Kinetika degradasi termal betametason valerat dan betametason dipropionat di media yang berbeda SUR Khattak 1, D Sheikh 1, I Ahmad

2, K Usmanghani 3 1 Fakultas Farmasi, Universitas Hamdard, Shahra-e-Madinat Al-Hikmah, Muhammad Bin Qasim Avenue, Karachi-74600, Pakistan 2 Institut Ilmu Farmasi, Baqai Medical University, 51, Deh Tor, Tol Plaza, Super Highway, Gadap Road, Karachi-74600, Pakistan 3 Fakultas Kedokteran Timur, Hamdard Universitas, Shahra-e-Madinat Al-Hikmah, Muhammad Bin Qasim Avenue, Karachi-74600, Pakistan Tanggal Submission Tanggal Keputusan Tanggal Penerimaan Tanggal Publikasi Web 22-Nov-2010 20-Mar-2012 27-Mar-2012 24-Nov-2012

Korespondensi Alamat: Saya Ahmad Institut Ilmu Farmasi, Baqai Medical University, 51, Deh Tor, Tol Plaza, Super Highway, Gadap Road, Karachi-74600 Pakistan DOI: 10.4103/0250-474X.103845

Abstrak Pengaruh pH, media, konsentrasi fosfat dan kekuatan ion pada kinetika degradasi termal betametason valerat dan betametason dipropionat telah diteliti. Sebuah metode HPLC divalidasi telah digunakan untuk menentukan senyawa induk dan produk utama mereka degradasi termal diidentifikasi dalam reaksi. Betametason-17-valerat memunculkan dua produk utama, yaitu, betametason-21-valerat dan alkohol betametason, dan alkohol betametason dipropionat terdegradasi menjadi tiga produk utama, yaitu, betametason-17-propionat, betametason-21propionat dan betametason, di media yang berbeda. Betametason valerat menunjukkan stabilitas maksimum pada pH 4-5, sementara betametason dipropionat adalah maksimal stabil pada pH 3,54,5. Degradasi betametason valerat dan betametason dipropionat ditemukan untuk mengikuti kinetika orde pertama dan konstanta laju jelas orde pertama (k obs) untuk degradasi termal dalam jangkauan media yang berbeda 0,399-9,07 10 -3 jam -1 dan 0,239-1,87 10 -3 h -1, masingmasing. Nilai-nilai konstanta laju menurun dengan meningkatnya polaritas pelarut, konsentrasi fosfat dan kekuatan ion. The konstanta laju orde kedua (k) untuk ion fosfat menghambat reaksi terletak pada kisaran 3,02-1,30 10 -6 M -1 s -1.

