/STRU^NI RAD

UDK 616.36-006.04-073 DOI:10.2298/0904143B

Precision TACE u terapiji primarnih malignih tumora jetre (hepatoceluarnog karcinoma - HCC-a) ........ .................................
A. Bojanovi}1, P. Bo{njakovi}1, M. Stojanovi}2, M. Markovi}3, M. Mrvi}1, S. Radi}3, Z. Radovanovi}1 1 Centar za Radiologiju KC Ni{ 2 Klinika za Op{tu hirurgiju KC Ni{ 3 Klinika za Onkologiju KC Ni{

rezime

CILJ: Hepatoceluarni karcinom je jedan od naj~e{}ih malignih tumora, naj~e{}i maligni tumor jetre. Cilj rada je utvrdjivanje efekata hemoembolizacije mikrosferama punjenim doxorubicinom u terapiji pacijenata sa HCC-om. MATERIJAL I METODE: U 4-orogodi{njem periodu /novembar 2005 - novembar 2009 /na Institutu za radiologiju KC Ni{ je kod ukupno 27 bolesnika na~injena transarterijalna hemoembolizacija (precision TACE). Od tog broja bilo je 17 mu{karaca i 10 ena, srednje uzrastne dobi 62 godine. Uradjene su ukupno 64 TACE intervencije, minimalno 1 po pacijentu, do 6, koliko je iznosio maksimalni broj TACE tretmana po jednom bolesniku. Svi bolesnici imali su patohistolo{ki verifikovan HCC. Po selektivnoj kateterizaciji mikrosfere su aplikovane u arteriju koja ishranjuje tumor a potom su pra}eni efekti aplikovane terapije. REZULTATI: Pacijenti su uklju~ivani u studiju i pra}eni po godinama ukupno 4 godine a rezultati terapije su procenjivani na osnovu RECIST kriterijuma. ZAKLJU^AK: Precision TACE predstavlja efikasan i kontrolisan metod administracije hemoterapeutskih agenasa uz redukovanu sistemsku toksi~nost. Na{i preliminarni rezultati govore u prilog pobolj{ane terapeutske efikasnosti i smanjenog morbiditeta, a samim tim i produenja preivljavanja i pobolj{anja kvaliteta ivota kod pacijenata sa HCC-om Klju~ne re~i: primarni, tumor, jetra UVOD:

tisom, kao {to su neki delovi Azijskog kontinenta i severne Afrike imaju visoku incidencu od ~ak 120 slu~ajeva na 100 000 stanovnika. Visokoj incidenci oboljevanja pored hepatitisa doprinosi i veliki broj bolesnika sa alkoholnom cirozom jetre. Skoro 80% pacijenata sa dijagnostikovanim HCC-om imaju perzistentnu cirozu jetre. 20-25% obolelih nema istoriju ili faktore rizika za razvoj ciroze. Generalno bolest vodi ka fatalnom ishodu za oko 6 do 20 meseci. Pogresija rasta tumora dovodi do disfunkcije jetre {to limitira mogu}nosti tretmana te veliki broj pacijenata umire od posledica prestanka rada funkcije jetre. Latentni period od incipijentnog o{te}enja hepatocita pa do nastanka HCC moe biti jako dug, ~ak do 30 godina. Taj period je podeljen u nekoliko prelaznih faza: od nastanka displas-ti~nog nodula niskog stepena, preko displasti~nog nodula visokog stepena, nodula sa fokalnim HCC-om do malog i na kraju velikog HCC-a. Distribucija javljanja bolesti u odnosu na rasnu pripadnost, pol i uzrast je razli~ita. Od HCC ~e{}e obolevaju Azijski narodi pre svega kao posledica ~estih infekcija virusom hepatititsa B u detinjstvu. HCC je mnogo ~e{}i u mu{karaca nego u ena, tako da odnos moe iznositi ~ak do 8 : 1 u korist mu{karaca. Distribucija obolevanja u odnosu na uzrast zavisi od geografske {irine. U Aziji i Africi obolevaju ~e{}e mladi ljudi dok je u Americi srednje doba za dijagnostikovanje obolenja 65 godina, dok su slu~ajevi pojave bolesti kod ljudi pre 40-te izuzetno retki. DIJAGNOZA I TRETMAN: Kod pacijenata sa ve} prisutnim simptomima ciroze kao {to su ascites, hepato i splenomegalija, otok ekstremiteta, prisutna venska kolateralna cirkulacija (periumbilikalne kolateralne vene i spider angiomata) dijagnoza nije te{ka. U 75% slu~ajeva postoji pove}anje alpha-fetoproteina (AFP). Elevacija AFP ve}a od 400ng/ml je prediktorni faktor za postojanje HCC vi{e od 95%. U slu~ajevima gde je nivo AFP-a ve}i od 1000 ng/ml biopsija ~ak nije potrebna15. Ultrasonografija, CT, trofazni MDCT kao i MRI

