec succs, sans effet secondaire. Mais en pratique, cest la dihydrotestostrone (DHT) (Andractimt), non aromatisable et administre par voie percutane qui reste la plus employe. Llvation des concentrations plasmatiques de DHT freine laxe hypothalamohypophysaire. Leffet sur la douleur est rapide. Kuhn et al. retrouvent 75 % de rduction du volume du tissu mammaire dont 25 % de disparition complte lors du traitement dun groupe dhommes ayant une gyncomastie parapubertaire prolonge. La posologie est de 125 mg appliqus sur la gyncomastie matin et soir pendant 3 6 mois.

Traitement chirurgical
La chirurgie fait appel un plasticien qui enlve le tissu glandulaire par une incision priarolaire. Le geste est simple et les rsultats esthtiques et sur la douleur sont immdiats. Il est indiqu aprs chec de 3 6 mois de traitement mdical ou demble lorsque la gyncomastie est ancienne.

Traitement mdical
Il faut se rappeler que nombre de gyncomasties ont tendance rgresser spontanment, ce qui rend difficile lvaluation prcise de lefficacit relle des traitements mdicaux. Laction des mdicaments est maximale durant la phase active de constitution de la gyncomastie (prolifration cellulaire). Ainsi, au-del dun an dvolution, leur efficacit tend dcrotre. La testostrone gurait auparavant parmi les thrapeutiques proposes. En fait, elle namliore pas lvolution de la gyncomastie et risque mme par aromatisation et transformation en stradiol de laggraver. Le danazol (Danatrolt) la dose de 200 mg/j chez ladolescent et 400 600 mg/j chez ladulte donne des rsultats moyens avec des effets secondaires non ngligeables (prise de poids, crampes, acn, nauses). Les antistrognes, citrate de clomiphne (Clomidt, 50 100 mg/j) et

Conclusion
La gyncomastie est un problme frquemment rencontr. Sa prise en charge doit tenir compte des donnes de linterrogatoire et de lexamen clinique. Chez ladolescent, son caractre physiologique explique que les explorations complmentaires ne soient pas ncessaires lorsquelle est isole. Dans les autres cas, des examens simples et peu coteux permettent de conrmer le diagnostic tiologique. Une origine mdicamenteuse ou tumorale doit constamment tre voque. Fonction de la cause et de lanciennet de la gyncomastie, le traitement, mdical et/ou chirurgical permet la rgression complte dans la majorit des situations.

Herv Combe : Chef de clinique-assistant. Pierre Lecomte : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service endocrinologie et maladies mtabolique, CHU Bretonneau, 2, boulevard Tonnell, 37044 Tours Cedex 01, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : H Combe et P Lecomte. Gyncomasties. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0680, 1998, 3 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Hyperpilosit, hirsutisme, virilisme


H Combe, P Lecomte

hirsutisme doit tre distingu de lhypertrichose qui nest que lexagration de la pilosit chez la femme dans des zones non andrognodpendantes. Bien que souvent dorigine bnigne (ovaires polykystiques, hirsutisme idiopathique), il ne doit pas tre nglig, car il peut tre le premier symptme dune tumeur ovarienne ou surrnalienne. Dans ce cas, il saccompagne souvent de signes de virilisation (clitoridomgalie, raucit de la voie...). Le dosage des andrognes circulants (testostrone, sulfate de dhydropiandrostrone, 17-hydroxyprogestrone et 4-androstnedione) en phase folliculaire permet une premire approche diagnostique. Leur taux plasmatique, notamment celui de la testostrone, et les donnes de lexamen clinique guident le choix des autres explorations complmentaires : test de stimulation par lACTH (adrenocorticotrophic hormone), tomodensitomtrie surrnalienne, chographie ovarienne... Le traitement doit rpondre deux objectifs : supprimer la cause de lhirsutisme lorsquelle est retrouve (exrse dune tumeur par exemple) et diminuer la pilosit. Ce dernier point justie dans la grande majorit des cas lutilisation prolonge dantiandrognes tels que lactate de cyprotrone. Les moyens cosmtiques comme lpilation lectrique sont rservs aux hirsutismes majeurs et doivent tre dbuts aprs plusieurs mois de traitement mdical bien conduit.

Elsevier, Paris.

Introduction
Le possible retentissement psychologique et social de lhirsutisme en fait un motif frquent de consultation. Si la demande initiale est souvent dordre esthtique, il ne faut pas oublier que lhirsutisme peut tre le signe rvlateur daffections endocriniennes ncessitant un traitement spcique : tumeur andrognoscrtante, hyperplasie de la surrnale... Il ne doit donc pas tre nglig. Des examens simples en premire intention permettent dans la plupart des cas den prciser ltiologie et de proposer une prise en charge adapte.

dautres facteurs. Lhyperstimulation du follicule pilosbac par un excs local et/ou plasmatique dandrognes (hyperandrognie) rend compte de lexistence de lhirsutisme, ou hyperpilosit vraie.

Lhirsutisme se dnit comme laccentuation de la pilosit chez la femme et son extension des territoires o elle nexiste habituellement que chez lhomme.
Lassociation une hypersborrhe et une acn, deux autres pathologies andrognodpendantes, est frquente. En revanche, une voix rauque, une hypertrophie clitoridienne et musculaire, une alopcie frontotemporale et une atrophie mammaire signent lexistence dun virilisme. La rpartition particulire de la pilosit au cours de lhirsutisme et son caractre dense et dru permettent de le distinguer de lhypertrichose qui nest que lexagration de la pilosit des zones non andrognodpendantes. Dans ce cas, lhyperpilosit est diffuse, souvent familiale et existe avant la pubert.

Dfinition
An dviter des explorations inutiles, il semble utile de revenir sur quelques notions permettant de distinguer une situation pathologique dune simple variante de la normale. Le follicule pilosbac forme une unit constitue par le poil entour dune gaine, laquelle est appendue une glande sbace. Cet ensemble est particulirement sensible laction des andrognes qui contrlent la pilosit des zones sexuelles : pubis, aisselles pour les deux sexes (poils ambosexuels), visage, thorax, abdomen, prine et face supro-interne des cuisses chez lhomme. Ces zones sont dites andrognodpendantes . Dans les autres rgions du corps (cheveux, cils, sourcils, avant-bras et jambes), les andrognes favorisent galement la pousse du poil, en mme temps que

90 % la sex hormone binding globulin (SHBG) qui lui sert de vecteur plasmatique. Cette protine lie galement lstradiol avec une affinit plus faible. Seule la forme libre de la T peut pntrer dans les cellules des tissus cibles. Les ovaires et les surrnales scrtent chacun environ 25 % de la quantit totale dandrognes. Les 50 % restants proviennent de la conversion priphrique au niveau de la peau essentiellement, mais aussi du foie et du tissu adipeux des prcurseurs suivants : 4-androstnedione (4A), dhydropiandrostrone (DHA) et sulfate de dhydropiandrostrone (SDHA). Le mtabolite actif intracellulaire de la T, la dhydrotestostrone (DHT), obtenu aprs action de la 5-rductase de type 2 au niveau de la peau (g 2), est le plus puissant des andrognes. Viennent ensuite, par ordre dcroissant, la 4A, la DHA et le SDHA. Deux voies de synthse, 4 et 5, permettent la formation des andrognes partir du cholestrol dans les ovaires et dans les surrnales. La premire est plus active dans les ovaires et la seconde dans les surrnales. De ce fait, le principal androgne scrt par lovaire est la 4A, et le principal androgne produit par la surrnale, le SDHA (g 1).

Chez la femme hirsute


Leffet de lhyperandrognie dpend la fois du taux de production des andrognes et de la sensibilit de la peau leur action. Quel que soit le site principal de production (ovaire, surrnales ou peau), la clairance mtabolique de la T est augmente chez la femme hirsute, alors que les concentrations plasmatiques de T peuvent tre normales (hirsutisme idiopathique). Une diminution relative des concentrations de SHBG a t constate, provoquant laugmentation de la forme libre de la T

Physiopathologie
Chez la femme normale
La synthse des andrognes est rsume dans la gure 1. Comme chez lhomme, mais des taux dix fois moindre, la testostrone (T) est le principal androgne circulant chez la femme. Elle est lie pour

s
1

Elsevier, Paris

3-0650 - Hyperpilosit, hirsutisme, virilisme

SDHA

Tableau I. tiologies des hirsutismes.


Origine ovarienne Tumorale Arrhnoblastome Gonadoblastome Tumeurs cellules lipidiques Lutome de la grossesse Non tumorale Syndrome des ovaires polykystiques Hyperthcose Origine surrnalienne Tumorale Corticosurrnalome bnin Corticosurrnalome malin Non tumorale Bloc en 21-hydroxylase Bloc en 11-hydroxylase Bloc en 3-hydroxystrode dshydrognase Origine hypophysaire Prolactinome Maladie de Cushing Iatrogne Progestatifs de synthse drivs de la northistrone Danazol Phnytone Diazoxide Minoxidil Ciclosporine Hirsutisme idiopathique
andrognes. Lassociation des deux mcanismes est possible. Les tiologies sont regroupes dans le tableau I. Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), ou hyperandrognie fonctionnelle ovarienne , et lhirsutisme idiopathique recouvrent eux deux la majorit (90 %) des causes dhirsutisme. Viennent ensuite les dcits enzymatiques, les tumeurs et les causes iatrognes.

Cholestrol Voie 5 17-hydroxyprgnnolone Dhydropiandrostrone (DHA)


3OHSTDase 3OHSTDase 3OHSTDase

SURRNALES

Prgnnolone

4-androstnedione

Testostrone

Progestrone

17-hydroxyprogestrone Voie 4 OVAIRES

1 Synthse des andrognes. Les ches nes correspondent aux voies de synthse, les ches paisses indiquent lorigine principale de landrogne. 1. SDHA : sulfate de dhydropiandrostrone. 2. 3bOHSTDase : 3b-hydroxystrode dshydrognase.

DHA

3-hydroxystrode dshydrognase

4-androstnedione

17-hydroxystrode dshydrognase ADN Testostrone libre R' 5-rductase

valuation clinique
Lvaluation du degr dhirsutisme est subjective, car elle dpend de lexaminateur. Elle est nanmoins ncessaire, car, rpte, elle permet de juger de lvolution sous traitement. La mthode dvaluation la plus employe est celle de Ferriman et Gallway, semi-quantitative (g 3). Onze rgions du corps sont cotes de 1 4 en fonction de la svrit de lhirsutisme pour chacune. Le total des points indique le degr dhirsutisme, lui-mme dni par un score suprieur 8. Linterrogatoire doit faire prciser la prsence dantcdents familiaux identiques, lethnie, lge de la pubert, les prises mdicamenteuses, lanciennet et le mode volutif de lhirsutisme, lexistence de troubles des rgles (oligospaniomnorrhe, amnorrhe) ou dune infertilit. Outre la quantication de lhirsutisme par le score de Ferriman et Gallway, lexamen clinique doit rechercher les signes de virilisation dcrits plus haut, une hypertension artrielle, une obsit androde, un acanthosis nigricans, une petite taille, une tumeur la palpation de labdomen et des fosses lombaires, de gros ovaires lors de lexamen gyncologique, une galactorrhe et des signes dhypercorticisme. La courbe de temprature est essentielle et renseigne sur lexistence ou non

DHT SHBG + R'

Androstanediol +

2 Mtabolisme des andrognes au niveau de la peau. 1. DHA : dhydropiandrostrone ; 2. SHBG : sex hormone binding globulin ; 3. DHT : dihydrotestostrone ; 4. R : rcepteur cytosolique ; 5. R : rcepteur nuclaire.

et donc une augmentation de sa biodisponibilit. La peau, qui est la fois utilisateur et producteur dandrognes grce des enzymes telles que la 5-rductase de type 2, la 3-hydroxystrode dshydrognase ou la 17-hydroxystrode dshydrognase, joue un rle central dans la physiopathologie (g 2).

tiologies
Lhirsutisme relve soit dune hyperproduction dandrognes dorigine ovarienne ou surrnalienne, soit dune hypersensibilit de la peau aux

s
2

Hyperpilosit, hirsutisme, virilisme - 3-0650

Examens complmentaires
LOCALISATION - ZONE Lvre suprieure STADE 1 2 3 4 Menton 1 2 3 et 4 1 2 3 4 1 2 3 et 4 1 2 3 4 1 2 3 et 4 1 2 3 4 1 2 Avant-bras 1, 2, 3, 4 DFINITION Quelques poils sur le bord externe Une petite moustache sur le bord externe Une moustache s'tendant sur la moiti externe Une moustache s'tendant jusqu' la ligne mdiane Quelques poils disperss Poils disperss avec des zones plus denses Compltement recouvert, lgers et pais Quelques poils priarolaires Avec quelques poils mdians en plus Les trois quarts de la surface sont recouverts Pilosit recouvrant toute la poitrine Quelques poils disperss Un peu plus mais encore disperss Recouvrant compltement la moiti suprieure du dos, lgers et pais Touffe de poils sacre La mme avec extension latrale Les trois quarts de la surface sont recouverts Pilosit diffuse sur toute la surface Quelques poils mdians Plus fournis et toujours mdians Partie suprieure compltement recouverte Quelques poils mdians Une raie mdiane de poils (traine) Une bande mdiane de poils Pilosit en losange Pilosit clairseme ne touchant pas plus du quart de la surface du segment de membre Un peu plus tendue ; la couverture reste incomplte Couverture complte de la face postrieure : deux stades pour pilosit lgre deux stades pour pilosit dense TOTAL SCORE

La grande majorit des hirsutismes tant en rapport avec un SOPK ou idiopathique, il est inutile dengager demble des explorations complexes et coteuses.

Poitrine

Partie suprieure du dos

Moiti infrieure du dos

Moiti suprieure de l'abdomen

Moiti infrieure de l'abdomen

Bras, cuisse, jambe

Rappelons que les examens complmentaires doivent tre guids par linterrogatoire et lexamen clinique et que les dosages hormonaux doivent imprativement tre pratiqus le matin entre 8 h et 10 h et en premire partie de cycle pour tre interprtables (avant le 7e jour, entre le 3e et le 5e jour au mieux, le 1er jour des rgles marquant le dbut du cycle). Les contraceptifs oraux doivent bien entendu tre arrts. En cas damnorrhe, le praticien peut saider dun test aux progestatifs (dydrogestrone, Duphastont : 1 comprim pendant 10 jours) pour provoquer articiellement la survenue des rgles. Si ce test est ngatif (absence de rgles, signe dune hypostrognie profonde), le jour suivant la dernire prise de Duphastont est considr comme tant le premier jour du cycle.
Les examens hormonaux de premire intention, quelle que soit lorientation clinique, doivent comporter, pour la plupart des auteurs, un dosage de la T, du SDHA, de la 17-hydroxyprogestrone (17-OHP) et de la 4A. Certains y ajoutent la LH (hormone lutinisante) de base. Ces dosages simples permettent de conrmer lhyperandrognie et de prciser son origine (g 4). Cest principalement le taux de testostrone qui permet de diffrencier les pathologies tumorales des autres causes. Chez la femme en priode dactivit gnitale, si le taux de T est suprieur 2 ng/mL (7 nmol/L), une cause tumorale est probable. Il en est de mme si le SDHA dpasse 9 000 ng/mL (20 mol/L). Chez la femme mnopause, ces valeurs sont respectivement de 1 ng/mL (3,5 nmol/L) et de 4 500 ng/mL (10 mol/L). La 17-OHP permettra de conrmer le diagnostic de bloc surrnalien en 21-hydroxylase rvlation tardive dans plus de 80 % des cas si son taux dpasse 2 ng/mL (6 nmol/L) et dans 100 % des cas si le taux dpasse 10 ng/mL (30 nmol/L). Entre ces deux valeurs, un test de stimulation par lACTH (Synacthnet Immdiat 0,25 mg en intramusculaire ou en intraveineux) sera ncessaire. Une lvation de la 17-OHP suprieure 20 ng/mL (60 nmol/L) la 60e minute signe le diagnostic de bloc enzymatique en 21-hydroxylase (1 6 % des hirsutismes). Les dcits en 11-hydroxylase et en 3-hydroxystrode dshydrognase rvlation tardive sont exceptionnels. Le premier est classiquement responsable dune hypertension artrielle avec alcalose hypokalimique lie llvation du compos S (11-dsoxycortisol) et de la 11-dsoxycorticostrone (DOC) qui possde une activit

3 valuation du degr dhirsutisme par le score de Ferriman et Gallway.

dune ovulation et sur sa qualit. Ainsi, ltiologie de lhirsutisme peut tre en partie suspecte avant mme les explorations complmentaires : ancien, gnralis, avec antcdents familiaux, daggravation progressive et lente, sans trouble des rgles et avec une ovulation conserve, lhirsutisme a toutes les chances dtre idiopathique ; rcent, explosif et accompagn de signes de virilisation, il est fortement suspect dtre dorigine tumorale ; apparu la pubert, associ une obsit androde, une spaniomnorrhe daggravation progressive et de gros ovaires (inconstant), il est probablement li un SOPK. Les multiples prsentations cliniques du SOPK sintgrant probablement dans un seul et mme cadre physiopathologique, la distinction des types I et II de Stein et Leventhal devient quelque peu caduque ; dans le cas dun bloc enzymatique surrnalien, lhirsutisme est ancien, la mnarche est apparue tardivement, il existe une virilisation partielle et lon retrouve des antcdents familiaux identiques. Le morphotype est galement particulier : petite taille et aspect trapu.

Caractristiques de lhirsutisme idiopathique Ancien, gnralement apparu la pubert. Antcdents familiaux identiques. Aggravation trs progressive, voire stabilisation au l des ans. Absence de mdication pouvant causer un hirsutime. Examen clinique normal. Absence de virilisation. Cycles rguliers. Ovulation conserve (courbe thermique). Dosages hormonaux (testostrone, 4-androstnedione, SDHA, 17-hydroxyprogestrone) normaux. Si toutes ces conditions sont runies, lhirsutisme a de fortes chances dtre idiopathique . Le traitement peut tre dbut sans autre exploration.

3-0650 - Hyperpilosit, hirsutisme, virilisme

HIRSUTISME Antcdents familiaux Ethnie ge de la pubert Anciennet Mode volutif Troubles des rgles Courbe mnothermique Infertilit Mdicaments Score de Ferriman Virilisation Surpoids Petite taille Hypertension artrielle Gros ovaires Galactorrhe Signes d'hypercorticisme Tumeur des fosses lombaires Tumeur abdominale

gonadotropin hCG , stroprogestatifs...) napportent rien en pratique quotidienne.

Traitement
Le traitement doit tre tiologique chaque fois que cela est possible : chirurgie des tumeurs ovariennes et surrnaliennes, suppressions de traitements inducteurs dhyperandrognie... Dans le cas particulier dune dhyperplasie surrnalienne par bloc enzymatique, la freination de lACTH, responsable de la stimulation de la synthse des andrognes surrnaliens, par lhydrocortisone (20 mg/j) ou la dexamthasone (Dcadront ou Dectancylt : 0,25 mg 0,5 mg le soir) est logique. Nanmoins, lefficacit sur lhirsutisme nest pas toujours trs marque, et un traitement symptomatique doit y tre associ. Ce dernier fait appel aux antiandrognes. En Europe, cest lactate de cyprotrone (Androcurt) qui est le plus largement employ parmi les antiandrognes strodiens. Ceci se justie car il est la fois progestatif, antiandrogne et antigonadotrope, et donc contraceptif, la dose de 50 mg ou de 25 mg/j (1 ou comprim). La survenue dune atrophie de lendomtre responsable dune amnorrhe et/ou de spotting est invitable. Ces effets secondaires peuvent tre prvenus par lassociation dun strogne lactate de cyprotrone. Sur le plan mtabolique, lestradiol naturel par voie orale (Progynovat, Oromonet, Provamest, Estrofemt) ou par voie percutane (Estraderm TTSt, Oesclimt, strodoset, strogelt, Systent) est prfr lthinylestradiol.

T 17-OHP SDHA 4A (LH)

T > 2 ng/mL (Virilisation)

0,45 ng/mL < T < 2ng/mL 4A

0,2 ng/mL < T < 0,45 ng/mL 4 normale

SDHA

4A

17-OHP 4A SDHA

LH

aprs GnRH

TDM abdominale IRM pelvienne Cathtrisme Cathtrisme veineux tag veineux tag

chographie ovarienne

Plusieurs schmas thrapeutiques sont possibles


Tumeur surrnalienne Tumeur ovarienne Hyperthcose (Lutome de la grossesse) Bloc enzymatique surrnalien SOPK Hirsutisme idiopathique 90 % des hirsutismes

4 Conduite tenir devant un hirsutisme. 1. T : testostrone ; 2. 17-OHP : 17- hydroxyprogestrone ; 3. SDHA : sulfate de dhydropiandrostrone ; 4. 4A : 4-androstnedione ; 5. LH : hormone lutinisante ; 6. GnRH : gonadotrophin releasing hormone ; 7. TDM : tomodensitomtrie ; 8. IRM : imagerie par rsonance magntique ; 9. SOPK : syndrome des ovaires polykystiques.
minralocorticode. Le second est caractris par llvation de tous les strodes de la voie 5 et surtout de la 17-hydroxy-5-prgnnolone. Ces dosages sont rservs des laboratoires trs spcialiss et ne sont pas disponibles en routine. La prolactinmie sera quant elle dose en cas de galactorrhe. Le cortisol libre urinaire des 24 heures sera demand devant la moindre suspicion dhypercorticisme. Ltude de la rponse de LH aprs stimulation par la GnRH (gonadotrophin releasing hormone) sera effectue en cas de suspicion de SOPK. Elle est trs fortement exagre au cours du SOPK. Lchographie ovarienne par voie sus-pubienne, ou mieux par voie endovaginale, permettra de mettre en vidence des ovaires multi-microfolliculaires au stroma paissi. En cas de T plasmatique des concentrations tumorales, lchographie par voie endovaginale et limagerie par rsonance magntique du pelvis permettent de dtecter les tumeurs ovariennes. Les tumeurs surrnaliennes seront au mieux repres par lexamen tomodensitomtrique. Un cathtrisme rtrograde des veines surrnaliennes et ovariennes avec dosages tags est parfois ncessaire dans les situations complexes (petites tumeurs ovariennes). Lorsque ces explorations ne sont pas contributives, lexploration chirurgicale doit tre envisage avec chographie peropratoire. Les autres dosages hormonaux sont superus : le mtabolite de la DHT, le 3-androstanediol glucuronide, ne rete pas dlement lactivit 5-rductase cutane comme on a pu le penser et est donc inutile pour le diagnostic dhirsutisme idiopathique. La DHA est difficile doser, sa demi-vie est courte et ses concentrations uctuentes. Elle napporte pas plus de renseignements que le SDHA, sauf lors dune stimulation par le Synacthnet la recherche dun bloc en 3-hydroxystrode dshydrognase, ventualit rarissime. Les autres tests de freinage ou de stimulation (human chorionic

Actate de cyprotrone : 50 mg/j, 20 jours par mois (5e au 25e jour du cycle), associ lestradiol naturel durant la mme priode, avec un arrt de 7 10 jours puis reprise (effet contraceptif partir du 2e cycle de traitement). Actate de cyprotrone : 50 mg/j, 20 jours par mois (5e au 25e jour du cycle), associ lestradiol naturel du 15e au 25e jour du cycle, avec un arrt de 7 10 jours puis reprise (effet contraceptif partir du 2e cycle de traitement). Actate de cyprotrone : 50 100 mg/j, 10 jours par mois (5e au 15e jour du cycle) et thinylestradiol : 50 g/j du 5e au 25e jour du cycle, avec un arrt de 7 10 jours puis reprise (effet contraceptif ds le premier cycle).
La pilule Dianet est une association de 35 g dthinylestradiol et de 2 mg dactate de cyprotrone. Sa concentration en actate de cyprotrone est trop faible pour traiter un hirsutisme. Nanmoins, elle peut tout fait tre associe

Hyperpilosit, hirsutisme, virilisme - 3-0650

lAndrocurt (1 ou 2 comprims du 1er au 10e jour de la prise de Dianet). Leffet contraceptif est obtenu ds le premier cycle de traitement. Il existe dautres antiandrognes. La spironolactone (100 mg/j) (Aldactonet) est trs utilise aux tats-Unis o lactate de cyprotrone nest pas disponible. Elle na pas de proprits contraceptives, et les rsultats sur lhirsutisme semblent moins bons quavec lactate de cyprotrone. Le utamide (Eulexinet) et le nilutamide (Anandront) sont des antiandrognes non strodiens encore en cours dtude dans ce type dindication. Les rsultats

semblent prometteurs, mais il ny a pas dautorisation de mise sur le march en France pour traiter lhirsutisme. Lutilisation prolonge des analogues de la GnRH est rserve de rares cas dhirsutisme dorigine ovarienne. Dans tous les cas, il faut prvenir la patiente que leffet du traitement nest pas immdiat : 3 mois pour la sborrhe et lacn, 6 mois, voire plus, pour lhirsutisme. De plus, le traitement doit tre prolong au moins 2 ans et parfois indniment. La surveillance de son efficacit peut se faire grce lvaluation

FAIRE Distinguer lhirsutisme dune hypertrichose. Interrogatoire et examen clinique complets. Arrt des mdications pouvant interfrer avec les dosages. Dosages hormonaux en 1re partie de cycle. Explorations de dpart simples (testostrone, 4A, SDHA, 17-OHP). Traiter ltiologie chaque fois que possible. Petits moyens : cire, dcoloration, pilation lectrique (dnitive). Traitement prolong (OPK), en avertir la patiente. NE PAS FAIRE Explorer une hypertrichose. Omettre de rechercher une virilisation. Oublier darrter une pilule contraceptive avant les dosages. Ne pas savoir la date des dernires rgles. Tests de stimulation, imagerie demble. Mconnatre une tumeur. Rasage. Utiliser Dianet seule pour un hirsutisme.

priodique du score de Ferriman et Gallway. Dans le cas particulier du SOPK, la lutte contre lobsit et linsulinorsistance, souvent associes ce syndrome, est capitale. Il faut essayer dobtenir une rduction pondrale par des mesures hyginodittiques adaptes et un exercice physique rgulier. Au traitement tiologique et symptomatique, peut sassocier un traitement cosmtique. La dcoloration par solution deau oxygne ou dammoniaque peut rendre service. Elle peut nanmoins entraner une irritation cutane. Elle doit tre rpte car leffet est transitoire. Le rasage mcanique ou chimique est proscrire, car il favorise la repousse plus rapide et plus drue du poil. Lpilation la cire chaude ou froide ou encore par pilateur lectrique peut tre utilise. Lpilation par diathermocoagulation ( pilation lectrique ) est dnitive, parfois douloureuse et rserve certaines zones : visage, thorax et abdomen. Elle est indique en cas dhirsutisme majeur et nest dbute quaprs plusieurs mois de traitement par les antiandrognes.

Conclusion
Lhirsutisme est le plus souvent dorigine bnigne, mais il pose des problmes cosmtiques parfois majeurs. Le SOPK et lhirsutisme idiopathique en sont les principales tiologies. Le praticien doit nanmoins toujours garder lesprit la possibilit dune cause tumorale ovarienne ou surrnalienne. Cest lexamen clinique et le taux des andrognes plasmatiques doss en premire partie de cycle qui orientent les explorations complmentaires de deuxime intention. Le traitement doit toujours tre tiologique, mais fait galement appel aux antiandrognes, tels que lactate de cyprotrone, de manire prolonge.

Herv Combe : Chef de clinique-assistant. Pierre Lecomte : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service dendocrinologie et maladies mtaboliques, clinique mdicale B, CHU Bretonneau, 2, boulevard Tonnell, 37044 Tours cedex 01, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : H Combe et P Lecomte. Hyperpilosit, hirsutisme, virilisme. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0650, 1998, 5 p

Rfrences
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3-0711

Hypogonadisme masculin
J. Young
Lhypogonadisme chez lhomme est traditionnellement dni comme lensemble des signes fonctionnels et physiques en rapport avec une carence en andrognes testiculaires. cette dnition clinique sajoute une dnition hormonale qui est celle dune baisse de la testostrone circulante. Rigoureusement un sujet est considr comme hypogonadique si la concentration plasmatique de testostrone totale est en dessous de deux dviations standards par rapport la moyenne de sujets normaux dune tranche dge donne. Le plus souvent le diagnostic est assez facile devant lexistence dune baisse signicative de la testostrone totale. Dans ces cas, le dosage des gonadotrophines LH et FSH permet de rattacher la dfaillance testiculaire une anomalie hypothalamohypophysaire lorsque ces hormones hypophysaires sont basses (hypogonadisme hypogonadotrophique ou dcit gonadotrope) o une maladie primitivement gonadique lorsquelles sont leves. Lutilisation des dosages de testostrone libre doit tre proscrite car elle conduit une sous-estimation constante de la testostrone circulante. Enn, lexistence dun hypogonadisme rel chez lhomme g est toujours un sujet de controverse en labsence dune dnition claire. Chez ces patients landrognothrapie nest pas justie compte tenu dune efficacit contestable et de labsence dtudes ayant montr une innocuit long terme.
2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Hypogonadisme ; Pubert ; Testostrone ; Kallmann ; Klinefelter ; GnRH ; Gonadotrophine ; Andropause

Plan
pidmiologie Prsentation clinique Hypogonadismes hypogonadotrophiques Dcit gonadotrope congnital isol Diagnostic diffrentiel entre dcit gonadotrope congnital et retard pubertaire simple (ou pubert diffre) Dcit gonadotrope acquis Exploration hormonale Hypogonadismes hypergonadotrophiques et insuffisances testiculaires primitives Prsentation clinique Exploration hormonale Diagnostic diffrentiel tiologies 1 1 2 2 2 3 4 5 5 5 5 5

Prsentation clinique
Elle sera discute en dtail dans les paragraphes consacrs aux dficits gonadotropes et aux insuffisances testiculaires. Globalement les signes cliniques sont fonction de la date dapparition et de la profondeur de lhypogonadisme. En physiologie, la scrtion testiculaire de testostrone est importante pendant la vie ftale, la naissance et partir de la pubert. Compte tenu des effets de la testostrone sur la masculinisation des organes gnitaux externes (OGE), chez les ftus XY une atteinte de la production andrognique testiculaire va aboutir lorsquelle est complte un phnotype fminin. Dans les atteintes partielles on observe une ambigut sexuelle avec hypospadias prinoscrotal ou au minimun un micropnis. Si latteinte gonadique est svre et apparat aprs la masculinisation des OGE mais avant la naissance on peut observer un micropnis souvent associ une cryptorchidie chez le nouveau-n. Ces signes se surajoutent labsence de dveloppement pubertaire si le patient est examin ladolescence. Une absence de pubert est aussi le signe dappel si le dficit gonadique est complet et se met en place pendant lenfance. Aprs la pubert le diagnostic dhypogonadisme est beaucoup plus difficile. Linvolution de la virilisation postpubertaire ne sobserve en effet quaprs des annes dvolution dun dficit gonadique complet. Un signe vocateur, mais souvent mconnu, est la diminution de la libido quil ne faut pas confondre avec les troubles de lrection beaucoup plus rarement en rapport avec une carence en andrognes.

pidmiologie
La prvalence de lhypogonadisme masculin a t estime 1/200 hommes adultes. Des travaux rcents ont montr que seuls 10 30 % des hommes atteints dun syndrome de Klinefelter taient diagnostiqus cliniquement pendant leur existence [1]. On peut donc supposer que dautres causes dhypogonadisme, en particulier acquis o les signes cliniques sont difficiles mettre en vidence, soient aussi insuffisamment diagnostiques. Inversement, depuis quelques annes, la frquence de l hypogonadisme chez lhomme g est trs probablement surestime.
Trait de Mdecine Akos

3-0711 Hypogonadisme masculin

Hypogonadismes hypogonadotrophiques
Lhypogonadisme hypogonadotrophique ou dficit gonadotrope est dfini par une scrtion insuffisante des gonadotrophines LH (hormone lutinisante) et FSH (hormone folliculostimulante) retentissant sur la fonction gonadique [2]. Le dficit en gonadotrophines peut tre isol ou sinscrire dans un tableau dinsuffisance anthypophysaire quil faut systmatiquement rechercher. Il peut tre congnital ou rsulter dune pathologie acquise avant ou aprs lge de la pubert. Lorigine du dficit de production des gonadotrophines peut tre primitivement hypophysaire ou secondaire une anomalie de la scrtion hypothalamique de gonadotrophin releasing hormone (GnRH) par lsion organique ou atteinte fonctionnelle. Limagerie par rsonance magntique (IRM) de la rgion hypothalamohypophysaire est lexamen cl de lexploration tiologique des dficits gonadotropes. Elle permet de les rattacher dans de nombreux cas des processus tumoraux, infiltratifs ou inflammatoires de lhypothalamohypophyse (Fig. 1). Les principales causes des dficits gonadotropes sont indiques dans les Tableaux 1,2.

Dcit gonadotrope congnital isol


Il est le plus souvent suspect devant une absence de dveloppement pubertaire aprs lge de 14 ans (Tableau 3, Fig. 2). Le diagnostic peut tre suspect avant lge de la pubert devant lexistence dune cryptorchidie uni- ou bilatrale ou dun micropnis (Fig. 2) [3]. Lorsque le diagnostic est tardif, une pilosit pubienne peut apparatre, secondaire la conversion tissulaire des andrognes surrnaux en testostrone qui peut faire croire, tort un dveloppement pubertaire. Les dficits gonadotropes partiels se caractrisent par un certain degr de virilisation et un volume testiculaire compris entre 6 et 12 ml [4]. La croissance staturale pendant lenfance est normale et malgr labsence de pic de croissance pubertaire il ny a pas chez ces adolescents de retard statural. Lorsque le dficit gonadotrope est dcouvert lge adulte, un retard de maturation osseuse et une ostopnie peuvent sobserver [5]. La nonfermeture des cartilages de conjugaison des os longs explique laspect eunuchode et la grande taille souvent observs chez ces patients aprs lge de 15 ans (Fig. 2).

Diagnostic diffrentiel entre dcit gonadotrope congnital et retard pubertaire simple (ou pubert diffre)
Le retard pubertaire simple (RPS) est surtout frquent chez le garon. Il se prsente comme un dficit gonadotrope avec absence de dveloppement testiculaire aprs lge de 14 ans. Lors du suivi, mme en labsence de tout traitement la pubert apparat. Le RPS pose un problme diagnostique difficile avec un dficit gonadotrope congnital idiopathique et ceci jusqu lge de 20 ans. Au-del le RPS est exceptionnel. Le tableau clinique est celui dun retard staturopubertaire sans aucun lment clinique dorientation vocateur dun hypogonadisme hypogonadotrope congnital (micropnis, cryptorchidie) ou dun syndrome de Kallmann (anosmie). Les antcdents familiaux de retard pubertaire sont frquents mais ne constituent pas un argument formel. Ces patients consultent plus prcocement car le retard statural est souvent au premier plan, ce qui nest pas le cas des dficits gonadotropes congnitaux isols. Au plan hormonal, le RPS se prsente comme le dficit gonadotrope congnital avec une baisse concomitante de la testostrone et des gonadotrophines. De ce fait, de nombreuses explorations hormonales ont t proposes pour tenter de les distinguer, avant lge de 18 ans. La plus ancienne est la mesure des gonadotrophines dans les urines des 24 heures [6]. Depuis quelques annes on fait appel la stimulation des gonadotrophines par ladministration sous-cutane des agonistes de la GnRH [7]. Enfin, plus rcemment certains travaux voquent lintrt du dosage de linhibine B ou de lhormone antimullrienne. En fait, aucun test napporte de certitude lchelon

Figure 1. Macroadnome hypophysaire prolactine responsable dun retard pubertaire secondaire un hypogonadisme hypogonadotrophique chez un adolescent de 17 ans.

individuel. Les chevauchements sexpliquent par la scrtion non nulle des gonadotrophines dans les dficits gonadotropes congnitaux partiels. Dautre part, lapparition dune rponse de laxe gonadotrope aux tests de stimulation chez les patients ayant une pubert diffre est le plus souvent contemporaine de laugmentation de la taille des testicules. En pratique, il sagit donc dun diagnostic dlimination en labsence dlments cliniques permettant de rattacher le retard pubertaire un hypogonadisme hypogonadotrophique congnital et en labsence danomalie de la rgion hypothalamohypophysaire lIRM (Fig. 1). Le traitement de ces sujets par de faibles doses de testostrone permet un dveloppement des organes gnitaux externes qui limite le retentissement psychologique de limpubrisme et permet la surveillance en consultation. Laugmentation spontane du volume testiculaire confirme labsence de pathologie et le caractre simplement diffr de la pubert.
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Tableau 1. tiologie des hypogonadismes hypogonadotrophiques congnitaux.


Isols Syndrome de Kallmann (avec anosmie) par mutation de KAL-1 (anosmine) et KAL-2 (rcepteur du FGF de type 1) ou KAL-3 (rcepteur de type de la prokinectine) et KAL-4 (prokinticine 2) Mutations inactivatrices du rcepteur de la GnRH Mutations avec perte de fonction du rcepteur GPR54 Mutations de la sous-unit b de LH Mutations de la sous-unit b de FSH Idiopathiques (gne[s] non encore identifi[s]) Associs dautres endocrinopathies (rvls en priode nonatale ou pendant lenfance) Avec hypoplasie congnitale des surrnales (mutations de DAX-1) Avec obsit morbide par mutations du gne de la leptine ou de son rcepteur Avec insuffisance anthypophysaire (par interruption congnitale de la tige hypophysaire ou mutation de Prop-1) Associs des atteintes neurologiques Syndrome de Willi-Prader (dltion du chromosome 15 paternel) Syndrome de Laurence-Moon (gne non identifi) Syndrome de Bardet-Bield (7 gnes diffrents identifis) Syndrome de Gordon Holmes (avec syndrome crbelleux, gne non identifi)

Tableau 3. Manifestations cliniques dun dcit gonadotrope congnital chez lhomme.


Testicules < 5 ml Pnis < 5 cm Scrotum non pigment et lisse Aspect eunuchode : distance tte/pubis < pubis/sol Pas de retard statural Morphotype fminin Pilosit axillopubienne absente ou rduite Absence de golfes frontaux Voix infantile Masses musculaires rduites Libido absente Retard de maturation osseuse Ostoporose

Tableau 2. tiologie des hypogonadismes hypogonadotrophiques acquis.


Tumeurs de la rgion hypo- Craniopharyngiome thalamohypophysaire Adnomes hypophysaires Dysgerminomes, gliomes Mtastase hypophysaire Processus infiltratifs hypothalamohypophysaires Hmochromatose Sarcodose Hypophysite ou infundibulite Histiocytose Iatrogniques et traumatiques Chirurgie de la rgion hypothalamohypophysaire Radiothrapie hypophysaire ou encphalique Traumatisme crnien Fonctionnelles Hyperprolactinmie Carence nutritionnelle (anorexie mentale, maladies chroniques, activit physique excessive avec malnutrition relative) hypercortisolisme Tumeurs testiculaires ou surrnaliennes scrtant des estrognes (gyncomastie associe) Mdicamenteuses (andrognes, anabolisants, stroprogestatifs, agonistes de la GnRH, corticodes)

Figure 2. Patient de 18 ans atteint dhypogonadisme hypogonadotrophique congnital. Noter le micropnis et la cicatrice inguinale dune intervention pour cryptorchidie ( droite).

Dcit gonadotrope acquis


Il est difficile reconnatre. En effet, les caractres sexuels ne rtrocdent le plus souvent que partiellement. La frquence des rasages ne diminue que lentement du fait de lautoentretien. Sil apparat une dpilation complte, cest quil existe un panhypopituitarisme avec absence complte de scrtion dandrognes gonadiques et surrnaux. La diminution des masses musculaires
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est responsable dune fatigue physique et dune baisse des performances. La diminution du volume testiculaire qui traduit latteinte de la spermatogense ne sobserve que dans les dficits complets et prolongs. En effet, le volume testiculaire normal chez ladulte qui est compris entre 12 et 30 ml, est occup pour 96 % par les tubes sminifres et les lments germinaux. Une infertilit nest que rarement la premire manifestation de lhypogonadisme. En revanche, la diminution de la libido et lindiffrence sexuelle beaucoup plus quune impuissance rectile, doivent faire voquer le dficit en testostrone. La suspicion diagnostique dhypogonadisme hypogonadotrophique chez ladulte sans pass pathologique impose la recherche dun

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9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

P < 0,001 400

P < 0,001

Inhibine B (pg/ml)

n = 51 300

P < 0,001

T (ng/ml)

n = 66 200 n = 44 100

n = 42

n = 42 HHC

Tmoins

0 Tmoins HHC HHA

Figure 3. Testostrone (T) plasmatique chez des hommes atteints dhypogonadisme hypogonadotrophique congnital (HHC) comparativement aux valeurs observes chez des sujets normaux dge similaire.

Figure 5. Inhibine B circulante chez des sujets normaux et des patients avec hypogonadisme hypogonadotrophique congnital (HHC) ou acquis aprs la pubert (HHA).

9.0 7.5 6.0 UI/l 4.5 3.0 1.5 0.0

n = 42

P < 0,001

n = 42

FSH

LH

FSH HHC

LH

Tmoins

Figure 4. Gonadotrophines plasmatiques FSH et LH chez des hommes atteints dhypogonadisme hypogonadotrophique congnital (HHC) comparativement aux valeurs observes chez des sujets normaux dge similaire (tmoins).

immunofluoromtriques (IFMA) ou immunoenzymatiques (EIA) des gonadotrophines sensibles et spcifiques. La sensibilit de ces dosages permet de diffrencier les sujets normaux (ayant des taux plasmatiques compris habituellement entre 3 UI/l et 7 UI/l pour la FSH et entre 3 UI/l et 8 UI/l pour la LH) des sujets ayant des concentrations plasmatiques basses ou indtectables (Fig. 4), ce qui ntait pas le cas avec les anciens dosages radioimmunologiques des gonadotrophines. En pratique, cependant, les dosages des gonadotrophines ne sont jamais interprtables sans un dosage simultan de testostrone. Certes des gonadotrophines trs basses ou indtectables ne sobservent quen prsence dun dficit gonadotrope complet. Mais les patients atteints de dficit gonadotrope partiel peuvent avoir des concentrations plasmatiques de gonadotrophines dans la zone normale (Fig. 4).

Inhibine B plasmatique
Jusqu prsent, les dosages dinhibine ntaient pas utilisables dans lexploration gonadotrope en raison de leur incapacit reconnatre les diffrentes formes dinhibine circulante. Depuis une dizaine dannes, un immunodosage spcifique de linhibine B utilisant des anticorps monoclonaux est disponible. Il permet dobjectiver une baisse de ce peptide tmoin de latteinte fonctionnelle sertolienne dans les dficits gonadotropes profonds (Fig. 5) [9-11].

processus tumoral hypothalamohypophysaire et la recherche de stigmates cliniques et biologiques dhmochromatose (Tableau 3).

Exploration hormonale
Testostrone plasmatique
Le diagnostic dhypogonadisme hypogonadotrophique repose sur la mise en vidence dune concentration plasmatique de testostrone basse (Fig. 3) associe une non-lvation des gonadotrophines LH et FSH (Fig. 4). Ce diagnostic est extrmement facile en prsence dun dficit gonadotrope complet o la testostrone est toujours infrieure 1 ng/ml. Le diagnostic est plus difficile dans les formes partielles o la testostrone plasmatique peut atteindre des valeurs la limite infrieure de celles observes chez les individus normaux. La difficult est majore par le caractre pulsatile de la scrtion de testostrone chez les sujets normaux qui peuvent parfois prsenter des nadirs compris entre 3 et 2 ng/ml [8]. Cest dire lintrt dans ces formes deffectuer plusieurs prlvements de testostrone et de confronter les chiffres la prsentation clinique. Les kits commerciaux habituellement utiliss pour doser la testostrone permettent une mesure directe de ce strode dans le plasma sans extraction par des solvants organiques. Les dosages radioimmunologiques sont fiables mais ils mesurent la testostrone totale et donc la fraction lie la protine porteuse des strodes sexuels SHBG. Celle-ci peut tre limine par le sulfate dammonium, mais la mesure de la testostrone non lie la SHBG (testostrone biodisponible) nest que rarement indispensable en dehors des cas o il existe une baisse apparente de testostrone par diminution de la SHBG, comme par exemple dans les hypothyrodies, les obsits et les hyperinsulinismes.

Test la GnRH
Il explore la scrtion hypophysaire des gonadotrophines aprs injection intraveineuse de 100 g de GnRH exogne. Mais ce test ne permet pas lui seul de dfinir le sige hypothalamique ou hypophysaire du dficit gonadotrope. Il peut tre ngatif dans les atteintes hypothalamiques profondes et positif dans les atteintes hypophysaires partielles. Normalement, les concentrations plasmatiques de LH sont multiplies par 3 6 fois, celles de FSH par 1,5 2, le pic tant obtenu le plus souvent entre 30 et 45 minutes aprs linjection. Cette stimulation est supraphysiologique puisque les concentrations plasmatiques de GnRH dpassent dun ordre de grandeur celles observes dans le sang portal hypothalamohypophysaire. Chez les patients atteints dun dficit gonadotrope dorigine hypothalamique, la rponse cette stimulation est habituellement insuffisante. On peut cependant observer une rponse normale ou inverse avec lvation de FSH suprieure celle de LH. Cette rponse doit cependant tenir compte des valeurs basales de la testostrone et de linhibine B. Dans les dficits gonadotropes congnitaux, la rponse au test est trs variable et dpend de la profondeur du dficit souvent reflte par le degr datrophie gonadique. Ainsi, dans les formes compltes avec un volume des gonades infrieur 3 ml la rponse est souvent absente, alors que chez des patients ayant un dficit partiel (eunuques fertiles) la rponse peut tre positive, voire exagre pour la LH [4, 12, 13]. En cas de rponse ngative, seule une administration pulsatile de GnRH pendant une priode suprieure 10 jours permet de reconnatre le niveau hypothalamique de latteinte.
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Gonadotrophines plasmatiques
Le diagnostic de dficit gonadotrope est maintenant facile grce lutilisation des dosages immunoradiomtriques (IRMA),

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En rsum, le test la GnRH sert plus valuer la profondeur dun dficit gonadotrope qu faire le diagnostic positif de celui-ci.

300 275 250 225 200 175

n = 335

Exploration globale des fonctions hypophysaires


Mme si un dficit gonadotrope parat isol, lvaluation hormonale de lensemble des fonctions anthypophysaires et de la posthypophyse est obligatoire pour ne pas mconnatre un panhypopituitarisme et une hyperprolactinmie.
UI/l

150 125 100 75

Limite sup nle

Hypogonadismes hypergonadotrophiques et insuffisances testiculaires primitives


Les atteintes testiculaires primitives touchent le plus souvent la fonction exocrine (spermatogense) avec une prservation au moins partielle de la scrtion leydigienne de testostrone. En raction cette dfaillance testiculaire se produit une augmentation des gonadotrophines.

50 25 0 FSH LH

Figure 7. Gonadotrophines circulantes chez des patients gs de 1819 ans atteints dun syndrome de Klinefelter (communication personnelle de B. Bauduceau, Hpital [HIA] Bgin).

10.0 n = 335

Prsentation clinique
Les insuffisances testiculaires primitives sont moins souvent responsables dun impubrisme (Fig. 6) que les dficits gonadotropes. Lorsquun hypogonadisme est prsent il est le plus souvent partiel. De ce fait, les insuffisances testiculaires primitives taient frquemment diagnostiques devant la dcouverte de petites gonades lors dun examen systmatique du testicule au cours du service militaire. Actuellement, elles sont dcouvertes parfois ladolescence devant un retard pubertaire mais surtout plus tardivement loccasion dune consultation pour gyncomastie ou infertilit.

Testostrone ng/ml

7.5 nle 5.0

2.5

0.0
Figure 8. Testostrone circulante chez des patients gs de 18-19 ans atteints dun syndrome de Klinefelter (communication personnelle de B. Bauduceau, Hpital [HIA] Bgin).

Exploration hormonale
Au plan hormonal, la FSH plasmatique est pratiquement toujours augmente (Fig. 7). Linhibine B est souvent basse, voire indtectable, en rapport avec latteinte sertolienne. La concentration de testostrone plasmatique est souvent normale (Fig. 8) mais peut tre modrment abaisse (entre 2 et 3 ng/ml) (Fig. 8). Chez les rares patients prsentant des signes dhypoandrisme des chiffres plus bas peuvent tre observs (<

1 ng/ml). Llvation de la LH trs frquente, est proportionnelle la svrit de latteinte leydigienne mais reste toujours infrieure celle de la FSH (Fig. 7). Parfois seul le test la GnRH permet de lextrioriser.

Diagnostic diffrentiel
Chez ladulte, un diagnostic diffrentiel difficile de linsuffisance testiculaire primitive est le macroadnome gonadotrope scrtant de la FSH dimrique. Dans les deux cas, le tableau peut associer des signes dhypoandrisme, une diminution du volume testiculaire avec une FSH plasmatique augmente. Parfois lattention est attire par lexistence dun syndrome chiasmatique ou caverneux qui oriente vers une atteinte hypophysaire. Une baisse concomitante de la LH et de T plasmatiques, associe une augmentation de la FSH doit faire voquer le diagnostic. Au moindre doute, le diagnostic est confirm par la ralisation dune IRM hypophysaire.

tiologies
Elles sont dtailles dans le Tableau 4. Nous ne dveloppons que les plus frquentes.

Anomalies chromosomiques, gntiques et congnitales


Syndrome de Klinefelter Il domine par sa frquence puisquil atteint prs de 1/600 des nouveau-ns masculins [14]. Il rsulte dune anomalie des chromosomes sexuels avec, le plus souvent (prs de 90 % des cas), une formule XXY (Fig. 9). Cliniquement, il se traduit le plus souvent par une atrophie gonadique majeure avec un volume infrieur 6 ml qui contraste avec une virilisation correcte. Les signes dhypoandrisme sont inconstants. Rarement il sagit dun impubrisme,

Figure 6.

Patient prsentant un syndrome de Klinefelter.

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Tableau 4. tiologies des insuffisances testiculaires primitives.


Chromosomiques Syndrome de Klinefelter (caryotype 47, XXY dans plus de 90% des cas) +++ Anomalies des gonosomes plus rares (XYY, XXYY, etc.) Hommes XX (avec translocation dune portion du chromosome Y contenant la squence de dtermination testiculaire SRY) Anomalies des autosomes (dltions, translocations) Gntiques Maladie de Steinert (dystrophie myotonique) : autosomique dominante avec cataracte, calvitie, faiblesse musculaire, hypogonadisme Syndrome de Noonan (Turner mle) : autosomique rcessif avec cou palm, ptosis, hypogonadisme, stnose de lartre pulmonaire, petite taille Mutations de la protine StAR 17a-hydroxylase et ou C17-20 lyase 3b hydroxystrode dshydrognase 17b-hydroxystrodedshydrognase Mutations des rcepteurs de LH et de FSH Anorchidie Cryptorchidie bilatrale Toxiques et traumatiques Chimiothrapie anticancreuse (chez lenfant ou ladulte) Radiations ionisantes Alcoolisme chronique +++ Insecticides, dibromochloropropane Torsion ou traumatisme testiculaire bilatral Castration chirurgicale bilatrale Orchites Ourlienne Autres : gonococcie, sarcodose, polyendocrinopathies autoimmunes Insuffisance testiculaire lie la snescence (avec dficit de laxe hypothalamohypophysaire, appel aussi dficit andrognique partiel des hommes gs).

Figure 9. Formule chromosomique dun sujet atteint de Klinefelter. Ce caryotype montre la prsence de deux chromosomes X (cercle).

Dautres anomalies sont parfois associes, comme une intolrance au glucose, des bronchopneumopathies chroniques, une pathologie auto-immune. La possibilit dun cancer du sein, consquence de la gyncomastie, justifie une surveillance clinique et mammographique rgulire. Le diagnostic peut tre fait par un frottis buccal, mettant en vidence un corpuscule de Barr. Actuellement on peut, dans certains centres, faire appel une analyse molculaire par Southern Blot du chromosome X. Le rsultat de cet examen est plus rapide que celui du caryotype classique (Fig. 9) qui reste nanmoins lexamen de rfrence. Anorchidie Ltiologie de lanorchidie est vidente quand il sagit dune castration bilatrale ou lorsquil existe la notion de traumatisme vasculaire spontan ou chirurgical dans la premire enfance (orchidopexie, cure de hernie inguinale bilatrale). Dans les autres cas, on invoque une torsion testiculaire bilatrale sans que cela puisse tre toujours prouv. Lanorchidie congnitale (vanishing testis) reste de mcanisme mystrieux. Il nest pas douteux quun testicule fonctionnel ait exist jusqu la 14e semaine de la vie in utero. La rgression des canaux de Mller, le dveloppement des drivs wolffiens ainsi que la masculinisation parfaite des organes gnitaux externes en tmoignent. Le tableau clinique ne comporte donc aucune ambigut sexuelle mais simplement un scrotum vide. Aprs la pubert sassocie un impubrisme avec une testostrone effondre et des concentrations plasmatiques de FSH et de LH leves. Dficits enzymatiques de la strodogense surrnalienne et testiculaire Ils sont trs rares et dans la majorit des cas diagnostiqus la priode nonatale ou pendant lenfance. Ils entranent un dficit de la biosynthse de la testostrone et donc une absence de masculinisation du sinus urognital qui aboutit un pseudohermaphrodisme masculin avec phnotype fminin ou ambigut sexuelle. Lorsque la strodogense surrnalienne est affecte sassocie un tableau dinsuffisance surrnale primitive. Mutations inactivatrices des rcepteurs des gonadotrophines Elles sont exceptionnelles et ne seront pas dtailles ici. Les mutations du rcepteur de la LH donnent un phnotype fminin dans les formes svres, une ambigut sexuelle la naissance ou un micropnis et un hypogonadisme lge adulte
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et parfois dun dveloppement plus ou moins complet des caractres sexuels secondaires (Fig. 6) [14]. Une gyncomastie bilatrale (Fig. 6) est frquente en raison du taux relativement bas de testostrone, associe parfois une scrtion testiculaire excessive destradiol, consquence de llvation de la LH. La grande taille, lorsquelle existe saccompagne de macrosklie. Lexistence dun dficit intellectuel est discute. Souvent absent, parfois mineur et plus rarement profond avec troubles du comportement. Dans ce dernier cas le nombre de chromosomes surnumraires est souvent suprieur 1 (formules chromosomiques XXXY ou XXXXY). Pour certains, il sagirait plus de troubles des acquisitions que dun vrai dficit intellectuel [14]. Latteinte exocrine avec azoospermie est quasi constante dans les formes non mosaques. Depuis la fin du service militaire, linfertilit est souvent un motif de consultation. La destruction progressive de la ligne germinale est lie la prsence dun X surnumraire.

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Testostrone (nMol/l)

dans les formes partielles. Les mutations inactivatrices du rcepteur de FSH ont comme consquence une atteinte prdominante du testicule exocrine avec une diminution variable du volume testiculaire, une oligospermie parfois trs svre responsable dune infertilit. Le dveloppement pubertaire et la virilisation de ces patients sont normaux. Lexploration hormonale met en vidence une augmentation constante de la FSH et une baisse de linhibine B plasmatiques. La testostrone est normale et la LH normale ou augmente. Syndrome de rsistance aux andrognes Il est secondaire des anomalies gntiques du rcepteur des andrognes. Celles-ci sont responsables dune perte plus ou moins complte de la fonction de transduction de ce rcepteur au niveau des organes cibles des andrognes. Il ne sagit donc pas proprement parler dune pathologie testiculaire. Cependant, lexistence chez certains de ces patients avec des atteintes trs partielles du rcepteur, dun tableau dhypogonadisme associ une gyncomastie contrastant avec une testostrone leve associe des gonadotrophines leves explique que cette affection soit incluse dans ce chapitre.