Kata kunci: Betametason valerat, betametason dipropionat, kinetika, degradasi termal Bagaimana mengutip artikel ini: Khattak S, Sheikh D, Ahmad I, Usmanghani K. Kinetika degradasi termal betametason valerat dan betametason dipropionat di media yang berbeda. India J Pharm Sci 2012; 74:133-40 Bagaimana mengutip URL ini: Khattak S, Sheikh D, Ahmad I, Usmanghani K. Kinetika degradasi termal betametason valerat dan betametason dipropionat di media yang berbeda. India J Pharm Sci [secara online seri] 2012 [dikutip 2.013 Februari 12]; 74:133-40. Tersedia dari: http://www.ijpsonline.com/text.asp? 2012/74/2/133/103845 Betametason valerat dan betametason dipropionat adalah glukokortikoid sintetik yang digunakan secara luas untuk pengobatan dermatosis dan penyakit kulit lainnya dalam bentuk sediaan seperti krim, gel, salep solusi, dan lotion [1] , [2] . Ini ester sensitif terhadap panas [3] , [4] dan mengalami degradasi ke sejumlah senyawa yang memiliki aktivitas terapeutik lebih rendah dibandingkan dengan yang ada pada senyawa induk [5] . Degradasi kortikosteroid betametason dan terkait telah menjadi subyek dari banyak penyelidikan dalam bentuk solusi [6] , [7] , [8] , [9] , solid state [6] , [10] dan dalam berbagai bentuk sediaan [ 11] , [12] , [13] . Reaksi degradasi utama yang dihadapi dengan ester adalah oksidasi [14] , [15] , [16] , [17] , [18] , [19] dan ester kelompok migrasi diikuti oleh hidrolisis [6] , [7] , [8 ] , [9] , [11] , [12] , [13] , [20] , [21] , [22] , [23] , [24] , [25] , [26] , [27] . Reaksi-reaksi ini dipengaruhi oleh pH, polaritas pelarut, kandungan oksigen dan suhu [14] , [15] , [16] , [17] , [20] , [21] , [22] , [23] , [24] , [25] . Penelitian ini melibatkan identifikasi produk degradasi termal dari ester dan evaluasi kinetika degradasi termal dari ester betametason dalam buffer fosfat, pelarut organik, dan formulasi krim dan gel menggunakan metode HPLC divalidasi. Pengaruh pH dan polaritas pelarut pada reaksi degradasi telah dipelajari. Pengaruh konsentrasi fosfat dan kekuatan ion pada laju degradasi termal juga telah dievaluasi. Aspek-aspek telah dipelajari secara detail di berbagai media dan tingkat berkorelasi dengan parameter kinetik yang berbeda. Bahan dan Metode Betametason-17-valerat, betametason-21-valerat dan alkohol betametason yang ramah disumbangkan oleh GSK Pakistan (Pvt) Ltd, Karachi, Pakistan. Betametason dipropionat, Betametason-17-propionat dan betametason-21-propionat berbakat oleh Crystal Pharma, Malaysia. AR kelas bahan kimia seperti fosfat hidrogen disodium, kalium klorida dan asam sitrat yang diperoleh dari Merck, Jerman. Formulasi bahan karbomer 940, cetostcaryl alkohol, hidroksietil selulosa, propilen glikol dan alkohol isopropil dibeli dari North Kimia, Columbia, Croda, Jepang, Spectrum, Amerika Serikat, Dow Chemicals, Jerman dan Bio M, Malaysia, masing-masing. Semua pelarut yang digunakan adalah kelas spektroskopi dari Suntuk, Jepang. Kelas HPLC air yang digunakan dalam fase gerak dimurnikan melalui sistem Milli-Q, Millipore,

