Maladies Et Syndromes - Edition Tsunami

Ataxie tlangiectasie
Syndrome de Louis-Bar
La maladie Le diagnostic Les aspects gntiques Le traitement, la prise en charge, la prvention Vivre avec En savoir plus
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur lataxie tlangiectasie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que lataxie tlangiectasie ?
Lataxie tlangiectasie est une maladie gntique se caractrisant par des signes neurologiques avec une dmarche instable et des anomalies des mouvements oculaires, une dilatation des petits vaisseaux de la peau (tlangiectasies), une sensibilit accrue aux infections et un risque augment de survenue de cancers. La maladie a t dcrite pour la premire fois en 1926 puis ensuite en 1941 par le docteur Louis-Bar qui lui a donn son nom. Le gne responsable est connu.
l Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

Lataxie tlangiectasie a une prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population donne un moment donn) denviron un enfant pour 100 000 avec des extrmes de 1 pour 40 000 1 pour 300 000 selon les publications.
l Qui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?
La maladie dbute habituellement chez les enfants vers lge de 1 2 ans. Elle atteint les personnes des deux sexes quelle que soit leur origine gographique.
l A quoi est-elle due ?

Lataxie tlangiectasie est une maladie gntique. Le gne responsable ATM est situ sur le chromosome 11. Sa structure est connue depuis 1995. Plus de 500 anomalies (mutations) diffrentes sont connues pour ce gne, ce qui rend leur recherche assez difficile dautant plus que ces mutations peuvent survenir dans toutes les rgions du gne ; il ny a pas de localisation prfrentielle. Quelques mutations sont prsentes prfrentiellement dans certaines populations ce qui permet parfois dorienter la recherche en fonction de lorigine gographique de lenfant malade. La plupart de ces mutations aboutissent une absence de
Lataxie tlangiectasie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Octobre 2006
production de la protine qui nest donc pas prsente chez les malades. Ce gne commande la fabrication de la protine ATM. Celle-ci intervient dans le contrle de la rparation des cassures survenant sur lADN, support de linformation gntique. Elle oriente la cellule vers larrt transitoire du cycle cellulaire et la rparation, si les altrations ne sont pas majeures ou vers la mort cellulaire, si les dommages sont majeurs. Labsence de la protine chez les enfants malades empche larrt du cycle cellulaire en cas daltrations de lADN, entrane la persistance des cassures chromosomiques et un excs de mort cellulaire lorigine dun vieillissement prcoce.
l Est-elle contagieuse ?
Non, les maladies gntiques ne sont pas contagieuses.
l Quelles en sont les manifestations ?

Les manifestations de lataxie tlangiectasie sont trs varies. La maladie touche le systme nerveux, la peau et le systme immunitaire, ce qui a pour consquence un risque plus lev dinfections et de cancers. - Latteinte du systme nerveux : Elle est lie une atteinte du cervelet (ataxie crbelleuse). Le cervelet est un organe situ dans la bote crnienne, en dessous des hmisphres crbraux ; il est indispensable lquilibre et la coordination des mouvements. Les troubles de lquilibre sont une des premires manifestations. Ils apparaissent progressivement alors que lenfant avait acquis une marche normale et sont associs des mouvements anormaux de la tte. Ces troubles progressent lentement mais entre lge de 2 et 4 ans, les progrs moteurs de lenfant avec augmentation de son adresse tendent masquer la progression de lataxie. Aprs lge de 5 ans, la progression de lataxie redevient visible et les enfants ont souvent besoin dun fauteuil roulant vers lge de 10 11 ans, mme sils conservent une bonne force musculaire. Lvolution de lataxie est toutefois variable dun enfant lautre y compris lintrieur dune mme famille. Les troubles de la prononciation et des mouvements oculaires surviennent assez prcocement. La mauvaise coordination des mouvements et le tremblement des extrmits apparaissent progressivement chez certains enfants, partir de lge de 9-10 ans et entranent une gne pour crire. De grands mouvements anormaux (choroathtose) sont assez frquents. Tous ces troubles saggravent progressivement et les adolescents ont souvent besoin dune aide pour shabiller, manger et se laver. Dans la plupart des cas, lintelligence est normale bien que les troubles moteurs et dlocution gnent les malades lors des preuves dvaluation du quotient intellectuel. De nombreux malades font des tudes. Cependant, environ 30 % des malades ont des difficults dapprentissage ou une dficience intellectuelle modre. - Les signes cutans : La dilatation des petits vaisseaux priphriques (tlangiectasies) est la seconde manifestation de la maladie, aprs les manifestations neurologiques. Ces tlangiectasies apparaissent un peu plus tardivement que les signes neurologiques, vers lge de 3 6 ans, parfois mme ladolescence. Au dbut, elles sont localises au niveau du blanc de lil sur les conjonctives, puis lintrieur des oreilles, sur les paupires et au niveau des plis du coude et des genoux. Quelques signes de vieillissement prmatur peuvent tre visibles au niveau des cheveux et
de la peau : cheveux gris, peau du visage amincie (atrophique), oreilles moins souples - Un dficit de limmunit lorigine dinfections pulmonaires et des sinus rptition. Les infections pulmonaires rptes peuvent la longue abmer les poumons et tre lorigine de dilatations des bronches (bronchectasies). - Une augmentation relative de la frquence des cancers par rapport la population gnrale. Le risque pour les malades de dvelopper un cancer est estim entre 10 35%. Chez les enfants, il sagit avant tout de leucmies lymphoblastiques aigus et de lymphomes alors que chez les adultes, il sagit plutt de tumeurs solides (cancer de la thyrode, du sein ). - Un retard de croissance est assez frquent.
l Comment expliquer les symptmes ?

Les signes neurologiques et les tlangiectasies pourraient tre secondaires une mort cellulaire prmature (apoptose). La petite taille pourrait tre en relation avec un dficit en IGF1, facteur intervenant dans la croissance. Le dfaut de base de la maladie consiste en une sensibilit anormale des cellules aux radiations et des agents chimiques ayant la mme action que les rayons X. Ceux-ci augmentent le taux de cassures chromosomiques. Ces cassures peuvent se produire nimporte o sur les chromosomes. Il existe aussi des remaniements chromosomiques : les chromosomes se sont casss et recolls diffremment. Dans les lymphocytes, ces remaniements ne se font pas au hasard et touchent surtout les chromosomes 7 et 14. Les points de cassure se situent dans les rgions o sont localiss les gnes de la famille des immunoglobulines et des rcepteurs aux antignes des cellules T. Ceci explique la diminution du taux danticorps souvent observe dans la maladie, lorigine des infections rcidivantes, et la frquence des cancers.
l Quelle est son volution ?

Lataxie tlangiectasie est une affection chronique, assez invalidante et svre. Cependant, depuis une vingtaine dannes le pronostic sest bien amlior et la plupart des malades vivent lge adulte. Les complications sont surtout lies aux infections pulmonaires et aux cancers. Les signes neurologiques sont responsables, comme nous lavons vu plus haut, du handicap moteur. Lexpression et lvolution de la maladie sont trs variables dune personne lautre.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de lataxie tlangiectasie ?
Le diagnostic de lataxie tlangiectasie se fait sur lassociation des diffrentes manifestations cliniques : troubles de la marche, anomalies des mouvements des yeux, tlangiectasies conjonctivales et infections pulmonaires rptition. Cependant, ce diagnostic peut tre difficile poser chez le jeune enfant o tous les signes ne sont pas encore prsents.
l En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Les diffrents examens complmentaires vont servir tablir le diagnostic.
Le taux dans le sang dalphafoetoprotine (varit de protine fabrique, normalement, uniquement pendant la vie ftale) est lev chez la majorit des malades. Il existe un dficit en plusieurs types dimmunoglobulines (IgG2, IgG4, IgA et IgE). Le caryotype sanguin (examen des chromosomes partir dune prise de sang) met en vidence, dans 5 10% des lymphocytes T, divers remaniements chromosomiques concernant les chromosomes 7 et 14. Il faut observer un nombre assez important de cellules (environ une cinquantaine) avant de pouvoir rpondre. Enfin, lanalyse du gne permet de confirmer le diagnostic avec certitude si deux mutations sont trouves. Cependant, lanalyse du gne est difficile et cette confirmation nest pas toujours possible.
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ? Comment faire la diffrence ?
Chez les petits enfants, le diagnostic peut tre difficile car tous les signes ne sont pas encore runis. Lorsquil ny a encore que des signes neurologiques, on peut voquer les autres causes dataxie comme la maladie de Friedreich ou les ataxies-apraxies oculomotrices. Par la suite, dautres affections comportant aussi une radiosensibilit ou un dficit immunitaire peuvent tre confondues avec lataxie tlangiectasie : il sagit de certaines agammaglobulinmies, de lanmie de Fanconi ou de certains dficits immunitaires combins svres. Cependant, dans ces affections il ny a ni ataxie ni lvation de lalphafoetoprotine, ce qui permet de faire la diffrence. La maladie la plus proche est le syndrome de Nijmegen qui est trs rare. Les enfants atteints nont ni ataxie ni tlangiectasie mais un dficit immunitaire, un risque de cancers et des anomalies chromosomiques semblables celles rencontres dans lataxie tlangiectasie. Ils ont en plus un petit crne (microcphalie) et une dficience intellectuelle.
l Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare ?
Un test gntique est thoriquement possible chez les apparents risque et notamment chez les jeunes frres et soeurs dun malade, si les deux mutations ont pu tre mises en vidence chez ce malade. Cependant, un tel diagnostic prsymptomatique na pas de rel intrt en pratique car la maladie dbute tt dans la vie et son diagnostic ne pose pas de problme lorsquil existe dj un frre ou une sur atteints.
Les aspects gntiques

l Quels sont les risques de transmission aux enfants ?
Lataxie tlangiectasie se transmet sur un mode autosomique rcessif, ce qui signifie que seuls les enfants ayant reu le gne altr (gne mut), la fois de leur pre et de leur mre, sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et surs dans une mme famille. La probabilit davoir un autre enfant atteint est de 1 sur 4 pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade.
l Peut-on faire un diagnostic prnatal ?

Oui, un diagnostic prnatal peut tre propos aux couples ayant dj eu un enfant atteint si les mutations impliques ont pu tre identifies au pralable chez le malade et ses parents. Cela consiste rechercher les mutations sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du ftus) aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta) 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse 16 semaines. Lorsquune seule mutation du gne ATM a t mise en vidence chez lenfant atteint, le diagnostic prnatal peut tre ralis en associant une tude indirecte permettant de dire si le ftus a reu le mme gne que son frre ou sa sur atteints. Ltude de lADN des parents est indispensable pour la mthode indirecte. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la ponction, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable.
l Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

- Les parents des malades sont obligatoirement porteurs de lanomalie en un seul exemplaire ; ils sont dits htrozygotes. Leurs cellules sont un peu plus sensibles que celles de la population gnrale aux rayons X et ils ont un risque de cancer un peu plus lev. Les mres ont notamment un risque de cancer du sein multipli par 3. Il leur est propos de faire une surveillance mammographique ds lge de 40 ans. - Les frres et surs dun malade ont un risque sur 4 dtre malades. Ceux qui sont indemnes de la maladie ont 2 risques sur 3 dtre porteurs du gne (htrozygotes). Ces frres et surs htrozygotes, condition de ntre pas apparents leur conjoint, ont un risque faible, valu 1 sur 800 davoir leur tour un enfant atteint. - Quant aux malades, la plupart nont pas denfant. La dtection dune htrozygotie ATM chez les frres et surs, oncles et tantes de lenfant atteint nest pas faite en pratique clinique, du fait de son absence de retentissement sur la prise en charge mdicale.
Le traitement, la prise en charge, la prvention

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ?
Il ny a pas actuellement de traitement curatif. Nanmoins, il existe des traitements symptomatiques pour les diverses manifestations de la maladie. Les infections sont traites par antibiotiques. Les injections rgulires dimmunoglobulines peuvent tre indiques dans certains cas. Elles permettent de rduire le nombre dinfections. Les complications pulmonaires lies aux infections rptition, comme les dilatations des bronches (bronchectasies) doivent tre traites nergiquement par kinsithrapie respiratoire. Les manifestations neurologiques sont les plus difficiles traiter. Cependant une kinsithrapie rgulire permet de diminuer les contractures, dentretenir la force musculaire et dapprendre les techniques pour prvenir les traumatismes en cas de chutes. Certains mdicaments comme les bta-bloquants peuvent dans certains cas diminuer les tremblements et amliorer la ralisation des gestes fins. Cependant, laction de ces mdicaments est inconsLataxie tlangiectasie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Octobre 2006
tante. Les troubles de la dglutition peuvent demander une prise en charge particulire. Enfin, lorthophonie peut permettre damliorer larticulation et le volume de la voix. La radiothrapie et certaines chimiothrapies doivent tre utilises avec prudence cause de la sensibilit aux rayons X des cellules des malades atteints dataxie tlangiectasie. En revanche, les radiographies simples, comme les radiographies pulmonaires ou osseuses, qui irradient peu, peuvent tre pratiques lorsquelles sont indispensables.
l Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

Oui, bien sr aussi bien pour le malade que pour sa famille, car lataxie tlangiectasie est une affection chronique et invalidante.
l Comment se faire suivre ?

Le suivi rgulier des malades est trs important pour dtecter dventuelles complications. Ce suivi doit tre multidisciplinaire avec recours un neuropdiatre ou un neurologue suivant lge du malade, un mdecin rducateur fonctionnel, voire un mdecin cancrologue et un gnticien mdical. La place du mdecin gnraliste est galement primordiale car cest souvent le mdecin de premier recours .
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Lataxie tlangiectasie a des rpercussions importantes sur la vie du malade. Etant donn le dbut prcoce des troubles moteurs, elle a un retentissement sur la scolarit. Celle-ci peut se faire assez souvent en milieu ordinaire avec certains amnagements, notamment au niveau des locaux. Le recours une aide humaine sous forme dune auxiliaire de vie scolaire est souvent ncessaire. Il est galement possible dobtenir auprs des autorits acadmiques des amnagements, prvus par la loi, lors des examens scolaires et ventuellement universitaires. Dans dautres situations, une scolarit en milieu spcialis sera ncessaire. A lge adulte, le malade ne peut, le plus souvent, avoir une activit professionnelle normale. De la mme faon, la vie familiale est le plus souvent trs perturbe. Des aides techniques performantes comme un fauteuil lectrique ou des appareils daide la communication, sil y a dimportants troubles du langage, peuvent contribuer une meilleure autonomie du malade. Par ailleurs, un amnagement du domicile est souvent indispensable ainsi que le recours une tierce personne.
En savoir plus
La connaissance du gne a ouvert de nouvelles perspectives de recherche dans cette maladie. Elle permet une meilleure connaissance des mcanismes en cause dans laffection et le dbut dessais de thrapie gnique.
l O en est la recherche ?
Certaines solutions thrapeutiques par mdicaments sont aussi en cours de dveloppement : antioxydants et antibiotiques de la catgorie des aminosides qui permettent dans certains types de mutations dobtenir une protine ATM normale.
l Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie ?

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net) .
l Les prestations sociales en France

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une ataxie tlangiectasie peuvent bnficier dune prise en charge 100% par la Scurit Sociale, en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80%, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
Pour obtenir dautres informations sur cette maladie
CONTACTEZ Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 numro azur, prix dune communication locale OU CONSULTEZ ORPHANET www.orpha.net
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Ce document a t raliS par :
Avec la collaboration de : Docteur Dominique Stoppa-Lyonnet Service de Gntique Oncologique Institut Curie, Paris Association Pour la Recherche sur lAtaxie Tlangiectasie
Association Franaise des Conseillers en Gntique
CADASIL
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur le CADASIL. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que CADASIL ?
CADASIL est une maladie gntique touchant les petits vaisseaux sanguins au niveau du cerveau. Elle entrane une mauvaise irrigation sanguine dans certaines zones du cerveau, qui provoque des symptmes trs variables dun malade lautre. Les manifestations les plus courantes de la maladie, qui apparaissent lge adulte, sont des crises de migraine, des troubles psychiques et des accidents vasculaires crbraux (AVC, voir plus loin), responsables de troubles du langage, de la mmoire, de la vision Le terme CADASIL a t propos en 1993 par des chercheurs franais pour dsigner la maladie. Cest un acronyme signifiant en anglais Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy , cest--dire artriopathie crbrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencphalopathie . Le terme artriopathie crbrale signifie quil sagit dune atteinte des artres (vaisseaux amenant le sang depuis le cur vers tous les organes) au niveau du cerveau. Autosomique dominante dsigne la faon dont la maladie se transmet dune gnration lautre, puisquil sagit dune maladie hrditaire. Le terme infarctus correspond larrt brutal de la circulation sanguine dans une zone du corps, qui est, dans le cas de CADASIL, la zone sous-corticale , une rgion particulire du cerveau. Enfin, le mot leucoencphalopathie fait rfrence aux lsions du cerveau dues la maladie (voir plus loin).
l Combien de personnes sont atteintes de cette maladie ?

La prvalence de CADASIL (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) nest pas connue prcisment, mais elle est estime 1 sur 24 000 personnes. Cette prvalence est probablement sous-estime.
CADASIL Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CADASIL-FRfrPub1001v01.pdf | Avril 2008
Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20
La maladie touche autant les hommes que les femmes. Les symptmes apparaissent lge adulte, gnralement entre 30 et 40 ans. Initialement dcrite en Europe, CADASIL a depuis t observe dans des populations dorigines trs diffrentes partout dans le monde.
l A quoi est due cette maladie ?

La maladie est due lanomalie (mutation) dun gne, appel NOTCH3. Ce gne est important pendant le dveloppement du ftus puisquil contrle, entre autres, la formation des vaisseaux sanguins, et plus prcisment la formation de la couche musculaire qui est lun des constituants des artres (figure 1).
Figure 1 Une artre est une sorte de tube flexible constitu de diffrentes couches (ou tuniques) concentriques. Lune delles est une couche musculaire solide et lastique qui permet de maintenir le diamtre de lartre et dassurer la circulation du sang. Le gne NOTCH3 joue un rle dans le dveloppement de cette couche musculaire. (http://www.ulb.ac.be/erasme/edu/fcc/hypertension/images/sch_artere_400.gif)
Du fait de lanomalie du gne NOTCH3, la couche musculaire des artres est de mauvaise qualit et elle se dgrade progressivement. La paroi des artres devient moins lastique et la circulation du sang se fait moins facilement. Malgr latteinte des petites artres de tous les organes, les consquences de la maladie ne se manifestent quau niveau du cerveau, entranant des problmes neurologiques qui sont dtaills ci-dessous. Certaines zones du cerveau, irrigues par de petites artres, sont prives de sang et donc doxygne (infarctus) par cette anomalie des petites artres. Or, loxygne est indispensable au bon fonctionnement et la survie des cellules. Cest la rptition de ces petits infarctus dans une partie du cerveau qui provoque les symptmes et leur aggravation progressive.
Non, CADASIL nest pas une maladie contagieuse, cest une maladie gntique hrditaire.
l Quelles sont les manifestations de la maladie ?

La maladie est due une anomalie des artres prsente ds la naissance, mais les premiers symptmes napparaissent gnralement qu lge adulte (vers 30-40 ans). Les symptmes sont trs variables dune personne lautre, y compris au sein dune mme famille (bien quelles aient la mme anomalie gntique). Ainsi, tous les malades ne prsentent pas lensemble des manifestations dcrites ci-dessous. De mme, lintensit des symptmes et donc le handicap li la maladie sont imprvisibles et trs variables. Crises de migraine Les crises de migraine sont frquentes au cours de la maladie et constituent souvent le premier symptme. Il sagit de maux de tte trs intenses (dun seul ct de la tte le plus souvent), parfois accompagns de nauses, de vomissements et dune intolrance au bruit et la lumire (besoin de silence et dobscurit). Ces maux de tte peuvent survenir seuls, mais ils sont souvent prcds de sensations anormales appeles aura . Les crises de migraine avec aura concernent un malade sur quatre environ. La frquence des crises est extrmement variable, allant de deux pisodes par semaine un tous les 3 ou 4 ans. Les signes prcurseurs, ou auras, diffrent selon les malades. Ils durent en moyenne de 20 30 minutes, puis le mal de tte apparat. Il sagit souvent de troubles de la vision : passage de formes brillantes devant les yeux, de taches colores, apparition brutale dun point lumineux scintillant dans la zone centrale du champ de vision (scotome scintillant), et, plus rarement, dune vision brouille ou de la perte de la vue dans une moiti du champ visuel (hmianopsie). Dautres signes peuvent survenir et notamment des troubles de la sensibilit : engourdissement, picotements, fourmillements, faiblesse musculaire, voire paralysie, dun seul ct du corps. Ces sensations peuvent parfois se propager tout le corps. Des troubles de la parole peuvent galement apparatre, se traduisant souvent par des difficults trouver ses mots (aphasie) ou articuler. Laura peut galement se manifester par un sentiment de dpression, danxit ou dagitation. Les malades peuvent galement souffrir dune migraine simple , sans aura. Cependant, les crises de migraine sans aura ne sont pas plus frquentes dans CADASIL que dans la population gnrale. Les crises de migraine peuvent tre trs douloureuses, voire insupportables, et durer plusieurs heures, parfois plusieurs jours. Parfois, les crises sont tellement svres quelles ncessitent une hospitalisation. Accidents vasculaires crbraux (AVC) Les accidents vasculaires crbraux, souvent appels attaques en langage courant, surviennent au cours de la maladie lorsquune zone du cerveau est soudainement prive dirrigation sanguine (infarctus ou ischmie). Les AVC rptition sont le signe le plus frquent de la maladie, touchant plus de trois malades sur quatre. Ils surviennent le plus souvent entre 40 et 50 ans. Ils peuvent entraner diffrents symptmes apparaissant brutalement : paralysie dun ct du corps (hmiplgie) ou perte de la sensibilit dune partie du corps, troubles de la parole, de lquilibre ou de la coordination des mouvements. Ces troubles peuvent rgresser en moins de 24 h, mais ils peuvent devenir dfinitifs au fur et mesure que la maladie volue. Lorsquils sont passagers , on parle dAVC transitoires,
et dAVC constitus si les troubles sont irrversibles. Troubles psychiatriques et cognitifs Des troubles de lhumeur surviennent dans 20 % des cas environ, soit aprs un AVC, soit nimporte quel moment au cours de lvolution de la maladie. Certains malades prsentent ainsi des signes dpressifs importants et une perte de motivation et dintrt pour le travail, les activits, les projets (apathie) Dans de rares cas, les phases de dpression alternent avec des phases dhyperactivit (dpenses inconsidres, propos ou comportements inhabituels, excs divers). On parle alors de troubles maniaco-dpressifs. Lexistence de ces troubles psychiatriques peut tre lorigine derreurs de diagnostic, surtout lorsquils sont les premiers signes de la maladie. Des troubles dits cognitifs peuvent galement survenir, et ce ds le dbut de la maladie. Cependant, ils ne deviennent importants quentre 50 et 60 ans. Ils se traduisent par des troubles de la concentration, de lattention, ou des troubles de la mmoire dimportance variable. Les personnes atteintes ont souvent du mal organiser une activit, planifier les choses, prendre des initiatives Il est galement difficile pour elles de sadapter de nouvelles situations et grer les changements qui surviennent dans leur quotidien. Il sagit alors dune atteinte des fonctions excutives (organisation, planification) et de perte de la flexibilit ou de la souplesse mentale. Evolution vers une dmence Progressivement, avec lge, le dclin intellectuel peut saccentuer, soit progressivement, soit par paliers (aggravations soudaines et importantes). Les troubles de lattention et de la mmoire deviennent de plus en plus importants, tout comme la perte de linitiative. Laggravation de ces troubles peut conduire une perte de lautonomie : on parle alors de dmence ou de syndrome dmentiel. La dmence est observe chez un tiers des malades, mais sa frquence augmente avec lge. Aprs lge de 60 ans, environ 60 % des malades ont une dmence. Celle-ci peut tre associe dautres signes comme des troubles de la marche, une impossibilit de se retenir duriner (incontinence urinaire) et dans certains cas des difficults pour avaler (troubles de la dglutition). Epilepsie Dans moins de 10 % des cas, les malades prsentent galement des crises dpilepsie. Les manifestations des crises sont variables : mouvements ou convulsions (secousses musculaires, tremblements, raideurs), troubles de la sensibilit et des sens (fourmillements, engourdissements, hallucinations auditives ou visuelles se traduisant par le fait dentendre des sons ou de voir des images qui nexistent pas...), troubles psychiques (peur panique ou crise de panique, troubles de la mmoire, confusion, perte de connaissance, absences (cest--dire pertes soudaines du contact avec lenvironnement), dont la personne ne se souvient pas ensuite) ou encore salivation excessive, fuites urinaires Les crises peuvent toucher tout le corps (crises gnralises), ou plus souvent une partie limite ou une moiti du corps (crises partielles).

Les pisodes de privation doxygne du fait de la mauvaise irrigation sanguine endommagent certaines zones du cerveau, crant des lsions. En effet, aprs quelques minutes sans apport sanguin, certaines cellules sont dfinitivement dtruites. Plus prcisment,
cest la substance blanche du cerveau qui souffre le plus souvent au cours de cette maladie : cest pourquoi on parle de leucoencphalopathie (leuko signifiant blanc en grec). La substance blanche est compose de faisceaux de cbles , appels axones, qui sont les prolongements des cellules nerveuses ou neurones (figure 2). Ces cbles sont recouverts dune gaine isolante, appele myline, comparable lisolant recouvrant les fils lectriques. La myline favorise la transmission du message nerveux qui assure le fonctionnement du cerveau. Chez les personnes atteintes de CADASIL, en raison des petits infarctus et micro-hmorragies rptition, la myline est altre, voire dtruite (on parle de dmylinisation) dans certaines zones du cerveau. Cette altration gne ou empche la transmission des messages nerveux dans le cerveau. Elle est responsable de la perte progressive dautonomie.
Figure 2 Les cellules nerveuses se prolongent par des axones , recouverts dune gaine blanche de myline. Ce sont ces axones, constituant un vritable cblage dans le cerveau, qui composent la substance blanche dans laquelle se forment les lsions au cours de CADASIL. (http://www.medisite.fr/medisite/Aquelles-lesions-anatomiques.html)
Les pisodes dinterruption de la circulation sanguine semblent tre de plus en plus frquents et svres au cours de lvolution de la maladie, ce qui explique laccumulation progressive des lsions crbrales et laggravation des symptmes. Lorsquil y a une lsion dans le cerveau, celle-ci est dfinitive mais il existe une capacit de rcupration par dautres circuits qui se mettent en place pour compenser ce dficit. Cependant, cette capacit diminue progressivement, les troubles devenant alors de plus en plus vidents. La raison pour laquelle certaines personnes dveloppent une forme plus svre de la maladie est inconnue.

Le plus souvent, la maladie se caractrise par lapparition des crises de migraine avec ou sans aura aprs lge de 30 ans, puis par la survenue daccidents vasculaires crbraux, une dizaine dannes plus tard, et par lapparition progressive de troubles cognitifs (problmes de concentration, de mmoire), de troubles de lquilibre et de la marche vers lge de 60 ans. Aprs 60 ans, la perte dautonomie et le dclin intellectuel peuvent tre prononcs. Cependant, la svrit de la maladie est trs variable dune personne lautre, y compris au sein dune mme famille. Lvolution est donc plus ou moins rapide, certains malades prsentant un handicap important trs tt, vers lge de 40 ans, et dautres nayant les premiers symptmes quaprs lge de 60 ans par exemple.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de CADASIL ? En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la maladie sappuie initialement sur limagerie par rsonance magntique (IRM). Cet examen indolore consiste obtenir des images prcises du cerveau en plaant le malade dans un appareil produisant un champ magntique. Le diagnostic par IRM est complt par le test gntique. Dans le cas de CADASIL, lIRM dtecte des lsions caractristiques de la maladie dans la substance blanche du cerveau (figure 3). Les lsions apparaissent gnralement entre 20 et 35 ans, mais elles peuvent tre prsentes de nombreuses annes sans provoquer de symptmes. Aprs lge de 35 ans, toutes les personnes porteuses du gne anormal NOTCH3, prsentant ou non des symptmes, ont des anomalies visibles lIRM vocatrices de CADASIL. Le nombre et limportance des anomalies observes en IRM augmentent avec lge. Dans certains cas, une biopsie de la peau est effectue pour aider confirmer le diagnostic. Il sagit dun petit prlvement ralis sous anesthsie locale permettant dtudier ltat des petits vaisseaux de la peau. En effet, mme si CADASIL ne provoque que des symptmes neurologiques, les anomalies des petites artres sont visibles dans tout le corps, notamment au niveau de la peau.
Figure 3 Illustration des anomalies observes en IRM dans la substance blanche dune personne atteinte de CADASIL. Certaines zones, plus claires, renvoient un signal anormal. (http://cervco.aphp.fr/pathologies/pathologies.xml)
Le diagnostic de CADASIL est confirm en recherchant les anomalies du gne NOTCH3, par prise de sang. Cette recherche requiert un encadrement et un suivi particuliers.
Les AVC sont relativement frquents dans la population gnrale, surtout chez les personnes ges, diabtiques, hypertendues, chez les fumeurs ou en cas de taux de cholestrol lev. La maladie CADASIL nest donc pas forcment voque lors des premiers symptmes dAVC. Cependant, la visualisation des lsions typiques du cerveau par IRM permet dalerter le mdecin sur lexistence dune maladie spcifique. Lorsquil existe des cas dj diagnostiqus dans la famille, le diagnostic de CADASIL est plus facile faire. Cependant, lIRM et le test gntique restent ncessaires pour confirmer le diagnostic car les symptmes neurologiques
peuvent tre dus dautres affections. Parmi les maladies ressemblantes, on trouve notamment la leucoencphalopathie multifocale progressive, la sclrose en plaques, langiopathie amylode crbrale, ou encore la maladie dAlzheimer.

l Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?
CADASIL est une maladie gntique hrditaire. Son mode de transmission est autosomique dominant, cest--dire quune personne atteinte a une probabilit de 1 sur 2 de transmettre le gne anormal ses enfants (Figure 4). Toutes les personnes ayant hrit du gne anormal dvelopperont un moment ou un autre des symptmes de la maladie. Cependant, leur svrit peut varier considrablement dune personne atteinte lautre, y compris au sein de la mme famille. Dans quelques cas exceptionnels identifis, la mutation du gne NOTCH3 est survenue par hasard (mutation de novo), sans avoir t transmise par lun des parents.
Figure 4 Sur ce schma, le pre possde le gne NOTCH3 mut (A) responsable de CADASIL. Il a un risque sur deux de transmettre ce gne ses enfants, qui dvelopperont leur tour la maladie. La transmission se fait de la mme manire si cest la mre qui est atteinte.
Le test de dpistage est possible avant lapparition des symptmes de la maladie pour les membres de la famille dune personne atteinte (test pr-symptomatique). Il consiste dterminer si la personne possde lanomalie gntique et donc si elle dveloppera un jour la maladie. Cependant, un test gntique chez une personne nayant aucune manifestation de la maladie nest effectu que dans le cadre dune consultation spcialise et dun encadrement mdical et psychologique prcis. Aucun test ne peut tre ralis chez les personnes de moins de 18 ans qui ne prsentent pas de symptmes. Aprs un examen par un neurologue permettant la personne concerne dobtenir des informations sur CADASIL, un entretien avec un psychologue et un gnticien est effectu.
La dcision davoir recours ou non ce test pr-symptomatique tant complexe et difficile prendre, la personne concerne doit en effet tre informe et encadre du mieux possible. Le psychologue peut ainsi valuer ltat psychologique du sujet, ltat de ses rflexions et interrogations sur la maladie, ainsi que sa capacit apprhender un diagnostic difficile. Le gnticien explique le test et la signification des rsultats. Lorsque la personne choisit de faire le test, un dlai de rflexion de un ou deux mois est requis avant deffectuer le prlvement sanguin. A tout moment, il lui est possible de se rtracter et de choisir de ne pas connatre le rsultat. Un accompagnement mdical et psychologique est toujours propos aprs lannonce du rsultat (obtenu environ 3 mois aprs le prlvement de sang), quil soit positif ou ngatif.
l Peut-on faire un diagnostic prnatal ou pr-implantatoire ?

Dans les familles au sein desquelles la maladie est particulirement svre, une demande de diagnostic prnatal est parfois exprime. Le but du diagnostic prnatal est de dterminer au cours de la grossesse si lenfant natre est porteur de la mutation et dveloppera donc la maladie lge adulte (les parents pouvant dans ce cas demander une interruption mdicale de grossesse). Le diagnostic prnatal se fait par prlvement du liquide dans lequel baigne le ftus (amniocentse) ou dun fragment de placenta (prlvement des villosits choriales). Il est galement possible deffectuer un diagnostic primplantatoire (DPI). Le DPI consiste rechercher lanomalie gntique responsable de la maladie sur des embryons obtenus par fcondation in vitro. Cette technique permet de slectionner les embryons qui nont pas lanomalie gntique pour les implanter dans lutrus et viter ainsi aux parents lpreuve de linterruption mdicale de grossesse tardive. Or, si le diagnostic prnatal et le DPI sont techniquement ralisables, le recours ces techniques est nanmoins exceptionnel. En effet, CADASIL est une maladie qui ne se dclenche qu lge adulte et dont la svrit est variable dun malade lautre, mme au sein de la mme famille. Ainsi, mme si certains membres de la famille sont ou ont t svrement atteints lorsquils taient relativement jeunes, rien nindique que les enfants venir, sils sont porteurs du gne malade, prsenteront eux aussi prcocement des symptmes svres. Ces dmarches reprsentent un parcours long, ncessitant un accompagnement de la part de lquipe soignante.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ?
Actuellement, il nexiste pas de traitement permettant de gurir la maladie ni dviter son apparition. Il est toutefois possible de traiter les symptmes au fur et mesure quils apparaissent afin damliorer la qualit de vie des malades. Des recherches sont en cours afin didentifier des pistes de traitements permettant de retarder leur apparition. Traitement des migraines Les antalgiques (anti-douleurs) classiques comme le paractamol, libuprofne et laspirine (anti-inflammatoires non strodiens) sont utiliss contre les crises de migraine. Ils sont
cependant souvent insuffisants. Les mdicaments habituellement utiliss pour traiter les migraines, dits vasoconstricteurs, sont dconseills chez les personnes atteintes de CADASIL car ils entranent une contraction des vaisseaux risquant de rduire la circulation sanguine au niveau du cerveau. Traitement des accidents vasculaires crbraux Laspirine est classiquement utilise aprs un premier AVC, titre prventif. Elle permet de fluidifier le sang et de limiter la formation de bouchons (caillots) en cause dans la plupart des AVC survenant dans la population gnrale. En revanche, chez les personnes atteintes de CADASIL, leffet bnfique de laspirine na pas t clairement dmontr. Dans le doute, la plupart des mdecins prescrivent tout de mme ce traitement, doses variables en fonction des malades, sauf en cas de contre-indication (ulcre lestomac, allergie). Traitement des troubles de lhumeur Les troubles psychiatriques, qui peuvent se traduire par des signes dpressifs ou maniacodpressifs, peuvent tre traits par des mdicaments antidpresseurs, mais ceux-ci se rvlent parfois insuffisamment efficaces voire inefficaces.
l Quelles sont les autres options thrapeutiques ?

Aprs un accident vasculaire crbral, la kinsithrapie est indispensable pour prendre en charge les ventuels troubles moteurs (marche, quilibre). En cas de troubles de la parole, une rducation orthophonique est conseille. En cas de squelles importantes (par exemple, des paralysies), la psychomotricit et lergothrapie permettent daccompagner le malade en laidant grer son handicap et accepter limage de son corps, afin quil puisse voluer au mieux dans son environnement. Quant la prise en charge des troubles cognitifs, elle peut passer par la participation des groupes adapts (avec dautres malades par exemple), permettant de stimuler le malade, dviter son isolement et de limiter le sentiment dtre une charge pour lentourage. En cas de perte dautonomie (ralentissement intellectuel, troubles du comportement, importantes difficults motrices), le malade peut avoir besoin dune aide spcialise domicile, voire dtre hospitalis en maison mdicale spcialise o il sera assist dans la vie quotidienne (hygine, alimentation).

Un soutien psychologique est souvent indispensable, toutes les tapes de la maladie, tant pour le malade que pour sa famille. Lannonce du diagnostic est un moment difficile, o se mlent sentiments dinjustice, dimpuissance et de dsespoir, dans la mesure o il sagit dune maladie qui ne se traite pas, dont on ne peut pas prvoir lvolution, et qui est responsable terme dun dclin physique et intellectuel. De plus, sagissant dune maladie familiale, la peur de transmettre (ou davoir transmis) la maladie ses enfants est souvent intense et associe un sentiment de culpabilit. Le soutien psychologique peut aider mieux accepter cette situation et mieux grer lanxit lie la maladie. Pour la famille (frres et surs, enfants), le soutien psychologique est important pour aider
prendre une dcision concernant le test de dpistage, ou accepter de vivre dans lincertitude sans renoncer pour autant ses projets. Pour les personnes qui se savent atteintes mais qui nont pas encore dvelopp de symptmes, ou pour les membres de la famille qui ne savent pas sils sont porteurs du gne anormal, il est naturel de sinquiter au moindre signe neurologique (maux de tte, picotements dans un membre). Cependant, CADASIL nest pas forcment en cause et deux personnes ayant la mme anomalie gntique nauront pas obligatoirement les mmes symptmes, ni la mme volution. Laide dun psychologue, en complment de diverses mthodes de relaxation, peut tre utile pour calmer ces angoisses.
l Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ?

Il ny a pas de recommandation particulire, mais il est toutefois prfrable davoir une bonne hygine de vie et de ne pas fumer (car cela augmente le risque dAVC). Il est galement recommand de faire contrler rgulirement sa tension artrielle. Gnralement, pour viter toute prise de risque inutile, le traitement hormonal de la mnopause nest maintenu que sil apporte un rel bnfice (traitement des bouffes de chaleur...), et ce sur une dure limite. En ce qui concerne la contraception, une pilule ne comprenant que des progestatifs (sans strognes) peut-tre prfre la pilule classique.

Le suivi des personnes atteintes de CADASIL est assur dans des consultations de neurologie hospitalire spcialises. Il existe en France un centre de rfrence pour les maladies vasculaires du systme nerveux central (dont les coordonnes se trouvent sur le site www.orphanet.fr). La frquence des visites et des examens sera dtermine par lquipe mdicale. Certains symptmes doivent nanmoins alerter le malade et son entourage et linciter consulter en urgence. Ainsi, un AVC peut se traduire par des troubles de la vision ou du langage, des difficults soudaines bouger un membre (il devient par exemple difficile dcrire), des troubles de la coordination des mouvements De mme, en cas de violents maux de tte avec ou sans aura, ou de crises dpilepsie, il est conseill de consulter rapidement son mdecin.
l Quelles sont les informations connatre et faire connatre en cas durgence ?

En cas durgence, il est important de communiquer le diagnostic de CADASIL aux mdecins pour viter certains traitements ou examens. En effet, les mdicaments anticoagulants, parfois donns aprs un AVC, sont fortement dconseills en cas de CADASIL car il existe un risque de saignement dans le cerveau. De mme, les artriographies crbrales (examens permettant de visualiser la circulation du sang dans les artres du cerveau) doivent tre vites car elles peuvent tre lorigine de crises de migraine parfois graves. Enfin, il est impratif de signaler au personnel soignant quels sont les traitements en cours et leur dose. Cette prcaution permet dviter les associations de mdicaments incompatibles et les ventuels surdosages.
l Peut-on prvenir cette maladie ?

A ce jour, il nexiste aucun moyen, avec une efficacit dmontre, de prvenir la survenue
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ou les manifestations de CADASIL.
Vivre avec
Etre atteint dune maladie volutive qui entrane tt ou tard un dclin physique et intellectuel est extrmement difficile, bien quon ne puisse pas prvoir la svrit du handicap ni la rapidit dvolution, qui sont trs variables dune personne lautre. Les troubles neurologiques finissent par perturber des fonctions essentielles, comme la marche ou la parole, et sont donc trs handicapants. Ltat du malade peut rester stable pendant un certain temps, mais les aggravations survenant pendant la vie active peuvent ncessiter un arrt de lactivit professionnelle, ou du moins une rorientation ou une rorganisation du temps de travail. De plus, en cas dAVC, une hospitalisation suivie dune rducation souvent longue sont indispensables pour permettre aux malades de se rtablir et de rcuprer le plus de facults possible. Pour les personnes ayant dj des symptmes comme pour celles se sachant (ou se croyant) atteintes par la maladie, le sentiment de vivre avec une menace permanente peut-tre difficile grer et source dune grande anxit. Le caractre imprvisible de la maladie est particulirement difficile accepter. Lorsque la maladie est trs avances, le malade perd peu peu son autonomie et devient incapable deffectuer seul les gestes quotidiens (toilette, repas). Pour lentourage du malade, les troubles de lhumeur, les troubles psychologiques, accompagns de difficults motrices ou dincontinence ventuelles sont trs difficiles supporter. Ils sont souvent responsables dun isolement social, les amis et parfois la famille ne comprenant pas toujours les changements de comportement de la personne atteinte. Le malade, lorsquil devient incapable de prendre des dcisions, doit parfois tre plac sous tutelle judiciaire. Le tuteur, souvent un membre de la famille, doit assurer la place du malade la gestion financire. A un stade avanc de la maladie, afin dallger la charge que reprsente le maintien du malade domicile, des interventions extrieures (services de soins infirmiers, garde-malade, auxiliaire de vie, aide-mnagre ou placement en institut spcialis) peuvent tre mises en place. Ces priodes de rpit pour la famille sont primordiales. Grossesse Il est possible davoir des enfants lorsque lon est atteinte de CADASIL ou lorsque lon est porteuse de lanomalie gntique responsable de la maladie. La grossesse ne semble pas augmenter le risque dAVC et elle ne dclenche pas non plus de symptmes chez une femme nayant jamais eu de manifestations de la maladie. Cependant, au cours du mois suivant laccouchement, le risque de crises de migraine avec aura svre serait augment. Il est donc important de discuter avec son mdecin de tout dsir de grossesse et de linformer si lon est enceinte, car il pourra valuer les risques pour la femme et le futur bb, et assurer un suivi adapt.
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En savoir plus
La recherche a pour objectif de prciser les mcanismes par lesquels lanomalie du gne NOTCH3 conduit aux lsions des artres crbrales. Pour ce faire, des souris prsentant une anomalie du gne NOTCH3 ont t obtenues. Les facteurs dterminant la svrit des symptmes et de lvolution, variables dun malade lautre, sont galement ltude. Sur le plan clinique, des essais thrapeutiques sont envisags, notamment pour valuer lefficacit des mdicaments vasodilatateurs ou neuroprotecteurs . Ces travaux sont conduits par diffrentes quipes dans le monde.

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou en consultant Orphanet (www.orphanet.fr.)

Il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les dmarches administratives. Des conseils prcieux peuvent tre fournis dune part par les assistantes sociales lhpital et par les associations de malades qui sont au courant de la lgislation et des droits. Dautre part, les Services Rgionaux dAides et dInformations (SRAI) aident et accompagnent les familles dans les dmarches quotidiennes en les mettant en contact avec des techniciens dinsertion (kinsithrapeutes, ergothrapeutes, travailleurs sociaux ). En France, certains malades atteints de CADASIL peuvent tre pris en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux (exonration du ticket modrateur). Les sances de kinsithrapie et dorthophonie sont prises en charge par la Scurit Sociale. Les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en prsentant un dossier auprs de la Maison Dpartementale des Personnes Handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures, dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des Droits et de lAutonomie des Personnes Handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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CONTACTEZ Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 numro azur, prix dune communication locale OU CONSULTEZ ORPHANET www.orphanet.fr
Avec la collaboration de : Docteur Dominique Herv Centre de rfrence des maladies vasculaires rares du systme nerveux central et de la rtine Hpital Lariboisire, Paris Professeur Hughes Chabriat Service de neurologie, centre de rfrence des maladies vasculaires rares du systme nerveux central et de la rtine Hpital Lariboisire, Paris
Association CADASIL France
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Lacromgalie
Maladie de Pierre Marie
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lacromgalie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que lacromgalie ?
Lacromgalie est une maladie qui se caractrise par une croissance exagre du visage et des extrmits lorsquelle se manifeste aprs la pubert, et par une trs grande taille (gigantisme) lorsquelle survient avant la pubert. Elle est due une scrtion excessive de lhormone de croissance. Elle est galement appele maladie de Pierre Marie, daprs le nom du mdecin qui la dcrite.
Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

Cest une maladie rare qui touche une personne sur 15 000 une sur 25 000. Son incidence (nombre de nouveaux cas par an) est de 3 5 nouveaux cas par million dhabitants et par an. Cependant, le dlai entre lapparition des symptmes et le moment du diagnostic dpassant souvent une dizaine dannes, il existe de nombreux cas encore non diagnostiqus.
Q ui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?

Lacromgalie survient plus frquemment entre 30 et 40 ans, bien quelle puisse apparatre tout ge. Elle est toutefois exceptionnelle chez les personnes ges. Lacromgalie touche un peu plus de femmes que dhommes, et concerne toutes les populations.
A quoi est-elle due ?

Lacromgalie est lie une production excessive dhormone de croissance, aussi appele GH (pour growth hormone), ou hormone somatotrope (STH). Cette hormone est une sorte de messager circulant dans le sang et agissant ainsi sur tout lorganisme. Comme son nom lindique, elle joue un rle majeur dans la croissance de lenfant et de ladolescent. Cependant elle est galement indispensable chez ladulte, puisquelle maintient lpaisseur de la peau et des muscles et favorise la diminution de la masse graisseuse, contribuant ainsi au bon
Lacromgalie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Acromegalie-FRfrPub408v01.pdf | Octobre 2007
fonctionnement de lorganisme et la lutte contre le vieillissement. Lhormone de croissance est fabrique par lhypophyse, une petite glande de la taille dun pois chiche, situe dans le cerveau (gure 1).
Figure 1 Localisation de lhypophyse dans le cerveau (en vert), dans la rgion sellaire . (http://associationpourlasanteetlenvironnement.skynetblogs.be/archiveday/20060726)
Le plus souvent, lacromgalie est lie au grossissement de lhypophyse, dont les cellules se multiplient et produisent trop dhormone de croissance. En fait, ce grossissement est d lapparition dune tumeur bnigne, cest--dire dune masse non cancreuse, au niveau de lhypophyse. Cette tumeur est appele adnome hypophysaire. Comme lhypophyse produit plusieurs types dhormones, lhyperscrtion peut aussi concerner une autre hormone, la prolactine, en plus de lhormone de croissance. La prolactine agit sur la croissance des glandes mammaires, la scrtion de lait et la fertilit. Lorsque lacromgalie nest pas due au dveloppement dun adnome au niveau de lhypophyse, elle peut tre la consquence dune hyperactivit de lhypophyse (dans moins de 1 % des cas). Normalement, lhypophyse reoit des ordres dune seconde glande (appele hypothalamus), qui la commande par le biais dune hormone appele GHRH. Dans certains cas exceptionnels, une tumeur situe nimporte o dans le corps (le plus frquemment dans les poumons, le pancras, les reins ou les ovaires) va se mettre produire de manire totalement anarchique de la GHRH (paralllement lhypothalamus). Cette GHRH pirate va agir sur lhypophyse et lui ordonner de produire de lhormone de croissance. Enn, dans certains cas, aucune cause nest retrouve.
E st-elle contagieuse ?
Lacromgalie nest pas une maladie contagieuse.
Q uelles en sont les manifestations ?

Lacromgalie est une maladie caractrise par de nombreuses manifestations lies lexcs dhormone de croissance et parfois ladnome hypophysaire lui-mme (en cause dans la grande majorit des cas). Les symptmes varient selon quil sagisse dun enfant ou dun adulte.
Acromgalie apparaissant lge adulte Manifestations lies lexcs dhormone de croissance Chez ladulte, la maladie se manifeste par une augmentation progressive du volume du visage et des extrmits (mains et pieds). La personne note un largissement des mains (il devient difcile par exemple de retirer les bagues), un largissement des pieds avec augmentation de la pointure des chaussures, et un paississement du crne (la taille des chapeaux augmente). A terme, le visage prend un aspect typique : il devient lourd, massif avec largissement de la base du nez. Le front a lair bas et rid, avec les arcades sourcilires et les pommettes saillantes (gure 2). Les lvres sont paissies, le menton est saillant en avant (prognathe), et les dents scartent progressivement. La voix est souvent rauque et grave.
Figure 2 Aspect typique du visage chez un homme atteint dacromgalie. (http://www.chups.jussieu.fr/polys/endocrino/poly/POLY.Chp.19. html)
Ces changements physiques apparaissent trs progressivement, sans que cela alerte le malade ou sa famille, et ils ne sont visibles quen comparant avec des photos anciennes. Pour cette raison, les personnes atteintes mettent souvent longtemps avant daller consulter un mdecin. Parfois, les douleurs du dos (rachialgies) et des articulations (arthralgies) sont au premier plan et ce sont elles qui amnent le malade consulter. Elles touchent les deux tiers des malades et peuvent tre trs invalidantes, surtout lorsquelles concernent les doigts (difcults pour crire, boutonner une chemise). Des dformations osseuses apparaissent galement, et notamment une dviation de la colonne vertbrale (scoliose) ou la saillie du sternum (os qui se trouve au milieu du thorax, entre les ctes). Un gain de poids est frquent et peut tre important. Une fatigue prononce est prsente chez tous les malades. Lapparition dun syndrome du canal carpien est trs frquente (40 50 % des cas). Ce syndrome entrane des engourdissements et des picotements, puis de vritables douleurs, surtout nocturnes, au niveau de la main. Ces douleurs peuvent rveiller la personne atteinte la nuit. Sans traitement, les muscles de la main perdent petit petit leur volume et saffaiblissent. Les oreilles peuvent galement tre atteintes, ce qui entrane une baisse de laudition. Les ronements et les pauses respiratoires pendant le sommeil (apnes du sommeil) sont trs courants (jusqu 60 % des cas). Les malades oublient ainsi de respirer pendant quelques secondes. Ces arrts respiratoires sont gnants car ils saccompagnent de somnolence
pendant la journe et entranent long terme des troubles cardiaques et respiratoires. De plus, lhormone de croissance a des effets sur divers organes. Ainsi, la peau spaissit et se ride, les personnes transpirent davantage, le systme pileux peut se dvelopper et les muscles augmenter de volume. Les organes internes (viscres) augmentent galement de volume : cest le cas pour le foie (hpatomgalie), la thyrode (ce qui provoque dans certains cas un goitre, cest--dire une tumfaction au niveau du cou), mais surtout le cur (cardiomgalie, 70 80 % des malades). La cardiomgalie est une complication potentiellement grave, car lorsque le cur est trop gros, il ne peut plus assurer sa fonction de pompe et le corps risque de ne plus tre oxygn sufsamment, surtout lors dun effort. Ainsi, les malades sont souvent essoufs (insufsance cardiaque) et souffrent dhypertension artrielle (35 % des cas), ce qui risque long terme dendommager le cur, les vaisseaux, les reins Dans certains cas, ce sont ces complications qui font dcouvrir la maladie. Un diabte (taux de sucre trop lev dans le sang) peut aussi apparatre, pouvant se manifester par une fatigue, une soif et une faim intenses, une augmentation du volume des urines. Manifestations lies la tumeur hypophysaire Lorsque lacromgalie est due au dveloppement dun adnome dans lhypophyse, dautres symptmes peuvent survenir. Ils sont lis la tumeur elle-mme qui, en grossissant, exerce une pression sur le cerveau. Des maux de tte (cphales) rsistants aux traitements et une diminution de la vision, voire un rtrcissement du champ de vision sur les cts, sont frquents (respectivement 65 et 20 % des cas). Lorsque ladnome hypophysaire a un volume important, il peut comprimer les cellules voisines, dans lhypophyse, qui contrlent la scrtion dautres hormones. Ces hormones seront alors produites en quantit insufsante, ce qui cre dautres symptmes. Ainsi, une diminution des hormones produites par la thyrode (hypothyrodie), par les glandes surrnales (insufsance surrnale) ou sexuelles est frquente. - Lhypothyrodie se traduit par un ralentissement du fonctionnement du corps : diminution du rythme cardiaque et du transit intestinal (constipation), baisse des capacits intellectuelles, fatigue, frilosit, prise de poids, baisse de la libido (dsir sexuel) et signes dpressifs. - Linsufsance surrnale entrane gnralement une fatigue, une perte dapptit, une diminution de la tension artrielle et une pleur de la peau ainsi quune diminution de la pilosit au niveau des aisselles et du pubis. - La diminution du taux dhormones sexuelles peut tre responsable, chez les femmes atteintes, de troubles des rgles (absence des rgles ou amnorrhe, allongement du cycle) avec un coulement mammaire ou des montes de lait (galactorrhe), survenant parfois mme chez les hommes. Ces symptmes peuvent galement tre dus la scrtion excessive de prolactine, due parfois ladnome hypophysaire. Chez les hommes, il peut y avoir une impuissance et les glandes mammaires peuvent augmenter de volume (gyncomastie). Par ailleurs, les diffrents troubles hormonaux sont souvent responsables dune baisse de la libido chez les hommes comme chez les femmes. Acromgalie apparaissant chez lenfant Chez lenfant, la maladie se manifeste par une croissance excessive et rapide de lensemble du corps (gigantisme), due lexcs dhormone de croissance, tant que les cartilages osseux ne sont pas souds. Ceux-ci se soudent gnralement aprs la pubert, mettant n
la croissance en longueur des os. Les enfants atteints sont donc anormalement grands (la taille des garons peut par exemple atteindre 2 mtres la n de ladolescence). Le gigantisme peut tre associ ou non dautres signes dacromgalie (on parle alors dacromgalo-gigantisme). Certains enfants ou adolescents atteints prsentent notamment des complications cardiovasculaires et des douleurs aux articulations. Quelques situations particulires dacromgalie Lacromgalie fait parfois partie dun syndrome complexe, cest--dire quelle peut tre associe dautres manifestations. Par exemple, le syndrome de Wermer associe une acromgalie de multiples tumeurs ( noplasie endocrinienne multiple de type 1 ), le syndrome de Carney lassocie des tumeurs cardiaques et des taches brunes sur la peau. Enn, le syndrome de McCune-Albright se caractrise par des anomalies osseuses, une pubert prcoce et ventuellement une acromgalie.
C omment expliquer les symptmes ?

Les symptmes de lacromgalie sont le rsultat de lexcs dhormone de croissance dont tous les effets normaux (sur les os, les muscles, la dgradation du sucre, des graisses) sont exacerbs et non rguls. Les consquences de cet excs sont : - lacclration de la croissance chez lenfant et lpaississement des os chez ladulte (la croissance des os tant termine chez ladulte, lexcs dhormone de croissance entrane un paississement des os et non un allongement). - laugmentation du volume des muscles et de tous les organes dont le cur. Cette action sexerce aussi au niveau de la peau qui spaissit, et du larynx, donnant une voix rauque. - laugmentation du taux de sucre et de graisses (lipides) dans le sang, ce qui explique le diabte et les effets nfastes des lipides sur les vaisseaux sanguins et le cur (do lhypertension artrielle, par exemple).
Q uelle est son volution ?

Non traite, lacromgalie saggrave, sans gurison spontane, entranant une diminution de 10 ans desprance de vie en moyenne. La svrit de la maladie est due lapparition progressive des diverses complications. Les plus dangereuses sont les complications cardio-vasculaires : hypertension artrielle (trois fois plus frquente que dans la population gnrale), troubles du rythme cardiaque et risque dinsufsancee cardiaque. En effet, le cur augment de volume a du mal fonctionner et risque dans certains cas de sarrter, lors dun effort par exemple. Comme on la vu, les perturbations hormonales peuvent entraner un diabte, qui prsente des risques supplmentaires (endommagement des reins avec ncessit de dialyses, atteinte des yeux avec risque de ccit). Les nerfs optiques (permettant la transmission des images de lil au cerveau), qui se trouvent proximit de lhypophyse, peuvent tre comprims par la tumeur, ce qui provoque une baisse de la vision, source de handicap important. De plus, il existe un risque accru de dvelopper un cancer : lhormone de croissance stimule plus ou moins directement la croissance des cellules, et les cancers sont donc plus frquents chez les personnes atteintes dacromgalie que dans la population gnrale. Les cancers du clon ou les polypes du clon (petites excroissances pouvant voluer en cancer) sont les plus frquents.
Enn, lacromgalie est responsable de douleurs articulaires importantes, notamment au niveau des grosses articulations (genoux, hanches). Les douleurs de dos et les dformations de la colonne vertbrale (dos courb) peuvent tre trs handicapantes et limiter la mobilit. Cependant, le traitement permet dobtenir une gurison ou de limiter lvolution des symptmes chez la grande majorit des malades. Ainsi, les symptmes lis aux drglements hormonaux (transpiration excessive, perturbation des rgles) disparaissent, la dformation du visage et des extrmits et latteinte des organes cessent dvoluer et les douleurs articulaires sattnuent. Lhypertension artrielle, linsufsance cardiaque et le diabte peuvent mme disparatre compltement.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de lacromgalie ?
Le mdecin voque le diagnostic dacromgalie partir des manifestations que prsente le malade. Le dlai entre le dbut de la maladie et le diagnostic est souvent de plusieurs annes en raison de lapparition trs progressive et insidieuse des symptmes. Chez les enfants ou les adolescents, le diagnostic est suspect lorsque la croissance est nettement acclre et que lenfant est trs grand par rapport aux personnes de sa famille. La conrmation de lexcs dhormone de croissance (hyperscrtion) se fait par le dosage direct de lhormone dans le sang (par prise de sang). Cette hormone tant scrte de manire irrgulire (par pics discontinus), un dosage isol na aucune valeur. Plusieurs tests sont donc ncessaires. Cependant, lexamen permettant de conrmer le diagnostic dacromgalie est le test de freinage par le glucose : normalement, laugmentation du taux de sucre (glucose) dans le sang induit une baisse de la scrtion dhormone de croissance. Ce test consiste augmenter articiellement le taux de glucose dans le sang (en buvant une boisson spciale sucre), et de mesurer rgulirement (toutes les demi-heures environ) le taux dhormone de croissance dans le sang. En cas dacromgalie, lhormone de croissance ntant plus contrle , son taux reste constant : on parle dabsence de freinage.
E n quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Dautres examens sont effectus dans le but de rechercher la cause de lacromgalie (adnome hypophysaire ou tumeur productrice de GHRH). Le scanner et surtout limagerie par rsonance magntique (IRM) permettent de mettre en vidence ladnome hypophysaire. La mise en vidence dun adnome de lhypophyse conduit le mdecin valuer son retentissement sur lhypophyse et sur les nerfs optiques. Ceux-ci risquent en effet dtre comprims par la tumeur, entranant une rduction du champ de vision. Ainsi, un examen ophtalmologique approfondi est ncessaire. Pour savoir si les autres hormones contrles par lhypophyse sont touches par ladnome, un bilan hormonal complet est effectu. Les taux dhormones thyrodiennes, surrnaliennes, sexuelles ainsi que celui de prolactine sont mesurs.
Une chographie du cur (chocardiographie) est galement utile pour valuer ltat et le fonctionnement du cur. Le diabte et ses complications (endommagement des yeux et des reins) sont galement surveills rgulirement. Enn, la recherche de polypes du clon, frquents dans lacromgalie, peut ncessiter une coloscopie. Cet examen, pratiqu sous anesthsie, consiste explorer le gros intestin (clon) laide dun endoscope (bre optique) introduit par lanus. Un enregistrement du sommeil, effectu la nuit lhpital, peut tre recommand pour valuer limportance des apnes du sommeil et ventuellement mettre en place une aide respiratoire (masque de ventilation) pour la nuit.
P eut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ? Comment faire la diffrence ?
Lacromgalie peut tre confondue avec dautres maladies, mais aussi avec des caractristiques morphologiques proches de lacromgalie (grande taille, grandes mains) qui sont en fait des traits familiaux et non pas des pathologies. Ceci est surtout le cas lorsquun enfant grandit beaucoup et trs vite, et que ses parents sen inquitent. Par ailleurs, toutes les maladies caractrises par une dformation des os ou des extrmits et/ou une grande taille, ainsi que les syndromes associs une acromgalie, peuvent tre voqus. Cependant, les examens sanguins et lIRM permettent de conrmer le diagnostic.
P eut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare ?
Non, aucun dpistage nest possible dans lacromgalie.

Q uels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?
Lacromgalie nest pas une maladie hrditaire. Elle ne se transmet pas aux enfants. Seuls certains syndromes caractriss entre autres signes par une acromgalie sont gntiques. Cest seulement dans ces situations exceptionnelles quune consultation en gntique est ncessaire pour une valuation prcise du risque chez les autres membres de la famille.

E xiste-t-il un traitement pour lacromgalie ? Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ? Quels sont les bnfices du traitement ? Quels en sont les risques ?
L'objectif du traitement est double : dune part, stopper la progression de la tumeur et attnuer les symptmes, et dautre part normaliser le taux dhormone de croissance pour
enrayer lvolution de la maladie. Il existe trois types de traitements possibles. Traitement chirurgical Le traitement chirurgical est dans la plupart des cas le traitement de choix. Il consiste retirer ladnome hypophysaire. Le plus souvent, ladnome peut tre retir par voie nasale (le chirurgien na alors pas besoin douvrir le crne). Exceptionnellement, certains adnomes de taille importante doivent tre retirs en ouvrant la bote crnienne. Lopration permet de rtablir une scrtion normale de lhormone de croissance chez 80 90 % des personnes ayant un adnome sufsamment petit pour tre t par voie nasale (microadnomes). En revanche, ce rsultat nest obtenu que chez 50 60 % des personnes qui prsentent un adnome de grande taille (macroadnome, de diamtre suprieur 10 mm). Dans tous les cas, il sagit dune opration chirurgicale difcile, durant souvent plusieurs heures et non dnue de risques. Parfois, lintervention a des consquences indsirables, comme laugmentation du volume des urines (quel que soit le volume de liquide absorb) accompagne dune soif intense (on parle de diabte insipide). Cette complication est habituellement transitoire. Par ailleurs, un coulement de liquide par le nez (rhinorrhe) peut aussi survenir aprs lintervention mais il est gnralement bnin. Cependant, tous les malades ne peuvent pas tre oprs : chez certaines personnes, la tumeur est trop grosse ou elle est situe trop prs de structures importantes du cerveau qui pourraient tre lses au cours de lopration. En labsence damlioration de ltat du malade ou en cas de rcidive (lorsque ladnome repousse ), un autre traitement, par radiothrapie et/ou mdicaments est propos. Radiothrapie La radiothrapie est lutilisation de rayonnements (rayons X, rayons gamma, lectrons) dont lnergie va permettre de dtruire les cellules de la tumeur. En effet ces rayons traversent les tissus et empchent les cellules vises de se multiplier. Les sances durent une quinzaine de minutes (dont quelques minutes seulement dirradiation) et sont totalement indolores. En gnral, une trentaine de sances rparties sur 6 semaines sont ncessaires. La radiothrapie est trs efcace pour empcher les rsidus de tumeur nayant pu tre totalement enlevs par chirurgie de crotre nouveau. Cependant les effets de la radiothrapie sont lents et la rgulation de lhyperscrtion hormonale peut prendre jusqu 10 ou 15 ans. De plus, elle entrane un drglement hormonal avec des troubles divers (absence de rgles, impuissance, pleur, frilosit, peau et cheveux ns). Cette technique nest donc propose, sauf cas exceptionnel, quen complment du traitement chirurgical et /ou des mdicaments. Une forme de radiothrapie rcente, encore assez rarement employe, appele radiochirurgie Gamma knife , permet de diminuer le risque de complications hormonales. Cette technique utilise une multitude de faisceaux de rayons qui se concentrent sur la tumeur pour la dtruire. Elle a lavantage de pouvoir tre ralise en une seule sance mais est rserve aux petites tumeurs. Traitement par mdicaments Plusieurs mdicaments ont montr leur efcacit dans la rduction du taux dhormone de croissance. Ces mdicaments sont utiliss en association avec la chirurgie et/ou la radiothrapie, notamment quand lablation de la tumeur a t incomplte. On peut utiliser les dopaminergiques , comme la bromocriptine, administre sous forme
de comprims, mais galement le quinagolide et surtout la cabergoline, qui sont mieux tolrs et plus puissants. Ils sont surtout utiliss en cas de production excessive de prolactine. Ils diminuent lgrement la scrtion de lhormone de croissance par la tumeur. Ces mdicaments ont des effets indsirables dont la frquence et limportance diffrent selon les produits et dpendent de la dure dutilisation. Les troubles digestifs (nauses et vomissements) et neuropsychiatriques (somnolence, troubles de la motricit, tat confusionnel, hallucinations, accs brutaux de sommeil) sont les effets les plus frquents. Des malaises au lever, parfois avec vertiges et perte de connaissance (hypotension orthostatique), peuvent galement gner le malade. Enn, des migraines fortes peuvent compromettre la poursuite du traitement. De plus, ces mdicaments ne sont efcaces que chez une minorit de malades. Dautres types de mdicaments, appels analogues de la somatostatine (inhibant la scrtion dhormone de croissance), sont utiliss, et notamment loctrotide et le lanrotide. Ces mdicaments taient auparavant administrs plusieurs fois par jour par voie sous-cutane (injections), mais il existe aujourdhui des formes permettant le recours une injection mensuelle unique. Ils permettent de normaliser le taux dhormone de croissance chez environ deux tiers des personnes traites ; aprs 6 mois de traitement, ils entranent en outre une rduction du volume de ladnome. Le principal effet indsirable des analogues de la somatostatine est la survenue de troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, diarrhes voire mission de selles graisseuses (statorrhe). Lapparition de calculs dans la vsicule biliaire (sortes de cailloux se formant dans une poche situe sous le foie, la vsicule biliaire) est relativement courante. Heureusement, ces calculs sont le plus souvent indolores et nentranent pas de complication particulire. Enn, un mdicament empchant lhormone de croissance dagir est parfois utilis, en cas dchec de la chirurgie, de la radiothrapie, ou en raison dune mauvaise tolrance ou de lchec du traitement par les analogues de la somatostatine. Il sagit du pegvisomant, utilis sous forme dinjections sous-cutanes quotidiennes. Ce mdicament est gnralement trs bien tolr.
Q uelles seront les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Le traitement, mme sil attnue beaucoup les symptmes de la maladie, peut rester sans effet sur certaines des complications qui entravent lautonomie, telles que la perte de la vision par exemple. Les dformations osseuses causes par la maladie sont galement irrversibles. De plus, les effets indsirables peuvent nuire la qualit de vie du malade. Par exemple, certains mdicaments entranent une baisse de la vigilance, rendant la conduite dangereuse et pouvant sajouter la somnolence due aux apnes du sommeil. Cela tant, certains effets secondaires peuvent sattnuer petit petit. Quoi quil en soit, dans la plupart des cas, lassociation de la chirurgie et des mdicaments permet dobtenir une stabilisation nette de la maladie, si ce nest une gurison totale.
Q uelles sont les autres options thrapeutiques ?

Toutes les complications de la maladie doivent tre traites paralllement au traitement de ladnome hypophysaire. Syndrome du canal carpien Lorsque les symptmes (engourdissements, douleurs, gne pour les mouvements) sont trop
importants, des inltrations (injections) de corticodes au niveau du poignet, ralises par un mdecin rhumatologue, peuvent soulager le malade. Une intervention chirurgicale peut tre ncessaire lorsque les douleurs persistent ou saggravent, aprs une ou deux inltrations. Apnes du sommeil Quand les apnes du sommeil sont trop frquentes, une assistance respiratoire peut tre envisage. Il sagit dun masque que lon pose sur le nez, reli une machine par un tuyau souple, qui insufe de lair dans les poumons et normalise ainsi la respiration. Le masque est en gnral port toute la nuit. Troubles de la vision et de laudition Ceux-ci cessent de saggraver lorsque la tumeur a t enleve et quelle ne comprime plus les nerfs de la vision et de laudition dans le cerveau. Cependant, lorsque les lsions sont trop importantes, les troubles sont irrversibles. Chirurgie esthtique Certaines dformations du visage, et notamment le menton prominent, peuvent parfois tre corriges par chirurgie esthtique lorsque la gurison a t obtenue. Diabte Le diabte diminue gnralement aprs le traitement de la tumeur. En attendant, il est recommand de suivre un rgime assez strict, pauvre en graisses, et de surveiller rgulirement le taux de sucre dans le sang. Des mdicaments peuvent ventuellement tre utiliss.
U n soutien psychologique est-il souhaitable ?

Le soutien psychologique est souvent ncessaire chez les personnes atteintes dacromgalie, en raison des retentissements psychologiques importants de la maladie (dtrioration de limage et de lestime de soi, complexes physiques). Par ailleurs, le fait de vivre avec une maladie chronique, qui saccompagne de complications potentiellement graves, entrane souvent un sentiment dangoisse ou une dpression pouvant tre soulags par une aide psychologique adapte. Chez les enfants et les adolescents, souvent sujets des moqueries en raison de leur grande taille, le soutien psychologique et familial peut tre dune grande aide. En effet, le fait dtre particulirement grand et de se faire remarquer constamment est souvent lorigine dune perturbation de la conance en soi et peut causer un mal-tre important.
Q ue peut-on faire soi-mme pour se soigner ?

Lassiduit dans la prise des mdicaments et le suivi du rgime prescrit en cas de diabte sont ncessaires pour rduire autant que possible les risques de complications.
C omment se faire suivre ?

Le suivi de lacromgalie se fait en consultation dendocrinologie (endocrinologie pdiatrique pour les enfants). La frquence des visites dpend de la cause de la maladie et de ses complications. Le recours diffrents spcialistes, comme un cardiologue, un diabtologue, un ophtalmologue et un rhumatologue peut ainsi tre ncessaire. Le neurochirurgien et le radiothrapeute interviennent au moment de la chirurgie et de la radiothrapie si elle sont
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recommandes. Par ailleurs, en cas dacromgalie, le risque dapparition de petites excroissances dans le clon (polypes ou adnomes colo-rectaux) est accru, et par l-mme le risque de cancer du clon (qui reste nanmoins rare). Il est donc recommand deffectuer une coloscopie tous les 3 5 ans.
Q uelles sont les informations connatre et faire connatre en cas durgence ?

Il est important de faire part du diagnostic lquipe soignante et de signaler les traitements en cours pour viter certaines associations de mdicaments incompatibles. Il est galement utile de signaler le type et la date de lintervention chirurgicale ou des sances de radiothrapie si elles ont eu lieu.
P eut-on prvenir cette maladie ?

Non, il nexiste pas de prvention possible de lacromgalie.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Chez ladulte, les modications corporelles, la fatigue chronique, les troubles sexuels et la tendance au ronement peuvent tre lorigine de conits familiaux et daltration de lestime de soi, surtout avant que le diagnostic ne soit pos. Lacromgalie a galement un impact non ngligeable sur la vie professionnelle. Les nombreuses consultations lhpital, les examens divers et les ventuelles complications sont sources dabsentisme et de fatigue, et sont souvent lorigine dune cessation de lactivit professionnelle. Le diabte, les complications cardio-vasculaires ou la baisse de la vision, lorsquils apparaissent, sont des troubles particulirement handicapants. La fatigue contribue la rduction des activits et des sorties, avec le risque dun isolement progressif, surtout si les modications physiques sont source de complexes importants. Pour les enfants et les adolescents atteints, la taille hors norme est souvent lorigine dune altration de la qualit de vie et de limage de soi, surtout pour les jeunes lles trs grandes. Trouver des vtements, des chaussures, des meubles adapts peut savrer difcile dans la vie de tous les jours. Comme chez les adultes, labsentisme et la fatigue peuvent entraner des difcults scolaires chez lenfant ou ladolescent. Lactivit sportive est vite limite du fait des symptmes de lacromgalie qui rendent rapidement tout effort difcile (fatigabilit, essoufement, douleurs articulaires). Dans certains cas, le parcours scolaire peut tre amnag grce un projet daccueil individualis (PAI) ou un projet personnel de scolarisation (PPS). Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, permettant de rpondre aux besoins de lenfant et dinformer les enseignants sur la maladie. Les absences frquentes, la fatigue ou la grande taille pouvant nuire lintgration et au bien-tre de lenfant lcole, il est primordial de bien informer les professeurs et les autres lves sur la maladie.
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Acromgalie et grossesse Chez les femmes, les troubles hormonaux associs lacromgalie peuvent tre lorigine dune absence dovulation. De plus, les troubles sexuels comme limpuissance ou labsence de dsir ne sont pas rares, ce qui peut rendre la conception dun enfant encore plus difcile. La mise en route du traitement mdicamenteux peut toutefois normaliser le cycle, rtablir la possibilit dune grossesse et parfois attnuer les troubles sexuels. Cependant, certains mdicaments sont nocifs pour le ftus et ne doivent pas tre pris pendant la grossesse. Il est donc recommand de discuter avec son mdecin de tout projet parental, et de linformer de toute grossesse, an de bncier dun suivi particulier et dun traitement adapt.
E n savoir plus
La recherche sur lacromgalie se concentre sur quatre points essentiels : - Recherche de mdicaments de plus en plus efcaces et de mieux en mieux tolrs. - Apprciation de lvolution long terme des acromgalies traites et guries par rapport aux acromgalies dont les taux dhormone de croissance ne sont que partiellement rduits. - Etude du rle de lhormone de croissance en excs dans lapparition des tumeurs, surtout au niveau du clon, et dans lapparition et lvolution des troubles cardiaques et de lhypertension artrielle. - Recherche des causes et des mcanismes de la maladie.
O en est la recherche ?
C omment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie ?

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).
L es prestations sociales en France

En France, lacromgalie peut tre reconnue comme une affection grave caractrise de forme volutive ou invalidante, ncessitant des soins continus dune dure prvisible suprieure 6 mois, mais ne gurant pas sur la liste des 30 affections dnies par le code de la scurit sociale . A ce titre, les malades atteints dacromgalie peuvent tre exonrs du ticket modrateur, cest--dire que les frais mdicaux inhrents leur maladie (mdicaments, examens de laboratoire, radiographies ou scanner) peuvent tre rembourss 100 %. Le dossier doit tre tabli par le mdecin traitant avec lappui des mdecins spcialistes.
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POUR OBTENIR DAUTRES INFORMATIONS SUR CETTE MALADIE
CE DOCUMENT A T RALIS PAR :
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Philippe Chanson Consultation du centre de rfrence des maladies endocriniennes rares de la croissance CHU de Bictre, Le Kremlin Bictre Professeur Thierry Brue Centre de rfrence des dcits hypophysaires Hpital de la Timone, Marseille Association Franaise contre lacromgalie - Assomgalie -
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Lagnsie isole du corps calleux

Agnsie calleuse Dysgnsie du corps calleux
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lagnsie isole du corps calleux. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que lagnsie isole du corps calleux ?
Lagnsie isole du corps calleux est une malformation du cerveau qui correspond labsence du corps calleux. Le corps calleux est une sorte de pont reliant entre elles les moitis (hmisphres) gauche et droite du cerveau et permettant le passage de linformation dun ct lautre. Le terme isole signie que cette malformation nest associe aucune autre anomalie. Lagnsie isole du corps calleux peut ne se manifester par aucun symptme, mais elle peut galement provoquer un dcit intellectuel (se traduisant le plus souvent par des difcults scolaires), des crises dpilepsie ou encore des troubles du comportement. Cette malformation est aussi appele dysgnsie du corps calleux ou agnsie calleuse, le terme agnsie ou dysgnsie signiant absence de dveloppement ou dveloppement imparfait .
C ombien de personnes sont atteintes de la maladie ? Qui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?
Lagnsie isole du corps calleux est une des malformations crbrales les plus frquentes. Sa prvalence exacte (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population donne un moment donn) nest pas connue, tant donn que certaines personnes ne prsentent aucun symptme. Elle serait prsente chez 1 personne sur 300 1 personne sur 4000 selon les tudes. Cependant, lagnsie du corps calleux peut galement survenir en association avec dautres malformations (50 % de lensemble des agnsies calleuses). Toutes formes confondues (isoles ou associes dautres anomalies), lagnsie du corps calleux touche 1 personne sur 150 1 personne sur 2 000 et nest donc pas considre comme rare.
Lagnsie isole du corps calleux Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AgenesieIsoleeCorpsCalleux-FRfrPub447v01.pdf | Dcembre 2007

Lagnsie isole du corps calleux peut nentraner aucune manifestation (formes dites asymptomatiques ) et tre dcouverte par hasard lors du bilan dune autre maladie, ou dun traumatisme. Lorsquelle se manifeste, les symptmes varient beaucoup dune personne lautre. Les nourrissons atteints dune agnsie du corps calleux peuvent tre mous , cest--dire sans tonus musculaire (hypotoniques). Il sagit souvent du premier symptme. Des retards dacquisition de la station assise, debout, et de la marche peuvent dcouler de cette hypotonie. Toutefois dans la majorit des cas, un nourrisson porteur dune agnsie isole du corps calleux na aucun signe (certains ont parfois une grosse tte, dautres des yeux un peu trop carts, signes sans consquence) et il faut attendre le dbut de la scolarit pour voir apparatre des difcults dapprentissage : cest donc souvent au moment o lenfant entre lcole quon dcouvre lanomalie. Dans 20 25 % des cas, les enfants prsentent un dcit intellectuel modr svre. Dans 75 % des cas, leur quotient intellectuel est normal ou trs lgrement infrieur la moyenne. Cependant, mme en cas dintelligence normale , certains de ces enfants auront plus de difcults dapprentissage que la moyenne, seront plus lents, notamment pour lacquisition du langage. Certains enfants souffrent galement de crises dpilepsie. Lpilepsie est due un mauvais fonctionnement intermittent du cerveau : elle se manifeste surtout par des crises , qui vont se rpter plus ou moins frquemment. Dailleurs, le terme pilepsie vient du grec qui signie prendre par surprise, attaquer . Selon leur intensit, les crises dpilepsie peuvent entraner une perte de connaissance durant quelques minutes, accompagne de mouvements saccads des jambes et des bras (convulsions). Cependant, on ne connat pas la proportion exacte de personnes ayant une agnsie isole du corps calleux qui souffrent dpilepsie, mais elle est vraisemblablement peu importante. Lpilepsie concerne surtout les enfants ayant une agnsie du corps calleux associe dautres anomalies. Par ailleurs, en cas de vre, les enfants ayant une agnsie du corps calleux sont plus susceptibles que les autres davoir des convulsions dites fbriles , qui peuvent se traduire par des tremblements et une perte de conscience. Ces crises fbriles sont toutefois banales puisque 2 7 % de tous les enfants ayant entre 1 et 6 ans peuvent en avoir. Le fait de savoir quelles sont plus frquentes chez les enfants nayant pas de corps calleux incite simplement tre vigilant en cas de vre. Enn, certains enfants prsentent des troubles du comportement plus ou moins importants. Le plus souvent, ils peuvent avoir un dcit de lattention ou une hyperactivit, cest--dire quils passent sans cesse dune activit lautre, sont agits, ne peuvent pas se concentrer, perturbent lentourage Dautres ont plutt un comportement de type autistique, cest-dire quils se replient sur eux-mmes et ont des difcults communiquer normalement.

Lagnsie calleuse correspond labsence de formation du corps calleux au cours du dveloppement du ftus. Normalement, le corps calleux commence se former au cours du 3me mois de grossesse et nest compltement constitu qu la n du 5me mois. Le degr dagnsie du corps calleux dpend du moment o le dveloppement du corps calleux sarrte. On ne sait pas prcisment ce qui altre ce dveloppement, mais dans
certains cas, une inammation, une infection contracte par la mre pendant la grossesse (comme par exemple la rubole), une anomalie des chromosomes, une maladie du mtabolisme ou une intoxication (par de lalcool ou de la drogue, comme la cocane) peuvent tre en cause. Rappelons toutefois que lagnsie du corps calleux peut tre associe dautres malformations, crbrales ou autres. Dans ces cas-l, les causes peuvent tre multiples : ainsi, des dizaines de maladies gntiques diffrentes peuvent tre lorigine de cette malformation.

Le corps calleux est constitu dun faisceau (ou cble) de millions de bres nerveuses qui connectent les deux hmisphres crbraux (les deux moitis du cerveau, gure 1). Le corps calleux, avec dautres ponts (appels commissures), en assurant la liaison entre les deux cts du cerveau, leur permettent de travailler et de communiquer entre eux de manire synchronise. Le corps calleux intervient dans le transfert de la plus grande partie des informations (mmoire et apprentissage notamment) entre les deux hmisphres crbraux. Les symptmes dpendent donc de la svrit de lagnsie, mais galement de la capacit du cerveau compenser lanomalie du corps calleux en faisant circuler linformation et en lintgrant diffremment. Cest ce qui explique probablement que certaines personnes naient aucun symptme.
Figure 1 Le corps calleux assure la connexion entre les hmisphres crbraux. (http://maelya-ensemble-pour-marcher.hautetfort.com/)

Lvolution de lagnsie isole du corps calleux est trs variable selon les personnes et selon le caractre total ou partiel de lagnsie. Certaines personnes nont aucun symptme et lagnsie est alors souvent dcouverte lge adulte par hasard. La majorit des enfants a un dveloppement global tout fait normal mais prsente des difcults scolaires modres. Certains enfants, au contraire, prsenteront un dcit intellectuel important ou un retard du langage ou de lapprentissage. Cest dire sil est impossible de prvoir la svrit des ventuels symptmes que prsentera une personne atteinte dagnsie du corps calleux.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic dagnsie isole du corps calleux ?
Dans les mois suivant la naissance, lagnsie calleuse peut tre mise en vidence par une chographie transfontanellaire (ETF), cest--dire une chographie ralise en posant lappareil sur la fontanelle du bb (sur le haut du crne encore mou ). Cet examen nest pas douloureux. Un scanner ou une IRM (imagerie par rsonance magntique) peuvent galement permettre de visualiser le cerveau avec prcision et de faire le diagnostic chez les enfants et les adultes en cas de symptmes (retard scolaire, retard de lacquisition de la marche, pilepsie). Aujourdhui, il est frquent que la malformation soit dtecte avant la naissance (diagnostic antnatal), au cours des chographies des 2me et 3me trimestres de la grossesse. En cas de doute, une IRM permet dtudier le cerveau du foetus plus en dtail et dapporter la certitude diagnostique (IRM ftale). Enn, chez certaines personnes prsentant une agnsie calleuse sans symptmes, le diagnostic peut tre fait fortuitement lors dun examen destin tudier une autre pathologie.
E n quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Lorsquune agnsie du corps calleux a t diagnostique, les mdecins cherchent systmatiquement si dautres malformations sont associes. Une IRM permet de rechercher dventuelles malformations crbrales et des analyses faites par prise de sang permettent de rechercher une anomalie gntique. En fonction des symptmes associs, dautres examens peuvent tre effectus (ophtalmologiques, psychiatriques).
Lagnsie du corps calleux est en principe facile dtecter lchographie. Elle peut cependant tre associe dautres malformations crbrales (notamment labsence de plis la surface du cerveau (lissencphalie), labsence de division des hmisphres crbraux (holoprosencphalie), la prsence de kystes). LIRM permet de distinguer ces diffrentes anomalies entre elles.
P eut-on dpister cette maladie avant quelle ne se dclare ?

Il ny a pas de dpistage systmatique de lagnsie du corps calleux la naissance. Lanomalie peut toutefois tre recherche chez les parents ou les frres et surs dun enfant ou ftus atteint an de dterminer sil sagit ou non dune forme familiale (hrditaire) dagnsie du corps calleux.

Q uels sont les risques de transmission aux enfants ?
La grande majorit des cas dagnsie du corps calleux sont sporadiques, cest--dire quil ny quun seul cas dans une famille) et que la maladie ne se transmettra pas la gnration suivante. Cependant, il existe des familles au sein desquelles plusieurs cas dagnsie isole du corps calleux sont retrouvs. Il peut donc tre utile, selon le type dagnsie du corps calleux, et en fonction des anomalies associes, de consulter un gnticien pour une valuation prcise du risque de transmission.
P eut-on faire un diagnostic prnatal de lagnsie du corps calleux ?

Oui, le diagnostic prnatal dagnsie du corps calleux est possible. Il repose sur lchographie prnatale ralise la 20me semaine de grossesse, habituellement complte par une IRM ftale vers la 30me semaine. La dcouverte dune agnsie du corps calleux avant la naissance conduit un bilan prcis destin dceler dventuelles malformations. Il est galement recommand de rechercher la prsence dune anomalie gntique ou chromosomique (trisomie 13 et 18 en particulier), ce qui se fait par amniocentse. Lamniocentse permet dexaminer les cellules ottant dans le liquide entourant le ftus (liquide amniotique). Le prlvement se fait travers la paroi abdominale laide dune seringue. Si les rsultats de lchographie et/ou de lIRM montrent la prsence de malformations crbrales juges graves ou dune anomalie svre dun autre organe, ou bien si ltude des chromosomes montre une anomalie, une interruption mdicale de la grossesse (IMG) peut tre envisage si les parents en font la demande. En revanche, en cas dagnsie isole, la dcision est trs difcile prendre car il est impossible de dterminer comment sera lenfant, qui peut trs bien ne prsenter aucun symptme ou navoir que des difcults dapprentissage modres. Ainsi, cest aprs concertation au sein dune quipe pluridisciplinaire de mdecine ftale et discussion avec les parents que la dcision sur le devenir de la grossesse sera prise.

E xiste-t-il un traitement pour cette pathologie ?
Non, il nexiste pas, lheure actuelle, de traitement qui permette la gurison de lagnsie du corps calleux.
Q uelles sont les autres modalits de traitement de cette maladie ?

Divers traitements peuvent tre envisags en fonction des symptmes de la personne atteinte. En cas dpilepsie, des mdicaments destins contrler les convulsions (antipileptiques) sont prescrits. Il en existe de nombreux types. Seul le mdecin neurologue est habilit dnir le mdicament qui convient le mieux et en xer la dose. Un mdicament antipiLagnsie isole du corps calleux Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AgenesieIsoleeCorpsCalleux-FRfrPub447v01.pdf | Dcembre 2007
leptique ne doit jamais tre arrt ni remplac par un autre sans avis du mdecin. Comme tous les mdicaments, les antipileptiques peuvent provoquer des effets secondaires, surtout lorsquon en utilise deux la fois (risque de surdosage ou, au contraire, de diminution de lefcacit). Ils peuvent entraner une somnolence, un ralentissement de lactivit intellectuelle ou, au contraire, une agitation. Pour viter ces effets, le mdecin ne prescrit si possible quun seul mdicament, dose adapte, et contrle rgulirement son efcacit (disparition des crises, comportement satisfaisant, apprentissages normaux). En ce qui concerne le retard de dveloppement, les difcults dapprentissage ou les problmes de comportement, une prise en charge adapte peut permettre de stimuler lenfant et de minimiser les troubles. Orthophonie et rducation psychomotrice, mises en place par des professionnels avec laide des parents, sont essentielles pour aider lenfant se dvelopper harmonieusement et compenser les difcults scolaires. La communication et linteraction avec lentourage peuvent tre aussi amliores par ces sances.

Le soutien psychologique peut tre souhaitable aussi bien pour lenfant atteint que pour ses parents et ses frres et surs. Lincertitude qui pse sur lvolution de la maladie, en particulier lorsque le diagnostic est fait avant la naissance, gnre anxit et inquitude. Les parents peuvent malgr eux guetter les signes de retard psychomoteur et craindre la survenue de crises dpilepsie imprvisibles ou dune aggravation des symptmes. Cette incertitude bouleverse parfois la vie de famille, de couple, et les projets. Laide dun psychologue peut tre ncessaire pour favoriser la communication et aider accepter les moments de dcouragement et de fatigue lis linquitude et au manque de rpit dans les cas svres. Par ailleurs, la maladie dun enfant peut tre perturbante pour ses frres et surs : un psychologue pourra aider les parents et les enfants trouver leur place et rednir leur rle au sein de la famille. Le soutien psychologique est galement souhaitable chez un enfant pileptique qui ne comprend pas forcment le pourquoi de son tat ni son statut de malade . Cest galement un lment cl de la prise en charge dans le cadre de difcults scolaires ou de troubles du comportement, an que lenfant ne vive pas comme un chec son ventuel retard scolaire. En cas de dcouverte dune agnsie du corps calleux pendant une grossesse, lchographie, un soutien psychologique est primordial. Il permet daider et de soutenir les parents, et de les accompagner dans leur dcision, quelle quelle soit.

Le suivi des personnes atteintes dune agnsie du corps calleux est assur dans les consultations hospitalires de neuropdiatrie et de neurologie. Des coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr). La frquence des consultations dpend des manifestations de la maladie et sera tablie par le neurologue.

En cas durgence, il faut signaler au personnel soignant tout traitement en cours et sa dose. Cette prcaution permet dviter toute association mdicamenteuse incompatible ou surdosage ventuel (surtout en cas de prise dantipileptiques).

Non, lagnsie du corps calleux ne peut pas tre prvenue.
Vivre avec
Dans bon nombre de cas, lagnsie du corps calleux na aucun retentissement particulier puisquelle nentrane aucun symptme. Dans les cas symptomatiques, limpact de la maladie sur la vie de la personne atteinte et de son entourage dpend bien videmment de la svrit des manifestations. Les difcults dapprentissage, les troubles du comportement et parfois lpilepsie peuvent perturber lintgration scolaire, familiale, puis professionnelle, mme chez des personnes dont lintelligence nest pas altre. De nombreux enfants peuvent suivre une scolarit normale ou presque, souvent avec un lger retard d aux acquisitions tardives ou la lenteur dapprentissage. La mise en place dun projet daccueil individualis (PAI) ou dun projet personnel de scolarisation (PPS) peut tre organise. Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, permettant de rpondre aux besoins de lenfant (notamment en cas dabsences rptes) et dinformer les enseignants sur la maladie. Dans les cas de dcit intellectuel svre, la maladie bouleverse la vie quotidienne, les repres habituels, les priorits au sein de la famille... Lattention permanente que requirent ces enfants et le manque de structures daccueil adaptes ont souvent des rpercussions sur la vie professionnelle des parents (absentisme, cong de prsence parentale, travail temps partiel). Dans ces cas-l, la maladie a donc galement un impact direct sur le niveau de vie des foyers (consultations mdicales, rducation, garde des enfants). Une prise en charge par des tablissements ou des classes spcialises est ncessaire. Un service dducation spcialise et de soins domicile (SESSAD) peut galement tre envisag.
En savoir plus
Le principal axe de la recherche est orient vers lobservation de lvolution aprs la naissance des agnsies du corps calleux diagnostiques en priode prnatale. Cette observation permet didentier les facteurs qui font que dans certains cas, lvolution est tout fait normale alors que dans dautres, elle est dfavorable. Lidentication de ces facteurs permettra dans lavenir une meilleure approche des dcisions dinterruption ou de poursuite de la grossesse. Par ailleurs, mieux connatre les enfants et leurs symptmes permet damliorer la prise en charge et de dnir des groupes denfants prsentant des symptmes similaires : partir de ces groupes, les gnticiens peuvent travailler pour essayer de mettre en vidence des gnes impliqus dans cette malformation et ses manifestations si variables.

Il ny a pas, en France, dassociation de malades consacre lagnsie isole du corps calleux. Cependant, il existe un service permettant dentrer en contact avec dautres malades francophones atteints de la mme pathologie. Il est possible de sy inscrire sur le site Orphanet (www.orphanet.fr) dans la rubrique Service aux malades , ou par tlphone en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local).

En France, les personnes atteinte dagnsies du corps calleux entranant des manifestations neurologiques graves (comme une pilepsie svre) peuvent bncier de lexonration du ticket modrateur, qui correspond au remboursement 100 % de tous les frais mdicaux, hospitalisations, mdicaments, prlvements divers et examens radiologiques, en rapport avec la maladie. En cas de dcits intellectuels ou moteurs, le statut de handicap peut tre reconnu. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation de lenfant handicap en en faisant la demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont galement la possibilit dobtenir une allocation en dposant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades.
AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Marie-Laure MOUTARD Service associ au centre de rfrence des maladies neurogntiques - Neuropdiatrie CHU Hpital dEnfants Armand-Trousseau, Paris
Association Alliance Maladies Rares
Lamyotrophie spinale proximale

Amyotrophie spinale infantile Amyotrophie spinale de ladulte
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lamyotrophie spinale proximale. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Que sont les amyotrophies spinales proximales ?
Les amyotrophies spinales proximales (ou amyotrophies spinales antrieures, ASA) sont un groupe de maladies hrditaires qui se caractrisent par une faiblesse musculaire lie une paralysie plus ou moins importante, et par une fonte ou atrophie des muscles de la racine des membres, cest--dire des hanches, des paules (muscles dits proximaux ), ainsi que des muscles du tronc. Ces affections sont dues la dgnrescence des cellules nerveuses qui stimulent et commandent ces muscles (les motoneurones). Elles naffectent en aucun cas les fonctions intellectuelles. Parmi les amyotrophies spinales proximales, on distingue quatre types (deux types infantiles, un type juvnile et un type de ladulte) : - le type I, appel maladie de Werdnig-Hoffmann ou amyotrophie spinale infantile svre, apparaissant avant lge de 6 mois et caractris par labsence dacquisition de la station assise. Il existe des sous-types dASA de type I de svrit variable ; - le type II, ou amyotrophie spinale infantile intermdiaire, survenant lge de 6 18 mois et caractris par labsence dacquisition de la marche ; - le type III, aussi appel amyotrophie spinale juvnile ou maladie de Kugelberg-Welander, survenant aprs lge dacquisition de la marche (aprs 18 mois - 2 ans) ; - le type IV ou amyotrophie spinale adulte, se manifestant lge adulte. Il sagit de diverses formes de la mme maladie, prsentant des diffrences considrables du point de vue de lge dapparition, de la gravit des symptmes et du pronostic. Les trois premiers types sont regroups sous le terme amyotrophies spinales infantiles (ASI), alors que le terme amyotrophie spinale antrieure (ASA) fait rfrence lensemble des quatre types. Le terme anglo-saxon SMA (pour spinal muscular atrophy ) est galement utilis.
Lamyotrophie spinale proximale Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AmyotrophieSpinaleProximale-FRfrPub633v01.pdf | Aot 2007
Combien de personnes sont atteintes de ces maladies ? Sontelles prsentes partout ?

On estime le nombre de personnes atteintes damyotrophie spinale infantile (ASI de type I, II ou III) une sur 6 000 10 000 naissances. Lamyotrophie spinale dbutant lge adulte est plus rare, elle concerne 1 personne sur 300 000 environ. Il y a en France environ 120 nouveaux cas damyotrophie spinale par an, et au total environ 2 500 malades, tous types confondus.
Qui peut en tre atteint ?

Lamyotrophie spinale peut se dclarer tous les ges, mme si elle apparat plus souvent dans lenfance qu lge adulte. Elle touche aussi bien les lles que les garons.
A quoi est-elle due ? Comment expliquer les symptmes ?

Lamyotrophie spinale est une maladie gntique, cest--dire quelle est due laltration (mutation) ou labsence (dltion) dun gne. Il sagit du gne nomm SMN1. En fait, ce gne dfectueux ou absent nest pas capable de donner les bonnes informations pour produire une protine appele SMN (protine de survie du motoneurone ). La protine SMN est par consquent dciente, et le bon fonctionnement des motoneurones, ou neurones moteurs, est alors impossible. Les motoneurones sont des cellules nerveuses transmettant les ordres de mouvement entre la moelle pinire et les muscles qui vont effectuer le mouvement command. Sans la protine SMN, les motoneurones permettant de donner des ordres aux muscles sont lss et meurent. Les muscles en question deviennent inactifs, saffaiblissent et satrophient. Il semblerait que certaines formes dASA soient moins svres et se dclarent plus tard que dautres lorsquune petite quantit de protine SMN fonctionnelle est produite par lintermdiaire dun second gne, le gne SMN2. Celui-ci est en quelque sorte une copie de secours de SMN1, et il peut compenser labsence ou laltration du gne SMN1. En fonction de cette compensation plus ou moins efcace, la maladie sera plus ou moins svre.
Est-elle contagieuse ?
Non, lamyotrophie spinale nest pas contagieuse.
Quelles en sont les manifestations ? Quelles sont les volutions possibles ?