50 40 30 20 10 0 20 40 60 ge (annes)
Figure 10. Testostrone (en nmol/l) circulante en fonction de lge chez des hommes daprs une tude transversale ralise aux tats-Unis.

r2 = 0.11 p < 0.001

80

100

Insuffisances testiculaires acquises


ct du syndrome de Klinefelter elles sont lorigine de la majorit des insuffisances testiculaires. Atteintes toxiques Les agents alkylants ainsi que lirradiation testiculaire lsent lpithlium germinal. Cette atteinte peut tre transitoire. Elle semble irrversible au-del de 600 rads, avec la biopsie testiculaire disparition des spermatogonies de type A. Ceci justifie la cryoconservation du sperme avant tout traitement agressif dun cancer. Mais la qualit du sperme nest pas parfaite chez les patients prsentant un testicule tumoral. Au-del de 800 rads, une atteinte leydigienne avec baisse de la testostrone est possible. Devant les progrs raliss dans le traitement des hmopathies malignes de lenfant, le nombre de survivants consultant lge adulte pour insuffisance testiculaire augmente de jour en jour [15]. Orchites En priode prpubertaire, linfection par le virus des oreillons saccompagne rarement dorchite. En revanche, 25 % des hommes infects en priode pubertaire ou lge adulte, dveloppent une orchite le plus souvent cliniquement vidente et unilatrale. Cependant, une biopsie testiculaire ralise au moment de latteinte gonadique met en vidence des lsions bilatrales, expliquant la grande frquence de linfertilit chez ces patients (plus de 60 %). Latteinte isole des tubules sminifres explique latrophie testiculaire. Un certain degr dinsuffisance leydigienne est parfois observ. Depuis la pratique gnralise de la vaccination dans lenfance, lincidence de lorchite ourlienne a heureusement diminu. Insuffisance testiculaire lie la snescence Un certain nombre dtudes cliniques et hormonales indiquent un dclin modr des fonctions gonadiques avec lge [16] (Fig. 10). La testostrone totale (TT), biodisponible (TB) et libre diminue trs progressivement avec lge. Le diagnostic de dficit andrognique partiel li lge (PADAM) ne doit tre envisag chez un sujet g (en pratique aprs 60 ans) que si la testostrone totale est infrieure 3 ng/ml. Cest dans cette catgorie de sujets quil faut particulirement dconseiller les dosages de testostrone libre compte tenu de la sousestimation constante de la testostrone circulante par cette technique [16]. En pratique, lorsque la TT chez un homme g, a priori en bonne sant est infrieure 2 ng/ml le diagnostic dhypogonadisme est probable. La dmarche diagnostique est la mme que chez un sujet jeune. Il faut donc localiser le niveau, hypothalamohypophysaire ou testiculaire en dosant les gonadotrophines plasmatiques FSH et LH. Une lvation, en particulier de FSH, tmoigne dune atteinte testiculaire primitive alors quune baisse ou des taux normaux des gonadotrophines est en
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.

rapport avec un dysfonctionnement du couple hypothalamohypophyse. Dans ce dernier cas, il faut carter une lsion de cette rgion par la ralisation dune IRM et pratiquer une mesure de la prolactinmie compte tenu de la frquence des adnomes hypophysaires prolactine. La situation est moins commode lorsque la TT est comprise entre 2 et 3 ng/ml. Ici quatre ventualits sont envisager. Tout dabord il peut sagir dune baisse partielle lie lge qui serait relativise par lexistence de normes de testostrone adaptes lge du sujet. En deuxime lieu il est souhaitable de vrifier sil existe une maladie chronique ou des prises mdicamenteuses pouvant retentir sur le fonctionnement gonadique. La troisime possibilit est celle dun chiffre bas par le simple fait que le prlvement a t effectu au moment dun nadir de la scrtion de testostrone qui est, rappelons-le, pulsatile. Dans ce cas un deuxime prlvement, raliser dans tous les cas, montrant un chiffre normal permet dcarter un hypogonadisme. Finalement, un chiffre de TT compris dans cet intervalle peut tmoigner dun hypogonadisme dbutant ce qui nous ramne la situation prcdente. Trancher entre ces quatre possibilits est un vritable dfi quotidien pour lendocrinologue. Cest dans ce cas que le dosage de la TB et celui de la SHBG peuvent tre utiles montrant par exemple une baisse de cette protine porteuse, responsable dune baisse artefactuelle de la TT avec une TB normale ce qui est frquent chez les malades obses ou ayant une hypothyrodie. ce stade, nous devons rpter que compte tenu de la sousestimation trs frquente de la TL circulante par les kits du commerce ce type de dosage qui risque de dclencher une pidmie d hypogonadismes ne peut tre recommand [16].

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J. Young (jacques.young@bct.ap-hop-paris.fr). Service dendocrinologie et des maladies de la reproduction, Assistance Publique Hpitaux de Paris, Hpital de Bictre, 94275 Le Kremlin Bictre, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Young J. Hypogonadisme masculin. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Trait de Mdecine Akos, 3-0711, 2007.

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Trait de Mdecine Akos

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Mnopause : qui traiter, quels traitements, quelle surveillance ?


P Lecomte

a mnopause nest pas un phnomne rcent mais reste un fait social encore mconnu. Laccroissement de la longvit dans les pays dvelopps a amen sinterroger sur le vivre plus longtemps mais aussi vivre mieux . Les femmes symptomatiques vont donc demander au mdecin gnraliste ce quil faut penser du traitement hormonal substitutif (THS) de la mnopause. Celui-ci doit pouvoir expliquer, partir des donnes scientiques les plus rcentes, ses avantages sur la prvention des risques cardiovasculaire et osseux, parfaitement dmontrs, et rassurer vis--vis du risque de cancer, en particulier mammaire, en sachant rester vigilant. La majorit des femmes tant asymptomatique, elles devront bncier des mmes informations. Le principal obstacle au THS reste la reprise de saignements priodiques, et il faut reconnatre quil ny a pas de solution universelle ce problme. Lavis de la patiente correctement informe doit tre respect, et il ne sert rien dimposer le THS. Il faut insister sur la qualit de vie quil apporte (au niveau de la sexualit, du sommeil, de lquilibre) en tant objectif. Il ne sagit pas dun traitement antidpresseur ou dun somnifre. Une meilleure surveillance des femmes traites est un point sans doute important. Enn, le THS, qui ne dispense pas dune hygine de vie avec persistance dune activit physique rgulire, dittique approprie et traitement de lensemble des facteurs de risque, doit tre adapt chaque cas.

Elsevier, Paris.

Introduction
Lge de la mnopause en France est de 51 ans et lesprance de vie de la femme de 81 ans. La population franaise fminine de plus de 50 ans est value 9 millions, et le vieillissement de la population augmentera encore ce chiffre dans lavenir. La femme va donc vivre au moins 30 ans aprs larrt de la fonction ovarienne, expose aux risques induits par la carence en strognes. Cette carence est source de dsagrments et de symptmes inconstants qui amneront un faible pourcentage consulter. Mais la baisse prolonge des strognes est source dautres manifestations plus sournoises qui mritent lattention du mdecin : risque cardiovasculaire accru et ostoporose postmnopausique. Ces deux risques, lorigine dune importante morbidit et mortalit, reprsentent un problme de sant publique important ; ils peuvent tre attnus par le THS. Dans la population franaise, 12 % seulement des patientes en ge dtre traites le sont, contre 18 % en Allemagne et 26 % aux tats-Unis. Il faut donc informer la population, convaincre le gnraliste du bien-fond et de linnocuit de la thrapeutique, et estimer dans des tudes longitudinales de suivi de cohorte les bnces rels par rapport aux cots du THS. Le principal cueil est celui du suivi du traitement au long cours par ces femmes, puisquon estime que 40 % seulement des femmes chez qui ce traitement est prescrit le poursuivent au-del de 1 an. La reprise des cycles et la crainte du cancer du sein

semblent les motifs principaux de ces arrts de traitement. La prescription dun THS devra donc tre adapte au prol de sant de la femme et prcde dune information claire et prcise de ses avantages et inconvnients [5].

Manifestations cliniques
Les symptmes ressentis par la femme ne rsument pas les problmes poss par la carence strognique. Les deux points qui mritent dtre dtaills et expliqus aux femmes sont par ordre chronologique : le risque dostoporose et le risque cardiovasculaire (cf paragraphe Complications ). Les symptmes qui amnent consulter gurent sur le tableau I. Les bouffes de chaleur et les sudations entranant troubles du sommeil et malaise gnral sont les plus frquents. Quarante pour cent des femmes sen plaignent, mais 60 70 % en prsentent. Nervosit, irritabilt, tendance dpressive, difficults de concentration, instabilit sont galement perues et altrent la qualit de vie. Soixante pour cent de ces femmes se plaignent dune prise de poids. Les troubles psychologiques sont inconstants (30 40 % des femmes) et il est difficile de faire la part de limpact de la carence hormonale (il existe des rcepteurs de E2 sur de nombreuses structures crbrales) et le rle du contexte socio-culturel (syndrome du nid vide ). La dpression vraie nest pas amliore par le THS, mais de nombreuses femmes expriment un mieux-tre global sous traitement. Limpact des estrognes sur lvolution de la maladie dAlzheimer mrite des travaux plus approfondis [15]. Les troubles gnito-urinaires sont lis la carence en E2 avec atrophie du trigone vsical, entranant cystites rptes ou cystalgies urines claires, atrophie vulvovaginale avec dyspareunie, atrophie

Rappel physiologique

La mnopause, thymologiquement arrt des cycles menstruels , fait habituellement suite une priode dirrgularits des cycles avec alternance de priodes o lovaire est rfractaire aux sollicitations hypophysaires par les gonadotrophines et dautres o il reste sensible (priode primnopausique de 40 51 ans). La carence strognique est secondaire la disparition des follicules, et cest essentiellement lstrone, strogne aromatis en particulier au niveau du tissu adipeux partir de la delta 4-androstnedione, androgne scrt par lovaire et la surrnale, qui est retrouv dans le sang, lestradiol [2] tant infrieur 40 ng/L. Du fait de la carence en inhibine B, facteur rtrocontrlant ngativement la FSH et scrt par les follicules, les valeurs circulantes des gonadotrophines FSH et LH slvent respectivement au-dessus de 50 et 30 UI/L. Ces dosages sont inutiles pour le diagnostic, sauf lorsque la cible hormonale, lutrus, fait dfaut. Llvation de FSH et labaisssement de E2 sont alors vocateurs, avec une marge derreur lie lalternance des priodes rfractaires et sensibles dj voques.

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Tableau I. Principaux symptmes de la mnopause.


Symptme Bouffes de chaleur Troubles psychiques Cphales Troubles gnito-urinaires Atrophie cutane Diminution de libido Symptme exprim 50-60 % 20-25 % 25 % 10 % 10 % 20 % Symptme retrouv 70-75 % 40-50 % 45 % 20 % 15 % 50 %

northistrone actate, promgestone) mais nannulent en aucun cas leffet bnque des strognes sur los [16].

Aspects cardiovasculaires
Ils sont essentiels dans la discussion de lintrt du THS. Les lsions coronariennes reprsentent, de trs loin, la premire cause de mortalit (20 000 accidents coronariens en France chaque anne) et de morbidit chez la femme mnopause, avant le cancer du sein ou lostoporose. La carence strognique joue un rle, indpendamment de lge, puisque la disparition de la protection par lstradiol se manifeste galement chez des femmes plus jeunes aprs une mnopause prmature. Il est probablement utile de rappeler que : le cholestrol total slve avec lge et tout particulirement le LDL, cholestrol dangereux pour les vaisseaux, alors que le HDL2 cholestrol diminue ; la rsistance linsuline et son corollaire, lhyperinsulinisme, est plus marque chez le sujet g. Elle est source dune augmentation des facteurs de la coagulation (I, VII) et surtout dune diminution physiologique de la brinolyse (augmentation du PAI1, baisse de lantithrombine III), facteurs de thrombose ; ces lments du syndrome X sont probablement lis lhypertension artrielle qui en fait partie et dont la prvalence augmente galement avec lge. On a beaucoup insist, ces dernires annes, sur limpact de lE2 sur la paroi vasculaire artrielle. Il existe des rcepteurs dE 2 dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux humains. La ractivit des substances vasoconstrictrices (angiotensine II par exemple) est diminue in vivo en prsence dE2, et la production de substances vasodilatatrices (prostacycline, NO) par lendothlium est augmente en prsence dE2. LE2 aurait des effets antioxydants sur lendothlium in vitro [1]. Lors dun rgime athrogne chez lanimal, lpaisseur de la plaque dathrome est diminue par E2, avec ou sans progestatif associ. En clinique, il est patent lexamen doppler des vaisseaux que lindex de pulsatilit, qui slve avec la carence strognique, va rediminuer avec le THS, tmoignant ainsi dune souplesse plus grande des artres (utrine, crbrale, mammaire, etc). Les progestatifs et la progestrone entranent une lourdeur des jambes, et les femmes sen plaignent en priode estivale. Ce nest que rcemment que ce phnomne a t compris avec la dcouverte de rcepteurs de la progestrone en faible concentration dans la paroi veineuse, au niveau des cellules musculaires lisses [13].

endomtriale, source de mtrorragies, atrophie des ligaments de suspension de lutrus avec prolapsus vsical ou utrin et incontinence urinaire deffort. La peau subit des variations avec, essentiellement, amincissement du derme, diminution de la vascularisation et scheresse, disparition des bres lastiques [ 3 ] . partir de notre exprience personnelle, nous voudrions rappeler que lpaisseur du derme est accrue par le THS, permettant une meilleure rsistance de la peau aux agressions. Le THS permet de supprimer les phnomnes vasomoteurs et damliorer le sommeil, de lutter contre linstabilit motionnelle, damliorer la rsistance et de diminuer la tendance dpressive, de faire disparatre les symptmes vsicaux et vaginaux et daider une rducation prinale, de redonner une meilleure libido et une vie sexuelle plus harmonieuse [12].

Tableau II. Facteurs de risque dostoporose postmnopausique.


Age Race Mnopause prcoce (avant 40 ans) Antcdents de traitements prolongs/rpts par corticodes Dysthyrodies (hyperthyrodies) Antcdents familiaux dostoporose Immobilisation prolonge Amnorrhe prolonge Tabagisme, alcool, caf Maigreur Apports calciques faibles (< 1 g/j)

Complications
Ostoporose postmnopausique
Physiologiquement, le remodelage osseux est constant : destruction osseuse par les ostoclastes et reconstruction osseuse par les ostoblastes. Aprs la survenue dun pic de masse osseuse vers 18-25 ans, la perte osseuse (3 % tous les 10 ans) est progressive dans les deux sexes. Lorsque la carence strognique est manifeste, la perte de substance osseuse sacclre, et apparat progressivement lostoporose postmnopausique, atteignant principalement los trabculaire (vertbres). On admet que 30 % environ des femmes mnopauses seront atteintes par lostoporose, avec son cortge clinique de douleurs osseuses en cas de complications : fractures-tassements vertbraux, fractures du poignet ou du col fmoral. Les strognes protgent los par le biais de rcepteurs retrouvs sur les ostoblastes, et, sur ces mmes cellules, existent des rcepteurs pour la parathormone dont les taux circulants slvent en postmnopause. Une femme mnopause sur trois ou quatre tant atteinte par lostoporose, il semble donc ncessaire de prciser les sujets risque. Certains antcdents sont essentiels considrer (tableau II). Mais ces donnes statistiques ne sappliquent pas toujours aux cas individuels. Llment diagnostic le plus able actuellement semble tre labsorptiomtrie biphotonique alors que, faut-il le rappeler, les

radiographies standard sont peu ables pour tablir le diagnostic dostoporose, sauf en cas de fracture bien sr. Il nous semble donc utile de voir au moins les sujets risque bncier de cette dtermination de densit osseuse ralise dans des centres bien quips et comptents (la reproductibilit de la mthode doit tre bonne, avec une variabilit de lordre de 1 % ; rappelons que la perte de densit osseuse est de 1 3 % par an chez la femme mnopause). Malheureusement, cet examen nest pas codi dans les actes de la Scurit sociale et nest donc pas rembours (cot : 400 500 F). Cette mesure seffectue sur les vertbres lombaires et/ou le col fmoral, en utilisant un programme informatique pour comparer les rsultats des sujets indemnes apparis par ge. Le THS, quelles que soient la voie dadministration et la nature des strognes administrs, est capable de prvenir la survenue de lostoporose postmnopausique en ralentissant la perte osseuse, principalement sur los trabculaire, plus accessoirement sur los cortical. Les doses efficaces sont encore discutes, mais on admet que 0,625 mg dstrognes conjugus ou 2 mg dun sel dstradiol per os ou 1,5 mg destradiol par voie cutane sont galement bnques. Aucune thrapeutique na fait la preuve dune efficacit comparable. Il reste efficace mme sil est commenc plusieurs annes aprs la survenue de la mnopause [14]. Les progestatifs isols (en cas de contre-indications aux strognes) sont efficaces un moindre degr (mdroxyprogestrone actate,

Traitements : indications, contre-indications


Quels traitements ?
Le THS associe classiquement un strogne et un driv de la progestrone de faon squentielle : 20 ou 30 jours dstrogne, 10 15 jours de progestrone (g 1).

Mnopause : qui traiter, quels traitements, quelle surveillance ? - 3-0710

strognes en continu Progestrone 15 j/mois strognes 1er au 25e jour

Progestrone 12e au 25e jour strognes en continu Schma dit sans rgles Progestrone en continu tous les jours ou 1 jour sur 2

1 Diffrentes prescriptions des strognes et des progestatifs en postmnopause.


Les strognes utiliss sont soit des strognes donns per os, soit des strognes administrs par voie cutane (tableau III). Les effets secondaires des mmes strognes (estradiol, strogne naturel de la femme en activit gnitale par exemple) ne sont pas identiques selon la voie dadministration (tableau IV). Pour toutes ces raisons, et sans mconnatre les rsultats publis de grandes tudes de cohorte

amricaines avec un suivi de plus de 10 ans, ralises en utilisant un strogne per os (en gnral le Prmarint, ou sulfate dstrone, principal strogne naturel de la jument gravide), il nous semble prudent de recommander lemploi de lestradiol par voie cutane chaque fois quil existe des facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, tabagisme, dyslipidmie, obsit, diabte). Dans tous les autres cas, il est possible de prescrire un strogne par voie orale, ce qui semble mieux accept par certaines femmes, condition den surveiller les effets secondaires, ce qui alourdit le cot du traitement, et en respectant les contre-indications (celles de la pilule stroprogestative). Les progestatifs utilisables sont rsums sur le tableau V). Une controverse assez articielle existe ce sujet entre Anglo-Saxons et Latins. Lemploi, aux tats-Unis, de progestatifs drivs norestranes, (drivs dune structure de base testostrone), a conduit sinterroger sur linnocuit de ces produits au plan mtabolique. Abaissement du HDL cholestrol, rsistance linsuline, prise de poids et hypercoagulabilit ont entran une certaine rticence dans la prescription conjointe du progestatif.

Nous pouvons affirmer que la progestrone micronise (Utrogestant), ses drivs proches (Duphastont, Colpronet), les drivs de la 17-hydroxyprogestrone (Lutrant) ou les drivs 19-norprogestrone (Lutnylt, Surgestonet) sont dune totale innocuit mtabolique.
Bien plus, certains dentre eux nont aucun effet dltre sur la coagulation de tmoins normaux. Il nest pas prouv quil en soit de mme en cas dantcdents de phlbites ou daccidents thromboemboliques, et la prudence veut que lon respecte encore actuellement les contre-indications du Vidal concernant les antcdents thromboemboliques. Il existe des prparations associant des strognes et des progestatifs, rcemment apparus sur le march, qui associent un strogne ancien, le valrate dstradiol (Progynovat ou Provamest) et un progestatif qui est soit le mdroxyprogestrone actate (Divinat), soit le cyprotrone actate (Climnet), deux molcules connues de longue date (tableau VI). Si ces traitements permettent de traiter un nombre de femmes accru, on peut les prescrire en respectant les contre-indications. Il ne semble pas quil sagisse dune avance thrapeutique majeure.

Tableau III. Principaux strognes prescrits par voie gnrale la mnopause.


Type/dose et voie dadministration strognes administrs per os Valrate dstradiol 1 et 2 mg Valrate dstradiol 2 mg strognes sulfoconjugus1,25 mg strognes sulfoconjugus 0,625 mg Estradiol micronis 1 et 2 mg Estradiol micronis 2 mg Ethinylestradiol 50 g scable Hydroxyestrone strognes par voie cutane Estradiol 1,5 mg/d percutan gel (rgle) Estradiol 0,75 mg/d percut acon doseur Estradiol 0,5 mg/d percut acon doseur Estradiol transdermique 2mg Estradiol transdermique 4 mg Estradiol transdermique 8 mg Estradiol transdermique 3,2 mg Estradiol transdermique 5 mg Estradiol transdermique 10 mg Estradiol transdermique 20 mg Estradiol transdermique 3,3 mg Estradiol transdermique 4,3 mg Estradiol transdermique 6,6 mg Estradiol transdermique 8,7 mg strogelt strodoset Estrevat sclimt 25 sclimt 50 sclimt 100 Systent 50 Estraderm TTSt 25 Estraderm TTSt 50 Estraderm TTSt 100 Menorestt 37,5 Menorestt 50 Menorestt 75 Menorestt 100 OUI OUI OUI OUI OUI OUI NON OUI OUI NON OUI OUI OUI OUI Progynovat Provamest Prmarint Prmarint Estrofemt Oromonet Ethinylestradiol Rousselt Colpormont NON OUI NON NON NON OUI OUI NON Nom commercial Remboursement (65 %)

Qui traiter ?
Contre-indications mtaboliques et vasculaires
Il y a peu de contre-indications mtaboliques au THS si on utilise un strogne par voie cutane et de la progestrone naturelle. Les femmes diabtiques et/ou obses peuvent tre traites, de mme que le sujet hyperlipidmique. Si les strognes per os sont alors apparemment intressants sur ce seul paramtre lipidique, (lvation de lHDL cholestrol plus marqu par rapport aux strognes cutans), il faut aussi souligner llvation des triglycrides, dose dpendante, limpact dfavorable des strognes per os sur la paroi artrielle ou sur la coagulation, deux effets non observs avec les strognes administrs par voie cutane. En labsence de contre-indication, y compris lintoxication tabagique ou la sdentarit, lemploi des strognes per os est possible. Sur le plan vasculaire, si les tudes amricaines utilisant des strognes per os (Prmarint) sont intressantes, car montrant dans des cohortes importantes un effet bnque indiscutable au plan coronarien (diminution du risque coronarien, y compris des infarctus lthaux denviron 40 50 %) [10], cette diminution du risque tant amplie par lutilisation conjointe de progestatifs [9], il nen reste pas moins quune grande prudence est ncessaire pour traiter les sujets risque, et en particulier les sujets ayant des antcdents thromboemboliques [8]. Il faut signaler ce sujet quune tendance vers un traitement des femmes risque cardiovasculaire lev sest fait jour rcemment [10]. Bien entendu, le THS nest quun

Tableau IV. Principaux effets secondaires des strognes administrs par voie orale et cutane.
strognes per os LDH cholestrol diminu HDL cholestrol augment VLDL triglycrides augments Angiotensinogne/rnine augments Tolrance glucidique diminue Facteurs de la coagulation augments strognes par voie cutane LDL cholestrol stable HDL2 cholestrol augment VLDL triglycrides stables Angiotensinogne/rnine stables Tolrance glucidique inchange Facteurs de la coagulation inchangs

3-0710 - Mnopause : qui traiter, quels traitements, quelle surveillance ?

Tableau V. Principaux progestatifs prescrits par voie orale en postmnopause.


Composition et dosage Progestrone micronise 100 mg Didrogestone 10 mg Mdrogestone 5 mg Mdroxyprogestrone 10 mg Chlormadinone 2 et 5 mg Dmgestone 0,5 mg Promgestone 0,125/0,250/0,500 mg Nomgestrol actate 5 mg Ethynodiol diactate 2 mg Lynestrnol 5 mg Nom commercial Utrogestant Duphastont Colpronet Gestoralt Lutrant Lutionext Surgestonet Lutnylt Lutomtrodiolt Orgamtrilt Remboursement (65 %) OUI OUI OUI OUI OUI OUI OUI OUI OUI OUI

des cas lapparition de lhyperplasie de lendomtre induite par lemploi exclusif dstrognes. Une dure de traitement progestatif de 12 15 jours semble idale pour prvenir une hyperplasie atypique de lendomtre [2] . Les cancers de lendomtre apparus sous THS sont de meilleur pronostic que ceux apparaissant chez des femmes jamais traites, et des donnes identiques sont observes pour les cancers du sein dcouverts sous THS.

Autres cancers
Ceux-ci ntant pas hormonodpendants (ovaire, col utrin), il ne sagit donc pas de contre-indications au THS. Contre-indications gyncologiques Elles sont inexistantes. Nous avons dj vu labsence de contre-indications en cas dantcdent de mastopathie bnigne. Il en est de mme si la femme est porteuse dun brome ou dune endomtriose. Deux prcautions simposent alors : diffrer de quelques mois aprs larrt des rgles le dbut du traitement, employer de prfrence un progestatif puissamment anti-strognique, en particulier les drivs 19-norprgnanes. Autres contre-indications Il sagit de maladies rares telles que le lupus ou les porphyries intermittentes, les otospongioses ou les adnomes hypophysaires non oprs. Daprs des donnes rcentes, les mlanomes malins oprs ne reprsenteraient plus une contre-indication absolue, et le rle des strognes sur la croissance tumorale des adnomes hypophysaires est sans doute faible (exprience des prolactinomes).

Tableau VI. stroprogestatifs prescrits en postmnopause.


Composition/doses des comprims 11 cp E2 valrate 2 mg + 10 cp cyprotrone actate 1 mg 11 cp E2 valrate 2 mg + 10 cp mdroxyprogestrone ac 10 mg 21 cp E2 micronis 2 mg + northistrone actate NEA1 mg 12 cp E2 micronis 2 mg + 10 cp E2 micron 2 mg + NEA1 mg + 6 cp E2 micronis 1 mg
lment du traitement. La suppression du tabagisme, le contrle du poids, le traitement dune hyperlipidmie, la lutte contre la sdentarit restent essentiels pour diminuer la mortalit des femmes mnopauses, traites ou pas [11].

Nom commercial Climnet Divinat Kliogestt

Remboursement (65 %) OUI OUI OUI

Trisequenst

OUI

de risque accru de cancer li lassociation de progestatifs [6]. Tout le monde saccorde sur la ncessit dun dpistage mammographique systmatique, quelles que soient les donnes de lexamen clinique avant la prescription du THS. Si lon utilise une tude par mta-analyse, il semble que le THS naugmente que trs modrment le risque de cancer du sein (risque relatif 1,3), surtout en cas de traitement prolong [7]. Il faut encore souligner que beaucoup dtudes englobent la valeur 1, ce qui leur fait perdre en signicativit, et que les mta-analyses sont rassurantes. Concernant les antcdents de mastopathie bnigne, y compris les formes prolifrantes, il ne sagit pas non plus dune contre-indication. Si le risque dinduire ou de rvler un cancer par le THS reste probablement faible, il nen est pas de mme pour les femmes dj opres dun cancer du sein. Il semble alors raisonnable, chez ces femmes haut risque, dviter le traitement hormonal, et il sagit, pour linstant, de la principale contre-indication au THS, mme si certains commencent discuter cette attitude (cancer de bon pronostic histologique, faible envahissement ganglionnaire, rceptivit hormonale conserve) [4].

Surveillance du traitement
Elle est trs simple et se rsume la prescription dune mammographie tous les 2 ou 3 ans (tous les ans en cas de microcalcications douteuses ou daspect suspect vrier). Si le doute se prcise la cytoponction, une exrse de la zone suspecte simpose. Ces femmes seront encore surveilles par un frottis cervical de dpistage, rpter tous les 3 ans. Lemploi dstrognes par voie cutane dispensera dexamens glucidolipidiques, si les valeurs taient initialement normales. Dans le cas contraire, un examen annuel est suffisant, avec au moins une fois la mesure du HDL cholestrol ou des apolipoprotines. La mesure de lestradiol circulant nest pas indispensable. Il nous semble utile de lenvisager tous les 3 ans, car le THS doit tre prescrit pendant 10 15 ans, et une contrainte thrapeutique maintenue plusieurs annes nous semble abusive si elle est inefficace. Sans mconnatre les limites de cet examen et les discussions concernant la valeur efficace (entre 50 et 100 pg/mL ou 200 350 pmol/L), sa prescription nous semble devoir tre conserve, faute de marqueurs simples priphriques de laction des strognes actuellement. La mesure de la densit osseuse, qui est un de ces marqueurs, ne sera pas rpte plus dune fois tous les 3 ans, deux valeurs normales pour lge tant suffisantes pour arrter la surveillance. Il sagit dune mthode efficace pour dpister les ostoporoses haut niveau de remodelage et les sujets non rpondeurs au THS au

Contre-indications carcinologiques Elles restent, au moins dans les mentalits des patientes et des mdecins, un obstacle frquent au traitement.

Cancer du sein
Cest la premire cause de mortalit par cancer chez la femme, loin derrire les causes cardiovasculaires. Ce au a une incidence maximale vers 50 60 ans, ce qui concide avec lge de la mnopause. Il est donc important dapprcier si le THS a un impact sur la prvalence de cette pathologie. Les donnes restent polmiques et insuffisantes. Le rle carcinognique des strognes est admis partir de donnes chez lanimal, ntant sans doute quun des vnements dans lapparition du cancer (rle des oncognes et des virus, facteurs de croissance locaux...). Le rle protecteur des progestatifs est actuellement sujet de controverse, surtout partir de donnes in vitro. Il existe probablement plusieurs rcepteurs des progestatifs sur le sein et, dans certaines conditions, les progestatifs auraient peut-tre un rle de prolifration cellulaire. Dans ltat actuel de nos connaissances, il ne nous semble pas utile de supprimer le complment progestatif de 15 jours chez les femmes hystrectomises, attitude prconise par certains. Les donnes pidmiologiques les plus rcentes ne mettent pas en vidence

Cancer de lendomtre
Il est numriquement beaucoup plus rare. Il sagit certes dun cancer hormonodpendant. Sil a t correctement trait et sil est de bas grade, il nous semble possible de prescrire un THS, avec peut-tre une surveillance particulirement troite. Il est dmontr, par de nombreuses tudes, que lassociation de progestatifs prvient dans la majorit

Mnopause : qui traiter, quels traitements, quelle surveillance ? - 3-0710

plan osseux (dautres traitements de lostoporose existent, qui sont hors de notre propos). Si la survenue de mastodynies est un bon signe clinique pour suspecter un surdosage en strognes, la disparition des bouffes de chaleur est toujours observe si la dose est efficace. La garantie dun traitement adapt sur la notion dhmorragies de privation rgulires est trompeuse, car on teste la sensibilt de lendomtre aux sollicitations hormonales, variable dune femme lautre. La survenue de saignements anarchiques doit amener un examen clinique, un frottis endomtrial et une hystroscopie +/- curetage. Tous ces examens sont superus en cas de rgles rgulires. Un tiers environ des patientes non hystrectomises traites nont pas de rgles. Si la rapparition des saignements est souvent un obstacle au traitement, il faut insister pour dire que le traitement sans rgles nexiste pas. Pour en diminuer labondance, on peut raccourcir la dure dadministration des strognes, utiliser un progestatif plus anti-strognique, essayer dutiliser

le progestatif un jour sur deux ou concomitamment lstrogne, tous les jours, etc. Il est plus honnte de dire que ce problme nest, hlas, pas rsolu, et que la sensibilt endomtriale au traitement est trop variable pour quune quelconque recette soit universellement efficace, mme si quelques succs ponctuels sont observs.

THS, le risque de cancer du sein paraissant augmenter avec lge, alors que ltat osseux est amlior tant que dure le traitement, de mme que ltat cardiovasculaire [5] . Il reste essentiel de dialoguer avec la patiente qui va bncier du traitement, chaque prescription devant tre individuelle. Plusieurs points mritent attention : les sujets haut risque tirent-ils rellement bnce du traitement ? les traitements par strognes par voie cutane, en dehors de leurs aspects thoriques sduisants, sont-ils efficaces pour prvenir les maladies cardiovasculaires ? le cot du traitement est-il raisonnable, compar ceux, direct et indirect, des maladies prvenues (ostoporose et coronaropathies) ? Cest en rpondant ces interrogations que lon parviendra un consensus sur le THS. Les lments actuels plaident cependant largement pour une plus grande diffusion.

Conclusion
Les aspects cardiovasculaires et la prvention des accidents coronariens par le THS sont de puissants arguments en faveur du traitement hormonal, dont lefficacit et linnocuit semblent assures. Leffet bnque, en matire de prvention de lostoporose ne semble pas ngligeable sur le plan morbidit et mortalit. Le cancer du sein reste un sujet dbattu, mais il semble que le THS ne soit pas un facteur de risque majeur. Une des discussions actuelles parat tre de prciser la dure optimale du

Pierre Lecomte : : Professeur des Universits, praticien hospitalier, service dendocrinologie et des maladies mtaboliques, mdecine B, hpital Bretonneau, 37044 Tours cedex 03, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : P Lecomte. Mnopause : qui traiter, quels traitements, quelle surveillance ? Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0710, 1998, 5 p

Rfrences
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3-0721

Pubert normale et pathologique


R. Brauner
Les caractres sexuels apparaissent dans 95 % des cas entre 8 et 13 ans (moyenne 11,5 ans) chez la lle et entre 9 et 14 ans (moyenne 12,5 ans) chez le garon. Lvaluation du dveloppement des caractres sexuels et du volume testiculaire ainsi que le suivi des courbes de taille, indice de corpulence et primtre crnien font partie de lexamen clinique de lenfant. La pubert prcoce est dnie par le dveloppement des caractres sexuels avant lge de 8 ans chez la lle et de 9 10 ans chez le garon. La prise en charge dun enfant amen pour pubert prcoce se fait en trois tapes : 1) sagit-il dune pubert prcoce pathologique ou dune variante de la pubert normale ? ; 2) en cas de pubert prcoce pathologique, est-elle centrale ou priphrique ? ; 3) en cas de pubert prcoce centrale, est-elle due une lsion ou est-elle idiopathique et y a-t-il une indication un traitement freinateur ? Le retard pubertaire est dni par labsence de dveloppement des caractres sexuels au-del de 13 ans chez la lle et de 14 ans chez le garon. La prise en charge dun enfant amen pour retard pubertaire se fait en cinq tapes : 1) sagit-il dune absence de pubert ou y a-t-il des signes de dmarrage de la pubert ; 2) sagit-il dun retard pubertaire pathologique ou simple ? ; 3) en cas de retard pubertaire pathologique, est-il central ou priphrique ? ; 4) la petite taille est-elle due uniquement au retard pubertaire ? ; 5) quelles sont les indications thrapeutiques ?
2006 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Adolescent ; Croissance ; Hypothalamo-hypophyse ; Pubert ; Pubert prcoce ; Retard pubertaire

Plan
Introduction Pubert normale tapes de lactivation pubertaire Dveloppement des caractres sexuels Croissance pubertaire Variantes de la pubert normale Puberts prcoces Sagit-il dune pubert prcoce pathologique ou dune variante de la pubert normale ? Sil y a pubert prcoce pathologique, est-elle centrale ou priphrique ? Pubert prcoce centrale Retards pubertaires Sagit-il dune absence de pubert ou y a-t-il des signes de dmarrage de la pubert ? Sagit-il dun retard pubertaire pathologique ou simple ? En cas de retard pubertaire pathologique, est-il dorigine centrale ou priphrique ? La petite taille est-elle due uniquement au retard pubertaire ? Traitement 1 1 1 2 2 2 3 3 3 3 5 5 5 5 5 6

Introduction
La pubert est la priode de transition entre lenfance et ltat adulte. Elle sexprime sur le plan clinique par un dveloppement des caractres sexuels et par une acclration de la vitesse de croissance staturale. Elle conduit lacquisition des fonctions de reproduction.

Pubert normale
tapes de lactivation pubertaire
(Tableau 1) Le dmarrage de la pubert est secondaire une activation de lhypothalamus. Cela induit des activations successives de lanthypophyse, des gonades, puis des tissus cibles priphriques. Des phnomnes de rtrocontrle existent entre chacune des tapes. En effet, lhypothalamus scrte de manire pulsatile du luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH, appel aussi LRF ou GnRH). Laugmentation de LH-RH induit une augmentation de la scrtion de gonadotrophines (luteinizing hormone ou LH et follicle stimulating hormone ou FSH) par lanthypophyse. Laugmentation de la scrtion des gonadotrophines induit un dveloppement des gonades. Chez le garon, laugmentation de FSH induit un dveloppement des tubes sminifres et donc laugmentation du volume testiculaire ; laugmentation de LH induit une stimulation des cellules de Leydig et donc une augmentation de la scrtion de testostrone. Ainsi, les gonades augmentent leur scrtion de strodes sexuels, testostrone par les testicules chez le garon et estradiol

Trait de Mdecine Akos

3-0721 Pubert normale et pathologique

Tableau 1. tapes de lactivation pubertaire.


1. Gonadarche Phnomne initiateur mal compris Organe Hypothalamus Anthypophyse Gonades Hormone # LH-RH ou LRF ou GnRH # LH et FSH (pic LH > pic FSH) # Testostrone > 0,5 ng/ml # Estradiol > 15 pg/ml Dveloppement caractres sexuels secondaires + acclration de la croissance 2. Adrnarche : les hormones surrnaliennes participent la pilosit sexuelle
LH : luteinizing hormone ; RH : releasing hormone ; LRF luteinizing hormone releasing factor : GnRH : gonadotrophine releasing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone.

squelettique. Pour dterminer lge osseux, la mthode la plus utilise est celle de Greulich et Pyle. [4] Elle utilise la radiographie de la main et du poignet gauches de face (un seul clich). Lapparition de los ssamode du pouce est un repre commode car elle est en gnral contemporaine du dmarrage pubertaire ; elle correspond un ge osseux de 11 ans chez la fille et de 13 ans chez le garon. Lge osseux permet dapprocher la fraction de sa taille adulte quun enfant a dj prise, et donc sa potentialit de croissance rsiduelle jusqu la taille adulte. La prdiction de taille adulte se calcule, pour un enfant donn, partir de sa taille et de son ge osseux. La mthode la plus utilise est celle de Bayley et Pinneau. [5] Il y a une marge derreur entre la taille prdite et la taille adulte.

Variantes de la pubert normale


Elles sont aussi appeles puberts prcoces (PP) partielles ou dissocies. Elles ne correspondent pas une entit nosologique relle, mais elles posent des problmes de diagnostic diffrentiel avec les puberts pathologiques. Il faut sassurer que le dveloppement du caractre sexuel reste isol et ce, avec un recul de plus de 1 an. Le dveloppement prmatur isol des seins chez la fille (Tableau 2) est aussi appel premature thelarche. Il sagit le plus souvent dune fille ge de moins de 3 ans qui a eu une pousse mammaire nonatale, et dont les parents consultent en raison dune impression daugmentation du rsidu de dveloppement mammaire nonatal. Le diagnostic de premature thelarche est fait sur le caractre isol du dveloppement des seins. Lorsque ce diagnostic est retenu, aucun traitement nest ncessaire. Son volution se fait le plus souvent vers la rgression spontane. Le dveloppement prmatur isol de la pilosit sexuelle (Tableau 3) est aussi appel premature pubarche ou adrnarche. Il correspond une maturation surrnalienne prcoce avec un taux plasmatique lev de DHA sulfate. Le diagnostic de premature pubarche est fait sur le caractre isol de la pilosit sexuelle.

puis progestrone par les ovaires chez la fille. Ce phnomne est appel gonadarche . Les surrnales augmentent leur scrtion de dhydropiandrostrone (DHA). Ce phnomne, appel adrnarche , dbute avant la gonadarche , vers lge de 8 ans chez la fille et de 10 ans chez le garon.

Dveloppement des caractres sexuels


Les caractres sexuels apparaissent dans 95 % des cas entre 8 et 13 ans (moyenne : 11,5 ans) chez la fille et entre 9 et 14 ans (moyenne : 12,5 ans) chez le garon. Le dveloppement des caractres sexuels secondaires est cot de 1 5 selon la classification de Marschall et Tanner [1, 2], le stade 1 correspondant laspect prpubre et le stade 5 au dveloppement adulte. Il y a des variations de lge de dmarrage pubertaire dun enfant lautre, mais la squence dapparition des caractres sexuels secondaires est en rgle gnrale respecte. Chez la fille, le premier signe est le dveloppement dun bourgeon mammaire (souvent unilatral au dbut) accompagn ou suivi de lapparition dune pilosit pubienne. La pilosit axillaire apparat 1 1 an et demi aprs. Lintervalle moyen entre le dbut du dveloppement des seins et lapparition des premires rgles est de 2,2 ans. Celles-ci ne deviennent cycliques quaprs 1 2 ans et les premiers cycles sont anovulatoires. Chez le garon, le signe qui indique le dmarrage pubertaire est laugmentation du volume testiculaire. Les testicules prpubres mesurent autour de 2 1 cm et des dimensions testiculaires suprieures 3 2 cm indiquent une activation de laxe hypothalamo-hypophyso-testiculaire. La scrtion de testostrone contribue, avec les hormones surrnaliennes, au dveloppement de la pilosit sexuelle. Elle induit une augmentation des dimensions de la verge, des rections et une mue de la voix. Il est frquent dobserver au cours de la pubert une intumescence mammaire appele gyncomastie. Celle-ci est parfois douloureuse. Elle est le plus souvent transitoire et disparat spontanment.

Tableau 2. Premature thelarche.


Dfinition : dveloppement prmatur isol des seins chez la fille, non pathologique. Mcanisme : stimulation hypothalamo-hypophyso-ovarienne transitoire ou sensibilit accrue de la glande mammaire lestradiol ? lments du diagnostic ge infrieur 3 ans : absence de signe de pubert prcoce pathologique : pilosit sexuelle acclration de la croissance avance dge osseux augmentation de lestradiol Maintien du caractre isol aprs un recul suprieur 1 an

Croissance pubertaire
Le gain annuel en taille passe de 5 cm avant la pubert 9 cm durant le pic de croissance pubertaire. Lge moyen la survenue de ce pic est de 12 ans chez la fille et de 14 ans chez le garon. [3] Le nombre total moyen de centimtres pris entre la premire menstruation et la taille adulte est de 7 cm lorsque la premire menstruation survient 13,5 ans. La diffrence de taille adulte est de 13 cm entre les garons et les filles. Cette diffrence vient essentiellement du fait que le pic de croissance pubertaire survient plus tt et est moins ample chez la fille que chez le garon. En effet, la taille adulte est atteinte en moyenne 16 ans chez la fille et 18 ans chez le garon. Cette diffrence de dure totale de la croissance de 2 ans conduit une diffrence de taille adulte denviron 10 cm. Lge osseux correspond, pour un individu, lge rel de la majorit des individus de son sexe qui ont la mme maturation

Tableau 3. Premature pubarche ou adrnarche.


Dfinition : dveloppement prmatur isol de pilosit sexuelle acn, non pathologique Mcanisme : maturation surrnalienne prcoce lments du diagnostic ge suprieur 6 ans Fille dans 80 % des cas Absence de signe de pubert prcoce pathologique : dveloppement des seins acclration de la croissance avance dge osseux autres signes dhyperandrognie (hirsutisme, # clitoris) Taux plasmatiques de testostrone et 17OH-progestrone normaux

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Pubert normale et pathologique 3-0721

La pubert avance est dfinie par un dmarrage de la pubert entre 8 et 10 ans chez la fille et entre 9 et 11 ans chez le garon. Elle pose deux questions : faut-il rechercher une pathologie son origine et y a-t-il un risque de rduction de la taille adulte ? Lexistence de puberts avances dans la famille est contre une pathologie. Lorsquil ny a pas de pubert avance dans la famille ou que la progression clinique de la pubert est anormalement rapide, un examen neuroradiologique permet dexclure une lsion de cette rgion. Une pubert avance peut rduire le potentiel de croissance de 5 cm. Cette rduction ne pose pas de problme lorsque la taille de lenfant est proche de la moyenne, mais elle peut aggraver le dficit statural dun enfant dj petit. Ainsi la survenue dune pubert avance, dvolution rapide, chez un enfant ayant une petite taille constitutionnelle peut tre une indication freiner sa pubert. Cependant, une telle dcision doit tre limite de rares cas et prise en service spcialis.

Sil y a pubert prcoce pathologique, est-elle centrale ou priphrique ?


La PP est le plus souvent dorigine centrale due lactivation prmature de laxe hypothalamo-hypophyso-gonadique ; la rponse des gonadotrophines (LH et FSH) linjection de LH-RH (test) montre une augmentation de LH et de FSH avec un rapport pic LH/pic FSH suprieur 0,6 chez la fille et 2 chez le garon. [6] La PP priphrique peut tre dorigine ovarienne, testiculaire ou surrnalienne ; la rponse des gonadotrophines linjection de LHRH montre labsence daugmentation des gonadotrophines. Chez la fille, la PP priphrique isosexuelle est due une production anormale destradiol par une lsion ovarienne ou exceptionnellement surrnalienne ; celle-ci donne un tableau destrognisation (dveloppement des seins, menstruation). La PP priphrique htrosexuelle est due une production anormale dandrognes ; celle-ci donne un tableau dhyperandrognie (dveloppement de la pilosit sexuelle, hirsutisme, hypertrophie du clitoris). Elle peut exceptionnellement venir dune tumeur ovarienne ou surrnalienne, mais le plus souvent, elle est due une hyperplasie congnitale des surrnales dans sa forme non classique. Chez le garon, le volume testiculaire est llment qui guide vers lorigine centrale ou priphrique de la PP. En effet, un volume testiculaire pubertaire indique une origine centrale de la PP. Si le volume testiculaire est prpubre, le taux plasmatique de testostrone guide lenqute tiologique. Sil est bas, infrieur 0,5 ng/ml, cela oriente vers un dveloppement prmatur isol non pathologique de la pilosit sexuelle. Cette situation est rare chez le garon et doit rester un diagnostic dexclusion. Sil est suprieur 0,5 ng/ml, il sagit dune PP priphrique isosexuelle. La production de testostrone est exceptionnellement due une testotoxicose ou une tumeur testiculaire ou surrnalienne ou scrtant des gonadotrophines chorioniques, (hCG), qui ont une activit LH. Le plus souvent, elle est due une hyperplasie congnitale des surrnales dans sa forme non classique. Si la recherche dune tiologie est ngative alors que le taux plasmatique de testostrone est suprieur 0,5 ng/ml, il peut sagir dune PP centrale son dbut, vue avant laugmentation du volume testiculaire. Les PP priphriques htrosexuelles sont dues une production anormale destrognes par une tumeur testiculaire ou surrnalienne. Cette production donne une gyncomastie.

Puberts prcoces
La pubert prcoce (PP) est dfinie par le dveloppement des caractres sexuels avant lge de 8 ans chez la fille et de 9 10 ans chez le garon. Ce dveloppement peut correspondre une PP pathologique ou une PP non pathologique (appele aussi variante de la pubert normale, voir plus haut). La PP pathologique peut tre dorigine centrale (appele aussi vraie) ou priphrique (appele aussi pseudo-PP). La prise en charge dun enfant amen pour PP se fait en trois tapes que nous analyserons successivement.

Sagit-il dune pubert prcoce pathologique ou dune variante de la pubert normale ?


Chez la fille, le motif de consultation est le dveloppement des seins, de la pilosit sexuelle et/ou lacclration de la vitesse de croissance en taille avant lge de 8 ans. Les lments en faveur dune PP pathologique sont lassociation de deux de ces signes, en particulier du dveloppement des seins et de la pilosit sexuelle, ou la survenue dun dveloppement des seins aprs lge de 2 3 ans ou de menstruations. Chez le garon, le motif de consultation est le dveloppement de la pilosit sexuelle et/ou laugmentation des dimensions de la verge avec survenue drections avant lge de 10 ans. Des examens complmentaires peuvent tre ncessaires pour distinguer une PP pathologique dune variante de la pubert normale.

Pubert prcoce centrale


La PP centrale est-elle due une lsion ou est-elle idiopathique et y a-t-il une indication un traitement freinateur ?

Formes tiologiques

Mise au point

Pubert prcoce (PP). La prsentation clinique, complte par quelques examens complmentaires, permet de distinguer une PP pathologique dune variante de la pubert normale. La rponse des gonadotrophines au LH-RH (test) permet de distinguer une PP centrale dune PP priphrique (beaucoup plus rare). Dans la PP centrale du garon, lexamen neuroradiologique et le traitement freinateur sont ncessaires. Dans la PP centrale de la lle, lexamen neuroradiologique reste ncessaire, en attendant la conrmation de la valeur prdictive de labsence de lsion du systme nerveux central (SNC), de lge suprieur 6 ans et de lestradiol bas. Le traitement freinateur nest pas ncessaire dans tous les cas.

Les tiologies des PP centrales ont une rpartition diffrente selon le sexe : les formes idiopathiques sont rares chez le garon (20 30 %) et frquentes chez la fille (80 %). Le diagnostic de ltiologie dune PP centrale se pose diffremment selon le contexte dans lequel elle survient. [7] En effet, dans certains cas, il est facile de la rapporter une tiologie, soit parce quelle survient chez un enfant trait pour une pathologie connue pour tre cause de PP centrale (hydrocphalie, gliome des voies optiques, antcdents dirradiation crnienne), soit parce quelle saccompagne de signes neurologiques, oculaires ou cutans (maladie de von Recklinghausen) qui orientent demble vers une tiologie. Mais le plus souvent, la PP centrale parat isole au premier examen. Un examen neuroradiologique est fait de manire systmatique devant toute PP centrale. Il doit permettre de bien analyser la rgion hypothalamohypophysaire et les voies optiques, les deux tiologies les plus frquentes tant le gliome des voies optiques et lhamartome hypothalamique. Devant une PP centrale de la fille, les indicateurs indpendants dune lsion du systme nerveux central (SNC) sont lge de dbut infrieur 6 ans et lestradiol lev. [8, 9] Les PP centrales idiopathiques surviennent souvent chez des filles qui ont un surpoids ou qui ont grossi rapidement. [7]

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X X X X X X

P2 S2 analogue LH RH

R1

S2 R1 R1

N1

N1

A
Figure 1. Courbes de croissance staturales de deux lles ayant une pubert prcoce centrale idiopathique. A. Forme volutive avec avance importante de lge osseux ncessitant un traitement freinateur. B. Forme peu volutive, non traite, avec une taille adulte (165 cm) suprieure la taille gntique (160 cm). Dveloppement des seins (S2), de la pilosit pubienne (P2) et premires rgles (R1).

Formes volutives
Dans les PP centrales lsionnelles et chez un garon, le traitement freinateur est ncessaire. linverse, chez une fille ayant une PP centrale idiopathique, lvolutivit est variable dun cas lautre [10]. Le plus souvent (50 60 % des cas), il sagit dune forme classique volutive ncessitant un traitement freinateur demble (Fig. 1,2). Plus rarement (30 % des cas), il sagit dune forme peu volutive, voire spontanment rgressive, qui ne ncessite pas de traitement freinateur demble.

Traitement
En cas de lsion intracrnienne, les indications thrapeutiques sont fonction du type et de la localisation de celle-ci : exrse, radiothrapie, chimiothrapie ou abstention thrapeutique avec surveillance. La scrtion prmature de strodes sexuels (estradiol ou testostrone) augmente la vitesse de croissance et la progression de la maturation osseuse. Cela peut induire une soudure prmature des cartilages de croissance, et ainsi diminuer la dure de la croissance, aboutissant la rduction de la taille

adulte. Les analogues du stimulus hypothalamique (LH-RH) sont utiliss forte dose pour freiner la scrtion des gonadotrophines par lhypophyse. [11] larrt du traitement, le dveloppement pubertaire reprend. Il na pas t rapport deffet secondaire de ce traitement. La fonction de reproduction ne devrait pas tre altre, mais cela demande tre confirm avec plus de recul. Du fait de ces lments et du cot lev des analogues du LH-RH, la dcision de traitement est prendre en service spcialis. Notre schma actuel de prise en charge dun enfant qui a une PP est le suivant : la premire valuation, dosage des taux plasmatiques destradiol ou de testostrone et test au LH-RH pour exclure une cause priphrique de PP et dterminer le rapport pic LH/pic FSH ; si la PP est dorigine centrale, un examen neuroradiologique est fait pour rechercher une lsion intracrnienne ; sil sagit dun garon, dune PP centrale par lsion ou dune PP idiopathique volutive de la fille, un traitement par analogue du LH-RH est prescrit et ce, pour une dure minimum de 2 ans.
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Pubert normale et pathologique 3-0721

Tableau 4. tiologies des retards pubertaires.


1. Anomalies hypothalamohypophysaires (= hypogonadismes hypogonadotropes) Congnitales : dficit en gonadotrophines Isol ou avec anosmie (syndrome de Kallmann de Morsier) Associ dautres dficits hypophysaires Acquises Tumeurs (craniopharyngiome, adnome prolactine) Irradiation 2. Anomalies gonadiques (= hypogonadismes hypergonadotropes)
P2

Congnitales Anomalies des chromosomes sexuels (syndromes de Turner et de Klinefelter) Anorchidie Insuffisance ovarienne primitive Acquises : infection, torsion, traumatisme, irradiation, chimiothrapie, auto-immunit 3. Retard pubertaire simple 4. Troubles fonctionnels : psychologiques ou affection chronique dcompense

car il est en partie d laugmentation des andrognes surrnaliens. Lge osseux est en rgle infrieur lge chronologique et lge osseux de dmarrage pubertaire.

Sagit-il dun retard pubertaire pathologique ou simple ?


Chez le garon, il sagit dans 80 % des cas dun RP simple. Les lments en faveur de ce diagnostic sont : lexistence de RP simples dans la famille, labsence de signe fonctionnel ou physique, une prise de poids normale et la prsence de signes de dbut de pubert. Quelques examens complmentaires peuvent tre ncessaires car le diagnostic de RP simple est un diagnostic dlimination.

En cas de retard pubertaire pathologique, est-il dorigine centrale ou priphrique ?


Les taux plasmatiques de gonadotrophines (FSH et LH) sont normaux ou bas dans les anomalies hypothalamohypophysaires et dans le RP simple. Ils sont au contraire augments (suprieurs 5 9 UI/l selon les normes du laboratoire) dans les anomalies gonadiques. Cependant, cette augmentation napparat que lorsque lge osseux a dpass 11 12 ans chez la fille et 13 14 ans chez le garon. Ainsi, la mesure de ces taux permet de distinguer les anomalies gonadiques des autres groupes (Tableaux 4 et 5). Si les taux plasmatiques sont normaux ou bas, la rponse linjection de LH-RH (test) est typiquement discriminante : en cas de dficit en gonadotrophines, les taux naugmentent pas ; en cas de RP simple, ils augmentent. Les deux tiologies les plus frquentes de RP pathologique sont le syndrome de Klinefelter chez le garon (Tableaux 6 et 7) et le syndrome de Turner chez la fille (Tableaux 8 et 9).

Figure 2. Courbe de croissance dun garon ayant un retard pubertaire simple : le pic de croissance pubertaire est retard, ce qui induit un changement transitoire de couloir de croissance.

Dans les formes non traites car peu volutives, un contrle clinique et de lge osseux est fait tous les 3 6 mois.

Retards pubertaires
Le retard pubertaire (RP) est dfini par labsence de dveloppement des caractres sexuels au-del de lge de 13 ans chez la fille et de 14 ans chez le garon. La prise en charge dun enfant amen pour RP se fait en cinq tapes que nous analyserons successivement.

La petite taille est-elle due uniquement au retard pubertaire ?


En cas de RP, lacclration de la vitesse de croissance est retarde, ce qui induit un changement de couloir de croissance. Cela pose la question de ne pas mconnatre une pathologie qui serait responsable du RP et du changement de couloir de croissance. Il peut sagir dune malabsorption, dun dficit en hormone de croissance (GH) idiopathique ou surtout d une tumeur ou, beaucoup plus rarement, dun hypercorticisme ou dune hypothyrodie par thyrodite. Le changement de couloir de croissance associ un RP pose la question de savoir sil y a une indication valuer la scrtion de GH. Dans notre exprience, le dficit en GH dcouvert lge pubertaire est,

Sagit-il dune absence de pubert ou y a-t-il des signes de dmarrage de la pubert ?


Le plus souvent, la premire consultation pour RP, il y a un dveloppement des seins chez la fille ou une augmentation du volume testiculaire chez le garon. Cela indique que laxe hypothalamo-hypophyso-gonadique est probablement normal. Le dveloppement de la pilosit sexuelle est moins informatif
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Tableau 5. Conduite du diagnostic tiologique dans le retard pubertaire.


Premire tape Interrogatoire : tailles et ges pubertaires dans la famille antcdents : ectopie testiculaire, pathologie troubles fonctionnels : cphales, diarrhe, anosmie contexte psycho-socio-affectif apport alimentaire Examen clinique Courbe de croissance staturopondrale Examens complmentaires : radiographie de la main et poignet gauches de face (1 clich) taux plasmatiques de LH, FSH, testostrone, prolactine Exclure pathologie gnrale : vitesse de sdimentation, anticorps antitransglutaminase, T4, TSH, selle turcique de profil... selon le contexte. Seconde tape en fonction de LH et FSH Augments : anomalie gonadique caryotype Normaux ou bas : anomalie hypothalamohypophysaire ou RP simple : dcider si : test au LH-RH examen neuroradiologique
LH : luteinizing hormone ; RH : releasing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone.

Tableau 7. Syndrome de Klinefelter.


1. Anomalie chromosomique Le plus souvent : 47,XXY Plus rarement : 48,XXXY ou mosaque 46,XY/47,XXY 2. Insuffisance testiculaire Spermatogense : testicules petits la pubert strilit FSH leve Production de testostrone : normale puis diminue LH normale ou peu leve 3. Autres signes Majeurs : grande taille gyncomastie retard mental ou scolaire modrs Inconstants : cardiopathie ectopie testiculaire
LH : luteinizing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone.