Amerika Serikat. Persiapan formulasi krim dan gel: Formulasi krim dibuat dengan merendam karbomer-940 semalam dalam air. Betametason ester dilarutkan dalam jumlah kecil alkohol isopropil dicampur dengan campuran propilen glikol, alkohol setostearil dan air dan kemudian dicampur dengan suspensi karbomer dalam mixer matahari perak. The pH krim telah disesuaikan menjadi 4,0 dengan larutan natrium hidroksida 1 M di bawah pencampuran lembut. Dalam kasus formulasi gel betametason ester solusi dalam isopropil alkohol dan suspensi karbomer dalam air yang dicampur secara merata dengan campuran propilen glikol dan air dalam mixer matahari perak. Diisopropanolamine kemudian ditambahkan ke dalam campuran di bawah pencampuran kuat. The pH gel telah disesuaikan menjadi 4,0 dengan larutan asam klorida 4 M. pH pengukuran: Semua pengukuran pH dilakukan dengan pH meter WTW (Model 702, Sensitivitas 0,01 unit pH, Jerman). Elektroda adalah standar dengan larutan buffer (pH 2.0, 4.0 dan 7.0) pada 25 . Untuk penentuan pH dari produk dirumuskan (cream / gel), 2 g sampel dicampur secara menyeluruh dengan 30 ml air suling ganda dalam gelas dan pH dari campuran ditentukan. HPLC alat dan kondisi: Analisis HPLC dilakukan pada kelas-20 Shimadzu Sebuah sistem HPLC (Kyoto, Jepang) yang terdiri dari pompa LC-20AT, sebuah SPD-M20A fotodioda-array UV / Vis detektor dan CBM20A inbuilt lite modul komunikasi bus . Pengumpulan data dan integrasi yang dicapai dengan menggunakan Shimadzu LC solusi komputer versi software 1.2 (Kyoto, Jepang). Semua pemisahan dilakukan isocratically pada kolom stainless steel (250 4,6 mm id) dikemas dengan LiChrosorb-18 RP (ukuran partikel, 5 m, Merck) dilengkapi dengan kolom C-18 penjaga (10 partikel 4 mm id, ukuran, 5 pM). Sebuah campuran asetonitril dan air (60:40, v / v) digunakan sebagai fase gerak, pada laju alir 1 ml / menit pada suhu kamar. Deteksi dilakukan pada 238 nm. Degradasi Prosedur: Dalam rangka untuk mempelajari degradasi ester betametason dalam solusi [sitrat-fosfat buffer (pH 2,5-7,5), dapar fosfat (pH 7,5), asetonitril dan metanol], stok solusi dari senyawa dicampur dengan pelarut yang diinginkan dalam pyrex kaca botol untuk mendapatkan konsentrasi obat yang dibutuhkan awal. Nol sampel waktu diambil segera, sementara sisa campuran reaksi dibagi menjadi Aliquot sama dan dipanaskan dalam oven (Memmert UIM 500, Jerman) dipertahankan pada 40 1 untuk pra-ditentukan interval waktu. Setelah pemanasan, sampel diambil dan reaksi segera dihentikan dengan menambahkan 1 M HCl atau 1 M larutan NaOH untuk menyesuaikan pH sampel untuk sekitar 4,0 dan diencerkan lebih lanjut untuk analisis HPLC. Dalam kasus formulasi krim atau gel sampel tersebar sebagai lapisan tebal 2 mm dalam cawan Petri More Details es dan kemudian terdegradasi untuk pra-ditentukan interval waktu. Pengaruh pH terhadap degradasi dipelajari dengan mempersiapkan solusi dari senyawa dalam sitrat-fosfat

buffer pada pH 2,5-7,5. Degradasi thermal dalam larutan juga dilakukan dengan adanya konsentrasi yang berbeda buffer fosfat. HPLC analisis: Uji ester betametason dilakukan dengan metode HPLC dijelaskan di bawah "kemurnian kromatografi" pos di United State Pharmacopoeia [4] . Metode ini divalidasi dalam hal spesifisitas, linieritas presisi, dan akurasi. Metode yang sama digunakan untuk pengujian dari produk degradasi tersebut ester. Untuk uji dari semua senyawa volume yang sesuai dari sampel larutan awalnya dicampur dengan larutan standar internal (beklometason dipropionat dalam asetonitril) dan selanjutnya diencerkan dengan fase gerak untuk membuat konsentrasi akhir 50 ug / ml, disaring melalui 0,45 pM menyaring kertas dan kemudian disuntikkan ke kromatografi cair untuk analisis. Konsentrasi ester dan produk degradasi mereka dibaca dari kurva kalibrasi diperoleh dengan standar acuan. Dalam kasus formulasi krim dan gel seluruh isi cawan Petri dilarutkan dalam asetonitril, disaring melalui kertas saring 0,45 pM dan kemudian dicampur dengan fase gerak setelah penambahan standar internal sebelum injeksi ke dalam kromatografi cair.

