Maladies Et Syndromes - Edition Tsunami

Ataxie tlangiectasie
Syndrome de Louis-Bar
La maladie Le diagnostic Les aspects gntiques Le traitement, la prise en charge, la prvention Vivre avec En savoir plus
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur lataxie tlangiectasie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que lataxie tlangiectasie ?
Lataxie tlangiectasie est une maladie gntique se caractrisant par des signes neurologiques avec une dmarche instable et des anomalies des mouvements oculaires, une dilatation des petits vaisseaux de la peau (tlangiectasies), une sensibilit accrue aux infections et un risque augment de survenue de cancers. La maladie a t dcrite pour la premire fois en 1926 puis ensuite en 1941 par le docteur Louis-Bar qui lui a donn son nom. Le gne responsable est connu.
l Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

Lataxie tlangiectasie a une prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population donne un moment donn) denviron un enfant pour 100 000 avec des extrmes de 1 pour 40 000 1 pour 300 000 selon les publications.
l Qui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?
La maladie dbute habituellement chez les enfants vers lge de 1 2 ans. Elle atteint les personnes des deux sexes quelle que soit leur origine gographique.
l A quoi est-elle due ?

Lataxie tlangiectasie est une maladie gntique. Le gne responsable ATM est situ sur le chromosome 11. Sa structure est connue depuis 1995. Plus de 500 anomalies (mutations) diffrentes sont connues pour ce gne, ce qui rend leur recherche assez difficile dautant plus que ces mutations peuvent survenir dans toutes les rgions du gne ; il ny a pas de localisation prfrentielle. Quelques mutations sont prsentes prfrentiellement dans certaines populations ce qui permet parfois dorienter la recherche en fonction de lorigine gographique de lenfant malade. La plupart de ces mutations aboutissent une absence de
Lataxie tlangiectasie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Octobre 2006
production de la protine qui nest donc pas prsente chez les malades. Ce gne commande la fabrication de la protine ATM. Celle-ci intervient dans le contrle de la rparation des cassures survenant sur lADN, support de linformation gntique. Elle oriente la cellule vers larrt transitoire du cycle cellulaire et la rparation, si les altrations ne sont pas majeures ou vers la mort cellulaire, si les dommages sont majeurs. Labsence de la protine chez les enfants malades empche larrt du cycle cellulaire en cas daltrations de lADN, entrane la persistance des cassures chromosomiques et un excs de mort cellulaire lorigine dun vieillissement prcoce.
l Est-elle contagieuse ?
Non, les maladies gntiques ne sont pas contagieuses.
l Quelles en sont les manifestations ?

Les manifestations de lataxie tlangiectasie sont trs varies. La maladie touche le systme nerveux, la peau et le systme immunitaire, ce qui a pour consquence un risque plus lev dinfections et de cancers. - Latteinte du systme nerveux : Elle est lie une atteinte du cervelet (ataxie crbelleuse). Le cervelet est un organe situ dans la bote crnienne, en dessous des hmisphres crbraux ; il est indispensable lquilibre et la coordination des mouvements. Les troubles de lquilibre sont une des premires manifestations. Ils apparaissent progressivement alors que lenfant avait acquis une marche normale et sont associs des mouvements anormaux de la tte. Ces troubles progressent lentement mais entre lge de 2 et 4 ans, les progrs moteurs de lenfant avec augmentation de son adresse tendent masquer la progression de lataxie. Aprs lge de 5 ans, la progression de lataxie redevient visible et les enfants ont souvent besoin dun fauteuil roulant vers lge de 10 11 ans, mme sils conservent une bonne force musculaire. Lvolution de lataxie est toutefois variable dun enfant lautre y compris lintrieur dune mme famille. Les troubles de la prononciation et des mouvements oculaires surviennent assez prcocement. La mauvaise coordination des mouvements et le tremblement des extrmits apparaissent progressivement chez certains enfants, partir de lge de 9-10 ans et entranent une gne pour crire. De grands mouvements anormaux (choroathtose) sont assez frquents. Tous ces troubles saggravent progressivement et les adolescents ont souvent besoin dune aide pour shabiller, manger et se laver. Dans la plupart des cas, lintelligence est normale bien que les troubles moteurs et dlocution gnent les malades lors des preuves dvaluation du quotient intellectuel. De nombreux malades font des tudes. Cependant, environ 30 % des malades ont des difficults dapprentissage ou une dficience intellectuelle modre. - Les signes cutans : La dilatation des petits vaisseaux priphriques (tlangiectasies) est la seconde manifestation de la maladie, aprs les manifestations neurologiques. Ces tlangiectasies apparaissent un peu plus tardivement que les signes neurologiques, vers lge de 3 6 ans, parfois mme ladolescence. Au dbut, elles sont localises au niveau du blanc de lil sur les conjonctives, puis lintrieur des oreilles, sur les paupires et au niveau des plis du coude et des genoux. Quelques signes de vieillissement prmatur peuvent tre visibles au niveau des cheveux et
de la peau : cheveux gris, peau du visage amincie (atrophique), oreilles moins souples - Un dficit de limmunit lorigine dinfections pulmonaires et des sinus rptition. Les infections pulmonaires rptes peuvent la longue abmer les poumons et tre lorigine de dilatations des bronches (bronchectasies). - Une augmentation relative de la frquence des cancers par rapport la population gnrale. Le risque pour les malades de dvelopper un cancer est estim entre 10 35%. Chez les enfants, il sagit avant tout de leucmies lymphoblastiques aigus et de lymphomes alors que chez les adultes, il sagit plutt de tumeurs solides (cancer de la thyrode, du sein ). - Un retard de croissance est assez frquent.
l Comment expliquer les symptmes ?

Les signes neurologiques et les tlangiectasies pourraient tre secondaires une mort cellulaire prmature (apoptose). La petite taille pourrait tre en relation avec un dficit en IGF1, facteur intervenant dans la croissance. Le dfaut de base de la maladie consiste en une sensibilit anormale des cellules aux radiations et des agents chimiques ayant la mme action que les rayons X. Ceux-ci augmentent le taux de cassures chromosomiques. Ces cassures peuvent se produire nimporte o sur les chromosomes. Il existe aussi des remaniements chromosomiques : les chromosomes se sont casss et recolls diffremment. Dans les lymphocytes, ces remaniements ne se font pas au hasard et touchent surtout les chromosomes 7 et 14. Les points de cassure se situent dans les rgions o sont localiss les gnes de la famille des immunoglobulines et des rcepteurs aux antignes des cellules T. Ceci explique la diminution du taux danticorps souvent observe dans la maladie, lorigine des infections rcidivantes, et la frquence des cancers.
l Quelle est son volution ?

Lataxie tlangiectasie est une affection chronique, assez invalidante et svre. Cependant, depuis une vingtaine dannes le pronostic sest bien amlior et la plupart des malades vivent lge adulte. Les complications sont surtout lies aux infections pulmonaires et aux cancers. Les signes neurologiques sont responsables, comme nous lavons vu plus haut, du handicap moteur. Lexpression et lvolution de la maladie sont trs variables dune personne lautre.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de lataxie tlangiectasie ?
Le diagnostic de lataxie tlangiectasie se fait sur lassociation des diffrentes manifestations cliniques : troubles de la marche, anomalies des mouvements des yeux, tlangiectasies conjonctivales et infections pulmonaires rptition. Cependant, ce diagnostic peut tre difficile poser chez le jeune enfant o tous les signes ne sont pas encore prsents.
l En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Les diffrents examens complmentaires vont servir tablir le diagnostic.
Le taux dans le sang dalphafoetoprotine (varit de protine fabrique, normalement, uniquement pendant la vie ftale) est lev chez la majorit des malades. Il existe un dficit en plusieurs types dimmunoglobulines (IgG2, IgG4, IgA et IgE). Le caryotype sanguin (examen des chromosomes partir dune prise de sang) met en vidence, dans 5 10% des lymphocytes T, divers remaniements chromosomiques concernant les chromosomes 7 et 14. Il faut observer un nombre assez important de cellules (environ une cinquantaine) avant de pouvoir rpondre. Enfin, lanalyse du gne permet de confirmer le diagnostic avec certitude si deux mutations sont trouves. Cependant, lanalyse du gne est difficile et cette confirmation nest pas toujours possible.
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ? Comment faire la diffrence ?
Chez les petits enfants, le diagnostic peut tre difficile car tous les signes ne sont pas encore runis. Lorsquil ny a encore que des signes neurologiques, on peut voquer les autres causes dataxie comme la maladie de Friedreich ou les ataxies-apraxies oculomotrices. Par la suite, dautres affections comportant aussi une radiosensibilit ou un dficit immunitaire peuvent tre confondues avec lataxie tlangiectasie : il sagit de certaines agammaglobulinmies, de lanmie de Fanconi ou de certains dficits immunitaires combins svres. Cependant, dans ces affections il ny a ni ataxie ni lvation de lalphafoetoprotine, ce qui permet de faire la diffrence. La maladie la plus proche est le syndrome de Nijmegen qui est trs rare. Les enfants atteints nont ni ataxie ni tlangiectasie mais un dficit immunitaire, un risque de cancers et des anomalies chromosomiques semblables celles rencontres dans lataxie tlangiectasie. Ils ont en plus un petit crne (microcphalie) et une dficience intellectuelle.
l Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare ?
Un test gntique est thoriquement possible chez les apparents risque et notamment chez les jeunes frres et soeurs dun malade, si les deux mutations ont pu tre mises en vidence chez ce malade. Cependant, un tel diagnostic prsymptomatique na pas de rel intrt en pratique car la maladie dbute tt dans la vie et son diagnostic ne pose pas de problme lorsquil existe dj un frre ou une sur atteints.
Les aspects gntiques

l Quels sont les risques de transmission aux enfants ?
Lataxie tlangiectasie se transmet sur un mode autosomique rcessif, ce qui signifie que seuls les enfants ayant reu le gne altr (gne mut), la fois de leur pre et de leur mre, sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et surs dans une mme famille. La probabilit davoir un autre enfant atteint est de 1 sur 4 pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade.
l Peut-on faire un diagnostic prnatal ?

Oui, un diagnostic prnatal peut tre propos aux couples ayant dj eu un enfant atteint si les mutations impliques ont pu tre identifies au pralable chez le malade et ses parents. Cela consiste rechercher les mutations sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du ftus) aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta) 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse 16 semaines. Lorsquune seule mutation du gne ATM a t mise en vidence chez lenfant atteint, le diagnostic prnatal peut tre ralis en associant une tude indirecte permettant de dire si le ftus a reu le mme gne que son frre ou sa sur atteints. Ltude de lADN des parents est indispensable pour la mthode indirecte. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la ponction, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable.
l Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

- Les parents des malades sont obligatoirement porteurs de lanomalie en un seul exemplaire ; ils sont dits htrozygotes. Leurs cellules sont un peu plus sensibles que celles de la population gnrale aux rayons X et ils ont un risque de cancer un peu plus lev. Les mres ont notamment un risque de cancer du sein multipli par 3. Il leur est propos de faire une surveillance mammographique ds lge de 40 ans. - Les frres et surs dun malade ont un risque sur 4 dtre malades. Ceux qui sont indemnes de la maladie ont 2 risques sur 3 dtre porteurs du gne (htrozygotes). Ces frres et surs htrozygotes, condition de ntre pas apparents leur conjoint, ont un risque faible, valu 1 sur 800 davoir leur tour un enfant atteint. - Quant aux malades, la plupart nont pas denfant. La dtection dune htrozygotie ATM chez les frres et surs, oncles et tantes de lenfant atteint nest pas faite en pratique clinique, du fait de son absence de retentissement sur la prise en charge mdicale.
Le traitement, la prise en charge, la prvention

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ?
Il ny a pas actuellement de traitement curatif. Nanmoins, il existe des traitements symptomatiques pour les diverses manifestations de la maladie. Les infections sont traites par antibiotiques. Les injections rgulires dimmunoglobulines peuvent tre indiques dans certains cas. Elles permettent de rduire le nombre dinfections. Les complications pulmonaires lies aux infections rptition, comme les dilatations des bronches (bronchectasies) doivent tre traites nergiquement par kinsithrapie respiratoire. Les manifestations neurologiques sont les plus difficiles traiter. Cependant une kinsithrapie rgulire permet de diminuer les contractures, dentretenir la force musculaire et dapprendre les techniques pour prvenir les traumatismes en cas de chutes. Certains mdicaments comme les bta-bloquants peuvent dans certains cas diminuer les tremblements et amliorer la ralisation des gestes fins. Cependant, laction de ces mdicaments est inconsLataxie tlangiectasie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Octobre 2006
tante. Les troubles de la dglutition peuvent demander une prise en charge particulire. Enfin, lorthophonie peut permettre damliorer larticulation et le volume de la voix. La radiothrapie et certaines chimiothrapies doivent tre utilises avec prudence cause de la sensibilit aux rayons X des cellules des malades atteints dataxie tlangiectasie. En revanche, les radiographies simples, comme les radiographies pulmonaires ou osseuses, qui irradient peu, peuvent tre pratiques lorsquelles sont indispensables.
l Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

Oui, bien sr aussi bien pour le malade que pour sa famille, car lataxie tlangiectasie est une affection chronique et invalidante.
l Comment se faire suivre ?

Le suivi rgulier des malades est trs important pour dtecter dventuelles complications. Ce suivi doit tre multidisciplinaire avec recours un neuropdiatre ou un neurologue suivant lge du malade, un mdecin rducateur fonctionnel, voire un mdecin cancrologue et un gnticien mdical. La place du mdecin gnraliste est galement primordiale car cest souvent le mdecin de premier recours .
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Lataxie tlangiectasie a des rpercussions importantes sur la vie du malade. Etant donn le dbut prcoce des troubles moteurs, elle a un retentissement sur la scolarit. Celle-ci peut se faire assez souvent en milieu ordinaire avec certains amnagements, notamment au niveau des locaux. Le recours une aide humaine sous forme dune auxiliaire de vie scolaire est souvent ncessaire. Il est galement possible dobtenir auprs des autorits acadmiques des amnagements, prvus par la loi, lors des examens scolaires et ventuellement universitaires. Dans dautres situations, une scolarit en milieu spcialis sera ncessaire. A lge adulte, le malade ne peut, le plus souvent, avoir une activit professionnelle normale. De la mme faon, la vie familiale est le plus souvent trs perturbe. Des aides techniques performantes comme un fauteuil lectrique ou des appareils daide la communication, sil y a dimportants troubles du langage, peuvent contribuer une meilleure autonomie du malade. Par ailleurs, un amnagement du domicile est souvent indispensable ainsi que le recours une tierce personne.
En savoir plus
La connaissance du gne a ouvert de nouvelles perspectives de recherche dans cette maladie. Elle permet une meilleure connaissance des mcanismes en cause dans laffection et le dbut dessais de thrapie gnique.
l O en est la recherche ?
Certaines solutions thrapeutiques par mdicaments sont aussi en cours de dveloppement : antioxydants et antibiotiques de la catgorie des aminosides qui permettent dans certains types de mutations dobtenir une protine ATM normale.
l Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie ?

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net) .
l Les prestations sociales en France

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une ataxie tlangiectasie peuvent bnficier dune prise en charge 100% par la Scurit Sociale, en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80%, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
Pour obtenir dautres informations sur cette maladie
CONTACTEZ Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 numro azur, prix dune communication locale OU CONSULTEZ ORPHANET www.orpha.net
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Ce document a t raliS par :
Avec la collaboration de : Docteur Dominique Stoppa-Lyonnet Service de Gntique Oncologique Institut Curie, Paris Association Pour la Recherche sur lAtaxie Tlangiectasie
Association Franaise des Conseillers en Gntique
CADASIL
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur le CADASIL. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que CADASIL ?
CADASIL est une maladie gntique touchant les petits vaisseaux sanguins au niveau du cerveau. Elle entrane une mauvaise irrigation sanguine dans certaines zones du cerveau, qui provoque des symptmes trs variables dun malade lautre. Les manifestations les plus courantes de la maladie, qui apparaissent lge adulte, sont des crises de migraine, des troubles psychiques et des accidents vasculaires crbraux (AVC, voir plus loin), responsables de troubles du langage, de la mmoire, de la vision Le terme CADASIL a t propos en 1993 par des chercheurs franais pour dsigner la maladie. Cest un acronyme signifiant en anglais Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy , cest--dire artriopathie crbrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencphalopathie . Le terme artriopathie crbrale signifie quil sagit dune atteinte des artres (vaisseaux amenant le sang depuis le cur vers tous les organes) au niveau du cerveau. Autosomique dominante dsigne la faon dont la maladie se transmet dune gnration lautre, puisquil sagit dune maladie hrditaire. Le terme infarctus correspond larrt brutal de la circulation sanguine dans une zone du corps, qui est, dans le cas de CADASIL, la zone sous-corticale , une rgion particulire du cerveau. Enfin, le mot leucoencphalopathie fait rfrence aux lsions du cerveau dues la maladie (voir plus loin).
l Combien de personnes sont atteintes de cette maladie ?

La prvalence de CADASIL (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) nest pas connue prcisment, mais elle est estime 1 sur 24 000 personnes. Cette prvalence est probablement sous-estime.
CADASIL Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CADASIL-FRfrPub1001v01.pdf | Avril 2008
Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20
La maladie touche autant les hommes que les femmes. Les symptmes apparaissent lge adulte, gnralement entre 30 et 40 ans. Initialement dcrite en Europe, CADASIL a depuis t observe dans des populations dorigines trs diffrentes partout dans le monde.
l A quoi est due cette maladie ?

La maladie est due lanomalie (mutation) dun gne, appel NOTCH3. Ce gne est important pendant le dveloppement du ftus puisquil contrle, entre autres, la formation des vaisseaux sanguins, et plus prcisment la formation de la couche musculaire qui est lun des constituants des artres (figure 1).
Figure 1 Une artre est une sorte de tube flexible constitu de diffrentes couches (ou tuniques) concentriques. Lune delles est une couche musculaire solide et lastique qui permet de maintenir le diamtre de lartre et dassurer la circulation du sang. Le gne NOTCH3 joue un rle dans le dveloppement de cette couche musculaire. (http://www.ulb.ac.be/erasme/edu/fcc/hypertension/images/sch_artere_400.gif)
Du fait de lanomalie du gne NOTCH3, la couche musculaire des artres est de mauvaise qualit et elle se dgrade progressivement. La paroi des artres devient moins lastique et la circulation du sang se fait moins facilement. Malgr latteinte des petites artres de tous les organes, les consquences de la maladie ne se manifestent quau niveau du cerveau, entranant des problmes neurologiques qui sont dtaills ci-dessous. Certaines zones du cerveau, irrigues par de petites artres, sont prives de sang et donc doxygne (infarctus) par cette anomalie des petites artres. Or, loxygne est indispensable au bon fonctionnement et la survie des cellules. Cest la rptition de ces petits infarctus dans une partie du cerveau qui provoque les symptmes et leur aggravation progressive.
Non, CADASIL nest pas une maladie contagieuse, cest une maladie gntique hrditaire.
l Quelles sont les manifestations de la maladie ?

La maladie est due une anomalie des artres prsente ds la naissance, mais les premiers symptmes napparaissent gnralement qu lge adulte (vers 30-40 ans). Les symptmes sont trs variables dune personne lautre, y compris au sein dune mme famille (bien quelles aient la mme anomalie gntique). Ainsi, tous les malades ne prsentent pas lensemble des manifestations dcrites ci-dessous. De mme, lintensit des symptmes et donc le handicap li la maladie sont imprvisibles et trs variables. Crises de migraine Les crises de migraine sont frquentes au cours de la maladie et constituent souvent le premier symptme. Il sagit de maux de tte trs intenses (dun seul ct de la tte le plus souvent), parfois accompagns de nauses, de vomissements et dune intolrance au bruit et la lumire (besoin de silence et dobscurit). Ces maux de tte peuvent survenir seuls, mais ils sont souvent prcds de sensations anormales appeles aura . Les crises de migraine avec aura concernent un malade sur quatre environ. La frquence des crises est extrmement variable, allant de deux pisodes par semaine un tous les 3 ou 4 ans. Les signes prcurseurs, ou auras, diffrent selon les malades. Ils durent en moyenne de 20 30 minutes, puis le mal de tte apparat. Il sagit souvent de troubles de la vision : passage de formes brillantes devant les yeux, de taches colores, apparition brutale dun point lumineux scintillant dans la zone centrale du champ de vision (scotome scintillant), et, plus rarement, dune vision brouille ou de la perte de la vue dans une moiti du champ visuel (hmianopsie). Dautres signes peuvent survenir et notamment des troubles de la sensibilit : engourdissement, picotements, fourmillements, faiblesse musculaire, voire paralysie, dun seul ct du corps. Ces sensations peuvent parfois se propager tout le corps. Des troubles de la parole peuvent galement apparatre, se traduisant souvent par des difficults trouver ses mots (aphasie) ou articuler. Laura peut galement se manifester par un sentiment de dpression, danxit ou dagitation. Les malades peuvent galement souffrir dune migraine simple , sans aura. Cependant, les crises de migraine sans aura ne sont pas plus frquentes dans CADASIL que dans la population gnrale. Les crises de migraine peuvent tre trs douloureuses, voire insupportables, et durer plusieurs heures, parfois plusieurs jours. Parfois, les crises sont tellement svres quelles ncessitent une hospitalisation. Accidents vasculaires crbraux (AVC) Les accidents vasculaires crbraux, souvent appels attaques en langage courant, surviennent au cours de la maladie lorsquune zone du cerveau est soudainement prive dirrigation sanguine (infarctus ou ischmie). Les AVC rptition sont le signe le plus frquent de la maladie, touchant plus de trois malades sur quatre. Ils surviennent le plus souvent entre 40 et 50 ans. Ils peuvent entraner diffrents symptmes apparaissant brutalement : paralysie dun ct du corps (hmiplgie) ou perte de la sensibilit dune partie du corps, troubles de la parole, de lquilibre ou de la coordination des mouvements. Ces troubles peuvent rgresser en moins de 24 h, mais ils peuvent devenir dfinitifs au fur et mesure que la maladie volue. Lorsquils sont passagers , on parle dAVC transitoires,
et dAVC constitus si les troubles sont irrversibles. Troubles psychiatriques et cognitifs Des troubles de lhumeur surviennent dans 20 % des cas environ, soit aprs un AVC, soit nimporte quel moment au cours de lvolution de la maladie. Certains malades prsentent ainsi des signes dpressifs importants et une perte de motivation et dintrt pour le travail, les activits, les projets (apathie) Dans de rares cas, les phases de dpression alternent avec des phases dhyperactivit (dpenses inconsidres, propos ou comportements inhabituels, excs divers). On parle alors de troubles maniaco-dpressifs. Lexistence de ces troubles psychiatriques peut tre lorigine derreurs de diagnostic, surtout lorsquils sont les premiers signes de la maladie. Des troubles dits cognitifs peuvent galement survenir, et ce ds le dbut de la maladie. Cependant, ils ne deviennent importants quentre 50 et 60 ans. Ils se traduisent par des troubles de la concentration, de lattention, ou des troubles de la mmoire dimportance variable. Les personnes atteintes ont souvent du mal organiser une activit, planifier les choses, prendre des initiatives Il est galement difficile pour elles de sadapter de nouvelles situations et grer les changements qui surviennent dans leur quotidien. Il sagit alors dune atteinte des fonctions excutives (organisation, planification) et de perte de la flexibilit ou de la souplesse mentale. Evolution vers une dmence Progressivement, avec lge, le dclin intellectuel peut saccentuer, soit progressivement, soit par paliers (aggravations soudaines et importantes). Les troubles de lattention et de la mmoire deviennent de plus en plus importants, tout comme la perte de linitiative. Laggravation de ces troubles peut conduire une perte de lautonomie : on parle alors de dmence ou de syndrome dmentiel. La dmence est observe chez un tiers des malades, mais sa frquence augmente avec lge. Aprs lge de 60 ans, environ 60 % des malades ont une dmence. Celle-ci peut tre associe dautres signes comme des troubles de la marche, une impossibilit de se retenir duriner (incontinence urinaire) et dans certains cas des difficults pour avaler (troubles de la dglutition). Epilepsie Dans moins de 10 % des cas, les malades prsentent galement des crises dpilepsie. Les manifestations des crises sont variables : mouvements ou convulsions (secousses musculaires, tremblements, raideurs), troubles de la sensibilit et des sens (fourmillements, engourdissements, hallucinations auditives ou visuelles se traduisant par le fait dentendre des sons ou de voir des images qui nexistent pas...), troubles psychiques (peur panique ou crise de panique, troubles de la mmoire, confusion, perte de connaissance, absences (cest--dire pertes soudaines du contact avec lenvironnement), dont la personne ne se souvient pas ensuite) ou encore salivation excessive, fuites urinaires Les crises peuvent toucher tout le corps (crises gnralises), ou plus souvent une partie limite ou une moiti du corps (crises partielles).

Les pisodes de privation doxygne du fait de la mauvaise irrigation sanguine endommagent certaines zones du cerveau, crant des lsions. En effet, aprs quelques minutes sans apport sanguin, certaines cellules sont dfinitivement dtruites. Plus prcisment,
cest la substance blanche du cerveau qui souffre le plus souvent au cours de cette maladie : cest pourquoi on parle de leucoencphalopathie (leuko signifiant blanc en grec). La substance blanche est compose de faisceaux de cbles , appels axones, qui sont les prolongements des cellules nerveuses ou neurones (figure 2). Ces cbles sont recouverts dune gaine isolante, appele myline, comparable lisolant recouvrant les fils lectriques. La myline favorise la transmission du message nerveux qui assure le fonctionnement du cerveau. Chez les personnes atteintes de CADASIL, en raison des petits infarctus et micro-hmorragies rptition, la myline est altre, voire dtruite (on parle de dmylinisation) dans certaines zones du cerveau. Cette altration gne ou empche la transmission des messages nerveux dans le cerveau. Elle est responsable de la perte progressive dautonomie.
Figure 2 Les cellules nerveuses se prolongent par des axones , recouverts dune gaine blanche de myline. Ce sont ces axones, constituant un vritable cblage dans le cerveau, qui composent la substance blanche dans laquelle se forment les lsions au cours de CADASIL. (http://www.medisite.fr/medisite/Aquelles-lesions-anatomiques.html)
Les pisodes dinterruption de la circulation sanguine semblent tre de plus en plus frquents et svres au cours de lvolution de la maladie, ce qui explique laccumulation progressive des lsions crbrales et laggravation des symptmes. Lorsquil y a une lsion dans le cerveau, celle-ci est dfinitive mais il existe une capacit de rcupration par dautres circuits qui se mettent en place pour compenser ce dficit. Cependant, cette capacit diminue progressivement, les troubles devenant alors de plus en plus vidents. La raison pour laquelle certaines personnes dveloppent une forme plus svre de la maladie est inconnue.

Le plus souvent, la maladie se caractrise par lapparition des crises de migraine avec ou sans aura aprs lge de 30 ans, puis par la survenue daccidents vasculaires crbraux, une dizaine dannes plus tard, et par lapparition progressive de troubles cognitifs (problmes de concentration, de mmoire), de troubles de lquilibre et de la marche vers lge de 60 ans. Aprs 60 ans, la perte dautonomie et le dclin intellectuel peuvent tre prononcs. Cependant, la svrit de la maladie est trs variable dune personne lautre, y compris au sein dune mme famille. Lvolution est donc plus ou moins rapide, certains malades prsentant un handicap important trs tt, vers lge de 40 ans, et dautres nayant les premiers symptmes quaprs lge de 60 ans par exemple.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de CADASIL ? En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la maladie sappuie initialement sur limagerie par rsonance magntique (IRM). Cet examen indolore consiste obtenir des images prcises du cerveau en plaant le malade dans un appareil produisant un champ magntique. Le diagnostic par IRM est complt par le test gntique. Dans le cas de CADASIL, lIRM dtecte des lsions caractristiques de la maladie dans la substance blanche du cerveau (figure 3). Les lsions apparaissent gnralement entre 20 et 35 ans, mais elles peuvent tre prsentes de nombreuses annes sans provoquer de symptmes. Aprs lge de 35 ans, toutes les personnes porteuses du gne anormal NOTCH3, prsentant ou non des symptmes, ont des anomalies visibles lIRM vocatrices de CADASIL. Le nombre et limportance des anomalies observes en IRM augmentent avec lge. Dans certains cas, une biopsie de la peau est effectue pour aider confirmer le diagnostic. Il sagit dun petit prlvement ralis sous anesthsie locale permettant dtudier ltat des petits vaisseaux de la peau. En effet, mme si CADASIL ne provoque que des symptmes neurologiques, les anomalies des petites artres sont visibles dans tout le corps, notamment au niveau de la peau.
Figure 3 Illustration des anomalies observes en IRM dans la substance blanche dune personne atteinte de CADASIL. Certaines zones, plus claires, renvoient un signal anormal. (http://cervco.aphp.fr/pathologies/pathologies.xml)
Le diagnostic de CADASIL est confirm en recherchant les anomalies du gne NOTCH3, par prise de sang. Cette recherche requiert un encadrement et un suivi particuliers.
Les AVC sont relativement frquents dans la population gnrale, surtout chez les personnes ges, diabtiques, hypertendues, chez les fumeurs ou en cas de taux de cholestrol lev. La maladie CADASIL nest donc pas forcment voque lors des premiers symptmes dAVC. Cependant, la visualisation des lsions typiques du cerveau par IRM permet dalerter le mdecin sur lexistence dune maladie spcifique. Lorsquil existe des cas dj diagnostiqus dans la famille, le diagnostic de CADASIL est plus facile faire. Cependant, lIRM et le test gntique restent ncessaires pour confirmer le diagnostic car les symptmes neurologiques
peuvent tre dus dautres affections. Parmi les maladies ressemblantes, on trouve notamment la leucoencphalopathie multifocale progressive, la sclrose en plaques, langiopathie amylode crbrale, ou encore la maladie dAlzheimer.

l Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?
CADASIL est une maladie gntique hrditaire. Son mode de transmission est autosomique dominant, cest--dire quune personne atteinte a une probabilit de 1 sur 2 de transmettre le gne anormal ses enfants (Figure 4). Toutes les personnes ayant hrit du gne anormal dvelopperont un moment ou un autre des symptmes de la maladie. Cependant, leur svrit peut varier considrablement dune personne atteinte lautre, y compris au sein de la mme famille. Dans quelques cas exceptionnels identifis, la mutation du gne NOTCH3 est survenue par hasard (mutation de novo), sans avoir t transmise par lun des parents.
Figure 4 Sur ce schma, le pre possde le gne NOTCH3 mut (A) responsable de CADASIL. Il a un risque sur deux de transmettre ce gne ses enfants, qui dvelopperont leur tour la maladie. La transmission se fait de la mme manire si cest la mre qui est atteinte.
Le test de dpistage est possible avant lapparition des symptmes de la maladie pour les membres de la famille dune personne atteinte (test pr-symptomatique). Il consiste dterminer si la personne possde lanomalie gntique et donc si elle dveloppera un jour la maladie. Cependant, un test gntique chez une personne nayant aucune manifestation de la maladie nest effectu que dans le cadre dune consultation spcialise et dun encadrement mdical et psychologique prcis. Aucun test ne peut tre ralis chez les personnes de moins de 18 ans qui ne prsentent pas de symptmes. Aprs un examen par un neurologue permettant la personne concerne dobtenir des informations sur CADASIL, un entretien avec un psychologue et un gnticien est effectu.
La dcision davoir recours ou non ce test pr-symptomatique tant complexe et difficile prendre, la personne concerne doit en effet tre informe et encadre du mieux possible. Le psychologue peut ainsi valuer ltat psychologique du sujet, ltat de ses rflexions et interrogations sur la maladie, ainsi que sa capacit apprhender un diagnostic difficile. Le gnticien explique le test et la signification des rsultats. Lorsque la personne choisit de faire le test, un dlai de rflexion de un ou deux mois est requis avant deffectuer le prlvement sanguin. A tout moment, il lui est possible de se rtracter et de choisir de ne pas connatre le rsultat. Un accompagnement mdical et psychologique est toujours propos aprs lannonce du rsultat (obtenu environ 3 mois aprs le prlvement de sang), quil soit positif ou ngatif.
l Peut-on faire un diagnostic prnatal ou pr-implantatoire ?

Dans les familles au sein desquelles la maladie est particulirement svre, une demande de diagnostic prnatal est parfois exprime. Le but du diagnostic prnatal est de dterminer au cours de la grossesse si lenfant natre est porteur de la mutation et dveloppera donc la maladie lge adulte (les parents pouvant dans ce cas demander une interruption mdicale de grossesse). Le diagnostic prnatal se fait par prlvement du liquide dans lequel baigne le ftus (amniocentse) ou dun fragment de placenta (prlvement des villosits choriales). Il est galement possible deffectuer un diagnostic primplantatoire (DPI). Le DPI consiste rechercher lanomalie gntique responsable de la maladie sur des embryons obtenus par fcondation in vitro. Cette technique permet de slectionner les embryons qui nont pas lanomalie gntique pour les implanter dans lutrus et viter ainsi aux parents lpreuve de linterruption mdicale de grossesse tardive. Or, si le diagnostic prnatal et le DPI sont techniquement ralisables, le recours ces techniques est nanmoins exceptionnel. En effet, CADASIL est une maladie qui ne se dclenche qu lge adulte et dont la svrit est variable dun malade lautre, mme au sein de la mme famille. Ainsi, mme si certains membres de la famille sont ou ont t svrement atteints lorsquils taient relativement jeunes, rien nindique que les enfants venir, sils sont porteurs du gne malade, prsenteront eux aussi prcocement des symptmes svres. Ces dmarches reprsentent un parcours long, ncessitant un accompagnement de la part de lquipe soignante.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ?
Actuellement, il nexiste pas de traitement permettant de gurir la maladie ni dviter son apparition. Il est toutefois possible de traiter les symptmes au fur et mesure quils apparaissent afin damliorer la qualit de vie des malades. Des recherches sont en cours afin didentifier des pistes de traitements permettant de retarder leur apparition. Traitement des migraines Les antalgiques (anti-douleurs) classiques comme le paractamol, libuprofne et laspirine (anti-inflammatoires non strodiens) sont utiliss contre les crises de migraine. Ils sont
cependant souvent insuffisants. Les mdicaments habituellement utiliss pour traiter les migraines, dits vasoconstricteurs, sont dconseills chez les personnes atteintes de CADASIL car ils entranent une contraction des vaisseaux risquant de rduire la circulation sanguine au niveau du cerveau. Traitement des accidents vasculaires crbraux Laspirine est classiquement utilise aprs un premier AVC, titre prventif. Elle permet de fluidifier le sang et de limiter la formation de bouchons (caillots) en cause dans la plupart des AVC survenant dans la population gnrale. En revanche, chez les personnes atteintes de CADASIL, leffet bnfique de laspirine na pas t clairement dmontr. Dans le doute, la plupart des mdecins prescrivent tout de mme ce traitement, doses variables en fonction des malades, sauf en cas de contre-indication (ulcre lestomac, allergie). Traitement des troubles de lhumeur Les troubles psychiatriques, qui peuvent se traduire par des signes dpressifs ou maniacodpressifs, peuvent tre traits par des mdicaments antidpresseurs, mais ceux-ci se rvlent parfois insuffisamment efficaces voire inefficaces.
l Quelles sont les autres options thrapeutiques ?

Aprs un accident vasculaire crbral, la kinsithrapie est indispensable pour prendre en charge les ventuels troubles moteurs (marche, quilibre). En cas de troubles de la parole, une rducation orthophonique est conseille. En cas de squelles importantes (par exemple, des paralysies), la psychomotricit et lergothrapie permettent daccompagner le malade en laidant grer son handicap et accepter limage de son corps, afin quil puisse voluer au mieux dans son environnement. Quant la prise en charge des troubles cognitifs, elle peut passer par la participation des groupes adapts (avec dautres malades par exemple), permettant de stimuler le malade, dviter son isolement et de limiter le sentiment dtre une charge pour lentourage. En cas de perte dautonomie (ralentissement intellectuel, troubles du comportement, importantes difficults motrices), le malade peut avoir besoin dune aide spcialise domicile, voire dtre hospitalis en maison mdicale spcialise o il sera assist dans la vie quotidienne (hygine, alimentation).

Un soutien psychologique est souvent indispensable, toutes les tapes de la maladie, tant pour le malade que pour sa famille. Lannonce du diagnostic est un moment difficile, o se mlent sentiments dinjustice, dimpuissance et de dsespoir, dans la mesure o il sagit dune maladie qui ne se traite pas, dont on ne peut pas prvoir lvolution, et qui est responsable terme dun dclin physique et intellectuel. De plus, sagissant dune maladie familiale, la peur de transmettre (ou davoir transmis) la maladie ses enfants est souvent intense et associe un sentiment de culpabilit. Le soutien psychologique peut aider mieux accepter cette situation et mieux grer lanxit lie la maladie. Pour la famille (frres et surs, enfants), le soutien psychologique est important pour aider
prendre une dcision concernant le test de dpistage, ou accepter de vivre dans lincertitude sans renoncer pour autant ses projets. Pour les personnes qui se savent atteintes mais qui nont pas encore dvelopp de symptmes, ou pour les membres de la famille qui ne savent pas sils sont porteurs du gne anormal, il est naturel de sinquiter au moindre signe neurologique (maux de tte, picotements dans un membre). Cependant, CADASIL nest pas forcment en cause et deux personnes ayant la mme anomalie gntique nauront pas obligatoirement les mmes symptmes, ni la mme volution. Laide dun psychologue, en complment de diverses mthodes de relaxation, peut tre utile pour calmer ces angoisses.
l Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ?