Les quatre types damyotrophie spinale proximale se caractrisent par une faiblesse musculaire de svrit trs variable, touchant principalement les membres infrieurs, comme expliqu ci-dessous. Dans certains cas, on peut galement observer une perte de rexes et un tremblement des mains et des doigts. Etant donn que, chez lenfant, le dveloppement du squelette repose en partie sur un fonctionnement normal des muscles, une dviation et une torsion de la colonne vertbrale (scoliose) ainsi que des rtractions musculaires et des contractions articulaires nissent par survenir. En revanche, les muscles des organes (contrle de la vessie par exemple) ne sont pas touchs, mais une constipation importante est souvent prsente. De mme, un reux gastro-oesophagien est frquemment observ. Il sagit du retour dans lsophage
du contenu acide de lestomac, qui entrane, aprs les repas, des brlures avec parfois des rgurgitations acides et qui peut ncessiter un traitement. Par ailleurs, aucune forme dASA naltre lintelligence ou la sensibilit ( la chaleur, la douleur, au toucher, etc.). Certaines observations tendent montrer que les personnes atteintes dASA sont exceptionnellement sociables et communicatives. Lvolution des amyotrophies spinales proximales est variable : gnralement, plus le dbut est prcoce (ds la naissance ou au cours des premiers mois de la vie, gnant le dveloppement de lenfant), plus le pronostic est svre. Il est toutefois ncessaire de rappeler que chaque cas est particulier et quil est impossible de prvoir prcisment lvolution long terme de la maladie, du moins au dbut, lors du diagnostic. Lamyotrophie spinale de type I (ou maladie de Werdnig-Hoffmann) Ce type reprsente environ 35 % de la totalit des cas damyotrophie spinale. Les premiers symptmes de lASI de type I se manifestent avant lge de 6 mois, et dans la majorit des cas avant 3 mois. Il arrive parfois que les mres remarquent une diminution des mouvements du ftus dans les derniers mois de la grossesse. Les bbs atteints ont une grande faiblesse musculaire (hypotonie) se traduisant par un faible maintien de la tte, des mouvements de jambes peu vigoureux et des gestes lents. Dans certains cas svres, les bbs sont quasiment immobiles ds la naissance, lexception de petits mouvements des mains, des pieds et des yeux. Les pleurs sont galement faibles. En fait, latteinte musculaire commence par la racine des membres (hanches et paules) pour stendre jusquaux extrmits (pieds et mains). Les muscles se rtractent et xent les articulations, ce qui entrane une attitude demi-chie des genoux et des coudes ou une rotation anormale des pieds (tourns vers lintrieur). Couch, le bb a donc une position particulire. Plus tard, tter ou avaler peut parfois tre difcile pour ces bbs : la succion est faible et leffort de mastication entrane une fatigue importante, rendant lalimentation normale difcile, voire impossible. Latteinte des muscles du systme respiratoire entrane une toux faible et inefcace, et rduit la capacit se dfendre contre les infections respiratoires. Ces difcults respiratoires sont gnralement lorigine dun mauvais pronostic vital : au moment du diagnostic, les mdecins informent les parents que lesprance de vie de leur enfant sera probablement trs courte. Si cest malheureusement le cas pour la majorit dentre eux, en raison dune aggravation de la maladie dans la premire anne de vie, il y a aussi des enfants dont ltat reste stable, voire samliore, si la prise en charge respiratoire est adquate. Ainsi, il y a des enfants plus gs et mme des adultes atteints de cette forme dASA : on ne peut donc pas prdire avec certitude, au dbut de la maladie, quelle sera son volution. Lamyotrophie spinale de type II Ce type reprsente 45 % des ASI, cest le plus courant. Les symptmes de lASI de type II, ou amyotrophie spinale infantile intermdiaire, surviennent entre les ges de 6 et 18 mois, et dans la majorit des cas vers 15 mois. Le degr datteinte est trs variable selon les enfants. De manire gnrale, les enfants perdent les fonctions acquises (station assise et rarement
marche), mais ils restent capables de tenir leur tte et de se servir de leurs mains. Ils prsentent une faiblesse musculaire touchant surtout les muscles des jambes et du tronc. Ces muscles samincissent progressivement. Dans la plupart des cas, il ny a pas de difcults pour avaler ni tter. Quant la respiration, elle peut tre plus ou moins altre. Les enfants peuvent gnralement tenir assis (du moins au dbut et souvent laide dun appui) mais se mettre quatre pattes ou se relever devient impossible pour la plupart dentre eux. Ils peuvent parfois se tenir debout avec un appui, mais nacquirent gnralement pas la capacit de marcher seul. Au fur et mesure que ces enfants grandissent et prennent du poids, leurs capacits motrices diminuent, une scoliose apparat, ncessitant le port dun corset an de limiter lvolution de cette scoliose. En raison de la fragilit de leurs os, ces enfants peuvent prsenter des fractures lors de traumatismes bnins. La maladie volue lentement, rgulirement ou au contraire par paliers. Lesprance de vie de ces enfants peut tre normale si les troubles respiratoires sont bien pris en charge et bien contrls. En effet, ces enfants sont particulirement sensibles aux maladies respiratoires (comme la bronchite et la pneumonie), et un suivi respiratoire rgulier doit tre mis en place tout au long de la vie an de prserver le pronostic vital. Lamyotrophie spinale de type III (maladie de Kugelberg-Welander ou de Wohlfahrt-Kugelberg-Welander) LASI de type III (environ 8 % des cas damyotrophie spinale) est dite juvnile parce que les premiers signes sont observs aprs lacquisition de la marche ( partir de lge de 2 ans), et parfois mme au moment de ladolescence. Les enfants ou les adolescents atteints ressentent un affaiblissement musculaire plus ou moins symtrique dabord dans les muscles des hanches et des jambes, puis dans ceux des paules et des bras. Les jambes sont toujours plus svrement atteintes que les bras. Le rexe rotulien (mouvement rexe du genou lorsquon le tape avec un petit marteau spcial) est absent. Il est frquent que les malades se plaignent dun lger tremblement des doigts. Les personnes malades prouvent des difcults plus ou moins gnantes marcher, courir, monter les escaliers, se lever lorsquils sont assis par terre En gnral, mme si leur dmarche est un peu modie, les personnes atteintes dASI de type III continuent marcher pendant de nombreuses annes. Certains patients seront nanmoins contraints de se dplacer en fauteuil roulant vers lge de 40 ans, parfois avant. Dans la plupart des cas, il ny a pas datteinte respiratoire et lesprance de vie nest souvent pas affecte. Cependant, il est important que lenfant soit bien pris en charge car la maladie entrane des dformations de la colonne vertbrale pouvant gner la respiration. Le suivi respiratoire doit tre rgulier tout au long de la vie. Lamyotrophie spinale de type IV LASA de type IV se dclare lge adulte, en gnral aprs 30 ans. Les muscles des cuisses et des bras saffaiblissent peu peu. Les symptmes sont proches de ceux de lASI de type III (marche et course dandinante, maladresse), mais sont attnus. La maladie progresse trs lentement, et la plupart des patients restent capables de marcher toute leur vie. Des tremblements des mains et de la langue (fasciculations) peuvent survenir.
Dans certains cas rares, il peut y avoir une atteinte respiratoire, bien matrise mdicalement. Cette forme dASA ne modie pas lesprance de vie.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de cette maladie?
Si le mdecin souponne une ASA lors dun examen clinique classique (en fonction des symptmes et des ventuels antcdents familiaux), il peut conrmer le diagnostic grce un test gntique effectu partir dune simple prise de sang ou de salive. Le test va permettre de mettre en vidence lanomalie ou labsence du gne SMN1 lorigine de la maladie, et ce dans la quasi totalit des cas (98,6 %). Les rsultats sont en gnral disponibles au bout dun mois. Si le test gntique permet didentier avec certitude la maladie, il ne peut cependant pas prdire le degr de gravit de laffection : le type dASA sera dtermin selon lge de la personne au dbut de la maladie, mais surtout selon limportance de sa faiblesse musculaire et selon les facults quelle aura acquises ou non (relever la tte, tenir assise, marcher).
Quels sont les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Puisque le test gntique permet dtablir le diagnostic de lASA, les autres examens ne sont pratiquement jamais ncessaires. Cela tant, une lectromyographie (EMG) peut permettre dvaluer lactivit des muscles, grce de petites aiguilles mesurant le courant lectrique qui accompagne normalement lactivit musculaire. Par ailleurs, une biopsie musculaire peut tre effectue dans les cas o le rsultat du test gntique est ngatif et que les mdecins souponnent malgr tout la prsence dune ASA. La biopsie est le prlvement sous anesthsie dun petit fragment de muscle qui est ensuite analys pour mettre en vidence la dgradation des muscles, consquence directe de la dgnrescence des nerfs moteurs qui les commandent (dnervation).
Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ? Comment faire la diffrence ?
Tout dabord, en raison du chevauchement des ges thoriques dapparition de chaque type dASA, il nest pas toujours vident de faire la distinction entre un type I et un type II, ou un type II et un type III. Cest surtout lvaluation des capacits acquises par lenfant (tenue de tte, position assise, marche) qui permet de faire la diffrence. De manire gnrale, lASI peut tre confondue avec les autres maladies neuromusculaires des nourrissons et des enfants qui prsentent les mmes symptmes (amyotrophies spinales distales ou atypiques, myopathies congnitales...). Les ASA de type III et IV peuvent elles aussi tre confondues, ladolescence ou lge adulte, avec dautres maladies se traduisant par une faiblesse musculaire progressive. Parmi ces maladies, on trouve notamment les dystrophies musculaires et dautres formes damyotrophies spinales (amyotrophie spino-bulbaire lie lX ou syndrome de Kennedy, amyotrophie spinale scapulo-pronire).
De manire gnrale, les tests gntiques et lanalyse de llectromyogramme doivent permettre au mdecin de faire la diffrence.
Peut-on dpister cette maladie avant quelle ne se dclare?

Non, sauf si lon connat les mutations du gne (par exemple lorsquun des frres et surs est atteint et que lanalyse gntique a identi la mutation).

Quels sont les risques de transmission aux enfants?
Lamyotrophie spinale est une maladie gntique hrditaire due un dfaut du gne SMN1. La transmission de lamyotrophie spinale se fait de faon autosomique rcessive, ce qui signie que les parents ne sont pas malades, mais quils sont tous les deux porteurs dun exemplaire dfectueux du gne SMN1 (gure 1). En effet, chaque individu possde deux exemplaires de chaque gne, lun provenant du pre, lautre de la mre. Seuls les enfants ayant reu le gne dfectueux (mut) la fois de leur pre et de leur mre sont atteints. Dans ce cas, la probabilit pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade davoir un autre enfant atteint damyotrophie spinale est de 1 sur 4 chaque nouvelle grossesse.
Figure 1 Les deux parents portent le gne SMN1 mut ( a ), mais ils ne sont pas malades (on dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a reu les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il est atteint de lamyotrophie spinale (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a portent un gne sain ( A ) et un gne malade ( a ), ils sont htrozygotes : ils ne dvelopperont pas la maladie, mais risquent de transmettre le gne mut comme leurs parents. Lenfant A/A na hrit daucun gne mut, ni celui de sa mre ni celui de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Orphaschool. Transmission des maladies gntiques (http://www.orpha.net/orphaschool/elearn1.htm)
Dans 2 % des cas cependant, la maladie est due la survenue par hasard dune mutation du gne SMN1 (mutation de novo) chez lenfant atteint. Dans ces cas, la maladie nest pas transmise par les parents, et ceux-ci ont un risque semblable celui de la population gLamyotrophie spinale proximale Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AmyotrophieSpinaleProximale-FRfrPub633v01.pdf | Aot 2007
nrale de donner naissance un autre enfant atteint.
Peut-on faire un diagnostic prnatal ?

Si le couple a dj eu un enfant atteint dASA (et que la mutation responsable a t identie), il est possible de raliser un diagnostic prnatal pour les grossesses ultrieures. Le but du diagnostic prnatal est de dterminer au cours de la grossesse si lenfant natre est atteint ou non de la maladie. Il consiste rechercher lanomalie gntique (mutation ou dltion du gne SMN1 chez le ftus), laide dune amniocentse ou dun prlvement des villosits choriales. Lamniocentse permet dexaminer les cellules ottant dans le liquide entourant le ftus (liquide amniotique) an de rechercher lanomalie gntique lorigine de la maladie. Le prlvement de liquide se fait laide dune seringue travers la paroi abdominale. Cet examen est propos vers la 15e semaine de grossesse. Le prlvement des villosits choriales a lavantage de se pratiquer plus tt au cours de la grossesse : il consiste prlever une trs petite quantit de tissu lorigine du placenta (le trophoblaste) lextrieur de lenveloppe o le ftus se dveloppe. Le test est gnralement ralis vers la 11e semaine de grossesse. Ces examens entranent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la technique de prlvement, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Le rsultat est connu en une ou deux semaines, et sil savre que le ftus est atteint de la maladie, les parents qui le souhaitent peuvent demander une interruption de grossesse (interruption mdicale de grossesse ou IMG). Il est galement possible de raliser un diagnostic primplantatoire (DPI). Cest une technique complexe ncessitant dans un premier temps une fcondation in vitro. Sur les embryons gs de trois jours ainsi obtenus, deux cellules sont prleves, sur lesquelles on recherche lanomalie gntique. Le DPI permet ainsi dimplanter des embryons indemnes de la maladie dans lutrus maternel. Cette technique, non dnue dchecs, a cependant lavantage dviter linterruption mdicale de grossesse au cas o le ftus savrerait atteint.
Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

Le diagnostic dun cas damyotrophie spinale dans une famille peut mener la recherche dune mutation du gne SMN1 chez les autres membres adultes de la famille ayant donn leur consentement (enqute familiale). Une consultation dans un centre de gntique mdicale permettra une valuation prcise du risque, fonde sur une tude gntique familiale et un ventuel dpistage du gne mut (possible depuis 2000). Dans le cas o une personne savre porteuse de la mutation, elle sait quelle a un risque de transmettre la maladie ses enfants si son conjoint est galement porteur dune mutation dans le gne SMN1.

Existe-t-il un traitement curatif pour lamyotrophie spinale ?
A lheure actuelle, il nexiste pas de traitement permettant de gurir les patients ayant une amyotrophie spinale.
En quoi consiste la prise en charge des ASA ?

La prise en charge est fonction du degr de latteinte. De manire gnrale, il est important dassurer une prise en charge orthopdique et respiratoire. Si cette prise en charge est permanente et rgulire, elle permettra de limiter, voire de prvenir certaines consquences de la maladie. Chaque cas est unique : par exemple, certains enfants ont besoin dune assistance respiratoire, dautres pas. Les mdecins adapteront la prise en charge en fonction de chaque cas. Prise en charge de la fonction respiratoire Quel que soit le type dASA (surtout types I, II, et parfois III), laltration de la fonction respiratoire et la sensibilit aux infections reprsentent le plus grand danger de cette maladie. Toux assiste Dans la plupart des cas, les muscles permettant de tousser et donc de nettoyer les poumons sont trop faibles. Des exercices ou manipulations permettant de faire tousser et expectorer le malade doivent tre mis en place. Pour certains enfants, des mesures simples comme des changements de position facilitant le drainage des scrtions peuvent tre adoptes. Des sances de kinsithrapie respiratoire, vritable toilette des poumons destine drainer les scrtions bronchiques, doivent tre mises en place. Elles sont ralises au dbut par un kinsithrapeute, mais lentourage du malade apprend gnralement les pratiquer, les parents jouant un rle primordial pour assurer les soins de tous les jours. Dans la mesure du possible, les malades eux-mmes devront connatre ces gestes pour les expliquer leur entourage si besoin. Lutilisation de mdicaments uidiant le contenu des bronches avant une sance de dsencombrement est parfois recommande pour faciliter lcoulement des scrtions et rendre les exercices de kinsithrapie respiratoire moins pnibles. An dvacuer les scrtions bronchiques qui encombrent les poumons, un aspirateur lectrique peut aussi tre utile certains malades. Il consiste en un tube de plastique long et n, introduit dans le fond de la gorge par un soignant ou un membre de la famille, et permettant daspirer le mucus. Ventilation par relaxateur de pression Par ailleurs, la faiblesse des muscles respiratoires conduit, chez lenfant, un dfaut de croissance des poumons et un enraidissement des poumons et du thorax. Pour contrer cela, des exercices respiratoires, effectus avec des appareils daide respiratoire (ventilation mcanique), doivent tre raliss chaque jour. Ils consistent insufer dans les poumons un volume dair plus important que ce que la personne est capable dinspirer spontanment, an dtirer et dassouplir doucement les poumons et le thorax. Le ventilateur utilis pour ces insufations sappelle relaxateur de pression, lair tant inspir par un embout ou, pour les bbs, par un masque pos sur le nez et la bouche (masque naso-buccal).
Ventilation mcanique Lorsque les muscles respiratoires sont trop faibles pour assurer une oxygnation sufsante de lorganisme, il est ncessaire dinstaurer une ventilation mcanique (ou assiste), au moins pendant le sommeil. Une ventilation non invasive (VNI) est utilise en premier lieu : elle consiste insufer de lair par lintermdiaire dembouts placs dans les narines, dun masque nasal ou naso-buccal. En fonction du dcit respiratoire, la dure de ventilation peut tre partielle (la nuit, quelques heures dans la journe) ou totale (24 heures sur 24). En cas dinfection pulmonaire aggravant les difcults respiratoires, un tube gliss par le nez dans la trache (intubation) et reli un respirateur peut tre utilis de faon provisoire en attendant la gurison de linfection. Dans les formes svres de la maladie, lorsque les diffrents modes de ventilation non invasive ne sont plus assez efcaces ou lorsque les sances de ventilation sont de plus en plus longues, une trachotomie peut tre effectue. Il sagit dune ouverture faite dans la trache par chirurgie, au niveau du cou, permettant de faire passer un tube (canule) qui, reli au respirateur, assurera lassistance respiratoire. Les scrtions bronchiques peuvent tre directement aspires par lorice de la trachotomie. La mise en place dune trachotomie doit relever, dans la mesure du possible, dune discussion entre lquipe mdicale et la personne concerne et son entourage. Il sagit en effet dune ventilation invasive , qui peut marquer une tape de la maladie qui sera dautant mieux accepte quelle aura t bien prpare. Dans tous les cas, le choix du mode de ventilation est dni en fonction du confort de la personne concerne et de ses besoins respiratoires. Quel que soit lappareil utilis, le malade et son entourage sont forms par le personnel mdical lutilisation du matriel et son entretien, et ne rentrent domicile que lorsquils matrisent parfaitement la technique et sont autonomes et conants. Enn, en cas dinfection pulmonaire, un traitement antibiotique adapt est prescrit. Par ailleurs, le vaccin contre le pneumocoque (bactrie potentiellement responsable de pneumonie) est recommand. Prise en charge de lalimentation Dans les cas graves (surtout le type I), la dglutition peut tre difcile, et il faut aider les bbs se nourrir correctement. Plusieurs techniques sont possibles, commencer par lpaississement du lait (avec des gliants) en allant jusqu la sonde gastrique nasale qui, malgr les apparences, nest pas trop inconfortable et est bien tolre par le tout petit. Par la suite, il est prfrable dpaissir les boissons, dviter les aliments secs (riz, semoule), de manger des aliments mixs pour limiter les efforts de mastication et faciliter la dglutition, et dutiliser des complments alimentaires quand les apports sont insufsants. Chez ladulte ou lenfant plus grand, si une aide alimentaire doit tre prolonge ou mise en place, une gastrostomie devient ncessaire: cette intervention consiste poser un petit tuyau plastique reliant directement lestomac la paroi extrieure du ventre. Elle a pour but de mettre en place une sonde qui permettra dintroduire des aliments liquides directement dans lestomac (nutrition entrale). La gastrostomie peut tre utilise pour tous les repas, ou alors uniquement en complment dune alimentation par la bouche. Lentretien de la gastrostomie est enseign aux parents et lentourage par le corps mdical lors de la pose, car il y a des prcautions prendre pour viter les complications lies la sonde
(obstructions, infections). Prise en charge des problmes lis au dcit des muscles La prise en charge sadapte chacun en fonction du dcit musculaire, de lge et des conditions de vie. Pour limiter les dformations, la personne atteinte doit bncier dune kinsithrapie rgulire, mise en place ds le diagnostic : cette kinsithrapie motrice aide les malades garder lamplitude des mouvements, amliorer leur circulation sanguine, leur digestion, et viter lenraidisssement des articulations et des muscles. La psychomotricit permet galement daccompagner le dveloppement du malade, en laidant grer son handicap et accepter limage de son corps, an de laider sadapter son environnement. Un appareillage est mis en place progressivement : il faut placer les bbs ne tenant pas assis dans des coques moules en plastique permettant la station assise le plus tt possible (ds 5 6 mois, gure 2). Aprs lge dun an, le port dun corset avec ou sans minerve permet de maintenir le tronc.
Figure 2 Coque en plastique permettant la station assise http://www.orthoga.com/c/212/p/ dabc7153989f3d4d860e38f3a29cf4e8/orthopedie-fabricantortheses-corset-sege-bretagne-rennes.html
Lusage dautres appareillages destins maintenir ou soutenir le corps (orthses) peut savrer ncessaire. Par exemple, le port dorthses aux chevilles ou aux jambes, jour et nuit, peut tre indiqu pour prvenir les dformations des pieds et des genoux. Lorsque lenfant grandit, latrophie des muscles du tronc lexpose un risque important de dformations, et notamment de scoliose, pouvant tre douloureuses et aggraver les difcults respiratoires. Des mdicaments anti-douleurs peuvent parfois tre utiles pour soulager le malade. Il est possible quen dpit de toutes les prcautions le dcit musculaire entrane, avec la croissance, une aggravation importante de la scoliose ou des dformations articulaires, ncessitant une intervention chirurgicale. Paralllement, les enfants ou les adultes atteints doivent bncier dune aide lautonomie, comme un dambulateur servant dappui lors de la marche. Les personnes qui ne marchent pas devront quant elles avoir recours au fauteuil roulant, le plus souvent lectrique, et ce ds lge de 2 ans 1/2 ou 3 ans. Des appareils de verticalisation existent aussi pour maintenir la personne debout (gure 3).
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Figure 3 Fauteuil verticalisateur permettant de maintenir la personne en situation verticale. http://www.clinique-du-dos.com/travaux/handicapmoteur.php
Quels bnfices attendre des traitements ?

Comme on la vu, il ny a pas de traitement curatif pour lASA. Mais la prise en charge prcoce doit permettre de limiter les infections respiratoires, les douleurs et les dformations secondaires la fonte musculaire et contribue assurer le meilleur dveloppement possible de la personne atteinte. Les orthses spcialises, la kinsithrapie ainsi que la chirurgie orthopdique aident prserver le mouvement, maintenir la capacit fonctionnelle et assurer le confort des malades.
Quelles sont les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Certains appareillages peuvent sembler encombrants et impressionnants, mais ils ont toujours pour objectif de soulager le malade et de faciliter son maintien et lamplitude de ses mouvements. Une adaptation du mobilier, de lhabitation (lit, salle de bain, escaliers) ou des vhicules peut par consquent tre utile pour que la personne atteinte puisse se dplacer de faon autonome. Si une trachotomie est ralise, ladaptation du malade et de son entourage peut ncessiter du temps. En effet, cette opration est impressionnante, puisquil sagit dune petite ouverture dans la gorge. Le malade aura notamment des difcults avaler (surtout les premiers jours) et parler : lair ne passe plus par le larynx et donc ne fait plus vibrer les cordes vocales (il sort directement par lorice de trachotomie). Pour parler, il faut interrompre la sortie dair avec un bouchon spcial et cela ncessite un apprentissage, au mme titre que les rgles dhygine respecter.
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De mme, la gastrostomie est un dispositif pouvant effrayer a priori, mais il faut savoir que cest un rel gain de confort la fois pour lenfant et pour les parents qui ne sinquitent plus chaque repas.
Quelles sont les autres modalits de prise en charge de cette maladie ?

An de permettre lenfant (ou ladulte) dentretenir le mieux possible sa mobilit et de bouger plus facilement, des exercices en piscine (encadrs au dbut par un kinsithrapeute) ou en milieu aquatique sont recommands et souvent trs apprcis. Par ailleurs, il est essentiel davoir une hygine alimentaire quilibre pour maintenir une fonction musculaire optimale et ntre ni trop maigre ni en surpoids.
Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

Il y a plusieurs moments au cours de lvolution de lamyotrophie spinale o la famille et le malade peuvent ressentir le besoin de trouver un soutien psychologique. Pour les parents et les grands-parents, lannonce du diagnostic, avec la culpabilit lie au fait que lon a transmis une maladie sans le savoir et bien entendu sans le vouloir, puis laccompagnement de son enfant en apprenant le soigner sans le surprotger, sont des exemples o une aide psychologique peut savrer utile. Les frres et surs peuvent quant eux ressentir de la culpabilit ou mme de la jalousie, et une aide extrieure peut permettre de rtablir la communication au sein de la famille. A tous ces moments, la famille ne doit pas hsiter se faire soutenir par un psychologue. Pour les enfants ou les adultes malades, cest le besoin dapprendre se prendre en charge, les difcults raliser certaines activits de faon autonome, les priodes de dni ou dopposition, comme ladolescence, qui sont spcialement sensibles. Pour les enfants atteints dASI de type III, ayant appris marcher, la perte progressive de cette capacit, lorsquelle survient, est particulirement difcile vivre. En grandissant, la confrontation au regard des autres peut tre un passage dlicat o un accompagnement psychologique simpose. Dans les formes les moins svres, une aide psychologique peut savrer utile pour aider lenfant (ou ladulte) sintgrer socialement, scolairement puis professionnellement.
Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ou soigner son enfant ?

La kinsithrapie et les prises en charge orthopdique, nutritionnelle et respiratoire sont fondamentales pour viter les complications et sassurer que lenfant grandisse le mieux possible. Il est trs important que lentourage et les personnes malades en soient conscients, an de respecter au mieux les conseils dappareillage et les exercices.
Comment se faire suivre ou faire suivre son enfant ?

Les personnes atteintes dASA sont suivies dans des consultations pluridisciplinaires spcialises dans les maladies neuro-musculaires. Leurs coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr). Le suivi orthopdique de lenfant doit tre prcoce et permettre dadapter rgulirement les appareillages (corsets, coques, fauteuils) au fur et mesure de la croissance. Des valuations priodiques de ltat ventilatoire (respiration) du malade aident le mdecin
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mettre en place une assistance respiratoire temps, si ncessaire, et adapter rgulirement les rglages.
Quelles sont les informations connatre et faire connatre en cas durgence ?

Il est important de signaler le diagnostic damyotrophie spinale, surtout pour les nourrissons en cas de problmes respiratoires (bronchiolites, etc) ncessitant une ranimation. Il est primordial de savoir quen cas de problmes respiratoires soudains, la personne respire mieux en position couche, et quil est donc recommand de lallonger. Par ailleurs, il peut tre utile, en dehors de toute situation durgence, de se prsenter aux services durgence de proximit pour se faire connatre et faciliter ainsi la prise en charge en cas durgence.
Vivre avec
Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire ou sportive ?
L encore, selon la svrit et lge de dbut de la maladie, les consquences sur la vie quotidienne peuvent varier considrablement. Le plus souvent, lorganisation de la vie quotidienne, les repres habituels, les priorits au sein de la famille sont bouleverss. Pour les parents dun enfant atteint dune forme svre, il est difcile de prserver les projets familiaux, le couple et de consacrer sufsamment de temps aux autres enfants. Les soins mdicaux lourds, les dcisions concernant les traitements, le regard des autres, et dans certains cas, la dgradation inexorable de ltat de sant de son enfant (ou de soi-mme) sont extrmement difciles supporter. A ces difcults sajoutent parfois des proccupations nancires, techniques et administratives, certains parents devant amnager ou quitter leur activit professionnelle pour soccuper de lenfant malade. Il va sans dire que les bbs et les adultes ne vivront pas la maladie de la mme manire. Les adultes sont davantage conscients de leurs faiblesses et de leurs limites, et lorsque la maladie sest dclare tard, ils sont moins svrement atteints. Ils doivent dterminer avec les mdecins le programme thrapeutique le plus adapt leur cas, tout en essayant de continuer vivre le plus normalement possible. Cependant, les personnes atteintes dASA se fatiguent trs vite : il faut donc tre lcoute de son corps et savoir se mnager, en ngociant ses conditions de travail par exemple. Quant aux enfants, de nombreuses mesures peuvent tre entreprises pour leur assurer confort et panouissement et optimiser leur dveloppement cognitif, physique et motionnel. Les bbs atteints dASI de type I ou II sont exceptionnellement communicatifs par leurs regards et leurs sourires notamment. Ils sont trs attentifs au monde qui les entoure et sont trs sensibles aux attentions dont ils sont lobjet. Comme tous les enfants, ils peuvent samuser avec des jeux lgers et accessibles sans effort (plumes, cubes en mousse, ballon). Les enfants atteints du type II parlent tt et trs bien, souvent mieux que les autres enfants de leur ge. On peut encourager les enfants plus gs renforcer leur respiration en soufant dans des
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sifets ou des bulles de savon. A la maison, ils doivent tre traits comme leurs frres et surs et participer aux tches mnagres selon leurs possibilits. Autant que possible, les enfants touchs par lamyotrophie spinale doivent exploiter leurs capacits dapprentissage et suivre une scolarit normale, en interaction avec les autres enfants. Une scolarisation normale peut tre assure et amnage grce un projet daccueil individualis (PAI) ou un projet personnel de scolarisation (PPS) ayant pour objet de favoriser la scolarisation des enfants handicaps. Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, permettant de rpondre aux besoins de lenfant et dinformer les enseignants sur la maladie. En effet, laccueil dun lve atteint damyotrophie spinale peut ncessiter la prsence dun auxiliaire de vie scolaire ainsi que certains amnagements (horaires avec moments de rcupration, sances de kinsithrapie, amnagement des locaux). Gnralement, sur le plan cognitif, les enfants sont trs veills, voire en avance pour leur ge. Bon nombre dentre eux peuvent suivre une scolarit normale, voire brillante. Enn, les progrs en matire dappareillages et autres amnagements (fauteuils, coques de maintien) offrent dans la mesure du possible confort et autonomie aux malades, leur permettant de se dplacer, de se maintenir en position verticale, de jouer... Par ailleurs, linformatique joue un rle trs important, en facilitant lexpression et la communication des personnes atteintes et en leur apportant une meilleure autonomie. Il existe en effet des ordinateurs congurs pour les personnes handicapes, avec des contacteurs (sortes de souris) adapts aux capacits motrices de chacun (cest--dire actionns par lendroit ou la fonction du corps pouvant tre mobilis : doigt, soufe). Grossesse et amyotrophie spinale Les femmes atteintes dAS qui souhaitent avoir un enfant doivent si possible en discuter au pralable avec leur mdecin an de se faire suivre par un obsttricien connaissant la maladie dans une unit de grossesses risque . En effet, la grossesse peut aggraver (ou faire apparatre) les difcults respiratoires, ce qui peut ncessiter la mise en place dune ventilation non invasive (VNI), voire dune trachotomie transitoire. Enn, lorsquil y a un dsir denfant, la question du risque de transmission de la maladie est invitablement voque. Il est gnralement propos au conjoint de faire un examen sanguin permettant de dterminer sil est porteur dune mutation du gne SMN1.
En savoir plus
La recherche sur lamyotrophie spinale a plusieurs objectifs : - comprendre la fonction exacte de la protine SMN et les mcanismes en jeu dans la maladie, tape cruciale dans llaboration de traitements efcaces pour stabiliser lvolution de la maladie ; - amliorer la qualit de vie des malades et limiter notamment les complications respiratoires ; - rechercher un traitement efcace pour pallier le dcit en protine SMN. Dans ce domaine, plusieurs essais thrapeutiques sont en cours (voir le site de lAFM). Les thrapies gnique et cellulaire reprsentent un rel espoir.
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Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie ?

En contactant les associations de malades consacres cette maladie et en particulier lAssociation Franaise contre les Myopathies (AFM). Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).
Les prestations sociales en France

Il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les dmarches administratives. Des conseils prcieux peuvent tre fournis par les assistantes sociales lhpital et par les associations de malades qui sont au courant de la lgislation et des droits. Les Services Rgionaux dAides et dInformations (SRAI) de lAFM aident et accompagnent les familles dans les dmarches quotidiennes. En France, lamyotrophie spinale est prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles ont droit une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en dposant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Quant aux adultes, ils ont droit une allocation dadulte handicap (la demande doit tre faite auprs de la MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap est alloue aux malades. Des aides humaines et techniques peuvent tre fournies. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures, dont le taux dincapacit est gal ou suprieur 80 %, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et la carte europenne de stationnement (permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes) peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est rgie par la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Brigitte Estournet Centre de rfrence pour les maladies neuromusculaires Hpital Raymond Poincar, Garches Professeur Claude Desnuelle Centre de rfrence pour les maladies neuromusculaires et la sclrose latrale amyotrophique Hpital lArchet 1, Nice Docteur Michle Mayer Consultation du centre de rfrence pour les maladies neuromusculaires de Paris Hpital dEnfants Armand-Trousseau, Paris Docteur Franois Salachas Centre de rfrence de la sclrose latrale amyotrophique Hpital Piti-Salptrire, Paris Professeur Vincent Meininger Centre de rfrence de la sclrose latrale amyotrophique Hpital Piti-Salptrire, Paris Association Franaise contre les Myopathies
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Laplasie mdullaire idiopathique

Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur laplasie mdullaire idiopathique . Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que laplasie mdullaire idiopathique ?
Laplasie mdullaire ( de la moelle ) est une incapacit de la moelle osseuse remplacer normalement les cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes) au fur et mesure quelles meurent naturellement. Elle se traduit par un dcit de la production dun ou de plusieurs types de cellules normalement prsents dans le sang : on parle danmie si seuls les globules rouges sont dcitaires, mais les globules blancs et les plaquettes peuvent aussi tre touchs. La dnomination idiopathique signie que la cause est inconnue.

Laplasie mdullaire est une maladie rare dont lincidence (nombre de nouveaux cas par an) est de 1 sur 500 000 habitants par an en Europe et aux Etats Unis. Sa prvalence (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population donne un moment donn) est de 1 personne sur 250 000 habitants.
Qui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?
Laplasie mdullaire idiopathique touche lhomme et la femme. Elle peut survenir tout ge mais avec deux pics de survenue correspondant ladulte jeune (20-25 ans) et au-del de 50 ans. Chez les jeunes adultes, laplasie mdullaire idiopathique touche plus souvent lhomme alors que la femme est surtout atteinte aprs 50 ans. Laplasie mdullaire idiopathique est plus frquente en Asie quen Europe et en Amrique.
A quoi est-elle due ? Comment expliquer les symptmes ?

La cause exacte de laplasie mdullaire idiopathique nest pas connue lheure actuelle. Laplasie mdullaire correspond une rarfaction des cellules de la moelle osseuse. La
Laplasie mdullaire idiopathique Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AplasieMedullaireIdiopathique-FRfrPub8751v01.pdf | Mai 2007
moelle osseuse est une substance glatineuse situe lintrieur des os dont le rle est de fabriquer les diffrents types de cellules du sang (globules blancs, globules rouges et plaquettes). Cest en fait une minorit de cellules, les cellules souches, qui assure le renouvellement quotidien de toutes les cellules sanguines (environ 100 milliards par jour pour un adulte). Dans laplasie mdullaire, ces cellules souches sont en voie de disparition. Plusieurs hypothses sont voques pour expliquer cette aplasie , dont lintervention dun phnomne auto-immun. Cela signie que les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaquent quaux lments trangers (bactries, virus), se retournent contre les cellules mmes de lorganisme et lattaquent. En effet, dans laplasie mdullaire idiopathique, certains facteurs immunitaires sont produits en grande quantit. Ils pourraient attaquer les cellules souches, interrompant ainsi leur croissance et acclrant leur destruction. Laplasie mdullaire se traduit directement par une chute du nombre des diffrents types de cellules sanguines, savoir les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Le rle des globules rouges (galement appeles hmaties ou rythrocytes) est de transporter loxygne dans le sang et de le distribuer tout lorganisme. La baisse du nombre de globules rouges entrane une anmie. Les globules blancs sont quant eux les cellules de dfense de lorganisme : ils reconnaissent et combattent les agents infectieux (virus, bactries et champignons). Leur manque induit une diminution de la capacit de dfense vis--vis de tous les types dinfections. Enn, les plaquettes jouent un rle essentiel dans la coagulation du sang (en cas de coupure par exemple) et sont les premiers lments intervenir pour arrter une hmorragie. Sil ny a pas sufsamment de plaquettes, il existe une tendance au saignement au moindre traumatisme.
Non, laplasie mdullaire nest pas contagieuse.
Quelles en sont les manifestations ?

Le dbut de laplasie mdullaire idiopathique peut tre brutal ou au contraire progressif et insidieux. Trois types de signes caractrisent la maladie : une anmie, des infections rptition et une tendance aux saignements (hmorragies). Lanmie dsigne le manque de globules rouges dans le sang, qui entrane un apport insufsant en oxygne dans lorganisme. Il en rsulte pleur, fatigue importante et essoufement au moindre effort. Une personne souffrant danmie peut galement prsenter des douleurs musculaires (sensations de muscles ttaniss ou trs fortement contracts). La pleur concerne aussi bien la peau que les muqueuses (tissu qui tapisse lintrieur de la bouche et des cavits de lorganisme), les gencives, la langue, et la conjonctive (membrane qui recouvre le blanc de lil). En plus de lessoufement, des vertiges et la perception gnante des battements du cur (palpitations) lors dun effort sont galement des signes possibles de lanmie. La peau est terne et sche, les cheveux, qui tombent facilement, perdent leur brillance et leur caractre soyeux. Les ongles deviennent cassants. Une vre parfois inexplique ainsi que des infections rptition tmoignent de laffaiblissement du systme immunitaire, d la diminution du nombre de globules blancs. Les infections frquemment rencontres sont par exemple des angines ou des furonculoses
(infections de la peau caractrises par la survenue de boutons purulents, ou furoncles). Des saignements anormaux (hmorragies) peuvent survenir, consquences du nombre insufsant de plaquettes. Les signes hmorragiques varient dune personne lautre. Il peut sagir dun saignement du nez (pistaxis), des gencives (gingivorragie), ou de bleus frquents et inexpliqus (ecchymoses et hmatomes). Parfois, des hmorragies au niveau de la peau sont prsentes : elles se manifestent par de petites taches dun rouge violac dont les dimensions varient dune tte dpingle une lentille (ptchies).
Quelle est son volution ?

Sans traitement, laplasie mdullaire est grave, mais les symptmes et la svrit diffrent dun malade lautre. Il arrive que les symptmes soient modrs et quune simple surveillance sufse. Le plus souvent, lvolution se fait vers un tat chronique (de longue dure), o infections rcidivantes et hmorragies de gravit variable se succdent. La mortalit globale, bien quen nette diminution, reste importante surtout pendant les premiers mois de la maladie. Le dcs survient gnralement suite une hmorragie importante (le taux de plaquettes tant trs bas) ou une infection grave. Dans quelques cas cependant, une gurison (rmission) spontane peut survenir, au bout de quelques annes dvolution.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic daplasie mdullaire?
Le diagnostic daplasie mdullaire repose sur la mise en vidence du faible nombre de cellules dans le sang et dans la moelle osseuse. La numration sanguine permet de compter les diffrents lments cellulaires du sang (globules blancs, globules rouges et plaquettes sanguines) par simple prise de sang. Chez les personnes atteintes, ces taux sont trs bas par rapport aux normes (qui sont gnralement indiques sur le rsultat de lexamen). Il nest pas ncessaire dtre jeun et aucune prcaution particulire nest requise pour cet examen. Pour observer les capacits de rgnration de la moelle osseuse, une ponction mdullaire est ralise. Ce prlvement se fait par lintroduction dune aiguille de gros calibre (sous anesthsie locale) dans le sternum (os du milieu du thorax) ou los iliaque (os du bassin). En cas daplasie mdullaire, cet examen conrme la pauvret de la moelle et value le degr de son atteinte en fonction du nombre de cellules prsentes. Enn, pour conrmer le diagnostic daplasie mdullaire, le prlvement dun petit fragment osseux (et pas seulement la moelle) au sommet du bassin (biopsie osto-mdullaire, BOM) est galement ncessaire.
En quoi consistent les autres examens ? A quoi vont-ils servir ?

Dautres analyses sanguines sont effectues systmatiquement en prvision dventuelles transfusions sanguines ou dune greffe de moelle osseuse (voir Le traitement ). Enn, en raison du risque dinfection lev chez les personnes atteintes daplasie mdullaire, la recherche dans le sang de certaines bactries et de traces dinfections antrieures par certains virus est galement effectue.
Certaines maladies voluent parfois vers une aplasie mdullaire. Ces cas daplasie ne sont donc pas idiopathiques (sans cause connue), mais ils sont la consquence de la maladie en question. On peut donc confondre une aplasie mdullaire idiopathique avec une aplasie mdullaire rsultant dune anmie de Fanconi, dune hmoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), ou dune mylodysplasie hypoplasique. Lhistoire du malade, le contexte de la maladie, certains examens sanguins ou encore la ponction de moelle osseuse permettent facilement au mdecin didentier les diffrentes causes daplasie mdullaire.
Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare ?
Non, il ny a pas de dpistage possible pour laplasie mdullaire idiopathique.

Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?
Laplasie mdullaire nest pas une maladie hrditaire proprement parler. On sait que certains gnes peuvent prdisposer la maladie, cest--dire que les personnes possdant ces gnes sont plus susceptibles que les autres de dvelopper une aplasie mdullaire. Un de ces facteurs de susceptibilit a t identi (HLADR2). Cependant, la prsence de ce facteur chez une personne ne permet en aucun cas dafrmer que la maladie apparatra.

Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels sont ses risques?
Deux options thrapeutiques sont possibles : le traitement immunosuppresseur et la greffe de moelle osseuse. - Le traitement immunosuppresseur En premier lieu, un traitement immunosuppresseur seul, ou le plus souvent associ des substances appeles facteurs de croissance, peut tre efcace. Les immunosuppresseurs sont des mdicaments habituellement utiliss dans le traitement des maladies auto-immunes. Le srum anti-lymphocytaire (SAL) est le traitement de choix dans laplasie mdullaire. Il permet damliorer la survie, surtout en association avec des corticodes (80 % de survie 5 ans). Cependant, ce traitement nest efcace que chez 50 60 % des malades, qui prsentent alors une stabilisation ou une amlioration variable. Son principal inconvnient est la lenteur de ses effets (3 mois en moyenne). De plus, les corticodes et les immunosuppresseurs augmentent le risque de contracter des infections, car ils diminuent les dfenses naturelles de lorganisme. Le dcit en globules blancs, dj existant, doit tre surveill et palli par des transfusions ou des substances
appeles facteurs de croissance. Dans des cas extrmement rares, le SAL peut galement provoquer une raction allergique (maladie srique). Les corticodes peuvent par ailleurs favoriser la survenue de cataractes (lil devient opaque et la vue baisse), dune hypertension, de troubles du sommeil, de troubles hormonaux, dune perte de masse musculaire, decchymoses (bleus), dune ostoporose (une dminralisation des os), de troubles digestifs, et dune prise de poids. La cyclosporine est un autre mdicament immunosuppresseur, defcacit quivalente celle du SAL. Elle peut tre propose aux malades pour lesquels le SAL nest pas efcace. Ses effets secondaires sont principalement un effet toxique sur les reins et une augmentation de la tension artrielle (hypertension), qui doivent donc tre surveills. - Traitement combin Parfois la cyclosporine est associe au SAL pour une meilleure efcacit. Dautres molcules, appeles facteurs de croissance (dont le GCSF), peuvent tre associes au SAL et la cyclosporine. Les facteurs de croissance stimulent naturellement le renouvellement et la maturation des cellules sanguines. - La greffe de moelle osseuse Cest le traitement le plus efcace de laplasie mdullaire idiopathique. La greffe de moelle osseuse consiste remplacer la moelle osseuse malade par une moelle saine (prleve sur un donneur compatible ) qui fabriquera des globules rouges normaux. Elle est idalement ralise avec un donneur compatible, souvent un frre ou une sur. Cette condition nest pas toujours ralisable : le taux de compatibilit entre frres et soeurs nest que de 1 sur 4. Si le frre ou la sur du patient ne sont pas compatibles, on peut sadresser un donneur volontaire inscrit sur le registre national de donneurs volontaires de moelle osseuse ou sur les registres internationaux. Pour linstant, cette procdure est rserve aux malades encore jeunes (moins de 45 - 50 ans) ayant une forme trs svre de la maladie. En effet, cest une opration qui ncessite un traitement trs lourd et peut entraner des complications graves, parfois mortelles. Cependant, lorsquune telle greffe est ralise, une gurison est obtenue dans 70 80 % des cas aprs 5 ans. En labsence dune moelle osseuse compatible, la greffe partir de cellules souches issues de sang de cordon ombilical offre une alternative encourageante. Aprs une greffe de moelle osseuse ou de sang de cordon ombilical, il faut compter plusieurs mois pour que les dfenses immunitaires se rtablissent. Cest pourquoi le sjour en chambre strile est obligatoire pendant plusieurs semaines. Pendant ce temps, certaines prcautions sont ncessaires : cuisson des aliments, strilisation de tout objet entrant dans la chambre et limitation des visites. Ces prcautions ont pour but de protger le malade et de limiter au maximum le risque dinfection. Le principal inconvnient de la greffe de moelle osseuse demeure la possibilit de rejet (prs de 10 % des cas). Celui-ci peut survenir rapidement aprs la greffe (aigu), dans les jours ou les mois qui suivent. Il peut galement apparatre aprs 2 3 ans. Ce risque est dautant plus lev que les transfusions prcdant la greffe ont t nombreuses et que la maladie a volu longtemps avant la greffe. Pour diminuer ce taux, on administre des mdicaments qui entranent une amlioration de la tolrance du malade vis--vis des cellules greffes (immunosuppresseurs). Ce sont les globulines anti-thymocytes, la cyclosporine et le cyclophosphamide.
Par ailleurs, dans de rares cas, les cellules greffes peuvent se retourner contre lorganisme du malade, parce que la greffe contient des cellules immunitaires, qui reconnaissent tout ce qui est tranger. Cette raction appele raction du greffon contre lhte, est trs dangereuse et potentiellement mortelle. Elle ne survient quen cas dincompatibilit entre le donneur et le malade, quand le receveur (malade) a des dfenses immunitaires trs diminues. Elle se manifeste par des lsions de la peau, de la diarrhe ou une atteinte du foie (jaunisse ou ictre) et ncessite le recours un traitement par corticodes et immunosuppresseurs. Paralllement au traitement appropri (greffe ou immunosuppresseur), le malade doit tre pris en charge sur le plan des risques hmorragiques et infectieux graves. Les symptmes de lanmie, du dcit en globules blancs et en plaquettes, sils sont svres, peuvent tre traits par transfusion. La transfusion consiste injecter au malade du sang ou des globules rouges prlevs sur un donneur pour maintenir un niveau acceptable de globules rouges dans le sang. Des antibiotiques ou des antiviraux peuvent tre recommands pour lutter contre une infection ventuelle.
Quelles seront les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Les mdicaments prescrits sur une longue dure doivent tre pris rgulirement et tre accompagns dun suivi mdical contraignant. Les corticodes peuvent induire des modications physiques comme une perte de cheveux ou un gonement du visage, ou psychiques comme des changements dhumeur ou de comportement. Par ailleurs, an de contrer la prise de poids rapide due aux corticodes, il est ncessaire de suivre un rgime pauvre en sucres rapides et en sels ( cause de la rtention deau), et ce pendant toute la dure du traitement. Aprs une greffe de moelle osseuse, il faut plusieurs mois pour que la personne greffe retrouve des dfenses immunitaires pleinement efcaces. Pendant ce temps, elle doit viter les endroits trs frquents, tels que les transports en commun, les centres commerciaux, les cinmas, les ftes Une hygine rigoureuse est ncessaire pour limiter le risque dinfection et les rapports sexuels doivent tre protgs. De plus, le malade doit rester en contact avec son mdecin et lalerter au moindre signe pouvant laisser supposer une infection (vre, douleurs, diarrhe). Aprs la greffe, les vaccinations doivent toutes tre recommences. Moyennant ces prcautions, la personne greffe peut, en principe, mener une vie normale. Ces prcautions initiales extrmes peuvent tre progressivement relches, au fur et mesure que lorganisme se radapte son environnement et retrouve un fonctionnement normal. Enn, il faut rappeler que les mdicaments peuvent avoir des consquences nfastes sur le ftus, et quil faut discuter avec son mdecin en cas de dsir denfant.

Le soutien psychologique est souvent essentiel pour les malades atteints daplasie mdullaire, ainsi que pour leur entourage (parents, frres et soeurs). Pendant la maladie, mais aussi pendant et aprs une greffe, les priodes de doute et de dcouragement sont frquentes. Le soutien psychologique permet danticiper et de prvenir les troubles
psychologiques (anxit, dpression, perte de conance et apprhension de lavenir), et damliorer lacceptation de la maladie et des traitements, et la communication au sein de la famille et du couple.
Que peut-on faire soi-mme pour se soigner?

Lassiduit dans la prise des mdicaments prescrits est trs importante pour le malade. Lhygine de vie doit concerner lalimentation (viter de manger lextrieur des aliments de provenance douteuse ou des sandwichs), mais aussi le fait dviter les situations risque pour le malade (sports, coups violents pouvant occasionner une hmorragie). Il faut aussi se laver les mains rgulirement, surtout avant de manger, et viter de rendre visite une personne atteinte de grippe ou de toute autre infection contagieuse connue.
Comment se faire suivre ?

Le suivi de laplasie mdullaire idiopathique se fait dans des consultations dhmatologie hospitalire et dimmuno-hmatologie spcialises. Les units de greffe de moelle assurent le suivi des personnes greffes.
Quelles sont les informations connatre et faire connatre en cas

durgence ? En cas durgence, il est capital dinformer lquipe soignante que lon est atteint dune aplasie mdullaire pour lui permettre de prendre les prcautions ncessaires. Tout traitement en cours doit tre clairement mentionn ainsi que la dose pour viter toute prescription incompatible ou tout surdosage.
Peut-on prvenir cette maladie?

Non, laplasie mdullaire idiopathique ne peut pas tre prvenue.
Vivre avec
Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Laplasie mdullaire, par sa gravit et les contraintes quelle impose, retentit sur tous les aspects de la vie du malade et de son entourage. Le malade et sa famille (ou son conjoint) doivent faire face des responsabilits nouvelles dont les situations durgence, les soins et les nombreuses consultations auxquelles le malade doit se rendre. De nouvelles mesures rigoureuses dhygine et une modication des habitudes alimentaires (aliments cuits, propret de lenvironnement du malade) simposent galement. En France, les assistants sociaux rattachs aux services hospitaliers concerns par laplasie mdullaire et la greffe de moelle peuvent tre dune aide prcieuse dans linformation et laide aux familles. Lactivit professionnelle, tant donn lextrme fatigue et la grande fragilit du malade, doit le plus souvent tre arrte. Cet arrt, mme sil nest pas forcment dnitif, peut tre assez long et difcile accepter. Par consquent, la charge nancire lie la maladie peut savrer importante et contribuer bouleverser les projets familiaux et la vie quotidienne. Par ailleurs, dun point de vue social, il peut tre malais de vivre avec une maladie dont la plupart des effets sont invisibles, mais qui fatigue normment.
Les projets parentaux sont eux aussi bouleverss, car une grossesse risquerait le plus souvent daggraver considrablement les symptmes et de mettre en danger la mre et lenfant. Il est donc recommand den discuter avec lquipe mdicale, pour le cas chant mettre en place un traitement et un suivi adapts. Chez lenfant, labsentisme scolaire est important pendant la maladie et des formules denseignement spcial doivent tre envisages. La scolarit domicile, pendant et aprs une greffe ventuelle, est une solution pour ne pas provoquer de coupure avec le milieu scolaire et donner lenfant une chance de mener une scolarit normale. Lactivit sportive est gnralement perturbe voire arrte du fait de la fatigue et du risque hmorragique. Cependant, le retour une vie normale est tout fait possible aprs une greffe de moelle comme aprs un traitement immunosuppresseur satisfaisant.
En savoir plus
Dans laplasie mdullaire idiopathique, la recherche concerne principalement lvaluation de lefcacit des diffrents mdicaments, ltude des facteurs gntiques ou environnementaux qui interviennent ou qui prdisposent la maladie et enn, lamlioration de la connaissance du mcanisme qui provoque laplasie mdullaire.

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur Orphanet (www.orphanet.fr)

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une aplasie mdullaire idiopathique, peuvent bncier dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale pour le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en dposant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Une demande daide domicile peut galement tre faite si ncessaire, sur prescription du mdecin, auprs de la mairie ou dune association de malades.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Tchernia Laboratoire dhmatologie, dimmunologie et de cytogntique CHU de Bictre, Le Kremlin Bictre Professeur Grard Soci Centre de rfrence des aplasies mdullaires constitutionnelles rares Hpital Saint-Louis, Paris Association pour la Recherche sur lHmoglobinurie Paroxystique Nocturne et laplasie mdullaire
Lataxie de Friedreich
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur lataxie de Friedreich. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que lataxie de Friedreich ?
La maladie de Friedreich ou ataxie de Friedreich est une affection gntique, volutive, due latteinte de certaines cellules du systme nerveux (maladie neuro-dgnrative). Elle se traduit avant tout par des troubles de lquilibre et de la coordination des mouvements volontaires (ataxie). Une atteinte cardiaque, des troubles osto-articulaires (scoliose, pieds creux) et un diabte sont parfois associs. Cette maladie a t dcrite en 1863 par le neurologue allemand Nicolas Friedreich.

La maladie de Friedreich a une prvalence (nombre de malades dans une population donne) de lordre de 1 pour 50 000 personnes pour la population europenne, ce qui reprsente environ 1300 malades pour la France.
Les symptmes de la maladie surviennent habituellement entre lge de 7 et 14 ans, rarement aprs 20 ans (80% des cas apparaissent avant lge de 20 ans). Cependant la maladie peut se dvelopper beaucoup plus tardivement. Cette affection touche les personnes des deux sexes, quelle que soit leur origine gographique, en dehors de lAsie.
l Quelles sont les causes de la maladie ?

Lataxie de Friedreich est une maladie gntique. Elle est due une anomalie situe dans le gne X25 qui est localis sur le chromosome 9. La structure de ce gne est connue depuis 1996. Les gnes sont des fragments dADN et les molcules dADN sont constitues de quatre lments (bases), savoir A (adnine), T (thymine), G (guanine), et C (cytosine). Le gne X25 possde une rgion dans laquelle une squence de trois bases (guanine-adnine-adLataxie de Friedreich Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxiedeFriedreich-FRfrPub45v01.pdf | dcembre 2006
nine) ou triplet GAA est rpte plusieurs fois, avec moins de 40 rptitions chez les personnes non malades. Lanomalie gntique responsable de lataxie de Friedreich consiste dans la grande majorit des cas en une augmentation (expansion) du nombre de ces rptitions (100 2000 triplets GAA) ou beaucoup plus rarement en une mutation ponctuelle (remplacement dune base par une autre). Pour que la maladie de Friedreich apparaisse, il faut que les deux copies du gne, situes chacune sur chacun des deux chromosomes 9 (hrits lun du pre, lautre de la mre), soient altres. Dans 95% des cas, les deux anomalies consistent en une expansion du nombre de rptitions (les malades sont homozygotes pour lexpansion). Dans moins de 5% des cas, lune des copies du gne est porteuse dune expansion et lautre dune mutation ponctuelle (les malades sont dits htrozygotes composites). Le gne X25 code pour une protine, la frataxine, dont le rle exact nest pas connu. La frataxine est localise dans les mitochondries (petite structure de la cellule). Elle semble indispensable au bon fonctionnement mitochondrial. Ces mitochondries jouent un rle important dans la production dnergie pour la cellule. Toutes les cellules et tous les tissus nont pas la mme sensibilit au dficit en frataxine. Les cellules qui produisent le plus de frataxine et qui en ont le plus besoin sont davantage atteintes. Cest ainsi que certaines cellules nerveuses et les cellules du muscle cardiaque (cellules myocardiques) qui ont besoin de grandes quantits de frataxine sont plus atteintes que dautres cellules.

La maladie dbute habituellement par des troubles de la marche avec une instabilit en position debout. Le malade doit carter les bras pour maintenir son quilibre. Au fur et mesure que la maladie progresse dautres symptmes apparaissent, comme une faiblesse des membres infrieurs. Les troubles de lquilibre retentissent sur la marche et sont lorigine de chutes. La dmarche est brieuse. Les troubles de la coordination atteignent aussi progressivement les membres suprieurs, entranant des difficults pour crire. Des problmes dlocution et darticulation de la parole (dysarthrie) avec des irrgularits dans le ton et lintensit de la voix font leur apparition en raison de la perte de contrle des muscles permettant la parole. Il en est de mme, mais plus tardivement, pour la dglutition. Les mouvements des yeux peuvent aussi devenir mal contrls. Quelques malades ont une diminution de lacuit visuelle ou auditive, du fait dune atteinte des nerfs optiques ou auditifs. Cette atteinte apparat tardivement au cours de la maladie. Des anomalies squelettiques, type de dformations vertbrales (cyphoscoliose) ou de creusement de la vote plantaire (pieds creux) sont aussi relativement frquentes (environ trois quarts des cas). Lorsque la maladie survient dans lenfance ou ladolescence, une atteinte cardiaque apparat souvent, 4 5 ans aprs les premiers signes neurologiques. Dans certaines formes de lenfant, elle peut mme reprsenter le premier symptme. Elle est dcele au dbut par des examens comme llectrocardiogramme ou lchographie cardiaque. Le cur devient plus gros que la normale et saffaiblit (cardiomyopathie hypertrophique). Cette anomalie peut tre grave car elle est lorigine danomalies du rythme des battements cardiaques et dune diminution de la force de contraction du coeur. Il en rsulte pour le malade des palLataxie de Friedreich Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxiedeFriedreich-FRfrPub45v01.pdf | dcembre 2006
pitations, des douleurs la poitrine et des difficults respiratoires (dyspne). Cependant, cette atteinte cardiaque nest pas constante et certains malades peuvent ne pas lavoir. Enfin 10 20 % des malades ont un diabte sucr, sensible linsuline, en raison de la scrtion anormale dinsuline par le pancras.

Les signes neurologiques de la maladie sont dus essentiellement un dysfonctionnement puis une disparition (dgnrescence) des cellules nerveuses (neurones) des ganglions rachidiens et de leurs prolongements dans plusieurs zones de la moelle pinire, notamment celles contenant les fibres de la sensibilit profonde (qui informe le cerveau de la position du corps dans lespace), les fibres venant du cervelet (organe de lquilibre), et les fibres de la motricit volontaire. Il y a galement une atteinte des nerfs priphriques lorigine dune abolition de certains rflexes et de troubles de la sensibilit.

Lvolution est lentement progressive et trs diffrente dun malade lautre. Les malades sont dans lincapacit de marcher environ 10 20 ans aprs le dbut de la maladie. Le dcs survient un ge trs variable, du fait de complications cardiaques et respiratoires. Cependant, dans certains cas, la maladie peut progresser beaucoup plus lentement avec de longues priodes o les symptmes restent relativement stables. La maladie de Friedreich naffecte habituellement pas les capacits intellectuelles.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de cette maladie ?
Les mdecins pensent la maladie de Friedreich devant une personne jeune, qui prsente des troubles de lquilibre et de la coordination progressifs et des difficults parler (une dysarthrie). Llectromyogramme (tude lectrique de lactivit musculaire) met en vidence une atteinte des nerfs sensitifs priphriques. Dans 80% des cas, lchographie cardiaque et llectrocardiogramme sont anormaux en raison de lexistence dune cardiomyopathie hypertrophique. Enfin, le diagnostic est affirm dfinitivement par ltude de lADN prlev par une prise de sang. Depuis la ralisation de ces analyses gntiques, on a pu mettre en vidence des formes un peu diffrentes de la maladie, notamment des formes dbut tardif chez ladulte ou des formes avec des signes neurologiques un peu particuliers.
Il est important de diffrencier lataxie de Friedreich dune autre ataxie gntique qui donne les mmes signes cliniques que la maladie de Friedreich mais qui est associe un dficit en vitamine E (Ataxia-like with selective vitamin E deficiency ou AVED). Cette forme se rencontre davantage en Afrique du Nord quen Europe. Le diagnostic est affirm par le dosage de la vitamine E. Faire la diffrence entre ces deux affections est essentiel en pratique car il est possible de proposer un traitement efficace, par vitamine E, pour lAVED. Dautres ataxies hrditaires, notamment les ataxies crbelleuses autosomiques dominantes (ACAD) peuvent aussi tre confondues avec les formes dbut tardif de la maladie de
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Friedreich. Lanalyse gntique permet de les diffrencier.
Oui, il est techniquement possible de raliser un test gntique chez les frres et surs risque dun malade. Cependant, en pratique, ceci nest pas ralis car la maladie se dclare le plus souvent dans lenfance et de tels diagnostics pr-symptomatiques ne se font pas chez les mineurs en labsence de traitement prventif disponible.

La maladie de Friedreich est rcessive autosomique, ce qui signifie que seuls les enfants ayant reu en mme temps de leur pre et de leur mre, le gne altr (gne mut) sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et soeurs dans une famille. La probabilit davoir un autre enfant atteint est de chaque grossesse pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade. Pour les malades, le risque de donner naissance des enfants atteints leur tour est trs faible. Les autres membres de la famille ont un risque galement trs faible davoir un enfant atteint, sauf en cas de mariage entre cousins. Cependant, il est recommand de consulter un mdecin gnticien pour une valuation prcise des risques.

Oui, un diagnostic prnatal peut tre propos aux couples ayant dj eu un enfant atteint. Il consiste rechercher lanomalie gntique (rptition excessive du nombre de triplets) sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du ftus) aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta) 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse 16 semaines. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la ponction, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable.

Il ny a pas de traitement permettant de gurir lataxie de Friedreich. Un traitement est actuellement donn titre exprimental. Le coenzyme Q 10 et ses drivs (Idbnone) amliorent les anomalies de la chane respiratoire mitochondriale dans les muscles. Ce traitement est souvent efficace sur lhypertrophie cardiaque mais semble avoir beaucoup moins deffet sur les signes neurologiques. Cependant, ce traitement tant dnu deffets secondaires importants et gnants il est assez largement donn. Il doit tre prescrit par les neurologues des centres hospitalo-uniLataxie de Friedreich Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxiedeFriedreich-FRfrPub45v01.pdf | dcembre 2006
versitaires sous autorisation temporaire dutilisation (ATU) car il ny a pas encore dautorisation de mise sur le march (AMM) pour ce mdicament dans cette indication. La posologie nest pas dtermine avec exactitude et des essais sont encore en cours.
l Quelles sont les autres modalits de prise en charge de cette maladie ?

Si le traitement curatif nexiste pas encore, la prise en charge globale du patient et de la famille est fondamentale. Elle permet de conserver la meilleure qualit de vie possible. La kinsithrapie, lorthophonie et lergothrapie permettent dutiliser au mieux les capacits des patients et de retarder lvolution de la maladie. Des traitements mdicamenteux permettent de lutter contre les contractures. Dautres comme les prcurseurs de la srotonine pourraient amliorer lataxie crbelleuse. Lemploi des curarisants (mdicaments utiliss lors danesthsie) est dconseill. Des aides techniques sont utiles pour maintenir une certaine autonomie. Les complications comme le diabte et la cardiomyopathie doivent aussi tre prises en charge. Enfin un traitement chirurgical de la scoliose peut savrer ncessaire afin de prserver la station assise et pour lutter contre les troubles respiratoires.
l Un soutien psychologique serait-il souhaitable ?

Oui, bien sr, ces personnes et leur famille ont besoin dun soutien psychologique.

Les neurologues et les mdecins gnralistes sont la base du suivi des malades, en liaison avec les consultations multidisciplinaires pour les maladies neuro-dgnratives. Il est possible de se procurer les coordonnes de ces consultations soit sur le site orphanet (www. orpha.net) soit en tlphonant Maladies Rares Info Services (0 810 63 19 20 numro Azur prix dune communication locale).

Il faut signaler aux mdecins urgentistes et aux anesthsistes les mdicaments contre-indiqus, notamment les agents curarisants, utiliss en anesthsie gnrale. Il faut aussi indiquer la prsence dune ventuelle atteinte cardiaque ou dun diabte, ces deux affections pouvant se dcompenser dans des situations durgence. Il est recommand aux malades davoir sur eux une carte avec les professionnels joindre en cas durgence.
Vivre avec
La maladie de Friedreich est une affection chronique et invalidante et ce titre, elle a des rpercussions importantes sur tous les aspects de la vie du malade. Etant donn le dbut prcoce des troubles moteurs elle a un retentissement sur la scolarit. Celle-ci peut dans
certains cas se faire en milieu ordinaire avec des amnagements, notamment au niveau des locaux. Dans dautres situations, une scolarit en milieu spcialis sera ncessaire. A lge adulte, le malade est souvent en fauteuil roulant. Les capacits intellectuelles ntant pas affectes, la plupart des personnes ataxiques peuvent travailler dans un milieu ordinaire pendant des priodes variables (pouvant aller jusqu 20 ans) selon lvolution de la maladie et selon lamnagement de lenvironnement. La vie familiale est le plus souvent trs perturbe. Des aides techniques performantes comme un fauteuil lectrique ou des appareils daide la communication peuvent contribuer une meilleure autonomie du malade. Par ailleurs, un amnagement du domicile est souvent indispensable ainsi que le recours une tierce personne.

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une ataxie de Friedreich peuvent bnficier, si ncessaire, dune prise en charge 100% par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80%, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
En savoir plus
Les recherches sur la maladie de Friedreich se font dans plusieurs directions : tude du rle de la frataxine, cration de modles cellulaires et animaux (souris) et essai de substances mdicamenteuses.

En contactant les associations se consacrant la maladie de Friedreich. Vous trouverez leurs coordonnes sur le site Orphanet www.orpha.net ou en appelant Maladies Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local)
Avec la collaboration de : Professeur Alexis Brice Centre de rfrence des maladies neurogntiques CHU Piti-Salptrire, PARIS Professeur Dominique Bonneau Centre de rfrence des maladies neurogntiques et mitochondriales de ladulte CHU dAngers, Angers
Association Franaise de lAtaxie de Friedreich
Lataxie de Friedreich Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxiedeFriedreich-FRfrPub45v01.pdf | novembre 2006
Latrsie de lsophage
Avec ou sans fistule tracho-oesophagienne
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur latrsie de lsophage. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que latrsie de lsophage ?
Latrsie de lsophage est une malformation de lsophage prsente ds la naissance. Lsophage est le tube qui relie la bouche lestomac. Chez les bbs prsentant une atrsie de lsophage, celui-ci est interrompu et se termine en cul-de-sac : les aliments ou la salive ne peuvent donc pas tre amens dans lestomac (figure 1).
Figure 1 A gauche, un enfant avec un sophage normal continu (en jaune). A droite, un enfant avec une atrsie de lsophage. Le tube est interrompu et spar en deux culs-de-sac. (http://www.afao.asso.fr/accueil.htm)
Latrsie est le plus souvent associe une connexion anormale entre lsophage et la trache, qui est le conduit qui mne lair vers les poumons. Normalement, la trache et lsophage sont compltement spars. Cette connexion anormale est appele fistule traLatrsie de lsophage Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtresieOesophage-FRfrPub724v01.pdf | Juin 2008
cho-sophagienne. En cas de fistule, les aliments peuvent passer dans la trache et donc dans les poumons, ce qui peut entraner des problmes respiratoires graves. Ces anomalies sont corriges par la chirurgie.
l Combien de personnes sont atteintes de cette maladie ? Estelle prsente partout ?

Environ un enfant sur 3000 nat avec une atrsie de lsophage avec ou sans fistule. Cette malformation touche autant les filles que les garons, dans toutes les populations. Elle est 2 3 fois plus frquente chez les vrais jumeaux.

La cause de latrsie de lsophage est inconnue. Il sagit dun problme de dveloppement de lembryon qui survient au dbut de la grossesse.
l Quelles sont les diffrentes formes datrsie de lsophage ?

Il existe cinq types datrsie de lsophage, associs ou non une ou plusieurs fistules (figure 2). Les diffrents types sont classs en fonction de la localisation de la ou des fistule(s). Le type le plus courant est le type III (ou C).
Figure 2 Les cinq types datrsie de lsophage. A) Type I : atrsie isole sans fistule (7 10 % des cas). B) Type II : atrsie de lsophage avec fistule tracho-oesophagienne dans le segment suprieur (trs rare, 1 % des cas). C) Type III : atrsie avec fistule tracho-oesophagienne dans le segment infrieur (forme la plus courante, 80 85 % des cas). D) Type IV : variante du type III (4 % des cas). E) Type V : Deux ou plusieurs fistules, les cul-de-sac sont proches lun de lautre (2 3 % des cas). (http://www.sweethaven02.com/ObsNewborn/922les11_img_2.jpg)
l Quelles en sont les manifestations la naissance ?

Les bbs qui prsentent une atrsie de lsophage ne peuvent avaler ni le lait ni leur salive et ne peuvent donc pas salimenter. Les liquides saccumulent dans le tronon suprieur de lsophage et retournent dans la bouche. Par consquent, les bbs recrachent et ont un excs de salive. Sil y a une fistule, la respiration est difficile car une partie de lair inspir passe dans
Latrsie de lsophage Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtresieOesophage-FRfrPub724v01.pdf | Juin 2008
lsophage. Inversement, la salive et le lait peuvent passer dans les poumons : on parle de fausse route. Ces fausses routes sont dangereuses car la respiration est alors gne et il existe un risque dtouffement. Elles peuvent galement tre responsables dinfections graves des poumons (pneumonie). Heureusement, le diagnostic est rapidement fait et les bbs sont pris en charge peu aprs la naissance. Anomalies associes Environ la moiti des bbs qui ont une atrsie de lsophage prsentent dautres anomalies pouvant toucher les vertbres, le cur, les reins, les membres, le systme digestif et urinaire... La svrit et le nombre de malformations associes sont trs variables ; chaque cas est vraiment particulier. La plupart des enfants ont plusieurs anomalies. Anomalies trachales Elles font pratiquement partie de la malformation de lsophage et sont toujours prsentes. Il sagit le plus souvent dune trache trop molle (trachomalacie) parfois responsable dune gne respiratoire (respiration bruyante, insuffisance dapport doxygne lorganisme). Le plus souvent lvolution est favorable dans les premiers mois de vie, la trache se rigidifiant progressivement spontanment avec lge, mais dans certains cas, une intervention chirurgicale est ncessaire. Anomalies du cur (30 % des anomalies associes) Les malformations du cur sont les anomalies les plus frquemment associes latrsie de lsophage. Elles sont plus ou moins svres. Les plus courantes sont les communications inter-ventriculaires (petit trou reliant des parties du cur, les ventricules, qui devraient tre spares), la ttralogie de Fallot (combinaison de diffrentes malformations du cur), ou encore la persistance du canal artriel. Le canal artriel relie entre eux deux gros vaisseaux partant du cur (laorte et lartre pulmonaire) et se ferme normalement dans les heures qui suivent la naissance. Lorsquil ne se ferme pas, cela peut entraner des difficults respiratoires et des infections des poumons, ainsi quune difficult prendre du poids et un risque de complications graves comme pour toutes les autres malformations du cur. Les difficults respiratoires peuvent donner la peau des nouveau-ns une teinte bleue: cest la cyanose, due une oxygnation insuffisante du sang. La plupart des anomalies cardiaques peuvent tre traites par chirurgie plus ou moins rapidement, mais certaines, trs svres, peuvent mettre la vie en danger. Anomalies du systme digestif (environ 25 % des anomalies associes) Les malformations de lanus et du rectum sont frquentes. Dans certains cas, lanus nest pas ouvert (imperforation anale) : il est recouvert dune membrane. Lintestin peut aussi tre anormal, par exemple bouch ou rtrci (stnose intestinale), ce qui empche le transit intestinal de se faire correctement. Ces anomalies ncessitent gnralement des oprations ds la naissance. Anomalies du systme urinaire (15 % des anomalies associes) Les anomalies des reins sont frquentes. Ceux-ci peuvent tre fusionns (rein en fer cheval ) ou insuffisamment dvelopps, il peut ny en avoir quun seulCes malformations peuvent avoir des consquences graves ou au contraire tre sans importance si les reins fonctionnent correctement. Les tubes qui conduisent lurine des reins vers la vessie (uretres) ou de la vessie vers lextrieur (urtre) peuvent aussi tre anormaux, et doivent tre corrigs par chirurgie.
Anomalies du squelette (10 % des anomalies associes) Diverses malformations squelettiques peuvent tre associes latrsie de lsophage, comme des anomalies des vertbres qui peuvent entraner une scoliose (dviation de la colonne vertbrale), des anomalies des membres (jambe ou bras mal dvelopp ou absent), des anomalies des doigts (nombre de doigts ou dorteils anormal, doigts mal spars les uns des autres), des malformations des ctes Lorsque des anomalies des vertbres, de lanus ou du rectum, du cur, des reins et des membres sont prsentes chez un enfant qui a une atrsie de lsophage, les mdecins parlent de syndrome VACTERL (pour anomalies Vertbrales, Ano-rectales, Cardiaques, Trachosophagiennes, Rnales et des membres (Limb en anglais)). Le terme VATER est employ sil ny a ni anomalies cardiaques ni anomalies des membres. Environ 10 % des enfants qui ont une atrsie de lsophage ont un syndrome VATER.

Avant la premire opration russie datrsie de lsophage en 1939, cette anomalie tait fatale pour les nouveau-ns. Aujourdhui, elle est trs bien dpiste ds la naissance et mme parfois en priode antnatale grce lchographie, et les techniques chirurgicales permettent de sauver la grande majorit des enfants. Toutefois, il peut exister des risques importants en cas de malformations associes. Les malformations cardiaques et rnales peuvent notamment tre trs svres. Si lintervention chirurgicale permet de rparer lsophage et la ou les fistule(s), certaines complications peuvent apparatre, comme des difficults pour avaler et des problmes respiratoires (voir plus loin). Les enfants oprs prsentent aussi un risque plus lev que la moyenne de reflux gastro-sophagien (RGO). Le RGO correspond des remontes dans lsophage du contenu acide de lestomac qui entranent, aprs les repas, des brlures avec parfois des rgurgitations acides (renvois). Cest un problme courant chez les nouveau-ns, mais plus frquent et plus persistant chez les enfants qui ont eu une atrsie de lsophage. Des mdicaments peuvent permettre de diminuer ce reflux (voir le traitement).
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de cette anomalie ?
Aujourdhui, de faon quasi systmatique, les mdecins introduisent une sonde (tube flexible trs fin), dans les minutes qui suivent la naissance, dans la bouche de tous les nouveau-ns. Cette sonde naso-gastrique permet de vrifier que lsophage est continu et aboutit bien dans lestomac. En cas datrsie, la sonde bute au bout de quelques centimtres. Si ce dpistage nest pas fait, le pdiatre remarque lanomalie parce que le bb salive de faon excessive, quil recrache le lait ou prsente des difficults respiratoires et des fausses routes. La sonde est ensuite insre pour confirmer le diagnostic. Afin de visualiser latrsie, de dterminer son type et la localisation des ventuelles fistules tracho-sophagiennes, une radiographie de labdomen est rapidement effectue.
l Quels sont les examens complmentaires ?

Comme la moiti des enfants qui ont une atrsie de lsophage prsente dautres anomalies, celles-ci sont recherches par les mdecins ds que latrsie est dcele. La radiographie et lchographie de labdomen permettent par exemple de mettre en vidence des anomalies rnales, des ctes ou de lintestin. Une chographie cardiaque (chocardiographie) permet de visualiser le cur avec plus de prcision. Une sonde est galement introduite dans lanus de tous les nouveau-ns pour sassurer quil ny a pas dimperforation.
Grce au dpistage ralis la naissance, latrsie de lsophage est vite diagnostique. En cas danomalies multiples, latrsie tant souvent la premire anomalie mise en vidence, les mdecins peuvent conclure rapidement un syndrome VATER ou VACTERL, sans quil ny ait de confusion possible avec dautres syndromes.
l Peut-on dpister cette maladie avant la naissance ?

Dans certains cas, le diagnostic peut tre suspect avant mme la naissance. En effet, il arrive, pendant la grossesse, que le liquide dans lequel baigne le ftus soit prsent en trop grande quantit parce que le ftus ne peut pas dglutir. On parle dhydramnios (ou polyhydramnios). Cela se voit gnralement lchographie et se traduit par une prise de poids excessive de la mre, qui peut aussi souffrir dun essoufflement ou dun gonflement des membres (dmes). Si lhydramnios alerte les mdecins en leur signalant que quelque chose ne va pas, il ne permet pas pour autant de savoir que le ftus souffre dune atrsie de lsophage. En effet, lhydramnios peut tre caus par de nombreuses anomalies ftales. Lors de lchographie du deuxime trimestre, il peut arriver, dans une petite proportion des cas, que lestomac paraisse trop petit. Cette observation peut faire suspecter une atrsie de lsophage. Cependant, elle se rencontre aussi dans dautres circonstances. Le diagnostic datrsie de lsophage est donc rarement confirm avant la naissance (il ncessiterait une IRM du ftus (imagerie par rsonance magntique nuclaire) qui permet dtudier les organes avec plus de dtails).

l Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Aux autres membres de la famille ?
La quasi totalit des cas datrsie de lsophage sont sporadiques, ce qui signifie quil nexiste quun seul cas dans la famille. Le risque de rcurrence, cest--dire le risque quun autre enfant soit atteint dans la fratrie est de lordre de 1 %. Cependant, lorsque latrsi de lsophage est associe dautres anomalies, une consultation de gntique est ncessaire pour une valuation plus prcise du risque de transmission.

l Existe-t-il un traitement curatif pour latrsie de lsophage?
Le seul traitement de latrsie de lsophage est une opration chirurgicale destine refermer la fistule tracho-sophagienne et connecter entre elles les deux parties de lsophage pour recrer un tube continu. Ds que le diagnostic est fait, lenfant est transfr dans un service de chirurgie nonatale et de soins intensifs. Sil nest pas prmatur et quil ne prsente pas dinfections susceptibles de le fragiliser (comme une pneumonie), il peut tre opr ds les premiers jours suivant sa naissance. En attendant que lsophage soit rpar , le bb ne peut pas tre nourri normalement (puisque le lait ne peut pas descendre dans lestomac). Certains bbs doivent donc tre aliments grce une gastrostomie, surtout lorsquils sont prmaturs et quils ne peuvent pas tre oprs rapidement. La gastrostomie consiste poser un petit tuyau en plastique reliant directement lestomac la paroi extrieure du ventre (figure 3). Cela permet dintroduire des aliments liquides directement dans lestomac (nutrition entrale). Elle est retire ds que le bb est capable de salimenter par la bouche.
Figure 3 Reprsentation schmatique dune gastrostomie. (http://www.afao.asso.fr/accueil.htm)
Droulement de lopration chirurgicale Lopration se fait sous anesthsie gnrale. Le chirurgien fait une ouverture de quelques centimtres au niveau du ct droit de la poitrine du bb. La fistule empchant lenfant de respirer correctement, elle doit tre ferme en priorit. La reconstitution de lsophage (anastomose) peut tre effectue en mme temps (figure4), en raccordant les deux extrmits entre elles. Dans certains cas, lorsque les deux extrmits sont trs loignes lune de lautre, la rparation de lsophage se fait au cours dune seconde opration, utilisant des techniques chirurgicales particulires. Nanmoins, dans certains cas, il peut tre ncessaire de raccorder les deux extrmits en interposant un segment de tube digestif pour faire la jonction. La reconstruction de lsophage avec un segment de tube digestif est appele une plastie. On parle de plastie colique lorsquun bout de clon (gros intestin) a t utilis et de plastie gastrique quand un bout destomac a permis de faire le raccord. La technique est choisie par le chirurgien en fonction de chaque cas, les deux mthodes prsentant des avantages et des inconvnients.
Figure 4 Mode opratoire dune atrsie de lsophage de type III, avec une fistule tracho-oesophagienne. Le trou dans la trache est referm (a), puis les deux extrmits de lsophage sont cousues entre elles (b). Daprs Oesophageal atresia , Lewis Spitz, OJRD.
l Quels bnfices attendre de lopration ? Quels sont les risques ?

Lopration doit tre mene par des chirurgiens et anesthsistes spcialistes de la maladie dans un hpital disposant dun service de chirurgie pdiatrique. Ces interventions se droulent prsent trs bien. Cela tant, oprer des bbs si jeunes et qui souffre parfois de malformations multiples nest pas dnu de risque. Le taux de survie aprs lopration dpend directement du poids de naissance et de la prsence ou non dune anomalie cardiaque majeure. Les bbs qui pese plus de 1500g et nayant pas de problme cardiaque important ont un taux de survie proche de 100 %. Celui-ci diminue lorsque lenfant est trs prmatur et/ou quil prsente une malformation grave du cur. Le bb peut commencer manger normalement environ une semaine aprs lopration. La convalescence peut tre plus longue chez les prmaturs ou en cas dopration complexe. En attendant quil salimente bien, lenfant est nourri par voie intra-veineuse (nutrition parentrale) ou par gastrostomie (voir le dbut du chapitre le traitement ).
l Quelles sont les complications pouvant survenir dans lenfance ?

Aprs lopration, une radiographie ou une endoscopie sont ralises rgulirement pour sassurer que la rparation et la cicatrisation se font bien. Lendoscopie consiste introduire une camra (ou endoscope) par la bouche pour visualiser lintrieur de lsophage. Un examen appel transit so-gastro-duodnal (TOGD) peut galement tre effectu aprs lopration. Cest une radiographie qui permet de visualiser le transit (descente des aliments depuis la bouche jusqu lanus) et de sassurer que la continuit de lsophage est bien restaure. Lenfant doit avaler un liquide un peu pais qui est opaque aux rayons X, ce qui permet de suivre sa progression dans lsophage, lestomac et lintestin (duodnum) laide de radiographies successives. Une attention particulire doit tre apporte la croissance (taille et poids) dans la petite enfance et au moment de la pubert. Difficults pour avaler Il est frquent que les bbs ou les enfants oprs aient du mal avaler les aliments. Normalement, lsophage pousse les aliments dans lestomac en se contractant.
En cas datrsie de lsophage, mme aprs reconstitution, celui-ci ne se contracte pas toujours normalement pour faire descendre les aliments, ce qui cre une gne au moment de la dglutition. Stnose de lsophage A lendroit o les extrmits de lsophage ont t cousues entre elles, il peut exister dans certains cas un rtrcissement (stnose) (figure 5) qui gne le passage des aliments. On parle de stnose anastomotique (au niveau de lanastomose). Cest la complication la plus frquente aprs lopration de latrsie de lsophage. Elle peut survenir quelques mois ou quelques annes aprs lopration et entrane ou aggrave les difficults avaler. Pour largir cette zone rtrcie, un ballonnet gonflable (figure 6) ou une sonde de dilatation (figure 7) est introduit dans lsophage et gonfl pour permettre la dilatation de la zone resserre.
Figure 5 Stnose serre de lsophage (flche), dans laquelle est introduit un guide mtallique (en vert) pour raliser une dilatation (vue par endoscopie, au niveau de lanastomose oesophagienne) Gentillesse du Pr. Gottrand. Tous droits rsrvs
Figure 6 Exemple de ballonnet de dilatation utilis pour dilater la stnose. (http://www.snfge.asso.fr/05-Interne-Chercheurs/0B-internesetudiants/Objectifs/publication4/250.htm)
Figure 7 Exemple de sonde de dilatation oesophagienne (sonde de Savary). Gentillesse du Pr. Gottrand. Tous droits rsrvs
Selon le type dopration ralis, il peut galement arriver que la fistule se reforme entre lsophage et la trache, ce qui ncessite alors une nouvelle opration. Ceci est nanmoins peu frquent. Reflux gastro-sophagien Environ la moiti des enfants oprs pour une atrsie de lsophage dveloppent par la suite un reflux gastro-sophagien. Cela correspond la remonte (reflux) du contenu acide de lestomac dans lsophage, en raison du mauvais fonctionnement de la petite valve situe entre lsophage et lestomac (cardia). Le reflux entrane, aprs les repas, des brlures avec parfois des rgurgitations acides douloureuses. Dans latrsie de lsophage le reflux peut aussi tre responsable dune stnose au niveau de lanastomose. De nombreux mdicaments anti-reflux existent : ils sont efficaces chez la moiti des enfants atteints environ. Parmi les mdicaments qui peuvent tre administrs, on trouve les agents prokintiques (mtoclopramide, domperidone, cisapride) qui sont normalement utiliss contre les vomissements. En aidant les aliments descendre dans lestomac, ils limitent ainsi le reflux. Dautres mdicaments anti-acides et des antagonistes H2 (comme la cimtidine, la ranitidine), ainsi que des mdicaments appels inhibiteurs de la pompe proton (omprazole, lansoprazole, pantoprazole, someprazole) peuvent aussi tre utiliss. Ils nont cependant pas tous obtenu une autorisation de mise sur le march pour tre utiliss chez lenfant. Pour limiter le reflux, il est galement recommand de ne pas coucher lenfant juste aprs avoir mang, de faire dormir les enfants sur un lit surlev au niveau de la tte du lit en posant une cale sous le matelas, par exemple, et de donner plusieurs repas lgers plutt quun gros repas. Dans certains cas, le traitement du reflux par ces mdicaments nest pas efficace. Le recours une intervention chirurgicale est alors ncessaire. Lopration anti-reflux la plus frquente est appele fundoplicature de Nissen . Elle consiste renforcer la barrire naturelle qui existe entre lsophage et lestomac (le cardia), en crant un manchon autour de lsophage avec lestomac (figure 8).
Figure 8 fundoplicature de Nissen. (http://www.hopital-dcss.org/images/actes/099.gif)
Problmes respiratoires Les problmes respiratoires (toux, bronchites, asthme) sont frquents chez les enfants oprs. Le reflux peut contribuer ces troubles, tout comme les stnoses de lsophage. Les problmes respiratoires deviennent moins frquents lorsque lenfant grandit. Problmes orthopdiques En raison des anomalies vertbrales parfois observes dans latrsie de lsophage et des interventions chirurgicales (ouverture du thorax qui peut ensuite perturber la bonne croissance des os du dos et des ctes), une scoliose (dviation de la colonne vertbrale) est parfois observe. Elle ncessite un dpistage et une surveillance, en particulier au moment des priodes de croissance rapide (jusque lge de 4 ans, puis au moment de la pubert). Des traitements existent : la kinsithrapie, la rducation, le port dun corset, et dans certains cas la chirurgie.

Sil existe des malformations associes latrsie de lsophage, celles-ci doivent bien videmment tre prises en charge. Certaines anomalies ncessitent une opration, comme les malformations cardiaques importantes ou les imperforations anales, par exemple.

Pour les parents, lannonce du diagnostic la naissance est traumatisante, dautant que leur nouveau-n est immdiatement transfr dans une unit de soins intensifs, quil doit tre opr, quil ne peut pas tre nourri normalement Il sagit videmment dune situation dchirante et trs angoissante. Si latrsie de lsophage sopre bien, les malformations associes peuvent toutefois tre svres et constituer autant de chocs pour les parents si rien navait t dcel lchographie prnatale. A la maternit, les parents peuvent ressentir le besoin de trouver un soutien psychologique qui est gnralement propos demble par lquipe mdicale. Par la suite, des complications peuvent survenir chez les enfants oprs, notamment des difficults dalimentation et donc de croissance qui peuvent constituer une source dangoisse. En fonction des complications et des ventuelles anomalies associes, les hospitalisations peuvent tre frquentes pendant la premire anne et sont particulirement prouvantes. Pour les parents, il peut tre difficile dapprendre prendre soin de son enfant sans le surprotger et grer le sentiment de culpabilit ou mme de jalousie que peuvent ressentir les frres et surs de lenfant malade. La famille ne doit donc pas hsiter se faire aider par un psychologue.
l Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ou soigner son enfant ?

Les enfants sont privs ds la naissance dune alimentation normale qui permet de dvelopper leurs sens. Nanmoins, mme avec une alimentation difficile, un lien fort peut se crer avec la mre : odeur de la mre, voix, contact physique, jeux, toucher... La prsence et la participation des parents au moment des soins lhpital sont primordiales pour viter dventuelles difficults et limiter le sentiment dangoisse que les bbs
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pourraient dvelopper vis--vis de la nourriture. Par la suite, les enfants peuvent prsenter des troubles alimentaires persistants : refus, vomissements, pleurs au moment des repas. Avant de les attribuer un ventuel traumatisme psychologique, il est important de sassurer que ces troubles ne sont pas dus un problme mcanique (stnose, petit estomac, fistule qui se reforme) ou des troubles physiologiques (mauvais contrle de la dglutition, reflux douloureux avec inflammation de lsophage, passage trop rapide des aliments de lestomac lintestin, mauvaise motilit de lsophage) qui sont souvent difficiles dtecter. Pour faciliter la digestion, les enfants doivent manger en petites quantits. Les mdecins et les nutritionnistes apportent les conseils ncessaires pour adapter lalimentation de lenfant au mieux et pour laider apprcier la nourriture (participation la prparation des repas, plats ludiques et varis).
l Comment faire suivre son enfant ?

Les enfants qui ont une atrsie de lsophage sont suivis dans des consultations spcialises en gastro-entrologie pdiatrique ou en chirurgie pdiatrique. Un suivi par des cardiologues et/ou des pneumologues pdiatres est galement ncessaire dans certains cas. En fonction des anomalies associes, dautres mdecins spcialistes devront participer au suivi (orthopdistes, gnticiens...). Les coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr).

Il est important de prvenir lquipe soignante que lenfant a t opr dune atrsie de lsophage. Il faut galement dire quels sont les ventuels traitements en cours et leurs doses.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire ou sportive ?
Pour les parents, apprendre ds la naissance de leur enfant que celui-ci a une atrsie de lsophage et quil doit tre opr en urgence est un choc important. Les bbs, surtout sils sont prmaturs, sont trs fragiles et peuvent dvelopper des infections pulmonaires retarde lopration et complique leur tat de sant. Cependant, dans la grande majorit des cas, lopration se passe bien et permet lenfant de salimenter et de vivre normalement, mme si parfois des complications subsistent (reflux, difficults avaler, etc.), qui peuvent avoir des rpercussions sur la qualit de vie. Un suivi rgulier est ncessaire dans lenfance et lge adulte pour sassurer quil ny a pas de stnose ou de rcidive de la fistule, que lenfant grandit et grossit bien, que lsophage cicatrise bien En fait, la svrit de la maladie dpend principalement de la prsence ou non danomalies associes et surtout danomalies cardiaques graves. Le retentissement sur la vie quotidienne est donc trs variable selon les cas.
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Pendant les premiers mois aprs la naissance, les parents (ou lun deux) ont souvent besoin de cesser leur activit professionnelle pour soccuper de lenfant, notamment en cas dhospitalisation de longue dure. La vie quotidienne et familiale sen trouve donc souvent bouleverse pendant cette priode.
En savoir plus
Les recherches portent principalement sur la dcouverte de la ou des cause(s) de latrsie de lsophage. Grce lutilisation de souris qui prsente la mme anomalie, des suppositions ont pu tre faites sur le rle de certains gnes dans la maladie (par exemple le gne Sonic hedgehog). Des recherches sont aussi effectues afin de trouver des solutions alternatives aux dilatations qui ne donnent pas toujours des rsultats satisfaisants en cas de stnose de lanastomose.


Ds le diagnostic, il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les dmarches administratives, notamment pour obtenir des allocations de prsence parentale si lun des parents doit cesser son activit. Des conseils prcieux peuvent tre fournis dune part par les assistantes sociales lhpital et, dautre part, par les associations de malades qui sont au courant de la lgislation et des droits. Lopration est prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. En cas danomalies graves associes, les familles peuvent, dans certaines situations, obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants handicaps en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Professeur Frdric Gottrand Centre de rfrence des affections congnitales et malformatives de loesophage CHRU de Lille - Hpital Jeanne de Flandre, Lille
Association Franaise de latrsie de lsophage
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Latrophie multisystmatise
Dgnrescence striatonigrique Atrophie olivopontocrbelleuse Syndrome de Shy-Drager Parkinson Plus
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur latrophie multisystmatise. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que latrophie multisystmatise?
Il sagit dune maladie dbutant lge adulte, caractrise par un syndrome parkinsonien (lenteur, rigidit, tremblement), une ataxie (dsquilibre, maladresse), des problmes de rgulation de la pression sanguine (hypotension orthostatique) ou du systme urinaire et gnital (troubles de lrection). Nimporte quelle combinaison de ces symptmes est possible. Cest une maladie trs invalidante rsultant dune perte de neurones (maladie neurodgnrative), et qui rduit lesprance de vie des personnes atteintes. Cette maladie rare est connue sous de nombreuses appellations : syndrome de Shy-Drager, dgnrescence striatonigrique, atrophie olivopontocrbelleuse En fait, tous ces termes correspondent diffrentes expressions cliniques dune mme affection, latrophie multisytmatise ou MSA (daprs le terme anglais Multiple System Atrophy). Le terme de Parkinson plus est parfois employ, parce que certains symptmes voquent une maladie de Parkinson.
Combien de personnes sont atteintes de cette maladie ?

La prvalence de cette maladie (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) est estime de 1/50 000 1/10 000. Cette prvalence saccrot avec lge. Cependant, comme le diagnostic est difcile faire, il est probable que la maladie touche en ralit plus de personnes.
Q ui peut en tre atteint ?

Latrophie multisystmatise (AMS) atteint lgrement plus dhommes que de femmes, quelle que soit leur origine gographique. Cette diffrence sexplique peut-tre par le fait que les hommes consultent plus facilement en dbut de maladie, en raison des troubles de lrection.
Latrophie multisystmatise Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtrophieMultisystematisee-FRfrPub8744v01.pdf | Novembre 2006
La maladie survient pour la majorit des cas entre 50 et 70 ans (mais peut apparatre ds 30 ans et jusqu 80 ans).

LAMS est due une perte progressive de cellules nerveuses (neurones) dans plusieurs zones du cerveau (do le nom multisystmatise ). La cause exacte de cette dgnrescence cellulaire est inconnue. Elle pourrait tre lie une exposition des substances toxiques de lenvironnement (aucune delles nayant fait ce jour la preuve de son implication) et/ou des mcanismes inammatoires. Pour linstant, aucune origine gntique ou prdisposition familiale na t trouve. De mme, aucune origine infectieuse (virus ou bactrie) na pu tre dmontre. Paralllement la perte des neurones, laccumulation anormale dune protine (lalphasynucline) se produit lintrieur de certaines cellules du cerveau qui soutiennent les neurones (appeles oligodendrocytes). Cette accumulation est nocive pour les cellules. La prsence de ces inclusions anormales, appeles inclusions cytoplasmiques oligodendrogliales , est assez caractristique de la maladie, mais ne peut tre dtecte qu lautopsie.
LAMS nest pas contagieuse.