Hasil dan Pembahasan Produk degradasi dari ester betametason diperoleh selama reaksi hadir diidentifikasi dengan perbandingan nilai t mereka R dengan orang-orang dari standar referensi. Sebuah kromatogram yang menunjukkan valerat betametason dan hasil degradasinya (betametason-21-valerat dan alkohol betametason) dibentuk dalam metanol ditunjukkan pada [Gambar 1] a. Dalam semua media (buffer fosfat, pelarut organik, krim dan gel) hanya dua produk degradasi termal diidentifikasi [Tabel 1] . Produk-produk ini terbentuk pada suhu relatif rendah (40 ) dan diproduksi oleh migrasi kelompok ester dari C17 sampai C21, dan hidrolisis lebih lanjut seperti yang diusulkan oleh Yip et al. [12] [Gambar 2] . Dalam kasus betametason tiga produk degradasi dipropionat (alkohol betametason-17-propionat, betametason-21-propionat dan betametason) yang diidentifikasi oleh HPLC di semua media dipelajari. Sebuah kromatogram khas dipropionat betametason dan produk degradasi yang terbentuk dalam metanol ditunjukkan pada [Gambar 1] b. Degradasi betametason dipropionat dengan produk terbentuk ditunjukkan pada [Gambar 3] . Reaksi melibatkan deacylation (C17 dan C21), interkonversi hidrolisis 17 sampai 21-propionat dan selanjutnya alkohol betametason. Beberapa produk minor juga diidentifikasi di semua media. Nilai-nilai data assay pada degradasi betametason valerat dan betametason dipropionat diberikan dalam [Tabel 2] dan [Tabel 3] . Data ini menunjukkan penurunan bertahap konsentrasi ester di media yang berbeda dan menunjukkan sekitar 10-70% kerugian pada degradasi. Gambar 1: Kromatogram HPLC betametason valerat dan betametason dipropionat bersama dengan produk degradasi mereka. (A) kromatogram HPLC menunjukkan betametason-17-valerat (puncak 2, 5,671 menit) dan produk termal degradasi, betametason-21-valerat (puncak 3, 7,265) dan betametason alkohol (puncak 1, 2,487 menit) dengan internal standar beklometason dipropionat (peak 4, 10,015 min),

(b) kromatogram HPLC menunjukkan betametason dipropionat (peak 4, 8,201 min) dan produk degradasi termal betametason-17-propionat (puncak 2, 3,726 menit), betametason-21-propionat (3 puncak, 4,348 min) dan alkohol betametason (puncak 1, 2,345 menit) dengan internal dipropionat beclomethasone standar (peak 5, 9,945) Klik di sini untuk melihat Gambar 2: Degradasi jalur untuk transformasi termal valerat betametason. Degradasi jalur untuk transformasi termal betametason-17-valerat ke betametason-21-valerat dan alkohol betametason Klik di sini untuk melihat Gambar 3: Degradasi jalur untuk transformasi termal betametason dipropionat untuk produk degradasi mereka. Usulan degradasi jalur betametason dipropionat untuk memberikan betametason-17-propionat, betametason-21-propionat dan alkohol betametason. Panah tebal menunjukkan jalur utama Klik di sini untuk melihat Tabel 1: produk degradasi termal dari ester betametason Klik di sini untuk melihat Tabel 2: Pengujian betametason-17-valerat pada degradasi dalam berbagai media Klik di sini untuk melihat Tabel 3: Pengujian betametason dipropionat pada degradasi dalam berbagai media Klik di sini untuk melihat

Profil pH-tingkat untuk degradasi termal dari betametason dipropionat dalam kisaran 2,5-7,5 [Gambar 4] yang merupakan rincian dari rantai samping ester diikuti dengan hidrolisis. Molekul dapat menjalani spesifik asam-basa katalisis mengakibatkan peningkatan tingkat dengan penurunan pH di daerah asam dan dengan peningkatan tingkat pH di wilayah alkali. Gambar 4: pH-tingkat profil untuk analit. pH-tingkat profil (a) valerat betametason dan (b) betametason dipropionat pada 40 Klik di sini untuk melihat

