INTRODUCCIN Todo sndrome es una entidad clnica, que asigna un significado particular o general a las manifestaciones semiolgicas que

la componen, las cuales pueden ser producidas por diversas causas, entre ellas tenemos las alteraciones genticas. De los tantos sndromes que existen con esta causa nos hemos enfocado en el Sndrome de Angelman, causado por la prdida de una regin del cromosoma 15, que principalmente es aportada de forma materna. Este sndrome es una enfermedad gentica rara que ocasiona un desorden neurolgico en el cual se detectan dificultades severas de aprendizaje que estn asociadas con caractersticas de apariencia facial y de comportamiento determinadas. En el pasado a este padecimiento se lo conoca con el nombre de sndrome del beb feliz, que ha quedado en desuso debido a los prejuicios y la estigmatizacin. Es por ello que queremos dar a conocer a las personas sobre este sndrome que aparentemente en las personas afectadas no se puede distinguir con facilidad ya que sus rostros reflejan una alegra y una naturalidad muy comn. Cmo apareci el Sndrome de Angelman? En el ao 1965, el pediatra Dr. Harry Angelman, describi por primera vez en tres nios una enfermedad conocida actualmente como el Sndrome de Angelman. En 1987, se descubri que alrededor de la mitad de los nios que presentaban el sndrome tenan una pequea delecin del brazo del cromosoma 15. Desde entonces se ha podido constatar que la frecuencia de aparicin es ms alta de lo que se pensaba en aquellos tiempos, teniendo una incidencia de 1 por cada 25.000 nios nacidos. Definicin El sndrome de Angelman es una enfermedad frecuente, de origen gentico que ocasiona distintos trastornos de la conducta, el desarrollo y el aprendizaje. Si bien an no existe una cura, hay tratamientos que permiten controlar o al menos atenuar algunos de sus sntomas. Muecos felices fue el apodo que el mdico ingls Harry Angelman adopt en 1965 al describir a tres pacientes que compartan dos caractersticas: un andar rgido y una risa excesiva. Sucede que, de la variedad de sentimientos que experimentan quienes padecen el sndrome que luego tomara el apellido de Angelman, la risa es el ms frecuente. Si bien actualmente no existe una cura para el sndrome de Angelman, muchos de sus sntomas -como la epilepsia o la hiperactividad- pueden ser tratados con medicacin o terapias psicomotrices, por ejemplo. Angelman Sndrome ha confundido a la comunidad mdica y a los padres con nios con este sndrome por cientos de aos. Inicialmente se crea que era muy raro, ahora se cree que hay miles de casos del Sndrome de Angelman que han

sido diagnosticados como parlisis cerebral, autismo u otros desrdenes de la niez. Causas del Sndrome de Angelman El sndrome de Angelman es causado por la prdida de una regin del cromosoma 15, que principalmente es aportado de forma materna. Otra de las causas incluye la disoma uniparental, la translocacin o la mutacin puntual de un gen de esa regin. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15, uno de aportacin materna y el otro por va paterna. Sin embargo, la contribucin materno-paterna es diferente ya que existen ciertos genes que se expresan de forma muy diferente dependiendo del sexo. Si la contribucin materna se pierde o muta, el resultado es el sndrome de Angelman. Si por el contrario la prdida o mutacin ocurren en la contribucin paterna el resultado se conoce como sndrome de Prader-Willi (delecin en genes que estn activados y que son de origen paterno se sabe que causan otro desorden de retraso mental). Tambin puede ser el resultado de una mutacin puntual de un nico gen. Este gen se conoce por el nombre de Ube3a, que es parte de la ruta de la ubiquitina. El gen est presente tanto en los cromosomas 15 de la madre como del padre, pero difieren en el patrn de metilacin (impronta). La gran mayora de los casos se producen por una delecin de aproximadamente 4 Mb de la regin materna 15q11-13, causando la ausencia de expresin de Ube3a en las regiones cerebrales especificadas anteriormente. Ube3a codifica para la protena E6-AP ligasa de ubiquitina. La ausencia de esta protena va a propiciar que se acumulen protenas no degradadas. Esta enzima es muy selectiva y se han determinado cuatro sustratos dando un mecanismo molecular por el cual se llega al estado asociado al sndrome de Angelman.

Caractersticas El sndrome de Angelman, normalmente, no se reconoce en el recin nacido o en la infancia, dado que los problemas de desarrollo son inespecficos durante este tiempo. La edad ms comn de diagnstico est entre tres y siete aos cuando las conductas caractersticas y rasgos se hacen ms evidentes.

Una de estas caractersticas son: Trastornos alimenticios en el 75%. Dilacin en sentarse y andar. Ausencia de habla. Poca capacidad de atencin e hiperactividad. Falta de aprendizaje. Epilepsia en un 80%.

Movimientos poco comunes como temblores suaves, aleteo de brazos, movimientos espasmdicos. Afectividad natural y frecuencia de risas. Patrn deficiente de sueo.

Tamao de la cabeza menor o mayor de lo habitual, incluso plana por la parte trasera. Caractersticas faciales: Boca sonriente, barbilla prominente, labio superior fino, ojos hundidos, y tendencia a mantener la lengua entre los labios. Ojos azules y pelo rubio en un 95% de los casos. Escoliosis en un 10%. Estrabismo en un 40%.

Rasgos Clnicos Esta enfermedad en forma general es consistente en la mayora de casos en: Retraso en el desarrollo, funcionalmente severo. Capacidad de habla, ninguna o uso mnimo de palabras; las habilidades de comunicacin receptivas y no-verbales mayores que las verbales. Problemas de movimiento y de equilibrio, normalmente ataxia al andar y/o movimiento trmulo de miembros. Conducta caracterstica y singular: cualquier combinacin de risa/sonrisa frecuente; apariencia de felicidad; personalidad fcilmente excitable, a menudo movimientos de aleteo de manos. Hipermotricidad; permanencia de la atencin durante poco tiempo. En ms del 80% tambin se presentan estos rasgos: Retraso, crecimiento inferior al normal del permetro ceflico, normalmente produciendo microcefalia (absoluta o relativa) alrededor de los 2 aos de edad. Crisis convulsivas normalmente antes de los 3 aos de edad. Electroencefalograma (CEE) anormal, modelo caracterstico con ondas de gran amplitud y picos lentos.