Les manifestations de la maladie sont trs variables dun patient lautre. Les troubles urinaires, limpuissance, et les problmes de pression artrielle (lis latteinte du systme nerveux autonome, voir plus loin) constituent frquemment les premiers signes de la maladie et peuvent tre trs invalidants. Par la suite, les signes faisant penser une maladie de Parkinson, tels que la rigidit, la lenteur des mouvements, lapparition dun tremblement, sont gnralement au premier plan. Ils concernent 90% des malades. Lincoordination motrice, les troubles de lquilibre et de la marche (signes dits crbelleux , voir plus loin) sont quant eux observs chez la moiti des patients, mais sont moins frquemment prsents au dbut de la maladie. Lors de lvolution de la maladie, lensemble des symptmes apparat de faon plus ou moins marque. Fatigue et faiblesse gnrale sont quasiment systmatiques. Au cours de lAMS, certaines manifestations peuvent prdominer : on parle dAMS de forme P (parkinsonienne), appele autrefois dgnrescence striatonigrique, quand les signes parkinsoniens initient et dominent la maladie (80% des cas), et dAMS de forme C (crbelleuse), anciennement atrophie olivopontocrblleuse, quand les signes crbelleux prdominent (20% des cas). Enn quand ce sont les troubles urinaires ou de tension qui sont les plus importants, cest le terme de syndrome de Shy-Drager qui est parfois employ. Ce dernier est toutefois de moins en moins utilis par les neurologues. - Latteinte du systme nerveux autonome ou dysautonomie Le systme nerveux autonome permet de contrler les fonctions automatiques (ou vLatrophie multisystmatise Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtrophieMultisystematisee-FRfrPub8744v01.pdf | Novembre 2006
gtatives, cest--dire non volontaires) du corps, comme la rgulation de la temprature, la pression sanguine, le fonctionnement de la vessie et du tube digestif, la sudation, etc. Dans lAMS, le systme nerveux autonome est affect dans la quasi-totalit des cas, ce qui perturbe de nombreuses fonctions. Le signe le plus caractristique de lAMS est lhypotension orthostatique. Elle est dnie par une baisse brutale de la tension artrielle lors du passage de la position couche la position debout. Cette baisse est due une anomalie du rexe naturel dadaptation de la pression sanguine, et peut se traduire par des troubles visuels (vision double ou oue), des vertiges et mme par une perte de connaissance avec chute. Elle est donc trs gnante. La frquence du rythme cardiaque tant elle aussi contrle par le systme nerveux autonome, les troubles du rythme sont frquents et peuvent parfois tre dangereux. Par ailleurs, les malades produisent moins de sueur, moins de larmes, et moins de salive. Ils ne supportent donc pas bien la chaleur, et ont souvent la bouche et les yeux secs. De la mme manire, les rexes des systmes urinaire et digestif ne fonctionnent plus correctement, ce qui engendre de nombreux problmes : incontinence urinaire ou fcale, ou au contraire difcults uriner, constipation importante ou diarrhe Chez les hommes, les problmes rectiles sont frquents, et constituent mme souvent le premier symptme de lAMS. La dglutition, en partie contrle par le systme nerveux autonome, peut aussi devenir problmatique. Lors des repas, le malade peut faire une fausse route alimentaire : il risque davaler de travers et de provoquer le passage de la boisson ou des aliments dans les voies respiratoires (trache). En outre, des troubles du sommeil peuvent apparatre de manire prcoce. Certains malades sont agits, crient ou ont des difcults respiratoires au cours de leur sommeil, entranant des ronements et parfois des apnes du sommeil importantes (le malade oublie de respirer pendant quelques secondes). Un bruit aigu et sifant (stridor) peut accompagner chaque mouvement respiratoire, traduisant lobstruction des voies respiratoires. - Le syndrome parkinsonien La plupart du temps (dans les formes P), le syndrome parkinsonien est au premier plan et lAMS ressemble une maladie de Parkinson (do le terme Parkinson plus parfois employ comme synonyme). Le syndrome parkinsonien est caractris par une lenteur et une rduction de lamplitude des gestes (bradykinsie ou akinsie), un retard linitiation et lexcution des mouvements, et un tremblement de repos disparaissant ou sattnuant considrablement lors du mouvement volontaire et du sommeil. De plus, les articulations, les membres et la colonne vertbrale prsentent une rigidit anormale : les membres ont tendance rester dans la position quon leur impose (ils ne se relchent pas). Involontairement, le malade rsiste au mouvement lorsquon bouge son poignet par exemple. La marche et llocution deviennent lentes et difciles. Les malades ont tendance faire des petits pas pour garder lquilibre. Le syndrome parkinsonien nit par toucher plus de 90% des personnes atteintes dAMS. - Les signes crbelleux Les signes crbelleux reprsentent la troisime manifestation clinique de lAMS. Ils correspondent une incoordination des mouvements, se traduisant pas une dmarche tiLatrophie multisystmatise Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtrophieMultisystematisee-FRfrPub8744v01.pdf | Novembre 2006
tubante et instable (comme si le malade tait ivre), une maladresse des membres suprieurs et un tremblement. Des mouvements involontaires et saccads des yeux, de faible amplitude, la prsence de battements horizontaux (nystagmus), sont galement courants. Selon les zones du cerveau qui sont endommages, les personnes atteintes dAMS peuvent galement prsenter des troubles de la parole (dysarthrie) : difcults darticulation, rythme saccad, voix grinante ou assourdie Lentourage a parfois limpression que le malade refuse de parler (on parle de mutisme) : en fait, il y a un dfaut de coordination des muscles de la respiration et de la parole, ce qui rend la communication trs difcile. En rgle gnrale, les capacits intellectuelles ne sont pas altres par la maladie, lexception des phases trs tardives. Il ny a pas de dmence proprement parler. Cependant, au cours de lvolution, certaines personnes subissent une perte non ngligeable des fonctions mentales, avec problmes de mmoire, de raisonnement, de jugement Les malades peuvent tre confus, ne plus savoir sorienter dans le temps ou lespace, voir leur vigilance et leur capacit de perception diminuer.

LAMS est une maladie due la mort des neurones dans certaines rgions du cerveau. On parle datrophie parce que la dgnrescence neuronale entrane une petite diminution de la masse du cerveau. Cette atrophie est multisystmatise parce quelle concerne plusieurs zones crbrales, et donc plusieurs systmes. Les symptmes voluent au fur et mesure de laggravation de latteinte neuronale et ils sont fonction des zones touches. Cest parce que les rgions atteintes diffrent dun malade lautre quil existe une variabilit considrable des symptmes. En effet, chaque foyer de destruction neuronale est responsable dun certain type de symptmes : problmes de motricit, troubles de lquilibre, hypotension, troubles rectiles ou urinaires, troubles de la parole, etc La gne respiratoire et le stridor nocturnes, par exemple, sont dus au contrle anormal des muscles des voies ariennes.

LAMS est une maladie neurodgnrative, ce qui signie que le processus de destruction des neurones se poursuit tout au long de la maladie et est inluctable. Il sagit donc dune maladie qui devient rapidement handicapante (au niveau moteur notamment) : au bout de 5 ans, au moins la moiti des patients a recours un fauteuil roulant. Cette affection rduit lesprance de vie : aprs le dbut de la maladie, la survie est denviron 10 ans. Les problmes de respiration (stridor, pneumonies lies des fausses routes) ou les arrts cardiaques (mort subite) sont les causes frquentes de dcs.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de cette maladie ?
Il ny a pas de test spcique permettant de diagnostiquer la maladie, et le mdecin se base sur les signes cliniques tout en liminant les maladies ressemblantes, avant de pouvoir conrmer le diagnostic dAMS. Trs souvent, lAMS se prsente au dbut comme une maladie de Parkinson. Cependant, la prsence de signes cliniques ne correspondant pas la maladie de Parkinson permet au
neurologue denvisager le diagnostic dAMS. En particulier, les signes de dysfonctionnement urinaire ou rectile (atteinte du systme nerveux autonome) sont rarement prsents en dbut de maladie de Parkinson, alors quils sont trs importants dans le cas de lAMS. De mme, les troubles prcoces de la tension artrielle ne sont pas caractristiques du Parkinson. Les difcults parler et avaler, ainsi qu maintenir son quilibre, ne surviennent pas non plus si rapidement en cas de maladie de Parkinson. Enn, lorsque les signes crbelleux sont plus importants que le syndrome parkinsonien, leur association quasi systmatique des troubles importants du systme autonome voque le diagnostic dAMS de forme crbelleuse. En ralit, le seul moyen dtre certain du diagnostic serait de pouvoir mettre en vidence les zones de dgnrescence et les inclusions dalpha-synucline dans les oligodendrocytes du cerveau.
La distinction entre la maladie de Parkinson et lAMS de type Parkinson est difcile faire. Le fait que des signes survenant gnralement un stade avanc de Parkinson (hypotension orthostatique, troubles urinaires, chutes, troubles du langage) soient prsents de manire prcoce en cas dAMS est un bon critre diagnostique. De mme, labsence ou la faible rponse la levodopa (traitement anti-parkinsonien) permet gnralement de distinguer AMS et maladie de Parkinson.
Diffrences entre lAMS et la maladie de Parkinson

Caractristique Rponse au traitement dopaminergique (levodopa) Progression des symptmes et du handicap moteur Troubles de lquilibre et chutes Dysautonomie : problmes urinaires, digestifs, hypotension orthostatique Inclusions cytoplasmiques AMS Faible ou de courte dure Maladie de Parkinson Bonne rponse
Rapide
Lente
Prcoces Importants et prcoces
Tardifs Moins marqus et tardifs
Inclusions dans les cellules gliales et certains neurones
Absentes (mais prsence dinclusions de type corps de Lewy dans certains neurones)
En outre, lAMS peut aussi tre confondue avec une autre maladie faisant partie des syndromes parkinsoniens plus : la paralysie supranuclaire progressive, aussi appele syndrome de Steele-Richardson-Olszewski. Si le manque de coordination, la raideur des membres et la lenteur des mouvements sont aussi prsents dans cette maladie, elle se distingue par une impossibilit deffectuer certains mouvements avec lil (regarder de haut en bas notamment) et des troubles cognitifs plus prononcs. Des techniques labores, dont la scintigraphie crbrale (ou SPECT en anglais pour single photon emission computed tomography), peuvent permettre dliminer la maladie de Parkinson et de diffrencier la paralysie supranuclaire progressive de lAMS. Une autre maladie neurodgnrative, la dgnrescence corticobasale, peut tre confondue avec lAMS. Mais les personnes atteintes de cette maladie ont des difcults reproduire certains gestes familiers (comme se brosser les dents), ont une perte sensorielle svre, et souffrent du syndrome du membre tranger : un bras ou une main devient incontrlable, bouge et attrape mme des objets involontairement. Il sagit de plus dune affection trs asymtrique au dbut, ce qui est un critre de diffrenciation supplmentaire.
LIRM crbrale (imagerie par rsonance magntique) peut tre un examen utile. Elle permet de dtecter des anomalies dans certaines parties du cerveau, en particulier le rtrcissement (latrophie) des zones atteintes. Parfois, lIRM peut aider distinguer lAMS dune maladie de Parkinson ou dune paralysie supranuclaire progressive. Certains signes sont mme typiques de lAMS, mais ne sont pas prsents chez tous les patients. Dailleurs, dans 20% des cas, il ny a pas danomalie crbrale dcelable lIRM. Dans tous les cas cependant, lIRM permettra au mdecin dliminer certaines pathologies ressemblantes : son rle diagnostique est donc non ngligeable. Lvaluation de lhypotension orthostatique est un indice supplmentaire pour diffrencier lAMS de la maladie de Parkinson. Pour ce faire, le malade est allong sur une table basculante : son cur et sa tension sont sous surveillance lectronique. Cet examen, appel tilt test , montre le dfaut de contrle de la pression sanguine, qui est leve en position allonge et qui chute brusquement ds que le malade se redresse. Ltude de la fonction urinaire peut galement tre utile au diagnostic. Les tests urodynamiques mettent en vidence limpossibilit de vidanger compltement sa vessie (rtention durine) ainsi quune diminution de la pression dans lurtre (canal de sortie de lurine). Lincontinence urinaire et/ou fcale par faiblesse des sphincters (muscles contrlant la fermeture des orices) tant un des symptmes possibles, un lectromyogramme du sphincter anal peut aussi tre ralis. Ce test peut aussi permettre de faire la diffrence avec une maladie de Parkinson accompagne de troubles urinaires mais pour laquelle il ny a pas dinsufsance des sphincters. Des tests explorant la rgulation de la fonction cardiovasculaire et la sudation, dpendant elles aussi du systme nerveux autonome, peuvent tre effectus pour valuer lampleur de latteinte. Sil existe des troubles marqus du sommeil, un enregistrement du sommeil et de la respiration nocturne peut tre ralis (polysomnographie). En cas de stridor, un examen du larynx et des cordes vocales (laryngoscopie) est indiqu.
Enn, lanalyse des mouvements oculaires par oculographie apporte parfois des arguments supplmentaires au diagnostic.

Non, on ne peut pas dpister cette maladie avant quelle ne se dclare.

Jusqu maintenant, aucune tude na pu mettre en vidence lexistence dune cause gntique de lAMS. Il ny a donc pas de risque de transmission de la maladie aux enfants.

E xiste-t-il un traitement pour latrophie multisystmatise ?
Il nexiste pas de traitement permettant de gurir de cette maladie. Certains mdicaments peuvent toutefois attnuer les symptmes, et des mesures non mdicamenteuses peuvent tre mises en place pour soulager les malades. Un traitement peut notamment tre instaur pour lutter contre les troubles moteurs et lhypotension orthostatique, ainsi que contre lincontinence urinaire, la constipation et les troubles de lrection. Les mdicaments utiliss dans la maladie de Parkinson (la lvodopa, les agonistes dopaminergiques, etc) ont une efcacit (souvent partielle) chez environ un tiers des patients au dbut de la maladie, mais de faon transitoire et des doses plus leves que dans la maladie de Parkinson. Chez ces patients, un tel traitement permet de diminuer un peu lakinsie (lenteur et difcult dexcution des mouvements) et la rigidit. Il est souvent entrepris titre dessai et forte dose. La udrocortisone ou la midodrine peuvent tre utilises pour corriger lhypotension orthostatique, empchant la pression sanguine de trop diminuer lorsque le malade se lve. Ces traitements sont parfois responsables dune lvation excessive de la tension artrielle au coucher (et la nuit), ce qui peut ncessiter la prise dun traitement anti-hypertenseur nocturne. Par ailleurs, ils doivent tre accompagns de mesures non mdicamenteuses (bas de contention, lvation de la tte du lit, se lever lentement, viter de rester allong trop longtemps). Les troubles urinaires (incontinence ou difcults uriner) peuvent tre traits par des mdicaments qui diminuent lhyperactivit de la vessie (anticholinergiques) ou qui agissent sur la force du muscle de la vessie ou des sphincters (alpha-bloquants). Ils ne sont prescrits gnralement quaprs un bilan urodynamique prcis. Le but du traitement est dviter au maximum la stagnation des urines dans la vessie et donc le risque dinfection. Parfois, une sonde urinaire (tube souple insr dans lurtre permettant de drainer la vessie) peut tre ncessaire pour aider vider la vessie, de manire intermittente ou permanente. Des mdicaments ou des injections locales peuvent tre utiles pour traiter les troubles de
lrection. La constipation pouvant tre svre, des mdicaments ou suppositoires laxatifs peuvent aussi tre utiliss ainsi que des massages abdominaux. Par ailleurs, laltration de la fonction respiratoire doit tre prvenue par une bonne prise en charge des troubles de la dglutition. En effet, les fausses routes rptition (passage des aliments dans les voies ariennes) peuvent entraner des infections respiratoires. Une gastrostomie peut parfois tre propose au malade pour lui permettre de salimenter sans risque : cette intervention consiste poser un petit tuyau plastique reliant directement lestomac la paroi extrieure du ventre. Elle a pour but de mettre en place une sonde qui permettra dintroduire des aliments liquides directement dans lestomac (nutrition entrale). An de rduire les complications cardiovasculaires et pulmonaires dues lapne du sommeil et/ou du stridor, lutilisation dappareils de ventilation peut tre recommande durant la nuit. Dans certains cas de gne respiratoire intense (stridor important), une trachotomie peut tre propose : il sagit dune opration consistant crer un orice dans la trache pour faciliter la respiration. La trachotomie nest pas une opration anodine. Cette proposition, tout comme la gastrostomie, doit tre discute avec le corps mdical et lentourage pour permettre au malade de mesurer toutes les consquences de son choix, et de donner des instructions claires ses proches (est-il daccord ou non pour quune trachotomie soit ralise en cas durgence ?).

Pour les personnes atteintes datrophie multisystmatise, la prise en charge non mdicamenteuse savre souvent utile. En cas daltration de la fonction respiratoire, des sances de kinsithrapie respiratoire, vritable toilette des poumons destine drainer les scrtions bronchiques, doivent tre mises en place. Elles sont ralises au dbut par un kinsithrapeute, mais le malade et sa famille peuvent apprendre les pratiquer. De plus, par les massages, exercices, mouvements dans leau, la physiothrapie et la mdecine de radaptation permettent de maintenir lautonomie et la mobilit le plus longtemps possible. Lutilisation dappareils pour aider la marche est galement utile. Quant lhypotension orthostatique, des mesures simples peuvent permettre de la limiter et dviter les vertiges trop brutaux et les pertes de connaissance. Il est par exemple recommand de dormir avec la tte surleve (angle denviron 30), de porter des bas de contention, ou encore de saccroupir ou de mettre un pied sur une chaise pour viter les tourdissements, et dviter lexposition la chaleur et les repas trop riches en sucre ou en alcool. Enn, une thrapie du langage encadre par un orthophoniste permet de prserver au mieux lusage de la parole mais aussi de prvenir les troubles de la dglutition et donc de scuriser les repas. Lergothrapie permet dadapter le lieu de vie au handicap.

Si une sonde urinaire est pose temporairement ou en permanence, un apprentissage son utilisation et son entretien, notamment pour viter le risque dinfection, sera ncessaire,
avec lassistance dune inrmire domicile. La pose dune gastrostomie impose galement des mesures pour adapter la composition et la consistance des aliments mixs ou des prparations spciales faire passer par la sonde. Des mesures visant minimiser le risque dinfection sont galement ncessaires. Si une trachotomie est ralise, ladaptation du malade et de son entourage peut ncessiter du temps. En effet, cette opration est impressionnante, puisquil sagit dun vritable trou dans la gorge. Le malade aura notamment des difcults avaler (surtout les premiers jours) et parler : lair ne passe plus par le larynx et donc ne fait plus vibrer les cordes vocales (il sort directement par lorice de trachotomie). Pour parler, il faut interrompre la sortie dair avec un bouchon spcial et cela ncessite un apprentissage, au mme titre que les rgles dhygine respecter. Sur le plan psychologique, la trachotomie est souvent mal vcue, le regard des autres tant parfois difcile supporter. Le port dun foulard ou dun col montant peut toutefois rendre louverture plus discrte.
Trachotomie : 1 cordes vocales et trache 2 - cartilage thyrode 3 - cartilage cricode 4 cartilages de la trache 5 ballon de xation de la canule (tube)
http://en.wikipedia.org/wiki/Tracheotomy
Q uels bnfices attendre des traitements ?

Quelles que soient les mesures entreprises pour diminuer les symptmes du malade, lvolution de latrophie multisystmatise est telle que la dgnrescence neuronale est invitable. Cependant, lencadrement et le soutien au malade, notamment par les thrapies physiques, permettent de maximiser lutilisation de la fonction motrice. Les diffrents mdicaments peuvent rendre certains aspects de la maladie moins difciles vivre (notamment en attnuant les problmes urinaires). Quant la levodopa, elle a un effet sur les signes parkinsoniens chez 30% des malades, mais de courte dure. Au bout de 5 ans, 95% dentre eux deviennent rsistants au mdicament. Le traitement peut donc tre remis en question au bout dun certain temps, surtout sil est inefcace ou mal support, mais ne doit pas tre arrt brutalement (ce qui risquerait daggraver prcipitamment la maladie).
Q uels sont les risques des traitements ?

Certains mdicaments vise cardio-vasculaire, urinaire ou anti-parkinsonienne peuvent aggraver lhypotension orthostatique.

Lannonce du diagnostic, et donc de la svrit du pronostic, est un moment extrmement difcile, o se mlent sentiments dimpuissance, dinjustice et de dsespoir. LAMS saccompagne gnralement de symptmes dpressifs, surtout dans la forme parkinsonienne. Il apparat ncessaire que le malade et sa famille soient soutenus psychologiquement et accompagns dans toutes les dcisions difciles prendre. Le cas chant, des antidpresseurs peuvent tre prescrits pour aider le malade.

Plusieurs mesures simples peuvent tre prises pour soulager les symptmes. Votre mdecin peut vous conseiller de suivre des mesures dittiques (comme une bonne hydratation) pour viter une baisse trop importante de la pression sanguine. La consommation daliments riches en bres peut limiter la constipation. Il est aussi recommand de manger de petites quantits en plusieurs fois plutt que de faire de gros repas, et dviter lalcool. Quelques exercices faire seul (mais mis en place par le kinsithrapeute) peuvent aider maintenir la posture et rduire les troubles moteurs.

Des consultations rgulires chez un neurologue permettent dtablir un bilan de lvolution de la maladie. La prise en charge physique (physiothrapeute ou kinsithrapeute, orthophoniste, etc) doit galement tre rgulire pour soulager le malade.

Il faut signaler le traitement en cours pour viter les interactions mdicamenteuses, et faire part du diagnostic aux mdecins.

Non, on ne peut malheureusement ni prvenir cette maladie ni stopper son volution.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire ou sportive ?
Etre atteint dune maladie neurodgnrative est extrmement difcile, puisque lorganisme se dgrade peu peu de manire inexorable. Pour le malade, la sensation dtre une charge pour lentourage et le fait de devenir peu peu dpendant est trs pnible vivre.
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Pour les proches, le sentiment dimpuissance et de dtresse est galement pesant. La prise en charge physique est capitale car elle permet de maintenir une qualit de vie acceptable en prvenant les complications, en aidant conserver une respiration efcace et surtout en prservant la communication. Le soutien de lentourage et des aidants est galement primordial pour rassurer le malade et laccompagner le mieux possible. Cependant, des priodes de rpit pour les accompagnants doivent parfois tre amnages pour les soulager. Lamnagement des conditions de vie ou demploi ncessitent parfois lintervention dune assistante sociale et/ou dun ergothrapeute. De manire gnrale, les mesures palliatives comme la gastrostomie, la sonde urinaire, la ventilation mcanique ou la trachotomie doivent tre voques posment et examines en dtail par le malade, la famille et les soignants. Il est prfrable de prendre une dcision ds que possible, avant quune intervention durgence soit ncessaire et quune rponse doive tre donne prcipitamment.
E n savoir plus
Lobjectif principal de la recherche est de comprendre ce qui dclenche la maladie et quel est le processus de dgradation neuronale. Tant que le mcanisme de la maladie ne sera pas lucid, llaboration dun traitement restera difcile. Cependant, des stratgies thrapeutiques visant protger les neurones sont ltude sur des modles animaux. Un essai thrapeutique testant le rle neuroprotecteur du riluzole (dj utilis dans la sclrose latrale amyotrophique) est en cours danalyse. Les premiers rsultats sur le syndrome parkinsonien sont dcevants, mais les recherches se poursuivent pour valuer les effets long terme de cette molcule sur la maladie. En outre, une nouvelle mthode (appele test de rponse de lhormone de croissance aprs administration darginine) vient de faire ses preuves pour aider distinguer maladie de Parkinson et AMS. Elle pourrait tre utilise en clinique dans un avenir proche.
O obtenir des informations complmentaires ? Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie ?
En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net).
C omment connatre les droits (remboursements, discrimination, aides) en rapport avec cette maladie ? Comment sorienter dans les dmarches sur le plan social ?
En France, les personnes souffrant dune AMS bncient dune prise en charge 100% par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Le dossier de demande de reconnaissance daffection longue dure ( ALD , impliquant une prise en charge 100%) doit tre constitu par le mdecin traitant, avec ventuellement
Latrophie multisystmatise Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtrophieMultisystematisee-FRfrPub8744v01.pdf | Octobre 2006
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lappui du neurologue suivant le malade, pour tablilr le protocole de soins. Les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi leur tre alloue. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80%, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Olivier Rascol Centre de Rfrence de lAtrophie Multisystmatise CHU, Toulouse Professeur Franois Tison Service de Neurologie Hpital Haut-Lvque, Pessac Association AMS-ARAMISE
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Lhmochromatose
Hmochromatose hrditaire
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lhmochromatose. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que lhmochromatose ?
Lhmochromatose est une maladie gntique due une absorption intestinale excessive de fer avec pour consquence le dpt de cet lment au niveau de diffrents organes tels que le foie, le cur et la peau. On lappelle galement hmochromatose gntique ou hmochromatose hrditaire.
C ombien de personnes sont atteintes de la maladie ?

Lhmochromatose nest pas une maladie rare si lon considre quenviron 1 personne sur 300 est porteuse de lanomalie gntique (mutation gntique ltat homozygote,voir plus loin), prol qui prdispose lapparition de la maladie. Mais le degr dexpression clinique de cette anomalie (sa pntrance) est variable, en sorte que les formes svres dhmochromatose gntique correspondent une situation rare par rapport la frquence des formes plus modres.
Q ui peut en tre atteint?

Lhomme est plus souvent atteint que la femme dans une proportion de 3 hommes pour 1 femme. Les symptmes apparaissent le plus souvent aprs 40 ans mais des formes dhmochromatose juvnile peuvent dbuter entre 5 et 30 ans.
E st-elle prsente partout en France et dans le monde ?

La prvalence de lhmochromatose gntique (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population donne un moment donn) varie considrablement dune rgion lautre du monde. En France, on estime quelle touche 1/200 1/1000 personnes selon les rgions, la Bretagne et le dpartement du Gard tant les plus fortement touchs. Aux Etats-Unis, elle touche 1/200 1/500 personnes. Dans le nord de lEurope, elle concerne 1/200 1/300 personnes. Lhmochromatose HFE (voir plus loin) nexiste pas dans les
Lhmochromatose Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemochromatose-FRfrPub92v01.pdf | Octobre 2006
populations du sud-est asiatique et noires.
Q uelles sont les causes de lhmochromatose ?

Lhmochromatose est une maladie gntique due laltration (mutation) dun ou de plusieurs gnes. Il existe plusieurs types dhmochromatose selon la mutation en cause. Les diffrentes mutations se rpartissent diffremment dans le monde et semblent correspondre des prols cliniques (manifestations et gravit) diffrents de la maladie. La forme la plus frquente de la maladie est lhmochromatose hrditaire HFE (ou de type 1). Elle est due une mutation dun gne situ sur le chromosome 6, le gne HFE. Deux types daltrations existent : la mutation C282Y et la mutation H63D. Dautres formes moins frquentes dhmochromatose existent. Lhmochromatose juvnile, ou hmochromatose de type 2, plus rare, est due soit une mutation sur le chromosome 1 (hmochromatose juvnile type 2A) soit celle du gne de lhepcidine (protine active sur le mtabolisme du fer rcemment dcouverte) sur le chromosome 19 (hmochromatose juvnile type 2B). Lhmochromatose de type 3 rsulte dune mutation du gne du rcepteur 2 de la transferrine (TFR2) au niveau du chromosome 7. Lhmochromatose de type 4 est due une mutation du gne codant pour la ferroportine sur le chromosome 2.
E st-elle hrditaire?
Oui, lhmochromatose est une maladie hrditaire.

Lhmochromatose familiale est une maladie progressive qui volue lentement dans le temps. Elle passe par quatre tapes : - Au dbut, entre 0 et 20 ans, il y a une accumulation progressive de fer dans lorganisme qui nest pas trs importante et qui ne donne pas de symptmes. - Aprs, il existe une vritable surcharge de fer, mais qui ne donne toujours pas de symptmes. Cette deuxime tape intervient entre lge de 20 et 40 ans environ. Si la maladie nest pas dcele avant et si elle nest pas traite, elle progresse vers la troisime tape avec lapparition des symptmes. - La troisime tape est celle des manifestations cliniques prcoces. Elles apparaissent vers lge de 35 ans chez lhomme. Chez la femme, le dbut est plus tardif et a lieu gnralement vers lge de 45 50 ans. Une fois installe, la maladie peut sexprimer par une fatigue chronique marque. Des douleurs articulaires peuvent survenir, touchant volontiers les petites articulations des doigts et provoquent le signe de la poigne de main douloureuse . Elles peuvent aussi intresser dautres articulations plus importantes telles que les poignets ou les hanches. Un brunissement de la peau (mlanodermie) apparat aussi trs souvent. Il survient plus tardivement. La peau acquiert un aspect gristre, mtallique qui intresse le visage, les grosses articulations, et les organes gnitaux. La peau safne (atrophie) et prsente un aspect squameux ou en cailles de poisson (ichtyose) et une rarfaction des cheveux et des poils pubiens.
- Lorsque le diagnostic est retard, les manifestations cliniques tardives et les complications apparaissent. Elles sont reprsentes par une atteinte du foie, des glandes endocrines ou du cur. Le volume du foie est augment, pouvant entraner des douleurs abdominales. La fonction hpatique se dtriore avec le temps pouvant voluer vers la cirrhose. La cirrhose ellemme augmente le risque de dvelopper un cancer du foie (carcinome hpatocellulaire). Sur le plan hormonal, un diabte peut survenir. On parle de diabte bronz car il sassocie au brunissement de la peau. Parfois, il y a atteinte dautres glandes endocrines avec diminution de production des hormones correspondantes. Ainsi, une impuissance par atteinte des testicules peut survenir. Il est rare que latteinte de lhypophyse, petite glande sous le cerveau qui commande la scrtion de nombreuses hormones, entrane un dfaut de scrtion de toutes les glandes. Le cur peut galement tre atteint avec augmentation de son volume et signes dinsufsance cardiaque : essoufement, palpitations, froideur des extrmits. A leffort, ces signes saccompagnent dune coloration bleutre (cyanose) tmoin de linsufsance doxygnation des tissus. Il peut galement y avoir une douleur sous les ctes droites. Parfois latteinte du cur se traduit par un rythme cardiaque irrgulier. Cest ainsi quau stade tardif de la maladie on constate lassociation dun diabte, dune insufsance cardiaque (avec parfois arythmie), et dune cirrhose hpatique chez un malade dont la coloration de la peau sest assombrie. Ces cas sont heureusement devenus exceptionnels aujourdhui.

Le fer est un lment naturel prsent dans notre alimentation et dont la concentration et la rpartition dans lorganisme sont soumises une rgulation au niveau de lintestin (plus prcisment au niveau du duodnum, partie initiale de lintestin grle). La quantit absorbe, qui passe effectivement dans le sang, rpond aux besoins de lorganisme. Elle est rgie par des gnes qui agissent diffrents niveaux : passage travers la paroi de lintestin, transport du fer dans le sang par une protine appele transferrine (sorte de vhicule qui se lie au fer en attendant son action au niveau de la cellule), rception du fer au niveau de la cellule (le rcepteur du fer est une protine qui lui permet de se xer la membrane de la cellule) et action du fer proprement dite qui correspond essentiellement la fabrication des globules rouges du sang. En excs, le fer est stock dans le foie et le pancras. Il y est alors li une protine spciale, la ferritine. Dans lhmochromatose, il y a un excs dabsorption du fer et dpassement des capacits de stockage de lorganisme. Le foie, la rate, le pancras, le cur, los, le muscle et la peau sont envahis par le fer et leur fonction se dtriore progressivement et dautant plus que le diagnostic est tardif. Au niveau du foie, la consquence en est lvolution progressive vers la cirrhose puis le cancer du foie. Au niveau du cur, il y a dabord augmentation du volume puis atteinte du muscle cardiaque (cardiomyopathie) et insufsance cardiaque . Au niveau du pancras, glande responsable de la scrtion dinsuline, hormone qui permet de contrler le taux de sucre dans le sang, il y a arrt de production de cette hormone. Le rsultat en est le diabte.

Lvolution de lhmochromatose dpend de la prcocit du traitement. Dpiste vers 30 - 40 ans, ge habituel de dbut des troubles, elle rpond trs bien au traitement. Ceci
vite les nombreuses complications qui en faisaient toute la gravit avant lavnement du dpistage de la maladie. Vers 50 ans, quand le diagnostic est tardif et les complications installes, le pronostic est grave. La gravit rside alors dans lvolution vers la cirrhose et le cancer du foie (hpatocarcinome). Le diabte associe ses propres complications au niveau de lil, du rein, des pieds et du cur qui subit ainsi une double atteinte. Toutes ces complications sont dautant plus graves quune fois installes, elles rgressent peu sous traitement. Lesprance de vie du malade est ainsi rduite et le dcs peut provenir de lvolution fatale de lune ou lautre de ces diffrentes complications. En revanche, traite avant lapparition de la cirrhose, lesprance de vie est la mme que celle de la population gnrale.
Le diagnostic
Le diagnostic peut se faire dans des circonstances trs diverses. Deux situations existent en pratique : le diagnostic port chez un malade qui consulte pour des symptmes vocateurs (fatigue, pigmentation de la peau, arthrite atypique, gros foie, diabte) et le diagnostic port dans le cadre dun dpistage. - Chez un malade qui prsente des signes vocateurs : Le diagnostic est tabli sur la base de quelques examens sanguins. Le taux de fer dans le sang (fer srique) est trs lev (suprieur 30 mol/l). Cette augmentation elle seule ne permet pas le diagnostic qui ne peut tre afrm que sil sy associe une lvation du coefcient de saturation de la transferrine (protine de transport) dont le taux est suprieur 50 %. La dtermination du coefcient de saturation de la transferrine est lexamen dterminant. Le dosage de la ferritine (reet des rserves de fer dans lorganisme) montre galement des valeurs trs leves. La preuve de la surcharge du foie en fer (hpatosidrose), qui ncessitait autrefois une biopsie du foie, est actuellement notablement simplie par limagerie par rsonance magntique (IRM). Le test HFE (par la mise en vidence de la mutation du gne HFE) a actuellement une place privilgie dans le diagnostic de lhmochromatose. Sa positivit est en effet un trs fort argument pour conrmer le diagnostic et permet alors de surseoir la biopsie du foie. Cette dernire a t pendant longtemps ncessaire pour montrer la surcharge en fer du foie. Actuellement elle na dintrt que pour rechercher la cirrhose et apprcier le pronostic du malade. Le diagnostic dhmochromatose nest formel quaprs avoir limin toutes les autres causes possibles de surcharge en fer : certaines maladies du sang (thalassmies), la cirrhose alcoolique et certaines maladies mtaboliques qui ncessiteront dautres examens de sang. - Diagnostic dans le cadre dun dpistage de lhmochromatose : chez les personnes risque avant que lhmochromatose ne se dclare. Les membres de la famille dune personne atteinte dhmochromatose doivent bncier dune dtermination du coefcient de saturation de la transferrine et dun test gntique an de rechercher lanomalie gntique. Ces tests se font par simple prise de sang. Pourquoi un dpistage familial de lhmochromatose ? Lhmochromatose est lune des maladies gntiques les plus frquentes dans les populaLhmochromatose Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemochromatose-FRfrPub92v01.pdf | Octobre 2006
tions occidentales. Cest une maladie qui volue longtemps en silence et se manifeste par des signes qui varient beaucoup dune personne lautre et qui font que le dlai entre les premiers symptmes et le diagnostic est parfois de plusieurs annes. Les complications, en labsence de traitement, sont graves et contribuent diminuer lesprance de vie des malades. Dans le nord de lEurope, la mutation C282Y est prsente dans 93-95 % des hmochromatoses et permet ainsi le dpistage de cette maladie dans cette partie du monde. Dpiste tt, lhmochromatose peut bncier de traitements qui en ralentissent lvolution et prviennent ses complications. Et le dpistage systmatique de masse ? LANAES (actuellement HAS ou Haute Autorit de Sant) a tudi en 1999 et en 2004, la faisabilit et le bnce en termes de sant publique dun tel dpistage. Ce dernier porte idalement sur les maladies frquentes dans la population, qui peuvent tre dpistes par un test able et sr et pour lesquelles ce diagnostic prcoce permet une prise en charge qui vite des complications graves et amliore la survie. Une stratgie de dpistage nonatal systmatique ne peut cependant pas tre retenue du fait de son cot, et des difcults lheure actuelle apprcier son impact psycho-social. Les consquences de la mise en vidence dune anomalie gntique chez un nouveau-n sont dapprciation difcile. En outre, comme la maladie ne se manifeste qu lge adulte, le dlai entre le diagnostic et la prise en charge risque dentraner une perte defcacit. Chez ladulte, le dpistage systmatique est difcile. En labsence de stratgie clairement dnie, la meilleure attitude semble tre dintroduire le dosage du coefcient de saturation dans les bilans de sant, et de proposer le test gntique en cas daugmentation conrme.
E n quoi consistent les autres examens complmentaires ?

Quand le diagnostic dhmochromatose est pos, une valuation de la fonction des diffrents organes susceptibles dtre atteints est faite. Cest ainsi que des dosages des transaminases, de la glycmie, de la testostrone (chez lhomme), et ventuellement une ostodensitomtrie (en raison du risque dostoporose) et une chocardiographie pourront tre raliss. La biopsie hpatique, qui consiste en un prlvement dun petit morceau de foie par ponction sous les ctes droites avec une sorte daiguille spciale, et cela sous anesthsie locale, est rserve pour les cas o la progression vers la cirrhose voire le cancer du foie est suspecte. Elle nest pas actuellement ncessaire pour poser le diagnostic dhmochromatose.
P eut-on confondre cette maladie avec dautres ?

Oui, lhmochromatose peut tre confondue avec dautres maladies. La pigmentation de la peau et la fatigue sont des signes prcoces qui peuvent apparatre avant tous les autres. Cette association se voit dans linsufsance des glandes surrnales ou maladie dAddison quand la fonction de ces glandes, qui scrtent les hormones corticodes ltat normal, se trouve altre. Un dosage du cortisol peut tre ncessaire pour faire la diffrence. Le brunissement de la peau accompagn de fatigue peut se voir aussi dans de nombreuses maladies de la peau o il est alors facilement rattach son contexte.
P eut-on faire un diagnostic prnatal ?

Non, il ny a pas de diagnostic prnatal de lhmochromatose.

Lhmochromatose familiale se transmet sur le mode autosomique rcessif. Ceci signie que seuls les enfants ayant reu le gne altr (gne mut), la fois de leur pre et de leur mre, sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et surs dans une mme famille. La probabilit davoir un autre enfant atteint est de 1 sur 4 pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade. Lhmochromatose de type 4 se transmet sur le mode autosomique dominant, cest--dire de gnration en gnration, avec, chaque grossesse, un risque sur deux de transmettre la maladie.

Les parents du premier degr dun malade dont le diagnostic dhmochromatose familiale a t pos ont un risque soit dtre porteurs du gne altr, soit dtre atteints de la maladie. Cest pourquoi, en plus de la dtermination du coefcient de saturation de la transferrine, un test gntique de dpistage leur est propos. Seuls les adultes (au-del de 18 ans) sont concerns par le dpistage car la maladie ne se manifeste pas chez lenfant. Dans les cas o une personne est atteinte dans la famille, il est donc conseill de consulter dans un centre
Transmission autosomique rcessive. Les deux parents portent une copie du gne mut (a), et une copie du gne normal (A) : ils ne sont
pas malades (ont dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a rcupr les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il prsente une hmochromatose gntique et a un risque lev de dvelopper la maladie (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a portent le gne, ils sont htrozygotes : ils ne dvelopperont pas la maladie, mais risquent de transmettre le gne comme leurs parents. On les appelle porteurs sains. Lenfant A/A na pas rcupr le gne mut ni de sa mre ni de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Orphaschool. Transmission des maladies gntiques (http://www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/Ressources/2-AR/AR0.png)
de gntique mdicale pour une valuation prcise du risque.
C omment interprter les rsultats du dpistage ?

Linterprtation des rsultats est du ressort du mdecin du conseil gntique qui seul est en mesure de donner une apprciation relle du risque. Trs schmatiquement, on distingue : - C282Y/C282Y : la personne est homozygote pour la mutation ( les allles ou copies maternelle et paternelle du gne sont identiques). Le risque de dvelopper la maladie est lev, mais pas obligatoire. On parle d hmochromatose gntique . Aussi, la personne aura demble un dosage du fer srique et du coefcient de saturation de la transferrine pour voir si elle ne prsente pas dj la maladie (avant mme lapparition des symptmes). - C282Y/ N (gne normal) : la personne est htrozygote (elle a reu une copie normale du gne et une copie mute). Elle ne prsente pas la maladie mais peut transmettre le gne anormal. - C282Y /H63D : la personne a une mutation diffrente sur chacun des allles. Celle-ci est, rarement, lorigine dun excs de fer qui, lorsquil survient, nest que modr. - N/N : La personne est indemne. Cependant ce nest pas toujours aussi simple : Une personne qui prsente des symptmes mais sans mutation C282Y retrouve peut avoir dautres mutations que celle l. Chez les htrozygotes, la maladie peut parfois se manifester quand certaines circonstances particulires se surajoutent (alcoolisme, hpatite virale par exemple).

E xiste-t-il un traitement pour lhmochromatose ?
Le traitement de lhmochromatose vise rduire le taux de fer dans le sang et induire de ce fait une diminution des dpts dans les organes. Il est reprsent par les saignes ou phlbotomies. Ce traitement ne permet pas de gurir dnitivement la maladie mais permet de contrler la quantit de fer dans lorganisme en prlevant rgulirement une quantit de sang dnie par le mdecin en fonction du poids, de la taille et de lge du malade. De la mme manire que pour un don du sang, le malade est install en position allonge avec un matriel de prlvement strile aprs contrle de la tension artrielle. Il est recommand de boire abondamment pendant la saigne pour compenser la perte liquidienne occasionne. Au dpart, une saigne par semaine est ncessaire. Elle permet de prlever environ 400 ml chez la femme et 500 ml de sang chez lhomme en une vingtaine de minutes. En rgle gnrale, on prlve 7 ml par kg de poids. Ces saignes hebdomadaires sont maintenues tant que persiste la surcharge en fer. Ds que le taux sanguin de ferritine devient infrieur 50 g/L, elles deviennent mensuelles ou trimestrielles selon le cas de manire maintenir la frritinmie au-dessous de 50 g/L. Elles seront maintenues vie. Chez la femme enceinte, les saignes sont arrtes pendant toute la grossesse. La supplmentation en fer nest pas ncessaire. Le traitement de la cirrhose, de linsufsance cardiaque ou du diabte fait appel une prise
en charge particulire, de mme que le cancer du foie.
Q uelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?

Dans lhmochromatose, il ny a pas dautre option thrapeutique. Il est cependant recommand dviter lexcs de boissons alcoolises. Aucun rgime alimentaire ne permet, lui seul, dviter ou de limiter le nombre de saignes.
Q uels bnfices attendre du traitement ?

Le traitement institu permet une amlioration rapide de la fatigue. Instaur prcocement, il permet dviter les complications graves de lhmochromatose (atteinte du foie, du cur et diabte) et damliorer la survie des malades. Il amliore notablement les fonctions hpatique et cardiaque mais reste sans effet sur le risque de cancer du foie si la cirrhose est dj installe. Les problmes articulaires ou sexuels ne sont pas toujours amliors.
Q uels sont les risques du traitement ?

La saigne est un geste simple, efcace, bien tolr et peu coteux. Sous rserve de quelques prcautions, il ny a aucun retentissement particulier sur le malade : le contrle du taux de ferritine sanguin vite les excs de prlvements qui font courir un risque danmie par manque en fer. Les points de ponctions doivent tre varis pour viter les bleus . La quantit de sang prlever chez les personnes ges doit tre limite 200 ou 250 ml pour viter des malaises en rapport avec ltat cardio-vasculaire.

Actuellement, avec un diagnostic de plus en plus prcoce, le traitement de lhmochromatose a tendance se limiter aux saignes chez des personnes dpistes de plus en plus tt. Aussi, subir une saigne 4 6 fois par an nest plus une contrainte pour le malade.
U n soutien psychologique est il souhaitable ?

Au moment du dpistage, un soutien psychologique peut tre propos si la personne a des difcults admettre ou accepter lannonce du diagnostic.
Q uels sont les changements de mode de vie qui peuvent influencer les symptmes de la maladie ?
Aucun changement des habitudes des malades nest envisager dans lhmochromatose en dehors de rgles dhygine de vie qui incluent un rgime normal et une diminution des boissons alcoolises si des excs taient antrieurement pratiqus.

Le suivi peut se faire au niveau de toutes les consultations dhpatologie et de gastroentrologie. Le conseil gntique permet de dpister temps les personnes risque avant toute manifestation de la maladie. Les coordonnes des consultations de gntique adaptes sont disponibles sur le site Orphanet (www.orpha.net)

Les situations durgence ne se prsentent que dans les formes compliques de lhmochromatose. En cas dinsufsance cardiaque ou de dcompensation dun diabte, le diagnostic dhmochromatose doit tre bien signal au mdecin en charge de lurgence an que la complication soit rattache sa cause et le traitement adapt.
P eut-on prvenir cette maladie?

Lhmochromatose, maladie gntique transmission autosomique rcessive, est favorise par la consanguinit. A lheure actuelle, la meilleure prvention reste le dpistage chez les apparents des personnes malades. La prvention des complications relve dune assiduit sans faille aux saignes selon le rythme et les volumes prescrits.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences de lhmochromatose sur la vie familiale, professionnelle, sociale, et sportive ?
Lhmochromatose, diagnostique prcocement et traite, ne prsente plus aucun retentissement sur la qualit de vie des malades. En dehors de lobligation deffectuer les saignes aux dlais prescrits, ces dernires pouvant dailleurs tre effectues domicile, le malade peut mener une vie tout fait normale. Diagnostique tardivement, elle peut devenir invalidante et entraver lactivit professionnelle et sociale du malade en raison des nombreuses consultations de suivi quelle ncessite pour les diffrentes complications.
E n savoir plus
Lhepcidine est une protine rcemment dcouverte dont on est sr aujourdhui que sa carence est lorigine dune surcharge en fer. Un traitement base dhepcidine ou dun produit qui en augmenterait la fabrication, pourrait constituer lavenir, un nouvel espoir pour le traitement de lhmochromatose. Plusieurs gnes qui modulent lintensit de la surcharge en fer intrahpatique viennent dtre identis chez la souris. Lintrt chez lhomme est que ces mmes gnes pourraient tre impliqus dans lexpression clinique de lhmochromatose (gravit ou faible volutivit) et permettre de dvelopper de nouveaux traitements.
O obtenir des informations complmentaires ? Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie ?
En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur,
prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net)

En France, lhmochromatose dans ses formes avances, fait partie des 30 affections longue dure (ALD 30) qui donnent lieu exonration du ticket modrateur cest--dire au remboursement 100% par la caisse de scurit sociale des frais mdicaux imputables la maladie. Les dpassements dhonoraires ne sont pas compris. Dans les formes graves, les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison Dpartementale du Handicap.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Jacques Rochette Laboratoire de gntique molculaire mdicale Facult de Mdecine, Amiens Professeur Pierre Brissot Service des maladies du foie CHU Hpital Pontchaillou, Rennes Fdration Franaise des Associations de Malades de lHmochromatose
Lhmochromatose Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemochromatose-FRfrPub92v01.pdf | Septembre 2006
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Lhmoglobinurie paroxystique nocturne

Maladie de Marchiafava-Micheli
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lhmoglobinurie paroxystique nocturne. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que lhmoglobinurie paroxystique nocturne ?
Lhmoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), ou maladie de Marchiafava-Micheli, est une maladie rare, survenant chez ladulte jeune. Elle est caractrise par des pousses souvent nocturnes de destruction des globules rouges (hmolyse) lorigine dune anmie (voir plus loin), accompagnes dune coloration dite rouge porto des urines (hmaturie).

La prvalence de lHPN (nombre de personnes atteintes dans une population donne et un moment donn) nest pas connue. Environ 500 cas ont t recenss en France depuis 40 ans.

LHPN touche aussi bien lhomme que la femme. Bien que survenant le plus souvent chez ladulte jeune, elle peut se voir aux ges extrmes de la vie (enfant et sujet g). Elle serait plus frquente en Asie du Sud-Est et en Extrme-Orient.

LHPN est due une altration (mutation) du gne PIG-A. Cette mutation se produit dans certaines cellules de la moelle osseuse qui est une substance glatineuse situe lintrieur des os et dont le rle est de fabriquer les diffrentes cellules du sang (globules blancs, globules rouges rouges et plaquettes). En raison de cette anomalie gntique, certaines cellules de la moelle osseuse vont produire des globules rouges anormaux, qui ne possderont pas les substances protectrices appeles DAF et MIRL sur leur surface. En labsence de ces molcules de protection, une substance normalement prsente dans le sang, appele complment, se xe sur les globules rouges et les dtruit. Cest ce quon appelle lhmolyse.
Lhmoglobinurie paroxystique nocturne Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne-FRfrPub21v01.pdf | Mai 2007
Comme la mutation ne survient que dans une partie des cellules de la moelle osseuse, celle-ci fabrique aussi des globules rouges tout fait normaux. Ainsi, il y a dans le sang deux types de globules rouges, certains normaux et dautres anormaux. Les globules rouges anormaux tant excessivement fragiles et plus facilement dtruits, il existe un dcit global en globules rouges (anmie). Certaines des autres cellules du sang produites par la moelle osseuse, les globules blancs et les plaquettes, peuvent galement tre anormales dans certaines formes graves dHPN. Les globules blancs (cellules de dfense de lorganisme), sils sont dfectueux, favorisent la survenue dinfections rptition. Les plaquettes, quant elles, sont des petits lments permettant la coagulation du sang ou la rparation des vaisseaux. Les plaquettes anormales parfois retrouves dans lHPN ont une tendance excessive sagglutiner et former des caillots sanguins, ce qui peut conduire boucher les vaisseaux sanguins (thromboses).
Non, lHPN nest pas contagieuse.

Dans la plupart des cas, lHPN se manifeste par des pisodes plus ou moins frquents caractriss par une anmie, cest--dire un manque de globules rouges, et par la prsence durines fonces ou de couleur rouge porto le matin. Lanmie se manifeste essentiellement par une pleur de la peau, une fatigue et parfois un essoufement leffort. Les urines, fortement colores le matin, sclaircissent pendant la journe. Parfois, la peau prend une coloration jauntre (jaunisse ou ictre). Selon la gravit de la maladie, il peut y avoir dautres symptmes, lis latteinte des autres cellules sanguines (globules blancs et plaquettes). Certains malades ont souvent de la vre qui peut tre due une infection (virale ou bactrienne), lie la baisse du nombre de globules blancs fonctionnels (dont le rle est de dfendre lorganisme contre les infections). Des douleurs abdominales dont la cause nest pas bien connue surviennent souvent. On pense quelles pourraient tre dues des caillots (bouchons) dans les vaisseaux sanguins les plus ns. Par ailleurs, la formation anormale de caillots dans les vaisseaux sanguins (thromboses), due lanomalie de certaines plaquettes, se manifeste par des signes qui varient beaucoup selon lartre ou la veine qui est bouche (gure 1). - Au niveau du foie, ces caillots peuvent entraner des douleurs abdominales aigus avec une jaunisse (ictre), une augmentation du volume du foie (hpatomgalie) et parfois la prsence de liquide dans labdomen (ascite). Cest le syndrome de Budd-Chiari. - La thrombose des veines abdominales entrane une douleur soudaine et peut aboutir un apport sanguin en oxygne et en nutriments insufsant au niveau de lintestin (ischmie intestinale). - La thrombose des veines crbrales peut se manifester par des maux de tte intenses et rsistants au traitement habituel. - Au niveau de la peau, la thrombose des vaisseaux sanguins peut se manifester par des zones rouges et douloureuses de taille variable, surtout au niveau du dos.
Figure 1 Localisations les plus frquentes des thromboses (Source : Association HPN-France)
Dautres symptmes tels que des douleurs au niveau du thorax, probablement dues des contractions (spasmes) de lsophage (tube qui permet le passage des aliments de la bouche lestomac) peuvent se voir le matin et, comme lhmaturie, rgresser dans la journe. Une impuissance sexuelle existe parfois chez lhomme, concomitante avec les pisodes dhmaturie. La cause nen est pas connue. Enn, des saignements des gencives (gingivorragies) ou du nez (pistaxis) sont parfois prsents (ds une baisse du nombre de plaquettes dans le sang). La rate, organe situ en haut gauche de labdomen, peut augmenter de volume (splnomgalie). Le rle de la rate tant de ltrer le sang et dliminer les substances nuisibles ou anormales (comme les globules rouges anormaux), elle augmente de volume lorsque son activit dpuration est augmente, comme dans le cas de lHPN. Les symptmes surviennent par pousses, qui peuvent concider avec certains vnements de la vie ou avec la prise de certains mdicaments. Ainsi, une vaccination, les rgles, une opration chirurgicale, la prise daspirine ou de certains antibiotiques (pnicilline, sulfamides) ont t incrimins dans certains cas. Il arrive galement et, de plus en plus, que lHPN survienne quelques mois quelques annes aprs le traitement dune maladie appele aplasie mdullaire par des mdicaments immunosuppresseurs. Laplasie mdullaire est caractrise par lappauvrissement de la moelle osseuse, qui produit alors moins de globules rouges.

Les globules rouges anormaux, lorsquils sont dtruits, librent lhmoglobine quils contiennent. Lhmoglobine est le pigment lorigine de la coloration rouge du sang ; elle assure le transport de loxygne vers tous les tissus de lorganisme. Lexcs dhmoglobine ainsi libre est alors limin dans les urines, do leur coloration rouge. La destruction des gloLhmoglobinurie paroxystique nocturne Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne-FRfrPub21v01.pdf | Mai 2007
bules rouges anormaux est favorise par lacidit et survient plutt la nuit car le sang est plus acide la nuit. Cette hmolyse est lorigine de lanmie : il ny a plus assez de globules rouges pour amener de loxygne toutes les cellules du corps. En outre, lhmoglobine libre par la destruction des globules rouges est rapidement transforme en bilirubine, un pigment brun-jaune qui va colorer la peau et tre responsable de la jaunisse.

LHPN a une volution au long cours (chronique). Elle dpend de la frquence et de la gravit des pousses dhmolyse. Lorsquil y a une hmolyse importante, les caillots (thromboses) sont la principale complication, variable selon le vaisseau sanguin touch. Lvolution de la maladie vers une diminution des capacits de rgnration de la moelle osseuse (aplasie mdullaire) est une complication grave qui peut ncessiter lisolement du malade en chambre strile, car le nombre de toutes les cellules sanguines est diminu, y compris le nombre de globules blancs qui assurent la dfense de lorganisme contre les infections. Tous les intermdiaires entre une anmie modre et laplasie mdullaire existent. Trs rarement, il arrive quaprs quelques annes dvolution (5 20 ans), une rmission, voire une disparition des troubles, soit observe. Dans prs d1 % des cas, une leucmie aigu (forme de cancer du sang) survient.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de lhmaturie paroxystique nocturne ?
Les mdecins suspectent une HPN devant la survenue dpisodes caractristiques dhmolyse avec la prsence durines rouges le matin. Une simple prise de sang permet didentier les globules rouges et blancs anormaux (grce la technique de cytomtrie en ux). Le diagnostic est conrm quand le pourcentage de cellules anormales dpasse 5 %.
E n quoi consistent les autres examens ? A quoi vont-ils servir ?

Des analyses durine sont ralises pour mettre en vidence la prsence dhmoglobine. Si on suspecte une aplasie mdullaire, le prlvement dun chantillon de moelle osseuse (ponction mdullaire) peut tre effectu. Ce prlvement se fait par lintroduction dune aiguille de gros calibre (sous anesthsie locale) dans le sternum (os du milieu du thorax) ou los iliaque (os du bassin), en vue dtudier les capacits de rgnration de la moelle. Selon le cas, cet examen peut montrer une moelle osseuse riche , produisant normalement toutes les cellules lorigine des diffrents lments du sang. Inversement, il peut montrer peu ou pas de cellules sil y a une aplasie mdullaire. Dans certains cas o les signes voquent la prsence dun caillot dans un vaisseau sanguin, des examens dimagerie sont ncessaires. Lchographie, le scanner et limagerie par rsonance magntique (IRM) peuvent tre utiliss. Ces examens, anodins et trs prcis, permettent notamment dobserver les vaisseaux du foie, de la rate, des reins et du cerveau.
Quand lHPN se manifeste par une anmie, elle peut tre confondue avec toutes les formes danmie. Les analyses de sang permettent de distinguer les diffrentes maladies entranant une baisse du nombre de globules rouges. Quand lHPN est diagnostique loccasion dune douleur aigu de labdomen, elle peut tre confondue avec une thrombose de lartre qui irrigue les intestins (lartre msentrique), une obstruction de la veine porte (qui draine le sang des organes situs dans labdomen vers le foie) ou celle de la veine rnale, auxquelles elle peut effectivement sassocier. Lchographie de labdomen, le scanner ou lIRM conrment, le cas chant, ces complications.
Non, il nexiste pas de dpistage possible de lHPN.

LHPN est lie une mutation du gne PIG-A situ sur le chromosome X. Cest une mutation qui nest pas hrite des parents, et qui ne se transmet pas non plus la descendance. Elle survient spontanment dans certaines cellules de la moelle osseuse, les autres cellules de lorganisme tant normales.

E xiste-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels sont les risques du traitement ?
Il est possible dattnuer les symptmes de lHPN et de prendre en charge les complications quand elles surviennent. En cas danmie svre, se manifestant par des difcults respirer et une faiblesse importante, des transfusions peuvent tre ncessaires. La transfusion consiste injecter au malade du sang ou des globules rouges prlevs sur un donneur pour maintenir un niveau adquat de globules rouges dans le sang. Par ailleurs, lapport de supplments en fer et en acide folique, lments ncessaires la fabrication des globules rouges et dont les pertes sont importantes lors des phases dhmolyse, peut tre utile, sous contrle mdical. Cependant, du fait de la raret de lHPN, lefcacit des diffrents mdicaments utiliss est difcile valuer. Les andrognes (hormones masculines), et notamment le danazol, permettent dans certains cas une remonte de lhmoglobine ou une diminution des besoins de transfusion. Ils sont habituellement bien tolrs, mais sont contre-indiqus pendant la grossesse et
lallaitement. Les corticodes (ou corticostrodes) sont des anti-inflammatoires qui sont parfois efcaces. Les mdicaments rduisant la rponse immunitaire (immunosuppresseurs), comme le srum anti-lymphocytaire et la cyclosporine, sont parfois utiliss en cas daplasie mdullaire. Les corticodes et les immunosuppresseurs augmentent le risque de contracter des infections, car ils diminuent les dfenses naturelles de lorganisme. Les corticodes sont galement lorigine dune ostoporose (dminralisation des os) qui peut tre prvenue ou attnue par des mesures dittiques et des supplments en calcium et en vitamine D. Il est trs important de signaler quen aucun cas le traitement par corticodes ne doit tre arrt abruptement et sans contrle du mdecin. Lculizumab (un anticorps qui empche laction destructrice du complment) a galement montr des effets prometteurs dans le traitement de lHPN. Il semble efcace sur la rduction de lhmolyse et de la frquence des transfusions ainsi que sur lamlioration de la qualit de vie des malades. En cas de thromboses, lhparine, qui uidie le sang, est ncessaire en urgence. Elle est prescrite en milieu hospitalier et sous surveillance mdicale. Administre par voie souscutane, elle peut donner lieu quelques rares manifestations allergiques cutanes, quelques incidents ou plus rarement accidents hmorragiques, ou une chute du taux de plaquettes (thrombopnie). Dautres mdicaments anticoagulants, pris par voir orale, peuvent ensuite remplacer lhparine en traitement de fond. En dehors de lpisode aigu, les anti-aggrgants plaquettaires peuvent aussi tre prescrits. Ce sont des mdicaments qui, en empchant lagglutination des plaquettes, prviennent la formation de caillots. En cas dinfections rptes dues une diminution de la capacit de dfense de lorganisme, des antibiotiques sont utiliss. Enn, les spasmes de lsophage sont sensibles au traitement par des drivs nitrs tels que la trinitrine qui semble donner de bons rsultats dans ce cas.

Actuellement, le seul traitement qui puisse gurir dnitivement la maladie est une greffe de moelle osseuse. Elle consiste remplacer la moelle osseuse malade par une moelle saine (prleve sur un donneur compatible) qui fabriquera des globules rouges normaux. Pour linstant, cette procdure est rserve un trs petit nombre de malades prsentant une forme trs svre de la maladie ou ayant un risque de mortalit prcoce. En effet, cest une opration qui ncessite un traitement trs lourd et qui peut entraner des complications graves. Il sagit tout dabord dune hospitalisation dau moins six semaines. Aprs lopration, le risque dinfection est extrmement lev parce que le malade est sans dfenses immunitaires. De plus, les cellules greffes peuvent se retourner contre lorganisme du malade, parce que la greffe contient des cellules immunitaires qui sattaquent tout ce qui est tranger. Cette raction appele raction du greffon contre lhte, est trs dangereuse et potentiellement mortelle. Labsence de donneur compatible peut galement tre un obstacle la greffe.

Dans les formes modres de la maladie, les consquences du traitement sur la vie quotidienne sont minimes. En dehors des crises dhmolyse, le malade peut mener une vie tout fait normale. Dans les formes ncessitant des transfusions rptes, la contrainte occasionne par les visites rgulires lhpital peut tre mal vcue par le malade, surtout si les transfusions sont frquentes. Le traitement par le danazol peut entraner une baisse du dsir sexuel et une frigidit chez la femme. La fertilit peut tre diminue aussi bien aprs un traitement par immunosuppresseurs quaprs une greffe de moelle. Aprs une greffe de moelle osseuse, il faut plusieurs mois pour que la personne greffe retrouve des dfenses immunitaires pleinement efcaces. Pendant ce temps, elle doit viter les endroits trs frquents, tels que les transports en commun, les centres commerciaux, les cinmas, les ftes Une hygine rigoureuse est ncessaire pour limiter le risque dinfection et les rapports sexuels doivent tre protgs. De plus, le malade doit rester en contact avec son mdecin et lalerter au moindre signe pouvant laisser supposer une infection (vre, douleurs, diarrhe). Aprs la greffe, les vaccinations doivent toutes tre recommences. Moyennant ces prcautions, la personne greffe peut, en principe, mener une vie normale.

La chronicit de la maladie, le risque de survenue de complications, la contrainte ventuelle des transfusions rptes et le retentissement possible sur la fertilit, et plus gnralement sur les projets parentaux, peuvent tre lorigine danxit et dangoisse. Dans ces cas, il peut tre important de faire appel au soutien dun psychologue.

Lorsque des facteurs dclenchants des crises dhmolyse sont identis (mdicaments par exemple), il est recommand de les viter. Une alimentation quilibre et varie contribue diminuer les carences (fer, vitamines) dans les formes peu graves de la maladie.

Le suivi de lHPN se fait dans des consultations hospitalires dhmatologie spcialises.

En cas durgence, il est ncessaire de faire part du diagnostic lquipe soignante en raison des risques accrus de thrombose, surtout si une immobilisation (fracture, chirurgie) est ncessaire. Il est galement recommand de faire connatre lquipe les facteurs dclenchants ventuels (mdicaments interdits par exemple) ou encore les traitements en cours pour viter toute association mdicamenteuse inapproprie ou tout surdosage.

Non, il ny a pas de prvention possible de lHPN.
Vivre avec
LHPN, maladie dont la gravit est trs variable dune personne lautre, retentit diffremment sur la vie familiale et sociale. Si, dans les formes bnignes, ses consquences sont limites, dans les formes graves de la maladie, labsentisme scolaire et professionnel lors des crises dhmolyse ou loccasion de complications peut tre important. Ceci peut perturber la scolarit dans les rares cas survenant chez lenfant ou gnrer des problmes professionnels chez ladulte. Les femmes atteintes doivent signaler leur pathologie en cas de demande de contraception car les oestrognes, augmentant le risque de thromboses, sont contre-indiqus. Une pilule sans oestrognes, base de progestatifs, est gnralement propose. De mme, il est recommand de discuter avec son mdecin de tout projet parental, et de linformer si on est enceinte, pour bncier dun traitement et dun suivi adapts.
E n savoir plus
Des transferts de gnes fonctionnels dans les cellules malades de la moelle osseuse sont actuellement tests dans le cadre de la thrapie gnique de lhmoglobinurie paroxystique nocturne (chez la souris et chez lhomme).

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr)

Lhmoglobinurie paroxystique nocturne svre fait partie des affections de longue dure (ALD) qui donnent droit lexonration du ticket modrateur. Ceci donne lieu au remboursement 100 % par la scurit sociale de tous les frais mdicaux (consultations, hospitalisations, examens radiologiques, prlvements de sang ) en rapport avec cette maladie. Les dpassements dhonoraires ne sont pas inclus. Dans certaines conditions, le transport peut tre galement rembours.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Grard Soci Centre de rfrence des aplasies mdullaires constitutionnelles rares Service dhmatologie et des greffes de moelle osseuse Hpital Saint-Louis, Paris Association pour la Recherche sur lHmoglobinurie Paroxystique Nocturne et laplasie mdullaire
Lhmophilie
Hmophilie A Hmophilie B
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur lhmophilie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que lhmophilie ?
Lhmophilie est une maladie hmorragique hrditaire due labsence ou au dficit dun facteur de la coagulation. Si cest le facteur VIII qui est absent on parle dhmophilie A, si cest le facteur IX on parle dhmophilie B. la personne hmophilique ne parvient pas former un caillot solide au cours du processus de la coagulation. Elle ne saigne pas plus quun autre, mais plus longtemps car le caillot ne tient pas.
l Quelles sont les diffrentes formes dhmophilie ?

Le taux de facteur VIII ou IX dans le sang peut tre trs diminu, modrment diminu ou peu diminu. Cela donne les degrs de gravit de lhmophilie. Elle est svre si ce taux est infrieur 1% (50% des cas), modre sil se trouve entre 1 et 5% (10 20% des cas), mineure (galement appele frustre) entre 6 et 30% (30 40% des cas).

Un garon sur 5000 naissances de sexe masculin nat atteint dhmophilie A dans le monde tandis que 1 garon sur 25 000 nat avec une hmophilie B (il y a environ un cas dhmophilie B pour 5 cas dhmophilie A). La prvalence (nombre des cas dans une population donne) varie de 1 sur 18 000 1 sur 7 000 personnes du sexe masculin selon les pays pour lhmophilie A. Ces chiffres varient entre 1 sur 100 000 et 1 sur 30 000 personnes du sexe masculin pour lhmophilie B.
Lhmophilie touche essentiellement les garons, ds la naissance. Les filles peuvent tre atteintes uniquement dans le rare cas o leur pre est hmophile et leur mre est porteuse du gne ou dans les cas rarissimes dinactivation du chromosome X normal, cest--dire non
Lhmophilie Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemophilie-FRfrPub646v01.pdf | Mai 2006
porteur du gne mut (voir plus loin). La maladie est prsente partout dans le monde.

Lhmophilie est une maladie gntique et hrditaire qui se transmet selon le mode rcessif li au chromosome X. Les garons portent un chromosome Y donn par leur pre et un chromosome X donn par leur mre, tandis que les filles reoivent deux chromosomes X, lun provenant de leur pre et lautre de leur mre. X et Y sont des chromosomes sexuels car ils dterminent le sexe de lenfant. Les gnes du facteur VIII et du facteur IX sont ports par lun des chromosomes sexuels : le chromosome X. Ces gnes peuvent tre absents (dltion) ou endommags (mutation), ce qui provoque labsence ou le dficit du facteur de la coagulation. Chez les filles, qui ont deux chromosomes X, lanomalie du gne situ sur un chromosome X est en gnral compense compltement ou partiellement par lautre chromosome X, sain. Elles ne seront pas malades mais conductrices de lanomalie, quelles pourront transmettre leur descendance. Les garons ne peuvent pas compenser lanomalie du gne situ sur le chromosome X, puisquil est unique. Ils manifestent donc la maladie. Dans 30% des cas, il ny a pas dantcdents familiaux dhmophilie : on parle alors dune no-mutation. Cette mutation nouvellement apparue peut avoir eu lieu dans lovule de la mre ou dans le spermatozode du pre, ou plus tard chez le ftus lui-mme. Cette mutation sera transmissible la descendance.
Comme toutes les maladies gntiques, lhmophilie nest pas contagieuse.
l Pourquoi le processus de la coagulation est-il perturb chez les hmophiles?

Lors dune plaie ou dun traumatisme, il peut y avoir une petite brche de la paroi des vaisseaux sanguins et un saignement plus ou moins important se produit. Normalement, la survenue de cette brche dclenche un processus destin la colmater : la coagulation du sang. A lissue de ce processus le sang liquide se transformera en caillot solide et le saignement sarrtera. La coagulation utilise plusieurs protines du sang appeles facteurs de la coagulation. Ils sont numrots en chiffres romains : I, II, etc. La plaie dun vaisseau sanguin dclenche une raction en cascade, o les facteurs de la coagulation sactivent les uns les autres, comme lorsquon fait tomber les pices dun domino (figure 1). Chez les hmophiles, labsence ou laltration dun de ses facteurs de la coagulation (VIII ou IX selon le type dhmophilie) perturbe le processus de la coagulation, au point quun traumatisme minime peut provoquer un saignement prolong.
Figure 1. Reprsentation image de la cascade de la coagulation. Chaque pice du domino reprsente un facteur de la coagulation. Dans lhmophilie labsence ou la diminution du facteur VIII ou du facteur IX interrompt la cascade et la coagulation ne se fait pas correctement. Repris du site de la Socit Canadienne dHmophilie (www.hemophilia.ca/fr/2.1.3.php)
Le sang, qui narrive pas bien coaguler, coule plus longtemps que la normale

Les saignements constituent le signe principal de lhmophilie. Ils peuvent apparatre nimporte o dans le corps, et leur gravit dpend beaucoup de leur localisation, et de limportance du dficit en facteur de la coagulation. En effet, il existe des formes modres ou mineures dans lesquelles les mmes types de saignement dcrits ci-dessous peuvent survenir, mais ils sont moins frquents et plus souvent observs aprs des traumatismes ou des chocs plus ou moins importants ; dans les formes svres, les saignements surviennent aprs des chocs minimes pouvant passer inaperus. Lhmophilie peut se manifester pour la premire fois ds lge de 3 6 mois, ou plus tard, lorsque lenfant commence se dplacer quatre pattes. Des bleus (ecchymoses) apparaissent au niveau des jambes, des genoux Ces bleus sont sans gravit car ils sont superficiels. Plus tard, partir de lacquisition de la marche et la vie durant, dautres saignements se manifestent au niveau des muscles (hmatome) et des articulations (hmarthrose). Ils peuvent tre trs douloureux. Les hmatomes musculaires sont des bosses sur ou dans le corps du muscle qui apparaissent aprs un choc, une torsion ou une injection intramusculaire. Ils peuvent comprimer dautres lments (vaisseaux sanguins, nerfs) et ncessitent parfois dtre vacus par une chirurgie. Lhmarthrose, ou sang lintrieur dune articulation, doit tre traite rapidement. Plus tard, dautres saignements peuvent apparatre, dont certains plus redoutables car pouvant entraner un risque vital, comme au niveau du cerveau (hmorragie intra-crnienne, hmorragie crbrale), ou des hmorragies internes (dans le thorax ou dans labdomen). Si elles ne sont pas rapidement prises en charge, les hmorragies internes graves peuvent tre mortelles. Cest pourquoi ill est important de reconnatre les symptmes des saignements pouvant tre graves : Signes dhmorragie crbrale : maux de tte persistants ou sintensifiant, vomissements rpts, somnolence ou comportement inhabituel, faiblesse ou maladresse subite dun bras ou dune jambe, raideur du cou ou douleur la mobilisation du cou, vision double, strabisme (yeux qui louchent), perte dquilibre la marche ou manque de coordination, convulsions ou contractions spasmodiques des membres. Saignements qui pourraient obstruer les voies respiratoires : un saignement (hmatome) dans la rgion du cou, dans la gorge ou sur la langue; des difficults respiratoires sans cause apparente. Saignements musculaires qui peuvent comprimer des nerfs et des vaisseaux importants: un saignement du muscle psoas iliaque, au niveau du bassin (qui pourrait comprimer dimportants nerfs de la jambe); un saignement lavant-bras ou au mollet (qui pourrait comprimer dimportants nerfs de la main ou du pied). Toute perte de sensibilit ou de motricit, ou toute anomalie de la coloration (blanc et froid, violac et chaud) au niveau dun membre ou dune partie dun membre doit faire craindre un saignement comprimant un nerf ou un vaisseau sanguin. Saignements dans les articulations, surtout aux genoux, aux chevilles et aux coudes (Figure 2). Dautres articulations sont moins frquemment compromises, comme la hanche ou lpaule. Le premier signe est une sensation de compression relativement indolore au niveau de larticulation. Au toucher, larticulation semble un peu gonfle. En labsence de traitement, mesure que les heures passent, larticulation devient chaude au toucher,
muscle
membrane sinoviale cartilage saignement dans l'articulation partir d'une brche de la membrane
douloureuse la flexion ou lextension complte. Il devient difficile de faire supporter un poids larticulation. ce moment, on note une enflure apparente. mesure que le saignement se poursuit et que lenflure augmente, larticulation ne peut plus bouger. Elle devient fixe, dans une position lgrement flchie, pour tenter de soulager quelque peu la pression interne. ce moment, la douleur peut devenir intolrable. Le saignement ralentit aprs quelques jours lorsque larticulation est gonfle de sang. Lentement, le saignement cesse et le long processus dabsorption du sang qui se trouve dans la cavit articulaire commence.
Figure 2. Saignement intra-articulaire (Tout sur lhmophilie,Socit Canadienne dHmophilie)
Larthropathie hmophilique : les pisodes hmorragiques rpts au niveau des articulations et des muscles endommagent durablement les articulations et les os, pouvant entraner des dformations. En effet, une articulation qui a saign de faon rpte a plus de risque de saigner nouveau, mme spontanment. Sans traitement appropri, les saignements rptitifs entranent la destruction articulaire qui peut tre irrversible.

Quels que soient le type et le degr de svrit de lhmophilie, la maladie reste inchange tout au long de la vie de lindividu. Si les saignements au niveau des muscles et surtout des articulations ne sont pas bien pris en charge, la maladie volue vers larthropathie hmophilique qui peut entraner un handicap du fait des dommages causs aux articulations. Les hmorragies internes, si elles ne sont pas prises en charge, peuvent tre mortelles.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de lhmophilie ?
Le diagnostic de lhmophilie se fait par dosage du taux des facteurs VIII et IX chez un enfant qui prsente des saignements exagrs ou inexpliqus, ou en cas dantcdents familiaux.
l En quoi consistent les tests diagnostiques ou les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le dosage des facteurs de la coagulation se fait par simple prise de sang. En plus dtablir le diagnostic, il servira dterminer le degr de gravit de la maladie. En cas de prise de sang chez un enfant ayant un syndrome hmorragique inexpliqu, il faut comprimer manuellement pendant 10 minutes, mettre un pansement et surveiller le point de ponction, car un hmatome risque de se produire cet endroit. Le diagnostic et le suivi de larthropathie hmophilique se fait par lexamen clinique, en tenant compte du nombre de saignements survenus sur larticulation. Dans certains cas le bilan peut tre complt par une imagerie en rsonance magntique (IRM) en plus des radiographies conventionnelles.
Il existe dautres troubles de la coagulation : maladie de von Willebrand, dficits en autres facteurs de la coagulation, dfauts dagrgation plaquettaire Le dosage des facteurs de la coagulation et une tude du fonctionnement des plaquettes sanguines font le diagnostic diffrentiel.
En thorie oui, dans le cadre dune hmophilie connue dans la famille, on peut dterminer le taux de facteurs de la coagulation la naissance avant que les premiers symptmes napparaissent. Si la mre est connue comme tant conductrice dhmophilie, un diagnostic en urgence devra tre pos chez le nouveau-n, surtout en cas daccouchement difficile, dextraction par forceps ou ventouse, car un risque dhmorragie crbrale existe dans ces cas.

l Quels sont les risques de transmission aux enfants?
Lhmophilie se transmet selon un mode dhrdit appele lie lX (Figure 3). Un homme hmophile ne peut pas transmettre la maladie un garon, mais il va transmettre le gne altr toutes ses filles qui pourront le transmettre leur tour. Une femme porteuse du gne altr appele conductrice - pourra le transmettre, avec un risque de 50%, aussi bien ses garons, qui seront atteints, et ses filles, qui seront conductrices. Dans de trs rares cas, le gne altr de la mre conductrice sexprime (prend le pas sur le chromosome du pre) sil se produit ce quon appelle un dfaut d inactivation du chromosome X. Dans ces cas, la fille sera hmophile.
Figure 3. Transmission de lhmophilie selon le mode li lX. Site de lAssociation Franaise dHmophiles (www.afh.asso.fr)

Oui, il est techniquement possible de rechercher lanomalie gntique chez le ftus afin dtablir sil va tre hmophile, et de pouvoir dcider ventuellement dune interruption mdicale de la grossesse. Mais pour cela, il convient de connatre la mutation prsente dans la famille, car il peut y avoir plusieurs mutations possibles pour le mme gne. Le diagnostic prnatal peut se faire par biopsie du trophoblaste (9me-10me semaine de grossesse) ou par amniocentse (vers la 15me semaine). Les rsultats sont prts en deux quatre semaines. Il est important, pour les parents dhmophile ou les hmophiles de demander un conseil gntique avant de mettre en route une grossesse afin dvaluer le risque prcis de transmission aux enfants. Il est galement possible de faire un diagnostic pr-implantatoire (DPI) dans le cadre dune fcondation in vitro. Le DPI consiste raliser le diagnostic sur luf fcond avant son implantation dans lutrus maternel. Ensuite, on prlve sur les embryons gs de trois jours, deux cellules sur lesquelles on recherche lanomalie gntique. Seuls les embryons indemnes sont alors rimplants dans lutrus maternel. Cette technique complexe, non dnue dchecs, a lavantage dviter linterruption mdicale de grossesse au cas o lembryon savrerait atteint. Elle suppose une fcondation in vitro.
l Quels sont les risques pour les autres membres de la famille?

Les femmes conductrices de la maladie peuvent tre identifies au sein de la famille dun hmophile. Cette identification se fait sur simple prise de sang dans un laboratoire spcialis. On dose dabord le taux de facteurs VIII et IX, car ils peuvent tre dficitaires chez les femmes conductrices, mais ils peuvent aussi tre tout fait normaux sans que cela carte la possibilit que la femme soit effectivement conductrice. Il est en gnral prfrable de rechercher lanomalie gntique en cause. Cependant, dans certains cas il nest pas possible didentifier cette anomalie. Il est important de souligner que, partir de lge de 18 ans, les jeunes filles dune famille dans laquelle un cas dhmophilie a t diagnostiqu, doivent en tre informes, de manire ce quelle puissent connatre leur statut de conductrices ou de non-conductrices de la maladie. Il est ncessaire de sadresser une consultation de gntique pour une valuation prcise du risque.

l Existe-t-il un traitement pour l'hmophilie ?
Il existe un traitement efficace pour limiter le risque de saignement ou pour traiter un saignement, bien quil soit impossible lheure actuelle de gurir lhmophilie. Le traitement consiste administrer par voie intraveineuse le facteur de la coagulation dfaillant. Ces substituts peuvent tre drivs du sang humain ou tre produits par gnie gntique (on les appelle alors recombinants). Les facteurs VIII et IX drivs du sang sont devenus srs depuis que des mthodes dlimination des virus transmissibles par le sang ont t systmatises. Ces traitements antihmophiliques sont administrs dans deux circonstances : - en cas daccident hmorragique : le traitement doit dbuter le plus tt possible aprs la survenue de laccident pour traiter lhmorragie et prvenir les squelles.
- en prventif : on parle alors de prophylaxie (prvention). La prophylaxie a pour objectif principal de transformer, par des injections rgulires et systmatiques de facteurs anti-hmophiliques (tous les 2 3 jours), lhmophilie svre en hmophilie modre. La prvention peut tre : - primaire : administration systmatique chez le jeune enfant hmophile A ou B svre (avant 2 ans) ds quil commence marcher, avant mme quil ne dveloppe des saignements ou ds le premier accident hmorragique. - secondaire : chez lenfant (aprs lge de 2 ans) ou ladulte lorsquil y a eu plus de deux manifestations hmorragiques, ou avant un risque hmorragique connu tel quune intervention chirurgicale, ou aprs un traumatisme pour viter le risque de saignement.
l Quels bnfices attendre du traitement ?

Les mdicaments de substitution permettent pendant un laps de temps limit davoir une coagulation normale en apportant le facteur de coagulation manquant.
l Quels sont les risques du traitement ?

Le principal risque est de dvelopper des anticorps anti-facteurs de substitution, appels inhibiteurs, qui rendent inefficace un traitement par ces mmes facteurs de substitution. Cela signifie que le corps peroit le facteur de substitution comme tranger et cherche lliminer. Lapparition dinhibiteurs est beaucoup plus frquente dans les cas dhmophilie A (15% des hmophilies A svres, 5% des formes modres ou lgres) que dans lhmophilie B (5 10% des hmophilies B svres). Dans prs de 80% des cas, les inhibiteurs disparaissent soit sous traitement intensif, soit spontanment dans un certain nombre de cas. Des stratgies thrapeutiques existent pour essayer de djouer laction de ces inhibiteurs (la tentative dinduction de tolrance immune , qui consiste administrer de hautes doses de facteur VIII ou IX en vue dhabituer le systme immunitaire leur prsence, mais aussi le concentr de complexe prothrombine activ, le facteur VIIa recombinant, la desmopressine). Elles seront mises en place en fonction des cas au centre de traitement de lhmophilie.
l Que peut-on faire soi-mme pour se soigner?

Les produits anti-hmophiliques sont administrs lhpital ou domicile par une infirmire ou un mdecin. Le traitement domicile est recommand pour favoriser lautonomie et une meilleure qualit de vie. Ainsi, lors dun accident hmorragique ou en cas de prophylaxie, linjection est ralise domicile par une infirmire librale, par un mdecin, par un proche ou par lhmophile lui-mme. En effet, les parents peuvent administrer le traitement leur enfant partir de lge de 4 ou 5 ans. Les enfants de plus de 12 ans peuvent apprendre sinjecter eux-mmes les produits. Cet auto-traitement ncessite un apprentissage, et des stages ouverts aux parents et aux enfants sont organiss par les centres de traitement de lhmophilie (CTH) ainsi que par lassociation qui sy consacre (en France, lAssociation Franaise des Hmophiles). Toutes leurs coordonnes se trouvent sur le site Orphanet (www.orpha.net)
l Y a-t-il des prcautions prendre ?

Il est ncessaire de prendre un certain nombre de prcautions pour viter autant que posLhmophilie Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemophilie-FRfrPub646v01.pdf | Mai 2006
sible les accidents hmorragiques : proscrire les injections intra-musculaires, les sports qui comportent un risque de choc, etc. En cas de douleurs, il faut viter les analgsiques qui contiennent de laspirine, et les antiinflammatoires non-strodiens (AINS) doivent tre utiliss avec prudence, car ils entravent aussi le bon droulement du processus de la coagulation.
l Quelles sont les autres modalits de prise en charge de lhmophilie en complment du traitement substitutif ?
Dans les cas dhmophilie A mineure, la desmopressine est utilise avec de bons rsultats. Il sagit de la copie synthtique dune hormone normalement produite par lorganisme. La desmopressine sadministre par voie intraveineuse lhpital, ou par inhalation intranasale. La kinsithrapie est fondamentale pour prvenir lapparition des squelles articulaires dues aux hmorragies intra-articulaire et musculaires rptitives. Elle doit tre douce et progressive, et ralise par des kinsithrapeutes connaissant la pathologie. La kinsithrapie peut tre faite rgulirement (kinsithrapie dentretien) et/ou aprs un accident hmorragique ou une intervention chirurgicale. Chez les hmophiles chez qui une arthropathie svre sest dveloppe, il peut tre ncessaire davoir recours la chirurgie orthopdique. Le nombre de ces cas diminue heureusement grce aux progrs thrapeutiques. Parfois il est ncessaire de pratiquer une intervention chirurgicale pour vacuer un hmatome musculaire trop volumineux, ou pour traiter une hmorragie interne. Ces interventions ncessitent de corriger la coagulation au pralable par ladministration de produits anti-hmophiliques.
l Quelles seront les consquences du traitement pour la vie quotidienne ? (autonomie, vigilance, vie sexuelle)
Le traitement en soi et les prcautions prendre en gnral pour viter les hmorragies sont contraignantes, notamment en cas dhmophilie svre o il est souvent ncessaire de mettre en place une prophylaxie primaire ou secondaire, cest--dire linjection intraveineuse du traitement substitutif tous les deux trois jours. Cela dit, lducation thrapeutique (apprentissage du traitement domicile par les parents) peut rendre la famille partiellement autonome ou le patient lui-mme ds lenfance ou ds le dbut de ladolescence (apprentissage de lauto-traitement). Les prcautions prendre au quotidien, et lors des dplacements (voir plus loin) constituent aussi une contrainte, car il faut toujours avoir le traitement port de main, au cas o un accident hmorragique surviendrait.

Oui, bien sr, la prise en charge du patient hmophile et de sa famille doit tre globale pour prendre en compte tous les aspects mdicaux et non mdicaux de la maladie.

Il faut se faire suivre rgulirement dans un centre de traitement de lhmophilie (CTH). Il en existe 40 en France mtropolitaine. Lquipe pluridisciplinaire de ces centres assure un suivi global du patient hmophile. Le suivi consistera surveiller le taux du facteur dLhmophilie Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemophilie-FRfrPub646v01.pdf | Mai 2006
faillant, ainsi que lapparition ventuelle et le taux des inhibiteurs. Ltat osto-articulaire doit galement tre surveill.

Les quipes durgence doivent tre immdiatement informes de lexistence de lhmophilie, du traitement habituellement utilise et des coordonnes du centre qui suit le patient. Si le patient est en possession dune carte dhmophile, il est recommande de la prsenter aux urgences, car elle contient des informations essentielles la bonne prise en charge du patient.
l Peut-on prvenir cette maladie?

Il nexiste pas de moyen de prvenir lapparition de la maladie. Les traitements disponibles peuvent, par contre, prvenir ses complications.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de lhmophilie sur la vie familiale,professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
En ce qui concerne la scolarit, les enfants peuvent tre scolariss normalement. Il est indispensable de prvenir les enseignants, le directeur de ltablissement et le mdecin et/ou linfirmire scolaires sur ltat de sant de lenfant, ainsi que sur ses traitements et les conduites tenir en cas de problme. Le numro de son centre de traitement doit tre communiqu dans lintrt de lenfant. Il est vivement conseill aux parents dtablir un projet daccueil individualis (PAI) avec ltablissement scolaire. Il sera ncessaire dinstaurer galement un protocole daccueil spcial lentre au collge. Sur le plan sportif, il est possible pour les garons hmophiles et pour les adultes de pratiquer une activit physique laquelle est, de plus, souhaite afin de prserver le capital musculaire et articulaire. Il faut encourager les activits qui ne comportent pas de risque de choc (natation, gymnastique, marche, vlo) et interdire celles qui peuvent entraner un risque hmorragique au niveau du crne par exemple (judo, boxe, rugby, parachutisme, arts martiaux). Les personnes encadrant ces activits doivent tre au courant du diagnostic dhmophilie et connatre la conduite tenir en cas de problme. Le dpart en vacances ncessite un certain nombre de prcautions. Si cest en France, il est important de se mettre en relation avec le centre rgional de traitement de lhmophilie (CRTH) du lieu de vacances. Ceci est galement possible ltranger. La Fdration Mondiale de lHmophilie (http://www.wfh.org, rubrique Passport) et lAssociation Franaise des Hmophiles possdent une liste des centres ltranger. Si lenfant part en colonie ou en centre de loisirs, il faut informer le personnel qui encadrera les enfants des risques et des conduites adopter en cas de problme. Pour tout dplacement, il est conseill damener les doses ncessaires au traitement durant toute la dure du sjour, en pensant aux conditions de conservation des mdicaments. Enfin, certaines formalits administratives sont ncessaires en cas de voyage ltranger notamment par avion. Dans tous les cas, il est impratif davoir sur soi tous les documents (carte dhmophile, carnet de sant, ordonnances, certificat concernant le transport des produits pour la douane, et surtout les coordonnes
du centre) comportant des renseignements sur le patient et sa maladie.
En savoir plus
Des essais de thrapie gnique chez lanimal ont donn des rsultats prometteurs, et des essais chez lhomme sont en cours. En parallle, des recherches sont menes par les laboratoires pour augmenter la demi-vie des produits : leur dure daction serait plus longue, ce qui rduirait le nombre dinjections ncessaire.

Vous pouvez vous rapprocher des associations consacres lhmophilie. Les coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services.

En France, cette affection fait partie des 30 affections longue dure (ALD 30) qui donnent lieu exonration du ticket modrateur cest--dire au remboursement 100% par la caisse de scurit sociale des frais mdicaux imputables la maladie. Les dpassements dhonoraires ne sont pas compris. Pour obtenir des allocations en rapport avec le handicap, il faut sadresser la commission dpartementale de lducation spciale ou CDES pour les enfants et la COTOREP pour les adultes.
Avec la collaboration de :
Pr Jenny Goudemand
CHU Hpital Cardiologique - Lille
Association Franaise des Hmophiles
Pr Yves Laurian
Hpital Jean Verdier - Bondy
Association Franaise des Conseillers en Gntique Lhmophilie Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemophilie-FRfrPub646v01.pdf | Mai 2006
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Lhypothyrodie congnitale
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lhypothyrodie congnitale. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que lhypothyrodie congnitale ?
Lhypothyrodie congnitale est une maladie lie une production insufsante dhormone thyrodienne par la glande thyrode (voir plus loin). Le terme congnital signie que cette anomalie est prsente la naissance, mme si elle ne donne pas toujours de symptmes la naissance. En labsence de traitement, lhypothyrodie congnitale entrane un retard du dveloppement psychomoteur et de la croissance. Dpiste systmatiquement la naissance, lhypothyrodie congnitale est aujourdhui trs bien prise en charge en France.

La prvalence de lhypothyrodie congnitale (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) est de une personne sur 3 500 4 000.

Lhypothyrodie congnitale, bien que plus frquente chez les lles, atteint aussi les garons. Il ny a pas de diffrence selon lorigine gographique.

Lhypothyrodie correspond une production insufsante dhormones par la thyrode. La thyrode est une petite glande situe la base du cou (gure 1). Elle produit des substances jouant le rle de messagers, les hormones, qui sont dverses (scrtes) dans le sang et agissent ainsi sur tout lorganisme. La thyrode fabrique deux types dhormones : la T3 (triiodothyronine) et la T4 (thyroxine). Ces hormones thyrodiennes rgulent de nombreuses fonctions et sont essentielles au bon fonctionnement du corps, sa croissance et son dveloppement.
Lhypothyrodie congnitale Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HypothyroidieCongenitale-FRfrPub760v01.pdf | Septembre 2007
Figure 1 Thyrode en position normale (http://bio.m2osw.com/gcartable/thyroide.htm)
Lhypothyrodie congnitale peut avoir des causes diverses. Les principales sont les suivantes : Anomalie de la thyrode Dans quasiment 85 % des cas, il sagit dune malformation (dysgnsie) de la glande thyrode, qui ne sest pas dveloppe normalement ou nest pas situe sa place normale (ectopie). Dans ces cas-l, la thyrode anormale produit des hormones en quantit insufsante pour couvrir les besoins de lenfant. Dans de rares cas, la thyrode est mme totalement absente (athyrose). Ces anomalies de la thyrode concernent deux fois plus de lles que de garons. Anomalie de la fabrication des hormones thyrodiennes Dans 15 % des cas, la thyrode est bien dveloppe et bien situe, mais elle ne parvient tout de mme pas produire sufsamment dhormones. On parle alors de troubles de lhormonosynthse (littralement fabrication des hormones ). Plus rarement, cest le processus de scrtion des hormones qui est dfectueux. En effet, pour que les hormones thyrodiennes soient scrtes en fonction des besoins de lorganisme, une autre petite glande, rattache au cerveau et situe la base du crne (lhypophyse), donne en quelque sorte les ordres de production la thyrode. Ces ordres sont transmis par le biais dune autre hormone, produite par lhypophyse, appele TSH (thyrostimuline). Si lhypophyse fonctionne mal, il y a trop peu de TSH pour stimuler sufsamment la thyrode, qui son tour ne produit pas assez dhormones. Autres causes Dans certains cas, lhypothyrodie du nouveau-n provient du manque diode dans lalimentation de la mre pendant la grossesse. Liode (contenu naturellement dans le poisson, les haricots verts), est un ingrdient naturel indispensable la fabrication des hormones thyrodiennes (lhormone T3 contient trois molcules diode, la T4 en contient quatre). En cas de carence maternelle en iode, la synthse des hormones de lenfant est donc perturbe. En France, depuis les annes 1950, le sel de table est systmatiquement enrichi en iode, et il ny a pratiquement plus de carence en iode dans lalimentation. Cependant, il est parfois recommand de prendre des supplments diode pendant la grossesse. En revanche, dans de nombreuses rgions du monde, linsufsance dapport en iode chez la
mre reste une cause frquente dhypothyrodie chez le nouveau-n. Enn, il existe des hypothyrodies transitoires du nouveau-n, qui disparaissent avec le temps. Elles sont rares et sont souvent lies un traitement (par des mdicaments antithyrodiens) pris par la mre au cours de la grossesse. Dans ces cas-l, la mre transmet des anticorps son enfant pendant la grossesse, qui vont bloquer pendant un certain temps le fonctionnement de la glande thyrode du bb. Lexcs diode en n de grossesse, administr lors de certains examens de radiologie ou lors de lutilisation de dsinfectants cutans contenant de liode, peut lui aussi tre lorigine dune hypothyrodie transitoire. Aprs la naissance, la glande thyrode se remettra fonctionner normalement et lhypothyrodie disparatra delle-mme.
Non, lhypothyrodie congnitale nest pas contagieuse.

A la naissance, lenfant ayant une hypothyrodie congnitale ne prsente habituellement aucun signe visible. En France, la maladie tant dpiste systmatiquement ds les premiers jours de vie et traite immdiatement (voir plus loin), les enfants ne dveloppent quasiment jamais de symptmes. Cependant, certains signes discrets, parfois reconnus par les mdecins, sont vocateurs dune hypothyrodie congnitale. Ainsi, les bbs peuvent avoir quelques difcults tter, sembler un peu trop endormis et avoir la peau lgrement tachete (ou marbre). Enn, dans certains cas, les fontanelles, qui sont les espaces mous situs entre les os du crne, sont plus larges que la normale.
Q ue se passerait-il en labsence de traitement ?

Aujourdhui, en France, tous les bbs atteints dhypothyrodie congnitale sont rapidement pris en charge et le traitement quils reoivent permet dempcher lapparition des symptmes. Avant le dpistage systmatique, et encore aujourdhui dans de nombreux pays, les enfants atteints de cette maladie prsentaient divers symptmes saggravant avec le temps. Ainsi, dans les premires semaines de vie, les nouveau-ns atteints non traits peuvent prsenter une jaunisse (ou ictre), cest--dire une coloration jaune de la peau, qui persiste au-del du dixime jour de vie. Une grosse langue (macroglossie), des difcults alimentaires (difcults avaler et tter), et une tonicit musculaire insufsante (hypotonie) sont galement des symptmes possibles. Ces bbs sont calmes et peu veills, souffrent de constipation, ont des pleurs rauques et leur peau est sche et froide. Parfois, lorsque lhypothyrodie provient dune synthse anormale des hormones, les bbs prsentent un goitre, cest--dire un gonement du cou correspondant une grosse thyrode. Sans traitement, lhypothyrodie congnitale entrane un retard de croissance et un ralentissement important du dveloppement et des apprentissages. A terme, les enfants sont de petite taille (nanisme) et souffrent dun dcit intellectuel irrversible svre et dune baisse de laudition. Cette situation existe encore malheureusement dans les pays en voie de dveloppement.

Les hormones thyrodiennes jouent un rle important sur la croissance et le dveloppement de lorganisme. Elles sont, entre autres, ncessaires la croissance de los et au dveloppement du systme nerveux, et donc du cerveau. Labsence ou linsufsance dhormones thyrodiennes au dbut de la vie, priode o le cerveau se dveloppe activement, entrave la croissance et le dveloppement psychomoteur et ce, de faon dnitive.

En France, du fait de la dtection et du traitement prcoce de la maladie, les enfants se dveloppent tout fait normalement et mnent une vie normale, condition de prendre leur traitement vie.
Le diagnostic
Peut-on dpister cette maladie avant quelle ne se dclare ? Comment fait-on le diagnostic dhypothyrodie congnitale ?
En France, lhypothyrodie congnitale fait lobjet dun dpistage systmatique la naissance depuis 1978. En pratique, quelques gouttes de sang sont prleves par une simple piqre au talon au 3me jour de vie de tous les nouveau-ns. Le dpistage repose sur la mise en vidence dun taux sanguin lev de TSH, hormone qui contrle la scrtion des hormones thyrodiennes. En effet, en cas dhypothyrodie, lorganisme essaie en vain de forcer la production des hormones thyrodiennes en augmentant le taux de TSH dans le sang. Ce dpistage est ncessaire, car la naissance, trs peu de nouveau-ns atteints dhypothyrodie congnitale prsentent des symptmes. Ainsi, avant le dpistage nonatal, le diagnostic ntait fait que dans 10 % des cas avant lge de 1 mois, et que dans 35 % des cas avant lge de 3 mois.
E n quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Aprs la dcouverte dune hypothyrodie congnitale, des examens complmentaires sont gnralement raliss dans le but de dterminer la cause de la maladie. Une scintigraphie de la thyrode est ncessaire pour observer le fonctionnement de la glande et la fabrication des hormones. La scintigraphie est une technique dimagerie mdicale qui utilise un produit radioactif inoffensif (iode ou techntium radioactif) qui se xe sur la thyrode. Cet examen permet la plupart du temps de dterminer sil y a une anomalie de la synthse hormonale et de visualiser la thyrode si elle nest pas en position normale. Lchographie permet galement de localiser la thyrode et de mettre en vidence les anomalies physiques (absence, dveloppement insufsant ou situation inadquate). Des analyses de sang sont galement ralises (pour mesurer le taux dhormones thyrodiennes) avant de mettre en place le traitement.
En labsence de traitement prcoce, lhypothyrodie congnitale peut tre confondue avec les autres causes de retard de dveloppement intellectuel chez le nourrisson. Chez lenfant, elle peut tre confondue avec les maladies qui entranent un retard de la croissance. Le dpistage et/ou le dosage des hormones thyrodiennes dans le sang permet de faire facilement la diffrence.