Tableau 6. Circonstances de diagnostic du syndrome de Klinefelter.


lments constants : anomalie chromosomique insuffisance de la spermatogense 1/1 000 naissances garons Caryotype demand pour : 1. In utero : ge avanc de la mre antcdents de pathologie obsttricale 2. Dans lenfance : retard mental et scolaire 3. lge pubertaire : non-augmentation du volume testiculaire gyncomastie persistante 4. lge adulte : strilit

Tableau 8. Circonstances de diagnostic du syndrome de Turner.


lments constants : anomalie du chromosome X petite taille dysgnsie gonadique Frquence la conception 1,5 %, mais avec des avortements spontans, 1/3 000 naissances filles Caryotype demand pour : 1. In utero : ge avanc de la mre antcdents de pathologie obsttricale anomalies lchographie ftale (croissance, cou, cur) 2. En priode nonatale : lymphdme des extrmits 3. Dans lenfance : petite taille particularits morphologiques 4. lge pubertaire : absence de dveloppement des seins amnorrhe primaire 5. lge adulte : strilit 6. tout ge : cardiopathie

dans la grande majorit des cas, transitoire [12], en dehors des dficits hypophysaires acquis secondaires une lsion organique de cette rgion (en particulier un craniopharyngiome). De plus, un dficit transitoire en GH ne rduit pas la taille adulte ; il nest donc pas, en gnral, une indication un traitement par GH.

Mise au point

Retard pubertaire. La prise en charge dun enfant qui a un retard pubertaire comporte : La recherche dune pathologie lorigine du RP ; La prise des dcisions thrapeutiques ; Linformation de lenfant devenu adolescent sur sa vie sexuelle et ses possibilits de fertilit.

Traitement
Lorsque le RP survient chez un patient suivi pour une pathologie connue, il conduit essayer doptimiser le traitement de cette pathologie.

Lorsque le RP est secondaire une anomalie hypothalamohypophysaire ou gonadique, il est une indication un traitement substitutif. Le traitement est dbut vers lge de 12 ans chez la fille et de 13 ans chez le garon, en tenant compte de la demande de ladolescent. Les objectifs de ce traitement sont dinduire un gain statural pubertaire normal, un dveloppement des caractres sexuels secondaires, puis une activit sexuelle adulte normale, puis, si possible, une fertilit. Il est men en trois tapes. La premire tape consiste donner une faible dose destradiol ou de testostrone pour acclrer la vitesse de croissance sans faire progresser de manire excessive la maturation osseuse. Lorsque la taille adulte est proche ou atteinte, la dose est augmente et, chez la fille, lestradiol est associ de la progestrone de manire cyclique. Lorsquil y a souhait de fertilit et que lanomalie est hypothalamohypophysaire et non gonadique, le traitement est un analogue du LH-RH ou lassociation de hMG (human menopausic gonadotropin effet FSH) et de hCG ( effet LH). Dans le RP simple du garon, le dveloppement pubertaire se fait de manire complte mais retarde. La question se pose de
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Pubert normale et pathologique 3-0721


.

Tableau 9. Syndrome de Turner.


1. Anomalie chromosomique : typiquement 45X mosaque 45X/46XX, 45X/47XXX, 45X/46XY anomalie de structure 2. Petite taille : taille finale moyenne 142-147 cm 3. Dysgnsie gonadique : la LH et la FSH sont leves les organes gnitaux internes (vagin et utrus) sont fminins normaux la strilit est le problme essentiel. 4. Autres signes : lymphdme des mains et des pieds la naissance anomalies morphologiques (cou court, thorax large, cubitus valgus) cardiopathie (coarctation de laorte) malformation rnale (rein en fer cheval) Traitement : hormone de croissance dont lefficacit augmenter la taille adulte est variable stroprogestatif partir de lge pubertaire
LH : luteinizing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone.

Rfrences
[1] [2] [3] [4] [5] Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969;44:291-303. Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970;45:13-23. SempeA, Pedron G, Roy-Pernot MP. Auxologie, mthode et squences. Paris: Laboratoires Thraplix; 1979. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and the wrist. Stanford: Stanford University Press; 1959. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use of Greulich-Pyle hand standards. J Pediatr 1952; 40:432-41. Oerter KE, Uriarte MM, Rose SR, Barnes KM, Cutler Jr. GB. Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:1251-8. Chemaitilly W, Trivin C, Adan L, Gall V, Sainte-Rose C, Brauner R. Central precocious puberty: clinical and laboratory features. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;54:289-94. Chalumeau M, Chemaitilly W, Trivin C, Adan L, Brart G, Brauner R. Central precocious puberty in girls: the use of clinical epidemiology to predict central nervous system abnormalities. Pediatrics 2002;109: 61-7. Chalumeau M, Hadjiathanasiou CG, Ng SM, Cassio A, Mul D, Cisterno MA, et al. How to select girls with precocious puberty for brain imaging? An evidence based approach: the EUROPUB study. J Pediatr 2003;143:445-50. Fontoura M, Brauner R, Prevot C, Rappaport R. Precocious puberty in girls: early diagnosis of a slowly progressing variant. Arch Dis Child 1989;64:1170-6. Adan L, Chemaitilly W, Trivin C, Brauner R. Factors predicting the adult height in girls with idiopathic central precocious puberty: implications for treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56:297-302. Couto-Silva AC, Trivin C, Adan L, Lawson-Body E, Souberbielle JC, Brauner R. Management of boys with short stature and delayed puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:569-75. Richman RA, Kirsch LR. Testosterone treatment in adolescent boys with constitutional delay in growth and development. N Engl J Med 1988;319:1563-7.

[6]

[7]

[8]

[9]

savoir sil faut acclrer le dveloppement pubertaire. Dans notre exprience, labsence de dveloppement des caractres sexuels et la petite taille sont souvent difficiles tolrer sur le plan psychologique aprs lge de 15 ans. Cela est encore plus marqu lorsque le RP survient chez un garon qui a une petite taille constitutionnelle. Paralllement, il a t montr que, condition dtre utilis selon un schma dfini, le traitement par la testostrone ninduit pas de progression excessive de la maturation osseuse et donc pas de rduction de la taille adulte. [13] La dcision de traitement par la testostrone dpend du niveau de testostrone plasmatique. Elle est prendre en service spcialis.

[10]

[11] [12] [13]

R. Brauner, Professeur des Universits, praticien hospitalier. Universit Paris-Descartes, Facult de mdecine, Service dendocrinologie et troubles de la croissance, hpital Bictre AP-HP, 78, rue du Gnral-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bictre cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Brauner R. Pubert normale et pathologique. EMC (Elsevier SAS, Paris), Trait de Mdecine Akos, 3-0721, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


Arbres dcisionnels Iconographies supplmentaires Vidos / Animations Documents lgaux Information au patient Informations supplmentaires Autovaluations

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3-0740

Retard de croissance staturopondrale : diagnostic et prise en charge


C. Bouvattier
Le retard statural est un motif de consultation frquent en pdiatrie. Il est dni par une taille infrieure 2 DS ou un ralentissement de la vitesse de croissance. Lanalyse du retard de croissance est ralise partir de la courbe staturopondrale. Sa prise en charge fait intervenir des lments anamnestiques et cliniques, et des explorations biologiques et radiologiques cibles. La petite taille idiopathique est le diagnostic le plus frquemment retrouv, mais reste un diagnostic dlimination. Le bilan tiologique a pour but dliminer les retards staturaux primitifs (dcit en hormone de croissance, pathologies hypothalamohypophysaires) et secondaires (maladies gnrales de lenfance, maladies osseuses constitutionnelles, maladies digestives). Le caryotype doit tre systmatique chez les lles dont la taille est infrieure 2 DS, la recherche dun syndrome de Turner. Toute cassure de la vitesse de croissance impose la ralisation dune imagerie crbrale. La prise en charge thrapeutique fait appel au traitement de la maladie causale, quand il est possible, et lhormone de croissance synthtique, dans le cadre de ses indications.
2006 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Vitesse de croissance ; Craniopharyngiome ; Syndrome de Turner ; Retard de croissance intra-utrin ; Hormone de croissance

Plan
Introduction Diagnostic clinique Antcdents familiaux Antcdents prinataux Courbe de croissance staturopondrale Donnes de lanamnse Examen clinique Investigations paracliniques valuation de la maturation osseuse valuation de la fonction somatotrope : preuves de stimulation de la GH, dosages dIGF1 et dIGFBP3 Reste du bilan hormonal Paramtres biologiques (malnutrition, malabsorption, tubulopathie) Caryotype Radiographies du squelette tiologies des retards staturaux Causes organiques non endocriniennes Causes endocriniennes Cause non organique Traitement En pratique 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 4 4 4 4 4 4 5 5 5 6

ou 2 dviations standards (DS) pour lge, et concerne par dfinition 2,5 % des enfants normaux. Les tailles de 95 % des enfants bien portants sont comprises entre 2 et + 2 DS, ce qui correspond une taille adulte comprise entre 151 et 174 cm chez les filles et 163 187 cm chez les garons. La mauvaise perception psychologique de la petite taille dans la socit actuelle conduit de nombreux parents consulter pour des retards staturaux de moindre importance. La dmarche diagnostique vis--vis des enfants de petite taille doit tre large. Elle a pour objectif de distinguer les retards staturaux pathologiques primitifs ou secondaires, souvent accessibles un traitement, des extrmes de la croissance normale et de dtecter les maladies graves gnrales de lenfance. Les courbes de rfrence franaises sont celles de Semp et Pdron, qui figurent sous forme simplifie dans le carnet de sant.

Diagnostic clinique
Linterrogatoire et lexamen clinique orientent vers des tiologies prcises et conditionnent les investigations paracliniques.

Antcdents familiaux

(Tableau 1)

Introduction
La petite taille est un motif de consultation frquent en pdiatrie. Elle correspond une taille infrieure au 3e percentile
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La taille des parents permet de dfinir la taille cible (Tableau 2). Des petites tailles familiales font voquer une petite taille constitutionnelle ou une pathologie gntique (dficit en hormone de croissance [GH], hypothyrodie, maladie osseuse ...). Des puberts tardives orientent vers un retard pubertaire simple ou un dficit gonadotrope.

3-0740 Retard de croissance staturopondrale : diagnostic et prise en charge

Tableau 1. Orientations diagnostiques en fonction des antcdents familiaux.


Petites tailles familiales Petite taille constitutionnelle ou familiale Maladie osseuse constitutionnelle Dficit en GH dorigine gntique Puberts tardives familiales Retard simple de la croissance et de la pubert Antcdents danosmie ou impubrisme Dficit gonadotrope Difficults socioconomiques Malnutrition

Tableau 4. Orientations diagnostiques en fonction de la courbe de croissance.


Vitesse de croissance rgulire : petite taille mais sur une DS de croissance stable Petite taille idiopathique ou constitutionnelle (frquent mais diagnostic dlimination) Dysplasies squelettiques RCIU sans rattrapage Inflchissement de la vitesse de croissance Cassure : tumeur hypophysaire (craniopharyngiome) Inflchissement progressif : dficit somatotrope, hypothyrodie, maladies chroniques, malabsorption, malnutrition, Turner, dysplasies squelettiques, hypercorticisme iatrogne Inflchissement de la vitesse de croissance prpubertaire : retard simple de la croissance et de la pubert Retard pondral > retard statural Causes nutritionnelles Retard statural et obsit Hypercorticisme Pseudohypoparathyrodie Syndrome de Willi-Prader

Tableau 2. Taille cible.


Taille cible (cm) = Taille pre (cm) + Taille mre (cm) + 13 (garon) 13 (fille) / 2

Tableau 3. Orientations diagnostiques en fonction des antcdents prinataux.


Retard de croissance intra-utrin (TN et/ou PN < - 2 DS) Grossesse - toxmie gravidique - intoxication maternelle - infections (rubole, cytomgalovirus) Dysplasies squelettiques Maladies mtaboliques Anomalies chromosomiques Syndromes polymalformatifs Ictre prolong, hypoglycmies nonatales, micropnis Dficit somatotrope ou panhypopituitarisme

Tableau 5. Orientations diagnostiques en fonction des signes fonctionnels.


Cphales, vomissements : tumeur crbrale Troubles digestifs : anorexie mentale, maladie cliaque, maladie de Crohn Polyuropolydypsie : diabte insipide central ou nphrognique, diabte insulinodpendant

Tableau 6. Orientations diagnostiques en fonction de lexamen clinique.


Aspect dnutri : causes nutritionnelles Implantation basse des cheveux, hypertlorisme, picanthus, ptosis, cou palm, pterygium colli, thorax en bouclier , cubitus valgus : syndrome de Turner Anomalies des segments de membres : dysplasie squelettique Obsit, rythrose faciale : Cushing Goitre : hypothyrodie Saillie des bosses frontales, ensellure nasale, palais ogival : dficit somatotrope Colobome irien, fente palatine, micropnis : anomalie de la ligne mdiane avec dficit somatotrope Retard ou avance pubertaire : retard simple de la croissance et de la pubert, pubert prcoce soude Syndromes dysmorphiques avec RCIU : Cornelia de Lange, SilverRussell... Obsit, retard mental, hypogonadisme : Willi-Prader, Laurence-MoonBardet-Biedl, pseudohypoparathyrodie

Antcdents prinataux

(Tableau 3)

Le poids, la taille et le primtre crnien, rapports au terme de la grossesse, doivent tre soigneusement nots. Le retard de croissance intra-utrin (RCIU) ou lhypotrophie peuvent tre secondaires une pathologie maternelle (intoxication, tabagisme...), placentaire (toxmie gravidique...). Lexistence dhypoglycmies nonatales, un ictre nonatal prolong, un micropnis, font voquer le diagnostic dhypopituitarisme congnital. Labsence de maladie gnrale est un lment ngatif important.

Courbe de croissance staturopondrale


(Tableau 4) [1] Sa ralisation est indispensable. La mesure de la taille de lenfant doit tre exprime en DS sur une courbe de croissance, et tous les points nots dans le carnet de sant reports. La vitesse de croissance calcule sur 1 an permet de diffrencier les retards de croissance vitesse de croissance normale, des ralentissements de la vitesse de croissance, et de comparer lvolution du poids et de la taille. Un enfant est de petite taille si sa taille est infrieure 2 DS sur la courbe de croissance, infrieure 2 DS par rapport sa taille cible, ou si sa vitesse de croissance est infrieure 4 cm/an. Toute cassure de la croissance fait craindre un dficit somatotrope secondaire une tumeur hypophysaire, confirmer rapidement par une imagerie par rsonance magntique (IRM) crbrale. La plus frquente est le craniopharyngiome. Quand linflchissement de la vitesse de croissance est progressif, on voque un dficit somatotrope, une maladie osseuse constitutionnelle, un syndrome de Turner chez la fille, une pseudohypoparathyrodie ou une maladie chronique.

Donnes de lanamnse

(Tableau 5)

Sont prciss linterrogatoire : le niveau scolaire, lexistence de signes fonctionnels (troubles digestifs, polyuropolydypsie, cphales ...), les maladies chroniques ventuelles, un traitement au long cours (corticothrapie...).

Examen clinique

(Tableaux 6, 7, 8)

Il value tout particulirement, outre lexamen clinique gnral, le dveloppement pubertaire, ltat nutritionnel. Il sattache reprer lexistence danomalies morphologiques (anomalies de la ligne mdiane, dysmorphie faciale, anomalies des segments de membres, des extrmits).
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Retard de croissance staturopondrale : diagnostic et prise en charge 3-0740

Tableau 7. Croissance et pubert normales.


Taille (cm) Naissance 12 mois 2 ans 4 ans 50 75 85 100 Poids (kg) 3,4 10 12 16 Primtre crnien 35 47 49 51

Tableau 9. Facteurs hormonaux de la croissance postnatale.


Hormone de croissance (GH) Synthtise et scrte par les cellules somatotropes de lanthypophyse Chane polypeptidique de 191 rsidus dacides amins Scrtion pulsatile, essentiellement nocturne, contrle par deux facteurs hypothalamiques : le GRF ou GHRH et la somatostatine Se lie un rcepteur hpatique spcifique pour induire la synthse dIGF1 Insulin like growth factor (IGF1) Facteur essentiel de la croissance postnatale Agit directement sur le cartilage de croissance Hormones thyrodiennes (T4, T3) Indispensables au dveloppement du systme nerveux central dans les deux premires annes de vie Action sur la croissance et la maturation osseuse Strodes sexuels (estradiol et testostrone) Acclrent la vitesse de croissance la pubert en augmentant la scrtion de GH et la scrtion dIGF1 et en ayant une action directe sur le cartilage de croissance Les estrognes soudent les cartilages de croissance Glucocorticodes (cortisol) Leur excs inhibe la croissance

De 4 ans la pubert : + 5-6 cm/an, +2-3 kg/an Priode prpubertaire : ralentissement physiologique de la vitesse de croissance : 4-5 cm/an Pubert chez la fille : ge moyen 11,5 ans - premier signe : dveloppement des seins - premires rgles 2 ans plus tard - gain statural moyen : 24 cm - taille finale moyenne : 163 cm Pubert chez le garon : ge moyen 12,5 ans - premier signe : augmentation de volume des testicules - gain statural moyen : 27 cm - taille finale moyenne : 175 cm Indicateurs de fin de croissance - vitesse de croissance < 2 cm/an - ge osseux > 15 ans (fille), > 16 ans (garon)

Tableau 8. Stades pubertaires selon Tanner.


Trois paramtres sont apprcis : P : pilosit pubienne G : dveloppement des organes gnitaux externes chez le garon S : dveloppement des seins chez la fille P1 : Absence de poils pubiens P2 : Quelques poils longs sur le pubis, la racine de la verge ou sur les grandes lvres P3 : Pilosit pubienne au-dessus de la symphyse pubienne P4 : Pilosit pubienne fournie P5 : Pilosit pubienne adulte S1 : Pas de dveloppement des seins S2 : Nodule palp sous le mamelon S3 : Larole slargit, le mamelon se dcolle S4 : Le sein se dveloppe S5 : Seins de femme adulte G1 : Longueur des testicules < 25 mm, verge infantile G2 : Augmentation du volume testiculaire > 25 35 mm, dveloppement du scrotum G3, G4 : Dveloppement de la verge et de la taille des testicules G5 : Dveloppement adulte des organes gnitaux externes

De faon systmatique, toute cassure de la croissance doit faire raliser une imagerie crbrale.

valuation de la maturation osseuse


Lge osseux est valu laide dune radiographie de la main et du poignet gauche de face, compare aux radiographies de rfrence de latlas de Greulich et Pyle [2]. Il a une faible valeur diagnostique et pronostique avant la pubert. Lge osseux est souvent proche de lge chronologique dans les petites tailles constitutionnelles, les maladies osseuses constitutionnelles, les anomalies chromosomiques avec retard statural. Il est classiquement infrieur lge chronologique dans les dficits somatotropes, les hypothyrodies, les maladies chroniques, les retards simples de la croissance et de la pubert. Une croissance normale ncessite avant tout un systme endocrinien (Tableau 9) et un squelette normaux.

valuation de la fonction somatotrope : preuves de stimulation de la GH, dosages dIGF1 et dIGFBP3 [3]
Ces explorations sont indiques : en priode nonatale, devant des hypoglycmies, un ictre prolong, un micropnis (verge < 3 cm), aprs valuation de la fonction thyrodienne (T4L, thyroid stimulating hormone [TSH]) et corticotrope (test au Synactne) ; dans lenfance lorsque la vitesse de croissance se ralentit ; ladolescence, devant un retard statural et pubertaire. Les stimuli pharmacologiques de la GH les plus utiliss sont lornithine, lhypoglycmie insulinique associe larginine, le glucagon associ aux btabloquants. Le dficit en hormone de croissance est affirm lorsque le pic de GH est infrieur 5 ng/ml ou 25 U/ml. Ces tests sont fiables pour le diagnostic des dficits francs en GH mais peu sensibles et spcifiques dans les autres cas (ralit des dficits partiels, dficits GH fonctionnels dans les retards pubertaires et chez les enfants en surpoids...). Les limites de ces preuves tiennent leur caractre non physiologique, au choix arbitraire de la valeur-seuil 10 ng/ml, la disparit des mesures selon le radio-essai utilis, leur manque de reproductibilit, et la dpendance de la rponse lge, le stade pubertaire ou ltat nutritionnel. Mais malgr toutes ces critiques, ces tests restent la base du diagnostic de dficit en GH. Le dosage de l insulin-like growth factor 1 (IGF1) permet damliorer la sensibilit et la spcificit du diagnostic de dficit

Investigations paracliniques
Au terme des investigations cliniques, on distingue schmatiquement plusieurs situations : le retard de croissance est secondaire une affection chronique connue, traite ou non. La dmarche mdicale est dessayer damliorer la prise en charge de la maladie en question pour minimiser le retentissement sur la croissance ; le retard de croissance est inquitant (taille < 3 DS, vitesse de croissance trs ralentie, signes cliniques vocateurs). Il est loccasion du diagnostic dune maladie endocrinienne ou non. Certains diagnostics doivent tre recherchs, mme en labsence dlments cliniques vocateurs ; le retard de croissance est modr ( 2 DS), il est un symptme. Aucune maladie organique nest mise en vidence. Ce sont les retards de croissance les plus frquents (petites tailles familiales, RCIU, retard simple de la croissance et de la pubert).
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3-0740 Retard de croissance staturopondrale : diagnostic et prise en charge

en GH. Molcule synthtise par les hpatocytes et scrte dans le flux sanguin en rponse la stimulation par la GH, lIGF1 est un facteur de croissance dont les cibles principales sont les cartilages de conjugaison. Sa protine de transport principale (du foie vers les tissus), lIGFBP3 est aussi synthtise sous contrle de la GH, et peut tre dose. LIGF1 et la BP3 doivent tre interprtes en fonction de lge de lenfant et de son tat nutritionnel.

Tableau 11. Morphotype classique du syndrome de Turner.


Retard statural 99% Impubrisme 80% RCIU 60% Ptosis, picanthus, hypertlorisme Oreilles basses implantes Implantation basse des cheveux Cou court, pterygium colli Thorax large, mamelons carts Cubitus valgus Lymphdme des mains et des pieds la naissance 4es mtacarpiens courts Nvus pigments Otites frquentes avec surdit mixte Coarctation de laorte Reins en fer cheval

Reste du bilan hormonal


T4L, TSH, cortisol 8 h.

Paramtres biologiques (malnutrition, malabsorption, tubulopathie)


Numration formule sanguine (NFS), rticulocytes, vitesse de sdimentation (VS), protine C ractive (CRP), orosomucode, ionogramme sanguin, calcmie, phosphormie, phosphatases alcalines, ferritine, anticorps de la maladie cliaque.

Caryotype
Il permet en particulier de faire le diagnostic du syndrome de Turner.

Maladies chroniques non digestives


Toutes les maladies chroniques retentissent sur la croissance, car elles entranent une augmentation du mtabolisme de base et souvent une anorexie. La recherche dune maladie rnale doit tre systmatique, les signes cliniques manquant souvent : insuffisance rnale (ionogramme sanguin), tubulopathies, syndrome de Bartter (ionogrammes sanguin et urinaire, protinurie, rapport calciurie/cratininurie). On retrouve parmi ces causes viscrales les maladies pulmonaires chroniques (asthme, mucoviscidose, corticothrapie gnrale ou inhale), les encphalopathies chroniques, les cardiopathies congnitales, les anmies hmolytiques congnitales, les maladies mtaboliques hrditaires...

Radiographies du squelette
Des clichs de : bassin de face, rachis lombaire face et profil, bras et avant-bras de face et profil suffisent pour poser le diagnostic de dysplasie squelettique.

tiologies des retards staturaux


Causes organiques non endocriniennes
Maladies digestives, malnutrition (Tableau 10)
[4]

Causes constitutionnelles gntiques


Maladies osseuses (achondroplasie, hypochondroplasie, dysplasie spondylopiphysaire, pycnodysostose...) [5] Elles sont suspectes lorsquil existe des anomalies de proportion des segments osseux, des antcdents familiaux de trs petites tailles, un retard statural (achondroplasie, pycnodysostose), mais sont parfois cliniquement peu videntes (hypochondroplasie, dyschondrostose). Leur diagnostic repose sur des radiographies de squelette. Lachondroplasie et lhypochondroplasie sont en rapport avec des mutations du rcepteur du facteur de croissance fibroblastique FGFR3. Maladies syndromiques de lenfant Le retard statural est trs frquent dans ce vaste groupe de maladies associant souvent un retard mental et un syndrome polymalformatif (syndrome de Noonan, Smith-Lemli-Opitz, Silver-Russell, Prader-Willi...). Un caryotype haute rsolution doit tre ralis facilement. Syndrome de Turner (Tableau 11) [6] Sa frquence est de 1/2 500 naissances fminines. Le phnotype clinique est rarement complet. Un RCIU est prsent une fois sur deux. La vitesse de croissance peut tre normale jusqu 2-3 ans, puis se ralentit. La taille finale sans traitement se situe entre 142 et 147 cm selon les pays. Limpubrisme est secondaire la dysgnsie gonadique (80 %). En priode nonatale et lge habituel de la pubert, les gonadotrophines sont leves. Le syndrome de Turner peut comprendre une cardiopathie (coarctation aortique, stnose de lartre pulmonaire), souvent repre en priode nonatale. Les otites sont frquentes et en partie responsables dune surdit. Le dveloppement psychomoteur est normal sauf dans les cas de petits chromosomes X en anneau o le retard mental est frquent. Le diagnostic est confirm par un caryotype : le plus souvent une monosomie X (50 %), mais les mosaques (15 %), les anomalies de structure de lX (30 %), et la prsence de matriel Y (5 %) ne sont pas rares. Toute taille infrieure 2 DS chez une fille, quel que soit son ge, doit faire raliser un caryotype.
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La maladie cliaque peut tre asymptomatique dans lenfance et retentit sur la croissance staturopondrale. Une anmie par carence martiale fait suspecter une malabsorption. La prsence danticorps antigliadine, rticuline, endomysium, recherche systmatiquement, pose le diagnostic, qui est confirm par des biopsies du grle. Son traitement repose sur la prescription dun rgime sans gluten. Une maladie de Crohn est voque devant un syndrome inflammatoire associ ou non des troubles digestifs parfois trs modrs. Lanorexie et les carences dapports retentissent sur la croissance. La courbe staturale met en vidence un dficit pondral en gnral plus important que le retard statural. Les tests de stimulation de la GH sont inutiles quand lorigine nutritionnelle ou digestive est vidente : les concentrations dIGF1 et dIGFBP3 sont basses.
Tableau 10. Causes nutritionnelles des retards de croissance.
Carence dapport Malnutrition Anorexie mentale Anorexie des maladies chroniques Maladie cliaque Anticorps antigliadine, antirticuline, antiendomysium positifs. Leur ngativit limine le diagnostic Atrophie villositaire la biopsie du grle Maladie de Crohn Vitesse de sdimentation, protine C ractive, orosomucode levs Coloscopie et biopsies Mucoviscidose Test de la sueur

Retard de croissance staturopondrale : diagnostic et prise en charge 3-0740

Tableau 12. Causes de dcit en GH ou de rsistance la GH.


Malformative Avec anomalies de la ligne mdiane : fente palatine, incisive centrale unique Avec anomalies crbrales : holoprosencphalie , agnsie septale, dysplasie septo-optique, hydrocphalie, kyste arachnodien ... Gntiques Dficits isols en GH : dltions ou mutations du gne de la GH Dficits hypophysaires multiples dus des mutations de facteurs de transcription impliqus dans la morphogense hypophysaire (anomalie du gne pit1, Prop1, Hesx3...) Rsistance la GHRH Rsistance la GH: syndrome de Laron (mutation du rcepteur de la GH) Maladies hypothalamiques ou hypophysaires acquises Tumeurs hypothalamohypophysaires : craniopharyngiome, dysgerminome, adnome Tumeurs crbrales distance de la rgion hypothalamohypophysaire : gliome, astrocytome, mdulloblastome ... Dficits secondaires au traitement de maladies malignes extracrniennes (irradiation crnienne) : leucmie, lymphomes... Histiocytose, sarcodose, hypophysite lymphocytaire Idiopathique Dficits fonctionnels transitoires pripubertaires. Ladministration de strodes sexuels faible dose permet parfois de normaliser la rponse de la GH aux test pharmacologiques. Attitude thrapeutique discuter.

en GH devrait tre rserv aux enfants porteurs danomalies du gne de la GH et aux hypopituitarismes congnitaux et acquis. En priode nonatale, un ictre prolong, des hypoglycmies mettant en jeu le pronostic neurologique (secondaires au dficit en GH parfois associ un dficit corticotrope), un micropnis font rechercher un dficit anthypophysaire congnital. Linflchissement de la vitesse de croissance nest souvent visible que vers 18 mois. LIRM met souvent en vidence une interruption de la tige pituitaire, une hypoplasie hypophysaire, et une posthypophyse ectopique. Dans lenfance, le retard statural se constitue plus ou moins rapidement. Le diagnostic repose sur lvaluation des taux plasmatiques : de GH. Les taux de base nont pas de valeur. Le diagnostic repose sur les explorations dynamiques dcrites plus haut. Il est confirm par un pic de GH infrieur 10 ng/ml ou 25 g/ml lors des tests de stimulation. Un pic de GH > 10 ng/ml infirme le diagnostic ; dIGF1 et lIGFBP3, qui sont bas. Les autres fonctions hypophysaires sont values systmatiquement (T4L, TSH, cortisol, prolactine, follicle stimulating hormone [FSH] et luteinizing hormone [LH] en priode nonatale ou si lenfant est pubre). Les causes de dficit somatotrope sont nombreuses (plus de 50 !). Les principales sont rsumes dans le Tableau 8. Lhypopituitarisme acquis se manifeste par un ralentissement de la vitesse de croissance et des signes associs (diabte insipide, cphales, troubles visuels). Il impose la ralisation en urgence dune IRM. Le craniopharyngiome est la tumeur la plus frquemment retrouve dans lenfance.

Causes endocriniennes
Hypothyrodie
Congnitale ou acquise, non traite, elle entrane un retard de la croissance et de la maturation osseuse. Les hypothyrodies congnitales sont dpistes depuis 1978 par le dosage de TSH sur buvard 3 jours de vie. Elles demeurent donc exceptionnelles dans lenfance, chez les enfants non dpists. Dans les hypothyrodies priphriques (thyrodite de Hashimoto), la recherche dun goitre complte lexamen clinique. Lhypothyrodie est asymptomatique en dehors de la croissance. Les anticorps antithyrodiens, antithyroglobuline et antiperoxydase sont positifs. Le dosage de T4 libre permet le diagnostic dhypothyrodie, la TSH est leve dans les hypothyrodies priphriques, normale ou basse dans les hypothyrodies dorigine centrale, en gnral associes des dficits hypophysaires multiples.

Retard de croissance intra-utrin [8]


Il se dfinit par une taille de naissance < - 2 DS pour lge gestationnel (courbes de Usher et McLean). Dans prs de 80 % des cas, la taille se normalise dans les 2 ans qui suivent la naissance. Au-del de 3 ans, les chances de rattrapage sont inexistantes et lenfant restera petit. La pubert dbute un ge normal. Cette entit trs htrogne regroupe des enfants porteurs danomalie chromosomique, de syndrome malformatif, ou ayant souffert in utero dune pathologie maternelle ou ftale.

Retard simple de la croissance et de la pubert


Cest une cause frquente de retard de croissance, surtout chez le garon, mais aussi un diagnostic dlimination. La courbe de croissance est en gnral normale jusqu 8-10 ans puis elle sinflchit pour atteindre 2 3 DS. La pubert est retarde (> 13 ans chez la fille, > 14 ans chez le garon). Lge osseux est en gnral trs infrieur lge statural. Des antcdents familiaux sont frquemment retrouvs linterrogatoire. Ce diagnostic nest retenu quaprs limination des causes organiques de retard de croissance. Cette situation, souvent mal vcue sur le plan psychologique, ncessite parfois, outre une surveillance rgulire, ladministration de petites doses de strodes sexuels.

Hypercorticismes endognes ou iatrognes


Le syndrome de Cushing est exceptionnel chez lenfant. Il doit tre voqu devant toute prise de poids chez un enfant dont la vitesse de croissance staturale sinflchit. Sy associe un hirsutisme, une amyotrophie, une acn. Le diagnostic est souvent tardif. Le cortisol libre urinaire est lev, saccompagne dune disparition du cycle circadien du cortisol sanguin et de labsence de freinage du cortisol par le Dectancyl. Lhypercorticisme est dorigine centrale (adnome hypophysaire adrenocorticotrophic hormone [ACTH]) ou priphrique (tumeur de la surrnale). Les hypercorticismes iatrognes sont les plus frquents chez lenfant. Le retard de croissance apparat pour de faibles doses de corticothrapie orale. La rcupration dpend de la posologie et de la dure du traitement.

Cause non organique


La petite taille constitutionnelle concerne par dfinition 2,5 % des enfants normaux. Lexamen clinique est normal. La vitesse de croissance est souvent normale pour lge et le niveau de taille est concordant avec les tailles parentales. La normalit du dosage dIGF1 et quelques clichs de squelette cartent toute arrire-pense de pathologie organique.

Hypopituitarismes (Tableau 12) [7]


Le dficit en GH se manifeste diffremment selon lge de lenfant, ltiologie du dficit (congnital ou acquis), son intensit et son association dautres dficits hypophysaires. Bien que rarement en cause devant un retard statural svre (moins de 10 % des cas, frquence estime entre 1/30 000 1/40 000 enfants), ce diagnostic doit tre reconnu en raison des consquences thrapeutiques quil implique. Le terme de dficit
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Traitement
Il dpend de ltiologie de la petite taille. La GH biosynthtique est propose aujourdhui dans le dficit en GH, le syndrome de Turner, le RCIU et linsuffisance rnale chronique.

3-0740 Retard de croissance staturopondrale : diagnostic et prise en charge

En pratique
Tout retard de croissance suprieur 2 DS doit tre pris en charge de mme que tout ralentissement de la vitesse de croissance. Tout pronostic statural doit tre livr aux parents et lenfant avec beaucoup de rserve. Le pronostic de taille adulte devrait intgrer la taille de lenfant, sa taille de naissance et les tailles parentales, le degr de maturation osseuse de son squelette. La mthode la plus utilise est celle de Bayley et Pinneau, qui permet un calcul de taille prdictif et utilise lge osseux [9]. Ces tables de calcul ne sont pondres ni par la taille de naissance ni pour les tailles parentales. Elles restent trs utilises en raison de leur simplicit, bien quelles aient t tablies il y a plus de 30 ans. Il faut garder lesprit que toute prdiction de taille peut tre remise en question par un vnement majeur dans la croissance dun enfant : lge auquel il dbute sa pubert, et se garder de donner de faux espoirs ou des chiffres prcis, en particulier avant le dbut pubertaire.
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[3] [4]

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[6] [7]

[8]

Rfrences
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Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and the wrist. Stanford: Stanford University Press; 1959. Badaru A, Wilson DM. Alternatives to growth hormone stimulation testing in children. Trends Endocrinol Metab 2004;15:252-8. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the NorthAmerican Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:1-9. Megarbane A, Maroteaux P, Caillaud C, Le Merrer M. Spondyloepimetaphyseal dysplasia of Maroteaux (pseudo-Morquio type II syndrome): report of a new patient and review of the literature. Am J Med Genet 2004;125:61-6. Ranke MB, Saenger P. Turners syndrome. Lancet 2001;358:309-14. Reynaud R, Barlier A, Chadli-Chaieb M, Saveanu A, Simonin G, Enjalbert A, et al. Congenital hypopituitarism: when should transcription factor gene screenings be performed? Presse Med 2004;33: 400-5. Johnston LB, Savage MO. Should recombinant human growth hormone therapy be used in short small for gestational age children? Arch Dis Child 2004;89:740-4. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use of Greulich-Pyle hand standards. J Pediatr 1952;40:432-41.

C. Bouvattier (c.bouvattier@svp.aphp.fr). Service dendocrinologie pdiatrique, hpital Saint-Vincent-de-Paul, 74, avenue Denfert-Rochereau, 75014 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Bouvattier C. Retard de croissance staturopondrale : diagnostic et prise en charge. EMC (Elsevier SAS, Paris), Trait de Mdecine Akos, 3-0740, 2006.

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3-0640

Syndrome des ovaires polymicrokystiques


B. Nraud, S. Jonard-Catteau, D. Dewailly
Le syndrome des ovaires polymicrokystiques est la cause la plus frquente de dysovulation et/ou dhyperandrognie et saccompagne souvent dun surpoids. Son diagnostic fait appel lchographie ovarienne, qui montre laccumulation de follicules de petite taille, et aux dosages sanguins qui montrent un excs dandrognes. On traite les manifestations gnantes de lhyperandrognie (hirsutisme, acn, alopcie) par des mdicaments action antiandrognique. Les cycles sont rgulariss par une association stroprogestative. Lanovulation est le plus souvent rversible sous citrate de clomifne, sinon, on utilise les gonadotrophines injectables en veillant viter les hyperstimulations. La prise en charge du syndrome mtabolique est fondamentale pour diminuer le risque de survenue dun diabte de type 2 ; elle permet aussi damliorer nettement la fonction ovulatoire.
2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Ovaires polykystiques ; Hyperandrognie ; Hirsutisme ; Syndrome mtabolique ; Insulinorsistance ; Oligoanovulation ; Infertilit

Plan
Introduction Physiopathologie Hyperandrognie Anomalies de la folliculogense Insulinorsistance Dmarche diagnostique Signes cliniques Signes chographiques Signes biologiques Prise en charge thrapeutique Troubles de lovulation Hyperandrognie Prise en charge dittique et lutte contre linsulinorsistance Conclusion 1 1 1 2 2 2 2 3 4 4 4 5 6 6

lassociation de deux ou trois des critres suivants : loligoanovulation chronique, lhyperandrognie et un aspect dovaires polykystiques lchographie [2]. Par ailleurs, le SOPMK est volontiers associ une surcharge pondrale et ncessite lvaluation des facteurs de risque mtaboliques chez les patientes concernes. Le diagnostic de SOPMK est un diagnostic dlimination : il est en effet ncessaire dcarter pralablement la prsence dune autre cause dhyperandrognie, en particulier dune hyperplasie congnitale des surrnales par bloc enzymatique en 21-hydroxylase ou dune tumeur scrtant des andrognes.

Physiopathologie
En dpit des trs nombreux travaux mens afin de dterminer la cause du SOPMK, sa physiopathologie reste encore mal comprise. Cependant, actuellement, les preuves saccumulent pour suggrer que les anomalies centrales du SOPMK seraient primitivement ovariennes. Lhyperandrognie apparat de plus en plus comme le cur du SOPMK, dont le premier impact serait laltration de la folliculogense. Lhyperinsulinisme nagirait pas comme un facteur causal mais plutt comme un lment surajout, ni ncessaire ni suffisant pour la constitution dun SOPMK mais reprsentant lamplificateur phnotypique le plus commun. La physiopathologie comporte trois composantes : lhyperandrognie, les anomalies de la folliculogense et linsulinorsistance du SOPMK.

Introduction
Le syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPMK) est la cause la plus frquente danovulation, dinfcondit et dhyperandrognie chez la femme : en effet, il affecte 5 20 % des femmes de 15 35 ans. Il sagit dun des dsordres endocriniens les plus courants [1]. La dfinition du SOPMK a beaucoup volu au cours du temps. Il fut initialement dcrit par Stein-Leventhal en 1932, comme lassociation dune amnorrhe, dun hirsutisme et dune infcondit avec un aspect macroscopique (en laparotomie exploratrice) de deux gros ovaires blanc nacr dits polymicrokystiques. Plus rcemment, il fut dfini lors dune confrence de consensus qui sest tenue Rotterdam en 2003 comme
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Hyperandrognie
Le phnomne primitivement responsable de laltration de la fonction ovulatoire au cours du SOPMK semble tre un excs de synthse dandrognes au niveau de lovaire [3] . Cette

3-0640 Syndrome des ovaires polymicrokystiques

synthse a lieu au sein des cellules thcales et se fait sous linfluence de facteurs extra-, mais surtout intraovariens. La classique augmentation de lhormone lutinisante (LH) srique napparat plus comme un phnomne central dans la physiopathologie du SOPMK. En effet, bien que frquente, celle-ci est inconstamment retrouve. Lorsquelle est prsente, elle rsulte la fois de lacclration de la frquence des pulses de LH et de lamplitude de ces pulses [4]. Elle est de moins en moins considre comme un phnomne primitif. Elle semble tmoigner de laction au niveau hypothalamohypophysaire des andrognes en excs, dsquilibre qui interviendrait ds la vie ftale. Lhyperandrognie est galement amplifie par lhyperinsulinisme qui augmente la fraction libre (cest--dire active) des andrognes circulants en diminuant les taux de leur protine de transport (la sex hormone binding globulin ou SHBG). Lhyperinsulinisme accrot de plus les effets de la LH sur la synthse strodienne au sein des cellules thcales [5]. La culture de cellules provenant dOPMK, prolonge suffisamment longtemps pour liminer la responsabilit dinfluences in vivo, telles que laugmentation des taux de LH et/ou dinsuline, met en vidence laugmentation de production de dhydropiandrostrone, de progestrone, de 17-alpha-hydroxyprogestrone et dandrostnedione [6]. Les expriences de transfection indiquent que le promoteur de CYP17 est plus actif dans les cellules thcales dOPMK que dans les cellules normales, tandis que le promoteur StAR nest pas rgul de faon diffrente [7, 8]. Ces travaux suggrent que la transcription des gnes codant pour des hormones strodogniques spcifiques est naturellement up-rgule dans les cellules thcales dOPMK, mais toutes les tapes enzymatiques ne sont pas concernes. Ds lors, et bien que lobservation des familles des patientes prsentant un SOPMK fasse fortement suspecter une origine gntique lhyperandrognie, avec une transmission de type autosomique dominant , il est peu probable quelle soit due lanomalie dun seul gne codant pour une enzyme strodognique bien prcise [9]. Des tudes sont actuellement en cours en vue didentifier dventuels gnes conduisant lhyperandrognie dans lOPMK [10].

Follicular arrest
La deuxime anomalie de la folliculogense dans le SOPMK est le dfaut de slection dun follicule dominant. Linhibition de la progression de la classe 5 vers le follicule dominant conduit la stagnation et laccumulation des follicules slectionnables, crant ainsi laspect dovaires multifolliculaires lchographie. Ce phnomne nomm follicular arrest rsulte vraisemblablement du dfaut daction de la follicle stimulating hormone (FSH) sur la cohorte folliculaire et/ou dune action prmature de la LH. Il nexiste pas proprement parler un dficit de la FSH mais plutt une rsistance son action, due des inhibiteurs locaux, qui pourraient tre l insulin-growth-factor-binding protein 4 (IGFBP-4) ou lhormone antimullrienne (AMH). LIGFPB4 serait un bon candidat car il vient dtre montr que son expression dpend de celle du rcepteur de la LH [17], dont certains pensent quelle est prmature dans les cellules de la granulosa des follicules dOPMK. Toutefois, pour linstant, il ny a pas dargument convaincant pour retenir lhypothse dun rle central de lIGFPB-4 dans le follicular arrest [18]. Par ailleurs, laugmentation des taux dAMH chez les patientes avec SOPMK est en troite relation avec lexcs de follicules dtects lchographie [19]. LAMH pourrait ainsi tre responsable dun effet auto-inhibiteur de la cohorte folliculaire sur elle-mme, en particulier via son effet inhibiteur sur laromatase.

Insulinorsistance
Le syndrome mtabolique rencontr dans le SOPMK ne parat pas sindividualiser du syndrome mtabolique standard . Cependant, du fait du jeune ge o le SOPMK est bien souvent mis en vidence, le syndrome mtabolique est diagnostiqu bien avant la survenue de ses habituelles complications, notamment le diabte de type 2 dont la prvalence est accrue de faon significative. Le SOPMK se prsente alors comme le premier rvlateur clinique de linsulinorsistance. On insiste de plus en plus sur limportance de lexcs de graisse viscrale, que lon dpiste facilement en pratiquant la mesure du tour de taille [20].

Anomalies de la folliculogense
Deux phnomnes essentiels constituent les troubles du dveloppement folliculaire : lexcs de croissance folliculaire prcoce et le follicular arrest [11].

Dmarche diagnostique
Les motifs de consultation qui conduisent au diagnostic de SOPMK sont le plus souvent un souhait de grossesse, des troubles des rgles ou un hirsutisme. La prsentation clinique du SOPMK est trs polymorphe, offrant toute une gamme de variantes allant du tableau typique, associant un hirsutisme, une oligospaniomnorrhe et une surcharge pondrale, labsence totale de signe clinique. Depuis la confrence de consensus de Rotterdam de 2003, le SOPMK est dfini par lassociation dau moins deux critres parmi les trois suivants : oligo- et/ou anovulation ; hyperandrognie (clinique et/ou biologique) ; ovaires polykystiques lchographie, aprs exclusion des autres tiologies [2].

Excs de croissance folliculaire prcoce


Lanalyse histomorphomtrique des ovaires polykystiques a permis de montrer que les follicules sont prsents tous les stades de croissance en nombre deux trois fois plus important sur ces ovaires que sur des ovaires normaux [12, 13], seul le pool des follicules primordiaux tant normal. Cette multifollicularit prdominant sur les petits follicules se prsente comme la caractristique spcifique des OPMK, qui les distingue des autres causes dovaires multifolliculaires, comme lanovulation hypothalamique ou lhyperprolactinmie. La multifollicularit est trs probablement lie leffet trophique des andrognes favorisant la croissance des petits follicules. En effet, on a tabli une corrlation positive entre le nombre de ces follicules et les taux dandrognes circulants [14], aussi bien dans le SOPMK que dans dautres situations dhyperandrognie (hyperplasie congnitale des surrnales, tumeurs virilisantes, apports exognes dandrognes) [15, 16]. De plus, les tudes exprimentales menes chez des singes Rhsus femelles recevant de fortes de doses de testostrone ou de dihydrotestostrone, suggrent que les andrognes favorisent la croissance des petits follicules dans les ovaires de primate.

Signes cliniques
Troubles des cycles
Loligospaniomnorrhe se dfinit par des cycles de plus de 45 jours ou par la survenue de moins de 8 cycles par an. Cest la prsentation la plus classique des troubles des rgles dans le SOPMK. On peut toutefois aussi observer une amnorrhe, des cycles modrment allongs (35 45 jours) ou encore des cycles normaux.
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Syndrome des ovaires polymicrokystiques 3-0640

Lvre suprieure 1 2 3 4

1 2 3 4 1 2 3/4 1 2 3 4

Quelques poils sur le bord externe Une petite moustache sur le bord externe Une moustache s'tendant sur la moiti externe moustache complte Quelques poils dissmins Poils dissmins avec des zones de concentration Barbe lgre ou importante Quelques poils priarolaires Avec quelques poils mdians en plus Les trois quarts de la surface sont recouverts Pilosit recouvrant toute la poitrine Quelques poils dissmins Un peu plus mais encore dissmins Recouvrant compltement la moiti suprieure du dos, toison lgre ou paisse Touffe de poils sacrs La mme extension latrale Les trois quarts de la surface sont recouverts Pilosit diffuse sur toute la surface Quelques poils mdians Plus fournis et toujours mdians Partie suprieure compltement recouverte Quelques poils mdians Une raie mdiane de poils (trane) Une bande mdiane de poils Pilosit en losange Pilosit clairseme ne touchant pas plus du quart de la surface du segment de membre Un peu clairseme : la couverture reste incomplte Couverture complte lgre ou dense Couverture complte de la postrieure Pilosit lgre Pilosit dense
Score de Ferriman et Gallway.

Menton

Poitrine

1 Partie suprieure 2 3/4 du dos Moiti infrieure du dos 1 2 3 4

Moiti 1 suprieure 2 de l'abdomen 3/4 Moiti infrieure de l'abdomen Bras cuisses Jambes 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3/4 1 2 3/4

Avant-bras

Figure 1.

Ces troubles peuvent survenir demble ds les premiers cycles ou bien sinstaller par la suite. Dans ce dernier cas, on retrouve trs souvent la notion dune prise de poids importante, concomitante de lapparition du trouble des cycles. Cet lment anamnestique est fondamental rechercher par la reconstitution systmatique de lhistorique du poids de la patiente. Les troubles menstruels sont le reflet du dfaut dovulation dans le SOPMK. Loligoanovulation peut tre responsable dune infertilit et le diagnostic de SOPMK sera alors voqu loccasion dune consultation pour souhait de grossesse.

Syndrome mtabolique
Le consensus de Rotterdam a retenu la dfinition de 1998 de lAmerican Diabetes Association [21]. Au moins trois critres parmi les cinq suivants doivent tre prsents pour affirmer le syndrome mtabolique : tour de taille > 88 cm chez la femme ; triglycrides 1,50 g/l ; HDL-cholestrol < 0,50 g/l chez la femme ; pression artrielle 130/ 85 mmHg ; intolrance aux hydrates de carbone avec une glycmie comprise entre 1,00 et 1,26 g/l jeun ou bien comprise entre 1,40 et 1,99 g/l 2 heures aprs une hyperglycmie provoque par voie orale (75 g de glucose). Sur le plan clinique, on peut retrouver un acanthosis nigricans, tmoin cutan de lhyperinsulinisme svre. Il sagit de zones hyperkratosiques rugueuses et hyperpigmentes qui sigent de faon lective au niveau des aisselles, des sillons sousmammaires et des plis inguinaux.

Hyperandrognie
Elle peut associer les lments cliniques suivants : un hirsutisme, qui se dfinit comme la prsence dune pilosit dans des zones normalement rserves lhomme. Il rsulte de laction directe des andrognes sur le follicule pileux et doit tre distingu de lhypertrichose qui correspond une augmentation anormale de la pilosit dans les zones physiologiques chez la femme. La svrit de lhirsutisme est value grce au score de Ferriman et Gallway ( 6) (Fig. 1) ; une acn, lie au caractre andrognodpendant des glandes sbaces. Sa persistance au-del de ladolescence est un bon signe dhyperandrognie ; une hypersborrhe, sigeant principalement au niveau du cuir chevelu ; une alopcie andrognique fminine intressant le vertex avec persistance de la ligne bordante frontale ; rarement, des signes de virilisme : hypertrophie clitoridienne, hypertrophie musculaire, raucit de la voix. Ces signes doivent faire voquer une hyperandrognie tumorale, parfois associe un SOPMK.
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Signes chographiques
Lchographie transvaginale est actuellement lexamen morphologique de choix pour le diagnostic du SOPMK. En effet, elle est prfre lchographie sus-pubienne pour sa plus grande rsolution (sondes haute frquence) qui permet une vue plus prcise de la nature interne des ovaires, surtout chez les patientes obses. Elle est aussi plus rapide, voire plus confortable car ne se pratique pas vessie pleine. Limagerie par rsonance magntique (IRM) nest pas utilise en routine en raison de son cot lev, de ses difficults daccessibilit et de limpossibilit dtudier correctement les

3-0640 Syndrome des ovaires polymicrokystiques

Seuls quelques dosages sanguins sont ncessaires dans la dmarche diagnostique du SOPMK. Lalgorithme dcisionnel (Fig. 3) propose des seuils dalerte devant faire voquer des causes dhyperandrognie ncessitant une prise en charge spcifique. Le bilan biologique a trois objectifs essentiels.

liminer les autres causes dhyperandrognie


En effet, le diagnostic de SOPMK ne peut tre retenu que si les autres causes dhyperandrognie ont pu tre cartes (il sagit essentiellement des tumeurs andrognoscrtantes ncessitant une prise en charge oncologique et des blocs enzymatiques surrnaliens congnitaux). Dans ce but, on dose : les andrognes : la testostrone et la D-4-androstnedione sont volontiers leves. En thorie, il faut utiliser le dosage de la testostrone libre mais il est encore peu rpandu. En pratique, on dose la testostrone totale plutt que la D-4androstnedione [2]. Le dosage du sulfate de dhydropiandrostrone (SDHEA) recherche un corticosurrnalome, cependant, cette pathologie est trs rare et il existe dautres marqueurs qui lui sont plus spcifiques ; la 17-hydroxyprogestrone : son lvation doit faire rechercher un dficit en 21-hydroxylase par la pratique dun test au Synacthne.

Figure 2. Aspect chographique dovaires polykystiques.

ovaires dans les trois plans de lespace. On la rserve aux suspicions de tumeur ovarienne associe. Lchographie tridimensionnelle est encore peu dveloppe. Lchographie doit tre pratique en dbut de cycle (de j1 j5).

Dimensions, surface et volume


Il convient de mesurer le diamtre maximum des ovaires dans les trois plans : longitudinal, antropostrieur et transversal. Le calcul de surface ou de volume reste une estimation. On dispose de trois mthodes pour les valuer : le calcul manuel selon la formule de lellipse (p/4Ll) ou bien le calcul par la machine aprs avoir dlimit les contours de lovaire soit point par point, soit par ajustement dune ellipse.

liminer les autres causes de troubles des rgles


Le bilan doit explorer : les gonadotrophines : la LH est classiquement augmente mais en ralit souvent normale, la FSH est normale en phase folliculaire prcoce ; la prolactine, qui est augmente dans de rares cas de SOPMK.

Follicules
Chaque ovaire doit tre balay en section longitudinale dune extrmit lautre pour compter le nombre total de follicules. Leur diamtre doit tre mesur par la moyenne des deux axes perpendiculaires. Ltude du stroma est trop subjective et nest pas ncessaire au diagnostic.

Dpistage du syndrome mtabolique


Il est galement pratiqu cette occasion, adapt au profil clinique de la patiente. Le bilan biologique doit comporter : glycmie jeun et 2 heures aprs un repas ; chez les patientes obses (indice de masse corporelle 30 kg/ m2) ou avec des antcdents familiaux de diabte de type 2, on compltera ces dosages par une hyperglycmie provoque par voie orale avec mesure des glycmies et insulinmies 30, 60, 90 et 120 minutes aprs labsorption de 75 g de glucose ; bilan lipidique comprenant la mesure du HDL-, du LDLcholestrol et des triglycrides.

Critres diagnostiques
Les lments suivants ont t retenus lors de la confrence de consensus de Rotterdam [22] : dans le SOPMK, on doit retrouver au moins un item parmi les deux suivants : nombre de follicules de 2 9 mm suprieur 12 par ovaire ; au moins un volume ovarien > 10 ml (Fig. 2).

Prise en charge thrapeutique


Troubles de lovulation
La prise en charge thrapeutique des troubles de lovulation doit tre adapte la demande de la patiente.

Limites
Si on trouve un follicule dominant (suprieur 10 mm) ou un corps jaune, il faut refaire lexamen au cycle suivant. La dfinition nest pas applicable sous contraception stroprogestative car les ovaires sont plus petits mme si lapparence multifolliculaire peut persister.

Sil ny a pas de souhait de grossesse


En labsence de dsir de grossesse et sil ny a pas dhyperandrognie (cf. infra), on va mettre en place un traitement dont lobjectif est de rgulariser les cycles et de protger lendomtre. Le traitement le plus simple consiste en une association stroprogestative faiblement dose dont le progestatif est peu andrognique ou action antiandrognique. Il faut bien sr proscrire les progestatifs qui ont une action andrognique intrinsque parce quils peuvent aggraver lhyperandrognie clinique et les troubles du mtabolisme glucidique et lipidique. On peut galement proposer ladministration squentielle dun progestatif seul (type Duphaston), par exemple du 16e au 25e jour du cycle, sil ny a pas de souhait de contraception.
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Signes biologiques
Les dosages hormonaux sanguins doivent tre pratiqus en dbut de cycle, cest--dire idalement entre le 2e et le 5e jour du cycle. Lorsque la patiente est en amnorrhe ou en spaniomnorrhe, on dclenche des rgles par ladministration dun traitement progestatif non antigonadotrope pendant 1 semaine (Duphaston). Il est important de sassurer de labsence de prise rcente de traitement corticode, mme administr par voie locale, ainsi que de labsence de mdication pouvant induire une hyperprolactinmie.

Syndrome des ovaires polymicrokystiques 3-0640

17-OHP (ng/ml)

DHA-S (mol/l)

Figure 3. Arbre dcisionnel dans la dmarche diagnostique du SOPMK. * Selon critres de Rotterdam.

>5

25

<2

< 20

> 20

Test au Synacthne

Testostrone (ng/ml)

Tumeur surrnalienne ?

> 12

< 12

> 1,5

Tumeur ovarienne ?

Dficit en 21-hydroxylase

< 1,5

Oligoanovulation ?

Oui

Non

chographie : OPK ?