epatocelluar carcinoma (HCC) primarni malignitet porekla jetrinih }elija hepatocita, je peti naj~e{}i maligni tumor kod mu{karaca i osmi naj~e{}i maligni tumor kod ena u svetu. Svake godine se u svetu dijagnostikuje novih 350 000 obolelih od ove bolesti. Incidenca HCC je u stalnom porastu i zavisi od prevalence infekcija virusom hepatitisa B i C koji e kasnije indukovati cirozu jetre. Neka podru~ija sa visokom stopom infekcija hepati-

144

A. Bojanovi} i sar.

ACI Vol. LVI

TABELA 1. STRATEGIJA STAGINGA I TRETMANA PACIJENATA SA HCC PO BLCL KLASIFIKACIJI

primenjeni u datom algoritmu su dovoljno senzitivni za otkrivanje solitarnih ili multipnih tumorskih lezija i prate}e limfadenomegaije. Angiografija je potrebna ne samo kao dijagnosti~ka metoda radi prikaza karateristi~nog tumorskog blusha kod HCC-a ve} i kao uvod u transkatetersku hemoembolizaciju (TACE). Terapija zavisi od veli~ine, broja i lokalizacije tumora, prisustva ciroze, prohodnosti portne vene i prisustva udaljenih metastaza, kao i postojanja eventualnih pridruenih bolesti. Pre bilo kakve kurativne ili palijativne terapije potrebno je tretirati komplikacije ciroze - diuretici, paracenteza ascitesa, laktuloza za encefalopatiju, terapija krvarenja iz variksa. Jedina kurativna terapija je hirur{ka resekcija ili transplantacija jetre ali su njene stvarne mogu}nosti vrlo limitirane, s obzirom da je samo 30 do 40% pacijenata kandidat za kvalitetnu parcijalnu resekciju jetre sa adekvatnim marginama ili jo{ manje za transplantaciju jetre. Ostale palijativne metode su hemoembolizacija, ablacija etanolom, radiofrekventna ablacija, crioablacija, hemio i radioterapija. Hemoterapeutski agens moe biti aplikovan direktno u sistemsku cirkulaciju ali pacijent koji prima takvu vrstu terapije moe dobiti neeljene efekte kao {to su bol, mu~nina, povra}anje, alopecija a neki od njih mogu dovesti do po