Il ny a pas de recommandation particulire, mais il est toutefois prfrable davoir une bonne hygine de vie et de ne pas fumer (car cela augmente le risque dAVC). Il est galement recommand de faire contrler rgulirement sa tension artrielle. Gnralement, pour viter toute prise de risque inutile, le traitement hormonal de la mnopause nest maintenu que sil apporte un rel bnfice (traitement des bouffes de chaleur...), et ce sur une dure limite. En ce qui concerne la contraception, une pilule ne comprenant que des progestatifs (sans strognes) peut-tre prfre la pilule classique.

Le suivi des personnes atteintes de CADASIL est assur dans des consultations de neurologie hospitalire spcialises. Il existe en France un centre de rfrence pour les maladies vasculaires du systme nerveux central (dont les coordonnes se trouvent sur le site www.orphanet.fr). La frquence des visites et des examens sera dtermine par lquipe mdicale. Certains symptmes doivent nanmoins alerter le malade et son entourage et linciter consulter en urgence. Ainsi, un AVC peut se traduire par des troubles de la vision ou du langage, des difficults soudaines bouger un membre (il devient par exemple difficile dcrire), des troubles de la coordination des mouvements De mme, en cas de violents maux de tte avec ou sans aura, ou de crises dpilepsie, il est conseill de consulter rapidement son mdecin.
l Quelles sont les informations connatre et faire connatre en cas durgence ?

En cas durgence, il est important de communiquer le diagnostic de CADASIL aux mdecins pour viter certains traitements ou examens. En effet, les mdicaments anticoagulants, parfois donns aprs un AVC, sont fortement dconseills en cas de CADASIL car il existe un risque de saignement dans le cerveau. De mme, les artriographies crbrales (examens permettant de visualiser la circulation du sang dans les artres du cerveau) doivent tre vites car elles peuvent tre lorigine de crises de migraine parfois graves. Enfin, il est impratif de signaler au personnel soignant quels sont les traitements en cours et leur dose. Cette prcaution permet dviter les associations de mdicaments incompatibles et les ventuels surdosages.
l Peut-on prvenir cette maladie ?

A ce jour, il nexiste aucun moyen, avec une efficacit dmontre, de prvenir la survenue
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ou les manifestations de CADASIL.
Vivre avec
Etre atteint dune maladie volutive qui entrane tt ou tard un dclin physique et intellectuel est extrmement difficile, bien quon ne puisse pas prvoir la svrit du handicap ni la rapidit dvolution, qui sont trs variables dune personne lautre. Les troubles neurologiques finissent par perturber des fonctions essentielles, comme la marche ou la parole, et sont donc trs handicapants. Ltat du malade peut rester stable pendant un certain temps, mais les aggravations survenant pendant la vie active peuvent ncessiter un arrt de lactivit professionnelle, ou du moins une rorientation ou une rorganisation du temps de travail. De plus, en cas dAVC, une hospitalisation suivie dune rducation souvent longue sont indispensables pour permettre aux malades de se rtablir et de rcuprer le plus de facults possible. Pour les personnes ayant dj des symptmes comme pour celles se sachant (ou se croyant) atteintes par la maladie, le sentiment de vivre avec une menace permanente peut-tre difficile grer et source dune grande anxit. Le caractre imprvisible de la maladie est particulirement difficile accepter. Lorsque la maladie est trs avances, le malade perd peu peu son autonomie et devient incapable deffectuer seul les gestes quotidiens (toilette, repas). Pour lentourage du malade, les troubles de lhumeur, les troubles psychologiques, accompagns de difficults motrices ou dincontinence ventuelles sont trs difficiles supporter. Ils sont souvent responsables dun isolement social, les amis et parfois la famille ne comprenant pas toujours les changements de comportement de la personne atteinte. Le malade, lorsquil devient incapable de prendre des dcisions, doit parfois tre plac sous tutelle judiciaire. Le tuteur, souvent un membre de la famille, doit assurer la place du malade la gestion financire. A un stade avanc de la maladie, afin dallger la charge que reprsente le maintien du malade domicile, des interventions extrieures (services de soins infirmiers, garde-malade, auxiliaire de vie, aide-mnagre ou placement en institut spcialis) peuvent tre mises en place. Ces priodes de rpit pour la famille sont primordiales. Grossesse Il est possible davoir des enfants lorsque lon est atteinte de CADASIL ou lorsque lon est porteuse de lanomalie gntique responsable de la maladie. La grossesse ne semble pas augmenter le risque dAVC et elle ne dclenche pas non plus de symptmes chez une femme nayant jamais eu de manifestations de la maladie. Cependant, au cours du mois suivant laccouchement, le risque de crises de migraine avec aura svre serait augment. Il est donc important de discuter avec son mdecin de tout dsir de grossesse et de linformer si lon est enceinte, car il pourra valuer les risques pour la femme et le futur bb, et assurer un suivi adapt.
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En savoir plus
La recherche a pour objectif de prciser les mcanismes par lesquels lanomalie du gne NOTCH3 conduit aux lsions des artres crbrales. Pour ce faire, des souris prsentant une anomalie du gne NOTCH3 ont t obtenues. Les facteurs dterminant la svrit des symptmes et de lvolution, variables dun malade lautre, sont galement ltude. Sur le plan clinique, des essais thrapeutiques sont envisags, notamment pour valuer lefficacit des mdicaments vasodilatateurs ou neuroprotecteurs . Ces travaux sont conduits par diffrentes quipes dans le monde.

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou en consultant Orphanet (www.orphanet.fr.)

Il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les dmarches administratives. Des conseils prcieux peuvent tre fournis dune part par les assistantes sociales lhpital et par les associations de malades qui sont au courant de la lgislation et des droits. Dautre part, les Services Rgionaux dAides et dInformations (SRAI) aident et accompagnent les familles dans les dmarches quotidiennes en les mettant en contact avec des techniciens dinsertion (kinsithrapeutes, ergothrapeutes, travailleurs sociaux ). En France, certains malades atteints de CADASIL peuvent tre pris en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux (exonration du ticket modrateur). Les sances de kinsithrapie et dorthophonie sont prises en charge par la Scurit Sociale. Les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en prsentant un dossier auprs de la Maison Dpartementale des Personnes Handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures, dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des Droits et de lAutonomie des Personnes Handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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CONTACTEZ Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 numro azur, prix dune communication locale OU CONSULTEZ ORPHANET www.orphanet.fr
Avec la collaboration de : Docteur Dominique Herv Centre de rfrence des maladies vasculaires rares du systme nerveux central et de la rtine Hpital Lariboisire, Paris Professeur Hughes Chabriat Service de neurologie, centre de rfrence des maladies vasculaires rares du systme nerveux central et de la rtine Hpital Lariboisire, Paris
Association CADASIL France
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Lacromgalie
Maladie de Pierre Marie
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lacromgalie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que lacromgalie ?
Lacromgalie est une maladie qui se caractrise par une croissance exagre du visage et des extrmits lorsquelle se manifeste aprs la pubert, et par une trs grande taille (gigantisme) lorsquelle survient avant la pubert. Elle est due une scrtion excessive de lhormone de croissance. Elle est galement appele maladie de Pierre Marie, daprs le nom du mdecin qui la dcrite.
Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

Cest une maladie rare qui touche une personne sur 15 000 une sur 25 000. Son incidence (nombre de nouveaux cas par an) est de 3 5 nouveaux cas par million dhabitants et par an. Cependant, le dlai entre lapparition des symptmes et le moment du diagnostic dpassant souvent une dizaine dannes, il existe de nombreux cas encore non diagnostiqus.
Q ui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?

Lacromgalie survient plus frquemment entre 30 et 40 ans, bien quelle puisse apparatre tout ge. Elle est toutefois exceptionnelle chez les personnes ges. Lacromgalie touche un peu plus de femmes que dhommes, et concerne toutes les populations.
A quoi est-elle due ?

Lacromgalie est lie une production excessive dhormone de croissance, aussi appele GH (pour growth hormone), ou hormone somatotrope (STH). Cette hormone est une sorte de messager circulant dans le sang et agissant ainsi sur tout lorganisme. Comme son nom lindique, elle joue un rle majeur dans la croissance de lenfant et de ladolescent. Cependant elle est galement indispensable chez ladulte, puisquelle maintient lpaisseur de la peau et des muscles et favorise la diminution de la masse graisseuse, contribuant ainsi au bon
Lacromgalie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Acromegalie-FRfrPub408v01.pdf | Octobre 2007
fonctionnement de lorganisme et la lutte contre le vieillissement. Lhormone de croissance est fabrique par lhypophyse, une petite glande de la taille dun pois chiche, situe dans le cerveau (gure 1).
Figure 1 Localisation de lhypophyse dans le cerveau (en vert), dans la rgion sellaire . (http://associationpourlasanteetlenvironnement.skynetblogs.be/archiveday/20060726)
Le plus souvent, lacromgalie est lie au grossissement de lhypophyse, dont les cellules se multiplient et produisent trop dhormone de croissance. En fait, ce grossissement est d lapparition dune tumeur bnigne, cest--dire dune masse non cancreuse, au niveau de lhypophyse. Cette tumeur est appele adnome hypophysaire. Comme lhypophyse produit plusieurs types dhormones, lhyperscrtion peut aussi concerner une autre hormone, la prolactine, en plus de lhormone de croissance. La prolactine agit sur la croissance des glandes mammaires, la scrtion de lait et la fertilit. Lorsque lacromgalie nest pas due au dveloppement dun adnome au niveau de lhypophyse, elle peut tre la consquence dune hyperactivit de lhypophyse (dans moins de 1 % des cas). Normalement, lhypophyse reoit des ordres dune seconde glande (appele hypothalamus), qui la commande par le biais dune hormone appele GHRH. Dans certains cas exceptionnels, une tumeur situe nimporte o dans le corps (le plus frquemment dans les poumons, le pancras, les reins ou les ovaires) va se mettre produire de manire totalement anarchique de la GHRH (paralllement lhypothalamus). Cette GHRH pirate va agir sur lhypophyse et lui ordonner de produire de lhormone de croissance. Enn, dans certains cas, aucune cause nest retrouve.
E st-elle contagieuse ?
Lacromgalie nest pas une maladie contagieuse.
Q uelles en sont les manifestations ?

Lacromgalie est une maladie caractrise par de nombreuses manifestations lies lexcs dhormone de croissance et parfois ladnome hypophysaire lui-mme (en cause dans la grande majorit des cas). Les symptmes varient selon quil sagisse dun enfant ou dun adulte.
Acromgalie apparaissant lge adulte Manifestations lies lexcs dhormone de croissance Chez ladulte, la maladie se manifeste par une augmentation progressive du volume du visage et des extrmits (mains et pieds). La personne note un largissement des mains (il devient difcile par exemple de retirer les bagues), un largissement des pieds avec augmentation de la pointure des chaussures, et un paississement du crne (la taille des chapeaux augmente). A terme, le visage prend un aspect typique : il devient lourd, massif avec largissement de la base du nez. Le front a lair bas et rid, avec les arcades sourcilires et les pommettes saillantes (gure 2). Les lvres sont paissies, le menton est saillant en avant (prognathe), et les dents scartent progressivement. La voix est souvent rauque et grave.
Figure 2 Aspect typique du visage chez un homme atteint dacromgalie. (http://www.chups.jussieu.fr/polys/endocrino/poly/POLY.Chp.19. html)
Ces changements physiques apparaissent trs progressivement, sans que cela alerte le malade ou sa famille, et ils ne sont visibles quen comparant avec des photos anciennes. Pour cette raison, les personnes atteintes mettent souvent longtemps avant daller consulter un mdecin. Parfois, les douleurs du dos (rachialgies) et des articulations (arthralgies) sont au premier plan et ce sont elles qui amnent le malade consulter. Elles touchent les deux tiers des malades et peuvent tre trs invalidantes, surtout lorsquelles concernent les doigts (difcults pour crire, boutonner une chemise). Des dformations osseuses apparaissent galement, et notamment une dviation de la colonne vertbrale (scoliose) ou la saillie du sternum (os qui se trouve au milieu du thorax, entre les ctes). Un gain de poids est frquent et peut tre important. Une fatigue prononce est prsente chez tous les malades. Lapparition dun syndrome du canal carpien est trs frquente (40 50 % des cas). Ce syndrome entrane des engourdissements et des picotements, puis de vritables douleurs, surtout nocturnes, au niveau de la main. Ces douleurs peuvent rveiller la personne atteinte la nuit. Sans traitement, les muscles de la main perdent petit petit leur volume et saffaiblissent. Les oreilles peuvent galement tre atteintes, ce qui entrane une baisse de laudition. Les ronements et les pauses respiratoires pendant le sommeil (apnes du sommeil) sont trs courants (jusqu 60 % des cas). Les malades oublient ainsi de respirer pendant quelques secondes. Ces arrts respiratoires sont gnants car ils saccompagnent de somnolence
pendant la journe et entranent long terme des troubles cardiaques et respiratoires. De plus, lhormone de croissance a des effets sur divers organes. Ainsi, la peau spaissit et se ride, les personnes transpirent davantage, le systme pileux peut se dvelopper et les muscles augmenter de volume. Les organes internes (viscres) augmentent galement de volume : cest le cas pour le foie (hpatomgalie), la thyrode (ce qui provoque dans certains cas un goitre, cest--dire une tumfaction au niveau du cou), mais surtout le cur (cardiomgalie, 70 80 % des malades). La cardiomgalie est une complication potentiellement grave, car lorsque le cur est trop gros, il ne peut plus assurer sa fonction de pompe et le corps risque de ne plus tre oxygn sufsamment, surtout lors dun effort. Ainsi, les malades sont souvent essoufs (insufsance cardiaque) et souffrent dhypertension artrielle (35 % des cas), ce qui risque long terme dendommager le cur, les vaisseaux, les reins Dans certains cas, ce sont ces complications qui font dcouvrir la maladie. Un diabte (taux de sucre trop lev dans le sang) peut aussi apparatre, pouvant se manifester par une fatigue, une soif et une faim intenses, une augmentation du volume des urines. Manifestations lies la tumeur hypophysaire Lorsque lacromgalie est due au dveloppement dun adnome dans lhypophyse, dautres symptmes peuvent survenir. Ils sont lis la tumeur elle-mme qui, en grossissant, exerce une pression sur le cerveau. Des maux de tte (cphales) rsistants aux traitements et une diminution de la vision, voire un rtrcissement du champ de vision sur les cts, sont frquents (respectivement 65 et 20 % des cas). Lorsque ladnome hypophysaire a un volume important, il peut comprimer les cellules voisines, dans lhypophyse, qui contrlent la scrtion dautres hormones. Ces hormones seront alors produites en quantit insufsante, ce qui cre dautres symptmes. Ainsi, une diminution des hormones produites par la thyrode (hypothyrodie), par les glandes surrnales (insufsance surrnale) ou sexuelles est frquente. - Lhypothyrodie se traduit par un ralentissement du fonctionnement du corps : diminution du rythme cardiaque et du transit intestinal (constipation), baisse des capacits intellectuelles, fatigue, frilosit, prise de poids, baisse de la libido (dsir sexuel) et signes dpressifs. - Linsufsance surrnale entrane gnralement une fatigue, une perte dapptit, une diminution de la tension artrielle et une pleur de la peau ainsi quune diminution de la pilosit au niveau des aisselles et du pubis. - La diminution du taux dhormones sexuelles peut tre responsable, chez les femmes atteintes, de troubles des rgles (absence des rgles ou amnorrhe, allongement du cycle) avec un coulement mammaire ou des montes de lait (galactorrhe), survenant parfois mme chez les hommes. Ces symptmes peuvent galement tre dus la scrtion excessive de prolactine, due parfois ladnome hypophysaire. Chez les hommes, il peut y avoir une impuissance et les glandes mammaires peuvent augmenter de volume (gyncomastie). Par ailleurs, les diffrents troubles hormonaux sont souvent responsables dune baisse de la libido chez les hommes comme chez les femmes. Acromgalie apparaissant chez lenfant Chez lenfant, la maladie se manifeste par une croissance excessive et rapide de lensemble du corps (gigantisme), due lexcs dhormone de croissance, tant que les cartilages osseux ne sont pas souds. Ceux-ci se soudent gnralement aprs la pubert, mettant n
la croissance en longueur des os. Les enfants atteints sont donc anormalement grands (la taille des garons peut par exemple atteindre 2 mtres la n de ladolescence). Le gigantisme peut tre associ ou non dautres signes dacromgalie (on parle alors dacromgalo-gigantisme). Certains enfants ou adolescents atteints prsentent notamment des complications cardiovasculaires et des douleurs aux articulations. Quelques situations particulires dacromgalie Lacromgalie fait parfois partie dun syndrome complexe, cest--dire quelle peut tre associe dautres manifestations. Par exemple, le syndrome de Wermer associe une acromgalie de multiples tumeurs ( noplasie endocrinienne multiple de type 1 ), le syndrome de Carney lassocie des tumeurs cardiaques et des taches brunes sur la peau. Enn, le syndrome de McCune-Albright se caractrise par des anomalies osseuses, une pubert prcoce et ventuellement une acromgalie.
C omment expliquer les symptmes ?

Les symptmes de lacromgalie sont le rsultat de lexcs dhormone de croissance dont tous les effets normaux (sur les os, les muscles, la dgradation du sucre, des graisses) sont exacerbs et non rguls. Les consquences de cet excs sont : - lacclration de la croissance chez lenfant et lpaississement des os chez ladulte (la croissance des os tant termine chez ladulte, lexcs dhormone de croissance entrane un paississement des os et non un allongement). - laugmentation du volume des muscles et de tous les organes dont le cur. Cette action sexerce aussi au niveau de la peau qui spaissit, et du larynx, donnant une voix rauque. - laugmentation du taux de sucre et de graisses (lipides) dans le sang, ce qui explique le diabte et les effets nfastes des lipides sur les vaisseaux sanguins et le cur (do lhypertension artrielle, par exemple).
Q uelle est son volution ?

Non traite, lacromgalie saggrave, sans gurison spontane, entranant une diminution de 10 ans desprance de vie en moyenne. La svrit de la maladie est due lapparition progressive des diverses complications. Les plus dangereuses sont les complications cardio-vasculaires : hypertension artrielle (trois fois plus frquente que dans la population gnrale), troubles du rythme cardiaque et risque dinsufsancee cardiaque. En effet, le cur augment de volume a du mal fonctionner et risque dans certains cas de sarrter, lors dun effort par exemple. Comme on la vu, les perturbations hormonales peuvent entraner un diabte, qui prsente des risques supplmentaires (endommagement des reins avec ncessit de dialyses, atteinte des yeux avec risque de ccit). Les nerfs optiques (permettant la transmission des images de lil au cerveau), qui se trouvent proximit de lhypophyse, peuvent tre comprims par la tumeur, ce qui provoque une baisse de la vision, source de handicap important. De plus, il existe un risque accru de dvelopper un cancer : lhormone de croissance stimule plus ou moins directement la croissance des cellules, et les cancers sont donc plus frquents chez les personnes atteintes dacromgalie que dans la population gnrale. Les cancers du clon ou les polypes du clon (petites excroissances pouvant voluer en cancer) sont les plus frquents.
Enn, lacromgalie est responsable de douleurs articulaires importantes, notamment au niveau des grosses articulations (genoux, hanches). Les douleurs de dos et les dformations de la colonne vertbrale (dos courb) peuvent tre trs handicapantes et limiter la mobilit. Cependant, le traitement permet dobtenir une gurison ou de limiter lvolution des symptmes chez la grande majorit des malades. Ainsi, les symptmes lis aux drglements hormonaux (transpiration excessive, perturbation des rgles) disparaissent, la dformation du visage et des extrmits et latteinte des organes cessent dvoluer et les douleurs articulaires sattnuent. Lhypertension artrielle, linsufsance cardiaque et le diabte peuvent mme disparatre compltement.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de lacromgalie ?
Le mdecin voque le diagnostic dacromgalie partir des manifestations que prsente le malade. Le dlai entre le dbut de la maladie et le diagnostic est souvent de plusieurs annes en raison de lapparition trs progressive et insidieuse des symptmes. Chez les enfants ou les adolescents, le diagnostic est suspect lorsque la croissance est nettement acclre et que lenfant est trs grand par rapport aux personnes de sa famille. La conrmation de lexcs dhormone de croissance (hyperscrtion) se fait par le dosage direct de lhormone dans le sang (par prise de sang). Cette hormone tant scrte de manire irrgulire (par pics discontinus), un dosage isol na aucune valeur. Plusieurs tests sont donc ncessaires. Cependant, lexamen permettant de conrmer le diagnostic dacromgalie est le test de freinage par le glucose : normalement, laugmentation du taux de sucre (glucose) dans le sang induit une baisse de la scrtion dhormone de croissance. Ce test consiste augmenter articiellement le taux de glucose dans le sang (en buvant une boisson spciale sucre), et de mesurer rgulirement (toutes les demi-heures environ) le taux dhormone de croissance dans le sang. En cas dacromgalie, lhormone de croissance ntant plus contrle , son taux reste constant : on parle dabsence de freinage.
E n quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Dautres examens sont effectus dans le but de rechercher la cause de lacromgalie (adnome hypophysaire ou tumeur productrice de GHRH). Le scanner et surtout limagerie par rsonance magntique (IRM) permettent de mettre en vidence ladnome hypophysaire. La mise en vidence dun adnome de lhypophyse conduit le mdecin valuer son retentissement sur lhypophyse et sur les nerfs optiques. Ceux-ci risquent en effet dtre comprims par la tumeur, entranant une rduction du champ de vision. Ainsi, un examen ophtalmologique approfondi est ncessaire. Pour savoir si les autres hormones contrles par lhypophyse sont touches par ladnome, un bilan hormonal complet est effectu. Les taux dhormones thyrodiennes, surrnaliennes, sexuelles ainsi que celui de prolactine sont mesurs.
Une chographie du cur (chocardiographie) est galement utile pour valuer ltat et le fonctionnement du cur. Le diabte et ses complications (endommagement des yeux et des reins) sont galement surveills rgulirement. Enn, la recherche de polypes du clon, frquents dans lacromgalie, peut ncessiter une coloscopie. Cet examen, pratiqu sous anesthsie, consiste explorer le gros intestin (clon) laide dun endoscope (bre optique) introduit par lanus. Un enregistrement du sommeil, effectu la nuit lhpital, peut tre recommand pour valuer limportance des apnes du sommeil et ventuellement mettre en place une aide respiratoire (masque de ventilation) pour la nuit.
P eut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ? Comment faire la diffrence ?
Lacromgalie peut tre confondue avec dautres maladies, mais aussi avec des caractristiques morphologiques proches de lacromgalie (grande taille, grandes mains) qui sont en fait des traits familiaux et non pas des pathologies. Ceci est surtout le cas lorsquun enfant grandit beaucoup et trs vite, et que ses parents sen inquitent. Par ailleurs, toutes les maladies caractrises par une dformation des os ou des extrmits et/ou une grande taille, ainsi que les syndromes associs une acromgalie, peuvent tre voqus. Cependant, les examens sanguins et lIRM permettent de conrmer le diagnostic.
P eut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare ?
Non, aucun dpistage nest possible dans lacromgalie.

Q uels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?
Lacromgalie nest pas une maladie hrditaire. Elle ne se transmet pas aux enfants. Seuls certains syndromes caractriss entre autres signes par une acromgalie sont gntiques. Cest seulement dans ces situations exceptionnelles quune consultation en gntique est ncessaire pour une valuation prcise du risque chez les autres membres de la famille.

E xiste-t-il un traitement pour lacromgalie ? Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ? Quels sont les bnfices du traitement ? Quels en sont les risques ?
L'objectif du traitement est double : dune part, stopper la progression de la tumeur et attnuer les symptmes, et dautre part normaliser le taux dhormone de croissance pour
enrayer lvolution de la maladie. Il existe trois types de traitements possibles. Traitement chirurgical Le traitement chirurgical est dans la plupart des cas le traitement de choix. Il consiste retirer ladnome hypophysaire. Le plus souvent, ladnome peut tre retir par voie nasale (le chirurgien na alors pas besoin douvrir le crne). Exceptionnellement, certains adnomes de taille importante doivent tre retirs en ouvrant la bote crnienne. Lopration permet de rtablir une scrtion normale de lhormone de croissance chez 80 90 % des personnes ayant un adnome sufsamment petit pour tre t par voie nasale (microadnomes). En revanche, ce rsultat nest obtenu que chez 50 60 % des personnes qui prsentent un adnome de grande taille (macroadnome, de diamtre suprieur 10 mm). Dans tous les cas, il sagit dune opration chirurgicale difcile, durant souvent plusieurs heures et non dnue de risques. Parfois, lintervention a des consquences indsirables, comme laugmentation du volume des urines (quel que soit le volume de liquide absorb) accompagne dune soif intense (on parle de diabte insipide). Cette complication est habituellement transitoire. Par ailleurs, un coulement de liquide par le nez (rhinorrhe) peut aussi survenir aprs lintervention mais il est gnralement bnin. Cependant, tous les malades ne peuvent pas tre oprs : chez certaines personnes, la tumeur est trop grosse ou elle est situe trop prs de structures importantes du cerveau qui pourraient tre lses au cours de lopration. En labsence damlioration de ltat du malade ou en cas de rcidive (lorsque ladnome repousse ), un autre traitement, par radiothrapie et/ou mdicaments est propos. Radiothrapie La radiothrapie est lutilisation de rayonnements (rayons X, rayons gamma, lectrons) dont lnergie va permettre de dtruire les cellules de la tumeur. En effet ces rayons traversent les tissus et empchent les cellules vises de se multiplier. Les sances durent une quinzaine de minutes (dont quelques minutes seulement dirradiation) et sont totalement indolores. En gnral, une trentaine de sances rparties sur 6 semaines sont ncessaires. La radiothrapie est trs efcace pour empcher les rsidus de tumeur nayant pu tre totalement enlevs par chirurgie de crotre nouveau. Cependant les effets de la radiothrapie sont lents et la rgulation de lhyperscrtion hormonale peut prendre jusqu 10 ou 15 ans. De plus, elle entrane un drglement hormonal avec des troubles divers (absence de rgles, impuissance, pleur, frilosit, peau et cheveux ns). Cette technique nest donc propose, sauf cas exceptionnel, quen complment du traitement chirurgical et /ou des mdicaments. Une forme de radiothrapie rcente, encore assez rarement employe, appele radiochirurgie Gamma knife , permet de diminuer le risque de complications hormonales. Cette technique utilise une multitude de faisceaux de rayons qui se concentrent sur la tumeur pour la dtruire. Elle a lavantage de pouvoir tre ralise en une seule sance mais est rserve aux petites tumeurs. Traitement par mdicaments Plusieurs mdicaments ont montr leur efcacit dans la rduction du taux dhormone de croissance. Ces mdicaments sont utiliss en association avec la chirurgie et/ou la radiothrapie, notamment quand lablation de la tumeur a t incomplte. On peut utiliser les dopaminergiques , comme la bromocriptine, administre sous forme
de comprims, mais galement le quinagolide et surtout la cabergoline, qui sont mieux tolrs et plus puissants. Ils sont surtout utiliss en cas de production excessive de prolactine. Ils diminuent lgrement la scrtion de lhormone de croissance par la tumeur. Ces mdicaments ont des effets indsirables dont la frquence et limportance diffrent selon les produits et dpendent de la dure dutilisation. Les troubles digestifs (nauses et vomissements) et neuropsychiatriques (somnolence, troubles de la motricit, tat confusionnel, hallucinations, accs brutaux de sommeil) sont les effets les plus frquents. Des malaises au lever, parfois avec vertiges et perte de connaissance (hypotension orthostatique), peuvent galement gner le malade. Enn, des migraines fortes peuvent compromettre la poursuite du traitement. De plus, ces mdicaments ne sont efcaces que chez une minorit de malades. Dautres types de mdicaments, appels analogues de la somatostatine (inhibant la scrtion dhormone de croissance), sont utiliss, et notamment loctrotide et le lanrotide. Ces mdicaments taient auparavant administrs plusieurs fois par jour par voie sous-cutane (injections), mais il existe aujourdhui des formes permettant le recours une injection mensuelle unique. Ils permettent de normaliser le taux dhormone de croissance chez environ deux tiers des personnes traites ; aprs 6 mois de traitement, ils entranent en outre une rduction du volume de ladnome. Le principal effet indsirable des analogues de la somatostatine est la survenue de troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, diarrhes voire mission de selles graisseuses (statorrhe). Lapparition de calculs dans la vsicule biliaire (sortes de cailloux se formant dans une poche situe sous le foie, la vsicule biliaire) est relativement courante. Heureusement, ces calculs sont le plus souvent indolores et nentranent pas de complication particulire. Enn, un mdicament empchant lhormone de croissance dagir est parfois utilis, en cas dchec de la chirurgie, de la radiothrapie, ou en raison dune mauvaise tolrance ou de lchec du traitement par les analogues de la somatostatine. Il sagit du pegvisomant, utilis sous forme dinjections sous-cutanes quotidiennes. Ce mdicament est gnralement trs bien tolr.
Q uelles seront les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Le traitement, mme sil attnue beaucoup les symptmes de la maladie, peut rester sans effet sur certaines des complications qui entravent lautonomie, telles que la perte de la vision par exemple. Les dformations osseuses causes par la maladie sont galement irrversibles. De plus, les effets indsirables peuvent nuire la qualit de vie du malade. Par exemple, certains mdicaments entranent une baisse de la vigilance, rendant la conduite dangereuse et pouvant sajouter la somnolence due aux apnes du sommeil. Cela tant, certains effets secondaires peuvent sattnuer petit petit. Quoi quil en soit, dans la plupart des cas, lassociation de la chirurgie et des mdicaments permet dobtenir une stabilisation nette de la maladie, si ce nest une gurison totale.
Q uelles sont les autres options thrapeutiques ?

Toutes les complications de la maladie doivent tre traites paralllement au traitement de ladnome hypophysaire. Syndrome du canal carpien Lorsque les symptmes (engourdissements, douleurs, gne pour les mouvements) sont trop
importants, des inltrations (injections) de corticodes au niveau du poignet, ralises par un mdecin rhumatologue, peuvent soulager le malade. Une intervention chirurgicale peut tre ncessaire lorsque les douleurs persistent ou saggravent, aprs une ou deux inltrations. Apnes du sommeil Quand les apnes du sommeil sont trop frquentes, une assistance respiratoire peut tre envisage. Il sagit dun masque que lon pose sur le nez, reli une machine par un tuyau souple, qui insufe de lair dans les poumons et normalise ainsi la respiration. Le masque est en gnral port toute la nuit. Troubles de la vision et de laudition Ceux-ci cessent de saggraver lorsque la tumeur a t enleve et quelle ne comprime plus les nerfs de la vision et de laudition dans le cerveau. Cependant, lorsque les lsions sont trop importantes, les troubles sont irrversibles. Chirurgie esthtique Certaines dformations du visage, et notamment le menton prominent, peuvent parfois tre corriges par chirurgie esthtique lorsque la gurison a t obtenue. Diabte Le diabte diminue gnralement aprs le traitement de la tumeur. En attendant, il est recommand de suivre un rgime assez strict, pauvre en graisses, et de surveiller rgulirement le taux de sucre dans le sang. Des mdicaments peuvent ventuellement tre utiliss.
U n soutien psychologique est-il souhaitable ?

Le soutien psychologique est souvent ncessaire chez les personnes atteintes dacromgalie, en raison des retentissements psychologiques importants de la maladie (dtrioration de limage et de lestime de soi, complexes physiques). Par ailleurs, le fait de vivre avec une maladie chronique, qui saccompagne de complications potentiellement graves, entrane souvent un sentiment dangoisse ou une dpression pouvant tre soulags par une aide psychologique adapte. Chez les enfants et les adolescents, souvent sujets des moqueries en raison de leur grande taille, le soutien psychologique et familial peut tre dune grande aide. En effet, le fait dtre particulirement grand et de se faire remarquer constamment est souvent lorigine dune perturbation de la conance en soi et peut causer un mal-tre important.
Q ue peut-on faire soi-mme pour se soigner ?

Lassiduit dans la prise des mdicaments et le suivi du rgime prescrit en cas de diabte sont ncessaires pour rduire autant que possible les risques de complications.
C omment se faire suivre ?

Le suivi de lacromgalie se fait en consultation dendocrinologie (endocrinologie pdiatrique pour les enfants). La frquence des visites dpend de la cause de la maladie et de ses complications. Le recours diffrents spcialistes, comme un cardiologue, un diabtologue, un ophtalmologue et un rhumatologue peut ainsi tre ncessaire. Le neurochirurgien et le radiothrapeute interviennent au moment de la chirurgie et de la radiothrapie si elle sont
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recommandes. Par ailleurs, en cas dacromgalie, le risque dapparition de petites excroissances dans le clon (polypes ou adnomes colo-rectaux) est accru, et par l-mme le risque de cancer du clon (qui reste nanmoins rare). Il est donc recommand deffectuer une coloscopie tous les 3 5 ans.
Q uelles sont les informations connatre et faire connatre en cas durgence ?

Il est important de faire part du diagnostic lquipe soignante et de signaler les traitements en cours pour viter certaines associations de mdicaments incompatibles. Il est galement utile de signaler le type et la date de lintervention chirurgicale ou des sances de radiothrapie si elles ont eu lieu.
P eut-on prvenir cette maladie ?

Non, il nexiste pas de prvention possible de lacromgalie.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Chez ladulte, les modications corporelles, la fatigue chronique, les troubles sexuels et la tendance au ronement peuvent tre lorigine de conits familiaux et daltration de lestime de soi, surtout avant que le diagnostic ne soit pos. Lacromgalie a galement un impact non ngligeable sur la vie professionnelle. Les nombreuses consultations lhpital, les examens divers et les ventuelles complications sont sources dabsentisme et de fatigue, et sont souvent lorigine dune cessation de lactivit professionnelle. Le diabte, les complications cardio-vasculaires ou la baisse de la vision, lorsquils apparaissent, sont des troubles particulirement handicapants. La fatigue contribue la rduction des activits et des sorties, avec le risque dun isolement progressif, surtout si les modications physiques sont source de complexes importants. Pour les enfants et les adolescents atteints, la taille hors norme est souvent lorigine dune altration de la qualit de vie et de limage de soi, surtout pour les jeunes lles trs grandes. Trouver des vtements, des chaussures, des meubles adapts peut savrer difcile dans la vie de tous les jours. Comme chez les adultes, labsentisme et la fatigue peuvent entraner des difcults scolaires chez lenfant ou ladolescent. Lactivit sportive est vite limite du fait des symptmes de lacromgalie qui rendent rapidement tout effort difcile (fatigabilit, essoufement, douleurs articulaires). Dans certains cas, le parcours scolaire peut tre amnag grce un projet daccueil individualis (PAI) ou un projet personnel de scolarisation (PPS). Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, permettant de rpondre aux besoins de lenfant et dinformer les enseignants sur la maladie. Les absences frquentes, la fatigue ou la grande taille pouvant nuire lintgration et au bien-tre de lenfant lcole, il est primordial de bien informer les professeurs et les autres lves sur la maladie.
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Acromgalie et grossesse Chez les femmes, les troubles hormonaux associs lacromgalie peuvent tre lorigine dune absence dovulation. De plus, les troubles sexuels comme limpuissance ou labsence de dsir ne sont pas rares, ce qui peut rendre la conception dun enfant encore plus difcile. La mise en route du traitement mdicamenteux peut toutefois normaliser le cycle, rtablir la possibilit dune grossesse et parfois attnuer les troubles sexuels. Cependant, certains mdicaments sont nocifs pour le ftus et ne doivent pas tre pris pendant la grossesse. Il est donc recommand de discuter avec son mdecin de tout projet parental, et de linformer de toute grossesse, an de bncier dun suivi particulier et dun traitement adapt.
E n savoir plus
La recherche sur lacromgalie se concentre sur quatre points essentiels : - Recherche de mdicaments de plus en plus efcaces et de mieux en mieux tolrs. - Apprciation de lvolution long terme des acromgalies traites et guries par rapport aux acromgalies dont les taux dhormone de croissance ne sont que partiellement rduits. - Etude du rle de lhormone de croissance en excs dans lapparition des tumeurs, surtout au niveau du clon, et dans lapparition et lvolution des troubles cardiaques et de lhypertension artrielle. - Recherche des causes et des mcanismes de la maladie.
O en est la recherche ?
C omment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie ?