Q uels sont les risques de transmission ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?
Dans trs peu de cas (environ 2 %), on sait que lhypothyrodie est dorigine gntique car plusieurs membres de la famille sont atteints. Ces cas familiaux concernent surtout les hypothyrodies dues des troubles de lhormonosynthse. Lhypothyrodie se transmet alors de faon rcessive, ce qui signie que les parents ne sont pas malades, mais quils ont, pour chaque grossesse, une probabilit de 1 sur 4 de donner naissance un enfant malade. Il est donc conseill de discuter avec un gnticien ou avec son pdiatre endocrinologue avant denvisager une nouvelle grossesse. Pour les personnes atteintes, le risque de donner naissance des enfants atteints leur tour est trs faible. Quelle que soit la situation, le dpistage nonatal permet de mettre en place un traitement prcoce et totalement efcace, si jamais un autre enfant atteint naissait dans la famille.

E xiste-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels en sont les risques ?
Le traitement doit tre instaur le plus tt possible, ds le rsultat du dpistage (gnralement partir du 10me ou 11me jour de vie) et tre poursuivi toute la vie. Il consiste administrer une hormone thyrodienne articielle (lvothyroxine) lenfant, par voie orale, tous les jours, pour pallier le dcit. Chez les bbs, lhormone peut tre administre sous forme de gouttes, donnes dans un peu deau ou de lait, avant le biberon. Le mdicament ne doit pas tre donn directement dans un biberon que lenfant pourrait ne pas nir. La lvothyroxine est galement disponible sous forme de comprims pour les enfants plus grands et les adultes.
Q uels bnfices attendre du traitement ? Quels sont les risques ?

Prescrit ds la naissance ou les premires semaines de la vie, le traitement permet une croissance et un dveloppement intellectuel tout fait normaux. Le suivi mdical rgulier des enfants permet dadapter les doses et dviter quelles soient
insufsantes ou, au contraire, excessives. Les doses prescrites doivent tre scrupuleusement respectes car, aux bonnes doses, le traitement ne prsente aucun risque, mme pris toute la vie.

Le traitement doit tre pris vie, quotidiennement, ce qui peut tre vcu comme une contrainte importante.

Le soutien psychologique peut tre utile dans certains cas, surtout ladolescence, si lenfant atteint accepte mal le fait de prendre un traitement qui lui parat inutilement contraignant. Cependant, le dialogue avec lendocrinologue et la famille, tabli ds le plus jeune ge, permet souvent lenfant de prendre conscience de limportance de son traitement.

Il est indispensable de prendre le traitement de faon assidue. Une prise manque ne peut pas tre rcupre en doublant la dose suivante. Un traitement mal adapt ou mal suivi est responsable de lapparition de signes dhypothyrodie : fatigue, constipation, frilosit. Une diminution des capacits intellectuelles (par exemple baisse de la concentration et difcults dapprentissage lcole ou au travail) et/ou une baisse des performances physiques peuvent apparatre. Lhypothyrodie peut alors aussi tre responsable dinfertilit. Par ailleurs, il est conseill de prendre lavis de son mdecin avant tout traitement mme sil semble, a priori, anodin, car certains mdicaments (certains anticoagulants, anticonvulsivants ou antibiotiques) peuvent diminuer laction des hormones thyrodiennes.
C omment se faire suivre ? Comment faire suivre son enfant ?

Les enfants atteints dhypothyrodie congnitale sont suivis en consultation dendocrinologie pdiatrique (ainsi que par leur pdiatre habituel). Les adultes seront suivis toute leur vie par un endocrinologue. Les besoins hormonaux varient avec la croissance (poids, ge) : lendocrinologue sassure donc rgulirement (par analyse sanguine) que le traitement est bien adapt. Chez le bb, des dosages hormonaux de contrle sont pratiqus frquemment (un tous les 15 jours puis tous les mois) par prise de sang. Chez lenfant, un contrle est ralis tous les six mois environ.

En cas durgence, le personnel soignant doit tre inform du traitement par les hormones thyrodiennes et de sa dose. Ce traitement doit tre maintenu en toute circonstance.

En France, le dpistage systmatique et le traitement permettent de contrer les effets de la maladie avant mme quils napparaissent.
Vivre avec
Aujourdhui, grce au dpistage et au traitement, les enfants atteints dhypothyrodie congnitale ont un dveloppement tout fait normal et leur maladie na aucune consquence sur leur vie familiale, professionnelle ou sociale. Leurs capacits physiques et intellectuelles sont tout fait comparables celles de la population gnrale, la seule condition tant de prendre le traitement quotidiennement, toute la vie. Le traitement peut toutefois tre difcile accepter, surtout ladolescence. Lenfant peut avoir des priodes de dni, et refuser de prendre son mdicament tous les jours, parce quil accepte mal sa diffrence. Sa famille et son entourage doivent tre l pour laccompagner. Les mdecins qui le suivent pourront rpondre ses proccupations et celles de ses parents. Il est en effet trs important que lenfant comprenne ce quest sa maladie, ds son plus jeune ge, et quil ait conscience de limportance du traitement. Il doit devenir autonome le plus rapidement possible pour la prise de son mdicament. Grossesse et hypothyrodie congnitale Lhypothyrodie nempche pas davoir des enfants, mais les femmes enceintes doivent tre suivies trs rigoureusement sur le plan hormonal. En effet, ds le dbut la grossesse, les femmes atteintes dhypothyrodie congnitale ont besoin dune dose plus leve dhormone thyrodienne, car ce sont les hormones maternelles qui servent au bon dveloppement du cerveau du ftus. Une hypothyrodie de la mre pendant la grossesse peut donc tre dltre pour le futur bb. Pour que le traitement soit parfaitement adapt, il est conseill aux femmes enceintes de raliser des dosages dhormones rguliers (toutes les 4 8 semaines) tout au long de la grossesse. Par ailleurs, ds 17 semaines de grossesse, une chographie doit tre ralise pour valuer la taille de la thyrode du ftus an de sassurer quelle se dveloppe normalement.
E n savoir plus
Les recherches menes sur lhypothyrodie congnitale ont plusieurs objectifs : Mieux comprendre les anomalies gntiques et les mcanismes lorigine de certains cas dhypothyrodie. Mieux valuer le devenir des adultes ns avec une hypothyrodie dpiste et traite ds la naissance (tat de sant, fertilit, tat de sant de leurs enfants). On manque en effet de recul puisque la premire gnration dpiste a atteint lge de faire des enfants depuis peu seulement.

Il nexiste pas dassociation de patients pour cette maladie. Cependant, il existe un service permettant dentrer en contact avec dautres malades francophones atteints de
la mme pathologie. Il est possible de sy inscrire sur le site www.orphanet.fr dans la rubrique Services aux malades ou par tlphone en appelant Maladies Rares Info Services (numro Azur 0 810 63 19 20).
P restations sociales en France

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une hypothyrodie congnitale peuvent bncier, si ncessaire, dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux, dans le cadre des affections de longue dure (ALD).
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Juliane Lger Centre de rfrence des maladies endocriniennes rares de la croissance Hpital Robert Debr, Paris Professeur Michel Polak Consultation du centre de rfrence des maladies endocriniennes rares de la croissance Hpital Necker - Enfants Malades, Paris
Alliance Maladies Rares
Lostogense imparfaite
Maladie des os de verre Maladie de Lobstein
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur lostogense imparfaite. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que lostogense imparfaite ?
Lostogense imparfaite, ou maladie des os de verre , est une affection gntique, caractrise par une fragilit osseuse et une faible masse osseuse lorigine de fractures rptition, survenant la suite de traumatismes bnins. Cette maladie se manifeste trs diffremment dun malade lautre : il ne sagit pas dune entit unique mais plutt dun groupe de maladies. Ceci est dailleurs confirm sur le plan gntique puisque les progrs de la biologie molculaire ont permis de mettre en vidence des anomalies gntiques varies. Le terme de maladie de Lobstein est parfois utilis pour dsigner lostogense imparfaite. Il est employ plutt pour les formes modres alors que les formes svres et mortelles (ltales) sont parfois appeles maladie de Porak et Durante .
l Combien de personnes sont atteintes de la maladie ? Estelle prsente partout en France et dans le monde ?
Lostogense imparfaite est une maladie rare et lon compte environ un malade pour 10 000 20 000 personnes, cependant la prvalence de laffection (nombre de malades dans une population donne) nest pas connue avec exactitude. La maladie touche indiffremment les personnes des deux sexes, quelle que soit leur origine gographique.
l Qui peut en tre atteint ?

La maladie se rvle un ge variable en fonction de sa gravit. Les formes les plus svres apparaissent durant la vie intra-utrine, alors que les formes bnignes peuvent se manifester uniquement lge adulte. Le plus souvent, cependant, les premires fractures surviennent au moment de lacquisition de la marche.
Lostogense imparfaite Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/OsteogeneseImparfaite-FRfrPub654v01.pdf | Mai 2006
l Quelles sont les causes de la maladie ? Est-elle hrditaire? Est- elle contagieuse ?
Cette maladie est gntique et hrditaire. Elle est habituellement autosomique dominante avec une transmission de gnration en gnration. En revanche, elle nest pas contagieuse. Lostogense imparfaite est lie une anomalie du collagne I. Le collagne est une protine entrant dans la constitution du tissu de soutien de lorganisme. Il existe plusieurs types de collagne. Le type I entre plus particulirement dans la composition de los, de la peau et des ligaments. Ce collagne de type I est constitu par trois chanes protiques : deux chanes alpha 1 et une chane alpha 2. Le gne COL1A1, situ sur le chromosome 17, code pour la chane alpha 1 du collagne I et le gne COL1A2, localis sur le chromosome 7, code pour la chane alpha 2. Lostogense imparfaite est due une anomalie situe dans lun ou lautre de ces gnes. Ces anomalies sont trs nombreuses et varient dune famille lautre. Des formes semblables sur le plan clinique sont souvent lies des anomalies gntiques compltement diffrentes. Par ailleurs, dans certains cas assez rares, lostogense imparfaite nest due ni une anomalie de COL1A1, ni une anomalie de COL1A2 mais des anomalies situes dans dautres gnes.
l Quelles sont les manifestations de la maladie ?

Les principales manifestations de lostogense imparfaite sont lies la fragilit osseuse avec des fractures rptition, survenant la suite de traumatismes bnins. Ces fractures intressent les os plats (ctes, vertbres) mais surtout le corps (diaphyse) des os longs, notamment des membres infrieurs. Les fractures du fmur sont les plus courantes. Ces fractures sont souvent transverses et peu dplaces. Elles consolident dans les mmes dlais que les fractures survenant sur un os normal. Cependant, une consolidation en mauvaise position (cal vicieux) est possible. Certains cals sont trop volumineux (cals hypertrophiques) et on peut alors les confondre avec des tumeurs. La frquence de ces fractures a tendance diminuer avec lge surtout chez les femmes, grce la production dhormones fminines (oestrognes), de la pubert la mnopause. Les dformations osseuses peuvent tre secondaires des cals vicieux avec angulation, mais peuvent aussi survenir spontanment. Elles sont alors lies la mallabilit de los qui narrive pas, en grandissant, tirer les muscles et les tissus adjacents. Ces dformations peuvent atteindre les fmurs, les tibias, le bassin et le thorax, entranant dans ce dernier cas une rduction de la capacit respiratoire. Les dformations de la colonne vertbrale avec scoliose sont lies des tassements vertbraux et au dfaut de croissance des vertbres. Elles sont trs frquentes et se combinent avec latteinte thoracique pour aggraver linsuffisance respiratoire. Les dformations crniennes consistent en un dplacement vers le haut du trou occipital (ouverture la base du crne qui laisse passer la moelle pinire) avec des premires vertbres semblant enfonces dans la cavit crnienne. On appelle cette dformation impression basilaire . Parfois cette dformation est lorigine de complications se manifestant par des maux de tte (cphales), des rflexes vifs avec faiblesse des membres infrieurs, ou par une atteinte des nerfs crniens tel que le trijumeau. Ces symptmes doivent faire pratiquer un examen en rsonance magntique nuclaire (IRM). Enfin, le visage peut tre un peu dform et avoir un aspect triangulaire avec un petit menton. Les radiographies du crne permettent de mettre en vidence des os wormiens (qui ressemLostogense imparfaite Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/OsteogeneseImparfaite-FRfrPub654v01.pdf | Mai 2006
blent des os surnumraires et dont lapparition est lie un dfaut dossification). La petite taille est trs frquente dans lostogense imparfaite. Enfin, dautres manifestations sont possibles : - latteinte de la tunique externe de lil (sclrotique) avec un aspect bleut du blanc de lil. - la surdit frquente lge adulte mais pouvant survenir ds lge de dix ans. Elle nest jamais profonde. - lhyperlaxit ligamentaire, prsente chez 70% des malades et responsable entre autres de pieds plats. - la fragilit de la peau et des capillaires, lorigine dhmatomes et de saignements de nez (pistaxis), surtout chez lenfant. Il semble aussi exister des troubles de la fonction plaquettaire majorant ces symptmes. - la dentinogense imparfaite correspond une fragilit de livoire composant la dent. Elle concerne surtout les dents de lait, provoquant leur usure prmature. Sur les radiographies, on constate une oblitration des canaux pulpaires. - enfin, des anomalies cardio-vasculaires ont t signales chez ladulte, type de dilatations, anvrysmes ou rupture des cavits cardiaques, de laorte ou des vaisseaux sanguins crbraux. Il faut signaler que la maladie est de svrit trs variable dun malade lautre et que la plupart des personnes atteintes ne prsentent pas la totalit des anomalies dcrites ci-dessus. Du fait de cette grande variabilit (htrognit) clinique, les mdecins ont essay dtablir une classification des diffrentes formes de la maladie. La classification de Sillence est la plus utilise : elle comprend quatre types. - Le type I : reprsente les formes les plus frquentes. Ce sont des formes modres o il y a assez peu de fractures et de dformations. Les fractures surviennent habituellement aprs la naissance. La taille est proche de la normale. Les sclrotiques sont de teinte bleue. La dentinognse imparfaite est prsente dans le type I A mais absente dans le I B. - le type II : reprsente les formes graves, non compatibles avec la vie (ltales). Les fractures sont dj prsentes avant la naissance et le crne est facilement dformable. Les enfants dcdent habituellement trs tt du fait dune insuffisance respiratoire. - le type III : reprsente les formes svres mais non mortelles. Les fractures surviennent prcocement et assez souvent avant la naissance ; elles saccompagnent dune dformation de la colonne vertbrale (cyphoscoliose) et dune petite taille. Les sclrotiques sont de couleur variable. Il peut y avoir une dentinognse imparfaite. - le type IV : est caractris par des sclrotiques blanches. Il y a des dformations des os longs, du crne et des vertbres (vertbres aplaties : platyspondylie). La gravit est intermdiaire entre celle du type I et celle du type III. La dentinognse imparfaite nest pas toujours prsente.

Lostogense imparfaite est due une anomalie du collagne de type I, qui constitue la trame de los. Il sagit soit dune diminution du nombre de fibres de collagne (anomalies quantitatives), soit de la production dun collagne anormal (anomalies qualitatives).

La maladie volue trs diffremment dun malade lautre en fonction des diffrents types dcrits prcdemment. Il est donc impossible de faire un pronostic de faon gnrale. Celuici doit tre fait au cas par cas. Lvolution est toujours plus favorable lorsque le malade peut bnficier dune prise en charge prcoce, continue et prolonge tout au long de la vie.
Le diagnostic
Lorsque le diagnostic nest pas port la naissance, voire en cours de grossesse, comme dans les formes nonatales graves, il est fait lorsque lenfant commence marcher. Cependant, il peut aussi ntre fait qu lge adulte dans les formes trs modres. Le diagnostic repose surtout sur les signes cliniques (fractures rptition, sclrotiques bleues) et radiologiques (ostoporose et prsence dos wormiens sur les radiographies du crne). La densitomtrie osseuse peut servir confirmer le diagnostic. Cet examen est une mesure globale de la densit de los et est ainsi le reflet de sa solidit. En revanche, les difficults danalyse gntique font quil est trs difficile de confirmer le diagnostic dostogense imparfaite par cette mthode.
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles?

Les maladies avec lesquelles on peut confondre losteognse imparfaite varient en fonction de lge de lenfant : - en cours de grossesse, le diagnostic est assez facile faire sil existe des fractures. En revanche devant une incurvation des fmurs, il faut faire la diffrence avec dautres maladies osseuses : dysplasie campomlique, syndrome de Stve et Wiedemann Dans cette situation, la dformabilit du crne sous la sonde dchographie est un lment en faveur du diagnostic dostogense imparfaite. - la naissance, on peut confondre lostogense imparfaite avec lhyperparathyroidie, lI cell disease (mucolipidose de type II) et la dysplasie avec gracilit des os. - dans lenfance, et cest l le principal problme de diagnostic diffrentiel, il ne faut pas confondre lostogense imparfaite et le syndrome des enfants battus (syndrome de Silvermann) beaucoup plus frquent que lostogense imparfaite. Ce problme se pose chez des enfants gs de 6 18 mois, qui prsentent des fractures des os longs ou des fractures vertbrales. La symptomatologie est trs voisine entre les deux affections et il ne faut pas compter sur la prsence de sclrotiques bleues pour faire la diffrence entre les deux maladies car ce signe est inconstant. Il faut donc tre trs prudent car il est catastrophique de se tromper ; les rpercussions sur le plan psychologique peuvent tre trs graves pour lenfant et sa famille. En cas de doute, il faut faire faire des radiographies du crne la
recherche dos wormiens dont la prsence est en faveur de lostogense imparfaite, parfois saider de la densitomtrie et surtout demander un avis spcialis. - chez ladolescent et ladulte jeune, il ne faut pas confondre lostogense imparfaite avec des leucmies ou des maladies de systme (maladies atteignant un tissu prsent dans plusieurs organes diffrents).
l Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare?
Il ny a pas vraiment moyen de dpister cette maladie avant lapparition des signes cliniques, notamment des fractures. On peut tout au plus faire des radiographies du squelette la recherche dune ostoporose ou dos wormiens. Si lanomalie gntique est connue dans une famille, il est ventuellement possible de la rechercher chez les personnes risque de cette famille. Cependant, ceci est loin dtre ralisable dans tous les cas car lanomalie gntique nest pas toujours mise en vidence.

La maladie, dans la grande majorit des cas, est de transmission autosomique dominante, ce qui signifie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Une personne malade a un risque sur deux davoir des enfants atteints leur tour, quelque soit leur sexe. Il existe habituellement une relative homognit intrafamiliale, ce qui signifie que toutes les personnes atteintes de la famille ont une forme de la mme svrit. Il est aussi possible quun enfant malade soit n de deux parents indemnes car les nouvelles mutations (nomutations) sont trs frquentes. Dans ces cas l, on note souvent que lge paternel est plus lev que dans la population gnrale. Il y a galement 6 10% de ce quon appelle des mosaques germinales : dans ces situations, les parents sont indemnes de la maladie mais lun des deux est porteur de lanomalie gntique dans certaines de ses cellules reproductives (ovocytes ou spermatozodes). Les gonades (ovaires ou testicules) possdent alors une double population cellulaire, certaines cellules tant porteuses de lanomalie gntique alors que dautres ne le sont pas : cest ce quon appelle une mosaque ou mosacisme. La maladie peut alors rapparatre chez un deuxime enfant de la fratrie alors que labsence dantcdent familial tait en faveur dune mutation nouvelle (nomutation). Enfin, beaucoup plus rarement la transmission peut tre rcessive autosomique : seuls des frres et surs pourront tre atteints dans une fratrie et la maladie ne se transmettra pas la gnration suivante. Devant la complexit du problme, il est indispensable que les personnes concernes qui se posent des questions sur le risque encouru par leur descendance rencontrent un mdecin gnticien. Lui seul pourra, dans le cadre dune consultation de conseil gntique, leur donner des informations parfaitement adaptes leur cas particulier.

Oui, dans certains cas. Cest lchographie qui permettra le plus souvent de faire ce diagnostic. Cet examen mettra en vidence une brivet ou une incurvation des membres, voire des
fractures. Le crne est souvent mou et peut tre dprim par la sonde dchographie. On peut dcouvrir ces anomalies chez un ftus risque du fait de ses antcdents familiaux ou chez un ftus sans risque particulier lorsquil sagit dun premier cas dans une famille. Cette dcouverte est plus ou moins tardive au cours de la grossesse. Le diagnostic par analyse de lADN ftal est possible galement, mais uniquement sil y a dj un malade dans la famille et que lanomalie gntique a pu tre mise en vidence chez celui-ci. Un diagnostic prnatal molculaire aprs biopsie de trophoblaste ou amniocentse pourra alors tre envisag pour un couple ayant dj eu un enfant atteint ou dont lun des membres a une forme grave. Il faut cependant savoir que lanalyse gntique dans lostogense imparfaite est trs complexe et quune anomalie ne peut pas toujours tre mise en vidence. En effet, les gnes en cause sont trs grands et les anomalies trs diverses.

Non, actuellement il ny a pas de traitement curatif pouvant apporter une gurison dfinitive, mais il est indispensable de proposer ces enfants diverses mesures permettant de traiter les symptmes au cas par cas.
l Quelles sont les autres modalits de prise en charge de la maladie ?

La prise en charge rducative est indispensable et doit tre poursuivie toute la vie. Elle est indique ds la naissance en apprenant aux parents manipuler leur enfant sans anxit et sans danger. La rducation contribue aussi la lutte contre la douleur et au maintien de lautonomie en assurant un bon dveloppement musculaire et une meilleure mobilit articulaire. Elle prvient aussi lostoporose dimmobilisation. La kinsithrapie respiratoire permet damliorer la fonction pulmonaire. La balnothrapie a aussi son utilit. Cette rducation doit tre prcoce, douce et si possible active. La prise en charge orthopdique et chirurgicale est bien sr primordiale. De faon gnrale, en cas de fracture, il faut assurer une contention la plus lgre et la moins longue possible. Il faut viter au maximum toute immobilisation prolonge qui aggraverait lostoporose et majorerait le risque de fracture. En cas de fractures rptition des membres infrieurs ou dans les formes nonatales graves, il faut envisager un enclouage des os avec mise en place de clous tlescopiques lintrieur de los. Cet enclouage permet la fois de corriger les dformations et de consolider les os. Pour la colonne vertbrale, le traitement est assez complexe et repose sur larthrodse vertbrale postrieure (tiges fixes larrire de la colonne). Celle-ci permet de stabiliser la colonne et permet la position assise chez un malade en fauteuil roulant. La prise en charge mdicale est complmentaire des deux prcdentes. Divers traitements mdicaux ont t proposs mais aucun dentre eux na vritablement fait la preuve de son efficacit, en dehors des biphosphonates. Ces substances sopposeraient la rsorption osseuse. Elles sont surtout utilises chez lenfant. Elles contribuent diminuer les douleurs et les fractures et permettent une meilleure mobilisation. Le pamidronate (Aredia) est administr en perfusion (par voie intra-veineuse), un rythme et des doses variables suivant lge de lenfant. Ce traitement est bien tolr en dehors de fivre la premire cure et dun risque dhypocalcmie (baisse du taux de calcium sanguin) qui peut tre prvenu par
ladministration de calcium et de vitamine D. Cette thrapeutique reste cependant en cours dvaluation. Une surveillance attentive doit tre institue et le traitement administr sur des priodes limites avec des arrts sinon il existe un risque dostosclrose (densification de los) et danomalies du modelage osseux, tout aussi redoutables que la maladie ellemme. Les biphosphonates semblent aussi tre lorigine dune surcharge pondrale, trs nfaste la radaptation de ces enfants. Quelques cas duvite (inflammation de lil) ont aussi t rapports. Du fait de ces incertitudes, seuls les enfants atteints de formes moyennes ou svres seront traits par voie veineuse. Par ailleurs, il faut traiter les douleurs, toujours prsentes, par des analgsiques (mdicaments contre la douleur). Le traitement de la surdit est variable selon les situations. Il repose sur une intervention chirurgicale dlicate, du fait de la fragilit osseuse ou sur un appareillage. Les problmes dentaires lis la dentinogense imparfaite peuvent ncessiter la pose de couronnes, voire mme dimplants dentaires. Le traitement prventif par fluor est efficace et doit tre prescrit. Il faut insister aussi sur une bonne hygine buccale.

Oui, bien sr, la fois pour lenfant et sa famille.

Une bonne hygine de vie et la pratique rgulire dactivits physiques adaptes semblent trs importantes pour lvolution des malades.

Pour les malades franais, il existe actuellement des consultations spcialises pour lostogense imparfaite et les maladies osseuses ainsi quun centre de rfrence labellis (centre spcialis dans le diagnostic et la prise en charge dune ou plusieurs maladies rares). Les coordonnes de ces consultations et du centre sont disponibles sur Internet (site www. orpha.net ) ou par tlphone en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (numro Azur, prix dune communication locale).

Les problmes durgence dans lostogense imparfaite sont lis aux fractures. En cas de suspicion dune telle fracture, il faut raliser une immobilisation par une attelle et calmer la douleur par de la morphine par voie orale. Ensuite il faut diriger le malade vers son centre de rfrence habituel. Si ce nest pas possible, il faut spcifier au service durgence o est transfr le malade de ne pas poser de pltre et de ne pas oprer mais de prendre contact avec le centre o est suivi le malade.
Vivre avec
Le retentissement de la maladie sur la vie est bien sr fonction de la svrit de celle-ci. Les formes bnignes sont compatibles avec une vie normale condition dviter les sports risque traumatique lev. Sur le plan scolaire, la plupart des enfants peuvent tre accueillis dans les structures de lEducation Nationale en France. Un Projet dAccueil Individualis (PAI) sera tabli avec lEducation Nationale. Ce PAI comportera notamment un protocole durgence sur la conduite tenir en cas de fractures. Dans certains cas, il sera ncessaire de prvoir la prsence dune auxiliaire de vie scolaire pour accompagner lenfant dans son intgration scolaire. Des modles de PAI peuvent tre trouvs sur le site Internet Integrascol (www.integrascol.fr). Ensuite, il faudra prvoir une orientation professionnelle adapte ltat du malade. A lge adulte, en fonction de la gravit de son affection, le malade pourra faire appel la COTOREP, soit pour obtenir un statut de travailleur handicap soit pour obtenir une allocation dadulte handicap sil ne peut travailler. Les personnes atteintes peuvent mener une vie familiale et avoir des enfants si elles le dsirent, malgr le risque de transmission dun sur deux. Les femmes atteintes peuvent mener des grossesses terme. Cependant, certaines dentre elles peuvent prsenter durant la grossesse des douleurs de la colonne lombaire, voire des fractures du bassin ou des vertbres. Les complications vertbrales sont souvent retrouves aprs la grossesse et les mdecins dconseillent les priodes dallaitement trop prolonges chez les femmes ayant eu des fractures vertbrales.
En savoir plus
Des recherches sont menes dans le domaine des thrapies gnique et cellulaire. La thrapie gnique dans lostogense imparfaite pose des problmes complexes car la maladie est htrogne sur le plan gntique. Des techniques bases sur des greffes de cellules souche de moelle osseuse sont galement en cours dinvestigation.

Vous pouvez vous rapprocher des associations consacres lostogense imparfaite. Les coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services.
Pr. Martine Le Merrer
Centre de rfrence pour les maladies osseuses constitutionnelles - Service de gntique mdicale Hpital Necker - Enfants Malades Paris
Association Ostogense Imparfaite
Dr. Vronique Forin

Unit de rducation pdiatrique CHU Hpital dEnfants Armand-Trousseau - Paris
Association Franaise de Conseillers en Gntique
Lostogense imparfaite Encyclopdie Orphanet Grand Public | www.orpha.net/data/patho/FR/GPoi.pdf | Mars 2006
MaladiesRaresInfoServices 08 10 63 19 20
La bta-thalassmie
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la btathalassmie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la bta-thalassmie ?
La bta-thalassmie (ou thalassmie bta) est une maladie gntique de lhmoglobine, substance contenue dans les globules rouges du sang qui permet de transporter loxygne travers le corps. Les bta-thalassmies sont de svrit variable : certaines formes nentranent aucun symptme et dautres mettent la vie en danger. Les bta-thalassmies svres (dites majeures et intermdiaires) se caractrisent par une anmie (manque de globules rouges et dhmoglobine). Celle-ci se traduit par une pleur, une grande fatigabilit, parfois des vertiges et des essoufflements. Lanmie peut saccompagner de complications diverses (problmes de croissance, dformations osseuses). Selon la gravit de lanmie, les premiers signes vont apparatre dans la petite enfance (entre 6 et 12 mois) ou plus tardivement. Dans les formes majeures, des transfusions sanguines rgulires systmatiques sont ncessaires pour permettre une croissance et une activit normales (voir plus loin).
l Qui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout dans le monde ?

La bta-thalassmie atteint surtout les personnes originaires du pourtour mditerranen (Corse, Italie, Sardaigne, Sicile, Grce, Afrique du Nord), du Moyen-Orient, dAsie (Chine, Inde, Vit-Nam, Thalande) et dAfrique noire. Elle atteint autant les femmes que les hommes.

La prvalence globale (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) de la bta-thalassmie nest pas prcisment connue puisquelle varie normment selon les rgions du monde. On estime 100 000 par an le nombre denfants dans le monde naissant avec une forme grave de bta-thalassmie et 10 000 le nombre de malades vivant en Europe et en Amrique du Nord. En France, il y a environ 350 personnes atteintes de formes svres dont prs de 70 % sont des formes majeures (voir plus loin). Cela correspond une
La bta-thalassmie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/BetaThalassemie-FRfrPub51v01.pdf | Juin 2008
prvalence denviron 1/200 000. Les malades sont pour la plupart originaires dItalie et dAfrique du Nord.

La bta-thalassmie est due une anomalie de lhmoglobine. Lhmoglobine est une protine contenue dans les globules rouges circulant dans le sang. Elle permet de transporter loxygne (inspir dans les poumons) et de le redistribuer tout lorganisme : il sagit donc dune protine indispensable la vie. Lhmoglobine est constitue de quatre briques, appeles chanes, assembles entre elles : deux briques de type alpha et deux briques de type bta (figure 1).
Figure 1 Chaque globule rouge contient de nombreuses molcules dhmoglobine. Elles sont formes de deux chanes alpha (en beige) et de deux chanes bta (en bleu). Les disques rouges reprsentent les sites sur lesquels se fixe loxygne (hmes). Daprs http://ici.cegep-ste-foy.qc.ca/profs/gbourbonnais/pascal/fya/chimcell/notesmolecules/proteines_2.htm.
En cas de bta-thalassmie, les chanes bta de lhmoglobine sont produites en quantit insuffisante ou nulle, ce qui provoque une production insuffisante dhmoglobine globale. La fabrication des chanes bta est command par le gne bta globine , localis sur le chromosome 11. Cest laltration (mutation) du gne bta globine qui est responsable de la maladie (figure 2). Environ 200 mutations diffrentes du gne bta-globine sont responsables de thalassmie.
Comme toutes les maladies gntiques, la bta-thalassmie nest pas contagieuse.
Figure 2 Nous possdons tous chaque chromosome en double, lun provenant du pre, lautre de la mre. Sur chaque chromosome 11, il y a un gne commandant la production des chanes bta de lhmoglobine. Chaque personne possde donc 2 gnes bta. Lindividu A est sain, puisque ses 2 gnes bta fonctionnent normalement. Les individus B et C nont quun gne dfectueux sur les 2, ce qui na, en rgle gnrale, pas de consquence sur leur sant. Lindividu D, en revanche, na aucun gne bta fonctionnel; il est le plus souvent atteint dune forme majeure de la maladie.

Les manifestations de la bta-thalassmie sont trs variables dune personne lautre, et dpendent principalement du degr daltration des gnes bta. Ainsi, une personne atteinte de bta-thalassmie peut, soit produire des chanes bta en quantit rduite, soit nen produire aucune, ce qui donnera des symptmes beaucoup plus svres et prcoces. Bta-thalassmie majeure (anmie de Cooley) Lorsque les deux gnes bta sont altrs, la production dhmoglobine normale est trs insuffisante voire nulle, ce qui se traduit par des symptmes svres. Les premires manifestations de la thalassmie majeure apparaissent gnralement entre 6 et 12 mois. Lanmie, qui dsigne un manque dhmoglobine et de globules rouges, entrane un transport insuffisant de loxygne par le sang, qui se traduit par une fatigue excessive et une sensation de faiblesse. Le nourrisson peut sembler trs fatigu, pleurer beaucoup et manger moins, sessoufflant la prise des biberons. Ses lvres, sa langue et les paumes de ses mains peuvent aussi sembler ples ou de couleur jaune. Une vritable jaunisse (ictre) peut galement apparatre : elle se voit au niveau du blanc des yeux qui devient jauntre. Les enfants peuvent parfois perdre lapptit. Par ailleurs, en cas danmie svre prolonge, le volume du foie et de la rate augmente. Laugmentation du volume du foie est appele hpatomgalie , celle de la rate splnomgalie . La rate est un organe situ en haut gauche de labdomen et dont un des rles
est de filtrer le sang et dliminer les substances nuisibles (bactries, toxines, mais aussi globules rouges anormaux). Chez certains enfants, surtout en labsence de traitement, des manifestations osseuses peuvent apparatre : les os du visage spaississent (dformation des mchoires, aplatissement de la racine du nez, espacement excessif des yeux). De plus, lanmie svre peut conduire un retard de croissance. Cependant, tous ces signes sont absents lorsque lenfant reoit des transfusions rgulires. La formation de calculs (sorte de cailloux) lintrieur de la vsicule biliaire peut survenir. La vsicule biliaire est un petit organe situ ct du foie et qui participe la digestion. Le plus souvent, les calculs biliaires (lithiase biliaire) ne sont pas gnants, mais ils peuvent provoquer de vives douleurs (souvent la nuit ou aprs un repas) dans le ventre, en haut droite ou sous lpaule droite (coliques biliaires). Il faut parfois retirer la vsicule biliaire par chirurgie (cholcystectomie). Les enfants, et dans une moindre mesure les adultes, atteints de bta-thalassmie svre sont trs sensibles aux infections surtout si leur rate a t enleve (voir plus loin). Les infections auxquelles ces enfants sont particulirement sensibles sont les pneumonies (infections des poumons), les mningites (infections de lenveloppe du cerveau), les septicmies (infections graves gnralises) et la grippe. Bta-thalassmie intermdiaire Dans la bta-thalassmie intermdiaire, les deux gnes bta sont altrs, mais ils permettent tout de mme la fabrication dhmoglobine en quantit rduite. Les symptmes sont donc beaucoup moins importants que dans lanmie de Cooley. On parle de bta-thalassmie intermdiaire, reprsentant 10 20 % des bta-thalassmies svres. Lanmie est moins importante et assez bien tolre par les malades. Les signes apparaissent plus tardivement, aprs lge de 2 ans (parfois beaucoup plus tard) et les personnes atteintes nont thoriquement pas besoin de transfusions sanguines, en tous cas pas tous les mois comme dans les formes majeures. Cependant, lanmie peut saggraver brutalement, en cas dinfection par exemple, et ncessiter alors une transfusion. Les calculs biliaires sont frquents. Les enfants atteints de cette forme attnue de bta-thalassmie ont une croissance normale, une pubert parfois retarde mais complte. Laugmentation du volume de la rate (splnomgalie) est trs frquente. Lorsque la splnomgalie est volumineuse, une sensation de lourdeur ou dinconfort ressemblant un poids dans le ventre peut apparatre. Il faut souvent retirer la rate par chirurgie (splnectomie, voir plus loin Le traitement ). Bta-thalassmie mineure La bta-thalassmie mineure est due la mutation dun seul des deux gnes bta. Gnralement, cette forme na pas de consquence sur la sant, puisque lautre gne est capable de compenser lanomalie et de fabriquer suffisamment de chanes bta pour produire un taux dhmoglobine normal ou proche de la normale. Cependant, les globules rouges sont de taille infrieure la normale (on parle de microcytose), ce qui se voit lors des analyses de sang. La thalassmie mineure peut tre confondue avec un manque de fer qui entrane galement une petite taille des globules rouges. Une prise de sang permet facilement au mdecin de diffrencier les deux situations.
l Comment expliquer les symptmes danmie ?

Lorsque les deux gnes bta sont altrs, trop peu de chanes bta sont fabriques pour assurer une production normale dhmoglobine. Les diffrences de svrit de la maladie dune personne lautre correspondent la nature de lanomalie gntique en cause. Ainsi, dans certains cas, le gne mut ne fabrique plus aucune chane bta (on parle de bta0-thalassmie). Dans dautres cas, le gne altr fabrique moins de chanes bta que la normale mais en fabrique tout de mme un peu (on parle de bta-(+)-thalassmie). Il y a un dsquilibre entre le nombre de chanes alpha produites (qui est normal) et le nombre de chanes bta (trs insuffisant). Ces chanes alpha en surnombre vont saccumuler dans les globules rouges et les cellules qui les fabriquent, les endommageant et acclrant leur destruction. Le manque dhmoglobine est donc li la destruction des cellules produisant les globules rouges, mais aussi la destruction excessive du peu de globules rouges forms. Ce sont les deux causes de lanmie. Comme cest au niveau de la rate, qui joue entre autres un rle de filtre, que sont dtruits les globules rouges contenant les amas de chanes alpha, lactivit dlimination des dchets de la rate est augmente : son volume augmente paralllement (splnomgalie). En outre, comme les globules rouges sont trs fragiles, ils se cassent facilement. Ils librent alors lhmoglobine qui est rapidement transforme en bilirubine, qui est un pigment brunjaune. Cest cette bilirubine libre qui va colorer la peau et les yeux et tre responsable de la jaunisse. Cest galement elle qui risque de saccumuler dans la vsicule biliaire et de former des calculs. Enfin, en cas danmie svre, le corps va tenter daugmenter la fabrication de globules rouges pour compenser le manque dhmoglobine. Or, les globules rouges sont fabriqus dans la moelle osseuse (substance glatineuse contenue lintrieur des os). Lorsque la moelle osseuse travaille de faon excessive pour produire des globules rouges, cela a pour consquence dlargir certains os (comme ceux du visage). Cette augmentation de production est hlas inefficace car les nouveaux globules rouges sont peu nombreux tre fabriqus et rapidement dtruits.

Lvolution et le pronostic de la maladie dpendent bien videmment de sa svrit. Les formes mineures nont gnralement aucune consquence sur la sant. Les formes intermdiaires permettent aux enfants davoir une croissance et une pubert satisfaisantes. Ils ne seront pas transfuss ou seulement de faon occasionnelle. La bta-thalassmie majeure ou anmie de Cooley ncessite en revanche la mise en place de transfusions rgulires. Lesprance de vie des personnes atteintes danmie de Cooley, trs mauvaise en labsence de tout traitement, est en constante amlioration depuis 40 ans grce une meilleure prise en charge. A lge adulte, chez les malades atteints de forme intermdiaire ou majeure, des complications au long cours (chroniques) lies la maladie elle-mme ou aux transfusions peuvent survenir. Ces complications (atteintes cardiaques, dficiences hormonales ou diabte, ostoporose, ulcre de jambe) peuvent retentir sur la qualit de vie.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de la bta-thalassmie ? En quoi consistent les tests diagnostiques ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la bta-thalassmie se fait sur simple analyse de sang, lorsquun enfant prsente des symptmes danmie. Au laboratoire danalyses, une numration sanguine est effectue : elle consiste notamment compter les diffrents lments du sang, dont les globules rouges. Lanalyse de sang permet de confirmer lanmie (nombre de globules rouges anormalement bas) et de mettre en vidence un taux anormal dhmoglobine dite ftale. Prsente en grande quantit chez les ftus et les nouveau-ns, cette hmoglobine ftale disparat normalement peu peu, aprs la naissance. Chez les personnes atteintes de bta-thalassmie, lhmoglobine ftale (ou F) continue dtre produite pour compenser linsuffisance dhmoglobine normale adulte (compose comme on la vu de 2 chanes alpha et 2 chanes bta). De plus, une autre forme dhmoglobine, lhmoglobine A2, prsente normalement en petite quantit (environ 2 3 % de lhmoglobine totale), voit galement son taux augmenter. Grce un procd sparant les diffrentes hmoglobines ( lectrophorse ou HPLC ), la mise en vidence des taux anormalement levs dhmoglobine F et A2 permet de confirmer le diagnostic. Quant aux formes mineures de bta-thalassmie qui nont pas de manifestations particulires, elles peuvent, dans presque tous les cas, tre dtectes par une simple analyse de sang.
La bta-thalassmie peut tre confondue avec un dficit en fer, responsable galement dune anmie et dune grande fatigue. Elle peut aussi tre confondue avec les autres anmies par dfaut de production ou par destruction excessive des globules rouges (alphathalassmie et drpanocytose notamment). Cependant, le test danalyse de lhmoglobine permet de faire la diffrence.
l Peut-on dpister cette maladie avant quelle ne se dclare ?

Il est souvent possible de dpister la bta-thalassmie majeure la naissance, au moment du dpistage systmatique dune autre maladie de lhmoglobine, la drpanocytose, qui se fait au 3me jour de vie chez tous les bbs risque (dorigine africaine ou mditerranenne, entre autres). Ce dpistage peut mettre en vidence labsence dhmoglobine adulte (Hb A) qui est normalement produite en petite quantit ds la naissance (5 10%). Au bout de quelques mois de vie, llectrophorse de lhmoglobine va aussi rvler une quantit anormale dhmoglobine ftale persistante, mme avant que les premiers symptmes napparaissent. Ce dpistage peut tre effectu dans les familles risque (si un des frres et surs est atteint, ou si les parents savent quils sont porteurs de lanomalie gntique).

l Quels sont les risques de transmission ?
La bta-thalassmie est due une anomalie gntique hrditaire. La fabrication des chanes bta de lhmoglobine est commande par un gne, prsent en deux exemplaires hrits de chaque parent (lun provient du pre, lautre de la mre). La transmission de la bta-thalassmie se fait de faon autosomique rcessive, ce qui signifie que les parents ne sont pas malades, mais quils sont tous les deux porteurs dun exemplaire du gne dfectueux. Seuls les enfants ayant reu le gne dfectueux (mut) la fois de leur pre et de leur mre sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (figure 3). Dans ce cas, la probabilit davoir un enfant atteint de bta-thalassmie majeure est de 1 sur 4 chaque grossesse.
Figure 3 Illustration de la transmission autosomique rcessive. Les deux parents portent le gne mut ( a ), mais ils ne sont pas malades (on dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a reu les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il est atteint de bta-thalassmie majeure ou bta-thalassmie intermdiaire (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a ne sont pas malades (thalassmie mineure) mais ils sont porteurs du gne mut et risquent de le transmettre leur descendance. Lenfant A/A na hrit daucun gne mut, ni celui de sa mre ni celui de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Le risque de transmettre une maladie autosomique rcessive, quelle quelle soit, est plus lev en cas de mariage consanguin. Orphaschool. Transmission des maladies gntiques (http://www.orpha.net/orphaschool/elearn1.htm)

Si le couple a un risque de donner naissance un enfant atteint de bta-thalassmie majeure, il est possible de raliser un diagnostic prnatal chaque grossesse. Le but du diagnostic prnatal est de dterminer au cours de la grossesse si lenfant natre sera malade ou non. Les deux techniques de prlvement utilises sont lamniocentse et le prlvement des villosits choriales.
Lamniocentse permet dexaminer les cellules flottant dans le liquide entourant le ftus (liquide amniotique) afin de rechercher lanomalie gntique lorigine de la maladie. Le prlvement se fait travers labdomen. Cet examen est propos vers la 15me semaine de grossesse. Le prlvement des villosits choriales a lavantage de se pratiquer plus tt au cours de la grossesse : il consiste prlever une trs petite quantit de tissu lorigine du placenta (le trophoblaste) lextrieur de lenveloppe o le ftus se dveloppe. Le prlvement se fait travers la paroi abdominale. Le test est gnralement ralis vers la 11 me semaine de grossesse. Ces examens entranent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la technique de prlvement, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Le rsultat est connu en une ou deux semaines, et, sil savre que le bb est atteint de la forme la plus grave de la maladie (thalassmie majeure), les parents qui le souhaitent peuvent demander une interruption de grossesse (interruption mdicale de grossesse ou IMG).
l Peut-on faire un diagnostic pr-implantatoire ?

Les techniques plus rcentes de diagnostic pr-implantatoire (DPI) ont t dj t appliques la thalassmie, dans des cas trs particuliers. Le DPI consiste rechercher lanomalie gntique responsable de la maladie sur des embryons obtenus par fcondation in vitro. Cette technique permet de slectionner les embryons qui nont pas la thalassmie majeure pour les implanter dans lutrus et viter ainsi aux parents lpreuve de linterruption mdicale de grossesse tardive.
l Quels sont les risques pour les autres membres de la famille?

Le diagnostic dun cas de bta-thalassmie dans une famille peut mener la recherche de la maladie chez les autres membres de la famille (enqute familiale). Des tests permettent de dpister les porteurs sains (personnes qui possdent un seul gne mut et qui ne sont pas malades) ; cela peut tre le cas des frres et surs dun enfant malade. Ils sont alors informs du fait quun enfant conu par deux porteurs sains a une probabilit de 1 sur 4 dtre atteint dune forme grave de bta-thalassmie, et que leur conjoint pourra tre test, sil le souhaite, avant tout projet de grossesse.

Outre la greffe de moelle osseuse (voir plus loin), concernant certains des patients atteints de thalassmie majeure et permettant de gurir la bta-thalassmie, le traitement par transfusions rgulires corrige lanmie lorsque celle-ci est trop svre, et limite ses complications. Les traitements voqus ci-dessous concernent les formes svres de bta-thalassmie. Le choix du traitement est influenc par lge du malade, la svrit de la maladie et la raction aux traitements.
Correction de lanmie La transfusion sanguine Les personnes atteintes danmie de Cooley ne fabriquent pas assez dhmoglobine pour vivre et des transfusions sanguines rgulires leur sont indispensables. Elles sont effectues environ tous les mois. La transfusion consiste injecter au malade du sang ou des globules rouges prlevs sur un donneur pour maintenir un niveau acceptable de globules rouges dans le sang. Elle se fait lhpital gnralement lors dune sance dhpital de jour. Une nouvelle transfusion est effectue lorsque les globules rouges transfuss prcdemment ont t dtruits. Un taux dhmoglobine correct est ainsi maintenu en permanence. La plupart du temps, les enfants et les adultes atteints de bta-thalassmie intermdiaire supportent bien lanmie. Ils se fatiguent plus vite que les autres mais nont gnralement pas besoin de traitement particulier. Cependant, il arrive que lanmie saggrave, en raison par exemple dune infection ou dune grossesse ; des transfusions occasionnelles seront donc ncessaires. Splnectomie Dans certains cas, il est recommand de retirer la rate par chirurgie afin dliminer le sige de destruction des globules rouges. Cette opration est appele splnectomie. Elle est consseille lorsque les besoins de transfusions sont trop levs chez les personnes atteintes de thalassmie majeure et pour diminuer lanmie quand elle est mal tolre chez celles atteintes de thalassmie intermdiaire. Lorsquil ny a plus de rate, lanomalie de lhmoglobine persiste, mais les globules rouges ne sont plus dtruits de manire excessive et ils peuvent exercer tant bien que mal leur fonction de transporteur doxygne. Lablation de la rate comporte nanmoins des risques. Cest pour cela que la dcision doit tre prise au cas par cas aprs accord entre les mdecins. En effet, la rate intervient dans la dfense contre certains microbes, notamment le pneumocoque, responsables dinfections potentiellement graves. Son ablation rend donc les personnes plus vulnrables ces infections. Cest pourquoi il est gnralement recommand dattendre lge de 5-6 ans avant doprer un enfant. Des mesures prventives sont systmatiquement mises en place avant une splnectomie, savoir la ralisation de certaines vaccinations et de leurs rappels (notamment contre le pneumocoque et, ventuellement la grippe et les mningocoques) et la prise dantibiotiques (pnicilline) pendant au moins les 5 ans suivant lopration. Les personnes nayant plus de rate ( asplniques ) seront plus fragiles que les autres, et ce durant toute leur vie : il faudra donc quelles soient particulirement vigilantes en cas dinfections et quelles se fassent soigner trs rapidement en cas de fivre. De mme, une prise dantibiotiques sera ncessaire titre prventif (antibioprophylaxie) en cas dintervention chirurgicale, mme mineure (y compris des soins dentaires). Supplments dacide folique Une prise quotidienne dacide folique (vitamine B9) est recommande en cas de thalassmie intermdiaire. Lacide folique intervient dans la fabrication des globules rouges qui est acclre en cas de thalassmie. Les besoins en acide folique sont donc plus importants. Traitement de la surcharge en fer Une accumulation de fer dans lorganisme (surcharge en fer ou surcharge martiale) se produit chez les personnes thalassmiques. Chez les personnes atteintes de thalassmie intermdiaire, cette surcharge est surtout lie une plus grande absorption du fer par le
systme digestif. La surcharge est plus prcoce et plus svre dans la thalassmie majeure, o elle est principalement due aux transfusions rgulires. Le fer en excs dans le sang saccumule dans diffrentes parties du corps (en particulier le cur, le foie et les glandes produisant les hormones) et peut conduire des complications lge adulte. Laccumulation du fer au niveau des glandes produisant les hormones peut entraner un diabte, un retard de croissance ou de pubert, une mnopause prcoce, etc. Plusieurs traitements de cette surcharge existent (voir le chapitre Quels en sont les risques ). Finalement, la surcharge en fer devient, avec les annes, le problme central de la maladie et du traitement. Traitement des infections Les enfants thalassmiques, surtout sils ne sont pas rgulirement transfuss ou si leur rate a t enleve, souffrent d une grande sensibilit aux infections. Il est recommand de vacciner les enfants atteints de bta-thalassmie majeure contre lhpatite B et certains microbes auxquels ils sont particulirement sensibles, comme le pneumocoque (responsable de pneumonies, de septicmies et de mningites), le mningocoque (responsable de mningites), le virus de la grippe, en plus des vaccins habituels. Il est important de faire les rappels rgulirement pour que la protection du vaccin soit efficace. La greffe de moelle osseuse Le seul traitement qui puisse gurir dfinitivement la maladie est la greffe de moelle osseuse, appele galement greffe de cellules souches hmatopotiques : ces cellules souches, une fois greffes chez le patient, vont tre capables de fabriquer, entre autres, des globules rouges sans anomalie. La moelle osseuse, substance liquide situe lintrieur des os, est lendroit o les cellules sanguines sont fabriques : globules blancs, globules rouges et plaquettes. La greffe de moelle osseuse consiste remplacer la moelle malade par une moelle non malade (prleve sur un membre de la famille dont la moelle est compatible avec celle du malade) qui sera capable de fabriquer des globules rouges. Cette procdure est rserve aux malades prsentant une thalassmie majeure et disposant dans leur famille dun donneur compatible, quil soit sain ou porteur dune thalassmie mineure. Cest un traitement lourd qui peut entraner des complications rares mais qui peuvent tre trs graves. La dcision de raliser une greffe de moelle est donc discute avec une quipe mdicale exprimente et les bnfices et les risques de la greffe doivent tre bien compris par la famille. Cependant, lorsque le donneur est un membre de la famille, les rsultats de la greffe sont trs bons chez lenfant. Autres traitements chez ladulte A lge adulte, dautres traitements peuvent tre ncessaires : traitement des insuffisances hormonales, traitement de lostoporose, traitement des ulcres de jambe et des phlbites (formation dun caillot de sang dans une veine) qui se produisent plus frquemment chez les personnes thalassmiques. Certains malades ont galement pu contracter une hpatite virale et ncessiter un traitement spcifique.
l Quels bnfices attendre des transfusions ?

Dans les formes majeures, un traitement transfusionnel mis en place trs tt et suivi de faon rigoureuse permet dviter lapparition des dformations des os du visage et de limiter
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le retard de croissance et de pubert. Entre chaque transfusion, les enfants mnent une vie proche de la normale.
l Quels en sont les risques ?

Les transfusions permettent de rtablir une quantit acceptable de globules rouges et donc de faire disparatre ou de diminuer significativement les symptmes danmie. Cependant, les transfusions rptes ont un effet secondaire grave : elles entranent une accumulation de fer dans lorganisme des malades. En effet, chaque transfusion, le corps reoit une quantit de fer (contenu dans lhmoglobine normale des globules rouges transfuss) importante. Si les globules rouges reus sont limins peu peu, le corps limine en revanche trs mal le fer. Celui-ci, en saccumulant dans les organes, devient toxique, perturbant le fonctionnement normal des organes atteints (atteinte cardiaque, fibrose et cirrhose du foie) et pouvant tre lorigine de dcs (notamment par arrt cardiaque). Les atteintes hormonales sont les plus frquentes (hormones sexuelles, diabte, hyperthyrodie). Afin dviter au maximum cette surcharge en fer, les personnes transfuses doivent rgulirement suivre un traitement par un chlateur du fer. Un chlateur est un mdicament qui agit un peu comme un aimant en attirant le fer, crant une sorte damas (un complexe) qui est facilement limin dans lurine ou les selles. Trois mdicaments existent prsent. Le choix du mdicament dpend des antcdents du malade et de limportance de sa surcharge en fer. Ce choix peut tre modifi au cours de la vie de la personne malade. Le premier chlateur de fer qui a t disponible tait la desferrioxamine. Elle a beaucoup amlior lesprance de vie des personnes thalassmiques. Elle est administre par voie sous-cutane, en perfusion, pendant huit douze heures par jour (souvent la nuit), cinq sept jours par semaine selon le degr de la surcharge en fer. Son administration est donc trs contraignante, surtout pour les adolescents. Elle se fait la maison grce une minipompe portable, installe par les parents ou le malade lui-mme, aprs une formation par lquipe mdicale. Par ailleurs, la desferrioxamine elle-mme peut avoir des effets indsirables comme des douleurs au point dinjection, des dmangeaisons (prurit), et plus rarement des troubles de la croissance, de la vision et de laudition. Il est important de changer rgulirement de point dinjection pour viter lapparition de petites boules dures (nodules) sous la peau. Chez certains malades, des ractions allergiques peuvent survenir ainsi quune infection particulire, la yersiniose, qui donne de la fivre et des troubles digestifs et qui oblige un arrt temporaire du traitement. Un autre chlateur de fer qui, lui, se prend par la bouche (voie orale), est la dfriprone. Elle semble trs active pour protger le coeur. Ses principaux effets indsirables sont des douleurs abdominales, des nauses et des vomissements (jusqu un tiers des malades), ainsi que des douleurs articulaires. Ce mdicament peut entraner une complication rare mais grave qui sappelle lagranulocytose: il sagit dune baisse rapide et importante des globules blancs qui expose un risque dinfection grave. Le nombre de globules blancs est donc contrl rgulirement par prise de sang, et systmatiquement en cas de fivre. La dfriprone peut parfois tre associe la desferrioxamine si la surcharge en fer est trop importante. Enfin, un nouveau chlateur, le dfrasirox, a rcemment montr son efficacit par voie orale pour liminer le fer en excs. Il est, depuis 2007, le mdicament prescrit la majorit des personnes atteintes de thalassmie majeure en France. Une tude internationale mene sur 500 malades traits pendant un an a montr quil tait aussi efficace que la desferrioxamine. Il doit prsent tre test sur des priodes plus longues. Les effets indsirables les
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plus frquemment observs sont des troubles gastro-intestinaux (principalement nauses, vomissements, diarrhes ou douleurs abdominales), une ruption cutane et des troubles rnaux ncessitant une surveillance rgulire (prise de sang et analyse des urines). Les transfusions peuvent galement exposer dautres risques. Le risque de transmission de virus est exceptionnel car les prcautions prises sont trs importantes (contrles rigoureux du sang prlev sur les donneurs, filtration avant transfusion, compatibilit entre le sang du donneur et le malade). Une vaccination contre le virus de lhpatite B est recommande avant la mise en place dun programme transfusionnel. Dans de rares cas, des malades dveloppent des sortes de ractions allergiques dues linjection de sang tranger dans leur corps, ce qui peut avoir des complications graves et gner la poursuite des transfusions.
l Quelles seront les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

En rgle gnrale, les transfusions ncessitent une hospitalisation (sance dhpital de jour) toutes les 3 5 semaines et un suivi rgulier. Le traitement chlateur par perfusion, quotidien ou presque, est probablement le plus contraignant. Il est particulirement difficile accepter certaines priodes de la vie, comme ladolescence, mais il est trs important de le faire pour viter la survenue de complications potentiellement mortelles. Cependant, la majorit des personnes thalassmiques reoivent dsormais un traitement chlateur administr par voie orale. En cas de splnectomie, la prise quotidienne dantibiotiques et le respect des rappels de vaccins (surtout chez les jeunes enfants) ncessitent une certaine rigueur, de la part des parents surtout, et ce sur une longue priode.

Il y a plusieurs moments au cours de la bta-thalassmie o les parents aussi bien que leurs enfants peuvent ressentir le besoin dtre soutenus par un psychologue. Pour les parents, lannonce du diagnostic, avec la culpabilit lie au fait davoir transmis une maladie, puis laccompagnement de son enfant en apprenant le soigner sans le surprotger, sont des exemples o une aide psychologique est souhaitable. Pour les enfants malades, cest le vcu de la contrainte des traitements, la ncessit de se prendre en charge, les priodes de dni ou dopposition, comme ladolescence, qui sont spcialement sensibles. Le retard de croissance et de pubert, sils sont prsents, ont un retentissement psychologique considrable. Les frres et surs, enfin, peuvent ressentir de la culpabilit ou mme de la jalousie. A tous ces moments, la famille ne doit pas hsiter se faire aider par un psychologue.
l Comment se faire suivre ? Comment faire suivre son enfant ?

Le suivi des personnes atteintes de bta-thalassmie se fait dans des services de pdiatrie et dhmatologie pdiatrique puis lge adulte dans des services de mdecine interne ou dhmatologie. Les patients atteints de forme majeure y reoivent leurs transfusions mensuelles et un suivi mdical rgulier qui permet de dpister dventuelles complications de la surcharge en fer et les effets secondaires des traitements. Les coordonnes des services spcialiss en hmoglobinopathies (maladies de lhmoglobine) sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr). Des examens sanguins trs rguliers sont pratiqus avant les transfusions, pour surveiller lefficacit des traitements et limportance des effets indsirables du traitement chlateur
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du fer. Un bilan annuel est gnralement effectu : selon lge du malade, il comprend une consultation de cardiologie avec une chographie, un examen de laudition et de la vue, des radiographies des os, une chographie abdominale ou une IRM (imagerie par rsonance magntique), un bilan hormonal... Ces examens sont pratiqus pour sassurer quaucun organe nest endommag par la surcharge en fer. Par ailleurs, les concentrations en fer sont mesures rgulirement (par prise de sang), pour sassurer quil ny a pas de surcharge trop importante et que les doses de chlateurs sont adaptes. Dans certains cas, le prlvement dun petit chantillon de foie (biopsie hpatique) est effectu pour valuer plus prcisment limportance de la surcharge et ses consquences au niveau du foie. Les techniques dimagerie par rsonance magntique nuclaire (IRM ou RMN) permettent dvaluer la quantit de fer dans le foie et le cur sans pratiquer de biopsie.

Lhygine de vie est trs importante. Il faut favoriser un exercice physique rgulier, une alimentation quilibre apportant calcium, vitamine E et C et qui vite les aliments trs riches en fer. Il est primordial de suivre les conseils de son mdecin concernant lalimentation. Il est vivement recommand dviter le tabac. Bien connatre sa maladie est trs important, ainsi que le rle des mdicaments que lon prend tous les jours. Il est essentiel que les enfants soient au courant de leur maladie et se sentent libres de poser toutes les questions quils souhaitent leur mdecin. En ce qui concerne le traitement chlateur du fer, plus il est pris de faon rgulire, meilleure est lesprance de vie. Sil semble difficile suivre ou que lenfant nest pas trs assidu, il ne faut pas hsiter pas en parler avec les mdecins et lentourage. Enfin, certains signes doivent amener consulter en urgence, comme lapparition de fivre chez une personne splnectomise (sans rate) ou sous traitement par dfriprone. Cela peut traduire une infection grave et qui doit tre prise en charge rapidement. De mme, des douleurs abdominales brutales, accompagnes ou non de fivre, un malaise, des palpitations ou un essoufflement sont des signes durgence.

En cas durgence, il est impratif de signaler les traitements en cours et de faire part du diagnostic de bta-thalassmie lquipe soignante, surtout en cas dintervention chirurgicale (comme une splnectomie ou une cholcystectomie) et danesthsie. En cas de thalassmie intermdiaire, lanmie est souvent corrige avant lintervention par une transfusion.

Non, on ne peut pas prvenir cette maladie hrditaire. Mais, dans les pays o la maladie est trs frquente, des campagnes dinformation et de prvention par le conseil gntique ont conduit une diminution du nombre de naissances denfants malades.
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Vivre avec
Limpact de la bta-thalassmie sur la vie quotidienne dpend videmment de la svrit de la maladie. Chez les personnes atteintes de thalassmie majeure, les transfusions rgulires sont contraignantes, et il faut pouvoir les planifier dans sa vie scolaire puis professionnelle ainsi que pour partir en vacances entre deux transfusions. Quant au traitement chlateur qui accompagne les transfusions rptes, il est particulirement lourd quand il impose une perfusion pendant plusieurs heures chaque jour. Il ncessite donc une organisation en cas de dplacement et une vritable rigueur, surtout pour les enfants et les adolescents qui ne comprennent pas toujours bien lintrt dun traitement qui doit empcher la survenue de complications dans un futur loign. Cependant les traitements chlateurs actifs par voie orale sont beaucoup moins contraignants. Lorsque le contrle de la surcharge en fer est efficace, les personnes atteintes vont relativement bien et mnent une vie sociale proche de la normale. Chez les personnes qui prsentent une thalassmie intermdiaire ou chez les thalassmiques majeurs avant leur transfusion, une tendance se fatiguer plus vite que les autres ou une sensation de faiblesse rcurrente peut tre prsente. Lanmie, lorsquelle est svre, constitue un vritable handicap. Pour les enfants, une scolarisation normale et la pratique dactivits sportives sont presque toujours possibles. Un amnagement par un projet daccueil individualis (PAI) ou un projet personnel de scolarisation (PPS) est rarement ncessaire. Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, qui permet de rpondre aux besoins de lenfant et dinformer les enseignants sur la maladie. Si une priode dhospitalisation savre ncessaire, il est possible dorganiser un suivi scolaire domicile (service assistance pdagogique domicile ou SAPAD) ou lhpital. Quant aux adultes, ils peuvent exercer une activit professionnelle, amnage ou non selon leur fatigabilit et la survenue dventuelles complications. De manire gnrale, si la bta-thalassmie reste une maladie que lon ne peut pas gurir en dehors dune greffe, la prise en charge a amlior le pronostic de faon spectaculaire. Cependant, lge adulte, certaines complications chroniques peuvent altrer la qualit de vie. Dsir denfant et grossesse Autrefois, la thalassmie majeure avait toujours des consquences sur la fertilit, en raison de la surcharge en fer qui perturbe les fonctions hormonales. Les progrs du traitement chlateur du fer et les aides mdicales la reproduction font que, de nos jours, de plus en plus de personnes atteintes de thalassmie majeure ont des enfants. Lorsquil y a dsir denfant, la question du risque de transmission de la maladie est invitablement voque. Il est gnralement propos au conjoint de faire un examen sanguin destin voir sil est lui aussi porteur de la ou des anomalie(s) gntique(s). Il est recommand de discuter de tout projet de grossesse avec son mdecin, souvent de consulter un mdecin spcialiste de la reproduction et de se faire suivre par un obsttricien
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spcialis (connaissant la maladie) dans une unit de grossesse risque . En cas de thalassmie intermdiaire, lanmie peut saggraver et ncessiter des transfusions. La surveillance mdicale sera globalement renforce au cours de la grossesse pour le suivi cardiaque et hormonal de la mre et la surveillance de la croissance du ftus.
En savoir plus
La recherche a pour but principalement lamlioration des traitements et des moyens qui permettraient de gurir dfinitivement la bta-thalassmie. La thrapie gnique (qui consiste utiliser des gnes normaux comme mdicaments pour assurer un remplacement des gnes dfectueux du malade) est une voie de recherche importante. Les chercheurs poursuivent la mise au point de nouveaux traitements chlateurs du fer moins contraignant que la desferrioxamine ( prendre par voie orale) avec le moins deffets indsirables possibles et tudient avec plus de recul lefficacit et la tolrance de ceux dj commercialiss. Les associations diverses de deux chlateurs sont actuellement tudies, lassociation dfriprone-dsfral ayant dj t utilise pour augmenter la force du traitement chlateur. Dautres essais cliniques sont ncessaires avant de gnraliser lutilisation des combinaisons.


En France, les personnes atteintes de bta-thalassmie majeure ou intermdiaire peuvent bnficier dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Le dossier de demande de reconnaissance daffection de longue dure ( ALD , impliquant une prise en charge 100 %) doit tre constitu par le mdecin traitant. Les personnes atteintes ou les parents denfants atteints peuvent sadresser la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH) pour bnficier de prestations, dune orientation adquate et dune aide pour les diffrentes dmarches de prise en charge du handicap. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut ainsi tre alloue aux malades ou leur famille. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Docteur Isabelle THURET Centre de rfrence des thalassmies Service dhmatologie pdiatrique Hpital des enfants de la Timone, Marseille
Association Franaise de Lutte contre les Thalassmies
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La cystite interstitielle
Syndrome de la vessie douloureuse
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la cystite interstitielle. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la cystite interstitielle?
La cystite interstitielle (CI), dsormais appele Syndrome de la vessie douloureuse, est une maladie inflammatoire de la vessie qui se caractrise par des envies anormales duriner (envies pressantes et/ou frquentes) et par des douleurs importantes dans le bas ventre et la vessie, au niveau de lurtre (canal transportant lurine de la vessie vers lextrieur) ou au niveau du vagin chez les femmes, parfois accompagnes dune difficult uriner. La svrit des symptmes est variable dune personne lautre. Alors que la cystite classique est une inflammation de la vessie cause par des bactries, qui peut tre traite par des antibiotiques, la cystite interstitielle nest pas une infection urinaire bactrienne. Cest une affection chronique, cest--dire quelle dure dans le temps, dont les causes ne sont pas lucides.

Il est difficile de connatre le nombre exact de personnes atteintes par cette maladie, qui est probablement sous-diagnostique. La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) varie selon les pays. En Europe, les estimations vont dune personne atteinte sur 12 500 une personne sur 1500. Aux Etats-Unis, la prvalence est estime un individu sur 1500 environ.

Si tout le monde peut tre affect, 90% des patients souffrant de cystite interstitielle sont des femmes. La maladie survient en moyenne entre 30 et 40 ans, et 25% des patients ont moins de 30 ans. Exceptionnellement, certains enfants peuvent prsenter les symptmes de cette maladie, mais selon les critres officiels amricains (voir plus loin critres du NIH ), le diagnostic ne devrait tre port que sur les patients de plus de 18 ans.
La cystite interstitielle Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CystiteInterstitielle-FRfrPub10441v01.pdf | Septembre 2006
l Est-elle prsente partout dans le monde ?

La CI peut atteindre les personnes de toute origine, mais la prvalence de la maladie semble plus importante dans les pays occidentaux et les pays nordiques.

On ne connat pas encore les causes de cette maladie, qui a longtemps t considre comme dorigine psychologique, voire hystrique . tant donn quil y a une grande variabilit dans lintensit et la prsentation des symptmes, beaucoup de chercheurs pensent que la cystite interstitielle regroupe plusieurs maladies, dont les causes sont multiples. Une des hypothses avances concerne laltration de la permabilit de la paroi vsicale. Lintrieur de la vessie est normalement tapiss par une couche de protines (glycosaminoglycanes notamment) dont le rle est de protger la paroi des composants agressifs et toxiques de lurine. Or cette couche protectrice est dficiente (et donc permable) chez 70% des personnes atteintes de cystite interstitielle. Les lments toxiques (par exemple le potassium concentr) pourraient alors pntrer la paroi de la vessie, provoquer une inflammation et dclencher la cystite. Par ailleurs, les chercheurs ont isol une substance appele facteur antiprolifratif (APF) prsente presque uniquement dans lurine des patients atteints de CI. LAPF pourrait, chez ces patients, empcher la croissance de nouvelles cellules vsicales saines et donc le renouvellement de la paroi de la vessie. Dautres tudes suggrent quun problme neurologique (hypersensibilit des nerfs) pourrait contribuer aux douleurs ressenties dans la CI. Les autres hypothses concernent des mcanismes allergiques, auto-immuns, gntiques ou environnementaux. En effet, il semble que chez les patients, les cellules impliques dans la raction allergique soient plus nombreuses, surtout dans la paroi vsicale. Quant lhypothse dune maladie composante auto-immune, elle repose sur le fait que la CI est souvent associe des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatode ou le lupus rythmateux dissmin. Une maladie auto-immune se dclare lorsque les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaquent quaux lments extrieurs (bactries, virus), se retournent contre les cellules mmes de lorganisme et lattaquent. En fait, lorganisme produit des anticorps (molcules de dfense) nocifs, appels auto-anticorps, qui entranent lautodestruction de certains tissus et occasionnent dimportantes ractions inflammatoires : ces anticorps ont t retrouvs chez certains patients atteints de CI. Une infection virale ou bactrienne ancienne pourrait tre lorigine du drglement du systme immunitaire. Enfin, des chercheurs pensent que des facteurs gntiques pourraient galement entrer en jeu. Certaines personnes ont probablement une prdisposition gntique, cest--dire quelles ont des gnes qui les rendent plus vulnrables et plus mme de dclencher la maladie. Lexistence de plusieurs familles prsentant des cas de CI sur plusieurs gnrations taye cette dernire hypothse. Ainsi, les hypothses sur les causes de la CI restent nombreuses et il est tout fait possible que cette maladie soit dorigine multifactorielle.
Non, la cystite interstitielle nest pas contagieuse.

Les symptmes sont variables dun malade lautre, et peuvent tre plus ou moins invalidants, la maladie voluant diffremment chez chacun. Les symptmes caractristiques sont des envies anormales duriner et des douleurs. La maladie volue par pousses entrecoupes de priodes de diminution des symptmes. Les premires manifestations de la maladie peuvent apparatre spontanment ou dbuter aprs une opration (hystrectomie ou autre intervention gyncologique), aprs laccouchement, ou aprs une grave infection bactrienne de la vessie. Les patients ressentent la plupart du temps un besoin frquent duriner, et ce jour et nuit. Alors que les envies duriner normales sont espaces dau moins deux heures et conduisent effectuer 4 6 mictions par 24 heures, le besoin duriner en cas de CI est quasiment permanent. Le fait daller aux toilettes ne soulage presque pas le malade, et lenvie duriner peut revenir quelques minutes, voire quelques secondes aprs la miction. Cette envie parfois constante duriner amne les malades uriner plus de 8 fois par 24 heures, 16 fois en moyenne et jusqu 50 fois dans les cas svres. Cette pollakiurie peut tre le seul symptme dans les cas peu svres ou au dbut de la maladie. Dans la plupart des cas il ny que quelques gouttes parce que la vessie est vide (mme si les malades ont limpression quelle est toujours pleine). Cependant, chez la grande majorit des patients, il ny a jamais de fuites durine involontaires. Ce besoin duriner est presque tout le temps urgent, accompagn souvent de douleurs et de spasmes. Souvent, mesure que la maladie volue, il existe une difficult de plus en plus grande uriner ou vider sa vessie. En effet, les muscles entourant lurtre se dveloppent trop et finissent par mal se relcher, rendant la miction difficile. La douleur, constante ou intermittente, peut tre trs importante dans la CI : gnralement elle sintensifie lorsque la vessie est pleine, et diminue transitoirement aprs la miction. Elle ressemble celle dune infection bactrienne mais est beaucoup plus violente. Elle peut tre ressentie comme une brlure, sous forme de spasmes, avec une sensation de pression, ou comme des coups de poignard ou de lames de rasoir dans le vagin, la vessie et lurtre (voir schma). La douleur irradie dans le bas du ventre, au niveau de lurtre, ou dans tout le bassin jusqu la partie infrieure du dos dans certains cas. Elle peut galement tre ressentie dans laine et dans les cuisses. Chez les femmes, la douleur peut se manifester dans le vagin et chez les hommes, dans le pnis, les testicules, le scrotum et le prine et lors de ljaculation. Par consquent, les rapports sexuels sont douloureux pour environ 50% des patients. Beaucoup de femmes trouvent que leurs symptmes saggravent ou samenuisent avant et pendant les menstruations, probablement en raison des changements hormonaux qui agissent sur les cellules de la vessie. Enfin, plus rarement, certains patients se plaignent aussi de douleurs articulaires et musculaires (type fibromyalgie, cest--dire des douleurs diffuses, gnralises, pouvant toucher tous les muscles), de migraines et de problmes gastro-intestinaux (type syndrome de lintestin irritable). On ne sait pas encore vraiment si ces douleurs ont un lien direct avec
la CI. On suppose plutt que dautres syndromes provoquant ces symptmes sassocient la CI.
Reproduit de http://www.passeportsante.net/fr/Maux/Problemes/Fiche.aspx?doc=infection_urinaire_pm

Comme on ne connat pas les causes exactes de la maladie, il est difficile den expliquer prcisment les symptmes. Linflammation permanente de la paroi de la vessie est lorigine de la plupart des douleurs. Des petites plaies (glomrulations, voir plus loin) situes sur la paroi vsicale fragilisent la muqueuse et entranent des contractions des muscles lisses de la vessie (muscles automatiques qui ne sont pas sous le contrle de la volont) ainsi quune diminution de la capacit uriner.

La CI se caractrise gnralement par des pousses suivies de priodes damlioration plus ou moins importantes, voluant sur un mode chronique. Les symptmes peuvent varier en intensit au cours de la semaine ou mme de la journe (crises de quelques heures ou de quelques jours), ou bien tre constants pendant des mois ou des annes, ou encore empirer progressivement. Mme sils disparaissent totalement, une rechute est toujours possible, parfois aprs quelques annes de rmission. Par ailleurs, en plus des variations lies au cycle menstruel, les femmes peuvent constater une amlioration ou une exacerbation au cours de la grossesse ou aprs. La svrit des symptmes et lvolution de la maladie sont aussi fonction du type de cystite (avec ulcre de Hunner ou non, voir plus loin), qui rpond plus ou moins bien aux traitements.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de la cystite interstitielle? En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Mme si elle est assez courante, la CI est encore trs mal connue et il faut parfois attendre plusieurs annes avant quun mdecin fasse le bon diagnostic. Comme il ny a pas de signes ou de marqueurs spcifiques cette maladie, le mdecin doit procder par limination des maladies ressemblantes avant de pouvoir conclure une CI : il sagit dun diagnostic dexclusion. Les symptmes ressemblent de prime abord ceux dune cystite bactrienne, mais les analyses durine sont striles (cest--dire quil ny a pas de bactries tmoignant dune infection). Cependant, on peut retrouver des traces de sang microscopiques dans lurine (microhmaturie) ou des globules blancs (leucocyturie). Sil ny pas dinfection et si aucun autre diagnostic na pu tre fait, le mdecin devra raliser une cystoscopie avec hydrodistension de la vessie. La cystoscopie permet dobserver directement la paroi vsicale grce lintroduction dune fibre optique (cystoscope) par lurtre. Lhydrodistension, pratique en mme temps sous anesthsie gnrale, va permettre de dilater la vessie en la remplissant deau pour pouvoir observer les petits saignements (de la taille dune tte dpingle) dans la paroi de la vessie. Appeles glomrulations , ces micro-hmorragies correspondent des fissures de la paroi vsicale et sont un signe typique de la cystite interstitielle : elles sont prsentes dans 95% des cas. Dans les formes plus svres, on peut aussi observer une plaie (ulcration) de la paroi de la vessie appele ulcre de Hunner, relativement rare (10% des cas). Notons que si certains patients ressentent des douleurs plus importantes suite lhydrodistension, 20 25% dentre eux observent une amlioration des symptmes qui peut durer plusieurs mois. Lhydrodistension est donc parfois utilise rgulirement des fins thrapeutiques, mme si lorganisme finit par sy habituer et en ressent de moins en moins les bienfaits. La cystoscopie permet par la mme occasion dexclure certaines maladies, telles que des tumeurs ou des calculs vsicaux. Un examen urodynamique et une cystomanomtrie peuvent galement tre effectus pour valuer la capacit de la vessie retenir lurine et dterminer quel moment le malade ressent lurgence duriner. Un tuyau souple et fin (cathter) est insr dans lurtre afin de remplir la vessie et dy mesurer la pression. Un deuxime cathter est plac dans le rectum pour mesurer la pression dans labdomen. En cas de CI, la capacit cystomtrique (volumtrique) de la vessie est souvent rduite et les symptmes douloureux apparaissent ds quon atteint cette capacit. Par ailleurs, pour faciliter le diagnostic de la CI qui est, comme on la vu, un diagnostic dexclusion uniquement, le National Institute of Health (NIH), aux Etats-Unis, a tabli un protocole rassemblant divers critres diagnostiques (voir tableau). Cependant, ce tableau, labor dans les annes 80, est frquemment remis en question et est en cours de rvision.
Critres tablis par le NIH (National Institutes of Health) aux Etats-Unis pour le diagnostic de la cystite interstitielle:
Un des deux critres suivants doit obligatoirement tre prsent (visible la cystoscopie) - glomrulation de la muqueuse - ulcre de Hunner Un des deux symptmes suivants doit tre prsent - cystalgies (douleurs vsicales) - impriosits mictionnelles (envies pressantes) Si lun des critres suivants est prsent, le diagnostic de cystite interstitielle est limin : 1) capacit vsicale > 350 cc en labsence danesthsie 2) absence denvie duriner aprs remplissage ( 30-100 cc/mn) de la vessie 150 cc 3) prsence de contractions vsicales involontaires pendant le remplissage ci-dessus 4) symptmes depuis moins de 9 mois 5) absence de mictions frquentes la nuit 6) apparition de symptmes soulags par les antimicrobiens, les anticholinergiques ou les antispasmodiques 7) pollakiurie diurne < 8 8) diagnostic de cystite bactrienne ou de prostatite dans les trois mois 9) prsence dun calcul dans la vessie ou le bas uretre 10) herps gnital en phase dactivit 11) cancer utrin, cervical, vaginal ou urtral 12) diverticule de lurtre 13) cystite au cyclophosphamide 14) cystite tuberculeuse 15) cystite aprs radiothrapie 16) tumeur vsicale bnigne ou maligne 17) infection vaginale 18) patient de moins de 18 ans
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ?

Hormis linfection urinaire dont les symptmes ressemblent la CI (mais qui se caractrise par la prsence de bactries dans les urines), dautres maladies peuvent se traduire par les mmes symptmes, et notamment : - des infections ou inflammations du systme uro-gnital comme les infections vaginales, certaines maladies sexuellement transmissibles (herps gnital, chlamydiase), les vestibulites vulvaires (inflammations au niveau de la vulve), les vaginites ou encore des diverticules dans lurtre ou toute forme de cystite bactrienne (osinophilique, tuberculeuse) - lhyperactivit vsicale ou du dtrusor (muscle de la vessie) - maladies du rein (lithiases rnales) ou calculs vsicaux - troubles de la musculature du bassin (plancher pelvien) - affections gyncologiques telles quune endomtriose, une atrophie gnitale, une tumeur ovarienne - troubles neurologiques (en raison par exemple dune sclrose en plaques) - prostatite chronique chez lhomme
- un cancer de la vessie ou des voies urinaires Lassociation des symptmes de la CI, du test dhydrodistension vsical positif et des signes urodynamiques permettent de conforter le diagnostic, mais ne sont malheureusement pas suffisants. Il est donc indispensable de procder un bilan trs complet qui va permettre dliminer une une les maladies qui peuvent ressembler la CI. Aprs lhydrodistension, le mdecin peut effectuer plusieurs biopsies (prlvements de petits chantillons du tissu de la vessie) diffrents endroits, notamment afin dexclure lhypothse dun cancer ou dune infection bactrienne de la vessie. De plus, ces chantillons, examins au microscope, peuvent indiquer une augmentation des cellules qui jouent un rle dans les ractions allergiques ainsi quun tat inflammatoire, indices supplmentaires de la CI. Normalement, lexamen physique permet au mdecin dliminer vestibulite vulvaire, vaginite, diverticules urtraux, dysfonctionnements du plancher pelvien Cependant, il est important de noter que la CI peut coexister avec une ou plusieurs des affections ci-dessus, ce qui rend le diagnostic encore plus difficile faire. La cystomanomtrie permet quant elle dcarter le diagnostic dhyperactivit du dtrusor. Eventuellement, une chographie abdomino-pelvienne ou un examen radiologique de luretre et des cavits du rein (appel UPR pour urtro pylographie rtrograde) qui a pour but dtudier les voies dvacuation de lurine, peuvent permettre dcarter dautres anomalies (malformations, calculs). Chez les hommes, le mdecin demandera ce quune analyse des scrtions prostatiques soit ralise.

l Quels sont les risques de transmission aux enfants? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?
La CI nest pas une maladie hrditaire. Cependant, il est possible que certaines personnes soient porteuses de gnes de susceptibilit les rendant plus vulnrables.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?
Comme pour beaucoup de maladies dont on ne connat pas les causes exactes, il nexiste aucun traitement permettant de gurir la CI. Cependant, plusieurs options thrapeutiques permettent de soulager les patients en rduisant les symptmes. Des mdicaments vont agir sur la douleur et linflammation principalement, ainsi que directement sur la paroi irrite de la vessie pour la protger. Les mdicaments anti-douleurs et anti-inflammatoires Les anti-inflammatoires non strodiens (ne contenant pas de cortisone), comme libuprofne par exemple, peuvent soulager les douleurs, mais ils sont rarement suffisants et leur effet est peu durable dans le temps. Ils sont gnralement bien tolrs mais ils peuvent enLa cystite interstitielle Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CystiteInterstitielle-FRfrPub10441v01.pdf | Septembre 2006
traner des effets secondaires indsirables, et notamment des troubles gastro-intestinaux pouvant tre svres (gastrite, hmorragie digestive, ulcre). Ladministration simultane dun mdicament destin protger lestomac est donc souvent ncessaire. Lors des traitements prolongs, des vertiges et acouphnes (bourdonnement ou sifflement lintrieur des oreilles) peuvent apparatre. Enfin, chez des sujets risque, une insuffisance rnale fonctionnelle (mauvais fonctionnement des reins) peut survenir. De manire gnrale, tous les mdicaments anti-douleur (antalgiques) peuvent tre essays, sachant que chaque malade ragit diffremment chaque mdicament. Le paractamol et les antalgiques opiacs, drivs de la morphine, peuvent tre efficaces, seuls ou en association avec dautres anti-douleurs. Dans les cas de douleurs trs fortes, la morphine peut tre recommande. Prise avec discernement et des doses adaptes, elle nentrane pas de relle dpendance. Ses effets secondaires (constipation, somnolence et vomissements) peuvent cesser aprs le dbut du traitement et ne sont pas forcment plus importants que ceux dautres anti-douleurs. Les antidpresseurs tricycliques (et notamment lamitriptyline chlorhydrate), administrs des doses infrieures celles utilises pour traiter la dpression, ont galement une action sur la douleur. Il en va de mme pour les antispasmodiques qui attnuent les contractions musculaires douloureuses ou les anticonvulsivants qui agissent sur le systme nerveux (gabapentine ou clonazpam). Comme lallergie est lune des causes probables de la CI, ladministration dantihistaminiques (hydroxyzine) peut tre efficace, surtout chez les patients souffrant conjointement dallergies avres. Fatigue, somnolence, scheresse de la bouche, constipation, mauvaise coordination des mouvements et vertiges sont des effets indsirables parfois causs par tous ces mdicaments. Enfin, les antiulcreux, habituellement utiliss pour lestomac, ont rcemment montr une efficacit certaine. Les traitements ayant une action directe sur la vessie Comme voqu prcdemment, lhydrodistension (dilatation de la vessie avec de leau sous anesthsie gnrale) peut soulager les patients pendant quelques semaines ou quelques mois, mme si les effets positifs sestompent au fur et mesure des interventions. Linjection dautres produits dans la vessie par cathter peut soulager, mais elle ncessite des interventions en hpital, parfois sous anesthsie du fait des douleurs lies linstillation. Parmi les produits ayant montr une efficacit, on trouve lhparine, qui a des proprits anti-inflammatoires et protectrices et qui contribue renforcer temporairement la couche altre de glycoprotines. Cependant, lhparine nest efficace quau bout de quelques mois, et parfois pas avant 2 ans De plus, comme cest un anticoagulant, elle augmente le risque dhmorragie. Il est donc indispensable de faire surveiller rgulirement certains paramtres sanguins (nombre de plaquettes et coagulation). Le DMSO (dimthyle sulfoxyde) a lui aussi fait ses preuves contre la douleur, notamment en association avec des corticodes, de lhparine et/ou un anesthsique local. Les rsultats sont gnralement bons au dbut du traitement, mais il faudra rpter les instillations comme pour la plupart des autres mdicaments. Cependant, ce produit est trs mal tolr par certains patients chez qui il provoque des brlures et peut mme aggraver les symptmes.
Lacide hyaluronique, qui a un effet de restauration de la paroi vsicale dtriore, a montr une efficacit dans certains cas mais il nest pas pris en charge par la Scurit Sociale. Un autre mdicament, administr par voie orale, agit sur la muqueuse de la vessie pour aider la rparer , avec des rsultats significatifs au bout de quelques mois. Il sagit de lElmiron (polysulfate de pentosan sodique), seul mdicament qui a fait lobjet dtudes ayant permis dapprouver son indication pour la CI. En France, on peut se procurer ce mdicament la pharmacie des hpitaux et il est rembours si une autorisation temporaire dutilisation (ATU) a t dlivre. La demande doit tre faite lAFSSAPS par le mdecin traitant. La chirurgie La chirurgie doit tre envisage en dernier recours (2% des cas de CI seulement), lorsque tous les autres traitements ont chou et que les symptmes deviennent extrmement invalidants. La dcision doit tre prise sur lavis dau moins deux mdecins. En effet, il sagit souvent dune chirurgie assez lourde et traumatisante, et parfois mme inefficace (dans certains cas, les symptmes persistent). Parmi les diffrentes interventions possibles, la plus radicale est la cystectomie, qui est une ablation de la vessie. Cette opration impose la mise en place dune urostomie, qui consiste relier les uretres (qui acheminent normalement lurine des reins la vessie) la paroi abdominale, permettant lvacuation de lurine dans une poche extrieure adapte. Les interventions de dnervation des racines sacres (on coupe les nerfs qui commandent la vessie, appels nerfs sacrs) visent interrompre les messages nerveux douloureux, mais exposent un risque dincontinence. Elles sont peu efficaces et ont t abandonnes au Canada et aux Etats-Unis. Il existe galement des dispositifs implantables qui permettent de stimuler ces nerfs sacrs en permanence par une lectrode (neuromodulation). Les rsultats sont assez mitigs selon les tudes, et il existe un risque dinfection d limplantation du botier. Afin de pallier la diminution de la capacit de la vessie, une entrocystoplastie dagrandissement peut tre effectue : elle consiste prlever une portion dintestin pour tre suture la vessie et ainsi lagrandir. Cette intervention permet de diminuer le nombre de mictions par jour, mais le bout de vessie qui reste en place peut continuer tre douloureux. De plus, lentrocystoplastie prsente des risques et des complications non ngligeables (infections chroniques, calculs, perforation). Cette solution est donc rarement envisage. Enfin, la chirurgie au laser a t utilise avec succs pour traiter lulcre de Hunner, prsent chez 5 10 % des patients atteints de CI. Lefficacit du traitement au laser dans les CI non ulcreuses na pas t dmontre et nest donc pas recommande. Ces ulcres peuvent aussi tre traits par lectrocoagulation par les voies naturelles.

La rponse aux traitements varie en fonction du patient, et il est frquent dessayer de nombreux traitements avant den trouver un qui soulage. Certaines mthodes ou certains mdicaments peuvent avoir des effets bnfiques assez importants, mais souvent au bout de quelques mois, et malheureusement pendant une priode limite : il est frquent que le traitement devienne de moins en moins efficace au cours du temps et que les symptmes reviennent. De plus, il est difficile de dire si une amlioration a t cause par un mdicaLa cystite interstitielle Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CystiteInterstitielle-FRfrPub10441v01.pdf | Septembre 2006
ment ou simplement par une rmission spontane. Par ailleurs, la liste des effets secondaires entrans par certains mdicaments peut paratre impressionnante. Toutefois, il est important de noter que le choix dun traitement repose sur une valuation prcise des besoins du malade par le mdecin, qui pse consciencieusement le pour (amlioration de ltat du patient) et le contre (effets indsirables). La prescription de tels mdicaments saccompagne ncessairement dun suivi attentif avec des examens rguliers permettant de vrifier quils sont bien tolrs par lorganisme. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises), et davoir confiance en ses choix.

Les mthodes dinstillation de produit dans la vessie impliquent des consultations rgulires lhpital, avec ventuellement des anesthsies, et sont donc relativement pnibles. Quant aux interventions chirurgicales, qui sont, rappelons-le, extrmement rares, elles peuvent avoir des consquences lourdes et difficiles grer (poche durine extrieure, vidage de la vessie par cathter, etc).
l Que peut-on faire soi-mme pour se soigner?

Lalimentation joue un rle important chez les patients atteints de CI, car de nombreux aliments peuvent exacerber les symptmes. Parfois, la modification du rgime alimentaire suffit soulager significativement les symptmes. De manire gnrale, il faut viter les boissons et les aliments qui acidifient lurine et contribuent augmenter lirritation de la vessie. Ainsi, mieux vaut viter le caf, les boissons gazeuses, lalcool, les pices et assaisonnements (mayonnaise, vinaigre), les aliments acides (agrumes, tomates,), les produits ferments ou riches en tyrosine (abats, fromages, certaines crales), et les produits contenant de laspartame (dulcorants). Les aliments trs sucrs peuvent galement provoquer des crises. Il faut galement respecter le traitement des allergies qui peuvent avoir un impact sur les symptmes. Il est galement possible davoir recours des alcalinisants urinaires (qui empchent lurine dtre trop acide) : eau de vichy, bicarbonate . Cependant, dun patient lautre, ce ne sont pas les mmes aliments qui aggravent les symptmes. Il faut donc que chacun apprenne reprer la nourriture qui pose problme (par exemple en tenant un carnet prcisant ce qui a t consomm et la consquence sur la douleur). Enfin, les mthodes permettant de rduire le stress et dapprendre grer sa douleur ont des effets bnfiques prouvs : hypnose, yoga, tai-chi, techniques de relaxation, acupuncture, ostopathie

La plupart des patients errent de mdecins en spcialistes pendant plusieurs mois ou annes avant dobtenir le bon diagnostic. En outre, on leur laisse parfois sous-entendre quil sagit dun problme psychologique De plus, la multiplication des examens et le dbut du traitement jusqu lobtention dune amlioration est une priode longue qui ncessite de nombreuses consultations lhpital. La chronicit de la maladie, la ncessit dobserver un
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traitement pendant des annes, la limitation des activits physiques et le retentissement sur la vie quotidienne sont autant de poids difficiles porter. Il a t montr que chez les patients atteints de CI, dpression et ides suicidaires sont 3 4 fois plus frquentes que dans la population gnrale. Il peut donc tre important de faire appel au soutien dun psychologue.

Pour aider le mdecin valuer la frquence des mictions et suivre lvolution de la maladie, il peut tre utile de tenir un calendrier mictionnel (relev prcis du nombre de fois o lon va aux toilettes). En cas de rechute ou dabsence damlioration malgr le traitement, il faut envisager avec le mdecin lessai de nouveaux traitements.

Il faut signaler le traitement en cours afin dviter les interactions mdicamenteuses.

Hlas non, et on ne peut pas non plus agir sur son volution ou dterminer quel sera le traitement le plus efficace.
Vivre avec
La CI peut avoir des manifestations dintensit tellement variable dun patient lautre quil est difficile de dcrire limpact de la maladie sur le mode de vie de manire gnrale. Tout dpend videmment de la frquence des mictions, de leur caractre plus ou moins imprieux (urgent), et de lintensit des douleurs. Cependant, il ne faut pas sous-estimer les consquences sociales et psychologiques de cette maladie, qui altre la qualit de vie de la majorit des malades. Lurgence constante duriner peut devenir un obstacle important sur le lieu de travail, mais aussi dans la vie de tous les jours : la moindre sortie peut paratre insurmontable. Avant chaque sortie, les personnes atteintes de CI angoissent lide de devoir trouver des toilettes sur le trajet. Il en rsulte souvent un isolement contraint et une cessation des activits extrieures. Se rendre aux rendez-vous mdicaux devient un problme. Une tude pidmiologique a estim que 50% des patients atteints de cystite interstitielle ne pouvaient pas travailler plein temps, du moins pendant les moments de crise. Le fait de se lever plusieurs fois par nuit pour aller uriner influe sur les cycles de sommeil (parfois pas plus de 30 minutes conscutives de sommeil) et fatigue normment. Par ailleurs, mme si le fait dobtenir enfin un diagnostic peut soulager momentanment les malades, la souffrance psychologique et la dtresse sont souvent importantes. Cest une maladie qui touche quelque chose dintime, de tabou : les personnes atteintes en ont souvent honte. Il est par consquent difficile den parler et de faire comprendre lentourage (notamment au travail) quil sagit bien dune maladie et que ce nest pas dans la tte .
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Les douleurs, souvent trs violentes, devraient imprativement faire lobjet dune prise en charge adapte, ventuellement par le biais de consultations dans des centres anti-douleurs. Elles ont galement des consquences directes sur la vie sexuelle des patients pour qui les rapports sexuels sont souvent douloureux (dyspareunie), parfois impossibles. Plus de la moiti des malades se sentent dprims. Nanmoins, il existe des solutions pour apprendre vivre avec la CI, mieux matriser ses douleurs et continuer se dplacer (notamment en utilisant des protges-dessous pendant les dplacements). Par exemple, certains patients constatent une amlioration sils appliquent une bouillotte ou une poche de glace sur la rgion pelvienne ou lentrejambe, notamment avant et aprs une relation sexuelle. Dautres obtiennent un soulagement certain en prenant un bain chaud avant et/ou aprs la relation afin de soulager la douleur. Enfin, il est important de persvrer et de ne pas se dcourager face aux diffrentes options de traitement, parfois lourdes, mais qui peuvent apporter un vrai soulagement terme.
En savoir plus
La recherche sur la cystite interstitielle sest beaucoup dveloppe au cours des deux dernires annes. Des groupes de recherche consacrs cette maladie ont t constitus aux Etats-Unis (au NIDDK pour National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) et en Europe (ESSIC pour European Society for the Study of Intersitial Cystitis/ Painful Bladder Syndrome). La recherche concerne dune part la dcouverte de nouveaux traitements plus efficaces, et dautre part la comprhension des mcanismes en cause dans la maladie et le contrle de la rgnration du tissu endommag de la paroi vsicale. Une tude rcente a par exemple montr lefficacit dune combinaison mdicamenteuse associant un antidpresseur (Doxepim) un anti-inflammatoire non strodien (piroxicam). La rvision des critres diagnostiques par le NIDDK est galement en cours.


La CI ne fait pas partie des 30 maladies donnant automatiquement droit une prise en charge. Cependant, en faisant auprs de sa caisse dassurance maladie une demande bien argumente, il arrive souvent quune prise en charge 100% soit accorde.
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Avec la collaboration de : Professeur Franois Haab Service Urologie Hpital Tenon, Paris Professeur Christian Saussine Service de Chirurgie Urologique Hpital Universitaire, Strasbourg Association Franaise de la Cystite Interstitielle
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La dltion 22q11
Syndrome de DiGeorge Syndrome de Shprintzen Syndrome vlo-cardio-facial Anomalies conotroncales et de la face
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la dltion 22q11. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la dltion 22q11 ?
La dltion 22q11 (ou microdltion 22q11) est une affection due la perte dun petit fragment du chromosome 22. Elle se manifeste par diverses anomalies qui ne sont pas toutes prsentes chez une mme personne. Les plus frquentes sont des malformations du cur, une fente du palais, des difcults dapprentissage. Dans la plupart des cas, les traits du visage peuvent tre reconnus par un spcialiste. Ce syndrome peut saccompagner dinfections rcurrentes dans la petite enfance. Plusieurs appellations historiques ont t regroupes sous cette dnomination : syndrome ou squence de DiGeorge, syndrome vlo-cardio-facial (VCF), syndrome de Shprintzen ou encore anomalies conotroncales et de la face. Lappellation CATCH22 (pour Cardiac-Abnormal face-Thymus-Cleft palate-Hypocalcemia) a t abandonne.
C ombien de personnes sont atteintes ?