Oui* SOPMK

Non

Idiopathique

En cas dinfertilit
On propose des traitements inducteurs de lovulation. Bien entendu, un bilan tiologique complet simpose dans le cadre de linfcondit, avec notamment examen du conjoint et pratique dun spermogramme afin de ne pas ignorer une cause dorigine masculine associe, qui ncessiterait le recours des techniques dassistance la procration (fcondation in vitro par exemple). On recherche galement une anomalie de la filire gnitale fminine, en particulier tubaire, par la ralisation dune hystrosalpingographie. Dans un premier temps, on utilise le citrate de clomifne (CC) : Clomid, Pergotime. Cet antistrogne lutte contre le rtrocontrle ngatif des estrognes sur la FSH. Le traitement est administr les 5 premiers jours du cycle. La posologie initiale est de 1 comprim par jour. On contrle la survenue dune ovulation par la surveillance mnothermique quotidienne (reporte sur un graphique par la patiente) et par le dosage de la progestronmie en deuxime partie de cycle, aux alentours du 24e jour. Lovulation a eu lieu si la progestrone est suprieure 5 ng/ml. Lors du premier cycle de traitement par CC, on pratique en outre une chographie pelvienne entre le 10e et le 12e jour afin de dpister une ventuelle hyperstimulation. En labsence dovulation constate avec 1 comprim de CC, la posologie est augmente 2 puis, si besoin, 3 comprims par jour lors des cycles suivants. On dpasse rarement cette posologie et, en cas dinefficacit, la patiente est considre comme rsistante au CC. On pratique jusqu 6 cycles si le CC est efficace. De 20 25 % des patientes sont rsistantes au CC. On peut alors proposer une stimulation par les gonadotrophines. Leur usage doit tre attentivement surveill en raison du fort risque dhyperstimulation ovarienne et de grossesse multiple cause de la multifollicularit. En gnral, on utilise de la FSH recombinante ou urinaire ou de lhMG ( human menopausal gonadotropin ). Il existe des protocoles visant augmenter trs progressivement et prudemment les doses (stratgie du step-up
Trait de Mdecine Akos

chronic low-dose ) pour minimiser les risques dhyperstimulation. Bien entendu, ce type de traitement est assorti dune surveillance trs rapproche par lchographie (comptage et mesure de la taille des follicules) et la biologie (estradiol, LH), et lovulation ne pourra tre dclenche que si lon a obtenu la situation optimale de un ou deux follicules dominants prsents pour les deux ovaires. Enfin, il est capital de rappeler que la rduction pondrale en cas dobsit est fondamentale et peut parfois elle seule permettre dobtenir spontanment une ovulation et une grossesse. Certains commencent dailleurs utiliser la metformine (Glucophage) dans cette indication avec des rsultats intressants, augmentant lefficacit du traitement inducteur de lovulation et diminuant peut-tre le risque de fausse couche spontane et de diabte gestationnel (hors autorisation de mise sur le march [AMM]). Certains proposent comme alternative le drilling ovarien avec des rsultats prometteurs sur la reprise dune ovulation spontane dans un nombre important de cas. Cette technique, pratique par voie clioscopique ou par fertiloscopie (endoscopie pelvienne transvaginale), consiste en la ralisation dimpacts dlectrocoagulation la sonde unipolaire au niveau des ovaires.

Hyperandrognie
Concernant lhirsutisme, les modalits de traitement dpendent de la svrit de latteinte. Pour les formes modres et peu tendues, lpilation suffit. Les antiandrognes sont indiqus dans les formes plus svres. Lactate de cyprotrone (Androcur) est un progestatif qui peut tre administr 20 jours sur 28 ou 30 la posologie de 50 mg par jour, en association avec un strogne par voie orale ou transdermique. Plus rarement, on peut prescrire la spironolactone (hors AMM), antagoniste minralocorticode et des rcepteurs aux andrognes, en association une contraception

3-0640 Syndrome des ovaires polymicrokystiques

Points forts

Le SOPMK est la cause la plus frquente dhyperandrognie et dinfcondit chez la femme, il affecte 5 20 % des femmes de 15 35 ans. La confrence de consensus de Rotterdam de 2003 a dni le SOPMK comme lassociation de 2 ou 3 des critres suivants : oligoanovulation chronique, hyperandrognie et aspect dovaires polykystiques lchographie. Les anomalies de la folliculogense dans le SOPMK sont reprsentes par un excs de croissance folliculaire prdominant sur les petits follicules et par un dfaut de slection dun follicule dominant au sein de la cohorte folliculaire. Loligospaniomnorrhe est le trouble des rgles le plus classique dans le SOPMK. On peut cependant trouver une amnorrhe ou bien des cycles modrment allongs, voire normaux. Lhyperandrognie se manifeste le plus souvent par un hirsutisme (score de Ferriman et Gallway 6), une acn, une hypersborrhe et une alopcie andrognique. Le syndrome mtabolique doit tre recherch systmatiquement dans le cadre du bilan diagnostique du SOPMK. Lchographie transvaginale est lexamen morphologique le mieux adapt pour analyser les dimensions des ovaires et compter et mesurer les follicules. Dans le SOPMK, on doit retrouver au moins un volume ovarien suprieur 10 ml et/ou un nombre de follicules de 2 9 mm suprieur 12 par ovaire. Le bilan hormonal doit tre pratiqu en dbut de cycle. Il permet essentiellement dcarter une autre cause dhyperandrognie : tumeur virilisante ou dcit enzymatique surrnalien de rvlation tardive. La prise en charge des troubles des cycles fait appel une association stroprogestative faiblement dose dont le progestatif est peu andrognique ou action antiandrognique. La prise en charge de linfcondit fait appel en premire intention au citrate de clomifne. En cas dchec, on peut utiliser les gonadotrophines injectables. Le risque dhyperstimulation ovarienne lors de lutilisation de ces traitements justie la plus grande prudence et une surveillance biologique et chographique attentive. La lutte contre linsulinorsistance par la rduction pondrale et lactivit physique rgulire est fondamentale pour amliorer la fonction ovulatoire. La metformine et les thiazolidinediones pourraient apporter une aide intressante (hors AMM).

stroprogestative. Dautres molcules sont en cours dvaluation. Il sagit en particulier dinhibiteurs de la 5-alpha-rductase de type 1 ou de type 2 (finastride) et dantiandrognes non strodiens (flutamide). Lefficacit dbute partir du 5e mois de traitement et est maximale aprs 18 mois au moins. Le traitement hormonal doit ncessairement tre associ la pratique rgulire de lpilation des zones concernes la cire, par lectrolyse ou au laser. La repousse du poil devient progressivement plus lente et moins dense. On assiste le plus souvent une rechute progressive larrt du traitement, justifiant une poursuite au long cours. Lalopcie andrognique fait appel aux antiandrognes avec un rsultat plus dcevant. Lacn peut tre traite par des topiques, des antibiotiques, un stroprogestatif avec activit antiandrognique ou des rtinodes, selon sa svrit.
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Conclusion
De par sa grande frquence, le syndrome des ovaires polymicrokystiques mrite dtre bien connu. On dispose actuellement doutils performants (chographie, biologie) qui ont conduit proposer des critres diagnostiques prcis et une nouvelle dfinition consensuelle pour ce syndrome trs polymorphe. Sur le plan thrapeutique, il convient de bien valuer la demande de la patiente en matire de procration et de lutte contre lhyperandrognie. La prvalence croissante du syndrome mtabolique doit conduire le rechercher systmatiquement car le SOPMK dmasque une population de patientes risque mtabolique.

Prise en charge dittique et lutte contre linsulinorsistance


Il sagit dun lment fondamental dans la prise en charge du SOPMK. Les patientes en surpoids doivent bnficier de conseils dittiques et au mieux dun suivi rgulier. On ralise une enqute alimentaire et on propose une rpartition des apports quotidiens en trois repas en limitant les grignotages, les sucres rapides et les lipides. Il est important de dpister des troubles du comportement alimentaire (boulimie) qui justifieraient une prise en charge psychologique. En cas de sdentarit, lactivit physique doit tre introduite, au minimum sous la forme de 30 minutes de marche rapide par jour et, dans lidal, dune relle activit sportive. Au-del du respect des rgles hyginodittiques, certains mdicaments peuvent apporter une aide en diminuant linsulinorsistance. Il sagit de la metformine (hors AMM) ou des thiazolidinediones (hors AMM) actuellement ltude chez les sujets non diabtiques.

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B. Nraud. S. Jonard-Catteau. D. Dewailly (ddewailly@chru-lille.fr). Service de gyncologie endocrinienne et mdecine de la reproduction, hpital Jeanne de Flandre, CHU de Lille, avenue Eugne-Avine, 59037 Lille cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Nraud B., Jonard-Catteau S., Dewailly D. Syndrome des ovaires polymicrokystiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Trait de Mdecine Akos, 3-0640, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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Trait de Mdecine Akos

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Anorexie mentale
S Criquillion-Doublet, MN Laveissiere-Deletraz

est une pathologie frquente et grave, deuxime cause de mortalit chez les adolescents.

1999 , Elsevier, Paris.

Introduction
Les troubles du comportement alimentaire, et plus spciquement lanorexie mentale et la boulimie, ont suscit un nombre trs important de travaux de recherche depuis une quinzaine dannes. Sur le plan pidmiologique, les tudes rcentes indiquent une augmentation de leur frquence, la gravit potentielle de la maladie anorexique, et son risque de chronicisation. Les rcents travaux neurobiologiques soulignent le rle des interactions entre systmes monoaminergiques, peptidiques et neuroendocriniens, ainsi que lexistence de facteurs gntiques probables. Sur le plan psychopathologique, mme si lon retrouve chez ces sujets certains traits de caractre communs, aucun type de personnalit spcique ne peut tre individualis, lanorexie se greffant sur des personnalits varies, ventuellement nvrotiques ou psychotiques. Quel est limpact rel des facteurs socioculturels, environnementaux, nutritionnels et familiaux sur le dveloppement de la maladie ? Quel type de traitement faut-il proposer et dans quel cadre ? Quels sont les facteurs de pronostic ?

chez les femmes, absence dau moins trois cycles menstruels conscutifs (amnorrhe primaire ou secondaire). (Une femme est considre comme amnorrhque mme si les rgles ne surviennent quaprs ladministration dhormones, type progestatifs). Lanorexie peut tre de type restrictif : restriction alimentaire stricte, sans recours des crises de boulimie, aux vomissements provoqus, ou la prise de purgatifs. Elle peut tre de type boulimie avec vomissements ou prises de purgatifs de manire rgulire.

Aspects pidmiologiques
Un certain nombre de facteurs sont lorigine dune sous-estimation de lincidence relle des troubles des conduites alimentaires, en particulier pour lanorexie mentale. Trente pour cent des patients ne sont vus quune fois, dans des conditions diverses : chez le mdecin gnraliste, chez le spcialiste ou en milieu hospitalier loccasion de complications somatiques. Un certain nombre de malades, par ce biais, chappent ainsi aux tudes menes en milieu spcialis. Ces donnes soulignent la difficult des enqutes pidmiologiques qui permettent pourtant de prciser les diffrents facteurs de risque, lorganisation et lattribution de thrapeutiques adaptes. Il en va de mme pour la boulimie, entit nosographique relativement rcente. Lincidence de lanorexie mentale parat augmenter depuis 20 ans, passant de 1/100 000 4/100 000, mme si lon prend en compte leffet dge (cest--dire la proportion de jeunes entre 15 et 25 ans dans la population gnrale qui a augment ces 10 dernires annes), leffet de cohorte (population dun ge donn, soumise aux mmes inuences culturelles, sociales ou conomiques), ou encore leffet de priode (augmentation de lintrt mdico-socio-conomique pour les troubles du comportement alimentaire ces dernires annes). Ces effets semblent inuer sur la frquence apparente ou relle des troubles. Lanorexie touche une population fminine, dans la proportion de dix lles pour un garon. Lge de dbut se situe en moyenne entre 16 et 17 ans. La moyenne dge des sujets dans les tudes cliniques est de 19 ans. Lincidence de laffection pour les femmes se situant dans la tranche dge 16-25 ans est de 30/100 000. Dix pour cent des anorexies se rvlent avant lge de 10 ans. Classiquement, ce sont ces dernires formes qui seraient les plus graves, par limportance des troubles de la personnalit associs et les retards de croissance quelles occasionnent. La prvalence de lanorexie mentale (non plus lincidence), en considrant que la dure moyenne dvolution est de 4 ans, serait de 1/100 000 chez les femmes entre 16 et 25 ans, 1/250 entre 14 et 18 ans, 6,5/100 chez les danseuses et les mannequins. Lpidmiologie clinique nous donne aussi des informations sur lvolution de la maladie : le

Rappels physiologiques
Au cours de lanorexie mentale
Lamnorrhe observe est dite hypothalamohypogonadotrope-hypostrognique. Les progrs rcents de la neuroendocrinologie ont profondment modi nos connaissances sur les troubles du fonctionnement hypothalamohypophysaire dans cette maladie. On le sait, toute modication de poids importante induit une rgression fonctionnelle du gonadostat, qui va atteindre au maximum un niveau prpubertaire. lamaigrissement, principalement en cause, sassocient dautres facteurs non ngligeables : le type et lintensit de la restriction alimentaire, lhyperactivit physique, les facteurs psychoaffectifs et lge (laxe hypothalamohypophysaire est dautant plus fragile quon est proche de ladolescence). Les troubles ovariens observs ne sont que la consquence dun dfaut de stimulation hypophysaire, lui-mme li leffondrement de la gonadotrophin releasing hormone (GNRH).

Dfinition
Lanorexie mentale est dnie selon les critres diagnostiques de la classication amricaine des maladies mentales DSM IV par : le refus de maintenir un poids corporel au-dessus dun poids minimal normal pour lge et la taille (par exemple, perte de poids conduisant au maintien du poids au moins 85 % du poids attendu, ou incapacit prendre du poids pendant la priode de croissance, conduisant un poids infrieur 85 % du poids attendu) ; la peur intense de prendre du poids ou de devenir gros, alors que le poids est infrieur la normale ; laltration de la perception du poids ou de la forme de son propre corps, linuence excessive du poids ou de la forme corporelle sur lestime de soi, ou le dni de la gravit de la maigreur actuelle ;

la phase avance (maigreur maximale)


Les taux de follicle stimulating hormone (FSH) et luteinizing hormone (LH) sont effondrs (LH/FSH = 1). La rponse la GNRH est positive, mais de faible amplitude. La pulsatilit de la scrtion de LH nexiste plus. Les ovaires sont petits et sans signe dactivit lchographie. Les taux des strognes, de la progestrone et des andrognes (hormis ceux du SDHA [sulfate de dhydroandrostrone]) sont effondrs.

Elsevier, Paris

3-0775 - Anorexie mentale

pronostic 3 ans est peu prs de un tiers de gurison, avec cependant 50 % de formes chroniques. Avec un suivi de 24 annes, sil existe environ 60 % de gurison, le pourcentage de dcs est important (20 % des cas), alors que le nombre de dcs attendu pour cette population dge est denviron 2 % : cest la deuxime cause de mortalit dans la population adolescente.

Facteurs de personnalit
Cliniquement, certains traits de caractre communs sont souvent retrouvs chez la jeune femme anorexique : surinvestissement intellectuel, insatisfaction personnelle, manque de conance en soi, manque daisance sociale, sentiment dinscurit, sans arrt combattus par des attitudes perfectionnistes, mticuleuses et exigeantes, une vie relationnelle marque par un comportement paradoxal avec maintien de relations de dpendance, attachement vis--vis de lentourage familial, et tentative de suppler cette dpendance par le dni de cet attachement. La sexualit est compltement dsinvestie et la notion de plaisir nexiste pas. Les difficults dexpression verbale et dexpression des affects sont souvent prsentes. Sur le plan psychopathologique, on ne retrouve pas de personnalit type de lanorexique. Les premires descriptions de jeunes lles anorexiques faisaient tat de structure hystrique ou obsessionnelle. Actuellement, toutes les tudes effectues laide de questionnaires de personnalit retrouvent des personnalits trs diverses, allant des structures nvrotiques dauthentiques schizophrnies.

Facteurs tiologiques
Lorigine multifactorielle de lanorexie mentale semble la plus probable.

Facteurs gntiques
Les tudes rcentes effectues par lquipe du professeur Russel plaident en faveur dun facteur gntique dans lanorexie mentale. En effet, selon les tudes, la concordance pour lanorexie mentale chez les sujets monozygotes est de lordre de 50 60 %, contre 5 10 % chez les sujets htrozygotes, et 5 % des femmes apparentes au premier degr de sujets anorexiques ont eu une histoire danorexie.

Facteurs physiologiques et nutritionnels


De nombreux travaux sur les mcanismes neurochimiques intracrbraux ont montr quil existe un grand nombre de systmes de neurotransmission en jeu dans la rgulation de ltat nutritionnel et du comportement alimentaire. Ces systmes monoaminergiques, neuropeptiques et neuroendocriniens (axe hypothalamohypophysaire) interviennent dans la mise en place dajustements alimentaires qualitatifs et quantitatifs appropris, sans que lon puisse tablir de faon formelle une relation de causalit entre une dysrgulation neurochimique et lexistence de troubles anorexiques. Les perturbations endocriniennes et mtaboliques observes ne peuvent pas sexpliquer par la seule perte de poids.

Aspects cliniques
Signes cliniques prcoces
Le dbut des troubles se situe classiquement ladolescence (dans 8 % des cas seulement en phase prpubertaire). Lge moyen de dbut est de 17 ans. Le dclenchement des conduites restrictives survient alors quil existe une prise de poids souvent modre au moment de la pubert, associe ou non des conduites de grignotages, ou mme une dsorganisation alimentaire frquente dans cette population dge. La dcision deffectuer un rgime srieux est souvent encourage par lentourage familial, du moins au dbut. Ensuite, une attitude particulire lgard de la nourriture, et de faon plus gnrale, du corps, puis de la relation lautre se dveloppe au dtriment des changes affectifs. La nourriture, ou plutt son absence, devient un enjeu linsu de la famille. Lobsession de sentir son corps de plus en plus mince gnre des attitudes particulires : la jeune lle saute des repas, stocke les aliments dans ses poches, mchonne, coupe en menus morceaux, slectionne et trie les aliments, tout en imposant ses proches des prises alimentaires riches et volumineuses. La restriction alimentaire saccompagne alors de vomissements cachs aprs les repas, parfois de prises intempestives de laxatifs ou de diurtiques, et dune consommation excessive de boissons. De vritables rituels se mettent en place par rapport la nourriture, aux repas familiaux, aux horaires, mettant en relief une irritabilit croissante, un repli sur soi, et une tension qui deviennent insoutenables pour la famille. ceci sajoute une hyperactivit, dabord physique, qui traduit cette obsession de maigrir, le souci de matrise et la volont daller au-del des limites du corps et de lesprit. Dans un premier temps, le dni est tel quelles rejettent en bloc lide dune quelconque aide mdicale. La demande de consultation chez le mdecin gnraliste ou le gyncologue est souvent linitiative des parents.

Facteurs familiaux
Lapproche des familles danorexiques na pas mis en vidence dlments spciques, mais il est frappant de constater, rappelle P Jeammet, labsence dautonomie de ces jeunes lles dans ces familles, lenchevtrement des liens affectifs, lempitement des gnrations, la drive incessante des relations triangulaires vers des relations duelles plus ou moins alternantes avec lun ou lautre parent, labsence de leadership, la crainte et la non-expression des conits au sein de la famille, seuls garants dune certaine homostasie familiale.

Facteurs culturels
Les facteurs socioculturels jouent un rle indniable dans la gense de lanorexie, du moins sont-ils largement incrimins comme facteurs favorisant lclosion de la maladie. Sans rduire lanorexie mentale un effet de mode esthtique de femme mince (lanorexie existait dj aux XVIIIe et XIXe sicles), limage idalise du corps mince, matris et contrl, correspond sans aucun doute une recherche de matrise des sensations, de mme que la recherche de performances physiques et intellectuelles se fait au dtriment des changes affectifs.

Ceux-ci signalent alors un symptme isol, comme les troubles menstruels (retard pubertaire, oligomnorrhe, amnorrhe primaire ou secondaire), qui reste modr ce stade et souvent masqu par la jeune lle qui se camoue derrire plusieurs paisseurs de pull-overs. Ils protent de cette consultation dans un deuxime temps pour exprimer leur malaise devant leur enfant, jeune adolescente qui leur chappe et dont ils ne comprennent pas le changement de comportement : elle tait sans problme et a toujours eu envie de nous faire plaisir. Ils dcrivent une enfant devenue soucieuse, morose ou triste, ne souriant plus, sisolant de plus en plus, renferme, de moins en moins expressive et spontane, indcise, abandonnant un un ses centres dintrt pour ne sintresser quaux tudes, anxieuse et supportant de plus en plus mal de ne pas matriser le temps, le sien et celui des autres. Cest au mdecin dtre attentif et de savoir parler avec tact cette mre anxieuse, puis de recevoir seul cette jeune lle qui parat la fois fragile et dtermine matriser ce corps dont elle ne peroit pas les limites et quelle souhaite le plus mince possible. Cette prise de contact est extrmement difficile, mais essentielle, car elle va largement conditionner la suite de la prise en charge. Ds prsent, lobjectif de ce premier entretien est : dvaluer limportance du trouble alimentaire sur le plan clinique par un examen physique complet, souvent subnormal ce stade : seule la pese, difficile accepter par la patiente, peut dj rvler un poids nettement infrieur celui annonc ; de reprer lexistence de stratgies de contrle du poids et dexpliciter la jeune lle la gravit de ces conduites (hypokalimie, sophagite, problmes dentaires), lexistence de conduites boulimiques associes ou dun mrycisme dbutant, limportance des troubles du schma corporel (la jeune lle dit se sentir grosse au niveau du ventre, des fesses et des cuisses), la prsence de troubles psychologiques associs (dysphorie, tristesse, voire plus rarement syndrome dpressif caractris), est parfois le seul point dattache qui permet de nouer le dialogue lorsque le dni des difficults alimentaires est au premier plan, lintensit de lanxit (de lanxit sociale, la peur de la sexualit et, plus gnralement, la peur du passage la vie adulte) ; enn, dapprcier le retentissement de la maladie au sein de la famille ou de lentourage proche, lexistence de graves conits avec la famille pouvant eux-mmes faire poser lindication dune hospitalisation rapide. Les examens biologiques de base prescrits sont les suivants : numration formule sanguine (NFS) (anmie, discrte thrombocytopnie et leucopnie avec lymphocytose lie aux diurtiques et aux laxatifs), ionogramme la recherche dune hypokalimie et dune hyperazotmie, protidmie et glycmie jeun la recherche dune hypoglycmie, ferritine et fer srique (anmie par carence ferrique), thyroid stimulating hormone (TSH) (syndrome de basse T3), amylasmie (leve ou la limite suprieure de la normale lors de vomissements, boulimies associes ou mrycisme), lectrophorse des protines de nutrition (chute de protine C) et lvation plus tardive du cholestrol plasmatique. Ces examens permettront dorganiser une deuxime consultation qui aura pour objectifs :

Anorexie mentale - 3-0775

de faire prendre conscience, clinique (pese) et biologie lappui, de la ralit du trouble du comportement alimentaire, de sa gravit et du risque de chronicisation ; de faire le lien entre lexistence de ces difficults alimentaires et le malaise psychologique ressenti qui ncessite ds prsent une prise en charge spcique par un psychiatre spcialis dans le traitement des troubles du comportement alimentaire.

Signes cliniques tardifs


Ce sont les manifestations dune anorexie qui volue depuis plusieurs annes, celles que la psychiatrie adulte dcouvre lors du premier entretien chez les jeunes lles ayant un cursus mdical dj bien rempli : du mdecin gnraliste consult par les parents pour un conseil pendant ladolescence, au mdecin endocrinologue, puis gyncologue, puis dermatologue. Les consultations auprs de spcialistes sont multiples et dclenches par la survenue de complications somatiques proccupantes. Une grande partie de ces troubles sont lis la dnutrition et aux stratgies de contrle du poids mises en place souvent prcocement chez la jeune lle anorexique. La tolrance de lorganisme peut tre extrme et les complications ne survenir quaprs une longue volution. Lamaigrissement est souvent spectaculaire, dpasse 25 % du poids initial, jusqu 50 % du poids idal thorique pour lge et la taille : le corps est efflanqu, anguleux, la silhouette est androde, la fonte musculaire est massive. La peau est sche, cailleuse, les cheveux sont secs, cassants, clairsems, les ongles stris. On note une hypertrichose avec un aspect de lanugo. Les caries sont frquentes, associes une rosion de lmail dentaire plus marque sur les incisives suprieures (dents plus blanches) chez les vomisseuses chroniques (depuis au moins 4 ans). Les dmes sont frquents : priorbitaires et au niveau des membres infrieurs, ils traduisent un abus de sel, lexcs dapport liquidien (une potomanie de plusieurs litres deau par jour est habituelle), un trouble de la natrmie et/ou une hypoprotidmie. Les troubles circulatoires se manifestant par une acrocyanose des extrmits. Lhypotension artrielle et une bradycardie sont frquentes. Les troubles digestifs sont secondaires la restriction alimentaire et souvent lun des uniques motifs de consultation : constipation chronique aggrave par la prise intempestive de laxatifs qui favorise une statorrhe, une dperdition protique et lapparition de saignements intestinaux. Le retard de la vidange gastrique explique les sensations de ballonnement intestinal et la difficult digrer dont se plaignent les anorexiques aprs lingestion de nourriture. Lamnorrhe est constante : elle succde un amaigrissement net dans 25 % des cas, apparat au moment o le sujet commence maigrir dans 55 % des cas, et dbute avant la restriction alimentaire dans 15 % des cas. Elle persiste le plus souvent, mme aprs normalisation du poids. Les tudes catamnestiques rcentes montrent que 55 % seulement des anorexiques retrouvent des cycles menstruels rguliers.

Les autres manifestations cliniques, telles que lhypothermie et la frilosit, sont la consquence dune hypothyrodie fonctionnelle (syndrome de basse T3). Lostoporose est la principale complication que lon doit redouter. Elle concerne en effet lavenir osseux de la patiente et les squelles, en particulier tardives, pourront tre lourdes de consquences. On le sait, la masse osseuse totale (ou pic de masse osseuse) se constitue au cours de lenfance et de ladolescence, pour tre dnitivement acquise quelques annes aprs lapparition des rgles et se maintenir jusqu 35 ans. Toute carence du dveloppement osseux dans cette priode sera donc irrcuprable par la suite. Le rle des hormones sexuelles sur la minralisation du squelette est bien tabli, mais dautres facteurs interviennent. Chez lanorexique, lamnorrhe hypo-strognique sont associes la perte de poids avec la rduction de la masse musculaire, des carences nutritionnelles svres et une hypercortisolmie. La mesure de la masse osseuse permet dapprcier limportance de la dperdition osseuse qui est abaisse en moyenne de 25 % par rapport celui des femmes tmoins. En revanche, la renutrition avec reprise de poids, mme avant le retour des cycles menstruels, entrane une nette amlioration, sans que lon puisse mesurer pleinement encore la qualit et la rapidit de cette rcupration qui reste le plus souvent partielle. Les troubles cognitifs prennent la forme de troubles de lattention, de la mmoire et de la concentration, et se traduisent lexamen tomodensitomtrique par une atrophie cortico-souscorticale rversible, avec un largissement des sillons et une dilatation ventriculaire.

perte de limmunit cellulaire, se manifestent souvent bas bruit et sont traites tardivement.

Crises convulsives
Elles sont rares et lies une hypoglycmie aigu ou une absorption liquidienne massive (suprieure 10 L/j).

lments du pronostic
Sont de mauvais pronostic les facteurs suivants : le dclenchement de lanorexie en phase prpubertaire ou en n dadolescence ; une dure longue de la maladie et de nombreuses hospitalisations antrieures, mme si lon observe des rmissions tardives aprs plus de 8 ans dvolution de la maladie ; le dni massif des troubles ; limportance des troubles du schma corporel ; le degr damaigrissement et la rapidit de la perte de poids ; lexistence de conduites boulimiques et de stratgies de contrle de poids telles que les vomissements et la prise intempestive de laxatifs ; la prise en charge tardive des troubles ; lexistence de difficults de communication et dexpression des motions au sein de la famille ; la coexistence de troubles psychologiques associs.

Conduite tenir
Lhospitalisation est indispensable lorsque le retentissement de lanorexie menace le pronostic vital. Si celle-ci na pas t prpare au cours dentretiens pralables, elle est souvent refuse par la jeune lle qui nen comprend pas la ncessit, ou mme par les parents qui souhaitent le rtablissement rapide de leur enfant tout en supportant difficilement lide de la sparation lors de lhospitalisation. Lhospitalisation en urgence ne doit tre rserve quaux cas extrmes, ncessitant au pralable un sjour dans une unit de ranimation an de pallier au plus vite les complications de la dnutrition et des troubles hydrolectrolytiques. Pendant ce sjour en ranimation, si laxe thrapeutique est centr sur la ralimentation (celle-ci devra seffectuer par voie entrale le plus tt possible, en limitant les perfusions aux corrections des troubles ioniques), il est extrmement important de prparer ds ce stade lhospitalisation dans une unit de soins spcialise dans le traitement des troubles des conduites alimentaires. En effet, lhospitalisation ne se droulera dans de bonnes conditions que si la malade, la famille et lentourage proche comprennent la ncessit du traitement, adhrent aux modalits de soins proposes et inscrivent ce sjour hospitalier comme une premire tape du traitement qui se poursuivra en ambulatoire pendant plusieurs mois ou mme quelques annes. Cette prparation, dans notre exprience clinique, est fondamentale pour la suite du traitement. Les objectifs du traitement, en consultation externe ou en hospitalisation, sont triples.

Complications
Peu frquentes mais graves, elles se manifestent tardivement par rapport ltat clinique de dnutrition dans lequel se trouvent ces sujets.

Mortalit
Les tudes rcentes indiquent un taux de mortalit allant de 5 18 % des cas 15 ans dvolution de la maladie. Parmi les causes de cette volution pjorative, ce sont les complications de la dnutrition (cachexie, infections et septicmies, insuffisance cardiaque ou rnale) et les troubles hydrolectrolytiques (arrt cardiaque) qui prdominent. Le suicide est en revanche relativement rare (6 % des dcs).

Troubles cardiaques
Cinquante pour cent des anorexiques prsentent des signes particuliers llectrocardiogramme (mme en labsence dhypokalimie) : bradycardie sinusale avec inversion de londe T, aplatissement de T et sous-dcalage de ST, bloc auriculoventriculaire, et parfois, tachycardie ventriculaire et arrt cardiaque (hypokalimie majeure). Ldme aigu du poumon survient lorsque la ralimentation (avec apport liquidien trop important) est conduite trop vite.

Complications infectieuses
Il sagit essentiellement dinfections cutanes, urinaires et pulmonaires (herps, mycoses Gram ngatif et tuberculeuses). Elles sont majores par la

3-0775 - Anorexie mentale

Ralimentation
Elle doit se faire de faon progressive et tenir compte des troubles quantitatifs et qualitatifs de lalimentation de la patiente. Une valuation des conduites alimentaires individualise est ncessaire partir dun questionnaire portant sur les prfrences alimentaires dune part, et les choix alimentaires dautre part. Un travail sur la rediversication de lalimentation savre aussi fondamental que celui portant sur laugmentation du poids et doit seffectuer trs progressivement, en rintroduisant peu peu les aliments considrs par la patiente comme tant de plus en plus difficiles ingrer. En dbut dhospitalisation, des supplments caloriques liquidiens sont parfois ncessaires.

Reprise de poids
Cest un objectif essentiel, mais si cette reprise de poids ne saccompagne pas dune modication durable des habitudes alimentaires de la patiente, elle ne sera que de courte dure. Il est trs important de xer avec la patiente, ds les premiers entretiens, le poids atteindre qui tiendra compte du poids idal thorique (body mass index [BMI] = poids/taille2 entre 20 et 25) et du poids antrieur stable avant le dbut des troubles restrictifs.

Moyens thrapeutiques utiliss


Deux phases sont prvues dans le contrat thrapeutique qui mentionne les objectifs globaux et hebdomadaires. La premire phase est marque par labord mdical des troubles somatiques et biologiques, une ralimentation active mais pas trop rapide avec une reprise de poids de lordre de un tiers du poids gagner, et la mise en place dune approche psychothrapeutique en fonction des lments du bilan clinique et psychologique. Cest cette phase que se dcide lindication dune ventuelle hospitalisation si la ralimentation initiale nest pas obtenue en ambulatoire. La deuxime phase doit aboutir une restauration du poids et correspond la mise en

place dun traitement psychothrapique adapt ; selon le cas, on proposera une psychothrapie comportementale ou comportementale et cognitive, centre sur le comportement alimentaire, sil existe de grosses perturbations quantitatives et surtout qualitatives de lalimentation, des ides irrationnelles concernant celle-ci ou de lestime de soi. La thrapie familiale vise modier la structure familiale mal adapte la rsolution des conits. Selon le professeur Russel, les thrapies familiales semblent efficaces lors de la prise en charge de sujets jeunes (< 19 ans) vivant dans leur famille ; leur efficacit serait mme suprieure une prise en charge en psychothrapie individuelle. Si lindication de thrapie familiale ne se pose pas, des entretiens familiaux sont indispensables, comme la participation des familles au groupe de parents qui permet lmergence dmotions qui jusque-l nont pu tre exprimes, mme lintrieur de la famille. La psychothrapie dinspiration psychanalytique individuelle est associe le plus souvent dautres techniques : thrapies de relaxation lorsque la composante anxieuse est au premier plan et que les troubles du schma corporel sont dominants, techniques daffirmation de soi sil existe un dfaut dassertivit, et thrapie de groupe qui doit encourager la perception, lidentication et lexpression des affects an dassouplir le fonctionnement de chacune et de renforcer par l le sentiment de lidentit. Par ailleurs, vis--vis des traitements mdicamenteux, lensemble des travaux sur lanorexie mentale na permis de prouver ni lintrt, ni lefficacit dune quelconque chimiothrapie long terme. Lavantage de la prescription de psychotropes se situe dans leur effet anxiolytique qui aide dpasser la peur de manger, favorise le gain de poids et diminue lhyperactivit ; la prescription dantidpresseurs peut tre propose chez des sujets anorexiques prsentant un pisode dpressif majeur associ des conduites restrictives. En pratique, les anxiolytiques et les hypnotiques ne seront prescrits que ponctuellement, et de toute faon court

terme ; les neuroleptiques ne sont indiqus que lorsquil existe une symptomatologie dallure psychotique associe. La prescription dstroprogestatifs peut permettre linstallation de cycles articiels, mais surtout la prvention osseuse.

Conclusion
Lanorexie mentale, et plus gnralement les troubles du comportement alimentaire, suscitent une attention croissante des mdecins et de tous ceux qui sont concerns par la sant publique, la fois parce quil sagit dune pathologie en augmentation constante dans les pays occidentaux, mais aussi dune affection grave, deuxime cause de mortalit chez les adolescentes. Lanorexie mentale est une affection essentiellement fminine, neuf fois sur dix chez la jeune lle, associant une restriction dlibre de nourriture, un amaigrissement important et une amnorrhe, sous-tendus par des troubles du schma corporel et la hantise de grossir. Un certain nombre de facteurs tiopathogniques ont t proposs : facteurs gntiques, facteurs biologiques (rponse favorable de certains sujets aux antidpresseurs), facteurs neurobiologiques, facteurs socioculturels, mais aussi facteurs individuels et de personnalit, bien quil ny ait a priori pas de personnalit prmorbide spcique. Le pronostic de cette affection est rserv : si un tiers des sujets gurissent, une anorexique sur deux prsente une forme chronique et lvolution est mortelle dans 6 18 % des cas sur une priode de 15 ans. Lapproche thrapeutique est longue, complexe, spcialise et multidisciplinaire. Elle doit tre individualise : abord nutritionnel appropri, techniques comportementales et/ou cognitives, approche corporelle par les thrapies de relaxation, prescription ventuelle dantidpresseurs, enn, aide psychothrapique individuelle et familiale. Les rsultats ne seront apprcis quavec un recul suffisant de plusieurs annes.

Sophie Criquillion-Doublet : Praticien hospitalier, service du Professeur B Samuel-Lajeunesse, centre hospitalier Sainte-Anne, clinique de la facult, 100, rue de la Sant, 75674 Paris cedex 14, France. Marie-Nolle Laveissiere-Deletraz : Attache, service du Professeur Dubuisson, groupe hospitalier Cochin-Port-Royal, 27, rue du Faubourg St-Jacques, 75014 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : S Criquillion-Doublet et MN Laveissiere-Deletraz. Anorexie mentale. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, MG-30775, 1999, 4 p

Rfrences
[1] Doublet S. Anorexie mentale. Reprod Hum Horm 1993 ; 6 : 341-348 [2] Eisler I, Dare C, Russell GF, Szmukler G, Le Grange D, Dodge E. Family and individual therapy in anorexia nervosa. A 5-year follow-up. Arch Gen Psychiatry 1997 ; 54 : 1025-1030 [3] Jeammet PH. Anorexie. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Psychiatrie, 37350-A-10, 1984 : 1-16 [4] Samuel-Lajeunesse B, Foulon C. Les conduites alimentaires. Paris : Masson, 1994

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Chirurgie de lobsit : conditions, intrt, limites


J.-L. Schlienger
La chirurgie de lobsit apparat aujourdhui comme le traitement de lobsit massive, les traitements dittiques et mdicaux conventionnels savrant insuffisants long terme. Elle a pour but de crer une restriction de la prise alimentaire ventuellement combine une malabsorption. Limplantation dun anneau gastrique, la gastroplastie verticale calibre et le court-circuit gastrique sont les procdures chirurgicales les plus utilises chez un nombre croissant de patients. Loptimisation des rsultats et la prvention des complications se fondent sur le respect des recommandations, la slection des patients sur des critres nutritionnels, mdicaux et psychocomportementaux par une quipe multidisciplinaire, le choix dune option chirurgicale adapte chaque patient par une quipe chirurgicale entrane et un suivi postchirurgical prolong. Nanmoins, les rsultats sont inconstants et imparfaits et il nexiste ni indication, ni procdure chirurgicale idale.
2006 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Obsit massive ; Chirurgie de lobsit ; Gastroplastie ; Court-circuit gastrique ; Perte de poids

Plan
Introduction Interventions de chirurgie bariatrique Rduction du volume gastrique Rduction du volume gastrique et malabsorption Drivation biliopancratique Rsultats Complications Complications chirurgicales Complications fonctionnelles Complications nutritionnelles Troubles du comportement alimentaire Indications et contre-indications de la chirurgie bariatrique Indications Contre-indications Suivi postopratoire Cls du succs de la chirurgie bariatrique Conclusion 1 1 1 2 2 2 3 3 4 4 4 4 4 4 5 5 5

que la prise de conscience assez rcente de la gravit de lobsit en termes de surmortalit et de surcot ont conduit rechercher de nouveaux moyens thrapeutiques et proposer un traitement chirurgical dit bariatrique puisque son but est de faire perdre du poids. Aux tats-Unis, cest ds 1991 quune confrence de consensus du NIH (National Institute of Health) a valid le principe de la restriction ou des courts-circuits gastriques dans lobsit massive au vu des bons rsultats enregistrs 5 ans et de la faible morbimortalit postopratoire [2]. En France, les recommandations actualises en 2004 reconnaissent que la chirurgie de lobsit fait dsormais partie de la stratgie thrapeutique des formes morbides de lobsit dans le cadre dun projet mdical global sous rserve den respecter les indications et les contre-indications [3]. Lintrt mdical de cette chirurgie a t tabli par plusieurs tudes.

Interventions de chirurgie bariatrique


[4]

Rduction du volume gastrique

Introduction
Lobsit est une maladie chronique, sa gravit tient aux complications cardiovasculaires, pulmonaires, ostoarticulaires et mtaboliques quelle induit. Elle est lorigine dune mauvaise qualit de vie et dincapacit professionnelle et est associe une augmentation de lincidence de certains cancers (sein, colon, endomtre). Son traitement est difficile. Les rsultats obtenus aprs une prise en charge hyginodittique, psychocomportementale et mdicamenteuse selon diverses stratgies combines sont mdiocres moyen et long terme [1]. Lincapacit de la plupart des malades modifier durablement leur comportement alimentaire et leur style de vie ainsi
Trait de Mdecine Akos

La gastroplastie avec cerclage prigastrique ajustable (GCA) est lintervention la plus pratique (Fig. 1). Plus de 20 000 Franais y ont eu recours. La rduction du volume gastrique est obtenue par la mise en place dun anneau autour de la partie suprieure de lestomac de faon crer une poche gastrique (nogastre) de 15 25 ml dont lvacuation se fait travers un chenal troit cr par lanneau. Le calibre du chenal dvacuation vers lestomac sous-jacent est ajust grce un ballonnet accol la face interne de lanneau reli par une tubulure un rservoir sous-cutan. Le remplissage ou la vidange se font par ponction transcutane dans le rservoir, ce qui permet dajuster le calibre en fonction des besoins et de la sensation de satit [5]. Dans la gastroplastie verticale calibre (GV), la rduction du volume gastrique est obtenue par un agrafage des parois

3-0795 Chirurgie de lobsit : conditions, intrt, limites

Figure 3.

Court-circuit gastrique (GCG) (anse monte en Y).

Figure 1. Gastroplastie par cerclage prigastrique ajustable (GCA). 1. Anneau. 2. nogastre. 3. tubulure. 4. botier sous-cutan. 5. manchon gonable.

Figure 2.

Gastroplastie verticale calibre (GV).

Figure 4.

Drivation biliopancratique (DBP) avec hmigastrectomie.

antrieures et postrieures de lestomac avec cration dune poche gastrique tubulaire de 15 25 ml qui svacue travers un anneau intragastrique inextensible (Fig. 2). Une variante consiste remplacer lagrafage par une transsection partielle de la poche gastrique. Ces deux interventions ont en commun la rduction du volume gastrique avec confection dun nogastre de faible contenance entranant une limitation de la prise alimentaire.

Cette chirurgie gastrique de lobsit, totalement rversible, est ralisable par voie laparoscopique avec un faible taux de conversion laparotomique. Elle a pratiquement supplant les autres interventions dont le but tait de crer une malabsorption. Les courts-circuits digestifs jjunaux-ilaux excluant une grande partie de lintestin fonctionnel ont t abandonns en raison de la frquence et de la gravit des complications avec risque de dnutrition, hpatopathie, lithiase oxalique et colonisation bactrienne dans lanse borgne.

Rduction du volume gastrique et malabsorption


Le court-circuit gastrique (CCG) ou by-pass consiste en une anastomose gastrojjunale par montage dune anse jjunale en Y situe au niveau dun nogastre de faible contenance ralis par un agrafage horizontal fermant laccs au reste de la cavit gastrique (Fig. 3). Cette intervention associe le principe de la rduction gastrique celui de la malabsorption, les aliments ntant pas absorbs dans lanse intestinale qui court-circuite le duodnum et les scrtions biliopancratiques sur une longueur de 80 200 cm.

Drivation biliopancratique
La drivation biliopancratique (DBP) est associe une hmigastrectomie et une drivation de lanse grle avec cration dune gastrojjunostomie en Y (Fig. 4). Cette intervention garde quelques adeptes dans la superobsit en dpit dun risque opratoire et de complications postopratoires non ngligeables.

Rsultats
La chirurgie gastrique de lobsit entrane un amaigrissement par linconfort quelle provoque lors de la prise alimentaire. La
Trait de Mdecine Akos

Chirurgie de lobsit : conditions, intrt, limites 3-0795

Tableau 1. Rsultats de divers procds de chirurgie bariatrique daprs la mtaanalyse de Buchwald et al. [6].
GCA Mortalit Rduction de lexcs pondral Diminution IMC 0,1 % 47 % 10,4 % GV 0,1 % 68 % 14,2 % CCG 0,5 % 65 % 18 % DBP 1,1 % 70 % /

Tableau 2. Frquence des complications de la chirurgie de lobsit en % daprs la mta-analyse de Maggard et al. [9].
GCA Troubles digestifs (ensemble) Reflux gastro-sophagiens Vomissements Anomalies lectrolytiques et nutritionnelles Complications chirurgicales 7 4,7 2,5 / 13,2 GV 17,5 2,2 18,4 2,5 23,7 CCG 16,9 10,9 15,7 16,9 18,7 DBP 32,7 / 5,9 / 5,9

GCA : gastroplastie par cerclage adapt ; GV : gastroplastie verticale calibre ; CCG : court-circuit gastrique (by pass) ; DBP : drivation biliopancratique.

faible capacit gastrique est incompatible avec un repas normal dont le volume atteint 500 ml. Il en rsulte une hyperpression intragastrique avec nauses et vomissements prcoces contraignant le sujet rduire sa ration ou viter de manger. Le rassasiement prcoce rduit lenvie de consommer des aliments protiques tels que la viande, induit plus ou moins consciemment un comportement de restriction alimentaire et renforce la sensation de satit. En cas de court-circuit gastrique, la malabsorption accrot la perte de poids. Il sy ajoute un dumping syndrome entranant une raction aversive aux aliments. Les rsultats de cette chirurgie se jugent sur limportance et la persistance de la perte de poids et sur lamlioration des comorbidits (Tableau 1). Dans une revue systmatique comparant 64 sries de GCA 54 sries de GV ou de CCG, la GCA est associe une mortalit de 0,05 % et une morbidit de 11,3 % contre respectivement 0,3 % et 26 % pour la GV et 0,5 % et 24 % pour le CCG [7]. Lefficacit est plus difficile prciser en raison de la dure trs variable du suivi postopratoire et dune mthodologie statistique parfois imparfaite. La perte de poids et de masse grasse est suprieure celle observe aprs un traitement hyginodittique et pharmacologique. La perte de poids se poursuit pendant 18 30 mois puis sestompe, une reprise pondrale modre tant habituelle. 4 ans, la rduction de lexcs de poids (par rapport un IMC [indice de masse corporelle] = 30) est de 40 65 % pour la GCA, de 40 70 % pour la GV et de 50 67 % pour le CCG. long terme, lvolution du poids est toujours lavantage de la chirurgie bariatrique bien que de nombreux patients reprennent une partie du poids perdu. dix ans, la perte de poids reste apprciable. La comparaison entre les trois techniques donne un net avantage au CCG [8]. Une autre revue systmatique avec une mta-analyse porte sur un total de 22 094 patients inclus dans 136 tudes traits par divers procds de chirurgie bariatrique [6]. La rduction moyenne de lexcs de poids est de 61,2 % pour lensemble aprs une dure de suivi qui nexcde pas, parfois, quelques mois. Cette revue dcrit les effets bnfiques de lintervention mais passe sous silence les complications court et moyen terme. Le diabte disparat ou est amlior dans 86 % des cas avec une rmission dans 77 % des cas. La dyslipidmie est amliore chez plus de 70 % des patients. Lhypertension est amliore dans 78 % des cas et ne justifie plus de traitement dans 61 % des cas. Enfin, le syndrome dapne du sommeil disparat dans 85 % des cas. Cette mta-analyse dmontre que la chirurgie bariatrique, quelle quen soit la nature, est mme de rduire le risque ou damliorer les comorbidits de lobsit. Une mta-analyse portant sur les quatre types dintervention a t ralise rcemment partir de 147 publications dont 89 concernent les rsultats pondraux. Elle confirme globalement les rsultats prcdents mais souligne les performances particulirement remarquables de la DBP [9]. La comparaison avec le traitement dittique est lavantage de la chirurgie partir du 6e mois de suivi ; la diffrence saccrot au fil du temps (- 30,5 kg versus - 8,0 kg aprs 24 mois). Lavantage par rapport au traitement pharmacologique est pratiquement du mme ordre [10]. Dans cette mta-analyse, les complications fonctionnelles sont les plus frquentes aprs DBP alors que paradoxalement, les complications chirurgicales y sont les moins frquentes. Dans une cohorte de plusieurs milliers de sujets obses, la mortalit toutes procdures confondues est de 0,68 %
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GCA : gastroplastie par cerclage adapt ; GV : gastroplastie verticale calibre ; CCG : court-circuit gastrique (by-pass) ; DBP : drivation biliopancratique.

2 ans aprs chirurgie bariatrique contre 6,17 % chez des sujets contrles [11]. En apparence, les bnfices de la chirurgie gastrique supplantent largement les risques lis lintervention chirurgicale bien que le recul soit souvent insuffisant. Tel nest pas le cas dans la cohorte exemplaire de la Swedish Obese Subject, qui porte sur plusieurs milliers de patients et dont les rsultats 10 ans viennent dtre publis [4]. Cette tude prospective non randomise compare 851 sujets oprs par une chirurgie gastrique de restriction 852 sujets tmoins apparis. La perte de poids maximale est observe 6 mois dans le groupe tmoin (- 1 6 %) et 1 an dans le groupe opr (- 21 10 % aprs GCA, - 26 9 % aprs GV et - 38 7 % aprs CCG). Par la suite survient une reprise pondrale lente et progressive avec 10 ans une variation pondrale de + 1,6 12 % chez les tmoins, et chez les oprs de - 13 13 % aprs GCA, - 16 11 % aprs GV et de - 25 11 % aprs CCG. Les apports nergtiques sont rduits de - 28,6 % chez les oprs contre - 2,8 % chez les sujets tmoins. Sur le plan mtabolique, la glycmie basale slve de 18,7 % chez les tmoins alors quelle diminue de - 2,5 % chez les oprs avec une variation de linsulinmie de + 18,7 % chez les tmoins et de - 28,2 % chez les oprs. La diminution du cholestrol total nest pas diffrente dans les deux groupes. Les variations de la pression artrielle sont modres pour la systolique (+ 4,4 % versus + 0,5 %) et insignifiantes pour la diastolique. Chez les oprs, le risque relatif de prsenter un diabte est de 0,25 (IC [intervalle de confiance] 95 % 0,17 0,38). Il est de 0,75 pour lhypertension artrielle (HTA) (IC 0,52 1,08) et de 0,49 (0,34 0,71) pour lhyperuricmie. Lamlioration ou la rmission dun diabte, dune HTA ou dune hyperuricmie est significative au seuil de 0,001 %. Toutefois aprs 8 ans, lincidence de lHTA est comparable celle des tmoins. Au total, la chirurgie bariatrique amliore ou prvient les complications mtaboliques et cardiorespiratoires de lobsit massive. Daucuns considrent mme quelle est lun des traitements privilgis du diabte de type II [12]. De plus, la chirurgie bariatrique entrane une rduction notable du cot imputable aux mdicaments ncessits par le traitement des comorbidits [13]. Ces rsultats encourageants sont associs une amlioration de la qualit de vie et de la perception de ltat de sant 2 et 4 ans [14].

Complications

[6, 9, 15]

(Tableaux 2 et 3)

Complications chirurgicales
La mortalit opratoire est faible mais des complications postopratoires prcoces peuvent ncessiter un traitement complmentaire ou une rintervention. Il sagit surtout daccidents thromboemboliques et dinfections pulmonaires ou abdominales. Dans 2,2 % des cas de chirurgie gastrique, une rintervention est ncessaire pour des raisons techniques : fistule gastrique, abcs profond, hmorragie. Elles sont moins frquentes aprs GCA bien que quelques perforations gastriques et surinfections du botier sous-cutan aient t rapportes. Les complications tardives sont plus frquentes et imposent une rintervention chez 10 20 % des patients : dconnexion

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Tableau 3. Principales complications observes aprs chirurgie gastrique.


GCA ou GV Intolrance alimentaire Vomissements Pyrosis, RGO Diarrhe Douleurs Dilatation de la poche Dilatation sophagienne Dumping syndrome Ulcre anastomotique Carence martiale Carence vitaminique Dnutrition protique + + + ++ +++ ++ + + +++ ++ ++ ++ + + + CCG + + + +++ +

dencphalopathie de Gayet-Wernicke avec intolrance alimentaire svre a t dcrit au dcours dune GV. Les autres consquences nutritionnelles sont mal connues. Une diminution des concentrations plasmatiques en fer et en zinc et lapparition dune anmie macrocytaire modre ont t rapportes chez prs dun malade sur deux.

Troubles du comportement alimentaire


Prexistant souvent la chirurgie, les troubles du comportement alimentaire (TCA) persistent volontiers aprs et contribuent aux complications chirurgicales. La phase transitoire dintolrance alimentaire aux aliments solides ncessitant une adaptation de la consistance et du volume des aliments peut tre suivie par des troubles du comportement alimentaire dautant plus frquents quil existait des troubles psychologiques auparavant. Une alimentation compulsive propratoire est de mauvais pronostic et prdispose une alimentation dstructure. Paradoxalement, certains des patients qui avaient le profil psychologique le plus mdiocre en propratoire ressentent une amlioration notable de leur qualit de vie en postopratoire. La GCA et la GV seraient mieux adaptes un comportement dhyperphagie. Le CCG parat plus efficace en cas de prises alimentaires interprandiales frquentes. La chirurgie bariatrique ne peut prtendre corriger les TCA [19]. Leur prvalence est la mme avant et aprs lintervention. La slection des patients et la prise en charge psychologique contribuent prvenir ou viter les complications type de glissement de lanneau, de dilatation du nogastre et de dnutrition.

GCA : gastroplastie par cerclage adapt ; GV : gastroplastie verticale calibre ; CCG : court-circuit gastrique (by pass) ; RGO : reflux gastro-sophagiens.

de la tubulure du rservoir dans la GCA, dsunion de lagrafage et rosions gastriques dues au contact de lanneau de calibrage dans la gastroplastie, stnose ou ulcration anastomotique dans le CCG. Les complications sont plus frquentes aprs DBP.

Complications fonctionnelles
Elles sont dcrites avec chacune des techniques de chirurgie gastrique. Lintolrance alimentaire avec nauses, vomissements parfois incoercibles, les dysphagies et le pyrosis sont de gravit variable. Les vomissements sont frquents la phase prcoce et persistent volontiers raison de 2 3 pisodes par semaine la suite dune insuffisance de mastication ou dun excs alimentaire. Ils sont bien tolrs par la plupart des patients mais peuvent aussi tre symptomatiques dune striction gastrique ou dune stnose. Aprs GCA, la dilatation du nogastre et la bascule de celui-ci autour de lanneau par gravit peut entraner une occlusion du chenal dvacuation. Une dpose de lanneau rsout cette complication favorise par des excs alimentaires et un positionnement trop bas de lanneau. Lintolrance alimentaire svre peut tre leve par une simple adaptation du calibrage de lanneau dans la GCA alors quelle peut ncessiter une rintervention en cas de GV. Lsophagite peptique par reflux est une complication frquente corrige par un traitement mdical ou une amlioration du comportement alimentaire. Le dumping syndrome est frquent et en partie souhait aprs CCG et drivation biliopancratique. Il survient aprs la consommation daliments fort pouvoir osmotique comme le sucre et se manifeste par des sueurs et un malaise vagal. La dshydratation peut tre la consquence dun nogastre trop petit avec intolrance aux liquides quil est recommand de consommer en dehors des repas [16]. La diarrhe complique le CCG et la DBP. Linsuffisance de perte pondrale peut tre la consquence dun montage chirurgical imparfait. La rduction du calibre est une solution facile dans la GCA mais une rintervention peut tre ncessaire dans la GV ou le CCG. Plus souvent, elle est due au non-respect des mesures dittiques avec des prises alimentaires interprandiales [17].

Indications et contre-indications de la chirurgie bariatrique


La chirurgie de rduction gastrique ou la chirurgie favorisant une malabsorption intestinale associe trouve indniablement une place dans la stratgie de traitement de lobsit. Toutefois, les complications et les checs sont loin dtre ngligeables et tout doit tre mis en uvre pour les viter ou les prvenir par une slection rigoureuse des patients quil faut confier une quipe chirurgicale entrane et par un suivi postopratoire multidisciplinaire au long cours, comme le rappellent les recommandations [3].

Indications
La chirurgie bariatrique concerne des sujets dont lobsit majeure retentit sur la sant et dont le risque opratoire est jug acceptable. Sont candidats, soit les patients ayant une obsit morbide (IMC > 40 kg/m2) rsistant aux traitements conventionnels avec un risque important de complications, soit les patients ayant une obsit dont lIMC est compris entre 35 et 40 kg/m2 associe des comorbidits menaant le pronostic vital ou fonctionnel (atteinte cardiaque, syndrome dapne du sommeil, diabte, atteinte ostoarticulaire invalidante). Ces patients doivent bnficier dune prise en charge mdicale spcialise pendant au moins un an en accord avec les recommandations formules pour la prvention et le traitement de lobsit, (dittique, activit physique, prise en charge psychologique et traitement des complications). Aprs avoir reu une information dtaille sur les risques et les contraintes de lintervention, les patients doivent sengager un suivi mdical prolong.