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).
L es prestations sociales en France

En France, lacromgalie peut tre reconnue comme une affection grave caractrise de forme volutive ou invalidante, ncessitant des soins continus dune dure prvisible suprieure 6 mois, mais ne gurant pas sur la liste des 30 affections dnies par le code de la scurit sociale . A ce titre, les malades atteints dacromgalie peuvent tre exonrs du ticket modrateur, cest--dire que les frais mdicaux inhrents leur maladie (mdicaments, examens de laboratoire, radiographies ou scanner) peuvent tre rembourss 100 %. Le dossier doit tre tabli par le mdecin traitant avec lappui des mdecins spcialistes.
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POUR OBTENIR DAUTRES INFORMATIONS SUR CETTE MALADIE
CE DOCUMENT A T RALIS PAR :
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Philippe Chanson Consultation du centre de rfrence des maladies endocriniennes rares de la croissance CHU de Bictre, Le Kremlin Bictre Professeur Thierry Brue Centre de rfrence des dcits hypophysaires Hpital de la Timone, Marseille Association Franaise contre lacromgalie - Assomgalie -
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Lagnsie isole du corps calleux

Agnsie calleuse Dysgnsie du corps calleux
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lagnsie isole du corps calleux. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que lagnsie isole du corps calleux ?
Lagnsie isole du corps calleux est une malformation du cerveau qui correspond labsence du corps calleux. Le corps calleux est une sorte de pont reliant entre elles les moitis (hmisphres) gauche et droite du cerveau et permettant le passage de linformation dun ct lautre. Le terme isole signie que cette malformation nest associe aucune autre anomalie. Lagnsie isole du corps calleux peut ne se manifester par aucun symptme, mais elle peut galement provoquer un dcit intellectuel (se traduisant le plus souvent par des difcults scolaires), des crises dpilepsie ou encore des troubles du comportement. Cette malformation est aussi appele dysgnsie du corps calleux ou agnsie calleuse, le terme agnsie ou dysgnsie signiant absence de dveloppement ou dveloppement imparfait .
C ombien de personnes sont atteintes de la maladie ? Qui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?
Lagnsie isole du corps calleux est une des malformations crbrales les plus frquentes. Sa prvalence exacte (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population donne un moment donn) nest pas connue, tant donn que certaines personnes ne prsentent aucun symptme. Elle serait prsente chez 1 personne sur 300 1 personne sur 4000 selon les tudes. Cependant, lagnsie du corps calleux peut galement survenir en association avec dautres malformations (50 % de lensemble des agnsies calleuses). Toutes formes confondues (isoles ou associes dautres anomalies), lagnsie du corps calleux touche 1 personne sur 150 1 personne sur 2 000 et nest donc pas considre comme rare.
Lagnsie isole du corps calleux Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AgenesieIsoleeCorpsCalleux-FRfrPub447v01.pdf | Dcembre 2007

Lagnsie isole du corps calleux peut nentraner aucune manifestation (formes dites asymptomatiques ) et tre dcouverte par hasard lors du bilan dune autre maladie, ou dun traumatisme. Lorsquelle se manifeste, les symptmes varient beaucoup dune personne lautre. Les nourrissons atteints dune agnsie du corps calleux peuvent tre mous , cest--dire sans tonus musculaire (hypotoniques). Il sagit souvent du premier symptme. Des retards dacquisition de la station assise, debout, et de la marche peuvent dcouler de cette hypotonie. Toutefois dans la majorit des cas, un nourrisson porteur dune agnsie isole du corps calleux na aucun signe (certains ont parfois une grosse tte, dautres des yeux un peu trop carts, signes sans consquence) et il faut attendre le dbut de la scolarit pour voir apparatre des difcults dapprentissage : cest donc souvent au moment o lenfant entre lcole quon dcouvre lanomalie. Dans 20 25 % des cas, les enfants prsentent un dcit intellectuel modr svre. Dans 75 % des cas, leur quotient intellectuel est normal ou trs lgrement infrieur la moyenne. Cependant, mme en cas dintelligence normale , certains de ces enfants auront plus de difcults dapprentissage que la moyenne, seront plus lents, notamment pour lacquisition du langage. Certains enfants souffrent galement de crises dpilepsie. Lpilepsie est due un mauvais fonctionnement intermittent du cerveau : elle se manifeste surtout par des crises , qui vont se rpter plus ou moins frquemment. Dailleurs, le terme pilepsie vient du grec qui signie prendre par surprise, attaquer . Selon leur intensit, les crises dpilepsie peuvent entraner une perte de connaissance durant quelques minutes, accompagne de mouvements saccads des jambes et des bras (convulsions). Cependant, on ne connat pas la proportion exacte de personnes ayant une agnsie isole du corps calleux qui souffrent dpilepsie, mais elle est vraisemblablement peu importante. Lpilepsie concerne surtout les enfants ayant une agnsie du corps calleux associe dautres anomalies. Par ailleurs, en cas de vre, les enfants ayant une agnsie du corps calleux sont plus susceptibles que les autres davoir des convulsions dites fbriles , qui peuvent se traduire par des tremblements et une perte de conscience. Ces crises fbriles sont toutefois banales puisque 2 7 % de tous les enfants ayant entre 1 et 6 ans peuvent en avoir. Le fait de savoir quelles sont plus frquentes chez les enfants nayant pas de corps calleux incite simplement tre vigilant en cas de vre. Enn, certains enfants prsentent des troubles du comportement plus ou moins importants. Le plus souvent, ils peuvent avoir un dcit de lattention ou une hyperactivit, cest--dire quils passent sans cesse dune activit lautre, sont agits, ne peuvent pas se concentrer, perturbent lentourage Dautres ont plutt un comportement de type autistique, cest-dire quils se replient sur eux-mmes et ont des difcults communiquer normalement.

Lagnsie calleuse correspond labsence de formation du corps calleux au cours du dveloppement du ftus. Normalement, le corps calleux commence se former au cours du 3me mois de grossesse et nest compltement constitu qu la n du 5me mois. Le degr dagnsie du corps calleux dpend du moment o le dveloppement du corps calleux sarrte. On ne sait pas prcisment ce qui altre ce dveloppement, mais dans
certains cas, une inammation, une infection contracte par la mre pendant la grossesse (comme par exemple la rubole), une anomalie des chromosomes, une maladie du mtabolisme ou une intoxication (par de lalcool ou de la drogue, comme la cocane) peuvent tre en cause. Rappelons toutefois que lagnsie du corps calleux peut tre associe dautres malformations, crbrales ou autres. Dans ces cas-l, les causes peuvent tre multiples : ainsi, des dizaines de maladies gntiques diffrentes peuvent tre lorigine de cette malformation.

Le corps calleux est constitu dun faisceau (ou cble) de millions de bres nerveuses qui connectent les deux hmisphres crbraux (les deux moitis du cerveau, gure 1). Le corps calleux, avec dautres ponts (appels commissures), en assurant la liaison entre les deux cts du cerveau, leur permettent de travailler et de communiquer entre eux de manire synchronise. Le corps calleux intervient dans le transfert de la plus grande partie des informations (mmoire et apprentissage notamment) entre les deux hmisphres crbraux. Les symptmes dpendent donc de la svrit de lagnsie, mais galement de la capacit du cerveau compenser lanomalie du corps calleux en faisant circuler linformation et en lintgrant diffremment. Cest ce qui explique probablement que certaines personnes naient aucun symptme.
Figure 1 Le corps calleux assure la connexion entre les hmisphres crbraux. (http://maelya-ensemble-pour-marcher.hautetfort.com/)

Lvolution de lagnsie isole du corps calleux est trs variable selon les personnes et selon le caractre total ou partiel de lagnsie. Certaines personnes nont aucun symptme et lagnsie est alors souvent dcouverte lge adulte par hasard. La majorit des enfants a un dveloppement global tout fait normal mais prsente des difcults scolaires modres. Certains enfants, au contraire, prsenteront un dcit intellectuel important ou un retard du langage ou de lapprentissage. Cest dire sil est impossible de prvoir la svrit des ventuels symptmes que prsentera une personne atteinte dagnsie du corps calleux.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic dagnsie isole du corps calleux ?
Dans les mois suivant la naissance, lagnsie calleuse peut tre mise en vidence par une chographie transfontanellaire (ETF), cest--dire une chographie ralise en posant lappareil sur la fontanelle du bb (sur le haut du crne encore mou ). Cet examen nest pas douloureux. Un scanner ou une IRM (imagerie par rsonance magntique) peuvent galement permettre de visualiser le cerveau avec prcision et de faire le diagnostic chez les enfants et les adultes en cas de symptmes (retard scolaire, retard de lacquisition de la marche, pilepsie). Aujourdhui, il est frquent que la malformation soit dtecte avant la naissance (diagnostic antnatal), au cours des chographies des 2me et 3me trimestres de la grossesse. En cas de doute, une IRM permet dtudier le cerveau du foetus plus en dtail et dapporter la certitude diagnostique (IRM ftale). Enn, chez certaines personnes prsentant une agnsie calleuse sans symptmes, le diagnostic peut tre fait fortuitement lors dun examen destin tudier une autre pathologie.
E n quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Lorsquune agnsie du corps calleux a t diagnostique, les mdecins cherchent systmatiquement si dautres malformations sont associes. Une IRM permet de rechercher dventuelles malformations crbrales et des analyses faites par prise de sang permettent de rechercher une anomalie gntique. En fonction des symptmes associs, dautres examens peuvent tre effectus (ophtalmologiques, psychiatriques).
Lagnsie du corps calleux est en principe facile dtecter lchographie. Elle peut cependant tre associe dautres malformations crbrales (notamment labsence de plis la surface du cerveau (lissencphalie), labsence de division des hmisphres crbraux (holoprosencphalie), la prsence de kystes). LIRM permet de distinguer ces diffrentes anomalies entre elles.
P eut-on dpister cette maladie avant quelle ne se dclare ?

Il ny a pas de dpistage systmatique de lagnsie du corps calleux la naissance. Lanomalie peut toutefois tre recherche chez les parents ou les frres et surs dun enfant ou ftus atteint an de dterminer sil sagit ou non dune forme familiale (hrditaire) dagnsie du corps calleux.

Q uels sont les risques de transmission aux enfants ?
La grande majorit des cas dagnsie du corps calleux sont sporadiques, cest--dire quil ny quun seul cas dans une famille) et que la maladie ne se transmettra pas la gnration suivante. Cependant, il existe des familles au sein desquelles plusieurs cas dagnsie isole du corps calleux sont retrouvs. Il peut donc tre utile, selon le type dagnsie du corps calleux, et en fonction des anomalies associes, de consulter un gnticien pour une valuation prcise du risque de transmission.
P eut-on faire un diagnostic prnatal de lagnsie du corps calleux ?

Oui, le diagnostic prnatal dagnsie du corps calleux est possible. Il repose sur lchographie prnatale ralise la 20me semaine de grossesse, habituellement complte par une IRM ftale vers la 30me semaine. La dcouverte dune agnsie du corps calleux avant la naissance conduit un bilan prcis destin dceler dventuelles malformations. Il est galement recommand de rechercher la prsence dune anomalie gntique ou chromosomique (trisomie 13 et 18 en particulier), ce qui se fait par amniocentse. Lamniocentse permet dexaminer les cellules ottant dans le liquide entourant le ftus (liquide amniotique). Le prlvement se fait travers la paroi abdominale laide dune seringue. Si les rsultats de lchographie et/ou de lIRM montrent la prsence de malformations crbrales juges graves ou dune anomalie svre dun autre organe, ou bien si ltude des chromosomes montre une anomalie, une interruption mdicale de la grossesse (IMG) peut tre envisage si les parents en font la demande. En revanche, en cas dagnsie isole, la dcision est trs difcile prendre car il est impossible de dterminer comment sera lenfant, qui peut trs bien ne prsenter aucun symptme ou navoir que des difcults dapprentissage modres. Ainsi, cest aprs concertation au sein dune quipe pluridisciplinaire de mdecine ftale et discussion avec les parents que la dcision sur le devenir de la grossesse sera prise.

E xiste-t-il un traitement pour cette pathologie ?
Non, il nexiste pas, lheure actuelle, de traitement qui permette la gurison de lagnsie du corps calleux.
Q uelles sont les autres modalits de traitement de cette maladie ?

Divers traitements peuvent tre envisags en fonction des symptmes de la personne atteinte. En cas dpilepsie, des mdicaments destins contrler les convulsions (antipileptiques) sont prescrits. Il en existe de nombreux types. Seul le mdecin neurologue est habilit dnir le mdicament qui convient le mieux et en xer la dose. Un mdicament antipiLagnsie isole du corps calleux Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AgenesieIsoleeCorpsCalleux-FRfrPub447v01.pdf | Dcembre 2007
leptique ne doit jamais tre arrt ni remplac par un autre sans avis du mdecin. Comme tous les mdicaments, les antipileptiques peuvent provoquer des effets secondaires, surtout lorsquon en utilise deux la fois (risque de surdosage ou, au contraire, de diminution de lefcacit). Ils peuvent entraner une somnolence, un ralentissement de lactivit intellectuelle ou, au contraire, une agitation. Pour viter ces effets, le mdecin ne prescrit si possible quun seul mdicament, dose adapte, et contrle rgulirement son efcacit (disparition des crises, comportement satisfaisant, apprentissages normaux). En ce qui concerne le retard de dveloppement, les difcults dapprentissage ou les problmes de comportement, une prise en charge adapte peut permettre de stimuler lenfant et de minimiser les troubles. Orthophonie et rducation psychomotrice, mises en place par des professionnels avec laide des parents, sont essentielles pour aider lenfant se dvelopper harmonieusement et compenser les difcults scolaires. La communication et linteraction avec lentourage peuvent tre aussi amliores par ces sances.

Le soutien psychologique peut tre souhaitable aussi bien pour lenfant atteint que pour ses parents et ses frres et surs. Lincertitude qui pse sur lvolution de la maladie, en particulier lorsque le diagnostic est fait avant la naissance, gnre anxit et inquitude. Les parents peuvent malgr eux guetter les signes de retard psychomoteur et craindre la survenue de crises dpilepsie imprvisibles ou dune aggravation des symptmes. Cette incertitude bouleverse parfois la vie de famille, de couple, et les projets. Laide dun psychologue peut tre ncessaire pour favoriser la communication et aider accepter les moments de dcouragement et de fatigue lis linquitude et au manque de rpit dans les cas svres. Par ailleurs, la maladie dun enfant peut tre perturbante pour ses frres et surs : un psychologue pourra aider les parents et les enfants trouver leur place et rednir leur rle au sein de la famille. Le soutien psychologique est galement souhaitable chez un enfant pileptique qui ne comprend pas forcment le pourquoi de son tat ni son statut de malade . Cest galement un lment cl de la prise en charge dans le cadre de difcults scolaires ou de troubles du comportement, an que lenfant ne vive pas comme un chec son ventuel retard scolaire. En cas de dcouverte dune agnsie du corps calleux pendant une grossesse, lchographie, un soutien psychologique est primordial. Il permet daider et de soutenir les parents, et de les accompagner dans leur dcision, quelle quelle soit.

Le suivi des personnes atteintes dune agnsie du corps calleux est assur dans les consultations hospitalires de neuropdiatrie et de neurologie. Des coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr). La frquence des consultations dpend des manifestations de la maladie et sera tablie par le neurologue.

En cas durgence, il faut signaler au personnel soignant tout traitement en cours et sa dose. Cette prcaution permet dviter toute association mdicamenteuse incompatible ou surdosage ventuel (surtout en cas de prise dantipileptiques).

Non, lagnsie du corps calleux ne peut pas tre prvenue.
Vivre avec
Dans bon nombre de cas, lagnsie du corps calleux na aucun retentissement particulier puisquelle nentrane aucun symptme. Dans les cas symptomatiques, limpact de la maladie sur la vie de la personne atteinte et de son entourage dpend bien videmment de la svrit des manifestations. Les difcults dapprentissage, les troubles du comportement et parfois lpilepsie peuvent perturber lintgration scolaire, familiale, puis professionnelle, mme chez des personnes dont lintelligence nest pas altre. De nombreux enfants peuvent suivre une scolarit normale ou presque, souvent avec un lger retard d aux acquisitions tardives ou la lenteur dapprentissage. La mise en place dun projet daccueil individualis (PAI) ou dun projet personnel de scolarisation (PPS) peut tre organise. Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, permettant de rpondre aux besoins de lenfant (notamment en cas dabsences rptes) et dinformer les enseignants sur la maladie. Dans les cas de dcit intellectuel svre, la maladie bouleverse la vie quotidienne, les repres habituels, les priorits au sein de la famille... Lattention permanente que requirent ces enfants et le manque de structures daccueil adaptes ont souvent des rpercussions sur la vie professionnelle des parents (absentisme, cong de prsence parentale, travail temps partiel). Dans ces cas-l, la maladie a donc galement un impact direct sur le niveau de vie des foyers (consultations mdicales, rducation, garde des enfants). Une prise en charge par des tablissements ou des classes spcialises est ncessaire. Un service dducation spcialise et de soins domicile (SESSAD) peut galement tre envisag.
En savoir plus
Le principal axe de la recherche est orient vers lobservation de lvolution aprs la naissance des agnsies du corps calleux diagnostiques en priode prnatale. Cette observation permet didentier les facteurs qui font que dans certains cas, lvolution est tout fait normale alors que dans dautres, elle est dfavorable. Lidentication de ces facteurs permettra dans lavenir une meilleure approche des dcisions dinterruption ou de poursuite de la grossesse. Par ailleurs, mieux connatre les enfants et leurs symptmes permet damliorer la prise en charge et de dnir des groupes denfants prsentant des symptmes similaires : partir de ces groupes, les gnticiens peuvent travailler pour essayer de mettre en vidence des gnes impliqus dans cette malformation et ses manifestations si variables.

Il ny a pas, en France, dassociation de malades consacre lagnsie isole du corps calleux. Cependant, il existe un service permettant dentrer en contact avec dautres malades francophones atteints de la mme pathologie. Il est possible de sy inscrire sur le site Orphanet (www.orphanet.fr) dans la rubrique Service aux malades , ou par tlphone en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local).

En France, les personnes atteinte dagnsies du corps calleux entranant des manifestations neurologiques graves (comme une pilepsie svre) peuvent bncier de lexonration du ticket modrateur, qui correspond au remboursement 100 % de tous les frais mdicaux, hospitalisations, mdicaments, prlvements divers et examens radiologiques, en rapport avec la maladie. En cas de dcits intellectuels ou moteurs, le statut de handicap peut tre reconnu. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation de lenfant handicap en en faisant la demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont galement la possibilit dobtenir une allocation en dposant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades.
AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Marie-Laure MOUTARD Service associ au centre de rfrence des maladies neurogntiques - Neuropdiatrie CHU Hpital dEnfants Armand-Trousseau, Paris
Association Alliance Maladies Rares
Lamyotrophie spinale proximale

Amyotrophie spinale infantile Amyotrophie spinale de ladulte
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lamyotrophie spinale proximale. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Que sont les amyotrophies spinales proximales ?
Les amyotrophies spinales proximales (ou amyotrophies spinales antrieures, ASA) sont un groupe de maladies hrditaires qui se caractrisent par une faiblesse musculaire lie une paralysie plus ou moins importante, et par une fonte ou atrophie des muscles de la racine des membres, cest--dire des hanches, des paules (muscles dits proximaux ), ainsi que des muscles du tronc. Ces affections sont dues la dgnrescence des cellules nerveuses qui stimulent et commandent ces muscles (les motoneurones). Elles naffectent en aucun cas les fonctions intellectuelles. Parmi les amyotrophies spinales proximales, on distingue quatre types (deux types infantiles, un type juvnile et un type de ladulte) : - le type I, appel maladie de Werdnig-Hoffmann ou amyotrophie spinale infantile svre, apparaissant avant lge de 6 mois et caractris par labsence dacquisition de la station assise. Il existe des sous-types dASA de type I de svrit variable ; - le type II, ou amyotrophie spinale infantile intermdiaire, survenant lge de 6 18 mois et caractris par labsence dacquisition de la marche ; - le type III, aussi appel amyotrophie spinale juvnile ou maladie de Kugelberg-Welander, survenant aprs lge dacquisition de la marche (aprs 18 mois - 2 ans) ; - le type IV ou amyotrophie spinale adulte, se manifestant lge adulte. Il sagit de diverses formes de la mme maladie, prsentant des diffrences considrables du point de vue de lge dapparition, de la gravit des symptmes et du pronostic. Les trois premiers types sont regroups sous le terme amyotrophies spinales infantiles (ASI), alors que le terme amyotrophie spinale antrieure (ASA) fait rfrence lensemble des quatre types. Le terme anglo-saxon SMA (pour spinal muscular atrophy ) est galement utilis.
Lamyotrophie spinale proximale Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AmyotrophieSpinaleProximale-FRfrPub633v01.pdf | Aot 2007
Combien de personnes sont atteintes de ces maladies ? Sontelles prsentes partout ?

On estime le nombre de personnes atteintes damyotrophie spinale infantile (ASI de type I, II ou III) une sur 6 000 10 000 naissances. Lamyotrophie spinale dbutant lge adulte est plus rare, elle concerne 1 personne sur 300 000 environ. Il y a en France environ 120 nouveaux cas damyotrophie spinale par an, et au total environ 2 500 malades, tous types confondus.
Qui peut en tre atteint ?

Lamyotrophie spinale peut se dclarer tous les ges, mme si elle apparat plus souvent dans lenfance qu lge adulte. Elle touche aussi bien les lles que les garons.
A quoi est-elle due ? Comment expliquer les symptmes ?

Lamyotrophie spinale est une maladie gntique, cest--dire quelle est due laltration (mutation) ou labsence (dltion) dun gne. Il sagit du gne nomm SMN1. En fait, ce gne dfectueux ou absent nest pas capable de donner les bonnes informations pour produire une protine appele SMN (protine de survie du motoneurone ). La protine SMN est par consquent dciente, et le bon fonctionnement des motoneurones, ou neurones moteurs, est alors impossible. Les motoneurones sont des cellules nerveuses transmettant les ordres de mouvement entre la moelle pinire et les muscles qui vont effectuer le mouvement command. Sans la protine SMN, les motoneurones permettant de donner des ordres aux muscles sont lss et meurent. Les muscles en question deviennent inactifs, saffaiblissent et satrophient. Il semblerait que certaines formes dASA soient moins svres et se dclarent plus tard que dautres lorsquune petite quantit de protine SMN fonctionnelle est produite par lintermdiaire dun second gne, le gne SMN2. Celui-ci est en quelque sorte une copie de secours de SMN1, et il peut compenser labsence ou laltration du gne SMN1. En fonction de cette compensation plus ou moins efcace, la maladie sera plus ou moins svre.
Est-elle contagieuse ?
Non, lamyotrophie spinale nest pas contagieuse.
Quelles en sont les manifestations ? Quelles sont les volutions possibles ?

Les quatre types damyotrophie spinale proximale se caractrisent par une faiblesse musculaire de svrit trs variable, touchant principalement les membres infrieurs, comme expliqu ci-dessous. Dans certains cas, on peut galement observer une perte de rexes et un tremblement des mains et des doigts. Etant donn que, chez lenfant, le dveloppement du squelette repose en partie sur un fonctionnement normal des muscles, une dviation et une torsion de la colonne vertbrale (scoliose) ainsi que des rtractions musculaires et des contractions articulaires nissent par survenir. En revanche, les muscles des organes (contrle de la vessie par exemple) ne sont pas touchs, mais une constipation importante est souvent prsente. De mme, un reux gastro-oesophagien est frquemment observ. Il sagit du retour dans lsophage
du contenu acide de lestomac, qui entrane, aprs les repas, des brlures avec parfois des rgurgitations acides et qui peut ncessiter un traitement. Par ailleurs, aucune forme dASA naltre lintelligence ou la sensibilit ( la chaleur, la douleur, au toucher, etc.). Certaines observations tendent montrer que les personnes atteintes dASA sont exceptionnellement sociables et communicatives. Lvolution des amyotrophies spinales proximales est variable : gnralement, plus le dbut est prcoce (ds la naissance ou au cours des premiers mois de la vie, gnant le dveloppement de lenfant), plus le pronostic est svre. Il est toutefois ncessaire de rappeler que chaque cas est particulier et quil est impossible de prvoir prcisment lvolution long terme de la maladie, du moins au dbut, lors du diagnostic. Lamyotrophie spinale de type I (ou maladie de Werdnig-Hoffmann) Ce type reprsente environ 35 % de la totalit des cas damyotrophie spinale. Les premiers symptmes de lASI de type I se manifestent avant lge de 6 mois, et dans la majorit des cas avant 3 mois. Il arrive parfois que les mres remarquent une diminution des mouvements du ftus dans les derniers mois de la grossesse. Les bbs atteints ont une grande faiblesse musculaire (hypotonie) se traduisant par un faible maintien de la tte, des mouvements de jambes peu vigoureux et des gestes lents. Dans certains cas svres, les bbs sont quasiment immobiles ds la naissance, lexception de petits mouvements des mains, des pieds et des yeux. Les pleurs sont galement faibles. En fait, latteinte musculaire commence par la racine des membres (hanches et paules) pour stendre jusquaux extrmits (pieds et mains). Les muscles se rtractent et xent les articulations, ce qui entrane une attitude demi-chie des genoux et des coudes ou une rotation anormale des pieds (tourns vers lintrieur). Couch, le bb a donc une position particulire. Plus tard, tter ou avaler peut parfois tre difcile pour ces bbs : la succion est faible et leffort de mastication entrane une fatigue importante, rendant lalimentation normale difcile, voire impossible. Latteinte des muscles du systme respiratoire entrane une toux faible et inefcace, et rduit la capacit se dfendre contre les infections respiratoires. Ces difcults respiratoires sont gnralement lorigine dun mauvais pronostic vital : au moment du diagnostic, les mdecins informent les parents que lesprance de vie de leur enfant sera probablement trs courte. Si cest malheureusement le cas pour la majorit dentre eux, en raison dune aggravation de la maladie dans la premire anne de vie, il y a aussi des enfants dont ltat reste stable, voire samliore, si la prise en charge respiratoire est adquate. Ainsi, il y a des enfants plus gs et mme des adultes atteints de cette forme dASA : on ne peut donc pas prdire avec certitude, au dbut de la maladie, quelle sera son volution. Lamyotrophie spinale de type II Ce type reprsente 45 % des ASI, cest le plus courant. Les symptmes de lASI de type II, ou amyotrophie spinale infantile intermdiaire, surviennent entre les ges de 6 et 18 mois, et dans la majorit des cas vers 15 mois. Le degr datteinte est trs variable selon les enfants. De manire gnrale, les enfants perdent les fonctions acquises (station assise et rarement
marche), mais ils restent capables de tenir leur tte et de se servir de leurs mains. Ils prsentent une faiblesse musculaire touchant surtout les muscles des jambes et du tronc. Ces muscles samincissent progressivement. Dans la plupart des cas, il ny a pas de difcults pour avaler ni tter. Quant la respiration, elle peut tre plus ou moins altre. Les enfants peuvent gnralement tenir assis (du moins au dbut et souvent laide dun appui) mais se mettre quatre pattes ou se relever devient impossible pour la plupart dentre eux. Ils peuvent parfois se tenir debout avec un appui, mais nacquirent gnralement pas la capacit de marcher seul. Au fur et mesure que ces enfants grandissent et prennent du poids, leurs capacits motrices diminuent, une scoliose apparat, ncessitant le port dun corset an de limiter lvolution de cette scoliose. En raison de la fragilit de leurs os, ces enfants peuvent prsenter des fractures lors de traumatismes bnins. La maladie volue lentement, rgulirement ou au contraire par paliers. Lesprance de vie de ces enfants peut tre normale si les troubles respiratoires sont bien pris en charge et bien contrls. En effet, ces enfants sont particulirement sensibles aux maladies respiratoires (comme la bronchite et la pneumonie), et un suivi respiratoire rgulier doit tre mis en place tout au long de la vie an de prserver le pronostic vital. Lamyotrophie spinale de type III (maladie de Kugelberg-Welander ou de Wohlfahrt-Kugelberg-Welander) LASI de type III (environ 8 % des cas damyotrophie spinale) est dite juvnile parce que les premiers signes sont observs aprs lacquisition de la marche ( partir de lge de 2 ans), et parfois mme au moment de ladolescence. Les enfants ou les adolescents atteints ressentent un affaiblissement musculaire plus ou moins symtrique dabord dans les muscles des hanches et des jambes, puis dans ceux des paules et des bras. Les jambes sont toujours plus svrement atteintes que les bras. Le rexe rotulien (mouvement rexe du genou lorsquon le tape avec un petit marteau spcial) est absent. Il est frquent que les malades se plaignent dun lger tremblement des doigts. Les personnes malades prouvent des difcults plus ou moins gnantes marcher, courir, monter les escaliers, se lever lorsquils sont assis par terre En gnral, mme si leur dmarche est un peu modie, les personnes atteintes dASI de type III continuent marcher pendant de nombreuses annes. Certains patients seront nanmoins contraints de se dplacer en fauteuil roulant vers lge de 40 ans, parfois avant. Dans la plupart des cas, il ny a pas datteinte respiratoire et lesprance de vie nest souvent pas affecte. Cependant, il est important que lenfant soit bien pris en charge car la maladie entrane des dformations de la colonne vertbrale pouvant gner la respiration. Le suivi respiratoire doit tre rgulier tout au long de la vie. Lamyotrophie spinale de type IV LASA de type IV se dclare lge adulte, en gnral aprs 30 ans. Les muscles des cuisses et des bras saffaiblissent peu peu. Les symptmes sont proches de ceux de lASI de type III (marche et course dandinante, maladresse), mais sont attnus. La maladie progresse trs lentement, et la plupart des patients restent capables de marcher toute leur vie. Des tremblements des mains et de la langue (fasciculations) peuvent survenir.
Dans certains cas rares, il peut y avoir une atteinte respiratoire, bien matrise mdicalement. Cette forme dASA ne modie pas lesprance de vie.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de cette maladie?
Si le mdecin souponne une ASA lors dun examen clinique classique (en fonction des symptmes et des ventuels antcdents familiaux), il peut conrmer le diagnostic grce un test gntique effectu partir dune simple prise de sang ou de salive. Le test va permettre de mettre en vidence lanomalie ou labsence du gne SMN1 lorigine de la maladie, et ce dans la quasi totalit des cas (98,6 %). Les rsultats sont en gnral disponibles au bout dun mois. Si le test gntique permet didentier avec certitude la maladie, il ne peut cependant pas prdire le degr de gravit de laffection : le type dASA sera dtermin selon lge de la personne au dbut de la maladie, mais surtout selon limportance de sa faiblesse musculaire et selon les facults quelle aura acquises ou non (relever la tte, tenir assise, marcher).
Quels sont les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Puisque le test gntique permet dtablir le diagnostic de lASA, les autres examens ne sont pratiquement jamais ncessaires. Cela tant, une lectromyographie (EMG) peut permettre dvaluer lactivit des muscles, grce de petites aiguilles mesurant le courant lectrique qui accompagne normalement lactivit musculaire. Par ailleurs, une biopsie musculaire peut tre effectue dans les cas o le rsultat du test gntique est ngatif et que les mdecins souponnent malgr tout la prsence dune ASA. La biopsie est le prlvement sous anesthsie dun petit fragment de muscle qui est ensuite analys pour mettre en vidence la dgradation des muscles, consquence directe de la dgnrescence des nerfs moteurs qui les commandent (dnervation).
Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ? Comment faire la diffrence ?
Tout dabord, en raison du chevauchement des ges thoriques dapparition de chaque type dASA, il nest pas toujours vident de faire la distinction entre un type I et un type II, ou un type II et un type III. Cest surtout lvaluation des capacits acquises par lenfant (tenue de tte, position assise, marche) qui permet de faire la diffrence. De manire gnrale, lASI peut tre confondue avec les autres maladies neuromusculaires des nourrissons et des enfants qui prsentent les mmes symptmes (amyotrophies spinales distales ou atypiques, myopathies congnitales...). Les ASA de type III et IV peuvent elles aussi tre confondues, ladolescence ou lge adulte, avec dautres maladies se traduisant par une faiblesse musculaire progressive. Parmi ces maladies, on trouve notamment les dystrophies musculaires et dautres formes damyotrophies spinales (amyotrophie spino-bulbaire lie lX ou syndrome de Kennedy, amyotrophie spinale scapulo-pronire).
De manire gnrale, les tests gntiques et lanalyse de llectromyogramme doivent permettre au mdecin de faire la diffrence.
Peut-on dpister cette maladie avant quelle ne se dclare?

Non, sauf si lon connat les mutations du gne (par exemple lorsquun des frres et surs est atteint et que lanalyse gntique a identi la mutation).

Quels sont les risques de transmission aux enfants?
Lamyotrophie spinale est une maladie gntique hrditaire due un dfaut du gne SMN1. La transmission de lamyotrophie spinale se fait de faon autosomique rcessive, ce qui signie que les parents ne sont pas malades, mais quils sont tous les deux porteurs dun exemplaire dfectueux du gne SMN1 (gure 1). En effet, chaque individu possde deux exemplaires de chaque gne, lun provenant du pre, lautre de la mre. Seuls les enfants ayant reu le gne dfectueux (mut) la fois de leur pre et de leur mre sont atteints. Dans ce cas, la probabilit pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade davoir un autre enfant atteint damyotrophie spinale est de 1 sur 4 chaque nouvelle grossesse.
Figure 1 Les deux parents portent le gne SMN1 mut ( a ), mais ils ne sont pas malades (on dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a reu les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il est atteint de lamyotrophie spinale (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a portent un gne sain ( A ) et un gne malade ( a ), ils sont htrozygotes : ils ne dvelopperont pas la maladie, mais risquent de transmettre le gne mut comme leurs parents. Lenfant A/A na hrit daucun gne mut, ni celui de sa mre ni celui de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Orphaschool. Transmission des maladies gntiques (http://www.orpha.net/orphaschool/elearn1.htm)
Dans 2 % des cas cependant, la maladie est due la survenue par hasard dune mutation du gne SMN1 (mutation de novo) chez lenfant atteint. Dans ces cas, la maladie nest pas transmise par les parents, et ceux-ci ont un risque semblable celui de la population gLamyotrophie spinale proximale Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AmyotrophieSpinaleProximale-FRfrPub633v01.pdf | Aot 2007
nrale de donner naissance un autre enfant atteint.
Peut-on faire un diagnostic prnatal ?

Si le couple a dj eu un enfant atteint dASA (et que la mutation responsable a t identie), il est possible de raliser un diagnostic prnatal pour les grossesses ultrieures. Le but du diagnostic prnatal est de dterminer au cours de la grossesse si lenfant natre est atteint ou non de la maladie. Il consiste rechercher lanomalie gntique (mutation ou dltion du gne SMN1 chez le ftus), laide dune amniocentse ou dun prlvement des villosits choriales. Lamniocentse permet dexaminer les cellules ottant dans le liquide entourant le ftus (liquide amniotique) an de rechercher lanomalie gntique lorigine de la maladie. Le prlvement de liquide se fait laide dune seringue travers la paroi abdominale. Cet examen est propos vers la 15e semaine de grossesse. Le prlvement des villosits choriales a lavantage de se pratiquer plus tt au cours de la grossesse : il consiste prlever une trs petite quantit de tissu lorigine du placenta (le trophoblaste) lextrieur de lenveloppe o le ftus se dveloppe. Le test est gnralement ralis vers la 11e semaine de grossesse. Ces examens entranent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la technique de prlvement, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Le rsultat est connu en une ou deux semaines, et sil savre que le ftus est atteint de la maladie, les parents qui le souhaitent peuvent demander une interruption de grossesse (interruption mdicale de grossesse ou IMG). Il est galement possible de raliser un diagnostic primplantatoire (DPI). Cest une technique complexe ncessitant dans un premier temps une fcondation in vitro. Sur les embryons gs de trois jours ainsi obtenus, deux cellules sont prleves, sur lesquelles on recherche lanomalie gntique. Le DPI permet ainsi dimplanter des embryons indemnes de la maladie dans lutrus maternel. Cette technique, non dnue dchecs, a cependant lavantage dviter linterruption mdicale de grossesse au cas o le ftus savrerait atteint.
Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

Le diagnostic dun cas damyotrophie spinale dans une famille peut mener la recherche dune mutation du gne SMN1 chez les autres membres adultes de la famille ayant donn leur consentement (enqute familiale). Une consultation dans un centre de gntique mdicale permettra une valuation prcise du risque, fonde sur une tude gntique familiale et un ventuel dpistage du gne mut (possible depuis 2000). Dans le cas o une personne savre porteuse de la mutation, elle sait quelle a un risque de transmettre la maladie ses enfants si son conjoint est galement porteur dune mutation dans le gne SMN1.

Existe-t-il un traitement curatif pour lamyotrophie spinale ?
A lheure actuelle, il nexiste pas de traitement permettant de gurir les patients ayant une amyotrophie spinale.
En quoi consiste la prise en charge des ASA ?