En un 20% a 80% de afectados se observan estas caractersticas: Estrabismo, Hipopigmentacin de piel y ojos, Lengua prominente; problemas para succionar/tragar, Hiperactividad de movimientos reflejos en tendones, Problemas con la alimentacin durante la infancia. Brazos levantados y flexionados al caminar, aplastamiento posterior de la cabeza, Mandbula prominente, boca grande, dientes espaciados, lengua fuera la mayor parte del tiempo. Hipersensibilidad al calor, Problemas para dormir, Babeo frecuente, Atraccin hasta la fascinacin por el agua. Principales Manifestaciones Convulsiones En ms del 90% de los afectados con Sndrome de Angelman se han reportado que tienen convulsiones pero sta puede ser una sobreestimacin porque los informes mdicos tienden a estudiar los casos ms severos. Menos del 25% padecen convulsiones antes de los 12 meses de edad. La mayora tiene convulsiones antes de los 3 aos; la incidencia en nios mayores o en adolescentes no es excepcional. Generalmente las epilepsias se caracterizan por convulsiones sutiles, pero suficientes como para lograr la desconexin del nio con su medio. Las convulsiones pueden ser de cualquier tipo (de tipo motrico afectando a todo el cuerpo con sacudidas de las extremidades; ausencias que conllevan periodos breves de falta de consciencia), y puede requerir medicaciones mltiples anticonvulsivas. Las convulsiones pueden ser difciles de reconocer o diferenciar de temblores normales del nio, movimientos hiperquinticos de extremidades o faltas de atencin. El EEG (Electroencefalograma) tpico, es a menudo ms anormal de lo esperado y puede hacer pensar en actividad convulsiva cuando, de hecho, no la hay. No hay ningn consenso acerca de la medicacin anticonvulsiva ptima, pero hay modelos de uso que son ms frecuentes. Las medicaciones anticonvulsivas de uso en las crisis motricas de carcter menor (cido valproico, clonazepam, etc.) son prescritas ms normalmente que las que se utilizan para ataques mayores (diphenylbydantoin, phenobarbital, etc.). Es preferible el uso de medicacin nica pero es comn que las crisis continen. Nios con AS (Sndrome de Angelman) tienen el riesgo de ser sobretratados con medicacin porque pueden confundirse sus movimientos espsticos o faltas de atencin con convulsiones y pueden dar EEG anormales incluso cuando las crisis convulsivas estn controladas. Problemas motores Movimientos hiperquinticos del tronco y miembros han sido reportados en los primeros aos y movimientos nerviosos o temblores pueden estar presentes en los primeros 6 meses de vida.

Los movimientos voluntarios son a menudo irregulares, variando de sacudidas ligeras a movimientos toscos no coordinados que se producen caminando, comiendo, y alcanzando objetos. La consecucin de las etapas normales de motricidad gruesa estn retrasadas; normalmente se sientan despus de los 12 meses y no andan hasta los 3 o 4 aos de edad. En la infancia, el nio ligeramente afectado puede andar de forma casi normal. Puede tener andares slo apacibles o andares a saltitos. Esto puede estar acompaado por una tendencia a echarse hacia delante. Esta tendencia a echarse hacia delante se acenta cuando corren y, adems, los brazos se mantienen levantados. Para estos nios, el equilibrio y la coordinacin no parece ser un problema mayor. Los nios ms severamente afectados pueden estar muy rgidos (como un robot) y sumamente inseguros y accidentados al caminar. A pesar de que ellos pueden gatear bastante bien pueden llegar a pararse de golpe o parecer que se vuelven nerviosos cuando permanecen de pie. Las piernas permanecen separadas y los pies son planos y girados hacia el exterior. Esto, acompaado por brazos levantados, los codos encorvados y manos giradas hacia abajo, produce la forma de andar caracterstica del AS. Algunos nios son tan atxicos y afectados que no logran andar hasta que son mayores y por tanto ms capaces de compensar motricamente su rigidez; aproximadamente el 10% no llega a caminar, ya que los nios ms severamente afectados pueden estar muy rgidos y sumamente inseguros, y accidentarse al caminar. Hiperactividad La hiperactividad probablemente es la conducta ms tpica en el AS (Sndrome de Angelman). Se describe mejor como hipermotricidad con un bajo tiempo de atencin. Esencialmente todos los nios AS tienen algn componente de hiperactividad varones y mujeres parecen igualmente afectados. Tanto de nios como de mayores pueden tener una actividad aparentemente incesante, constantemente guardando sus manos o juguetes en su boca, movindose de un sitio a otro. En casos extremos, el movimiento constante puede causar accidentes con contusiones y rozaduras. Conductas como agarrar, pellizcar y morder, en nios mayores se ha constatado que, tambin, pueden acentuarse por la actividad hipermotrica. Terapias persistentes y consistentes de modificacin de conducta ayudan a disminuir o eliminar estas conductas no deseadas. El tiempo de atencin puede ser tan corto que impida la interaccin social al no poder el nio AS captar las expresiones faciales y otras seales sociales.

En casos leves, la atencin puede ser suficiente para aprender lenguaje de signos y otras tcnicas de comunicacin. Para estos nios, los programas de entrenamiento educativos y de desarrollo son fciles de estructurar y generalmente son eficaces. Observaciones en jvenes adultos sugieren que la hiperactividad disminuye con la edad. La mayora de los nios AS no toman medicacin para la hiperactividad aunque algunos podran beneficiarse del uso de medicaciones como methyiphenidate (Ritalin). El uso de agentes sedantes como phenothiazines no est recomendado debido a su potencia y efectos secundarios. Risa y felicidad No se sabe por qu la risa es tan frecuente en los afectados por el Sndrome de Angelman. Estudios del cerebro en AS, usando exploracin MRI o CT no han mostrado ningn defecto que haga pensar en un sitio para una anormal risainducida. Aunque hay un tipo de convulsin asociado con la risa, llamada epilepsia risible, esto no es lo que ocurre en AS. La risa en AS parece ser, fundamentalmente, un suceso de expresin motrica; la mayora de las reacciones a los estmulos, fsicos o mentales, se acompaa por risa o una risa parecida a muecas faciales. Aunque los nios AS experimentan una variedad de emociones, aparentemente predomina la felicidad. La primera evidencia de esta conducta caracterstica puede estar en el comienzo de una temprana y persistente sonrisa a la edad de 1-3 meses. Risueo, sonriendo entre dientes y con sonrisa constante pronto desarrollan una risa reflexiva normal pero tienen retraso o estn reducidas conductas como arrullarse y parlotear. Mas adelante varios tipos de expresiones faciales o conductuales caracterizan la personalidad del nio. Unos pocos presentan una risa verdaderamente cercana al paroxismo o contagiosa e incluso pueden llegar a dar estallidos de risa. Las conductas de gestos de alegra y sensacin de felicidad se producen frecuentemente. En casos raros, la apariencia de felicidad est rozando con la irritabilidad y la hiperactividad es uno de los rasgos de personalidad predominantes; llorar, chillar, gritar una especie de cortos sonidos guturales pueden ser las conductas predominantes. Problemas con el habla y lenguaje Algunos nios AS parecen tener bastante comprensin como para ser capaces de hablar, pero incluso en los de ms alto nivel, el lenguaje conversacional no se desarrolla. Nios con AS pueden tener capacidades verbales y cognoscitivas ms altas; pueden llegar a usar de 10-20 palabras aunque la pronunciacin puede ser torpe. La discapacidad en el habla en AS tiene una evolucin algo tpica. Los bebs y los nios jvenes lloran menos a menudo y ha disminuido el arrullarse y el balbuceo.