Complications nutritionnelles
En dehors dune dnutrition secondaire une intolrance alimentaire majeure avec vomissements itratifs ou des troubles du comportement alimentaire type danorexie, la chirurgie bariatrique expose un risque de carence marginale en micronutriments. Un dficit en folates et en vitamine B12 responsable dune lvation modre de lhomocystinmie a t rapport chez prs de 80 % des patients aprs une GCA et fait craindre terme une majoration du risque cardiovasculaire dans la mesure o une lvation de 5 mol de lhomocystinmie majore le risque relatif de 1,8 chez la femme. La carence en vitamine B12 est plus frquente aprs CCG [18]. Un tableau

Contre-indications
Outre celles lies lanesthsie gnrale, les principales contre-indications sont labsence de motivation, labsence de prise en charge mdicale prolonge pralable, limpossibilit pour le patient de sastreindre un suivi mdicodittique prolong ou le refus dune prise en charge psychologique si ncessaire. Les troubles addictifs (alcoolisme, toxicomanie), les troubles dpressifs svres et les troubles du comportement
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Chirurgie de lobsit : conditions, intrt, limites 3-0795

alimentaire graves (frnsie alimentaire) sont dautres contreindications dont le non-respect conduit souvent lchec ou des complications chirurgicales, nutritionnelles et psychiatriques. Sauf exception dment argumente, les enfants, les adolescents et les personnes ges de plus de 70 ans sont exclus de principe du champ de cette chirurgie. Dans tous les cas, la dcision finale rsulte dune discussion multidisciplinaire associant le mdecin traitant, le mdecin spcialiste de lobsit, une ditticienne, un psychiatre ou un psychologue, le chirurgien et ventuellement lanesthsiste. Elle prend en compte lensemble de la situation somatique et psychologique, le contexte familial et social et la capacit du patient suivre un programme thrapeutique. Lquipe multidisciplinaire dcide du type dintervention et des conditions du suivi aprs stre assure que la prise en charge propratoire des comorbidits est optimale. Lchec dune perte de poids avant lintervention nest pas un critre dexclusion.

bilan nutritionnel est souhaitable au dbut dune grossesse (carences martiale et en vitamine B12 quasi constantes), chez les personnes ges ou au dcours dune affection intercurrente. Pendant la grossesse, une supplmentation en folates, en fer et en vitamines B12 est propose de faon systmatique avec une surveillance rapproche de la situation digestive et du matriel implant. La dnutrition protique avec une perte de masse maigre excessive ne doit pas tre mconnue, mme chez les sujets encore obses.

Mise en garde
Erreurs ne pas commettre : ne pas respecter les recommandations spciques ; ne pas faire de bilan nutritionnel et daccompagnement dittique prolong avant lintervention ; slectionner des patients ayant dimportants troubles du comportement alimentaire ; slectionner des patients souhaitant chapper aux contraintes dittiques et dactivit physique ; cder lenthousiasme dun patient obse insuffisamment inform et engag ; sadresser une quipe nayant pas dexprience dans le domaine de lobsit ; ne pas maintenir un suivi nutritionnel et psychologique prolong aprs lintervention.

Mise en garde
Contre-indications et non-indications de la chirurgie gastrique. Troubles psychiatriques svres. Troubles du comportement alimentaire graves (boulimie, frnsie). Conduites addictives (alcoolisme, toxicomanie). Risque anesthsique majeur. Obsit de cause curable. IMC < 40. IMC < 35 si comorbidit menaant le pronostic vital ou fonctionnel. Enfants, adolescents.

Cls du succs de la chirurgie bariatrique


La prise en charge du patient par une quipe multidisciplinaire de rfrence ayant une relle expertise dans le traitement de lobsit est un lment important de russite au mme titre quune slection rigoureuse des patients. La motivation du patient doit tre soutenue par une information insistant sur limportance du suivi mdical, nutritionnel et psychologique avant, autant quaprs lintervention. Les contraintes alimentaires postintervention doivent tre prsentes comme conditionnelles au succs parce quelles sont le meilleur moyen de prvenir les complications tardives et les TCA. De fait, le succs de la chirurgie bariatrique est conditionn pour une part non ngligeable par laptitude du patient modifier ses habitudes alimentaires et son mode de vie. Lducation nutritionnelle est primordiale.

Suivi postopratoire
Un suivi mdicochirurgical est indispensable pour viter des complications et faciliter la perte pondrale. Un contrle radiologique du montage chirurgical est recommand intervalles rguliers afin de sassurer de la bonne position de lanneau et du botier et de labsence de dilatation du nogastre et de lsophage. Laccompagnement mdical a pour but dadapter le traitement des comorbidits la nouvelle situation mtabolique. Il en est de mme de laccompagnement psychologique. Le suivi nutritionnel est impratif [20]. Il facilite la tolrance immdiate et vite un certain nombre de complications fonctionnelles. Aprs la gastroplastie, lalimentation hache des premiers jours doit rapidement faire place la prise de trois petits repas de texture normale et ventuellement dune collation qui seront consomms lentement aprs une mastication prolonge. Les principes de la diversification alimentaire avec une faible densit nergtique et une grande densit nutritionnelle sont valables aprs comme avant lintervention sous rserve dune rintroduction progressive des aliments. Un recensement soigneux des aliments non tolrs est fait afin de substituer les micronutriments importants dont ils sont les vecteurs. La multiplication des petits repas est dconseille. Les boissons sont limites au moment des repas. Aprs CCG, la reprise de lalimentation normale est diffre pour permettre la cicatrisation du montage. Une alimentation semi-liquide sans sucres ajouts, hyposode, fractionne en 5 6 prises est poursuivie pendant une semaine. Le dpistage des carences et leur correction sont un autre temps du suivi nutritionnel. Une supplmentation systmatique en folates est indique chez les femmes en ge de procrer. Un
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Conclusion
La chirurgie bariatrique fait partie de la stratgie du traitement de lobsit massive ou complique rsistant aux traitements conventionnels bien conduits [9, 14]. Elle apporte un bnfice incontestable en termes de rduction pondrale et damlioration des comorbidits. Elle nest pas anodine et ne peut tre propose qu des sujets slectionns suivant des critres rigoureux aprs un suivi mdiconutritionnel et psychologique dau moins un an, en rsistant lexcs denthousiasme des patients et de leur mdecin. La dcision prise, lintervention est ralise par une quipe exprimente. Le CCG et la DBP sont plus adapts aux superobsits ; la GCA ou la GV paraissent particulirement indiques en cas dhyperphagie sans grignotage mais il nexiste pas dtude cot/efficacit/risque dmontrant formellement la supriorit dun type dintervention. Aprs lintervention, un suivi multidisciplinaire prolong reste de mise afin de contrler la perte pondrale et les carences et dviter les complications tardives fonctionnelles et nutritionnelles qui sont dautant plus frquentes et plus graves que le suivi est de

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mauvaise qualit. La chirurgie bariatrique nest pas un exercice chirurgical mais une intervention de type comportemental ncessitant une ducation du patient. Le conseil alimentaire reste indispensable au long cours. Quelques points forts sont rappeler sans relche : manger lentement, dans le calme, mastication lente de petites bouches, fractionnement en 4 5 prises dune alimentation de texture normale nexcluant aucun aliment (en proposant seulement une rduction des aliments mal tolrs), maintenir un apport protique satisfaisant mme si la viande est mal tolre, boire distance des repas.

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Rfrences
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J.-L. Schlienger (jean-louis.schlienger@chru-strasbourg.fr). Service de Mdecine interne et nutrition, CHU Hautepierre, avenue Molire, 67098 Strasbourg cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Schlienger J.-L. Chirurgie de lobsit : conditions, intrt, limites. EMC (Elsevier SAS, Paris), Trait de Mdecine Akos, 3-0795, 2006.

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Complications du diabte
C Sachon, A Grimaldi, A Heurtier

e diabte est la premire cause de ccit avant lge de 50 ans, de prise en charge en dialyse pour insuffisance rnale terminale, ou encore damputation des membres infrieurs. Cinquante pour cent des diabtiques meurent dinsuffisance coronaire prmature. Pourtant, un tiers la moiti des complications du diabte pourraient tre vits !

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Introduction
Il faut distinguer les complications mtaboliques (les comas hypoglycmique, hyperosmolaire, acidoctosique et lacidose lactique), les complications microangiopathiques (rtinopathie, nphropathie, neuropathie), et enn les complications macroangiopathiques.

Complications mtaboliques
Coma hypoglycmique
Cest une complication que lon voit essentiellement au cours du diabte insulinodpendant (DID) trait par linsuline. Le coma hypoglycmique comporte essentiellement un risque traumatique, il est cependant grave chez lenfant, le sujet g, lalcoolique, linsuffisant rnal et le sujet dnutri. Le traitement du coma hypoglycmique repose sur linjection intraveineuse (IV) dune ou plusieurs ampoules de glucos hypertonique 30 %, suivie dune perfusion de glucos 5 ou 10 % ou de linjection intramusculaire (IM) de glucagon. Il ny a, en principe, pas lieu dhospitaliser un diabtique insulinodpendant au dcours du coma hypoglycmique, dans la mesure o il ne prsente pas de dcit neuropsychologique la sortie de son coma, o il ne vit pas seul, si son entourage sait injecter le glucagon. En revanche, il est ncessaire de rechercher avec lui la cause du coma hypoglycmique. Dans le cas dun coma hypoglycmique chez un diabtique non insulinodpendant (DNID) trait par sulfamides hypoglycmiants, lhospitalisation est indispensable car lhypoglycmie risque de rapparatre quelques heures aprs le traitement initial en raison de la dure daction prolonge des sulfamides hypoglycmiants. Le glucagon est contreindiqu chez le diabtique non insulinodpendant trait par sulfamides hypoglycmiants, car le glucagon conserve son effet insulinoscrteur, et risque donc daggraver lhypoglycmie. Le traitement repose sur une plusieurs ampoules de G30 en IV et dune perfusion de glucos 5 ou 10 %, qui doit tre mise en place pendant 24 48 heures. Il faudra bien sr revoir le traitement du malade et diminuer les sulfamides la sortie de lhpital.

Traitement du coma hypoglycmique DID Une ou plusieurs ampoules de G30 en IV ou une injection IM. (ou mme sous-cutane) de glucagon, suivie si besoin est dune deuxime 10 minutes plus tard. DNID Une ou plusieurs ampoules de G30 en IV. Hospitalisation : perfusion de G5 ou G10 pendant 24 48 heures.
Coma hyperosmolaire
Ce coma, avec dshydratation massive, met plusieurs jours sinstaller ; il peut toujours tre prvenu la phase initiale associant hyperglycmie et hyponatrmie, cest--dire lorsque losmolarit est encore normale ou peu leve. Il suffit alors de prescrire une hydratation par des boissons abondantes et une insulinothrapie sous-cutane faible dose, en assurant paralllement une surveillance quotidienne, voire pluriquotidienne, urinaire et sanguine. Lors du coma, la dshydratation est massive et ncessite gnralement 8 12 L de perfusion en 24 heures.

lorsque losmolarit calcule dpasse 350 mOsm/L, selon la formule : osmolarit = (Na + 13) 2 + glycmie en mmol/L (N = 310 mOsm/L). La prsence dune ctonurie + ou ++ nlimine pas le diagnostic de coma hyperosmolaire qui repose sur le calcul de losmolarit. Il est essentiel de penser systmatiquement la possibilit dun coma hyperosmolaire chez un sujet g prenant des traitements corticodes ou diurtiques. Une surveillance systmatique de la glycmie, de la glycosurie et du bilan hydrique est ncessaire et suffisante pour viter le coma hyperosmolaire. Sil se rencontre essentiellement chez le vieillard, le coma hyperosmolaire peut se dtecter chez les jeunes Antillais, grands consommateurs de boissons sucres.

Traitement
Il repose sur une hydratation importante, de 8 12 L/ 24 heures, en commenant par 2 L de srum physiologique en 2 heures. La diurse est llment de surveillance essentiel, en effet, si le malade nurine pas malgr une rhydratation intensive, il faut le transfrer en service de ranimation. Une insulinothrapie intraveineuse doit tre prescrite. Il faut bien sr traiter galement la cause dclenchante, et le plus souvent prescrire une antibiothrapie large spectre aprs avoir ralis les prlvements locaux et des hmocultures. Enn, peut-tre llment le plus important du traitement est la prvention des complications secondaires la dshydratation massive et lalitement. Ces complications sont en effet responsables du dcs dans 20 30 % des cas.

Physiopathologie
Ce coma survient gnralement chez des sujets gs, diabtiques non insulinodpendants connus, ou parfois mme chez des sujets dont le diabte nest pas connu. Une infection (bronchite, grippe), une diarrhe ou une prise de corticodes sont responsables dune hyperglycmie importante avec apparition dune polyurie. Le sujet g peroit mal la soif et ne boit pas suffisamment. En consquence, se dveloppe une dshydratation extracellulaire avec hypotension artrielle et insuffisance rnale fonctionnelle. Au dbut, lhyperglycmie entrane une hyperosmolarit extracellulaire responsable dune sortie deau et de potassium du secteur cellulaire. Losmolarit est normale, lionogramme sanguin montre une hyperglycmie, une hyponatrmie et une hyperkalimie. Dans un deuxime temps sinstalle une insuffisance rnale fonctionnelle, la polyurie nest plus vraiment osmotique, la natriurse diminue, la natrmie slve, losmolarit augmente, accentuant la dshydratation intracellulaire responsable de troubles de la conscience. On parle de coma hyperosmolaire

Coma acidoctosique
Il complique le plus souvent le diabte insulinodpendant, mais peut sobserver dans 10 15 % des cas lors du diabte non insulinodpendant, en situation de stress biologique (accident cardiovasculaire, intervention chirurgicale ou infection svre avec hyperscrtion de catcholamines et de glucagon).

Piges de lacidoctose
Lacidoctose peut tre souvent confondue avec une gastroentrite devant un syndrome abdominal avec douleurs et vomissements. Elle peut simuler une pneumopathie en raison dun tableau dhyperpne li lacidose mtabolique. Elle peut enn saccompagner dune asthnie intense avec

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3-0850 - Complications du diabte

Traitement du coma hyperosmolaire Rhydratation : 2 L en 2 heures, 1 L en 2 heures, 1 L toutes les 3 heures (srum physiologique 9 jusquau 3e L compris, glucos 2,5 % ou srum physiologique 4,5 ensuite, substituts du plasma en cas dhypotension). Chlorure de potassium partir du 3e L de perfusion et aprs rsultat de lionogramme sanguin (sauf si oligoanurie). Insulinothrapie : 10 units/h jusqu glycmie 13,75 mmol/L (2,50 g/L), puis 3 ou 4 units/h. Antibiotiques si besoin aprs hmocultures. Hparine de bas poids molculaire doses prventives (Fraxiparinet : 0,3 mL, ou Lovenoxt : 0,4 mL). Humidication bronchique, aspiration pharynge, soins de la cavit buccale. Protection des conjonctives : collyre antiseptique, srum physiologique. Lit uidis, soins antiescarres. Surveillance toutes les heures : conscience, poids, tension artrielle (TA), diurse, glycmie. Surveillance toutes les 4 heures : ionogramme sanguin, lectrocardiogramme (ECG), glycmie.
crampes et troubles de la vue. Devant de tels tableaux, il faut savoir, en particulier chez le diabtique insulinodpendant dj connu, mesurer la glycmie capillaire. Si elle est suprieure ou gale 3 g/L, il faut aussitt rechercher lactone dans les urines. Lorsque lacidoctose complique un diabte insulinodpendant dj connu, il sagit, le plus souvent, dune erreur de raisonnement lors dune pathologie infectieuse intercurrente. Le malade nayant pas faim arrte son insulinothrapie, ou du moins la diminue de faon importante pour viter tout risque dhypoglycmie. La ctose aggrave le tableau digestif, le malade mange encore moins et diminue encore son insuline, ce qui conduit lacidoctose mtabolique. Le diabtique doit tre duqu, en cas de maladie intercurrente, surveiller sa glycmie trs rgulirement, toutes les 3 heures, et rechercher lactone dans ses urines si sa glycmie est suprieure ou gale 2,50 g/L avant les repas. Si son hyperglycmie saccompagne de ctonurie + ou ++, il doit faire immdiatemment des supplments dinsuline rapide, entre 4 et 10 units selon ses doses dinsuline antrieures. Ce sont les rsultats glycmiques et ctonuriques qui guident les doses dinsuline injecter, et non les apports alimentaires. Si le patient ne peut rien avaler, a fortiori sil vomit, il doit tre hospitalis en urgence de faon tre mis sous perfusion, avec insulinothrapie intraveineuse. Lors de lducation des diabtiques insulinodpendants, il est primordial de leur apprendre que linsulinoscrtion est permanente chez le sujet non diabtique, mme en labsence de repas.

Il faut penser lacidoctose chez un DID devant : une gastroentrite, une hyperpne, une asthnie intense avec crampes. Conduite tenir Mesurer la glycmie capillaire. Si elle est 3 g/L, rechercher la ctonurie. Causes de lacidoctose chez le DID Diminution importante, voire arrt, de linsulinothrapie par crainte du coma hypoglycmique lors dune pathologie infectieuse avec baisse de lapptit. Arrt dinsuline en cas de problmes psychologiques graves. Panne de pompe insuline.
Traitement
Lhydratation : environ 6 L en 24 heures, dont la moiti doit passer pendant les 6 premires heures.

Linsulinothrapie est de lordre de 10 units dinsuline rapide lheure en intraveineuse, tant que persiste la ctose. Lors de la disparition de la ctose, le traitement par injection sous-cutane peut tre repris. Lapport de potassium est essentiel, en effet, la correction de lacidose et la prescription dinsuline arrtent la sortie du potassium de la cellule et induisent au contraire une rentre intracellulaire du potassium. La diurse osmotique et les ventuels vomissements aggravent lhypokalimie. Le potassium doit donc tre rajout dans les perfusions, le plus souvent partir du 3e L dhydratation, ds que la kalimie atteint 4 mEq/L. Le traitement de la cause dclenchante est impratif, une antibiothrapie doit tre mise en route au moindre doute de cause infectieuse.

Acidose lactique
Elle sobserve essentiellement lors du nonrespect des contre-indications des biguanides : Glucophaget, Stagidt et Glucinant. Elle est redoutable car elle entrane le dcs dans 50 % des cas. Par prcaution, les biguanides doivent tre systmatiquement arrts 2 jours avant toute anesthsie gnrale et 2 jours avant une radiographie comportant une injection diode (urographie intraveineuse, angiographie, scanner avec injection...). En revanche, il ny a pas lieu darrter les biguanides lors de langiographie rtinienne la uorescine. Il est indispensable darrter les biguanides chez un diabtique prsentant un syndrome infectieux svre, un accident cardiovasculaire ou devant tre opr. En cas dacidose lactique, le malade doit tre immdiatement transfr en ranimation pour puration extrarnale.

Traitement de lacidoctose diabtique svre Insulinothrapie Dix units/h par voie intraveineuse. Aprs disparition de la ctose : injections sous-cutanes toutes les 3 heures en fonction de la glycmie capillaire (aprs avoir fait une injection intraveineuse de 10 units en mme temps que linjection sous-cutane pour viter tout hiatus insulinique). Rhydratation : 1 L en 1 heure, 1 L en 2 heures, 1 L en 3 heures, 1 L toutes les 4 heures (500 mL 1 L de bicarbonate isoosmotique 14 si le pH est 7, puis 1 2 L de srum physiologique 9 , puis du glucos isotonique avec 4 g de NaCl et 4 g de KCl/L). Le potassium est apport partir du 3e L aprs contrle de lionogramme sanguin, de lECG et en surveillant la diurse. On ne doit pas dpasser 2 g de KCl en 1 heure. Si besoin est, antibiothrapie IV aprs hmoculture et prlvements locaux, en adaptant la posologie linsuffisance rnale fonctionnelle frquente. Si besoin est hparine de bas poids molculaire doses prventives. Surveillance Toutes les heures : conscience, frquence respiratoire, pouls, TA, diurse, temprature, ctonurie, glycmie capillaire. Toutes les 4 heures : ionogramme sanguin, glycmie, rserve alcaline, ECG.

Contre-indications des biguanides (Glucophaget, Stagidt, Glucinant) Insuffisance rnale (cratininmie > 150 mol/L ou clairance de la cratinine < 60 mL/min. Alcoolisme, insuffisance hpatocellulaire. Insuffisance cardiaque volutive. Insuffisance respiratoire. Apne du sommeil. Sida. Greffe rnale, hpatique ou cardiaque. Calcul de la clairance de la cratinine selon la formule de Cockroft Clairance de la cratinine (mL/min) = (140 ge) x (poids en kg)/ cratininmie (mol/L) x 1,25 chez lhomme. Rgles darrt des biguanides Deux jours avant une anesthsie gnrale ou une radio avec injection diode. Aussitt devant un syndrome infectieux svre ou devant un accident cardiovasculaire ou respiratoire.

Complications du diabte - 3-0850

Microangiopathie diabtique
La classique triopathie diabtique regroupe la rtinopathie, la nphropathie et la neuropathie diabtique. Il est aujourdhui prouv que lquilibre du diabte, grce une insulinothrapie optimise, permet den prvenir lapparition ou den freiner lvolution.

plusieurs annes, dun simple fond dil, langiographie rtinienne ntant gnralement propose quaprs 5 ans dvolution de la maladie.

Formes cliniques
La rtinopathie diabtique volue selon deux modes : lischmie et ldme. s Lischmie se caractrise par les territoires non perfuss vus langiographie, les hmorragies intrartiniennes, les nodules cotonneux, les anomalies du calibre veineux et les novaisseaux intrartiniens, puis prrtiniens, notamment prpapillaires, responsables dhmorragies intravitrennes. Ces novaisseaux sont responsables du dveloppement dune brose gliale, qui entrane un dcollement de rtine. s Ldme peut tre responsable dexsudats durs, qui prdominent au ple postrieur. Une des causes de perte de lacuit visuelle du diabtique est la maculopathie dmateuse, dont le dveloppement est corrl lquilibre glycmique et la pression artrielle diastolique. Ldme maculaire est plus frquent au cours des rtinopathies prolifrantes. Dans le diabte de type II, il est souvent plus tendu et plus mal tolr, avec une baisse importante de lacuit visuelle.

Lquilibre glycmique grce une insulinothrapie optimise permet de prvenir les complications de microangiopathie et den freiner lvolution.
La survenue et lvolutivit des complications sont troitement corrles la dure du diabte et au degr dquilibre glycmique. Lorsque les complications ont dj volues, il nest pas possible de les faire rgresser malgr un quilibre glycmique parfait, on peut du moins en freiner laggravation. Il faut cependant tre prudent car lamlioration trop rapide de lquilibre mtabolique peut initialement tre responsable dune aggravation de la neuropathie et de la rtinopathie. Les risques de rtinopathie et de glomrulopathie ne sont pas quivalents. En effet, prs de 50 % des diabtiques insulinodpendants dveloppent une rtinopathie svre, seulement la moiti dentre eux prsentent une glomrulopathie clinique. Lincidence annuelle de la rtinopathie svre reste stable, environ 3 % aprs 20 ans de diabte, celle de la glomrulopathie seffondre aprs 20 ans de diabte pour tomber 3 aprs 30 ans dvolution. Il existe donc des facteurs de protection ou de susceptibilit de latteinte glomrulaire. Ces facteurs sont essentiellement dordre gntique.

Environ 30 % des diabtiques sont atteints ddme maculaire aprs 20 ans dvolution de la maladie.
Traitement
Il faut souligner avant tout limportance de la prvention de la rtinopathie diabtique grce lquilibre glycmique, avec une moyenne glycmique infrieure 1,60 g/L, soit une hmoglobine A1C infrieure ou gale 7,5 % (N : 4-5,6 %), et le traitement de lhypertension artrielle (HTA), avec, pour objectif, une pression artrielle infrieure 130/80 mmHg.

Lobjectif glycmique de prvention de la microangiopathie nest pas la normoglycmie. On peut prvenir la microangiopathie svre grce une HbA1C 7,5 % (N : 4 5,6), soit une moyenne glycmique 1,60 g/L.
Rtinopathie diabtique
Elle reste la premire cause de ccit dans les pays dvelopps, chez les sujets de 20 60 ans, et ce malgr un traitement par photocoagulation au laser dont les indications sont aujourdhui parfaitement prcises.

HTA et microangiopathie LHTA aggrave la rtinopathie et la glomrulopathie. Objectif tensionnel < 130/80 mmHg.
Enn, au stade de rtinopathie prolifrante dbutante, un traitement par laser doit tre propos. La maculopathie dmateuse doit galement bncier dun traitement par laser. Il sagit parfois dun traitement difficile lorsque les lsions photocoaguler se trouvent prs de la rgion fovolaire.

Nphropathie diabtique
Sa principale manifestation est laugmentation de lalbuminurie.

Dpistage
La rtinopathie diabtique se dveloppe sans que le malade ne peroive de symptme. La baisse de lacuit visuelle tmoigne de lsions trs avances. Tout malade diabtique doit donc tre inform sur le risque de rtinopathie et duqu sur la ncessit du dpistage des lsions rtiniennes par lexamen systmatique annuel du fond dil. Lors du diagnostic du diabte non insulinodpendant, il existe dj, dans 10 20 % des cas, une rtinopathie diabtique. Il est donc indispensable, ds le diagnostic de diabte non insulinodpendant, deffectuer une angiographie rtinienne la recherche de lsion. Dans le cadre du diabte insulinodpendant, o le dbut est brutal, on peut se contenter, pendant

Glomrulopathie incipiens
Elle se dnit par la microalbuminurie positive. En effet, on parle de glomrulopathie incipiens lorsque lalbuminurie se situe entre 30 et 300 mg/24 h ou 20 200 g/min, ou encore 20 200 mg/L. Le recueil des urines peut se faire sur 24 heures, sur la nuit, ou encore sur simple miction. On ne parle de nphropathie incipiens que si cette microalbuminurie est retrouve au moins deux dosages. Une microalbuminurie positive ne signie toutefois pas systmatiquement nphropathie incipiens, il faut liminer dautres causes de microalbuminurie augmente : infection urinaire,

Classication de la rtinopathie diabtique Absence de rtinopathie. Rtinopathie diabtique non prolifrante minime, modre, svre. Rtinopathie prprolifrante. Rtinopathie prolifrante, dbutante, modre, svre. Maculopathie ischmique, dmateuse focale, dmateuse diffuse cystode, dmateuse diffuse non cystode. Lexamen du fond dil doit tre demand systmatiquement chaque anne par le mdecin traitant. Langiograhie rtinienne est demande par lophtalmologiste. Elle est systmatique lors de la dcouverte dun diabte non insulinodpendant. Elle est effectue environ 5 ans aprs le dbut du diabte insulinodpendant. Elle est demande titre systmatique tous les 3 ans environ, lorsque le fond dil est normal. Demande dexamen ophtalmologique, renseignements fournir Date du dbut du diabte. Qualit de lquilibre glycmique : bon, moyen, mauvais, trs mauvais. Pression artrielle : traitement ventuel. Existence ou non dune nphropathie. Programmation dune grossesse ou contraception prciser. Conseils au diabtique qui va en consultation dophtalmologie Lexamen ne ncessite pas dtre jeun. Sy rendre par les transports en commun ou accompagn, en effet, il est difficile de conduire pupilles dilates. Se munir de lunettes de soleil pour attnuer lblouissement. Il arrive que linjection de uorescine provoque des nauses, il faut le signaler dans la mesure o il est possible dattnuer ces symptmes (Primprant...). Aprs lexamen, les urines sont uorescentes, le produit y est limin. Comment apprcier la qualit de lexamen ophtalmologique ? Le fond dil doit avoir t examin aprs dilatation pupillaire. Le compte rendu doit tre dtaill et prciser ltat de la macula. Lindication ou non dune angiographie doit tre prcise. La tension oculaire doit avoir t mesure.

3-0850 - Complications du diabte

Les cinq stades de la nphropathie diabtique Stade 1 : nphropathie fonctionnelle. Augmentation de la taille des reins et du volume glomrulaire. Augmentation de la ltration glomrulaire de 20 40 %. TA normale. Microalbuminurie normale. Stade 2 : lsions rnales histologiques sans traduction clinique. Stade 3 : nphropathie incipiens. Augmentation de la ltration glomrulaire. Augmentation de lalbuminurie suprieure 20 g/min. Augmentation annuelle de la pression artrielle de 3 4 mmHg. Stade 4 : nphropathie clinique. Dpts msangiaux nodulaires diffus. Hyalinose artriolaire. Diminution de la ltration glomrulaire. Protinurie croissante. HTA suprieure 140/90 mmHg. Stade 5 : insuffisance rnale terminale. Obstruction glomrulaire. Filtration glomrulaire infrieure 10 mL/min. HTA volodpendante. Nphropathie incipiens Microalbuminurie suprieure 20 g/min, plusieurs reprises, endehors de toute autre pathologie nphrologique (lithiases rnales, infection urinaire...). Traitement quilibre parfait du diabte. Hmoglobine A1C (infrieure 7,5 %). Inhibiteurs de lenzyme de conversion. ventuellement, rgime hypoprotidique 0,8/kg/j. Donnes pidmiologiques Treize pour cent des dialyss en France sont diabtiques. Trente pour cent des dialyss aux tas-Unis, dans les pays scandinaves et la Runion sont diabtiques. Soixante quatre-vingts pour cent des diabtiques dialyss sont des diabtiques non insulinodpendants.

rein, et obtenir une pression artrielle infrieure 130/80 mmHg. Chez le diabtique non insulinodpendant g de plus de 50 ans, la microalbuminurie leve na pas la mme signication que chez le diabtique insulinodpendant ou lorsque le diabtique non insulinodpendant est jeune, g de moins de 30 ans. En effet, chez le diabtique non insulinodpendant de plus de 50 ans, la microalbuminurie positive doit tre considre comme un marqueur de risque vasculaire avec risque de mortalit coronarienne dans les 10 ans multipli par trois.

il faut rechercher une prostatite qui ncessitera un traitement antibiotique adapt dau moins 4 semaines.

Glomrulopathie patente
On parle de nphropathie diabtique patente lorsque lalbuminurie dpasse 300 mg/24 h. En rgle, il existe une rtinopathie diabtique associe, le plus souvent svre. Sil nen existe pas, il y a lieu de demander lavis dun nphrologue, qui dcidera ventuellement dune ponction biopsie rnale pour conrmer le diagnostic. Il faut bien sr vrier avant labsence dautres pathologies uronphrologiques (la taille des reins est normale et lchographie ne rvle pas danomalie des voies urinaires en cas de nphropathie diabtique). Au stade de nphropathie patente, la clairance glomrulaire dcrot inexorablement, avec une moyenne de 1 mL/ min/mois, ce qui mne lpuration extrarnale en 7 ans environ. Cette volution inexorable peut tre ralentie grce au traitement antihypertenseur, avec, pour objectif, une pression artrielle infrieure 140/90 mmHg. Les inhibiteurs de lenzyme de conversion sont actuellement les antihypertenseurs de rfrence en cas de nphropathie diabtique. En cas de nphropathie svre, il existe un risque important dhypoglycmie, il faut donc tre prudent et ne rechercher quun quilibre glycmique acceptable, avec une glycmie moyenne infrieure 2 g/L. Sur le plan dittique, il est souhaitable de proposer un rgime modrment hypoprotidique, cest--dire de la viande et du fromage un repas sur deux seulement. La correction de lhyperlipidmie est galement souhaitable, soit par brates, soit par inhibiteur de lHMG Co-A (hydroxy-36 mthyl glutaryl coenzyme A rductase). Il faudra bien sr viter les mdicaments nphrotoxiques et tre trs prudent si une radiographie avec injection de produit iod est ncessaire. Chez le diabtique non insulinodpendant, les biguanides sont formellement contre-indiqus ds que la clairance de la cratinine est infrieure 50 mL/min, quant aux sulfamides, le seul autoris reste le Glibnset lorsque la clairance devient infrieure 50 mL/min, en raison de sa demi-vie courte.

Lorsque la clairance est infrieure 30 mL/min, les antidiabtiques oraux sont formellement contre-indiqus, et linsulinothrapie est le seul traitement possible.
Infections urinaires
Leur diagnostic repose sur lexamen cytobactriologique des urines (ECBU). Une concentration gale ou suprieure 10 5 germes/mL affirme linfection urinaire, les leucocytes altrs affirment la pyurie. Lantibiogramme doit toujours tre effectu, le traitement doit comporter une antibiothrapie pendant 8 jours avec contrle de la normalisation de lECBU. Douleurs lombaires, vre ou rcidive avec le mme germe doivent faire suspecter une atteinte parenchymateuse rnale. Chez lhomme,

lithiase rnale, dsquilibre aigu du diabte... En cas de nphropathie incipiens, le plus souvent, il existe une rtinopathie diabtique associe, la pression artrielle quant elle est normale mais commence dj slever. Devant une nphropathie incipiens, il faut rechercher un quilibre parfait du diabte, traiter par inhibiteurs de lenzyme de conversion pour protger le

Urographie intraveineuse et infection urinaire Elle est indispensable chez les femmes de plus 50 ans prsentant des infections urinaires rcidivantes, et chez lhomme. Diagnostic de pylonphrite aigu Devant une infection urinaire avec douleurs lombaires et vre, lexamen appropri pour porter le diagnostic de pylonphrite, semble tre celui de la tomodensitomtrie avec injection diode, suivi de clichs urographiques. Nphropathie due au produit de contraste iod Lorsque la cratinine est suprieure 135 mol/L, il existe un risque dinsuffisance rnale aigu lors dinjection de produits iods. Cratinine Incidence < 135 mol/L environ 0 entre 135 et 180 mol/L 50 % entre 180 et 360 mol/L 75 % 360 mol/L 95 % Prcautions prendre pour raliser une radiographie avec injection de produit de contraste iod chez un diabtique Vrier la cratininmie. Arrter, si possible avant lexamen, les diurtiques, les inhibiteurs de lenzyme de conversion, les mdicaments nphrotoxiques types antiinammatoires non strodiens (AINS) et aminosides. Ne les reprendre quaprs contrle de la cratininmie 48 heures aprs lexamen. Les biguanides (Glucophaget, Stagidt et Glucinant) doivent tre imprativement arrts 48 heures avant, jusqu 48 heures aprs lexamen. Hydrater le malade selon la fonction rnale. Si la fonction rnale est anormale, il convient de perfuser 1 L de srum physiologique isotonique 8 12 heures avant lexamen, et 500 mL dans les 3 heures qui suivent lexamen. Chez le DID, le srum physiologique sera remplac par du G5 lors du dpart du malade lexamen, linsuline retard sera normalement injecte.
Neuropathie diabtique
Sa survenue dpend de lquilibre glycmique et de la dure du diabte.

Complications du diabte - 3-0850

Lge suprieur 50 ans, le sexe masculin et la grande taille sont des facteurs de susceptibilit.

de la sensibilit la douleur, qui joue un rle essentiel dans la pathognie des ulcrations trophiques du pied.

Complications macroangiopathiques
Soixante-quinze pour cent des diabtiques dcdent des complications de lathrosclrose.

Mononeuropathies et mononeuropathies multiples


On distingue cruralgie et mralgie paresthsique au niveau des membres infrieurs, et atteinte des nerfs oculomoteurs, plus particulirement du 3 et du 6. Lors de latteinte du 3, la ractivit pupillaire est normale. Quant lamyotrophie diabtique proximale, elle survient essentiellement chez les diabtiques non insulinodpendants de plus de 50 ans. Le pronostic de ces atteintes est en gnral bon, quelle que soit la nature du traitement.

Neuropathie vgtative

Manifestations cardiovasculaires et sudorales


On peut dpister prcocement une dnervation cardiaque parasympathique par tude des variations de la frquence cardiaque lors de la respiration profonde, lors de la manuvre de Valsalva et lors du passage de la position couche la position debout. Lhypotension orthostatique tmoigne dune dnervation sympathique priphrique.

Particularits cliniques de la macroangiopathie diabtique


La survenue dune athrosclrose prcoce sobserve essentiellement dans deux situations cliniques. s Chez les diabtiques insulinodpendants ou non, atteints dune glomrulopathie diabtique, ellemme, le plus souvent, associe une rtinopathie svre. Chez ces patients, paralllement lalbuminurie suprieure 300 mg/24 h et au dclin progressif de la fonction glomrulaire, on constate une HTA, une dyslipidmie et une tendance thrombogne. Lensemble constitue une vritable angiopathie maligne. Latteinte rnale multiplie par dix les risques de mortalit coronarienne et damputation des membres infrieurs chez ces patients. s Chez les diabtiques non insulinodpendants avec obsit androde daspect pseudo-cushingode. Chez les femmes, lobsit androde correspond un rapport taille/hanches > 0,80, chez lhomme, ce rapport est > 0,95. Ces patients prsentent une graisse viscrale importante par contraste, avec une graisse sous-cutane abdominale peu dveloppe, une HTA svre, une dyslipidmie (triglycrides levs, HDLcholestrol diminu) et un risque dinsuffisance coronaire trs lev.

Polyneuropathies diabtiques
Elles sont beaucoup plus frquentes. Leur topographie est habituellement distale, en chaussettes, avec, rarement, atteinte des membres suprieurs. Les rexes sont abolis, plus particulirement les achillens, la sensibilit profonde est altre, avec diminution de la sensibilit vibratoire au diapason ; il existe des troubles de la sensibilit supercielle tactile, thermique et douloureuse. Enn, on observe une perte

Manifestations urognitales
Limpuissance atteindrait 30 % des diabtiques. Elle peut toutefois tre exclusivement dorigine psychique. Latteinte vsicale est frquente, on retrouve une altration de la dbitmtrie urinaire. La gastroparsie diabtique peut se traduire par des troubles digestifs postprandiaux immdiats, avec sensation de satit, pesanteur pigastrique, nauses, ructations malodorantes. Lachlorhydrie qui laccompagne peut favoriser une pullulation microbienne participant la pathognie de la diarrhe diabtique.

Llectromyogramme est le plus souvent inutile pour le diagnostic et la surveillance de la neuropathie diabtique, car il ne permet pas dexplorer les bres de la douleur. Traitement de la gastroparsie diabtique Fractionnement des repas en vitant les aliments riches en bres. Mdicaments prokintiques : Primprant, Motiliumt, Prepulsidt, rythrocinet (250 mg per os avant les repas). NB : lassociation rythrocinetPrepulsidt est formellement contreindique en raison dun risque dallongement de lespace QT. Causes de diarrhe chez le diabtique Prise de biguanides. Pancratite chronique. Hyperthyrodie. Maladie cliaque. Diarrhe diabtique imprieuse, postprandiale voluant par pousses de quelques jours avec retour un transit normal, voire constipation. Traitement de la diarrhe diabtique Antibiotiques large spectre (cyclines ou amoxycilline). Mtronidazole : Flagylt. Ralentisseurs du transit, lopramide : Imodiumt. Chlateur des sels biliaires : Questrant. Mdicaments aggravant limpuissance Btabloquants, diurtiques et autres antihypertenseurs. Fibrates. Mdicaments vise neuropsychique.

Traitement de la neuropathie diabtique


Il repose tout dabord sur lquilibre du diabte aussi parfait que possible, par multiinjections dinsuline, voire mme par pompe insuline. Pour le traitement de la douleur, des antalgiques banals ou les AINS peuvent tre utiliss. Ensuite, les antipileptiques sont proposs, surtout efficaces en cas de douleur fulgurante. Certains antidpresseurs ont un effet antalgique.

Particularits des complications de lathrosclrose chez le diabtique

Traitement de la douleur des neuropathies diabtiques douloureuses Rechercher le meilleur quilibre possible du diabte, si besoin est avec insulinothrapie par multi-injections, voire pompe insuline. Utilisation dantalgiques usuels (paractamol, acide salycilique, AINS). Utilisation dantidpresseurs tricycliques en commenant par une posologie de 10 25 mg/j le soir, avec augmentation progressive des doses. La dose dentretien efficace se situe habituellement entre 50 et 100 mg/j, en respectant les contre-indications : bloc auriculoventriculaire du 2e degr, hypotension orthostatique symptomatique, adnome prostatique avec risque de rtention aigu durines, glaucome angle ferm. Utilisation dantidpresseurs non tricycliques, qui ont moins deffets secondaires. Utilisation danticonvulsivants type Tgrtolt, Di-hydant, et surtout Rivotrilt, dont la posologie doit tre adapte partir dune dose de dpart de 0,5 mg/j.

La mortalit lie lathrosclrose est multiplie par deux chez le diabtique par rapport au non diabtique.
s Les accidents vasculaires crbraux entranent plus souvent des micro-infarctus responsables de lacunes, en particulier sil existe une HTA. s Lischmie myocardique est deux trois fois plus souvent indolore, sans toutefois tre asymptomatique.

Il faut penser un infarctus du myocarde chez le diabtique devant : des troubles digestifs, avec parfois douleurs pigastriques, une asthnie importante, une dyspne deffort, des troubles du rythme cardiaque, un dsquilibre inexpliqu du diabte, une simple baisse de la pression artrielle.
Linfarctus du myocarde est souvent responsable dune insuffisance cardiaque squellaire chez le diabtique, en particulier chez la femme. Le traitement de linfarctus ne diffre pas de celui des non diabtiques. Les antidiabtiques oraux sont arrts et remplacs par linsuline, au moins transitoirement, avec un objectif glycmique de 1,60 g/L environ. s Lartrite des membres infrieurs : la claudication intermittente est souvent absente en raison dune

3-0850 - Complications du diabte

neuropathie associe. Lartrite des membres infrieurs se caractrise chez le diabtique par sa topographie.

Topographie de lartrite des membres infrieurs chez le diabtique. Dans un tiers des cas, elle est proximale, corrle aux facteurs de risques classiques (HTA, hyperlipidmie, tabac). Dans un tiers des cas, elle est distale, au-dessous du genou. Dans un tiers des cas, elle est globale.
Toutefois, mme lorsque lartrite est distale, une artre au-dessous de la cheville reste le plus souvent permable.

s Arrt de lintoxication tabagique. Une aide antitabac peut tre propose, mais sous-entend la prise de dcision du patient darrter de fumer. s Diminution des boissons alcoolises. s Traitement dune dyslipidmie. s Traitement de lHTA LHTA est deux fois plus frquente chez le diabtique que chez le non diabtique. Chez le diabtique insulinodpendant, la pression artrielle slve progressivement vers les valeurs hautes de la normale, paralllement lapparition de la microalbuminurie (nphropathie incipiens). Le traitement est indispensable ds ce stade, lobjectif est dobtenir une pression artrielle infrieure 130/85 mmHg.

dltres. Les btabloquants gardent leur indication en cas dinsuffisance coronarienne. Les diurtiques faible dose nont pas deffets mtaboliques dltres. Ils doivent tre systmatiques dans toute prescription comportant trois antihypertenseurs en raison de leur grande synergie.

La palpation dun pouls pdieux nlimine pas lexistence dune artrite svre des axes jambiers sus-jacents. En cas dartrite, il ne faut jamais faire damputation, mme a minima, sans exploration vasculaire (mesure de la TcPO2, doppler, artriographie). Il est en effet indispensable dvaluer les possibilits de revascularisation.
Prvention de la macroangiopathie
Elle repose sur le traitement des facteurs de risque. s Recherche dun bon quilibre glycmique avec un objectif probablement plus strict que pour la prvention de la microangiopathie (moins de 1,20 g/L avant les repas, moins de 1,40 g/L 2 heures aprs les repas). Lexercice physique et les biguanides (en labsence de contre-indication) doivent permetttre damliorer linsulinorsistance.

Les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) ont un rle spcique de protection nphronique et sont les antihypertenseurs de premire intention chez les DID prsentant une nphropathie incipiens.
Au stade de nphropathie patente, on associe plusieurs antihypertenseurs, dont toujours un diurtique de lanse. Lobjectif est alors une pression artrielle infrieure 140/90 mmHg. Au stade de nphropathie patente, le traitement peut tre gn par une hypotension orthostatique ncessitant une rpartition des prises dans le nycthmre. Lobjectif est alors une pression artrielle en position assise infrieure 130/80 mmHg, sans malaise orthostatique. Chez le diabtique non insulinodpendant, il sagit le plus souvent dune HTA essentielle. Actuellement, lassociation IEC-inhibiteurs calciques (Ica) est trs utilise, ils nont pas deffets mtaboliques

Objectifs lipidiques chez le diabtique adulte LDL-cholestrol < 1,30 g/L. Triglycrides < 1,50 g/L. HDL-cholestrol > 0,35 g/L chez lhomme. > 0,40 g/L chez la femme. Traitement de lhypertriglycridmie chez le diabtique : quilibre du diabte. Rduction pondrale. Activit physique. Diminution voire arrt des boissons alcoolises. Fibrates NB : chez linsuffisant rnal, les brates doivent tre prescrits avec prudence en raison du risque de nphrotoxicit. Les inhibiteurs de lHMG Co-A peuvent tre prescrits, en surveillant les transaminases et les cratine-kinases, compte tenu du risque de rhabdomyolyse.

Traitement de lHTA chez lobse diabtique ou intolrant aux hydrates de carbone Mesures hyginodittiques. Activit physique. Une heure par jour ou, dfaut, trois quatre fois par semaine. Antihypertenseurs mtaboliquement neutres : 1-bloquants, IEC, Ica. Effets secondaires des antihypertenseurs particulirement redouts chez les diabtiques Risque dinsuffisance coronaire : dihydralazine (Npressolt), prazosine (Minipresst, Alpresst). Risque daggravation de lhypoglycmie : btabloquants non cardioslectifs. Risque dhypotension orthostatique : diurtiques, antihypertenseurs centraux, vasodilatateurs. Risque dhyperkalimie : diurtiques pargneurs de potassium, btabloquants non cardioslectifs, IEC. Aggravation dune insuffisance cardiaque : btabloquants, vrapamil (Isoptinet), benzothiazpine (Tildiemt). dme des membres infrieurs : dihydropyridines. Attention chez les diabtiques risque podologique ! Insuffisance rnale aigu : IEC (et inhibiteurs des rcepteurs de langiotensine II) en cas dhypovolmie et de stnose bilatrale des artres rnales. Toux : IEC. Constipation, pollakiurie : Isoptinet, Tildiemt. Impuissance : tous les antihypertenseurs. Aggravation dune artrite des membres infrieurs : btabloquants non cardioslectifs.

Claude Sachon : Diabtologue. Andr Grimaldi : Diabtologue. Agns Heurtier : Chef de clinique-assistant. Service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : C Sachon, A Grimaldi et A Heurtier. Complications du diabte. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0850, 1998, 7 p

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Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Diabte non insulinodpendant


C Sachon, A Grimaldi, N Masseboeuf, E Corset

e traitement du diabte non insulinodpendant (DNID) a connu quatre volutions. La dittique nest ni hypoglycmique ni hypolipidique ; il est tout aussi essentiel de combattre linsulinorsistance grce une activit physique quotidienne et la prescription de mdicaments insulinosensibilisants ; en cas dchec, on a recours plus prcocement linsulinothrapie associe aux hypoglycmiants oraux ; le malade doit devenir son propre thrapeute grce une autosurveillance glycmique. Le mdecin quitte alors son rle de prescripteur et dordonnateur pour celui de conseiller et dducateur.

Elsevier, Paris.

Introduction

Le DNID rsulte dune insulinorsistance et dune insulinodcience. Au cours des annes prcdant le DNID, il existe un hyperinsulinisme conscutif une insulinorsistance, essentiellement musculaire. Aprs cette phase dhyperinsulinisme euglycmique, linsulinoscrtion dcrot, et la glycmie jeun augmente progressivement. Linsulinodcience devient absolue lorsque la glycmie jeun atteint 2 g/L. Linsulinorsistance responsable du diabte a trois composantes. Une composante gntique, retrouve chez les enfants ayant une tolrance glucidique strictement normale, mais dont les parents sont diabtiques non insulinodpendants. Une composante hmodynamique, marque par une diminution de la densit capillaire musculaire qui pourrait tre responsable la fois dune augmentation des rsistances vasculaires favorisant lhypertension artrielle et dune insulinorsistance. Une composante mtabolique secondaire la lipo-oxydation due lobsit et plus particulirement lexcs de tissu adipeux viscral librant une grande quantit dacides gras libres. Le ux portal dacides gras libres favorise la synthse hpatique des triglycrides et stimule la noglucogense hpatique. De plus, au niveau musculaire, loxydation des acides gras libres inhibe loxydation du glucose.

moyenne glycmique infrieure 1,50 g/L. Cela quivaut obtenir une glycmie prprandiale infrieure 1,40 g/L, et postprandiale infrieure 1,80 g/L. Ces objectifs glycmiques sont valables pour la prvention de la rtinopathie et de la glomrulopathie diabtique. Pour la neuropathie, les objectifs glycmiques doivent tre plus stricts. Ils doivent tre rviss lorsquil sagit de personnes ges dont lesprance de vie est infrieure 10 ans et qui ne prsentent aucune complication microvasculaire (pas de rtinopathie diabtique). Il faut alors viter prioritairement lhypoglycmie, sans opter toutefois pour une hyperglycmie trop importante favorisant les infections rptition. Des glycmies prprandiales autour de 2 g/L paraissent acceptables. En revanche, sil existe une rtinopathie, quel que soit lge, les glycmies prprandiales doivent idalement tre infrieures 1,60 g/L pour limiter le risque daggravation. Chez une jeune femme diabtique non insulinodpendante ayant un dsir de grossesse, lobjectif glycmique doit tre beaucoup plus strict : glycmies jeun infrieures 0,90 g/L, glycmies postprandiales infrieures 1,20 g/L sous rgime (et arrt des hypoglycmiants oraux), et si ncessaire insulinothrapie avant mme larrt de la contraception.

La glycmie nest quun marqueur de risque et il convient de normaliser les autres facteurs de risque vasculaires.
Larrt de lintoxication tabagique est dautant plus justi que 65 % des accidents cardiovasculaires des diabtiques surviennent chez les patients tabagiques. Une aide antitabac doit tre propose si besoin.

Difficults de prise en charge du DNID La prise en charge du DNID sousentend des changements de comportement, tant de la part des patients, que des soignants Difficults lies la maladie : maladie asymptomatique = malade insouciant... Difficults lies au malade : il doit tre actif dans sa prise en charge ; sentiment de culpabilit li lexcs de nourriture, au plaisir de manger, au regard des autres... sentiment dincapacit faire face aux difficults, engendrant le fatalisme et la politique de lautruche . Difficults lies aux soignants : perte du pouvoir : ils sont plus forms la prise en charge de la maladie aigu que de la maladie chronique ; ncessit de partage de connaissances avec les malades : formation des patients ; ncessit de travail dquipe.

Objectifs du traitement
Prvention des complications de micro- et de macroangiopathie
Prvention de la microangiopathie
Il semble quil suffise dobtenir une hmoglobine (Hb) A1C infrieure 7 % (N : 4-5 6 %), soit une

Objectifs glycmiques de prvention de la microangiopathie Glycmie jeun < 1,40 g/L Glycmie postprandiale < 1,80 g/L HbA1C 7 %, voire 7,5 % (N : 4-5 6 %) (glycmie moyenne 1,50 1,60 g/L)
Prvention de la macroangiopathie La pression artrielle doit tre infrieure 140/90 mmHg. Les triglycrides doivent tre infrieurs 1,50 g/L et lHDL-cholestrol (hight density lipoprotein) suprieur 0,35 g/L chez lhomme et 0,40 g/L chez la femme.

Elsevier, Paris

3-0810 - Diabte non insulinodpendant

Lexercice physique doit tre fortement conseill aux diabtiques non insulinodpendants. Chez la femme, le traitement hormonal substitutif de la mnopause comportant des strognes naturels par voie percutane nest pas contreindiqu, au contraire.

Tableau I. Les diffrentes graisses.


Graisses satures ( consommer modrment) Lait entier, fromage, beurre, crme frache Margarines ordinaires (enveloppes dans du papier aluminium), vgtaline Noix de coco Ptisseries, viennoiseries Graisses mono-insatures ( privilgier en priorit) Huile dolive, darachide, de colza Avocat, olives Graisses poly-insatures ( privilgier) Poissons gras Huile de tournesol, de mas, de soja, de noix, de ppins de raisin Margarine au tournesol ou au mas (en barquettes)

Traitement du DNID
Principes dittiques chez le diabtique non insulinodpendant
En fait, la composition du rgime diabtique correspond celle qui est conseille pour lensemble de la population.

Huile IsioTM 4 Noix, noisettes, amandes Charcuterie, viandes grasses, abats, ufs Saindoux, graisse doie Chocolat

Restriction calorique
La restriction calorique dpend des rsultats de lenqute alimentaire. Il est totalement irraliste de proposer un rgime qui donne faim. En rgle gnrale, on ne descendra pas en dessous de 1 500 cal/j. Elle doit porter sur la diminution de la consommation des graisses et de lalcool. Les glucides doivent tre prsents, cest pourquoi, pour viter la faim, on conseillera une consommation associe de fculents et de lgumes verts. Pour viter les grignotages de n daprs-midi et les compulsions alimentaires, il faut proposer au moins trois repas quilibrs par jour, petit djeuner, djeuner et dner, et il est mme parfois souhaitable de proposer la prise dune collation systmatique vers 16 ou 17 heures (fruit ou laitage + boisson chaude, th ou caf).

Tableau II. Teneur en matires grasses des fromages.


Fromages Fromage blanc ou petits-suisses Fromage blanc ou petits-suisses Fromage blanc ou petits-suisses 0 % Yaourt Camembert, brie, chaource Gruyre, roquefort, reblochon, munster, raclette Doubles et triples crmes : Boursault, Boursin, Caprice des Dieux % matires grasses 40 20 0 45 50 55 60 65 % rel de graisses 10 5 0 1 20 25 25 30 35 40

Comment prescrire un rgime ? Tenir compte de lenqute alimentaire et comportementale. Quel quil soit, un rgime nest pas raliste sil saccompagne dune sensation de faim. Il doit comporter trois repas par jour avec, si besoin, des collations.
Graisses
On conseille aux diabtiques de diminuer leurs apports en graisses, surtout satures, celles-ci favorisant linsulinorsistance et lathrosclrose. On recommande donc laugmentation relative de la consommation en poisson et en huiles vgtales poly- et mono-insatures (huile dolive, darachide et de colza) (tableaux I, II).

Une portion de fromage = 30 40 g. Une portion de fromage blanc = 100 g. Le taux de matires grasses correspond au taux de matires grasses contenu dans lextrait sec du fromage lorsque leau contenue a t entirement limine.

Le vin, le whisky, la vodka et le rhum ne contiennent pas de sucre, mais ils contiennent des calories ! Un verre de vin ou une dose dalcool fort = 70 calories. Apritif anis, bire et cidre contiennent 5 % de glucides. Liqueurs et vins cuits contiennent 15 % de glucides.
Glucides
En ce qui concerne les glucides, on distingue aujourdhui deux notions. Dabord la rapidit de lascension glycmique aprs lingestion de glucides, qui dpend du temps de transit gastrique et de laccessibilit aux enzymes digestifs. La vidange gastrique est ralentie par laugmentation de la teneur en graisses et en protines et par la richesse en bres alimentaires. De la mme faon, les aliments solides sont digrs plus lentement que les aliments liquides, et les aliments froids sont moins rapidement absorbs que les aliments tides. Au cours dun repas mixte, il existe une vitesse moyenne de transit gastrique. Laccessibilit aux enzymes digestifs dpend surtout

de lexistence ventuelle dune enveloppe breuse plus ou moins respecte par les prparations industrielles et par la cuisson. Ensuite, lindex glycmique : cest limportance de lhyperglycmie provoque par un aliment en relation avec un aliment de rfrence (glucose ou pain). Le pain, la pomme de terre, la semoule et les carottes, qui ont comme le glucose un index glycmique lev (70 100), sont fortement hyperglycmiants. Les fruits, les ptes alimentaires, le riz et le sucre (saccharose) ont un index glycmique moyen (40 60), cest--dire modrment hyperglycmiant (le riz a un index variable selon sa provenance, son raffinement et son degr de cuisson). Le fructose, les laitages, les lgumineuses (haricots blancs, lentilles...) ont un index glycmique bas (20 40), et sont donc peu hyperglycmiants. Les glucides doivent tre prsents chaque repas. Ce nest pas un rgime hypoglucidique.

Attention aux graisses ! Apports caloriques des pommes de terre selon le mode de prparation 200 g de pure (15 % de glucides) + 1 noix de beurre = 300 calories. 100 g de frites (50 % de glucides) = 15 frites = 400 calories. 100 g de chips (50 % de glucides) = 1 paquet moyen = 500 calories.

Le pain est trs hyperglycmiant. Les fruits sont modrment hyperglycmiants. Les lgumineuses sont peu hyperglycmiantes.
Conseil dittique
Il doit galement porter sur la faon de manger. Il est conseill de sasseoir pour manger, et de xer avant les repas la quantit dun certain nombre daliments dont la consommation doit tre limite. En rgle gnrale, on ne xe pas dinterdit. Prendre des fculents, mais ne pas se resservir, prendre des lgumes verts volont, boire entre les plats et

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manger lentement en posant la fourchette entre chaque bouche favorisent lapparition plus rapide de la sensation de satit. Les dulcorants sont autoriss, toutefois, il faut savoir que sans sucre signie seulement sans saccharose et non sans glucides ; ainsi, un produit sans sucre peut contenir du fructose, des polyols ou du sorbitol. Attention aux produits allgs : le chocolat light contient moins de glucides, mais plus de lipides que le vrai chocolat !