ivot opasnih komplikacija kao npr. kardiogeni {ok i mijelosupresija. Razvitak novih i unapredjenja uslovno re~eno starih lokalnih ablacionih terapija je zbog gore navedenih razloga zadnjih godina doivelo veliki progres i obe}avaju}i rezultat. Zbog toga se transkateterska arterijska hemoembolizacija kao minimalno invazivna metoda palijativnog le~enja neresektabilnih HCC konstatno unapredjuje u smislu kori{}enja lekova, embolizacijskog materijala te drugih tehni~kih i tehnolo{kih prednosti. Najnaprednija i najnovija je takozvana precision TACE tehnika kod koje se kao embolizacijski agens koriste mikrosfere napravljene od PVA hidrogela (polyvinyn alcohol) koje su punjene doxorubicinom. Punjenje se postie tako {to se natrijum fosfatni rastvor koji ispunjava mikrosfere metodom transmembranozne jonske razmene zamenjuje hemoterapeutskim agnesom. METOD Prospektivnom studijom obuhva}eno je 27 bolesnika. Od tog broja 17 je bilo mu{karaca a 10 ena prose~ne straosti 62 godine. Pacijenti su birani za TACE na osnovu slede}ih kriterijumima: Pacijenti sa potvrdjenom dijagnozom HCC.

Br. 4

Precisiont TACE u terapiji primarnih malignih tumora jetre

145

SLIKA 1. INICIJALNI MSCT KOD PACIJENTKINJE STARE 56 GODINA U PLANIRANJU DALJE TERAPIJE VERIFIKUJE POSTOJANJE VELIKE LEZIJE PO TIPU HCC-A U VII SEGMENTU JETRE

SLIKA 2.
ANGIOGRAFIJA PRE I NAKON SPROVEDENE PRVE PRECISION TCE - KOMPLETAN ODGOVOR CR Pacijenti sa neoplazmom jetre koji nisu kandidati za hirur{ku resekciju ili RFA po BCLC klasifikaciji. Pacijenti koji nakon resekcije ili RFA i dalje pokazuju jasno vidljivu bolest Pacijenti sa o~uvanom funkcijom jetre od ChildPugh A do B7. Iako su u nekim studijama pacijenti sa multinodularnom formom HCC-a, vaskularnom invazijom i ekstrahepati~nom propagacijom bili isklju~ivani mi smo i dalje tertirali takve pacijente sve dok Karnofski index nije pre{ao 60. Ekskluzioni kriterijumi bili su: Child-Pugh skore preko B8 Aktivno gastrointestinalno krvarenje ili encefalopatija Eventualne kontraindikacija za davanje doxorubicina Udruene periferne vaskularne bolesti Od mnogobrojnih klasifikacionih sistema koristili smo BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) staging sistem baziran na kombinaciji podataka iz nekoliko pojedina~nih

studija koje reprezentuju razli~ite staginge bolesti ili modalitete tretmana (tabela 1). U periodu od novembra 2005 do novembra 2009 na Institutu za radiologiju KC Ni je kod ukupno 27 bolesnika na~injena transarterijalna hemoembolizacija (precision TACE) uz upotrebu DC Beada i doxorubicina. Uradjeno je ukupno 64 TACE intervencija, minimlano 1 po pacijentu, do 6, koliko je iznosio maksimalni broj TACE tretmana po jednom bolesniku. Kori{}ene su embolizacijske mikro-sfere DC Bead u tri tazli~ite veli~ine: od 100-300 m (uta etiketa na flakonu), 300-500 m (plava oznaka) i 500 -700 m (crvena oznaka) koje su bile punjene doxorubicinom u koncentraciji 70 mg citostatika po jednom flakonu na 2 ml DC Beada. Tumori su tretirani doxorubicinom u maksimalnoj koli~ini do 150 mg. Priprema bolesnika za intervenciju je podrazumevala trofazni MDCT. Sve intervenci-je su radjene u lokalnoj anesteziji na Siemens AXIOM ARTIS angio sistemu uz upotrebu rotacione angiografije. Kod svih bolesnika je kori{}en desni transfemoralni pristup.