Una sola palabra clara, como "mam", puede tardar en desarrollarse alrededor de 10-18 meses pero se usa infrecuentemente e indiscriminadamente sin el significado simblico. A los 2-3 aos de edad, est claro que hay un retraso en el habla pero puede no ser evidente cuan pequea es su capacidad verbal; llorando y con otros arranques verbales pueden enmascarar su dficit. A los 3 aos de edad, los nios AS de nivel ms alto estn comenzando algn tipo de lenguaje no-verbal. Algunos apuntan a partes de su cuerpo e indican algunas de sus necesidades a travs del uso de gestos simples, pero su nivel de comprensin es mucho ms alto a la hora de entender y seguir rdenes. Otros, sobre muy hiperactivos no pueden mantener su atencin lo suficiente para lograr las primeras fases de comunicacin, tales como establecer contacto visual sostenido. Las capacidades de lenguaje no verbal de los nios AS vara grandemente; los ms avanzados son capaces de aprender algn lenguaje de signos y usar ayudas como murales de comunicacin basados en imgenes. Retraso mental y la comprobacin de desarrollo La comprobacin de desarrollo est comprometida por la falta de atencin, hiperactividad, falta de habla y control motrico. En tales situaciones, los resultados de la prueba estn invariablemente en el rango severo de deterioro funcional. Los nios ms atentos pueden estar en el rango moderado y una minora puede realizar algunas categoras, como habilidades sociales receptivas, en el rango ligeramente daado. Se sabe que las capacidades cognoscitivas en AS son ms altas que las indicadas por el test de desarrollo. El rea ms llamativa donde esto es evidente est en la diferencia entre el lenguaje comprensivo y el lenguaje hablado. Debido a su capacidad de comprender el lenguaje, los nios AS pronto se diferencian de otros cuadros de retraso mental severo; los jvenes adultos con AS son, normalmente, socialmente adaptados y responden a la mayora de las seales personales e interacciones. Debido a su inters por las personas, ellos establecen amistades que son premiadas y comunican todo un amplio repertorio de sentimientos, enriqueciendo su relacin con las familias y amigos. Ellos participan en actividades de grupo, quehaceres de la casa y en las actividades y responsabilidades de vivir diario. Como otros, ellos disfrutan la mayora de las actividades recreativas como televisin, deportes, yendo a la playa, etc. No obstante hay una amplia gama en el nivel de desarrollo que hace que no todos los individuos con AS logren las capacidades nombradas anteriormente. Unos pocos estarn ms daados en trminos de su retraso mental y falta de atencin, y ste parece el caso sobre todo en aqullos con dificultad para controlar las convulsiones o aqullos con ataxia sumamente pronunciada y problemas de movimiento. Afortunadamente, la mayora de los nios con AS no tienen estos problemas severos, pero incluso para el nio menos daado, la falta de atencin y la hiperactividad durante la infancia a menudo da la impresin que el deterioro funcional profundo es el nico resultado posible. Sin embargo, con un hogar

seguro, intervencin intensa en sus perfiles de conducta y estimulacin, el nio AS empieza a superar estos problemas y el progreso en el desarrollo se produce. Hipopigmentacin Normalmente existe una hipopigmentacin en la piel y en los ojos. Esto ocurre porque hay un gen del pigmento, localizado cerca del gen AS que tambin se ha perdido. Este gen del pigmento produce una protena (llamada protena P) se cree que eso es crucial en la sntesis de la melanina. Melanina es la molcula principal para la pigmentacin de nuestra piel. En algunos nios con AS, esta hipopigmentacin puede ser tan severa que puede llegar a sospecharse una forma de albinismo. Los nios AS con hipopigmentacin son muy sensibles al sol, as que el uso de protectores solares es importante. No todos los nios AS con prdida del gen P tienen, obviamente, hipopigmentacin, y puede darse que slo tengan un color de piel mas claro que el de sus padres. Estrabismo y albinismo ocular Estudios de pacientes con AS demuestran que la incidencia de estrabismo se da en el 30-60 % de los casos. Este problema parece ser ms comn en nios con hipopigmentacin ocular, dado que el pigmento en la retina es crucial para el desarrollo normal de las ramificaciones del nervio ptico. El tratamiento del estrabismo en AS es similar al de otros nios: evaluacin por un oftalmlogo, correccin de cualquier dficit visual, y cuando sea apropiado, parches oculares o ajuste quirrgico de los msculos extraoculares. Las actividades hipermotricas de algunos nios AS harn que sea difcil el uso de parches oculares y gafas. Estructura de sistema nervioso central El cerebro en este sndrome es estructuralmente normal aunque se han informado anormalidades ocasionales. Los cambios ms frecuentes a nivel medio o cortical, cuando se detectan, son atrofia cortical ligera (es decir una pequea disminucin del espesor de la corteza cerebral) y/o ligera disminucin de mielinizacin (es decir las partes ms internas del cerebro parecen tener un ligero grado de disminucin de materia blanca). Algunos detallados estudios microscpicos y qumicos del cerebro en AS han sido publicados pero nosotros creemos que los resultados, generalmente, han sido inespecficos o el nmero de casos ha sido demasiado pequeo como para poder hacer conclusiones significantes. Trastornos del sueo Los padres informan que la disminucin de la necesidad de dormir y ciclos anormales de dormir/despertarse son caractersticos del Sndrome. Se han reportado perturbaciones del sueo. El uso de sedantes puede ser til solo con la vigilancia de un mdico si esta interfiere en la vida de los dems miembros de la casa., Se ha mostrado como una ayuda en algunos nios. No obstante, la mayora de los nios con este sndrome no recibe medicaciones para el sueo y aqullos que lo hacen normalmente no requieren mucho tiempo de uso.