Tingkat sangat lambat sekitar pH 4,5 tampaknya karena efek katalitik pelarut, yaitu, unterionisasi air katalis reaksi molekul. Hukum Tingkat reaksi dikatalisis asam-basa dapat ditulis sebagai: k obs = k o k + 1 [H +] + k 2 [OH -]. Pada pH rendah k jangka 1 [H +] lebih besar dan hidrogen katalisis ion tertentu diamati. Demikian pula, pada pH tinggi, konsentrasi [OH -] lebih besar dan katalisis ion hidroksil spesifik diamati. Ini menjelaskan V-berbentuk pH-tingkat profil untuk degradasi termal betametason dipropionat. Profil pH-tingkat untuk degradasi termal valerat betametason [Gambar 4] b mewakili hidrolisis ester selama rentang pH 2,5-7,5 dan mungkin melibatkan perantara dalam reaksi seperti yang diamati dalam kasus hidrolisis hidroklorotiazid [28] . Profil menunjukkan peningkatan tingkat dalam kisaran pH 2,5-3,5 karena H katalisis ion +. Hal ini diikuti oleh daerah yang relatif independen pH memperluas selama rentang pH 3,5-4,5 dari. Pada peningkatan pH ada peningkatan bertahap dalam tingkat di atas pH 4,5. Hal ini tampaknya karena air / hidroksil ionkatalis hidrolisis molekul di wilayah netral dan basa. Hidrolisis valerat betametason merupakan V-berbentuk kurva dan merupakan kasus yang spesifik asam-basa degradasi katalis. Distribusi produk (% ratio) pada degradasi termal 10% dari betametason-17-valerat dan betametason dipropionat dalam kisaran pH 2,5-7,5 diberikan dalam [Tabel 4] . Tampaknya bahwa degradasi termal dari betametason-17-valerat meningkat sebagai fungsi dari pH dalam kisaran 2,5-5,5 dari alkohol yang mengarah pada pembentukan betametason-21-valerat (8,33-9,65%) dan betametason (0,17-0,9%) . Degradasi betametason-17-valerat mengarah ke pembentukan alkohol betametason melalui betametason-21-valerat sebagai perantara dalam reaksi. Beberapa produk yang tidak diketahui kecil juga terdeteksi oleh HPLC selama reaksi degradasi. Betametason dipropionat mengarah pada pembentukan alkohol betametason-17-propionat, betametason-21propionat dan betametason. Namun, betametason-21-propionat adalah satu-satunya produk yang terbentuk pada pH 2,5, dan betametason-21-propionat dan alkohol betametason terbentuk pada pH 3,5-4,5 dan betametason-17-propionat dan betametason-21-propionat merupakan satu-satunya produk yang terbentuk pada pH 7,5. Betametason-17-propionat, betametason-21-propionat dan alkohol betametason semua terbentuk pada pH 5,5 dan 6,5. Pembentukan betametason-17propionat meningkat dengan pH sedangkan pembentukan alkohol betametason-21-propionat dan betametason menurun dengan pH dalam kisaran pH 2,5-7,5. Tampaknya bahwa pada rentang pH 2,5-4,5 setiap betametason-17-propionat yang terbentuk tidak stabil dan diubah menjadi betametason-21-propionat. Karena alkohol betametason terbentuk melalui betametason-21propionat, pembentukannya menurun dengan pH yang sesuai dengan formasi penurunan betametason-21-propionat dengan pH. Hal ini juga menunjukkan bahwa alkohol betametason adalah produk degradasi betametason-21-propionat. Tabel 4: Distribusi Produk pada penurunan 10% dari betametason-17valerat dan betametason dipropionat pada pH yang berbeda Klik di sini untuk melihat

Dalam penelitian ini degradasi ester betametason telah dilakukan di media yang berbeda, yaitu metanol, asetonitril, buffer fosfat (pH 7,5), krim dan gel formulasi. Perlakuan data assay [Tabel 1] dan [Tabel 2] ester betametason terdegradasi di berbagai media menunjukkan bahwa reaksi

mengikuti kinetika orde pertama. Nilai-nilai konstanta laju (k obs) dilaporkan dalam [Tabel 5] . Koefisien korelasi untuk konstanta laju terletak pada kisaran 0,998-0,999. Tampaknya degradasi yang umumnya menurun dalam urutan menengah sebagai: pelarut organik> dapar fosfat> cream> gel. Tabel 5: konstanta laju orde pertama semu (K obs) untuk degradasi betametason-17-valerat dan betametason dipropionat Klik di sini untuk melihat

The konstanta laju menunjukkan bahwa valerat betametason degradasi lebih cepat daripada betametason dipropionat, menunjukkan bahwa valerat betametason lebih rentan terhadap fotodegradasi dibandingkan dengan yang ada pada dipropionat betametason. Dalam rangka untuk mengamati peran pelarut terhadap laju degradasi betametason valerat dan betametason dipropionat, plot k obs versus konstanta dielektrik pelarut disiapkan [Gambar 5] . Ditemukan bahwa tingkat degradasi meningkat dengan penurunan konstanta dielektrik pelarut menunjukkan adanya non-polar antara dalam reaksi, yang mengontrol laju reaksi.