146

A. Bojanovi} i sar.

ACI Vol. LVI

SLIKA 3. MSCT NAKON 4 NEDELJE OD SPROVEDENE JEDNE PRECISION TACE EVIDENTIRA POSTOJANJE KOMPLETNE NEKROZE VE]EG DELA TUMORA SA VITALNIM TUMORSKIM TKIVOM U KRANIOPOSTERIORNOM DELU

Od katetera kori{}ni su Cobra type i Simons III Sidewinder 5 fr i kratki Terumo Introducer sheat 5 fr. Od mikrokatetera kori{}en je Terumo Prograte 2,8 Fr dok su vodi~i bili Terumo 0,35 150 cm sa pravim i J vrhom. Po selektivnoj kateterizaciji mikrosfere su aplikovane u arteriju koja ishranjuje tumor. Preporu~ena je upotreba mikrosfera rastu}ih veli~ina od najmanjih ka ve}im. U slu~aju postojanja multipnih lezija i difuznih tumora uradjena je lobarna ili segmentna embolizacija. Prose~no vreme trajanja intervencije bilo je 48 min. Nakon intervencije kod svih pacijenata sprovedena je protektivna antiobiotska terapija i simptomatska terapija u zavisnosti od postembolizacijskog sindroma. Nakon intervencije svi pacijenti su bili na intenzivnom 24-asovnom monitoringu. Nakon 4 nedelje od TACE radjene su kontrole na MSCT-u a potom ponavaljene embolizacije do eventulane pojave nekog od ekskluzionih kriterijuma. Tumorski odgovor je meren dvofaznim MSCT-om po RECIST kriterijumima kojma se prati promena veli~ine i postkontrastnog prebojavanja 5 glavnih target lezija. Pra}ene su promene u dijametru, postojanje i proporcije intratumorske nekroze i ukupne redukcije tumorske mase. Takodje je pra}enje radjeno na svakih 3 meseca unutar dve godine od prve TACE. Sa tim u vezi je: - Kompletan opdgovor (CR) je definisan kao odsustvo arterijskog prebojavanja, prakti~no kao nestanak tumora koji se moe izmeriti najmanje 4 nedelje bez postojanja novih lezija. - Parcijalni odgovor (PR) predstavlja redukciju najve}eg dijametra svih sagledavanih lezija ve}u od 30% u odnosu na po~etno stanje takodje bez pojave novih lezija. - Stabilna bolest (SD) je stanje bez zna~ajnijih promena tretiranih lezija i bez pojave novih. - Progresivna bolest (PD) postoji ukoliko je zbir svih postoje}ih i novih lezija ve}i od 50% u odnosu na po~etno stanje ili ako postoje najmanje 2 nove lezije u bilo kom delu tela izvan jetre. - Lokalni tumorski odgovor (LR) defini{e progresiju uz postojanje promena u tumoru i postojanje tumorske nekroze.

TABELA 2 DISTRIBUCIJA NOVOUKLJU^ENIH BOLESIKA PO GODINAMA Godina 2005 2006 2007 2008 2009 UKUPNO REZULTAT Mortalitet u okviru od 30 dana od momenta embolizacije je zabeleen kod jednog pacijenta (3,70%) dok su ozbiljne komplikacije u smislu jatrogenog holecistitisa i pankreatitisa prime}ene kod 2 pacijenta (7,40%). DISKUSIJA Po{to je mnogo ve}i broj pacijenata koji nisu kandidati za hirur{ko le~enje /neresektabilni pacijenti/ gde prognoza u mnogome zavisi od funkcionalnog stanja jetre a ne od veli~ine samog tumora, uloga TACE kao first line tretmana kod neresektabilnih pacijenata kao i druge neoadjuvantne terapije u le~enju ovakvih bolesnika je visoko zna~ajna2,3,5,21. Iako je TACE u upotrebi ve} nekoliko godine sama tehnika TACE varira u zavisnosti od od centara gde se izvodi. Tehnika transkateterske hemoembolizacije (TACE) (prakti~no tehnika koja predstavlja injekciju hemoterapeutikog agensa - embolizacijskog sredstva i citostatika u granu hepati~ne arterije koja ishranjuje tumor) koju smo mi izvodili na na{im pacijentima je standardizovana sa PRECISION V studijom21. Br bolesnika 1 6 10 8 2 27 Br intervencija 3 22 41 30 6 64