Problemas con la alimentacin Son frecuentes los problemas con la alimentacin pero, generalmente, no son severos y se manifiestan temprano teniendo dificultad para chupar o tragar. Los movimientos de la lengua pueden no estar coordinados con el tragar y existe una falta de coordinacin. Puede haber problemas cuando empiezan la succin y se mantienen durante el amamantamiento; la alimentacin con bibern puede resultar ms fcil. La conducta de escupir con frecuencia puede interpretarse como una forma de intolerancia a la comida o un reflujo. Las dificultades con la alimentacin, a menudo, se presentan, en primera instancia, al mdico como un problema de poca ganancia de peso o como un "problema de crecimiento". Los nios con Sndrome de Angelman o AS son caractersticos por poner todo en su boca. En la niez, es frecuente que se chupen las manos (y a veces el pie). La lengua parece ser de forma y tamao normal, pero en 30-50%, una persistente protuberancia de la lengua es un rasgo caracterstico. Algunos nios con protuberancia no tienen ningn problema notable al final de la niez. Para el tpico nio AS con conducta de lengua prominente, el problema permanece a lo largo de la niez y puede persistir en la madurez. Babear frecuentemente es un problema persistente. Crecimiento fsico De recin nacidos parecen estar bien formados fsicamente, pero alrededor de los 12 meses de edad se manifiesta una desaceleracin de crecimiento craneal que puede representar una microcefalia absoluta o relativa (microcefalia absoluta significa tener un permetro ceflico ms bajo) a menudo acompaado por un aplanamiento detrs de la cabeza. La estatura es ms baja que la inferior para los nios normales pero la mayora de nios con Sndrome de Angelman estarn dentro del rango normal. La altura final de adulto puede ser de 1,45 m a 1,78 m. Los factores familiares influirn en el crecimiento dando que padres ms altos tengan nios AS que tienden a ser ms altos que la media de nios con Sndrome de Angelman. El aumento de peso durante la infancia puede ser bajo debido a los problemas con la alimentacin pero ya en la niez temprana la mayora de los nios con Sndrome de Angelman tiene una cantidad de grasa hipodrmica casi normal. La obesidad es rara pero al final de la niez puede ocurrir que algunos hayan aumentado de peso. Educacin El retraso en el desarrollo en Sndrome de Angelman obliga a que se establezca un completo rango de entrenamiento temprano y programas de estimulacin fsico, motriz y sensorial, segn las necesidades de cada nio y el problema que se presente.

Los nios con poca estabilidad o sin capacidad de andar tambin pueden obtener beneficios de la terapia fsica. La terapia ocupacional puede ayudar a mejorar la motricidad fina y controlar la conducta motrico-bucal. Pueden requerirse sillas adaptables especiales o posicionadores en varios momentos, sobre todo para los hipotnicos o extremadamente atxicos. Logopedia y terapia de comunicacin es esencial y debe enfocarse en los mtodos de comunicacin no verbales. Las ayudas que potencien la comunicacin, como fotos o murales de comunicacin, deben usarse en el momento apropiado ms temprano. Sumamente activos e hipermotricos los nios con Sndrome de Angelman requerirn equipamientos especiales en el aula y pueden necesitarse soportes del profesor o ayudantes que integren al nio en el aula. Los nios con Sndrome de Angelman con dficits de atencin e hiperactividad necesitan una habitacin para expresarse ellos mismos y para "luchar cuerpo a cuerpo" con sus actividades hipermotricas. La distribucin del aula debe estructurarse, tanto en el plano fsico como en su programa de actividades, para que el activo nio con este sndrome pueda encajar y ajustarse al ambiente escolar. La individualizacin y flexibilidad son factores importantes. Tcnicas de modificacin de conductas, tanto en el colegio como en casa, pueden permitir que el nio con Sndrome de Angelman sea entrenado en sus necesidades con el retrete (programacin horaria - entrenamiento), y tambin para desarrollar la capacidad de realizar l mismo la mayora de las tareas relacionadas con el comer, vestir y realizar actividades generales en la casa. Adolescencia Durante la adolescencia, la pubertad puede estar retrasada de 1-3 aos pero la maduracin sexual ocurre con el desarrollo normal de las caractersticas sexuales secundarias. Un poco de ganancia de peso puede ser evidente en este periodo pero la obesidad franca es rara. Los jvenes adultos AS continan aprendiendo y no se conoce que haya un deterioro significante en sus capacidades mentales. La salud fsica en AS parece ser notablemente buena. Para muchos, pueden retirarse las medicaciones para las convulsiones al principio de la adolescencia. Los individuos AS con ataxia severa pueden perder su capacidad de caminar si no se practica el andar. Durante la adolescencia se puede desarrollar escoliosis y es un problema sobre todo en aquellos que no tienen capacidad de andar.

Diagnstico Un historial de deficiencia motora y ms tarde de interrupcin del desarrollo general, especialmente del habla. Movimientos inusuales incluyndose en estos temblores y movimientos espasmdicos Apariencia facial caracterstica. Un historial de epilepsia o un electroencefalograma anormal. Disposicin feliz con frecuentes carcajadas. Deleccin en el brazo grande del cromosoma 15. Es muy importante llevar a cabo un diagnstico rpido y eficaz, y en la mayora de los casos ste se confirma con un estudio gentico. Normalmente el primer paso es un FISH que nos permite detectar los casos en los que hay delecin, que son la mayora. Si obtenemos un resultado de FISH negativo, podramos recurrir a un anlisis de la metilacin mediante PCR especfica o Southern. Tratamiento El sndrome de Angelman no puede considerarse una enfermedad ya que es un condicionamiento gentico, por lo que no tiene cura en la actualidad. La epilepsia puede ser controlada mediante el uso de medicacin anticonvulsionante, pero existen dificultades a la hora de definir los niveles de frmacos a suministrar. Adems se suelen suministrar sustancias que incrementen el sueo ya que muchos afectados por el sndrome duermen como mximo 5 horas. Terapias ocupacionales, terapias de habla, hidroterapia y musicoterapia son tambin usadas. Pruebas de Laboratorio para detectar el Sndrome de Angelman En el nio en el que exista la sospecha de Sndrome de Angelman, lo primero que se hace, a menudo, es un anlisis de cromosomas de alta resolucin para asegurar que no se trata de ningn otro desorden gentico, dado que rasgos como retraso mental, microcefalia o convulsiones pueden verse en otras anormalidades del cromosoma. Al mismo tiempo que el anlisis del cromosoma antes mencionado, normalmente, se hace una prueba llamada FISH. Esta es una prueba recientemente desarrollada que usa marcadores moleculares para descubrir la delecin en el cromosoma 15.