La prise en charge est fonction du degr de latteinte. De manire gnrale, il est important dassurer une prise en charge orthopdique et respiratoire. Si cette prise en charge est permanente et rgulire, elle permettra de limiter, voire de prvenir certaines consquences de la maladie. Chaque cas est unique : par exemple, certains enfants ont besoin dune assistance respiratoire, dautres pas. Les mdecins adapteront la prise en charge en fonction de chaque cas. Prise en charge de la fonction respiratoire Quel que soit le type dASA (surtout types I, II, et parfois III), laltration de la fonction respiratoire et la sensibilit aux infections reprsentent le plus grand danger de cette maladie. Toux assiste Dans la plupart des cas, les muscles permettant de tousser et donc de nettoyer les poumons sont trop faibles. Des exercices ou manipulations permettant de faire tousser et expectorer le malade doivent tre mis en place. Pour certains enfants, des mesures simples comme des changements de position facilitant le drainage des scrtions peuvent tre adoptes. Des sances de kinsithrapie respiratoire, vritable toilette des poumons destine drainer les scrtions bronchiques, doivent tre mises en place. Elles sont ralises au dbut par un kinsithrapeute, mais lentourage du malade apprend gnralement les pratiquer, les parents jouant un rle primordial pour assurer les soins de tous les jours. Dans la mesure du possible, les malades eux-mmes devront connatre ces gestes pour les expliquer leur entourage si besoin. Lutilisation de mdicaments uidiant le contenu des bronches avant une sance de dsencombrement est parfois recommande pour faciliter lcoulement des scrtions et rendre les exercices de kinsithrapie respiratoire moins pnibles. An dvacuer les scrtions bronchiques qui encombrent les poumons, un aspirateur lectrique peut aussi tre utile certains malades. Il consiste en un tube de plastique long et n, introduit dans le fond de la gorge par un soignant ou un membre de la famille, et permettant daspirer le mucus. Ventilation par relaxateur de pression Par ailleurs, la faiblesse des muscles respiratoires conduit, chez lenfant, un dfaut de croissance des poumons et un enraidissement des poumons et du thorax. Pour contrer cela, des exercices respiratoires, effectus avec des appareils daide respiratoire (ventilation mcanique), doivent tre raliss chaque jour. Ils consistent insufer dans les poumons un volume dair plus important que ce que la personne est capable dinspirer spontanment, an dtirer et dassouplir doucement les poumons et le thorax. Le ventilateur utilis pour ces insufations sappelle relaxateur de pression, lair tant inspir par un embout ou, pour les bbs, par un masque pos sur le nez et la bouche (masque naso-buccal).
Ventilation mcanique Lorsque les muscles respiratoires sont trop faibles pour assurer une oxygnation sufsante de lorganisme, il est ncessaire dinstaurer une ventilation mcanique (ou assiste), au moins pendant le sommeil. Une ventilation non invasive (VNI) est utilise en premier lieu : elle consiste insufer de lair par lintermdiaire dembouts placs dans les narines, dun masque nasal ou naso-buccal. En fonction du dcit respiratoire, la dure de ventilation peut tre partielle (la nuit, quelques heures dans la journe) ou totale (24 heures sur 24). En cas dinfection pulmonaire aggravant les difcults respiratoires, un tube gliss par le nez dans la trache (intubation) et reli un respirateur peut tre utilis de faon provisoire en attendant la gurison de linfection. Dans les formes svres de la maladie, lorsque les diffrents modes de ventilation non invasive ne sont plus assez efcaces ou lorsque les sances de ventilation sont de plus en plus longues, une trachotomie peut tre effectue. Il sagit dune ouverture faite dans la trache par chirurgie, au niveau du cou, permettant de faire passer un tube (canule) qui, reli au respirateur, assurera lassistance respiratoire. Les scrtions bronchiques peuvent tre directement aspires par lorice de la trachotomie. La mise en place dune trachotomie doit relever, dans la mesure du possible, dune discussion entre lquipe mdicale et la personne concerne et son entourage. Il sagit en effet dune ventilation invasive , qui peut marquer une tape de la maladie qui sera dautant mieux accepte quelle aura t bien prpare. Dans tous les cas, le choix du mode de ventilation est dni en fonction du confort de la personne concerne et de ses besoins respiratoires. Quel que soit lappareil utilis, le malade et son entourage sont forms par le personnel mdical lutilisation du matriel et son entretien, et ne rentrent domicile que lorsquils matrisent parfaitement la technique et sont autonomes et conants. Enn, en cas dinfection pulmonaire, un traitement antibiotique adapt est prescrit. Par ailleurs, le vaccin contre le pneumocoque (bactrie potentiellement responsable de pneumonie) est recommand. Prise en charge de lalimentation Dans les cas graves (surtout le type I), la dglutition peut tre difcile, et il faut aider les bbs se nourrir correctement. Plusieurs techniques sont possibles, commencer par lpaississement du lait (avec des gliants) en allant jusqu la sonde gastrique nasale qui, malgr les apparences, nest pas trop inconfortable et est bien tolre par le tout petit. Par la suite, il est prfrable dpaissir les boissons, dviter les aliments secs (riz, semoule), de manger des aliments mixs pour limiter les efforts de mastication et faciliter la dglutition, et dutiliser des complments alimentaires quand les apports sont insufsants. Chez ladulte ou lenfant plus grand, si une aide alimentaire doit tre prolonge ou mise en place, une gastrostomie devient ncessaire: cette intervention consiste poser un petit tuyau plastique reliant directement lestomac la paroi extrieure du ventre. Elle a pour but de mettre en place une sonde qui permettra dintroduire des aliments liquides directement dans lestomac (nutrition entrale). La gastrostomie peut tre utilise pour tous les repas, ou alors uniquement en complment dune alimentation par la bouche. Lentretien de la gastrostomie est enseign aux parents et lentourage par le corps mdical lors de la pose, car il y a des prcautions prendre pour viter les complications lies la sonde
(obstructions, infections). Prise en charge des problmes lis au dcit des muscles La prise en charge sadapte chacun en fonction du dcit musculaire, de lge et des conditions de vie. Pour limiter les dformations, la personne atteinte doit bncier dune kinsithrapie rgulire, mise en place ds le diagnostic : cette kinsithrapie motrice aide les malades garder lamplitude des mouvements, amliorer leur circulation sanguine, leur digestion, et viter lenraidisssement des articulations et des muscles. La psychomotricit permet galement daccompagner le dveloppement du malade, en laidant grer son handicap et accepter limage de son corps, an de laider sadapter son environnement. Un appareillage est mis en place progressivement : il faut placer les bbs ne tenant pas assis dans des coques moules en plastique permettant la station assise le plus tt possible (ds 5 6 mois, gure 2). Aprs lge dun an, le port dun corset avec ou sans minerve permet de maintenir le tronc.
Figure 2 Coque en plastique permettant la station assise http://www.orthoga.com/c/212/p/ dabc7153989f3d4d860e38f3a29cf4e8/orthopedie-fabricantortheses-corset-sege-bretagne-rennes.html
Lusage dautres appareillages destins maintenir ou soutenir le corps (orthses) peut savrer ncessaire. Par exemple, le port dorthses aux chevilles ou aux jambes, jour et nuit, peut tre indiqu pour prvenir les dformations des pieds et des genoux. Lorsque lenfant grandit, latrophie des muscles du tronc lexpose un risque important de dformations, et notamment de scoliose, pouvant tre douloureuses et aggraver les difcults respiratoires. Des mdicaments anti-douleurs peuvent parfois tre utiles pour soulager le malade. Il est possible quen dpit de toutes les prcautions le dcit musculaire entrane, avec la croissance, une aggravation importante de la scoliose ou des dformations articulaires, ncessitant une intervention chirurgicale. Paralllement, les enfants ou les adultes atteints doivent bncier dune aide lautonomie, comme un dambulateur servant dappui lors de la marche. Les personnes qui ne marchent pas devront quant elles avoir recours au fauteuil roulant, le plus souvent lectrique, et ce ds lge de 2 ans 1/2 ou 3 ans. Des appareils de verticalisation existent aussi pour maintenir la personne debout (gure 3).
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Figure 3 Fauteuil verticalisateur permettant de maintenir la personne en situation verticale. http://www.clinique-du-dos.com/travaux/handicapmoteur.php
Quels bnfices attendre des traitements ?

Comme on la vu, il ny a pas de traitement curatif pour lASA. Mais la prise en charge prcoce doit permettre de limiter les infections respiratoires, les douleurs et les dformations secondaires la fonte musculaire et contribue assurer le meilleur dveloppement possible de la personne atteinte. Les orthses spcialises, la kinsithrapie ainsi que la chirurgie orthopdique aident prserver le mouvement, maintenir la capacit fonctionnelle et assurer le confort des malades.
Quelles sont les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Certains appareillages peuvent sembler encombrants et impressionnants, mais ils ont toujours pour objectif de soulager le malade et de faciliter son maintien et lamplitude de ses mouvements. Une adaptation du mobilier, de lhabitation (lit, salle de bain, escaliers) ou des vhicules peut par consquent tre utile pour que la personne atteinte puisse se dplacer de faon autonome. Si une trachotomie est ralise, ladaptation du malade et de son entourage peut ncessiter du temps. En effet, cette opration est impressionnante, puisquil sagit dune petite ouverture dans la gorge. Le malade aura notamment des difcults avaler (surtout les premiers jours) et parler : lair ne passe plus par le larynx et donc ne fait plus vibrer les cordes vocales (il sort directement par lorice de trachotomie). Pour parler, il faut interrompre la sortie dair avec un bouchon spcial et cela ncessite un apprentissage, au mme titre que les rgles dhygine respecter.
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De mme, la gastrostomie est un dispositif pouvant effrayer a priori, mais il faut savoir que cest un rel gain de confort la fois pour lenfant et pour les parents qui ne sinquitent plus chaque repas.
Quelles sont les autres modalits de prise en charge de cette maladie ?

An de permettre lenfant (ou ladulte) dentretenir le mieux possible sa mobilit et de bouger plus facilement, des exercices en piscine (encadrs au dbut par un kinsithrapeute) ou en milieu aquatique sont recommands et souvent trs apprcis. Par ailleurs, il est essentiel davoir une hygine alimentaire quilibre pour maintenir une fonction musculaire optimale et ntre ni trop maigre ni en surpoids.
Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

Il y a plusieurs moments au cours de lvolution de lamyotrophie spinale o la famille et le malade peuvent ressentir le besoin de trouver un soutien psychologique. Pour les parents et les grands-parents, lannonce du diagnostic, avec la culpabilit lie au fait que lon a transmis une maladie sans le savoir et bien entendu sans le vouloir, puis laccompagnement de son enfant en apprenant le soigner sans le surprotger, sont des exemples o une aide psychologique peut savrer utile. Les frres et surs peuvent quant eux ressentir de la culpabilit ou mme de la jalousie, et une aide extrieure peut permettre de rtablir la communication au sein de la famille. A tous ces moments, la famille ne doit pas hsiter se faire soutenir par un psychologue. Pour les enfants ou les adultes malades, cest le besoin dapprendre se prendre en charge, les difcults raliser certaines activits de faon autonome, les priodes de dni ou dopposition, comme ladolescence, qui sont spcialement sensibles. Pour les enfants atteints dASI de type III, ayant appris marcher, la perte progressive de cette capacit, lorsquelle survient, est particulirement difcile vivre. En grandissant, la confrontation au regard des autres peut tre un passage dlicat o un accompagnement psychologique simpose. Dans les formes les moins svres, une aide psychologique peut savrer utile pour aider lenfant (ou ladulte) sintgrer socialement, scolairement puis professionnellement.
Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ou soigner son enfant ?

La kinsithrapie et les prises en charge orthopdique, nutritionnelle et respiratoire sont fondamentales pour viter les complications et sassurer que lenfant grandisse le mieux possible. Il est trs important que lentourage et les personnes malades en soient conscients, an de respecter au mieux les conseils dappareillage et les exercices.
Comment se faire suivre ou faire suivre son enfant ?

Les personnes atteintes dASA sont suivies dans des consultations pluridisciplinaires spcialises dans les maladies neuro-musculaires. Leurs coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr). Le suivi orthopdique de lenfant doit tre prcoce et permettre dadapter rgulirement les appareillages (corsets, coques, fauteuils) au fur et mesure de la croissance. Des valuations priodiques de ltat ventilatoire (respiration) du malade aident le mdecin
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mettre en place une assistance respiratoire temps, si ncessaire, et adapter rgulirement les rglages.
Quelles sont les informations connatre et faire connatre en cas durgence ?

Il est important de signaler le diagnostic damyotrophie spinale, surtout pour les nourrissons en cas de problmes respiratoires (bronchiolites, etc) ncessitant une ranimation. Il est primordial de savoir quen cas de problmes respiratoires soudains, la personne respire mieux en position couche, et quil est donc recommand de lallonger. Par ailleurs, il peut tre utile, en dehors de toute situation durgence, de se prsenter aux services durgence de proximit pour se faire connatre et faciliter ainsi la prise en charge en cas durgence.
Vivre avec
Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire ou sportive ?
L encore, selon la svrit et lge de dbut de la maladie, les consquences sur la vie quotidienne peuvent varier considrablement. Le plus souvent, lorganisation de la vie quotidienne, les repres habituels, les priorits au sein de la famille sont bouleverss. Pour les parents dun enfant atteint dune forme svre, il est difcile de prserver les projets familiaux, le couple et de consacrer sufsamment de temps aux autres enfants. Les soins mdicaux lourds, les dcisions concernant les traitements, le regard des autres, et dans certains cas, la dgradation inexorable de ltat de sant de son enfant (ou de soi-mme) sont extrmement difciles supporter. A ces difcults sajoutent parfois des proccupations nancires, techniques et administratives, certains parents devant amnager ou quitter leur activit professionnelle pour soccuper de lenfant malade. Il va sans dire que les bbs et les adultes ne vivront pas la maladie de la mme manire. Les adultes sont davantage conscients de leurs faiblesses et de leurs limites, et lorsque la maladie sest dclare tard, ils sont moins svrement atteints. Ils doivent dterminer avec les mdecins le programme thrapeutique le plus adapt leur cas, tout en essayant de continuer vivre le plus normalement possible. Cependant, les personnes atteintes dASA se fatiguent trs vite : il faut donc tre lcoute de son corps et savoir se mnager, en ngociant ses conditions de travail par exemple. Quant aux enfants, de nombreuses mesures peuvent tre entreprises pour leur assurer confort et panouissement et optimiser leur dveloppement cognitif, physique et motionnel. Les bbs atteints dASI de type I ou II sont exceptionnellement communicatifs par leurs regards et leurs sourires notamment. Ils sont trs attentifs au monde qui les entoure et sont trs sensibles aux attentions dont ils sont lobjet. Comme tous les enfants, ils peuvent samuser avec des jeux lgers et accessibles sans effort (plumes, cubes en mousse, ballon). Les enfants atteints du type II parlent tt et trs bien, souvent mieux que les autres enfants de leur ge. On peut encourager les enfants plus gs renforcer leur respiration en soufant dans des
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sifets ou des bulles de savon. A la maison, ils doivent tre traits comme leurs frres et surs et participer aux tches mnagres selon leurs possibilits. Autant que possible, les enfants touchs par lamyotrophie spinale doivent exploiter leurs capacits dapprentissage et suivre une scolarit normale, en interaction avec les autres enfants. Une scolarisation normale peut tre assure et amnage grce un projet daccueil individualis (PAI) ou un projet personnel de scolarisation (PPS) ayant pour objet de favoriser la scolarisation des enfants handicaps. Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, permettant de rpondre aux besoins de lenfant et dinformer les enseignants sur la maladie. En effet, laccueil dun lve atteint damyotrophie spinale peut ncessiter la prsence dun auxiliaire de vie scolaire ainsi que certains amnagements (horaires avec moments de rcupration, sances de kinsithrapie, amnagement des locaux). Gnralement, sur le plan cognitif, les enfants sont trs veills, voire en avance pour leur ge. Bon nombre dentre eux peuvent suivre une scolarit normale, voire brillante. Enn, les progrs en matire dappareillages et autres amnagements (fauteuils, coques de maintien) offrent dans la mesure du possible confort et autonomie aux malades, leur permettant de se dplacer, de se maintenir en position verticale, de jouer... Par ailleurs, linformatique joue un rle trs important, en facilitant lexpression et la communication des personnes atteintes et en leur apportant une meilleure autonomie. Il existe en effet des ordinateurs congurs pour les personnes handicapes, avec des contacteurs (sortes de souris) adapts aux capacits motrices de chacun (cest--dire actionns par lendroit ou la fonction du corps pouvant tre mobilis : doigt, soufe). Grossesse et amyotrophie spinale Les femmes atteintes dAS qui souhaitent avoir un enfant doivent si possible en discuter au pralable avec leur mdecin an de se faire suivre par un obsttricien connaissant la maladie dans une unit de grossesses risque . En effet, la grossesse peut aggraver (ou faire apparatre) les difcults respiratoires, ce qui peut ncessiter la mise en place dune ventilation non invasive (VNI), voire dune trachotomie transitoire. Enn, lorsquil y a un dsir denfant, la question du risque de transmission de la maladie est invitablement voque. Il est gnralement propos au conjoint de faire un examen sanguin permettant de dterminer sil est porteur dune mutation du gne SMN1.
En savoir plus
La recherche sur lamyotrophie spinale a plusieurs objectifs : - comprendre la fonction exacte de la protine SMN et les mcanismes en jeu dans la maladie, tape cruciale dans llaboration de traitements efcaces pour stabiliser lvolution de la maladie ; - amliorer la qualit de vie des malades et limiter notamment les complications respiratoires ; - rechercher un traitement efcace pour pallier le dcit en protine SMN. Dans ce domaine, plusieurs essais thrapeutiques sont en cours (voir le site de lAFM). Les thrapies gnique et cellulaire reprsentent un rel espoir.
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Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie ?

En contactant les associations de malades consacres cette maladie et en particulier lAssociation Franaise contre les Myopathies (AFM). Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).
Les prestations sociales en France

Il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les dmarches administratives. Des conseils prcieux peuvent tre fournis par les assistantes sociales lhpital et par les associations de malades qui sont au courant de la lgislation et des droits. Les Services Rgionaux dAides et dInformations (SRAI) de lAFM aident et accompagnent les familles dans les dmarches quotidiennes. En France, lamyotrophie spinale est prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles ont droit une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en dposant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Quant aux adultes, ils ont droit une allocation dadulte handicap (la demande doit tre faite auprs de la MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap est alloue aux malades. Des aides humaines et techniques peuvent tre fournies. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures, dont le taux dincapacit est gal ou suprieur 80 %, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et la carte europenne de stationnement (permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes) peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est rgie par la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Brigitte Estournet Centre de rfrence pour les maladies neuromusculaires Hpital Raymond Poincar, Garches Professeur Claude Desnuelle Centre de rfrence pour les maladies neuromusculaires et la sclrose latrale amyotrophique Hpital lArchet 1, Nice Docteur Michle Mayer Consultation du centre de rfrence pour les maladies neuromusculaires de Paris Hpital dEnfants Armand-Trousseau, Paris Docteur Franois Salachas Centre de rfrence de la sclrose latrale amyotrophique Hpital Piti-Salptrire, Paris Professeur Vincent Meininger Centre de rfrence de la sclrose latrale amyotrophique Hpital Piti-Salptrire, Paris Association Franaise contre les Myopathies
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Laplasie mdullaire idiopathique

Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur laplasie mdullaire idiopathique . Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que laplasie mdullaire idiopathique ?
Laplasie mdullaire ( de la moelle ) est une incapacit de la moelle osseuse remplacer normalement les cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes) au fur et mesure quelles meurent naturellement. Elle se traduit par un dcit de la production dun ou de plusieurs types de cellules normalement prsents dans le sang : on parle danmie si seuls les globules rouges sont dcitaires, mais les globules blancs et les plaquettes peuvent aussi tre touchs. La dnomination idiopathique signie que la cause est inconnue.

Laplasie mdullaire est une maladie rare dont lincidence (nombre de nouveaux cas par an) est de 1 sur 500 000 habitants par an en Europe et aux Etats Unis. Sa prvalence (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population donne un moment donn) est de 1 personne sur 250 000 habitants.
Qui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?
Laplasie mdullaire idiopathique touche lhomme et la femme. Elle peut survenir tout ge mais avec deux pics de survenue correspondant ladulte jeune (20-25 ans) et au-del de 50 ans. Chez les jeunes adultes, laplasie mdullaire idiopathique touche plus souvent lhomme alors que la femme est surtout atteinte aprs 50 ans. Laplasie mdullaire idiopathique est plus frquente en Asie quen Europe et en Amrique.

La cause exacte de laplasie mdullaire idiopathique nest pas connue lheure actuelle. Laplasie mdullaire correspond une rarfaction des cellules de la moelle osseuse. La
Laplasie mdullaire idiopathique Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AplasieMedullaireIdiopathique-FRfrPub8751v01.pdf | Mai 2007
moelle osseuse est une substance glatineuse situe lintrieur des os dont le rle est de fabriquer les diffrents types de cellules du sang (globules blancs, globules rouges et plaquettes). Cest en fait une minorit de cellules, les cellules souches, qui assure le renouvellement quotidien de toutes les cellules sanguines (environ 100 milliards par jour pour un adulte). Dans laplasie mdullaire, ces cellules souches sont en voie de disparition. Plusieurs hypothses sont voques pour expliquer cette aplasie , dont lintervention dun phnomne auto-immun. Cela signie que les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaquent quaux lments trangers (bactries, virus), se retournent contre les cellules mmes de lorganisme et lattaquent. En effet, dans laplasie mdullaire idiopathique, certains facteurs immunitaires sont produits en grande quantit. Ils pourraient attaquer les cellules souches, interrompant ainsi leur croissance et acclrant leur destruction. Laplasie mdullaire se traduit directement par une chute du nombre des diffrents types de cellules sanguines, savoir les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Le rle des globules rouges (galement appeles hmaties ou rythrocytes) est de transporter loxygne dans le sang et de le distribuer tout lorganisme. La baisse du nombre de globules rouges entrane une anmie. Les globules blancs sont quant eux les cellules de dfense de lorganisme : ils reconnaissent et combattent les agents infectieux (virus, bactries et champignons). Leur manque induit une diminution de la capacit de dfense vis--vis de tous les types dinfections. Enn, les plaquettes jouent un rle essentiel dans la coagulation du sang (en cas de coupure par exemple) et sont les premiers lments intervenir pour arrter une hmorragie. Sil ny a pas sufsamment de plaquettes, il existe une tendance au saignement au moindre traumatisme.
Non, laplasie mdullaire nest pas contagieuse.
Quelles en sont les manifestations ?

Le dbut de laplasie mdullaire idiopathique peut tre brutal ou au contraire progressif et insidieux. Trois types de signes caractrisent la maladie : une anmie, des infections rptition et une tendance aux saignements (hmorragies). Lanmie dsigne le manque de globules rouges dans le sang, qui entrane un apport insufsant en oxygne dans lorganisme. Il en rsulte pleur, fatigue importante et essoufement au moindre effort. Une personne souffrant danmie peut galement prsenter des douleurs musculaires (sensations de muscles ttaniss ou trs fortement contracts). La pleur concerne aussi bien la peau que les muqueuses (tissu qui tapisse lintrieur de la bouche et des cavits de lorganisme), les gencives, la langue, et la conjonctive (membrane qui recouvre le blanc de lil). En plus de lessoufement, des vertiges et la perception gnante des battements du cur (palpitations) lors dun effort sont galement des signes possibles de lanmie. La peau est terne et sche, les cheveux, qui tombent facilement, perdent leur brillance et leur caractre soyeux. Les ongles deviennent cassants. Une vre parfois inexplique ainsi que des infections rptition tmoignent de laffaiblissement du systme immunitaire, d la diminution du nombre de globules blancs. Les infections frquemment rencontres sont par exemple des angines ou des furonculoses
(infections de la peau caractrises par la survenue de boutons purulents, ou furoncles). Des saignements anormaux (hmorragies) peuvent survenir, consquences du nombre insufsant de plaquettes. Les signes hmorragiques varient dune personne lautre. Il peut sagir dun saignement du nez (pistaxis), des gencives (gingivorragie), ou de bleus frquents et inexpliqus (ecchymoses et hmatomes). Parfois, des hmorragies au niveau de la peau sont prsentes : elles se manifestent par de petites taches dun rouge violac dont les dimensions varient dune tte dpingle une lentille (ptchies).
Quelle est son volution ?

Sans traitement, laplasie mdullaire est grave, mais les symptmes et la svrit diffrent dun malade lautre. Il arrive que les symptmes soient modrs et quune simple surveillance sufse. Le plus souvent, lvolution se fait vers un tat chronique (de longue dure), o infections rcidivantes et hmorragies de gravit variable se succdent. La mortalit globale, bien quen nette diminution, reste importante surtout pendant les premiers mois de la maladie. Le dcs survient gnralement suite une hmorragie importante (le taux de plaquettes tant trs bas) ou une infection grave. Dans quelques cas cependant, une gurison (rmission) spontane peut survenir, au bout de quelques annes dvolution.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic daplasie mdullaire?
Le diagnostic daplasie mdullaire repose sur la mise en vidence du faible nombre de cellules dans le sang et dans la moelle osseuse. La numration sanguine permet de compter les diffrents lments cellulaires du sang (globules blancs, globules rouges et plaquettes sanguines) par simple prise de sang. Chez les personnes atteintes, ces taux sont trs bas par rapport aux normes (qui sont gnralement indiques sur le rsultat de lexamen). Il nest pas ncessaire dtre jeun et aucune prcaution particulire nest requise pour cet examen. Pour observer les capacits de rgnration de la moelle osseuse, une ponction mdullaire est ralise. Ce prlvement se fait par lintroduction dune aiguille de gros calibre (sous anesthsie locale) dans le sternum (os du milieu du thorax) ou los iliaque (os du bassin). En cas daplasie mdullaire, cet examen conrme la pauvret de la moelle et value le degr de son atteinte en fonction du nombre de cellules prsentes. Enn, pour conrmer le diagnostic daplasie mdullaire, le prlvement dun petit fragment osseux (et pas seulement la moelle) au sommet du bassin (biopsie osto-mdullaire, BOM) est galement ncessaire.
En quoi consistent les autres examens ? A quoi vont-ils servir ?

Dautres analyses sanguines sont effectues systmatiquement en prvision dventuelles transfusions sanguines ou dune greffe de moelle osseuse (voir Le traitement ). Enn, en raison du risque dinfection lev chez les personnes atteintes daplasie mdullaire, la recherche dans le sang de certaines bactries et de traces dinfections antrieures par certains virus est galement effectue.
Certaines maladies voluent parfois vers une aplasie mdullaire. Ces cas daplasie ne sont donc pas idiopathiques (sans cause connue), mais ils sont la consquence de la maladie en question. On peut donc confondre une aplasie mdullaire idiopathique avec une aplasie mdullaire rsultant dune anmie de Fanconi, dune hmoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), ou dune mylodysplasie hypoplasique. Lhistoire du malade, le contexte de la maladie, certains examens sanguins ou encore la ponction de moelle osseuse permettent facilement au mdecin didentier les diffrentes causes daplasie mdullaire.
Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare ?
Non, il ny a pas de dpistage possible pour laplasie mdullaire idiopathique.

Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?
Laplasie mdullaire nest pas une maladie hrditaire proprement parler. On sait que certains gnes peuvent prdisposer la maladie, cest--dire que les personnes possdant ces gnes sont plus susceptibles que les autres de dvelopper une aplasie mdullaire. Un de ces facteurs de susceptibilit a t identi (HLADR2). Cependant, la prsence de ce facteur chez une personne ne permet en aucun cas dafrmer que la maladie apparatra.

Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels sont ses risques?
Deux options thrapeutiques sont possibles : le traitement immunosuppresseur et la greffe de moelle osseuse. - Le traitement immunosuppresseur En premier lieu, un traitement immunosuppresseur seul, ou le plus souvent associ des substances appeles facteurs de croissance, peut tre efcace. Les immunosuppresseurs sont des mdicaments habituellement utiliss dans le traitement des maladies auto-immunes. Le srum anti-lymphocytaire (SAL) est le traitement de choix dans laplasie mdullaire. Il permet damliorer la survie, surtout en association avec des corticodes (80 % de survie 5 ans). Cependant, ce traitement nest efcace que chez 50 60 % des malades, qui prsentent alors une stabilisation ou une amlioration variable. Son principal inconvnient est la lenteur de ses effets (3 mois en moyenne). De plus, les corticodes et les immunosuppresseurs augmentent le risque de contracter des infections, car ils diminuent les dfenses naturelles de lorganisme. Le dcit en globules blancs, dj existant, doit tre surveill et palli par des transfusions ou des substances
appeles facteurs de croissance. Dans des cas extrmement rares, le SAL peut galement provoquer une raction allergique (maladie srique). Les corticodes peuvent par ailleurs favoriser la survenue de cataractes (lil devient opaque et la vue baisse), dune hypertension, de troubles du sommeil, de troubles hormonaux, dune perte de masse musculaire, decchymoses (bleus), dune ostoporose (une dminralisation des os), de troubles digestifs, et dune prise de poids. La cyclosporine est un autre mdicament immunosuppresseur, defcacit quivalente celle du SAL. Elle peut tre propose aux malades pour lesquels le SAL nest pas efcace. Ses effets secondaires sont principalement un effet toxique sur les reins et une augmentation de la tension artrielle (hypertension), qui doivent donc tre surveills. - Traitement combin Parfois la cyclosporine est associe au SAL pour une meilleure efcacit. Dautres molcules, appeles facteurs de croissance (dont le GCSF), peuvent tre associes au SAL et la cyclosporine. Les facteurs de croissance stimulent naturellement le renouvellement et la maturation des cellules sanguines. - La greffe de moelle osseuse Cest le traitement le plus efcace de laplasie mdullaire idiopathique. La greffe de moelle osseuse consiste remplacer la moelle osseuse malade par une moelle saine (prleve sur un donneur compatible ) qui fabriquera des globules rouges normaux. Elle est idalement ralise avec un donneur compatible, souvent un frre ou une sur. Cette condition nest pas toujours ralisable : le taux de compatibilit entre frres et soeurs nest que de 1 sur 4. Si le frre ou la sur du patient ne sont pas compatibles, on peut sadresser un donneur volontaire inscrit sur le registre national de donneurs volontaires de moelle osseuse ou sur les registres internationaux. Pour linstant, cette procdure est rserve aux malades encore jeunes (moins de 45 - 50 ans) ayant une forme trs svre de la maladie. En effet, cest une opration qui ncessite un traitement trs lourd et peut entraner des complications graves, parfois mortelles. Cependant, lorsquune telle greffe est ralise, une gurison est obtenue dans 70 80 % des cas aprs 5 ans. En labsence dune moelle osseuse compatible, la greffe partir de cellules souches issues de sang de cordon ombilical offre une alternative encourageante. Aprs une greffe de moelle osseuse ou de sang de cordon ombilical, il faut compter plusieurs mois pour que les dfenses immunitaires se rtablissent. Cest pourquoi le sjour en chambre strile est obligatoire pendant plusieurs semaines. Pendant ce temps, certaines prcautions sont ncessaires : cuisson des aliments, strilisation de tout objet entrant dans la chambre et limitation des visites. Ces prcautions ont pour but de protger le malade et de limiter au maximum le risque dinfection. Le principal inconvnient de la greffe de moelle osseuse demeure la possibilit de rejet (prs de 10 % des cas). Celui-ci peut survenir rapidement aprs la greffe (aigu), dans les jours ou les mois qui suivent. Il peut galement apparatre aprs 2 3 ans. Ce risque est dautant plus lev que les transfusions prcdant la greffe ont t nombreuses et que la maladie a volu longtemps avant la greffe. Pour diminuer ce taux, on administre des mdicaments qui entranent une amlioration de la tolrance du malade vis--vis des cellules greffes (immunosuppresseurs). Ce sont les globulines anti-thymocytes, la cyclosporine et le cyclophosphamide.
Par ailleurs, dans de rares cas, les cellules greffes peuvent se retourner contre lorganisme du malade, parce que la greffe contient des cellules immunitaires, qui reconnaissent tout ce qui est tranger. Cette raction appele raction du greffon contre lhte, est trs dangereuse et potentiellement mortelle. Elle ne survient quen cas dincompatibilit entre le donneur et le malade, quand le receveur (malade) a des dfenses immunitaires trs diminues. Elle se manifeste par des lsions de la peau, de la diarrhe ou une atteinte du foie (jaunisse ou ictre) et ncessite le recours un traitement par corticodes et immunosuppresseurs. Paralllement au traitement appropri (greffe ou immunosuppresseur), le malade doit tre pris en charge sur le plan des risques hmorragiques et infectieux graves. Les symptmes de lanmie, du dcit en globules blancs et en plaquettes, sils sont svres, peuvent tre traits par transfusion. La transfusion consiste injecter au malade du sang ou des globules rouges prlevs sur un donneur pour maintenir un niveau acceptable de globules rouges dans le sang. Des antibiotiques ou des antiviraux peuvent tre recommands pour lutter contre une infection ventuelle.
Quelles seront les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Les mdicaments prescrits sur une longue dure doivent tre pris rgulirement et tre accompagns dun suivi mdical contraignant. Les corticodes peuvent induire des modications physiques comme une perte de cheveux ou un gonement du visage, ou psychiques comme des changements dhumeur ou de comportement. Par ailleurs, an de contrer la prise de poids rapide due aux corticodes, il est ncessaire de suivre un rgime pauvre en sucres rapides et en sels ( cause de la rtention deau), et ce pendant toute la dure du traitement. Aprs une greffe de moelle osseuse, il faut plusieurs mois pour que la personne greffe retrouve des dfenses immunitaires pleinement efcaces. Pendant ce temps, elle doit viter les endroits trs frquents, tels que les transports en commun, les centres commerciaux, les cinmas, les ftes Une hygine rigoureuse est ncessaire pour limiter le risque dinfection et les rapports sexuels doivent tre protgs. De plus, le malade doit rester en contact avec son mdecin et lalerter au moindre signe pouvant laisser supposer une infection (vre, douleurs, diarrhe). Aprs la greffe, les vaccinations doivent toutes tre recommences. Moyennant ces prcautions, la personne greffe peut, en principe, mener une vie normale. Ces prcautions initiales extrmes peuvent tre progressivement relches, au fur et mesure que lorganisme se radapte son environnement et retrouve un fonctionnement normal. Enn, il faut rappeler que les mdicaments peuvent avoir des consquences nfastes sur le ftus, et quil faut discuter avec son mdecin en cas de dsir denfant.

Le soutien psychologique est souvent essentiel pour les malades atteints daplasie mdullaire, ainsi que pour leur entourage (parents, frres et soeurs). Pendant la maladie, mais aussi pendant et aprs une greffe, les priodes de doute et de dcouragement sont frquentes. Le soutien psychologique permet danticiper et de prvenir les troubles
psychologiques (anxit, dpression, perte de conance et apprhension de lavenir), et damliorer lacceptation de la maladie et des traitements, et la communication au sein de la famille et du couple.
Que peut-on faire soi-mme pour se soigner?

Lassiduit dans la prise des mdicaments prescrits est trs importante pour le malade. Lhygine de vie doit concerner lalimentation (viter de manger lextrieur des aliments de provenance douteuse ou des sandwichs), mais aussi le fait dviter les situations risque pour le malade (sports, coups violents pouvant occasionner une hmorragie). Il faut aussi se laver les mains rgulirement, surtout avant de manger, et viter de rendre visite une personne atteinte de grippe ou de toute autre infection contagieuse connue.
Comment se faire suivre ?

Le suivi de laplasie mdullaire idiopathique se fait dans des consultations dhmatologie hospitalire et dimmuno-hmatologie spcialises. Les units de greffe de moelle assurent le suivi des personnes greffes.
Quelles sont les informations connatre et faire connatre en cas

durgence ? En cas durgence, il est capital dinformer lquipe soignante que lon est atteint dune aplasie mdullaire pour lui permettre de prendre les prcautions ncessaires. Tout traitement en cours doit tre clairement mentionn ainsi que la dose pour viter toute prescription incompatible ou tout surdosage.
Peut-on prvenir cette maladie?

Non, laplasie mdullaire idiopathique ne peut pas tre prvenue.
Vivre avec
Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Laplasie mdullaire, par sa gravit et les contraintes quelle impose, retentit sur tous les aspects de la vie du malade et de son entourage. Le malade et sa famille (ou son conjoint) doivent faire face des responsabilits nouvelles dont les situations durgence, les soins et les nombreuses consultations auxquelles le malade doit se rendre. De nouvelles mesures rigoureuses dhygine et une modication des habitudes alimentaires (aliments cuits, propret de lenvironnement du malade) simposent galement. En France, les assistants sociaux rattachs aux services hospitaliers concerns par laplasie mdullaire et la greffe de moelle peuvent tre dune aide prcieuse dans linformation et laide aux familles. Lactivit professionnelle, tant donn lextrme fatigue et la grande fragilit du malade, doit le plus souvent tre arrte. Cet arrt, mme sil nest pas forcment dnitif, peut tre assez long et difcile accepter. Par consquent, la charge nancire lie la maladie peut savrer importante et contribuer bouleverser les projets familiaux et la vie quotidienne. Par ailleurs, dun point de vue social, il peut tre malais de vivre avec une maladie dont la plupart des effets sont invisibles, mais qui fatigue normment.
Les projets parentaux sont eux aussi bouleverss, car une grossesse risquerait le plus souvent daggraver considrablement les symptmes et de mettre en danger la mre et lenfant. Il est donc recommand den discuter avec lquipe mdicale, pour le cas chant mettre en place un traitement et un suivi adapts. Chez lenfant, labsentisme scolaire est important pendant la maladie et des formules denseignement spcial doivent tre envisages. La scolarit domicile, pendant et aprs une greffe ventuelle, est une solution pour ne pas provoquer de coupure avec le milieu scolaire et donner lenfant une chance de mener une scolarit normale. Lactivit sportive est gnralement perturbe voire arrte du fait de la fatigue et du risque hmorragique. Cependant, le retour une vie normale est tout fait possible aprs une greffe de moelle comme aprs un traitement immunosuppresseur satisfaisant.
En savoir plus
Dans laplasie mdullaire idiopathique, la recherche concerne principalement lvaluation de lefcacit des diffrents mdicaments, ltude des facteurs gntiques ou environnementaux qui interviennent ou qui prdisposent la maladie et enn, lamlioration de la connaissance du mcanisme qui provoque laplasie mdullaire.

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur Orphanet (www.orphanet.fr)

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une aplasie mdullaire idiopathique, peuvent bncier dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale pour le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en dposant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Une demande daide domicile peut galement tre faite si ncessaire, sur prescription du mdecin, auprs de la mairie ou dune association de malades.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Tchernia Laboratoire dhmatologie, dimmunologie et de cytogntique CHU de Bictre, Le Kremlin Bictre Professeur Grard Soci Centre de rfrence des aplasies mdullaires constitutionnelles rares Hpital Saint-Louis, Paris Association pour la Recherche sur lHmoglobinurie Paroxystique Nocturne et laplasie mdullaire
Lataxie de Friedreich
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur lataxie de Friedreich. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que lataxie de Friedreich ?
La maladie de Friedreich ou ataxie de Friedreich est une affection gntique, volutive, due latteinte de certaines cellules du systme nerveux (maladie neuro-dgnrative). Elle se traduit avant tout par des troubles de lquilibre et de la coordination des mouvements volontaires (ataxie). Une atteinte cardiaque, des troubles osto-articulaires (scoliose, pieds creux) et un diabte sont parfois associs. Cette maladie a t dcrite en 1863 par le neurologue allemand Nicolas Friedreich.

La maladie de Friedreich a une prvalence (nombre de malades dans une population donne) de lordre de 1 pour 50 000 personnes pour la population europenne, ce qui reprsente environ 1300 malades pour la France.
Les symptmes de la maladie surviennent habituellement entre lge de 7 et 14 ans, rarement aprs 20 ans (80% des cas apparaissent avant lge de 20 ans). Cependant la maladie peut se dvelopper beaucoup plus tardivement. Cette affection touche les personnes des deux sexes, quelle que soit leur origine gographique, en dehors de lAsie.
l Quelles sont les causes de la maladie ?