La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment donn) est de 1 sur 4 000 1 sur 6 000 personnes.
Laffection est prsente ds la naissance mais parfois les manifestations ne sont reconnues que dans lenfance voire lge adulte. Elle touche indiffremment les garons et les lles quelle que soit leur origine gographique.
Q uelles sont les causes de ce syndrome ?

La dltion 22q11 est une affection chromosomique due la perte (dltion) dun tout petit fragment (le segment 11) situ dans le bras long (bras q) du chromosome 22. On utilise parfois le terme de microdltion pour insister sur la petitesse du fragment manquant.
La dltion 22q11 Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Deletion22q11-FRfrPub126v01.pdf | Dcembre 2006
Environ 80% des cas sont sporadiques (on dit aussi de novo). Lapparition de cette affection est la consquence dun accident gntique : lenfant est porteur de la dltion 22q11 alors que ses parents ne sont pas atteints. Environ 20% des cas sont familiaux, la transmission peut alors se faire de gnration en gnration, si la partie dltre du chromosome 22 est transmise. Le fragment du chromosome 22 perdu est identique chez presque toutes les personnes porteuses de la dltion 22q11. Lorsquun parent transmet la dltion son enfant, la taille du fragment manquant nest pas modie. Cette dltion emporte une trentaine de gnes impliqus dans la formation de nombreux organes au cours du dveloppement du ftus. A ce jour, on connat peu de chose sur les gnes responsables des manifestations particulires de la dltion 22q11. Le gne TBX1 semble impliqu dans les malformations du coeur et des vaisseaux et le gne COMT pourrait avoir un rle dans les troubles comportementaux.

Les manifestations de la dltion 22q11 sont trs variables dune personne lautre et les mmes anomalies peuvent apparatre avec diffrents degrs de svrit. Lnumration ci-dessous des principales manifestations possibles de la maladie peut paratre trs inquitante mais il faut savoir quelles ne sont pratiquement jamais toutes prsentes chez un mme individu porteur de la dltion 22q11. Les malformations - Une malformation cardiaque est prsente ds la naissance dans plus de 70% cas. La svrit de cette anomalie est trs variable. Il sagit souvent dune communication entre la partie gauche et la partie droite du cur, au niveau des ventricules ou des oreillettes (communication interventriculaire ou interauriculaire) et qui reprsente la forme la moins svre. Lassociation de plusieurs de ces malformations cardiaques est possible (ttralogie de Fallot). Enn, les formes les plus graves concernent les malformations des gros vaisseaux du cur comme linterruption de larc aortique ou la persistance dun tronc artriel commun. Toutes ces anomalies peuvent entraner une mauvaise oxygnation du sang, se traduisant par une coloration bleute de la peau (cyanose) et un puisement du cur. On dsigne souvent ce type de malformations, qui touchent les gros vaisseaux, sous le terme de malformations conotroncales. - Une anomalie du palais est galement prsente dans 70% des cas. Elle est trs variable. Parfois, la partie postrieure du palais nest pas ferme (fente palatine postrieure), mettant la cavit de la bouche en communication avec les fosses nasales. Dans dautres cas, le palais semble entier, mais la partie osseuse fait dfaut en arrire (fente sous-muqueuse). Lorsquil ny a pas de fente palatine postrieure, le voile du palais (partie souple situe larrire du palais) peut tre trop court. Un dysfonctionnement des muscles situs larrire du palais (insufsance vlaire) se retrouve dans la plupart des cas. Il est responsable dune mobilit insufsante du voile, qui ne joue pas son rle de clapet isolant le nez de la bouche. Ces anomalies entranent chez le petit enfant des troubles lors de la dglutition et, plus tard, des difcults orthophoniques. - Les enfants affects par la dltion 22q11 peuvent prsenter des caractristiques particulires du visage qui sont trs variables dun enfant lautre et souvent peu marques. - Dautres malformations moins frquentes se retrouvent galement dans la dltion 22q11 telles que la dviation de la colonne vertbrale (scoliose) ou la prsence dun rein de petite
taille. - De nombreuses autres malformations ont t rapportes dans la dltion 22q11. Elles ne concernent quun petit nombre de patients, mais leur caractre inhabituel peut parfois faire errer le diagnostic. Parmi ces anomalies peu communes, citons les malformations des pieds (pied-bot), les orteils ou doigts surnumraires (polydactylie), les malformations du larynx ou des cordes vocales, les malformations vertbrales ou crbrales. Les problmes dalimentation et de croissance - Chez le nouveau-n, on peut observer des troubles de lalimentation qui sont prsents ds les premiers jours. Les rgurgitations par le nez et les difcults de succion ou de dglutition sont dues aux anomalies du palais. Le reux gastrosophagien est frquent. - La courbe de croissance peut tre ralentie pendant lenfance et ladolescence avec une taille plus petite que la moyenne mais, lge adulte, la plupart des personnes porteuses de la dltion 22q11 ont une taille normale. A ladolescence, certains enfants peuvent dvelopper une obsit marque. Le primtre crnien est souvent lgrement infrieur la norme pour lge. Les problmes endocriniens Les enfants porteurs de la dltion 22q11, ont le plus souvent un taux de calcium anormalement bas dans le sang (hypocalcmie) durant les premires semaines de vie. Trs rarement, cette hypocalcmie peut entraner des convulsions la naissance ou des crises dpilepsie. Les problmes de calcmie peuvent perdurer (moins de 5% des cas), ou rapparatre par moments tout au long de la vie, et notamment au cours des phases importantes de la croissance. Les problmes infectieux et immunitaires - Des bronchites, des bronchiolites, des rhino-pharyngites, des sinusites et des otites rptition sont plus frquentes pendant la petite enfance que chez les enfants de la population gnrale mais disparaissent gnralement avec lge. Elles sont favorises par les dysfonctionnements des muscles du palais. Dans certains cas, elles accompagnent un dcit des capacits de lorganisme se dfendre contre les infections (dcit immunitaire). - Des maladies auto-immunes, maladies o le systme immunitaire sattaque aux organes et tissus de lindividu lui-mme, sont possibles dans une minorit de cas : polyarthrite chronique volutive (PCE) juvnile, vitiligo, hyperthyrodie (maladie de Graves), hypothyrodie. Les problmes psychomoteurs - Une diminution du tonus musculaire (hypotonie) peut tre lorigine dun retard moteur dans la petite enfance. - Des difcults dapprentissage, de mmorisation et un dcit dattention sont trs frquemment rencontrs. Environ 80% des enfants porteurs de la dltion 22q11 prsentent un dcit intellectuel lger modr. Les enfants porteurs de la dltion 22q11 ont une difcult manipuler les petits objets et prsentent une certaine lenteur dans la ralisation des actions. - Les difcults dexpression sont pratiquement constantes. Mme en labsence de dcit intellectuel, le langage apparat en retard, souvent aprs trois ans (70% des cas). Les progrs ultrieurs sont rendus difciles par les troubles de larticulation secondaires au mauvais fonctionnement du voile du palais (insufsance vlaire), rendant le discours peu intelligible en labsence de rducation orthophonique.
Les troubles du comportement - Des troubles du comportement sont frquemment prsents et sajoutent aux difcults dapprentissage lies au dcit intellectuel : dcit dattention, hyperactivit, troubles obsessionnels compulsifs, timidit et difcults relationnelles. A ladolescence ou lge adulte, des troubles psychiatriques surviennent dans 10 15% des cas, souvent de faon brutale : bouffes dlirantes, schizophrnie, dpression. Bien que la liste de ces anomalies soit longue (plus de 180 anomalies diffrentes), elles ne concernent quun nombre trs restreint de cas, ce qui montre la grande variabilit de cette affection et rend difcile la prise en charge. Dans certains cas les manifestations de la dltion 22q11 peuvent tre tellement lgres ou peu spciques, quelles passent inaperues. Les diffrentes appellations de la dltion 22q11 dcoulent de lexpression variable de celle-ci. Avant la dcouverte de la dltion en 1994, on pensait quil sagissait de maladies distinctes. La dnomination syndrome de DiGeorge dsigne les formes les plus svres de la dltion 22q11, visibles ds la naissance. Cette forme associe des malformations cardiaques, un dcit immunitaire marqu et une hypocalcmie. La dnomination syndrome vlo-cardio-facial (ou syndrome VCF, ou encore syndrome de Shprintzen), correspond la forme la plus habituelle : insufsance vlaire (V), malformation cardiaque (C), aspect particulier de la face (F). En labsence de malformation signicative la naissance (ou si leur prsence na pas attir lattention), le syndrome de Shprintzen est habituellement diagnostiqu dans lenfance devant les problmes orthophoniques et les difcults dapprentissage. Lappellation CATCH22 (acronyme pour Cardiac-Abnormal face-Thymus-Cleft palate-Hypocalcemia), invente en 1994, lorsque la cause du syndrome de Shprintzen a t identie, est dsormais abandonne : ce nom, qui fait cho au titre dun roman de Joseph Heller, est jug blessant par les Anglo-Saxons. La dnomination dltion 22q11 est actuellement la plus approprie.

De nombreuses fonctions du corps peuvent tre affectes dans la dltion 22q11 et la plupart des manifestations de ce syndrome restent inexpliques. La concentration de calcium sanguin (calcmie) est rgule par les glandes parathyrodes situes dans le cou prs de la glande thyrode. Chez de nombreuses personnes porteuses de la dltion 22q11, ces glandes ne se sont pas dveloppes correctement (hypoparathyroidie) et produisent une quantit insufsante dune hormone, la parathormone (ou PTH). La PTH rgle la quantit de calcium prsente dans le sang. Une quantit anormalement basse de calcium dans le sang (hypocalcmie) est lorigine des rares cas de convulsions chez les nouveau-ns, et, chez les plus grands, de plaintes varies : douleurs musculaires vagues, crampes, ttanie, constipation, ballonnements. Le thymus est une glande situe dans le thorax, devant le cur. Elle joue un rle important, jusqu la pubert, dans la fabrication des lymphocytes T, cellules impliques dans les dfenses immunitaires de lorganisme. Un thymus peu dvelopp voire absent conduit un dcit immunitaire lorigine d infections rcidivantes.

Lvolution de la dltion 22q11 est domine par les troubles de lapprentissage. Lesprance de vie est rarement menace (sauf dans les rares cas de malformations svres) et les perLa dltion 22q11 Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Deletion22q11-FRfrPub126v01.pdf | Dcembre 2006
sonnes porteuses de cette anomalie ont gnralement une esprance de vie normale. Les pisodes dhypocalcmie disparaissent spontanment, dans la plupart des cas, aprs quelques mois. Ils peuvent nanmoins persister, ou rapparatre chez les individus plus gs. Durant lenfance, les infections peuvent tre svres chez une minorit de cas et entraner un risque vital. En rgle gnrale, les problmes infectieux diminuent et, souvent, disparaissent avec le temps. Les anomalies cardiaques sont habituellement oprables. Dans la plupart des cas, la chirurgie permet de corriger lanomalie congnitale. Dans certains cas, les enfants oprs gardent une susceptibilit aux infections du coeur (endocardite), surtout lorsque le chirurgien a d placer des lments articiels, ou lorsque la malformation nest pas totalement rpare. Certaines malformations, heureusement rares, ne peuvent pas tre corriges. Ces anomalies graves sont plus ou moins bien tolres, et peuvent dans certains cas, voluer dfavorablement et conduire au dcs. Certaines complications (hypo- ou hyperthyrodie en particulier) peuvent apparatre tout au long de la vie. Les troubles psychiatriques reprsentent une complication majeure de la dltion 22q11 mais sont exceptionnels avant ladolescence.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la dltion 22q11 ?
Les mdecins voquent le diagnostic partir des manifestations de la dltion 22q11 et plus particulirement en prsence de plusieurs anomalies typiques et frquentes: anomalie cardiaque, malformation du palais, dysfonctionnement des muscles du palais (insufsance vlaire), hypocalcmie, infections, difcults dapprentissage. Le diagnostic est fait parfois trs tardivement, chez ladulte, lorsque les manifestations sont peu svres ou peu visibles. Ce sont alors gnralement les caractristiques du visage associes des troubles de lapprentissage mis en vidence par linterrogation de la personne, qui permettront de poser le diagnostic. Dans certains cas, le diagnostic pourra tre fait chez un adulte parent dun enfant porteur dune dltion 22q11, la suite de lexamen systmatique de ses chromosomes, ralis dans le cadre dune consultation de gntique. Une simple prise de sang permet de conrmer le diagnostic : la demande du mdecin, la dltion est recherche spciquement dans le prlvement sanguin. Le laboratoire ralise un examen des chromosomes (caryotype), puis recherche la dltion par une technique appele hybridation in situ uorescente ou FISH. Ce test est spcique de la dltion 22q11. Cette dernire ne se voit pas lorsquon fait un caryotype standard.
P eut-on confondre cette pathologie avec dautres ? Lesquelles ? Comment faire la diffrence ?
Les manifestations cliniques de la dltion 22q11 sont trs nombreuses. Occasionnellement, la prsence dune anomalie rare peut induire les mdecins en erreur. Dans la plupart des cas, le peu de signes spciques peut faire errer le diagnostic, lenfant tant prsent comme ayant un retard psychomoteur, un retard de langage ou un problme orthophonique isol. Laspect du visage, associ au petit primtre crnien, peut faire penser aux squelles
dune exposition in utero lalcool (syndrome dalcoolisation ftale). Dautres anomalies chromosomiques (en particulier une dltion du bras p du chromosome 10), un diabte sucr maternel ou une exposition lacide rtinoque pendant la vie embryonnaire peuvent donner les manifestations cliniques de la forme nonatale grave de la dltion 22q11 (syndrome de DiGeorge).

Dans 80% des cas, la dltion 22q11 est une anomalie chromosomique sporadique. Dans les 20% de cas familiaux, elle est transmission autosomique dominante. Une personne porteuse de cette anomalie a donc 50% de risque de la transmettre ses enfants, quelque soit leur sexe. Lorsque aucun des parents nest porteur de la dltion 22q11, le risque davoir un second enfant atteint est de 1%. En effet, dans 1% des cas, la dltion peut tre prsente au niveau des glandes reproductrices dun des deux parents (ovaire, testicule), alors que lexamen des chromosomes des cellules du sang est normal. Cest ce quon appelle une mosaque germinale. La dltion 22q11 peut alors rapparatre chez un deuxime enfant de la fratrie alors que labsence dantcdent familial tait en faveur dune anomalie accidentelle.

Le diagnostic prnatal est techniquement ralisable. Il consiste vrier la prsence de la dltion sur les chromosomes du ftus. Ce test est ralis sur les villosits choriales du trophoblaste, le tissu embryonnaire qui va former le placenta (et possde les mmes chromosomes que lembryon). La biopsie de trophoblaste se fait entre 10 et 12 semaines damnnorrhe. On peut galement faire le diagnostic sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide dans lequel se dveloppe le ftus) 16 semaines damnorrhe. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la ponction, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Le diagnostic prnatal sur trophoblaste peut tre propos si lun des parents est porteur de lanomalie 22q11. Lexamen sur liquide amniotique est propos aux couples qui ont dj un enfant atteint, mme dans le cas dune dltion 22q11 de novo (en raison du risque de mosaque germinale). Enn, si une malformation cardiaque est dtecte in utero chez le ftus, lexamen sur liquide amniotique sera galement propos. Si la dltion 22q11 est mise en vidence par le diagnostic prnatal, il reste cependant impossible de prdire la svrit des problmes dapprentissage, ou des autres complications inaccessibles lchographie. Un parent porteur dune forme discrte de laffection peut avoir un enfant atteint dune forme svre.

Une enqute familiale ralise par un mdecin gnticien est conseille : un dpistage par la technique FISH doit tre systmatiquement propos aux parents denfants porteurs dune dltion 22q11, les manifestations de lanomalie pouvant tre lgres et passer inaperues.
Les frres et surs, qui ne sont pas porteurs de la dltion 22q11, nont pas plus de risque que la population gnrale davoir des enfants porteurs de cette anomalie.

Il nexiste pas de traitement capable de corriger le dfaut gntique et de reconstituer le segment de chromosome manquant. Cependant, une prise en charge prcoce et pluridisciplinaire est requise ainsi quun suivi long terme. - Des examens cardiaques comprenant une chocardiographie sont indispensables ds le diagnostic an de dpister toute anomalie du cur. Selon les cas, une simple surveillance sera propose, ou une correction chirurgicale de la malformation sera ncessaire. - Si une fente palatine ou labiale est prsente, elle pourra tre opre en chirurgie maxillo-faciale. Une intervention chirurgicale au niveau du pharynx (pharyngoplastie) pourra ventuellement tre envisage si les troubles du langage sont importants et rsistent la prise en charge orthophonique. - Un bilan immunitaire doit tre effectu dans les premiers mois de lenfant. La mesure du nombre de lymphocytes produits par le thymus (lymphocytes T) doit tre ralise lorsque le diagnostic est pos. Ce comptage peut amener une discussion sur lopportunit des vaccinations obligatoires de la petite enfance (DTpolio, ROR, BCG). Un suivi par un mdecin immunologiste est indispensable. En cas dinfection grave, lenfant devra tre pris en charge en milieu spcialis pour son suivi. - Un bilan ORL est ralis. Durant la petite enfance, en cas dinfections frquentes, une antibiothrapie adapte est indispensable. Les otites doivent tre correctement soignes an de ne pas entraner de perte de laudition. En cas dotites rptition qui ne gurissent pas totalement, la mise en place de drains tympaniques destins asscher loreille moyenne est souvent envisage. Des baignades en piscine doivent tre vites, an de limiter les risques dotites. Pour les baignades en piscine, des prcautions doivent tre prises comme lutilisation de bouchons auriculaires. - Le dosage du calcium sanguin (calcmie) doit tre ralis ds le diagnostic pos. Mme lorsque le taux sanguin initial est normal, il est recommand de contrler la calcmie trs rgulirement les premires semaines de vie, puis une fois par an ou en cas de plaintes vocatrices (crampe, douleur musculaire, constipation). Une supplmentation en calcium et en vitamine D et/ou ladministration dhormone parathyrodienne (chez le nouveau-n) est mise en place en cas dhypocalcmie, an de prvenir les crampes et les convulsions. - La fonction de la thyrode devra tre contrle chaque anne, par une prise de sang. En cas dhypothyrodie ou dhyperthyrodie, un traitement adapt sera mis en place par un endocrinologue pdiatre. - Une radiographie du thorax et une chographie rnale sont prconises au moment du diagnostic, pour la mise en vidence des anomalies vertbrales et rnales. - En cas de scoliose, une prise en charge rgulire par un kinsithrapeute est indispensable. En fonction de sa svrit et de son volutivit, cette prise en charge pourra tre complte par un traitement orthopdique (corset, chirurgie). Ce type dintervention reste
toutefois exceptionnel dans la dltion 22q11. - Dans les cas de trouble de la dglutition, le recours une sonde gastrique permettra lalimentation du nouveau-n. Des traitements mdicamenteux adapts permettront de limiter les reux gastrosophagiens et les problmes de constipation. - Les troubles des apprentissages ncessitent une prise en charge rducative associant orthophoniste, psychomotricien et psychologue. Le traitement des troubles de la parole et plus particulirement de larticulation est pris en charge par un orthophoniste ou un logopdiste le plus tt possible (ds lge de 1 an). Les troubles majeurs du comportement ncessitent parfois une prise en charge spcique par un pdopsychiatre, ventuellement assortie dun traitement mdicamenteux.

A long terme, une supplmentation en calcium augmente le risque de calculs rnaux et doit donc tre suivie rgulirement par un endocrinologue. Toute intervention chirurgicale est potentiellement risque mais celui-ci nest pas augment chez les porteurs de la dltion 22q11.
C omment faire suivre son enfant ?

Le pdiatre ou le gnticien organisera la prise en charge pluridisciplinaire en fonction des manifestations de cette anomalie gntique. En fonction de lexistence danomalies associes, le suivi pourra tre multidisciplinaire : cardiopdiatre (suivi pr- et post-chirurgical), orthopdiste (en cas de scoliose), immunologiste, endocrinologue. Le calcium et les hormones thyrodiennes doivent tre doss chaque anne. En cas de supplmentation chronique avec du calcium, la fonction rnale devra tre contrle rgulirement (examen durine et de sang, chographie rnale). Des examens cliniques et neurologiques rguliers sont ncessaires. Lapprciation du dveloppement gnral et, plus particulirement, du dveloppement du langage doit faire partie du bilan pdiatrique systmatique. Un examen ORL et un bilan orthophonique doivent tre raliss rgulirement et plus particulirement en cas dotites rptition. Les performances scolaires et les capacits intellectuelles sont galement values tout au long de lenfance et ladolescence. Limplication des parents et de lentourage dans la prise en charge prcoce de lenfant porteur de la dltion 22q11 est primordiale pour un dveloppement psychomoteur optimal. En cas de troubles du comportement ou de troubles psychiatriques, une consultation chez un psychologue ou un psychiatre est conseille et un suivi long terme permettra de limiter ces manifestations. A lge adulte, la surveillance doit tre maintenue, en particulier sur le plan du calcium, du fonctionnement de la thyrode, du dpistage des maladies auto-immunes et des troubles psychiatriques, qui peuvent apparatre tout ge.

Un soutien psychologique peut tre utile aussi bien pour lenfant porteur de la dltion 22q11 que pour lentourage, parents et frres et surs.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences de cette pathologie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Durant lenfance ou ladolescence, les individus porteurs de la dltion 22q11 peuvent prsenter une timidit excessive et des difcults communiquer. Il est donc important de favoriser leur intgration sociale avec les autres enfants du mme ge et les faire participer des activits collectives (sportives, culturelles, associatives). Dans la majorit des cas, les enfants porteurs de la dltion 22q11 sintgrent dans une scolarit normale avec un soutien complmentaire. Cependant, les difcults de langage et un rythme dapprentissage plus lent que la moyenne peuvent conduire orienter lenfant vers un enseignement spcialis. Le dcit intellectuel, sil est prsent, nempche pas une bonne intgration sociale dans la majorit des cas. Lapparition de troubles psychiatriques peut avoir des consquences la fois sur la vie familiale, sociale et professionnelle et doivent donc tre rapidement pris en charge pour en limiter les consquences.
E n savoir plus
Actuellement, de nombreuses tudes sont en cours pour dterminer si des gnes sont plus particulirement impliqus dans certaines manifestations de la dltion 22q11 comme le gne TBX1. Des gnes impliqus dans les troubles du comportement et les problmes psychiatriques associs la dltion 22q11 font galement lobjet de recherche trs active.
O obtenir des informations complmentaires ? Comment entrer en relation avec dautres personnes porteuses de cette anomalie gntique ?
En contactant les associations consacres cette anomalie gntique. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net).
La dltion 22q11 Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Delection22q11-FRfrPub126v01.pdf | Dcembre 2006
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Alain Verloes Centre de Rfrence des anomalies du dveloppement embryonnaire dorigine gntique Hpital Robert Debr, Paris Professeur Nicole Philip Centre de Rfrence des syndromes dysmorphiques avec retard mental Hpital dadultes de la Timone, Marseille Gnration 22
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La dystonie focale
Dystonie localise
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la dystonie focale. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la dystonie focale ?
La dystonie focale (ou dystonie localise) se caractrise par des contractions involontaires et soutenues des muscles (spasmes musculaires) dune rgion particulire du corps. Elles entranent alors des mouvements rpts, des torsions ou des postures anormales. Plusieurs formes de dystonie focale existent selon la rgion du corps implique. Les plus frquentes sont : la dystonie cervicale (ou torticolis spasmodique), la crampe de lcrivain, le blpharospasme, la dystonie oro-mandibulaire et la dystonie larynge.

La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment donn) est de 1 sur 8 500 personnes.

La dystonie focale nest pas spcique dune rgion ou dune population particulire. Elle apparat gnralement lge adulte, parfois ds ladolescence, et touche indiffremment les hommes et les femmes. Exceptionnellement elle peut survenir durant lenfance mais souvent, dans ce cas, elle reprsente la premire manifestation dune dystonie gnralise qui est une autre maladie.

Les causes de la dystonie focale ne sont pas encore bien connues. Elle peut affecter une personne sans quaucun membre de sa famille soit atteint (cas sporadique). Parfois, plusieurs personnes de la mme famille sont atteintes. Des facteurs gntiques ont t alors mis en vidence, mais on ne sait pas encore dans quelle proportion des cas ils jouent un rle important. Plusieurs rgions particulires de chromosomes sont impliques telles que
La dystonie focale Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/DystonieFocale-FRfrPub3632v01.pdf | Dcembre 2006
les rgions appeles DYT6, DYT7, DYT13 situes sur les chromosomes 8, 18 et 1 respectivement. Parmi les dystonies dorigine gntique, la dystonie focale isole est rare. Elle peut nanmoins tre la seule manifestation chez une personne apparente un malade atteint dune forme de dystonie plus svre (comme la dystonie gnralise) dans laquelle dautres rgions chromosomiques sont impliques (rgions DYT1 ou DYT11). Ceci signie que le type datteinte chez un membre de la famille ne permet pas de prdire la svrit et le type datteinte de la dystonie qui peut apparatre chez un autre membre de la famille.
La dystonie focale nest pas une maladie contagieuse.

La dystonie focale se prsente sous plusieurs formes dont les manifestations varient en fonction de la partie du corps concerne : les paupires, la bouche, le larynx, la main, le bras ou le cou. Beaucoup plus rarement, elle peut atteindre les membres infrieurs. Les premires manifestations de la maladie sont des difcults contrler un mouvement (rotation de la tte, criture) avec une impression de tension musculaire, rarement douloureuse. Peuvent sy ajouter des tremblements. Ces manifestations peuvent tre discrtes pendant longtemps puis stendre et saccentuer. Les manifestations de la dystonie sont prsentes en continu la plupart du temps, except pour la crampe de lcrivain ou du musicien qui ne se manifeste que lorsque le malade ralise lacte impliqu (criture, utilisation de linstrument de musique). Le stress et la fatigue accentuent gnralement les manifestations de la maladie tandis que la relaxation et le repos favorisent une diminution de celles-ci. Ces manifestations peuvent disparatre spontanment pendant quelque temps (rmission) et plusieurs reprises, mais ce phnomne est transitoire. Dans les formes familiales de dystonie focale, les personnes affectes peuvent prsenter des manifestations variables (variabilit dexpression), la maladie pouvant parfois passer inaperue car peu gnante (pntrance rduite). Parfois, la dystonie focale peut stendre aux parties voisines du corps : on parle alors de dystonie segmentaire. Latteinte des paupires dans le blpharospasme peut se combiner une atteinte dautres muscles du visage comme dans la dystonie oro-mandibulaire et donner alors le syndrome de Meige. Dans quelques cas, la dystonie peut tre bi-focale cet dire concerner des parties du corps qui ne sont pas adjacentes : par exemple une dystonie larynge associe une crampe de lcrivain. La dystonie cervicale ou torticolis spasmodique La dystonie cervicale est la forme la plus frquente des dystonies focales de ladulte. Elle se caractrise par une contracture involontaire des muscles du cou et des paules, entranant un mouvement ou une posture anormale : la tte se tourne anormalement vers un cot (torticolis) ou sincline vers lpaule (latrocolis), le cou sincline compltement vers lavant (antcolis) ou larrire (rtrocolis). Des tremblements de la tte et des douleurs au niveau du cou accompagnent ces mouvements involontaires. Plus frquente chez la femme, la dystonie cervicale dbute entre 30 et 60 ans. Le blpharospasme Cest la deuxime forme la plus frquente des dystonies focales de ladulte. Elle touche les
muscles des paupires qui se ferment de faon rptitive et incontrlable (spasmes). Cette fermeture commence gnralement par une accentuation des clignements. Les personnes atteintes de blpharospasme se plaignent de fermeture involontaire et parfois prolonge de leurs paupires, le plus souvent lorsquils sont actifs (conduite automobile, promenade en ville, lecture, etc). Cette contracture peut devenir quasi-continue. Les personnes ont les yeux ferms quasiment en permanence : mme si les yeux sont intacts, les personnes ont limpression dtre aveugles . Les paupires des deux yeux sont touches en mme temps dans la plupart des cas mais latteinte dun seul ct est possible. Le blpharospasme concerne gnralement des personnes plus ges, aprs 50 ans, et apparat plus frquemment chez les femmes. Dystonie de fonction : crampe de lcrivain La crampe de lcrivain se caractrise par une contracture des muscles des doigts et/ou de la main quand la personne commence crire. Cette contraction involontaire est rarement douloureuse. Une partie du membre suprieur ou le bras entier peut prendre une mauvaise position lors de lcriture telle quune crispation des doigts sur le crayon, llvation dun ou plusieurs doigts, lcartement du coude, une extension ou exion du poignet. Lcriture est rendue trs difcile voire impossible et les mots sont difcilement lisibles. Lorsque laction sarrte, les muscles se relchent. La crampe de lcrivain peut parfois gner dautres actions de la vie quotidienne (utilisation doutils, de couverts). Il semblerait que cette forme de dystonie focale se retrouve plus frquemment dans certaines professions (enseignant, mdecin, secrtaires). Ces professions ayant en commun dcrire beaucoup, la crampe de lcrivain pourrait tre due de mauvaises habitudes gestuelles. Une crampe similaire se retrouve chez certains musiciens professionnels (crampe du musicien) ou sportifs comme les golfeurs. Toutes ces formes de dystonies sont gnralement regroupes sous le terme de dystonies de fonction. La dystonie oro-mandibulaire Elle se caractrise par une atteinte des muscles de la mchoire, des lvres et de la langue : la bouche souvre et se ferme involontairement, peut rester ouverte ou ferme temporairement ; les lvres se contractent et la langue est sujette des mouvements circulaires involontaires. La personne atteinte a des difcults pour manger ou pour parler, se mord frquemment la langue ou lintrieur des joues. La dysphonie spasmodique ou dystonie larynge La dysphonie spasmodique se caractrise par une altration de la voix due une atteinte des muscles du larynx, situs au niveau de la gorge. La voix peut tre force, rauque ou spasme dans la dysphonie spasmodique dite en adduction ou alors basse et essoufe, comme si lair schappait dans la forme dite en abduction. La personne a du mal se faire comprendre au tlphone mais peut paradoxalement chuchoter ou crier, car elle passe dans un autre registre vocal. La personne atteinte peut galement prsenter des difcults respirer.

La dystonie focale est une maladie dorigine crbrale due un dysfonctionnement des cellules nerveuses localises au niveau des noyaux gris centraux. Ces noyaux gris centraux sont des structures crbrales profondes dont le rle est de contrler la uidit du mouvement, en ltrant les ventuels mouvements parasites et en contrlant lorganisation, la prparation et la qualit de la ralisation du mouvement. Leur altration entrane, selon les cas,
des mouvements anormaux et des spasmes musculaires caractristiques de la dystonie.

La dystonie focale, par dnition, se limite au groupe de muscles atteints initialement. Dans environ 20% des cas, elle peut toucher les rgions voisines, comme par exemple une atteinte du cou et du membre suprieur. Dans moins de 1% des cas, la dystonie focale peut tre la premire manifestation dune dystonie gnralise. Les personnes qui dveloppent une dystonie focale pendant lenfance ou ayant plusieurs membres de leur famille atteints, dveloppent plus frquemment une dystonie gnralise. Dans ce cas, lvolution est plus dfavorable, les contractures et mouvements involontaires se gnralisant lensemble du corps.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la dystonie focale ?
Le diagnostic de la dystonie focale est en premier lieu voqu sur un examen clinique et sur la description ralise par la personne des principales manifestations de sa maladie. Le diagnostic est donc uniquement clinique. Il est le plus souvent port par un neurologue, spcialis dans le domaine des mouvements anormaux. Llectromyogramme (EMG) mesure et caractrise lactivit des muscles et permet de bien dlimiter ceux mis en jeu dans la dystonie. LEMG consiste enregistrer lactivit lectrique spontane dun muscle au repos ou au cours dun mouvement. Contrairement lEMG habituel qui seffectue laide de nes aiguilles enfonces dans le muscle travers la peau, lEMG pour lenregistrement des mouvements anormaux de la dystonie se fait en collant des lectrodes sur la peau, mais sans aiguilles. Il se droule au cabinet mdical, quelquefois dans un service spcialis lhpital (neurophysiologie, en consultation de neurologie). Cet examen ne ncessite pas de prparation particulire et dure environ une demi-heure. Il permet galement de discerner plus prcisment les muscles touchs ce qui est indispensable pour le traitement par injection de toxine botulique. Ce nest qu loccasion de linjection de toxine que des aiguilles seront utilises. Dans le cas de la dystonie larynge, dautres examens spcialiss sont raliss pour conrmer le diagnostic. Par exemple, la broscopie des cordes vocales permet de visualiser leur mouvement grce lintroduction dans le nez ou la bouche dun tube souple contenant une bre optique (endoscope).
La dystonie focale saccompagne la plupart du temps de mouvements anormaux ou de tremblements et peut tre confondue avec une forme de tremblement appele tremblement essentiel. Cependant, les formes de dystonie focale prsentant uniquement un tremblement (forme tremblante pure) sont trs rares. Elles touchent le cou ou un membre suprieur. Elle doit tre galement distingue de la dystonie gnralise qui est une forme progressive de dystonie se gnralisant lensemble du corps. Cette dernire apparat durant lenfance et est beaucoup plus invalidante que la dystonie focale.

La dystonie focale peut tre hrditaire et dans ce cas elle est de transmission autosomique dominante. Une personne atteinte a donc 50% de risque de transmettre le gne responsable de la maladie. Toutefois, porter le gne de la maladie ne signie pas quon dveloppera obligatoirement les symptmes : seuls 30% des personnes qui portent le gne dveloppent la maladie. On parle de pntrance incomplte. De plus, les manifestations de la maladie sont trs variables dun malade un autre et il est donc difcile de prdire dans quelle mesure des membres dune mme famille qui portent le gne de la dystonie prsenteront des manifestations plus ou moins svres.

Actuellement, le diagnostic prnatal nest pas possible.

E xiste-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels sont les bnfices attendus ?
Le traitement des diffrentes formes de dystonie focale est symptomatique, il permet dattnuer les manifestations de la maladie mais ne gurit pas dnitivement celle-ci. La toxine botulique reprsente le traitement le plus efcace et permet de diminuer considrablement les manifestations de la maladie et de restaurer une grande partie de la fonction du muscle atteint. Il consiste en une injection directe de la toxine dans le ou les muscles concerns qui les paralyse partiellement. Seule la contraction involontaire des muscles est empche, la contraction volontaire reste possible. La difcult du traitement est donc de trouver le bon dosage permettant de rduire les spasmes musculaires tout en prservant la fonction du muscle. Ce traitement peut sappliquer tous les muscles atteints des diffrentes formes de dystonie focale et permet galement de rduire la douleur lie la contracture. Leffet de la toxine nest pas immdiat et peut apparatre jusqu 15 jours aprs linjection. La dose de toxine injecte est adapte en fonction du muscle vis et est spcique chaque personne atteinte de la maladie. Ce traitement doit tre renouvel lorsque leffet de la toxine diminue (en gnral tous les trois quatre mois). Si le dosage de la toxine injecte est inadquat et/ou la slection du muscle impliqu est imprcise, ce traitement peut savrer inefcace. Pour le blpharospasme, cest le traitement le plus efcace actuellement. Linjection se fait au niveau du muscle orbiculaire de lil (muscle qui entoure la paupire). Il permet dobtenir une amlioration mais llimination totale des manifestations de la maladie est trs rare. Linjection de la toxine est renouvele tous les quatre six mois. A long terme, le traitement garde son efcacit et un recul de plus de 10 ans avec la persistance de lefcacit dans plus de 80 % des cas est rapporte. Pour le torticolis spasmodique, le traitement comprend une injection de toxine botulique au niveau des muscles du cou (muscles cervicaux) et des paules. Linjection de la
toxine est renouvele tous les trois six mois et leffet est amlior par une rducation fonctionnelle. Pour la crampe de lcrivain, linjection de toxine botulique permet de retrouver un certain confort dcriture dans un tiers la moiti des cas. Cette injection doit tre trs prcise et la slection des muscles cibles se fait par un examen clinique minutieux complt par une lectromyographie. Linjection de la toxine doit gnralement tre renouvele tous les six neuf mois. Les injections doivent toujours tre couples une rducation spcialise permettant de rapprendre les gestes quil ntait plus possible de raliser. Pour la dystonie oro-mandibulaire le traitement par la toxine botulique permet une amlioration partielle des manifestations de la maladie. Les muscles impliqus sont plus difciles cibler que dans les autres formes de dystonie focale. L encore, llectromyographie apportera une aide pour discerner plus prcisment les muscles touchs. Pour la dysphonie spasmodique, linjection de toxine botulique permet une trs bonne amlioration des performances vocales. Les injections de toxine botulique sont plus espaces que pour les autres formes de dystonie focale, gnralement entre six et douze mois. Dautres mdicaments en association la toxine botulique sont galement utiliss dans le traitement de la dystonie focale tels que les anticholinergiques, les benzodiazpines (diazpam), le baclofne, la ttrabenazine. Ils permettent une diminution de la douleur, une relaxation des muscles et rduisent les mouvements involontaires de ceux-ci. Une intervention chirurgicale est parfois envisage lorsque les symptmes ne rpondent plus aux traitements. Il sagit de la stimulation crbrale profonde (dans les pallidum, structures qui font partie des noyaux gris centraux) qui est la mise en place dlectrodes relies un pace-maker. Ces lectrodes dlivrent de toutes petites quantits de courant indolores, ce qui rgularise le mouvement et fait disparatre les mouvements anormaux. Cette chirurgie est principalement indique dans les dystonies gnralises et dans les dystonies cervicales complexes qui ne sont pas ou plus accessibles au traitement par la toxine botulique. Un suivi rgulier pour surveiller ou moduler lintensit du courant dlivr permet de tirer le maximum de bnce du traitement. La stimulation crbrale profonde ne se fait que dans quelques centres spcialiss dans la neurochirurgie fonctionnelle et la prise en charge des mouvements anormaux. Une autre chirurgie, maintenant presque abandonne face lessor de la neurochirurgie fonctionnelle, consiste sectionner les nerfs qui sont relis aux muscles impliqus dans les spasmes musculaires (neurotomies slectives). Cette opration peut tre indique dans le torticolis spasmodique mais reste peu employe.

La toxine botulique peut parfois agir sur les muscles voisins de ceux qui taient cibls au dpart et entraner une lgre paralysie de ceux-ci. Cet effet sestompe gnralement au bout de quelques semaines. Ainsi dans le blpharospasme, la toxine botulique peut diffuser aux muscles voisins et entraner transitoirement une chute de la paupire suprieure (ptosis), une vision trouble ou double (diplopie) ou une production anormale de larmes (larmoiement). Dans le torticolis spasmodique, la toxine botulique injecte au niveau des muscles du cou peut atteindre galement les muscles du pharynx provoquant des difcults avaler (dysphagie) et plus particulirement des risques transitoires de fausses routes des aliments. Dans le torticolis spasmodique, linjection de toxine botulique peut parfois tre associe des infections pulmonaires (pneumopathies dinhalation). Dans la dysphonie
spasmodique, des troubles de la dglutition peuvent galement apparatre ainsi quune perte transitoire de la voix (aphonie).

La prise en charge est ralise par un neurologue ou par un ophtalmologiste dans le cas du blpharospasme, un oto-rhino-laryngologiste dans les dystonies larynge et oro-mandibulaire. Les injections de toxine botulique doivent tre rgulires, renouveles ds que laction de cette dernire commence diminuer. Elles sont gnralement ralises lhpital dans la journe et ne ncessitent pas dhospitalisation (traitement ambulatoire). Ce traitement doit tre accompagn de sances rgulires de rducation chez un kinsithrapeute an de rcuprer et maintenir lactivit motrice des muscles atteints de dystonie. Elles permettront galement damliorer la souplesse et la relaxation des muscles contracturs. Dans la dysphonie spasmodique, le suivi par un orthophoniste permettra de diminuer les altrations de la voix. Dans la dystonie oro-mandibulaire, une prise en charge des troubles de larticul dentaire par un dentiste-occlusodontiste permettra doptimiser le traitement.
Vivre avec
La dystonie focale peut tre socialement invalidante, entranant une souffrance psychologique et physique chez les personnes atteintes. Une prise en charge psychologique et de la douleur peut savrer ncessaire. Selon sa localisation, la dystonie rend souvent difcile lexcution des tches quotidiennes et professionnelles, et souvent peut mener une inaptitude partielle ou complte au travail.
E n savoir plus
De nombreux travaux sont en cours pour essayer de trouver quelles sont les causes exactes de la dystonie focale et plus particulirement de dterminer quels sont les gnes impliqus dans cette maladie.
C omment entrer en relation avec dautres personnes atteintes de dystonie focale ?

AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Marie Vidailhet Service associ au centre de rfrence des maladies neurogntiques Hpital de la Piti-Salptrire, Paris Association de Malades Atteints de Dystonie AMADYS / LFCD Association AIDYSTON
La dystrophie myotonique de Steinert

Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la myotonie de Steinert. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la myotonie de Steinert ?
La dystrophie myotonique de Steinert ou myotonie de Steinert ou encore maladie de Steinert est une affection gntique et hrditaire qui atteint principalement les muscles, entranant une difcult au relchement aprs la contraction (myotonie) et un affaiblissement musculaire progressif avec diminution du volume musculaire (atrophie). La maladie peut atteindre dautres organes que les muscles. Cette affection sexprime trs diffremment dun malade lautre, notamment en fonction de lge dapparition, allant des formes du nouveau-n trs graves certaines formes tardives de ladulte presque inapparentes.

La prvalence de la maladie (nombre de malades dans une population donne) est de 1 sur 20 000 1 sur 25 000. La maladie est prsente partout dans le monde mais avec une prvalence trs variable dun pays lautre. Par exemple, elle est rare en Afrique mais trs rpandue chez les Canadiens franais du pourtour du lac Saint-Jean (environ 1 malade pour 500 personnes).

La maladie peut se rvler tous les ges de la vie, aussi bien chez le nouveau-n que chez ladulte. Cependant, le plus souvent, on en fait le diagnostic entre 10 et 30 ans. Les signes cliniques et la gravit sont diffrents suivant lge dapparition. Plus la maladie se dclare tt, plus elle est svre.

La maladie est dorigine gntique. Elle est due une anomalie dun gne nomm DMPK et localis sur le chromosome 19. Les gnes sont forms dADN et les molcules dADN sont constitues de quatre bases (qui constituent lalphabet du code gntique), savoir A
La dystrophie myotonique de Steinert Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Steinert-FRfrPub77v01.pdf | Septembre 2006
(adnine), T (thymine), G (guanine) et C (cytosine). Le gne responsable de la maladie de Steinert possde une rgion dans laquelle une squence de trois bases (CTG) est rpte plusieurs fois. Le gne anormal (mut) comporte une augmentation (expansion) du nombre de ces rptitions. Cest ainsi que le triplet CTG est rpt de 50 plus de 3000 fois chez la personne malade, alors quil ne lest que de 5 37 fois chez le sujet sain. De faon gnrale, plus le nombre de rptitions est lev plus la maladie est svre, sans quil existe toutefois un paralllisme parfait entre ce nombre de rptitions et la svrit de la maladie. Ce nombre de rptitions a tendance augmenter au l des gnrations (phnomne danticipation) expliquant laggravation de la maladie au l des gnrations au sein dune mme famille. Cette amplication varie selon le sexe du parent transmetteur et le nombre de rptitions dont il est porteur ; cest ainsi que les formes graves du nouveau-n sont toujours transmises par la mre. Le gne DMPK code pour une protine : la myotonine. Le rle exact de cette protine nest pas encore trs bien connu.

La maladie de Steinert est une affection neuro-musculaire, qui touche les muscles et le cur, mais aussi les yeux ou le systme endocrinien. Cette maladie se manifeste dune faon trs variable dune personne lautre et lon peut diffrencier plusieurs formes, en fonction notamment de lge de dbut de la maladie. - La forme habituelle ou forme juvnile est celle de ladulte jeune : Elle dbute habituellement vers 30 ans, mais peut survenir plus tt ds ladolescence. Cette forme associe de faon variable : - une atteinte musculaire avec une faiblesse musculaire et une diminution du volume du muscle (atrophie musculaire). Cette faiblesse se manifeste par un affaissement des paupires (ptsis), un visage allong, des difcults prononcer les mots, relever la tte en position allonge, tenir fermement un objet ou soulever un objet lourd, monter les escaliers ou se relever de la position assise, et par une dmarche tranante. Au bout de plusieurs annes, certaines personnes seront obliges dutiliser une canne, dautres un fauteuil roulant. A linverse, certains malades resteront peu gns durant toute leur vie. La myotonie, quant elle, touche surtout les mains et les malades ont du mal lcher un objet aprs lavoir empoign fermement. La myotonie est favorise par le froid, mais elle diminue aprs un chauffement progressif du muscle. - une atteinte cardiaque avec troubles du rythme ou de la conduction cardiaque. Les malades peuvent ressentir une acclration des battements du cur (palpitations), une irrgularit des battements cardiaques (arythmie), voire des tourdissements. Cependant, latteinte cardiaque peut aussi passer inaperue, cest pourquoi les mdecins doivent la rechercher chez tous les malades cause du risque possible de mort subite lorsquelle nest pas diagnostique. - une atteinte oculaire type de cataracte (opacit du cristallin) qui est frquente et survient plus prcocement que dans la population gnrale. Elle se traduit par une baisse de la vision. Cette cataracte a des caractres particuliers : elle a un aspect en cussons , avec opacits multicolores dans le cristallin. Il faut la rechercher par un examen la lampe fente.
- une atteinte respiratoire donnant souvent assez peu de signes. Les malades peuvent cependant prsenter des infections pulmonaires ou des difcults respiratoires avec toux et essoufement, voire des pauses respiratoires (apnes) pendant le sommeil. Ces apnes peuvent passer inaperues mais elles sont lorigine de troubles du sommeil et doivent tre recherches. - des troubles neurologiques type de somnolence avec une tendance sendormir facilement, dormir longtemps et avoir fortement envie de dormir pendant la journe. Cette somnolence peut tre gnante pour travailler. Certains malades peuvent prsenter une lenteur intellectuelle, voire un retard mental dans les formes prcoces. Une dpression est aussi possible. - des troubles endocriniens avec une tendance au diabte sucr et un mauvais fonctionnement des glandes sexuelles (hypogonadisme) responsable dune diminution de la fertilit dans les deux sexes et dune impuissance prcoce chez lhomme. - une atteinte des cheveux avec une chute de cheveux (calvitie) prcoce chez lhomme et des cheveux anormalement ns chez la femme. - des problmes digestifs avec une constipation ou des calculs dans la vsicule biliaire (lithiase biliaire). - des ractions certains mdicaments, notamment aux anesthsiques. Il faut insister sur le fait que les manifestations de la maladie sont trs variables dune personne lautre. Certaines de ces manifestations peuvent tre isoles, comme larythmie ou la somnolence, dautres potentiellement graves comme les troubles cardiaques peuvent nentraner aucun signe et doivent tre recherches par des examens complmentaires. La forme infantile Elle commence prcocement avant lge de dix ans. La myotonie est souvent absente. En revanche, il existe presque constamment une faiblesse musculaire et un dcit intellectuel modr. La forme congnitale Elle est prsente ds la naissance et mme souvent ds la priode intra-utrine, o lon constate un excs de liquide amniotique (hydramnios) et une diminution des mouvements ftaux. A la naissance, lenfant est trs mou (hypotonique), il a des difcults tter et avaler. Il prsente souvent des troubles respiratoires (dtresse respiratoire) qui peuvent entraner son dcs. Les enfants qui survivent ont habituellement une dcience intellectuelle. Cette forme nonatale est toujours transmise par la mre. La forme tardive bnigne Cette forme est la moins svre. Elle se traduit par une cataracte, une calvitie et parfois des troubles cardiaques.
Comment expliquer les symptmes?

Il est encore difcile actuellement dexpliquer les symptmes de la maladie. Cependant les recherches se poursuivent. Des chercheurs ont mis en vidence que lARN mutant transcrit partir du gne DMPK anormal saccumule dans le noyau de la cellule et se lie avec de nombreuses protines pour former un foyer intranuclaire anormal. LARN ou acide ribonuclique fait fonction de relais entre linformation code dans lADN et la fabrication de la protine au niveau de la cellule. Il sensuit de cette accumulation dARN mut de nombreuses moLa dystrophie myotonique de Steinert Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Steinert-FRfrPub77v01.pdf | Septembre 2006
dications fonctionnelles dans la cellule telles que des anomalies de lpissage alternatif de lARN de certaines protines. Lpissage alternatif est un phnomne qui fait qu partir dun mme gne la cellule fabrique plusieurs protines diffrentes. Ce phnomne ne se raliserait pas correctement dans la maladie de Steinert.

Lvolution est trs variable dun malade lautre. Elle est parfois bnigne surtout dans les formes dapparition tardive, parfois beaucoup plus invalidante du fait de la perte de la marche au bout de quinze vingt ans dvolution ou dune dcience intellectuelle dans les formes prcoces. En dehors des formes graves du nouveau-n, lesprance de vie est pratiquement normale si le cur est bien surveill.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de la myotonie de Steinert ?
Les mdecins voquent le diagnostic devant les signes cliniques comme la faiblesse musculaire, la myotonie, la cataracte prcoce ou les signes cardiaques. Parfois, ce sont les antcdents familiaux qui permettent de penser la maladie. Le diagnostic est conrm actuellement par lanalyse du gne, possible sur une simple prise de sang. Llectromyogramme (examen de lactivit lectrique du muscle) est assez caractristique, montrant des dcharges myotoniques mais il est beaucoup moins pratiqu depuis que lon dispose du diagnostic gntique, moins dsagrable pour le malade. Enn, la biopsie musculaire est inutile si le diagnostic a pu tre afrm par lanalyse gntique.
Il faut tout dabord diffrencier la maladie de Steinert des autres dystrophies myotoniques, celle de type 2 (DM2) et celle plus rare de type 3 (DM3), la maladie de Steinert reprsentant la forme 1 (DM1). La DM2 se caractrise par une myotonie et une dystrophie musculaire avec faiblesse prdominant aux muscles proximaux, cuisses et paules, alors que la DM1 atteint plus les muscles distaux, mains et pieds. Latteinte cardiaque est moins frquente dans la DM2 que dans la DM1 et lvolution est plus favorable. La DM3, individualise rcemment, est rare. Elle comporte, en plus de la myotonie, de la faiblesse musculaire et de la cataracte, une dmence prcoce. Ensuite, il faut diffrencier la dystrophie myotonique de Steinert dautres formes de myotonies (syndromes myotoniques tels que maladie de Thomsen, paramyotonie dEulenburg, etc.). Plus rarement, il faut la diffrencier des dystrophies musculaires (dystrophies musculaires de Duchenne et Becker, dystrophie musculaire facio-scapulo-humrale, myopathie des ceintures). Mais cela pose rarement de gros problmes car dans ces affections, la localisation de latteinte musculaire est diffrente. Par ailleurs, ces dystrophies ne saccompagnent pas de myotonie. Pour la forme congnitale de la maladie de Steinert, il sagit essentiellement dliminer les autres causes dhypotonie nonatale (amyotrophie spinale, myasthnie, myopathies congnitales, etc.).
Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare?
Oui, cest tout fait possible en recherchant chez les apparents risque (parents, enfants, frres et surs du malade) lanomalie gntique par une prise de sang, avant mme lapparition de tout symptme. Cependant, cause de ses implications psychologiques, ce diagnostic prdictif ou pr-symptomatique ne doit se faire quen respectant un certain nombre de principes. Le candidat au test doit donner un consentement clair, cest--dire donner son accord aprs avoir reu toutes les informations ncessaires sur le droulement du test, ses consquences et les alternatives possibles. Les rsultats doivent tre condentiels et ntre rendus quau seul intress. Ces tests ne peuvent tre raliss que dans le cadre de consultations pluridisciplinaires regroupant des gnticiens, des neurologues, des psychiatres et des psychologues. Le candidat au test doit attendre un certain temps avant davoir le rsultat du test et peut chaque tape renoncer obtenir ce rsultat. Toutes ces prcautions sont prises an que le candidat ait le temps de rchir et de mesurer toutes les consquences de cet examen puisque aucun traitement prventif nest disponible ce jour pour viter lapparition de la maladie. Cependant, il peut tre utile de faire le diagnostic prcoce de la maladie an de proposer une surveillance cardiaque rgulire et la prise de prcautions en cas danesthsie. Cest pourquoi, contrairement ce qui est prconis dans dautres affections, le test prdictif de la maladie de Steinert est indiqu chez lenfant, surtout aprs lge de dix ans, alors quil est en principe formellement exclu sil nexiste pas de traitement efcace.

Quels sont les risques de transmission aux enfants?
La maladie de Steinert est une affection autosomique dominante ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Un malade a un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants, quelque soit leur sexe. Il existe une grande variabilit dexpression de laffection dun malade lautre et la svrit des signes cliniques nest pas toujours parfaitement corrle la taille de lexpansion du triplet CTG. Par ailleurs, la maladie a tendance saggraver au l des gnrations. Ce phnomne, appel anticipation, varie en fonction du sexe du parent transmetteur et de la taille de lexpansion dont il est porteur. En gnral, la premire gnration, les signes sont modrs (cataracte) ; la seconde, latteinte devient multi-systmique (forme commune de ladulte) ; la troisime gnration, 10% des mres atteintes peuvent avoir un enfant ayant une forme congnitale. Du fait de la complexit de ces lments, il est ncessaire pour chaque personne atteinte daller consulter un mdecin gnticien. Lui seul, au cours dune consultation de conseil gntique, pourra tenir compte de la situation particulire de chaque malade et tablir aussi exactement que possible le risque encouru par les autres membres de la famille.

Oui, le diagnostic prnatal est techniquement ralisable. Il consiste rechercher lanomalie gntique (rptition excessive du nombre de triplets) sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du ftus) aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta) 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse 16 semaines. Ces examens peuvent
entraner une fausse couche dans environ 1% des cas. Si lenfant savre porteur du gne mut, il sera trs difcile de prvoir la gravit exacte de sa maladie. En revanche, sil na pas hrit de lanomalie gntique, il sera indemne ainsi que sa descendance. On peut galement proposer dans le cas de la maladie de Steinert la ralisation dun diagnostic pr-implantatoire (DPI). Le DPI consiste raliser le diagnostic sur luf fcond avant son implantation dans lutrus maternel. Cest une technique complexe ncessitant dans un premier temps une fcondation in vitro. Ensuite, on prlve sur les embryons gs de trois jours, deux cellules sur lesquelles on recherche lanomalie gntique. Seuls les embryons indemnes sont alors rimplants dans lutrus maternel. Cette technique, non dnue dchecs, a cependant lavantage dviter linterruption mdicale de grossesse au cas o le ftus savrerait atteint.

Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ?
Non, il nexiste pas actuellement de traitement qui gurisse dnitivement la maladie.
Quelles sont les autres modalits de prise en charge de la maladie ?

De nombreuses mesures dites symptomatiques peuvent tre mises en place pour traiter les diffrents symptmes de la maladie. Il est recommand de se faire suivre une fois par an dans une consultation multidisciplinaire, regroupant les mdecins spcialistes des diffrents organes pouvant tre atteints dans cette maladie. Pour lutter contre la myotonie, il faut viter le froid et effectuer des exercices musculaires en ambiance chaude. Les mdicaments disponibles (mexiletine, quinidine) sont rarement utiliss car ils ont des effets secondaires, notamment sur le rythme cardiaque. Sur le plan musculaire, la kinsithrapie rgulire permet lentretien de la fonction musculaire. Sur le plan cardiaque, comme le malade ne ressent souvent aucun symptme, il est ncessaire de mettre en place une surveillance rgulire par lectrocardiogramme et Holter (lectrocardiogramme de longue dure sur 24 heures ou plus). La pose dun pacemaker ou stimulateur cardiaque (appareil capable denvoyer au muscle du ventricule cardiaque des impulsions lectriques rythmes pour dclencher les contractions) peut tre propose dans certains cas, dans un but prventif, an dempcher un ralentissement cardiaque excessif responsable de malaises. Sur le plan respiratoire, on recommande un bilan rgulier avec exploration de la fonction respiratoire (exploration fonctionnelle respiratoire ou EFR) et mesure de loxygne et du gaz carbonique dans le sang (gaz du sang). Ce bilan permet de mettre en vidence une hypoventilation lie des mouvements respiratoires insufsants. Une ventilation nasale intermittente laide dune machine insufant de lair dans les narines est parfois ncessaire. La somnolence durant la journe peut tre diminue par le modanil. La cataracte est oprable. Cette intervention couramment ralise chez les personnes ges est actuellement bien au point.
La constipation est traite par des mesures dittiques. Enn, en cas de calculs dans la vsicule biliaire, il est parfois ncessaire de pratiquer une ablation de la vsicule biliaire (cholcystectomie). Un traitement mdical de reux gastro-oesophagien est parfois ncessaire en cas dhypotonie oesophagienne. Ce traitement doit saccompagner de mesure particulires mais simples, telles que ne pas se mettre en position allonge juste aprs les repas, fractionner les repas en vitant les repas copieux, relever la tte du lit an de dormir dans une position semi-assise.
Un soutien psychologique serait-il souhaitable ?

Oui, une prise en charge psychologique peut aider les patients. Par ailleurs, un traitement antidpresseur peut apporter une grande amlioration dans la qualit de vie des patients dpressifs.

Les consultations multidisciplinaires pour les maladies neuromusculaires sont adaptes pour le suivi de ces malades. Tous les spcialistes ncessaires sont runis au sein de ces consultations et un compte rendu faisant la synthse de la consultation est tabli la n.

Les risques anesthsiques sont faire connatre. Les complications sont essentiellement respiratoires : dinsufsance respiratoire aigu, hypoxie (baisse du taux doxygne dans le sang) ou dinfections broncho-pulmonaires dans les jours qui suivent lintervention. Les complications cardiaques sont plus rares mais possibles. La myotonie doit aussi tre prise en compte car certains produits anesthsiques peuvent laccentuer et tre responsables dune myotonie des muscles respiratoires et laryngs, rendant impossible lintubation. Enn, la survenue dune hyperthermie maligne (vre trs importante avec atteinte musculaire) a t dcrite mais nest pas prouve. Il est donc important de prvenir lanesthsiste an quil dispose de procanamide (pour la myotonie) et de dantrolne (pour lhyperthermie maligne) et quil prenne galement les autres prcautions qui simposent.
Vivre avec
La maladie, dans la forme commune de ladulte, est compatible avec une vie familiale. Les malades peuvent avoir des enfants sils le souhaitent aprs avoir t informs du risque de transmission de la maladie leurs enfants. La grossesse peut parfois saccompagner dune exagration de la faiblesse musculaire. Par ailleurs, la maladie peut entraner une augmentation des complications obsttricales comme les avortements spontans, lhydramnios (augmentation du liquide amniotique), les accouchements prmaturs ou la prsentation du sige. En cas de forme prcoce infantile, lexistence dune dcience intellectuelle peut perturber la scolarit. Un bilan neuropsychologique permet alors dvaluer les capacits de lenfant
an de mettre en place une prise en charge mdico-ducative approprie et dadapter lorientation scolaire. Lorientation professionnelle doit aussi prendre en compte la fatigabilit musculaire et les difcults dattention. Enn, dans un certain nombre de cas, la maladie retentit sur lactivit professionnelle. Le malade peut alors avoir recours des organismes daide sociale (en France, les Maisons Dpartementales du Handicap), soit pour obtenir la reconnaissance de travailleur handicap, soit pour pouvoir travailler en milieu protg, soit pour obtenir une allocation dadulte handicap sil ne peut pas travailler.
En savoir plus
La recherche vise actuellement amliorer les connaissances sur les mcanismes de la maladie et dvelopper de nouveaux traitements. Ainsi, des essais de thrapie gnique sont en cours chez lanimal. Des essais cliniques sont galement en cours pour valuer lefcacit des traitements innovants tels que liPlex sur le rtablissement de la force musculaire. Un suivi de lactualit de la recherche, trs active, est rgulirement publi sur le site de lAssociation Franaise contre les Myopathies (www.afm-france.org)
Comment rentrer en contact avec dautres personnes atteintes de la maladie ?

En contactant les associations consacres lensemble des maladies neuromusculaires, dont fait partie la myotonie de Steinert, dont les coordonnes se trouvent dans le site Orphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local)

En France, cette affection est prise en charge 100% par la scurit sociale pour le remboursement des frais mdicaux. Pour obtenir des allocations en rapport avec le handicap, il faut sadresser la Maison Dpartementale du Handicap du dpartement correspondant.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Eymard Bruno Centre de rfrence des maladies neuromusculaires CHU Piti-Salptrire, Paris Professeur Claude Desnuelle Centre de rfrence pour les maladies neuromusculaires et la sclrose latrale amyotrophique CHU Hpital lArchet, Nice Professeur Brigitte Estournet-Mathiaud Centre de rfrence pour les maladies neuromusculaires Hpital Raymond Poincar, Garches Association Franaise contre les Myopathies
La fibromyalgie
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la fibromyalgie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la fibromyalgie ?
La fibromyalgie est une affection chronique caractrise par une douleur diffuse ou des sensations de brlure de la tte aux pieds accompagnes dune fatigue profonde. Etymologiquement, le terme fibromyalgie est constitu de fibro pour fibrose, myo pour muscles et algie pour douleur. Ce terme indiquerait donc une fibrose douloureuse des muscles, la fibrose ntant cependant pas une lsion que lon retrouve dans cette maladie. Reconnue en 1992 par l Organisation Mondiale de la Sant (OMS), cest une maladie frquente en pratique mdicale. Elle a t aussi appele : syndrome polyalgique idiopathique diffus (SPID), rhumatisme musculaire chronique (1901), rhumatisme psychogne (1960), fibrosite (1983), et rhumatisme des tissus mous La fibromyalgie se distingue du syndrome de fatigue chronique avec lequel elle partage plusieurs signes.

Touchant 2 5 % de la population, la fibromyalgie nest donc pas une maladie rare. Sa frquence varie selon la population considre.

Essentiellement les femmes entre 30 et 50 ans, dans la proportion de 4 femmes pour un homme. La fibromyalgie a galement t diagnostique chez lenfant.
l Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?

Dans le monde, il existe de grandes disparits dans la rpartition de la fibromyalgie. Les pays occidentaux sont les plus touchs. La maladie demeure anecdotique dans le tiersmonde. Il sagit par ailleurs dune maladie urbaine que lon rencontre moins souvent en
La fibromyalgie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Fribromyalgie-FRfrPub10465v01.pdf | Juillet 2006
milieu rural. On ne peut exclure la possibilit que le diagnostic soit moins souvent pos dans certaines rgions o le nombre de personnes atteintes parat faible.

La cause de la fibromyalgie est inconnue. On sait quil existe une anomalie de la rponse la douleur qui est augmente. Il y a une sensibilisation du systme nerveux central, atteste par les examens dimagerie fonctionnelle. En revanche on ne sait pas si cette sensibilisation est la cause ou la consquence de la maladie. De nombreux facteurs ont t successivement incrimins. La constatation que de nombreux cas de fibromyalgie survenaient aprs un choc motionnel violent, un traumatisme important (accidents de la route avec coups du lapin par exemple), ou une maladie virale, a fait soulever tour tour la question de limpact de ces vnements dans lapparition de la maladie. Par ailleurs, lassociation de la douleur des troubles du sommeil et la dpression a fait envisager lventualit dun dficit en neurohormones, notamment en srotonine. Les neurohormones sont des substances prsentes en quantit infime au niveau du systme nerveux impliques dans des fonctions telles que le sommeil, lhumeur et la douleur mais galement dans diverses fonctions sensorielles, motrices et cognitives. Ces drglements sont probablement lorigine de limportance des douleurs ressenties alors quon ne trouve aucune lsion des organes ou des tissus ni aucun trouble biochimique pouvant les provoquer. Enfin, lexistence de cas mre-fille, pourrait suggrer lintervention dautres facteurs non encore identifis.
Elle nest absolument pas contagieuse.

Avant linstallation de la fibromyalgie, il existerait une longue (ou trs longue) priode de signes prcurseurs . Trs peu spcifiques, ces signes ne sont souvent retrouvs qu a posteriori , une fois le diagnostic de fibromyalgie pos. Il sagit essentiellement de : - fatigue anormale leffort - inconfort musculaire, courbatures, fourmillements, fatigue - station debout pnible - intolrance au froid, la chaleur - troubles digestifs divers (douleurs lestomac, clon irritable) - vessie irritable - troubles du sommeil Une fois dclare, la fibromyalgie se caractrise par des douleurs diffuses, une fatigue intense, des troubles du sommeil, auxquels sassocient diffrentes manifestations dallure psychosomatique. La douleur Il sagit du symptme principal. Toujours prsente, elle touche de faon prfrentielle les rgions proches de la colonne vertbrale : la nuque, les paules, la rgion inter-scapulaire (entre les 2 paules), les omoplates, le bas du dos, les hanches. Elle peut aussi atteindre les genoux, la plante des pieds, les fessiers et les mains avec une impression de gonflement,
la face avec une sensation de crispation ou davoir mal toutes les dents. Les malades se plaignent davoir mal partout . Cette douleur varie selon le moment de la journe, le niveau de stress et lactivit physique. Elle sassocie des raideurs diffuses et se caractrise par des points douloureux spcifiques sensibles au toucher. Sourde ou parfois aigu (voire les deux), type de brlures, de piqres, de fourmillements ou dengourdissement musculaire, elle est diffremment dcriteselon les personnes. Elle peut galement voluer dun type de douleur lautre et dune localisation lautre ou se gnraliser progressivement chez la mme personne. Elle peut tre pnible au point dentraver laccomplissement des gestes quotidiens. Les points sensibles quant eux, parfois trs douloureux la pression, intressent des zones bien dfinies qui permettent dvoquer le diagnostic. La fatigue (asthnie) Avec la douleur, cest le symptme le plus constant. Souvent trs intense le matin, elle peut survenir au moindre effort et devenir invalidante. Il sagit plus dune sensation de perte totale des forces , dune fatigabilit dont le retentissement social et professionnel peut tre considrable. La station debout immobile est particulirement pnible, signe particulirement caractristique. Limpact psychologique, sur une personne qui a toujours t active et bonne vivante, peut tre trs important. Les troubles du sommeil La principale caractristique du sommeil dans la fibromyalgie est quil nest que peu ou pas rparateur. Le malade se rveille aussi fatigu, sinon plus, quau moment o il sest couch. Le plus souvent le sommeil est agit et ne rpond que peu aux diffrents traitements institus. Comme la douleur, les troubles du sommeil ne samliorent pas avec le temps sans traitement. Des troubles psychologiques Il sagit essentiellement de lanxit et dun tat dpressif. Pessimisme et catastrophisme y sont souvent associs. L aussi se pose la question de la chronologie des troubles : le syndrome dpressif est-il antrieur la fibromyalgie ou bien ractionnel, secondaire lerrance diagnostique et linefficacit des diffrents traitements ? Les malades rattachent souvent leur trouble linquitude qui accompagne leur tat de sant incomprhensible. Il faut noter quun grand nombre de personnes taient trs actives et dynamiques avant la maladie, sans prsenter le moindre signe de dpression. La fibromyalgie et la dpression peuvent tre considres comme deux maladies diffrentes, quoique voisines et souvent associes. Autre troubles Un ensemble de troubles et de signes apparemment trs disparates sont rapports par les malades. Sils contribuent faire voquer le diagnostic, ils peuvent galement amener le malade vers diffrentes consultations. - migraine et cphales de tension - difficults de concentration et troubles de la mmoire - hypersensibilit au bruit, la lumire, et aux odeurs
- troubles du transit intestinal, tels quune diarrhe ou une constipation, voire lalternance des deux (ce qui peut faire voquer tort un syndrome du clon irritable). - troubles urinaires (mictions frquentes) ou douleurs de rgles (dysmnorrhes) sont galement observs. - troubles de la thermorgulation : intolrance anormale au froid et la chaleur. - un syndrome des jambes sans repos avec des impatiences nocturnes est aussi parfois associ. A des degrs divers, certains signes du Syndrome Sec de Gougerot-Sjgren (yeux secs, bouche sche, peau sche) peuvent apparatre en mme temps que la fibromyalgie. On conoit aisment, vu les combinaisons multiples que peuvent revtir ces symptmes, que les malades consultent aussi bien en gastro-entrologie, en psychiatrie, en rhumatologie quen mdecine interne.

Lorigine de la douleur est inconnue. Les diffrents mcanismes voqus nont pas permis dtablir prcisment les causes de ce modle douloureux assez singulier. Il peut sagir dune perception anormale de la douleur qui fait quune stimulation normalement indolore soit perue comme douloureuse (allodynie) ou dune perception anormale de lintensit de la douleur qui fait quune douleur de faible intensit soit perue comme trs douloureuse (hyperalgsie). - La douleur est-elle primitivement musculaire ? Aucune anomalie musculaire objective na permis, ce jour, de retenir cette hypothse. - La douleur est- elle dorigine psychogne ? On voque, pour cette thorie, le fait quil y ait parfois, dans les familles de fibromyalgiques, quelques cas de dpression connus. La rgression occasionnelle des symptmes sous antidpresseurs et lassociation frquente de la fibromyalgie dautres maladies rputes de mcanisme psychosomatique (colopathie fonctionnelle par exemple) seraient galement en faveur de cette hypothse. Ces lments sont cependant inconstants et ne permettent pas de conforter la thse de lorigine psychosomatique. De plus, laction favorable des antidpresseurs peut tre due une des proprits pharmacologiques de ces mdicaments, lesquels ont aussi une action sur la douleur chez des malades non dpressifs. - Ya-t-il une implication des neuromdiateurs ? La srotonine (ou 5 hydroxytryptophane) est une substance produite par des neurones (neuromdiateur) ayant une action anti-douleur. Elle intervient galement dans la rgulation du sommeil et de lhumeur. Son rle a t mis en vidence dans certains dsordres psychiatriques (anxit et dpression notamment) et dans la migraine. Plusieurs travaux ont montr une diminution de son taux dans le sang des fibromyalgiques, sans quelle soit obligatoirement associe une dpression. On a montr aussi une augmentation de la substance P, neuromdiateur de la douleur. - Ou une implication du systme endocrinien ? Dans la fibromyalgie, malgr le maintien dune rponse hormonale normale au stress, on note parfois une perturbation de la scrtion dhormones (corticodes) par les glandes
surrnales (glandes situes au-dessus des reins) et une diminution du taux dhormone de croissance. Ceci peut tre lorigine de la fatigue et de la faible tolrance leffort. Ces anomalies peuvent galement tre cause ou consquence du trouble.

La fibromyalgie est une affection voluant sur de nombreuses annes. Il existe une grande variabilit de manifestations et leur volution dans le temps est diffrente dune personne lautre. - La qualit de vie : le fait que les manifestations soient trs peu spcifiques fait quil y a presque toujours une errance diagnostique (jusqu 18 ans dans certaines tudes) qui peut tre trs dcourageante. De plus, la douleur et la fatigue ne rpondent pas toujours bien aux diffrents traitements. Un tat dabattement, voire un tat dpressif, sils peuvent tre absents au dbut, peuvent aussi progressivement sinstaller ou saccentuer. Tout ceci contribue la dtrioration globale de la qualit de vie des personnes atteintes de fibromyalgie. Cela tant, le rconfort trouv auprs de lentourage et dautres personnes confrontes la maladie est dune grande aide pour ne pas se dcourager et essayer les diffrentes options thrapeutiques proposes par le mdecin. Lutter contre lisolement reste un atout fondamental dans cette maladie. La fibromyalgie ne met pas en jeu le pronostic vital car elle ne compromet pas les organes vitaux. - Lautonomie : Les douleurs, parfois rebelles aux traitements habituels et la grande fatigabilit entravent peu peu lactivit physique qui est, de ce fait, progressivement rduite. Dans les cas les plus svres, la rduction de lactivit retentit son tour sur les capacits du patient qui devient parfois incapable dassurer les besoins les plus lmentaires. Le dconditionnement leffort (moins le sujet en fait, moins il peut en faire) est prouv par les preuves de consommation doxygne. Cependant la fibromyalgie ne conduit ni la paralysie, ni au fauteuil roulant, ni la perte des capacits intellectuelles, et tous les cas ne sont pas aussi svres. - La gravit : Dans un certain nombre de cas la fibromyalgie devient invalidante sans quil y ait des lsions visibles. La fatigabilit pour des efforts de moins en moins importants et lanxit qui accompagne cet tat en font toute la gravit. Cependant, il faut savoir que tous les malades natteignent pas cet tat.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de fibromyalgie ?
Cette maladie a t longtemps mconnue. Elle est encore rfute par de nombreux mdecins qui ne voient en lassociation des diffrents symptmes quune expression du large ventail des affections psychosomatiques. Depuis 1992 elle est reconnue par lOMS comme une maladie rhumatismale (rhumatisme non spcifi). La principale difficult rside dans labsence de toute anomalie biologique, radiologique ou histologique dtectable. On parle encore assez souvent de maladie invisible ou de douleur sans substratum organique.
Les critres diagnostiques sont cliniques et se limitent, lheure actuelle, ceux tablis en 1990 par le Collge Amricain de Rhumatologie (CAR). Ces derniers associent au tableau de douleur chronique diffuse (telle que dfinie plus loin), une sensibilit la palpation dau moins 11 des 18 points pralablement dfinis. La douleur chronique est dfinie par une dure dvolution dau moins 3 mois. La douleur est diffuse si elle intresse les cts droit et gauche du corps et sige au dessus et en dessous de la taille. Une douleur squelettique qui va de la tte aux pieds doit galement tre prsente. Ce diagnostic purement clinique ne sera pos par le mdecin quaprs limination de toute autre cause organique des symptmes (myopathie, rhumatismes chroniques dautre nature, myosite). Par ailleurs, il devra distinguer la fibromyalgie du syndrome de fatigue chronique qui est une maladie trs proche. Certaines formes de fibromyalgie sont associes dautres maladies, en particulier des rhumatismes inflammatoires. Cest le cas par exemple de la polyarthrite rhumatode o, malgr la rponse au traitement, le malade continue avoir mal cause dune fibromyalgie secondaire.
Points douloureux spcifiques dans la fibromyalgie ( Jai mal partout Dr Ph.G.Besson, Jouvence Editions)
Les points sensibles la pression sont les suivants : sous-occipitaux, cervicaux bas, trapziens, au niveau de lomoplate, des deuximes ctes ( linsertion de la cte sur le sternum), des picondyles (coudes), des fessiers, des grands trochanters (fmurs) et des genoux. Parfois, les gens qui souffrent de fibromyalgie ne remarquent lextrme sensibilit de ces points quau moment o un mdecin pratique une pression ces endroits (voir figure). Ces critres de diagnostic de la fibromyalgie sont trs critiqus, car trop limits et trop rducteurs. De nombreux symptmes, frquents dans cette maladie, ne sont pas pris en
compte. Cest le cas des maux de tte (cphales), de la fatigue au moindre effort, des sensations de fourmis dans le corps et de lintolrance extrme au froid au niveau des extrmits. Les douleurs gyncologiques sont galement ignores, ainsi que lintolrance aux pressions sur toutes les masses musculaires, lintolrance aux siges durs, lhypersensibilit des pieds, la station debout trs pnible. De plus, lvaluation des diffrents symptmes utilise des chelles de mesure souvent inappropries pour la fibromyalgie car labores pour dautres maladies.
l En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Les examens biologiques, radiologiques, et ventuellement hormonaux, concourent liminer certains diagnostics (cest ce quon appelle le diagnostic diffrentiel).
Oui, on peut tre amen liminer diffrentes maladies telles que linsuffisance surrnalienne, dans laquelle les glandes corticosurrnales (qui scrtent normalement les glucocorticodes) nassurent plus leur fonction. Certains tats anxieux, dpressifs, les troubles dits thymiques o les changements dhumeur sont frquents peuvent aussi ressembler la fibromyalgie. Par ailleurs toutes les douleurs musculaires, articulaires et des tendons (polyarthrite chronique, lupus rythmateux dissmin, polymyosite, syndrome de GougerotSjgren), peuvent tre confondues avec la fibromyalgie. Les douleurs gyncologiques, les douleurs des rgles, la migraine sont frquentes chez la femme et ne font pas toujours penser une autre cause possible. Le clon irritable, les douleurs pelviennes par inflammation de la vessie (cystites), les troubles de la personnalit, le caractre hypochondriaque ou simulateur, la prise cache de certaines drogues, et le syndrome de fatigue chronique sont souvent voqus bien avant de conclure au diagnostic de fibromyalgie.
Il nexiste aucun facteur de risque vident mis part la notion denfance douloureuse (violence, abandon, agression sexuelle) parfois retrouve chez les malades et la notion de stress physique (accident, chute, chirurgie) ou psychique (choc, deuil, vnement grave familial ou professionnel ) dans les antcdents immdiats. Dans certains cas, aucun de ces facteurs nest retrouv.

Aucun risque de transmission na t mis en vidence mme si des cas mre-fille existent.
l Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

Il ne semble pas exister de risque particulier pour les autres membres de la famille, mme si loccurrence de plus dun cas dans une mme famille a t trs rarement rapporte.

l Existe-t-il un traitement pour la fibromyalgie ?
Lorigine de la douleur dans la fibromyalgie nest pas connue. De ce fait, il nexiste pas, lheure actuelle, de traitement qui permette de gurir dfinitivement la maladie. Le traitement vise essentiellement soulager les symptmes qui varient beaucoup dune personne lautre. Il fait appel la rhabilitation physique et divers traitements mdicamenteux. La prise en charge et le soutien psychologiques sont galement trs importants. La rhabilitation ou ractivation physique, sur laquelle il faut particulirement insister consiste en un rentranement progressif leffort par des exercices physiques fractionns et doux (intensit moyenne) o la notion de plaisir doit rester prsente et la rgularit de mise. Un programme dexercices arobiques sous surveillance serait bnfique pour lamlioration de la capacit physique et celle des symptmes (diminution des douleurs et de la sensibilit aux points de pression). Les tirements (stretching postural), laquagym et la natation en piscine ( 28 minimum) permettent souvent un rel soulagement. Plus simplement et de manire accessible chaque personne fibromyalgique, la marche quotidienne est conseille. De dure progressive, autant que le permet ltat du malade sans aller jusqu la fatigue douloureuse, elle peut tre bnfique. Les mdicaments : Parmi les mdicaments anti-douleur (antalgiques) utiliss dans la fibromyalgie, le chlorydrate de tramadol est le seul avoir montr une action contre la douleur. Les anti-inflammatoires non strodiens sont peu efficaces, et les corticodes sont contre-indiqus. Les drivs de la morphine sont trs discuts car ils prsentent des effets adverses. Dans tous les cas, il faut savoir que la rponse de la douleur aux diffrents mdicaments est variable dun malade lautre. Le mdecin peut tre amen modifier le traitement en fonction de cette rponse. Les anticonvulsivants (gabapentine par exemple) sont trs souvent prescrits pour diminuer la douleur des patients fibromyalgiques. Lutilisation danesthsiques (lidocane, ktamine) a t propose, mais elle reste trs limite en raison des effets secondaires qui font quils ne peuvent tre administrs que dans des milieux de ranimation. On ne peut pas les considrer comme un traitement de la maladie. Les antidpresseurs dose modre ont une double action : sur la douleur et sur le syndrome dpressif. En effet, ils peuvent avoir une action sur la douleur mme en labsence de syndrome dpressif. Le plus utilis reste lamitriptyline qui donnerait les meilleurs rsultats. La tolrance a ce mdicament est souvent rduite chez les fibromyalgiques qui prsentent une hyperactivit au stress, une anxit ou une dpression. Les hypnotiques (somnifres), essentiellement les benzodiazpines (clonazpam, bromazpam, et alprazolam), qui prsentent une action contre lanxit et relaxante sur les muscles ont t indiqus. Cependant, elles perturbent larchitecture du sommeil lent profond qui est dj anormal dans la fibromyalgie. Ds lors, leur utilisation ne semble pas souhaitable. Cependant le clonazpan, lorsquil est bien tolr et administr trs faible dose, peut favoriser le sommeil chez certain nombre de patients fibromyalgiques. Quelques autres substances ont t testes sans efficacit prouve. Il sagit de lacide malique, lhormone de croissance, le 5 hydroxytryptophane, la calcitonine, la S-adnosyl mthionine.

Lamlioration de la douleur peut sobserver bien que les malades se plaignent souvent de linsuffisance de la rponse par rapport aux rsultats esprs. De mme, peu de rsultats sont constats pour la fatigue.

Les risques varient beaucoup selon le mdicament utilis. Le mdecin saura ajuster les doses pour permettre la meilleure efficacit avec le plus faible risque deffets adverses. Il ne faut jamais interrompre ou modifier un traitement sans avis mdical.

Que ce soit en centre anti-douleur ou domicile, la vie du malade doit sorganiser autour des horaires et des modalits de prises mdicamenteuses souvent nombreuses. Le traitement, assez souvent partiellement efficace, peut contribuer amliorer ou sauvegarder lautonomie de la personne atteinte de fibromyalgie. Dans certains cas malheureusement, il demeure sans rsultat. Les hypnotiques, la morphine et mme les antidpresseurs, peuvent diminuer la vigilance. Ceci peut retentir sur lactivit professionnelle du malade voire reprsenter un danger pour lui et son entourage (utilisation de machines ou conduite dengins). En plus de limpact de la fatigue et de la douleur sur la vie sexuelle, les mdicaments prescrits dans la fibromyalgie agissent au niveau du cerveau en modifiant certaines substances appeles neurohormones ou endorphines. Ceci contribue limpuissance, la frigidit ou la baisse du dsir sexuel qui peuvent survenir.

Oui, le soutien psychologique avec recours un psychothrapeute est recommand. Lusage des antidpresseurs et le recours des techniques de relaxation peuvent tre indiqus. Parmi les troubles psychologiques, le catastrophisme (tout va mal, tout va aller encore plus mal, je suis seul et sans secours,...) peut tre trs important. Linformation et le soutien de la part de la famille, de lentourage et des autres malades, par lintermdiaire des associations, sont fondamentaux.
l Quelles sont les autres modalits de traitement de cette maladie ?

Faute dune thrapeutique efficace propose, la fibromyalgie demeure le terrain propice aux thrapeutiques dites alternatives gnralement trs coteuses. Cest ainsi que sont proposs, techniques de biofeedback, massothrapie, acupuncture, phytothrapie et autres thrapies. Mme si une certaine amlioration des troubles peut tre observe, il faut savoir quaucune tude na tabli leur efficacit.

Le bnfice dune hygine de vie (sommeil suffisant, surtout maintien dune activit physique rgulire et adapte, alimentation quilibre) est trs important dans la fibromyalgie.

La fibromyalgie relve de consultations de rhumatologie mais le recours aux centres antidouleur est assez souvent ncessaire. En fonction des traitements institus, la surveillance sera diffrente et le mdecin reste seul juge du type et de la frquence des contrles.

Il est ncessaire de signaler, en toute situation durgence ventuelle, la nature exacte des mdicaments pris ainsi que leur dose. Ceci permet dviter que soient administrs des mdicaments dont lassociation est incompatible et dviter des surdosages accidentels.

Aucune prvention nest possible.
Vivre avec
La fibromyalgie est invisible et invincible car elle ne possde ni substratum organique dcel ce jour ni traitement curatif. Cest une maladie chronique et, du fait de sa longue volution, elle a un impact psychologique, social et familial qui lui est propre. Malgr les difficults importantes que la maladie impose la vie quotidienne, toutes les personnes atteintes ne deviennent pas dpendantes ni invalides. Le malade rorganise ses activits dans les nouvelles limites qui lui sont dictes par la maladie. Il ne peut plus programmer ou organiser son temps quen fonction des possibilits et de lnergie du moment . La rorganisation voire la rorientation de son activit professionnelle, le maintien dune activit physique, mme rduite, sont indispensables. Lisolement et les troubles psychologiques sont lorigine de problmes familiaux en raison de lincomprhension dans laquelle se trouvent ces malades. Le statut de divorc est significativement plus frquent que dans la population gnrale. La fatigue retentit sur la vie professionnelle et sociale. La cessation de lactivit est assez frquente. Les sorties et les loisirs sont progressivement abandonns. Le cercle social des fibromyalgiques se rduit ainsi jusqu lisolement. Parfois, un cercle vicieux sinstaure dans lequel lisolement, provoquant un tat dpressif, entrane plus disolement. Cest pourquoi le soutien de lentourage, la rencontre dautres malades et aussi un soutien psychologique sont trs importants pour rompre cette progression. Par ailleurs, la reconnaissance de linvalidit chez les fibromyalgiques est souvent rejete car les dossiers sont traits au cas par cas,la fibromyalgie ne faisant pas partie des maladies reconnues comme invalidantes. Du fait que dans la fibromyalgie il ny a pas de lsions visibles, le parcours mdico-social des fibromyalgiques est souvent trs prouvant. La scolarit : Lorsquune scolarit normale devient impossible de part la fatigabilit importante, des mesures spciales peuvent tre mises en place : cours par correspondance voire
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enseignement domicile. Le sport : Lactivit sportive peut et doit tre maintenue. Le type dactivit sportive est important. Les sports violents, les efforts importants sont proscrire. Seuls seront maintenus des exercices rguliers, dintensit modre qui auront pour effet dviter latrophie musculaire qui dcoule de linactivit et aggrave la fatigue. Il semble que ce soit actuellement lapproche la plus prometteuse, associe une kinsithrapie douce et des tirements.
En savoir plus
La fibromyalgie reste un mystre quant sa pathognie. Plusieurs voies de recherche sont explores : quel rle joue le stress ? les virus ? la gntique ? les neurohormones ? Lefficacit de nombreux mdicaments dans la fibromyalgie est value. La prgabaline, initialement utilise dans le traitement des neuropathies et de lpilepsie, semble prometteuse sur les symptmes de la fibromyalgie. Les setrons, mdicaments anti-mtiques (anti-vomissements) qui inhibent les rcepteurs de la srotonine, ont t galement utiliss avec des rsultats prometteurs par des mdecins allemands.

Diverses associations sont consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur Orphanet (www.orpha.net). Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Professeur Franois Blotman Service de Rhumatologie Hpital Lapeyronie , Montpellier Docteur Marie-Claire Jasson Chef de Service Honoraire dAnesthsie - ranimation Centre Hospitalier, St Germain en Laye Union Franaise des Adhrents Fibromyalgiques
Fdration Nationale des Associations de Fibromyalgiques
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La maladie de Behet
Maladie dAdamantiads-Behet
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Behet. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la maladie de Behet?
La maladie de Behet est une maladie caractrise par une inammation des vaisseaux sanguins. Elle se manifeste essentiellement par une atteinte des muqueuses, telle des aphtes buccaux ou gnitaux, laquelle sassocie de faon variable une atteinte des yeux, de la peau, des articulations, du systme nerveux et plus rarement dautres organes. Une fatigue trs prononce est galement prsente. Cette affection, dont la cause est inconnue, est parfois dnomme maladie (ou syndrome) dAdamantiads-Behet, daprs le nom des mdecins qui lont reconnue et dcrite.

En Europe, la prvalence de la maladie de Behet (nombre de personnes atteintes de la maladie dans la population un moment donn) est de 1 sur 40 000 1 sur 100 000 selon les pays.
La maladie de Behet apparat gnralement entre lge de 15 et 45 ans, avec un pic de frquence autour de lge de 30 ans. Il existe galement une forme de lenfant. La maladie touche aussi bien les hommes que les femmes, mais les hommes ont souvent une forme plus svre. Elle est observe dans le monde entier, mais est beaucoup plus frquente dans les rgions correspondant lhistorique Route de la Soie , notamment au Moyen-Orient, au Japon, et en Turquie o elle nest pas rare, touchant de 1 sur 230 1 sur 1000 personnes. La maladie est globalement plus rare en Europe, sauf dans les pays du bassin mditerranen. En Europe occidentale (o le pays le plus touch est lItalie avec une prvalence de 1 sur 40 000 personnes), la frquence de la maladie augmente mesure que lon progresse vers le sud du continent.
La maladie de Behet Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Behcet-FRfrPub703v01.pdf | Juillet 2007

La cause exacte de la maladie de Behet nest pas connue. Elle appartient au groupe des vascularites, qui se caractrise par une inammation des vaisseaux sanguins. Une inammation est une raction du systme de dfense de lorganisme qui se produit normalement en rponse une agression (infection, blessure). Dans le cas de la maladie de Behet, on ne sait pas pourquoi lorganisme ragit de la sorte. Linammation endommage les vaisseaux, qui ne sont alors plus en mesure dirriguer correctement les organes, cest--dire de leur apporter le sang et loxygne en quantit sufsante. Les chercheurs pensent quune infection pourrait contribuer lapparition de la maladie, entranant une raction anormale des dfenses immunitaires chez des personnes ayant une sensibilit particulire. Pour linstant, aucun virus ou bactrie na toutefois pu tre mis en cause. La maladie de Behet est donc considre comme une vascularite systmique , cest-dire qui peut toucher tous les organes, et primitive car on nen connat pas la cause.
Non, la maladie de Behet nest pas contagieuse.

Les manifestations de la maladie de Behet sont trs varies (gure 1). Elles peuvent ne concerner que quelques organes ou tre diffuses. Les manifestations de la maladie numres ci-dessous ne sont pas toutes prsentes chez un mme malade. Assez souvent, la maladie se limite quelques manifestations, les aphtes et latteinte visuelle tant les plus frquentes. Les signes gnraux comme la vre et lamaigrissement peuvent exister chez certains malades et pas dautres. En revanche, une fatigue importante est trs souvent prsente.
Figure 1 Principales manifestations de la maladie de Behet (http://www.eurordis.org/article.php3?id_article=1018)
Aphtes Les aphtes sont la principale manifestation de la maladie de Behet et concernent la quasi totalit des malades (98 %). Ce sont de petites plaies (ulcrations), uniques ou multiples, qui sigent au niveau de la bouche mais peuvent atteindre galement, chez une mme
personne, les organes gnitaux : on parle alors daphtose bipolaire . Ils persistent en moyenne une dizaine de jours mais de nouvelles pousses surviennent rgulirement. Les aphtes peuvent toucher la langue, les lvres, le palais ou lintrieur des joues. Ils peuvent apparatre bien avant les autres symptmes de la maladie. Ils sont douloureux et peuvent rendre lalimentation et llocution difciles. Chez lhomme, les aphtes peuvent toucher la verge et surtout les bourses (scrotum). Chez la femme, ils atteignent les petites et les grandes lvres, le vagin, le col de lutrus. Les aphtes vaginaux sont le plus souvent indolores mais ceux situs sur les organes gnitaux externes peuvent tre douloureux. Les aphtes gnitaux laissent gnralement des cicatrices blanches. Les aphtes peuvent stendre tout le tube digestif et surtout lintestin (voire plus rarement lanus). Ils entranent alors des douleurs au ventre (coliques), surtout chez les enfants. Une diarrhe et de la vre peuvent y tre associes. Dans ce cas, des complications graves telle quune hmorragie (perte sanguine) ou une perforation de lintestin sont possibles (forme appele entro-Behet). Il sagit de situations ncessitant une hospitalisation en urgence. Les pisodes de fatigue intense ou de stress psychologique favorisent gnralement les pousses daphtes. Atteinte des yeux Lil est lorgane le plus souvent atteint par linammation des vaisseaux. Latteinte des vaisseaux de la rtine (surface du fond de lil qui reoit les images et transmet les informations visuelles au cerveau) est appele vascularite rtinienne. Celle des zones (chambres) antrieure et/ou postrieure de lil est nomme uvite. Ces atteintes se manifestent par une vision oue et une baisse de la vue, une sensibilit excessive la lumire (photophobie), une douleur, un larmoiement et/ou une coloration rouge du blanc de lil. Elles sont graves et peuvent entraner une ccit. Atteinte de la peau Au niveau de la peau, la maladie de Behet peut se manifester par un rythme noueux , qui correspond lapparition, sur la face antrieure des jambes, de petites boules (nodules) douloureuses, de couleur rouge sombre. La maladie peut aussi se manifester par une inammation de la peau sous forme de petites ampoules de quelques millimtres contenant du pus jaune (petites pustules) et situes sur la poitrine, les membres et les fesses. On parle de pseudo-folliculite. Il peut aussi sagir de lsions ressemblant une banale acn du visage ou du torse. En gnral, la peau est si fragile que la moindre piqre entrane une raction importante avec apparition de petites vsicules ou de petites pustules (phnomne de pathergie). Atteinte des articulations Des douleurs articulaires, voire une inammation des articulations (arthrite), peuvent survenir et toucher les genoux, les poignets, les chevilles et, plus rarement, la colonne vertbrale ou le bassin. Les articulations sont raides et parfois enes. Des douleurs musculaires peuvent galement tre prsentes. Les atteintes articulaires et musculaires peuvent tre trs invalidantes, limitant les mouvements et tant source de fatigue et de douleurs parfois trs pnibles.
Atteinte du systme nerveux Les maux de tte sont trs frquents et touchent beaucoup de malades atteints de la maladie de Behet. Ces maux de ttes sont souvent persistants et particulirement difciles attnuer. Quant au neuro-Behet proprement parler (atteinte du systme nerveux par la maladie de Behet), il se voit dans 5 30 % des cas selon les pays, et peut survenir un 10 ans aprs les premiers symptmes. Il peut provoquer une pilepsie (se traduisant par des crises de convulsions ou des troubles de la conscience), des paralysies dune partie du corps, une faiblesse musculaire ou des troubles de la posture (statique) et de la marche. Ces diffrents symptmes sont dus des lsions des vaisseaux au niveau du cerveau. Une mningite (inammation de lenveloppe du cerveau) est galement assez frquente. Le plus souvent, elle nest pas grave, se manifestant par une vre, une raideur dans le cou et des maux de tte persistants. Une atteinte de tout le cerveau (encphalite) ou de la moelle pinire (mylite) peut survenir. Elle est grave car elle peut entraner des squelles dnitives, comme une paralysie des jambes ou des bras. Dans certains cas, latteinte du systme nerveux peut se traduire par une difcult coordonner les mouvements, des changements dhumeur ou un tat de confusion mentale, cest--dire des troubles de lattention, une difcult se reprer dans lespace et dans le temps Dans de trs rares cas, le neuro-Behet volue progressivement vers une dmence, cest-dire une dtrioration intellectuelle saccompagnant de troubles du langage, de lattention, de la concentration, de la perception, de la mmoire. Ces troubles sinstallent peu peu et peuvent conduire une perte totale de lautonomie. Atteinte des vaisseaux Au cours de la maladie de Behet, les gros vaisseaux peuvent galement tre le sige dune inammation (on parle alors dangio-Behet). Au niveau des veines de gros calibre, cette atteinte se traduit par la formation de caillots qui obstruent progressivement la veine (thromboses veineuses). Les membres infrieurs, le ventre, le cur ou la tte peuvent tre touchs. Dans les jambes, les thromboses se manifestent pas des douleurs, des picotements, des crampes, une augmentation du volume du molletDans les diffrents organes touchs, les thromboses sont souvent source de douleurs, ce qui peut permettre de les dcouvrir. Les artres de plus gros calibre (aorte, artres des poumons), peuvent se dilater (anvrysme) avec un risque de rupture, complication gravissime mais trs rare de cette maladie. Latteinte des vaisseaux des poumons, notamment, se traduit par une toux et des expectorations contenant du sang (hmoptysie) et constitue une urgence mdicale. Autres atteintes Dautres organes, comme lappareil urinaire ou gnital, le cur, les reins, les muscles et les oreilles peuvent tre atteints, mais plus rarement. Une atteinte testiculaire (orchite et/ou pidydimite) peut survenir : il sagit dune inammation dun testicule, qui devient rouge, en et douloureux, rendant la marche difcile. Une inammation de lenveloppe qui recouvre le cur (pricardite), voire latteinte du muscle cardiaque lui-mme (myocardite) ou des vaisseaux qui irriguent le cur (artres coronaires) sont possibles. Un mauvais fonctionnement des reins (insufsance rnale) est une complication trs rare mais svre. Dventuelles douleurs musculaires, ressemblant des courbatures, peuvent sajouter aux diffrents symptmes.
Comment expliquer les symptmes ?

La maladie de Behet entrane une inammation des petits vaisseaux, qui sendommagent et nassurent plus lirrigation sanguine et lapport doxygne aux diffrentes parties du corps. Les vaisseaux enamms produisent de nombreuses substances qui entranent, leur tour, linammation des tissus avoisinants. Les organes atteints, ne recevant plus sufsamment de sang, ne peuvent plus assurer correctement leur fonction. Dans certains cas, cette fonction est svrement compromise (ccit due latteinte de la rtine, dysfonctionnement des reins, du systme nerveux). Quant aux aphtes, on ne sait pas exactement comment ils se forment mais il sont probablement lis au dysfonctionnement du systme immunitaire qui ragit de faon excessive.