Los marcadores se comparan directamente con el cromosoma examinndose bajo un microscopio despus de aplicarle unos colorantes especiales. La prueba del FISH es con mucho superior al anlisis normal de los cromosomas. El nio debe tener sus cromosomas 15 totalmente estudiados para asegurarse que ellos son estructuralmente normales; un estudio del cromosoma de la madre proporciona confirmacin adicional de que tambin el cromosoma 15 materno es estructuralmente normal. En el test de diagnstico de Sndrome de Angelman, algunos laboratorios ahora ofrecen el test "DNA methylation" junto con el anlisis de cromosoma y la prueba FISH. La prueba del methylation puede descubrir el tipo mas corriente de Sndrome de Angelman, es decir la gran delecin, as como aqullos de disoma uniparental o los de defectos en el 'imprintig center' (IC). La Confirmacin de disoma uniparental necesita ser hecha por comprobacin molecular adicional (normalmente, estudio de la secuencia paterna en el rea de IC). Aproximadamente 80-85% de individuos con Sndrome de Angelman sern diagnosticados por una combinacin de estas pruebas, pero todava quedar un 15-20% que necesitar alguna comprobacin gentica. En algunos individuos en este ltimo grupo, quizs menos de 20%, se encontrar, no obstante, que tienen mutaciones en el gen UBE3A. En este momento no estn disponibles, anlisis moleculares para UBE3A y para mutaciones en el IC pero se estn desarrollando en algunos laboratorios de investigacin. Incidencia Casos de Sndrome de Angelman se han reportado a lo largo del mundo entre grupos raciales distintos La incidencia exacta del Sndrome de Angelman es desconocida pero en los Estados Unidos y Canad, la Fundacin de El Sndrome de Angelman tiene conocimiento de la existencia de aproximadamente 1000 individuos, as que el sndrome no es sumamente raro.

El sndrome de Prader-Willi (SPW) es una alteracin gentica descrita en el ao 1956 por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi,1 en nueve pacientes que presentaban un cuadro clnico de obesidad, talla baja, hipogonadismo, criptorquidia y alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipotona muscular pre- y posnatal, adems de una discapacidad intelectual de leve a moderada. La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptndose que entre 1 de cada 10.000 nios y 1 de cada 30.000 nios (en funcin de las poblaciones) nace con esta compleja alteracin gentica.2 Considerada una enfermedad rara, parte de su complejidad se basa en el amplio rango de manifestaciones clnicas y en su variable grado de severidad. Sntomas

Se conoce como sndrome a un conjunto de sntomas y signos significativo, que aunque en determinadas ocasiones puede ser debido en exclusiva a una enfermedad, es por lo general de naturaleza compleja y con diversas causas y manifestaciones. La gentica de la enfermedad es bastante compleja, y es un ejemplo clsico de lo que se conoce como impronta gentica. Este sndrome altera el funcionamiento del hipotlamo, una seccin del diencfalo cuyas funciones incluyen, entre otras, el control del apetito lo que provoca que carezcan de sensacin de saciedad. La observacin clnica y algunos trabajos de investigacin, han demostrado una diferencia entre sensacin de hambre y falta de saciedad[cita requerida]. Un error muy comn es pensar que la bsqueda incesante de comida se debe a un hambre excesiva. La alimentacin de las personas con SPW necesita estar supervisada constantemente, adems de seguir una dieta estricta.

Uno de los aspectos ms importantes a tratar es el hbito alimenticio. Provoca asimismo deficiencia del tono muscular, un alto porcentaje de grasa en el organismo y falta de energa. Todas estas condiciones reducen las necesidades calricas de los nios y adultos que tienen este sndrome a dos tercios de la necesidad calrica estndar. Si bien el trastorno alimenticio es el sntoma ms evidente y el que demanda ms tiempo, adems de su mayor riesgo vital, es slo un aspecto de esta compleja dolencia. Al principio, los bebs que tienen este sndrome se alimentan de forma deficiente y no aumentan de peso, ya que la debilidad de su tono muscular reduce su capacidad de succin. El sndrome de Prader-Willi tambin puede provocar crecimiento y maduracin incompletos, facciones caractersticas, problemas del comportamiento, dificultades respiratorias, comportamiento obsesivo-compulsivo (como hurgarse en lesiones en la piel, pensamientos y acciones repetitivos y una fuerte necesidad de seguir una rutina), disfunciones en la temperatura corporal, resistencia al dolor, retraso en el desarrollo del aprendizaje y, en dos terceras partes de los casos, imposibilidad de

vomitar. Alguno puede llegar a comerse cualquier cosa, y los medicamentos para inducir al vmito son ineficaces y pueden resultar txicos. La hipopigmentacin suele ser tambin una caracterstica de estos pacientes.

Caractersticas Psicolgicas En general, las personas con SPW suelen sufrir alguna limitacin cognitiva. Dentro de esta limitacin, existen grandes diferencias interindividuales, siendo el cociente intelectual medio alrededor 70[cita requerida]. A nivel cognitivo, estas personas normalmente tienen buena memoria a largo plazo, buena organizacin perceptiva, buena habilidad para reconocer y evaluar relaciones espaciales, buena decodificacin y comprensin lectora y un buen vocabulario expresivo. Sin embargo, suelen presentar: falta de procesamiento secuencial de la informacin, dificultades en la aritmtica, pobre memoria a corto plazo (por ejemplo, les cuesta recordar cadenas de informacin, como pueden ser rdenes por lo que se tacha muchas veces al nio de desobediente), tienen dificultades de atencin y concentracin y habilidades motoras finas relacionadas con la planificacin motriz, el tono o la fuerza.

Conductas Las personas con SPW suelen tener un patrn conductual especfico en el que se observan fluctuaciones significativas segn la edad. Los nios pequeos suelen ser alegres, afectuosos, complacientes y cooperadores hasta que sobre los 6 u 8 aos se vuelven ms rgidos, irritables y emocionalmente ms inseguros. As comienzan a tener conductas como engullir toda la comida disponible, impaciencia, ataques de ira, enfados, distracciones, problemas de comunicacin e impulsividad, suelen ser manipuladores, mentirosos, hbiles, caprichosos, egocntricos; con frecuencia muestran conductas autolesivas y tienen pocas habilidades interpersonales. Las habilidades de cooperacin suelen estar ms alteradas, aunque stas mejoran con la edad. En las actividades de la vida diaria, las personas con SPW se desenvuelven relativamente bien. Destacan especialmente en las habilidades domsticas de preparacin de la comida (en los casos en los que se les permite y no les genera demasiado estrs) y en tareas de auto-ayuda. Debido a que la familia supervisa permanentemente todo lo que tiene que ver con la comida, se desenvuelven en un rea donde no tiene ningn control. En un intento por relacionarse o luchar con el mundo, se encierran en lo que saben (o creen saber), evitando la inclusin de cualquier informacin contradictoria, y cuando esto ltimo sucede, se muestran ansiosos y agitados e incluso se

esfuerzan an ms por adquirir un control interno mayor; pero no pueden, y en estos casos se dan conflictos emocionales.