Lataxie de Friedreich est une maladie gntique. Elle est due une anomalie situe dans le gne X25 qui est localis sur le chromosome 9. La structure de ce gne est connue depuis 1996. Les gnes sont des fragments dADN et les molcules dADN sont constitues de quatre lments (bases), savoir A (adnine), T (thymine), G (guanine), et C (cytosine). Le gne X25 possde une rgion dans laquelle une squence de trois bases (guanine-adnine-adLataxie de Friedreich Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxiedeFriedreich-FRfrPub45v01.pdf | dcembre 2006
nine) ou triplet GAA est rpte plusieurs fois, avec moins de 40 rptitions chez les personnes non malades. Lanomalie gntique responsable de lataxie de Friedreich consiste dans la grande majorit des cas en une augmentation (expansion) du nombre de ces rptitions (100 2000 triplets GAA) ou beaucoup plus rarement en une mutation ponctuelle (remplacement dune base par une autre). Pour que la maladie de Friedreich apparaisse, il faut que les deux copies du gne, situes chacune sur chacun des deux chromosomes 9 (hrits lun du pre, lautre de la mre), soient altres. Dans 95% des cas, les deux anomalies consistent en une expansion du nombre de rptitions (les malades sont homozygotes pour lexpansion). Dans moins de 5% des cas, lune des copies du gne est porteuse dune expansion et lautre dune mutation ponctuelle (les malades sont dits htrozygotes composites). Le gne X25 code pour une protine, la frataxine, dont le rle exact nest pas connu. La frataxine est localise dans les mitochondries (petite structure de la cellule). Elle semble indispensable au bon fonctionnement mitochondrial. Ces mitochondries jouent un rle important dans la production dnergie pour la cellule. Toutes les cellules et tous les tissus nont pas la mme sensibilit au dficit en frataxine. Les cellules qui produisent le plus de frataxine et qui en ont le plus besoin sont davantage atteintes. Cest ainsi que certaines cellules nerveuses et les cellules du muscle cardiaque (cellules myocardiques) qui ont besoin de grandes quantits de frataxine sont plus atteintes que dautres cellules.

La maladie dbute habituellement par des troubles de la marche avec une instabilit en position debout. Le malade doit carter les bras pour maintenir son quilibre. Au fur et mesure que la maladie progresse dautres symptmes apparaissent, comme une faiblesse des membres infrieurs. Les troubles de lquilibre retentissent sur la marche et sont lorigine de chutes. La dmarche est brieuse. Les troubles de la coordination atteignent aussi progressivement les membres suprieurs, entranant des difficults pour crire. Des problmes dlocution et darticulation de la parole (dysarthrie) avec des irrgularits dans le ton et lintensit de la voix font leur apparition en raison de la perte de contrle des muscles permettant la parole. Il en est de mme, mais plus tardivement, pour la dglutition. Les mouvements des yeux peuvent aussi devenir mal contrls. Quelques malades ont une diminution de lacuit visuelle ou auditive, du fait dune atteinte des nerfs optiques ou auditifs. Cette atteinte apparat tardivement au cours de la maladie. Des anomalies squelettiques, type de dformations vertbrales (cyphoscoliose) ou de creusement de la vote plantaire (pieds creux) sont aussi relativement frquentes (environ trois quarts des cas). Lorsque la maladie survient dans lenfance ou ladolescence, une atteinte cardiaque apparat souvent, 4 5 ans aprs les premiers signes neurologiques. Dans certaines formes de lenfant, elle peut mme reprsenter le premier symptme. Elle est dcele au dbut par des examens comme llectrocardiogramme ou lchographie cardiaque. Le cur devient plus gros que la normale et saffaiblit (cardiomyopathie hypertrophique). Cette anomalie peut tre grave car elle est lorigine danomalies du rythme des battements cardiaques et dune diminution de la force de contraction du coeur. Il en rsulte pour le malade des palLataxie de Friedreich Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxiedeFriedreich-FRfrPub45v01.pdf | dcembre 2006
pitations, des douleurs la poitrine et des difficults respiratoires (dyspne). Cependant, cette atteinte cardiaque nest pas constante et certains malades peuvent ne pas lavoir. Enfin 10 20 % des malades ont un diabte sucr, sensible linsuline, en raison de la scrtion anormale dinsuline par le pancras.

Les signes neurologiques de la maladie sont dus essentiellement un dysfonctionnement puis une disparition (dgnrescence) des cellules nerveuses (neurones) des ganglions rachidiens et de leurs prolongements dans plusieurs zones de la moelle pinire, notamment celles contenant les fibres de la sensibilit profonde (qui informe le cerveau de la position du corps dans lespace), les fibres venant du cervelet (organe de lquilibre), et les fibres de la motricit volontaire. Il y a galement une atteinte des nerfs priphriques lorigine dune abolition de certains rflexes et de troubles de la sensibilit.

Lvolution est lentement progressive et trs diffrente dun malade lautre. Les malades sont dans lincapacit de marcher environ 10 20 ans aprs le dbut de la maladie. Le dcs survient un ge trs variable, du fait de complications cardiaques et respiratoires. Cependant, dans certains cas, la maladie peut progresser beaucoup plus lentement avec de longues priodes o les symptmes restent relativement stables. La maladie de Friedreich naffecte habituellement pas les capacits intellectuelles.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de cette maladie ?
Les mdecins pensent la maladie de Friedreich devant une personne jeune, qui prsente des troubles de lquilibre et de la coordination progressifs et des difficults parler (une dysarthrie). Llectromyogramme (tude lectrique de lactivit musculaire) met en vidence une atteinte des nerfs sensitifs priphriques. Dans 80% des cas, lchographie cardiaque et llectrocardiogramme sont anormaux en raison de lexistence dune cardiomyopathie hypertrophique. Enfin, le diagnostic est affirm dfinitivement par ltude de lADN prlev par une prise de sang. Depuis la ralisation de ces analyses gntiques, on a pu mettre en vidence des formes un peu diffrentes de la maladie, notamment des formes dbut tardif chez ladulte ou des formes avec des signes neurologiques un peu particuliers.
Il est important de diffrencier lataxie de Friedreich dune autre ataxie gntique qui donne les mmes signes cliniques que la maladie de Friedreich mais qui est associe un dficit en vitamine E (Ataxia-like with selective vitamin E deficiency ou AVED). Cette forme se rencontre davantage en Afrique du Nord quen Europe. Le diagnostic est affirm par le dosage de la vitamine E. Faire la diffrence entre ces deux affections est essentiel en pratique car il est possible de proposer un traitement efficace, par vitamine E, pour lAVED. Dautres ataxies hrditaires, notamment les ataxies crbelleuses autosomiques dominantes (ACAD) peuvent aussi tre confondues avec les formes dbut tardif de la maladie de
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Friedreich. Lanalyse gntique permet de les diffrencier.
Oui, il est techniquement possible de raliser un test gntique chez les frres et surs risque dun malade. Cependant, en pratique, ceci nest pas ralis car la maladie se dclare le plus souvent dans lenfance et de tels diagnostics pr-symptomatiques ne se font pas chez les mineurs en labsence de traitement prventif disponible.

La maladie de Friedreich est rcessive autosomique, ce qui signifie que seuls les enfants ayant reu en mme temps de leur pre et de leur mre, le gne altr (gne mut) sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et soeurs dans une famille. La probabilit davoir un autre enfant atteint est de chaque grossesse pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade. Pour les malades, le risque de donner naissance des enfants atteints leur tour est trs faible. Les autres membres de la famille ont un risque galement trs faible davoir un enfant atteint, sauf en cas de mariage entre cousins. Cependant, il est recommand de consulter un mdecin gnticien pour une valuation prcise des risques.

Oui, un diagnostic prnatal peut tre propos aux couples ayant dj eu un enfant atteint. Il consiste rechercher lanomalie gntique (rptition excessive du nombre de triplets) sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du ftus) aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta) 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse 16 semaines. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la ponction, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable.

Il ny a pas de traitement permettant de gurir lataxie de Friedreich. Un traitement est actuellement donn titre exprimental. Le coenzyme Q 10 et ses drivs (Idbnone) amliorent les anomalies de la chane respiratoire mitochondriale dans les muscles. Ce traitement est souvent efficace sur lhypertrophie cardiaque mais semble avoir beaucoup moins deffet sur les signes neurologiques. Cependant, ce traitement tant dnu deffets secondaires importants et gnants il est assez largement donn. Il doit tre prescrit par les neurologues des centres hospitalo-uniLataxie de Friedreich Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxiedeFriedreich-FRfrPub45v01.pdf | dcembre 2006
versitaires sous autorisation temporaire dutilisation (ATU) car il ny a pas encore dautorisation de mise sur le march (AMM) pour ce mdicament dans cette indication. La posologie nest pas dtermine avec exactitude et des essais sont encore en cours.
l Quelles sont les autres modalits de prise en charge de cette maladie ?

Si le traitement curatif nexiste pas encore, la prise en charge globale du patient et de la famille est fondamentale. Elle permet de conserver la meilleure qualit de vie possible. La kinsithrapie, lorthophonie et lergothrapie permettent dutiliser au mieux les capacits des patients et de retarder lvolution de la maladie. Des traitements mdicamenteux permettent de lutter contre les contractures. Dautres comme les prcurseurs de la srotonine pourraient amliorer lataxie crbelleuse. Lemploi des curarisants (mdicaments utiliss lors danesthsie) est dconseill. Des aides techniques sont utiles pour maintenir une certaine autonomie. Les complications comme le diabte et la cardiomyopathie doivent aussi tre prises en charge. Enfin un traitement chirurgical de la scoliose peut savrer ncessaire afin de prserver la station assise et pour lutter contre les troubles respiratoires.
l Un soutien psychologique serait-il souhaitable ?

Oui, bien sr, ces personnes et leur famille ont besoin dun soutien psychologique.

Les neurologues et les mdecins gnralistes sont la base du suivi des malades, en liaison avec les consultations multidisciplinaires pour les maladies neuro-dgnratives. Il est possible de se procurer les coordonnes de ces consultations soit sur le site orphanet (www. orpha.net) soit en tlphonant Maladies Rares Info Services (0 810 63 19 20 numro Azur prix dune communication locale).

Il faut signaler aux mdecins urgentistes et aux anesthsistes les mdicaments contre-indiqus, notamment les agents curarisants, utiliss en anesthsie gnrale. Il faut aussi indiquer la prsence dune ventuelle atteinte cardiaque ou dun diabte, ces deux affections pouvant se dcompenser dans des situations durgence. Il est recommand aux malades davoir sur eux une carte avec les professionnels joindre en cas durgence.
Vivre avec
La maladie de Friedreich est une affection chronique et invalidante et ce titre, elle a des rpercussions importantes sur tous les aspects de la vie du malade. Etant donn le dbut prcoce des troubles moteurs elle a un retentissement sur la scolarit. Celle-ci peut dans
certains cas se faire en milieu ordinaire avec des amnagements, notamment au niveau des locaux. Dans dautres situations, une scolarit en milieu spcialis sera ncessaire. A lge adulte, le malade est souvent en fauteuil roulant. Les capacits intellectuelles ntant pas affectes, la plupart des personnes ataxiques peuvent travailler dans un milieu ordinaire pendant des priodes variables (pouvant aller jusqu 20 ans) selon lvolution de la maladie et selon lamnagement de lenvironnement. La vie familiale est le plus souvent trs perturbe. Des aides techniques performantes comme un fauteuil lectrique ou des appareils daide la communication peuvent contribuer une meilleure autonomie du malade. Par ailleurs, un amnagement du domicile est souvent indispensable ainsi que le recours une tierce personne.

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une ataxie de Friedreich peuvent bnficier, si ncessaire, dune prise en charge 100% par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80%, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
En savoir plus
Les recherches sur la maladie de Friedreich se font dans plusieurs directions : tude du rle de la frataxine, cration de modles cellulaires et animaux (souris) et essai de substances mdicamenteuses.

En contactant les associations se consacrant la maladie de Friedreich. Vous trouverez leurs coordonnes sur le site Orphanet www.orpha.net ou en appelant Maladies Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local)
Avec la collaboration de : Professeur Alexis Brice Centre de rfrence des maladies neurogntiques CHU Piti-Salptrire, PARIS Professeur Dominique Bonneau Centre de rfrence des maladies neurogntiques et mitochondriales de ladulte CHU dAngers, Angers
Association Franaise de lAtaxie de Friedreich
Lataxie de Friedreich Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxiedeFriedreich-FRfrPub45v01.pdf | novembre 2006
Latrsie de lsophage
Avec ou sans fistule tracho-oesophagienne
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur latrsie de lsophage. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que latrsie de lsophage ?
Latrsie de lsophage est une malformation de lsophage prsente ds la naissance. Lsophage est le tube qui relie la bouche lestomac. Chez les bbs prsentant une atrsie de lsophage, celui-ci est interrompu et se termine en cul-de-sac : les aliments ou la salive ne peuvent donc pas tre amens dans lestomac (figure 1).
Figure 1 A gauche, un enfant avec un sophage normal continu (en jaune). A droite, un enfant avec une atrsie de lsophage. Le tube est interrompu et spar en deux culs-de-sac. (http://www.afao.asso.fr/accueil.htm)
Latrsie est le plus souvent associe une connexion anormale entre lsophage et la trache, qui est le conduit qui mne lair vers les poumons. Normalement, la trache et lsophage sont compltement spars. Cette connexion anormale est appele fistule traLatrsie de lsophage Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtresieOesophage-FRfrPub724v01.pdf | Juin 2008
cho-sophagienne. En cas de fistule, les aliments peuvent passer dans la trache et donc dans les poumons, ce qui peut entraner des problmes respiratoires graves. Ces anomalies sont corriges par la chirurgie.
l Combien de personnes sont atteintes de cette maladie ? Estelle prsente partout ?

Environ un enfant sur 3000 nat avec une atrsie de lsophage avec ou sans fistule. Cette malformation touche autant les filles que les garons, dans toutes les populations. Elle est 2 3 fois plus frquente chez les vrais jumeaux.

La cause de latrsie de lsophage est inconnue. Il sagit dun problme de dveloppement de lembryon qui survient au dbut de la grossesse.
l Quelles sont les diffrentes formes datrsie de lsophage ?

Il existe cinq types datrsie de lsophage, associs ou non une ou plusieurs fistules (figure 2). Les diffrents types sont classs en fonction de la localisation de la ou des fistule(s). Le type le plus courant est le type III (ou C).
Figure 2 Les cinq types datrsie de lsophage. A) Type I : atrsie isole sans fistule (7 10 % des cas). B) Type II : atrsie de lsophage avec fistule tracho-oesophagienne dans le segment suprieur (trs rare, 1 % des cas). C) Type III : atrsie avec fistule tracho-oesophagienne dans le segment infrieur (forme la plus courante, 80 85 % des cas). D) Type IV : variante du type III (4 % des cas). E) Type V : Deux ou plusieurs fistules, les cul-de-sac sont proches lun de lautre (2 3 % des cas). (http://www.sweethaven02.com/ObsNewborn/922les11_img_2.jpg)
l Quelles en sont les manifestations la naissance ?

Les bbs qui prsentent une atrsie de lsophage ne peuvent avaler ni le lait ni leur salive et ne peuvent donc pas salimenter. Les liquides saccumulent dans le tronon suprieur de lsophage et retournent dans la bouche. Par consquent, les bbs recrachent et ont un excs de salive. Sil y a une fistule, la respiration est difficile car une partie de lair inspir passe dans
Latrsie de lsophage Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtresieOesophage-FRfrPub724v01.pdf | Juin 2008
lsophage. Inversement, la salive et le lait peuvent passer dans les poumons : on parle de fausse route. Ces fausses routes sont dangereuses car la respiration est alors gne et il existe un risque dtouffement. Elles peuvent galement tre responsables dinfections graves des poumons (pneumonie). Heureusement, le diagnostic est rapidement fait et les bbs sont pris en charge peu aprs la naissance. Anomalies associes Environ la moiti des bbs qui ont une atrsie de lsophage prsentent dautres anomalies pouvant toucher les vertbres, le cur, les reins, les membres, le systme digestif et urinaire... La svrit et le nombre de malformations associes sont trs variables ; chaque cas est vraiment particulier. La plupart des enfants ont plusieurs anomalies. Anomalies trachales Elles font pratiquement partie de la malformation de lsophage et sont toujours prsentes. Il sagit le plus souvent dune trache trop molle (trachomalacie) parfois responsable dune gne respiratoire (respiration bruyante, insuffisance dapport doxygne lorganisme). Le plus souvent lvolution est favorable dans les premiers mois de vie, la trache se rigidifiant progressivement spontanment avec lge, mais dans certains cas, une intervention chirurgicale est ncessaire. Anomalies du cur (30 % des anomalies associes) Les malformations du cur sont les anomalies les plus frquemment associes latrsie de lsophage. Elles sont plus ou moins svres. Les plus courantes sont les communications inter-ventriculaires (petit trou reliant des parties du cur, les ventricules, qui devraient tre spares), la ttralogie de Fallot (combinaison de diffrentes malformations du cur), ou encore la persistance du canal artriel. Le canal artriel relie entre eux deux gros vaisseaux partant du cur (laorte et lartre pulmonaire) et se ferme normalement dans les heures qui suivent la naissance. Lorsquil ne se ferme pas, cela peut entraner des difficults respiratoires et des infections des poumons, ainsi quune difficult prendre du poids et un risque de complications graves comme pour toutes les autres malformations du cur. Les difficults respiratoires peuvent donner la peau des nouveau-ns une teinte bleue: cest la cyanose, due une oxygnation insuffisante du sang. La plupart des anomalies cardiaques peuvent tre traites par chirurgie plus ou moins rapidement, mais certaines, trs svres, peuvent mettre la vie en danger. Anomalies du systme digestif (environ 25 % des anomalies associes) Les malformations de lanus et du rectum sont frquentes. Dans certains cas, lanus nest pas ouvert (imperforation anale) : il est recouvert dune membrane. Lintestin peut aussi tre anormal, par exemple bouch ou rtrci (stnose intestinale), ce qui empche le transit intestinal de se faire correctement. Ces anomalies ncessitent gnralement des oprations ds la naissance. Anomalies du systme urinaire (15 % des anomalies associes) Les anomalies des reins sont frquentes. Ceux-ci peuvent tre fusionns (rein en fer cheval ) ou insuffisamment dvelopps, il peut ny en avoir quun seulCes malformations peuvent avoir des consquences graves ou au contraire tre sans importance si les reins fonctionnent correctement. Les tubes qui conduisent lurine des reins vers la vessie (uretres) ou de la vessie vers lextrieur (urtre) peuvent aussi tre anormaux, et doivent tre corrigs par chirurgie.
Anomalies du squelette (10 % des anomalies associes) Diverses malformations squelettiques peuvent tre associes latrsie de lsophage, comme des anomalies des vertbres qui peuvent entraner une scoliose (dviation de la colonne vertbrale), des anomalies des membres (jambe ou bras mal dvelopp ou absent), des anomalies des doigts (nombre de doigts ou dorteils anormal, doigts mal spars les uns des autres), des malformations des ctes Lorsque des anomalies des vertbres, de lanus ou du rectum, du cur, des reins et des membres sont prsentes chez un enfant qui a une atrsie de lsophage, les mdecins parlent de syndrome VACTERL (pour anomalies Vertbrales, Ano-rectales, Cardiaques, Trachosophagiennes, Rnales et des membres (Limb en anglais)). Le terme VATER est employ sil ny a ni anomalies cardiaques ni anomalies des membres. Environ 10 % des enfants qui ont une atrsie de lsophage ont un syndrome VATER.

Avant la premire opration russie datrsie de lsophage en 1939, cette anomalie tait fatale pour les nouveau-ns. Aujourdhui, elle est trs bien dpiste ds la naissance et mme parfois en priode antnatale grce lchographie, et les techniques chirurgicales permettent de sauver la grande majorit des enfants. Toutefois, il peut exister des risques importants en cas de malformations associes. Les malformations cardiaques et rnales peuvent notamment tre trs svres. Si lintervention chirurgicale permet de rparer lsophage et la ou les fistule(s), certaines complications peuvent apparatre, comme des difficults pour avaler et des problmes respiratoires (voir plus loin). Les enfants oprs prsentent aussi un risque plus lev que la moyenne de reflux gastro-sophagien (RGO). Le RGO correspond des remontes dans lsophage du contenu acide de lestomac qui entranent, aprs les repas, des brlures avec parfois des rgurgitations acides (renvois). Cest un problme courant chez les nouveau-ns, mais plus frquent et plus persistant chez les enfants qui ont eu une atrsie de lsophage. Des mdicaments peuvent permettre de diminuer ce reflux (voir le traitement).
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de cette anomalie ?
Aujourdhui, de faon quasi systmatique, les mdecins introduisent une sonde (tube flexible trs fin), dans les minutes qui suivent la naissance, dans la bouche de tous les nouveau-ns. Cette sonde naso-gastrique permet de vrifier que lsophage est continu et aboutit bien dans lestomac. En cas datrsie, la sonde bute au bout de quelques centimtres. Si ce dpistage nest pas fait, le pdiatre remarque lanomalie parce que le bb salive de faon excessive, quil recrache le lait ou prsente des difficults respiratoires et des fausses routes. La sonde est ensuite insre pour confirmer le diagnostic. Afin de visualiser latrsie, de dterminer son type et la localisation des ventuelles fistules tracho-sophagiennes, une radiographie de labdomen est rapidement effectue.
l Quels sont les examens complmentaires ?

Comme la moiti des enfants qui ont une atrsie de lsophage prsente dautres anomalies, celles-ci sont recherches par les mdecins ds que latrsie est dcele. La radiographie et lchographie de labdomen permettent par exemple de mettre en vidence des anomalies rnales, des ctes ou de lintestin. Une chographie cardiaque (chocardiographie) permet de visualiser le cur avec plus de prcision. Une sonde est galement introduite dans lanus de tous les nouveau-ns pour sassurer quil ny a pas dimperforation.
Grce au dpistage ralis la naissance, latrsie de lsophage est vite diagnostique. En cas danomalies multiples, latrsie tant souvent la premire anomalie mise en vidence, les mdecins peuvent conclure rapidement un syndrome VATER ou VACTERL, sans quil ny ait de confusion possible avec dautres syndromes.
l Peut-on dpister cette maladie avant la naissance ?

Dans certains cas, le diagnostic peut tre suspect avant mme la naissance. En effet, il arrive, pendant la grossesse, que le liquide dans lequel baigne le ftus soit prsent en trop grande quantit parce que le ftus ne peut pas dglutir. On parle dhydramnios (ou polyhydramnios). Cela se voit gnralement lchographie et se traduit par une prise de poids excessive de la mre, qui peut aussi souffrir dun essoufflement ou dun gonflement des membres (dmes). Si lhydramnios alerte les mdecins en leur signalant que quelque chose ne va pas, il ne permet pas pour autant de savoir que le ftus souffre dune atrsie de lsophage. En effet, lhydramnios peut tre caus par de nombreuses anomalies ftales. Lors de lchographie du deuxime trimestre, il peut arriver, dans une petite proportion des cas, que lestomac paraisse trop petit. Cette observation peut faire suspecter une atrsie de lsophage. Cependant, elle se rencontre aussi dans dautres circonstances. Le diagnostic datrsie de lsophage est donc rarement confirm avant la naissance (il ncessiterait une IRM du ftus (imagerie par rsonance magntique nuclaire) qui permet dtudier les organes avec plus de dtails).

l Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Aux autres membres de la famille ?
La quasi totalit des cas datrsie de lsophage sont sporadiques, ce qui signifie quil nexiste quun seul cas dans la famille. Le risque de rcurrence, cest--dire le risque quun autre enfant soit atteint dans la fratrie est de lordre de 1 %. Cependant, lorsque latrsi de lsophage est associe dautres anomalies, une consultation de gntique est ncessaire pour une valuation plus prcise du risque de transmission.

l Existe-t-il un traitement curatif pour latrsie de lsophage?
Le seul traitement de latrsie de lsophage est une opration chirurgicale destine refermer la fistule tracho-sophagienne et connecter entre elles les deux parties de lsophage pour recrer un tube continu. Ds que le diagnostic est fait, lenfant est transfr dans un service de chirurgie nonatale et de soins intensifs. Sil nest pas prmatur et quil ne prsente pas dinfections susceptibles de le fragiliser (comme une pneumonie), il peut tre opr ds les premiers jours suivant sa naissance. En attendant que lsophage soit rpar , le bb ne peut pas tre nourri normalement (puisque le lait ne peut pas descendre dans lestomac). Certains bbs doivent donc tre aliments grce une gastrostomie, surtout lorsquils sont prmaturs et quils ne peuvent pas tre oprs rapidement. La gastrostomie consiste poser un petit tuyau en plastique reliant directement lestomac la paroi extrieure du ventre (figure 3). Cela permet dintroduire des aliments liquides directement dans lestomac (nutrition entrale). Elle est retire ds que le bb est capable de salimenter par la bouche.
Figure 3 Reprsentation schmatique dune gastrostomie. (http://www.afao.asso.fr/accueil.htm)
Droulement de lopration chirurgicale Lopration se fait sous anesthsie gnrale. Le chirurgien fait une ouverture de quelques centimtres au niveau du ct droit de la poitrine du bb. La fistule empchant lenfant de respirer correctement, elle doit tre ferme en priorit. La reconstitution de lsophage (anastomose) peut tre effectue en mme temps (figure4), en raccordant les deux extrmits entre elles. Dans certains cas, lorsque les deux extrmits sont trs loignes lune de lautre, la rparation de lsophage se fait au cours dune seconde opration, utilisant des techniques chirurgicales particulires. Nanmoins, dans certains cas, il peut tre ncessaire de raccorder les deux extrmits en interposant un segment de tube digestif pour faire la jonction. La reconstruction de lsophage avec un segment de tube digestif est appele une plastie. On parle de plastie colique lorsquun bout de clon (gros intestin) a t utilis et de plastie gastrique quand un bout destomac a permis de faire le raccord. La technique est choisie par le chirurgien en fonction de chaque cas, les deux mthodes prsentant des avantages et des inconvnients.
Figure 4 Mode opratoire dune atrsie de lsophage de type III, avec une fistule tracho-oesophagienne. Le trou dans la trache est referm (a), puis les deux extrmits de lsophage sont cousues entre elles (b). Daprs Oesophageal atresia , Lewis Spitz, OJRD.
l Quels bnfices attendre de lopration ? Quels sont les risques ?

Lopration doit tre mene par des chirurgiens et anesthsistes spcialistes de la maladie dans un hpital disposant dun service de chirurgie pdiatrique. Ces interventions se droulent prsent trs bien. Cela tant, oprer des bbs si jeunes et qui souffre parfois de malformations multiples nest pas dnu de risque. Le taux de survie aprs lopration dpend directement du poids de naissance et de la prsence ou non dune anomalie cardiaque majeure. Les bbs qui pese plus de 1500g et nayant pas de problme cardiaque important ont un taux de survie proche de 100 %. Celui-ci diminue lorsque lenfant est trs prmatur et/ou quil prsente une malformation grave du cur. Le bb peut commencer manger normalement environ une semaine aprs lopration. La convalescence peut tre plus longue chez les prmaturs ou en cas dopration complexe. En attendant quil salimente bien, lenfant est nourri par voie intra-veineuse (nutrition parentrale) ou par gastrostomie (voir le dbut du chapitre le traitement ).
l Quelles sont les complications pouvant survenir dans lenfance ?

Aprs lopration, une radiographie ou une endoscopie sont ralises rgulirement pour sassurer que la rparation et la cicatrisation se font bien. Lendoscopie consiste introduire une camra (ou endoscope) par la bouche pour visualiser lintrieur de lsophage. Un examen appel transit so-gastro-duodnal (TOGD) peut galement tre effectu aprs lopration. Cest une radiographie qui permet de visualiser le transit (descente des aliments depuis la bouche jusqu lanus) et de sassurer que la continuit de lsophage est bien restaure. Lenfant doit avaler un liquide un peu pais qui est opaque aux rayons X, ce qui permet de suivre sa progression dans lsophage, lestomac et lintestin (duodnum) laide de radiographies successives. Une attention particulire doit tre apporte la croissance (taille et poids) dans la petite enfance et au moment de la pubert. Difficults pour avaler Il est frquent que les bbs ou les enfants oprs aient du mal avaler les aliments. Normalement, lsophage pousse les aliments dans lestomac en se contractant.
En cas datrsie de lsophage, mme aprs reconstitution, celui-ci ne se contracte pas toujours normalement pour faire descendre les aliments, ce qui cre une gne au moment de la dglutition. Stnose de lsophage A lendroit o les extrmits de lsophage ont t cousues entre elles, il peut exister dans certains cas un rtrcissement (stnose) (figure 5) qui gne le passage des aliments. On parle de stnose anastomotique (au niveau de lanastomose). Cest la complication la plus frquente aprs lopration de latrsie de lsophage. Elle peut survenir quelques mois ou quelques annes aprs lopration et entrane ou aggrave les difficults avaler. Pour largir cette zone rtrcie, un ballonnet gonflable (figure 6) ou une sonde de dilatation (figure 7) est introduit dans lsophage et gonfl pour permettre la dilatation de la zone resserre.
Figure 5 Stnose serre de lsophage (flche), dans laquelle est introduit un guide mtallique (en vert) pour raliser une dilatation (vue par endoscopie, au niveau de lanastomose oesophagienne) Gentillesse du Pr. Gottrand. Tous droits rsrvs
Figure 6 Exemple de ballonnet de dilatation utilis pour dilater la stnose. (http://www.snfge.asso.fr/05-Interne-Chercheurs/0B-internesetudiants/Objectifs/publication4/250.htm)
Figure 7 Exemple de sonde de dilatation oesophagienne (sonde de Savary). Gentillesse du Pr. Gottrand. Tous droits rsrvs
Selon le type dopration ralis, il peut galement arriver que la fistule se reforme entre lsophage et la trache, ce qui ncessite alors une nouvelle opration. Ceci est nanmoins peu frquent. Reflux gastro-sophagien Environ la moiti des enfants oprs pour une atrsie de lsophage dveloppent par la suite un reflux gastro-sophagien. Cela correspond la remonte (reflux) du contenu acide de lestomac dans lsophage, en raison du mauvais fonctionnement de la petite valve situe entre lsophage et lestomac (cardia). Le reflux entrane, aprs les repas, des brlures avec parfois des rgurgitations acides douloureuses. Dans latrsie de lsophage le reflux peut aussi tre responsable dune stnose au niveau de lanastomose. De nombreux mdicaments anti-reflux existent : ils sont efficaces chez la moiti des enfants atteints environ. Parmi les mdicaments qui peuvent tre administrs, on trouve les agents prokintiques (mtoclopramide, domperidone, cisapride) qui sont normalement utiliss contre les vomissements. En aidant les aliments descendre dans lestomac, ils limitent ainsi le reflux. Dautres mdicaments anti-acides et des antagonistes H2 (comme la cimtidine, la ranitidine), ainsi que des mdicaments appels inhibiteurs de la pompe proton (omprazole, lansoprazole, pantoprazole, someprazole) peuvent aussi tre utiliss. Ils nont cependant pas tous obtenu une autorisation de mise sur le march pour tre utiliss chez lenfant. Pour limiter le reflux, il est galement recommand de ne pas coucher lenfant juste aprs avoir mang, de faire dormir les enfants sur un lit surlev au niveau de la tte du lit en posant une cale sous le matelas, par exemple, et de donner plusieurs repas lgers plutt quun gros repas. Dans certains cas, le traitement du reflux par ces mdicaments nest pas efficace. Le recours une intervention chirurgicale est alors ncessaire. Lopration anti-reflux la plus frquente est appele fundoplicature de Nissen . Elle consiste renforcer la barrire naturelle qui existe entre lsophage et lestomac (le cardia), en crant un manchon autour de lsophage avec lestomac (figure 8).
Figure 8 fundoplicature de Nissen. (http://www.hopital-dcss.org/images/actes/099.gif)
Problmes respiratoires Les problmes respiratoires (toux, bronchites, asthme) sont frquents chez les enfants oprs. Le reflux peut contribuer ces troubles, tout comme les stnoses de lsophage. Les problmes respiratoires deviennent moins frquents lorsque lenfant grandit. Problmes orthopdiques En raison des anomalies vertbrales parfois observes dans latrsie de lsophage et des interventions chirurgicales (ouverture du thorax qui peut ensuite perturber la bonne croissance des os du dos et des ctes), une scoliose (dviation de la colonne vertbrale) est parfois observe. Elle ncessite un dpistage et une surveillance, en particulier au moment des priodes de croissance rapide (jusque lge de 4 ans, puis au moment de la pubert). Des traitements existent : la kinsithrapie, la rducation, le port dun corset, et dans certains cas la chirurgie.

Sil existe des malformations associes latrsie de lsophage, celles-ci doivent bien videmment tre prises en charge. Certaines anomalies ncessitent une opration, comme les malformations cardiaques importantes ou les imperforations anales, par exemple.

Pour les parents, lannonce du diagnostic la naissance est traumatisante, dautant que leur nouveau-n est immdiatement transfr dans une unit de soins intensifs, quil doit tre opr, quil ne peut pas tre nourri normalement Il sagit videmment dune situation dchirante et trs angoissante. Si latrsie de lsophage sopre bien, les malformations associes peuvent toutefois tre svres et constituer autant de chocs pour les parents si rien navait t dcel lchographie prnatale. A la maternit, les parents peuvent ressentir le besoin de trouver un soutien psychologique qui est gnralement propos demble par lquipe mdicale. Par la suite, des complications peuvent survenir chez les enfants oprs, notamment des difficults dalimentation et donc de croissance qui peuvent constituer une source dangoisse. En fonction des complications et des ventuelles anomalies associes, les hospitalisations peuvent tre frquentes pendant la premire anne et sont particulirement prouvantes. Pour les parents, il peut tre difficile dapprendre prendre soin de son enfant sans le surprotger et grer le sentiment de culpabilit ou mme de jalousie que peuvent ressentir les frres et surs de lenfant malade. La famille ne doit donc pas hsiter se faire aider par un psychologue.
l Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ou soigner son enfant ?

Les enfants sont privs ds la naissance dune alimentation normale qui permet de dvelopper leurs sens. Nanmoins, mme avec une alimentation difficile, un lien fort peut se crer avec la mre : odeur de la mre, voix, contact physique, jeux, toucher... La prsence et la participation des parents au moment des soins lhpital sont primordiales pour viter dventuelles difficults et limiter le sentiment dangoisse que les bbs
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pourraient dvelopper vis--vis de la nourriture. Par la suite, les enfants peuvent prsenter des troubles alimentaires persistants : refus, vomissements, pleurs au moment des repas. Avant de les attribuer un ventuel traumatisme psychologique, il est important de sassurer que ces troubles ne sont pas dus un problme mcanique (stnose, petit estomac, fistule qui se reforme) ou des troubles physiologiques (mauvais contrle de la dglutition, reflux douloureux avec inflammation de lsophage, passage trop rapide des aliments de lestomac lintestin, mauvaise motilit de lsophage) qui sont souvent difficiles dtecter. Pour faciliter la digestion, les enfants doivent manger en petites quantits. Les mdecins et les nutritionnistes apportent les conseils ncessaires pour adapter lalimentation de lenfant au mieux et pour laider apprcier la nourriture (participation la prparation des repas, plats ludiques et varis).
l Comment faire suivre son enfant ?

Les enfants qui ont une atrsie de lsophage sont suivis dans des consultations spcialises en gastro-entrologie pdiatrique ou en chirurgie pdiatrique. Un suivi par des cardiologues et/ou des pneumologues pdiatres est galement ncessaire dans certains cas. En fonction des anomalies associes, dautres mdecins spcialistes devront participer au suivi (orthopdistes, gnticiens...). Les coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr).

Il est important de prvenir lquipe soignante que lenfant a t opr dune atrsie de lsophage. Il faut galement dire quels sont les ventuels traitements en cours et leurs doses.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire ou sportive ?
Pour les parents, apprendre ds la naissance de leur enfant que celui-ci a une atrsie de lsophage et quil doit tre opr en urgence est un choc important. Les bbs, surtout sils sont prmaturs, sont trs fragiles et peuvent dvelopper des infections pulmonaires retarde lopration et complique leur tat de sant. Cependant, dans la grande majorit des cas, lopration se passe bien et permet lenfant de salimenter et de vivre normalement, mme si parfois des complications subsistent (reflux, difficults avaler, etc.), qui peuvent avoir des rpercussions sur la qualit de vie. Un suivi rgulier est ncessaire dans lenfance et lge adulte pour sassurer quil ny a pas de stnose ou de rcidive de la fistule, que lenfant grandit et grossit bien, que lsophage cicatrise bien En fait, la svrit de la maladie dpend principalement de la prsence ou non danomalies associes et surtout danomalies cardiaques graves. Le retentissement sur la vie quotidienne est donc trs variable selon les cas.
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Pendant les premiers mois aprs la naissance, les parents (ou lun deux) ont souvent besoin de cesser leur activit professionnelle pour soccuper de lenfant, notamment en cas dhospitalisation de longue dure. La vie quotidienne et familiale sen trouve donc souvent bouleverse pendant cette priode.
En savoir plus
Les recherches portent principalement sur la dcouverte de la ou des cause(s) de latrsie de lsophage. Grce lutilisation de souris qui prsente la mme anomalie, des suppositions ont pu tre faites sur le rle de certains gnes dans la maladie (par exemple le gne Sonic hedgehog). Des recherches sont aussi effectues afin de trouver des solutions alternatives aux dilatations qui ne donnent pas toujours des rsultats satisfaisants en cas de stnose de lanastomose.