Lvolution de la maladie de Behet se fait par pousses entrecoupes de priodes daccalmie (rmissions). Mme aprs le traitement, des rechutes sont possibles. Les pousses sont dintensit variable dune personne lautre. De plus, chez la mme personne, lintensit varie dune pousse lautre. Lvolution de la maladie de Behet est globalement plus svre au Moyen-Orient et dans les pays du bassin mditerranen. Elle semble galement plus grave chez lhomme que chez la femme. A la longue, avec lge, la maladie a cependant tendance diminuer dintensit. Les handicaps qui peuvent en rsulter sont surtout dus latteinte neurologique et celle des yeux, dont le pronostic est svre. Rarement (dans moins de 5 % des cas), la maladie est mortelle suite un accident vasculaire ou une hmorragie par rupture danvrysme (rupture dune artre).
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de maladie de Behet ?
Le diagnostic de la maladie de Behet est un diagnostic clinique, cest--dire que les mdecins ltablissent en se fondant sur les signes prsents par le malade. La prsence daphtes buccaux ou gnitaux, dinammation de lil (uvite ou vascularite rtinienne) et de signes cutans (rythme noueux, pustules ou pseudo-folliculite) sont particulirement rvlateurs de la maladie. Il ny a pas dexamen sanguin ou radiologique spcique de cette maladie.
En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Les examens complmentaires servent le plus souvent rechercher certaines consquences possibles de la maladie, ou carter les maladies ressemblantes. Test de pathergie (pathergy test) Le test de pathergie consiste piquer lavant-bras du malade avec une petite aiguille strile et observer la raction 24 48 heures plus tard. Lapparition dune pustule avec une arole (cercle) rouge traduisant linammation conrme le diagnostic. Bien que spcique de la maladie de Behet, cette raction nest pas prsente chez tous les malades.
Analyses de sang Les analyses de sang permettent de donner beaucoup dinformations aidant faire le diagnostic ou carter des maladies ressemblantes (autres vascularites notamment). Elles permettent galement de vrier quil ny a pas datteinte de la fonction rnale ni danmie (globules rouges en quantit insufsante dans le sang), troubles survenant frquemment dans les maladies inammatoires. Par ailleurs, chez de nombreux malades, les analyses de sang mettent en vidence la prsence dune inammation, qui se traduit par une augmentation du nombre de globules blancs (cellules qui permettent lorganisme de se dfendre) et par une augmentation de la vitesse de sdimentation. La vitesse de sdimentation est la vitesse laquelle sdimentent (tombent librement) les lments sanguins (globules blancs, globules rouges et plaquettes). Cette vitesse augmente en cas dinammation. Imagerie mdicale Divers examens complmentaires peuvent tre effectus en fonction des symptmes prsents par le malade, an dvaluer lampleur de latteinte des diffrents organes. Sil y a des symptmes neurologiques, limagerie par rsonance magntique (IRM) permet dtudier le cerveau avec une grande prcision. Une ponction lombaire peut aussi tre ralise. Elle consiste prlever le liquide circulant autour de la moelle pinire (le liquide cphalo-rachidien) pour vrier quil ny a pas dinfection. La ponction lombaire se fait laide dune aiguille enfonce sous anesthsie locale lintrieur de la colonne vertbrale dans le bas du dos. Une angiographie des diffrents vaisseaux peut galement tre ralise. Cet examen permet dtudier les vaisseaux qui ne sont pas visibles sur une radiographie standard : il permet de rechercher avec prcision la prsence dventuels rtrcissements dans les vaisseaux (notamment pour prvenir les complications chez des personnes ayant des manifestations cardiaques, gastro-intestinales ou crbrales). En cas de douleur au mollet, un examen appel doppler ou cho-doppler permet de rechercher un ventuel caillot sanguin (phlbite). Il consiste tudier lcoulement du sang dans un vaisseau grce une sonde mettant des ultrasons (comme pour une chographie) applique sur le mollet. En cas dhmorragie digestive ou de diarrhe contenant du sang, une coloscopie/broscopie (examens permettant de visualiser le clon ou lestomac et le duodenum laide dune sonde introduite par lanus ou la bouche) sera effectue.
Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ? Comment

faire la diffrence ? La maladie de Behet peut tre confondue avec diverses maladies, car ses manifestations, prises sparment, peuvent tre observes dans dautres affections. De plus, au dbut de la maladie, les symptmes peuvent survenir de faon isole, et tre pris par le malade pour des affections anodines (par exemple, un aphte gnital peut tre pris pour un herps gnital, les lsions du visage pour une banale acn, les aphtes buccaux pour des aphtes isols sans importance). Les maladies pouvant tre confondues avec la maladie de Behet sont celles se traduisant par des aphtes (syndrome de Reiter, lupus rythmateux, aphtose idiopathique, herps rcidivant, sida), par des lsions cutanes associes des douleurs articulaires (sarcodose,
spondylarthrite ankylosante) ou encore par une vre persistante. Les diffrents examens (analyses de sang, biopsies, ponction lombaire, imagerie) permettent gnralement au mdecin de faire la diffrence.
Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant

quelle ne se dclare ? Non, il ny a pas de dpistage de la maladie de Behet.

La maladie de Behet nest pas proprement parler une maladie gntique car de nombreux facteurs sont impliqus. Il est toutefois possible que certains gnes prdisposent cette maladie, ce qui signie que les personnes possdant ces gnes sont plus susceptibles que les autres de dvelopper la maladie (on parle de prdisposition gntique). Les groupes HLA (qui servent la reconnaissance des cellules par le systme immunitaire) font partie de ces facteurs gntiques probables. Cest le cas des groupes HLA B5 (que lon retrouve dans les populations du Moyen et de lExtrme-Orient) et HLA B51 (dans les populations isralites). Dautres facteurs gntiques, comme le gne MICA, interviennent vraisemblablement, lensemble des gnes impliqus nayant pas encore t identi. Les formes familiales (plusieurs cas dans une mme famille) reprsentent environ 5 % des cas de maladie de Behet. En conclusion, le risque encouru par les enfants (ou tout autre membre de la famille dun malade) dtre atteints leur tour est probablement assez faible. Il nexiste aucune tude lheure actuelle qui permette dvaluer prcisment ce risque.

Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels en sont les risques ?
Il nexiste pas de traitement spcique qui gurisse dnitivement de la maladie de Behet. Plusieurs mdicaments sont cependant utiliss dans le but de supprimer la raction inammatoire, de traiter les principaux symptmes de la maladie et de limiter les complications et laltration des organes atteints. Lutilisation des diffrents mdicaments dpendra de la gravit et de la frquence des symptmes ainsi que des organes atteints. Certains malades nont besoin que dun traitement trs limit. Grce aux traitements actuels et une prise en charge de plus en plus prcoce, les symptmes rgressent le plus souvent et ltat du malade samliore rapidement.
Traitements locaux Quand les aphtes sont localiss la bouche ou aux organes gnitaux, des applications base de corticodes (bains de bouche ou prparations spciales de type pommade) peuvent tre efcaces. Dautres mesures locales peuvent tre essayes avec une efcacit trs variable : bains de bouche lacide lactique, laspirine, lacide hyaluronique, vitamine C Pour latteinte de la partie antrieure des yeux (uvite antrieure), les corticodes locaux sous forme de gouttes pour les yeux (collyre) sufsent dans la majorit des cas. Ils sont associs le plus souvent des mdicaments dilatateurs de la pupille (le disque noir au centre de lil). Ces mdicaments appels mydriatiques permettent dviter certaines complications de luvite pouvant tre responsables de cataracte (le cristallin, lentille situe lintrieur de loeil devient opaque au lieu dtre transparent) et/ou de glaucome (augmentation de la tension du liquide contenu lintrieur de lil), qui rduisent la vision. En revanche, certaines lsions svres ne rgressent pas compltement sous traitement et les squelles visuelles peuvent tre importantes. Pour les autres symptmes, des mdicaments anti-inammatoires et ceux qui agissent sur les dfenses immunitaires (immunosuppresseurs) sont utiliss. Ces mdicaments sont souvent associs entre eux pour amliorer leur efcacit et diminuer leurs effets indsirables. Anti-inammatoires Les anti-inammatoires non strodiens (AINS, ne contenant pas de cortisone) sont gnralement utiliss en cas de douleurs articulaires isoles. Ces AINS agissent rapidement sur la douleur et linammation. Leur principal inconvnient est leur effet sur lestomac : brlures, gastrites, ulcres voire hmorragies digestives peuvent tre observs. Ladministration simultane dun mdicament destin protger lestomac est donc souvent ncessaire. Enn, leur prise est contre-indique au-del du deuxime trimestre de la grossesse car ils sont nocifs pour le ftus. Les corticodes, qui sont des anti-inammatoires dits strodiens , sont galement utiliss en cas de douleurs et de gonement des articulations. Ils agissent rapidement et sont gnralement efcaces dans ce type datteinte. Une inltration (injection) de corticodes dans larticulation peut parfois tre utile en cas darthrite persistante. En cas datteinte grave gnralise, touchant plusieurs organes, des corticodes (prednisone ou cortisone) fortes doses, pris par voie orale ou intraveineuse, peuvent tre efcaces, surtout lorsquils sont associs des mdicaments immunosuppresseurs (cyclophosphamide, colchicine, azathioprine, dapsone, thalidomide). Cependant, les corticodes entranent de nombreux effets secondaires : le traitement doit donc faire lobjet dune surveillance troite et ne doit jamais tre interrompu subitement. Parmi les effets secondaires dun traitement prolong, on trouve la formation de cataracte (lil devient opaque et la vue baisse), une hypertension, des troubles du sommeil, des troubles hormonaux, une perte de masse musculaire, des bleus (ecchymoses), une dminralisation des os (ostoporose), des troubles digestifs, une prise de poids et un risque accru dinfection. Chez les enfants, les corticodes peuvent entraner un arrt de la croissance. Aussi sont-ils souvent associs des mdicaments dits adjuvants (calcium et vitamine D, xateurs osseux du calcium) qui permettent dviter ou de limiter ces effets. Par ailleurs, la colchicine, qui est un autre mdicament anti-inammatoire, semble diminuer notablement les douleurs articulaires et les aphtes gnitaux. Elle est gnralement bien tolre. Parfois, elle peut entraner une diarrhe et rarement une atteinte sanguine qui apparat lors de traitements longs, avec diminution voire disparition des globules blancs et
parfois des plaquettes sanguines. Immunosuppresseurs Chez certains malades, le traitement par corticodes ne suft malheureusement pas. Dans ces cas, la prise dun immunosuppresseur en association est ncessaire. Le cyclophosphamide est un immunosuppresseur puissant, utilis gnralement en perfusion mensuelle pendant 6 mois, en association la cortisone dans les formes graves de la maladie (entro-Behet, neuro-Behet, angio-Behet, uvite postrieure avec ou sans vascularite rtinienne). Il permet de contrler trs rapidement son volution et donc dempcher laggravation. A lissue de ces 6 mois, il est remplac par lazathioprine (autre immunosuppresseur) par voie orale, dans le but de maintenir la rmission. Le cyclophosphamide est trs efcace, mais cest un mdicament qui agit en supprimant ou attnuant le systme immunitaire. Le cyclophosphamide augmente donc le risque dinfection et peut entraner, entre autres effets secondaires, une diminution du nombre de globules rouges ou blancs, des saignements de la vessie (cystite hmorragique), une chute de cheveux (rversible), des nauses, une disparition des rgles Lorsquil est prescrit sur de longues dures (ce qui nest plus le cas aujourdhui, sauf cas particulier), il peut galement entraner une strilit et parfois des cancers de la vessie. Lazathioprine peut galement tre lorigine de troubles digestifs ou sanguins. Dautres immunosuppresseurs (chlorambucil, mycophnolate et cyclosporine) sont parfois utiliss pour des formes graves. Autres mdicaments La dapsone est un antibiotique qui montre une efcacit dans la maladie de Behet, surtout sur les aphtes. Lutilisation prolonge de la dapsone peut entraner une anmie, des troubles digestifs divers et parfois des maux de tte et une insomnie. Le thalidomide est un mdicament ancien, qui peut tre utilis dans le traitement des aphtes douloureux de la bouche, de la gorge, du vagin et du rectum. Cependant, le thalidomide peut entraner des troubles nerveux, une somnolence, des vertiges, des maux de tte voire des troubles de lhumeur. Leffet le plus grave reste le risque de provoquer des malformations chez le ftus, do sa contre-indication absolue lors de la grossesse et la ncessit dune contraception rigoureuse tant chez lhomme que chez la femme. La pentoxifylline est un mdicament qui a galement montr une efcacit dans certains cas daphtes persistants. Linterfron alpha est efcace dans certaines formes rsistantes duvite, mais ce mdicament est responsable deffets secondaires parfois trs gnants (grande fatigue, syndrome grippal prolong et possible dpression). Dans certains cas svres et rfractaires aux traitements habituels, notamment dinammation de lil (uvites postrieures), dautres mdicaments tels que liniximab ont t utiliss. Liniximab est trs prometteur mais son efcacit doit tre conrme par des tudes portant sur un grand nombre de malades. Son cot lev et le risque accru de contracter une infection grave (tuberculose, infections virales et parasitaires opportunistes) limitent son utilisation des cas particuliers. Traitement des thromboses Selon les cas, des traitements spciques peuvent tre ncessaires, notamment pour traiter lobstruction des vaisseaux sanguins par des caillots (thromboses). Des mdicaments qui diminuent la coagulation du sang (anticoagulants) sont alors utiliss, et la chirurgie
peut tre ncessaire sil y a un anvrysme ou une obstruction des vaisseaux du cur par exemple. La plupart des malades devront prendre de laspirine faible dose (qui uidie le sang) pour viter la formation de thromboses. Traitement des douleurs (musculaires et articulaires) La prise en charge des douleurs est indispensable, puisquelles sont trs invalidantes, parfois mme entre les pousses. Des mdicaments aussi forts que la morphine sont parfois ncessaires pour soulager les malades.
Quelles sont les autres modalits thrapeutiques ?

Des sances de kinsithrapie et de physiothrapie peuvent tre ncessaires lorsque les douleurs articulaires sont invalidantes, pour permettre de faire travailler les articulations et de conserver lamplitude des mouvements.
Quelles sont les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Ces mdicaments prescrits parfois sur une longue dure doivent tre pris rgulirement (quotidiennement pour certains) et tre accompagns dun suivi mdical qui peut paratre contraignant. Par ailleurs, ils peuvent induire des modications physiques comme une perte de cheveux, ou psychiques comme des changements dhumeur ou de comportement. En outre, an de contrer la prise de poids rapide due aux corticodes, il est ncessaire de suivre un rgime pauvre en sucres rapides et en sels ( cause de la rtention deau), et ce pendant toute la dure du traitement. Cela tant, grce au traitement, lamlioration de ltat gnral est telle que la plupart des malades supportent ces contraintes sans trop de problmes. Par ailleurs, si la liste des effets secondaires entrans par certains mdicaments peut paratre impressionnante, il est important de noter que le choix dun traitement repose sur une valuation prcise des besoins du malade par le mdecin spcialiste. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises) et davoir conance en ses choix.

La maladie de Behet est une maladie chronique qui peut atteindre la peau et causer un prjudice esthtique, surtout si elle est tendue. Elle peut de ce fait tre lorigine dune altration de limage de soi. Par ailleurs, le fait que les symptmes persistent dans le temps et la crainte des complications (telles que la ccit) peuvent gnrer de lanxit. De plus, elle entrane une grande fatigue chez les malades, ainsi quune lassitude et un dcouragement lis aux maux de ttes persistants, aux douleurs musculaires et articulaires omniprsentes... Enn, le regard des autres est parfois dur supporter, car lentourage familial et professionnel ne comprend pas forcment bien les consquences de la maladie et ne mesure pas toujours lampleur des douleurs et de la fatigue. Un soutien psychologique est donc souvent bnque. Il est dautant plus ncessaire que lanxit (et le stress en gnral) est reconnue comme facteur dclenchant des pousses chez un grand nombre de malades.
Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ?

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Aucun rgime alimentaire spcial nest ncessaire pour la maladie de Behet. Cependant, quand il y a une atteinte digestive importante, des prescriptions de rgimes appropris peuvent tre faites par le gastroentrologue. Il est conseill de bien suivre ces prescriptions. Dans le cas o des douleurs articulaires existent, la pratique dexercices dintensit modre, en dehors des pousses, peut aider au maintien de la souplesse des articulations et du tonus musculaire. Par ailleurs, il est recommand darrter de fumer car le tabac risque daccentuer les troubles vasculaires.

Les personnes atteintes de la maladie de Behet doivent tre suivies dans des consultations multidisciplinaires spcialises dans les vascularites ou des consultations de mdecine interne. Leurs coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr).

En cas durgence, le personnel soignant doit tre inform de lexistence de la maladie de Behet, des organes atteints ainsi que du traitement ventuel en cours. Ces prcautions permettent dviter des associations de mdicaments incompatibles ou des surdosages ventuels. Ces informations sont primordiales si une anesthsie gnrale est ncessaire pour la prise en charge en cas durgence (anvrysme par exemple). Elles sont importantes galement pour permettre de reconnatre rapidement certaines complications de la maladie et y apporter le traitement adquat.
Peut-on prvenir cette maladie ?

Non, la maladie de Behet ne peut pas tre prvenue.
Vivre avec
Les consquences de la maladie de Behet sur la vie quotidienne varient considrablement dun malade lautre. Certaines personnes nauront jamais de symptme grave, et leur qualit de vie sera surtout conditionne par la gne provoque par les aphtes et les lsions cutanes. Limpact des aphtes sur la vie quotidienne ne doit toutefois pas tre nglig, car ceux-ci surviennent de faon rcurrente, sont douloureux et gnent lalimentation et llocution. Sur les organes gnitaux, ils peuvent tre embarrassants, dautant quils laissent des cicatrices. Dautres malades, en revanche, souffriront de problmes plus graves et invalidants : douleurs articulaires importantes, troubles nerveux, troubles gastro-intestinaux et troubles visuels pouvant aller jusqu la ccit. Le traitement lui-mme, malgr son efcacit, peut avoir un retentissement considrable en raison des nombreux effets secondaires. Dans tous les cas, la chronicit de la maladie, les douleurs (musculaires et articulaires surtout) et la fatigue persistante retentissent fortement sur la vie quotidienne des malades.
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Prsentes mme en dehors des pousses, elles sont lorigine dune diminution considrable de la qualit de vie chez la plupart des malades, qui sont souvent contraints damnager leurs horaires de travail et de restreindre leurs activits. De mme, les maux de tte, trs frquents et difciles traiter, contribuent augmenter la fatigue et la dtresse psychologique de nombreux malades. Latteinte neurologique et celle des yeux, cause de handicap dans la maladie de Behet, peuvent conduire la cessation de lactivit professionnelle et une perte de lautonomie. Aux effets directs de la maladie sajoutent les traitements lourds et les priodes dhospitalisation et dalitement. Tout cela a des consquences nfastes sur les choix professionnels, sur lvolution de la carrire, sur la vie sociale et relationnelle en gnral. Pour les enfants atteints, il est souvent difcile de suivre le rythme scolaire classique, en raison de la fatigue qui ncessite lamnagement de plages de repos pendant la journe. Une scolarit normale est toutefois possible, souvent dans le cadre dun projet daccueil individualis (PAI) ou dun projet personnel de scolarisation (PPS). Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, permettant de rpondre aux besoins de lenfant et dinformer les enseignants sur la maladie. En cas de pousses, les absences frquentes ou prolonges peuvent nuire lintgration et au bien-tre de lenfant lcole, do limportance de bien informer les professeurs et les autres lves. Un amnagement du temps scolaire peut aussi tre ncessaire pour les enfants sujets une fatigue intense, avec des priodes de repos. En cas de problmes visuels importants, une scolarit en milieu spcialis doit toutefois tre amnage. Cependant, la maladie de Behet est aujourdhui mieux traite et lorsquelle est correctement contrle, la vie redevient normale pour beaucoup de personnes atteintes. En fonction de la svrit de la maladie, les activits physiques peuvent tre limites ou tout fait normales. Le mdecin spcialiste apportera au cas par cas un conseil adapt. Maladie de Behet et grossesse La maladie de Behet pouvant atteindre des femmes jeunes, la question de la possibilit dune grossesse se pose. La grossesse est souvent associe une rmission de la maladie de Behet, cest--dire une diminution ou une disparition des symptmes. Cependant, dans 20 % des cas, il y a plutt une aggravation de la maladie. En revanche, la maladie na pas dimpact sur la grossesse (il ny a pas plus de complications chez les femmes atteintes de la maladie de Behet). Quelques cas de maladie de Behet chez les nouveaux-ns de mre atteinte (Behet nonatal) suggrent que le ftus peut tre affect pendant la grossesse. Ce Behet nonatal est heureusement rare, transitoire et rgresse gnralement rapidement aprs la naissance. Il est conseill de discuter avec le mdecin avant denvisager une grossesse pour pouvoir choisir une priode o la maladie est peu active et adapter le traitement. En effet, certains mdicaments (immunosuppresseurs par exemple) sont nocifs pour le ftus et doivent tre associs une contraception pour viter tout risque.
En savoir plus
Les projets de recherche visent mieux comprendre les facteurs en cause dans la maladie, partir dtudes dpidmiologie (dobservation de la maladie dans diffrentes populations), de gntique et dimmunologie. Paralllement, les chercheurs valuent lefcacit des di-
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vers traitements dont de nouvelles molcules (interfron alpha, anti-TNF) sur la maladie de Behet.

En contactant les associations de malades consacres cette maladie ou aux vascularites. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www. orphanet.fr).

Comme pour dautres maladies qui peuvent atteindre diffrents organes (maladies systmiques), les personnes atteintes de formes graves ou compliques de la maladie de Behet peuvent, sous certaines conditions, bncier de prestations sociales. Lexonration du ticket modrateur, ce qui correspond au remboursement 100 % des dpenses dues la maladie, peut tre accorde lors de certaines complications de la maladie qui ncessitent un traitement long et coteux. Il faut en discuter avec le mdecin qui en fera la demande le cas chant. Le handicap peut tre reconnu en cas de complications neurologiques graves ou datteinte de la vue. Les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison Dpartementale des Personnes Handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80 % de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Loc Guillevin - Docteur Achille Aouba Centre de rfrence pour les vascularites ncrosantes et sclrodermies systmiques Hpital Cochin, Paris Professeur Bertrand Wechsler Centre de rfrence lupus et syndrome des anticorps anti-phospholipides CHU Piti-Salptrire, Paris Association Franaise de la maladie de Behet
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La maladie de Berger
Nphropathie IgA
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Berger. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la maladie de Berger ?
La maladie de Berger est une maladie du rein. Elle rsulte du dpt dun anticorps, limmunoglobuline A (IgA), dans la partie du rein qui ltre le sang pour liminer ses dchets. Cette partie sappelle le glomrule (Figure 1). LIgA est fabrique dans les muqueuses (gorge, tube digestif, etc) La maladie de Berger sappelle aussi nphropathie IgA.
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Fig. 1. Le glomrule ltre le sang qui lui arrive par une artre (1). Le sang ltr retourne la circulation (2), et les produits de ce ltrage passent dans les urines pour y tre limins (3).

La maladie de Berger nest pas rare. Elle concerne environ 1% de la population mondiale. On estime 1500 le nombre de nouveaux cas en France chaque anne. La maladie de Berger est la cause la plus frquente de maladie inammatoire des glomrules du rein (glomrulonphrite).
La maladie de Berger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Berger-FRfrPub10331v01.pdf | Juillet 2006

La maladie se manifeste habituellement chez ladulte jeune. Lge moyen de dbut est 28 ans . Elle peut aussi se manifester chez lenfant ou chez ladulte plus g. Les hommes sont prs de deux fois plus frquemment atteints que les femmes.
Quelles sont les causes de la maladie ?

On ignore encore les causes exactes de la maladie. Il sagit dune maladie multi-factorielle, cest--dire quelle rsulte de la rencontre dun facteur de lenvironnement et dun facteur individuel, probablement gntique. On pense que la prsence dun agent infectieux, une angine par exemple, dclenche la fabrication dune IgA anormale. Cette IgA anormale se dpose ensuite dans les reins et provoque la maladie.
Est-elle hrditaire ?
Exceptionnellent, une altration gntique pourrait prdisposer au dveloppement de la maladie. Les familles cas multiples sont trs rares. Cependant quelques observations rapportes dans la littrature suggrent que la maladie peut tre composante gntique et plusieurs gnes pourraient tre impliqus. Plus de 30 familles amricaines et italiennes comportant plusieurs membres atteints ont t tudies. Dans ces familles, une rgion du chromosome 6 parat implique dans 60% des cas.
La maladie de Berger nest pas contagieuse.
Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?

Oui, mais il y aurait des diffrences rgionales ou ethniques : elle est peu frquente chez les Noirs, et plus frquente chez les Amrindiens ou les Hispaniques. Elle semble plus frquente au Japon, mais cette diffrence peut correspondre au fait que dans ce pays le dpistage est systmatique.
Comment la maladie se prsente-t-elle ?

Dans 30 50% des cas, les personnes atteintes ne prsentent pas de symptmes au dbut. On constate seulement des quantits microscopiques de sang dans les urines (hmaturie microscopique) sans autre symptme. Cette hmaturie microscopique est dcouverte dans une analyse durine faite pour dautres raisons o la mdecine du travail. Dans 40 50% des cas, il peut y avoir du sang dans les urines visible lil nu (hmaturie macroscopique). Ceci se manifeste par des urines colores, rouges ou brunes. La prsence de sang dans les urines saccompagne souvent de protines (protinurie). Cette hmaturie macroscopique survient parfois au cours dune infection comme une angine ou une rhinopharyngite, ou moins frquemment une gastro-entrite. Ces pisodes dhmaturie peuvent tre rptitifs. Des formes atypiques et moins frquentes sont : - Un syndrome nphrotique : il apparat dans 5% des cas. Il se caractrise par la perte de grandes quantits de protines (albumine) par les urines. Il entrane une perturbation de la rpartition des protines qui rsulte en une diminution des protines circulant dans le
sang, lapparition ddmes, des troubles de la coagulation, une augmentation des lipides dans le sang, une hypertension artrielle et la progression de latteinte rnale avec une altration progressive de sa fonction (insufsance rnale). - Une insufsance rnale aigu : elle survient dans 5% des cas. Elle peut tre associe la prsence de sang dans les urines (hmaturie macroscopique). Elle se caractrise par des dmes, une hypertension artrielle et une diminution de la quantit durine mise (oligurie). - Dans 10 20% des cas, la maladie est passe inaperue et elle nest diagnostique que lorsquelle atteint le stade dinsufsance rnale chronique, cest--dire lorsque les reins sont trs atteints et ne remplissent plus leur fonction dlimination. Lvolution de la maladie de Berger est trs variable. Elle peut aller des formes peu symptomatiques sans protinurie des formes avances avec hypertension artrielle qui nissent par une dtrioration de la fonction rnale (insufsance rnale).

Schmatiquement, une production excessive dIgA ou une production dIgA altre circulant dans le sang rsulte dans lagglutination de ces molcules dIgA entre elles (elles forment des paquets). Ces paquets se dposent dans le glomrule rnal lors de la ltration du sang par le rein. Ces dpts entranent une inammation du rein qui se prolonge et qui conduit la formation de cicatrices dans le rein et une altration de larchitecture rnale. Ceci mne progressivement la diminution puis la perte de la fonction glomrulaire. La perte de la fonction rnale (insufsance rnale) sinstalle avec le temps.

La maladie de Berger ne gurit pas; la disparition des dpts est exceptionnelle. Vingt 30% des cas voluent vers une insufsance rnale au bout de 20 ans. En France, 300 nouveaux cas dinsufsance rnale par an sont dus la maladie de Berger. Les facteurs associs un risque accru dinsufsance rnale sont la prsence dune tension artrielle leve (hypertension artrielle), la prsence de plus d1 g de protines dans lurine en 24 heures, limportance des lsions observes par biopsie du rein, et la dtrioration progressive de la fonction rnale. Le pronostic vital est compromis dans les cas dinsufsance rnale terminale, en labsence dune greffe ou dune dialyse, ce qui est exceptionnel.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de cette maladie ?
La maladie de Berger peut tre suspecte lorsquon retrouve du sang microscopique ou macroscopique (hmaturie) et/ou des protines (protinurie ou albuminurie) dans les urines. Lhmaturie est recherche dans un chantillon de la premire urine du matin. La protinurie est recherche en recueillant les urines pendant 24 heures. Une tude de la fonction rnale est galement ncessaire. Elle se fait par le dosage de cratinine dans les urines, et par le calcul de llimination (clairance) de cratinine (rapport entre la cratinine sanguine et dans lurine).
Lorsque la maladie est suspecte, seule une biopsie du rein permet dafrmer le diagnostic de maladie de Berger. Cette biopsie est analyse laide dune technique spcique, limmunouorescence, qui permet de voir les dpts dIgA dans les glomrules.
En quoi consiste la biopsie rnale ?

La ponction biopsie rnale consiste en un prlvement laiguille dun ou de plusieurs petits fragments de rein. Ces fragments sont ensuite examins au microscope par la technique dimmunouorescence. Un certain dlai est ncessaire pour obtenir les rsultats de cet examen. Avant de raliser la biopsie, on ralise une prise de sang pour valuer la coagulation. La ponction se fait sous anesthsie locale. Le patient est install plat ventre sur un plan dur. La ponction seffectue avec une aiguille usage unique. Aprs la ponction, il est ncessaire de rester au lit. Les urines seront recueillies pendant les 12 heures qui suivent la ponction, et la tension artrielle sera surveille. Pendant les trois semaines qui suivent, il est conseill dviter toute activit physique intense, ainsi que les longs voyages. Il est galement dconseill de prendre de laspirine avant ou aprs la biopsie.
A quoi va-t-elle servir ?

Elle va permettre dafrmer ou dinrmer le diagnostic de maladie de Berger avec certitude, de la diffrencier dautres maladies du rein, et den valuer la gravit.
Il faut distinguer la maladie de Berger dautres glomrulonphrites dont celle du lupus. Chez lenfant, il faut la diffrencier du syndrome dAlport, qui est une glomrulonphrite hrditaire. La biopsie rnale permet ce diagnostic diffrentiel.
Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare?
Oui. Le dpistage permet de raliser un diagnostic prcoce. Le diagnostic prcoce est important pour essayer de ralentir et limiter la survenue dune insufsance rnale. Le dpistage commence par dceler la prsence de sang et/ou de protines dans les urines. Cela se fait par une analyse systmatique des urines, par exemples laide de bandelettes. Si le rsultat de ces analyses voque une maladie de Berger, il faut pratiquer une biopsie rnale dans tous les cas. Il existe diffrentes politiques de dpistage selon les pays : dans des pays asiatiques des analyses des urines sont systmatiques chez les enfants lge scolaire et une biopsie rnale est ralise en prsence dune hmaturie. Il nexiste pas de dpistage systmatique par bandelettes en France. La bandelette urinaire nest pas rembourse par la Scurit Sociale. Lanalyse des urines lors de la visite mdicale lcole chez les enfants, ou les visites mdicales en mdecine du travail sont des occasions de dceler la prsence dune hmaturie et/ou dune protinurie, qui pourraient faire suspecter la prsence de la maladie.

Dans les cas o il y a un seul cas de maladie de Berger dans une famille, le risque de dvelopper une maladie de Berger pour les autres membres de la famille pourrait tre trs lgrement accru, mais on ignore de combien. Ce risque augmente lorsque plusieurs membres de la mme famille en sont atteints. Il faut alors consulter dans un centre de gntique mdicale pour une valuation prcise du risque.

Il nexiste pas de traitement spcique pour la maladie de Berger car on ne connat pas exactement sa cause.
Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?

Le but du traitement de la maladie de Berger est dviter ou de ralentir lvolution vers une insufsance rnale. Chez les patients qui prsentent une hmaturie isole sans protinurie, aucun traitement nest ncessaire. Il est ncessaire de respecter une surveillance tous les 3 12 mois selon les cas. La plupart des traitements efcaces dans la maladie de Berger visent viter les effets dltres de lIgA sur les glomrules. Il sagit des corticodes et des immunosuppresseurs. Les corticodes les plus utiliss sont la mthylprednisolone et la prednisone. Le traitement dure de 4 6 mois. Leffet bnque des corticodes sestompe aprs 3 ans de traitement. Cest pourquoi on associe dans certains cas un autre mdicament qui rduit la production danticorps (immunosupresseur) comme lazathioprine, le cyclophosphamide, la cyclosporine A par exemple. Le traitement dure en moyenne 6 mois. Il est essentiel de maintenir une tension artrielle normale, car lhypertension artrielle est un facteur de mauvais pronostic. Le maintien dune tension artrielle de 120 mmHg pour la tension systolique (maximale) et 80 mmHg pour la tension diastolique (minimale) pourrait diviser par deux le risque de dvelopper une insufsance rnale. Plusieurs traitements existent pour rduire la tension artrielle. Les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) sont les mieux indiqus chez les patients qui ont plus dun gramme de protines dans les urines avec ou sans hypertension ou qui prsentent une hypertension artrielle mme sans protinurie (plusieurs molcules disponibles). On peut leur associer dautres mdicaments anti-hypertenseurs de la famille des antagonistes des rcepteurs de langiotensine II (plusieurs molcules disponibles). Autres traitements ayant prouv une certaine efcacit : Les huiles de poisson, qui contiennent des acides gras poly-insaturs, seraient bnques pour protger le rein contre les mfaits des dpts dIgA, mais il ny a pas sufsamment de preuves du bnce obtenu. Lorsque linsufsance rnale sinstalle et devient svre, il est ncessaire de faire une greffe
ou une dialyse, cest--dire de remplacer la ltration du rein dfaillant par un greffon ou par une machine qui liminera les dchets du sang que le rein narrive plus ltrer. La transplantation rnale prsente de trs bons rsultats dans la maladie de Berger. La maladie de Berger peut se dvelopper nouveau sur le rein transplant dans la moiti des cas, mais ces rcidives sont moins svres que la forme initiale.
Quels bnfices attendre des traitements ?

Le traitement par des corticodes (corticothrapie) donne de bons rsultats diminuant le risque de progression vers linsufsance rnale denviron 50%. Les patients traits par inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) ont des meilleurs rsultats quant la dure de vie de leurs reins que ceux traits par dautres mdicaments antihypertenseurs. La combinaison dun IEC et dun anti-angiotensine II faible dose est trs efcace dans la diminution de la protinurie et de la tension artrielle.
Quels sont les risques des traitements ?

Les corticodes, ainsi que les autres mdicaments immunosupresseurs, augmentent le risque infectieux. Les traitements base de corticodes ne doivent jamais tre arrts subitement et sans avis mdical. Le cyclophosphamide ncessite une surveillance rgulire de la numration formule sanguine, car il existe un risque de diminution des globules blancs et des plaquettes. Un autre effet indsirable est linammation de la vessie avec saignement (cystite hmorragique). Les huiles de poisson ne doivent pas tre administres avec dautres huiles (uf, huile dolive) qui interfrent avec leur effet. Elles doivent tre utilises avec parcimonie en cas de troubles de la coagulation, car elles diminuent lagrgation plaquettaire.

Les traitements mdicamenteux de la maladie de Berger sont bien tolrs aux doses prescrites condition dtre bien suivis par une surveillance mdicale rgulire. Dans les cas o une dialyse est ncessaire, la vie quotidienne est rythme par les sances de dialyse qui peuvent se faire en centre de dialyse, mais aussi domicile. Cependant, en dehors des sances, la vie quotidienne peut tre tout fait normale, condition d tre toujours proximit de son centre de dialyse ou dun centre correspondant pendant les priodes de vacances. Il est possible dobtenir une bonne qualit de vie tout en tant dialys. Il faut en parler lquipe soignante. La greffe restaure une qualit de vie optimale.

Compte tenu que les angines sont souvent associes des pisodes de saignement dans les urines, et que les amygdales fabriquent de lIgA, il a t propos denlever les amygdales (tonsillectomie ou amygdalectomie). Ceci na pas prouv son efcacit. A lheure actuelle cette chirurgie est propose en cas dangines trop frquentes. La diminution de lapport daliments pouvant provoquer des allergies, comme le gluten, na
pas prouv defcacit pour rduire les IgA, lexception des patients qui prsentent une hypersensibilit au gluten.

Comme pour toute maladie chronique, il peut tre souhaitable de se faire aider par un psychologue. Ce soutien sera particulirement ncessaire pour aider le malade accepter sa maladie ds lannonce du diagnostic. En effet, la priode entre cette annonce et lapparition des premiers troubles pouvant tre longue, il arrive parfois que les malades de Berger soit se laissent gagner par labattement, soit nient le diagnostic adoptant des comportements risque (abus alimentaires, tabagisme), soit se rabattent sur des thrapies dites alternatives qui les loignent des traitements mdicaux adapts.
Quels sont les changements de mode de vie qui peuvent influencer les symptmes de la maladie ?
Hygine de vie et surveillance rgulire sont obligatoires toutes les phases de la maladie. Le nphrologue prescrira un rgime alimentaire adapt chaque cas particulier (pauvre en sel, en protines). Il est conseill de ne pas fumer, de ne pas prendre de poids et de ne pas avoir une alimentation trop riche en sel. Ce sont des mesures essentielles dans le contrle de la tension artrielle et donc dun des principaux facteurs de risque dinsufsance rnale. Il convient par ailleurs dviter certains mdicaments, comme les anti-inammatoires, qui peuvent aggraver le dysfonctionnement rnal (sauf avis mdical).

Les patients qui nont pas de symptmes doivent tre surveills par des analyses des urines et une surveillance de la tension artrielle au moins une fois par an. La frquence des visites augmentera en fonction de ltat dvolution de la maladie. Dans les cas o un traitement est dj instaur, la surveillance sera faite par un nphrologue.

Il est important dinformer le personnel soignant des traitements en cours, car ils peuvent interagir avec dautres mdicaments.
Peut-on prvenir cette maladie?

On ne peut pas prvenir lapparition de la maladie. En revanche, il est possible de ralentir ou empcher sa progression par un dpistage prcoce et une surveillance rgulire.
Vivre avec
Activit sportive : Leffort physique peut augmenter le taux des protines dans lurine sans consquence dmontre sur lvolution de la maladie. Mais une activit physique limite (2 3 heures par semaine) est souhaitable, surtout chez les enfants. Votre nphrologue saura vous conseiller une activit physique adapte votre cas particulier. Vie familiale : En labsence dinsufsance rnale svre (plus de 200 mol/l de cratinine dans le sang) et dhypertension artrielle, il est tout fait envisageable davoir des enfants. La grossesse ncessitera un suivi particulier. Au-del de ces chiffres, ou lorsquil y a une hypertension, la grossesse devient difcile et le ftus peut en souffrir. En ce qui concerne la scolarit, les enfants peuvent tre scolariss normalement. Il est indispensable de prvenir le directeur de ltablissement, les enseignants et le mdecin et/ou linrmire scolaires sur ltat de sant de lenfant, ainsi que sur ses traitements en cours lorsquil y en a. La rdaction du protocole daccueil individualis (PAI) est recommande.
En savoir plus
Des pistes thrapeutiques sont explores chez les animaux. Il sagit de substances qui inhibent les effets des molcules inammatoires (cytokines) scrtes par le rein lorsque les IgA sy dposent. Ces inhibiteurs nont pas encore t tests chez lhomme.

En contactant les associations consacres aux maladies rnales gntiques. Leurs coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro Azur, prix dun appel local).
CONTACTEZ Maladies Rares Info Services au 0810 63 19 20 numro azur, prix dune communication locale OU CONSULTEZ ORPHANET www.orpha.net
AVEC LA COLLABORATION DE :
Professeur Pierre Cochat Centre de rfrence des maladies hrditaires rnales et du mtabolisme CHU de Lyon Association Franaise des Conseillers en Gntique Association pour lInformation et la Recherche sur les maladies Rnales Gntiques
La maladie de Berger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Berger-FRfrPub10331v01.pdf | Mai 2006
La maladie de Buerger
Thromboangite oblitrante
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la maladie de Buerger. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie de Buerger ?
La maladie de Buerger, aussi appele thromboangite oblitrante (TAO), est une affection des vaisseaux sanguins des bras et/ou des jambes. Elle se caractrise par linflammation de certains vaisseaux qui se bouchent, empchant la circulation normale du sang dans les extrmits (pieds et mains). Les symptmes qui en rsultent sont un engourdissement et des douleurs vives dans la zone atteinte, accompagns de lapparition de plaies qui sinfectent. Cette maladie est parfois appele maladie de Lo Buerger, du nom du premier mdecin layant dcrite.
l Combien de personnes sont atteintes de la maladiede Buerger ?

Il sagit dune maladie rare dont la prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population donne un moment donn) nest pas connue prcisment. Elle est vraisemblablement comprise entre 1 sur 5000 et 1 sur 8000 personnes.
Les fumeurs sont les principales victimes de cette maladie: en effet, 95 % des personnes atteintes fument au moment du diagnostic (ou ont arrt rcemment). Par ailleurs, la maladie de Buerger touche surtout les hommes jeunes, entre 20 et 45 ans (les hommes sont huit fois plus atteints que les femmes). Cependant, le nombre de femmes atteintes semble en constante augmentation, en raison de laugmentation de la consommation de tabac chez les femmes. La maladie existe dans toutes les populations, mais elle est plus frquente en Europe de lEst, au Moyen Orient et en Asie (Inde, Core, Japon).
La maladie de Buerger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Buerger-FRfrPub10414v01.pdf | Juin 2008

Les causes exactes de la maladie de Buerger ne sont pas connues. Cette maladie est caractrise par la survenue dune occlusion (fermeture) des vaisseaux sanguins qui irriguent les bras et les jambes associe une inflammation de leur paroi. Le sang ne peut alors plus circuler normalement jusquaux extrmits, qui ne reoivent plus assez doxygne ni de nutriments. Cette privation de sang explique les symptmes observs dans la maladie de Buerger. Plusieurs facteurs, dont le tabac, sont probablement en cause. En effet, le tabac est presque systmatiquement associ au dveloppement de la maladie, mais on ne sait pas par quels mcanismes il la dclenche, ni pourquoi seule une trs faible proportion des fumeurs sont atteints par cette maladie. Il est galement probable que des facteurs gntiques entrent en jeu, ce qui expliquerait que laffection soit plus frquente dans certaines populations. La maladie surviendrait prfrentiellement chez des personnes ayant une prdisposition gntique, cest--dire tant naturellement plus susceptibles de dvelopper la maladie. Enfin, il est possible que, dans certains cas, une infection (par un virus, une bactrie, un champignon) soit lorigine du dclenchement de la maladie.
Non, la maladie de Buerger nest pas contagieuse.

Les premiers symptmes apparaissent souvent au niveau des jambes et des pieds. Il sagit gnralement dune sensation de froideur ou dengourdissement qui peut aussi toucher les mains ou tout un membre (jambe ou bras). Au niveau des doigts, la maladie de Buerger peut se manifester par un phnomne de Raynaud: les doigts deviennent successivement ples, froids, engourdis, puis bleus et enfin rouges et douloureux, en raction au froid ou une motion. Ce phnomne est d la diminution ou larrt de la circulation sanguine au niveau des doigts (plus rarement des orteils). Ces pisodes peuvent durer de quelques minutes quelques heures. Lorsque la maladie volue, des douleurs intenses (de type crampes) sajoutent lengourdissement ou aux fourmillements (paresthsies): elles touchent surtout la plante des pieds ou les mollets. Au dbut, ces douleurs surviennent aprs un effort (marche ou course), et disparaissent rapidement larrt de leffort. Ce phnomne est appele claudication intermittente. Peu peu, ces douleurs et engourdissements surviennent nimporte quel moment, y compris la nuit ou au repos. Les douleurs peuvent tre trs intenses, voire insupportables par moments. Elles obligent souvent le malade laisser pendre le membre douloureux pour tre soulag (la jambe pendant hors du lit, par exemple). Un autre type de douleur, constante, sans rapport avec leffort, survient plutt au niveau du pied, de la cheville, des jambes ou des avant-bras. Cette douleur est lie lobstruction des veines superficielles (thrombose ou phlbite). Les veines des jambes peuvent paratre dures et sensibles. Des boules (nodules) rouges douloureuses peuvent se former le long des veines cause dun caillot bouchant une petite veine superficielle (thromboses superficielles). Parfois, cest tout le trajet de la veine qui est visible et qui apparat comme un cordon rouge et dur.
Lorsque le sang narrive plus jusqu lextrmit des doigts ou des orteils, des plaies (ulcres), ressemblant des panaris, peuvent apparatre et sinfecter (on parle de troubles trophiques). Les ulcres se forment aprs un traumatisme souvent minime, et mme parfois sans quil ny ait de cause retrouve. La mauvaise irrigation sanguine perturbe la cicatrisation de ces plaies qui sont trs douloureuses et difficiles soigner. Elles ont donc tendance saggraver et devenir de plus en plus profondes. Si une circulation normale nest pas restaure rapidement dans les zones atteintes (voir Traitement), celles-ci peuvent se ncroser (ou se gangrener), cest--dire entraner la mort des tissus, qui prennent une couleur noire (figure 1). Dans ces cas, une amputation de la zone atteinte peut tre ncessaire.
Figure 1 Trouble de la circulation au niveau du gros orteil dune personne atteinte de la maladie de Buerger. On peut observer un dbut de ncrose (ou gangrne). (http://www.maladiesvasculairesrares.com/ mcvr.php?page=article_maladies&id_article=13)
Il est possible, mais trs rare, que dautres vaisseaux que ceux des membres soient atteints dans la maladie de Buerger. Ainsi, dans des cas exceptionnels, des douleurs au niveau du ventre du fait dune atteinte des vaisseaux sanguins digestifs, des douleurs des articulations ou des problmes pulmonaires ou cardiaques ont t dcrits.

Tous les symptmes sont lis une mauvaise circulation sanguine dans les membres. En effet, la maladie de Buerger entrane une inflammation de la paroi des vaisseaux, comprenant dune part les artres, qui amnent le sang aux organes, et dautre part les veines, qui ramnent le sang vers le cur. Cette inflammation entrane progressivement lobstruction des artres (figure 2).
Figure 2 Linflammation entrane le rtrcissement voire lobstruction des vaisseaux irriguant la main, par exemple. Labsence de circulation sanguine peut tre responsable dune ncrose des extrmits. (http://www.umm.edu/imagepages/18089.htm) La maladie de Buerger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Buerger-FRfrPub10414v01.pdf | Juin 2008
Quand une artre est bouche, la circulation sanguine est interrompue: certaines zones sont prives de leur apport de sang, et donc doxygne et de nutriments. On parle alors dischmie. Les extrmits touches deviennent douloureuses, sensibles aux infections, et cicatrisent mal, voire se ncrosent. Inversement lorsquune veine est atteinte, le sang ny circule plus ou mal. Il stagne dans la veine, ce qui entrane la formation de petits caillots superficiels.

La maladie de Buerger volue par pousses (crises) entrecoupes de longues priodes de rmission, pendant lesquelles les symptmes sattnuent, voire disparaissent. La svrit des symptomes ou des pousses augmente avec le temps. Au dbut, la douleur ne sveille quau moment dun effort et sattnue au repos, puis elle devient quasi permanente. Viennent ensuite les sensations anormales (engourdissements, fourmillements) et les plaies, qui voluent en ulcres, et en gangrne dans certains cas. La maladie ne menace pas directement la vie des malades (lesprance de vie tant la mme que celle de la population gnrale), mais elle peut ncessiter lamputation dune phalange, dun doigt, dun orteil, voire dun membre. On estime que, sur une priode de 5 ans, 15 % des personnes atteintes subissent une amputation. Lvolution et le risque damputation dpendent directement de larrt du tabac (voir plus loin). En effet, les pousses de la maladie sont souvent dclenches par la reprise du tabac, alors que les rmissions sont frquentes quand le patient arrte de fumer.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic demaladie de Buerger ? En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vontils servir ?
La maladie de Buerger est difficile diagnostiquer car elle ressemble de nombreuses maladies prsentent les mmes symptmes. De nombreux examens sont gnralement raliss pour carter les maladies similaires et mettre en vidence latteinte des petits vaisseaux des extrmits. De ce fait, le diagnostic peut tre long tablir. Analyses de sang Une prise de sang est systmatiquement ralise pour vrifier que la coagulation du sang est normale. La coagulation sanguine est un mcanisme normal qui permet darrter les hmorragies grce la formation de caillots. Cependant, si le sang coagule trop facilement, il peut boucher les vaisseaux. En cas de maladie de Buerger, la coagulation est normale et nest pas responsable des symptmes. Dautres donnes sont galement values lors des analyses de sang, telles que la prsence ou non de certaines substances (marqueurs) caractristiques dautres maladies, le taux de certaines protines ou le taux de sucre Il ny aucun marqueur sanguin spcifique de la maladie et il est donc important dliminer dautres causes dartrite (inflammation) des petits vaisseaux chez le sujet jeune, comme un diabte, la prsence de plaquettes sanguines ou de globules rouges en nombre trop lev ou une augmentation du cholestrol sanguin (hypercholestrolmie) svre.
Angiographie (ou artriographie) Echo-doppler Langiographie est une radiographie qui permet de visualiser les vaisseaux sanguins, aprs injection dans le sang dun produit dit de contraste, qui permet de rendre les vaisseaux visibles aux rayons X (figure 3). Langiographie permet de rvler les obstructions des petits vaisseaux lextrmit des membres (les gros vaisseaux tant normaux).
Figure 3 Atteinte des artres de la mainsmise en vidence par artriographie: la flche indique une artre bouche travers laquelle le sang ne circule plus. (Daprs Maladie de Buerger.Gnralits de Jean-Luc Reny. Karine Champion, Joseph Emmerich, Jean-Nol Fiessinger.)
Assez souvent, langiographie permet de voir des petites artres (ou artrioles) avec un aspect de spirale ou dhlice (artres dites hlicines). Leur prsence permet souvent de suspecterune maladie de Buerger, mme si elles peuvent se rencontrer dans dautres cas. Lcho-doppler est une technique qui permet dtudier lcoulement du sang dans les vaisseaux et donc de reprer les zones o le sang scoule mal, comme l o les vaisseaux sont rtrcis. Lcho-doppler fonctionne avec des ultra-sons, comme lchographie. Cest un examen totalement indolore. Scanner ou IRM Un scanner ou une IRM (imagerie par rsonance magntique) peut parfois tre utilis pour visualiser certains organes (comme le cur) ou certains gros vaisseaux (comme laorte, qui est la grosse artre situe la sortie du cur), et vrifier quils ne prsentent pas de lsions. Ces examens permettent alors dcarter certaines maladies cardio-vasculaires.
La maladie de Buerger peut tre confondue avec dautres affections qui peuvent entraner des troubles de la circulation sanguine (phnomne de Raynaud, obstruction des vaisseaux ou caillots). En premier lieu se trouve lathrosclrose, qui est une pathologie trs frquente lie lobstruction des artres suite la formation de plaques de cholestrol sur la paroi des vaisseaux. Cependant, ce sont surtout les principales artres des membres infrieurs qui sont atteintes, et pas les petits vaisseaux des extrmits. Lartriographie et lchographie
du cur permettent de rechercher les lsions dathrosclrose. Parmi les autres affections qui peuvent tre confondues avec la maladie de Buerger se trouvent certaines maladies caractrises par une inflammation des vaisseaux (vascularites), comme la priartrite noueuse ou la maladie de Wegener. De mme, certaines maladies auto-immunes (lupus rythmateux, sclrodermie), certaines lsions des vaisseaux provoqus par des traumatismes rpts surtout dordre professionnel (ouvriers utilisant les marteaux piqueurs), certaines maladies du sang ou de la coagulation prsentent parfois des symptmes similaires ceux de la maladie de Buerger. Enfin, le diabte, qui correspond un taux de sucre trop lev dans le sang, peut entraner des plaies et des ulcres au niveau des membres, comme dans la maladie de Buerger. Des examens sanguins permettent dliminer ces diffrentes maladies. Dans certains cas, la maladie peut tre confondue avec une particularit anatomique dans laquelle lartre du mollet (artre poplite) est comprime par les muscles voisins (artre poplite pige). Cette anomalie se traduit souvent chez des personnes jeunes et sportives par une douleur due la mauvaise circulation sanguine dans la jambe et le pied et peut les faire boiter. Lcho-Doppler et limagerie par rsonance magntique (IRM) permettent dliminer ce diagnostic.
Non, la maladie de Buerger ne peut pas tre dpiste avant quelle ne se dclare.

On pense que certains gnes peuvent prdisposer la maladie de Buerger, cest--dire que les personnes qui possdent ces gnes ont plus de risques que les autres de dvelopper la maladie. Cependant, cette maladie nest pas transmise directement des parents aux enfants. Ce nest donc pas une maladie gntique hrditaire proprement parler.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels sont ses risques ?
Il nexiste aucun traitement permettant de gurir de la maladie de Buerger. Larrt du tabac, si possible immdiatement, est la seule mesure efficace pour arrter la progression de la maladie et viter les amputations. Arrt du tabac Cette mesure est imprative mme si le malade ne fume que quelques cigarettes par jour. Larrt du tabac doit tre complet et le plus prcoce possible. Il permet, dans la majorit des cas, de diminuer les douleurs et darrter la progrssion de la maladie. Les personnes
qui nont pas de gangrne au moment o elles arrtent de fumer nont pratiquement aucun risque de subir une amputation. Au contraire, si le malade continue fumer, le risque de gangrne, et donc damputation, augmente. Cela tant, il nest jamais trop tard pour arrter de fumer et larrt du tabac est toujours bnfique, quel que soit le stade de la maladie. Il faut aussi savoir que la reprise du tabac, mme aprs des annes sans symptmes, entrane souvent un rveil de la maladie et une nouvelle pousse volutive. Il semblerait que chez des personnes qui ont une prdisposition gntique, le tabac et le cannabis puissent combiner leurs effets pour provoquer une artrite ressemblant la maladie de Buerger. En effet, certains cas dartrite ont t dcrits chez des personnes jeunes, fumant modrment du tabac et consommant rgulirement du cannabis. Dans ces cas, le sevrage du cannabis sest montr bnfique. Il est donc recommand darrter galement la consommation de cannabis si on a une maladie de Buerger. Soins locaux Le traitement des plaies est indispensable ds que celles-ci apparaissent, afin de favoriser leur cicatrisation dans les meilleures conditions et dempcher linfection. Les soins consistent surtout en un nettoyage des plaies, la pose de pansements gras (ou de pansements absorbants) et ventuellement lexcision des tissus ncross superficiels (cest--dire au grattage des zones noires et sches). Des antibiotiques peuvent galement tre appliqus sur les plaies. Ces soins doivent tre imprativement raliss par des personnels soignants car certains antiseptiques, tout comme les pansements classiques colls sur la peau, risquent daggraver ltat de la plaie. Il faut absolument consulter un service spcialis et ne pas essayer de se soigner soi-mme. La protection des extrmits contre le froid et les chocs permet par ailleurs de limiter la survenue de nouvelles lsions et laggravation des plaies prsentes. Vasodilatateurs Certains mdicaments ayant un effet dilatateur sur les vaisseaux (vasodilatateurs) ont t utiliss avec des rsultats satisfaisants chez certains malades. Liloprost, par exemple, est lun des traitements ayant fait ses preuves dans la maladie de Buerger. Administr par perfusion (voie intraveineuse), il permet de rduire la douleur, il favorise la cicatrisation et stimule souvent le dveloppement dune circulation artrielle dans un nouveau rseau (circulation collatrale) qui contourne le vaisseau bouch et permet lextrmit du membre non ou mal irrigue de ne pas voluer vers la gangrne. Liloprost peut entraner certains effets indsirables, comme des maux de tte, des malaises, des troubles digestifs (vomissements, diarrhe, douleurs abdominales), et parfois des accs de pleur et de rougeur (flushs) gnants pour les malades. De plus, la contrainte lie au mode dadministration (perfusions lhpital pendant plusieurs jours) est importante. Autres mdicaments Des mdicaments limitant lagrgation des plaquettes sont parfois prescrits. Lagrgation des plaquettes est la premire tape de la formation des caillots sanguins: il sagit de la formation damas de plaquettes, lments du sang responsables de la coagulation. Parmi ces antiagrgants plaquettaires, laspirine est parfois employe. En cas de caillot, des anticoagulants comme lhparine qui permettent de fluidifier le sang, peuvent tre recommands. Par ailleurs, de nombreux autres types de mdicaments (mdicaments hypotenseurs, corticodes, immunosuppresseurs - qui agissent sur le systme immunitaire -,) sont rguliLa maladie de Buerger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Buerger-FRfrPub10414v01.pdf | Juin 2008
rement tests, sans quaucun nait fait la preuve de son efficacit. En cas de thromboses veineuses superficielles (petites boules douloureuses le long des veines), lapplication dune pommade anti-inflammatoire (anti-inflammatoires non strodiens) peut tre bnfique. Dans certains cas dulcres graves, linjection, directement dans lartre malade, de streptokinase ou durokinase, une substance qui entrane la destruction du caillot, permet dviter certaines amputations, mais lefficacit de ce traitement dans la maladie de Buerger nest pas clairement tablie. Traitement chirurgical Dans certains cas, un pontage distal peut tre ralis. Cette intervention consiste contourner le vaisseau qui ne laisse plus ou mal passer le sang, par le biais dun tube synthtique ou plus souvent dun fragment de veine. Le pontage permet de restaurer une circulation normale, mais en cas de maladie de Buerger, comme de nombreux vaisseaux sont souvent atteints en mme temps, lopration est rarement possible. Elle est parfois tente en dernier recours pour sauver un membre de lamputation. Malheureusement, il y a de gros risques dque la maladie rapparaisse avec de nouvelles obstructions. Enfin, une autre intervention chirurgicale est parfois utile quand il existe des douleurs rebelles persistantes. Il sagit de la sympathectomie lombaire, qui consiste sectionner les nerfs responsables de la contraction des vaisseaux de la jambe. Ceci permet de garder ces vaisseaux dilats en permanence, ce qui rduit les douleurs et les troubles au niveau de la peau (plaies). Cependant, cette intervention simple et rapide est de moins en moins pratique. En effet, son efficacit pour viter les amputations nest pas prouve. Elle peut entraner quelques effets indsirables comme des douleurs dans les jambes durant quelques semaines aprs lopration. Chez les hommes, des troubles de ljaculation peuvent apparatre, ce qui est souvent mal vcu et doit tre discut au pralable avec le chirurgien.
l Quelles sont les autres options thrapeutiques ?

Lorsque les ulcres se sont aggravs et quune gangrne sest dveloppe, une amputation est indispensable pour viter que linfection ne se propage. Le chirurgien cherche alors amputer la zone la plus petite possible tout en enlevant lensemble des parties mal irrigues pour permettre une bonne cicatrisation. Selon la gravit de la gangrne, lamputation peut concerner une phalange ou lintgralit dun doigt ou dun orteil, voire la main, le pied et, exceptionnellement, le membre entier. La cicatrisation est surveille, notamment pour viter la survenue de plaies. Aprs lopration, une rducation est parfois indispensable pour mettre en place une prothse adapte. Dans certains cas, aprs lamputation, des sensations souvent douloureuses sont ressentis au niveau du membre absent. Il sagit des douleurs fantmes. Leur volution est variable: elles peuvent disparatre une quinzaine de jours aprs lintervention ou parfois durer des annes. Elles pourraient tre lies la mmoire de douleurs dans le membre avant son amputation.
l Quelles sont les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Larrt du tabac permet de limiter laggravation de la maladie et de prvenir les amputaLa maladie de Buerger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Buerger-FRfrPub10414v01.pdf | Juin 2008
tions, surtout sil a lieu ds le diagnostic, avant lapparition des complications. Cependant, ce nest pas une tape facile car le manque de nicotine peut entraner un stress, une irritabilit, voire une dprime, sajoutant langoisse provoque par la maladie elle-mme. Les patchs la nicotine ne sont pas contre-indiqus dans la maladie de Buerger et doivent tre utiliss. Une amputation, si elle est ncessaire, peut avoir des consquences importantes sur lautonomie de la personne et donc sur son emploi, sa vie quotidienne, son image, sa sexualit

Le besoin dun soutien psychologique est souvent ncessaire chez les personnes atteintes de la maladie de Buerger. Bien souvent, le diagnostic est pos aprs une longue priode derrance diagnostique, trs prouvante pour le malade, parfois source disolement et de dpression. Au moment du diagnostic, une prise en charge psychologique peut tre utile pour aider les malades arrter de fumer, grer leur anxit et faire face la maladie. Lorsquune amputation na pas pu tre vite, le malade peut se sentir fragilis et doit construire une nouvelle image corporelle: une aide psychologique est souvent indispensable pour surmonter ce qui est, la plupart du temps, vcu comme un drame et pour faire le deuil du membre (ou du fragment de membre) amput. En mme temps, les relations (familiales ou de couple) peuvent tre perturbes. Laide psychologique peut galement tre utile pour les proches qui accompagnent et assistent le malade.

Arrter de fumer est la seule mesure vraiment primordiale. Il est conseill galement dviter le tabagisme passif, cest--dire de se trouver en prsence de personnes qui fument, surtout dans un espace ferm. Dautres mesures peuvent tre recommandes, notamment pour viter daggraver les troubles de la circulation et de se faire des plaies (surtout aux pieds): - Eviter de croiser les jambes, de rester debout ou assis trop longtemps; - En labsence de plaie ou dulcre, marcher tous les jours (une heure environ); - Veiller se protger les mains et les pieds des chocs ou du froid (port de gants, de chaussures confortables ne faisant pas dampoules, limage dongles rgulier); - Ne pas hsiter consulter pour toute lsion des extrmits, si minime soit elle. Enfin, adopter une bonne hygine de vie permet de limiter les risques de dvelopper dautres pathologies (diabte, hypercholestrolmie) qui elles aussi provoquent des atteintes des artres (artriopathie).

Le suivi est assur dans les consultations spcialises en maladies vasculaires rares ou en vascularites. Un chirurgien vasculaire peut intervenir de faon ponctuelle pour oprer si ncessaire. Il est vivement conseill de sadresser une consultation de tabacologie o tous les moyens disponibles pour aider larrt du tabac peuvent tre mis en uvre (patch, chewing-gum,
mais galement thrapie cognitivo-comportementale, groupes de parole).

En cas durgence, il est capital dinformer lquipe soignante du diagnostic de maladie de Buerger. Si une atteinte inhabituelle existe (digestive, respiratoire), il est impratif que le personnel soignant le sache. Tout traitement en cours doit tre clairement mentionn ainsi que la dose (surtout pour laspirine ou tout autre antiagrgant plaquettaire, hparine, anticoagulant) notamment si une intervention chirurgicale, urgente ou non, doit tre ralise. Cela permet aussi dviter toute prescription incompatible ou tout surdosage.
l Peut-on prvenircette maladie ?

Le tabagisme est le seul facteur dclenchant parfaitement identifi. Cesser de fumer est donc la seule prvention possible pour la maladie de Buerger.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, sportive ?
Les consquences de la maladie de Buerger sont diffrente dun cas lautre. Elles dpendent du nombre et de la localisation des vaisseaux touchs par la maladie. Elles dpendent galement de la prcocit de larrt du tabac par rapport au stade dvolution de la maladie. Comme toutes les maladies chroniques o des douleurs, parfois trs violentes, sont prsentes, la maladie de Buerger peut perturber la vie familiale et tre source danxit chez le malade et ses proches. Les douleurs sont parfois insupportables, ncessitant hospitalisations et arrts de travail. De plus, il est parfois difficile de supporter la pression de ses proches en ce qui concerne la ncessit darrter de fumer, acte dj prouvant en soi. Il faut galement, dans quelques cas, faire face des discours moralisateurs sur la cigarette qui viennent parfois sajouter au mal-tre et au sentiment de culpabilit. Dans dautres cas, le fait dtre entour de personnes fumeuses naide pas arrter soi-mme. Le moral est donc souvent affect profondment par cette maladie, et certains malades prsentent mme des signes de dpression. Mais cest surtout en cas damputation importante (pied par exemple) que le retentissement est majeur, cause du handicap qui en dcoule. Lamputation dun doigt ou dun orteil ne doit pas pour autant tre minimise, car elle a souvent un important retentissement psychologique. Dans tous les cas, une amputation est un acte bouleversant, traumatisant par son caractre irrversible et mutilant. Sur le plan psychologique, lamputation est aussi difficile surmonter pour lentourage, qui doit faire face au dni, lagressivit, ou encore labattement de la personne ampute. Il ne faut pas hsiter avoir recours laide dun psychologue lors de cette preuve. Lamputation peut aussi avoir des consquences sur la vie familiale aussi bien que sur la vie professionnelle et sociale. La rorientation professionnelle, surtout dans les professions manuelles, reste frquente et peut saccompagner de problmes financiers. Lamnagement du vhicule ou du logement est parfois ncessaire en cas damputation de membre.
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Nanmoins, ces consquences sont actuellement moindres grce lamlioration de la fonctionnalit et de la lgret des prothses, de plus en plus adaptes et perfectionnes. Lautonomie est le plus souvent prserve et, la prise en charge de la maladie tant aujourdhui plus prcoce et plus efficace (avec aide larrt du tabac), les amputations majeures peuvent gnralement tre vites. Grossesse La maladie de Buerger pouvant toucher des femmes en ge davoir des enfants, la question de la grossesse peut se poser. Peu dtudes ont t menes sur la question, mais il ne semble pas que la maladie saggrave pendant la grossesse. Une surveillance particulire reste requise par un spcialiste de cette maladie, et il est ncessaire de discuter de tout dsir de grossesse avec son mdecin pour mettre en place un suivi adapt.
En savoir plus
La recherche est essentiellement oriente vers lidentification des facteurs qui entrent en jeu dans lapparition de la maladie de Buerger (outre le tabac) et vers la comprhension des mcanismes par lesquels ils entranent la maladie. Les chercheurs tentent galement didentifier les mdicaments qui pourraient limiter les complications, comme les anti-TNF (mdicaments actifs sur dautres maladies auto-immunes). La thrapie gnique a t tente sur quelques malades, avec des rsultats prometteurs. Elle consiste injecter dans le muscle de la jambe un gne qui induit la fabrication de VEGF (vascular endothelial growth factor), substance qui stimule la croissance des vaisseaux sanguins. Les rsultats doivent tre confirms sur un plus grand nombre de personnes mais ce traitement semble favoriser la cicatrisation des ulcres et diminuer la douleur. La thrapie cellulaire, qui utilise certaines cellules de la moelle osseuse (mononucles), a galement t utilise chez quelques patients.


En France, la maladie de Buerger fait partie des 30 affections longue dure (ALD) qui donnent droit lexonration du ticket modrateur, cest--dire au remboursement 100 % par la caisse de scurit sociale des frais mdicaux imputables la maladie. Les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la MDPH (maison dpartementale des personnes handicapes). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut leur tre alloue. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80 %, ce qui peut se produire dans certains cas damputation, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible, permettant de passer en priorit dans les files dattente, et le macaron, permettant de se
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garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus, en fonction de ltat de la personne atteinte. Une demande daide domicile peut galement tre faite si ncessaire, sur prescription du mdecin, auprs de la mairie ou dune association de malades. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
Avec la collaboration de : Professeur Jean-Nol Fiessinger Service de mdecine vasculaire et hypertension artrielle CHU Hpital Europen Georges Pompidou, Paris Professeur Joseph Emmerich Service de mdecine vasculaire CHU Hpital Europen Georges Pompidou, Paris
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La maladie de Darier
La maladie de Darier-White Dyskratose folliculaire
Madame, Monsieur Cette che est destine vous informer sur la maladie de Darier. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la maladie de Darier ?
La maladie de Darier est une maladie rare et hrditaire de la peau. Elle volue au long cours (maladie chronique) et par pousses. Elle se manifeste par des papules sches (petites lsions de la peau en relief, bien limites et solides) sches, qui atteignent habituellement la face, les tempes, les faces latrales du cou, le cuir chevelu, le tronc, les ancs, les grands plis ( laine et aux aisselles) et les extrmits. Le regroupement des papules entrane la formation de nappes paisses, verruqueuses et bruntres, pouvant dgager une odeur nausabonde. On parle galement de maladie de Darier-White ou de dyskratose folliculaire.
Combien de personnes sont atteintes de la maladie de Darier ?

Une deux personnes sur 100 000 sont atteintes de cette maladie. Il sagit donc dune maladie rare.
La maladie de Darier dbute habituellement autour ou aprs la pubert, dans la 2me ou la 3me dcennie. Elle est prsente partout dans le monde.

La maladie de Darier est due une anomalie gntique de ladhrence entre elles des cellules de la peau (cohsion des cellules). Le gne en cause se nomme ATP2A et il est localis sur le bras long du chromosome 12 dans la rgion 12q23-q24.1. Ce gne code pour une protine qui est une pompe calcium. Le calcium semblerait donc impliqu dans le processus de cohsion des cellules de la peau.
La maladie de Darier Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Darier-FRfrPub323v01.pdf | Juillet 2006
La maladie de Darier nest pas une maladie contagieuse.

La maladie de Darier se manifeste par des papules de couleur brun-jaune recouvertes dune crote gristre. Le regroupement de ces papules aboutit la formation de nappes paisses avec des ssures, pouvant entraner des suintements ftides. Une dmangeaison (prurit) est souvent prsente. Par ailleurs, les lsions peuvent se compliquer de surinfections bactriennes ou herptiques. Les lsions cutanes se situent principalement dans les zones o il y a production de sbum (zones sborrhiques) du visage, aux tempes, aux faces latrales du cou, au cuir chevelu, au tronc, aux ancs, aux grands plis ( laine et aux aisselles) (Voir gure). Latteinte est souvent symtrique. Latteinte des extrmits est un signe caractristique de la maladie de Darier : elle se manifeste par la prsence de papules de mme couleur que la peau ayant un aspect de verrues planes sur le dos des mains. Un paississement de la couche supercielle (corne) de la peau (hyperkratose) ponctue de minuscules puits est galement observe sur les paumes de mains et les plantes de pieds. Les atteintes des ongles sont galement caractristiques. Les ongles sont larges et prsentent une alternance de bandes rouges et blanches. Le bord libre de longle est souvent encoch et on note un paississement de la peau sous les ongles. Les muqueuses peuvent galement tre touches dans environ 15 % des cas, notamment les muqueuses buccale, de loesophage et ano-gnitales. Les papules sont alors blanchtres. Des formes cliniques moins caractristiques sont rarement observes. Elles se distinguent par une localisation diffrente des lsions : atteinte linaire, unilatrale ou localise (par exemple uniquement aux ongles et aux mains) ; ou par des lsions daspect diffrent : formes
vsiculeuses ou vsiculo-bulleuses, plaques saillantes de surface irrgulire en particulier dans le pli derrire loreille. Par ailleurs, lassociation avec dautres manifestations notamment neurologiques et psychiatriques (telles que la psychose maniacodpressive) a galement t rapporte.

La maladie de Darier volue dans le temps et par pousses. Les pousses sont souvent dclenches par la chaleur, la transpiration et lexposition au soleil. Elles peuvent galement tre provoques par les anesthsiques gnraux et plus rarement par les rgles ou la grossesse. Les principales complications observes dans cette maladie sont les surinfections bactriennes, dues des champignons (fongiques) ou virales. Le pronostic est variable dune personne lautre. Il dpend de limportance de latteinte, de la dure de la maladie et des risques de surinfection. La maladie de Darier ne retentit pas sur lesprance de vie.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de cette maladie ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la maladie de Darier se fait par un examen clinique de la personne atteinte. Les signes de la maladie sont en effet caractristiques. Cet examen doit toujours tre conrm par un examen des tissus (examen histologique) suite une biopsie de peau. La biopsie de peau consiste en un prlvement dun petit fragment de peau (0,5 cm en moyenne) ralis avec un bistouri et sous anesthsie locale. Ce fragment est ensuite analys. Cet examen permet de mettre en vidence les signes spciques dun dfaut de cohsion des cellules de la peau. Le diagnostic par la biologie molculaire (par recherche du gne) nest pas indiqu dans la maladie de Darier car les examens clinique et histologique sont sufsants pour poser le diagnostic.
La maladie de Darier peut tre confondue avec la maladie de Hailey-Hailey car ltude microscopique des tissus (examen histologique) montre des anomalies proches pour ces deux pathologies. Cependant, latteinte des plis (aisselles, plis de laine, cou) avec des ssures profondes (rhagades) est au devant de la scne dans la maladie de Hailey-Hailey. Inversement, les ongles ne sont pas atteints dans la maladie de Hailey-Hailey. Dautres maladies, comme la dermatose acantholytique transitoire de Grover, le pemphigus et le dyskratome verruqueux prsentent une anomalie proche histologiquement mais les manifestations cliniques sont diffrentes.

Quels sont les risques de transmission aux enfants ?
La maladie de Darier est une maladie hrditaire de transmission autosomique dominante, ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Un malade a un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants, quelque soit leur sexe. Une personne porteuse du gne mut dveloppera obligatoirement la maladie (pntrance complte), un ge variable et parfois tardif ; cependant, 75% des personnes ont dj dvelopp la maladie 20 ans. La maladie est dexpression variable ce qui signie que les symptmes sont diffrents dun malade lautre, mme lintrieur dune famille. Environ un tiers des cas apparaissent dans une famille pour la premire fois (cas sporadiques dus une mutation nouvelle). Le risque de transmettre la maladie ses enfants pour les cas sporadiques est le mme que dans les formes familiales.

Le diagnostic prnatal est possible techniquement par la biologie molculaire, mais il nest pas ralis en pratique car il nest pas possible de connatre lavance la gravit de la maladie, et le handicap est jug trop modr pour justier un diagnostic prnatal.

Il nexiste malheureusement pas de traitement curatif de cette maladie lheure actuelle. Les traitements existants ont pour but de traiter les lsions cutanes et prvenir les infections. Ils dpendent de la svrit de latteinte.
Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ? Quels bnfices attendre des traitements ? Quels sont leurs risques ?
Le traitement de base de la maladie de Darier consiste en ladministration de rtinodes (acitrtine, isotrtinode). Il sagit du traitement le plus efcace lheure actuelle. Cependant les rtinodes sont responsables deffets secondaires et ne sont pas toujours bien supports. Ils ne sont donc prescrits que dans les formes tendues et svres, en cas dchec des traitements locaux et la prescription est gnralement limite aux pousses ou la priode de lt. Ils sont formellement contre-indiqus en cas de grossesse car ils peuvent provoquer des malformations foetales. Une contraception est donc obligatoire pendant le traitement. Une surveillance du cholestrol, des triglycrides et de la fonction hpatique, ainsi quun bilan osseux doivent galement tre effectus pendant le traitement. Pour les formes lgres ou localises, il est important dappliquer certaines rgles dhygine de vie. Il faut notamment viter le plus possible le soleil, la chaleur et la lhumidit de la peau qui sont des facteurs dclenchants.
On propose galement lapplication dantiseptiques, de crmes trs hydratantes ou de traitement locaux kratolytiques (substances qui dissolvent la kratine) base dure. Les rtinodes sous formes de crme peuvent galement tre utiliss. Dans les formes compliques et notamment en cas de surinfection, on propose des soins antiseptiques et des antibiotiques par voie gnrale sil y a une surinfection bactrienne, ou de laciclovir en cas de surinfection au virus de lherps.

Il existe des traitements plus lourds tels que la dermabraison ( destruction de lpiderme par une meule abrasive), les lasers ou une chirurgie locale (rsection ou exrse) avec suture ou greffe de peau. Ces traitements nempchent cependant pas les rcidives au long terme.

En fonction de la svrit, cette maladie peut avoir un fort retentissement psycho-social; un suivi psychologique peut donc tre souhaitable pour certaines personnes.
Quels sont les changements de mode de vie qui peuvent influencer les symptmes de la maladie ?
Il est important dviter, dans la mesure du possible, lexposition au soleil, la chaleur et lhumidit (source de macration). Les vtements non occlusifs et crans totaux sont donc un moyen utile de se protger.

En allant consulter un mdecin dermatologue, spcialis dans ce type de pathologie. Vous trouverez les adresses des consultations spcialises en dans les maladies de la peau dorigine gntique sur le site Orphanet (http://www.orpha.net).
Vivre avec
Le caractre chronique de la maladie, le prjudice esthtique et les ventuelles odeurs peuvent fortement retentir sur la vie sociale.
En savoir plus
Des recherches sont effectues pour essayer de comprendre les mcanismes de la maladie dans les formes associes des troubles neurologiques.

Il nexiste pas, lheure actuelle, dassociation se consacrant spciquement la maladie de Darier, en France. Cependant, Orphanet en partenariat avec Maladies Rares Info Services propose un service de mise en contact avec des malades isols souffrant de la mme pathologie. Ce service a t valid par la CNIL (Commission Informatique et Liberts) et est entirement anonyme. Il est accessible par Internet (en allant sur le site Orphanet www.orpha.net ) ou en tlphonant Maladies Rares Info Services .
AVEC LA COLLABORATION DE : Pr Claudine Blanchet-Bardon Service de Dermatologie Hpital Saint-Louis - Paris

Fdration Franaise de la Peau Association Lupus Plus
La maladie de Horton
Artrite temporale Artrite cellules gantes
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Horton. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la maladie de Horton ?
La maladie de Horton est une artrite inammatoire, cest--dire une inammation de la paroi des artres (vaisseaux qui conduisent le sang du cur vers les organes), survenant la plupart du temps chez les personnes ges. Elle atteint particulirement les artres temporales, qui sont les artres situes sur chaque tempe au niveau de la racine des cheveux. Pour cette raison, la maladie de Horton est aussi appele artrite temporale ou encore artrie cellules gantes, mme si dautres artres peuvent tre touches. Les symptmes principaux de la maladie incluent des maux de tte, une perte de poids, des douleurs et des difcults lors de la mastication (claudication des mchoires). Il existe un risque important de troubles visuels, la perte de la vision constituant le risque majeur de la maladie.
C ombien de personnes sont atteintes de cette maladie ? Estelle prsente partout ?

La prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) est estime 1 sur 11 000 dans lensemble de la population. Cependant, la maladie devient beaucoup plus frquente chez les plus de 50 ans : la prvalence est denviron 1 sur 1000 pour les 60-69 ans et va jusqu 1 sur 120 chez les plus de 80 ans. La maladie nest donc pas rare chez les personnes ges.

La maladie de Horton touche gnralement les personnes de plus de 50 ans, avec un pic de frquence vers 75-80 ans. De rares cas de personnes ayant dvelopp la maladie vers 40 ans ont cependant t rapports. Par ailleurs, cette maladie atteint les femmes de manire prpondrante (2/3 des cas).
La maladie de Horton Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Horton-FRfrPub876v01.pdf | Fvrier 2007
Est-elle prsente partout dans le monde ?

La maladie de Horton touche plus spciquement les populations dorigine europenne. Les Scandinaves sont presque deux fois plus touchs que les autres, alors que les personnes dorigine africaine le sont rarement.

La cause exacte de lartrite temporale est inconnue. Il sagit trs probablement dune maladie lie des mcanismes auto-immuns, cest--dire un drglement du systme de dfense de lorganisme (le systme immunitaire). Normalement, celui-ci ne sattaque quaux lments extrieurs (bactries, virus), mais dans le cas dune maladie auto-immune, il se retourne contre les propres cellules de lorganisme et les attaque comme si elles lui taient trangres. Cette hypothse est appuye par la prsence dans les parois des artres atteintes de cellules immunitaires en grand nombre, telles que les lymphocytes, les macrophages et les cellules gantes (do le troisime nom de la maladie : artrite cellules gantes). On ne sait pas encore pour quelle raison les dfenses immunitaires se drglent, mais plusieurs facteurs (environnementaux, infectieux et gntiques) sont probablement en cause. Il est vraisemblable que la maladie soit provoque par lassociation dune prdisposition gntique et dun facteur dclenchant encore inconnu. En effet, certaines personnes semblent avoir une prdisposition gntique, cest--dire quelles auraient des gnes qui les rendent plus vulnrables et plus mme de dclencher la maladie.
La maladie de Horton nest pas contagieuse.

Les premiers symptmes de la maladie sont assez gnraux, ressemblant ceux de la grippe : amaigrissement, fatigue et vre (dans 50 % des cas). Parfois, seule la vre est prsente. Peu peu, les symptmes de lartrite temporale apparaissent, et notamment dimportants maux de tte (cphales) au niveau des tempes, du front, et de la nuque (rgion cervicale). Ces douleurs peuvent aussi tre diffuses, et elles sont souvent accompagnes dune hypersensibilit du cuir chevelu qui peut tre douloureux ds quon le touche. Lune des artres temporales ou les deux sont souvent visibles et enes, douloureuses, parfois dures et ne battent plus (le pouls ny est pas palpable). La maladie se manifeste galement dans plus de la moiti des cas par une faiblesse douloureuse dans les muscles de la mchoire lors de la mastication (on parle de claudication des mchoires ).
Artre temporale gone et visible. http://www.perret-optic.ch/optometrie/symptomes_diagnostiques/symptomes/opto_symhead_f.htm
Prs dun tiers des patients souffre galement de troubles visuels (dus au rtrcissement et linammation des principales artres irriguant lil) allant dun ddoublement de la vision, dun ou visuel ou encore de la chute de la paupire suprieure (ptosis) la perte brutale, partielle ou totale, de la vision dun oeil. Le risque majeur de lartrite temporale est la ccit (perte totale de la vision), qui peut survenir (dans 10% des cas environ) si un traitement nest pas mis en place rapidement. Assez rarement, la perte de la vision dun il ou des deux est le premier symptme de la maladie de Horton, et les lsions sont alors souvent irrversibles. Cependant, la maladie de Horton pouvant toucher tous les vaisseaux sanguins (pas seulement les artres temporales), les manifestations peuvent tre trs diverses : douleurs articulaires, atteinte des poumons, manifestations neurologiques ou psychiatriques, etc. Ainsi, des douleurs articulaires sont prsentes chez plus de la moiti des personnes atteintes. Dans la plupart des cas, ces douleurs sont celles de la pseudo-polyarthrite rhizomlique, maladie inammatoire troitement associe lartrite temporale, tel point que certains experts pensent quil sagit de deux expressions dune mme pathologie. La pseudo-polyarthrite rhizomlique se traduit par des douleurs au niveau des paules et du bassin (les ceintures ) et de la nuque. Ces articulations sont raides, surtout au rveil. Inversement, 15 25 % des personnes atteintes de pseudo-polyarthrite rhizomlique nissent par dvelopper une artrite temporale. Enn, lartrite temporale peut parfois se manifester par des signes neurologiques, psychiatriques, respiratoires ou dermatologiques. Il semblerait notamment que de nombreux malades montrent des signes de dpression. Plus rarement la maladie de Horton peut toucher les poumons avec lapparition dune toux sche (5 10 % des cas). Les symptmes dermatologiques sont rares, la ncrose du visage (dvitalisation du cuir chevelu, de la langue ou des lvres) tant exceptionnelle.

Lartrite cellules gantes touche le plus souvent les ramications de lartre carotide externe (artre principale de la tte qui se trouve au niveau du cou) et particulirement les artres du crne. Ltat inammatoire de ces artres les rend sensibles, voire douloureuses, et provoque des maux de tte. Au microscope, on remarque que les parois des artres faisant lobjet dune inammation sont inltres par de grandes cellules immunitaires appeles cellules gantes. Il existe galement un paississement ou un gonement de la paroi, qui entrane le rtrcissement
voire lobstruction du vaisseau. Ainsi, le passage du sang est ralenti ou gn certains endroits de lartre, ce qui lempche dapporter aux tissus de loxygne et des nutriments en quantit sufsante. Les manifestations observes dans les diffrents organes sont le rsultat de ce manque doxygne secondaire au rtrcissement des vaisseaux. Au niveau des muscles de la mchoire par exemple, le manque doxygne rend la mastication difcile et douloureuse. Quant aux troubles visuels ventuels, ils rsultent du fait que le nerf optique (conduisant les informations visuelles de lil au cerveau) cesse dtre irrigu par les vaisseaux atteints par lartrite. Cette mauvaise vascularisation peut voluer petit petit vers latrophie, cest-dire la mort du nerf optique et la perte de la vision.

Si un traitement est mis en place ds que le diagnostic est voqu, les symptmes diminuent rapidement mais le traitement doit tre poursuivi pendant environ deux ans, les rechutes tant frquentes. La mise en place du traitement en urgence (par des corticodes) permet le plus souvent dviter la perte de lacuit visuelle. En revanche, en labsence de traitement ou dans certaines formes svres, le risque de perte de vision (ccit) dun il ou des deux yeux est lev. Si ces complications oculaires peuvent apparatre brutalement (chute brutale de lacuit visuelle), il existe le plus souvent des signes dalerte comme une vision double ou oue, une paralysie des yeux ou limpossibilit de relever totalement ses paupires. Une fois installe, la perte de la vision est irrversible. Comme toutes les artres peuvent tre touches, et notamment celles qui irriguent le cur et le cerveau, il peut y avoir un risque de crise cardiaque (infarctus du myocarde) ou daccident vasculaire crbral (certaines zones du cerveau sont prives doxygne avec des consquences graves, comme une paralysie, une perte de la parole). Cependant, ces complications sont trs rares.
Le diagnostic
Si certains signes sont trs vocateurs de la maladie de Horton (claudication des mchoires, gonement des artres temporales), il arrive quau dbut de la maladie, les signes soient peu spciques (vre, maux de tte) et que le mdecin doive rechercher dautres informations pour faire le diagnostic. Dans 95 % des cas, il existe chez les malades des symptmes traduisant linammation mis en vidence par des analyses sanguines. Ces analyses permettent dvaluer dune part la vitesse de sdimentation, et dautre part le taux de protines traduisant linammation (protines particulires comme la CRP par exemple). La vitesse de sdimentation permet de mesurer, dans un tube gradu, la vitesse laquelle sdimentent (tombent librement) les lments sanguins (globules blancs, globules rouges et plaquettes). Dans le cas de la maladie de Horton, elle est leve, tout comme le taux de CRP, ce qui tmoigne de linammation. An de conrmer le diagnostic dartrite temporale, le mdecin procde ensuite une biopsie (prlvement dun chantillon) de lartre temporale. Dans 56 83 % des cas, cette
biopsie met en vidence linltration de la paroi artrielle par des cellules inammatoires caractristiques (notamment les cellules gantes). Lorsquon ne retrouve pas cette inltration, on ne peut pas pour autant liminer le diagnostic. En effet, la maladie ne touche les artres qu certains endroits, et il se peut que lexamen ait port sur un fragment de lartre non malade. Dans ce cas, si lensemble des symptmes fait tout de mme penser une maladie de Horton, le mdecin peut dcider de prescrire le traitement titre prventif, pour viter la ccit.
Etant donn que les signes de la maladie sont assez gnraux, un des risques principaux est de confondre lartrite temporale avec une simple migraine. Or, la maladie de Horton peut conduire rapidement la ccit : elle est donc prendre en charge srieusement. Lartrite temporale peut galement tre confondue avec dautres vascularites (maladies inammatoires des vaisseaux sanguins), parmi lesquelles la maladie de Takayasu, la priartrite noueuse, ou encore la granulomatose de Wegener. En effet, toutes ces vascularites peuvent toucher les artres temporales. Lge de dbut, lensemble des manifestations, les examens sanguins et la biopsie permettent en gnral de distinguer la maladie de Horton des autres vascularites. Ainsi, dans environ 2% des cas, la biopsie dartre temporale permet le diagnostic dune autre vascularite. Latteinte articulaire qui survient chez certaines personnes atteintes dartrite temporale peut ventuellement faire penser une maladie rhumatismale comme la polyarthrite rhumatode, qui se distingue elle aussi par des analyses de sang. Enn, un des signes de la maladie de Horton tant les maux de tte persistants, dautres maladies provoquant des cphales peuvent tre voques par le mdecin, et notamment lalgie vasculaire de la face et la nvralgie du trijumeau. L encore, la biopsie ou les analyses de sang peuvent faire la diffrence.
Gnralement, les analyses de sang et la biopsie sufsent faire le diagnostic de la maladie de Horton. Dautres examens (recherche danticorps, scanner) sont avant tout destins liminer dautres causes de maux de tte ou de syndromes inammatoires inexpliqus survenant aprs 50-60 ans. Cependant, lexamen des artres temporales par chographie-Doppler peut ventuellement tre utilis. Cest un examen indolore utilisant les ultrasons pour mesurer le ux sanguin dans les artres, analyser leurs structures et les ventuels rtrcissements. A terme, il remplacera peut tre la biopsie puisquil ne ncessite aucun prlvement.

Non, on ne peut pas dpister cette maladie avant quelle ne se dclare.

Q uels sont les risques de transmission ?
La maladie de Horton nest pas une maladie hrditaire, il ny a donc pas de risque de transmission aux autres membres de la famille.

E xiste-t-il un traitement pour la maladie de Horton ?
Le seul traitement efcace dans la maladie de Horton est une corticothrapie, cest--dire ladministration de corticodes (ou corticostrodes), qui sont des anti-inammatoires dits strodiens tels que la prednisone. Il est dailleurs souhaitable de commencer ce traitement avant mme la biopsie de lartre temporale, ds quil y a un soupon de maladie de Horton, en prvention dune ventuelle ccit. Mme si les symptmes rgressent trs vite aprs le dbut du traitement, la corticothrapie doit tre maintenue pendant au moins 18 mois, parfois plusieurs annes. Le traitement dattaque initial (doses leves de corticostrodes) dure quelques semaines, jusqu ce que les analyses de laboratoire reviennent la normale. Ensuite, les doses sont progressivement diminues. En cas de signes dalerte visuels, une corticothrapie initiale plus forte est mise en place. Certains mdecins recommandent par ailleurs dajouter un traitement anticoagulant (comme laspirine) en dbut de traitement pour diminuer les risques de formation de caillots sanguins (thrombose) dans les artres atteintes. Notons que le traitement est le mme pour les personnes atteintes de pseudo-polyarthrite rhizomlique, ce qui permet, en cas dapparition concomitante dartrite temporale, de prvenir latteinte visuelle.
Q uelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?

La corticothrapie est le traitement de rfrence de la maladie de Horton et le seul montrer de lefcacit. Lutilisation dun deuxime mdicament en association avec la corticothrapie peut ventuellement permettre de traiter les rares formes qui ne rpondent pas assez bien aux corticodes. Cela peut aussi permettre de diminuer la corticodpendance, cest--dire la rapparition des symptmes lors de la diminution des doses de corticodes, et damliorer la tolrance. Certains immunosuppresseurs (mthotrexate surtout, azathioprine, cyclophosphamide) et des antipaludens de synthse ont montr une efcacit plus ou moins importante dans la maladie de Horton, mais les tudes et le recul manquent pour valuer leur intrt rel.
Q uels bnfices attendre des traitements ?

La corticothrapie est trs efcace. Gnralement, les malades notent une amlioration spectaculaire des symptmes (douleurs et vre), parfois en quelques heures. Ltat gnral samliore en quelques jours et le syndrome inammatoire disparat en quelques semaines.
De plus, le traitement permet de prvenir efcacement la dgradation de la vision. Trs rarement, une corticothrapie intensive associe des anticoagulants permet de rcuprer un peu la vision si elle a t dgrade. Mais dans la grande majorit des cas, les pertes visuelles sont dnitives. Par ailleurs, si les effets des mdicaments se font sentir rapidement, il est important de garder lesprit quune corticothrapie prolonge est ncessaire pour viter les rechutes.
Q uels sont les risques des traitements ?

Les corticodes sont trs efcaces, mais leur administration prolonge est responsable de nombreux effets secondaires chez beaucoup de malades : le traitement doit donc faire lobjet dune surveillance troite et ne doit jamais tre interrompu subitement. Parmi les effets secondaires, on trouve une hypertension, des troubles du sommeil et de lhumeur, des troubles hormonaux, une perte de masse musculaire, une ostoporose (une dminralisation des os), des troubles digestifs, une prise de poids et un risque accru dinfection. La plupart des effets secondaires de la corticothrapie sont rversibles et commenceront sestomper quand les doses seront diminues. Toutefois, il est important de noter que le mdecin adaptera les doses chaque cas an dobtenir le plus grand bnce tout en limitant au maximum les effets indsirables. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises), et davoir conance en ses choix. Cependant, une autre difcult du traitement est la corticodpendance, qui se manifeste par la rapparition des symptmes lors de la diminution de la dose de corticodes administre. Ceci impose parfois de maintenir une dose assez leve de corticodes pour empcher les rechutes.
Q uelles sont les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Le traitement aux glucocorticodes a de nombreux effets secondaires et inue sur le physique mais aussi sur le psychique. La vigilance peut donc tre diminue, lhumeur et le comportement lgrement modis. Par ailleurs, an de contrer la prise de poids rapide, il est ncessaire de suivre un rgime pauvre en sucres rapides et en sels ( cause de la rtention deau), et ce pendant toute la dure du traitement. Aprs larrt de la corticothrapie, les effets secondaires cessent, mais un tat dpressif peut sinstaller.

Dans la majorit des cas, lorsque la vision est pargne, les effets spectaculaires du traitement rassurent le malade. Cependant, chacun ragit diffremment face la maladie, et le traitement pouvant tre assez lourd, un soutien psychologique peut tre utile.

Les pertes de vision sont imprvisibles, souvent extrmement brutales : il faut donc respecter les recommandations du mdecin et ne pas arrter son traitement mme si les symptmes semblent disparatre. Il faut galement se plier au rgime quimpose la corticothrapie.
Par ailleurs, il est fortement recommand darrter de fumer, car le tabac risque daccentuer les troubles vasculaires.

Le suivi se fait dans des consultations spcialises dans les vascularites (leurs coordonnes se trouvent sur le site Orphanet : www.orphanet.fr). Ds que le diagnostic est pos ou mme suspect, le traitement est mis en place. Un suivi attentif doit tre instaur, pour vrier que les symptmes rgressent, mais aussi pour sassurer que le traitement est bien tolr et quil ny a pas de rechute. Il est important de surveiller le syndrome inammatoire et lapparition dventuelles complications dues au traitement par des prises de sang rgulires. De mme, il est important de surveiller la pression artrielle au moins une fois par mois. En ce qui concerne les personnes atteintes de pseudo-polyarthrite rhizomlique, susceptibles de dvelopper une artrite temporale, un examen permettant de rechercher les signes de maladie de Horton chaque consultation sera ralis.

Il est ncessaire de signaler le traitement en cours an dviter les interactions mdicamenteuses. En cas de troubles visuels soudains, il est videmment indispensable de signaler le diagnostic dartrite temporale.

A lheure actuelle, il nexiste aucune prvention possible de lartrite.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire ou sportive ?
La maladie de Horton est potentiellement grave, puisque dans 10 % des cas elle entrane une perte de la vision. Cependant, lorsquelle est diagnostique temps et quil ny a pas de perte de vision, la maladie de Horton a gnralement peu de retentissement sur la vie quotidienne des malades. En effet, cest une affection qui se traite bien aujourdhui et qui est de mieux en mieux connue par le corps mdical. En fait, cest le traitement aux corticodes qui altre le plus la qualit de vie. Il est impratif davoir une alimentation quilibre, riche en vitamines mais pauvre en sel. De bonnes habitudes alimentaires permettront notamment de diminuer les risques dostoporose (qui augmente le risque de fractures osseuses) ou de perte de masse musculaire. Les exercices rguliers, comme la marche, aident aussi renforcer les articulations et les os, rduire la pression artrielle et prserver les poumons.
E n savoir plus
La recherche sur la maladie de Horton porte sur une meilleure comprhension des mcanismes en cause dans la maladie, ainsi que sur son lien avec la pseudo-polyarthrite rhizomlique. Les nouveaux traitements ou les nouvelles combinaisons mdicamenteuses font galement lobjet de recherches mme si, le traitement actuel tant gnralement trs efcace, peu dtudes sont menes pour comparer les corticodes dautres molcules.

Il nexiste pas dassociation de malades consacre cette maladie. Cependant, il existe un service permettant dentrer en contact avec dautres malades francophones atteints de la mme pathologie. Il est possible de sy inscrire sur le site www.orphanet.fr dans la rubrique Service aux malades ou par tlphone en appelant Maladies Rares Info Services (numro Azur 0 810 63 19 20).
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Loc Guillevin - Docteur Christian Pagnoux Centre de rfrence pour les vascularites ncrosantes et sclrodermies systmiques Hpital Cochin, Paris Association Franaise du Lupus et autres maladies auto-immunes
La maladie de Huntington
Chore de Huntington
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Huntington. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la maladie de Huntington ?
La maladie de Huntington, galement dnomme chore de Huntington, est une affection gntique et hrditaire conduisant la destruction des neurones de certaines rgions crbrales. Elle se traduit principalement par des mouvements anormaux et des troubles du comportement. Cest une affection neurodgnrative touchant surtout le striatum (structure situe au milieu du cerveau) : noyau caud et putamen, et ultrieurement le cortex crbral.
Vu des noyaux gris de la base du cerveau : noyau caud et putamen (http://www.lecerveau.mcgill.ca)
On connat la maladie depuis plus dune centaine dannes puisque le docteur George Huntington la dcrite en 1872 mais le gne responsable na t dcouvert quen 1993.