Gambar 5: Klik di sini untuk melihat

Degradasi ester betametason telah dilakukan di hadapan berbagai konsentrasi buffer fosfat. Plot dari k obs dibandingkan konsentrasi penyangga ditunjukkan pada [Gambar 6] . Penurunan laju degradasi diamati dengan peningkatan konsentrasi buffer dalam kedua kasus. Oleh karena itu, buffer tampaknya menyebabkan penghambatan dalam laju reaksi. Hal ini mungkin karena penonaktifan dari spesies bersemangat dengan peningkatan konsentrasi buffer. Penurunan laju degradasi senyawa tersebut telah diamati dengan peningkatan dalam buffer fosfat [8] . Dapat disimpulkan bahwa buffer fosfat memiliki dampak yang signifikan terhadap kinetika degradasi ester betametason. Gambar. 6: Plot konsentrasi k obs fosfat vs untuk degradasi. Plot dari k obs vs fosfat konsentrasi untuk degradasi (a) valerat betametason dan (b) betametason dipropionat pada pH 7,5 Klik di sini untuk melihat

Tingkat degradasi dari kedua ester menurun dengan peningkatan kekuatan ion buffer fosfat [Gambar 7] . Hal ini juga sesuai dengan perilaku furoate mometasone pada degradasi thermal di

mana laju kehilangan menurun dengan peningkatan kekuatan ionik [8] . Gambar 7: Plot k obs kekuatan vs ion untuk degradasi. Plot dari k obs kekuatan vs ion () untuk degradasi (a) valerat betametason dan (b) betametason dipropionat pada pH 7,5 Klik di sini untuk melihat

Degradasi betametason valerat dan betametason dipropionat dalam media yang berbeda berikut kinetika orde pertama. Betametason valerat degradasi ke betmethasone-21-valerat dan alkohol betametason dipropionat betametason sedangkan degradasi menjadi alkohol betametason-17propionat, betametason-21-propionat dan betametason. Tingkat degradasi meningkat dengan penurunan konstanta dielektrik pelarut karena karakter yang relatif non-polar dari ester. Di sisi lain peningkatan konsentrasi dan kekuatan ion buffer fosfat menurunkan laju degradasi mungkin sebagai akibat dari deaktivasi spesies diaktifkan. Senyawa-senyawa ini dapat secara efektif dilindungi terhadap degradasi dalam persiapan krim dan gel dengan mengendalikan pH formulasi. Ucapan Terima Kasih Penulis berterima kasih kepada M / s. Glaxo SmithKline Pakistan (Pvt) Ltd, Pakistan dan M / s. Kristal Pharma, Malaysia untuk sumbangan betametason, valerat betametason dipropionat dan produk degradasi mereka. Mereka juga berterima kasih kepada Dr Muhammad Ashraf untuk saran berharga dan M / s. Nabi Qasim (Pvt) Ltd, karchi, Pakistan untuk menyediakan fasilitas teknis untuk melaksanakan pekerjaan ini. Referensi 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Sweetman SC, editor. Martindale The Complete Reference Obat, 36 th ed. London: Farmasi Tekan; 2009. Eropa Pharmacopeia. Dewan Eropa, 5 th ed, Prancis: Strasbourg, Cedex, 2004.. p. 1.090-2, 1.094-5. British Pharmacopoeia. London: Alat Tulis Kantor Ratu; 2009. p. 251-2, 254-5. Amerika Serikat Pharmacopeia, 32 nd ed. Rockville, MD: Amerika Serikat Pharmacopeial Konvensi; 2009. p. 1.660-1, 1.665-6. Hamlin KAMI, Chulski T, Johnson RH, Wagner JG. Sebuah catatan pada degradasi fotolitik steroid antiinflamasi. J Am Pharm Assoc 1960; 49:253-5. [ PubMed ] Ferrante MG, Rudy SM. Betametason dipropionat. Dalam: Florey K, editor. Analytical profil Bahan Obat. New York: Academic Press; 1977. p. 57-61. Bundgaard H, Hansen J. Studi pada stabilitas VI kortikosteroid. Kinetika penataan betametason-17-valerat ke ester 21-valerat dalam larutan air. Int J Pharm 1981; 7:197-203. Teng XW, Cutler DC, Davies NM. Degradasi furoate mometasone kinetika dalam sistem