Caractersticas del habla y del lenguaje en personas con SPW El patrn de desarrollo del lenguaje en las personas con Sndrome de Prader Willi es el mismo que el de toda la poblacin aunque el ritmo es ms lento. De esta manera, sus primeras palabras suelen aparecer en torno a los dos aos y medio y la produccin verbal significativa a menudo es escasa antes de los cuatro aos. Algunas de las caractersticas ms importantes que a nivel lingstico presentan los sujetos con SPW son:

Los errores ms comunes son: las distorsiones, las omisiones, simplificaciones de fonemas y dificultades en la secuenciacin de slabas. Suelen tener un tono de voz inadecuado (bajo para las nias y alto para los nios) y presentar hipernasalidad (debido a las dificultades de la funcin motora oral). Carecen de un amplio vocabulario. El pensamiento concreto y la falta de experiencias provocan dificultades en la generalizacin de conceptos. Dificultades en la compresin de oraciones negativas e interrogativas ya que exigen cierto nivel de abstraccin y capacidad de ponerse en el lugar del otro. Suelen tener mayores problemas en las construcciones sintcticas que en las morfolgicas. Tienen limitaciones para construir frases ya que esto exige creatividad y capacidad de organizar y combinar distintos elementos. La estructuracin de la oracin suele ser ms lenta y las producciones suelen ser incorrectas e incompletas. Suele ser poco frecuente la utilizacin de nexos y de oraciones compuestas. El uso del lenguaje est muy relacionado con el propio nivel lingstico de la persona, con el ambiente que le rodea y con la cantidad y calidad de las interacciones verbales de su experiencia.

La falta de comprensin de los mensajes, les lleva muchas veces a mantener conversaciones sin sentido o a la inhibicin y al desinters comunicativos. El carcter sociable y tmido de estas personas es un aspecto favorecedor en el uso del lenguaje, aunque en las situaciones comunicativas se observan problemas relacionados con la proximidad fsica al hablar, el respeto del turno de palabras, la posicin de escucha.

Lectoescritura El xito del aprendizaje de la lectoescritura depender de la expresin/comprensin oral alcanzando en los aos procedentes as como el grado de afectacin motora pero todas las personas deben enfrentarse a su aprendizaje. La decodificacin suele ser mejor que la comprensin, por eso suelen ser nios que recuerdan muy poco de lo ledo y tienen dificultades para referirlo en el orden correcto. Gentica El sndrome de Prader-Willi es una enfermedad gentica producida por la ausencia de la expresin de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen paterno (concretamente en la regin 15q11-q13). Esta ausencia de expresin puede deberse a varias causas, y es por ello que la herencia de este sndrome es compleja. Es importante llamar aqu la atencin sobre la semejanza gnica de este sndrome con el de Angelman, en el que la enfermedad se desarrolla por la ausencia de expresin de varios alelos en el mismo locus, pero en este caso, de origen materno. En individuos sanos, el cromosoma paterno expresa varios genes (SNRPN, NDN, MAGEL2, cluster snARN), e inhibe la del gen UBE3A. Lo hace porque no se encuentra metilada la diana de impronta gnica. En cambio, el cromosoma materno s tiene metilada esta diana, por lo que inhibe la expresin de los genes que se expresaban en el paterno y activa la de UBE3A. Esto es lo que ocurre en condiciones normales, en las que los vulos y espermatozoides realizan el proceso de impronta gnica correctamente. El sndrome de Prader-Willi se produce al faltar la expresin de los genes que un cromosoma paterno silvestre o sano expresara. La falta de esta expresin puede ser debida a varias causas:

Delecin o prdida de la regin 15q11-q13 del cromosoma de origen paterno. Se observa en el 70% de los pacientes.3 El riesgo de recurrencia familiar es cercano al 1% Disoma uniparental materna, es decir, la presencia de dos cromosomas maternos en vez de uno paterno y otro materno.4 Se observa en

aproximadamente un 20% de los pacientes.5 El riesgo de recurrencia no supera el 1%

Defectos en la impronta de la diana que silencien los genes que deberan expresarse en el paterno. En este caso aunque la frecuencia es menor, si se presenta el riesgo de recurrencia puede llegar al 50%

Diagnstico tradicional y diagnstico molecular Dado que no existe tratamiento para la cura de la enfermedad, el diagnstico temprano para la correcta atencin a los sntomas es muy importante. A nivel molecular, los principales test aplicados en la clnica son:

Anlisis de metilacin por PCR: Tcnica6 por la cual si el patrn de metilacin hallado corresponde nicamente al materno, se confirma el diagnstico, que puede ser de PWS asociado a deleciones, disoma uniparental o defectos en impronta. Identificacin de mutaciones: o FISH o PCR cuantitativa o Estudios de marcadores microsatlites

Con respecto al diagnstico no molecular, existe un consenso,7 establecido por primera vez en el ao 93 y que fue ratificado recientemente, en el ao 2001.8 Tradicionalmente se han considerado en el diagnstico aspectos como la hipotona, la corta estatura, la hiperfagia, la obesidad, el comportamiento (especficamente con trastornos del tipo obsesivo-compulsivo, el tamao pequeo de manos y pies, el hipogonadismo y un retraso mental leve. Hoy en da el diagnstico se confirma con test genticos, y de hecho se recomienda el uso del test sobre los recin nacidos que presentan una hipotona significativa.

Las razones bsicas del inters en un diagnstico temprano son: 1 Conocer el previsible proceso que presentar la persona. En ocasiones existen tratamientos paliativos y el diagnstico posibilita conocer y anticiparse a las complicaciones que puede presentar la persona con SPW. El administrar la terapia adecuada en el momento oportuno mejorar el pronstico de la enfermedad.