Br. 4

Precisiont TACE u terapiji primarnih malignih tumora jetre

147

TABELA 3 KORELACIJA BROJA BOLESNIKA UKLJU^ENIH U STUDIJU PO GODINAMA I ODGOVORU NA TERAPIJU Godina 2005-06 2007 2008 2009 Novi Pra}eni Ukupno 7(100%) 15(100%) Umrlih 2(28.57%) 6(40.00%) CR 1(14.28%) 2(13.34%) PR 2(28.57%) 2(13.43%) 3(17.64%) 1(12.50%) SD 2(28.57%) 4(26.67%) 3(17.64%) 2(25.00%) PD 0 (0%) 6(40.00%) 11(64.7%) 4(50.00%)

6 (85.71%) 1(14.28%) 10(66.67%) 5(33.34%) 8(47.05%) 2(25.00%) 9(52.94%) 6(75.00%)

17(100%) 11(64.70%) 2(11.76%) 8(100%) 4(50.00%) 1(12.50%)

DC bead je nov sistem za embolizaciju i prenos visokih doza citostatika direktno u sam tumor {tede}i pri tom sistemsku cirkulaciju, a samim tim uz pove}anje efekata odgovora na terapiju uz redukciju sistemske toksinosti21. Cilj ovakve tehnike je pored efekta okluzije koja }e simulirati arterijsku ligaturu i kosekutivnu ishemiju tumora, i sinergisti~ki prolongirani kontakt cistostatika sa tumorskim }elijama {to vodi u dalju hipoksiju i ishemiju tumora. Koncentracija doxorubicina u tumoru zahvaljuju}i kontinuiranom oslobadjanju iz mikrosfera ostaje visoka ~ak i do dve nedelje dok je sistemska koncentracija leka na minimalnom nivou1,2,3,21. Na{a i druge preklini~ke i klini~ke studije su pokazale vi{i i prolongirani stepen dejstva doxorubicina unutar tumora nakon TACE uz snien sistemski nivo doxorubicina u plazmi2,3. Neke studije na ivotinjama su pokazale da je tumorska nekroza nakon 7 dana od TACE ve}a sa signifikantno niom plazma koncentracijom doxorubicina u odnosu na grupu kod koje je doxorubicin davan intrararterijski1,7,9. Analiza rezultata pokazuje i signifikantnu prednost u tretmanu pacijenata sa uznapredovalom bole{}u, kakvi su bili na{i pacijenti iz grupe Child Pugh B, gde je ranije tretman hemoembolizacijom smatran kontraverznim16. Bolji odgovor tumora na aplikovanu terapiju je kod ponovljenih TACE protokola. Sve ovo sugeri{e da pobolj{ana tolerantnost DC Beada omogu}ava ponavoljene tretmane i kod ovih vulnerabilnih pacijenata. Neke studije su pokazale statisti~ki zna~ajnu razliku u trogodi{njem preivljavanju kod pacijenata sa arterijskom hemoembolizacijom19,20. Takodje je kod pacijenata kod kojih je sprovedena arterijska hemoembolizacija medijalno vreme preivljavanja produeno sa nekoliko meseci na vi{e od dve godine, a retko je postignuta i konverzija nekih neresektabilnih u resektabilne slu~ajeve18. ZAKLJU^AK Precision TACE predstavlja efikasan i kontrolisan metod administracije hemoterapeutskih agenasa uz redukovanu sistemsku toksi~nost. Na{i preliminalrni rezultati govore u prilog pobolj{ane terapeutske efikasnosti i smanjenog morbiditeta, a samim tim i produenja 4-godi{njeg preivljavanja i pobolj{anja kvaliteta ivota kod pacijenata sa uznapredovalom formom HCC-om.