9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.

air. Int J Pharm 2003; 259:129-41. [ PubMed ] Wurthwein G, Rohdewald P. Aktivasi beklometason dipropionat dengan hidrolisis untuk beclomethasone-17-monopropionate. Biopharm Obat dispos 1990; 11:381-94. McGinity JW, Patel TR, Naqvi AH, Hill JA. Implikasi pembentukan peroksida dalam dosis lotion dan salep yang mengandung bentuk polietilena glikol. Obat Dev Commun 1976; 2:505-19. Jager PD, Kontny MJ, Nagel JH. Stabil formulasi aerosol solusi obat. US Patent 5676930; 1997. Yip YW, Li Wan Po A. Stabilitas betametason-17-valerat di semi-padat basis. J Pharm Pharmacol 1979; 31:400-2 Ryatt KS, Feather JW, Mehta A, Dawson JB, Cotterill JA, Walet R. stabilitas dan efektivitas blansing betametason-17-valerat dalam pengemulsi salep. Br J Dermatol 1982; 107:71-6. Roth HJ, Eger K, Troschutz R. Farmasi kimia. Vol. 2. Dalam, Analisis Obat. London: Ellis Horwood; 1979. p. 466-7. Guttman DE, Meister PD. Kinetika degradasi dasar terkatalisis prednisolon. J Am Pharm Assoc 1958; 47:773-8. Oesterling TO, Guttman DE. Faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas prednisolon dalam larutan air. J Pharm Sci 1964; 53:1189-92. Monder C. Stabilitas kortikosteroid dalam larutan air. Endokrinologi 1968; 82:318-26. Hansen J, Bongaard H. Studi pada stabilitas kortikosteroid V. Pola penurunan hidrokortison dalam larutan air. Int J Pharm 1980; 6:307-19. McGinity JW, Hill JA, La Via AL. Pengaruh dari kotoran peroksida dalam glikol polietilen pada stabilitas obat. J Pharm Sci 1975; 64:356-7. Yip YW, Li Wan Po A, Irwin WJ. Kinetika dekomposisi dan perumusan butirat hidrokortison dalam sistem semiaqueous dan gel. J Pharm Sci 1983; 72:776-81. Mauger JW, Paruta AN, RJ Gerraughty. Consecutive pertimbangan orde pertama kinetik hemisuccinate hidrokortison. J Pharm Sci 1969; 58:574-8. Johnson K, Amidon GL, kinetika Pogany Solusi S. dari prodrug hidrokortison larut dalam air: hidrokortison-21-lysinate. J Pharm Sci 1985; 74:87-9. Foe K, Cheung HT, Tattam BN, Brown KF, Seale JP. Degradasi produk beklometason dipropionat dalam plasma manusia. Obat Metab dispos 1998; 26:132-7. Barnes AR, Nash S, Watkiss SB. Stabilitas salep steroid diencerkan dengan senyawa seng pasta BP. J Clin Pharm Ther 1991; 16:103-9. Gardi R, R Vitali, Ercoli A: Derivati di condensazione nelle catena laterale di corticosteroidi. Nota III. Preparazione e reazioni dei 17-monoesteri. Gazz Chim Ital 1963; 93:431-50. British Pharmaceutical Codex. London: Press Farmasi; 1973. p. 55. Kubota K, J Ademola, Maibach HI. Metabolisme dan degradasi betametason 17-valerat dalam ekuivalen kulit hidup homogen. Dermatologi 1994; 188:13-7. Mollica JA, Rehm CR, Smith JB. Hidrolisis hidroklorotiazid. J Pharm Sci 1969; 58:635-6.