Antibodi Monoklonal

Oleh Kelompok 2

Sejarah AM
Seabad lalu, Paul Ehrlich menyatakan magic bullet dapat dikembangkan sebagai target selektif pada suatu penyakit. Ditemukan pengembangan teknik pembuatan antibodi monoklonal oleh Khler dan Milstein tahun 1975.

Antibodi monoklonal secara potensial merusak atau menghancurkan aktiviti sel kanker atau dengan cara lain yaitu meningkatkan respons imun jaringan tubuh melawan kanker. Jenis terapi target antibodi monoklonal yang mulai digunakan pada KPKBSK adalah obat yang bekerja sebagai inhibitor epidermal growth factor receptor (EGFR) dan inhibitor vascular endothelial growth factor (VEGF)

Definisi
Antibodi merupakan campuran protein di dalam darah dan disekresi mukosa menghasilkan sistem imun bertujuan untuk melawan antigen asing yang masuk ke dalam sirkulasi darah Antibodi dibentuk oleh sel darah putih yang disebut limfosit B Antigen merupakan suatu protein yang terdapat pada permukaan bakteri, virus dan sel kanker

Antibodi tersebut mempunyai 2 fragmen, fragmen antigen binding Fab dan fragmen cristallizable Fc AM mempunyai sifat khusus yang unik yaitu dapat mengenal suatu molekul, memberikan informasi tentang molekul spesifik dan sebagai terapi target tanpa merusak sel sehat sekitarnya. AMdiperoleh dari sel yang dikembangkan di laboratorium yangberguna untuk penelitian terapi dan diagnostik laboratorium.

Manusia dan tikus mempunyai kemampuan untuk membentuk antibodi yang dapat mengenali antigen. Spesifisiti antibodi yang luar biasa menjadikan zat ini dapat digunakan sebagai terapi. Antibodi mengikat sel kanker dan berpasangan dengan zat sitotoksik sehingga membentuk suatu kompleks yang dapat mencari dan menghancurkan sel kanker.

Jenis AM
4 Jenis AM : 1. Murine, murni didapat dari tikus dapat menyebabkan human anti mouse antibodies (HAMA) nama akhirannya momab (ibritumomab). 2. Chimeric, gabungan Fc antibodi human dan Fab antibodi monoklonal tikus nama akhirannya ximab (rituximab). 3. Humanized, hanya sebagian kecil Fab antibodi tikus yang digabungkan dengan antibodi human (95-98%) nama akhirannya zumab (trastuzumab). 4. Fully human, keseluruhan antibodi human nama akhirannya mumab (adalimumab).

Pembuatan AM
Tikus yang telah diimunisasi dengan antigen khusus ke dalam sumsum tulang akan menghasilkan sel limfosit B yang memiliki masa waktu hidup terbatas dalam kultur Hasil campuran heterogen sel hybridomas dipilih hybridoma yang memiliki 2 kemampuan yaitu dapat menghasilkan antibodi khusus dan dapat tumbuh di dalam kultur.

Hybridoma yang berasal dari satu limfosit akan menghasilkan antibodi yang akan mengenali satu jenis antigen. Antibodi inilah yang dikenal sebagai antibodi monoklonal

Proses pembuatan antibodi monoklonal melalui 5 tahapan : 1.Imunisasi tikus dan seleksi tikus donor untuk pengembangan sel hybridoma 2.Penyaringan produksi antibodi tikus S 3.Persiapan sel myeloma Sel myeloma yang didapat dari tumor limfosit abadi tidak dapat tumbuh jika kekurangan hypoxantine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) dan sel limpa normal masa hidupnya terbatas. 4.Fusi sel myeloma dengan sel imun limpa 5.Pengembangan lebih lanjut kloning sel hybridoma

Aplikasi terapi dari Antibodi monoklonal

Induksi imunisasi pasif Diagnostik imaging. Diagnostik molekular. Monitoring terapi obat (untuk live-saving drug) Sistem penghantaran obat (Drug delivery system/DDS) Isolasi dan atau purifikasi obat baru Terapi kanker.

MEKANISME KERJA AM

Antibodi monoklonal menggunakan mekanisme kombinasi untuk meningkatkan efek sitotoksik sel tumor Mekanisme komponen sistem imun adalah antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC), complement dependent cytotoxicity (CDC), mengubah signal transduksi sel tumor atau menghilangkan sel permukaan antigen. Antibodi dapat digunakan sebagai target muatan (radioisotop, obat atau toksin) untuk membunuh sel tumor atau mengaktivasi prodrug di tumor, antibody directed enzyme prodrug therapy (ADEPT).

Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) terjadi jika antibodi mengikat antigen sel tumor dan Fc antibodi melekat dengan reseptor Fc pada permukaan sel imun efektor.

Complement dependent cytotoxicity (CDC) Pengikatan antibodi monoklonal dengan antigen permukaan sel akan mengawali kaskade komplement.

Antibodi directed enzyme prodrug therapy (ADEPT) AM sebagai penghantar untuk sampai ke sel tumor kemudian enzim mengaktifkan prodrug pada tumor, hal ini dapat meningkatkan dosis active drug di dalam tumor

Imunomodulasi Beberapa percobaan menunjukkan antibodi yang langsung melawan cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA 4) terbukti dapat menginduksi regresi imun.

Kegunaan AM
untuk mendeteksi kandungan hormon korionik gonadotropin ( HCG ) dalam urin wanita hamil. untuk mengikat racun dan menonaktifkannya, contohnya racun tetanus dan kelebihan obat digoxin dapat dinonaktifkan oleh antibodi ini. mencegah penolakan jaringan terhadap sel hasil transplantasi jaringan lain.

Terapi Target (Targeted Therapy)

Terapi target didefinisikan sebagai obat atau molekul untuk membunuh sel tumor melalui interaksi target yang terdapat pada sel ganas. Terapi target ditujukan bagaimana secara selektif melawan molekul pada permukaan sel dan jalur signal metabolik sel ganas. dapat memisahkan sel normal selanjutnya mengurangi toksisiti dan memperbaiki kualiti hidup.

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) dan Tyrosine Kinase (TK)

Berikatan dengan ligand menyebabkan homodimerisasi atau heterodimerisasi reseptor HER famili yang lain dan mengaktifkan tyrosine kinase (TK). Berinteraksi dengan jalur komponen yang mempengaruhi sel - sel adhesi, hal ini penting untuk invasi tumor sel ke jaringan yang berdekatan. Mengaktivasi matrix metalloproteinase dan stimulasi motiliti sel tumor yang akhirnya menambah metastasis.

TRASTUZUMAB (Herceptin) Suatu AM humanized yang menghambat sel pertumbuhan dengan mengikat bagian ekstraseluler reseptor HER2 protein tyrosine kinase. Menginduksi ADCC melalui sel NK dan monosit untuk melawan sel ganas. Efek samping disfungsi jantung (27% pada terapi kombinasi dan 8% terapi tunggal), mielosupresi dan diare.

CETUXIMAB (Erbitux) AM chimeric yang bekerja mengikat EGFR pada bagian ekstraseluler. Memberikan efek samping ruam acneiform, folikulitis pada wajah dan dada serta dilaporkan juga reaksi hipersensitif.