Attention : sans sucre signie seulement sans saccharose et non sans glucides !
Les substituts de repas peuvent prsenter un intrt chez les diabtiques obses, ils peuvent tre prescrits soit comme un substitut dun des trois repas, en y ajoutant un fruit et un laitage, an de respecter lquilibre alimentaire, soit comme collation en n daprs-midi pour viter compulsion ou grignotage.

translocation des transporteurs de glucose, dits GLUT 4, de la mme faon que le fait linsuline. Laugmentation du transport intramusculaire du glucose persiste 12 24 heures aprs un effort suffisamment intense. Par ailleurs, lactivit physique entrane une augmentation du dbit sanguin musculaire chez les sujets entrans, et une augmentation de la densit des capillaires musculaires. Lactivit physique augmente galement la masse musculaire, en particulier le pourcentage des bres musculaires au mtabolisme gluco-oxydatif insulinosensible.

lduquer adapter son traitement lorsquil fait du sport : diminution ventuelle des sulfamides hypoglycmiants avant une activit physique importante. Cette mesure devra bien sr saccompagner dun autocontrle glycmique avant et aprs lactivit physique.

Hypoglycmiants oraux
Il existe actuellement trois familles dantidiabtiques oraux : les sulfamides hypoglycmiants, les biguanides et les inhibiteurs des -glucosidases.

Sulfamides hypoglycmiants (tableau III)


Ils agissent en se liant un rcepteur spcique prsent sur la membrane de la cellule B pancratique. Il sagit en ralit dune sous-unit du canal potassique ATP dpendant dont ils provoquent la fermeture. Cette fermeture entrane une modication des ux ioniques (potassique puis calcique) et des modications lectriques lorigine de lexcrtion dinsuline. Physiologiquement, le canal potassique est sous la dpendance du rapport ATP/ADP (acide adnosine diphosphorique) intracellulaire ; llvation de ce rapport par loxydation intramitochondriale du glucose lors de lhyperglycmie dclenche la fermeture du canal. Les sulfamides hypoglycmiants sont inefficaces chez les diabtiques insulinodpendants, incapables de scrter de linsuline. Les sulfamides hypoglycmiants stimulent donc linsulinoscrtion et peuvent tre responsables dune prise de poids de 2 3 kg. Ils comportent un risque hypoglycmique. Ce risque sobserve avec tous les sulfamides hypoglycmiants. Il est cependant plus important avec les sulfamides de premire gnration, dure daction particulirement longue (Diabinset et Glucidoralt, qui ne doivent plus tre utiliss), et avec le Daonilt, sulfamide hypoglycmiant le plus puissant dont la demi-vie plasmatique de 5 heures masque en ralit une dure daction prolonge. Le Daonilt existe sous trois formes : le Daonilt 5 mg, lHmi-Daonilt 2,5 mg et le Daonilt Faible 1,25 mg. Classiquement, on prescrit les sulfamides raison dun comprim avant chaque repas. Il semble cependant que leur dure daction, suffisamment prolonge pour la plupart, permette leur administration en deux prises, 1 comprim le matin, 2 le soir, ou linverse, voire en une seule prise. Cela peut permettre dviter la prise du midi, souvent oublie par le malade.

Effets bnques de lexercice musculaire. Intrt chez le DNID Augmentation du transport intramusculaire du glucose. Augmentation du dbit sanguin musculaire. Augmentation de la densit des capillaires musculaires. Augmentation de la masse musculaire, do amlioration de la sensibilit linsuline, baisse de la pression artrielle, amlioration du bilan lipidique... Lexercice musculaire a les mmes effets que linsuline au niveau du tissu musculaire mais non au niveau du tissu adipeux.
Comment prescrire lactivit physique ?
Il est indispensable den expliquer limportance au malade, voire mme de lui faire mesurer sa glycmie avant et 2 heures aprs une activit physique importante. Lvaluation de lefficacit de lactivit physique sera source de motivation importante pour le diabtique. Pour tre efficace, lactivit physique doit tre suffisante et rgulire, avec au moins 30 minutes dactivit comportant une sue, 2 heures de marche tous les 2 jours, ou encore 1 heure de marche chaque jour. Lactivit doit tre adapte aux gots et aux possibilits du malade : marche, natation, jardinage, sport collectif, inscription un club de gymnastique... La tenue dun carnet de surveillance pourra aider le patient respecter son contrat. Sur ce carnet, le malade pourra indiquer la nature et la dure quotidienne de lactivit physique, mais galement les carts dittiques ( en plus ou en moins ) et les rsultats glycmiques. Ce carnet permettra un dialogue avec le mdecin traitant et ladaptation de la prise en charge en fonction des rsultats. Si le diabtique a plus de 50 ans et sil prsente des facteurs de risque vasculaires, il sera prudent de raliser un test deffort avant de prescrire lactivit physique de faon rechercher lexistence dune ischmie myocardique silencieuse. Il faudra vrier labsence de risque podologique (ni artrite, ni neuropathie). En cas de risque, des prcautions particulires doivent tre prises, concernant notamment la qualit des chaussures utilises et la dure plus limite de la marche. Il faudra informer le patient du risque hypoglycmique au cours de lactivit physique et

ducation du patient
Il est indispensable que le diabtique sache que le pain contient 50 % de glucides, cest--dire que dans 50 g de pain, il y a 25 g de sucre, soit cinq morceaux de sucre n 4. Il est important de rappeler que toutes les huiles sont aussi caloriques les unes que les autres, lexclusion de lhuile de paraffine qui est acalorique. Dautres erreurs sont classiques en matire de dittique : le gruyre est considr comme un fromage de rgime, le vin est suspect de contenir du sucre... autant derreurs quil faut corriger en apprenant au malade composer des repas quilibrs et utiliser les quivalences qui permettent de consommer tous les aliments sans excs.

50 g de pain = cinq morceaux de sucre n 4 = 25 g de sucre. Un fruit moyen = trois quatre morceaux de sucre n 4 = 15 20 g de sucre.
Exercice physique
Arguments physiopathologiques
Limportance de lactivit physique est essentielle dans le traitement du DNID. En effet, le tissu musculaire est quantitativement le tissu le plus important pour le mtabolisme du glucose. Les muscles oxydent et stockent 70 % des glucides ingrs. Linsulinorsistance observe dans le DNID prdomine au niveau du tissu musculaire, alors que le tissu adipeux reste relativement sensible linsuline. Linsuline augmente le transport intramusculaire du glucose, mais elle facilite en mme temps la prise de poids. Le mdicament idal du DNID devrait donc avoir les mmes effets que linsuline sur le tissu musculaire, en particulier sur le transport du glucose, et avoir des effets opposs ceux de linsuline sur le tissu adipeux : cest le cas de lexercice musculaire. En effet, lexercice physique augmente les besoins en acide adnosine triphosphorique (ATP) au niveau de la cellule musculaire, ce qui stimule la glycognolyse musculaire puis entrane une activation et une

Les sulfamides hypoglycmiants stimulent la scrtion dinsuline. Ils comportent donc un risque dhypoglycmie. Les hypoglycmies sous sulfamides hypoglycmiants surviennent surtout en n daprs-midi (vers 18 heures). Un diabtique trait par sulfamides hypoglycmiants doit tre averti du risque dhypoglycmie et avoir du sucre sur lui.
Rgles respecter lors de la prescription
de sulfamides hypoglycmiants
Attention aux risques hypoglycmiques, en particulier chez le sujet g. Commencer par des posologies faibles en augmentant progressivement en fonction des rsultats glycmiques et des objectifs xs.

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Tableau III. Sulfamides hypoglycmiants.


Nom de spcialitt Sulfamides hypoglycmiants de premire gnration Glucidoral Dolipol Dnommination commune Carbutamide Tolbutamide Demi-vie plasmatique 45 h 4-6 h Dure daction plusieurs jours < 24 h Puissance daction +++ + Posologie 1-3 cp/jour (cp 500 mg) 1-3 cp/jour 1-3 cp/jour (cp 1,25 mg) 1-3 cp/jour (cp 2,5 mg) 1-3 cp/jour (cp 5 mg) 1-3 cp/jour (cp 25 mg) 1-3 cp/jour (cp 80 mg) 1-3 cp/jour (cp 5 mg) 5 20 mg/jour en une seule prise (cp 5 mg) (cp 10 mg) Prix 1997 (francs) 11,90/30 cp 8,90/20 cp

Daonil Faible 1,25 mg Hmi-Daonil 2,5 mg Miglucan Daonil 5 mg Sulfamides hypoglycmiants de deuxime gnration Englucan Glutril Diamicron Glibnse Minidiab Ozidia

Glibenclamide Glibenclamide Glibenclamide Glibornuride Gliclazide Glipizide Glipizide Glipizide

5-10 h 5-10 h 5-10 h 8h 10-12 h 2-4 h 2-4 h

24 h 24 h 24 h 24 h 24 h < 24 h 24 h

+ ++ +++ ++ ++ ++ ++

22,40/60 cp 31,90/60 cp 19,80/20 cp 21,40/20 cp 48,80/20 cp 33,40/20 cp

47,30/30 cp 81,10/30 cp

Recommander lautosurveillance glycmique : une fois par semaine si les objectifs glycmiques sont atteints, chaque jour si les glycmies restent suprieures 2 g/L de faon mobiliser le diabtique sur lactivit physique et le rgime. Il faut proposer une autosurveillance en n daprs-midi chez les patients prsentant des pisodes de fringale pouvant correspondre dauthentiques hypoglycmies... Le patient doit tre averti du risque hypoglycmique li aux sulfamides hypoglycmiants et avoir toujours sur lui trois morceaux de sucre. Les sulfamides ne doivent pas tre pris en labsence de repas ou si une activit physique importante est prvue. Il faut conseiller au malade davoir un double de son ordonnance sur lui de faon pouvoir la montrer tout nouveau mdecin consult. En effet, certains mdicaments sont susceptibles de potentialiser laction des sulfamides hypoglycmiants : le Daktarint, le Bactrimt, les brates, lAntalvict, le Di-Antalvict, les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), ainsi que tous les mdicaments susceptibles dentraner une insuffisance rnale aigu diminuant llimination urinaire des sulfamides hypoglycmiants. Comme le rappelle la rgle des rfrences mdicales opposables (RMO), il nest pas utile dassocier deux sulfamides hypoglycmiants.

biguanides nont pas daction insulinoscrtrice, mais une action dpargne insulinique. Ils nont une action hypoglycmiante quen prsence dinsuline. Leur action essentielle se situe au niveau du foie et du tissu musculaire dont ils augmentent linsulinosensibilit. Les biguanides sont donc actuellement le mdicament de premire intention dans le traitement du DNID avec insulinorsistance. Leur prescription doit tre progressive en raison de leur mauvaise tolrance digestive (nauses, crampes pigastriques, inconfort abdominal, diarrhe motrice) : 1 seul comprim par jour, puis 2, puis 3, pris en milieu ou en n de repas. On peut envisager lassociation dun demi-sachet de Questrant, pris 30 minutes avant les repas pendant quelques semaines, an damliorer la tolrance digestive. Le risque principal des biguanides est lacidose lactique. Elle est

exceptionnelle, mais dune particulire gravit, puisque mortelle une fois sur deux. Il faut redouter lacidose lactique dans deux situations : dune part lorsque le biguanide saccumule en raison dune insuffisance rnale, entranant alors un blocage de la noglucogense hpatique, dautre part lorsque la production de lactate est pathologiquement augmente. Les biguanides peuvent tre associs aux sulfamides hypoglycmiants ainsi qu linsuline chez les diabtiques non insulinodpendants en raison de leur rle sur lpargne insulinique. Ils peuvent ainsi limiter la prise de poids favorise par linsuline.

Inhibiteurs des -glucosidases


Ils sont reprsents sur le march essentiellement par le Glucort (acarbose). Les glucides absorbs sont dgrads par lamylase salivaire et pancratique en disaccharides, puis par les -glucosidases en monosaccharides, qui seuls peuvent franchir la barrire intestinale. Les inhibiteurs de l-glucosidase inhibent le dernier stade de la digestion des sucres. Ceux-ci sont donc absorbs au niveau colique et non au niveau intestinal. Lhyperglycmie postprandiale est ainsi rduite. Linconvnient majeur de ces mdicaments est la stagnation et la fermentation des sucres non digrs dans lintestin, responsables de atulences, de douleurs digestives et de diarrhe, surtout en dbut de traitement. Il faut commencer par des posologies faibles de 50 mg par jour, augmenter progressivement jusqu 100 mg par jour en trois prises.

Biguanides
Les biguanides ont une action dpargne insulinique. Ce sont les mdicaments de premire intention en cas dinsulinorsistance. Seule la metformine est aujourdhui commercialise en France avec quatre produits : le Glucophaget 500 mg, le Glucophaget 850 mg (retard), le Glucinant et le Stagidt 700 mg. Le plus puissant est le Glucophaget 850 mg, qui est galement le moins bien tolr sur le plan digestif. Contrairement aux sulfamides hypoglycmiants, les

Les biguanides sont formellement contre-indiqus : en cas dinsuffisance rnale ; en cas dinsuffisance cardiaque dcompense ; en cas dischmie coronarienne volutive ; en cas dinsuffisance respiratoire svre ; en cas dinfection suraigu ; en cas de gangrne ou dischmie critique des membres infrieurs ; en cas daccident vasculaire crbral rcent. Les biguanides doivent tre arrts 2 jours avant toute anesthsie gnrale ou radiographie comportant une injection de produit iod (urographie intraveineuse, coronarographie, scanner avec injection...).

Quand recourir linsulinothrapie chez le diabtique non insulinodpendant ?


court terme, linsulinothrapie peut amliorer lquilibre glycmique, mais long terme, elle

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favorise une prise de poids qui son tour risque daggraver linsulinorsistance et de dtriorer lquilibre glycmique. Un certain nombre darguments laissent penser que lhyperinsulinisme favorise la rpartition androde des graisses. Linsulinothrapie risque donc daggraver le cercle vicieux la base de la physiopathologie du DNID : insulinorsistance musculaire hyperinsulinisme obsit de type androde insulinorsistance. Avant de prescrire linsulinothrapie chez un diabtique non insulinodpendant, il convient donc de respecter quelques rgles : ne pas prescrire dinsuline en cas de prise de poids rcente ; en cas damaigrissement au contraire, aprs avoir vri labsence de pathologie sous-jacente, linsulinothrapie doit tre prescrite ; avant de prescrire une insulinothrapie, il faut sassurer de loptimisation du traitement classique ; au cours dune hospitalisation ou dune consultation spcialise, il peut tre ncessaire de vrier la dittique, lactivit physique et la prise relle des hypoglycmiants oraux. Devant une hypertriglycridmie associe, il ne faut pas hsiter prescrire un brate dont lassociation avec la metformine semble avoir un effet synergique. En cas dhypertension artrielle, le traitement par lIEC ou traitement par alpha-1-bloquant peut galement amliorer lquilibre glycmique. Enn, il est souvent utile de vrier labsence de dpression, qui pourrait bncier dun traitement par antidpresseur srotoninergique (Prozact, Floxyfralt, Deroxatt) ; avant de prescrire une insulinothrapie chez un diabtique non insulinodpendant, il est ncessaire de linformer sur lintrt de linsulinothrapie en ce qui concerne les complications microangiopathiques, et de lui prsenter les inconvnients potentiels sur la prise de poids. Une formation pralable du malade la prise en charge de son diabte simpose, avec formation dittique, entranement physique et apprentissage de lautocontrle glycmique, grce lhospitalisation de semaine en unit dducation diabtologique

spcialise. Parfois, cela suffit amliorer lquilibre du diabte, sans avoir recourir demble linsulinothrapie.

Linsulinothrapie ne doit pas tre prescrite en cas de prise de poids rcente chez le DNID. Il faut, avant de la prescrire, renforcer la dittique, lexercice physique et le traitement oral. Lapprentissage de lautocontrle glycmique peut tre une aide importante la prise en charge du DNID, en permettant au malade de juger des rsultats de ses efforts et des consquences de ses actes ; il permet souvent dviter ou de retarder linsulinothrapie. DNID dsquilibr + amaigrissement = insulinothrapie.
Quel type dinsulinothrapie prescrire ?
Le mieux est de recourir une insulinothrapie minimale, cest--dire une injection le soir en conservant les hypoglycmiants oraux dans la journe. On pourra choisir une insuline type NPH (neutral protamine hagedorn), injecte le soir au coucher, ou, si les glycmies sont trs leves aprs le repas du soir, une insuline biphasique type Mixtardt ou Umuline Prol, injecte le soir avant le dner. Cette insulinothrapie ncessite un autocontrle glycmique chaque matin au rveil, lobjectif atteindre tant dobtenir une glycmie au rveil infrieure 1,60 g/L. Linsuline sera augmente de 2 units en 2 jusqu obtenir cet objectif. Si, malgr cette injection effectue le soir en association avec les antidiabtiques oraux, les rsultats glycmiques ne sont pas satisfaisants, on passera alors 2, voire 3 injections par jour. Dans ce

cas, les sulfamides seront arrts, les biguanides seront le plus souvent possible conservs, en esprant rduire les besoins en insuline et la prise pondrale. Pour une meilleure acceptation de linsulinothrapie chez le diabtique non insulinodpendant, il est souvent souhaitable de lui proposer un contrat de courte dure, par exemple une insulinothrapie le soir au coucher pendant 1 mois, puis un essai darrt de linsulinothrapie avec autosurveillance glycmique de faon valuer les rsultats. Si les glycmies remontent au-dessus de lobjectif x, 1,60 g/L au rveil, le malade est le plus souvent trs motiv pour reprendre linsulinothrapie.

Insulinothrapie de premire intention chez le DNID = traitement oral dans la journe + une injection dinsuline semi-retard au coucher.
Linsulinothrapie ne rsout cependant pas toujours les problmes de dsquilibre du diabte chez le diabtique non insulinodpendant. Si elle ne permet pas damliorer les rsultats glycmiques valus par lHbA1C raison de 3 injections par jour avec prise de poids, il faut srement se poser la question de lintrt de linsulinothrapie et envisager une hospitalisation en unit dducation diabtologique.

Mdicaments de demain...
Des mdicaments qui stimuleront linsulinoscrtion : ligand endogne des rcepteurs des sulfamides, inhibiteurs 2-adrnergiques, glucagon like peptide 1. Des mdicaments amliorant linsulinorsistance : thiazolidine-diones, inhibiteurs de la lipolyse...

Claude Sachon : Attach des Hpitaux. Andr Grimaldi : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Nathalie Masseboeuf : Ditticienne. E Corset : Ditticien. Service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : C Sachon, A Grimaldi, N Masseboeuf et E Corset. Diabte non insulinodpendant. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0810, 1998, 5 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Diagnostic du diabte
C Sachon, P Cornet, A Grimaldi

n compte en France 1 500 000 diabtiques : 15 % sont diabtiques insulinodpendants, 85 % non insulinodpendants. Le diagnostic se fait sur le dosage de la glycmie jeun, sans que lon ait besoin de recourir lhyperglycmie provoque par voie orale (HGPO). Le seuil glycmique retenu (suprieur ou gal 1,26 g/L jeun) correspond au seuil risque de microangiopathie, en particulier de rtinopathie. Le risque de macroangiopathie (athrosclrose) semble major pour des valeurs glycmiques plus basses, mais le risque global vasculaire dpend alors essentiellement des autres facteurs de risques associs : hypertension artrielle (HTA), hypertriglycridmie, hypo-high density lipoprotein (HDL), cholestrolmie, tabagisme, sdentarit.
1999 , Elsevier, Paris.

Introduction
Le diabte est un problme de sant publique, aussi bien en France, o lon dnombre environ 2,5 % de diabtiques, soit 1 300 000 de diabtiques connus et 200 300 000 diabtiques qui signorent, mais aussi en Europe, o le nombre de diabtiques est valu 30 millions, et aux tats-Unis o il y a 15 millions de diabtiques, pour moiti mconnus. Dans le monde entier, on dnombre 100 millions de diabtiques. Le terme de diabte recouvre en fait deux maladies diffrentes : le diabte insulinodpendant (type 1), qui survient le plus souvent avant lge de 20 ans et reprsente 10 15 % des diabtes ; le diabte non insulinodpendant (type 2), qui survient le plus souvent aprs lge de 50 ans et reprsente 85 90 % des diabtes.

Le diabte en France reprsente 2,5 % de la population dont : 10 15 % de diabtiques insulinodpendants ; 85 90 % de diabtiques non insulinodpendants.
Cest le diabte non insulinodpendant qui pose un problme de sant publique. Sa prvalence augmente paralllement au vieillissement, lurbanisation, la sdentarisation et au dveloppement de lobsit dans les populations des pays industrialiss. Cette maladie npargne pourtant pas les pays sous-dvelopps o le diabte non insulinodpendant atteint parfois une prvalence de 20 30 %, en raison dune prdisposition gntique couple une modication rapide du mode de vie : urbanisation brutale, sdentarisation et alcoolisation des populations. Le diabte reprsente un cot nancier important en raison du taux lev de complications dgnratives. Treize pour cent des dialyss en France sont diabtiques, tandis que ce taux dpasse

30 % aux tats-Unis. Il en est de mme dans les pays scandinaves et dans lle de la Runion. De fait, 50 75 % des diabtiques dialyss sont des diabtiques non insulinodpendants. Le diabte reste la premire cause mdicale de ccit avant 50 ans dans les pays dvelopps. On estime 2 % le pourcentage des diabtiques qui deviendront aveugles et 10 % le taux de ceux qui seront malvoyants. On comptabilise chaque anne aux tats-Unis 5 000 10 000 nouveaux cas de ccit dus au diabte. Cinq 10 % des diabtiques subiront un jour une amputation dorteils, de pied ou de jambe. Quatre cinquimes dentre eux sont des diabtiques non insulinodpendants. En France, on compte environ 3 000 5 000 amputs par an chez les diabtiques. Le quart des journes dhospitalisation pour le diabte sont dues des problmes podologiques, avec des dures moyennes dhospitalisation denviron 30 jours. Le cot du diabte est estim 13 milliards de francs. Pour lutter contre ce cot, la Dclaration de Saint-Vincent, adopte en 1989 par les reprsentants de lOrganisation mondiale de la sant (OMS), des gouvernements europens et des organisations de malades, dont les reprsentants de la France, a rappel les bonnes pratiques mdicales en diabtologie. Elle a x pour objectif, dans les 5 ans, une rduction dun tiers la moiti des complications du diabte. Plusieurs tudes ont en effet montr que la modication de lorganisation des soins visant obtenir une formation des patients eux-mmes permet de rduire de 50 % le taux des amputations.

Dfinition du diabte
Le diabte se dnit par une hyperglycmie chronique, soit une glycmie jeun suprieure 1,26 g/L (7 mml/L) deux reprises. Cette dnition repose en fait sur plusieurs tudes pidmiologiques prospectives qui ont montr de faon convergente que lorsque la glycmie la deuxime heure de lHGPO est suprieure ou gale 2 g/L, il existe un risque de survenue dans les 10 15 ans suivants dune rtinopathie diabtique. Dans la mesure o une glycmie jeun suprieure ou gale 1,26 g/L correspond une glycmie la deuxime heure de lHGPO suprieure ou gale 2 g/L, on na plus besoin de recourir l talon or de lHGPO.

Nouvelle dnition du diabte Glycmie jeun suprieure 1,26 g/L (7 mmol/L) deux reprises ou glycmie suprieure 2 g/L (11,1 mmol/L) nimporte quel moment de la journe. LHGPO nest plus utile mais la glycmie suprieure 2 g/L (11,1 mmol/L) la deuxime heure de lHGPO deux reprises reste l talon or .
Pourquoi une nouvelle dnition du diabte ?
La dnition du diabte est fonde sur le seuil glycmique risque de microangiopathie, en particulier risque de rtinopathie, et il nest pas question ce jour de changer de problmatique. Mais jusquen 1998, on retenait deux valeurs glycmiques seuils : soit plus de 1,40 g/L jeun, soit 2 g/L la deuxime heure de lHGPO (et ce deux reprises). Ces deux valeurs manquaient de cohrence. En effet, si presque tous les malades qui ont une

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Complications du diabte en France. Environ 13 % des dialyss sont diabtiques. Le diabte est la premire cause de ccit avant 50 ans. Chaque anne 3 000 5 000 diabtiques sont victimes dune amputation des membres infrieurs.

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glycmie jeun suprieure 1,40 g/L ont plus de 2 g/L la deuxime heure de lHGPO, linverse nest pas vrai : beaucoup des patients ayant une glycmie suprieure 2 g/L la deuxime heure de lHGPO ont moins de 1,40 g/L jeun. Dans la mesure o lHGPO est moins souvent demande, on mconnat nombre de diabtiques authentiques. La concordance optimale est obtenue pour une valeur glycmique jeun de 1,26 g/L. Cest donc cette valeur qui a t retenue pour la dnition du diabte, sans quil soit dsormais besoin de recourir lHGPO. Heureusement, il nest pas encore question de dnir le diabte par le risque de macroangiopathie (athrosclrose), car on ne sait pas sil existe un seuil ou si le risque augmente partir des valeurs suprieures de la normale, et surtout le bnce thrapeutique nest pas encore dmontr... On distingue donc dsormais, dans un dgrad mtabolique : les sujets normaux ; les sujets hyperglycmiques non diabtiques (glycmie entre 1,10 et 1,25 g/L jeun) ; les diabtiques (glycmie suprieure ou gale 1,26 g/L). Les intolrants au glucose restent ce jour dnis par une glycmie comprise entre 1,40 et 2 g/L la deuxime heure de lHGPO.

Hmoglobine glyque ou hmoglobine HbA1c. Elle rete la moyenne glycmique des 2 mois prcdant le dosage : normale = 4 6 % avec une technique de chromatographie liquide haute pression (HPLC) ; 6 % = 1,20 g/L de moyenne glycmique ; 7 % = 1,50 g/L de moyenne glycmique ; 8 % = 1,80 g/L de moyenne glycmique. Pour traduire HbA1c en moyenne glycmique, on ajoute 0,30 g/L de glycmie pour chaque augmentation de 1 % de lHPLC partir de la valeur de 6 % (glycmie moyenne de 1,20 g/L).
chographie ou un scanner du pancras. Ces examens sont parfois utiles pour lenqute tiologique. Pour affirmer le diagnostic de diabte, il faut seulement rpter le dosage de la glycmie jeun. Le plus souvent, lhyperglycmie modre est asymptomatique. On peut constater parfois une discrte perte de poids (1 3 kg) et une asthnie, mais le malade peut se sentir parfaitement bien. Le syndrome cardinal diabtique qui comporte polyuropolydipsie, amaigrissement, hyperphagie nexiste que pour des glycmies suprieures 3 g/L. Il existe alors une glycosurie importante, responsable de polyurie osmotique, entranant son tour une polydipsie. Parfois, cest une infection cutane, urognitale (balanite, mycose vaginale, cystite...) qui permet de faire le diagnostic du diabte. Ainsi, le diabte nest souvent quun symptme biologique risque de rtinopathie diabtique. Cette dnition permet de prciser lobjectif thrapeutique de prvention de la microangiopathie rtinienne : glycmie infrieure 1,26 g/L avant les repas (HbA1c infrieure ou gale 6,5 %). Cet objectif glycmique permet galement la prvention de la glomrulopathie et de la neuropathie. Cependant, les personnes ges semblent avoir une susceptibilit la neuropathie pour des glycmies moins leves. Quant au seuil glycmique risque macroangiopathie, il nest pas clairement dtermin. Ce risque dpendrait en effet de lexistence ou non dun syndrome dinsulinorsistance mtabolique. Dans ce cas, il semble que mme une hyperglycmie modre suprieure 1,10 g/L comporte un risque de survenue daccident cardiovasculaire. Au cours de la grossesse, la plupart des auteurs saccordent considrer comme anormale une glycmie maternelle jeun suprieure 1 g/L. Il nexiste effectivement pas de seuil glycmique risque pour la macrosomie ftale mais un continuum.

Mdicaments susceptibles daltrer la tolrance au glucose : corticodes (sous toutes les formes) ; btabloquants non cardioslectifs ; diurtiques hypokalimants ; progestatifs de synthse de type norstrodes ; sympathicomimtiques (Salbutamolt) ; antiprotases (traitement du sida).
Elle est inutile si le bilan mtabolique jeun (glycmie, cholestrol, triglycrides, HDL cholestrol) est strictement normal. Elle est inutile chez les personnes de plus de 70 ans car lattitude thrapeutique ne dpend pas des rsultats. Elle ne prsente pas dintrt devant une hyperglycmie jeun non diabtique comprise entre 1,10 et 1,26 g/L associe lun des lments du syndrome dinsulinorsistance mtabolique (obsit, rpartition androde des graisses, hrdit diabtique, HTA, hyperlipidmie). Le traitement hyginodittique (activit physique, quilibre alimentaire) doit tre prescrit demble, compte tenu des facteurs de risque vasculaire.

Trois manires de sparer le normal du pathologique


La normale peut tre dnie statistiquement par la limite suprieure de la moyenne plus deux dviations standards (DS), ou par la limite suprieure des 95e percentiles, cest--dire que 95 % de la population normale a une valeur au-dessous du seuil x. Par corrlation, il sensuit que si lon demande 20 examens titre systmatique, au moins un rsultat devrait tre au-dessus de la normale. La limite entre la normale et le pathologique peut tre dnie par le risque encouru, par exemple le risque de rtinopathie pour le diabte ou de linsuffisance coronaire pour le cholestrol. Lorsquil existe un seuil risque, la limite est facile xer. En revanche, lorsquil existe un continuum, la limite est forcment arbitraire. Il faut le plus souvent faire appel la troisime mthode. La limite est dnie par le seuil dintervention thrapeutique dpendant du rapport bncerisque. Cest souvent la mthodologie la plus satisfaisante mais aussi la plus complexe, puisque le seuil peut varier selon la nature de lintervention thrapeutique, hyginodittique seule ou mdicamenteuse. Le bnce thrapeutique dpend lui-mme du risque global qui peut rsulter de nombreux paramtres, par exemple pour le risque dinsuffisance coronaire, des taux de low density lipiprotein (LDL) et de HDL cholestrol, de lhrdit, du tabagisme, de lHTA, de la glycmie..., en tenant compte de lesprance de vie du patient fonction de son ge et des autres pathologies. De plus, le seuil dintervention peut tre modul pour des raisons conomiques en fonction des priorits de sant publique.

Rpartition androde des graisses. Elle se dnit par une prdominance topographique des graisses la partie suprieure du corps, alors que lobsit gynode se caractrise par une prdominance des graisses au niveau des fesses et des cuisses. On parle de rpartition androde lorsque le rapport tour de taille-tour de hanche est suprieur 0,80 chez la femme ou suprieur 0,95 chez lhomme. Certains dnissent lobsit androde uniquement par le primtre abdominal suprieur 90 cm chez la femme, suprieur 100 chez lhomme.
LHGPO garde nalement une place trs limite dans des situations difficiles interprter : lvation de la glycmie au-dessus de la normale tout en restant infrieure 1,26 g/L en labsence de contexte dinsulinorsistance mtabolique ou glycmie jeun normale mais glycmie postprandiale, cest--dire 90 minutes 2 heures aprs le dbut du repas, leve, comprise entre 1,40 et 2 g/L. LHGPO permet alors de poser le diagnostic de diabte (glycmie la deuxime heure suprieure ou gale 2 g/L), alors que le dosage de lHbA1c nest pas suffisamment standardis et able pour permettre aujourdhui son utilisation comme critre diagnostique.

Comment diagnostiquer un diabte ?


Pour porter le diagnostic de diabte, il nest pas utile de doser linsulinmie ou le peptide C ou les anticorps anti-lots, ni mme de demander une

Lhyperglycmie provoque orale a-t-elle encore une place ?


LHGPO doit donc devenir exceptionnelle. Elle est inutile chaque fois que la glycmie jeun est suprieure ou gale 1,26 g/L puisquil sagit dun authentique diabte.

s
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Intolrance aux hydrates de carbone ou hyperglycmie jeun non diabtique


On parle dhyperglycmie jeun non diabtique lorsque la glycmie est comprise entre 1,10 et 1,26 g/L. On parle dintolrance aux hydrates de carbone lorsque la glycmie jeun tant infrieure 1,26 g/L, la glycmie la deuxime heure de lHGPO

Diagnostic du diabte - 3-0800

est comprise entre 1,40 et 2 g/L avec une valeur intermdiaire (30, 60, 90 minutes) suprieure ou gale 2 g/L. Sous les termes dhyperglycmie jeun non diabtique et dintolrance aux hydrates de carbone, on recouvre trois groupes de patients : ceux qui volueront vers le diabte et dont le pourcentage est valu 25-50 % dans les 10 ans. Ce sont ceux dont la glycmie est proche du seuil diabtique, ceux ayant une surcharge pondrale importante, ou ceux ayant une hrdit diabtique ; ceux qui resteront hyperglycmiques non diabtiques ou intolrants aux hydrates de carbone en raison dune insulinorsistance ou dune anomalie de linsulinoscrtion : 25 50 % des patients ; ceux qui retrouveront une tolrance glucidique normale : environ 25 %.

Comment dterminer ltiologie du diabte ?


Les donnes cliniques sont essentielles pour le diagnostic tiologique. Lge du patient, son poids et son histoire pondrale, lexistence dune ventuelle ctonurie, lhrdit familiale de diabte, les antcdents personnels de maladies auto-immunes en particulier thyrodiennes, les antcdents de diabte gestationnel (poids de naissance suprieur 4 kg terme ou suprieur au 90e percentile quel que soit le terme), la notion dexamens antrieurs ayant retrouv des glycmies dj un peu leves, lassociation une HTA ou une hypertriglycridmie, la prise de mdicaments potentiellement diabtognes (corticodes sous quelque forme que ce soit, pilule stroprogestative, diurtiques thiazidiques, btabloquants...) orientent le diagnostic tiologique.

externe avec statorrhe et parfois malabsorption dont le traitement relve des extraits pancratiques. Le traitement de ces malades par insulinothrapie comporte un risque majeur dhypoglycmies svres en raison dune carence associe en glucagon. Des calcications pancratiques peuvent tre mises en vidence sur le clich dabdomen sans prparation. On observe galement des pancratites chroniques calciantes familiales ou pancratites calciantes nutritionnelles, chez les immigrs africains en particulier.

Hmochromatose
Elle peut galement saccompagner dun diabte. Le dosage du fer srique et de la transferrine permet le diagnostic conrm par la mise en vidence de la mutation HFE (gne de lhmochromatose). Le seul traitement efficace de la surcharge ferrique consiste en des saignes initialement hebdomadaires, mais le diabte est irrversible.

Quels risques pour lhyperglycmie jeun non diabtique et pour lintolrance aux hydrates de carbone ?
Par dnition, il nexiste pas de risque de survenue de microangiopathie diabtique.

Diabte de type 1
Il est parfois vident. Devant un syndrome cardinal associant polyuropolydipsie, amaigrissement et asthnie chez un sujet de moins de 30 ans, avec ctonurie associe la glycosurie, on peut affirmer lexistence dun diabte insulinodpendant ou diabte de type 1. On ne retrouve dantcdent familial que dans un cas sur dix.

Formes cliniques atypiques


Diabte de type 1 dvolution lente
Il sobserve chez les personnes de plus de 40 ans avec ou sans surpoids, prsentant un diabte non insulinodpendant, non ctosique, mais associ une maladie auto-immune (dysthyrodie, maladie de Biermer, vitiligo). Chez ces patients, lexistence dune insulite auto-immune mise en vidence par la positivit des marqueurs dauto-immunit (anticorps anti-lots de Langerhans, anticorps anti-GAD [anti-acide glutamiqque dcarboxylase]) est un argument en faveur dune insulinothrapie ds le diagnostic. Le diabte est alors facile quilibrer avec de petites doses dinsuline.

Intolrance aux hydrates de carbone ou hyperglycmie jeun non diabtique + syndrome dinsulinorsistance mtabolique = risque de macroangiopathie
En ce qui concerne le risque de macroangiopathie, il semble que la glycmie soit un mauvais marqueur de risque. La macroangiopathie dpend essentiellement des facteurs de risques associs. Sil existe une insulinorsistance accompagne dobsit ou de rpartition androde des graisses ou de sdentarit, il existe un risque athrogne, en particulier coronarien. Le plus souvent, il existe dautres facteurs de risque vasculaire, tels que lHTA, lhyperlipidmie avec triglycrides levs et HDL cholestrol bas, dfaut de brinolyse. Lexistence de ce syndrome dinsulinorsistance mtabolique donne sa signication de facteur de risque aux anomalies biologiques ou hmodynamiques modres nayant pas par elles-mmes de caractre pathologique certain : glycmie limite suprieure la normale mais non diabtique, tension artrielle comprise entre 130 et 140 mmHg pour la systolique et 80 90 mmHg pour la diastolique, triglycrides compris entre 1,50 et 2 g/L, avec HDL cholestrol compris entre 0,35 et 0,45 g/L.

Diabte de type 2
loppos, il se caractrise par la dcouverte fortuite dune hyperglycmie chez un sujet de plus de 50 ans avec un surpoids ou ayant t obse, avec surcharge pondrale de prdominance abdominale (rapport taille-hanche suprieur 0,8 chez la femme, suprieur 0,95 chez lhomme). Le plus souvent, on retrouve une hrdit familiale de diabte non insulinodpendant. Le diabte de type 2 est souvent associ une HTA essentielle et/ou une hypertriglycridmie. Le diagnostic se fait le plus souvent lors dun examen systmatique. En effet, le diabte de type 2 est asymptomatique. Le retard au diagnostic est denviron 5 ans. Ainsi, dans 20 % des cas, il existe dj une complication du diabte au moment du diagnostic. Cest pourquoi, lors de la dcouverte du diabte de type 2, un bilan systmatique doit tre effectu, notamment un fond dil la recherche dune rtinopathie diabtique. Lexamen podologique doit tre systmatique, la recherche dune artrite et dune neuropathie. La demande dun chodoppler des artres des membres infrieurs nest lgitime quen cas de doute clinique. Le diagnostic de neuropathie diabtique se fait exclusivement sur la clinique ; il ny a pas lieu de demander dexploration lectrophysiologique. Le dosage de la microalbuminurie est systmatique. Lexistence dune microalbuminurie augmente tmoigne plus du risque cardiovasculaire global que du risque de nphropathie. Sil existe des facteurs de risque vasculaire associs au diabte (HTA, hyperlipidmie, tabagisme, augmentation de la microalbuminurie), on demande un chodoppler des vaisseaux du cou. Un lectrocardiogramme deffort est demand sil existe trois facteurs de risque ou des localisations dathrosclrose.

Sujet de plus de 40 ans, sans antcdent familial de diabte, sans obsit, voire mme avec amaigrissement rcent
Il faut rechercher systmatiquement une pathologie sous-jacente lors du diagnostic de diabte non insulinodpendant : thyrotoxicose, cancer du pancras, infection torpide peu ou pas fbrile, maladie de Horton chez les personnes de plus de 60 ans. Le scanner du pancras ne doit tre demand que sil existe des signes cliniques vocateurs de pathologie pancratique.

Caractristiques du syndrome dinsulinorsistance mtabolique : diminution de la tolrance aux hydrates de carbone ; rpartition androde des graisses ; HTA ; dyslipidmie (triglycrides levs, HDL cholestrol bas).

Pancratite chronique calciante


La dcouverte dun diabte chez un homme de plus de 40 ans, dnutri, avec des antcdents dalcoolisme, doit la faire suspecter. Elle associe au dcit endocrine une insuffisance pancratique

Lchographie et le scanner du pancras ne doivent pas tre systmatiques lors de la dcouverte dun diabte non insulinodpendant. En labsence de tableau clinique vocateur (amaigrissement, vitesse de sdimentation acclre), il ny a pas lieu de demander dexamens dimagerie pancratique ou de marqueurs biologiques la recherche dun cancer du pancras lors du diagnostic de diabte non insulinodpendant, chez un sujet de plus de 40 ans sans antcdent familial de diabte.
Diabte de type 3
Il doit tre suspect chez les Africains et les Indiens. Ce diabte apparat entre 30 et 40 ans. Son

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dbut est aigu, gnralement avec ctose. Lvolution se fait secondairement vers un mode non insulinodpendant. Il ny a pas de marqueurs dauto-immunit, pas dinsuffisance pancratique externe. Ce diabte associe carence insulinique et insulinorsistance.

Autres formes plus rares de diabte


Diabte Mody
Cest un diabte dhrdit autosomale dominante. Il sagit dun diabte non insulinodpendant, survenant avant lge de 20 ans, parfois mme dans lenfance. Le diabte Mody II ralise une hyperglycmie bnigne familiale due une mutation de la glucokinase, enzyme de la cellule B du pancras, entranant la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate dont le

mtabolisme rgule la scrtion dinsuline. Tout se passe comme si le lecteur de glycmie de la cellule B du pancras tait drgl, lisant 1 g/L lorsque la glycmie est en ralit 1,20 ou 1,40 g/L. Les diabtes Mody III et Mody IV sont dus des mutations de facteurs de transcription nuclaire (HNF [hepatic nuclear factor] ) retrouvs au niveau du foie et du pancras. Leur volution est souvent plus svre que celle du Mody II.

Diabte lipoatrophique Congnital ou acquis, il est caractris par la disparition du tissu adipeux. Il existe une insulinorsistance majeure avec hyperlipidmie et statose hpatique. lexamen clinique, on peut retrouver un acanthosis nigricans (pigmentation bruntre avec aspect paissi et velout de la peau, et nombreux papillomes au niveau du cou, des aisselles, de lombilic), tmoins de linsulinorsistance. Diabtes endocriniens Ils sont associs au phochromocytome, au syndrome de Cushing, lacromgalie, la maladie de Crohn, au glucagonome, au somatostatinome. Seuls les signes cliniques vocateurs de ces diffrentes pathologies doivent amener pratiquer des dosages hormonaux ncessaires au diagnostic.

Diabte secondaire une mutation de lacide dsoxyribonuclique mitochondrial


Il associe une surdit de perception et se caractrise par une hrdit maternelle. Il peut sassocier des atteintes tissulaires diverses, musculaires, neurologiques, cardiaques, rtiniennes. Ce diabte est parfois demble insulinodpendant.

Claude Sachon : Attache des Hpitaux. Philippe Cornet : Mdecin gnraliste. Andr Grimaldi : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : C Sachon, P Cornet, A Grimaldi. Diagnostic du diabte. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0800, 1999, 4 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Grossesse, contraception, mnopause et diabte


C Sachon, A Grimaldi, F Tournant

es complications ftales de la grossesse diabtique peuvent tre vites grce un parfait quilibre du diabte lors de la conception, tout au long de la grossesse et lors de laccouchement. Le diabte gestationnel, ou hyperglycmie maternelle gestationnelle, apparat partir de la 26e semaine damnorrhe. Son dpistage peut se faire par le simple dosage de la glycmie jeun et postprandiale. Son risque essentiel est la macrosomie ftale. La grossesse de la femme diabtique doit tre programme. Les femmes diabtiques en ge de procrer doivent donc bncier dune contraception adapte, la prise au long court de la pilule stroprogestative tant contre-indique. Le diabte nest pas une contre-indication au traitement hormonal substitutif de la mnopause, au contraire !

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Grossesse et diabte
La grossesse diabtique reste une grossesse risque dont le pronostic sest considrablement amlior grce aux progrs diabtologiques et obsttricaux. Les taux de mortalit nonatale et de malformations rejoignent ceux de la population non diabtique, chez les femmes diabtiques rgulirement suivies en consultation.

Diabte connu avant la grossesse


Progrs obsttricaux Les chographies prcoces, pratiques vers la 11e ou 12e semaine permettent, de vrier le terme, voire mme de dpister certaines malformations. Une deuxime chographie, entre la 20e et la 22e semaine, permet le bilan morphologique. Des chocardiographies ftales 24 et 32 semaines permettent dapprcier la morphologie cardiaque et lpaisseur du septum interventriculaire. Lchographie, comme la clinique, apprcient la croissance ftale et permettent de dpister la macrosomie ou lhypotrophie ainsi quun excs de liquide amniotique. Ltude des ux ftaux placentaire et utrin permet dapprcier la qualit des changes entre la mre et lenfant. La surveillance obsttricale permet de dpister une menace daccouchement prmatur, une ventuelle souffrance ftale value selon la diminution des mouvements actifs du ftus. En n de grossesse, les enregistrements du rythme cardiaque ftal sont pratiqus trs rgulirement lapproche du terme, chaque semaine, puis chaque jour, puis deux fois par jour lorsque la patiente est hospitalise en n de grossesse.

Les chographies au cours de la grossesse diabtique : la 1re, entre 11 et 12 semaines damnorrhe, vrie le terme et peut dpister des malformations svres ; la 2e, entre 20 et 22 semaines damnorrhe, permet deffectuer le bilan morphologique ftal ; la 3e et la 4e, 24 et 32 semaines damnorrhe, vrient la morphologie cardiaque et lpaisseur du septum interventriculaire.
Progrs diabtologiques
Le rle dltre de lhyperglycmie maternelle pour le ftus est mieux compris depuis ces dernires dcennies. Ds la conception et lors de lorganogense, lhyperglycmie peut entraner avortement ou malformations. Lors du dveloppement ftal, elle stimule lhyperinsulinisme ftal responsable de macrosomie, dhypoxie tissulaire, de retard de maturation pulmonaire ou encore dhypertrophie cardiaque. Lors de laccouchement, elle majore le risque dhypoglycmie insulinique svre chez le nouveau-n. La comprhension du rle nfaste de lhyperglycmie maternelle avant et tout au long de la grossesse met ainsi laccent sur la ncessit de programmer les grossesses chez les femmes diabtiques rgulirement suivies en consultation, et donc sur limportance dune contraception able.

Grossesse diabtique : risques pour lenfant Malformations multiplies par trois si le diabte existe avant la grossesse. Macrosomie, traumatisme obsttrical. Hypoglycmie. Hypocalcmie. Hyperbilirubinmie. Polyglobulie. Dtresse respiratoire. Maladie des membranes hyalines (aujourdhui exceptionnelle) Cardiomyopathie avec hypertrophie septale.
Toute femme diabtique en ge de procrer doit donc tre informe sur la grossesse.

La ncessit de programmer les grossesses chez les femmes diabtiques justie la prescription dune contraception efficace.

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Prise en charge de la grossesse diabtique (tableaux I, II)


La prise en charge de la grossesse et de sa programmation par les femmes diabtiques est plus difficile chez la femme diabtique non insulinodpendante (DNID), souvent plus ge et sans doute

3-0870 - Grossesse, contraception, mnopause et diabte

Tableau I. Diabte connu avant la grossesse.


Ncessit de programmation des grossesses Contraception effcace. ducation lautocontrle glycmique : six sept tests/j. Optimisation de linsulinothrapie chez les DID avec normalisation de lhmoglobine A1C avant conception. Arrt des antidiabtiques oraux chez les DNID. Insulinothrapie avec normalisation des glycmies avant la conception si besoin est. Objectifs glycmiques au cours de la grossesse DID : glycmies entre 0,60 et 1,60 g/L au cours du nycthmre. DNID : glycmies < 0,90 g/L avant les repas ; < 1,20 g/L 1 heure 30 minutes aprs le dbut du repas.
DID : diabte insulinodpendant ; DNID : diabte non insulinodpendant.

Tableau II. Surveillance de la femme diabtique lors dune grossesse.


Avant la grossesse Srologies habituelles (rubole, toxoplasmose, syphilis, VIH). Examen stomatologique. Examen ophtalmologique + bilan du diabte. Optimisation de linsulinothrapie. Pendant la grossesse Consultation tous les 15 jours en diabtologie : poids, pression artrielle, recherche dinfection urinaire et dalbuminurie la bandelette. Fructosamine, analyse du carnet de surveillance. Tous les 2 mois : dosage de lhmoglobine A1C, de luricmie ou de la cratininmie. Examen ophtalmologique au dbut de la grossesse (sil na pas eu lieu avant) et vers la 26e semaine, plus souvent sil existe une rtinopathie. partir du 2e trimestre : supplmentation en fer et en acide folique. Prescription dAspgict 100 mg en cas de rtinopathie diabtique ou dhypertension artrielle de la 11e la 34e semaine damnorrhe.

lautosurveillance urinaire doit tre effectue chaque matin la recherche dune ctose de jene. Si elle est positive, il faudra adapter linsulinothrapie et instituer une collation au coucher). Les femmes doivent tre vues en consultation de diabtologie tous les 15 jours pour la prise de poids, de la pression artrielle en position semi-assise ou en dcubitus latral gauche, un bilan biologique avec dosage de la fructosamine (glycmie moyenne des 15 derniers jours), un examen des urines par bandelette la recherche dune infection ou dune microalbuminurie. Tous les 2 mois, on effectue la mesure de lhmoglobine A 1 C , de luricmie ou de la cratininmie. Un examen ophtalmologique est systmatique en dbut de grossesse et vers la 26e semaine, plus souvent sil existe une rtinopathie. Si besoin est, un arrt de travail prolong est prescrit pour faciliter la prise en charge du diabte. Lhospitalisation en service de diabtologie est rare. Elle peut se pratiquer avant la grossesse pour amliorer lquilibre glycmique grce une insulinothrapie optimise, elle est ncessaire parfois au cours de la grossesse si lobjectif glycmique nest pas atteint. Laccouchement se droule, aussi souvent que possible, terme, par voie basse. Lhospitalisation en maternit pour surveillance de n de grossesse nest plus systmatique avant la 38e semaine, dans la mesure o il nexiste pas de problmes obsttricaux, si le diabte est parfaitement quilibr et si la femme habite proximit de la maternit, ce qui permet une surveillance ambulatoire. Pendant laccouchement, une insulinothrapie par voie intraveineuse est mise en place avec contrle de la glycmie capillaire toutes les demi-heures. Le nouveau-n est surveill systmatiquement ds la naissance la recherche dhypoglycmie ou dhypocalcmie nonatale.

Tableau III. Grossesse diabtique : risques maternels.


Prclampsie multiplie par trois. Acidoctose au cours du 3e trimestre avec risque de mort ftale. Infections urinaires avec risque de pylonphrite. Insuffisance rnale : un risque sur deux de ne pas avoir un enfant vivant terme, risque daggravation de linsuffsance rnale et de lhypertension artrielle. Insuffisance coronarienne : contre-indication de la grossesse Hypertension artrielle et grossesse Elle est deux fois plus frquente chez la femme diabtique, surtout sil existe une microangiopathie ou une surcharge pondrale. Elle se dnit par une pression artrielle systolique suprieure ou gale 140 mmHg, ou une pression diastolique suprieure ou gale 90 mmHg deux reprises, mesure au repos en dcubitus latral gauche ou en position assise. Elle est le plus souvent secondaire une insuffsance placentaire. Son traitement ne doit pas rduire le dbit sanguin placentaire, il est au contraire essentiel de lamliorer. Le repos physique et psychique est indispensable. On prescrit des antihypertenseurs avec, pour objectif, une diminution progressive de la pression artrielle en vitant de descendre en dessous de 130/80 mmHg. Mdicaments utiliss Classiquement : - des antihypertenseurs centraux (Aldomett, Catapressant) ; - des vasodilatateurs (Npressolt, Minipresst, Alpresst). Plus rcemment : - des btabloquants ; - les inhibiteur calciques. Traitement contre-indiqu Rgime dsod. Diurtiques. Inhibiteurs de lenzyme de conversion.
En cas de microangiopathie diabtique et/ou de modication du doppler utrin, un traitement antiplaquettaire prventif (aspirine 100 mg/j) semble justi. Ce traitement devra tre interrompu 34 semaines damnorrhe pour respecter la coagulation lors de laccouchement.

Complications de la grossesse diabtique


La grossesse diabtique reste cependant une grossesse risque (tableau III) : la toxmie gravidique avec hypertension et protinurie est plus frquente (multiple par trois par rapport la population gnrale), lacidoctose diabtique chez les femmes insulinodpendantes est une complication possible du 3e trimestre, les infections urinaires avec pylonphrite aigu se sont multiplies, enn, dans le cadre dune insuffisance rnale, il nexiste quune chance sur deux de mettre au monde un enfant vivant, avec risque majeur daggravation de lhypertension artrielle (HTA) et de linsuffisance rnale au cours de la grossesse, en gnral rversible aprs laccouchement. Quant linsuffisance coronarienne, elle constitue une contre-indication la grossesse avec un risque de dcs maternel denviron 50 %.

moins bien informe. Chez cette femme, le traitement oral sera arrt avant le dbut de la grossesse, avec insulinothrapie si besoin est, cest--dire si le rgime ne permet pas dobtenir des glycmies normales, infrieures 0,90 g/L avant les repas, et infrieures 1,20 g/L aprs. Chez les diabtiques insulinodpendantes (DID), une optimisation du traitement sera ralise pendant la programmation de la grossesse avec trois, voire quatre injections dinsuline par jour, lobjectif glycmique tant dobtenir une normalisation de lhmoglobine A1C ds cette priode avec des glycmies oscillant entre 0,60 et 1,60 g/L au cours du nycthmre. Quel que soit le type de diabte, lautosurveillance glycmique est indispensable et doit comporter six sept contrles quotidiens avec adaptation thrapeutique immdiate (adaptation des doses dinsuline aux glycmies instantanes, ou adaptation de la prise alimentaire selon les rsultats,

diabte gestationnel, qui correspond une intolrance aux hydrates de carbone, apparaissant le plus souvent entre la 26 et la 28e semaine de grossesse. Dans le diabte gestationnel pur, il nexiste pas daugmentation du risque de malformations nonatales, en revanche ce risque augmente sil sagit dun diabte mconnu avant la grossesse.

Risques du diabte gestationnel

Cas particuliers du diabte dcouvert en cours de grossesse


Il peut sagir dun diabte non insulinodpendant mconnu jusqu la grossesse, dun authentique diabte insulinodpendant qui se rvle au cours de la grossesse, ou encore de ce que lon appelle de

Le diabte gestationnel vrai correspond environ 3 % des grossesses. Il sagit dune rsistance linsuline lie la scrtion de lhormone lactogne et de lhormone de croissance placentaires, qui entranent une dgradation de la tolrance glucidique.

Grossesse, contraception, mnopause et diabte - 3-0870

Diabte gestationnel vrai : dnition Trois pour cent des grossesses. Intolrance aux hydrates de carbone apparaissant vers la 26-28e semaine damnorrhe.
Le risque de ce diabte gestationnel est la macrosomie ftale, qui correspond un poids de naissance suprieur au 90e percentile pour le terme. Le risque de cette macrosomie est celui dun traumatisme obsttrical avec dystocie des paules, fracture de la clavicule, tirement ou paralysie du plexus brachial. Pour viter ces risques, la csarienne est souvent propose sur les donnes chographiques, cliniques ou de pelvimtrie. Les autres risques encourus par le nouveau-n sont ceux lis lhyperinsulinisme ftal, cest--dire lhypoglycmie, lhypocalcmie, la polyglobulie, lhyperbilirubinmie et lhypertrophie cardiaque, comme pour les autres grossesses diabtiques.

Lhyperglycmie provoque par voie orale ntant pas ralisable sur le plan conomique en pratique de masse, le test de O Sullivan a t propos. Il consiste mesurer la glycmie 1 heure aprs labsorption de 50 g de glucose chez les femmes prsentant des facteurs de risque de diabte gestationnel. Linterprtation de ce test de O Sullivan est variable selon les auteurs, et justie le recours une hyperglycmie provoque par voie orale sur 3 heures selon que la valeur glycmique se situe de 1,30 1,50 g/L... Si le diagnostic de diabte gestationnel ne fait pas lobjet dun consensus international, sa prise en charge est peu prs uniforme. Cest pourquoi il serait logique de dnir le diabte gestationnel par les valeurs glycmiques justiant une intervention thrapeutique, soit des valeurs glycmiques prprandiales, suprieures ou gales 0,90 g/L, soit des glycmies 1 heure 30 minutes aprs le repas, suprieures ou gales 1,20 g/L.

Tableau IV. Indications du dpistage du diabte gestationnel.


Chez les femmes prsentant des facteurs de risque : ds la 1re consultation. 26 semaines damnorrhe ; 32 semaines damnorrhe si le dpistage tait ngatif 26 semaines ; 28 semaines damnorrhe et non rpt si le dpistage tait ngatif chez toutes les femmes sans facteurs de risque ges de plus de 25 ans.

Tableau V. Traitement du diabte gestationnel selon les rsultats glycmiques et lexistence de facteurs de risque maternels.
Rgime diabtique personnalis de 1 500 2 000 calories/j et autocontrle glycmique avant et 1 heure 30 minutes aprs chaque repas si : la glycmie jeun est 0,90 g/L ; et/ou la glycmie postprandiale est 1,20 g/L. Insulinothrapie En labsence de facteurs de risque maternels si, malgr le rgime : la glycmie jeun est 1 g/L ; et/ou la glycmie postprandiale est 1,40 g/L. En prsence de facteurs de risque maternels si, malgr le rgime : la glycmie jeun est 0,90 g/L ; et/ou la glycmie postprandiale est 1,20 g/L.

Comment dpister un diabte gestationnel ?