La maladie atteint environ une personne sur 10 000 en France, ce qui reprsente 6000
La maladie de Huntington Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Huntington-FRfrPub118v01.pdf | Septembre 2006
malades et 12 000 porteurs du gne provisoirement indemnes de signes cliniques.

Elle frappe le plus souvent des personnes entre 30 et 45 ans, sans prdominance de sexe ni dethnie. Elle est cependant plus frquente dans les populations dorigine europenne et peut parfois survenir aux deux extrmes de la vie, soit chez des enfants soit chez des personnes ges de plus de 70 ans.

Il y a trois types de symptmes principaux dans la maladie de Huntington : - les troubles moteurs avec une maladresse, des mouvements anormaux involontaires (chore), des troubles de la posture et de lquilibre entranant une gne la marche et des difcults articuler puis dglutir. - les troubles du comportement avec une modication de la personnalit, une tendance la dpression, ou au contraire plus rarement un tat maniaque avec excitation, hyperactivit, irritabilit, des troubles obsessionnels, un tat psychotique, voire mme des conduites agressives vis--vis de soi-mme et/ou vis--vis dautrui. - Les troubles cognitifs avec une perte de mmoire, des difcults de concentration, dabstraction, des erreurs de jugement, une dsorientation dans lespace, des difcults dorganisation et dapprentissage, des problmes pour sadapter au changement Il existe aussi des difcults interprter les relations avec autrui ce qui peut causer des malentendus au quotidien. Il faut mettre un peu part les formes de lenfant qui se traduisent par des symptmes diffrents. Les enfants atteints ont des gestes lents et des raideurs ; ils prouvent des difcults dapprentissage et peuvent avoir des convulsions. Certains ont de graves anomalies du comportement.

Au dbut de la maladie, les mouvements anormaux apparaissent souvent au premier plan mais les troubles du comportement ainsi que des troubles des fonctions cognitives peuvent tre prsents demble. La maladie volue sur de nombreuses annes et conduit progressivement une perte dautonomie, puis nalement au dcs au bout de quinze vingt ans en moyenne, sachant que lvolution de chaque patient reste un cas particulier et est donc impossible prdire. Lvolution est dautant plus rapide que la maladie survient tt dans la vie. Les formes de lenfant, notamment, ont une volution plus rapide.

Cette maladie est dorigine gntique. Les chromosomes, support du patrimoine gntique, sont composs dADN et de protines. Les gnes sont des fragments dADN. Chaque gne, lorsquil est connu et identi, est localis prcisment sur un chromosome. La maladie de
Huntington est due une anomalie (mutation) dun gne nomm IT15 et situ sur le bras court du chromosome 4. La molcule dADN est constitue de quatre bases (qui constituent lalphabet du code gntique), savoir A(adnine), T(thymine), G(guanine), et C(cytosine). Le gne responsable de la maladie de Huntington possde une rgion dans laquelle une squence de trois bases (CAG) est rpte de nombreuses fois. Le gne mut comporte une augmentation du nombre de ces rptitions. Ce gne porte linformation pour la fabrication dune protine, la huntingtine, dont la fonction normale est inconnue ce jour, mme si lon sait quelle a un rle protecteur sur le cerveau. La mutation responsable rend toxique la protine huntingtine mute. Celle-ci forme des agrgats dans le noyau des neurones du noyau caud, puis du cortex crbral. Il reste tablir le mcanisme exact de la toxicit de la protine anormale. Dans un faible pourcentage de cas, la maladie de Huntington nest pas lie des anomalies de IT15. Dautres gnes peuvent alors tre en cause.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de la maladie ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ?
Les mdecins font le diagnostic de la maladie sur les signes cliniques (mouvements choriques, troubles du caractre, dgradation intellectuelle) et sur la prsence dantcdents familiaux. Limagerie crbrale (scanner et IRM) permet dliminer dautres affections neurologiques et peut montrer une diminution de la taille (atrophie) de la tte des noyaux cauds. Enn, cest le test gntique, ralis aprs accord du patient ou de son reprsentant lgal, qui seul permet la conrmation du diagnostic.
Peut-on confondre cette maladie avec dautres ?

Le diagnostic de la maladie est plus ou moins facile faire selon les signes que prsente le malade et selon lexistence ou non de cas familiaux. On peut ventuellement confondre la maladie de Huntington avec des affections gntiques rares comme la neuroacanthocytose, latrophie dentato-rubro-pallido-luysienne, la maladie de Wilson, les maladies mitochondriales, avec le syndrome de Gilles de La Tourette, avec dautres sortes de chore, avec les autres dmences, avec la maladie de Pick, mais la preuve formelle est apporte par lidentication gntique de la maladie.
Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare ?
Oui, cela est tout fait possible techniquement en recherchant chez les personnes risque lanomalie du gne, qui est prsente ds la naissance, bien avant que les symptmes de la maladie napparaissent. Ainsi, cest une tude de biologie molculaire qui peut rpondre cette question, en recherchant directement la mutation dans le gne impliqu. Cependant, cause de ses implications psychologiques, ce diagnostic prdictif ou pr-symptomatique ne doit se faire quen respectant un certain nombre de principes. Ces tests ne peuvent tre raliss que dans le cadre de consultations pluridisciplinaires regroupant des gnticiens, des neurologues, des psychiatres et des psychologues. Le dlai entre la premire consultation et le prlvement gntique doit permettre au candidat au test de pouvoir ventuellement renoncer obtenir la conrmation de son statut. Ce dlai, dans certains cas, peut
atteindre plusieurs mois. Aucun test diagnostic nest ralis lors de la premire consultation. Toutes ces prcautions sont prises an que les personnes risque aient le temps de rchir et de mesurer toutes les consquences de cet examen puisque aucun traitement curatif ni prventif nest disponible ce jour. Un suivi psychologique est propos aprs le rendu du test et ceci quelque soit le rsultat puisque des consquences indsirables sont possibles parfois mme en cas de rsultat favorable. Le candidat au test doit tre majeur et autonome, ce qui exclut de pratiquer un tel test chez un mineur de moins de 18 ans. La personne doit donner un consentement clair cest--dire donner son accord aprs avoir reu toutes les informations ncessaires sur le droulement du test, ses consquences et les alternatives possibles. Les rsultats doivent tre condentiels et ntre rendus quau seul intress.

Quels sont les risques de transmission aux enfants ?
La maladie de Huntington est une affection autosomique dominante ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Le risque pour un malade de transmettre la maladie chacun de ses enfants est de un sur deux. Ce risque reste de un sur deux chaque grossesse. Dune gnration lautre, on assiste parfois un phnomne danticipation, cest--dire que les enfants porteurs du gne mut peuvent dvelopper des symptmes plus prcocement que leur parent malade, en particulier lorsque le gne de la maladie a t transmis par le pre ; cest habituellement le cas pour les formes infantiles et juvniles. Tous les porteurs du gne mut dclarent un jour la maladie mais lge dapparition des symptmes est variable : on dit que la pntrance de la maladie augmente avec lge pour tre peu prs complte 70 ans (on parle de pntrance complte lorsque tous les porteurs du gne mut ont des manifestations de la maladie. En revanche, la pntrance est incomplte lorsque certains porteurs de lanomalie gntique nexpriment pas la maladie, ce qui ne correspond pas au cas de la maladie de Huntington). Dans certains cas rares, la maladie survient chez une personne nayant aucun antcdent familial, il sagit alors dune mutation nouvelle (nomutation). Dans tous les cas, il est conseill de consulter un mdecin gnticien pour discuter des risques de transmission (conseil gntique).

Oui, le diagnostic prnatal est tout fait ralisable sur le plan technique. Il consiste rechercher une rptition excessive du nombre de triplets chez le foetus, soit sur le liquide amniotique prlev par amniocentse, soit sur les villosits choriales prleves par biopsie de trophoblaste. Il devra tre discut au pralable en consultation de gntique. En effet, les particularits gntiques de cette affection rendent dlicate la ralisation du diagnostic prnatal entour par les textes de loi de biothique. Par exemple, il ne peut tre propos que si le parent risque a lui-mme ralis un test de dpistage pr-symptomatique auparavant. Dans le cas contraire, trouver lanomalie gntique chez le ftus reviendrait faire ce diagnostic pr-symptomatique chez le parent risque sans que celui-ci ny soit prpar. Un diagnostic prnatal de la maladie de Huntington ne doit tre envisag que si la mre est dcide raliser une interruption de grossesse si le ftus savrait porteur du gne altr, sinon la poursuite de la grossesse quivaudrait un diagnostic pr-symptomatique
chez lenfant natre, ce qui nest pas souhaitable. De plus, le risque de fausse couche aprs amniocentse est de 1% environ. On peut galement proposer dans le cas de la maladie de Huntington la ralisation dun diagnostic pr-implantatoire ( DPI ). Le DPI consiste raliser un diagnostic biologique sur un embryon obtenu par fcondation in vitro avant son implantation dans lutrus maternel. Les analyses de biologie molculaire ou de cytogntique sont ralises partir dune ou deux cellules prleve(s) sur les embryons de trois jours. Seuls les embryons ne prsentant pas lanomalie recherche sont alors rimplants. Cette technique complexe est pratique dans trois centres en France et ncessite obligatoirement une consultation de gntique au pralable. Lavantage majeur du DPI est de ne pas tre confront la difcile dcision dinterruption de la grossesse en cas datteinte ftale. Le problme du dpistage pr-symptomatique du parent risque de maladie de Huntington se pose galement pour cette technique.

Existe-t-il un traitement curatif pour cette pathologie ?
Non, malheureusement il nexiste pas ce jour de traitement curatif mais on sait actuellement quune prise en charge bien conduite des patients peut amliorer leur tat.
Quelles sont les diffrentes modalits de prise en charge de cette maladie ?

Il faut proposer une prise en charge symptomatique cest--dire le traitement de chaque symptme pris sparment : les psychotropes peuvent soigner la dpression, lanxit et amliorer certain troubles du caractre, les neuroleptiques peuvent agir sur les mouvements choriques, la kinsithrapie sur les troubles de lquilibre, la rducation orthophonique sur les troubles de llocution et lergothrapie sur la prise en charge du malade dans son environnement.

La prise en charge des troubles psychologiques est indispensable. Il faut aussi intervenir sur le plan social, ce qui nest pas toujours facile en raison de labsence de structures adaptes ce type de patients. Ainsi, il arrive parfois que la seule structure disponible pour un malade soit lhpital psychiatrique. Ceci arrive moins frquemment lorsque lon a prvu longtemps lavance un ventuel recours une institution. La situation des proches est souvent trs difcile : en effet, mme sils souhaitent souvent rester avec le malade, ce nest pas toujours possible dans la ralit. Ces proches et en particulier le conjoint soignant ont galement besoin dune prise en charge psychologique et sociale. La situation est peuttre en train dvoluer sous limpulsion des associations de malades et des professionnels de sant qui souhaitent la cration de structures de prise en charge adaptes avec notamment la possibilit pour les malades de sjours limits dans le temps pour soulager lentourage. Les premires structures de ce type sont en train de voir le jour en France.

Il y a, en France, plusieurs centres ayant des consultations multidisciplinaires pour la prise
en charge de cette maladie, dont un centre de rfrence national. Vous pouvez trouver ces diverses coordonnes sur Orphanet (www.orpha.net) ou par tlphone en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro Azur, prix dune communication locale).
Vivre avec
La maladie de Huntington, comme nous lavons not plus haut, est aujourdhui incurable. Cependant, la prise en charge symptomatique permet de retarder la dgradation physique, intellectuelle et psychique. Il nen reste pas moins que cette affection est trs difcile vivre pour le malade qui reste habituellement conscient de son tat. Par ailleurs les troubles du comportement ou les difcults de communication peuvent souvent rendre la situation insoutenable pour lentourage. De mme, les troubles de la marche et de lalimentation peuvent devenir impossibles grer au quotidien. Il reste aussi le problme des personnes qui ont obtenu un rsultat positif un test pr-symptomatique et pour lesquelles on ne peut proposer actuellement de mesures prventives en dehors dun accompagnement mdical et psychologique.
En savoir plus
Plusieurs projets de recherche sont en cours actuellement. Lune des voies les plus prometteuses semble tre la greffe intracrbrale de neurones ftaux. Il y a actuellement un essai clinique de phase II en cours (2001-2010). Les essais de nouveaux mdicaments neuroprotecteurs nont pas encore t couronns de succs chez les patients mais de nombreuses molcules semblent intressantes dans les modles animaux o elles ont t testes.

Pour cela, il existe des associations de malades se consacrant cette pathologie qui peuvent permettre aux malades et leur famille dentrer en contact avec dautres personnes concernes et dobtenir des informations sur la recherche. Les coordonnes de ces associations sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local)
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Anne-Catherine Bachoud-Lvi Centre de rfrence de la maladie de Huntington CHU Henri-Mondor, Crteil Association Huntington Espoir
Association Huntington France
La maladie de Lyme
Borrliose de Lyme
La maladie Le diagnostic Le traitement, la prise en charge, la prvention Vivre avec En savoir plus
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la maladie de Lyme. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie deLyme ?
La maladie de Lyme est une maladie infectieuse due une bactrie (Borrelia, dont il existe plusieurs espces) transmise lhomme par lintermdiaire dune piqre de tique. Cette maladie peut toucher plusieurs organes, principalement la peau, les articulations et le systme nerveux. Bien que dj observe depuis de trs nombreuses annes en Europe, cette maladie a t dcrite en 1975 suite de nombreux cas darthrite (inflammation des articulations) chez des enfants et des adultes dans une ville du Connecticut aux Etats-Unis (Lyme).
l Combien de personnes sont atteintes de la maladie?

La prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population donne) et lincidence (nombre de nouveaux cas par an dans une population donne) sont diffrentes suivant les rgions du monde. Aux Etats-Unis, la prvalence se situe entre 1 personne atteinte sur 12000 et 1 sur 17 000. En France, lincidence est mal connue et varie dune rgion lautre. Lincidence moyenne serait de lordre de 1 nouveau cas et pour 6 000 habitants par an. Il semblerait toutefois que de nombreux cas ne soient pas diagnostiqus.
l Qui peut en tre atteint? Est-elle prsente partout en France et dans le monde?
Cette maladie peut toucher les personnes de tout ge. Cependant, elle atteint prfrentiellement les adultes jeunes (travailleurs en fort, randonneurs, etc.) Elle est prsente sur tous les continents, mais elle est plus rpandue dans les rgions tempres et froides de lhmisphre Nord (de lAmrique du Nord la Chine). En effet, les tiques sont plus nombreuses dans les rgions boises. Elle est prsente en Europe et en
La maladie de Lyme Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Lyme-FRfrPub12159v01.pdf | Mars 2008
France et plus particulirement dans les rgions de lest.
l A quoi est-elle due?

La maladie de Lyme est due une infection par une bactrie appartenant la famille des Borrelia. Borrelia burgdorferi (B. burgdorferi) semble actuellement la seule souche aux USA. En Europe en plus de B. burgdorferi, dautres souches de Borrelia peuvent tre responsables de la maladie de Lyme avec des symptmes un peu diffrents(B. garinii, B. afzelii, B. spielmanii, B. valaisiana,). Cette bactrie est transmise lhomme par lintermdiaire dune piqre de tique infecte. Le taux de contamination des tiques est variable dune rgion lautre, et parfois au sein dune mme rgion, allant de 5 35 %, par consquent une piqre de tique nentrane pas obligatoirement une maladie de Lyme. Les tiques qui, appartiennent au genre Ixodes, se contaminent en parasitant les animaux sauvages et domestiques (elles se nourrissent du sang de ces animaux) qui sont les principaux rservoirs de cette bactrie: les rongeurs, le gros gibier (cerfs, etc.) et les oiseaux dans une moindre mesure, ainsi que les animaux domestiques (chien, cheval). La plupart de ces animaux ne dveloppent pas la maladie. La tique ainsi infecte peut donc transmettre la bactrie lhomme lors dune piqre (Figure 1).
Figure 1 Cycle infectieux de Borrelia Burgdoferi (http://www3.niaid.nih.gov)
Lors de la piqre, la bactrie se distribue dans la peau puis dans le sang et les tissus. Il faut savoir quune personne infecte suite une piqre de tique, ne dveloppe pas forcment la maladie. Par ailleurs, plus la dure de fixation de la tique est longue (en particulier au del de 24 heures) plus le risque de transmission est grand. Lhomme contracte principalement la maladie du printemps lautomne, lors de balades en fort, lorsque les tiques ou les nymphes (jeunes tiques) (Figure 2) sont nombreuses.
Figure 2 Tique femelle et jeune tique (nymphe) (site du syndicat des ophtalmologistes http://www.snof. org/maladies/lyme.html) La maladie de Lyme Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Lyme-FRfrPub12159v01.pdf | Mars 2008
l Est-elle contagieuse?
Non, il ny a pas de cas de contamination inter-humaine.
l Quelles en sont les manifestations?

On distingue trois phases dans lvolution de la maladie. La phase primaire Elle apparat environ 2 32 jours aprs la piqre de tiqueet la principale manifestation est une lsion au niveau de la peau appele rythme chronique migrant (ou rythme migrant) (Figure 3) qui se situe au niveau de la piqre de tique. Il sagit dun halo rouge qui stend lentement de faon centrifuge (du centre vers la priphrie) alors que le centre sclaircit. Son diamtre peut varier de 3 plusieurs dizaines de centimtres (en moyenne 15 cm). Cette rougeur (rythme) nest pas douloureuse et disparat spontanment en quelques semaines. Elle nest pas toujours prsente (dans 30 50 % des cas) ou peut passer inaperue.
Figure 2 Exemple drythmes migrants (http://www.tiquatac.org)
Dautres manifestations peuvent tre associes cette rougeur, comme une fivre modre, de la fatigue (asthnie), des douleurs musculaires (myalgies) et des maux de tte (dans 25% des cas environ). Phase secondaire Dans un deuxime temps, la bactrie peut dissminer par voie sanguine et entraner des complications, en labsence de traitement. Des manifestations au niveau de la peau (cutanes), des articulations (articulaires), du systme nerveux (nerveuses), ou du cur (cardiaques) peuvent apparatre. Ces manifestations surviennent quelques jours quelques semaines aprs la phase primaire mais sont parfois prsentes en mme temps que lrythme chronique migrant. Cette phase peut gurir spontanment ou voluer vers la phase suivante. Il faut savoir que les diverses manifestations dcrites ci-dessous ne sont gnralement pas toutes prsentes chez une mme personne. Les manifestations cutanes Les manifestations cutanes sont principalement lrythme chronique migrant multiple qui peut tre prsent sur tout le corps et voluer par pousses. Il sagit dune atteinte frquente aux USA, rare en Europe. Un lymphocytome cutan bnin peut galement survenir ce stade. Il sagit dune petite lsion saillante de la peau (nodule) de 1 2 cm de diamtre et rouge-violac sigeant principalement sur le lobe de loreille (Figure 4), le mamelon, le scrotum.
Figure 4 Lymphocytome cutan bnin (http://www.vet-lyon.fr/etu/lyme/symptomes.tml)
Les manifestations articulaires Il sagit de douleurs au niveau des articulations (arthralgies); la douleur peut durer plusieurs jours et toucher une ou plusieurs articulations. Des inflammations articulaires (arthrites) peuvent galement se manifester plus tardivement. Elles touchent principalement les grosses articulations (genoux, paules,) et voluent par pousses. Elles peuvent gurir spontanment. Les manifestations nerveuses Des signes nerveux peuvent galement survenir et ils sont assez varis: maux de tte (cphales), douleurs le long des trajets des nerfs (nvralgies), atteinte des racines des nerfs (radiculite hyperalgique, radiculite tiques) qui donne de fortes douleurs qui ne cdent pas avec les mdicaments habituels contre la douleur (antalgiques), paralysie faciale (paralysie des muscles dune moiti du visage) (Figure 5), mningite lymphocytaire (inflammation des enveloppes du cerveau), ..
Figure 5 Paralysie faciale (http//www.vet-lyon.fr/etu/lyme/symptomes.html)
Les manifestations cardiaques Certaines personnes peuvent galement prsenter des problmes cardiaques, essentiellement des troubles du rythme ou de conduction (palpitations, ralentissement du rythme des battements) et plus rarement une inflammation de lenveloppe du cur (pricardite) ou une inflammation du muscle cardiaque (myocardite). Ces manifestations sont intermittentes et gurissent souvent spontanment. Les manifestations oculaires Plus rarement, une atteinte des yeux survient et elle peut se caractriser par une inflammation de la conjonctive (conjonctivite), responsable dune rougeur de lil. Une inflammation de la corne (kratite) ou une inflammation de luve (uvite) peuvent galement survenir et tre lorigine dun il rouge, de douleurs, de larmoiements, dintolrance la lumire (photophobie) et dune possible baisse de vision. La phase tertiaire La phase tertiaire ou tardive de la maladie de Lyme correspond une volution chronique
des symptmes. Cette situation est moins frquente, sobserve en labsence de traitement aprs quelques mois quelques annes. Les principales manifestations de cette phase sont cutanes, articulaires et nerveuses. Les manifestations cutanes Les manifestations cutanes de la phase tardive de la maladie de Lyme sont caractrises par lacrodermite chronique atrophiante, galement appele maladie de Pick-Herxheimer. Cette maladie apparat plusieurs annes aprs la contamination et se traduit par une lsion violace et gonfl qui se situe principalement sur le dos des mains, aux coudes, aux chevilles, aux genoux, ou sur un segment du membre (jambe)... Il volue ensuite vers une atrophie cutane: la peau devient mince et fripe et laisse apercevoir les veines en transparence. Les manifestations articulaires Dans la phase tardive, larthrite devient chronique et touche principalement les grosses articulations. Elle occasionne des douleurs durables avec des anomalies la radiographie. Les manifestations nerveuses Elles peuvent donner une atteinte du cerveau (encphalopathie chronique) avec des troubles psychiatriques ou neurologiques divers.
l Quelle est son volution?

Comme vu prcdemment, lvolution de la maladie de Lyme peut se faire schmatiquement en trois phases. Cependant, mme en labsence de traitement, elle volue peu souvent vers la phase tertiaire. Le pronostic de cette maladie est favorable lorsquelle est convenablement traite.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic dela maladie de Lyme ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires? A quoi vont-ils servir?
Les mdecins font le diagnostic aprs avoir examin, la personne atteinte et grce un interrogatoire prcis: prsence du halo rouge (erythme chronique migrant), souvenir dune piqre de tique, Ce diagnostic peut tre difficile faire quand il ny a pas eu lrythme chronique migrant et que la piqre de tique est passe inaperue. De plus les symptmes de cette maladie sont trs varis et peuvent faire penser de nombreuses autres maladies. La numration formule sanguine (NFS) ou hmogramme est le plus souvent normale ainsi que la vitesse de sdimentation qui est peu leve. La NFS est un examen ralis par prise de sang qui permet de mesurer le nombre dlments de chacune des trois catgories de cellules sanguines que sont les globules rouges (hmaties), les globules blancs (leucocytes) et les plaquettes. La vitesse de sdimentation est le temps ncessaire aux lments cellulaires sanguins
(globules blancs, globules rouges et plaquettes) pour sdimenter au bas dune colonne de sang incapable de coaguler (grce lanticoagulant utilis pour le prlvement). Cest un lment dorientation diagnostique, non spcifique mais simple raliser, influenc par le nombre de globules rouges et leur volume, le taux de certaines protines, la viscosit du sang. Cette vitesse de sdimentation est leve dans divers processus inflammatoires. Afin de prciser le diagnostic, il est possible de raliser des examens (srologies) pouvant mettre en vidence dans le sang des anticorps montrant une rponse de lorganisme linfection bactrienne. Un certain nombre de techniques sont utilises mais elles ne sont pas standardises et les rsultats sont parfois difficilement interprtables. Le rsultat est souvent ngatif dans la premire phase de la maladie et positif dans les phases secondaires et tertiaires. Cependant une srologie positive peut correspondre une infection ancienne mais non volutive (cest--dire que la personne a contract linfection mais la maladie nvolue plus) Par ailleurs, il est possible dans quelques cas que la srologie soit ngative alors mme quil y a eu infection. Un excamen par PCR (Polymerase Chain Reaction), technique, qui permet de mettre en vidence lADN (patrimoine gntique) de la bactrie, peut galement tre ralise dans certaines situations. En cas datteinte du systme nerveux, la recherche danticorps dans le liquide qui entoure le cerveau (liquide cphalo-rachidien) par ponction lombaire peut (dans le bas du dos) aider poser le diagnostic.
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres? Lesquelles? Comment faire la diffrence?
Les symptmes de cette maladie sont assez varis ce qui peut rendre le diagnostic difficile. Les manifestations cutanes prsentes lors de la phase primaire ou secondaire peuvent tre confondues avec dautres problmes tels quune mycose (infection de la peau due un champignon) ou une raction inflammatoire une piqre dinsecte La maladie de Lyme peut galement tre confondue avec dautres pathologies telles que le lupus, les infections virales, la sclrose en plaques, la fibromyalgie, etc

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie? Quels bnfices attendre du traitement? Quels sont les risques du traitement?
Oui, il existe un traitement curatif de cette maladie qui repose sur la prise dantibiotiques. Plus ce traitement antibiotique est administr rapidement, plus il est efficace. Les doses, ainsi que le type dantibiotiques sont adapter au stade et aux manifestations de la maladie. Dans la phase primaire de la maladie (traitement de lrythme chronique migrant), le traiLa maladie de Lyme Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Lyme-FRfrPub12159v01.pdf | Mars 2008
tement repose sur ladministration dantibiotiques de la classe des Bta-lactamines (principalement amoxicilline) ou des cyclines pendant deux trois semaines. Ces antibiotiques ont une bonne diffusion dans les tissus ce qui permet datteindre les zones infectes, le but tant de faire disparatre les symptmes et de prvenir lapparition des manifestations tardives. Dans les phases tardives, les cphalosporines dites de 3me gnration peuvent tre utilises, mais doivent tre administres par voie intraveineuse (patients hospitaliss). Ils permettent lattnuation voire la disparition des symptmes. Ces antibiotiques sont habituellement bien tolrs mais peuvent parfois tre lorigine, dans de rares cas, dallergies. Les macrolides ou ttracyclines peuvent galement tre utiliss, notamment en cas dallergies aux prcdents antibiotiques. Ils prsentent cependant certains effets secondaires: problmes digestifs, problmes de sensibilit accrue au soleil (photosensibilit), interactions mdicamenteuses et sont, pour certains, contre-indiqus chez les femmes enceintes et les enfants. Les arthrites chroniques qui ne sont pas soulages par le traitement antibiotique, peuvent tre traites par synoviorthse (traitement dune affection inflammatoire articulaire, laide dune injection de produit faite dans larticulation) ou synovectomie (enlvement chirurgical de la synoviale (membrane qui tapisse lintrieur des articulations) au niveau des articulations atteintes). A lheure actuelle, il existe une certaine standardisation au niveau de la prise en charge de cette maladie avec des recommandations qui ont t proposes la Confrence de Consensus de dcembre 2006.
l Un soutien psychologique est-il souhaitable?

Dans les cas o la maladie devient chronique, un soutien psychologique peut tre utile car cette maladie peut tre lorigine de douleurs permanentes et de symptmes multiples et varies qui peuvent avoir un certain retentissement sur la vie sociale. De plus, tant souvent difficile diagnostiquer les personnes atteintes se sentent souvent incomprises.
l Comment se faire suivre?

Dans un service hospitalier de maladies infectieuses, de dermatologie, de rhumatologie, de neurologie ou de mdecine interne en fonction des symptmes.

Oui, on peut prvenir cette maladie en prenant des prcautions dans les zones risque (zones o les tiques sont prsentes). Ces prcautions consistent dans le port de vtements couvrants au niveau des jambes, des bras et du cou et lutilisation de produits rpulsifs lors de promenades ou de travaux en fort. Il est ensuite important de sinspecter soigneusement la recherche de tiques afin de les enlever. Lextraction de la tique doit se faire le plus rapidement possible en la prenant au plus prs de la peau grce une pince et sans oublier la tte. Il est ensuite conseill de dsinfecter la zone. Par contre, il est dconseill dutiliser de lther au moment de lextraction de la tique.
Par ailleurs, les personnes ayant des animaux domestiques (chats, chiens, chevaux) peuvent utiliser en prvention des poudres anti-tiques afin de traiter ces animaux et leur environnement. En cas de piqre de tique, il nest pas ncessaire de donner un traitement antibiotique en prvention (antibiothrapie prophylactique) car, comme nonc prcdemment, toutes les tiques ne sont infectes par la bactrie et une personne pique par une tique infecte ne dveloppe pas forcment la maladie. Par contre, une antibiothrapie prophylactique peut tre recommande aux femmes enceintes. En effet, si la maladie survient chez une femme enceinte au cours de la grossesse, le risque dune infection du foetus ne peut pas tre exclu. Un vaccin a t mis au point aux Etats-Unis, mais il est dune efficacit relative et nest actif que sur lespce Borrelia burgdorferi. Il nest plus commercialis lheure actuelle. Ce vaccin nest pas utilis en Europe o plusieurs espces diffrentes de Borrelia sont prsentes.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive?
La maladie de Lyme, lorsquelle est diagnostique prcocement et traite, gurit rapidement et na donc pas ou peu de retentissement sur la vie des personnes atteintes. En revanche, si le diagnostic nest pas fait rapidement et que la maladie devient chronique, le retentissement sur la vie peut tre plus important; les consquences sont variables en fonction du stade et de la svrit des symptmes. Les manifestations neurologiques, articulaires, cardiaques peuvent tre trs handicapantes. De plus, en raison de la difficult de diagnostic de cette maladie, les personnes atteintes souffrent souvent dune non reconnaissance de leur maladie par le systme de sant et dune incomprhension de la part de leurs proches. Cependant, mme au stade tardif de la maladie, le traitement permet habituellement lamlioration ou la disparition des symptmes.
En savoir plus
l Comment entrer en relation avec dautres personnes atteintes de la mme maladie?

Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle
disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.

Avec la collaboration de : Professeur Daniel Christmann Service des maladies infectieuses et tropicales CHU Hpital Civil - Hpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg
La maladie de Menire
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Menire. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la maladie de Menire ?
La maladie de Menire est caractrise par lassociation de vertiges, de bourdonnements doreilles et dune baisse daudition (allant de quelques secondes quelques jours), survenant brutalement par crises rptes.

La prvalence de la maladie de Menire (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population donne un moment donn) varie en fonction des tudes et des pays, de 1 sur 600 1 sur 10 000. Elle nest gnralement pas considre comme une maladie rare.

La maladie de Menire touche toutes les populations ; elle atteint aussi bien les hommes que les femmes, chez qui elle est lgrement plus frquente (60-65 %). Elle survient habituellement entre 20 et 50 ans mais peut se voir tous les ges de la vie. Elle est toutefois plus rare chez les enfants et les adolescents.
Non, la maladie de Menire nest pas contagieuse.

La maladie de Menire se manifeste par des accs de vertiges, des bourdonnements doreille et une perte daudition (surtout des sons graves). Le plus souvent (80 % des cas), la maladie de Menire ne touche quune seule oreille mais elle peut tre bilatrale. Les accs de vertiges surviennent brutalement et peuvent durer entre un quart dheure et
La maladie de Menire Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Meniere-FRfrPub10587v01.pdf | Septembre 2007
plusieurs heures. Parfois prcds par des maux de tte mais souvent sans aucun signe annonciateur, ces accs commencent gnralement par une sensation doreille bouche avec une baisse de laudition (hypoacousie), et par des bourdonnements, tintements ou sifements doreille (acouphnes) de svrit variable, le plus souvent dun seul ct. Au cours de ces crises, le malade a limpression que tout tourne autour de lui, ce qui provoque des nauses, voire des vomissements. Parfois, les vertiges saccompagnent de diarrhe, de pleur et de sueurs. Dans certains cas, les yeux du malade effectuent des mouvements saccads, horizontaux, involontaires et de faible amplitude (nystagmus) que lentourage peut parfois remarquer. La crise se calme progressivement, laudition ayant tendance redevenir normale entre les crises. Il est toutefois frquent que les acouphnes persistent, tout comme, dans certains cas, un mal de tte (migraine) qui peut durer plusieurs jours. Dans certains cas, la sensation de perte dquilibre et dtourdissement persiste galement quelques jours. Un tat de somnolence et de faiblesse succde souvent aux vertiges. La svrit de la maladie de Menire varie dune personne lautre. Dans certains cas, les crises sont rares et peu intenses, noccasionnant quune gne passagre, alors que dautres personnes seront particulirement affectes par des accs de vertiges frquents, svres, pouvant survenir tout moment, ainsi que par des acouphnes prolongs. Les crises, dont la priodicit et la longueur sont fortement variables, peuvent, dans les cas extrmes, devenir presque permanentes, accompagnes dune sensation dinstabilit continue. Dans quelques cas, les crises vertigineuses saccompagnent dune impression dtre violemment pouss aboutissant une chute, potentiellement violente. On parle alors de crises otolithiques de Tumarkin . De plus, les crises sont souvent impressionnantes pour lentourage. La personne, en essayant dadopter la position dans laquelle elle ressent le moins ses vertiges, peut rester totalement prostre et prsenter des signes dabattement profond, ne ragissant plus aux sollicitations extrieures. Enn, 5 % malades environ prsentent une forme particulire de la maladie de Menire, caractrise par une baisse progressive de laudition, durant quelques heures ou quelques jours, sans autres manifestations, puis par lapparition de crises vertigineuses au cours desquelles la surdit disparat et laudition se normalise. Cette forme est appele syndrome de Lermoyez.

Lvolution de la maladie de Menire est variable et imprvisible. Pendant la phase active de la maladie, les symptmes uctuent, et les priodes de crises surviennent avec une frquence trs variable (de quelques crises par an plusieurs crises par semaine), sur une dure pouvant aller de 5 20 ans. Les priodes sans crise (rmissions) surviennent spontanment, et chez certains malades, elles peuvent durer longtemps, jusqu plusieurs annes. Avec le temps (plus ou moins long), la maladie nit par se stabiliser chez la plupart des personnes atteintes, les crises de vertiges sattnuant et devenant de plus en plus rares. Nanmoins, des complications peuvent persister, et certains malades souffrent terme dune perte daudition dnitive plus ou moins importante, et/ou de troubles de lquilibre quasi permanents (sentiment dinstabilit, de ou, voire dbrit). Quant aux acouphnes, ils sont trs uctuants, atteignant leur maximum pendant les crises
mais pouvant aller et venir en continu. Ils ne constituent parfois quune simple gne, mais ils peuvent tre insupportables pour certaines personnes. Ils persistent parfois long terme et sont considrs par certains malades comme le symptme le plus gnant.

La cause exacte de la maladie de Menire est inconnue. Il sagit dune maladie de loreille interne, cest--dire de la partie la plus profonde de loreille, jouant un rle dans laudition et lquilibration (fonction qui permet de garder lquilibre lors des changements de position de la tte et du corps). Plusieurs hypothses sont avances pour expliquer le dysfonctionnement de loreille interne. Il pourrait sagir dune raction des agressions extrieures (virus, traumatismes de tout ordre), dune allergie ou encore dun drglement du systme immunitaire, le systme de dfense de lorganisme, qui se retournerait contre lorganisme lui-mme (origine auto-immune). Dans certains cas, les symptmes de la maladie de Menire apparaissent chez une personne ayant une affection connue de loreille, comme une infection par exemple. On parle alors de syndrome de Menire (qui disparat gnralement lorsque laffection en cause est gurie).

Loreille interne contient un petit organe en forme descargot appel cochle ou limaon, qui transforme les sons en signaux lectriques et les transmet au cerveau (par le biais des nerfs). Elle contient galement lorgane de lquilibre, ou vestibule (gure 1).
Figure 1 Oreille interne avec la cochle (permettant de transformer les sons en signaux lectriques) et le vestibule (organe de lquilibration). (http://www.passeportsante.net/fr/Maux/Problemes/Fiche.aspx?doc=maladie_meniere_pm)
La cochle est un organe creux, rempli dun liquide appel endolymphe et tapiss de cellules coiffes de cils , appeles cellules cilies (gure 2). Ce sont les cellules cilies qui transforment les vibrations sonores en impulsions lectriques. Lorsquune onde sonore arrive dans loreille et dans la cochle, elle se propage dans lendolymphe comme une vague. Les cils de ces cellules sont similaires des algues oscillant sous leffet de cette vague. Leur mouvement transforme londe en signal lectrique transmis au cerveau.
Figure 2 Photo des cellules cilies de loreille interne (microscope lectronique). (http://www.aecom.yu.edu/aif/gallery/haircells/haircell.htm)
Lorgane impliqu dans le maintien de lquilibre, lappareil vestibulaire, situ lui aussi dans loreille interne, est constitu de trois canaux en forme de demi cercle (les canaux semicirculaires), disposs perpendiculairement les uns aux autres (gure 1). Ils sont remplis de la mme endolymphe que la cochle, et contiennent eux-aussi des cellules cilies. Lorsque la personne bouge, ses mouvements sont dtects par les cellules cilies. La disposition des canaux en trois plans perpendiculaires permet au cerveau de percevoir les mouvements de la tte dans toutes les directions possibles (en haut, en bas, en rotation et en inclinaison). Dans la maladie de Menire, un excs dendolymphe (hydrops endolymphatique) dans loreille interne semble lorigine des symptmes. Prsent en excs, ce liquide augmente la pression dans la cochle et les canaux semi-circulaires, ce qui empche les cellules cilies de percevoir les ondes sonores ou les mouvements correctement. Les signaux daudition et dquilibre qui sont envoys au cerveau sont donc errons, brouills , voire contradictoires. Lorsque des renseignements contradictoires concernant la position du corps parviennent au cerveau (signalant par exemple que le corps est la fois debout et couch), cela provoque une crise de vertiges, car le cerveau ne sait pas comment ragir. Les acouphnes sont des bruits parasites, qui nexistent pas en ralit mais qui sont gnrs par la cochle qui interprte la surpression de liquide comme une onde sonore.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de maladie de Menire ?
Le diagnostic est relativement facile faire pour le mdecin, lorsquune personne prsente la fois des vertiges, une baisse de laudition et des acouphnes, survenant sous forme de crises qui se rptent. Cependant, il sagit dun diagnostic dlimination, cest--dire quil ne peut tre conrm quune fois que toutes les autres causes possibles de vertiges, bourdonnements et surdit ont t limines. Le diagnostic de maladie de Menire ne peut donc tre voqu quaprs plusieurs crises de vertiges.
E n quoi consistent les tests diagnostiques ? A quoi vont-ils servir ?

Pour conrmer le diagnostic de maladie de Menire ou pour valuer lampleur de latteinte, plusieurs examens sont habituellement effectus. Tests audiomtriques Pour dterminer limportance de la baisse daudition, des tests auditifs sont raliss, dans une cabine spciale insonorise. Ils consistent couter une srie de sons, transmis par un casque pos sur les oreilles, chaque oreille tant teste sparment. Les rsultats du test (reprsents sur un graphique ou audiogramme) indiquent les sons les plus faibles que la personne est capable dentendre diffrentes frquences (Hertz). Lexamen est galement ralis sans casque, laide dun vibrateur pos derrire loreille, qui envoie des vibrations loreille interne. Ces deux tests permettent de prciser quelles sont les parties de loreille responsables de la perte daudition (loreille interne dans le cas de la maladie de Menire). Enn, laudiomtrie comporte des tests de rptition de mots simples, prsents diffrentes intensits, de faon valuer le retentissement de la perte auditive en terme de comprhension. Les preuves caloriques (ou preuve de Barany) Les tourdissements (survenant par exemple aprs avoir tourn sur soi-mme plusieurs fois), provoquent naturellement des mouvements involontaires des yeux (nystagmus), qui donnent limpression que tout continue tourner mme si lon est immobile. Les preuves caloriques consistent enregistrer ces mouvements involontaires des yeux ( laide dune camra vido adapte sur un masque) aprs avoir provoqu un vertige par stimulation de lorgane de lquilibre. Cette stimulation est obtenue en introduisant successivement de leau chaude et de leau froide dans chaque oreille. Chez les personnes atteintes de la maladie de Menire, les mouvements des yeux sont anormaux, montrant que loreille interne nest plus capable de rtablir lquilibre normalement. Ce test peut tre un peu dsagrable mais il est indolore, et la sensation vertigineuse induite sestompe habituellement en quelques minutes. Ce test est important pour valuer le niveau datteinte de loreille interne. Les preuves rotatoires Elles permettent de vrier que le vestibule fonctionne bien lorsque le malade tourne sur lui-mme (sur une chaise en rotation), diffrentes vitesses et sur des dures variables. Les potentiels voqus auditifs Cest lenregistrement de lactivit lectrique des voies auditives jusquau cerveau en raction des stimulations sonores. Cet examen se pratique dans une cabine insonorise avec un casque, les oreilles tant stimules successivement par des sons brefs (20 clics par seconde environ). Lenregistrement se fait par une lectrode place sur la peau derrire loreille et dure de heure une heure. Il est surtout utile pour dtecter certaines anomalies du nerf auditif qui donnent des symptmes proches de ceux de la maladie de Menire. Imagerie mdicale Le scanner ou limagerie par rsonance magntique (IRM) sont parfois ncessaires pour observer le cerveau et carter certaines causes de vertiges ou de surdit (comme les tumeurs
du cerveau ou des nerfs auditifs).
A son dbut, la maladie peut tre difcile distinguer dautres affections lorigine de vertiges, de sifements doreilles et de baisse de laudition. Les principales causes carter sont lotospongiose (maladie hrditaire caractrise surtout par une surdit qui volue progressivement et des acouphnes), les otites chroniques, et les neurinomes de lacoustique ou schwannomes vestibulaires (tumeurs bnignes des nerfs vestibulaires et auditifs). Parfois, les symptmes voquent certaines affections sans rapport avec loreille, comme les crises migraineuses (avec vomissements et sensations vertigineuses) ou une chute de la concentration de sucre dans le sang (hypoglycmie), dorigine variable. Les examens dcrits ci-dessus permettent au mdecin de reconnatre ces diffrentes maladies.
Non, il nexiste aucune forme de dpistage de la maladie de Menire.

La maladie de Menire nest pas une maladie hrditaire proprement parler, cest--dire quelle ne se transmet pas directement aux enfants. Cependant, il est possible que certains gnes favorisent la survenue de la maladie, rendant certaines personnes plus susceptibles que dautres de la dvelopper. A ce jour, les gnes en cause ne sont toutefois pas connus.

Il nexiste pas de traitement qui gurisse de la maladie de Menire de faon dnitive. Cependant, plusieurs mesures thrapeutiques permettent de limiter les symptmes et de vivre mieux avec cette maladie. Le traitement vise dune part traiter la crise vertigineuse et dautre part rduire la frquence et lintensit des crises (traitement de fond). Traitement des crises Il vise attnuer les vertiges et les symptmes associs (anxit, nauses, vomissements). Il fait appel trois types de mdicaments : les anxiolytiques (benzodiazpines) qui entranent une diminution de la sensibilit du systme vestibulaire, les anti-vertigineux (comme lactyl-leucine), et les mdicaments anti-vomissements (anti-mtiques). Ces mdicaments sont donns par injections intraveineuses en cas de crise grave, en patch, en suppositoires, ou par voie orale si la crise est modre. La dose est xe par le mdecin et la dure
du traitement, la plus brve possible, est gnralement de deux ou trois jours. De ce fait, ces mdicaments induisent peu deffets secondaires. Enn, des solutions de mdicaments dits diurtiques (mannitol notamment) peuvent tre injectes par perfusion, et ce mme au moment des crises. Le repos est ncessaire aprs une crise, mais il faut viter de rester trop longtemps alit. Traitement de fond Il vise amliorer la qualit de vie en diminuant la frquence des crises vertigineuses et en prvenant autant que possible la dtrioration de laudition. Il consiste le plus souvent faire baisser la pression du liquide dans loreille interne, mais ses rsultats sont trs alatoires. Certains anti-vertigineux, en particulier la btahistine, permettent ainsi dattnuer la svrit des nauses et des tourdissements en cas de crise de vertige et de diminuer les acouphnes. Dans certains cas, des mdicaments diurtiques (hydrochlorothiazide, triamtrne ou actazolamide), qui incitent les reins excrter davantage de liquide (et font donc uriner le malade), peuvent aider diminuer la pression dans loreille interne. Cependant, sils sont mal utiliss ou mal doss, ils peuvent entraner une dshydratation et une baisse de la pression sanguine, et parfois des allergies cutanes, une modication du taux de potassium sanguin, des troubles digestifs, une fatigue, des maux de tte, des troubles du sommeil... Ils doivent donc tre pris sous contrle mdical strict. Certains antihistaminiques (mdicaments destins traiter les allergies) semblent efcaces, mais leur efcacit na pas t clairement dmontre. Les corticodes (anti-inammatoires) sont parfois utiliss en cas dchec des autres mdicaments. Ils diminuent lintensit des vertiges et des bourdonnements. Ils peuvent tre administrs par voie orale, en injections dans le muscle (intramusculaires) ou travers le tympan (voie transtympanique). Cependant, ils peuvent entraner des effets indsirables multiples : hypertension, troubles digestifs, prise de poids, risque accru dinfection Rducation vestibulaire Lorsque les mdicaments ne sont pas sufsamment efcaces, les personnes atteintes peuvent entreprendre une rducation vestibulaire. Il sagit dune spcialit de la physiothrapie destine aux personnes souffrant de vertiges, tourdissements et troubles de lquilibre causs par une anomalie de lappareil vestibulaire. Cette rducation est encadre par une quipe spcialise dans les troubles de lquilibre, travaillant en collaboration avec les mdecins oto-rhino-laryngologistes (ORL). Plusieurs exercices peuvent tre effectus, laide dun fauteuil rotatoire, de dispositifs permettant de travailler les mouvements oculaires, dun trampoline, ou encore de lunettes spciales (dites de Frenzel ou de vidonystagmoscopie) permettant dobserver les mouvements des yeux. Ces exercices permettent de rduquer lquilibre en renforant les mcanismes complmentaires qui interviennent normalement dans lquilibre pour compenser latteinte vestibulaire due la maladie de Menire. Traitement pressionnel En absence deffet du traitement mdicamenteux et de la rducation vestibulaire, un traitement dit pressionnel peut tre propos. Il consiste tout dabord mettre en place une sorte de drain ou arateur transtympanique, qui est un tube traversant le tympan. La mise en place du drain est ralise sous anesthsie locale ou gnrale. Dans un certain
nombre de cas, la mise en place du drain rduit signicativement la frquence et lintensit des crises. Si ce nest pas le cas, il est possible de complter ce traitement pressionnel laide dun appareil spcial, utilis deux trois fois par jour, qui permet de dlivrer de lair puls dans loreille travers le drain. Ce systme permet parfois de complter leffet du drain pour quilibrer la pression de loreille interne (gure 3).
Figure 3 Dispositif de traitement pressionnel. (http://www.xomed.com/xomed_products_meniett.html)

Les traitements cits prcdemment permettent de contrler la maladie dans prs de 80 % des cas. Cependant, lorsque les vertiges restent invalidants malgr un traitement mdicamenteux et/ou pressionnel, une intervention chirurgicale peut tre propose. Interventions chirurgicales Dcompression du sac endolymphatique Elle consiste faire diminuer la pression dans loreille interne en dcomprimant et ventuellement en ouvrant la poche qui contient lendolymphe pour drainer un peu du liquide. On parle de dcompression du sac endolymphatique. Cette opration seffectue sous anesthsie gnrale, et est surtout prconise dans les formes bilatrales. Labyrinthectomie chimique Son principe est de dtruire les cellules du vestibule par injections travers le tympan dun produit toxique pour loreille interne (en gnral un antibiotique de la famille des aminosides comme la gentamicine). Les injections sont rptes jusqu lobtention de larrt des crises vertigineuses. Ce traitement est gnralement bien tolr, mme si le malade peut se sentir instable pendant une certaine priode, le temps de sadapter. Labyrinthectomie chirurgicale Certains mdecins proposent galement denlever ou de dtruire compltement loreille interne (aussi appele labyrinthe), du ct atteint. Cette opration dtruit compltement laudition. Neurotomie vestibulaire Une autre opration peut tre pratique dans certains cas, lorsque la dcompression du sac endolymphatique na pas deffet. Il sagit de la neurotomie vestibulaire, qui consiste sectionner le nerf de lquilibre qui transmet les informations du vestibule au cerveau. Cest une opration assez dlicate, qui prserve gnralement laudition mais requiert une hospitalisation assez longue. Ces trois dernires techniques doivent rester rserves aux personnes qui ne peuvent tre aides par aucune autre mthode, puisquelles dtruisent dnitivement loreille interne
ou le nerf vestibulaire. La labyrinthectomie ne se fait quen cas de perte svre daudition, puisque le malade est dnitivement sourd aprs lopration. Elle peut galement tre recommande aux personnes qui souffrent de crises de Tumarkin, du fait de la gravit potentielle des chutes. Prise en charge de laudition et des acouphnes En cas dacouphnes invalidants et/ou de perte daudition importante, des appareillages auditifs spcialiss peuvent permettre de masquer les acouphnes et parfois damliorer laudition. Les acouphnes semblent moins difciles supporter lorsquils sont noys dans le bruit environnant et lorsque lon parvient les ignorer, cest pourquoi les techniques de relaxation offrent souvent de bons rsultats.
Q uels bnfices attendre du traitement ? Quels en sont les risques ?

Les traitements permettent dattnuer les crises et de les rendre plus supportables, mais ils nont pas dinuence dmontre sur lvolution de la maladie. Sils ne permettent en aucun cas de gurir dnitivement, leurs effets permettent le plus souvent damliorer la qualit de vie des personnes atteintes.

Le soutien psychologique reprsente une part trs importante du traitement. Il est en effet particulirement stressant de vivre avec une maladie qui peut tout moment entraner des crises de vertiges (particulirement avant un vnement important). Or, langoisse et le stress favorisent la survenue des crises : il est donc primordial dapprendre vivre avec la maladie, de laccepter du mieux possible et de grer lanxit quelle gnre. Quant aux acouphnes, ils peuvent tre trs difciles supporter, et sont dans certains cas lorigine de dpression importante et disolement, de perte demploi... Le soutien psychologique, en plus dautres mthodes (relaxation, yoga), permet en gnral damliorer ces troubles. Certains malades doivent en outre bncier dun traitement antidpresseur. Les membres de la famille peuvent galement ressentir le besoin de se faire soutenir psychologiquement car la maladie dun proche est source dangoisse et de bouleversements au quotidien.

Certaines rgles dittiques semblent amliorer les rsultats du traitement et diminuer les accs de vertiges ou leur intensit. Ainsi, il est recommand de suivre un rgime peu sal et de boire peu deau. Une bonne hygine alimentaire est galement bnque : il est prfrable de rduire la consommation de cafine, des produits gras, de chocolat, dalcool et de sucre. Il est recommand darrter de fumer. Il est prfrable dviter lexposition aux bruits intenses et le stress en gnral. Chez certaines personnes, couter de la musique peut masquer les acouphnes et permettre de se dtendre. Enn, il est conseill de tenir jour un calendrier des crises de vertiges pour valuer lefcacit du traitement et dcouvrir les facteurs dclenchants ventuels.

Le suivi de la maladie de Menire est assur au niveau des consultations doto-rhino-larynLa maladie de Menire Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Meniere-FRfrPub10587v01.pdf | Septembre 2007
gologie (ORL) ou de neurologie, en relation avec le mdecin traitant. En cas de crise prolonge, si les vomissements persistent plus de 24 heures (12 heures pour un enfant) et que le malade ne peut pas boire normalement, il est ncessaire de consulter son mdecin pour trouver un moyen de faire cesser la crise et viter la dshydratation.

Les personnes ayant une maladie de Menire peuvent porter sur elles une carte spciale mentionnant quelles en sont atteintes. En cas de vertige, cela permet aux personnes qui se trouvent avec le malade de savoir quels moyens mettre en uvre pour laider (numros des personnes joindre). Il est galement ncessaire de faire connatre au personnel soignant la nature et la dose de tout traitement en cours an dviter les associations incompatibles de mdicaments ou les surdosages ventuels.

Non, cette maladie ne peut absolument pas tre prvenue.
Vivre avec
La maladie de Menire peut tre trs difcile vivre et a un impact sur tous les aspects de la vie. Les personnes atteintes vivent dans la crainte des crises, qui sont galement impressionnantes pour lentourage. Ces crises de vertiges, imprvisibles, rendent souvent les malades vulnrables, anxieux voire dpressifs, parfois mme agressifs. Ils sont affaiblis par les nauses et lincapacit de se tenir debout durant plusieurs heures. Le fait de mal entendre est galement trs frustrant. A la crainte de voir survenir les vertiges sajoute parfois lincapacit progressive dchiffrer ce que les gens disent, ce qui pousse les personnes atteintes de maladie de Menire sisoler avec un sentiment de dvalorisation et daltration de limage de soi. Quant aux acouphnes, leurs alles et venues contribuent fatiguer et nerver le malade. Une prise en charge psychologique peut alors tre utile pour faire face ces aspects de la maladie. De plus, pendant une priode de crise, il peut tre difcile dexercer une activit professionnelle et de participer la vie familiale. Certaines activits quotidiennes, comme la conduite, peuvent devenir trs dangereuses et sont contre-indiques. Lactivit sportive peut galement tre entrave par le risque de survenue de vertiges inopins. La peur des dplacements contraint souvent les malades cesser leurs activits momentanment et ne pas sortir de chez eux. En effet, les chutes, principal risque des vertiges, peuvent survenir nimporte o et peuvent donc tre graves. Pour des trajets ou des activits risque, le malade peut avoir besoin dtre accompagn, du moins tant que les troubles ne sont pas contrls. Ces restrictions peuvent tre temporaires et revues en cas damlioration sous traitement. Dans certains cas, certains postes de travail tels que la conduite dengins, les travaux sur chafaudages ou en hauteur, ncessitent une rorientation professionnelle, loin dtre vidente lorsquon est atteint dune maladie chronique.
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La dtrioration de laudition constitue un autre problme, moins dangereux mais nanmoins potentiellement handicapant dans la vie de tous les jours, quil sagisse de la vie familiale, professionnelle, ou sociale. Parfois une rorganisation totale de la vie de la personne est ncessaire.
E n savoir plus
La recherche est actuellement oriente vers lidentication des causes et des facteurs environnementaux et biologiques susceptibles dtre lorigine de la maladie de Menire ou des accs de vertige. Elle porte galement sur le lien entre le mouvement du liquide endolymphatique, laudition et lquilibre. Ltude des cellules cilies de loreille interne responsables de ces fonctions vise comprendre comment seffectue la transformation de lnergie sonore et du mouvement en messages nerveux dans la maladie de Menire. La comprhension de ce mcanisme permettrait peut-tre de dnir une stratgie prventive et un traitement curatif.

En contactant les associations de malades consacres cette maladie et aux troubles de lquilibre. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www. orphanet.fr).

Les personnes atteintes peuvent sadresser la Maison Dpartementale des Personnes Handicapes (MDPH) pour bncier dun plan personnalis de compensation du handicap (aides nancires, humaines). Elles peuvent ventuellement obtenir une carte dinvalidit.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Olivier Sterkers - Docteur Didier Bouccara Consultation du centre de rfrence des surdits congnitales et dorigine gntique (adultes) Service doto-rhino-laryngologie Hpital Beaujon 100 Boulevard du Gnral Leclerc, Clichy Docteur Evelyne Ferrary Chirurgie mini-invasive robotise INSERM U 867 Facult de mdecine Xavier Bichat, Paris Association France Acouphnes
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La maladie de Moya Moya

Syndrome de Moya Moya (de Moyamoya)
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la maladie de Moya Moya Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie de Moya Moya ?
La maladie de Moya Moya (ou de Moyamoya) est une affection rare des vaisseaux qui amnent le sang au cerveau. Elle se caractrise par le rtrcissement progressif, voire lobstruction, des artres situes la base du crne, ce qui entrane un apport insuffisant de sang, et donc doxygne, au cerveau. Les signes qui en rsultent sont gnralement des paralysies dun bras ou dune jambe, des maux de tte, des troubles de la vision et du langage, des crises dpilepsie Ils peuvent tre permanents ou passagers. La maladie de Moya Moya survient habituellement sans cause apparente. Lorsquelle apparat associe une autre affection qui entrane un rtrcissement progressif des artres de la base du cerveau, on parle alors de syndrome de Moya Moya ou de Moya Moya secondaire.
l Combien de personnes sont atteintes de cette maladie?

La prvalence de la maladie de Moya Moya (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) varie en fonction des populations. En France, elle est estime 1 cas sur 300 000 habitants environ. Au Japon, o elle a t initialement dcrite, la maladie serait 10 fois plus frquente, avec 1 cas sur 30 000 personnes environ.
l Qui peut en tre atteint? Est-elle prsente partout en France et dans le monde?
La maladie touche toutes les populations, mais elle est beaucoup plus frquente au Japon et dans les populations dorigine asiatique. La maladie de Moya Moya touche principalement les enfants, entre 5 et 15 ans, mais galement les adultes, surtout entre 30 et 40 ans. Les filles semblent plus souvent atteintes que les garons.
La maladie de Moya Moya Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/MoyaMoya-FRfrPub2373v01.pdf | Juin 2008
l A quoi est duecette maladie ?

La cause exacte de la maladie de Moya Moya est inconnue. Elle peut tre isole (sans quil y ait dautre maladie associe). On parle donc de maladie de Moya Moya. Dans un petit nombre de cas, elle est familiale, cest--dire que plusieurs membres de la famille prsentent la maladie. Des facteurs gntiques sont donc impliqus dans ces cas, sans quaucun gne nait pour linstant pu tre identifi. Les cas familiaux sont trs rares (voir Aspects gntiques). Au cours de la maladie, les grosses artres amenant le sang au cerveau (figure 1) se rtrcissent progressivement (stnose), ce qui empche le sang de passer normalement. Pourcompenser ce ralentissement de la circulation sanguine, dautres vaisseaux, plus fins, se dveloppent peu peu. Cest un peu comme si une autoroute tait embouteille et que lon construisait des routes secondaires pour contourner le bouchon. Observ par artriographie (voir plus loin), le rseau de petits vaisseaux de secours nouvellement forms a un aspect nuageux ou en volutes de fume, ce qui se dit moyamoya en japonais.
Figure 1 Lartre carotide interne est lartre principale qui permet damener le sang au cerveau. Cest elle qui est gnralement atteinte dans la maladie de Moya Moya. Elle se divise pour donner lartre crbrale antrieure et lartre crbrale moyenne, qui peuvent galement se rtrcir. (http://radiologynotes.servehttp.com/vascular/vascular.htm)
Parfois, elle est la consquence dune autre maladie, comme par exemple la drpanocytose, la trisomie 21, ou encore dune tumeur situe la base du crne qui a t traite par radiothrapie. On parle alors de syndrome de Moya Moya.
l Est-elle contagieuse?
Non, la maladie de Moya Moya nest pas une maladie contagieuse.
l Quelles en sont les manifestations?

Les manifestations de la maladie sont trs variables dune personne lautre.
Chez les enfants comme chez les adultes, la maladie se manifeste principalement par des accidents vasculaires crbraux (AVC), souvent appels attaques en langage courant. Ils surviennent lorsquune zone du cerveau est soudainement prive dirrigation (on les nomme alors AVC ischmique ou infarctus crbral) ou lorsquun petit vaisseau sanguin clate et quun peu de sang se rpand dans le cerveau (on les nomme alors AVC hmorragique ou hmorragie crbrale). Les AVC peuvent entraner diffrents symptmes qui apparaissent brutalement. Souvent, il sagit dune faiblesse ou dune paralysie dun membre ou dun ct du corps (hmiplgie), ou dune perte de la sensibilit dune partie du corps (engourdissement, picotements anormaux). Concrtement, cela peut se traduire par le fait que la personne nest plus capable de tenir sa fourchette, que lune des jambes, voire les deux, se drobe(ent), ou quelle est soudainement incapable de bouger lun de ses bras, par exemple. Chez les enfants, ces troubles surviennent parfois en cas de contrarits ou de pleurs. Les AVC peuvent galement provoquer des troubles de la parole ou de langage (difficults parler ou rgression du langage) ou de la vision, ainsi que des troubles de lquilibre et de la coordination des mouvements (rendant la marche maladroite). Ces troubles peuvent sinstaller de faon durable ou tre passagers (on parle alors daccidents ischmiques transitoires). Les enfants peuvent galement souffrir dimportants maux de tte, de vertiges, et prsenter un retard scolaire li des difficults dapprentissage ou de mmorisation. Enfin, certains malades ont galement des crises dpilepsie. Les manifestations des crises sont variables : mouvements ou convulsions (secousses musculaires, tremblements, raideurs), troubles de la sensibilit et des sens (fourmillements, engourdissements, hallucinations auditives, visuelles...), troubles psychiques (peur panique, troubles de la mmoire, confusion, perte de connaissance, absences) ou encore salivation excessive, perte durine Les crises peuvent toucher tout le corps (crises gnralises) saccompagnant le plus souvent dune perte de connaissance, ou une partie limite (un bras, par exemple) ou une moiti du corps (crises partielles). Dans certains cas, les AVC rptition finissent par endommager les fonctions intellectuelles et certains enfants deviennent plus lents ou commencent prsenter des difficults dapprentissage. Dautres encore peuvent perdre en partie ce quils avaient appris (comme le langage). De mme, chez les adultes, les capacits intellectuelles peuvent rgresser cause de la maladie. Les adultes ayant une maladie de Moya Moya prsentent les mmes symptmes que les enfants, mais les AVC sont, le plus souvent, dus une hmorragie crbrale. Cependant, il peut sagir, comme chez les enfants, dinfarctus crbral.

Le plupart des symptmes sexpliquent par lirrigation sanguine insuffisante au niveau du cerveau. Certaines zones crbrales ne reoivent pas assez doxygne pour fonctionner normalement. Les symptmes dpendent de la zone touche: troubles de la vision, de la motricit, de la sensibilit La rptition des pisodes de privation doxygne peut endommager dfinitivement les zones touches, ce qui explique que certaines squelles soient permanentes. Par ailleurs, chez les adultes surtout, si les petits vaisseaux sanguins complmentaires
nouvellement forms permettent dassurer un minimum dirrigation sanguine, il sont plus fragiles que les vaisseaux normaux. Il existe donc un risque supplmentaire de saignement au niveau de ce rseau de vaisseaux, ce qui peut provoquer des hmorragies crbrales. De plus, ces petits vaisseaux anormaux peuvent se boucher leur tour.
l Quelle est son volution?

Le rtrcissement des artres qui irriguent le cerveau est progressif: en labsence de traitement, les symptmes saggravent et le risque dAVC augmente. Le risque principal de la maladie est donc lapparition de problmes neurologiques dfinitifs, et notamment lapparition ventuelle dun dficit intellectuel d un endommagement du cerveau. La perte de la parole ou les troubles du mouvement sont galement frquents mais la rducation permet parfois de limiter les squelles. Environ la moiti des malades prsenteraient une dtrioration intellectuelle. Dans certains cas,la maladie de Moya Moya peut tre fatale (environ 10 % des adultes et 4 % des enfants), gnralement cause dune hmorragie crbrale.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic dela maladie de Moya Moya ?
Lorsque les premiers symptmes surviennent, une imagerie par rsonance magntique (IRM) crbrale est souvent ralise en premier lieu. Cet examen indolore consiste obtenir des images prcises du cerveau, en plaant le malade dans un appareil qui produit un champ magntique. Il permet de mettre en vidence les lsions du cerveau (hmorragie ou infarctus). Cependant, lexamen qui permet de confirmer le diagnostic de maladie de Moya Moya est langiographie crbrale. Cest un examen radiologique, utilisant des rayons X, qui permet dobserver les vaisseaux sanguins aux rayons X, aprs injection dans le sang dun produit dit de contraste qui permet de mieux visualiser les vaisseaux. Chez les personnes atteintes de la maladie de Moya Moya, les images des vaisseaux du cerveau sont trs rvlatrices: elles mettent en vidence la prsence dun rseau anormal de vaisseaux en volutes defume (figure 2).
Figure 2 A gauche, angiographie montrant des artres normales. A droite, angiographie dune personne atteinte de la maladie de Moya Moya.De petits vaisseaux en volute de fume apparaissent pour pallier le rtrcissement de lartre carotide interne ou de ses branches (artres crbrales antrieure ou moyenne). MCA: artre crbrale moyenne ACA : artre crbrale antrieure ICA : artre carotide interne (http://www.stanfordhospital.com/clinicsmedServices/COE/neuro/moyamoyaDisease/default) La maladie de Moya Moya Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/MoyaMoya-FRfrPub2373v01.pdf | Juin 2008
Cet examen permet, par ailleurs, dvaluer la svrit du rtrcissement des artres.
l En quoi consistent les examens complmentaires? A quoi vont-ils servir?

La dcouverte dune maladie de Moya Moya ncessite la recherche dune ventuelle cause pour dterminer sil existe une maladie qui pourrait lexpliquer, ou sil sagit dune forme sans cause apparente (cest--dire idiopathique). LIRM du cerveau permet dj dliminer certaines causes comme des malformations des vaisseaux du cerveau prsentes la naissance, ou la prsence dune tumeur. Cependant, dautres examens sont gnralement raliss. Les analyses de sang permettent notamment de rechercher une maladie du sang (comme un dficit en protine C qui favorise la formation de caillots sanguins (sortes de bouchons constitus de petits lments du sang, les plaquettes), ou une drpanocytose, maladie caractrise par des globules rouges anormaux qui peuvent obstruer les vaisseaux). Elles permettent galement, avec des analyses durine, de dtecter les maladies mtaboliques (comme lhomocystinurie, parfois responsable dAVC). Le syndrome de Moya Moya peut tre associ dautres maladies, comme la neurofibromatose de type 1 (ou maladie de Recklinghausen), une maladie gntique qui se caractrise par des taches couleur caf au lait, des taches de rousseur au niveau des aisselles et de laine, des petites excroissances cutanes ou des boules sous la peau (neurofibromes) Le diagnostic de neurofibromatose, sil nest pas dj connu, est bas sur des examens ophtalmologiques et dermatologiques.
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres? Lesquelles? Comment faire la diffrence?
Les AVC sont relativement frquents dans la population gnrale, surtout chez les personnes ges, chez les fumeurs ou chez les personnes ayant une hypertension artrielle, un diabte ou un taux de cholestrol lev. Chez les adultes, la maladie de Moya Moya nest donc pas forcment voque lors des premiers symptmes dAVC. Cependant, langiographie crbrale permet dorienter le mdecin vers une maladie de Moya Moya. Chez les enfants, en revanche, les AVC sont extrmement rares. Ils peuvent tre dus plusieurs maladies qui vont tre systmatiquement recherches, comme expliqu ci-dessus.

l Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille?
Dans la trs grande majorit des cas, la maladie de Moya Moya est sporadique, cest--dire quil nexiste quun seul cas dans une famille. Trs rarement, la maladie est familiale (au moins deux cas survenant dans la mme famille). Les formes familiales sont toutefois exceptionnelles en Europe (environ 2 %). Au Japon, o la maladie est plus frquente, environ 10 % des cas de Moya Moya sont familiaux. Dans ces familles, le mode de transmission dune gnration lautre nest pas clairement dtermin. Les chercheurs pensent que le risque que les personnes apparentes dveloppent la maladie
est un peu augment, sans quon puisse lvaluer de faon exacte. En revanche, lorsque le syndrome de Moya Moya est la consquence dune maladie gntique hrditaire (par exemple la neurofibromatose), il existe un risque pour les frres et surs dtre galement atteint de cette maladie gntique (sans quon puisse prvoir sils dvelopperont galement un syndrome de Moya Moya).
Exceptionnellement, il peut arriver quau cours dune IRM crbrale effectue pour un tout autre motif (traumatisme par exemple), les mdecins dcouvrent le rtrcissement des artres crbrales sans quaucun symptme ne soit encore prsent.
l Peut-on faire un diagnostic prnatal?

Non, le diagnostic prnatal nest pas ralisable.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie? Quels bnfices attendre du traitement?
Il ny a pas de traitement qui permette dempcher le rtrcissement des artres du cerveau, mais il existe des moyens de limiter les symptmes. Chirurgie Le plus souvent, une opration chirurgicale peut tre envisage, en particulier dans les formes prcoces de la maladie. Le choix dune telle intervention peut tre difficile et se fait aprs concertation entre la famille et les quipes mdicales, en fonction de lge du malade, de son tat et de ses symptmes. Tous les malades ne sont toutefois pas de bons candidats la chirurgie, qui peut savrer parfois plus dangereuse que bnfique. Lobjectif de lopration est dapporter du sang aux zones du cerveau souffrant du manque doxygne. Cela se fait en dtournant des vaisseaux qui irriguent dautres rgions (comme le cuir chevelu, les muscles des tempes) et en les amenant vers le cerveau. Ces vaisseaux drivs vont alors se dvelopper et assurer une irrigation palliative, en contournant les artres crbrales devenues trop troites (on parle de revascularisation). Plusieurs techniques de chirurgie sont employes pour driver les vaisseaux. - La multicrniostomie consiste faire plusieurs petits trous dans les os du crne de faon y faire passer des vaisseaux du cuir chevelu pour que ceux-ci se dveloppent vers les zones mal irrigues du cerveau. - Lanastomose temporo-sylvienne consiste raccorder lartre temporale (qui passe au niveau de la tempe lextrieur du crne) lartre crbrale moyenne dans le cerveau. - Par ailleurs, certains chirurgiens pratiquent galement une anastomoseou un pontage de lartre carotide obstrue, cest--dire quils posent un petit conduit (bout de vaisseau ou tube en plastique) qui contourne la zone rtrcie de lartre carotide interne, faisant emprunter une dviation au sang. Cette opration est la plus dlicate et est donc moins pratique.
La diffrence defficacit entre ces techniques chirurgicales nest pas bien dtermine et les chirurgiens choisissent gnralement la solution la moins agressive et la plus facilement ralisable, notamment chez les jeunes enfants. En cas dchec, une autre approche chirurgicale peut tre envisage. Chaque opration est discute au cas par cas. Mdicaments Comme certains vaisseaux du cerveau sont plus troits du fait de la maladie, il y a plus de risque que des caillots sanguins se forment et contribuent obstruer ces vaisseaux. Des mdicaments qui empchent lagrgation des plaquettes et donc la formation de caillots (anti-agrgants plaquettaires), comme laspirine, sont parfois donns aux malades titre prventif mais leur efficacit nest pas clairement prouve. De plus, ces mdicaments peuvent augmenter le risque de saignement dans le cerveau. Dans certains cas, des mdicaments vasodilatateurs (inhibiteurs des canaux calciques) peuvent tre prescrits. Ils entranent une dilatation (largissement) des vaisseaux sanguins ce qui permet au sang dy circuler plus facilement. Ils permettent parfois de soulager les maux de tte. En cas de crises dpilepsie, des mdicaments antipileptiques peuvent tre prescrits. Rducation Aprs un AVC, une rducation doit tre organise par une quipe pluridisciplinaire pour essayer de rcuprer le plus de facults possibles, au niveau du langage, des mouvements mais aussi des capacits intellectuelles. Les enfants, tout comme les adultes, ont des capacits de rcupration souvent impressionnantes qui doivent absolument tre exploites au mieux grce des exercices adapts. Ainsi, la kinsithrapie est indispensable pour prendre en charge les ventuels troubles moteurs (marche, quilibre, coordination des mouvements). En cas de troubles de la parole, une rducation orthophonique est conseille. Les sances de kinsithrapie et dorthophonie sont rembourses par la Scurit Sociale. En cas de squelles importantes, des sances de psychomotricit peuvent aider le malade vivre avec son handicap et accepter limage de son corps, lui permettant de sadapter son environnement. En ce qui concerne la prise en charge des troubles intellectuels, elle peut passer par la participation des sances collectives (avec dautres malades par exemple), permettant de stimuler le malade, dviter son isolement et de limiter le sentiment dtre une charge pour lentourage. En cas de perte dautonomie (ralentissement intellectuel, troubles du comportement, difficults motrices importantes), le malade peut avoir besoin dune aide spcialise domicile, voire dtre hospitalis en maison mdicale spcialise, afin de lassister dans la vie quotidienne (hygine, alimentation).
l Quels sont les bnfices et les risques du traitement?

De manire gnrale, les enfants rpondent mieux la chirurgie que les adultes. Le pronostic des personnes opres est plutt bon, mme si certaines amliorations ne sont visibles que 6 12 mois aprs lintervention. Plusieurs interventions sont parfois ncessaires. Il sagit cependant doprations lourdes et le risque li lanesthsie est plus important
chez les malades en raison dune mauvaise vascularisation du cerveau et de la fragilit des vaisseaux (risque important dhmorragie). Il est important den discuter avec lanesthsiste avant lopration pour valuer les risques encourus. Par ailleurs, lorsque le malade a t victime dun AVC grave et prolong, les parties endommages du cerveau le sont malheureusement de faon dfinitive. Mme si le malade peut rcuprer certaines facults, il se peut quil prsente des squelles permanentes sur lesquelles lopration chirurgicale naura aucun effet.
l Un soutien psychologique est-il souhaitable?

A diffrents moments, la famille et le malade peuvent ressentir le besoin de trouver un soutien psychologique. Lannonce du diagnostic est un moment difficile, car il sagit dune maladie qui touche le cerveau et qui est potentiellement handicapante, aussi bien sur le plan physique que mental. De plus, lvolution de la maladie est imprvisible et la peur dun AVC important (qui peut causer des dommages irrversibles graves, comme une paralysie, des troubles de la vision) contribue plonger certains malades ou leurs parents dans une anxit difficile supporter. Pour cette raison, le soutien dun psychologue peut tre dune grande aide. Quand la maladie survient chez un enfant, il est particulirement difficile pour les parents dapprendre le soigner sans le surprotger, maintenir la communication au sein du couple et de la famille et grer le sentiment de jalousie, ou mme de culpabilit, que peuvent ressentir les frres et surs de lenfant malade. De plus, la prise de dcision concernant une ventuelle opration peut tre difficile et les parents doivent tre encadrs et soutenus. Diverses mthodes de relaxation peuvent galement tre utiles pour apprendre grer langoisse et russir faire face la maladie.

Il ny a pas de recommandation particulire, mais il est toutefois prfrable davoir une bonne hygine de vie et, pour les adultes, de ne pas fumer (car cela augmente le risque dAVC). De mme, la pilule contraceptive ou le traitement hormonal donn lors de la mnopause peuvent augmenter le risque de maladies cardio-vasculaires (sajoutant au risque li la maladie de Moya Moya). Gnralement, pour viter toute prise de risque inutile, le traitement hormonal nest maintenu que sil apporte un rel bnfice sur les symptmes lis la mnopause (traitement des bouffes de chaleur...), et ce sur une dure limite. Par ailleurs, une pilule ne comprenant que des progestatifs (sans strognes) est gnralement prfre la pilule classique.
l Comment se faire suivre?

Le suivi des personnes atteintes de la maladie de Moya Moya est assur dans des consultations de neurologie hospitalire spcialises. La frquence des visites et des examens est dtermine par lquipe mdicale. Certains symptmes doivent nanmoins alerter le malade ou ses parents et le(s) pousser consulter en urgence. Ainsi, un AVC peut se traduire par des troubles soudains de la vision ou du langage, des
difficults soudaines bouger un membre (il devient par exemple difficile dcrire), des troubles de la coordination des mouvements De mme, en cas de violents maux de tte, il est conseill de consulter rapidement son mdecin.
l Quelles sont les informations connatre et faire connatre en cas durgence?

En cas durgence, il est important dinformerles mdecins du diagnostic de Moya Moya. Les risques lis lanesthsie tant importants, il est ncessaire que le malade soit pris en charge par un anesthsiste expriment connaissant cette maladie et ses spcificits. Enfin, il est impratif de signaler au personnel soignant quels sont les traitements en cours et leur dose. Cette prcaution permet dviter les associations de mdicaments incompatibles et les ventuels surdosages.

Non, ce jour, il nexiste aucun moyen de prvenir la survenue de la maladie de Moya Moya.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive?
Etre atteint dune maladie qui touche le cerveau, associe au risque de handicap physique et/ou intellectuel est extrmement difficile. Cependant, on ne peut pas savoir si les malades auront des squelles dfinitives ou non, et quelles fonctions seront touches (vision, langage, marche). Les consquences de la maladie sont trs variables dune personne lautre. Il est donc tout fait possible de mener une vie normale en tant atteint de la maladie de Moya Moya. Cependant, chez certaines personnes, les AVC peuvent laisser des squelles handicapantes, peuvent compromettre lautonomie du malade. Ainsi, dans certains cas, pour les adultes, la cessation de lactivitprofessionnelle simpose, ou du moins une rorientation ou une rorganisation du temps de travail. De plus, en cas dAVC, une hospitalisation suivie dune rducation souvent longue sont indispensables pour permettre aux malades de se rtablir et de rcuprer le plus de fonctions possible. Pour beaucoup denfants, une scolarisation normale peut tre assure et amnage grce un projet daccueil individualis (PAI) ou un projet personnel de scolarisation (PPS). Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, qui permet de rpondre aux besoins de lenfant et dinformer les enseignants sur la maladie. Pour les enfants souffrant de dficits importants (troubles de la vision, du langage, difficults scolaires importantes), une scolarit effectue dans une classe dintgration scolaire pour les lves handicaps (CLIS), avec moins dlves et avec un enseignement amnag, peut savrer ncessaire et tre plus rassurante. Les CLIS permettent aussi de mnager du temps pour des sances indispensables dorthophoniste, de psychomotricit ou de kinsithrapie.
Dans certains cas, lducation et les soins peuvent se faire domicile, grce au SESSAD (Service dEducation Spciale et de Soins Domicile). Grossesse Il est possible davoir des enfants en tant atteinte de la maladie de Moya Moya, en bnficiant dun suivi mdical adapt. En effet, les anesthsies tant risques, les prcautions ncessaires doivent tre prises. Il est donc important de discuter avec son mdecin de tout dsir de grossesse ou si une grossesse est en cours.
En savoir plus
La recherche vise mieux comprendre les mcanismes responsables du rtrcissement des artres crbrales. Les rares cas familiaux sont tudis pour essayer didentifier un ou plusieurs gnes responsables de la maladie. Sur le plan clinique, des essais thrapeutiques sont envisags, notamment pour valuer lefficacit des mdicaments vasodilatateurs ou neuroprotecteurs .
l O en est la recherche?
l Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie?

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou en consultant Orphanet (www.orphanet.fr).

Il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les dmarches administratives. Des conseils prcieux peuvent tre fournis dune part par les assistantes sociales lhpital et par les associations de malades qui sont au courant de la lgislation et des droits. Dautre part, les Services Rgionaux dAides et dInformations (SRAI) aident et accompagnent les familles dans les dmarches quotidiennes en les mettant en contact avec des techniciens dinsertion (kinsithrapeutes, ergothrapeutes, travailleurs sociaux, ). En France, certains malades atteints de la maladie de Moya Moya peuvent tre pris en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux (exonration du ticket modrateur). Les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Selon leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures, dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron, qui permet de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes, peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la
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lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
Avec la collaboration de : Docteur Dominique Herv - Professeur Hugues Chabriat Centre de Rfrence des maladies Vasculaires Rares du Cerveau et de lOeil Hpital Lariboisire, Paris Association Tanguy Moya Moya
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La maladie de Stargardt
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Stargardt. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la maladie de Stargardt ?
La maladie de Stargardt est une affection de lil lie une altration progressive (dystrophie) de la rgion centrale de la rtine ou macula (voir gure 1). Elle se manifeste par la survenue rapidement progressive, chez lenfant, dune baisse importante de lacuit visuelle des deux yeux, non rversible. Elle a t dcrite pour la premire fois en 1909 par Karl Stargardt. Cette maladie est dorigine gntique.

La maladie de Stargardt est la dystrophie maculaire hrditaire la plus frquente. Sa prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) est estime 1 pour 20 000 30 000 dans la forme typique de lenfant.

Elle atteint les enfants avant lge de 20 ans (surtout de 7 12 ans), quels que soient leur sexe ou leur origine gographique.

Cette maladie est dorigine gntique. A linverse dautres maladies rtiniennes, elle est due aux altrations dun seul gne : ABCA4 situ sur le chromosome 1, dans la rgion 1p22.1. Le gne ABCA4 porte linformation ncessaire la fabrication dune protine implique dans le passage de drivs de la vitamine A travers les membranes cellulaires. La perte de fonction de la protine entrane une accumulation de ceux-ci. Ce gne est actif uniquement dans la rtine. Plusieurs anomalies (mutations) diffrentes de ce gne peuvent tre lorigine de la maladie. Ces mutations entranent une diminution de lactivit de la protine qui nest toutefois pas nulle. Le mme gne ABCA4 peut tre lorigine dautres
La maladie de Stargardt Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Stargardt-FRfrPub158v01.pdf | Mars 2007
maladies rtiniennes (rtinites pigmentaires, Dystrophie des cnes et des btonnets (cone rod dystrophy), Stargardt de ladulte) lorsquon est en prsence de mutations diffrentes plus ou moins svres ; de ce fait, la frquence de toutes les maladies lies des anomalies du gne ABCA4 augmente 1 sur 10 000. Enn, beaucoup plus rarement, la maladie de Stargardt peut tre due dautres gnes que ABCA4.
Q uelles en sont les manifestations ? Quelle est son volution ?

- Dans la forme habituelle, les enfants se plaignent, entre lge de 7 et 12 ans, dune baisse assez rapide de la vision prcise entranant une diminution de lacuit visuelle. Cette atteinte touche les deux yeux (bilatrale) et est relativement symtrique. Lacuit visuelle continue baisser assez rapidement et de faon inluctable pour atteindre en deux ou trois ans un chiffre de 1/10me 1/20me. Cependant, les personnes atteintes ne deviennent pas aveugles car elles gardent le plus souvent une vision priphrique leur permettant de se dplacer, dtre autonomes et indpendantes. - Une forme plus tardive de la maladie a t dcrite en 1965 par Franceschetti. Il sagit aussi dune dystrophie de la macula. Laspect de lexamen ophtalmologique est semblable mais la maladie a un dbut plus tardif vers lge de 20 ans. Lvolution de cette forme est galement plus lente et moins svre. Le gne responsable de cette forme est le mme que celui lorigine de la forme de lenfant mais les mutations sont diffrentes. Il sagit donc de deux formes cliniques de la mme maladie.

La rtine est constitue de cellules rceptrices, sensibles la lumire (photorcepteurs). Ces cellules convertissent le signal lumineux quelles reoivent en impulsions lectriques, transmises par le nerf optique jusqu la partie du cerveau o elles sont transformes en images. Il y a deux sortes de photorcepteurs : les cnes et les btonnets. Les cnes sont situs dans la partie centrale de la rtine ou macula et servent la vision de jour (diurne),
Figure 1 Vue de loeil montrant la rtine (extrait du site www.lecerveau.mcgill.ca) La maladie de Stargardt Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Stargardt-FRfrPub158v01.pdf | Mars 2007
ne et prcise ainsi qu la vision des couleurs. Les btonnets localiss dans tout le reste de la rtine sont ncessaires la vision nocturne. Dans la maladie de Stargardt, latteinte porte sur les cnes alors que les btonnets sont pargns. Cela explique que cette maladie entrane surtout une atteinte de la vision prcise et des couleurs alors que le champ visuel est conserv permettant aux malades de se dplacer sans se cogner.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la maladie de Stargardt ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la maladie est voqu en premier lieu sur les manifestations et sur lge du malade. Lexamen du fond dil, fait par un mdecin ophtalmologiste, avec une petite lampe (ophtalmoscope) aprs avoir dilat la pupille avec un collyre appropri, permet dobserver la rtine. Laspect est assez caractristique, rvlant une lsion de la macula souvent associe des tches jauntres autour de la macula. Il ny a pas danomalie des vaisseaux ni de la zone dmergence du nerf optique (papille). Langiographie la uorescine, permet la visualisation des lsions aperues au fond doeil. Cet examen est une photographie du fond dil ralise aprs injection dans une veine (intraveineuse) dun colorant uorescent. Elle rvle un aspect particulier que lon appelle le silence chorodien , ainsi appel en raison du retard linjection de la chorode (une des enveloppes de lil) par la uorescine. La chorode apparat donc noire (en anglais, dark choroid ), sans visualisation du pommel chorodien qui est laspect normal en labsence de toute pathologie. Cepedant, ce signe nest pas constant. Un autre examen, lautouorescence du fond de loeil, rvle un aspect trs carctristique de la rtine et devrait, de plus en plus, remplacer langiographie la uorescene. Lexamen de la vision des couleurs rvle au dbut de la maladie un trouble de la distinction entre le vert et le rouge. Plus tard, dans lvolution de la maladie, la vision des couleurs sera trs altre sans axe prioritaire. Les tests fonctionnels comme llectrortinogramme, qui enregistre lactivit lectrique de la rtine et donc sa capacit transmettre les informations visuelles, sont habituellement normaux car la maladie atteint le plus souvent uniquement la rgion maculaire (centrale). Cependant, dans les cas assez rares o la rtine priphrique est touche, llectrortinogramme peut tre altr, traduisant latteinte du champ visuel.
Lophtalmologue cherchera diffrencier la maladie de Stargardt des autres dgnrescences rtiniennes et notamment des dgnrescences maculaires. Cette distinction peut tre difcile lorsque manquent le silence chorodien et les tches pri-maculaires.

La maladie de Stargardt est rcessive autosomique, ce qui signie que seuls les enfants ayant reu en mme temps de leur pre et de leur mre, le gne altr (gne mut) sont atteints (gure 2). Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes si les deux mutations sont identiques, ou htrozygotes composites, si les mutations sont diffrentes), alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et soeurs dans une famille. La probabilit davoir un autre enfant atteint est de 1 sur 4 pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade. Pour les malades, le risque de donner naissance des enfants atteints leur tour, longtemps considr comme faible, a t rvalu 1 sur 60 1 sur 100 compte tenu de la frquence leve des porteurs asymptomatiques (qui signorent) de mutations du gne ABCA4 ltat htrozygote dans la population gnrale. Les autres membres de la famille ont un risque faible davoir un enfant atteint, sauf en cas de mariage entre cousins.
Figure 2 Les deux parents portent une copie du gne mut (a), et une copie du gne normal (A) : ils ne sont pas malades (ont dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a rcupr les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il est atteint de la maladie de Stargardt (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a portent le gne, ils sont htrozygotes : ils ne dvelopperont pas la maladie, mais risquent de transmettre le gne comme leurs parents. On les appelle porteurs sains. lenfant A/A na pas rcupr le gne mut ni de sa mre ni de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Orphaschool : Transmission des maladies gntiques (www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/Ressources/2-AR/AR0.png).

Le diagnostic prnatal est thoriquement possible pour les grossesses ultrieures dun couple ayant dj eu un enfant atteint, soit si les deux mutations (une sur chaque copie du gne) ont t identies chez le malade, soit, lorsquil sagit dun cas familial, si lon peut reprer les chromosomes porteurs des gnes anormaux dans cette famille. Il consiste rechercher lanomalie gntique sur les villosits choriales du trophoblaste (le tissu embryonnaire qui va former le placenta et qui provient uniquement du foetus), aprs biopsie du trophoblaste 12 semaines damnorrhe ou par prlvement des cellules amniotiques
par amniocentse (ponction du liquide qui entoure le ftus) 16 semaines. Nanmoins, il est extrmement important que les parents demandeurs aient plusieurs concertations avec un mdecin spcialiste en gntique mdicale et une quipe de psychologues an de prciser la demande exacte du couple, de mesurer la gravit de la maladie dans la famille qui peut placer la demande en dehors des limites des lois de biothique, dinformer des risques lis la technique de prlvement (fausses couches dans un faible pourcentage des cas, diffrent selon le type de ponction) et enn dinformer le couple des progrs thrapeutiques venir.

Non, il nexiste pas actuellement de traitement spcique pour cette affection. Nanmoins, des prcautions importantes doivent tre prises. La premire est le port de verres teints pour ltrer 100 % des rayons UV dont on connat la dangerosit pour les patients atteints de dgnrescence maculaire. La seconde est dviter la prise de complments alimentaires riches en vitamine A et/ou en bta-carotne. En effet, des tudes rcentes ont dmontr un effet bnque sur les lsions rtiniennes de la rduction de lapport de vitamine A dans la rtine. Enn, il faut savoir que des traitements mdicamenteux connaissent un dveloppement trs encourageant dans plusieurs laboratoires de recherche dans le monde.

Malgr labsence de traitements curatifs, diverses aides basse vision peuvent tre utiles aux personnes atteintes. En effet, ces personnes gardent un rsidu de vision qui peut souvent tre amlior par des appareils spciaux. Il sagit daides optiques comme des lunettes grossissantes, des loupes, des tlescopes ou daides non-optiques qui consistent en un ensemble darticles susceptibles de faciliter les activits de la vie quotidienne : livres et revues gros caractres, cartes jouer gros numros, cadrans de tlphone et calculatrices gros caractres, montres parlantes Un clairage accru est essentiel. Enn des aides lectroniques comme des systmes de tlvision en circuit ferm avec appareils grossissants et dispositifs de lecture informatiss intgrs sont utiles dans certaines circonstances (voir gure 3).
Figure 3 exemple daide lectronique la lecture (extrait du site www.amoq.org)

Un soutien psychologique est indispensable, surtout au moment du diagnostic, la fois pour lenfant et sa famille. En effet, cette affection chronique qui conduit en quelques mois la malvoyance est souvent difcile comprendre et faire comprendre lentourage car ces personnes qui ne peuvent plus lire continuent dambuler aisment, faire du vlo, voire de la moto de petite cylindre.

Le diagnostic est fait par un mdecin ophtalmologiste. Il est ensuite recommand de rencontrer un mdecin gnticien connaissant les maladies oculaires. Ce mdecin va pouvoir expliquer aux parents le mode de transmission de la maladie et les risques encourus par les frres et surs du malade.
Vivre avec
La baisse importante de lacuit visuelle a bien entendu un retentissement important sur la vie de ces enfants. Cependant la scolarit peut, dans un certain nombre de cas, se faire en milieu scolaire ordinaire avec un agrandissement des documents et livres scolaires, lemploi dun ordinateur portable permettront lenfant de poursuivre sa scolarit. Par ailleurs, certaines activits sportives (vlo, ski,...) sont possibles en tant encadres. Lorientation professionnelle devra tre adapte aux capacits visuelles.
E n savoir plus
La connaissance du gne a permis de mieux comprendre les mcanismes daction lorigine de la maladie. Il reste actuellement franchir ltape du traitement curatif de la maladie. Diffrentes voix de recherche existent : mdicaments agissant sur le mtabolisme de la vitamine A en particulier, transplantation de cellules rtiniennes, thrapie gnique.

En contactant les associations consacres aux maladies de la rtine. Vous trouverez ses coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet www.orphanet.fr.

Les familles peuvent obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation
du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80%, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Jos-Alain Sahel Centre de rfrence des dystrophies rtiniennes hrditaires Centre Hospitalier National dOphtalmologie des Quinze-Vingts, Paris Docteur Christian Hamel Centre de rfrence des affections sensorielles gntiques Service dophtalmologie Hpital Gui de Chauliac, Montpellier Docteur Josseline Kaplan Consultation de gntique ophtalmologique Hpital Necker - Enfants Malades, Paris
Retina France
Fdration Nationale des Dcients Visuels
Association Nationale des Parents dEnfants Aveugles
La maladie de Still de ladulte

Syndrome de Wissler-Fanconi
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur La maladie de Still de ladulte. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie de Still de ladulte?
La maladie de Still de ladulte, ou dbutant lge adulte, aussi appele syndrome de Wissler-Fanconi, est un rhumatisme inflammatoire rare, caractris principalement par des pics de fivre au cours desquels surviennent des ruptions cutanes, accompagns ou non de douleurs articulaires. Des maux de gorge y sont frquemment associs. La maladie de Still survient plus souvent chez lenfant (galement sous le nom darthrite chronique juvnile), chez qui elle est aussi mieux connue. Il est fort probable que la forme apparaissant lge adulte soit une ractivation de la forme juvnile. Par convention, la maladie de ladulte dbute partir de 16 ans.

Il est difficile destimer le nombre de personnes atteintes de cette maladie, puisque les manifestations cliniques peuvent tre trs variables et les pisodes peu frquents. La prvalence (nombre des cas dans une population donne un moment prcis) de la maladie de Still est un peu plus dun adulte sur 100 000. En France, on pense quil y a chaque anne 1 2 nouveaux cas sur 1 000 000 de personnes (incidence).
La maladie de Still de ladulte touche lgrement plus de femmes que dhommes, quel que soit leur ge. Cependant, sa frquence dapparition est plus grande entre 16 et 35 ans. On la trouve dans toutes les populations, mais elle est lgrement plus frquente dans certaines rgions du monde, comme le Japon, sont lgrement plus touches.

On ignore la cause exacte de la maladie de Still. Des tudes ont voqu la probabilit dun
La maladie de Still de ladulte Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Still-FRfrPub5525v01.pdf | Juin 2006
terrain gntique favorable, rendant certaines personnes plus susceptibles que dautres de dvelopper la maladie. Chez ces individus gntiquement prdisposs , la maladie pourrait tre la consquence dune raction dmesure de lorganisme vis--vis dun microbe, dun virus, ou dun aliment. Une autre hypothse suggre quil sagit dune maladie auto-immune, dans laquelle le systme immunitaire sattaque des cellules de son propre organisme comme si elles lui taient trangres.
La maladie de Still nest pas contagieuse.

La maladie de Still de ladulte dbute gnralement par des symptmes diffus, comme une grande fatigue ou une fivre isole. Cependant, elle volue et se caractrise aprs environ un mois par trois symptmes majeurs : des pics de fivre quotidiens, des ruptions cutanes et des douleurs articulaires (arthralgies). La fivre intermittente est prsente chez tous les patients. En gnral, des accs de fivre leve (plus de 39C) surviennent tous les jours peu prs la mme heure (en fin daprs midi ou en soire) et sestompent en moins de quatre heures. La fivre est souvent accompagne son point culminant par une ruption cutane de couleur saumon (dans 72 % des cas), surtout sur le tronc et les membres. Lruption cutane ne provoque pas de dmangeaisons. Les douleurs articulaires sont galement prsentes dans la majorit des cas (64% 100% selon les tudes). Les grosses articulations sont les plus touches : genoux, poignets, et chevilles, mais toutes peuvent tre concernes. Les articulations enflent le plus souvent quelque temps aprs la survenue de lruption cutane et de la fivre. Les douleurs musculaires sont elles aussi une manifestation frquente. Elles apparaissent souvent en mme temps que la fivre. Une augmentation du volume des ganglions lymphatiques (adnopathie) et des maux de gorge (douleurs pharynges) sont courants. Chez 50 75 % des patients, on observe une augmentation du volume du foie (hpatomgalie). Plus rarement, les personnes atteintes souffrent dinflammation de lenveloppe des poumons (pleurite, 25% des cas), dinflammation de lenveloppe du cur (pricardite, 25% des cas) et daugmentation du volume de la rate (splnomgalie, 40 % des cas). Enfin, on trouve chez la grande majorit des malades (85 %) une augmentation du nombre de globules blancs dans le sang.

Ne connaissant pas les causes de la maladie, il est difficile den expliquer les symptmes, mme si des hypothses existent, notamment au sujet des douleurs articulaires, qui rsultent de linflammation du tissu qui tapisse la cavit articulaire. Linflammation est la raction naturelle de lorganisme une lsion, mais on ne sait pas pourquoi elle se dclenche lors la maladie de Still de ladulte. Une des hypothses concerne la probable suractivit de
protines jouant un rle dans le processus dinflammation, les cytokines de type 1. Un excs de ces protines a t mis en vidence chez des patients atteints de la maladie de Still, ce qui pourrait expliquer la fivre et les douleurs articulaires.