2 Dirigirse a las diferentes Asociaciones, para que se les d una informacin especfica de cmo se desarrolla la vida de otras personas que presentan el mismo sndrome y a su vez, le sirva de apoyo emocional a la familia. Tambin, las asociaciones pueden dirigir a la familia a los profesionales, investigadores, que traten este sndrome. 3 Ofrecer un consejo gentico, por el cual, la persona o la familia con riesgo de este trastorno gentico, sean informadas de las consecuencias de dicho trastorno, de la probabilidad de tenerlo y de la forma en que se pueda evitar o mejorar. Escolarizacin e iniciativas para el aula Para la escolarizacin de alumnos con SPW existen varias alternativas, siendo la ms usual y adecuada la escolarizacin en un centro ordinario, para favorecer as su integracin social. Todo ello depender las necesidades educativas de cada alumno as como de los recursos que los centros ordinarios sean capaces de ofrecer para satisfacer dichas necesidades. Para los alumnos con SPW es muy importante la Atencin Temprana, ya que tienen unas altas capacidades en el aprendizaje y cuanto antes comience, el desarrollo de sus capacidades mediante la intervencin educativa, mejor ser su desarrollo y calidad de vida futura. Es conveniente realizar peridicamente revisiones en el dictamen de escolarizacin ya que las necesidades de estos alumnos varan con el tiempo y por lo tanto los recursos y apoyos especficos deben hacerlo tambin. A la hora de la escolarizacin del alumnado con SPW se deber tener en cuenta que para que el alumno desarrolle al mximo sus capacidades hay que procurar que el alumno reciba el proceso de enseanza-aprendizaje en un ambiente lo ms normalizado posible, permitindole as la integracin en la sociedad y optimizando su calidad de vida. Todos los profesionales que trabajen con el alumno debern conocer tanto las necesidades educativas que presentan como las caractersticas mdicas que presenta ya que esto afecta a su rendimiento escolar. Es imprescindible la colaboracin de todos los profesionales que atienden al alumno, as como el contacto con la familia, que desempean un papel principal en la educacin de sus hijos.

Estrategias para el aula De entre todas las caractersticas que los alumnos con SPW pueden presentar, existen algunas de ellas que los profesores deben tener ms en cuenta a la hora

de trabajar en el aula. Ya que afectan al proceso de enseanza-aprendizaje llevado a cabo en las aulas. Estas caractersticas y algunas posibles estrategias para prevenirlas seran las siguientes:

Fuerte necesidad de comida: establecer horarios claros en los que puede comer y disminuir su posible acceso a la comida. Concienciar a sus compaeros y a los dems profesionales de sus necesidades alimenticias. Presencia de deficiencias o dificultades de aprendizaje: tener en cuenta para adaptar las actividades segn sus necesidades. Falta de atencin: alternar tareas de alto y bajo nivel de actividad, y utilizacin de materiales motivantes. Apnea del sueo: debido a los problemas que puede provocar el cansancio en estos alumnos, a veces, es mejor facilitarles un tiempo para dormir una pequea siesta, especialmente despus del horario establecido para comer. Problemas para adaptarse a los cambios: anticipar las rutinas y acontecimientos diarios. Aparicin de problemas conductuales: crear una pauta de actuacin para cada una de las conductas disruptivas que detectemos e informar de ella a todos los profesionales que traten con el nio. El time out es bastante eficaz. Inestabilidad emocional y dificultad para expresar sus emociones: evitar lo mximo posible situaciones frustrantes y razonar con ellos, una vez pasada la rabieta, para que hablen sobre lo que sienten Conductas obsesivas y perseverancia: especial atencin a algunas conductas como rascarse y pellizcarse heridas, e ignorar las preguntas repetitivas. Disfunciones en la temperatura corporal y umbral de dolor alto: esto es muy importante porque adems est limitado por los problemas en la expresin de las emociones y puede ser el causante de problemas conductuales. Por tanto, es importante la observacin.

Intervencin En cuanto a la intervencin en general a lo largo del ciclo acadmico del alumno, hay varios puntos que son fundamentales:

Todos los profesionales deben estar advertidos de las necesidades que presentan estos alumnos. Los compaeros deben ser concientes de algunos aspectos, especialmente de la necesidad de que sigan una dieta especial. Debemos tener en cuenta sus puntos fuertes para crear a partir de ellos un sistema de refuerzos y para motivarles. En ningn caso se utilizar la comida como recompensa. El trabajo de las habilidades sociales es necesario y tiene que estar supervisado para poder integrarse en la vida de la comunidad de forma correcta. No tener comida en clase. Consulta peridica con la familia. Realizacin de actividades de educacin fsica regularmente. Actividades para rehabilitar la motricidad gruesa. Trabajar la autoestima. Realizar actividades en las que se incentiven las relaciones sociales, el compaerismo y el trabajo en equipo.

Referencias 1. A. Prader, A. Labhart, H. Willi, G. Fanconi: Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Idiotie bei Kindern und Erwachsenen, die als Neugeborene ein myotonieartiges Bild geboten haben. VIII International Congress of Paediatrics, Copenhagen, 1956 2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1330/ 3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1330/#pws.Resources 4. Nicholls RD, Knoll JH, Butler MG, Karam S, Lalande M. Genetic imprinting suggested by maternal heterodisomy in nondeletion Prader-Willi syndrome. Nature. 1989 Nov 16;342(6247):281-5 5. Maria J. Mascari, Ph.D., Wayne Gottlieb, M.S., Peter K. Rogan, Ph.D., Merlin G. Butler, M.D., Ph.D., David A. Waller, M.D., John A.L. Armour, Ph.D., Alec J. Jeffreys, Ph.D., Roger L. Ladda, M.D., and Robert D. Nicholls, D.Phil. The Frequency of Uniparental Disomy in Prader-Willi

Syndrome Implications for Molecular Diagnosis. N Engl J Med 1992; 326:1599-1607June 11, 1992 6. Procter M, Chou LS, Tang W, Jama M, Mao R (2006) Molecular diagnosis of Prader-Willi and Angelman Syndromes by methylation-specific melting analysis and methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification. Clin Chem 52:12761283. 7. Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, Hanchett JM, Greenswag LR, Whitman BY, Greenberg F. Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics. 1993;91:398402. 8. Gunay-Aygun M, Schwartz S, Heeger S, O'Riordan MA, Cassidy SB. The changing purpose of Prader-Willi syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria. Pediatrics. 2001;108:E92. Bibliografa

Thompson, Margaret (1996). Thompson & Thompson. Gentica en Medicina. Barcelona: Masson. OCLC 44788618. Albert Garca, Marta (1999). El Sndrome de Prade Willi: Gua para familias y profesionales. Instituto de migraciones y servicions sociales, Madrid.