Ds le diagnostic, il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les dmarches administratives, notamment pour obtenir des allocations de prsence parentale si lun des parents doit cesser son activit. Des conseils prcieux peuvent tre fournis dune part par les assistantes sociales lhpital et, dautre part, par les associations de malades qui sont au courant de la lgislation et des droits. Lopration est prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. En cas danomalies graves associes, les familles peuvent, dans certaines situations, obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants handicaps en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Professeur Frdric Gottrand Centre de rfrence des affections congnitales et malformatives de loesophage CHRU de Lille - Hpital Jeanne de Flandre, Lille
Association Franaise de latrsie de lsophage
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Latrophie multisystmatise
Dgnrescence striatonigrique Atrophie olivopontocrbelleuse Syndrome de Shy-Drager Parkinson Plus
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur latrophie multisystmatise. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que latrophie multisystmatise?
Il sagit dune maladie dbutant lge adulte, caractrise par un syndrome parkinsonien (lenteur, rigidit, tremblement), une ataxie (dsquilibre, maladresse), des problmes de rgulation de la pression sanguine (hypotension orthostatique) ou du systme urinaire et gnital (troubles de lrection). Nimporte quelle combinaison de ces symptmes est possible. Cest une maladie trs invalidante rsultant dune perte de neurones (maladie neurodgnrative), et qui rduit lesprance de vie des personnes atteintes. Cette maladie rare est connue sous de nombreuses appellations : syndrome de Shy-Drager, dgnrescence striatonigrique, atrophie olivopontocrbelleuse En fait, tous ces termes correspondent diffrentes expressions cliniques dune mme affection, latrophie multisytmatise ou MSA (daprs le terme anglais Multiple System Atrophy). Le terme de Parkinson plus est parfois employ, parce que certains symptmes voquent une maladie de Parkinson.
Combien de personnes sont atteintes de cette maladie ?

La prvalence de cette maladie (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) est estime de 1/50 000 1/10 000. Cette prvalence saccrot avec lge. Cependant, comme le diagnostic est difcile faire, il est probable que la maladie touche en ralit plus de personnes.
Q ui peut en tre atteint ?

Latrophie multisystmatise (AMS) atteint lgrement plus dhommes que de femmes, quelle que soit leur origine gographique. Cette diffrence sexplique peut-tre par le fait que les hommes consultent plus facilement en dbut de maladie, en raison des troubles de lrection.
Latrophie multisystmatise Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtrophieMultisystematisee-FRfrPub8744v01.pdf | Novembre 2006
La maladie survient pour la majorit des cas entre 50 et 70 ans (mais peut apparatre ds 30 ans et jusqu 80 ans).

LAMS est due une perte progressive de cellules nerveuses (neurones) dans plusieurs zones du cerveau (do le nom multisystmatise ). La cause exacte de cette dgnrescence cellulaire est inconnue. Elle pourrait tre lie une exposition des substances toxiques de lenvironnement (aucune delles nayant fait ce jour la preuve de son implication) et/ou des mcanismes inammatoires. Pour linstant, aucune origine gntique ou prdisposition familiale na t trouve. De mme, aucune origine infectieuse (virus ou bactrie) na pu tre dmontre. Paralllement la perte des neurones, laccumulation anormale dune protine (lalphasynucline) se produit lintrieur de certaines cellules du cerveau qui soutiennent les neurones (appeles oligodendrocytes). Cette accumulation est nocive pour les cellules. La prsence de ces inclusions anormales, appeles inclusions cytoplasmiques oligodendrogliales , est assez caractristique de la maladie, mais ne peut tre dtecte qu lautopsie.
LAMS nest pas contagieuse.

Les manifestations de la maladie sont trs variables dun patient lautre. Les troubles urinaires, limpuissance, et les problmes de pression artrielle (lis latteinte du systme nerveux autonome, voir plus loin) constituent frquemment les premiers signes de la maladie et peuvent tre trs invalidants. Par la suite, les signes faisant penser une maladie de Parkinson, tels que la rigidit, la lenteur des mouvements, lapparition dun tremblement, sont gnralement au premier plan. Ils concernent 90% des malades. Lincoordination motrice, les troubles de lquilibre et de la marche (signes dits crbelleux , voir plus loin) sont quant eux observs chez la moiti des patients, mais sont moins frquemment prsents au dbut de la maladie. Lors de lvolution de la maladie, lensemble des symptmes apparat de faon plus ou moins marque. Fatigue et faiblesse gnrale sont quasiment systmatiques. Au cours de lAMS, certaines manifestations peuvent prdominer : on parle dAMS de forme P (parkinsonienne), appele autrefois dgnrescence striatonigrique, quand les signes parkinsoniens initient et dominent la maladie (80% des cas), et dAMS de forme C (crbelleuse), anciennement atrophie olivopontocrblleuse, quand les signes crbelleux prdominent (20% des cas). Enn quand ce sont les troubles urinaires ou de tension qui sont les plus importants, cest le terme de syndrome de Shy-Drager qui est parfois employ. Ce dernier est toutefois de moins en moins utilis par les neurologues. - Latteinte du systme nerveux autonome ou dysautonomie Le systme nerveux autonome permet de contrler les fonctions automatiques (ou vLatrophie multisystmatise Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtrophieMultisystematisee-FRfrPub8744v01.pdf | Novembre 2006
gtatives, cest--dire non volontaires) du corps, comme la rgulation de la temprature, la pression sanguine, le fonctionnement de la vessie et du tube digestif, la sudation, etc. Dans lAMS, le systme nerveux autonome est affect dans la quasi-totalit des cas, ce qui perturbe de nombreuses fonctions. Le signe le plus caractristique de lAMS est lhypotension orthostatique. Elle est dnie par une baisse brutale de la tension artrielle lors du passage de la position couche la position debout. Cette baisse est due une anomalie du rexe naturel dadaptation de la pression sanguine, et peut se traduire par des troubles visuels (vision double ou oue), des vertiges et mme par une perte de connaissance avec chute. Elle est donc trs gnante. La frquence du rythme cardiaque tant elle aussi contrle par le systme nerveux autonome, les troubles du rythme sont frquents et peuvent parfois tre dangereux. Par ailleurs, les malades produisent moins de sueur, moins de larmes, et moins de salive. Ils ne supportent donc pas bien la chaleur, et ont souvent la bouche et les yeux secs. De la mme manire, les rexes des systmes urinaire et digestif ne fonctionnent plus correctement, ce qui engendre de nombreux problmes : incontinence urinaire ou fcale, ou au contraire difcults uriner, constipation importante ou diarrhe Chez les hommes, les problmes rectiles sont frquents, et constituent mme souvent le premier symptme de lAMS. La dglutition, en partie contrle par le systme nerveux autonome, peut aussi devenir problmatique. Lors des repas, le malade peut faire une fausse route alimentaire : il risque davaler de travers et de provoquer le passage de la boisson ou des aliments dans les voies respiratoires (trache). En outre, des troubles du sommeil peuvent apparatre de manire prcoce. Certains malades sont agits, crient ou ont des difcults respiratoires au cours de leur sommeil, entranant des ronements et parfois des apnes du sommeil importantes (le malade oublie de respirer pendant quelques secondes). Un bruit aigu et sifant (stridor) peut accompagner chaque mouvement respiratoire, traduisant lobstruction des voies respiratoires. - Le syndrome parkinsonien La plupart du temps (dans les formes P), le syndrome parkinsonien est au premier plan et lAMS ressemble une maladie de Parkinson (do le terme Parkinson plus parfois employ comme synonyme). Le syndrome parkinsonien est caractris par une lenteur et une rduction de lamplitude des gestes (bradykinsie ou akinsie), un retard linitiation et lexcution des mouvements, et un tremblement de repos disparaissant ou sattnuant considrablement lors du mouvement volontaire et du sommeil. De plus, les articulations, les membres et la colonne vertbrale prsentent une rigidit anormale : les membres ont tendance rester dans la position quon leur impose (ils ne se relchent pas). Involontairement, le malade rsiste au mouvement lorsquon bouge son poignet par exemple. La marche et llocution deviennent lentes et difciles. Les malades ont tendance faire des petits pas pour garder lquilibre. Le syndrome parkinsonien nit par toucher plus de 90% des personnes atteintes dAMS. - Les signes crbelleux Les signes crbelleux reprsentent la troisime manifestation clinique de lAMS. Ils correspondent une incoordination des mouvements, se traduisant pas une dmarche tiLatrophie multisystmatise Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtrophieMultisystematisee-FRfrPub8744v01.pdf | Novembre 2006
tubante et instable (comme si le malade tait ivre), une maladresse des membres suprieurs et un tremblement. Des mouvements involontaires et saccads des yeux, de faible amplitude, la prsence de battements horizontaux (nystagmus), sont galement courants. Selon les zones du cerveau qui sont endommages, les personnes atteintes dAMS peuvent galement prsenter des troubles de la parole (dysarthrie) : difcults darticulation, rythme saccad, voix grinante ou assourdie Lentourage a parfois limpression que le malade refuse de parler (on parle de mutisme) : en fait, il y a un dfaut de coordination des muscles de la respiration et de la parole, ce qui rend la communication trs difcile. En rgle gnrale, les capacits intellectuelles ne sont pas altres par la maladie, lexception des phases trs tardives. Il ny a pas de dmence proprement parler. Cependant, au cours de lvolution, certaines personnes subissent une perte non ngligeable des fonctions mentales, avec problmes de mmoire, de raisonnement, de jugement Les malades peuvent tre confus, ne plus savoir sorienter dans le temps ou lespace, voir leur vigilance et leur capacit de perception diminuer.

LAMS est une maladie due la mort des neurones dans certaines rgions du cerveau. On parle datrophie parce que la dgnrescence neuronale entrane une petite diminution de la masse du cerveau. Cette atrophie est multisystmatise parce quelle concerne plusieurs zones crbrales, et donc plusieurs systmes. Les symptmes voluent au fur et mesure de laggravation de latteinte neuronale et ils sont fonction des zones touches. Cest parce que les rgions atteintes diffrent dun malade lautre quil existe une variabilit considrable des symptmes. En effet, chaque foyer de destruction neuronale est responsable dun certain type de symptmes : problmes de motricit, troubles de lquilibre, hypotension, troubles rectiles ou urinaires, troubles de la parole, etc La gne respiratoire et le stridor nocturnes, par exemple, sont dus au contrle anormal des muscles des voies ariennes.

LAMS est une maladie neurodgnrative, ce qui signie que le processus de destruction des neurones se poursuit tout au long de la maladie et est inluctable. Il sagit donc dune maladie qui devient rapidement handicapante (au niveau moteur notamment) : au bout de 5 ans, au moins la moiti des patients a recours un fauteuil roulant. Cette affection rduit lesprance de vie : aprs le dbut de la maladie, la survie est denviron 10 ans. Les problmes de respiration (stridor, pneumonies lies des fausses routes) ou les arrts cardiaques (mort subite) sont les causes frquentes de dcs.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de cette maladie ?
Il ny a pas de test spcique permettant de diagnostiquer la maladie, et le mdecin se base sur les signes cliniques tout en liminant les maladies ressemblantes, avant de pouvoir conrmer le diagnostic dAMS. Trs souvent, lAMS se prsente au dbut comme une maladie de Parkinson. Cependant, la prsence de signes cliniques ne correspondant pas la maladie de Parkinson permet au
neurologue denvisager le diagnostic dAMS. En particulier, les signes de dysfonctionnement urinaire ou rectile (atteinte du systme nerveux autonome) sont rarement prsents en dbut de maladie de Parkinson, alors quils sont trs importants dans le cas de lAMS. De mme, les troubles prcoces de la tension artrielle ne sont pas caractristiques du Parkinson. Les difcults parler et avaler, ainsi qu maintenir son quilibre, ne surviennent pas non plus si rapidement en cas de maladie de Parkinson. Enn, lorsque les signes crbelleux sont plus importants que le syndrome parkinsonien, leur association quasi systmatique des troubles importants du systme autonome voque le diagnostic dAMS de forme crbelleuse. En ralit, le seul moyen dtre certain du diagnostic serait de pouvoir mettre en vidence les zones de dgnrescence et les inclusions dalpha-synucline dans les oligodendrocytes du cerveau.
La distinction entre la maladie de Parkinson et lAMS de type Parkinson est difcile faire. Le fait que des signes survenant gnralement un stade avanc de Parkinson (hypotension orthostatique, troubles urinaires, chutes, troubles du langage) soient prsents de manire prcoce en cas dAMS est un bon critre diagnostique. De mme, labsence ou la faible rponse la levodopa (traitement anti-parkinsonien) permet gnralement de distinguer AMS et maladie de Parkinson.
Diffrences entre lAMS et la maladie de Parkinson

Caractristique Rponse au traitement dopaminergique (levodopa) Progression des symptmes et du handicap moteur Troubles de lquilibre et chutes Dysautonomie : problmes urinaires, digestifs, hypotension orthostatique Inclusions cytoplasmiques AMS Faible ou de courte dure Maladie de Parkinson Bonne rponse
Rapide
Lente
Prcoces Importants et prcoces
Tardifs Moins marqus et tardifs
Inclusions dans les cellules gliales et certains neurones
Absentes (mais prsence dinclusions de type corps de Lewy dans certains neurones)
En outre, lAMS peut aussi tre confondue avec une autre maladie faisant partie des syndromes parkinsoniens plus : la paralysie supranuclaire progressive, aussi appele syndrome de Steele-Richardson-Olszewski. Si le manque de coordination, la raideur des membres et la lenteur des mouvements sont aussi prsents dans cette maladie, elle se distingue par une impossibilit deffectuer certains mouvements avec lil (regarder de haut en bas notamment) et des troubles cognitifs plus prononcs. Des techniques labores, dont la scintigraphie crbrale (ou SPECT en anglais pour single photon emission computed tomography), peuvent permettre dliminer la maladie de Parkinson et de diffrencier la paralysie supranuclaire progressive de lAMS. Une autre maladie neurodgnrative, la dgnrescence corticobasale, peut tre confondue avec lAMS. Mais les personnes atteintes de cette maladie ont des difcults reproduire certains gestes familiers (comme se brosser les dents), ont une perte sensorielle svre, et souffrent du syndrome du membre tranger : un bras ou une main devient incontrlable, bouge et attrape mme des objets involontairement. Il sagit de plus dune affection trs asymtrique au dbut, ce qui est un critre de diffrenciation supplmentaire.
LIRM crbrale (imagerie par rsonance magntique) peut tre un examen utile. Elle permet de dtecter des anomalies dans certaines parties du cerveau, en particulier le rtrcissement (latrophie) des zones atteintes. Parfois, lIRM peut aider distinguer lAMS dune maladie de Parkinson ou dune paralysie supranuclaire progressive. Certains signes sont mme typiques de lAMS, mais ne sont pas prsents chez tous les patients. Dailleurs, dans 20% des cas, il ny a pas danomalie crbrale dcelable lIRM. Dans tous les cas cependant, lIRM permettra au mdecin dliminer certaines pathologies ressemblantes : son rle diagnostique est donc non ngligeable. Lvaluation de lhypotension orthostatique est un indice supplmentaire pour diffrencier lAMS de la maladie de Parkinson. Pour ce faire, le malade est allong sur une table basculante : son cur et sa tension sont sous surveillance lectronique. Cet examen, appel tilt test , montre le dfaut de contrle de la pression sanguine, qui est leve en position allonge et qui chute brusquement ds que le malade se redresse. Ltude de la fonction urinaire peut galement tre utile au diagnostic. Les tests urodynamiques mettent en vidence limpossibilit de vidanger compltement sa vessie (rtention durine) ainsi quune diminution de la pression dans lurtre (canal de sortie de lurine). Lincontinence urinaire et/ou fcale par faiblesse des sphincters (muscles contrlant la fermeture des orices) tant un des symptmes possibles, un lectromyogramme du sphincter anal peut aussi tre ralis. Ce test peut aussi permettre de faire la diffrence avec une maladie de Parkinson accompagne de troubles urinaires mais pour laquelle il ny a pas dinsufsance des sphincters. Des tests explorant la rgulation de la fonction cardiovasculaire et la sudation, dpendant elles aussi du systme nerveux autonome, peuvent tre effectus pour valuer lampleur de latteinte. Sil existe des troubles marqus du sommeil, un enregistrement du sommeil et de la respiration nocturne peut tre ralis (polysomnographie). En cas de stridor, un examen du larynx et des cordes vocales (laryngoscopie) est indiqu.
Enn, lanalyse des mouvements oculaires par oculographie apporte parfois des arguments supplmentaires au diagnostic.

Non, on ne peut pas dpister cette maladie avant quelle ne se dclare.

Jusqu maintenant, aucune tude na pu mettre en vidence lexistence dune cause gntique de lAMS. Il ny a donc pas de risque de transmission de la maladie aux enfants.

E xiste-t-il un traitement pour latrophie multisystmatise ?
Il nexiste pas de traitement permettant de gurir de cette maladie. Certains mdicaments peuvent toutefois attnuer les symptmes, et des mesures non mdicamenteuses peuvent tre mises en place pour soulager les malades. Un traitement peut notamment tre instaur pour lutter contre les troubles moteurs et lhypotension orthostatique, ainsi que contre lincontinence urinaire, la constipation et les troubles de lrection. Les mdicaments utiliss dans la maladie de Parkinson (la lvodopa, les agonistes dopaminergiques, etc) ont une efcacit (souvent partielle) chez environ un tiers des patients au dbut de la maladie, mais de faon transitoire et des doses plus leves que dans la maladie de Parkinson. Chez ces patients, un tel traitement permet de diminuer un peu lakinsie (lenteur et difcult dexcution des mouvements) et la rigidit. Il est souvent entrepris titre dessai et forte dose. La udrocortisone ou la midodrine peuvent tre utilises pour corriger lhypotension orthostatique, empchant la pression sanguine de trop diminuer lorsque le malade se lve. Ces traitements sont parfois responsables dune lvation excessive de la tension artrielle au coucher (et la nuit), ce qui peut ncessiter la prise dun traitement anti-hypertenseur nocturne. Par ailleurs, ils doivent tre accompagns de mesures non mdicamenteuses (bas de contention, lvation de la tte du lit, se lever lentement, viter de rester allong trop longtemps). Les troubles urinaires (incontinence ou difcults uriner) peuvent tre traits par des mdicaments qui diminuent lhyperactivit de la vessie (anticholinergiques) ou qui agissent sur la force du muscle de la vessie ou des sphincters (alpha-bloquants). Ils ne sont prescrits gnralement quaprs un bilan urodynamique prcis. Le but du traitement est dviter au maximum la stagnation des urines dans la vessie et donc le risque dinfection. Parfois, une sonde urinaire (tube souple insr dans lurtre permettant de drainer la vessie) peut tre ncessaire pour aider vider la vessie, de manire intermittente ou permanente. Des mdicaments ou des injections locales peuvent tre utiles pour traiter les troubles de
lrection. La constipation pouvant tre svre, des mdicaments ou suppositoires laxatifs peuvent aussi tre utiliss ainsi que des massages abdominaux. Par ailleurs, laltration de la fonction respiratoire doit tre prvenue par une bonne prise en charge des troubles de la dglutition. En effet, les fausses routes rptition (passage des aliments dans les voies ariennes) peuvent entraner des infections respiratoires. Une gastrostomie peut parfois tre propose au malade pour lui permettre de salimenter sans risque : cette intervention consiste poser un petit tuyau plastique reliant directement lestomac la paroi extrieure du ventre. Elle a pour but de mettre en place une sonde qui permettra dintroduire des aliments liquides directement dans lestomac (nutrition entrale). An de rduire les complications cardiovasculaires et pulmonaires dues lapne du sommeil et/ou du stridor, lutilisation dappareils de ventilation peut tre recommande durant la nuit. Dans certains cas de gne respiratoire intense (stridor important), une trachotomie peut tre propose : il sagit dune opration consistant crer un orice dans la trache pour faciliter la respiration. La trachotomie nest pas une opration anodine. Cette proposition, tout comme la gastrostomie, doit tre discute avec le corps mdical et lentourage pour permettre au malade de mesurer toutes les consquences de son choix, et de donner des instructions claires ses proches (est-il daccord ou non pour quune trachotomie soit ralise en cas durgence ?).

Pour les personnes atteintes datrophie multisystmatise, la prise en charge non mdicamenteuse savre souvent utile. En cas daltration de la fonction respiratoire, des sances de kinsithrapie respiratoire, vritable toilette des poumons destine drainer les scrtions bronchiques, doivent tre mises en place. Elles sont ralises au dbut par un kinsithrapeute, mais le malade et sa famille peuvent apprendre les pratiquer. De plus, par les massages, exercices, mouvements dans leau, la physiothrapie et la mdecine de radaptation permettent de maintenir lautonomie et la mobilit le plus longtemps possible. Lutilisation dappareils pour aider la marche est galement utile. Quant lhypotension orthostatique, des mesures simples peuvent permettre de la limiter et dviter les vertiges trop brutaux et les pertes de connaissance. Il est par exemple recommand de dormir avec la tte surleve (angle denviron 30), de porter des bas de contention, ou encore de saccroupir ou de mettre un pied sur une chaise pour viter les tourdissements, et dviter lexposition la chaleur et les repas trop riches en sucre ou en alcool. Enn, une thrapie du langage encadre par un orthophoniste permet de prserver au mieux lusage de la parole mais aussi de prvenir les troubles de la dglutition et donc de scuriser les repas. Lergothrapie permet dadapter le lieu de vie au handicap.

Si une sonde urinaire est pose temporairement ou en permanence, un apprentissage son utilisation et son entretien, notamment pour viter le risque dinfection, sera ncessaire,
avec lassistance dune inrmire domicile. La pose dune gastrostomie impose galement des mesures pour adapter la composition et la consistance des aliments mixs ou des prparations spciales faire passer par la sonde. Des mesures visant minimiser le risque dinfection sont galement ncessaires. Si une trachotomie est ralise, ladaptation du malade et de son entourage peut ncessiter du temps. En effet, cette opration est impressionnante, puisquil sagit dun vritable trou dans la gorge. Le malade aura notamment des difcults avaler (surtout les premiers jours) et parler : lair ne passe plus par le larynx et donc ne fait plus vibrer les cordes vocales (il sort directement par lorice de trachotomie). Pour parler, il faut interrompre la sortie dair avec un bouchon spcial et cela ncessite un apprentissage, au mme titre que les rgles dhygine respecter. Sur le plan psychologique, la trachotomie est souvent mal vcue, le regard des autres tant parfois difcile supporter. Le port dun foulard ou dun col montant peut toutefois rendre louverture plus discrte.
Trachotomie : 1 cordes vocales et trache 2 - cartilage thyrode 3 - cartilage cricode 4 cartilages de la trache 5 ballon de xation de la canule (tube)
http://en.wikipedia.org/wiki/Tracheotomy
Q uels bnfices attendre des traitements ?

Quelles que soient les mesures entreprises pour diminuer les symptmes du malade, lvolution de latrophie multisystmatise est telle que la dgnrescence neuronale est invitable. Cependant, lencadrement et le soutien au malade, notamment par les thrapies physiques, permettent de maximiser lutilisation de la fonction motrice. Les diffrents mdicaments peuvent rendre certains aspects de la maladie moins difciles vivre (notamment en attnuant les problmes urinaires). Quant la levodopa, elle a un effet sur les signes parkinsoniens chez 30% des malades, mais de courte dure. Au bout de 5 ans, 95% dentre eux deviennent rsistants au mdicament. Le traitement peut donc tre remis en question au bout dun certain temps, surtout sil est inefcace ou mal support, mais ne doit pas tre arrt brutalement (ce qui risquerait daggraver prcipitamment la maladie).
Q uels sont les risques des traitements ?

Certains mdicaments vise cardio-vasculaire, urinaire ou anti-parkinsonienne peuvent aggraver lhypotension orthostatique.

Lannonce du diagnostic, et donc de la svrit du pronostic, est un moment extrmement difcile, o se mlent sentiments dimpuissance, dinjustice et de dsespoir. LAMS saccompagne gnralement de symptmes dpressifs, surtout dans la forme parkinsonienne. Il apparat ncessaire que le malade et sa famille soient soutenus psychologiquement et accompagns dans toutes les dcisions difciles prendre. Le cas chant, des antidpresseurs peuvent tre prescrits pour aider le malade.

Plusieurs mesures simples peuvent tre prises pour soulager les symptmes. Votre mdecin peut vous conseiller de suivre des mesures dittiques (comme une bonne hydratation) pour viter une baisse trop importante de la pression sanguine. La consommation daliments riches en bres peut limiter la constipation. Il est aussi recommand de manger de petites quantits en plusieurs fois plutt que de faire de gros repas, et dviter lalcool. Quelques exercices faire seul (mais mis en place par le kinsithrapeute) peuvent aider maintenir la posture et rduire les troubles moteurs.

Des consultations rgulires chez un neurologue permettent dtablir un bilan de lvolution de la maladie. La prise en charge physique (physiothrapeute ou kinsithrapeute, orthophoniste, etc) doit galement tre rgulire pour soulager le malade.

Il faut signaler le traitement en cours pour viter les interactions mdicamenteuses, et faire part du diagnostic aux mdecins.

Non, on ne peut malheureusement ni prvenir cette maladie ni stopper son volution.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire ou sportive ?
Etre atteint dune maladie neurodgnrative est extrmement difcile, puisque lorganisme se dgrade peu peu de manire inexorable. Pour le malade, la sensation dtre une charge pour lentourage et le fait de devenir peu peu dpendant est trs pnible vivre.
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Pour les proches, le sentiment dimpuissance et de dtresse est galement pesant. La prise en charge physique est capitale car elle permet de maintenir une qualit de vie acceptable en prvenant les complications, en aidant conserver une respiration efcace et surtout en prservant la communication. Le soutien de lentourage et des aidants est galement primordial pour rassurer le malade et laccompagner le mieux possible. Cependant, des priodes de rpit pour les accompagnants doivent parfois tre amnages pour les soulager. Lamnagement des conditions de vie ou demploi ncessitent parfois lintervention dune assistante sociale et/ou dun ergothrapeute. De manire gnrale, les mesures palliatives comme la gastrostomie, la sonde urinaire, la ventilation mcanique ou la trachotomie doivent tre voques posment et examines en dtail par le malade, la famille et les soignants. Il est prfrable de prendre une dcision ds que possible, avant quune intervention durgence soit ncessaire et quune rponse doive tre donne prcipitamment.
E n savoir plus
Lobjectif principal de la recherche est de comprendre ce qui dclenche la maladie et quel est le processus de dgradation neuronale. Tant que le mcanisme de la maladie ne sera pas lucid, llaboration dun traitement restera difcile. Cependant, des stratgies thrapeutiques visant protger les neurones sont ltude sur des modles animaux. Un essai thrapeutique testant le rle neuroprotecteur du riluzole (dj utilis dans la sclrose latrale amyotrophique) est en cours danalyse. Les premiers rsultats sur le syndrome parkinsonien sont dcevants, mais les recherches se poursuivent pour valuer les effets long terme de cette molcule sur la maladie. En outre, une nouvelle mthode (appele test de rponse de lhormone de croissance aprs administration darginine) vient de faire ses preuves pour aider distinguer maladie de Parkinson et AMS. Elle pourrait tre utilise en clinique dans un avenir proche.
O obtenir des informations complmentaires ? Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie ?
En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net).
C omment connatre les droits (remboursements, discrimination, aides) en rapport avec cette maladie ? Comment sorienter dans les dmarches sur le plan social ?
En France, les personnes souffrant dune AMS bncient dune prise en charge 100% par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Le dossier de demande de reconnaissance daffection longue dure ( ALD , impliquant une prise en charge 100%) doit tre constitu par le mdecin traitant, avec ventuellement
Latrophie multisystmatise Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtrophieMultisystematisee-FRfrPub8744v01.pdf | Octobre 2006
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lappui du neurologue suivant le malade, pour tablilr le protocole de soins. Les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi leur tre alloue. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80%, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Olivier Rascol Centre de Rfrence de lAtrophie Multisystmatise CHU, Toulouse Professeur Franois Tison Service de Neurologie Hpital Haut-Lvque, Pessac Association AMS-ARAMISE
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Lhmochromatose
Hmochromatose hrditaire
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lhmochromatose. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que lhmochromatose ?
Lhmochromatose est une maladie gntique due une absorption intestinale excessive de fer avec pour consquence le dpt de cet lment au niveau de diffrents organes tels que le foie, le cur et la peau. On lappelle galement hmochromatose gntique ou hmochromatose hrditaire.
C ombien de personnes sont atteintes de la maladie ?

Lhmochromatose nest pas une maladie rare si lon considre quenviron 1 personne sur 300 est porteuse de lanomalie gntique (mutation gntique ltat homozygote,voir plus loin), prol qui prdispose lapparition de la maladie. Mais le degr dexpression clinique de cette anomalie (sa pntrance) est variable, en sorte que les formes svres dhmochromatose gntique correspondent une situation rare par rapport la frquence des formes plus modres.
Q ui peut en tre atteint?

Lhomme est plus souvent atteint que la femme dans une proportion de 3 hommes pour 1 femme. Les symptmes apparaissent le plus souvent aprs 40 ans mais des formes dhmochromatose juvnile peuvent dbuter entre 5 et 30 ans.
E st-elle prsente partout en France et dans le monde ?

La prvalence de lhmochromatose gntique (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population donne un moment donn) varie considrablement dune rgion lautre du monde. En France, on estime quelle touche 1/200 1/1000 personnes selon les rgions, la Bretagne et le dpartement du Gard tant les plus fortement touchs. Aux Etats-Unis, elle touche 1/200 1/500 personnes. Dans le nord de lEurope, elle concerne 1/200 1/300 personnes. Lhmochromatose HFE (voir plus loin) nexiste pas dans les
Lhmochromatose Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemochromatose-FRfrPub92v01.pdf | Octobre 2006
populations du sud-est asiatique et noires.
Q uelles sont les causes de lhmochromatose ?

Lhmochromatose est une maladie gntique due laltration (mutation) dun ou de plusieurs gnes. Il existe plusieurs types dhmochromatose selon la mutation en cause. Les diffrentes mutations se rpartissent diffremment dans le monde et semblent correspondre des prols cliniques (manifestations et gravit) diffrents de la maladie. La forme la plus frquente de la maladie est lhmochromatose hrditaire HFE (ou de type 1). Elle est due une mutation dun gne situ sur le chromosome 6, le gne HFE. Deux types daltrations existent : la mutation C282Y et la mutation H63D. Dautres formes moins frquentes dhmochromatose existent. Lhmochromatose juvnile, ou hmochromatose de type 2, plus rare, est due soit une mutation sur le chromosome 1 (hmochromatose juvnile type 2A) soit celle du gne de lhepcidine (protine active sur le mtabolisme du fer rcemment dcouverte) sur le chromosome 19 (hmochromatose juvnile type 2B). Lhmochromatose de type 3 rsulte dune mutation du gne du rcepteur 2 de la transferrine (TFR2) au niveau du chromosome 7. Lhmochromatose de type 4 est due une mutation du gne codant pour la ferroportine sur le chromosome 2.
E st-elle hrditaire?
Oui, lhmochromatose est une maladie hrditaire.

Lhmochromatose familiale est une maladie progressive qui volue lentement dans le temps. Elle passe par quatre tapes : - Au dbut, entre 0 et 20 ans, il y a une accumulation progressive de fer dans lorganisme qui nest pas trs importante et qui ne donne pas de symptmes. - Aprs, il existe une vritable surcharge de fer, mais qui ne donne toujours pas de symptmes. Cette deuxime tape intervient entre lge de 20 et 40 ans environ. Si la maladie nest pas dcele avant et si elle nest pas traite, elle progresse vers la troisime tape avec lapparition des symptmes. - La troisime tape est celle des manifestations cliniques prcoces. Elles apparaissent vers lge de 35 ans chez lhomme. Chez la femme, le dbut est plus tardif et a lieu gnralement vers lge de 45 50 ans. Une fois installe, la maladie peut sexprimer par une fatigue chronique marque. Des douleurs articulaires peuvent survenir, touchant volontiers les petites articulations des doigts et provoquent le signe de la poigne de main douloureuse . Elles peuvent aussi intresser dautres articulations plus importantes telles que les poignets ou les hanches. Un brunissement de la peau (mlanodermie) apparat aussi trs souvent. Il survient plus tardivement. La peau acquiert un aspect gristre, mtallique qui intresse le visage, les grosses articulations, et les organes gnitaux. La peau safne (atrophie) et prsente un aspect squameux ou en cailles de poisson (ichtyose) et une rarfaction des cheveux et des poils pubiens.
- Lorsque le diagnostic est retard, les manifestations cliniques tardives et les complications apparaissent. Elles sont reprsentes par une atteinte du foie, des glandes endocrines ou du cur. Le volume du foie est augment, pouvant entraner des douleurs abdominales. La fonction hpatique se dtriore avec le temps pouvant voluer vers la cirrhose. La cirrhose ellemme augmente le risque de dvelopper un cancer du foie (carcinome hpatocellulaire). Sur le plan hormonal, un diabte peut survenir. On parle de diabte bronz car il sassocie au brunissement de la peau. Parfois, il y a atteinte dautres glandes endocrines avec diminution de production des hormones correspondantes. Ainsi, une impuissance par atteinte des testicules peut survenir. Il est rare que latteinte de lhypophyse, petite glande sous le cerveau qui commande la scrtion de nombreuses hormones, entrane un dfaut de scrtion de toutes les glandes. Le cur peut galement tre atteint avec augmentation de son volume et signes dinsufsance cardiaque : essoufement, palpitations, froideur des extrmits. A leffort, ces signes saccompagnent dune coloration bleutre (cyanose) tmoin de linsufsance doxygnation des tissus. Il peut galement y avoir une douleur sous les ctes droites. Parfois latteinte du cur se traduit par un rythme cardiaque irrgulier. Cest ainsi quau stade tardif de la maladie on constate lassociation dun diabte, dune insufsance cardiaque (avec parfois arythmie), et dune cirrhose hpatique chez un malade dont la coloration de la peau sest assombrie. Ces cas sont heureusement devenus exceptionnels aujourdhui.

Le fer est un lment naturel prsent dans notre alimentation et dont la concentration et la rpartition dans lorganisme sont soumises une rgulation au niveau de lintestin (plus prcisment au niveau du duodnum, partie initiale de lintestin grle). La quantit absorbe, qui passe effectivement dans le sang, rpond aux besoins de lorganisme. Elle est rgie par des gnes qui agissent diffrents niveaux : passage travers la paroi de lintestin, transport du fer dans le sang par une protine appele transferrine (sorte de vhicule qui se lie au fer en attendant son action au niveau de la cellule), rception du fer au niveau de la cellule (le rcepteur du fer est une protine qui lui permet de se xer la membrane de la cellule) et action du fer proprement dite qui correspond essentiellement la fabrication des globules rouges du sang. En excs, le fer est stock dans le foie et le pancras. Il y est alors li une protine spciale, la ferritine. Dans lhmochromatose, il y a un excs dabsorption du fer et dpassement des capacits de stockage de lorganisme. Le foie, la rate, le pancras, le cur, los, le muscle et la peau sont envahis par le fer et leur fonction se dtriore progressivement et dautant plus que le diagnostic est tardif. Au niveau du foie, la consquence en est lvolution progressive vers la cirrhose puis le cancer du foie. Au niveau du cur, il y a dabord augmentation du volume puis atteinte du muscle cardiaque (cardiomyopathie) et insufsance cardiaque . Au niveau du pancras, glande responsable de la scrtion dinsuline, hormone qui permet de contrler le taux de sucre dans le sang, il y a arrt de production de cette hormone. Le rsultat en est le diabte.