La maladie de Still volue de manire imprvisible : les crises peuvent tre chroniques (espaces de plusieurs semaines ou mois), ou sporadiques (espaces de plusieurs annes). Il arrive mme que la maladie ne se manifeste quune fois avant une gurison spontane. Le mdecin ne peut en aucun cas prdire prcisment lvolution de la maladie ou son retentissement sur la vie de tous les jours. Trois formes dvolution existent donc, chacune concernant environ un tiers des malades : - Forme monocyclique de la maladie : il ny a quun pisode de la maladie dans toute la vie des patients, qui gurissent pour la plupart spontanment en moins dun an (environ 9 mois) - Forme intermittente ou polycyclique : il y a plusieurs pisodes de crise, spars par plusieurs mois ou annes, avec une rmission complte entre chaque pisode. Les crises deviennent de moins en moins svres au fil du temps. Les symptmes articulaires peuvent tre prsents ou non. - Forme persistante chronique : la fivre et les autres symptmes sestompent, mais les manifestations articulaires chroniques persistent et peuvent tre svres, conduisant rapidement lrosion des articulations (qui doivent parfois tre remplaces par des prothses). Cela tant, dix ans aprs le dbut de leur maladie, la moiti des patients ont une usure articulaire ncessitant une prise en charge thrapeutique pour soulager les douleurs.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de la maladie de Still de ladulte ?
Aucun des signes cliniques de la maladie ne permet dtablir le diagnostic de faon certaine, dautant que plusieurs autres affections ont des manifestations similaires. Il sagit donc dun diagnostic dexclusion : le mdecin doit dabord liminer une une les maladies ressemblantes (infections, cancers, autres formes darthrite). Sachant que tous les symptmes ne sont pas prsents au dbut de la maladie, la prsence dune fivre intermittente et de douleurs articulaires (polyarthrite) depuis au moins six semaines est indispensable au diagnostic. Les experts ont par ailleurs dfini des critres cliniques majeurs ou mineurs permettant dtablir le diagnostic de la maladie de Still (voir tableau plus bas). Ainsi, le mode de diagnostic de Yamaguchi permet de considrer le diagnostic comme dfinitif en prsence dau moins cinq critres dont deux majeurs (fivre, douleurs articulaires, ruption cutane caractristique, augmentation du nombre de globules blancs). Sil ny a que des critres mineurs (maux de gorge, problme hpatique, prsence de ganglions, ou augmentation du volume de la rate), la maladie de Still est probable . Par ailleurs, les analyses sanguines peuvent apporter des arguments de poids pour confirmer
le diagnostic. En plus de llvation importante du nombre de globules blancs (ou leucocytes), on peut mesurer la vitesse de sdimentation du sang qui est leve, traduisant la prsence dune inflammation. Quant au taux de ferritine (qui est la protine de stockage du fer), il est environ cinq fois plus lev que la normale chez les patients atteints de la maladie de Still. Et proportionnellement, les personnes atteintes ont moins de ferritine glycosyle , qui est une forme de ferritine particulire, que la normale. En effet, chez les individus sains, 50 80% de la ferritine est naturellement glycosyle, et ce taux tombe 20-50% chez les personnes ayant une maladie inflammatoire quelconque. Chez les malades atteints de la maladie de Still de ladulte, cette fraction de ferritine glycosyle est souvent infrieure 20 %. Mme sil nest pas suffisant, ce critre, facilement mesurable par prise de sang, est un bon marqueur de la maladie de Still de ladulte. Le diagnostic de cette maladie reste malgr tout difficile et long tablir, notamment en raison de la raret de la maladie.
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ?

La maladie de Still de ladulte peut tre confondue avec plusieurs maladies aux symptmes similaires, mais des critres spcifiques chacune de ces pathologies doivent permettre au mdecin de les diffrencier. Les principales maladies liminer afin de confirmer le diagnostic de la maladie de Still sont : - les autres rhumatismes tels que la polyarthrite rhumatode, le lupus rythmateux dissmin ou la fivre rhumatismale aigu, - les maladies inflammatoires comme la polymyosite ou la priartrite noueuse, - les infections comme la tuberculose, la toxoplasmose, la mononuclose infectieuse, certaines formes dabcs profonds voire une septicmie, - certains cancers comme les lymphomes et les leucmies - certaines maladies virales (rubole, oreillons, cytomgalovirus), qui peuvent tre exclues ds que les symptmes persistent au-del de trois mois. Toutes ces maladies peuvent nanmoins tre cartes grce des tests sanguins appropris, ou des examens supplmentaires.
l En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Tout dabord, lanalyse du taux de ferritine permet dliminer plusieurs maladies et daider confirmer le diagnostic de la maladie de Still. Un bilan hpatique peut parfois tre pratiqu pour mettre en vidence la prsence ventuelle dun dysfonctionnement du foie (hpatite biologique). Quant aux examens sanguins complmentaires, ils vont permettre dliminer les maladies dont les symptmes peuvent tre confondus avec ceux de la maladie de Still. La plupart des patients ayant la maladie de Still ont un nombre lev de globules blancs, comme sils avaient une infection mais lhmoculture (la mise en culture du sang pour reLa maladie de Still de ladulte Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Still-FRfrPub5525v01.pdf | Juin 2006
chercher des germes) ne permet pas de dceler dagents infectieux. Les tests sanguins permettant de diagnostiquer la polyarthrite rhumatode (recherche du facteur rhumatode) et le lupus rythmateux dissmin (recherche danticorps anti-nuclaires) sont ngatifs. Par ailleurs, le profil sanguin peut permettre didentifier les maladies sanguines cancreuses, mais une biopsie de la moelle osseuse ou dun ganglion est parfois ncessaire. Seule la distinction entre la maladie de Still de ladulte et la fivre rhumatismale aigu est plus complique. Les symptmes sont identiques, ceci prs que linflammation de la plvre (pleurite) et la prsence de ganglions sont rares dans la seconde affection. La diffrence majeure est que la fivre rhumatismale aigu survient deux quatre semaines aprs une pharyngite (cause par des streptocoques). MODE DE DIAGNOSTIC DE LA MALADIE DE STILL DE LADULTE
Mode de diagnostic de Yamaguchi Au moins 5 critres doivent tre prsents, dont deux majeurs : Critres majeurs Fivre> 39 C pendant plus dune semaine Douleur ou inflammation de larticulation pendant plus de 2 semaines Eruptions cutanes Augmentation du nombre de globules blancs Critres mineurs Maux de gorge Augmentation du volume des ganglions Problme de foie (lvation des transaminases) Facteur Rhumatode et Anticorps anti- nuclaires ngatifs
Il nest pas possible de dpister cette maladie, ni mme de savoir quelles sont, parmi les personnes atteintes, celles qui risquent de souffrir de crises rcurrentes ou de squelles articulaires.

Il ny a pas de traitement spcifique pour la maladie de Still, mais plusieurs mdicaments ont t tests dans le but de limiter lintensit des symptmes dune part, et de contrler lvolution de la maladie dautre part. En priode de crise, pour faire baisser la fivre et soulager les douleurs articulaires, le
traitement de base repose sur laspirine et les anti-inflammatoires non strodiens (ne contenant pas de cortisone) comme libuprofne. Cependant, ces anti-inflammatoires ne sont efficaces que chez 7 15% des patients atteints de la maladie de Still. La majorit des patients doit ainsi suivre un traitement base de corticostrodes (parfois appels corticodes) qui sont des anti-inflammatoires strodiens savrant trs efficaces (rponses dans 76 95 % des cas pour les manifestations articulaires), mais avec de nombreux effets secondaires. La prednisone, par exemple, est frquemment utilise pour attnuer les symptmes les plus pnibles de la maladie. Dans les cas o mme lassociation danti-inflammatoires non strodiens et dune corticothrapie nest pas efficace, des mdicaments ciblant le processus inflammatoire, semblables ceux utiliss contre la polyarthrite rhumatode, sont proposs. Cependant, ces anti-rhumatismaux sont utiliss de manire plus anecdotique, et lon manque de recul pour connatre exactement leur efficacit. Ainsi, on trouve : - Le mthotrexate, trs utilis contre les rhumatismes (bon rapport efficacit / tolrance), mais qui ne doit pas tre associ aux anti-inflammatoires non strodiens. - Des immunosuppresseurs (ciclosporine, azathioprine, cyclophosphamide) qui sont parfois prescrits, mais qui peuvent provoquer des troubles digestifs, une diminution de la rsistance aux infections, des troubles sanguins pouvant entraner une propension aux hmorragies sous-cutanes et aux ecchymoses, des troubles respiratoires ou cardiovasculaires. Plusieurs traitements de fond sont souvent combins pour amliorer lefficacit, en plus du traitement base de corticodes. Enfin, tant donn que la maladie de Still peut toucher des organes internes, certaines personnes atteintes doivent prendre des mdicaments pour le cur ou les poumons ainsi que des mdicaments contre le diabte.

Les symptmes comme la fivre, les douleurs et les ruptions cutanes sont assez bien contrls par les anti-inflammatoires et surtout les glucocorticodes, mme si leur efficacit varie dun malade lautre. Les anti-rhumatismaux, eux, sont nettement moins efficaces : seuls 40 % des patients ayant une forme rfractaire aux anti-inflammatoires y rpondent favorablement. Quant au tiers des patients qui dveloppe une forme chronique persistante de la maladie, les squelles articulaires sont invitables : terme, 3 personnes atteintes sur 8 auront besoin dune prothse de la hanche cause de dommages articulaires trop importants.

Tous les mdicaments peuvent avoir des effets secondaires indsirables, court ou long terme. Les anti-inflammatoires non strodiens sont gnralement bien tolrs mais ils peuvent entraner des effets secondaires indsirables, et notamment des troubles gastro-intestinaux pouvant tre svres (gastrite, hmorragie digestive, ulcre). Ladministration simultane dun mdicament destin protger lestomac est souvent ncessaire. Lors des traitements
prolongs, des vertiges et acouphnes peuvent apparatre. Enfin, chez des sujets risque, une insuffisance rnale fonctionnelle peut survenir. Les corticodes sont trs efficaces, mais leur administration prolonge est responsable deffets secondaires chez beaucoup de malades : le traitement doit donc faire lobjet dune surveillance troite et ne doit jamais tre interrompu subitement. Parmi les effets secondaires, on trouve une hypertension, des troubles du sommeil et de lhumeur, des troubles hormonaux, une perte de masse musculaire, une ostoporose (une dminralisation des os), des troubles digestifs, une prise de poids et un risque accru dinfection. La plupart des effets secondaires de la corticothrapie sont rversibles et vont commencer sestomper quand les doses diminuent. Toutefois, il est important de noter que le mdecin adaptera les doses chaque cas afin dobtenir le plus grand bnfice tout en limitant au maximum les effets indsirables. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises), et davoir confiance en ses choix.

Le traitement aux glucocorticodes a de nombreux effets secondaires et influe sur le physique mais aussi sur le psychique. La vigilance peut donc tre diminue, lhumeur et le comportement lgrement modifis. Par ailleurs, afin de contrer la prise de poids rapide, il est ncessaire de suivre un rgime pauvre en sucres rapides et en sels ( cause de la rtention deau), ce qui est une contrainte supplmentaire. Aprs larrt de la corticothrapie, les effets secondaires cessent, mais un tat dpressif peut sinstaller.
l Quelles sont les autres modalits de traitement de cette maladie ?

Face certaines formes de la maladie de Still rfractaires tous les traitements classiques (AINS, corticodes, mthotrexate), de nouveaux mdicaments issus de la biothrapie ont t tests avec succs sur certains patients. Ces mdicaments sont des copies de substances biologiques naturelles, que lon amliore, modifie ou dtourne de leur rle habituel. On les appelle galement modificateurs de la rponse biologique . Ainsi, les anti TNF-alpha (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) ont montr leur efficacit et peuvent tre une alternative intressante. Ils permettent de bloquer les TNF-alpha, molcules produites naturellement par lorganisme favorisant linflammation chronique (cytokines). Enfin, larrive sur le march de lanakinra a apport de nouveaux espoirs dans le traitement des maladies inflammatoires. Il sagit dun immunosuppresseur empchant laction des interleukines 1 alpha et bta, molcules favorisant linflammation, et son administration, seul ou en association avec le mthotrexate, serait une bonne option thrapeutique. Reste conduire des essais thrapeutiques comparatifs, ce qui est difficile en raison de la raret de la maladie de Still. Ces mdicaments peuvent entraner des effets secondaires comme une raction douloureuse au point dinjection (surtout au dbut du traitement), des maux de tte, et un risque accru dinfections (respiratoires, urinaires, etc). Enfin, la chirurgie est ncessaire lorsquune articulation est trop endommage et doit tre remplace par une prothse.

Un soutien psychologique peut tre souhaitable car la maladie de Still a des retentissements sur la vie quotidienne (fivre leve, grande fatigue), surtout lorsquelle stend sur une longue priode. Par ailleurs, le traitement base de glucocorticodes tant assez lourd, un soutien psychologique peut tre utile.

La maladie de Still de ladulte ayant des rpercussions sur ltat des articulations, il est ncessaire de les mnager . Il faut viter de soumettre les articulations des contraintes excessives en portant des charges trop lourdes par exemple. Lexercice reste nanmoins un bon moyen de soulager la douleur (en renforant les muscles) et de freiner la dtrioration des articulations, tout en aidant maintenir un poids de sant. Les activits comme la natation et la marche peuvent attnuer la douleur tout en contribuant au maintien de la force, de la souplesse et de la capacit cardiovasculaire. Cependant, il est ncessaire de les pratiquer en suivant les consignes du mdecin.

La dtrioration des articulations pouvant entraner un handicap fonctionnel parfois important, il est important dtre rgulirement suivi par un spcialiste (rhumatologue).

Il faut signaler le traitement en cours afin dviter les interactions mdicamenteuses.

Non, on ne peut pas prvenir cette maladie avant qu'elle ne se dclare.
Vivre avec
La priode initiale de la maladie, du fait de labsence de diagnostic, peut tre inquitante. Puis, la multiplication des examens et le dbut du traitement jusqu la stabilisation de la maladie, est une priode longue qui ncessite de nombreuses consultations lhpital. Outre les symptmes physiques, les personnes atteintes de la maladie de Still prsentent souvent des signes de dtresse psychologique et de dpression. Les fivres quotidiennes, la fatigue, les douleurs articulaires, et lincertitude quant lvolution de la maladie peuvent peser sur la vie sociale et professionnelle. Cependant les symptmes peuvent tre tout fait bien contrls, notamment grce la corticothrapie. Si la majorit des malades vit tout fait normalement entre les crises, certains patients auront malheureusement des squelles invalidantes. Cette maladie peut en effet endommager srieusement les articulations, et notamment les poignets et les hanches. Elle peut galement altrer le fonctionnement des poumons et du cur.
En revanche, il est important de prciser que la maladie de Still nempche absolument pas davoir des enfants. Tout projet de grossesse doit nanmoins tre voqu avec son mdecin, afin dviter les consquences dues aux mdicaments sur le ftus.
En savoir plus
La recherche sur la maladie de Still concerne dune part la dcouverte de nouveaux traitements plus efficaces, et dautre part la comprhension des mcanismes en cause dans la maladie. Aprs la dcouverte de lutilit de la biothrapie, une quipe a rcemment montr lefficacit dinjections intraveineuses dimmunoglobulines sur les symptmes de la maladie.

Il ny a pas en France dassociation consacre spcifiquement cette maladie. Nanmoins, il est possible de se rapprocher des associations consacres aux maladies inflammatoires chroniques. Vous trouverez leurs coordonns sur Orphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 Numro azur, prix dun appel local.
Ce document a t ralis par :
Avec la collaboration de : Docteur Bruno Fautrel Service de rhumatologie CHU de La Salptrire - Paris Association Lupus Plus
La maladie de StrmpellLorrain
Paraplgie spastique familiale
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Strmpell-Lorrain. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la maladie de Strmpell-Lorrain ?
La maladie de Strmpell-Lorrain ou paraplgie spastique familiale est une maladie gntique du systme nerveux, touchant en particulier la moelle pinire et le cervelet (structure situe en dessous du cerveau et servant coordonner les mouvements). Cette affection peut prendre diffrentes formes : - Prcoces (survenant ds lenfance) ou tardives (survenant lge adulte), - Pures ou complexes Dans les formes pures, la maladie se traduit par une raideur (spasticit) et une faiblesse prdominant aux membres infrieurs. Dans les formes complexes, dautres manifestations peuvent sajouter comme des anomalies des yeux, une surdit, une dcience intellectuelle, des anomalies cutanes La maladie de Strmpell-Lorrain est connue depuis longtemps puisquelle a t dcrite en 1880 par Strmpell et en 1898 par Lorrain.

La prvalence de la maladie (nombre de malades dans une population donne un moment donn) nest pas connue prcisment car laffection nest probablement pas toujours diagnostique. Elle varie, en Europe, entre 1 9 malades pour 100 000 avec un chiffre moyen estim 1 pour 33 000.

La maladie atteint habituellement les adultes partir de lge de 30 ans, quels que soient leur sexe et leur origine gographique. Cependant, la maladie peut parfois survenir plus tt dans la vie ou au contraire plus tardivement.
La maladie de Strmpell-Lorrain Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/StrumpellLorrain-FRfrPub655v01.pdf | Avril 2007

La maladie de Strmpell-Lorrain est dorigine gntique mais elle est trs htrogne : plusieurs modes de transmission sont possibles et plusieurs gnes diffrents peuvent tre en cause. A ce jour au moins 27 rgions danomalies chromosomiques ont t localiss mais seuls quelques uns des gnes correspondants sont connus, permettant leur analyse dans un but de diagnostic. Pour les formes autosomiques dominantes, se transmettant de gnration en gnration, qui sont les plus frquentes, le gne le plus souvent en cause est SPG4 suivi de SPG3A et de SPG6. Ces trois gnes peuvent tre analyss. Pour les formes autosomiques rcessives, cest--dire atteignant des frres et surs dans une fratrie dont les parents ne sont pas atteints, de nombreux gnes peuvent tre responsables. On peut notamment analyser SPG7 et SPG20. Enn, pour les formes lies lX, cest--dire transmises par les femmes et atteignant les garons, les deux gnes le plus souvent en cause - SPG1 (ou L1CAM) et SPG2 (ou PLP1) - peuvent tre analyss.

On distingue, sur le plan des manifestations cliniques, deux formes de maladie de StrmpellLorrain : les formes pures et les formes complexes. - Les formes pures, les plus frquentes en France, se traduisent par une raideur (spasticit) et une faiblesse des membres infrieurs qui entranent des difcults la marche. Les malades ont aussi du mal relever les pieds et les orteils qui peuvent racler le sol et buter sur les asprits ou, galement, heurter les marches. Ils peuvent galement heurter les marches. Ces difcults sont trs variables dune personne lautre et si une minorit de malades aura besoin dun fauteuil roulant au cours de lvolution, dautres continueront marcher. Dautres manifestations peuvent sajouter comme des troubles des sphincters de la vessie (troubles urinaires avec incontinence, envie frquente duriner) ou de lintestin (avec incontinence fcale), une fatigabilit, des troubles de la sensibilit profonde (qui permet de percevoir la position de son propre corps) se traduisant par des difcults se rendre compte de la position dun membre, des troubles de lquilibre, des pieds creux - Les formes complexes, associent aux manifestations des formes pures dautres signes comme une dcience intellectuelle, des troubles de la vue (atrophie optique, rtinite pigmentaire), des troubles cutans avec peau sche (ichtyose), une surdit, des troubles de lquilibre lis une atteinte du cervelet

Les manifestations de la maladie sexpliquent par une dgradation progressive (dgnrescence) des cellules de la moelle pinire et moindre degr du cervelet. Latteinte de la moelle pinire concerne surtout les bres nerveuses qui contrlent les mouvements volontaires - ou la motricit volontaire - (le faisceau pyramidal). Cest latteinte de ce faisceau pyramidal qui est lorigine de la raideur et de la faiblesse des membres infrieurs.

La maladie de Strmpell-Lorrain est une maladie chronique (qui dure de nombreuses annes). Lvolution est habituellement trs progressive et rgulire. Dans certains cas, elle est si lente que les malades ont limpression dune stagnation. Cette volution est cependant trs variable dune personne lautre, y compris lintrieur dune mme famille et il est souvent difcile de faire un pronostic prcis chez une personne donne. Dans certains cas, la maladie peut aboutir la perte de la marche ; linverse, certaines personnes porteuses dune mutation gntique nauront aucun symptme ou bien des manifestations trs minimes uniquement dcelables par un examen neurologique.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la maladie de StrmpellLorrain ?
Le diagnostic de la maladie repose principalement sur lexamen clinique de la personne atteinte par un mdecin neurologue an de mettre en vidence les manifestations cliniques de la maladie. Celui-ci recherchera en particulier le syndrome pyramidal li latteinte des voies de la motricit volontaire, caractris par la raideur, la vivacit des rexes osto-tendineux, un signe de Babinski positif (lvation du gros orteil aprs stimulation du bord externe de la vote plantaire) et la diminution de force au niveau des membres infrieurs. La maladie tant gntique, lexistence dautres personnes atteintes dans la famille aide les mdecins faire le diagnostic.
Oui, plusieurs affections doivent tre limines surtout lorsquil ny a quune personne atteinte dans la famille (cas sporadiques) et que le diagnostic de maladie de StrmpellLorrain est de ce fait plus difcile poser. Les affections pouvant tre confondues avec la maladie de Strmpell-Lorrain sont la sclrose en plaques, ladrnoleucodystrophie, la paraplgie spastique lie au virus HTLV1 Certains examens complmentaires sont ncessaires pour liminer ces diffrents diagnostics : IRM (examen en rsonance magntique nuclaire) crbrale et mdullaire, tude des potentiels voqus moteurs, lectromyogramme pour tudier lactivit lectrique du muscle, dosage des acides gras trs longue chane pour liminer ladrnoleucodystrophie.
E n quoi consistent les tests gntiques ? A quoi vont-ils servir ?

Dans certains cas, le diagnostic peut tre conrm par la mise en vidence de lanomalie gntique. Le gne SPG4 reprsente 40 % des formes autosomiques dominantes. Il existe des dltions (perte dun morceau) frquentes dans ce gne qui ne sont pas mises en vidence par les mthodes standard utilises et qui doivent donc tre recherches par une mthode particulire (dite de dosage dallle). Cependant, assez souvent aucune mutation nest mise en vidence ce qui ne permet pas
dexclure le diagnostic puisque tous les gnes responsables ne sont pas encore connus. Les prlvements effectus sont toujours conservs dans des banques dADN et font rgulirement lobjet de nouvelles tudes.
Oui, le dpistage de la maladies chez les proches est possible si lanomalie gntique est connue dans la famille. Cependant, lintrt du dpistage est discuter avant sa ralisation car il ny a actuellement aucun traitement prventif permettant dempcher lapparition des manifestations de laffection chez les personnes porteuses du gne. Pour cette mme raison, le test gntique de dpistage nest habituellement pas pratiqu chez les personnes mineures et il nest ralis chez les personnes adultes qu leur demande expresse.

Le risque encouru par les enfants dune personne atteinte dpend du mode de transmission, qui est variable, cest pourquoi il est fortement conseill den discuter au cours dune consultation de gntique. - Le plus souvent (70 % des cas), la maladie est autosomique dominante ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Un malade a un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants, quel que soit leur sexe. - Dans dautres cas (20 % des cas), laffection est rcessive autosomique, ce qui signie que seuls les enfants ayant reu la fois de leur pre et de leur mre le gne altr (gne mut) sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et soeurs dans une famille. Pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade, la probabilit davoir un autre enfant atteint est de 1/4. Pour les malades, le risque de donner naissance des enfants atteints leur tour est trs faible. Les autres membres de la famille ont un risque galement trs faible davoir un enfant atteint, sauf en cas de mariage entre cousins. - Enn, la maladie peut tre lie au chromosome X (2 % des cas). Une femme porteuse dun gne altr situ sur un de ses deux chromosomes X na habituellement aucun signe de la maladie. En effet, le gne non altr situ sur son second chromosome X vient compenser le dfaut. En revanche, un enfant de sexe masculin (qui possde un chromosome X et un chromosome Y) a ce mme dfaut sur son seul chromosome X et dveloppera donc la maladie. Une femme htrozygote (ou conductrice) pourra donner naissance une fois sur deux un garon malade ; si aucune de ses lles nest malade, une sur deux peut tre en revanche conductrice comme sa mre et pourra avoir des ls atteints. Un homme malade naura que des enfants indemnes. Cependant, toutes ses lles sont obligatoirement conductrices puisquelles reoivent de leur pre son chromosome X porteur du gne dfectueux. En revanche, tous ses garons hritant du chromosome Y non impliqu dans la maladie sont indemnes. Certaines mres denfant malade ne sont pas
conductrices ; on parle alors de mutation nouvellement apparue (nomutation) chez le ls atteint ; le risque ne concernera plus tard que les ls natre des lles de ce dernier. - Il existe aussi de nombreux cas isols (8 % des cas), la maladie survenant chez une personne sans quune autre personne de la famille en soit atteinte ; il est alors difcile de prciser le mode de transmission surtout si la personne atteinte est de sexe masculin. Il est donc indispensable de consulter un mdecin gnticien pour une apprciation du mode de transmission et du risque individuel des membres de la famille.

Le diagnostic prnatal est techniquement possible lorsque lanomalie gntique est connue dans la famille. Il consiste rechercher lanomalie gntique 12 semaines dabsence de rgles (amnorrhe) aprs biopsie du trophoblaste (tissu lorigine du placenta), ou 16 semaines damnorrhe sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide dans lequel se dveloppe le ftus). Ces deux examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon lexamen, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Cependant, le diagnostic prnatal nest envisager quaprs avoir bien apprci le fait que la maladie a des manifestations trs variables dune personne lautre (y compris lintrieur dune mme famille) et lorsque lon dtecte lanomalie gntique chez un ftus, il nest pas possible de prciser limportance des manifestations cliniques quil prsentera, ni de dire quel ge la maladie se manifestera.

Non, il nexiste pas actuellement de traitement curatif permettant de gurir la maladie.

Diffrents traitements agissant sur les symptmes de la maladie (traitements symptomatiques) peuvent soulager les personnes atteintes. La rducation fonctionnelle a pour but damliorer la motricit, de diminuer la spasticit et dviter ou de corriger les dformations. Les sances de kinsithrapie doivent tre frquentes et rgulires, base dtirements et sans entraner de fatigue. La balnothrapie apporte un mieux-tre de nombreuses personnes. Des mdicaments relaxants musculaires (le baclofne) peuvent tre utiliss en cas de contractures. Il est aussi possible de raliser des injections de toxine botulinique directement au niveau des muscles. Enn, dans les cas svres, le baclofne peut tre inject par une pompe directement dans le liquide cphalorachidien qui entoure la moelle pinire. Cette voie dadministration est plus efcace que la voie orale.

Oui, bien sr, un soutien psychologique est souhaitable car la maladie est chronique, au long cours et peut dans certains cas tre invalidante. Par ailleurs, le caractre familial est
souvent un facteur supplmentaire dinquitude pour les personnes atteintes qui sinterrogent au sujet de leurs enfants.

Les personnes atteintes apprennent progressivement se prendre en charge, grer la fatigue supplmentaire occasionne par les difcults se dplacer et amnager leurs conditions de vie. Des techniques comme le yoga, la sophrologie ou la relaxation peuvent aider certaines personnes. Une bonne hygine de vie est galement ncessaire.

Il existe en France des consultations spcialises dans les maladies neurogntiques, qui sont mme de faire un diagnostic et de suivre les personnes atteintes de maladies de Strmpell-Lorrain. Vous pouvez trouver ces coordonnes sur le site dOrphanet ( www.orphanet.fr) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (numro azur, prix dune communication locale).
Vivre avec
Cette affection, en fonction de sa svrit et de lge de dbut, a un retentissement trs variable sur la vie de la personne atteinte. La maladie a habituellement peu de rpercussions lors de lenfance et la scolarit peut le plus souvent se poursuivre normalement. A lge adulte, la maladie retentit assez frquemment sur la vie familiale et professionnelle. Les personnes atteintes doivent amnager leurs activits en conomisant leurs dplacements et en apprenant grer leur fatigue. Un amnagement du poste de travail et du vhicule peut aussi savrer ncessaire. Sur le plan familial, se pose le problme du risque de transmission aux enfants lors dun projet parental.
E n savoir plus
Les recherches se poursuivent sur le plan gntique an didentier de nouveaux gnes responsables. La meilleure connaissance de ces gnes permettra damliorer la comprhension des mcanismes de la maladie, et peut-tre ensuite de dboucher sur de nouveaux traitements.

En se rapprochant des associations consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou en consultant Orphanet (www.orphanet.fr).

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant un syndrome de Strumpell Lorrain peuvent bncier, si ncessaire, dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation de lenfant handicap (AEEH) en dposant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en constituant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit est au moins de 80 %, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est rgie par la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Alexandra Durr Centre de rfrence des maladies neurogntiques Hpital Piti-Salptrire, Paris Docteur Christel Depienne Neurologie et thrapeutique exprimentale - INSERM Hpital Piti-Salptrire, Paris
Association Strmpell-Lorrain
La maladie de Takayasu
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Takayasu. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la maladie de Takayasu ?
La maladie de Takayasu est linammation de la paroi des grandes artres, telles que laorte et ses principales branches. Laorte est la principale artre du corps : elle conduit le sang depuis le cur jusquaux diffrents organes, an de les nourrir. Pour les atteindre, elle se ramie un peu comme un arbre, en donnant des branches qui se ramient leur tour (Figure 1). Dans la maladie de Takayasu les artres prsentent des altrations qui entravent larrive du sang vers diffrents organes, qui prsentent alors des signes de souffrance. Les symptmes varient en fonction de lorgane touch.
Fig.1. Laorte distribue le sang oxygn depuis le cur tous les organes

La prvalence (nombre de cas prsents dans une population donne) de la maladie de Takayasu nest pas connue. On estime quil y a entre 1 et 2 nouveaux cas par million dhabitants par an dans le monde occidental.
Qui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout, en France et dans le monde ?
Cest la plus frquente des artriopathies inammatoires du sujet jeune, dbutant le plus souvent entre 20 et 40 ans (mais un dbut plus prcoce ou plus tardif est possible). Les femmes sont plus souvent atteintes que les hommes. La maladie de Takayasu est plus frquente en Asie du Sud-Est, en Inde et en Amrique du
La maladie de Takayasu Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Takayasu-FRfrPub806v01.pdf | Mai 2006
Sud.

Les causes de la maladie de Takayasu ne sont pas lucides. Nanmoins, plusieurs hypothses sont avances : - La co-existence dune tuberculose dans certains cas fait penser une origine infectieuse qui dclencherait une raction dfensive anormale de la part de lorganisme. - Un mcanisme auto-immunitaire est aussi voqu : le systme de dfense de lorganisme attaquerait des tissus et des organes qui lui sont propres, telles les artres. La co-existence avec dautres maladies auto-immunes (maladie de Crohn, lupus) serait en faveur de cette hypothse.
Non, la maladie de Takayasu nest pas contagieuse.

La maladie passe par deux phases : au dbut, seuls des signes non spciques correspondant une maladie inammatoire apparaissent, tels quune vre inexplique, des sueurs nocturnes, des douleurs articulaires et musculaires et une perte de poids. Ces symptmes peuvent durer longtemps, parfois plusieurs annes sans quon en trouve la cause. Durant cette premire phase, dautres signes peuvent orienter le diagnostic, mais ils ne sont pas toujours prsents. Il sagit de troubles visuels dus une inammation au niveau des yeux (uvite, pisclrite), ou encore de signes cutans, avec lapparition de petites tumfactions rouges et douloureuses au niveau de la peau (rythme noueux), ou des petites plaies cutanes (ulcres). La deuxime phase commence plus de 3 ans aprs le dbut de la maladie. Ce sont les consquences de linammation des artres qui se font sentir (on appelle cette priode la phase vasculaire ou encore occlusive de la maladie). Ces manifestations sont multiples et varies, dpendant des artres touches. La maladie de Takayasu atteint principalement laorte et ses branches, mais les artres des poumons et les artres du cur (coronaires) peuvent prsenter galement des lsions. Le mdecin peut constater une absence ou un affaiblissement du pouls au niveau des poignets ou des membres infrieurs. Un soufe peut tre audible au niveau du cou ou de labdomen lorsquil ausculte avec son stthoscope. Un soufe au niveau du cur peut aussi tre prsent. La personne atteinte peut ressentir une perte de force ou une douleur musculaire (claudication), surtout au niveau des bras, lorsquelle soulve un poids, par exemple, ou au cours dune activit quotidienne. Il peut y avoir une hypertension artrielle due latteinte des artres qui alimentent les reins. Enn, il peut y avoir des signes de souffrance du cur (insufsance cardiaque) tels quune fatigue intense, une pleur et une difcult pour respirer (dyspne) dabord pendant les efforts, puis au cours des activits de la vie quotidienne. Des douleurs thoraciques peuvent aussi survenir.
Latteinte des artres crbrales est responsable des maux de tte (cphales), des troubles de la vision, des malaises, et plus rarement des convulsions ou des accidents vasculaires crbraux (qui peuvent se manifester par une perte de connaissance ou la perte dune fonction comme la marche ou la parole). La maladie de Takayasu touche souvent les femmes jeunes. Les cas de grossesse ne sont donc pas rares. Bien quil soit possible pour beaucoup de femmes atteintes dune maladie de Takayasu de mener terme une grossesse parfaitement normale, il existe un risque pour le ftus si laorte abdominale est atteinte, car les vaisseaux qui alimentent le placenta y naissent. Il peut y avoir une hypertension artrielle chez la mre avec un risque davortement spontan. Inversement, la grossesse peut aggraver la maladie lorsquelle survient pendant la phase initiale de celle-ci, ou si une souffrance du cur (insufsance cardiaque) ou des reins sest dj installe.

Linammation des artres provoque lpaississement de leurs parois, ce qui conduit des modications du calibre des artres : elles sont rtrcies par endroits (stnoses) et dilates (anvrysmes) dans les segments contigus un rtrcissement. Ces altrations entranent un ralentissement du ux sanguin, une stagnation du sang avec la formation de bouchons (thrombus) certains niveaux. Le sang a du mal parvenir certains organes provoquant des signes de souffrance (ischmie) leur niveau.

Le pronostic de cette maladie dpend de la gravit de latteinte des diffrents organes. Cette maladie prsente un risque de dcs par insufsance cardiaque ou par atteinte crbrale. Une classication a t tablie selon la gravit de la maladie. En rgle gnrale, plus latteinte de laorte est tendue, plus grave est la maladie et plus il y a un risque de dcs notamment de cause cardiaque. Les facteurs lis un pronostic sombre sont une hypertension artrielle svre (> 200/110 mmHg), une atteinte cardiaque (cur augment de volume, insufsance cardiaque), lexistence de complications majeures (altrations de la rtine lexamen du fond de lil, prsence dune dilatation de laorte -anvrysme-), la prsence de symptmes svres tt au cours de lvolution de la maladie, une vitesse de sdimentation (VS) suprieure 20 mm/h (voir plus bas).
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de la maladie de Takayasu ?
Il ny a pas de test diagnostique spcifique de la maladie de Takayasu. Le diagnostic de la maladie de Takayasu repose sur un ensemble de critres cliniques, de laboratoire et radiologiques. Plusieurs ensembles de critres ont t proposs depuis 1988. Actuellement, on utilise les critres proposs par Ishikawa modifs par Sharma en 1995 (Tableau 1). La prsence de 2 critres majeurs ou dun critre majeur plus 2 critres mineurs, ou encore de 4 critres mineurs suggre fortement le diagnostic de maladie de Takayasu.
Critres diagnostiques de la maladie de Takayasu (1995)

3 critres majeurs Rtrcissement (stnose) ou occlusion de lartre sous-clavire (sous la clavicule) du ct gauche, lartriographie Rtrcissement (stnose) ou occlusion de lartre sous-clavire (sous la clavicule) du ct droit, lartriographie Symptmes suivants dune dure dau moins 1 mois : douleur et fatigue musculaires aux efforts courants (claudication), abolition dun pouls, diffrence de pressions artrielles entre les deux bras, vre, douleurs cervicales (du cou), perte subite ou passagre de la vision (amaurose), troubles visuels, malaise, difcult pour respirer (dyspne), palpitations (sentir les battements du cur au niveau de la poitrine) 10 critres mineurs Vitesse de sdimentation (VS) > 20 mm/h Artres carotides (du cou) un peu douloureuses lorsque le mdecin les touche (palpation) Tension artrielle du bras> 140/90 et tension artrielle du creux du genou (poplite) > 160/90 Soufe au cur et preuve dun mauvais fonctionnement de la valve aortique du coeur (insufsance aortique) Lsion des artres pulmonaires Rtrcissement (stnose) ou occlusion des carotides (artres du cou), lartriographie Rtrcissement (stnose) ou occlusion du tronc brachio-cphalique (artre qui sort du cur et qui se dirige vers le ct droit de la tte et vers le membre suprieur droit), lartriographie Lsion de laorte au niveau du thorax lartriographie Lsion de laorte au niveau de labdomen lartriographie Lsion des artres du cur (coronariennes) avant lge de 30 ans sans dyslipidmie (cholestrol ou triglycrides levs) ni diabte
En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
La plupart des critres diagnostiques font appel lartriographie, cest--dire une radiographie des artres. Lartriographie est un examen qui ncessite linjection dun produit de contraste (opaque aux rayons X qui apparat blanc la radiographie) dans une artre. Il sagit dun produit iod : les patients allergiques liode se verront administrer des produits anti-allergiques. An dinjecter ce produit dans les artres, il est ncessaire dintroduire une canule jusqu ces artres de manire ce que le produit opaque aux rayons X puisse tre inject. Ainsi, ce tuyau est introduit par une artre, gnralement au niveau du pli de laine, puis chemine dans le rseau artriel jusquau niveau o les mdecins dsirent raliser une exploration. Une fois le produit inject, le radiologue prendra plusieurs clichs. Ceci permettra de visualiser les artres de la rgion du corps o on suspecte les lsions. Cet examen est presque indolore et dure entre 20 et 30 minutes. Des sdatifs sont gnralement administrs avant sa ralisation. Il existe dautres mthodes pour explorer certaines artres : lchographie Doppler (choDoppler), le scanner, langiographie par rsonance magntique (angio-IRM), et plus rcemment la tomographie mission de positrons (TEP) peuvent tre raliss en complment ou la place de lartriographie dans certains cas. Certains dentre eux (echo-Doppler, angioIRM) ne ncessitent pas linjection dun produit dans le sang et sont donc non-invasifs. Dautres examens sont des analyses de laboratoire sur simple prise de sang. Un des paramtres tudis est la vitesse de sdimentation (VS) qui permet de mesurer dans un tube gra-
du, la vitesse laquelle tombent librement (sdimentent) les lments sanguins (globules blancs, globules rouges et plaquettes). La vitesse de sdimentation est leve dans les maladies inammatoires. Une valeur suprieure 20mm/heure est en faveur dune artrite de Takayasu lorsque dautres critres sont positifs. Le diagnostic de certitude est la biopsie artrielle, mais elle nest plus ncessaire pour poser le diagnostic de Takayasu lheure actuelle et doit dans tous les cas tre rserve aux malades qui subiront une chirurgie des vaisseaux atteints, car la biopsie est en elle-mme un geste chirurgical.
Les autres causes de maladie de la paroi de laorte doivent tre exclues : lathrosclrose, qui reprsente la cause la plus frquente de maladie aortique, mais qui touche plus souvent son segment distal (le plus loign du cur, celui qui alimente les reins, les intestins et les membres infrieurs), les causes infectieuses, rares, telles que la syphilis, la tuberculose ou la salmonellose, et inammatoires, comme la maladie de Horton, le lupus rythmateux systmique, la polyarthrite rhumatode, la maladie de Behet, et les dysplasies bro-musculaires. En gnral, la zone de laorte qui prsente les lsions, le type de lsion qui sy trouve (anvrysmes ou stnoses), la prsence dautres signes caractristiques de ces maladies, orientent le diagnostic.

Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?
Il ny a pas de traitement curatif spcique de la maladie de Takayasu, mais des traitements existent pour limiter linammation artrielle. Les corticodes (prednisone) constituent le traitement de premier choix, et ils sont efcaces dans environ la moiti des cas. Le traitement dit dattaque dure un mois ; ensuite la dose de prednisone est adapte en fonction de la rponse. Celle-ci est juge partir de critres dactivit de la maladie, la fois cliniques et dimagerie. Si la maladie est contrle, la corticothrapie peut tre diminue progressivement aprs 3 4 semaines pour atteindre larrt complet au bout de 12 24 mois. Si ce traitement conventionnel nest pas sufsamment efcace, un traitement par un mdicament qui diminue les dfenses immunitaires (immunosuppresseur) comme le mthotrexate, peut tre ajout. Lorsque les artres prsentent des lsions (stnoses, anvrysmes) qui sont lorigine de symptmes, on peut proposer une intervention chirurgicale visant remplacer le segment dartre en question (pontage). Cela permettra damliorer la circulation vers les organes aliments par cette artre, mais nempchera pas la formation de nouvelles lsions ailleurs, lesquelles pourront aussi ncessiter une intervention. Parfois il est possible dviter la chirurgie, en essayant dlargir le calibre de lartre par un procd appel angioplastie. Il consiste dilater le segment de lartre o se situe la lsion en passant une sonde introduite lintrieur de lartre elle-mme. Dans certains cas, une petite prothse peut tre place par ce moyen pour maintenir lartre dilate (endoprothse ou stent). Les procdures dangioplastie donnent de bons rsultats court terme, mais le segment artriel atteint peut se rtrcir nouveau.
Lorsquune hypertension artrielle survient, notamment en cas datteinte des artres rnales, un traitement appropri sera propos. Des mdicaments qui uidient le sang (anti-agrgants plaquettaires) comme laspirine faible dose, sont souvent prescrits.
Quels bnfices attendre du traitement ?

Environ la moiti des malades rpondent au traitement corticode. Chez la moiti des malades qui ny rpondent pas compltement, la maladie est contrle en ajoutant un immunosuppresseur. Une bonne rponse au traitement peut tre obtenue longtemps, parfois des annes, aprs le dbut du traitement.
Quels sont les risques du traitement ?

Les corticodes et les immunosuppresseurs augmentent le risque de contracter des infections, car ils diminuent les dfenses naturelles de lorganisme. Les corticodes sont galement lorigine dune ostoporose (dminralisation des os) qui peut tre prvenue ou attnue par des mesures dittiques et des supplments en calcium et en vitamine D. Il est trs important de signaler quen aucun cas le traitement par corticodes ne doit tre arrt abruptement et sans contrle du mdecin.

Les traitements mdicamenteux de la maladie de Takayasu peuvent tre bien tolrs aux doses prescrites condition davoir un suivi mdical rgulier.

La chronicit de la maladie, la ncessit dobserver un traitement pendant des annes, la limitation des activits physiques que les complications peuvent entraner, et surtout le retentissement sur la fertilit et plus gnralement sur les projets parentaux peuvent tre lorigine danxit et dangoisse. Dans ces cas, il peut tre important de faire appel au soutien dun psychologue.
Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ?

La bonne observance du traitement et des mesures hygino-dittiques destines rduire le risque dinfections et dostoporose est essentielle.

Un suivi mdical rgulier par un mdecin spcialiste de la maladie est ncessaire.

Il est utile de communiquer lexistence dune maladie de Takayasu au personnel des urgences lorsquon est amen y consulter. Il faut galement communiquer les traitements en cours. Des complications de latteinte de certaines artres peuvent conduire des situations durgence lorsque la circulation leur niveau est tellement ralentie quelles narrivent plus
bien alimenter des organes tels que le cerveau, le cur ou les intestins. Cela peut se traduire par un malaise ou une perte de connaissance, ou par une forte douleur abdominale ou thoracique.
Peut-on prvenir cette maladie ?

Il nest pas possible de prvenir la maladie, mais un diagnostic prcoce peut tre maintenant ralis grce aux techniques dimagerie disponibles.
Vivre avec
La priode initiale de la maladie, du fait de labsence de diagnostic, peut tre inquitante. Puis, la multiplication des examens et le dbut du traitement jusqu la stabilisation de la maladie, est une priode longue qui ncessite de nombreuses consultations lhpital. Lorsque la maladie est correctement contrle, la vie redevient normale. Pour les enfants, ils reprendront une scolarit normale, en prvenant toutefois le personnel scolaire de leur tat de sant. Les activits physiques peuvent aussi tre reprises. Le mdecin spcialiste portera au cas par cas un conseil adapt. Les femmes jeunes tant atteintes plus frquemment que les hommes, la question de la possibilit dune grossesse se pose. Il est important den discuter longuement et plusieurs reprises avec son mdecin, qui pourra valuer les risques pour la grossesse dus la maladie, et les risques daggravation de la maladie dus la grossesse. Dans certains cas, une contraception devra tre mise en route pendant un certain temps, notamment au cours dun traitement par un immunosuppresseur. Dans dautres cas, une grossesse sera possible tout en continuant le traitement, sous contrle mdical rgulier. Chaque cas est particulier, en fonction de la localisation des lsions artrielles, des complications lies la maladie, du stade volutif de celle-ci et des traitements en cours. La sexualit peut tre affecte dans certains cas, de mme que la fertilit. Le recours des techniques de reproduction mdicalement assiste peut tre propos dans certaines conditions. Sil y a une atteinte des artres du cur, ou un retentissement cardiaque de la maladie, les activits physiques peuvent tre limites. Des troubles visuels peuvent aussi survenir lorsque les artres de la tte et du cou sont touches : ceci entranera des contraintes lies la perte de lacuit visuelle.
En savoir plus
La recherche porte essentiellement sur lamlioration des techniques dimagerie capables de dterminer plus prcisment le degr dactivit de la maladie. Les mcanismes inammatoires impliqus dans la maladie de Takayasu, ainsi que dans dautres artrites inammatoires, font lobjet de travaux de recherche.
Lartrite de Takayasu bncie galement des progrs techniques de la chirurgie vasculaire, notamment des interventions dites mini-invasives (sans recours une chirurgie ouverte), appeles procdures endo-vasculaires ou encore endo-chirurgie.

Il ny a pas en France dassociation soccupant spciquement de la maladie de Takayasu. Il est toutefois possible dappeler Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou de consulter Orphanet (www.orpha.net)

En France, les formes avances de cette affection peuvent rentrer dans le cadre des 30 affections longue dure (ALD 30) qui donnent lieu exonration du ticket modrateur cest-dire au remboursement 100% par la scurit sociale des frais mdicaux imputables la maladie. Les dpassements dhonoraires ne sont pas compris. Pour obtenir des allocations en rapport avec le handicap, il faut sadresser la COTOREP.
AVEC LA COLLABORATION DE : Pr Eric Hachulla

CHRU Hpital Claude Huriez - Lille
Alliance Maladies Rares
La maladie de Verneuil
Hidrosadnite suppure
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur la maladie de Verneuil. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie de Verneuil?
La maladie de Verneuil est une maladie de la peau, dcrite en 1854 par le chirurgien du mme nom. Elle se manifeste par des nodules (formations cutanes arrondies et saillantes) douloureux, et des abcs (amas de pus collect dans une cavit). Elle volue vers des coulements de pus, des fistules (canal do scoule un liquide) et une cicatrisation en relief (cicatrisation hypertrophique). Elle touche les zones du corps o est prsente une certaine varit de glandes produisant de la sueur (les glandes apocrines), cest dire essentiellement les grands plis. Il sagit dune maladie qui dure dans le temps (chronique). Les autres appellations de la maladie sont lhidrosadnite ou hidradnite suppure. On peut galement entendre parler dacn inverse.

Le nombre de personnes atteintes de cette maladie dans une population donne (prvalence) nest pas bien connu. Il serait environ de 1% dans les pays industrialiss (0,3 4 % selon certaines tudes). Il ne sagit donc pas dune maladie rare.
Cette maladie touche aussi bien les hommes que les femmes, avec toutefois une prdominance chez les femmes. Elle dbute habituellement ladolescence ou chez ladulte jeune. Elle est surtout observe au cours de la troisime dcennie.
l Quelles sont les causes de la maladie ?

La cause exacte de cette maladie nest pas connue. Latteinte initiale serait une occlusion du follicule pilo-sbac (structure de la peau o
La maladie de Verneuil Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Verneuil-FRfrPub2049v01.pdf | Mai 2006
pousse le poil) avec une inflammation secondaire et une destruction des glandes apocrines, une infection et une extension au derme (couche intermdiaire de la peau) et lhypoderme adjacent (la couche la plus profonde de la peau, constitue de cellules graisseuses). Lintervention de facteurs hormonaux a t suggre. En effet, on note des modifications de la maladie de Verneuil pendant la grossesse ou lors des rgles. Par ailleurs, la maladie se dclenche rarement avant la pubert ou aprs la mnopause. Cependant, les tudes nont pas pu mettre en vidence le rle exact de ces facteurs hormonaux. Une infection par des bactries (streptocoque, staphylocoque,) est souvent prsente dans les stades prcoces de la maladie mais nest pas la cause initiale. Le tabac pourrait tre un facteur dclenchant.
l Est-elle hrditaire ? Est-elle contagieuse ?

La maladie de Verneuil a une composante gntique puisque des cas familiaux sont observs. Il ne sagit pas dune maladie contagieuse ou sexuellement transmissible.
Schma de la peau avec un follicule pilaire et sa glande apocrine
l Comment la maladie se prsente-t-elle ?

Le dbut de la maladie se situe habituellement aprs la pubert et se manifeste par de simples nodules sous la peau. Ces nodules sont isols les uns des autres. Ils deviennent douloureux et peuvent tre prsents pendant plusieurs semaines sans coulement de pus. On observe galement des points noirs (comdons) lorsque lorifice dvacuation du follicule pilo-sbac est bouch dans la zone atteinte. Les nodules peuvent ne pas clater, mais la plupart voluent vers la suppuration avec formation dabcs qui vont se rompre. Ceci mne la formation chronique de cavits (sinus) do scoule un liquide constitu de sang et de pus. La rptition des pousses inflammatoires peut dans certains cas aboutir la formation de plaques dures et de cicatrices hypertrophiques dans les zones touches. Les principales localisations sont, par ordre de frquence : les aisselles (sous les bras), laine ( la racine des membres infrieurs), lintrieur des cuisses, le prine (rgion comprise entre lanus et les parties gnitales), la rgion autour de lanus, les mamelons et les plis sous mammaires, les fesses et la rgion autour du pubis. Les localisations aux aisselles, laine et dans les plis sous mammaires sont aussi frquentes chez les femmes que chez les hommes. Les localisations lanus et au prine sont plus frquentes chez les hommes. Ces atteintes peuvent tre bilatrales. Une tumeur (carcinome spinocellulaire) peut galement se dvelopper dans les atteintes localises au prin et aux fesses. Certaines maladies peuvent tre associes la maladie de Verneuil : - Lassociation de la maladie de Verneuil avec une forme dacn svre (acn conglobata)
a t rapporte. - La maladie de Crohn (maladie inflammatoire chronique de lintestin) peut tre confondue avec la maladie de Verneuil ou y tre associe. Le traitement par Infliximab (anticorps monoclonal utilis dans le traitement de la maladie de Crohn) a prouv une certaine efficacit dans le traitement de la maladie de Verneuil.

La svrit de latteinte et lvolution de la maladie de Verneuil sont imprvisibles et variables dune personne lautre. Certaines formes restent modres. Lvolution se fait par pousses inflammatoires douloureuses. Les priodes de rmission alternent avec les pousses. Beaucoup de formes restent mineures mais la maladie peut galement voluer progressivement vers une forme chronique et invalidante. Ce nest pas une maladie qui met en cause le pronostic vital, mais qui nuit gravement la qualit de vie. On distingue habituellement 3 stades dfinis par la classification de Hurley (1989). Cette classification permet de choisir la prise en charge la plus adapte. Stade 1 : formation dun ou plusieurs nodules et dabcs sans extension sous cutane, sans fistules et sans cicatrisation hypertrophique. Stade 2 : abcs rcurrents avec formation de fistules et cicatrisation hypertrophique. Il peut y avoir une seule lsion ou de lsions tendues et multiples. Stade 3 : localisation diffuse (dans la zone atteinte) avec des trajets fistuleux qui communiquent entre eux et des abcs.
Le diagnostic
Le diagnostic se fait par examen clinique de la personne atteinte. Il repose sur la prsence des lsions typiques (nodules, abcs, fistules), de leur localisation et des rcidives. Un long intervalle spare souvent les premires manifestations de la maladie de ltablissement du diagnostic.
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles?

La maladie de Verneuil peut tre confondue avec lactinomycose (infection bactrienne due aux actinomyctes), la furonculose (rptition et rcidive de furoncles), les kystes pidermodes infects, les fissures anales, le scrofuloderme (abcs tuberculeux), le lymphogranulome vnrien, lacn nodulaire et les kystes pilonidaux qui peuvent y tre associs, la maladie de Crohn.
l Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare?
Il nest pas possible de dpister cette maladie avant quelle ne se dclare.

La maladie de Verneuil est une maladie composante gntique. En effet, on retrouve plusieurs personnes atteintes par famille dans environ 30 40% des cas. Dans ces cas, le mode de transmission est dominant autosomique pntrance variable. Ceci signifie quune personne atteinte a un risque sur deux de transmettre le gne ses enfants (autosomique dominante), mais une personne porteuse du gne ne dclare pas obligatoirement la maladie (pntrance variable). Aucun gne na t localis ni identifi ce jour.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?
Les diffrentes options thrapeutiques dpendent du stade de dveloppement de la maladie. Traitements du stade aigu de la maladie : Voici les diffrents traitements dont peuvent bnficier les personnes qui souffrent de nodules rcurrents et douloureux : Les traitements locaux tels que les anti-infectieux (antiseptiques) et les antibiotiques sont peu efficaces car lorigine de la maladie nest pas infectieuse. Une antibiothrapie gnrale peut tre prescrite pour essayer denrayer lvolution des nodules en abcs. Des anti-inflammatoires non strodiens (AINS) et des corticodes par voie gnrale peuvent tre prescrits en cas de douleur importante. Lincision et le drainage des abcs peuvent galement tre raliss. Il sagit dun geste simple, qui ne ncessite pas une hospitalisation. Il permet lvacuation du pus et un soulagement temporaire de la douleur. Il nempche cependant pas les rcidives. Traitements des formes chroniques : De nombreux traitements ont t essays sur le long terme avec pour but de stopper lvolution, diminuer le nombre de rechutes et de rduire la douleur et la suppuration chronique. La plupart sont globalement assez insatisfaisants. Cependant, un mdicament peut tre efficace sur une personne et non sur une autre. Ladministration dantibiotiques de la famille des ttracyclines sur le long terme (de 3 6 mois) peut donner de bons rsultats. Le gluconate de zinc en traitement prolong a donn des rsultats intressants. Des rmissions prolonges ont t obtenues avec une association rifampicine-clyndamicine. Une antibiothrapie est galement prescrite avant une intervention chirurgicale afin de prvenir les complications infectieuses. Les traitements anti-andrognes, tels que lactate de cyprotrone associs des oestrognes ont une efficacit mdiocre et transitoire. Les rtinodes (analogue synthtique de la vitamine A) sont aussi prescrits. Cest lisotrtiLa maladie de Verneuil Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Verneuil-FRfrPub2049v01.pdf | Mai 2006
none qui est la plus utilise, mais les rsultats de ce traitement sont assez dcevants. Une amlioration transitoire est obtenue chez moins de la moiti des personnes traites. La radiothrapie a galement t essaye sur plusieurs sries de patients avec un soulagement des symptmes dans 38% des cas et une amlioration dans 40% des cas. Il existe un risque de survenue de tumeur (carcinome spinocellulaire) dans les atteintes de la maladie de Verneuil situes au prine et aux fesses. Il faut donc tre extrmement prudent avec ce traitement potentiellement cancrogne. Techniques chirurgicales : Le traitement chirurgical est la seule solution efficace pour les formes graves (stade 2 svre ou stade 3) ou rsistantes au traitement mdical. Diffrentes techniques sont utilises : Lenlvement local (exrse) avec suture qui se fait sous anesthsie locale, pour les abcs chroniques et suppuratifs. Lextriorisation des abcs et des fistules suivie de cicatrisation dirige ciel ouvert est une technique plutt utilise dans les formes modres. Cette technique est moins agressive que lexcision chirurgicale large. Lexcision chirurgicale large et profonde est la meilleure option pour les formes svres de stade 3. Elle se fait sous anesthsie gnrale par un spcialiste de ce type dintervention. Cette technique doit permettre de retirer en profondeur les lsions suppuratives et les fistules ainsi que les glandes apocrines, si possible, afin dviter les risques de rcidives. Ces rcidives peuvent arriver en cas dexcision insuffisante ou par la prsence de glandes apocrines dans des zones aberrantes. Aprs une intervention chirurgicale large, la cicatrisation ne se fait pas spontanment et plusieurs mthodes de cicatrisation et de recouvrement des plaies opratoires sont possibles. Il est parfois ncessaire de raliser une greffe de peau. Lexcision par laser Co2 sous anesthsie locale, est galement employe dans les formes lgres modres.
l Quels bnfices attendre des traitements ?

Lefficacit des traitements varie dun individu lautre. Chaque cas est particulier et seul le mdecin pourra proposer le traitement le plus adapt. La chirurgie est la solution la plus efficace pour les formes svres de la maladie.

Il peut survenir des complications lors de lintervention chirurgicale. La plupart sont mineures (lchage de suture, saignement, hmatome). Une surinfection des plaies peut galement survenir (4% des cas sur une srie de 106 cas dexrse large).

Si on na pas recours une greffe de peau, les priodes de cicatrisation suite une intervention chirurgicale sont assez pnibles et ncessitent des pansements rguliers. Aprs une intervention chirurgicale large avec greffe de peau, la personne est immobilise pendant une priode plus ou moins longue. Des soins quotidiens, raliss par une infirmire domicile sont gnralement prescrits. Une rducation de kinsithrapie peut parfois
savrer ncessaire, notamment aprs une intervention au niveau des aisselles. Les interventions sur les parties gnitales influencent normment la vie sexuelle, qui sera mise entre parenthses pendant tout le temps de la cicatrisation. Une personne devant subir une intervention chirurgicale large, devra donc tre correctement entoure afin de laider dans les gestes les plus simples de la vie quotidienne.

Une prise en charge de la douleur savre le plus souvent ncessaire.

Une dpression peut survenir chez certaines personnes face aux rcidives de la maladie et au caractre agressif des oprations chirurgicales. Laspect inesthtique des lsions retentit galement sur lquilibre psychologique. Un soutien psychologique peut donc tre utile. Il est, en tous les cas, important davoir quelquun avec qui en parler (parent, ami, mdecin) afin de pouvoir exprimer son mal-tre.
l Quels sont les changements de mode de vie qui peuvent influencer les symptmes de la maladie ? Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ?
Il est important dappliquer certaines rgles dhygine et de dittique : il faut viter les phnomnes de macration par une hygine stricte et un schage soigneux des plis. Le port de vtements larges en coton est recommand. Les longs trajets en voitures, notamment lt, ne sont pas recommands. On a remarqu que la maladie de Verneuil est souvent associe un tabagisme important. Il est donc prfrable darrter le tabac. Il ny a pas de lien entre la maladie de Verneuil et lobsit, mais un rgime est conseill aux personnes en surpoids car il sagit dun facteur aggravant. Le traitement au lithium semble galement aggraver cette maladie.

Il est important de se faire suivre rgulirement par un mdecin dermatologue qui connat bien cette maladie. Lui seul pourra proposer une prise en charge adapte au cas particulier de chaque personne. Le traitement chirurgical large doit tre ralis par un spcialiste en chirurgie plastique habitu cette pathologie.
Vivre avec
La maladie de Verneuil nuit fortement la qualit de vie des personnes atteintes.
Les douleurs, le suintement des lsions, les pansements et lodeur qui est parfois prsente perturbent grandement la vie sociale. Certains malades ont du mal rester longtemps assis ou debout. Les arrts de travail cause de la douleur et des crises ou des interventions chirurgicales peuvent galement retentir sur la vie professionnelle. Par ailleurs, certains mtiers occasionnent des efforts physiques ou de nombreux dplacements. Dans ces cas l, un amnagement du travail est discuter avec lemployeur. Un mi-temps thrapeutique peut galement tre suggr. Les lsions cicatricielles peuvent gner les personnes au niveau esthtique et les empcher dexercer une activit sportive.
En savoir plus
Des essais cliniques sont mens sur la qualit de vie des patients atteints de la maladie de Verneuil et sur lefficacit du gluconate de zinc.

En contactant les associaitons de malades qui se consacrent cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix
dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net).

En France, cette maladie ne fait pas partie de la liste des affections longue dure (ALD), donnant droit au 100% de la CPAM, mais une demande de 100% peut tre faite par votre mdecin. En cas dintervention chirurgicale ncessitant une hospitalisation, il est possible de demander une aide ponctuelle auprs de la CPAM pour se faire aider lors du retour domicile.
Professeur Jean Revuz
Service de dermatologie CHU Hpital Henri Mondor, Crteil
AFRH Association Franaise pour la Recherche sur lHidrosadnite
Neurobromatose 1
Maladie de Von Recklinghausen
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la neurobromatose 1. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la neurofibromatose 1 ?
La neurobromatose 1 (NF1) ou maladie de Von Recklinghausen est une maladie qui se manifeste par des taches caf au lait sur la peau et des tumeurs situes le long des nerfs, appels neurobromes. Selon la taille, le nombre et lemplacement de ces neurobromes, des complications peuvent survenir. Cest une des maladies gntiques les plus frquentes. Ses manifestations sont extrmement variables dun malade lautre, allant des formes mineures pouvant presque passer inaperues aux formes svres. Les manifestations les plus souvent rencontres sont cutanes et neurologiques mais dautres organes peuvent tre touchs comme lil, les os Lhypertension artrielle y est plus frquente que dans la population gnrale, ainsi que certains cancers. Cette maladie est connue depuis longtemps. Elle a t dcrite ds 1793 par Tiselius puis en 1882 par Von Recklinghausen.

La prvalence de la maladie (nombre de personnes atteintes dans une population donne un moment donn) est de 1 personne atteinte sur 3 000 4 000.

La maladie est prsente ds la naissance. Les manifestations sont visibles dans lenfance et ladolescence. Elle touche les personnes des deux sexes, quelle que soit leur origine gographique.

La neurobromatose 1 est une maladie gntique. Le gne responsable nomm NF1 est localis sur le chromosome 17. Le gne NF1 est un gne suppresseur de tumeur, qui ne
La neurobromatose 1 Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Neurobromatose1-FRfrPub185v01.pdf | Novembre 2006
fonctionne plus en raison de la mutation. Il commande la fabrication dune protine : la neurobromine. En labsence de cette protine, des tumeurs le plus souvent bnignes se dveloppent. Il sagit dun gne de trs grande taille. Les anomalies (mutations) dcrites sont trs nombreuses et peuvent tre rparties tout au long du gne. Ces mutations sont souvent diffrentes dune famille lautre. Elles peuvent mme nexister quau sein dune seule famille : on parle alors de mutations prives. Tout ceci explique que la recherche des mutations dans ce gne soit techniquement difcile. Dans ltat actuel des connaissances, il ne semble pas exister beaucoup de corrlations entre la gravit des manifestations cliniques et la nature des mutations (absence de corrlations gnotype-phnotype). Par consquent, mme en connaissant lanomalie gntique en cause chez un malade on ne peut prvoir la gravit de la maladie chez lui. Par ailleurs, il est possible que dautres gnes interviennent dans la variabilit dexpression de la maladie, en modiant laction du gne NF1. Lexistence de ces gnes dits modicateurs permettraient dexpliquer la grande diversit des manifestations de la maladie y compris lintrieur dune mme famille o lanomalie du gne NF1 est pourtant la mme. A lheure actuelle, aucun de ces gnes modicateurs na encore t identi.

Les manifestations possibles de la maladie de von Recklinghausen sont trs nombreuses. Il faut cependant spcier, avant toute chose, que cette maladie se traduit trs diffremment dune personne atteinte lautre et quaucune ne prsente la fois tous les signes que nous allons dcrire. La maladie peut en effet atteindre la peau, le systme nerveux, lil, les os et diffrents organes comme les poumons, le systme digestif, lappareil urinaire, les glandes endocrines et les vaisseaux. Les manifestations cutanes sont les plus constantes et les plus prcoces et beaucoup de personnes atteintes ne prsentent que ce type de signes. Elles comprennent la fois des taches plus fonces que la peau environnante (taches pigmentes) et des tumeurs cutanes. Ces manifestations nont habituellement pas de caractre de gravit mais peuvent tre trs gnantes sur le plan esthtique. - Les taches pigmentes les plus vocatrices, car rencontres chez pratiquement tous les malades, sont les taches caf au lait . Elles sont de couleur marron clair, arrondies ou ovales, de taille variable (0,5 cm dans lenfance ; 1.5 cm ou plus lge adulte), sans relief, et sigent surtout dans les rgions couvertes. Elles peuvent tre prsentes ds la naissance ou apparatre dans les deux premires annes de vie. - Les taches lenticulaires ou lentigines ressemblent aux taches de rousseur mais sont de localisation diffrente, sous les bras, dans le pli de laine et au niveau du cou. Elles ont un diamtre infrieur 3 mm. - Une pigmentation plus diffuse est possible avec impression de peau brune. - Les tumeurs cutanes sont de plusieurs types : Les neurobromes sont des tumeurs bnignes (non cancreuses). On distingue les neurobromes cutans situs sur la peau, de la couleur de la peau ou plus foncs, de consistance
molle, et les neurobromes sous-cutans situs sous la peau, palpables, quelquefois douloureux. Les neurobromes sont rares dans la petite enfance mais se dveloppent partir de la pubert. Les neurobromes cutans ne se transforment pas en cancer. Les neurobromes sous-cutans sont plus grand risque de transformation maligne et doivent conduire consulter en cas de douleurs ou daugmentation de taille. Les neurobromes plexiformes sont des neurobromes mixtes cutans et sous-cutans, souvent volumineux. Ils ont une consistance molle avec des boules et des cordons breux durs. Ces neurobromes sont souvent uniques et sigent surtout au niveau de la paupire, des membres ou du tronc. Ils sont souvent prsents ds la naissance. Ils peuvent parfois dgnrer en cancer. Les manifestations neurologiques sont inconstantes et ne sont donc pas prsentes chez tous les malades. Elles sont en rapport soit avec des tumeurs soit avec des malformations. - Les gliomes des voies optiques sont des tumeurs crbrales assez rares dans la population gnrale. Ils surviennent surtout chez les malades ayant une neurobromatose 1 et particulirement chez les enfants gs de moins de 6 ans. Ces tumeurs voluent souvent lentement. Dans la moiti des cas, elles nentranent aucun symptme. Dans lautre moiti, elles se manifestent par des signes visuels comme une diminution de lacuit visuelle, par une saillie du globe oculaire (exophtalmie) ou par une pubert prcoce lorsque la tumeur est situe plus en arrire. - Dautres tumeurs crbrales sont possibles. Elles sont souvent inltrantes et diffuses pouvant tre lorigine de troubles de lcoulement du liquide cphalorachidien avec une dilatation des cavits contenant ce liquide (hydrocphalie). Ces tumeurs sont de nature variable. - Des neurobromes peuvent se dvelopper sur une ou plusieurs racines nerveuses provenant de la moelle pinire. Leur dveloppement se fait la fois ct et lintrieur de la colonne. Ils sont plus frquents au niveau de la queue de cheval (dernires racines nerveuses). La macrocphalie (gros crne) est assez frquente. Enn, on peut observer chez environ 40% des enfants atteints des difcults dapprentissage et des troubles cognitifs, mais exceptionnellement une relle dcience intellectuelle. Les difcults dapprentissage peuvent tre lies des troubles de la coordination motrice, une hyperactivit avec dcit de lattention, des troubles de reprage dans le temps et lespace (troubles visuospatiaux) et des troubles de la mmoire. Les examens en rsonance magntique nuclaire (IRM) du cerveau montrent chez 50 70% des enfants des images bien dlimites, hyperintenses (hypersignaux en T2) que lon appelle OBNI (objets brillants non identis). Ces anomalies disparaissent habituellement lge adulte. Leur signication est mal connue mais on considre actuellement quelles nont pas de lien avec les troubles cognitifs. Elles posent parfois des difcults de diagnostic avec une tumeur. Par ailleurs, on observe aussi assez frquemment des maux de tte (cphales). Lpilepsie est rare et sans doute pas beaucoup plus frquente que dans la population gnrale. Les manifestations oculaires sont lies latteinte de lil, des paupires ou de lorbite. - Les nodules de Lisch sont des petites tumeurs pigmentes de liris (hamartomes iriens) qui nentranent aucun symptme mais sont une aide au diagnostic car ils sont caractristiques de la maladie et prsents chez la plupart des malades adultes. On les met en vidence par
un examen ophtalmologique particulier (examen la lampe fente). - Les neurobromes plexiformes dont nous avons parl plus haut peuvent tre situs autour de lorbite. Ils se dveloppent habituellement dun seul ct. - La dysplasie orbitaire est une malformation de lorbite qui est augment de taille. Les sinus et les ailes sphnodales (os de la base du crne) sont alors mal dvelopps (hypoplasiques). Ces anomalies peuvent tre lorigine dun globe oculaire prominent (exophtalmie). Les manifestations osseuses sont rares et consistent en une pseudarthrose (sorte de fracture qui ne consolide pas) au niveau du tibia ou du radius, et en une dformation vertbrale (cypho-scoliose) souvent grave. Les manifestations viscrales sont reprsentes par des neurobromes profonds de lespace situ entre les deux poumons (mdiastin), des tumeurs de lappareil digestif ou de la vessie. Les manifestations endocriniennes sont essentiellement reprsentes par le phochromocytome, qui est une tumeur des glandes surrnales, souvent lorigine dune hypertension artrielle. On peut aussi observer des anomalies de la pubert. Enn, les manifestations vasculaires peuvent toucher tous les vaisseaux. Cependant, lartre rnale est le plus souvent atteinte. Elle est alors rtrcie, ce qui peut entraner une hypertension artrielle. Lnumration de toutes ces manifestations peut paratre assez inquitante. Il faut cependant rappeler quun mme malade na jamais tous ces signes en mme temps et que beaucoup de personnes nont quune forme cutane pure avec seulement des tches caf au lait et quelques neurobromes ne ncessitant aucun traitement. Les formes graves ne reprsentent quenviron 15% des cas.

Les mcanismes de la maladie sont encore mal connus.

La neurobromatose 1 est une affection volutive et toutes les manifestations napparaissent pas au mme ge de la vie. Certaines (pseudarthroses, neurobromes plexiformes) peuvent tre prsentes ds la naissance alors que dautres apparaissent plus tardivement. Le gliome des voies optiques est une complication de lenfant vers 4-5 ans. La scoliose et les neurobromes se dveloppent partir de 10 ans. Ces neurobromes peuvent augmenter en nombre et en taille au cours de la grossesse. Les tumeurs cancreuses sont rares mais graves. Il sagit dans 50% des cas de tumeurs crbrales avec un tiers de gliomes des voies optiques. Le risque de phochromocytome (tumeur de la glande surrnale) et de tumeurs malignes des gaines nerveuses (neurobrosarcome) est augment ainsi que le risque de leucmie. Lesprance de vie des malades est un peu diminue par rapport la population gnrale du fait de laugmentation du risque de cancer.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la neurobromatose 1 ? En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la maladie se fait avant tout sur les manifestations cliniques. Pour poser ce diagnostic, il faut au moins deux des sept critres suivants (tablis lors de la confrence de consensus de Bethesda aux USA en 1988) : 1 - Un apparent de premier degr atteint (parent, frre, soeur ou enfant). 2 - Au moins 6 taches caf au lait de diamtre suprieur 1,5 cm aprs la pubert ou 0,5 cm avant la pubert. 3 - La prsence de lentigines axillaires ou inguinales. 4 - Au moins deux neurobromes quel que soit leur type ou un neurobrome plexiforme. 5 - Un gliome du nerf optique. 6 - Au moins deux nodules de Lisch (ou hamartomes iriens). 7 - Une lsion osseuse caractristique (pseudarthrose, dysplasie du sphnode, ou amincissement du cortex des os longs). Chez ladulte, le diagnostic est habituellement assez facile faire sur les manifestations cliniques. Il peut tre plus difcile tablir chez lenfant de moins de 5 ans qui peut navoir que des tches caf au lait. En effet, les neurobromes apparaissent plus tard au moment de la pr-adolescence. Les nodules de Lisch ne sont retrouvs que chez 10% des enfants de moins de deux ans, alors quils sont prsents chez plus de 90% des adultes. Lorsque les manifestations cliniques sont encore peu nombreuses, les antcdents familiaux peuvent aider au diagnostic. Les radiographies des os longs peuvent aussi se rvler utiles car les anomalies osseuses sont prsentes ds la naissance. Enn, lIRM permet dans un petit nombre de cas de mettre en vidence un gliome asymptomatique des voies optiques. La conrmation du diagnostic par analyse gntique nest pas utile. Les manifestations cliniques sont sufsantes pour porter le diagnostic. Lanalyse gntique est actuellement indique dans trois situations : 1) le diagnostic prcoce chez lenfant prsentant des manifestations incompltes, 2) le diagnostic des formes atypiques, 3) lorsque lon envisage un diagnostic prnatal ou un diagnostic primplantatoire. Les anomalies gntiques possibles sont trs nombreuses et difciles mettre en vidence. Chacune des mthodes disponibles actuellement ne permet de dtecter quun certain pourcentage danomalies, ce qui oblige les laboratoires coupler plusieurs techniques pour accrotre le taux de dtection. Dans les cas isols, o il sagit chez le malade dune mutation nouvelle (de novo), la seule solution est disoler la mutation. Cette recherche directe est rarement faite actuellement. Le taux de dtection des mutations est dun peu moins de 90%. Dans les formes familiales o il y a au moins deux personnes atteintes, il est possible de raliser une tude molculaire indirecte.
Il faut diffrencier la neurobromatose 1 de : - la neurobromatose 2. Pendant longtemps ces deux maladies ont t confondues. Elles sont en fait diffrentes aussi bien sur le plan clinique que sur le plan gntique. Les tumeurs de la NF1 sont des neurobromes (tumeurs dveloppes aux dpens de cellules conjonctives) alors que les tumeurs de la NF2 sont des schwanommes (tumeurs des cellules de Schwann entourant le nerf). Le gne responsable de ces deux maladies nest pas le mme et ne sige pas sur le mme chromosome. - la neurobromatose segmentaire ou NF5, qui est caractrise par les mmes manifestations que la NF1 mais localisation limite. - la maladie des taches caf au lait isoles (NF6), qui se transmet galement de gnration en gnration mais ne comporte que des manifestations cutanes. - dautres syndromes comme ceux de Noonan, McCune Albright, LEOPARD qui comprennent des tches cutanes mais aussi dautres manifestations diffrentes de celles de la neurobromatose 1.
La neurobromatose 1 est une maladie pntrance complte lge de 8 ans, ce qui signie quune personne ayant une mutation du gne NF1 a une maladie cliniquement dcelable cet ge. On peut rechercher la mutation chez les personnes atteintes dans une famille an de la dtecter chez les autres membres de cette famille prsentant des manifestations cliniques non vocatrices. Cependant, ce dpistage est habituellement inutile, les signes de la maladie apparaissant le plus souvent assez prcocement.

La neurobromatose 1 est une maladie autosomique dominante ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Un malade a un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants, quel que soit leur sexe. Dans 50% des cas, il est aussi possible quun enfant malade soit n de deux parents indemnes car les nouvelles mutations (nomutations) sont trs frquentes. Cependant, on ne peut afrmer quil sagit dune nomutation que si les deux parents ont eu un examen clinique soigneux et un examen ophtalmologique an dliminer chez eux une forme a minima. Il y a galement quelques rares cas de mosaques germinales : dans ces situations, les parents sont indemnes de la maladie mais lun des deux est porteur de lanomalie gntique dans certaines de ses cellules reproductrices (ovocytes ou spermatozodes). Les gonades (ovaires ou testicules) possdent alors une double population cellulaire, certaines cellules tant porteuses de lanomalie gntique alors que dautres ne le sont pas : cest ce quon appelle une mosaque ou mosacisme. La maladie peut alors rapparatre chez un deuxime enfant de la fratrie alors que labsence dantcdent familial tait en faveur dune nomutation. Il sagit dune situation exceptionnelle. Par ailleurs, la NF1 est une maladie dexpressivit trs variable ce qui signie que les maniLa neurobromatose 1 Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Neurobromatose1-FRfrPub185v01.pdf | Novembre 2006
festations cliniques sont extrmement diffrentes dun malade lautre notamment sur le plan de la gravit. La pntrance est complte, si bien que toutes les personnes porteuses du gne mut manifestent la maladie.

Le diagnostic prnatal ne peut tre ralis que par analyse gntique des chromosomes du foetus. Il est possible si la mutation a t identie chez le parent atteint. Dans les formes familiales, si la mutation na pas pu tre identie chez le parent le diagnostic est possible par mthode indirecte aprs avoir ralis ltude de la famille par biologie molculaire. Si le parent atteint est un cas sporadique (mutation nouvelle sans occurrence familiale), la recherche de la mutation chez lui est indispensable avant tout diagnostic prnatal chez lenfant natre. Ce test gntique prnatal est ralis sur les villosits choriales du trophoblaste (le tissu embryonnaire qui va former le placenta et qui provient uniquement du foetus), aprs biopsie du trophoblaste 12 semaines damnorrhe ou par prlvement des cellules amniotiques par amniocentse (ponction du liquide qui entoure le ftus) 16 semaines. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la ponction, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Une autre possibilit est le diagnostic primplantatoire (DPI). Le DPI peut tre une alternative au diagnostic prnatal. Il consiste raliser un diagnostic biologique sur un embryon obtenu par fcondation in vitro avant son implantation dans lutrus maternel. Les analyses de biologie molculaire ou de cytogntique sont ralises partir dune ou deux cellules prleve(s) sur les embryons de trois jours. Seuls les embryons ne prsentant pas lanomalie recherche sont alors rimplants. Cette technique complexe est pratique dans trois centres en France, et ncessite obligatoirement une consultation de gntique pralable. En pratique, le diagnostic prnatal et le diagnostic primplantatoire peuvent tre envisags. Cependant, ces deux techniques permettent uniquement de dire si le ftus a reu ou non le gne mut. Lexpression clinique de la maladie tant extrmement variable, y compris lintrieur dune mme famille, il est impossible actuellement de prdire lavance la gravit de la maladie. Chaque cas est particulier et le mieux est que les futurs parents rencontrent un mdecin gnticien.

- pour les parents dun malade ? Comme nous lavons vu prcdemment, la maladie est hrite dun des deux parents dans environ la moiti des cas. Dans lautre moiti, il sagit dune mutation survenue chez la personne atteinte (mutation de novo ou nomutation). Dans ce cas, les parents sont indemnes de la maladie. - pour les frres et surs dun malade ? Les frres et surs dun malade ont un risque sur deux dtre galement atteints si lun des deux parents a la maladie. En revanche si les parents sont indemnes, en cas de mutation de novo chez la personne atteinte, le risque pour ses frres et surs peut tre considr comme pratiquement nul, sauf dans les rares cas de mosaque germinale.

Non, il nexiste pas de traitement spcique de la maladie. Les seuls traitements possibles sont ceux des complications. Par consquent, il convient dinstituer une surveillance rgulire an de dpister ces complications. Cette surveillance est avant tout clinique et le rythme est fonction de lge de la personne atteinte. Chez les enfants, la surveillance doit tre annuelle an de dpister les troubles cognitifs, un gliome des voies optiques et une scoliose. Chez ladulte la surveillance peut tre plus espace raison dune fois tous les deux ans. Les examens complmentaires ne sont demands quen prsence de manifestations cliniques, sauf pour lIRM des voies optiques chez le jeune enfant dont lexamen ophtalmologique est difcile. Le traitement des complications ncessite souvent lintervention de plusieurs spcialistes. Les neurobromes plexiformes sont trs difciles enlever chirurgicalement car ils envahissent les tissus environnants. Les gliomes volutifs des voies optiques peuvent ncessiter un traitement : la chimiothrapie est le traitement de choix. Les pseudarthroses sont souvent de traitement complexe. Les neurobromes cutans peuvent avoir un retentissement esthtique important et altrer considrablement la qualit de vie des malades. Ils peuvent tre enlevs sans danger chirurgicalement ou dtruits au laser CO2. Les enfants ayant des troubles de lapprentissage peuvent tre aids par des orthophonistes et des psychomotriciens.

Oui, bien sr car il sagit dune maladie chronique dont certaines manifestations peuvent tre difciles accepter car inesthtiques ou plus rarement invalidantes.

Il est prfrable de se faire suivre par un service spcialis dans cette affection. Il existe actuellement, en France, des consultations multidisciplinaires spcialises pour la NF1, organises en rseau an dharmoniser la prise en charge. Ces consultations permettent de regrouper tous les spcialistes ncessaires au suivi de la maladie : dermatologues, neurologues et neurochirurgiens, ophtalmologistes, orthopdistes, oncologues
P eut-on prvenir cette maladie?

Non, il nexiste pas de moyens pour prvenir lapparition des manifestations cliniques chez les personnes porteuses du gne. On peut seulement surveiller lapparition des complications an de les traiter.
Vivre avec
Le plus souvent la neurobromatose 1 est compatible avec une vie normale sauf en cas de complications graves qui sont cependant assez rares. Chez certains enfants les troubles de lapprentissage peuvent retentir sur la scolarit et ncessiter une prise en charge spcique pour viter quun cart se creuse avec le reste de la classe. A lge adulte, les personnes atteintes sont habituellement bien insres au niveau social et professionnel. Les neurobromes cutans peuvent nanmoins avoir un retentissement assez important sur la qualit de vie.
E n savoir plus
Les recherches se poursuivent sur le plan gntique an dtudier les relations entre les types de mutations et les manifestations cliniques et dessayer de comprendre la grande variabilit dexpression de la maladie. Plusieurs programmes de recherche clinique sont consacrs lamlioration de la prise en charge de la maladie.
C omment entrer en relation avec dautres personnes atteintes de la mme maladie ?

Contactez Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou consultez Orphanet (www.orpha.net).
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Pierre Wolkenstein Centre de rfrence des Neurobromatoses CHU Henri Mondor, Crteil LFCN Ligue Franaise contre les Neurobromatoses
ANR Association Neurobromatoses et Recklinghausen
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La maladie de Wegener
La granulomatose de Wegener
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Wegener. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la maladie de Wegener ?
La maladie de Wegener est une maladie caractrise par linammation de certains vaisseaux sanguins (vascularite). Linammation des vaisseaux gne larrive du sang vers diffrents organes, qui prsentent alors des signes de souffrance. De plus, des accumulations caractristiques de cellules jouant un rle dans linammation sont observes, surtout dans le nez et les poumons. Ces amas de cellules sont appels granulomes ; la maladie est donc aussi appele granulomatose de Wegener . La granulomatose de Wegener touche surtout les voies respiratoires (sinus, nez, oreilles, trache et poumons) et les reins. Cependant, tous les organes peuvent tre atteints, notamment les yeux, le cur, la peau, les articulations et le systme nerveux.
C ombien de personnes sont atteintes de cette maladie ?

La prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) de la granulomatose de Wegener est estime 1 sur 42 000 environ.

La granulomatose de Wegener peut se rvler tous les ges, lge moyen de dbut se situant entre 40 et 50 ans. Elle atteint aussi bien les hommes que les femmes, avec une lgre prdominance masculine daprs certaines tudes.
E st-elle prsente partout dans le monde ?

La maladie de Wegener est prsente partout dans le monde, bien quelle touche plus spciquement les populations dorigine europenne, surtout du Nord de lEurope et dAmrique du Nord. En revanche, la maladie est trs rare en Afrique noire.
La maladie de Wegener Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Wegener-FRfrPub759v01.pdf | Juillet 2007

La cause exacte de la granulomatose de Wegener nest pas connue. Il sagit dune maladie auto-immune, ce qui signie que les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaquent quaux lments extrieurs (bactries, virus), se retournent contre les cellules mmes de lorganisme et lattaquent comme si elles lui taient trangres. Dans le cas de la maladie de Wegener, ce sont les vaisseaux sanguins qui sont viss par le systme immunitaire. Les chercheurs pensent quune infection pourrait contribuer lapparition de la maladie, entranant une raction anormale des dfenses immunitaires. Pour linstant, aucun virus ou bactrie na cependant pu tre mis en cause. On sait toutefois que certaines bactries (les staphylocoques dors) pourraient favoriser les pousses de la maladie. Prsents naturellement sur la peau et dans les fosses nasales de prs dun tiers de la population, les staphylocoques dors pourraient dclencher la maladie chez certaines personnes plus sensibles que dautres.
Comme toutes les maladies auto-immunes, la granulomatose de Wegener nest pas contagieuse.

Les premiers signes de la granulomatose de Wegener sont souvent peu spciques, faisant penser un rhume ou une sinusite (sinus douloureux, coulement nasal quasi constant, congestion des oreilles, fatigue). Des signes respiratoires (toux, essoufement) peuvent galement tre prsents. Ces symptmes ne sont pas attnus par les traitements habituels du rhume, notamment les antibiotiques, et durent donc anormalement longtemps. Par la suite, latteinte des sinus et du nez peut sassocier une atteinte des poumons et des reins (gure 1). Des signes gnraux, tels que malaise, faiblesse, douleurs articulaires, vre (avec frissons, claquements de dents et bouffes de chaleur), sueurs nocturnes, perte
Figure 1 Au cours de la maladie de Wegener, le systme respiratoire (sinus, poumons, trache) et les reins sont prioritairement touchs. (http://www.clevelandclinic.org/health/health-info/docs/0200/0214.asp?index=4757) La maladie de Wegener Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Wegener-FRfrPub759v01.pdf | Juillet 2007
dapptit et amaigrissement, sont prsents dans la plupart des cas au cours de la maladie. Atteinte du nez et des sinus La maladie se manifeste par un coulement nasal persistent (rhinorrhe) et par une inammation des sinus (sinusite) se traduisant par des douleurs au-dessus ou en-dessous de lil, aggraves lorsque la tte est penche en avant ou lors dun effort. Des saignements de nez, ainsi que la formation de petites plaies (ulcrations) et crotes lintrieur du nez surviennent couramment. Dans certains cas, la cloison nasale, qui divise le nez en deux cavits, se perfore. La perforation fragilise le cartilage et larte du nez se dforme, prenant une forme en selle ou en nez de boxeur (gure 2).
Figure 2 Dformation caractristique du nez, dite en selle , chez une femme atteinte de la granulomatose de Wegener. (Photo : Pr Guillevin et Dr Pagnoux)
Atteinte pulmonaire Chez la majorit des malades atteints de granulomatose de Wegener (65 90 %), les poumons sont touchs, ce qui peut entraner une toux, un essoufement et des douleurs la poitrine. Parfois, la toux saccompagne de crachats (expectorations) contenant du sang (hmoptysie). Cela tant, il arrive que latteinte pulmonaire ne soit accompagne daucun symptme. Chez certains malades, lenveloppe des poumons (la plvre) peut tre touche par linammation. On parle alors de pleursie, dont le signe principal est une douleur thoracique parfois trs violente, exacerbe par la toux et linspiration. La radiographie pulmonaire (ou le scanner) peut montrer des anomalies et notamment des nodules (granulomes), sortes de petites boules opaques dissmines dans les poumons. Des opacits plus grandes et moins nettes (inltrats) peuvent galement tre visualises. Atteinte de la trache Chez certains malades (15 % environ), la trache (conduit respiratoire amenant lair dans les poumons) se rtrcit en raison de linammation. Ce phnomne sappelle stnose sous-glottique , et entrane des difcults respirer ou une respiration sifante, un changement du timbre de la voix, un enrouement ou une toux. Dans certains cas, il peut y avoir un rtrcissement de la trache entranant de svres difcults respiratoires (insufsance respiratoire obstructive), ncessitant une intervention mdicale durgence et imposant parfois la mise en place dune respiration articielle.
En outre, les malades qui prsentent une atteinte de la trache sont plus sujets des infections respiratoires que les autres personnes atteintes de la maladie de Wegener. Atteinte rnale Chez 50 80 % des malades, les reins sont atteints par linammation. Dans les premiers stades, il est frquent quil ny ait aucun symptme. Certains signes peuvent apparatre par la suite, comme une hypertension artrielle, un changement de couleur de lurine qui devient rouge ou brune cause de la prsence de sang (hmaturie) ou une urine mousseuse Mais la plupart du temps, latteinte rnale nest dtectable que par des analyses durine, lanomalie la plus frquente tant un excs de protines dans les urines (protinurie) ou la prsence de sang en quantit microscopique, invisible lil nu (hmaturie microscopique). Linammation des reins (glomrulonphrite) est une complication potentiellement grave de la granulomatose de Wegener. En labsence de traitement, la perte de la fonction rnale (insufsance rnale) peut survenir, empchant le maintien de lquilibre interne de lorganisme. En effet, les reins ne parviennent plus produire normalement lurine qui permet dliminer leau et le sel en excs, et de faon gnrale tous les dchets de lorganisme. Dautres organes peuvent tre atteints, ce qui explique la diversit des symptmes rencontrs dun malade lautre : Atteinte de loreille Survenant frquemment, linammation de loreille interne peut entraner des otites (douloureuses ou non) qui risquent daltrer laudition. Atteinte cutane Prs de la moiti des personnes atteintes de la granulomatose de Wegener ont des lsions de la peau, ressemblant des petites plaques en relief, de couleur rouge ou violace, ou des petites plaies (ulcres). Frquemment, des petites taches piquetes rouges, ne disparaissant pas lorsquon appuie dessus, apparaissent sur les jambes. Elles sont appeles purpura . Des petites boules (douloureuses ou non) peuvent aussi se dvelopper sous la peau (nodules). Dans certains cas rares, les doigts ou les orteils peuvent tre trop longtemps privs de sang (en raison de linammation des vaisseaux qui les irriguent) : il existe alors un risque de gangrne. Atteinte oculaire Les manifestations oculaires concernent 20 50 % des personnes atteintes. Il peut sagir dune conjonctivite, ou dune inammation du blanc de lil, la sclre (sclrite ou pisclrite). Dans certains cas, une masse se dveloppe larrire de lil (pseudotumeur rtro-orbitaire), induisant des douleurs et/ou une saillie de lil (il exorbit ou exophtalmie). Les symptmes principaux de latteinte oculaire sont : douleurs, brlures, rougeurs, diminution de la vision ou vision double. Atteinte des muscles et des articulations Les deux tiers des personnes atteintes de la granulomatose de Wegener souffrent des douleurs aux muscles et aux articulations. Certaines articulations peuvent galement tre enes, rouges et chaudes, traduisant une inammation. La douleur articulaire peut tre trs importante, mais elle nentrane pas de dformations long terme.
Atteinte cardiaque Chez une minorit de malades (moins de 10 %), la maladie de Wegener peut entraner des manifestations cardiaques. Il peut sagir notamment dune inammation de lenveloppe du cur, le pricarde (pricardite). Celle-ci entrane typiquement une douleur thoracique rendant la respiration difcile, qui augmente lors de linspiration et lorsque la personne est couche sur le dos. Une inammation des vaisseaux irriguant le cur (les artres coronaires) est galement possible, se traduisant par des difcults respirer et la sensation doppression de la poitrine (angor ou angine de poitrine), due un manque doxygnation du muscle cardiaque. Des irrgularits du rythme cardiaque (palpitations) peuvent aussi survenir. Atteinte neurologique Enn, la granulomatose de Wegener peut se manifester par des signes neurologiques, chez 40 60 % des malades. Les signes comprennent des troubles sensitifs tels que des sensations de fourmillements, danesthsie ou dinsensibilit dans les membres, une faiblesse dans les pieds ou les mains ou encore des douleurs de type brlures , surtout dans les jambes. On parle alors de multinvrite ou de neuropathie priphrique. Par ailleurs, si les vaisseaux irriguant le cerveau sont sujets linammation, cela peut diminuer le ux de sang arrivant au cerveau, et entraner entre autres des troubles intellectuels, comme des difcults se concentrer, une baisse de lattention, des oublis frquents, des troubles du langage En fait, cette atteinte crbrale concerne peu de malades (moins de 10 %), mais elle peut avoir des consquences graves, comme une hmorragie crbrale ou un accident vasculaire crbral , risquant de laisser des squelles sensitives ou motrices (paralysie dun ct du corps, difcults contrler certains mouvements), des troubles du langage, de la lecture ou de lcriture Quelques malades souffrent dune paralysie de la moiti du visage (rendant le visage asymtrique, avec un ct o lexpression est ge et immobile).

Linammation des vaisseaux entrane lpaississement de leurs parois, qui mne un ralentissement du ux sanguin, empchant parfois le sang de passer normalement et donc dapporter aux tissus de loxygne et des nutriments en quantit sufsante. Les manifestations observes dans les diffrents organes sont le rsultat de ce manque doxygne (ischmie) secondaire au rtrcissement des vaisseaux. La prsence de granulomes, amas anormaux de cellules immunitaires, contribue galement linammation des organes atteints.

Si elle est rapidement diagnostique et prise en charge par des spcialistes, la maladie de Wegener est une affection que lon peut traiter et mme parfois gurir, mais qui reste grave en raison des nombreuses complications possibles. Chez 85 % des malades, tous les symptmes disparaissent mme compltement aprs traitement (on parle de rmission). Cependant, les rechutes sont trs frquentes et concernent environ la moiti des personnes atteintes. Le plus souvent, elles surviennent dans les deux ans qui suivent le diagnostic, notamment aprs larrt du traitement mdicamenteux, mais une crise est possible jusqu 20 ans aprs larrt de tout traitement. De manire gnrale, le pronostic dpend essentiellement de la gravit de latteinte rnale.
En effet, les personnes atteintes peuvent garder des squelles plus ou moins importantes, en particulier un dysfonctionnement des reins (insufsance rnale), mais aussi une baisse daudition et/ou une dformation du nez. Quelques malades gardent galement des problmes de trache et de vision. Par ailleurs, les malades sont trs sensibles aux infections, notamment pulmonaires, qui peuvent avoir des consquences gravissimes dans certains cas.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la maladie de Wegener ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ?
Le diagnostic de la granulomatose de Wegener nest pas facile faire car la maladie se manifeste par des symptmes varis et pour la plupart peu spciques. Cest par la combinaison des signes cliniques (atteinte des sinus et du nez, des poumons et des reins), des rsultats des analyses de sang, des radiographies et du prlvement dun petit chantillon de tissu atteint (biopsie) que les mdecins peuvent la plupart du temps conrmer le diagnostic de maladie de Wegener. Analyses durine Les analyses durine permettent de dceler la prsence de protines ou de sang, traduisant linammation des reins (glomrulonphrite). Analyses de sang Les analyses de sang permettent dapporter un certain nombre dinformations et dcarter les maladies qui ressemblent la maladie de Wegener. Elles mettent en vidence la prsence dune inammation, qui se traduit par une augmentation du nombre de globules blancs (cellules qui permettent lorganisme de se dfendre) et par une augmentation de la vitesse de sdimentation et de la CRP (critres sanguins spciques de la raction inammatoire). Par ailleurs, les analyses sanguines permettent dvaluer le fonctionnement des reins, et de vrier quil ny a pas danmie (globules rouges en quantit insufsante dans le sang), ce qui est une complication frquente de linsufsance rnale et de linammation des vaisseaux. Les analyses sanguines permettent aussi de rechercher des auto-anticorps, qui sont des anticorps agressifs vis--vis de lorganisme lui-mme et que lon retrouve dans les maladies auto-immunes. Dans le cas de la maladie de Wegener, on trouve plus prcisment des anticorps appels c-ANCA anti-PR3, qui sont dirigs contre certains globules blancs. Ces auto-anticorps peuvent toutefois exister dans dautres vascularites. Ils sont prsents chez plus de 80 % des malades en phase active de la maladie (lorsque celle-ci touche plusieurs organes), et chez 40 % des personnes en rmission (dont les signes ont diminu ou disparu). Biopsies La biopsie est ncessaire pour conrmer le diagnostic, mme si la prsence des ANCA permet au mdecin de suspecter fortement une maladie de Wegener. La biopsie est un petit prlvement de tissu atteint par linammation. Il peut sagir dun chantillon de peau ou de tissu nasal, pulmonaire ou rnal, prlev sous anesthsie.
Lexamen au microscope permettra de rvler la prsence caractristique de linammation des vaisseaux sanguins, de granulomes ou de lassociation des deux. Quant la biopsie rnale, elle permet de dceler la prsence dune glomrulonphrite. Radiographies et scanners Une radiographie ou un scanner des poumons et des sinus peuvent tre utiles au diagnostic, en rvlant la prsence de nodules pulmonaires et dun paississement de la paroi des sinus d linammation.
Lorsque tous les lments caractristiques de la granulomatose de Wegener ne sont pas prsents, il est possible que la maladie soit confondue avec dautres affections proches, et notamment avec dautres vascularites, comme la priartrite noueuse. La prsence de granulomes d

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