Si la prise en charge du diabte gestationnel est bien codie, il nen est pas de mme pour son dpistage. Ltalon or propos pour le diagnostic de diabte gestationnel reste, dans la plupart des centres, lhyperglycmie provoque par voie orale. Selon les travaux de O Sullivan, en 1964, le diabte gestationnel se dnit par deux valeurs glycmiques au-dessus de la normale lors dune hyperglycmie provoque par voie orale sur 3 heures aprs absorption de 100 g de glucose : glycmie gale 1,05 g/L jeun, 1,90 g/L la 1re heure, 1,65 g/L la 2e heure, et 1,45 g/L la 3e heure. Toutefois, le travail initial de O Sullivan avait pour fonction de dnir le risque maternel de diabte dans les 10 annes suivant la grossesse (25 % des femmes prsentant un diabte gestationnel deviennent diabtiques, 25 % dentre elles gardent une intolrance aux hydrates de carbone). Ce nest que secondairement que ces valeurs ont t valides pour le risque ftal. Chaque auteur a adapt sa faon les rsultats de O Sullivan. Il existe aujourdhui plusieurs versions de O Sullivan corrig .

Propositions pour le dpistage du diabte gestationnel chez les femmes prsentant des facteurs de risque : glycmie jeun ; glycmie 1 heure 30 minutes aprs le dbut du petit djeuner apportant 50 g de glucides ; diagnostic de diabte gestationnel si la glycmie jeun est 0,90 g/L ou si la glycmie postprandiale est 1,20 g/L. Exemples de petit djeuner apportant 50 g de glucides : un caf noir ou th sans sucre + deux croissants ; un caf noir ou th + deux sucres + 80 g de pain ou six biscottes + beurre.
Traitement du diabte gestationnel
Un rgime dittique de 1 500 2 000 calories/j selon lenqute alimentaire avec un apport de 150 200 g de glucides fractionns en trois repas et trois collations. Lducation lautosurveillance glycmique six fois par jour, cest--dire avant et une 1 heure 30 minutes aprs le dbut de chaque repas, soit laide de bandelettes visuelles, soit grce un lecteur de glycmie. Une ducation lautosurveillance urinaire chaque matin au rveil pour vrier labsence de ctose de jene conscutive un rgime trop restrictif. Linsulinothrapie est propose si, malgr le rgime, les glycmies prprandiales atteignent ou dpassent 1 g/L, et/ou si les glycmies 1 heure 30 minutes aprs le dbut des repas atteignent ou dpassent 1,40 g/L. Toutefois, sil existe des facteurs de risque maternels (tableaux IV, V), linsulinothrapie sera propose plus prcocement, cest--dire si les glycmies prprandiales sont suprieures ou gales 0,90 g/L, et si les glycmies postprandiales

sont suprieures ou gales 1,20 g/L. Le plus souvent, linsulinothrapie comprendra trois injections par jour, soit une injection dinsuline rapide le matin, le midi et le soir avant les repas, soit une injection dinsuline biphasique matin et soir avec, si besoin est, une insuline rapide le midi.

Contraception, mnopause et diabte


Contraception
Toute femme diabtique en ge de procrer doit tre informe sur la ncessaire programmation des grossesses. Elle doit donc bncier dune contraception efficace et adapte, sachant que : lthinyl-stradiol, mme faible dose, favorise les thromboses vasculaires ; les progestatifs drivs des norstrodes forte activit antigonadotrope andrognique dgradent la tolrance glucidique et abaissent le HDL-cholestrol ( h i g h d e n s i t y l i p o p r o t e i n s ) , et sont donc contre-indiqus chez les diabtiques. Il existe plusieurs techniques. s Les pilules progestatives microdoses, en labsence de contre-indication gyncologique (mastopathie bnigne, dysovulation), qui ncessitent une prise quotidienne heure xe sans oubli. Elles

Facteurs de risque de diabte gestationnel : ge > 35 ans ; obsit (BMI > 25) ; prise de poids excessive ; antcdent familial de diabte non insulinodpendant ; antcdent de diabte gestationnel ou de trouble de la glycorgulation sous pilule troprogestative ; antcdents obsttricaux : macrosomie, hydramnios, mort ftale in utero ; hypertension artrielle ; prclampsie ; problmes obsttricaux de la grossesse en cours.

3-0870 - Grossesse, contraception, mnopause et diabte

sont un peu moins efficaces que les pilules troprogestatives et moins bien tolres (spotting, parfois amnorrhe, mastodynie). s Les progestatifs normodoss . Les progestatifs non androgniques sont bien tolrs sur le plan mtabolique et gyncologique. s Le strilet chez la multipare, en labsence dantcdent infectieux annexiel utrin. s Les moyens locaux dont lefficacit dpend toutefois de la discipline dutilisation.

La pilule stroprogestative est contre-indique en raison de ses risques vasculaires. Elle reste possible chez la diabtique insulinodpendante jeune ayant un diabte rcent bien quilibr, pour une courte dure (avant grossesse). On utilise de prfrence les troprogestatifs les moins doss en thinyl-stradiol (30 g ou moins), associs un progestatif faiblement andrognique.

Mnopause
Le diabte nest pas une contre-indication au traitement substitutif de la mnopause, au contraire, dans la mesure o le risque dostoporose et dathromatose est accru chez la femme diabtique. On utilise des trognes par voie percutane (strogelt, Estradermt) qui nont pas dincidences mtaboliques, auxquels on associe un progestatif lexclusion des progestatifs norstrodes drivs de la testostrone.

Claude Sachon : Attach des Hpitaux. Andr Grimaldi : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Flavie Tournant : Chef de clinique-assistant. Service de diabtologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : C Sachon, A Grimaldi et F Tournant. Grossesse, contraception, mnopause et diabte. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0870, 1998, 4 p

Rfrences
[1] Diabetes and pregnancy. Diabet Rev 1996 : vol 4 [2] Dornhorst A, Hadden D. Diabetes and pregnancy: an international approach to diagnosis and management. New York : John Wiley, 1996 [3] Grimaldi A, Sachon C, Bosquet F. Les diabtes : comprendre pour traiter. Paris : ditions mdicales internationales, 1995 : 428-443 [4] Reece A, Coustan D. Diabetes mellitus in pregnancy. New York : Churchill Livingstone, 1995 [5] Tchobroutsky C, Tchobroutsky G, Slama G, Assan R, Freychet P. Diabtes et grossesse. In : Trait de diabtologie. Paris : Pradel, 1990 : 783-798

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Hyperlipoprotinmies, diagnostic et traitement


F Dairou

ans leur trs grande majorit, les hyperlipoprotinmies sont des affections mtaboliques gntiques qui favorisent une artriosclrose prmature. Cest dans le but de prvenir, rduire ou retarder les manifestations cardiovasculaires ischmiques de ces maladies quil faut les prendre en charge. Le diagnostic, la classication ainsi que les traitements dittique et mdicamenteux sont mettre en uvre successivement an de sassocier la prise en charge simultane des autres facteurs de risque athrognes.

Elsevier, Paris.

Introduction
Les hyperlipoprotinmies ou dyslipoprotinmies sont dnies comme laugmentation permanente de la concentration plasmatique dune ou plusieurs classes de lipoprotines, parfois comme une composition anormale dune lipoprotine. On en rapproche la diminution isole des lipoprotines de haute densit (HDL). Leur risque essentiel est de favoriser une maladie athromateuse prcoce, source de complications cardiovasculaires ischmiques. Dans la majorit des cas, la dyslipidmie est constitutionnelle, permanente, pouvant souvent tre dpiste ds lenfance et sa physiopathologie correspond une perturbation hrditaire du mtabolisme des lipoprotines due une anomalie de structure dun enzyme, dune apolipoprotine ou dun rcepteur des lipoprotines. Plus rarement, llvation du taux circulant des lipoprotines est la consquence dun autre tat pathologique transitoire ou permanent, la dyslipoprotinmie est alors secondaire.

Tableau I. Composition des lipoprotines.


Lipoprotine CHYLOS VLDL LDL HDL Lp (a) Taille (angstrms) 1 000/10 000 300/800 200/220 70/100 265 CT % 3 20 50 20 35 TG % 95 65 12 6 43 PL % 5 15 22 25 APO % 2 (A1, AIV, C) 7 (B, E) 22 (B) 50 (A1, A2, C, E) 19 (B, a) Mobilit lectrophorse CHYLO prbta bta alpha prbta

graisses alimentaires CHYLO intestin ag rserve remnants HDL naissant agl acides biliaires actate HMGR tg ct lh VLDL foie ldl r IDL agl tg lpl adipocyte VLDL tg cetp ce HDL2 HDL3 LCAT LDL rs ACAT ce macrophage ct

Rappel du mtabolisme des lipoprotines [1]


Les lipides, peu solubles dans le plasma, circulent associs aux apolipoprotines (APO) sous forme ddices parfois volumineux, les lipoprotines. Toutes les lipoprotines contiennent en quantit variable du cholestrol, des triglycrides, des phospholipides et des APO. Le tableau I donne la composition des lipoprotines normales. La gure 1 reprsente le mtabolisme des lipoprotines.
Elsevier, Paris

liaison des HDL

Chylomicrons (CHYLO)
Les chylomicrons (CHYLO) proviennent par voie lymphatique des cellules intestinales o ils sont synthtiss partir des lments de la digestion. Aux

1 Mtabolisme des lipoprotines.

3-0880 - Hyperlipoprotinmies, diagnostic et traitement

triglycrides prdominants sassocient les APO B48, CII, CIII, CI, A1, A2, A4 et E. Ils sjournent dans le courant sanguin 1 6 heures suivant le repas. jeun, ils disparaissent du plasma. Leur dgradation est assure par les enzymes lipolytiques dont le plus important est la lipoprotine lipase (LPL) active par lAPO CII. Il en rsulte des rsidus de plus petite taille, les remnants . Ceux-ci sont lis et internaliss dans les cellules par les rcepteurs E et BE.

Lipoprotines de trs basse densit (VLDL)


Les lipoprotines de trs basse densit (VLDL) proviennent pour une faible part de la cellule intestinale et pour beaucoup de la cellule hpatique. Les triglycrides reprsentent 70 % de leur composition. Leur APO B est lAPO B100. Ces VLDL naissantes vont effectuer des changes avec les lipoprotines de haute densit grce la protine de transfert (CFTP). Elles acquirent du cholestrol estri et des APO (APO C, APO E). Elles subissent une lipolyse sous linuence des enzymes lipolytiques (LPL), qui va modier leur composition : diminution des triglycrides et enrichissement en cholestrol. Certains lments de la surface des VLDL deviendront des HDL. La demi-vie des VLDL est denviron 5 heures. La lipoprotine de densit intermdiaire (IDL) qui en rsulte est capte par les rcepteurs E hpatiques ou continue se transformer pour devenir la lipoprotine de basse densit.

cholestrol estri et surtout des APO, APO A1, APO A2. Dans la circulation, les HDL vont senrichir en cholestrol estri et un peu en triglycrides ; au contact des membranes cellulaires, elles se chargent en cholestrol libre. Dans le plasma, la lcithine cholestrol acyltransfrase (LCAT), dont lAPO A1 est lactivateur, transforme le cholestrol libre en cholestrol estri qui est emmagasin au centre des HDL. Il existe des rcepteurs des HDL sur les cellules priphriques (macrophages) qui permettent la liaison des HDL et leur internalisation. Les HDL ne sont pas dtruites mais subissent une rexcrtion aprs stre charges de cholestrol, de sorte quelles assurent un retour du cholestrol vers le foie : cest le reverse transport du cholestrol. Il explique le rle antiathrogne de cette lipoprotine.

Diffrentes classes de lipoprotines


Les diffrentes classes de lipoprotines peuvent tre tudies aprs une sparation que lon ralise en fonction de leur migration (lectrophorse), de leur densit (ultracentrifugation), ou en fonction de leur contenu en APO (techniques immunologiques). Les dosages des lipides courants sont le dosage des triglycrides, du cholestrol total, son fractionnement avec la mesure du cholestrol des HDL (HDL C) par une mthode de prcipitation slective, des APO B et A1. Laspect du srum renseigne sur la prsence en excs de lipoprotines riches en triglycrides. Les valeurs de cholestrol, du cholestrol des HDL et des triglycrides permettent de calculer la valeur du cholestrol des LDL, selon la formule de Friedewald.

Lipoprotines de basse densit (LDL)


Les lipoprotines de basse densit (LDL) qui nont leur surface que lAPO B100 vont apporter le cholestrol aux cellules priphriques de lorganisme pour fournir la synthse des membranes cellulaires et la fabrication de strodes. LAPO B est spciquement lie par le rcepteur BE, liaison qui prcde linternalisation de la lipoprotine dans les cellules. Les LDL y sont hydrolyses par les enzymes du lyzosome et cet apport de cholestrol dans la cellule a trois consquences : la rgulation de la synthse des rcepteurs des LDL ; le freinage de lHMG Co-A rductase (HMG R) ; lactivation de lacyl Co-A cholestrol acyltransfrase (ACAT). Dans le plasma, la demi-vie des LDL est de 3,6 jours. Une modication progressive de la structure de lAPO B par des ractions doxydation traduit le vieillissement des lipoprotines. Ces lipoprotines modies nont plus de dgradation possible par la voie des rcepteurs et ne peuvent tre dgrades que par les macrophages. Limportance de ces LDL modies est grande dans la gense de lathrome car un excs de LDL modies captes par les macrophages aboutit une cellule spumeuse.

Formule de Friedewald Cholestrol des LDL = cholestrol total - HDL cholestrol - TG/5.
Le dosage de lAPO B totale permet didentier toutes les surcharges en LDL et/ou en VLDL, mais il est surtout able dans les surcharges pures en LDL, avec un srum clair. Le dosage des APO ne peut remplacer les dosages de cholestrol et de triglycrides mais il constitue un lment de contrle de ces derniers et peut renseigner sur dventuelles variations de composition des lipoprotines. Les valeurs des rapports APO A1/APO B, ainsi que ceux du cholestrol total/HDL C ont t considres, sur de larges chantillons de population, comme trs prdictives du risque cardiovasculaire. Pour une exploration vise diagnostique, tous les dosages doivent tre faits jeun, en dehors de tout rgime ou traitement hypolipidmiant.

la plus frquente des maladies gntiques chez lhomme. Cette mutation entrave la liaison du rcepteur aux lipoprotines et ralentit leur catabolisme. Les LDL ont une dure de vie allonge dans le plasma. La mutation sur le gne est de nature variable : on en a dcrit plus de 200 intressant diverses parties de la chane du rcepteur BE. La forme homozygote de la maladie du rcepteur est exceptionnelle, elle est observe en cas dhritage double dune anomalie des rcepteurs des LDL, touchant les deux parents. Le propositus est porteur de deux allles mutants dont la mutation est en gnral diffrente, sauf en cas de consanguinit. Le trouble mtabolique entran par cette double atteinte est beaucoup plus svre que dans la forme htrozygote. La frquence de la forme homozygote est de un cas sur un million de naissances. Lhypercholestrolmie familiale par dcit en APO B correspond une mutation situe au niveau du site biologiquement actif de lAPO B sur lacide amin 3500. Le dfaut de liaison de la lipoprotine et de son rcepteur est d ici lanomalie de la chane de lAPO B, mais les consquences cliniques et biologiques sont les mmes que dans la maladie des rcepteurs. La presque totalit des cas dcrits de cette tiologie sont des formes htrozygotes pour le dfaut mtabolique. La frquence de la maladie est un peu plus faible que celle de la maladie du rcepteur, environ un cas sur 700 naissances. Ces deux tiologies nexpliquent pas la totalit des hypercholestrolmies pures. Dans un grand nombre de cas, en gnral de svrit moindre, on ne retrouve pas danomalie des rcepteurs ni de lAPO B. Ltiologie est alors inconnue. Un des mcanismes physiopathologiques invoqus est un trouble fonctionnel de lactivit des rcepteurs des LDL, ralentie par limportance des apports alimentaires de cholestrol. La frquence de ces formes modres dites essentielles est trois fois plus grande que celle des dfauts gntiques prcdents. Dans toutes les hypercholestrolmies, le risque athrogne est lev, avec une relation proportionnelle entre le taux du cholestrol des LDL et la svrit et la prcocit des manifestations athromateuses.

Hypertriglycridmie endogne (surcharge en VLDL ou type IV)


Cest un groupe htrogne daffections, ce qui explique de nettes diffrences de frquence selon les populations tudies, jusqu 10 % dans certaines tudes anglo-saxonnes. Dans ce chiffre trs lev sont sans doute comptabilises bon nombre de dyslipidmies o les facteurs denvironnement prennent le pas sur les facteurs gntiques. Les hypertriglycridmies hrditaires reconnues sur des arguments familiaux ne concernent que 0,5 0,8 % de la population gnrale adulte, et le mode de transmission est clairement autosomique dominant. On ne connat pas le dfaut mtabolique, mais la physiopathologie correspond un excs de la synthse des VLDL. Trois facteurs alimentaires contribuent linstallation ou lamplication de ce trouble mtabolique : lintolrance aux hydrates de carbone et le diabte, la consommation dalcool et les apports excessifs de calories et la plthore

pidmiologie et physiopathologie des dyslipoprotinmies primitives [2]


Hypercholestrolmies (surcharge en LDL, type IIa)
La forme htrozygote dhypercholestrolmie familiale par maladie du rcepteur est due la transmission, par un seul des deux parents, dune mutation gntique sur le rcepteur BE des LDL. Elle a une frquence de un cas sur 500 naissances. Cest

Lipoprotines de haute densit (HDL)


Les lipoprotines de haute densit (HDL) ont trois origines : lhpatocyte, la cellule intestinale et lhydrolyse des VLDL. Il sagit en fait dun groupe htrogne. Les deux principales sous-classes sont les HDL2 et les HDL3. leur naissance, les HDL contiennent un peu de lipides, phospholipides,

Hyperlipoprotinmies, diagnostic et traitement - 3-0880

pondrale. Le taux des triglycrides permet dopposer les hypertriglycridmies majeures (au-dessus de 500 mg/dL) et mineures (triglycrides entre 150 et 500 mg/dL). Le risque athrogne est moins lev que dans les hypercholestrolmies et dans les hyperlipidmies mixtes, mais il est nanmoins prsent dans un quart des cas.

Tableau II. Classication des lipoprotines.


Hypercholestrolmies Lipoprotine Type Dnomination LDL IIa Hypercholestrolmies familiales Dcience en APO B Hypercholestrolmie essentielle Dfauts mtaboliques connus Risque athrogne Mutation rcepteur LDL Mutation APO B +++ +++ +++ Homozygotie E2E2 Mutation homozygote LPL Hyperlipidmies mixtes LDL + VLDL IIb Hyperlipidmies mixtes ou combines IDL III Dysbtalipoprotinmie Hypertriglycridmies VLDL IV Hypertriglycridmie endogne CHYLO +/VLDL I ou V Hyperchylomicronmie

Hyperlipidmie mixte
Elle est aussi frquente que les hypercholestrolmies : 0,5 0,8 % de la population. Le dfaut mtabolique nest pas connu dans lhyperlipidmie de type IIb qui correspond une double surcharge en LDL et en VLDL. Lhyperlipidmie de type III est beaucoup plus rare (0,02 %). Elle est due un double facteur hrditaire : conjonction dun excs de synthse des VLDL et dun phnotype particulier des isomorphes de lAPO E, le phnotype E2E2, caractris par la mdiocre affinit de lAPO pour les rcepteurs des lipoprotines. La surcharge ralise est une surcharge en IDL. Le risque vasculaire est trs grand dans toutes les hyperlipidmies mixtes, dont deux tiers des cas, en labsence de traitement, se compliqueront avant 60 ans.

Hyperchylomicronmies (surcharge en chylomicrons dans le type I, surcharge associe en chylomicrons et en VLDL dans le type V)
Ce sont des hyperlipidmies exceptionnelles dune frquence de un cas sur 100 000 naissances. Le dfaut mtabolique est un dfaut dpuration par anomalie de la lipoprotine-lipase ou de son activateur, lAPO CII. Plus dune trentaine de mutations sur les gnes de la lipoprotine-lipase ou de lAPO CII ont dj t dcrites. La transmission se fait sur un mode autosomique rcessif. Les sujets atteints sont homozygotes. La consanguinit parentale est trs frquente et lon observe souvent plusieurs cas dans une mme fratrie. Les htrozygotes, classiquement indemnes, sont peut-tre atteints dune forme banale dhyperlipidmie mixte avec une frquence inhabituelle. Il ny a pas de complications athromateuses dans le type I, mais elles sont possibles, assez tardivement, dans le type V.

avec xanthomes plans (autosomique rcessif), le dcit en LCAT (autosomique rcessif), la sh-eye disease (autosomique dominant). De grandes tudes pidmiologiques ont dmontr sans ambigut une corrlation inverse entre la concentration plasmatique des HDL et le risque de maladie cardiovasculaire ischmique. Au-dessus de 40 ans cette incidence double entre les sujets taux lev de HDL et les sujets taux bas. Cette corrlation est aussi affirme sur des critres coronarographiques. Le taux de lHDL C est corrl ngativement au risque vasculaire crbral.

Diagnostic clinique et biologique [3]


Hypercholestrolmie (type IIa)
Lexamen clinique nest anormal que dans les formes svres. Dans la trs grande majorit des formes les plus communes, le diagnostic ne repose que sur les examens biologiques. Les signes cliniques, sils sont rares, ont cependant valeur dalerte, surtout pour les signes cutans, particulirement spectaculaires.

Surcharge en lipoprotine (a)


De connaissance relativement rcente, cest une surcharge en une lipoprotine particulire ressemblant aux LDL mais qui possde en plus une APO (a) caractrise par une forte glycosylation et dont la migration lectrophortique sur situe en position prbta. La protine (a) offre une analogie structurale importante avec le plasminogne. Son taux est rgl par des facteurs gntiques et nest inuenc ni par le rgime, ni par des facteurs denvironnement. Limportance physiopathologique de la lipoprotine (a) Lp (a) est grande, car si lon ignore son rle dans le mtabolisme, il apparat certain que son taux est corrl positivement lincidence de coronaropathie. Les modalits de la transmission hrditaire de ce paramtre sont mal connues, et seraient sous contrle polygnique. On doit connatre le taux de la Lp (a) dans les conditions suivantes : titre pronostique : dans les grandes hyperlipidmies athrognes pour savoir si une lvation de la Lp (a) vient aggraver le pronostic vasculaire de ces affections ; pour dterminer la cause dune maladie athromateuse prcoce qui nest pas explique par un autre facteur de risque athrogne. Sa dcouverte doit conduire, en cas de valeur trs leve, une enqute biologique familiale. Les mdicaments efficaces sont rares et daction modeste (tableau II).

Hypercholestrolmie familiale htrozygote

Circonstances de dcouverte
Les circonstances de dcouverte sont variables : fortuite, systmatique, lors dune enqute familiale motive par un autre cas dans la famille, ou loccasion dun accident cardiovasculaire.

Signes fonctionnels
Des signes fonctionnels sont possibles mais peu caractristiques : vertiges, acouphnes, cphales. Il peut sagir de lexpression clinique de la maladie athromateuse dans le territoire coronaire : angor deffort ou de repos, ou sur les artres priphriques : claudication intermittente.

Hypoalphalipoprotinmies (dcit en HDL)


Les hypoalphalipoprotinmies (dcit en HDL) doivent tre tudies dans le cadre des dyslipoprotinmies en raison de leur risque athrogne. Cest avant tout un symptme dune grande frquence, volontiers associ dautres dsordres lipidiques, en particulier ceux qui comportent une hypertriglycridmie. On peut donc observer un taux bas dHDL dans les hypertriglycridmies endognes, dans les hyperlipidmies mixtes, et dans les hyperchylomicronmies. Les abaissements isols des HDL ne sont pas pour autant un groupe homogne et lon ne connat le dfaut mtabolique que dans de rares cas, sous forme dune mutation gntique sigeant sur le gne de lAPO A1, danomalie de son mtabolisme (maladie de Tangier) ; on a dcrit un dcit familial combin en APO A1 et APO CIII, un dcit en HDL

Arc cornen
Larc cornen est un dpt de cholestrol complet ou simplement partiel, cest un cercle ou un arc de cercle blanc ou gristre situ la priphrie de la corne. Prsent dans trois quarts des cas, il na pas de valeur formelle pour le diagnostic dhypercholestrolmie car on peut le voir dans dautres hyperlipidmies, et mme chez certains sujets normolipidmiques, surtout aprs 50 ans (grontoxon).

Xanthlasma
Le xanthlasma est un xanthome palpbral, de coloration jaune vif, car il correspond une inltration cutane de LDL, la diffrence de larc cornen qui correspond un dpt de cholestrol. Il sobserve dans 25 % des cas. Il ny a pas de relation entre le taux de la cholestrolmie et ltendue du

3-0880 - Hyperlipoprotinmies, diagnostic et traitement

xanthlasma ou sa date dapparition. Son volution est capricieuse : il peut disparatre avec le traitement ou voluer pour son propre compte. Lorsquil persiste, lexrse chirurgicale est raisonnable au bout de 6 mois de correction biologique.

Renseignements familiaux
Les renseignements familiaux sont trs importants considrer et la construction de larbre gnalogique est un temps essentiel de lobservation. Les renseignements sont parfois directement accessibles. Bien souvent, il faut partir la recherche des renseignements familiaux et aller jusqu dclencher une enqute biologique au moins dans la fratrie, les ascendants et les enfants. On retrouve le caractre autosomique dominant de la transmission : un des deux parents est transmetteur et atteint dune forme analogue celle du propositus, lautre parent est indemne. Dans la fratrie et dans la descendance, un nombre gal de sujets atteints et de sujets indemnes est observ, dans les deux sexes.

Enqute familiale
Lenqute familiale retrouve classiquement une hypercholestrolmie familiale chez les deux parents. Lanomalie du rcepteur ou de son gne nest pas obligatoirement la mme chez les deux parents, sauf dans le cas frquent de consanguinit. La dtermination du type de la mutation du gne du rcepteur des LDL sur ltude de lADN est possible, permettant de reprer les vrais homozygotes avec une mutation identique sur les deux allles ou une mutation diffrente (doubles htrozygotes).

Xanthomes tendineux
Les xanthomes tendineux sont trs spciques de lhypercholestrolmie familiale. Ils ralisent un paississement des tendons, rgulier ou non, proportionnel limportance de lhypercholestrolmie. Ils apparaissent vers lge de 20-25 ans dans cette forme htrozygote. Ils sont souvent accompagns daccs douloureux paroxystiques, les tendinites pour lesquelles, si cest un motif de premire consultation, il faut penser au diagnostic. Ils sigent, par ordre de frquence dcroissante, aux tendons dAchille, aux tendons des muscles extenseurs des doigts et plus rarement aux tendons du triceps brachial, aux extenseurs des orteils, aux tendons rotuliens. Il est rare dobserver des xanthomes priosts sur la crte tibiale et la tubrosit tibiale antrieure, des xanthomes aponvrotiques palmaires ou plantaires ou des xanthomes viscraux intrathoraciques ou intracrbraux. Lchographie permet de juger de leur volution rgressive sous traitement. Ils ne sont cependant pas pathognomoniques de lhypercholestrolmie familiale puisquils existent dans certaines affections rares que sont la xanthomatose crbrotendineuse, la btasitostrolmie ou les autres rares surcharges en strols vgtaux.

Hypercholestrolmie essentielle pure


Elle est beaucoup plus frquente et ne comporte pratiquement pas de dpt de cholestrol en dehors dun arc cornen inconstant. Les complications vasculaires par contre sont prsentes mais moins prcoces, moins diffuses que dans lhypercholestrolmie familiale. Lenqute familiale peut retrouver la mme situation que dans lhypercholestrolmie familiale, plus souvent une transmission moins strotype avec dautres types dhyperlipoprotinmies dans la famille. La biologie montre un srum clair, un cholestrol lev (250-320mg/dL, 6,45-8,30 mmol/L), une APO B leve, des triglycrides normaux. Les valeurs partir desquelles une hypercholestrolmie doit tre prise en charge et traite ont t recommandes par des confrences de consensus internationales. Les recommandations franaises recommandent de traiter un adulte partir du taux de 220 mg/dL (5,7 mmol/L) de cholestrol total et de 160 mg/dL (4,1 mmol/L) de cholestrol des LDL. Mais lanalyse des facteurs de risque athrognes associs lhypercholestrolmie peut conduire moduler la prise en charge, avec une plus grande agressivit thrapeutique en cas de facteurs de risque multiples.

Hypercholestrolmie familiale homozygote

Xanthomes cutans
Les xanthomes cutans apparaissent prcocement. Ils sont dabord plans, puis prennent du relief avec le temps. Jaunes vifs, ils deviennent rouges au centre quand ils sont volumineux. Leur sige est extrmement variable sils sont abondants. Commenant en gnral aux faces dextension des genoux et des coudes, aux doigts, sur les plis de exion, et en particulier sur les commissures interdigitales, au pli interfessier, la face antrieure des poignets ou la face postrieure des chevilles. Leur volution se fait spontanment vers laggravation progressive, tandis que sous traitement la rgression est habituelle condition datteindre un abaissement de la cholestrolmie au-dessous de 300 mg/dL (7,7 mmol/L), ce qui est maintenant possible, soit avec un traitement mdicamenteux multiple, soit avec lanastomose portocave ou les LDL aphrses. Les autres dpts possibles sont larc cornen et le xanthlasma. Les xanthomes tendineux sont constants mais dapparition plus tardive que les xanthomes cutans, vers la deuxime dcade de la vie, plus tt que dans la forme htrozygote.

Signes cardiovasculaires
Les signes cardiovasculaires traduisent les complications athromateuses. Lexamen physique peut retrouver des souffles artriels ou oriciels. Latteinte artrielle na pas de spcicit par rapport lathrome banal en dehors de sa date dapparition, dautant plus prcoce que la surcharge en LDL est importante, pouvant dbuter ds 30 ans, et de sa frquence, quatre fois plus que dans la population gnrale. Par ordre de frquence dcroissante, les territoires atteints sont les territoires coronarien, crbrovasculaire, les artres des membres infrieurs, lartre msentrique. On observe 5 % dinfarctus myocardique avant 30 ans, 20 % 40 ans, 50 % 50 ans, 85 % 60 ans. La mortalit vasculaire est svre dans les deux sexes. Les contrles paracliniques par lchotomographie des artres, leffet doppler, lECG deffort, doivent sefforcer de dtecter la maladie vasculaire avant son expression clinique. Les angiographies prciseront alors les lsions.

Hypertriglycridmies endognes (type IV)


Forme majeure

Signes cliniques
Les signes cliniques peuvent associer des troubles digestifs : diarrhe, douleurs abdominales frquentes, vagues, diffuses tout labdomen, ou localises lhypocondre droit ou gauche, qui peuvent tre dues la statose hpatique, la rapidit dinstallation dune hpatomgalie, la statose splnique ou plus grave, un infarctus de la rate. Surtout elles peuvent traduire une complication pancratique. En fait, le plus souvent la symptomatologie fonctionnelle est absente ou difficile rapporter son origine, et cest la dcouverte fortuite dun srum lactescent qui rvle laffection. Lexamen physique montre lhpatomgalie, assez frquente, mousse, elle a tous les caractres dune surcharge statosique, la splnomgalie inconstante.

Athrome redoutable
Lathrome redoutable par sa prcocit touche la portion initiale de laorte, entranant une stnose valvulaire aortique et envahissant les ostia des coronaires. Lexpression clinique de cette atteinte peut revtir tous les aspects de linsuffisance coronarienne et du rtrcissement aortique. Dans un tel tableau, lexploration coronarographique est de rgle et doit tre ralise le plus tt possible. Spontanment, la maladie coronarienne tait responsable de la lthalit constante avant 25 ans.

Examens biologiques
Les examens biologiques montrent une cholestrolmie 280-450 mg/dL (7,2511,5 mmol/L), un cholestrol des LDL 170400 mg/dL (4,4-10,5 mmol/L). Le srum est clair, les triglycrides normaux, lAPO B au double de la normale (130-250 mg/dL). Llectrophorse des lipoprotines est sans utilit diagnostique. Les anomalies lipidiques sont dune grande stabilit en dehors des traitements. Les taux du cholestrol des HDL sont en principe normaux.

Signes biologiques
Les signes biologiques montrent une cholestrolmie suprieure 600 mg/dL (15,5 mmol/L) qui peut atteindre 1500 mg/dL (39 mmol/L). Le cholestrol des LDL dpasse 550 mg/dL (14 mmol/L). Les triglycrides sont normaux ou parfois discrtement levs, le cholestrol des HDL est souvent abaiss, lAPO B est quatre fois la valeur normale, la Lp (a) est augmente.

Xanthomatose ruptive
La xanthomatose ruptive est le seul dpt cutan de lipides que lon peut observer dans cette varit. Elle nest pas spcique car on lobserve galement dans lhyperchylomicronmie. Il sagit de vsicules de petite taille, de coloration jaune vif, non inammatoires, non douloureuses, non

Hyperlipoprotinmies, diagnostic et traitement - 3-0880

prurigineuses, qui voluent rapidement vers une disparition sans squelle lorsque lhyperlipidmie rgresse. Elles sigent avec prdilection au niveau du thorax, des ancs, de la face antrieure des genoux, postrieure des coudes, au niveau des fesses. La lipmie rtinienne est une vision directe de la lactescence du srum au fond dil. Il existe une surcharge adipeuse dans les formes plthoro- ou glucidodpendantes, mais dans la forme alcoolodpendante, il ny a pas dexcs pondral.

Signes cliniques
Les signes cliniques sont pratiquement absents, limits un inconstant arc cornen. Il ny a pas de pancratite aige. Les complications vasculaires observes sont surtout des anomalies artrielles discrtes dpistes au doppler ou lchographie des artres supercielles, chez les patients gs de plus de 50 ans ayant paralllement une anomalie de la glycorgulation. Mais dautres types de complications vasculaires sont possibles, athromateuses, dans dautres territoires, ou type de thrombose avec des artres apparemment saines sur les artriographies. Elles sont plutt plus frquentes que dans le type IV majeur ; ceci peut tre expliqu par la limite assez imprcise entre type IV mineur et hyperlipidmie mixte qui est un grand fournisseur de complications vasculaires.

montre la varit de lipoprotine qui est en surcharge, en gnral une double surcharge en LDL et VLDL ralisant le type IIb. La variabilit des chiffres de cholestrol et de triglycrides caractrise les hyperlipidmies mixtes qui peuvent revtir transitoirement des aspects de type IIa ou de type IV. La rptition des analyses est ici tout particulirement souhaitable.

Enqute familiale
Lenqute familiale est parfois dmonstratrice dune transmission autosomique dominante mais cest moins constant que dans lhypercholestrolmie familiale.

Complication majeure
La complication majeure est la pancratite aige, parfois rvlatrice ; tous les degrs de gravit peuvent tre observs depuis la pancratite dmateuse, assez vite rgressive, bien objective par lchographie ou la tomodensitomtrie abdominale, jusqu la gravissime pancratite aige hmorragique, souvent lthale rapidement ou aprs une longue volution maille par des complications de faux kystes du pancras. La pancratite survient lacm de la pousse lipmique. lorigine de celle-ci il faut rechercher une cause dclenchante, surtout un cart de rgime, parfois le rle des estrognes et en particulier la grossesse.

Type III
La dysbtalipoprotinmie ou type III est une varit rare dhyperlipidmie mixte.

Signes biologiques
Les signes biologiques comportent une lvation des triglycrides infrieure 500 mg/dL (5,70 mmol/L), un cholestrol normal, le srum est peine opalescent, llectrophorse montre la surcharge de la bande des prbtalipoprotines. LAPO B est soit normale, soit leve. Lenqute familiale doit toujours tre ralise, mais le caractre hrditaire de lanomalie lipidique est inconstamment retrouv.

Signes cliniques
Les dpts extravasculaires de cholestrol sont l encore le plus frquemment reprsents par larc cornen et le xanthlasma. Les xanthomes tubreux sont caractristiques des hyperlipidmies de type III. Leur aspect est celui dune lsion trs en relief, boursouffle, rougetre, la coloration jaune initiale ayant souvent disparu. Le sige de prdilection est juxta articulaire, aux coudes, aux genoux, aux doigts. Lvolution est chronique : ils disparaissent sous leffet du traitement de lhyperlipidmie en quelques mois. Le syndrome des plis palmaires est trs caractristique de lhyperlipidmie de type III : cest un xanthome plan, ou parfois en relief qui souligne les plis palmaires dune coloration jaune vif. Lhpatomgalie, ou rarement la splnomgalie, peuvent tre observes. La surcharge pondrale est frquente.

Complications athromateuses
Les complications athromateuses sont assez exceptionnelles mais on peut voir des accidents vasculaires type de thrombose ou dembols. La maladie athromateuse est un peu plus frquente dans les formes glucidodpendantes et intresse plutt les artres des membres infrieurs que le territoire coronarien.

Hyperlipidmies mixtes (type IIb, type III)


Il sagit dune des hyperlipidmies athrognes les plus frquentes. Rarement exprime chez lenfant, ou alors sous forme dune hypercholestrolmie pure, cest typiquement un trouble mtabolique de ladulte. La symptomatologie clinique, lorsquelle existe, reproduit, a minima, les signes des hypercholestrolmies pures et les signes des hypertriglycridmies.

Biologie
La biologie est caricaturale, montrant une surcharge considrable en VLDL. Le srum est lactescent et au test de dcantation, les VLDL ne ottent pas. Les TG peuvent dpasser 10 000 mg/mL (110 mmol/L). La composition des VLDL, qui contiennent 1/5 de cholestrol, explique que cette importante surcharge entrane une hypercholestrolmie qui peut atteindre et dpasser 2 000 mg/dL (52 mmol/L). Llectrophorse des lipoprotines montre la surcharge en VLDL, dailleurs souvent associe des chylomicrons. Les autres paramtres lipidiques sont difficiles dterminer car la lactescence du srum gne tous les dosages nphlomtriques. Les enzymes hpatiques et pancratiques tmoignent, sils sont levs, des complications suivantes : statose hpatique ou pancratite.

Signes vasculaires
Les signes vasculaires sont de mme nature que ceux des autres hyperlipidmies mixtes.

Type IIb

Signes cliniques
Les signes cliniques sont : les troubles digestifs, lobsit, larc cornen souvent terne, gristre, plutt complet que partiel, le xanthlasma assez frquent.

Biologie
Le cholestrol et les triglycrides sont plus levs que dans lhyperlipidmie mixte habituelle, dpassant des taux de 350 mg/dL pour le cholestrol et pour les triglycrides. Des examens particuliers sont ncessaires pour dtecter la surcharge en IDL : llectrophorse montre une broad betalipoproteine, lultracentrifugation permet de mesurer les IDL (lipoprotines de densit intermdiaire) en surcharge, et ltude du phnotype des APO E retrouve le phnotype E2E2 caractristique.

Complications vasculaires
Les complications vasculaires sont dune grande frquence, dpassant 68 % des sujets atteints dhyperlipidmie mixte. Deux types de complications sont observes, les unes athromateuses, souvent diffuses plusieurs territoires avec deux localisations prdominantes, coronarienne et les membres infrieurs. Les autres type de thrombose, faisant sans doute intervenir un trouble de la coagulation associ lhyperlipidmie, dont la nature nest pas connue. On retrouve cependant une augmentation de certains inhibiteurs de la brinolyse, corrle au taux des triglycrides. la diffrence des hypercholestrolmies, il ny a pas de proportionnalit entre les taux des lipides et le risque de complication : les formes les plus discrtes peuvent se compliquer mme prcocement.

Cas familiaux
Dautres cas familiaux sont possibles mais trs inconstants. Les antcdents familiaux de diabte non insulinodpendant ont de la valeur.

Lipoatrophie partielle des membres infrieurs


Il existe une varit particulire dobsit que lon peut voir relie lhyperlipidmie mixte (ainsi dailleurs qu lhypertriglycridmie endogne) : cest une obsit avec lipodystrophie. Dnomme syndrome X par les auteurs anglo-saxons, obsit androde en France, cest un syndrome gntique dont on ne connat pas le dfaut mtabolique exact et dont la transmission semble plutt dominante. Il concerne plus souvent la femme (o il est peut-tre mieux reconnu en raison de son opposition lobsit gynode habituelle).

Enqute alimentaire
Lenqute alimentaire est trs importante pour le traitement : ces hypertriglycridmies massives se sparant en hypertriglycridmies glucidodpendantes, plthorodpendantes, ou alcoolodpendantes.

Biologie
La biologie montre une lvation parallle du cholestrol et des triglycrides, le srum est opalescent, le cholestrol des HDL est souvent bas, lAPO B leve. Llectrophorse des lipoprotines

Type IV
Le type IV mineur est dune trs grande frquence et correspond une surcharge de VLDL modre.

3-0880 - Hyperlipoprotinmies, diagnostic et traitement

Signes cliniques
La rpartition tronculaire de la graisse souscutane est prdominante, avec un pannicule adipeux important au cou, au thorax, associ une hypertrophie mammaire, et labdomen. Il existe un effacement de la taille et le rapport taille/hanche est suprieur lunit (valeur limite suprieure : 0,80 chez la femme, 0,95 chez lhomme). Au niveau des membres, la distribution des graisses est surtout proximale la face supro-interne des bras et la face antro-interne de la partie haute des cuisses, contrastant avec labsence de surcharge graisseuse sous-cutane au niveau du reste des membres. Lensemble donne un aspect de gros tronc sur des jambes grles . Limportance de la surcharge pondrale est variable de 10 30 % et plus. Des explorations tomodensitomtriques montrent une augmentation de la graisse viscrale. Il existe une hypertension artrielle. Certaines formes peuvent comporter un acanthosis nigricans (paississement kratosique de la peau avec pigmentation sigeant surtout au niveau du cou, des aisselles et de la ceinture) que lon retrouve dans dautres syndromes dinsulinorsistance. Ce syndrome saccompagne dantcdents familiaux de lipodystrophie de mme type, souvent de pathologie athromateuse et ventuellement dantcdents familiaux diabtiques.

risque de pancratite rcidivante est plus lev en raison des plus grandes difficults de correction de lhypertriglycridmie.

Diagnostic diffrentiel : dyslipidmies secondaires


Rnales
Syndrome nphrotique
Le syndrome nphrotique comporte une hyperlipidmie secondaire, dont lvolution suit celle de la protinurie, avec lvation de toutes les classes de lipoprotines. Il ny a pas de dpt extravasculaire de cholestrol dans cette hyperlipidmie acquise. La formule lipidique est celle dun type IIa ou IIb avec une hypercholestrolmie parfois considrable. Cest lorsque le syndrome nphrotique est permanent, donc en cas de rsistance au traitement, que se pose la question du caractre athrogne ou thrombotique de ce symptme.

Biologie
Lhypertriglycridmie est en rgle massive (1 000 10 000 mg/dL, 11-110 mmol/L), lhypercholestrolmie existe dans le type V mais non dans le type I, la dcantation du srum au froid permet de visualiser les lipoprotines en surcharge. Ltiologie est recherche par les tudes de lactivit de la lipoprotine-lipase et triglycride-lipase hpatique.

Hypoalphalipoprotinmies
Lhypoalphalipoprotinmie est de diagnostic purement biologique et ne peut tre reconnue que par la mesure de lHDL cholestrol ou le dosage de lAPO A1. On considre pathologiques pour lHDL cholestrol, les valeurs infrieures 40 mg/dL (1,05 mmol/L) chez lhomme, 45 mg/dL (1,16 mmol/L) chez la femme. Cette hypoalphalipoprotinmie peut tre dimportance moyenne (entre 20 et 40 mg/dL) : cest la majorit des cas lorsquil existe un facteur denvironnement la baisse des HDL : hypertriglycridmie endogne, hyperlipidmie mixte, obsit, tabagisme, insuffisance rnale chronique. Plus rarement il peut sagir dun effondrement de cette lipoprotine avec des valeurs dHDL cholestrol infrieures 10 mg/dL. Dans ce cas il sagit soit dun obstacle majeur de la synthse comme dans les grandes hypertriglycridmies massives, dans linsuffisance hpatique grave soit, dune anomalie gntique (mutation de lAPO A1, maladie de Tangier, sh-eye disease, dcit en LCAT). Lenqute familiale simpose ds quun facteur tiologique vident nest pas retrouv.

Insuffisance rnale chronique et hmodialyse


Lurmie chronique saccompagne dhypertriglycridmie chez 60 80 % des patients. Cest une surcharge pure en VLDL, ralisant une hypertriglycridmie mineure, acquise, apparaissant un stade avanc de linsuffisance rnale, sans relation avec la nature de la nphropathie, ni avec les autres consquences de linsuffisance rnale. Elle persiste lors de lpuration extrarnale, seule la transplantation est capable de la faire disparatre. Elle est cliniquement silencieuse et son rle dans la gense des complications athromateuses propres ce terrain est probablement important en raison du caractre permanent de cette situation et de son association frquente dautres risques athrognes (HTA).

Biologie
Les dsordres biologiques sont frquents et concernent les lipides ralisant une hyperlipidmie mixte ou une hypertriglycridmie de type IV, les glucides avec un diabte patent ou une intolrance aux hydrates de carbone. Linsulinorsistance semble le facteur biologique causal. Le dfaut mtabolique de ce syndrome nest pas connu. Signalons encore dans les modications du tissu adipeux, les tableaux plus rares de la lipomatose dissmine et le syndrome de Launois-Bansaude qui saccompagnent assez inconstamment dhyperlipidmie mixte ou dhypertriglycridmie de type IV.

Hpatiques
Insuffisance hpatique
Linsuffisance hpatique avance effondre les lipoprotines et notamment les HDL. Par contre lalcoolisme chronique modr saccompagne dun taux lev dHDL mais surtout dAPO A2, en principe sans intrt protecteur pour lathrome.

Surcharge en lipoprotine a
Elle na pas dexpression clinique. Elle peut tre voque sur llectrophorse des lipoprotines montrant une bande de prbtalipoprotine excessive qui contraste avec labsence dhypertriglycridmie. On doit alors demander spciquement ce dosage qui est immunonphlomtrique. La valeur limite haute est de 35 mg/dL. Il faut rechercher ce facteur de risque athrogne en prsence dune maladie cardiovasculaire ischmique survenant prcocement, sans facteur de risque apparent. Il est moins utile de le connatre lorsque existe un autre facteur dathrome, sauf en cas de discordance entre une maladie athromateuse diffuse et/ou volutive contrastant avec le caractre modeste des facteurs de risque. Un seul dosage suffit. La dcouverte dune telle anomalie doit provoquer une enqute familiale. Tels sont les signes cliniques et biologiques des dyslipoprotinmies. Il ne faut pas ngliger la valeur dalarme des signes cliniques mais aussi leur signication volutive : la disparition des dpts extravasculaires de cholestrol que sefforce dobtenir le traitement normolipidmiant a une valeur indicatrice certaine sur la protection cardiovasculaire que lon apporte au patient.

Hyperchylomicronmies (type I, type V)


Les surcharges isoles en CHYLO ou associes en CHYLO et en VLDL sont des affections trs exceptionnelles de lenfant.

Cholestase
La cholestase peut raliser une grande hypercholestrolmie avec importante lvation des phospholipides. Cest seulement en labsence dictre que cette hyperlipidmie peut poser des problmes diagnostiques comme dans la cirrhose biliaire primitive, dautant que peuvent exister des dpts xanthomateux. La lipoprotine en surcharge dans la cholestase est une lipoprotine anormale, la LpX qui ne contient pas dAPO B. Le taux circulant de lAPO B est normal.

Signes cliniques Les signes cliniques des hyperchylomicronmies et des HTG endognes majeures sont analogues ; la principale diffrence clinique rside dans lge de rvlation de laffection, chez ladulte pour les HTG endognes, chez lenfant pour les hyperchylomicronmies primaires. Le tissu adipeux a un dveloppement variable en fonction de ltiologie. Dans lhyperlipidmie de type I, toute surcharge adipeuse est absente, et les sujets atteints sont maigres. Dans le type V, on observe parfois une discrte surcharge pondrale. Complications athromateuses Totalement absentes dans le type I, elles sont, sinon frquentes du moins possibles dans le type V. Complication La complication dominante est la pancratite : comme dans lhypertriglycridmie endogne, sa survenue est conditionne par lhyperlipmie. Le

Endocriniennes
Diabte sucr
Au cours du diabte sucr les anomalies lipidiques sont frquentes. Il faut distinguer les hypertriglycridmies endognes glucidodpendantes dj vues, des hyperchylomicronmies majeures, seules vritablement secondaires la carence insulinique et contemporaines de certaines acidoctoses

Hyperlipoprotinmies, diagnostic et traitement - 3-0880

diabtiques. Elles sont rgressives avec linsulinothrapie. distance dune telle lipmie, et sous insuline, les taux lipidiques sont souvent normaux.

Hypothyrodie
Lhypothyrodie donne surtout une hypercholestrolmie, parfois une hyperlipidmie mixte voire un type III. La rversibilit est complte sous thyroxine. Si ce nest pas le cas, une association de lhypothyrodie une hyperlipidmie idiopathique doit tre envisage.

Hypercorticisme, acromgalie, hypopituitarisme, anorexie


Lhypercorticisme, lacromgalie, lhypopituitarisme et lanorexie mentale peuvent saccompagner dhyperlipidmie secondaire.

paracliniques sans attendre lapparition des signes cliniques. Le contrle correct des autres facteurs de risque athrogne est enn indispensable. Le traitement est un traitement au long cours. Les fentres thrapeutiques sont inutiles. Il doit toujours dbuter par le rgime seul, dtermin par la classication du trouble, et lon doit contrler laction biologique de ce traitement dittique. Le rgime auquel une adhsion optimale est ncessaire doit tre expliqu, vri, et rendu parfaitement acceptable. Si la correction est complte, le traitement dittique est poursuivi en permanence. Si la correction complte nest pas obtenue, un traitement mdicamenteux doit tre ajout : cest une association, le rgime tant poursuivi avec les mdicaments.

(C18 : 1, olique) et polyinsatures (drives de deux acides gras essentiels, lacide linolique et lacide alphalinolnique que lon trouve dans les huiles vgtales drives du tournesol, du mas, du soja et du colza), pour compenser la rduction des graisses entrane par la diminution des acides gras saturs. Lapport souhaitable est de 6-8 % pour lacide linolique, et de 0,5 1 % pour lacide linolnique. Lutilit des acides eicosapentanoque et docosahexanoque comme antiagrgants plaquettaires, et de faon moins certaine comme hypolipidmiants, justie laugmentation de la consommation de poisson et dhuiles de poisson.

Sucres et alcool
Les sucres absorption rapide, dont laction hyperglycmiante est la plus notable, ont un effet nfaste dans presque toutes les hypertriglycridmies et surtout sil existe un diabte ou une obsit. Lalcool, lvidence facteur causal prdominant dans les hypertriglycridmies alcoolodpendantes, a un rle important dans tous les types IV et les hyperlipidmies mixtes et doit tre supprim totalement dans ces situations.

Maladies gnrales
Certaines maladies gnrales comme le lupus rythmateux, la priartrite noueuse saccompagnent dune hyperlipidmie mixte modre. Le syndrome immunodcitaire acquis entrane dans plus de la moiti des cas une hypertriglycridmie endogne modre.

Mdicamenteuses
Les causes iatrognes dhyperlipidmie sont nombreuses. Certains traitements peuvent tre retirs et le risque est donc limit. Cest le cas du traitement de lacn par les rtinodes, des antihypertenseurs btabloquants ou diurtiques qui peuvent tre substitus, des inhibiteurs de la synthse du cortisol. La corticothrapie est responsable (comme ltait lhypercorticisme) dune hyperlipidmie mixte. Au cours des traitements immunosuppresseurs des transplants, cette complication est problmatique, en particulier chez les greffs cardiaques dont le risque majeur est lathrome du greffon. Les estroprogestatifs ont une action complexe car il faut distinguer les doses physiologiques dhormones naturelles (traitement de la mnopause) qui lvent le cholestrol des HDL et abaissent le cholestrol des LDL, et les doses freinatrices avec des drivs de synthse (utiliss dans la contraception) qui en gnral lvent les HDL, mais aussi les VLDL.

Les buts du traitement sont : normaliser cholestrol et triglycrides ; prvenir ou retarder lathrome et ses complications vasculaires ; prvenir les pancratites ; viter les effets secondaires ; normaliser les autres facteurs de risque. Les principes du traitement sont : traitement permanent ; pas de fentre thrapeutique ; rgime seul dabord et traitement mdicamenteux associ au rgime ensuite ; surveillance rgulire de la tolrance clinique et biologique ; surveillance rgulire de lefficacit.
Domaines dintervention du traitement dittique
Apport calorique global
Il doit tre rduit chaque fois quil existe un surpoids. Lorsquil ny a pas dexcs pondral, la dittique conseille est un rgime isocalorique, quilibr de 1800 2 500 cal/j, en fonction de lactivit physique habituelle, comportant 40 50 % des calories sous forme de glucides, 30 40 % sous forme de lipides, 20 % sous forme de protines.

Rgime pauvre en graisse Il ny a que peu dindication dun rgime o les graisses reprsentent moins de 10 % des calories totales : il est difficile raliser au long cours et en gnral nfaste dans les dyslipoprotinmies les plus communes cause de la prpondrance accorde aux hydrates de carbone qui aggravent les hypertriglycridmies ; sa seule indication se retrouve dans les rares hyperchylomicronmies. La suppression des graisses de supplmentation doit tre associe la suppression des graisses intrinsques contenues dans de nombreux aliments,

Traitement des dyslipoprotinmies


Principes gnraux du traitement

[4]

Cholestrol alimentaire
La quantit de cholestrol alimentaire doit tre rduite moins de 300 mg/j (apport alimentaire usuel : 600 1 200 mg).

Les buts du traitement sont de normaliser le cholestrol et les triglycrides, an de prvenir ou retarder la maladie athromateuse et ses complications vasculaires ainsi que les pancratites. La prise en charge des dyslipidmies implique une grande rgularit dans le traitement aussi bien dittique que mdicamenteux. La surveillance rgulire est ncessaire pour viter les carts progressifs de rgime, pour dpister les effets secondaires des mdicaments, pour juger de lvolution cardiovasculaire sur des explorations

Rpartition des acides gras


La quantit dacides gras saturs doit tre rduite 8-10 % de la ration calorique quotidienne. Les aliments riches en graisses animales doivent tre proscrits ou limits : lait et ses drivs (beurre, fromages), graisses de la viande, abats, jaune dufs, charcuterie, crustacs. Les acides gras dsaturs doivent se substituer cette restriction. Il faut augmenter la quantit de graisses mono-insatures

Petit djeuner Caf ou th - lait demi-crm (150 mL) ou un yaourt nature ou fromage blanc 20 % (100 g) - pain (60 g) ou quatre biscottes - margarine de tournesol (10 g) - deux morceaux de sucre ou une orange presse. Djeuner Crudits ou salade non limites, assaisonnement : huile de tournesol ou dolive (une cuillre soupe) - viande maigre ou poisson (100 g) ou deux ufs (limits deux par semaine) fculents (200 g cuits) - 10 g de graisse vgtale - fromage 45 % (50 g) (une seule fois par jour) - un fruit de 150 g - pain (60 g). Dner Crudits ou salade non limites, assaisonnement : huile de tournesol ou dolive (une cuillre soupe) - viande maigre ou poisson (100 g) ou deux ufs (limits deux par semaine) lgumes verts (200 g cuits) - 10 g de graisse vgtale - un fruit de 150 g pain (60 g).

3-0880 - Hyperlipoprotinmies, diagnostic et traitement

Tableau III. Mdicaments hypolipidmiants.


Famille Nom pharmacologique Spcialit Prsentation Posologie quotidienne Rsines Cholestyramine Questrant sachets 4 g 4-24 g Colestipol Colestidt sachets 5 g 5-20 g Clobrate Lipavlont capsules 500 mg 1,5-2 g Fnobrate Lipanthylt, Secalipt glules 67, 200, comprims 300 mg 67-200 mg Ciprobrate Lipanort glules 100 mg 100 mg Bzabrate Bezalt comprims 200, 400 mg 400-600 mg Gembrozil Lipurt comprims 450 mg 900-1350 mg colique TG interactions mdicamenteuses brates, statines gastrique, biliaire, musculaire transaminases CPK posologie rduite si insuffsance rnale rsines Fibrates entre eux ; mance +++ avec les statines ; mance +++ avec ciclosporine Fibrates
Les brates utiliss sont les drivs du clobrate, le fnobrate, actif la dose de 300 400 mg/j, le ciprobrate (100 mg/j), le bzabrate (800 mg/j) et le gembrozil (900 mg/j). Ce sont des mdicaments hypocholestrolmiants et encore plus hypotriglycridmiants. Leurs effets secondaires sont assez nombreux quoique de faible gravit : la toxicit musculaire en cas de surdosage, hpatique, laccroissement de la lithognicit biliaire, la baisse de la fonction sexuelle doivent rendre vigilants au cours de ces traitements (surveillance biliaire, surveillance des transaminases et des CPK). lanastomose portocave et la transplantation hpatique. Le traitement de choix actuel consiste en lpuration itrative du plasma de ses LDL par des LDL aphrses sur colonnes daffinit chimique ou immunologique. Chez les sujets totalement dcitaires en rcepteurs BE, la thrapie gnique est ltude.