Lvolution de lhmochromatose dpend de la prcocit du traitement. Dpiste vers 30 - 40 ans, ge habituel de dbut des troubles, elle rpond trs bien au traitement. Ceci
vite les nombreuses complications qui en faisaient toute la gravit avant lavnement du dpistage de la maladie. Vers 50 ans, quand le diagnostic est tardif et les complications installes, le pronostic est grave. La gravit rside alors dans lvolution vers la cirrhose et le cancer du foie (hpatocarcinome). Le diabte associe ses propres complications au niveau de lil, du rein, des pieds et du cur qui subit ainsi une double atteinte. Toutes ces complications sont dautant plus graves quune fois installes, elles rgressent peu sous traitement. Lesprance de vie du malade est ainsi rduite et le dcs peut provenir de lvolution fatale de lune ou lautre de ces diffrentes complications. En revanche, traite avant lapparition de la cirrhose, lesprance de vie est la mme que celle de la population gnrale.
Le diagnostic
Le diagnostic peut se faire dans des circonstances trs diverses. Deux situations existent en pratique : le diagnostic port chez un malade qui consulte pour des symptmes vocateurs (fatigue, pigmentation de la peau, arthrite atypique, gros foie, diabte) et le diagnostic port dans le cadre dun dpistage. - Chez un malade qui prsente des signes vocateurs : Le diagnostic est tabli sur la base de quelques examens sanguins. Le taux de fer dans le sang (fer srique) est trs lev (suprieur 30 mol/l). Cette augmentation elle seule ne permet pas le diagnostic qui ne peut tre afrm que sil sy associe une lvation du coefcient de saturation de la transferrine (protine de transport) dont le taux est suprieur 50 %. La dtermination du coefcient de saturation de la transferrine est lexamen dterminant. Le dosage de la ferritine (reet des rserves de fer dans lorganisme) montre galement des valeurs trs leves. La preuve de la surcharge du foie en fer (hpatosidrose), qui ncessitait autrefois une biopsie du foie, est actuellement notablement simplie par limagerie par rsonance magntique (IRM). Le test HFE (par la mise en vidence de la mutation du gne HFE) a actuellement une place privilgie dans le diagnostic de lhmochromatose. Sa positivit est en effet un trs fort argument pour conrmer le diagnostic et permet alors de surseoir la biopsie du foie. Cette dernire a t pendant longtemps ncessaire pour montrer la surcharge en fer du foie. Actuellement elle na dintrt que pour rechercher la cirrhose et apprcier le pronostic du malade. Le diagnostic dhmochromatose nest formel quaprs avoir limin toutes les autres causes possibles de surcharge en fer : certaines maladies du sang (thalassmies), la cirrhose alcoolique et certaines maladies mtaboliques qui ncessiteront dautres examens de sang. - Diagnostic dans le cadre dun dpistage de lhmochromatose : chez les personnes risque avant que lhmochromatose ne se dclare. Les membres de la famille dune personne atteinte dhmochromatose doivent bncier dune dtermination du coefcient de saturation de la transferrine et dun test gntique an de rechercher lanomalie gntique. Ces tests se font par simple prise de sang. Pourquoi un dpistage familial de lhmochromatose ? Lhmochromatose est lune des maladies gntiques les plus frquentes dans les populaLhmochromatose Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemochromatose-FRfrPub92v01.pdf | Octobre 2006
tions occidentales. Cest une maladie qui volue longtemps en silence et se manifeste par des signes qui varient beaucoup dune personne lautre et qui font que le dlai entre les premiers symptmes et le diagnostic est parfois de plusieurs annes. Les complications, en labsence de traitement, sont graves et contribuent diminuer lesprance de vie des malades. Dans le nord de lEurope, la mutation C282Y est prsente dans 93-95 % des hmochromatoses et permet ainsi le dpistage de cette maladie dans cette partie du monde. Dpiste tt, lhmochromatose peut bncier de traitements qui en ralentissent lvolution et prviennent ses complications. Et le dpistage systmatique de masse ? LANAES (actuellement HAS ou Haute Autorit de Sant) a tudi en 1999 et en 2004, la faisabilit et le bnce en termes de sant publique dun tel dpistage. Ce dernier porte idalement sur les maladies frquentes dans la population, qui peuvent tre dpistes par un test able et sr et pour lesquelles ce diagnostic prcoce permet une prise en charge qui vite des complications graves et amliore la survie. Une stratgie de dpistage nonatal systmatique ne peut cependant pas tre retenue du fait de son cot, et des difcults lheure actuelle apprcier son impact psycho-social. Les consquences de la mise en vidence dune anomalie gntique chez un nouveau-n sont dapprciation difcile. En outre, comme la maladie ne se manifeste qu lge adulte, le dlai entre le diagnostic et la prise en charge risque dentraner une perte defcacit. Chez ladulte, le dpistage systmatique est difcile. En labsence de stratgie clairement dnie, la meilleure attitude semble tre dintroduire le dosage du coefcient de saturation dans les bilans de sant, et de proposer le test gntique en cas daugmentation conrme.
E n quoi consistent les autres examens complmentaires ?

Quand le diagnostic dhmochromatose est pos, une valuation de la fonction des diffrents organes susceptibles dtre atteints est faite. Cest ainsi que des dosages des transaminases, de la glycmie, de la testostrone (chez lhomme), et ventuellement une ostodensitomtrie (en raison du risque dostoporose) et une chocardiographie pourront tre raliss. La biopsie hpatique, qui consiste en un prlvement dun petit morceau de foie par ponction sous les ctes droites avec une sorte daiguille spciale, et cela sous anesthsie locale, est rserve pour les cas o la progression vers la cirrhose voire le cancer du foie est suspecte. Elle nest pas actuellement ncessaire pour poser le diagnostic dhmochromatose.
P eut-on confondre cette maladie avec dautres ?

Oui, lhmochromatose peut tre confondue avec dautres maladies. La pigmentation de la peau et la fatigue sont des signes prcoces qui peuvent apparatre avant tous les autres. Cette association se voit dans linsufsance des glandes surrnales ou maladie dAddison quand la fonction de ces glandes, qui scrtent les hormones corticodes ltat normal, se trouve altre. Un dosage du cortisol peut tre ncessaire pour faire la diffrence. Le brunissement de la peau accompagn de fatigue peut se voir aussi dans de nombreuses maladies de la peau o il est alors facilement rattach son contexte.
P eut-on faire un diagnostic prnatal ?

Non, il ny a pas de diagnostic prnatal de lhmochromatose.

Lhmochromatose familiale se transmet sur le mode autosomique rcessif. Ceci signie que seuls les enfants ayant reu le gne altr (gne mut), la fois de leur pre et de leur mre, sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et surs dans une mme famille. La probabilit davoir un autre enfant atteint est de 1 sur 4 pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade. Lhmochromatose de type 4 se transmet sur le mode autosomique dominant, cest--dire de gnration en gnration, avec, chaque grossesse, un risque sur deux de transmettre la maladie.

Les parents du premier degr dun malade dont le diagnostic dhmochromatose familiale a t pos ont un risque soit dtre porteurs du gne altr, soit dtre atteints de la maladie. Cest pourquoi, en plus de la dtermination du coefcient de saturation de la transferrine, un test gntique de dpistage leur est propos. Seuls les adultes (au-del de 18 ans) sont concerns par le dpistage car la maladie ne se manifeste pas chez lenfant. Dans les cas o une personne est atteinte dans la famille, il est donc conseill de consulter dans un centre
Transmission autosomique rcessive. Les deux parents portent une copie du gne mut (a), et une copie du gne normal (A) : ils ne sont
pas malades (ont dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a rcupr les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il prsente une hmochromatose gntique et a un risque lev de dvelopper la maladie (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a portent le gne, ils sont htrozygotes : ils ne dvelopperont pas la maladie, mais risquent de transmettre le gne comme leurs parents. On les appelle porteurs sains. Lenfant A/A na pas rcupr le gne mut ni de sa mre ni de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Orphaschool. Transmission des maladies gntiques (http://www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/Ressources/2-AR/AR0.png)
de gntique mdicale pour une valuation prcise du risque.
C omment interprter les rsultats du dpistage ?

Linterprtation des rsultats est du ressort du mdecin du conseil gntique qui seul est en mesure de donner une apprciation relle du risque. Trs schmatiquement, on distingue : - C282Y/C282Y : la personne est homozygote pour la mutation ( les allles ou copies maternelle et paternelle du gne sont identiques). Le risque de dvelopper la maladie est lev, mais pas obligatoire. On parle d hmochromatose gntique . Aussi, la personne aura demble un dosage du fer srique et du coefcient de saturation de la transferrine pour voir si elle ne prsente pas dj la maladie (avant mme lapparition des symptmes). - C282Y/ N (gne normal) : la personne est htrozygote (elle a reu une copie normale du gne et une copie mute). Elle ne prsente pas la maladie mais peut transmettre le gne anormal. - C282Y /H63D : la personne a une mutation diffrente sur chacun des allles. Celle-ci est, rarement, lorigine dun excs de fer qui, lorsquil survient, nest que modr. - N/N : La personne est indemne. Cependant ce nest pas toujours aussi simple : Une personne qui prsente des symptmes mais sans mutation C282Y retrouve peut avoir dautres mutations que celle l. Chez les htrozygotes, la maladie peut parfois se manifester quand certaines circonstances particulires se surajoutent (alcoolisme, hpatite virale par exemple).

E xiste-t-il un traitement pour lhmochromatose ?
Le traitement de lhmochromatose vise rduire le taux de fer dans le sang et induire de ce fait une diminution des dpts dans les organes. Il est reprsent par les saignes ou phlbotomies. Ce traitement ne permet pas de gurir dnitivement la maladie mais permet de contrler la quantit de fer dans lorganisme en prlevant rgulirement une quantit de sang dnie par le mdecin en fonction du poids, de la taille et de lge du malade. De la mme manire que pour un don du sang, le malade est install en position allonge avec un matriel de prlvement strile aprs contrle de la tension artrielle. Il est recommand de boire abondamment pendant la saigne pour compenser la perte liquidienne occasionne. Au dpart, une saigne par semaine est ncessaire. Elle permet de prlever environ 400 ml chez la femme et 500 ml de sang chez lhomme en une vingtaine de minutes. En rgle gnrale, on prlve 7 ml par kg de poids. Ces saignes hebdomadaires sont maintenues tant que persiste la surcharge en fer. Ds que le taux sanguin de ferritine devient infrieur 50 g/L, elles deviennent mensuelles ou trimestrielles selon le cas de manire maintenir la frritinmie au-dessous de 50 g/L. Elles seront maintenues vie. Chez la femme enceinte, les saignes sont arrtes pendant toute la grossesse. La supplmentation en fer nest pas ncessaire. Le traitement de la cirrhose, de linsufsance cardiaque ou du diabte fait appel une prise
en charge particulire, de mme que le cancer du foie.
Q uelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?

Dans lhmochromatose, il ny a pas dautre option thrapeutique. Il est cependant recommand dviter lexcs de boissons alcoolises. Aucun rgime alimentaire ne permet, lui seul, dviter ou de limiter le nombre de saignes.
Q uels bnfices attendre du traitement ?

Le traitement institu permet une amlioration rapide de la fatigue. Instaur prcocement, il permet dviter les complications graves de lhmochromatose (atteinte du foie, du cur et diabte) et damliorer la survie des malades. Il amliore notablement les fonctions hpatique et cardiaque mais reste sans effet sur le risque de cancer du foie si la cirrhose est dj installe. Les problmes articulaires ou sexuels ne sont pas toujours amliors.
Q uels sont les risques du traitement ?

La saigne est un geste simple, efcace, bien tolr et peu coteux. Sous rserve de quelques prcautions, il ny a aucun retentissement particulier sur le malade : le contrle du taux de ferritine sanguin vite les excs de prlvements qui font courir un risque danmie par manque en fer. Les points de ponctions doivent tre varis pour viter les bleus . La quantit de sang prlever chez les personnes ges doit tre limite 200 ou 250 ml pour viter des malaises en rapport avec ltat cardio-vasculaire.

Actuellement, avec un diagnostic de plus en plus prcoce, le traitement de lhmochromatose a tendance se limiter aux saignes chez des personnes dpistes de plus en plus tt. Aussi, subir une saigne 4 6 fois par an nest plus une contrainte pour le malade.
U n soutien psychologique est il souhaitable ?

Au moment du dpistage, un soutien psychologique peut tre propos si la personne a des difcults admettre ou accepter lannonce du diagnostic.
Q uels sont les changements de mode de vie qui peuvent influencer les symptmes de la maladie ?
Aucun changement des habitudes des malades nest envisager dans lhmochromatose en dehors de rgles dhygine de vie qui incluent un rgime normal et une diminution des boissons alcoolises si des excs taient antrieurement pratiqus.

Le suivi peut se faire au niveau de toutes les consultations dhpatologie et de gastroentrologie. Le conseil gntique permet de dpister temps les personnes risque avant toute manifestation de la maladie. Les coordonnes des consultations de gntique adaptes sont disponibles sur le site Orphanet (www.orpha.net)

Les situations durgence ne se prsentent que dans les formes compliques de lhmochromatose. En cas dinsufsance cardiaque ou de dcompensation dun diabte, le diagnostic dhmochromatose doit tre bien signal au mdecin en charge de lurgence an que la complication soit rattache sa cause et le traitement adapt.
P eut-on prvenir cette maladie?

Lhmochromatose, maladie gntique transmission autosomique rcessive, est favorise par la consanguinit. A lheure actuelle, la meilleure prvention reste le dpistage chez les apparents des personnes malades. La prvention des complications relve dune assiduit sans faille aux saignes selon le rythme et les volumes prescrits.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences de lhmochromatose sur la vie familiale, professionnelle, sociale, et sportive ?
Lhmochromatose, diagnostique prcocement et traite, ne prsente plus aucun retentissement sur la qualit de vie des malades. En dehors de lobligation deffectuer les saignes aux dlais prescrits, ces dernires pouvant dailleurs tre effectues domicile, le malade peut mener une vie tout fait normale. Diagnostique tardivement, elle peut devenir invalidante et entraver lactivit professionnelle et sociale du malade en raison des nombreuses consultations de suivi quelle ncessite pour les diffrentes complications.
E n savoir plus
Lhepcidine est une protine rcemment dcouverte dont on est sr aujourdhui que sa carence est lorigine dune surcharge en fer. Un traitement base dhepcidine ou dun produit qui en augmenterait la fabrication, pourrait constituer lavenir, un nouvel espoir pour le traitement de lhmochromatose. Plusieurs gnes qui modulent lintensit de la surcharge en fer intrahpatique viennent dtre identis chez la souris. Lintrt chez lhomme est que ces mmes gnes pourraient tre impliqus dans lexpression clinique de lhmochromatose (gravit ou faible volutivit) et permettre de dvelopper de nouveaux traitements.
En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur,
prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net)

En France, lhmochromatose dans ses formes avances, fait partie des 30 affections longue dure (ALD 30) qui donnent lieu exonration du ticket modrateur cest--dire au remboursement 100% par la caisse de scurit sociale des frais mdicaux imputables la maladie. Les dpassements dhonoraires ne sont pas compris. Dans les formes graves, les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison Dpartementale du Handicap.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Jacques Rochette Laboratoire de gntique molculaire mdicale Facult de Mdecine, Amiens Professeur Pierre Brissot Service des maladies du foie CHU Hpital Pontchaillou, Rennes Fdration Franaise des Associations de Malades de lHmochromatose
Lhmochromatose Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemochromatose-FRfrPub92v01.pdf | Septembre 2006
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Lhmoglobinurie paroxystique nocturne

Maladie de Marchiafava-Micheli
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lhmoglobinurie paroxystique nocturne. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que lhmoglobinurie paroxystique nocturne ?
Lhmoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), ou maladie de Marchiafava-Micheli, est une maladie rare, survenant chez ladulte jeune. Elle est caractrise par des pousses souvent nocturnes de destruction des globules rouges (hmolyse) lorigine dune anmie (voir plus loin), accompagnes dune coloration dite rouge porto des urines (hmaturie).

La prvalence de lHPN (nombre de personnes atteintes dans une population donne et un moment donn) nest pas connue. Environ 500 cas ont t recenss en France depuis 40 ans.

LHPN touche aussi bien lhomme que la femme. Bien que survenant le plus souvent chez ladulte jeune, elle peut se voir aux ges extrmes de la vie (enfant et sujet g). Elle serait plus frquente en Asie du Sud-Est et en Extrme-Orient.

LHPN est due une altration (mutation) du gne PIG-A. Cette mutation se produit dans certaines cellules de la moelle osseuse qui est une substance glatineuse situe lintrieur des os et dont le rle est de fabriquer les diffrentes cellules du sang (globules blancs, globules rouges rouges et plaquettes). En raison de cette anomalie gntique, certaines cellules de la moelle osseuse vont produire des globules rouges anormaux, qui ne possderont pas les substances protectrices appeles DAF et MIRL sur leur surface. En labsence de ces molcules de protection, une substance normalement prsente dans le sang, appele complment, se xe sur les globules rouges et les dtruit. Cest ce quon appelle lhmolyse.
Lhmoglobinurie paroxystique nocturne Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne-FRfrPub21v01.pdf | Mai 2007
Comme la mutation ne survient que dans une partie des cellules de la moelle osseuse, celle-ci fabrique aussi des globules rouges tout fait normaux. Ainsi, il y a dans le sang deux types de globules rouges, certains normaux et dautres anormaux. Les globules rouges anormaux tant excessivement fragiles et plus facilement dtruits, il existe un dcit global en globules rouges (anmie). Certaines des autres cellules du sang produites par la moelle osseuse, les globules blancs et les plaquettes, peuvent galement tre anormales dans certaines formes graves dHPN. Les globules blancs (cellules de dfense de lorganisme), sils sont dfectueux, favorisent la survenue dinfections rptition. Les plaquettes, quant elles, sont des petits lments permettant la coagulation du sang ou la rparation des vaisseaux. Les plaquettes anormales parfois retrouves dans lHPN ont une tendance excessive sagglutiner et former des caillots sanguins, ce qui peut conduire boucher les vaisseaux sanguins (thromboses).
Non, lHPN nest pas contagieuse.

Dans la plupart des cas, lHPN se manifeste par des pisodes plus ou moins frquents caractriss par une anmie, cest--dire un manque de globules rouges, et par la prsence durines fonces ou de couleur rouge porto le matin. Lanmie se manifeste essentiellement par une pleur de la peau, une fatigue et parfois un essoufement leffort. Les urines, fortement colores le matin, sclaircissent pendant la journe. Parfois, la peau prend une coloration jauntre (jaunisse ou ictre). Selon la gravit de la maladie, il peut y avoir dautres symptmes, lis latteinte des autres cellules sanguines (globules blancs et plaquettes). Certains malades ont souvent de la vre qui peut tre due une infection (virale ou bactrienne), lie la baisse du nombre de globules blancs fonctionnels (dont le rle est de dfendre lorganisme contre les infections). Des douleurs abdominales dont la cause nest pas bien connue surviennent souvent. On pense quelles pourraient tre dues des caillots (bouchons) dans les vaisseaux sanguins les plus ns. Par ailleurs, la formation anormale de caillots dans les vaisseaux sanguins (thromboses), due lanomalie de certaines plaquettes, se manifeste par des signes qui varient beaucoup selon lartre ou la veine qui est bouche (gure 1). - Au niveau du foie, ces caillots peuvent entraner des douleurs abdominales aigus avec une jaunisse (ictre), une augmentation du volume du foie (hpatomgalie) et parfois la prsence de liquide dans labdomen (ascite). Cest le syndrome de Budd-Chiari. - La thrombose des veines abdominales entrane une douleur soudaine et peut aboutir un apport sanguin en oxygne et en nutriments insufsant au niveau de lintestin (ischmie intestinale). - La thrombose des veines crbrales peut se manifester par des maux de tte intenses et rsistants au traitement habituel. - Au niveau de la peau, la thrombose des vaisseaux sanguins peut se manifester par des zones rouges et douloureuses de taille variable, surtout au niveau du dos.
Figure 1 Localisations les plus frquentes des thromboses (Source : Association HPN-France)
Dautres symptmes tels que des douleurs au niveau du thorax, probablement dues des contractions (spasmes) de lsophage (tube qui permet le passage des aliments de la bouche lestomac) peuvent se voir le matin et, comme lhmaturie, rgresser dans la journe. Une impuissance sexuelle existe parfois chez lhomme, concomitante avec les pisodes dhmaturie. La cause nen est pas connue. Enn, des saignements des gencives (gingivorragies) ou du nez (pistaxis) sont parfois prsents (ds une baisse du nombre de plaquettes dans le sang). La rate, organe situ en haut gauche de labdomen, peut augmenter de volume (splnomgalie). Le rle de la rate tant de ltrer le sang et dliminer les substances nuisibles ou anormales (comme les globules rouges anormaux), elle augmente de volume lorsque son activit dpuration est augmente, comme dans le cas de lHPN. Les symptmes surviennent par pousses, qui peuvent concider avec certains vnements de la vie ou avec la prise de certains mdicaments. Ainsi, une vaccination, les rgles, une opration chirurgicale, la prise daspirine ou de certains antibiotiques (pnicilline, sulfamides) ont t incrimins dans certains cas. Il arrive galement et, de plus en plus, que lHPN survienne quelques mois quelques annes aprs le traitement dune maladie appele aplasie mdullaire par des mdicaments immunosuppresseurs. Laplasie mdullaire est caractrise par lappauvrissement de la moelle osseuse, qui produit alors moins de globules rouges.

Les globules rouges anormaux, lorsquils sont dtruits, librent lhmoglobine quils contiennent. Lhmoglobine est le pigment lorigine de la coloration rouge du sang ; elle assure le transport de loxygne vers tous les tissus de lorganisme. Lexcs dhmoglobine ainsi libre est alors limin dans les urines, do leur coloration rouge. La destruction des gloLhmoglobinurie paroxystique nocturne Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HemoglobinurieParoxystiqueNocturne-FRfrPub21v01.pdf | Mai 2007
bules rouges anormaux est favorise par lacidit et survient plutt la nuit car le sang est plus acide la nuit. Cette hmolyse est lorigine de lanmie : il ny a plus assez de globules rouges pour amener de loxygne toutes les cellules du corps. En outre, lhmoglobine libre par la destruction des globules rouges est rapidement transforme en bilirubine, un pigment brun-jaune qui va colorer la peau et tre responsable de la jaunisse.

LHPN a une volution au long cours (chronique). Elle dpend de la frquence et de la gravit des pousses dhmolyse. Lorsquil y a une hmolyse importante, les caillots (thromboses) sont la principale complication, variable selon le vaisseau sanguin touch. Lvolution de la maladie vers une diminution des capacits de rgnration de la moelle osseuse (aplasie mdullaire) est une complication grave qui peut ncessiter lisolement du malade en chambre strile, car le nombre de toutes les cellules sanguines est diminu, y compris le nombre de globules blancs qui assurent la dfense de lorganisme contre les infections. Tous les intermdiaires entre une anmie modre et laplasie mdullaire existent. Trs rarement, il arrive quaprs quelques annes dvolution (5 20 ans), une rmission, voire une disparition des troubles, soit observe. Dans prs d1 % des cas, une leucmie aigu (forme de cancer du sang) survient.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de lhmaturie paroxystique nocturne ?
Les mdecins suspectent une HPN devant la survenue dpisodes caractristiques dhmolyse avec la prsence durines rouges le matin. Une simple prise de sang permet didentier les globules rouges et blancs anormaux (grce la technique de cytomtrie en ux). Le diagnostic est conrm quand le pourcentage de cellules anormales dpasse 5 %.
E n quoi consistent les autres examens ? A quoi vont-ils servir ?

Des analyses durine sont ralises pour mettre en vidence la prsence dhmoglobine. Si on suspecte une aplasie mdullaire, le prlvement dun chantillon de moelle osseuse (ponction mdullaire) peut tre effectu. Ce prlvement se fait par lintroduction dune aiguille de gros calibre (sous anesthsie locale) dans le sternum (os du milieu du thorax) ou los iliaque (os du bassin), en vue dtudier les capacits de rgnration de la moelle. Selon le cas, cet examen peut montrer une moelle osseuse riche , produisant normalement toutes les cellules lorigine des diffrents lments du sang. Inversement, il peut montrer peu ou pas de cellules sil y a une aplasie mdullaire. Dans certains cas o les signes voquent la prsence dun caillot dans un vaisseau sanguin, des examens dimagerie sont ncessaires. Lchographie, le scanner et limagerie par rsonance magntique (IRM) peuvent tre utiliss. Ces examens, anodins et trs prcis, permettent notamment dobserver les vaisseaux du foie, de la rate, des reins et du cerveau.
Quand lHPN se manifeste par une anmie, elle peut tre confondue avec toutes les formes danmie. Les analyses de sang permettent de distinguer les diffrentes maladies entranant une baisse du nombre de globules rouges. Quand lHPN est diagnostique loccasion dune douleur aigu de labdomen, elle peut tre confondue avec une thrombose de lartre qui irrigue les intestins (lartre msentrique), une obstruction de la veine porte (qui draine le sang des organes situs dans labdomen vers le foie) ou celle de la veine rnale, auxquelles elle peut effectivement sassocier. Lchographie de labdomen, le scanner ou lIRM conrment, le cas chant, ces complications.
Non, il nexiste pas de dpistage possible de lHPN.

LHPN est lie une mutation du gne PIG-A situ sur le chromosome X. Cest une mutation qui nest pas hrite des parents, et qui ne se transmet pas non plus la descendance. Elle survient spontanment dans certaines cellules de la moelle osseuse, les autres cellules de lorganisme tant normales.

E xiste-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels sont les risques du traitement ?
Il est possible dattnuer les symptmes de lHPN et de prendre en charge les complications quand elles surviennent. En cas danmie svre, se manifestant par des difcults respirer et une faiblesse importante, des transfusions peuvent tre ncessaires. La transfusion consiste injecter au malade du sang ou des globules rouges prlevs sur un donneur pour maintenir un niveau adquat de globules rouges dans le sang. Par ailleurs, lapport de supplments en fer et en acide folique, lments ncessaires la fabrication des globules rouges et dont les pertes sont importantes lors des phases dhmolyse, peut tre utile, sous contrle mdical. Cependant, du fait de la raret de lHPN, lefcacit des diffrents mdicaments utiliss est difcile valuer. Les andrognes (hormones masculines), et notamment le danazol, permettent dans certains cas une remonte de lhmoglobine ou une diminution des besoins de transfusion. Ils sont habituellement bien tolrs, mais sont contre-indiqus pendant la grossesse et
lallaitement. Les corticodes (ou corticostrodes) sont des anti-inflammatoires qui sont parfois efcaces. Les mdicaments rduisant la rponse immunitaire (immunosuppresseurs), comme le srum anti-lymphocytaire et la cyclosporine, sont parfois utiliss en cas daplasie mdullaire. Les corticodes et les immunosuppresseurs augmentent le risque de contracter des infections, car ils diminuent les dfenses naturelles de lorganisme. Les corticodes sont galement lorigine dune ostoporose (dminralisation des os) qui peut tre prvenue ou attnue par des mesures dittiques et des supplments en calcium et en vitamine D. Il est trs important de signaler quen aucun cas le traitement par corticodes ne doit tre arrt abruptement et sans contrle du mdecin. Lculizumab (un anticorps qui empche laction destructrice du complment) a galement montr des effets prometteurs dans le traitement de lHPN. Il semble efcace sur la rduction de lhmolyse et de la frquence des transfusions ainsi que sur lamlioration de la qualit de vie des malades. En cas de thromboses, lhparine, qui uidie le sang, est ncessaire en urgence. Elle est prescrite en milieu hospitalier et sous surveillance mdicale. Administre par voie souscutane, elle peut donner lieu quelques rares manifestations allergiques cutanes, quelques incidents ou plus rarement accidents hmorragiques, ou une chute du taux de plaquettes (thrombopnie). Dautres mdicaments anticoagulants, pris par voir orale, peuvent ensuite remplacer lhparine en traitement de fond. En dehors de lpisode aigu, les anti-aggrgants plaquettaires peuvent aussi tre prescrits. Ce sont des mdicaments qui, en empchant lagglutination des plaquettes, prviennent la formation de caillots. En cas dinfections rptes dues une diminution de la capacit de dfense de lorganisme, des antibiotiques sont utiliss. Enn, les spasmes de lsophage sont sensibles au traitement par des drivs nitrs tels que la trinitrine qui semble donner de bons rsultats dans ce cas.

Actuellement, le seul traitement qui puisse gurir dnitivement la maladie est une greffe de moelle osseuse. Elle consiste remplacer la moelle osseuse malade par une moelle saine (prleve sur un donneur compatible) qui fabriquera des globules rouges normaux. Pour linstant, cette procdure est rserve un trs petit nombre de malades prsentant une forme trs svre de la maladie ou ayant un risque de mortalit prcoce. En effet, cest une opration qui ncessite un traitement trs lourd et qui peut entraner des complications graves. Il sagit tout dabord dune hospitalisation dau moins six semaines. Aprs lopration, le risque dinfection est extrmement lev parce que le malade est sans dfenses immunitaires. De plus, les cellules greffes peuvent se retourner contre lorganisme du malade, parce que la greffe contient des cellules immunitaires qui sattaquent tout ce qui est tranger. Cette raction appele raction du greffon contre lhte, est trs dangereuse et potentiellement mortelle. Labsence de donneur compatible peut galement tre un obstacle la greffe.

Dans les formes modres de la maladie, les consquences du traitement sur la vie quotidienne sont minimes. En dehors des crises dhmolyse, le malade peut mener une vie tout fait normale. Dans les formes ncessitant des transfusions rptes, la contrainte occasionne par les visites rgulires lhpital peut tre mal vcue par le malade, surtout si les transfusions sont frquentes. Le traitement par le danazol peut entraner une baisse du dsir sexuel et une frigidit chez la femme. La fertilit peut tre diminue aussi bien aprs un traitement par immunosuppresseurs quaprs une greffe de moelle. Aprs une greffe de moelle osseuse, il faut plusieurs mois pour que la personne greffe retrouve des dfenses immunitaires pleinement efcaces. Pendant ce temps, elle doit viter les endroits trs frquents, tels que les transports en commun, les centres commerciaux, les cinmas, les ftes Une hygine rigoureuse est ncessaire pour limiter le risque dinfection et les rapports sexuels doivent tre protgs. De plus, le malade doit rester en contact avec son mdecin et lalerter au moindre signe pouvant laisser supposer une infection (vre, douleurs, diarrhe). Aprs la greffe, les vaccinations doivent toutes tre recommences. Moyennant ces prcautions, la personne greffe peut, en principe, mener une vie normale.

La chronicit de la maladie, le risque de survenue de complications, la contrainte ventuelle des transfusions rptes et le retentissement possible sur la fertilit, et plus gnralement sur les projets parentaux, peuvent tre lorigine danxit et dangoisse. Dans ces cas, il peut tre important de faire appel au soutien dun psychologue.

Lorsque des facteurs dclenchants des crises dhmolyse sont identis (mdicaments par exemple), il est recommand de les viter. Une alimentation quilibre et varie contribue diminuer les carences (fer, vitamines) dans les formes peu graves de la maladie.

Le suivi de lHPN se fait dans des consultations hospitalires dhmatologie spcialises.

En cas durgence, il est ncessaire de faire part du diagnostic lquipe soignante en raison des risques accrus de thrombose, surtout si une immobilisation (fracture, chirurgie) est ncessaire. Il est galement recommand de faire connatre lquipe les facteurs dclenchants ventuels (mdicaments interdits par exemple) ou encore les traitements en cours pour viter toute association mdicamenteuse inapproprie ou tout surdosage.

Non, il ny a pas de prvention possible de lHPN.
Vivre avec
LHPN, maladie dont la gravit est trs variable dune personne lautre, retentit diffremment sur la vie familiale et sociale. Si, dans les formes bnignes, ses consquences sont limites, dans les formes graves de la maladie, labsentisme scolaire et professionnel lors des crises dhmolyse ou loccasion de complications peut tre important. Ceci peut perturber la scolarit dans les rares cas survenant chez lenfant ou gnrer des problmes professionnels chez ladulte. Les femmes atteintes doivent signaler leur pathologie en cas de demande de contraception car les oestrognes, augmentant le risque de thromboses, sont contre-indiqus. Une pilule sans oestrognes, base de progestatifs, est gnralement propose. De mme, il est recommand de discuter avec son mdecin de tout projet parental, et de linformer si on est enceinte, pour bncier dun traitement et dun suivi adapts.
E n savoir plus
Des transferts de gnes fonctionnels dans les cellules malades de la moelle osseuse sont actuellement tests dans le cadre de la thrapie gnique de lhmoglobinurie paroxystique nocturne (chez la souris et chez lhomme).

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr)

Lhmoglobinurie paroxystique nocturne svre fait partie des affections de longue dure (ALD) qui donnent droit lexonration du ticket modrateur. Ceci donne lieu au remboursement 100 % par la scurit sociale de tous les frais mdicaux (consultations, hospitalisations, examens radiologiques, prlvements de sang ) en rapport avec cette maladie. Les dpassements dhonoraires ne sont pas inclus. Dans certaines conditions, le transport peut tre galement rembours.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Grard Soci Centre de rfrence des aplasies mdullaires constitutionnelles rares Service dhmatologie et des greffes de moelle osseuse Hpital Saint-Louis, Paris Association pour la Recherche sur lHmoglobinurie Paroxystique Nocturne et laplasie mdullaire
Lhmophilie
Hmophilie A Hmophilie B
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur lhmophilie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que lhmophilie ?
Lhmophilie est une maladie hmorragique hrditaire due labsence ou au dficit dun facteur de la coagulation. Si cest le facteur VIII qui est absent on parle dhmophilie A, si cest le facteur IX on parle dhmophilie B. la personne hmophilique ne parvient pas former un caillot solide au cours du processus de la coagulation. Elle ne saigne pas plus quun autre, mais plus longtemps car le caillot ne tient pas.
l Quelles sont les diffrentes formes dhmophilie ?

Le taux de facteur VIII ou IX dans le sang peut tre trs diminu, modrment diminu ou peu diminu. Cela donne les degrs de gravit de lhmophilie. Elle est svre si ce taux est infrieur 1% (50% des cas), modre sil se trouve entre 1 et 5% (10 20% des cas), mineure (galement appele frustre) entre 6 et 30% (30 40% des cas).

Un garon sur 5000 naissances de sexe masculin nat atteint dhmophilie A dans le monde tandis que 1 garon sur 25 000 nat avec une hmophilie B (il y a environ un cas dhmophilie B pour 5 cas dhmophilie A). La prvalence (nombre des cas dans une population donne) varie de 1 sur 18 000 1 sur 7 000 personnes du sexe masculin selon les pays pour lhmophilie A. Ces chiffres varient entre 1 sur 100 000 et 1 sur 30 000 personnes du sexe masculin pour lhmophilie B.
Lhmophilie touche essentiellement les garons, ds la naissance. Les filles peuvent tre atteintes uniquement dans le rare cas o leur pre est hmophile et leur mre est porteuse du gne ou dans les cas rarissimes dinactivation du chromosome X normal, cest--dire non
Lhmophilie Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemophilie-FRfrPub646v01.pdf | Mai 2006
porteur du gne mut (voir plus loin). La maladie est prsente partout dans le monde.

Lhmophilie est une maladie gntique et hrditaire qui se transmet selon le mode rcessif li au chromosome X. Les garons portent un chromosome Y donn par leur pre et un chromosome X donn par leur mre, tandis que les filles reoivent deux chromosomes X, lun provenant de leur pre et lautre de leur mre. X et Y sont des chromosomes sexuels car ils dterminent le sexe de lenfant. Les gnes du facteur VIII et du facteur IX sont ports par lun des chromosomes sexuels : le chromosome X. Ces gnes peuvent tre absents (dltion) ou endommags (mutation), ce qui provoque labsence ou le dficit du facteur de la coagulation. Chez les filles, qui ont deux chromosomes X, lanomalie du gne situ sur un chromosome X est en gnral compense compltement ou partiellement par lautre chromosome X, sain. Elles ne seront pas malades mais conductrices de lanomalie, quelles pourront transmettre leur descendance. Les garons ne peuvent pas compenser lanomalie du gne situ sur le chromosome X, puisquil est unique. Ils manifestent donc la maladie. Dans 30% des cas, il ny a pas dantcdents familiaux dhmophilie : on parle alors dune no-mutation. Cette mutation nouvellement apparue peut avoir eu lieu dans lovule de la mre ou dans le spermatozode du pre, ou plus tard chez le ftus lui-mme. Cette mutation sera transmissible la descendance.
Comme toutes les maladies gntiques, lhmophilie nest pas contagieuse.
l Pourquoi le processus de la coagulation est-il perturb chez les hmophiles?

Lors dune plaie ou dun traumatisme, il peut y avoir une petite brche de la paroi des vaisseaux sanguins et un saignement plus ou moins important se produit. Normalement, la survenue de cette brche dclenche un processus destin la colmater : la coagulation du sang. A lissue de ce processus le sang liquide se transformera en caillot solide et le saignement sarrtera. La coagulation utilise plusieurs protines du sang appeles facteurs de la coagulation. Ils sont numrots en chiffres romains : I, II, etc. La plaie dun vaisseau sanguin dclenche une raction en cascade, o les facteurs de la coagulation sactivent les uns les autres, comme lorsquon fait tomber les pices dun domino (figure 1). Chez les hmophiles, labsence ou laltration dun de ses facteurs de la coagulation (VIII ou IX selon le type dhmophilie) perturbe le processus de la coagulation, au point quun traumatisme minime peut provoquer un saignement prolong.
Figure 1. Reprsentation image de la cascade de la coagulation. Chaque pice du domino reprsente un facteur de la coagulation. Dans lhmophilie labsence ou la diminution du facteur VIII ou du facteur IX interrompt la cascade et la coagulation ne se fait pas correctement. Repris du site de la Socit Canadienne dHmophilie (www.hemophilia.ca/fr/2.1.3.php)
Le sang, qui narrive pas bien coaguler, coule plus longtemps que la normale

Les saignements constituent le signe principal de lhmophilie. Ils peuvent apparatre nimporte o dans le corps, et leur gravit dpend beaucoup de leur localisation, et de limportance du dficit en facteur de la coagulation. En effet, il existe des formes modres ou mineures dans lesquelles les mmes types de saignement dcrits ci-dessous peuvent survenir, mais ils sont moins frquents et plus souvent observs aprs des traumatismes ou des chocs plus ou moins importants ; dans les formes svres, les saignements surviennent aprs des chocs minimes pouvant passer inaperus. Lhmophilie peut se manifester pour la premire fois ds lge de 3 6 mois, ou plus tard, lorsque lenfant commence se dplacer quatre pattes. Des bleus (ecchymoses) apparaissent au niveau des jambes, des genoux Ces bleus sont sans gravit car ils sont superficiels. Plus tard, partir de lacquisition de la marche et la vie durant, dautres saignements se manifestent au niveau des muscles (hmatome) et des articulations (hmarthrose). Ils peuvent tre trs douloureux. Les hmatomes musculaires sont des bosses sur ou dans le corps du muscle qui apparaissent aprs un choc, une torsion ou une injection intramusculaire. Ils peuvent comprimer dautres lments (vaisseaux sanguins, nerfs) et ncessitent parfois dtre vacus par une chirurgie. Lhmarthrose, ou sang lintrieur dune articulation, doit tre traite rapidement. Plus tard, dautres saignements peuvent apparatre, dont certains plus redoutables car pouvant entraner un risque vital, comme au niveau du cerveau (hmorragie intra-crnienne, hmorragie crbrale), ou des hmorragies internes (dans le thorax ou dans labdomen). Si elles ne sont pas rapidement prises en charge, les hmorragies internes graves peuvent tre mortelles. Cest pourquoi ill est important de reconnatre les symptmes des saignements pouvant tre graves : Signes dhmorragie crbrale : maux de tte persistants ou sintensifiant, vomissements rpts, somnolence ou comportement inhabituel, faiblesse ou maladresse subite dun bras ou dune jambe, raideur du cou ou douleur la mobilisation du cou, vision double, strabisme (yeux qui louchent), perte dquilibre la marche ou manque de coordination, convulsions ou contractions spasmodiques des membres. Saignements qui pourraient obstruer les voies respiratoires : un saignement (hmatome) dans la rgion du cou, dans la gorge ou sur la langue; des difficults respiratoires sans cause apparente. Saignements musculaires qui peuvent comprimer des nerfs et des vaisseaux importants: un saignement du muscle psoas iliaque, au niveau du bassin (qui pourrait comprimer dimportants nerfs de la jambe); un saignement lavant-bras ou au mollet (qui pourrait comprimer dimportants nerfs de la main ou du pied). Toute perte de sensibilit ou de motricit, ou toute anomalie de la coloration (blanc et froid, violac et chaud) au niveau dun membre ou dune partie dun membre doit faire craindre un saignement comprimant un nerf ou un vaisseau sanguin. Saignements dans les articulations, surtout aux genoux, aux chevilles et aux coudes (Figure 2). Dautres articulations sont moins frquemment compromises, comme la hanche ou lpaule. Le premier signe est une sensation de compression relativement indolore au niveau de larticulation. Au toucher, larticulation semble un peu gonfle. En labsence de traitement, mesure que les heures passent, larticulation devient chaude au toucher,
muscle
membrane sinoviale cartilage saignement dans l'articulation partir d'une brche de la membrane
douloureuse la flexion ou lextension complte. Il devient difficile de faire supporter un poids larticulation. ce moment, on note une enflure apparente. mesure que le saignement se poursuit et que lenflure augmente, larticulation ne peut plus bouger. Elle devient fixe, dans une position lgrement flchie, pour tenter de soulager quelque peu la pression interne. ce moment, la douleur peut devenir intolrable. Le saignement ralentit aprs quelques jours lorsque larticulation est gonfle de sang. Lentement, le saignement cesse et le long processus dabsorption du sang qui se trouve dans la cavit articulaire commence.
Figure 2. Saignement intra-articulaire (Tout sur lhmophilie,Socit Canadienne dHmophilie)
Larthropathie hmophilique : les pisodes hmorragiques rpts au niveau des articulations et des muscles endommagent durablement les articulations et les os, pouvant entraner des dformations. En effet, une articulation qui a saign de faon rpte a plus de risque de saigner nouveau, mme spontanment. Sans traitement appropri, les saignements rptitifs entranent la destruction articulaire qui peut tre irrversible.