SUMMARY PRECISION TACE IN THERAPY OF PRIMARY MALIGNANT TUMORS OF LIVER / HEPATOCELLULAR CARCINOMA (HCC) AIM: Hepatocellular carcinoma is one of the most frequent malignant tumors in general and most common liver malignancy. Aim of this study was to determine the therapeutic effect of chemoembolization with microspheres charged with doxorubicin in HHC patients. MATERIAL AND METHODS: During for period of four-year (November 2005- November 2009) at Institute of radiology CC Ni transarterial chemoembolization procedures (precision TACE) was performed on 27 patients. There were 17 male and 10 female patients with average age of 62 years. Total number of 64 TACE interventions were done in total, minimally one, maximally 6 per patient. HCC was patohystologically verified in all patients included in this study. After selective catheterization of tumor feeding artery, followed by application of microspheres a follow-up study with evaluation of therapeutic effects was conducted. RESULTS: Patients were enrolled in the study and followed four years in total. The therapy effects were estimated according to RECIST criteria. CONCLUSION: Precision TACE represents effective and controlled method for application of chemotherapeutic agencies with reduced systemic toxicity. Our preliminary results show increased therapeutic efficacy, diminished mortality and subsequently prolonged survival rate and improved quality of life in patients with HCC. Key words: primary, tumors, liver REFERENCE 1. Eyol E, Boleij A, Taylor RR, Lewis AL, Berger MR. Chemoembolisation of rat colorectal liver metastases with drug eluting beads loaded with irinotecan or doxorubicin. Clin Exp Metastasis. 2008;25(3):273-82. Epub 2008 Feb 8. 2. Kettenbach J, Stadler A, Katzler IV, Schernthaner R, Blum M, Lammer J, Rand T. Drug-loaded microspheres for the treatment of liver cancer: review of current results. Cardiovasc Intervent Radiol. 2008 May-Jun;31(3):468-76. Epub 2008 Jan 29. Review.

148

A. Bojanovi} i sar.

ACI Vol. LVI

3. Malagari K, Chatzimichael K, Alexopoulou E, Kelekis A, Hall B, Dourakis S, Delis S, Gouliamos A, Kelekis D. Transarterial chemoembolization of unresectable hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: results of an open-label study of 62 patients. 4. Vente MA, Hobbelink MG, van Het Schip AD, Zonnenberg BA, Nijsen JF. Radionuclide liver cancer therapies: from concept to current clinical status. Anticancer Agents Med Chem. 2007 Jul;7(4):441-59. Review. 5. Lewis AL, Gonzalez MV, Leppard SW, Brown JE, Stratford PW, Phillips GJ, Lloyd AW. Doxorubicin eluting beads - 1: effects of drug loading on bead characteristics and drug distribution. J Mater Sci Mater Med. 2007 Sep;18(9):1691-9. Epub 2007 May 5. 6. Varela M, Real MI, Burrel M, Forner A, Sala M, Brunet M, Ayuso C, Castells L, Monta? X, Llovet JM, Bruix J. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: efficacy and doxorubicin pharmacokinetics. 7. Zhou JY, Wang XM, Ye SF, Weng J, Hou ZQ, Zhou ZM, Zhang QQ. Treatment of hepatocellular carcinoma in mice with locally administered epirubicin-loaded poly(D, L)-lactic acid microspheres] Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2006 Oct;28(5):690-4. Chinese. 8. Choi Y, Kim SY, Park K, Yang J, Cho KJ, Kwon HJ, Byun Y. Chemopreventive efficacy of all-trans-retinoic acid in biodegradable microspheres against epithelial cancers: results in a 4-nitroquinoline 1-oxide-induced oral carcinogenesis model. Int J Pharm. 2006 Aug 31;320(12):45-52. Epub 2006 Apr 18. 9. Hong K, Khwaja A, Liapi E, Torbenson MS, Georgiades CS, Geschwind JF. New intra-arterial drug delivery system for the treatment of liver cancer: preclinical assessment in a rabbit model of liver cancer. Clin Cancer Res. 2006 Apr 15;12(8):2563-7. 10. Park K, Yang JH, Choi Y, Lee C, Kim SY, Byun Y. Chemoprevention of 4-NQO-induced oral carcinogenesis by co-administration of all-trans retinoic acid loaded microspheres and celecoxib. 11. Ribeiro-Costa RM, Alves AJ, Santos NP, Nascimento SC, Gonalves EC, Silva NH, Honda NK, SantosMagalh?es NS. In vitro and in vivo properties of usnic acid encapsulated into PLGA-microspheres. J Microencapsul. 2004 Jun;21(4):371-84. 12. Dong AJ, Deng LD, Sun DX, Zhang YT, Jin JZ, Yuan YJ. Studies on paclitaxel-loaded nanoparticles of amphiphilic block copolymer Yao Xue Xue Bao. 2004 Feb;39(2):149-52. Chinese. 13. Liu XB, Cai MY, Gong Y, Zhang ZR, Wei DP, Wang X, Li G. Preliminary study on preparation and pharmaceutic features of adrimycin-loaded human serum albumin microspheres Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2004 Jan;35(1):107-9, 137. Chinese. 14. Choi Y, Kim SY, Kim SH, Yang J, Park K, Byun Y. Inhibition of tumor growth by biodegradable microspheres containing all-trans-retinoic acid in a human head-and-neck cancer xenograft. Int J Cancer. 2003 Oct 20;107(1):145-8.