Fibrates

Statines Simvastatine Zocort, Lodalest comprims 20 mg 5-40 mg Pravastatine Elisort, Vastent comprims 20 mg 5-40 mg Fluvastatine Lescolt, Fractalt comprims 20, 40 mg 20-80 mg Crivastatine Staltort comprims 0,3 mg 0,3 mg Atorvastatine Tahort comprims 10, 40 mg 20-80 mg musculaire CPK transaminases TG

Acide nicotinique Acide nicotinique non commercialis prparation mag 500-2000 mg

Prsentation Posologie quotidienne

Prsentation Posologie quotidienne

Prsentation Posologie quotidienne

Prsentation Posologie quotidienne Surveillance clinique Surveillance biologique Prcautions Associations OUI Associations NON

rsines

rduisant ainsi notablement les possibilits dapports de viande. Tous les drivs du lait doivent tre totalement crms. La ration calorique est en consquence souvent rduite, faisant courir un risque damaigrissement peu souhaitable. On peut minimiser ce risque en utilisant des acides gras chanes moyennes.

Traitement mdicamenteux (tableau III)


Rsines chlatrices des acides biliaires Les rsines chlatrices des acides biliaires sont des substances qui xent les acides biliaires dans le tube digestif et stimulent la synthse et lactivit des rcepteurs. Ce sont des agents hypocholestrolmiants qui nont pas daction hypotriglycridmiante, au contraire. Ces rsines sont la cholestyramine et le colestipol. La posologie varie de 8 32 g/j. Des effets secondaires, surtout digestifs, peuvent rendre le traitement inconfortable cause du mtorisme, de la diarrhe ou surtout dune constipation. Une posologie trs progressive est ncessaire pour faire accepter ce traitement. Inhibiteurs de lHMG R Les inhibiteurs de lHMG R sont la simvastatine, la pravastatine et la uvastatine. Ils agissent par inhibition comptitive avec le mvalonate, substrat de lHMG R. La rduction du cholestrol intracellulaire stimule la synthse et lactivit des rcepteurs. La posologie est de 10 40 mg/j. Leurs effets secondaires essentiels sont une toxicit musculaire, en fait rare mais qui demande que lon surveille les enzymes musculaires.

Indications
Le rgime des hypercholestrolmies pures agit principalement par la rduction du cholestrol alimentaire, la limitation des acides gras saturs et lutilisation oblige dacides gras mono-insaturs et polyinsaturs. Son efficacit est assez modre, de lordre de 5 10 % pour la baisse du LDL C. Mais sa prescription reste indispensable pour ne pas observer une rsistance laction des traitements mdicamenteux. Le rsultat du rgime est parfois suffisant dans les formes mineures. Les formes moyennes et svres ncessitent toujours ladjonction de mdicaments. Les rsines sont choisies en premier la dose que ncessite le taux de la cholestrolmie. Les inhibiteurs de lHMG R sont rservs aux formes svres, surtout chez lhomme et chez la femme aprs la mnopause, les drivs des brates aux formes moyennes en cas dintolrance aux rsines. Des associations sont souvent ncessaires, soit quune monothrapie soit insuffisante, soit que lon prfre donner plusieurs mdicaments associs dose faible pour minimiser les effets secondaires. Chez la femme enceinte les

Autres hypolipidmiants
Les autres hypolipidmiants sont des mdicaments de seconde intention. Lacide nicotinique pur nest disponible en France que sous forme de prparation magistrale. La posologie doit atteindre trs progressivement 2 3 g/ j. Les effets secondaires sont des ushes qui en limitent lutilisation. Le tiadnol, la nomycine per os et le probucol sont des hypocholestrolmiants dactivit modre. La vitamine E (tocophrol) est un antioxydant qui a possiblement une action antiathromateuse propre.

Traitements non mdicamenteux


Il sagit des traitements extrmes que rclament les formes homozygotes de lhypercholestrolmie familiale, rsistantes aux mdicaments. Les traitements chirurgicaux sont le court-circuit ilal,

Hyperlipoprotinmies, diagnostic et traitement - 3-0880

Tableau IV. Aide la dcision thrapeutique selon le niveau de risque (LDL cholestrol = cholestrol total - HDL cholestrol - triglycrides/5 ; formule able tant que le taux de triglycrides reste infrieur 300 g/dL).
Valeur du LDL cholestrol (les valeurs sont en mg/dL [mmol/L]) Catgorie de patients ayant une lvation du LDL cholestrol Prvention primaire des hommes de moins de 45 ans ou femmes non mnopauses nayant aucun autre facteur de risque Prvention primaire des hommes de moins de 45 ans ou femmes non mnopauses nayant aucun facteur de risque aprs chec de la dittique Prvention primaire des sujets ayant un facteur de risque Prvention primaire des sujets ayant au moins deux autres facteurs de risque Prvention secondaire des sujets ayant une maladie coronaire patente > 160 (4,1) > 130 (3,4) > 130 (3,4) < 160 (4,1) < 130 (3,4) < 100 (2,6) Valeur dinstauration du traitement dittique > 220 (5,7) Valeur cible < 160 (4,1) Valeur dinstauration du traitement mdicamenteux pas dindication en premire intention > 220 (5,7) malgr une dittique suivie pendant 6 mois < 160 (4,1) Valeur cible

> 190 (4,9) > 160 (4,1) > 130 (3,4) malgr une dittique suivie pendant 3 mois

< 160 (4,1) < 130 (3,4) < 100 (2,6)

traitements mdicamenteux doivent tre interrompus. Chez lenfant, seules les rsines sont utilisables. Dans les hyperlipidmies mixtes le rgime a une plus grande importance : la moiti des cas peut tre corrige par une dittique bien suivie. Il est capital ici de revenir au poids idal et le rgime hypocalorique global est mis en uvre ds quexiste un surpoids. poids normal, la limitation des sucres absorption rapide, la limitation des fculents, la suppression de lalcool seront associes la substitution des graisses animales par les graisses vgtales mono- ou polyinsatures sans limiter lapport lipidique global. Ltude longitudinale sous rgime seul doit tre relativement longue, 2 3 mois, avant la dcision dun traitement mdicamenteux complmentaire en cas dchec. Les drivs des brates sont les mdications essentielles des hyperlipidmies mixtes. Les hypertriglycridmies par surcharge en VLDL ou en VLDL+CHYLO sont habituellement corriges compltement sous rgime seul dans plus de 80 % des cas. Les indications de ladjonction des mdicaments doivent tre lexception. Le rgime est analogue celui des hyperlipidmies mixtes. Dans lhypertriglycridmie exclusivement dpendante de lalcool, il est possible de corriger compltement la pousse dhyperlipmie par la seule suppression de lalcool. Lorsque le traitement mdicamenteux est ncessaire, ce sont les brates quil faut utiliser, ou en cas dchec, lacide nicotinique. Les hyperchylomicronmies sont une situation rare pour laquelle les traitements mdicamenteux sont inoprants et qui justie un rgime pauvre en graisses, particulirement astreignant.

de base la dtermination des niveaux dintervention thrapeutique. Cinq groupes de sujets risque ont t dtermins. s Groupe A : cholestrol total infrieur 200 mg/dL (5,2 mmol/L) ou infrieur 250 mg/dL (6,5 mmol/L) sans autre facteur de risque athrogne, triglycrides infrieurs 200 mg/dL (2,3 mmol/L) : il ny a pas dinvestigation supplmentaire prvoir et lon attend 5 ans pour rpter cette exploration lipidique. s Groupe B : cholestrol suprieur 250 mg/dL (6,5 mmol/L) ou entre 200 et 250 mg/dL (5,2-6,5 mmol/L) associ deux autres facteurs de risque athrogne, triglycrides infrieurs 200 mg/dL (2,3 mmol/L) : des mesures dittiques doivent tre mises en uvre. La prise en charge des autres facteurs de risque athrogne doit tre effectue. La surveillance qui est organise dira si, au traitement dittique, un traitement mdicamenteux doit tre associ secondairement. s Groupe C : cholestrol infrieur 200 mg/dL (5,2 mmol/L), triglycrides compris entre 200 et 500 mg/dL (2,3-5,6 mmol/L) : aprs avoir recherch les diverses causes dhypertriglycridmies secondaires, des mesures dittiques doivent tre prises. s Groupe D : cholestrol entre 200 et 300 mg/dL (5,2-7,8 mmol/L), triglycrides entre 200 et 500 mg/dL (2,3-5,6 mmol/L). Cette situation impose le bilan des autres facteurs de risque comme en A et des hyperlipidmies secondaires comme en C. la priode de traitement dittique, succdera, lorsquelle est defficacit insuffisante, un traitement mdicamenteux hypolipidmiant orient par la classication du trouble. s Groupe E : cholestrol total suprieur 300 mg/dL (7,8 mmol/L), triglycrides suprieurs

500 mg/dL (5,6 mmol/L) : lorientation du patient vers un centre spcialis dans le traitement des dyslipoprotinmies est souhaitable (tableau IV) (g 2).

Rsultat des tudes de prvention


Aprs des dbuts difficiles dans les annes 1970, la multiplication de ces tudes ni par dmontrer clairement quil tait possible de prvenir, stabiliser, voire faire rgresser la maladie athromateuse. Lanalyse dun certain nombre dchecs anciens montre quil faut y mettre le prix : multiplicit de lintervention sur les facteurs de risque, prcocit et dure de laction thrapeutique, importante dnivellation des niveaux lipidiques, ce que permettent les trois grandes classes de mdicaments hypolipidmiants, rsines, brates, statines. Il a fallu longtemps pour dmontrer que lefficacit ne concernait pas que la morbidit mais que la mortalit cardiovasculaire tait rduite. La crainte dun accroissement de la mortalit non cardiovasculaire est maintenant exclue. Les tudes les plus rcentes ont t menes avec des statines : en prvention primaire, ltude 4S, dans une cohorte de 4 444 sujets suivis 5,4 ans, a montr avec la simvastatine, une rduction de 42 % des vnements coronariens mortels ou non mortels (111 cas au lieu de 189 dans le groupe placebo), et de 30 % de la mortalit totale (182 cas au lieu de 256 dans le groupe placebo). En prvention primaire, le traitement par la pravastatine dans ltude WOSCOPS a rduit de 30 % les infarctus non mortels (143 au lieu de 204) dans une cohorte de 6 595 hommes gs de 45 64 ans suivis pendant 4,9 ans. De nombreuses tudes de rgression de lathrome sont venues ces 10 dernires annes conrmer les bnces observs dans les essais de prvention.

Stratgies de prise en charge des dyslipoprotinmies


Les grandes tudes prospectives (tude de Framingham, tude prospective parisienne) ont servi

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Cholestrol > 200 mg/dL (5,2 mmol/L) (tous les 5 ans) OUI

NON

Bilan lipidique dans 5 ans

NON DEUX DES FACTEURS SUIVANTS PRSENTS : = Sexe masculin = Tabac = Diabte = HTA = Antcdents familiaux cardiovasculaires prcoces = symptmes angineux = Contraception extroprogestative

NON

Cholestrol > 250 mg/dL (6,5 mmol/L)

clinique, les antcdents familiaux, les dosages complmentaires des APO et si besoin de llectrophorse de lipoprotines. Un bilan doit faire le compte des autres facteurs de risque athrognes et de la situation artrielle an dvaluer le risque vasculaire global. Le bnce du traitement (la prvention vasculaire) est dautant plus grand que le risque est lev. Cest un traitement permanent et de longue dure qui exige une mobilisation dont le mdecin traitant doit tre lartisan.

OUI

OUI

LDL > 160 mg/dL (4,15 mmol/L) ou HDL < 35 mg/dL (0,9 mmol/L) ou Triglycrides > 160 mg/dL (1,8 mmol/L)

NON

Recommandations dittiques +/- prise en charge des autres facteurs de risque

OUI

= Recommandations dittiques = Instaurer la surveillance biologique (annuelle ou plus) = Investigations supplmentaires pour le diagnostic et la classification = Traitement mdicamenteux (si LDL reste > 160 mg/dL) = Prise en charge des autres facteurs de risque

2 Arbre dcisionnel.

Conclusion

Les dyslipoprotinmies concernent prs de 4 % de la population et sont au tout premier plan dans la hirarchie des facteurs de risque dathrome coronarien. Le rle du mdecin traitant est de

reprer les sujets risque (antcdents personnels et familiaux de pathologie cardiovasculaire ou de trouble lipidique, existence dun arc cornen, existence dun facteur majeur de risque athrogne, diabte, hypertension artrielle, tabagisme, obsit). Le dpistage est effectu par les dosages de cholestrol, triglycrides et dHDL cholestrol. Une classication du trouble sappuie sur le contexte

Abrviations ACAT : acyl Co-A cholestrol acyltransfrase. ag : acides gras. agl : acides gras libres. ce : cholestrol estri. cetp : protine de transfert du cholestrol estri. CHYLO : chylomicrons. ct : cholestrol total. HDL : lipoprotines de haute densit. HMG R : hydroxymthylglutaryl Co-A rductase. IDL : lipoprotines de densit intermdiaire. LCAT : lcithine cholestrol acyltransfrase. LDL : lipoprotines de basse densit. ldl r : rcepteur des LDL. lh : lipase hpatique. lpl : lipoprotine-lipase. rs :rcepteur scavenger . tg : triglycrides. VLDL : lipoprotines de trs basse densit.

Franois Dairou : Praticien hospitalier, service dendocrinologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : F Dairou. Hyperlipoprotinmies, diagnostic et traitement. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0880, 1998, 10 p

Rfrences
[1] Assmann G. Lipid metabolism and atherosclerosis. Stuttgart : Schattauer Verlag, 1982 : 14-53 [2] Dairou F, Gennes (de) JL. pidmiologie et gntique des hyperlipoprotinmies athrognes. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-368-B-10, 1989 : 1-9 [3] Stanbury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS, Goldstein JL, Brown MS. Disorders of lipoprotein and lipid metabolism (5th ed). In : Stanbury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS, Goldstein JL, Brown MS eds. The metabolic basis of inherited disease (5th ed). New-York : McGraw Hill, 1983 : 589-747 [4] Study Group, European Atherosclerosis Society. Strategies for the prevention of coronary heart disease : a policy statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 1987 ; 8 : 77-78

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Hypoglycmies organiques
J Bertherat

e diagnostic dhypoglycmie est souvent voqu. Sa conrmation suppose un dosage de glycmie en laboratoire. La mesure par bandelette ractive de la glycmie capillaire manque en effet de prcision pour assurer le diagnostic. Linsulinome est rare et le retard de diagnostic frquent. Il doit tre voqu par linterrogatoire devant la survenue brusque de symptmes de neuroglycopnie, jeun ou leffort. Le diagnostic sera conrm par la mise en vidence dun hyperinsulinisme inappropri lhypoglycmie, soit spontanment, soit lors dune preuve de jene codie. Lenqute topographique, laide de limagerie, ne doit tre entreprise quaprs la dmonstration dune hypoglycmie par hyperinsulinisme endogne.
Elsevier, Paris.

Introduction
Suspicion clinique d'hypoglycmie

Les hypoglycmies sont responsables dune symptomatologie polymorphe et variable, et la suspicion dhypoglycmie est une proccupation frquente en consultation. De plus, les causes dhypoglycmie organique sont multiples et diverses. Cependant, en dehors des hypoglycmies mdicamenteuses (en particulier les traitements hypoglycmiants du diabte sucr), le diagnostic dhypoglycmie organique nest que rarement conrm. Le diagnostic de malaise hypoglycmique est, en pratique, souvent port par excs chez des patients prsentant des symptmes variables et souvent mal dnis, dont lorigine hypoglycmique na pas t prouve. Il est donc essentiel de suivre une dmarche diagnostique rigoureuse avant de retenir le diagnostic dhypoglycmie, puis den rechercher ltiologie. Nous nous intresserons aux hypoglycmies organiques de ladulte, lexclusion des causes mdicamenteuses.

Traitement hypoglycmiant ? Pathologie gnrale hypoglycmiante ?

Oui (+ hypoglycmie lors d'un malaise ou prlvement jeun) Traitement

Non

Dmontrer l'hypoglycmie
- Glycmie lors d'un malaise - Glycmie jeun systmatique - Sinon : preuve de jene

Absence d'hypoglycmie Hypoglycmie

Insulinmie adapte (<5 U/mL) Insulinmie inadapte (> 5 U/mL)

Diagnostic
Sur quels lments rechercher une hypoglycmie ?
Anamnse
Cest une tape fondamentale pour le diagnostic dhypoglycmie (g 1). Lhypoglycmie est un syndrome clinique au cours duquel la baisse de la glycmie conduit une neuroglycopnie. Le clinicien se doit donc de rechercher et danalyser soigneusement les symptmes secondaires cette neuroglycopnie pour approcher le diagnostic dhypoglycmie. Linterrogatoire du patient, ventuellement complt laide de lentourage, sera donc la premire tape capitale du diagnostic [4]. La symptomatologie devra soigneusement tre prcise. Les symptmes

Peptide C effondr

Peptide C non effondr

Insuline exogne
(Insulinmie souvent trs leve)

Insulinome
(Sulfamides)

choendoscopie TDM

1 Dmarche diagnostique dune hypoglycmie organique. TDM : tomodensitomtrie.


dhypoglycmie peuvent tre lis, dune part la rponse du systme nerveux autonome, dautre part la souffrance du systme nerveux central due la neuroglycopnie. symptmes et la symptomatologie sont trs variables dun patient lautre. En revanche, chez un patient donn, ils sont assez reproductibles dun malaise lautre. Les principaux signes neurovgtatifs sont : sueurs, tremblements, tachycardie, anxit, nauses, fringale. Ceux de neuroglycopnie sont : asthnie (peu spcique), difficults de concentration, troubles visuels, cphales, difficults de langage, troubles psychiatriques, syndrome confusionnel, dcit

Analyse des symptmes


Les symptmes neurovgtatifs surviennent, en gnral, pour des glycmies infrieures 0,6 g/L (3,3 mmol/L) et les signes de neuroglycopnie pour des glycmies infrieures 0,5 g/L (2,75 mmol/L). Cependant, le seuil glycmique dapparition des

Elsevier, Paris

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Rgression rapide des symptmes aprs

Signes cliniques dun malaise hypoglycmique Signes de neuroglucopnie +++. Signes neurovgtatifs (peu spciques). Horaire : jeun, aprs un effort physique. Correction rapide aprs apport de glucose. Aggravation des malaises dans le temps.
neurologique, crise comitiale, au maximum coma (avec sueurs, contractures, parfois signe de Babinski bilatral). Llment essentiel orientant le clinicien vers une hypoglycmie organique est la prsence de signes neuroglycopniques survenant pisodiquement. Leur existence, en particulier des troubles neurologiques ou psychiatriques, doit inciter poursuivre les investigations. linverse, lorsquun interrogatoire bien conduit ne met en vidence que des signes neurovgtatifs, sans aucun signe de neuroglycopnie, le diagnostic dhypoglycmie est peu probable. La note confusionnelle parfois observe lors dune hypoglycmie organique rend souvent la description de ses symptmes par le patient peu prcise. Tout doit alors tre fait pour complter lanamnse par linterrogatoire de lentourage.

ingestion de sucre
Cest un argument majeur pour rattacher les symptmes une hypoglycmie.

Prise de poids
Elle est souvent observe dans certaines tiologies dhypoglycmie comme linsulinome.

Aggravation dans le temps des pisodes


Cette aggravation en frquence et en intensit (en particulier pour les signes neurologiques) est un argument pour une hypoglycmie organique.

guidant ainsi les explorations. Le problme est parfois simplement rsolu chez des patients polymdicaments et souffrant de pathologies multiples et/ou svres guidant facilement le diagnostic tiologique. Une tude a mis en vidence une hypoglycmie chez 1,2 % des sujets hospitaliss tout venant [2]. Ceci sexplique le plus souvent par la coexistence de plusieurs pathologies svres et/ou de thrapeutiques pouvant chacune entraner une hypoglycmie. Les mdicaments responsables dhypoglycmie ne sont pas traits dans ce chapitre.

Comment retenir le diagnostic dhypoglycmie ?


Les symptmes dhypoglycmie tant non spciques, il est important de conrmer biologiquement lhypoglycmie avant den retenir le diagnostic. Le diagnostic dhypoglycmie organique doit remplir les critres de la caractristique triade de Whipple (glycmie infrieure 0,50 g/L, contemporaine de symptmes dhypoglycmie cdant aprs correction de lhypoglycmie). Lors de la premire consultation, le clinicien dispose cependant trs rarement de ces trois lments. La mesure de la glycmie capillaire au doigt nest pas able pour le diagnostic dhypoglycmie organique, en dehors de la prise en charge du diabtique trait. La mesure de la glycmie capillaire risque souvent de sous-estimer la glycmie et de conduire au diagnostic par excs. Une glycmie ralise au laboratoire sur un prlvement effectu lors dun malaise serait la meilleure faon de conrmer le diagnostic. Le plus souvent, ce prlvement na pas pu tre effectu lors dun malaise spontan. La mesure systmatique de la glycmie jeun sera ralise en premire intention, mais cet examen simple sera souvent non concluant, car le prlvement est habituellement effectu en dehors dun pisode dhypoglycmie. Il est alors vident quune glycmie normale ne permet pas dcarter le diagnostic. linverse, une glycmie normale lors dun malaise spontan permet videmment dcarter le diagnostic. Lexistence dune histoire clinique vocatrice de malaises hypoglycmiques, en particulier lorsquil existe des signes de neuroglycopnie, doit inciter le clinicien poursuivre les explorations pour conrmer lhypoglycmie. Lpreuve de jene est alors lexploration de rfrence pour prouver une hypoglycmie. Il est vident que sa prescription doit tre faite lorsque le clinicien estime que la symptomatologie est bien compatible avec le diagnostic dhypoglycmie organique, aprs une valuation complte des donnes cliniques dtailles auparavant. Lpreuve de jene a surtout pour but de rechercher une hypoglycmie survenant dans le cadre dun insulinome. Avant de raliser une preuve de jene, il conviendra donc de rechercher, par la clinique et ventuellement quelques examens complmentaires simples dicts par la clinique, certaines tiologies dhypoglycmie. Ces dernires sont en gnral facilement mises en vidence, la diffrence de linsulinome.

Autres arguments cliniques pour une hypoglycmie organique

Horaires
Des malaises survenant le matin jeun ou dans la journe distance des repas sont vocateurs dhypoglycmie organique. Une distinction a longtemps t faite entre les hypoglycmies survenant jeun et les hypoglycmies postprandiales. Une cause organique est suspecte aux premires, alors que les secondes sont souvent rapportes des troubles fonctionnels. En ralit, les symptmes postprandiaux surviendraient frquemment en labsence de relle hypoglycmie. Le diagnostic d hypoglycmie fonctionnelle , port frquemment, sans quaucune hypoglycmie ait pu tre documente sur un prlvement sanguin, chez des patients prsentant des symptmes 2 5 heures aprs un repas, est actuellement trs controvers. En dehors de situations trs particulires, comme les sujets gastrectomiss, ces malaises postprandiaux ne seraient contemporains dune baisse glycmique modre mais signicative que dans 5 % des cas [6]. linverse, les malaises survenant chez certains patients prsentant des hypoglycmies organiques (par exemple, certains cas dinsulinome ou de rares cas dhypoglycmie de ladulte dorigine gntique) peuvent avoir un horaire postprandial [7]. Signalons deux causes gntiques dhypoglycmie de ladulte rcemment identies et pouvant entraner des malaises postprandiaux : la mutation inactivatrice de la proconvertase 1 (PC1) et la mutation activatrice de la glucokinase.

tiologie des hypoglycmies organiques de ladulte (en dehors des mdicaments) Insulinome. Volumineuse tumeur extrapancratique (IGF II [insulinlike growth factor]). Insuffisance surrnalienne primaire ou secondaire. Hypopituitarisme. Insuffisance hpatocellulaire svre. Insuffisance rnale svre. Infection svre, tat de choc. Auto-immune. Jene, cachexie, anorexie. Insuffisance cardiaque congestive. Exercice physique intense. Chirurgie du phochromocytome. Mutation activatrice de la glucokinase. Mutation inhibitrice de la PC1.
linverse, le clinicien peut se trouver, lissue de la premire consultation, face un patient ne prsentant aucune tiologie vidente dhypoglycmie. En labsence dlments dorientation, un certain nombre de causes, en particulier endocriniennes, doivent tre discutes et recherches avant de poursuivre les explorations et ventuellement de proposer une preuve de jene, si lhypoglycmie na pas ce stade pu tre prouve.

Causes dhypoglycmie organique en dehors de linsulinome

Pathologies gnrales svres


Ces nombreuses pathologies sont, en gnral, dj clairement diagnostiques, souvent chez des patients dj hospitaliss au moment o lhypoglycmie survient, et sont donc facilement identies : insuffisance hpatocellulaire svre, insuffisance rnale svre, tat infectieux svre ou tat de choc, cachexie, anorexie, intoxication (alcool), insuffisance cardiaque congestive...

Insuffisance surrnalienne primaire


ou secondaire
Elle doit tre carte par la ralisation dun test au Synacthnet Immdiat, avant ralisation dune preuve de jene. Rappelons cette occasion quil faudra se mer dune hypoglycmie lors de larrt dune corticothrapie ou la correction dun hypercorticisme chez un patient bnciant dun traitement hypoglycmiant.

Lien avec leffort physique


Laggravation ou lapparition des symptmes leffort physique est un bon argument dhypoglycmie organique.

tiologie des hypoglycmies organiques


Souvent, la prsentation clinique, lanalyse du terrain et des traitements pris par le patient, permettent demble une orientation tiologique,

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Hypopituitarisme
Il reprsente, en particulier chez lenfant, une autre cause endocrinienne dhypoglycmie. Cette dernire est alors lie au manque des hormones hyperglycmiantes que sont lhormone de croissance et le cortisol.

Hypoglycmies par tumeurs extrapancratiques


(non islet cell-tumor hypoglycemia)
Ces rares tumeurs entranent des hypoglycmies souvent svres et itratives. Le diagnostic de ces hypoglycmies est, en gnral, port rapidement (en 3 mois dans 58 % des cas et en 1 an dans 89 % des cas). Les tumeurs responsables sont souvent dorigine msenchymateuse et habituellement volumineuses. Leur sige est intrathoracique dans un tiers des cas et rtropritonal dans deux tiers des cas. Environ trois quarts de ces tumeurs sont malignes. Les tumeurs le plus frquemment incrimines sont dorigine msenchymateuse : brome ou brosarcome pleural, liomyome, liomyosarcome, rhabdomyome, rhabdomyosarcome... Une tude rtrospective sur 223 tumeurs pleurales met en vidence 12 cas dhypoglycmie, dont neuf observs pour des tumeurs de plus de 10 cm [1]. Sagissant de volumineuses tumeurs, elles sont habituellement facilement mises en vidence par lexamen clinique, ventuellement complt par une radiographie de thorax et une chographie abdominale. Lhypoglycmie est lie lexpression par la tumeur dIGF II. Par un effet de rtrocontrle direct ou indirect, il est observ des taux plasmatiques bas dinsuline, dhormone de croissance (GH [growth hormone]) et dIGF I.

Insulinome Trois quarts des tumeurs symptomatiques du pancras endocrine. Incidence : 4 cas/1 000 000/an. Retard diagnostique frquent. Multiples : 10 %. Malin : 10 %. Petite taille : un tiers de diamtre infrieur 1 cm.
aprs lexrse dun insulinome. Les rcurrences sont estimes 6 % 10 ans et 8 % 20 ans [8]. Les localisations ectopiques sont exceptionnelles (moins de 1 % des cas, localises dans lestomac, le duodnum, le diverticule de Meckel, msentrique....). Enn, il sagit frquemment de petites lsions, puisque 30 % des insulinomes ont un diamtre infrieur 1 cm [9]. De plus, il ny a pas de corrlation entre la dure et la svrit des symptmes et le volume tumoral. De petites tumeurs de 0,5 g peuvent tre symptomatiques par une hyperscrtion dinsuline importante. La difficult du diagnostic dinsulinome est souvent responsable dun retard important de celui-ci par rapport au dbut des symptmes.

Avant de prescrire une preuve de jene Analyse complte des donnes cliniques voquant lhypoglycmie. Analyse des traitements et du terrain la recherche dune tiologie vidente dhypoglycmie. Dosage de la glycmie, de linsulinmie et du peptide C jeun et si possible lors dun malaise. liminer une insuffisance surrnalienne (test au Synacthnet Immdiat). Ne pas mconnatre une tumeur IGF II : radiographie thoracique.
particulier des jeunes femmes, peuvent prsenter une glycmie 0,4 g/L en n dpreuve de jene. Dans lhypothse dun insulinome, une insulinmie non effondre (cest--dire suprieure 5 U/mL lorsquun dosage par IRMA [immunoradiometric assay] ayant une sensibilit de 5 U/mL est utilis) sera observe alors que le patient est en hypoglycmie et ne prsente pas de ctonurie [7]. Aprs 24 heures de jene, 75 % des patients prsentant un insulinome sont en hypoglycmie, aprs 48 heures de jene, lhypoglycmie survient dans 98 % des cas. Moins de 0,6 % des patients ayant un insulinome ne prsenteront pas dhypoglycmie aprs un jene prolong de 72 heures. la n de lpreuve de jene, linsulinmie reste suprieure 10 U/mL dans 98 % des cas et suprieure 5 U/mL chez tous les patients [3]. Lpreuve de jene, condition dune ralisation soigneuse et dune interprtation rigoureuse, a donc une excellente sensibilit pour le diagnostic dhyperinsulinisme. Le dosage concomitant du peptide C, qui sera en rapport avec linsulinmie, permet dcarter des injections dinsuline exogne mais pas une hypoglycmie par prise de sulfamides ou certaines formes dhypoglycmies auto-immunes. Le clinicien a habituellement lattention attire sur ces dernires situations, qui sont assez rares, par le contexte clinique (milieu mdical ou paramdical, parent dun sujet diabtique trait...). Dans le cas des hypoglycmies induites par les sulfamides, la recherche de sulfamides dans le plasma ou les urines peut parfois tre utile, mais est difficilement ralisable de faon systmatique en dehors des sulfamides de premire gnration. Lorsque le diagnostic dhyperinsulinisme endogne est port sur les explorations endocriniennes, alors, mais seulement alors, les investigations morphologiques devront tre ralises pour localiser linsulinome.

Comment porter le diagnostic dinsulinome ?


Ltape indispensable est videmment de savoir voquer le diagnostic dhypoglycmie devant une symptomatologie parfois trompeuse (par exemple dans les formes psychiatriques). Une fois voqu, le diagnostic biologique dhypoglycmie par hypersinsulinisme endogne doit tre rigoureusement tabli avant de porter le diagnostic dinsulinome et den rechercher la localisation. Une glycmie infrieure ou gale 0,45 g/L (2,47 mmol/L), associe une insulinmie suprieure 5 U/mL, et un peptide C en rapport avec linsulinmie permettent de retenir le diagnostic dhyperinsulinisme endogne [7]. Il est indispensable davoir une insulinmie contemporaine dune vritable hypoglycmie pour porter correctement le diagnostic. Raisonner sur un rapport insulinmie/glycmie en dehors dune hypoglycmie, ou sur la normale de linsulinmie jeun du laboratoire effectuant le dosage, risque fort dinduire le clinicien en erreur. Chez certains patients, lhyperinsulinisme est facile documenter sur un prlvement effectu lors dun malaise, ou chez un patient prsentant une histoire clinique vocatrice mais consultant en dehors dun malaise, sur un prlvement le matin jeun. En effet, une hypoglycmie est retrouve sur un prlvement jeun le matin chez la moiti des patients prsentant un insulinome [9]. Dans les autres cas, la ralisation dune preuve de jene sera indispensable au diagnostic.

Hypoglycmie dorigine auto-immune


Cette forme dhypoglycmie est rare et est lie la prsence dautoanticorps antircepteurs de linsuline ou anti-insuline. On lobserve habituellement chez des patients prsentant un terrain auto-immun marqu.

Insulinome
Une suspicion dhypoglycmie organique, sans argument en faveur des causes prcdentes, doit inciter rechercher un insulinome. Linsulinome entrane souvent des malaises intermittents, chez un sujet apparemment bien portant et souvent normoglycmique en dehors des pisodes aigus. Pour cette raison, le diagnostic dinsulinome est souvent voqu lors dune premire consultation pour suspicion dhypoglycmie au cours de laquelle aucun argument nest retrouv en faveur dune des causes dhypoglycmie prcdemment exposes. Cependant, mme si linsulinome est la plus frquente des tumeurs du pancras endocrine, il reste peu frquent, puisque son incidence est estime quatre cas par million de personnes chaque anne [8]. Ce diagnostic sera donc nalement rarement conrm. Linsulinome peut se voir tout ge chez ladulte, avec une lgre prdominance entre 35 et 55 ans. Il sagit le plus souvent dune tumeur unique. Dans 10 % des cas cependant, il sagit de tumeurs multiples, en particulier chez les patients prsentant une noplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1). Dans 5 10 % des cas, il sagit de lsions malignes. Comme souvent pour les tumeurs endocrines, le diagnostic histologique de malignit des insulinomes est difficile porter, en dehors dune effraction capsulaire ou dune dissmination tumorale. Pour ces raisons, un suivi est indispensable

Localisation dun insulinome


Cette tumeur endocrine pouvant tre de trs petite taille, il est essentiel davoir la conrmation biologique dune hypoglycmie par hyperinsulinisme endogne avant de raliser les explorations morphologiques. Lchoendoscopie et lexamen tomodensitomtrique, avec la technique dacquisition hlicodale, sont les explorations non invasives ralises en premire intention. Lchoendoscopie doit tre pratique par un oprateur expriment, dans les

preuve de jene Elle est standardise et se ralise en hospitalisation et sous une troite surveillance mdicale. Lpreuve se poursuivra jusqu 72 heures et sera interrompue auparavant si la glycmie est infrieure 0,4 g/L (2,2 mmol/L) et que le patient prsente des signes ou des symptmes dhypoglycmie. Lexistence de signes cliniques lors dune baisse de la glycmie est importante noter, dans la mesure o certains sujets normaux, en

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mains duquel la sensibilit de lexamen dpasse 90 % [1]. Un examen tomodensitomtrique ralis avec une technique rigoureuse est un lment important du bilan initial, permettant la localisation tumorale dans 60 70 % des cas et surtout la recherche de localisations secondaires ganglionnaires ou hpatiques [1]. La place de limagerie par rsonance magntique (IRM) reste dnir et cet examen ne peut pas tre recommand systmatiquement actuellement pour lexploration dun insulinome. Par ailleurs, lchographie conventionnelle par voie transparitale manque de sensibilit puisquelle ne dtecte quenviron 60 % des insulinomes [1]. Dans le cas de gure rare dun insulinome non visualis par lchoendoscopie et le scanner, les explorations vasculaires invasives comme lartriographie, les prlvements veineux tags, ou le dosage veineux sus-hpatique dinsuline aprs stimulation calcique intra-artrielle, peuvent avoir leur place, mais imposent le recours des quipes spcialises.

Contrairement aux hypoglycmies survenant chez le diabtique insulinotrait, le recours au glucagon, pour corriger une hypoglycmie, peut tre inefficace si la pathologie responsable entrane une dpltion hpatique en glycogne. Dans certains hyperinsulinismes, le glucagon pourrait aggraver linsulinoscrtion. Pour ces raisons, il est prfrable, si cela est possible, de recourir au srum glucos qui sera toujours rapidement efficace.

Traitement long terme des hypoglycmies organiques


Le traitement vise avant tout la cause de lhypoglycmie, lorsque cette dernire est curable (insuffisance surrnale, insulinome...). Ceci permet videmment la disparition des pisodes dhypoglycmie. En lattente du traitement de la cause, ou lorsque cette dernire nest pas curable, les mesures dittiques sont essentielles. Un apport adapt en sucres dabsorption lente est prconis pour maintenir une normoglycmie. Des collations entre les repas, voire des collations nocturnes, seront institues. Le recours des perfusions intraveineuses de glucose est parfois ncessaire lors dhypoglycmies svres et frquentes (par exemple dans linsulinome), en attendant lefficacit dun traitement additionnel. Le traitement de linsulinome est avant tout chirurgical. Celui-ci est guid par les tudes morphologiques propratoires. Dans 90 % des cas, le traitement chirurgical aboutit la gurison des hypoglycmies [1]. Les checs sont habituellement lis labsence de localisation de linsulinome ou lexistence dune autre localisation (insulinomes multiples des NEM1 ou insulinomes malins) et plus rarement une lsion inextirpable. La performance des explorations actuelles, en particulier lchoendoscopie, devrait encore amliorer les rsultats. Chez les patients prsentant un insulinome, le diazoxide est souvent ncessaire en lattente de la chirurgie ou dans les formes mtastatiques.

Traitement
Prise en charge thrapeutique dune hypoglycmie organique
Malaise hypoglycmique
Les sucres dabsorption rapide par voie orale sont utiliss lors dun malaise sans troubles de conscience. Un apport adapt en sucres dabsorption lente est ensuite prconis, pour maintenir une normoglycmie. Le recours une injection intraveineuse de glucose est ncessaire lors dun malaise avec troubles de conscience. Il est alors impratif dadministrer sans tarder le srum glucos : srum glucos 30 % (trois quatre ampoules de 20 mL) par voie intraveineuse stricte et lente, puis relais ventuel par perfusion de srum glucos 10 %, sous surveillance mdicale.

Le diazoxide (Proglicemt) agit sur un canal potassique ATP-dpendant et inhibe linsulinoscrtion. Un effet priphrique musculaire et de stimulation de la noglucogense hpatique participerait aussi laction hyperglycmiante. La posologie sera progressivement augmente jusqu correction des hypoglycmies. Une posologie de 300 600 mg est parfois ncessaire. Dans les insulinomes malins, une posologie plus leve peut tre discute si les effets secondaires le permettent. Lefficacit semble moindre, voire nulle, dans les tumeurs agranulaires. Les effets secondaires les plus frquents sont la rtention hydrosode, les nauses, lhypertrichose. Le diazoxide doit tre associ un diurtique thiazidique, ce qui limite les dmes mais favorise lhypokalimie. Les analogues de la somatostatine ont t proposs dans les insulinomes et les tumeurs scrtrices dIGF II dans un but antiscrtoire. Leffet dans les insulinomes semble cependant inconstant et modeste. Une aggravation des hypoglycmies est parfois observe et pourrait tre lie une inhibition des hormones de la contre-rgulation comme le glucagon ou la GH. Les btabloquants et inhibiteurs calciques ont t essays avec des rsultats inconstants et modestes dans les insulinomes. De mme, les corticodes fortes doses (1 mg/kg/j) peuvent aider stabiliser la glycmie dans certaines situations dlicates. Enn, dans linsulinome malin, une chimiothrapie est souvent discute lorsquune exrse chirurgicale nest pas possible. Cette chimiothrapie sera discuter en fonction de lvolution tumorale et du bilan dextension. Lassociation streptozocine (500 mg/m2 intraveineux, pendant 5 jours, en cycle de 6 semaines) et adriamycine (50 mg/m 2 intraveineux toutes les 3 semaines) semble la plus efficace [5]. Dans les tumeurs hypoglycmiantes scrtrices dIGF II, linjection de GH recombinante soppose au rtrocontrle ngatif exerc sur laxe somatotrope et permet une amlioration des hypoglycmies.

Jrme Bertherat : Chef de clinique-assistant, clinique des maladies endocriniennes et mtaboliques (Pr Luton), hpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : J Bertherat. Hypoglycmies organiques. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0885, 1998, 4 p

Rfrences
[1] Bertherat J, Mourrieras F, Thomopoulos P, Luton JP, Roseau G, Dumontier I et al. Les hypoglycmies organiques. Rev Fr Endocrinol Clin 1997 ; 38 : 143-166 [2] Fischer KF, Lees JA, Newman JH. Hypoglycemia in hospitalized patients: causes and outcomes. N Engl J Med 1986 ; 315 : 1245-1250 [3] Gorden P, Skarulis MC, Roach P, Comi RJ, Fraker DL, Norton JA et al. Plasma proinsulin-like component in insulinoma: a 25-year experience. J Clin Endocrinol Metab 1995 ; 80 : 2884-2887 [4] Heurtier A, Grimaldi A. Dmarche diagnostique devant une hypoglycmie chez ladulte non diabtique. Med Ther 1997 ; 1 : 59-64 [5] Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, Hahn RG, Klaassen D. Streptozocindoxorubicin, streptozocin-uorouracil, or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 1992 ; 326 : 519-523 [6] Palardy J, Havrankova J, Lepage R, Matte R, Blanger R, DAmour P et al. Blood glucose measurements during symptomatic episodes in patients with suspected postprandial hypoglycemia. N Engl J Med 1989 ; 321 : 1421-1425 [7] Service FJ. Medical progress: hypoglycemic disorders. N Engl J Med 1995 ; 332 : 1144-1152 [8] Service FJ, McMahon MM. Functioning insulinoma-incidence, recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study. Mayo Clin Proc 1991 ; 66 : 711-719 [9] Vinik AI, Moattari AR. Treatment of endocrine tumors of the pancreas. Endocrinol Metab Clin North Am 1989 ; 18 : 483-518

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Le pied diabtique
C Sachon, A Heurtier, G Havan, A Grimaldi

oixante-cinq pour cent des amputations des membres infrieurs des diabtiques sont ralises aprs lge de 65 ans. Le cot dune amputation de jambe revient au salaire de deux inrmires plein temps pendant 1 an. Sur vingt malades diabtiques que suit en moyenne chaque gnraliste, un ou deux seulement risquent un jour dtre amputs. Il est essentiel de les dpister, puisquune prise en charge spcialise permet de rduire de 50 % le taux des amputations. Lexamen des pieds la recherche de signes dartrite ou de neuropathie fait partie du bilan annuel du diabtique. Les diabtiques risque podologique doivent bncier dun examen des pieds et des chaussures chaque consultation.
Elsevier, Paris.

Introduction
Le pied diabtique est un problme de sant publique, puisque 50 % des amputations de cuisse ou de jambe sont ralises chez le diabtique. Cinq 10 % des diabtiques seront un jour amputs dorteils, de pied(s) ou de jambe(s). Lincidence annuelle des amputations chez les diabtiques est de 50 000 aux tats-Unis et denviron 5 000 en France. Cependant, plusieurs tudes ont montr la possibilit de rduire de 50 % les amputations des membres infrieurs chez les diabtiques et de diminuer de moiti environ la dure dhospitalisation pour pied diabtique. Plusieurs questions se posent alors : quels sont les diabtiques risque ? Pourquoi ne sont-ils pas dpists ? Comment amliorer le dpistage des diabtiques risque podologique ? Quelle est la conduite tenir en cas de plaie du pied chez le diabtique ?

Neuropathie
La neuropathie, quant elle, intervient par plusieurs mcanismes. s Elle supprime les symptmes dalerte par abolition de la perception douloureuse qui assure la protection normale des pieds contre ses ennemis, au premier rang desquels les chaussures, les durillons, les ongles, les corps trangers retrouvs accidentellement dans les chaussures, la chirurgie de salle de bains ... s La neuropathie est responsable de troubles de la sensibilit profonde et de troubles moteurs qui entranent des troubles statiques importants (avant pied rond, pieds creux et orteils en marteau), responsables dappuis anormaux, source dhyperkratose, durillons et callosits. Ces durillons deviennent trs durs, blessent le tissu sous-cutan et provoquent la formation dune petite poche hydrique. Le liquide, sous tension lors de lappui, diffuse entre les tissus et forme une vritable lame de dcollement. Lhyperkratose est sche, elle se ssure et favorise la surinfection avec constitution dun abcs sous-cutan qui peut diffuser vers los, le long des tendons, vers les parties molles, ou au contraire souvrir la peau et crer le mal perforant plantaire avec sa couronne hyperkratosique. Le mal perforant plantaire, li la neuropathie diabtique sige aux points dappui, cest--dire le plus souvent sous la tte des premier et 5e mtatarsiens. s La neuropathie vgtative est responsable dune scheresse cutane anormale avec absence de sudation, ce qui favorise une hyperkratose avec dveloppement de durillons et de callosits. Au niveau du talon, lhyperkratose se ssure et peut se surinfecter, entranant une ncrose talonnire en cas dischmie associe. s Enn, le pied de Charcot est une complication de la neuropathie vgtative. Il sagit dune ostoncrose conscutive des shunts artrioveineux accompagns ddmes neurotrophiques et de maldistribution sanguine fragilisant les os du pied. La fracture apparat le plus souvent au sommet de larche interne du pied, au niveau du 1er cuniforme et du scaphode. Lors de la fracture, on observe un effondrement de larche

interne du pied, avec constitution dun pied plat largi, responsable de troubles statiques importants, provoquant durillons et maux perforants.

Caractristiques des diabtiques risque podologique : artrite : diminution ou abolition des pouls priphriques ; neuropathie : abolition de la perception douloureuse ; troubles statiques lis aux troubles de la sensibilit profonde ; scheresse de la peau, hyperkratose lie la neuropathie vgtative ; ge > 65 ans.

Quels sont les diabtiques risque ?


Les diabtiques risque podologique, cest--dire risque damputation sont ceux atteints dartrite ou de neuropathie diabtique. Devant un trouble trophique, on retrouve une fois sur six une artrite isole, trois fois sur six une neuropathie isole, et deux fois sur six un pied mixte, artriel et neuropathique.

Pourquoi ces diabtiques ne sont-ils pas dpists ?


La principale raison de cette absence de diagnostic des diabtiques risque podologique, et peut-tre la plus importante, est labsence de douleur qui accompagne la neuropathie. Nayant pas mal, le malade nglige et sous-estime la gravit dune plaie, et la laisse donc voluer. Il arrive mme souvent que le malade ne signale pas sa plaie au niveau du pied puisquelle ne fait pas mal. Ce nest mme parfois quen demandant au patient de se dchausser que le mdecin dcouvre la plaie. Par ailleurs, lexamen des pieds nest pas systmatique lors des consultations, faute de temps le plus souvent, parfois parce que le malade lui-mme nest pas trs enclin quitter ses chaussures par difficult ou cause dune hygine douteuse. Les complications podologiques conduisant au drame de lamputation surviennent le plus souvent aprs lge de 65 ans. Le mdecin gnraliste, au cours

Artrite
En cas dartrite, toute plaie, mme minime, risque de ne pas cicatriser. Cela sexplique facilement, puisquil faut environ 20 fois plus doxygne pour obtenir la cicatrisation dune plaie cutane que pour assurer le maintien dun revtement cutan. La plaie ne cicatrise donc pas, elle se surinfecte, ce qui entrane une dcompensation brutale avec constitution, en quelques heures, de la gangrne dun orteil.

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de son exercice, y sera rarement confront, il nest donc pas mobilis pour lexamen du pied chez le diabtique. Lorsque le risque podologique est reconnu, la prise en charge par le malade nest pas toujours facile : il est g, souvent obse, peu souple (coxarthrose), parfois atteint de baisse dacuit visuelle... Enn, les soins de pdicurie ne sont pas rembourss...

Comment dpister les diabtiques risque podologique ?


Artrite
Lexamen clinique est caractristique, avec des pouls distaux abolis ou faibles, une peau ne, fragile, avec une pilosit diminue ou absente, une hyperonychie avec des ongles pais, susceptibles de blesser le lit de longle sous-jacent. On constate parfois une amyotrophie importante avec les tendons trop visibles. Enn, le pied peut tre froid. Lexamen dune artrite est clinique mais doit tre complt par un examen doppler, voire mme une artriographie, en particulier chaque fois quun geste chirurgical est prvu.

Neuropathie
Le pied neuropathique est plutt chaud, avec des pouls parfois bondissants, une peau paisse et sche, et une hyperkratose au niveau des points dappui, cest--dire sous la tte des mtatarsiens et au niveau du talon, ainsi que sous la stylode du 5e mtatarsien. Les rexes ostotendineux peuvent tre abolis ou diminus. Avec le diapason gradu, on note une diminution de la perception vibratoire en-dessous de 4. Au-del de 65 ans, cet examen nest plus interprtable. On constate parfois des troubles du sens de position des orteils, une diminution de perception du chaud et du froid, un dfaut de la perception de la douleur ; que lon peut apprcier avec une simple aiguille en piquant le malade au niveau, notamment, de la pulpe des orteils et en comparant lexamen avec la perception ressentie au niveau des mains ou du mollet. Avec un monolament en nylon, on peut apprcier la perception au tact et la pression. Lexamen clinique suffit dterminer sil existe ou non une neuropathie. Il est inutile davoir recours aux examens neurolectrophysiologiques.

Les diabtiques risque podologique sont donc les diabtiques porteurs dune artrite, dune neuropathie, ou encore porteurs des deux. On les retrouve plus particulirement parmi les personnes de plus de 65 ans. Des problmes rhumatologiques (coxarthrose) ou visuels peuvent limiter la prise en charge par le malade lui-mme des soins podologiques. Les diabtiques risque podologique se recrutent tout particulirement parmi les diabtiques alcoolotabagiques, qui prsentent souvent artrite et neuropathie ; les diabtiques atteints de microangiopathie svre, en particulier une nphropathie diabtique qui aggrave lartrite et la neuropathie ; enn, les diabtiques greffs rnaux et greffs rein-pancras sont particulirement risque en raison de leur traitement immunosuppresseur (les corticodes favorisant lathrosclrose et inhibant langiogense). Par ailleurs, chez ces patients, le risque infectieux est trs important en cas de plaie. Une ducation du patient doit tre mise en route ds le diagnostic du risque podologique. Si le patient nest pas apte prendre lui-mme soin de ses pieds, il est indispensable de former une tierce personne dans son entourage, et de ladresser une consultation de podologie spcialise en diabtologie. Chez les diabtiques qui ne sont pas risque podologique, lexamen clinique des pieds peut ne pas tre fait systmatiquement chaque consultation. Il doit cependant tre effectu une fois par an en protant de loccasion pour rappeler le rle nocif du tabac chez les fumeurs.

concerne la gangrne gazeuse, qui est exceptionnelle, et la cellulite extensive avec septicmie menaant la vie du malade.

En cas dhospitalisation
Quatre mesures simposent. s Faire des prlvements bactriologiques profonds, si possible avec culturette pour que les prlvements ne soient pas secs. Ces prlvements sont raliss aprs dsinfection la Btadinet des bords cutans de la plaie. s Interdiction de lappui. Larrt de lappui doit tre total, ce qui nest pas facile faire comprendre un malade atteint de neuropathie. Pour supprimer lappui, on utilisera une chaussure Baroukt si la plaie se trouve au niveau de lavant pied, une chaussure Sanitalt si la plaie se trouve au talon, une canne anglaise ou une botte de dcharge avec appui sous-rotulien, voire mme un fauteuil roulant. Si la plaie est secondaire un frottement, il ne faut pas hsiter dcouper la chaussure ou le chausson pour supprimer ce frottement. En cas dischmie, il faut prescrire un matelas antie-scarre et protger les talons. La protection des talons peut se faire grce un bloc de mousse en forme de prisme, sur lequel le malade fera reposer ses jambes en laissant ses talons dans le vide, sans appui. s Prescription dun traitement anticoagulant par hparinothrapie doses hypocoagulantes en cas dischmie, et isocoagulantes en cas de neuropathie. s Prescrire un traitement antibiotique avant mme les rsultats du prlvement bactriologique chaque fois quil existe des signes infectieux extensifs, dautant plus sil sagit de signes gnraux, mais galement devant toute plaie ischmique faisant craindre quune surinfection dcompense ou aggrave une gangrne. Lantibiothrapie doit tre large spectre couvrant staphylocoques, streptocoques, germes Gram ngatif, et, sil sagit dune ischmie, galement les anarobies. Lassociation prconise peut tre Augmentint + quinolone, Cioxt + Oocett ou Pyostacinet + Flagylt. Sil existe des signes gnraux, on associe un aminoside par voie parentrale pendant quelques jours. Dans tous les cas de plaie du pied chez un diabtique, un rappel antittanique doit tre effectu. Si le malade nest pas vaccin, on ralisera un srum antittanique, et une vaccination doit tre mise en route.

Conduite tenir en cas de plaie du pied chez un diabtique


La premire tape est de rechercher la cause de la blessure. Lorsque le patient lignore, il sagit dun signe de gravit mettant en vidence lexistence dune neuropathie. Lexamen de la plaie permet ensuite de dterminer sil sagit dune plaie artritique ou dune plaie neuropathique. Les plaies artritiques se situent au niveau des points de frottement, elles sont douloureuses sil nexiste pas de neuropathie associe. Les plaies neuropathiques existent au niveau des points dappui sous la tte des mtatarsiens, elles peuvent galement se situer au niveau de la pulpe des orteils en marteau. Les maux perforants peuvent se dvelopper sur des points de frottement anormaux, tels que les hallux valgus, les cors sur le dos des orteils ou entre les orteils o le frottement peut crer un il de perdrix. Le mal perforant est toujours infect, il est entour dune kratose trs dure. Labrasion de cette kratose mettra en vidence une plaie beaucoup plus importante que ne le laissait supposer la plaie initiale.

Bilan effectuer les jours suivants


La plaie sera explore la recherche dun contact osseux. La dtersion sera variable selon quil sagira dune plaie neuropathique, le dbridement sera alors large, ou dune plaie artritique, le dbridement sera prudent et peu agressif de faon permettre la limitation spontane dune ncrose sche spontane. Des clichs osseux seront raliss pour rechercher une ostite, celle-ci tant hautement suspecte sil existe un contact osseux lors de lexamen de la plaie. Un chodoppler des artres des membres infrieurs ainsi que la mesure de la pression transcutane en oxygne permettront dapprcier la qualit de la vascularisation. Lantibiothrapie sera adapte en fonction de lvolution locale et des rsultats de lantibiogramme. Si un geste chirurgical est prvu, on ralisera toujours, en cas dartrite, une artriographie. Cette artriographie est indispensable dans lobjectif de pontages distaux, mais galement en cas de chirurgie orthopdique, mme limite. En labsence dischmie, un geste dorthopdie podologique conservatrice, sans amputation, pourra tre ralis pour acclrer la cicatrisation de la plaie. Ultrieurement, lducation du

Caractristiques cliniques des pieds selon la prsence dune artrite ou dune neuropathie Pied artritique. Abolition des pouls. Peau ne. Pilosit absente ou diminue. Hyperonychie. Amyotrophie avec tendons trop visibles. Diminution de la chaleur cutane. Pied neuropathique. Pouls bondissants. Hyperkratose au niveau des points dappui : ttes des mtatarsiens, sylode 5e mtatartien, talon. Diminution ou abolition de la sensibilit.

Faut-il hospitaliser toute plaie du pied chez le diabtique ?


Lhospitalisation ne se justie pas chez un diabtique bien quilibr prsentant une plaie au pied, mais sans neuropathie ni artrite. Il suffit, dans ce cas, de bien nettoyer la plaie leau et au savon, dutiliser un antiseptique incolore type Merfnet, de surveiller rgulirement la coloration cutane, et de faire un pansement de protection. La surveillance de la plaie doit tre rgulire. En labsence de surinfection et en labsence dartrite, la prescription dantibiotiques nest pas ncessaire. En revanche, si le diabtique est porteur dune artrite ou dune neuropathie, lhospitalisation simpose. Il sagit toutefois, le plus souvent, dune urgence mdicale et non dune urgence chirurgicale. Le seul cas durgence chirurgicale

Le pied diabtique - 3-0860

malade sera indispensable de faon prvenir des rcidives de plaie au niveau des pieds. Le malade doit savoir sil est porteur ou non dune artrite ou dune neuropathie, et, dans ces situations, il doit apprendre les gestes qui lui permettront dviter toute nouvelle rcidive de plaie au niveau de ses pieds.

Apprendre au diabtique tester la sensibilit de ses pieds


Plusieurs questions doivent tre poses
Sent-il bien la chaleur de leau lorsquil se lave ? Peroit-il bien le sol sur lequel il marche lorsquil est pieds nus ? Repre-t-il tout de suite le moindre corps tranger ou couture blessante dans ses chaussures ? Lorsquil achte des chaussures neuves, sent-il tout de suite si elles sont sa taille ou non ? Sest-il dj bless le pied sans en connatre la cause ? En labsence dartrite ou de neuropathie, aucune ducation spciale nest ncessaire, de simples conseils dhygine doivent tre rappels : se laver tous les jours les pieds et bien scher entre les orteils pour viter la macration et la mycose. Lorsquil existe un risque podologique, il faut insister sur la ncessit de changer chaque jour de chaussettes, de choisir des chaussures en cuir souple, confortables et si les pieds sont secs, dappliquer chaque jour une crme hydratante, type Bianet, Nivat, Neutrognat ou Akildiat, qui permet de lutter contre la kratose et de sensibiliser le patient aux soins apporter ses pieds. Il est rappeler quil ne faut pas utiliser de coricides sur les cors et les durillons, beaucoup trop agre