DESARROLLO CEREBRAL Y GENES 05-05-1996 Autor: Salvador Martnez Prez Profesor titular del Departamento de Ciencias Morfolgicas y Psicobiologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Murcia El cerebro es el rgano ms complejo del organismo y sus sorprendentes capacidades funcionales corren parejas a la diversidad estructural que presenta el tejido nervioso. Hoy sabemos que esta diversidad estructural est gobernada, durante el desarrollo del cerebro, por un patrn temporal-espacial de expresiones gnicas. Y tambin somos capaces de comenzar a conocer cmo la informacin del genoma dirige la estructura morfolgica del cerebro as como su expresin funcional. Todo ser vivo est organizado espacialmente, usualmente con simetra radial o bilateral. La ms frecuente es la bilateral. En ella, los ejes antero-posterior (cabeza-cola) y ventro-dorsal (vientre-espalda) se van determinando durante la fase embrionaria por la accin de productos gnicos que se reparten en la forma denominada como gradiente de informacin posicional, lo que significa que la concentracin de esas molculas se distribuye de forma gradual, ascendente o descendente, respecto a un punto que sirve de referencia. Ello conduce a que las clulas de una regin se diferencien, a lo largo del periodo embrionario, en funcin de ese gradiente de concentracin. FUNDAMENTOS. Es bien conocido que al comienzo del desarrollo embrionario se distinguen 3 capas celulares: endodermo, mesodermo y ectodermo. Los tres hitos ms importantes de la Neuroembriologa podran ser resumidos as: 1. En 1924 el alemn H. Speman describi el proceso conocido como induccin primaria, es decir que las clulas del mesodermo inducen el esbozo del cerebro en el ectodermo. 2. Paralelamente en el tiempo, el americano Morgan introdujo el trmino gen y se interes por los aspectos moleculares del desarrollo. 3. A comienzos de los 80 se produce el importantsimo hallazgo de los genes homeobox, que especifican la identidad de los segmentos durante el desarrollo embrionario. En la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, los segmentos embrionarios individuales blastodrmicos no poseen un destino final totalmente determinado, de forma que las mutaciones en la familia de genes homeobox, pueden hacer que, por ejemplo, se forme en un sitio una antena en lugar de una pata. Este fenmeno hometico parece ser general y en el cerebro de los vertebrados se ha descrito anlogamente un cdigo de genes Hox que determinan la identidad relativa de los segmentos de la parte posterior del cerebro. Ms aun, en el cromosoma, estos genes Hox se ordenan de forma semejante a su expresin en el eje antero-posterior del cerebro, es decir, existe una colinealidad. Este descubrimiento signific un gran apoyo a una de las teoras descriptivas de la neuroembriologa, la conocida como TEORA NEUROMRICA O SEGMENTARIA DEL CEREBRO, teora que nuestro grupo de Investigacin, dirigido por el prof. L. Puelles, viene investigando y proponiendo desde los aos 70. ESBOZOS DE CEREBELO. Al final de los aos 80, investigando en Pars sobre estos temas descubrimos algunos hechos interesantes respecto a un gen hometico denominado en-2, presente en esbozo de cerebelo: estaba relacionado con la capacidad inductora del esbozo del cerebelo respecto a regiones ms anteriores del cerebro; la protena que es codificada por este gen se distribua en forma de gradiente y determinaba que a lo largo del eje longitudinal del cerebro se desarrollasen estructuras distintas: cerebelo, istmo y mesencfalo. De este modo, en embriones, los trasplantes de esbozo cerebelosos producan la expresin del gen en-2 y el desarrollo de tejido mesenceflico. En los aos siguientes otros investigadores detectaron en el esbozo cerebeloso otros dos genes hometicos, el en-1 y el wint-1, tambin relacionados con el desarrollo de cerebelo y DEL mesencfalo, de modo que,

usando tcnicas especiales de mutaciones, lograron obtener ratones que presentaban mutaciones en cada uno de estos genes y ello se traduca en alteraciones de las estructuras cerebelosas y mesenceflicas, respectivamente. LA MOLCULA. Qu molcula era la causante de la capacidad inductora del esbozo cerebeloso, as como de la induccin de esos genes?. El retrato robot de la hipottica molcula conduca los siguientes requisitos: debera ser una molcula protenica, difusible, con distribucin en gradiente y que fuese producida en el segmento medio del esbozo cerebeloso. Numerosos intentos de localizacin resultaron infructuosos, hasta hace aproximadamente dos aos. En 1994 estbamos trabajando en San Francisco sobre el mapeo de los genes que determinan la regionalizacin cerebral durante el desarrollo ("MODELO PROSOMRICO". Science, octubre 1994), cuando colaborando con P.Crossley y G. Martin conocimos algunos datos sobre la expresin de un gen en la regin del esbozo cerebeloso: el gen FGF-8. Comprobamos que la protena codificada por ese gen cumpla las condiciones tericas para ser la molcula buscada responsable de los fenmenos inductores descubiertos en el esbozo del cerebelo. Con la implantacin de unas microbolas de heparina, que contenan protena FGF-8, pudimos inducir exactamente los mismos cambios que los previamente observados realizando trasplantes de esbozo cerebeloso. Tras estos espectaculares resultados estudiamos la capacidad de esta protena para regular la expresin de su propio gen, as como su accin inductora del resto de genes de identidad de la regin cerebelosa, es decir, los citados previamente wint-1 y en-2. Todos los hallazgos fueron positivos y concordantes. La publicacin de los mismos se ha realizado recientemente en una de las revistas cientficas ms prestigiosas (Nature. Marzo 1996), suponiendo la demostracin experimental de cmo la expresin de una molcula, distribuida en forma de gradiente de informacin posicional, determina la identidad regional del eje antero-posterior en un rea del cerebro. Qu conclusiones podemos alcanzar?. Por ahora son evidentes algunas de carcter general: 1. En el cdigo gentico tenemos la informacin necesaria para el desarrollo estructural de un rgano tan complejo como el cerebro. 2. Los procesos bsicos del desarrollo neural estn regulados por genes, que son bsicamente similares en los invertebrados y los vertebrados (incluido el hombre). 3. Esto les confiere un gran valor funcional puesto que a lo largo de la evolucin fueron seleccionados y han sido conservados para realizar una funcin precisa. 4. En etapas ms tardas nuevos genes, o los mismos con otras caractersticas funcionales, confieren al desarrollo cerebral mayores grados de flexibilidad, lo que es fundamental para la seleccin de conexiones neuronales adecuadas y para la formacin de sistemas funcionales.