15. Li Y, Cai M, Wang Z, Liu X, Liang Z. Preparation and in vitro killing effect of adriamycin-loaded immunonanosphere against hepatoma led by F (ab)2 Fragment of monoclonal antibodies Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2002 Jan;33(1):8-11, 14. Chinese. 16. Bruix J, Sherman M (2005) Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 42:12081236 17. Tamura T, Fujita F, Tanimoto M, Koike M, Suzuki A, Fujita M, Horikiri Y, Sakamoto Y, Suzuki T, Yoshino H. Anti-tumor effect of intraperitoneal administration of cisplatin-loaded microspheres to human tumor xenografted nude mice. J Control Release. 2002 Apr 23;80(13):295-307. 18. Lode J, Fichtner I, Kreuter J, Berndt A, Diederichs JE, Reszka R. Influence of surface-modifying surfactants on the pharmacokinetic behavior of 14C-poly (methylmethacrylate) nanoparticles in experimental tumor models. Pharm Res. 2001 Nov;18(11):1613-9. 19. Nijsen JF, Zonnenberg BA, Woittiez JR, Rook DW, Swildens-van Woudenberg IA, van Rijk PP, van het Schip AD. Holmium-166 poly lactic acid microspheres applicable for intra-arterial radionuclide therapy of hepatic malignancies: effects of preparation and neutron activation techniques. Eur J Nucl Med. 1999 Jul;26(7):699-704. 20. Ciftci K, Hincal AA, Kas HS, Ercan TM, Sungur A, Guven O, Ruacan S. Solid tumor chemotherapy and in vivo distribution of fluorouracil following administration in poly(L-lactic acid) microspheres. Pharm Dev Technol. 1997 May;2(2):151-60. 21. Truter EJ. Heat-stabilized albumin microspheres as a sustained drug delivery system for the antimetabolite, 5fluorouracil. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol. 1995;23(5):579-86. 22. Prospective Randomized Study of DoxorubicinEluting-Bead Embolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: Results of the PRECISION V Study. Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, Pitton M, Sergent G, Pfammatter T, Terraz S, Benhamou Y, Avajon Y, Gruenberger T, Pomoni M, Langenberger H, Schuchmann M, Dumortier J, Mueller C, Chevallier P, Lencioni R; On Behalf of the PRECISION V Investigators.; Cardiovasc Intervent Radiol. 2009 Nov 12