Quels que soient le type et le degr de svrit de lhmophilie, la maladie reste inchange tout au long de la vie de lindividu. Si les saignements au niveau des muscles et surtout des articulations ne sont pas bien pris en charge, la maladie volue vers larthropathie hmophilique qui peut entraner un handicap du fait des dommages causs aux articulations. Les hmorragies internes, si elles ne sont pas prises en charge, peuvent tre mortelles.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de lhmophilie ?
Le diagnostic de lhmophilie se fait par dosage du taux des facteurs VIII et IX chez un enfant qui prsente des saignements exagrs ou inexpliqus, ou en cas dantcdents familiaux.
l En quoi consistent les tests diagnostiques ou les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le dosage des facteurs de la coagulation se fait par simple prise de sang. En plus dtablir le diagnostic, il servira dterminer le degr de gravit de la maladie. En cas de prise de sang chez un enfant ayant un syndrome hmorragique inexpliqu, il faut comprimer manuellement pendant 10 minutes, mettre un pansement et surveiller le point de ponction, car un hmatome risque de se produire cet endroit. Le diagnostic et le suivi de larthropathie hmophilique se fait par lexamen clinique, en tenant compte du nombre de saignements survenus sur larticulation. Dans certains cas le bilan peut tre complt par une imagerie en rsonance magntique (IRM) en plus des radiographies conventionnelles.
Il existe dautres troubles de la coagulation : maladie de von Willebrand, dficits en autres facteurs de la coagulation, dfauts dagrgation plaquettaire Le dosage des facteurs de la coagulation et une tude du fonctionnement des plaquettes sanguines font le diagnostic diffrentiel.
En thorie oui, dans le cadre dune hmophilie connue dans la famille, on peut dterminer le taux de facteurs de la coagulation la naissance avant que les premiers symptmes napparaissent. Si la mre est connue comme tant conductrice dhmophilie, un diagnostic en urgence devra tre pos chez le nouveau-n, surtout en cas daccouchement difficile, dextraction par forceps ou ventouse, car un risque dhmorragie crbrale existe dans ces cas.

l Quels sont les risques de transmission aux enfants?
Lhmophilie se transmet selon un mode dhrdit appele lie lX (Figure 3). Un homme hmophile ne peut pas transmettre la maladie un garon, mais il va transmettre le gne altr toutes ses filles qui pourront le transmettre leur tour. Une femme porteuse du gne altr appele conductrice - pourra le transmettre, avec un risque de 50%, aussi bien ses garons, qui seront atteints, et ses filles, qui seront conductrices. Dans de trs rares cas, le gne altr de la mre conductrice sexprime (prend le pas sur le chromosome du pre) sil se produit ce quon appelle un dfaut d inactivation du chromosome X. Dans ces cas, la fille sera hmophile.
Figure 3. Transmission de lhmophilie selon le mode li lX. Site de lAssociation Franaise dHmophiles (www.afh.asso.fr)

Oui, il est techniquement possible de rechercher lanomalie gntique chez le ftus afin dtablir sil va tre hmophile, et de pouvoir dcider ventuellement dune interruption mdicale de la grossesse. Mais pour cela, il convient de connatre la mutation prsente dans la famille, car il peut y avoir plusieurs mutations possibles pour le mme gne. Le diagnostic prnatal peut se faire par biopsie du trophoblaste (9me-10me semaine de grossesse) ou par amniocentse (vers la 15me semaine). Les rsultats sont prts en deux quatre semaines. Il est important, pour les parents dhmophile ou les hmophiles de demander un conseil gntique avant de mettre en route une grossesse afin dvaluer le risque prcis de transmission aux enfants. Il est galement possible de faire un diagnostic pr-implantatoire (DPI) dans le cadre dune fcondation in vitro. Le DPI consiste raliser le diagnostic sur luf fcond avant son implantation dans lutrus maternel. Ensuite, on prlve sur les embryons gs de trois jours, deux cellules sur lesquelles on recherche lanomalie gntique. Seuls les embryons indemnes sont alors rimplants dans lutrus maternel. Cette technique complexe, non dnue dchecs, a lavantage dviter linterruption mdicale de grossesse au cas o lembryon savrerait atteint. Elle suppose une fcondation in vitro.
l Quels sont les risques pour les autres membres de la famille?

Les femmes conductrices de la maladie peuvent tre identifies au sein de la famille dun hmophile. Cette identification se fait sur simple prise de sang dans un laboratoire spcialis. On dose dabord le taux de facteurs VIII et IX, car ils peuvent tre dficitaires chez les femmes conductrices, mais ils peuvent aussi tre tout fait normaux sans que cela carte la possibilit que la femme soit effectivement conductrice. Il est en gnral prfrable de rechercher lanomalie gntique en cause. Cependant, dans certains cas il nest pas possible didentifier cette anomalie. Il est important de souligner que, partir de lge de 18 ans, les jeunes filles dune famille dans laquelle un cas dhmophilie a t diagnostiqu, doivent en tre informes, de manire ce quelle puissent connatre leur statut de conductrices ou de non-conductrices de la maladie. Il est ncessaire de sadresser une consultation de gntique pour une valuation prcise du risque.

l Existe-t-il un traitement pour l'hmophilie ?
Il existe un traitement efficace pour limiter le risque de saignement ou pour traiter un saignement, bien quil soit impossible lheure actuelle de gurir lhmophilie. Le traitement consiste administrer par voie intraveineuse le facteur de la coagulation dfaillant. Ces substituts peuvent tre drivs du sang humain ou tre produits par gnie gntique (on les appelle alors recombinants). Les facteurs VIII et IX drivs du sang sont devenus srs depuis que des mthodes dlimination des virus transmissibles par le sang ont t systmatises. Ces traitements antihmophiliques sont administrs dans deux circonstances : - en cas daccident hmorragique : le traitement doit dbuter le plus tt possible aprs la survenue de laccident pour traiter lhmorragie et prvenir les squelles.
- en prventif : on parle alors de prophylaxie (prvention). La prophylaxie a pour objectif principal de transformer, par des injections rgulires et systmatiques de facteurs anti-hmophiliques (tous les 2 3 jours), lhmophilie svre en hmophilie modre. La prvention peut tre : - primaire : administration systmatique chez le jeune enfant hmophile A ou B svre (avant 2 ans) ds quil commence marcher, avant mme quil ne dveloppe des saignements ou ds le premier accident hmorragique. - secondaire : chez lenfant (aprs lge de 2 ans) ou ladulte lorsquil y a eu plus de deux manifestations hmorragiques, ou avant un risque hmorragique connu tel quune intervention chirurgicale, ou aprs un traumatisme pour viter le risque de saignement.
l Quels bnfices attendre du traitement ?

Les mdicaments de substitution permettent pendant un laps de temps limit davoir une coagulation normale en apportant le facteur de coagulation manquant.
l Quels sont les risques du traitement ?

Le principal risque est de dvelopper des anticorps anti-facteurs de substitution, appels inhibiteurs, qui rendent inefficace un traitement par ces mmes facteurs de substitution. Cela signifie que le corps peroit le facteur de substitution comme tranger et cherche lliminer. Lapparition dinhibiteurs est beaucoup plus frquente dans les cas dhmophilie A (15% des hmophilies A svres, 5% des formes modres ou lgres) que dans lhmophilie B (5 10% des hmophilies B svres). Dans prs de 80% des cas, les inhibiteurs disparaissent soit sous traitement intensif, soit spontanment dans un certain nombre de cas. Des stratgies thrapeutiques existent pour essayer de djouer laction de ces inhibiteurs (la tentative dinduction de tolrance immune , qui consiste administrer de hautes doses de facteur VIII ou IX en vue dhabituer le systme immunitaire leur prsence, mais aussi le concentr de complexe prothrombine activ, le facteur VIIa recombinant, la desmopressine). Elles seront mises en place en fonction des cas au centre de traitement de lhmophilie.
l Que peut-on faire soi-mme pour se soigner?

Les produits anti-hmophiliques sont administrs lhpital ou domicile par une infirmire ou un mdecin. Le traitement domicile est recommand pour favoriser lautonomie et une meilleure qualit de vie. Ainsi, lors dun accident hmorragique ou en cas de prophylaxie, linjection est ralise domicile par une infirmire librale, par un mdecin, par un proche ou par lhmophile lui-mme. En effet, les parents peuvent administrer le traitement leur enfant partir de lge de 4 ou 5 ans. Les enfants de plus de 12 ans peuvent apprendre sinjecter eux-mmes les produits. Cet auto-traitement ncessite un apprentissage, et des stages ouverts aux parents et aux enfants sont organiss par les centres de traitement de lhmophilie (CTH) ainsi que par lassociation qui sy consacre (en France, lAssociation Franaise des Hmophiles). Toutes leurs coordonnes se trouvent sur le site Orphanet (www.orpha.net)
l Y a-t-il des prcautions prendre ?

Il est ncessaire de prendre un certain nombre de prcautions pour viter autant que posLhmophilie Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemophilie-FRfrPub646v01.pdf | Mai 2006
sible les accidents hmorragiques : proscrire les injections intra-musculaires, les sports qui comportent un risque de choc, etc. En cas de douleurs, il faut viter les analgsiques qui contiennent de laspirine, et les antiinflammatoires non-strodiens (AINS) doivent tre utiliss avec prudence, car ils entravent aussi le bon droulement du processus de la coagulation.
l Quelles sont les autres modalits de prise en charge de lhmophilie en complment du traitement substitutif ?
Dans les cas dhmophilie A mineure, la desmopressine est utilise avec de bons rsultats. Il sagit de la copie synthtique dune hormone normalement produite par lorganisme. La desmopressine sadministre par voie intraveineuse lhpital, ou par inhalation intranasale. La kinsithrapie est fondamentale pour prvenir lapparition des squelles articulaires dues aux hmorragies intra-articulaire et musculaires rptitives. Elle doit tre douce et progressive, et ralise par des kinsithrapeutes connaissant la pathologie. La kinsithrapie peut tre faite rgulirement (kinsithrapie dentretien) et/ou aprs un accident hmorragique ou une intervention chirurgicale. Chez les hmophiles chez qui une arthropathie svre sest dveloppe, il peut tre ncessaire davoir recours la chirurgie orthopdique. Le nombre de ces cas diminue heureusement grce aux progrs thrapeutiques. Parfois il est ncessaire de pratiquer une intervention chirurgicale pour vacuer un hmatome musculaire trop volumineux, ou pour traiter une hmorragie interne. Ces interventions ncessitent de corriger la coagulation au pralable par ladministration de produits anti-hmophiliques.
l Quelles seront les consquences du traitement pour la vie quotidienne ? (autonomie, vigilance, vie sexuelle)
Le traitement en soi et les prcautions prendre en gnral pour viter les hmorragies sont contraignantes, notamment en cas dhmophilie svre o il est souvent ncessaire de mettre en place une prophylaxie primaire ou secondaire, cest--dire linjection intraveineuse du traitement substitutif tous les deux trois jours. Cela dit, lducation thrapeutique (apprentissage du traitement domicile par les parents) peut rendre la famille partiellement autonome ou le patient lui-mme ds lenfance ou ds le dbut de ladolescence (apprentissage de lauto-traitement). Les prcautions prendre au quotidien, et lors des dplacements (voir plus loin) constituent aussi une contrainte, car il faut toujours avoir le traitement port de main, au cas o un accident hmorragique surviendrait.

Oui, bien sr, la prise en charge du patient hmophile et de sa famille doit tre globale pour prendre en compte tous les aspects mdicaux et non mdicaux de la maladie.

Il faut se faire suivre rgulirement dans un centre de traitement de lhmophilie (CTH). Il en existe 40 en France mtropolitaine. Lquipe pluridisciplinaire de ces centres assure un suivi global du patient hmophile. Le suivi consistera surveiller le taux du facteur dLhmophilie Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemophilie-FRfrPub646v01.pdf | Mai 2006
faillant, ainsi que lapparition ventuelle et le taux des inhibiteurs. Ltat osto-articulaire doit galement tre surveill.

Les quipes durgence doivent tre immdiatement informes de lexistence de lhmophilie, du traitement habituellement utilise et des coordonnes du centre qui suit le patient. Si le patient est en possession dune carte dhmophile, il est recommande de la prsenter aux urgences, car elle contient des informations essentielles la bonne prise en charge du patient.
l Peut-on prvenir cette maladie?

Il nexiste pas de moyen de prvenir lapparition de la maladie. Les traitements disponibles peuvent, par contre, prvenir ses complications.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de lhmophilie sur la vie familiale,professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
En ce qui concerne la scolarit, les enfants peuvent tre scolariss normalement. Il est indispensable de prvenir les enseignants, le directeur de ltablissement et le mdecin et/ou linfirmire scolaires sur ltat de sant de lenfant, ainsi que sur ses traitements et les conduites tenir en cas de problme. Le numro de son centre de traitement doit tre communiqu dans lintrt de lenfant. Il est vivement conseill aux parents dtablir un projet daccueil individualis (PAI) avec ltablissement scolaire. Il sera ncessaire dinstaurer galement un protocole daccueil spcial lentre au collge. Sur le plan sportif, il est possible pour les garons hmophiles et pour les adultes de pratiquer une activit physique laquelle est, de plus, souhaite afin de prserver le capital musculaire et articulaire. Il faut encourager les activits qui ne comportent pas de risque de choc (natation, gymnastique, marche, vlo) et interdire celles qui peuvent entraner un risque hmorragique au niveau du crne par exemple (judo, boxe, rugby, parachutisme, arts martiaux). Les personnes encadrant ces activits doivent tre au courant du diagnostic dhmophilie et connatre la conduite tenir en cas de problme. Le dpart en vacances ncessite un certain nombre de prcautions. Si cest en France, il est important de se mettre en relation avec le centre rgional de traitement de lhmophilie (CRTH) du lieu de vacances. Ceci est galement possible ltranger. La Fdration Mondiale de lHmophilie (http://www.wfh.org, rubrique Passport) et lAssociation Franaise des Hmophiles possdent une liste des centres ltranger. Si lenfant part en colonie ou en centre de loisirs, il faut informer le personnel qui encadrera les enfants des risques et des conduites adopter en cas de problme. Pour tout dplacement, il est conseill damener les doses ncessaires au traitement durant toute la dure du sjour, en pensant aux conditions de conservation des mdicaments. Enfin, certaines formalits administratives sont ncessaires en cas de voyage ltranger notamment par avion. Dans tous les cas, il est impratif davoir sur soi tous les documents (carte dhmophile, carnet de sant, ordonnances, certificat concernant le transport des produits pour la douane, et surtout les coordonnes
du centre) comportant des renseignements sur le patient et sa maladie.
En savoir plus
Des essais de thrapie gnique chez lanimal ont donn des rsultats prometteurs, et des essais chez lhomme sont en cours. En parallle, des recherches sont menes par les laboratoires pour augmenter la demi-vie des produits : leur dure daction serait plus longue, ce qui rduirait le nombre dinjections ncessaire.

Vous pouvez vous rapprocher des associations consacres lhmophilie. Les coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services.

En France, cette affection fait partie des 30 affections longue dure (ALD 30) qui donnent lieu exonration du ticket modrateur cest--dire au remboursement 100% par la caisse de scurit sociale des frais mdicaux imputables la maladie. Les dpassements dhonoraires ne sont pas compris. Pour obtenir des allocations en rapport avec le handicap, il faut sadresser la commission dpartementale de lducation spciale ou CDES pour les enfants et la COTOREP pour les adultes.
Avec la collaboration de :
Pr Jenny Goudemand
CHU Hpital Cardiologique - Lille
Association Franaise des Hmophiles
Pr Yves Laurian
Hpital Jean Verdier - Bondy
Association Franaise des Conseillers en Gntique Lhmophilie Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemophilie-FRfrPub646v01.pdf | Mai 2006
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Lhypothyrodie congnitale
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur lhypothyrodie congnitale. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que lhypothyrodie congnitale ?
Lhypothyrodie congnitale est une maladie lie une production insufsante dhormone thyrodienne par la glande thyrode (voir plus loin). Le terme congnital signie que cette anomalie est prsente la naissance, mme si elle ne donne pas toujours de symptmes la naissance. En labsence de traitement, lhypothyrodie congnitale entrane un retard du dveloppement psychomoteur et de la croissance. Dpiste systmatiquement la naissance, lhypothyrodie congnitale est aujourdhui trs bien prise en charge en France.

La prvalence de lhypothyrodie congnitale (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) est de une personne sur 3 500 4 000.

Lhypothyrodie congnitale, bien que plus frquente chez les lles, atteint aussi les garons. Il ny a pas de diffrence selon lorigine gographique.

Lhypothyrodie correspond une production insufsante dhormones par la thyrode. La thyrode est une petite glande situe la base du cou (gure 1). Elle produit des substances jouant le rle de messagers, les hormones, qui sont dverses (scrtes) dans le sang et agissent ainsi sur tout lorganisme. La thyrode fabrique deux types dhormones : la T3 (triiodothyronine) et la T4 (thyroxine). Ces hormones thyrodiennes rgulent de nombreuses fonctions et sont essentielles au bon fonctionnement du corps, sa croissance et son dveloppement.
Lhypothyrodie congnitale Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/HypothyroidieCongenitale-FRfrPub760v01.pdf | Septembre 2007
Figure 1 Thyrode en position normale (http://bio.m2osw.com/gcartable/thyroide.htm)
Lhypothyrodie congnitale peut avoir des causes diverses. Les principales sont les suivantes : Anomalie de la thyrode Dans quasiment 85 % des cas, il sagit dune malformation (dysgnsie) de la glande thyrode, qui ne sest pas dveloppe normalement ou nest pas situe sa place normale (ectopie). Dans ces cas-l, la thyrode anormale produit des hormones en quantit insufsante pour couvrir les besoins de lenfant. Dans de rares cas, la thyrode est mme totalement absente (athyrose). Ces anomalies de la thyrode concernent deux fois plus de lles que de garons. Anomalie de la fabrication des hormones thyrodiennes Dans 15 % des cas, la thyrode est bien dveloppe et bien situe, mais elle ne parvient tout de mme pas produire sufsamment dhormones. On parle alors de troubles de lhormonosynthse (littralement fabrication des hormones ). Plus rarement, cest le processus de scrtion des hormones qui est dfectueux. En effet, pour que les hormones thyrodiennes soient scrtes en fonction des besoins de lorganisme, une autre petite glande, rattache au cerveau et situe la base du crne (lhypophyse), donne en quelque sorte les ordres de production la thyrode. Ces ordres sont transmis par le biais dune autre hormone, produite par lhypophyse, appele TSH (thyrostimuline). Si lhypophyse fonctionne mal, il y a trop peu de TSH pour stimuler sufsamment la thyrode, qui son tour ne produit pas assez dhormones. Autres causes Dans certains cas, lhypothyrodie du nouveau-n provient du manque diode dans lalimentation de la mre pendant la grossesse. Liode (contenu naturellement dans le poisson, les haricots verts), est un ingrdient naturel indispensable la fabrication des hormones thyrodiennes (lhormone T3 contient trois molcules diode, la T4 en contient quatre). En cas de carence maternelle en iode, la synthse des hormones de lenfant est donc perturbe. En France, depuis les annes 1950, le sel de table est systmatiquement enrichi en iode, et il ny a pratiquement plus de carence en iode dans lalimentation. Cependant, il est parfois recommand de prendre des supplments diode pendant la grossesse. En revanche, dans de nombreuses rgions du monde, linsufsance dapport en iode chez la
mre reste une cause frquente dhypothyrodie chez le nouveau-n. Enn, il existe des hypothyrodies transitoires du nouveau-n, qui disparaissent avec le temps. Elles sont rares et sont souvent lies un traitement (par des mdicaments antithyrodiens) pris par la mre au cours de la grossesse. Dans ces cas-l, la mre transmet des anticorps son enfant pendant la grossesse, qui vont bloquer pendant un certain temps le fonctionnement de la glande thyrode du bb. Lexcs diode en n de grossesse, administr lors de certains examens de radiologie ou lors de lutilisation de dsinfectants cutans contenant de liode, peut lui aussi tre lorigine dune hypothyrodie transitoire. Aprs la naissance, la glande thyrode se remettra fonctionner normalement et lhypothyrodie disparatra delle-mme.
Non, lhypothyrodie congnitale nest pas contagieuse.

A la naissance, lenfant ayant une hypothyrodie congnitale ne prsente habituellement aucun signe visible. En France, la maladie tant dpiste systmatiquement ds les premiers jours de vie et traite immdiatement (voir plus loin), les enfants ne dveloppent quasiment jamais de symptmes. Cependant, certains signes discrets, parfois reconnus par les mdecins, sont vocateurs dune hypothyrodie congnitale. Ainsi, les bbs peuvent avoir quelques difcults tter, sembler un peu trop endormis et avoir la peau lgrement tachete (ou marbre). Enn, dans certains cas, les fontanelles, qui sont les espaces mous situs entre les os du crne, sont plus larges que la normale.
Q ue se passerait-il en labsence de traitement ?

Aujourdhui, en France, tous les bbs atteints dhypothyrodie congnitale sont rapidement pris en charge et le traitement quils reoivent permet dempcher lapparition des symptmes. Avant le dpistage systmatique, et encore aujourdhui dans de nombreux pays, les enfants atteints de cette maladie prsentaient divers symptmes saggravant avec le temps. Ainsi, dans les premires semaines de vie, les nouveau-ns atteints non traits peuvent prsenter une jaunisse (ou ictre), cest--dire une coloration jaune de la peau, qui persiste au-del du dixime jour de vie. Une grosse langue (macroglossie), des difcults alimentaires (difcults avaler et tter), et une tonicit musculaire insufsante (hypotonie) sont galement des symptmes possibles. Ces bbs sont calmes et peu veills, souffrent de constipation, ont des pleurs rauques et leur peau est sche et froide. Parfois, lorsque lhypothyrodie provient dune synthse anormale des hormones, les bbs prsentent un goitre, cest--dire un gonement du cou correspondant une grosse thyrode. Sans traitement, lhypothyrodie congnitale entrane un retard de croissance et un ralentissement important du dveloppement et des apprentissages. A terme, les enfants sont de petite taille (nanisme) et souffrent dun dcit intellectuel irrversible svre et dune baisse de laudition. Cette situation existe encore malheureusement dans les pays en voie de dveloppement.

Les hormones thyrodiennes jouent un rle important sur la croissance et le dveloppement de lorganisme. Elles sont, entre autres, ncessaires la croissance de los et au dveloppement du systme nerveux, et donc du cerveau. Labsence ou linsufsance dhormones thyrodiennes au dbut de la vie, priode o le cerveau se dveloppe activement, entrave la croissance et le dveloppement psychomoteur et ce, de faon dnitive.

En France, du fait de la dtection et du traitement prcoce de la maladie, les enfants se dveloppent tout fait normalement et mnent une vie normale, condition de prendre leur traitement vie.
Le diagnostic
Peut-on dpister cette maladie avant quelle ne se dclare ? Comment fait-on le diagnostic dhypothyrodie congnitale ?
En France, lhypothyrodie congnitale fait lobjet dun dpistage systmatique la naissance depuis 1978. En pratique, quelques gouttes de sang sont prleves par une simple piqre au talon au 3me jour de vie de tous les nouveau-ns. Le dpistage repose sur la mise en vidence dun taux sanguin lev de TSH, hormone qui contrle la scrtion des hormones thyrodiennes. En effet, en cas dhypothyrodie, lorganisme essaie en vain de forcer la production des hormones thyrodiennes en augmentant le taux de TSH dans le sang. Ce dpistage est ncessaire, car la naissance, trs peu de nouveau-ns atteints dhypothyrodie congnitale prsentent des symptmes. Ainsi, avant le dpistage nonatal, le diagnostic ntait fait que dans 10 % des cas avant lge de 1 mois, et que dans 35 % des cas avant lge de 3 mois.

Aprs la dcouverte dune hypothyrodie congnitale, des examens complmentaires sont gnralement raliss dans le but de dterminer la cause de la maladie. Une scintigraphie de la thyrode est ncessaire pour observer le fonctionnement de la glande et la fabrication des hormones. La scintigraphie est une technique dimagerie mdicale qui utilise un produit radioactif inoffensif (iode ou techntium radioactif) qui se xe sur la thyrode. Cet examen permet la plupart du temps de dterminer sil y a une anomalie de la synthse hormonale et de visualiser la thyrode si elle nest pas en position normale. Lchographie permet galement de localiser la thyrode et de mettre en vidence les anomalies physiques (absence, dveloppement insufsant ou situation inadquate). Des analyses de sang sont galement ralises (pour mesurer le taux dhormones thyrodiennes) avant de mettre en place le traitement.
En labsence de traitement prcoce, lhypothyrodie congnitale peut tre confondue avec les autres causes de retard de dveloppement intellectuel chez le nourrisson. Chez lenfant, elle peut tre confondue avec les maladies qui entranent un retard de la croissance. Le dpistage et/ou le dosage des hormones thyrodiennes dans le sang permet de faire facilement la diffrence.

Q uels sont les risques de transmission ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?
Dans trs peu de cas (environ 2 %), on sait que lhypothyrodie est dorigine gntique car plusieurs membres de la famille sont atteints. Ces cas familiaux concernent surtout les hypothyrodies dues des troubles de lhormonosynthse. Lhypothyrodie se transmet alors de faon rcessive, ce qui signie que les parents ne sont pas malades, mais quils ont, pour chaque grossesse, une probabilit de 1 sur 4 de donner naissance un enfant malade. Il est donc conseill de discuter avec un gnticien ou avec son pdiatre endocrinologue avant denvisager une nouvelle grossesse. Pour les personnes atteintes, le risque de donner naissance des enfants atteints leur tour est trs faible. Quelle que soit la situation, le dpistage nonatal permet de mettre en place un traitement prcoce et totalement efcace, si jamais un autre enfant atteint naissait dans la famille.

E xiste-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels en sont les risques ?
Le traitement doit tre instaur le plus tt possible, ds le rsultat du dpistage (gnralement partir du 10me ou 11me jour de vie) et tre poursuivi toute la vie. Il consiste administrer une hormone thyrodienne articielle (lvothyroxine) lenfant, par voie orale, tous les jours, pour pallier le dcit. Chez les bbs, lhormone peut tre administre sous forme de gouttes, donnes dans un peu deau ou de lait, avant le biberon. Le mdicament ne doit pas tre donn directement dans un biberon que lenfant pourrait ne pas nir. La lvothyroxine est galement disponible sous forme de comprims pour les enfants plus grands et les adultes.
Q uels bnfices attendre du traitement ? Quels sont les risques ?

Prescrit ds la naissance ou les premires semaines de la vie, le traitement permet une croissance et un dveloppement intellectuel tout fait normaux. Le suivi mdical rgulier des enfants permet dadapter les doses et dviter quelles soient
insufsantes ou, au contraire, excessives. Les doses prescrites doivent tre scrupuleusement respectes car, aux bonnes doses, le traitement ne prsente aucun risque, mme pris toute la vie.

Le traitement doit tre pris vie, quotidiennement, ce qui peut tre vcu comme une contrainte importante.

Le soutien psychologique peut tre utile dans certains cas, surtout ladolescence, si lenfant atteint accepte mal le fait de prendre un traitement qui lui parat inutilement contraignant. Cependant, le dialogue avec lendocrinologue et la famille, tabli ds le plus jeune ge, permet souvent lenfant de prendre conscience de limportance de son traitement.

Il est indispensable de prendre le traitement de faon assidue. Une prise manque ne peut pas tre rcupre en doublant la dose suivante. Un traitement mal adapt ou mal suivi est responsable de lapparition de signes dhypothyrodie : fatigue, constipation, frilosit. Une diminution des capacits intellectuelles (par exemple baisse de la concentration et difcults dapprentissage lcole ou au travail) et/ou une baisse des performances physiques peuvent apparatre. Lhypothyrodie peut alors aussi tre responsable dinfertilit. Par ailleurs, il est conseill de prendre lavis de son mdecin avant tout traitement mme sil semble, a priori, anodin, car certains mdicaments (certains anticoagulants, anticonvulsivants ou antibiotiques) peuvent diminuer laction des hormones thyrodiennes.
C omment se faire suivre ? Comment faire suivre son enfant ?

Les enfants atteints dhypothyrodie congnitale sont suivis en consultation dendocrinologie pdiatrique (ainsi que par leur pdiatre habituel). Les adultes seront suivis toute leur vie par un endocrinologue. Les besoins hormonaux varient avec la croissance (poids, ge) : lendocrinologue sassure donc rgulirement (par analyse sanguine) que le traitement est bien adapt. Chez le bb, des dosages hormonaux de contrle sont pratiqus frquemment (un tous les 15 jours puis tous les mois) par prise de sang. Chez lenfant, un contrle est ralis tous les six mois environ.

En cas durgence, le personnel soignant doit tre inform du traitement par les hormones thyrodiennes et de sa dose. Ce traitement doit tre maintenu en toute circonstance.

En France, le dpistage systmatique et le traitement permettent de contrer les effets de la maladie avant mme quils napparaissent.
Vivre avec
Aujourdhui, grce au dpistage et au traitement, les enfants atteints dhypothyrodie congnitale ont un dveloppement tout fait normal et leur maladie na aucune consquence sur leur vie familiale, professionnelle ou sociale. Leurs capacits physiques et intellectuelles sont tout fait comparables celles de la population gnrale, la seule condition tant de prendre le traitement quotidiennement, toute la vie. Le traitement peut toutefois tre difcile accepter, surtout ladolescence. Lenfant peut avoir des priodes de dni, et refuser de prendre son mdicament tous les jours, parce quil accepte mal sa diffrence. Sa famille et son entourage doivent tre l pour laccompagner. Les mdecins qui le suivent pourront rpondre ses proccupations et celles de ses parents. Il est en effet trs important que lenfant comprenne ce quest sa maladie, ds son plus jeune ge, et quil ait conscience de limportance du traitement. Il doit devenir autonome le plus rapidement possible pour la prise de son mdicament. Grossesse et hypothyrodie congnitale Lhypothyrodie nempche pas davoir des enfants, mais les femmes enceintes doivent tre suivies trs rigoureusement sur le plan hormonal. En effet, ds le dbut la grossesse, les femmes atteintes dhypothyrodie congnitale ont besoin dune dose plus leve dhormone thyrodienne, car ce sont les hormones maternelles qui servent au bon dveloppement du cerveau du ftus. Une hypothyrodie de la mre pendant la grossesse peut donc tre dltre pour le futur bb. Pour que le traitement soit parfaitement adapt, il est conseill aux femmes enceintes de raliser des dosages dhormones rguliers (toutes les 4 8 semaines) tout au long de la grossesse. Par ailleurs, ds 17 semaines de grossesse, une chographie doit tre ralise pour valuer la taille de la thyrode du ftus an de sassurer quelle se dveloppe normalement.
E n savoir plus
Les recherches menes sur lhypothyrodie congnitale ont plusieurs objectifs : Mieux comprendre les anomalies gntiques et les mcanismes lorigine de certains cas dhypothyrodie. Mieux valuer le devenir des adultes ns avec une hypothyrodie dpiste et traite ds la naissance (tat de sant, fertilit, tat de sant de leurs enfants). On manque en effet de recul puisque la premire gnration dpiste a atteint lge de faire des enfants depuis peu seulement.

Il nexiste pas dassociation de patients pour cette maladie. Cependant, il existe un service permettant dentrer en contact avec dautres malades francophones atteints de
la mme pathologie. Il est possible de sy inscrire sur le site www.orphanet.fr dans la rubrique Services aux malades ou par tlphone en appelant Maladies Rares Info Services (numro Azur 0 810 63 19 20).
P restations sociales en France

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une hypothyrodie congnitale peuvent bncier, si ncessaire, dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux, dans le cadre des affections de longue dure (ALD).
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Juliane Lger Centre de rfrence des maladies endocriniennes rares de la croissance Hpital Robert Debr, Paris Professeur Michel Polak Consultation du centre de rfrence des maladies endocriniennes rares de la croissance Hpital Necker - Enfants Malades, Paris
Alliance Maladies Rares
Lostogense imparfaite
Maladie des os de verre Maladie de Lobstein
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur lostogense imparfaite. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que lostogense imparfaite ?
Lostogense imparfaite, ou maladie des os de verre , est une affection gntique, caractrise par une fragilit osseuse et une faible masse osseuse lorigine de fractures rptition, survenant la suite de traumatismes bnins. Cette maladie se manifeste trs diffremment dun malade lautre : il ne sagit pas dune entit unique mais plutt dun groupe de maladies. Ceci est dailleurs confirm sur le plan gntique puisque les progrs de la biologie molculaire ont permis de mettre en vidence des anomalies gntiques varies. Le terme de maladie de Lobstein est parfois utilis pour dsigner lostogense imparfaite. Il est employ plutt pour les formes modres alors que les formes svres et mortelles (ltales) sont parfois appeles maladie de Porak et Durante .
l Combien de personnes sont atteintes de la maladie ? Estelle prsente partout en France et dans le monde ?
Lostogense imparfaite est une maladie rare et lon compte environ un malade pour 10 000 20 000 personnes, cependant la prvalence de laffection (nombre de malades dans une population donne) nest pas connue avec exactitude. La maladie touche indiffremment les personnes des deux sexes, quelle que soit leur origine gographique.
l Qui peut en tre atteint ?

La maladie se rvle un ge variable en fonction de sa gravit. Les formes les plus svres apparaissent durant la vie intra-utrine, alors que les formes bnignes peuvent se manifester uniquement lge adulte. Le plus souvent, cependant, les premires fractures surviennent au moment de lacquisition de la marche.
Lostogense imparfaite Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/OsteogeneseImparfaite-FRfrPub654v01.pdf | Mai 2006
l Quelles sont les causes de la maladie ? Est-elle hrditaire? Est- elle contagieuse ?
Cette maladie est gntique et hrditaire. Elle est habituellement autosomique dominante avec une transmission de gnration en gnration. En revanche, elle nest pas contagieuse. Lostogense imparfaite est lie une anomalie du collagne I. Le collagne est une protine entrant dans la constitution du tissu de soutien de lorganisme. Il existe plusieurs types de collagne. Le type I entre plus particulirement dans la composition de los, de la peau et des ligaments. Ce collagne de type I est constitu par trois chanes protiques : deux chanes alpha 1 et une chane alpha 2. Le gne COL1A1, situ sur le chromosome 17, code pour la chane alpha 1 du collagne I et le gne COL1A2, localis sur le chromosome 7, code pour la chane alpha 2. Lostogense imparfaite est due une anomalie situe dans lun ou lautre de ces gnes. Ces anomalies sont trs nombreuses et varient dune famille lautre. Des formes semblables sur le plan clinique sont souvent lies des anomalies gntiques compltement diffrentes. Par ailleurs, dans certains cas assez rares, lostogense imparfaite nest due ni une anomalie de COL1A1, ni une anomalie de COL1A2 mais des anomalies situes dans dautres gnes.
l Quelles sont les manifestations de la maladie ?

Les principales manifestations de lostogense imparfaite sont lies la fragilit osseuse avec des fractures rptition, survenant la suite de traumatismes bnins. Ces fractures intressent les os plats (ctes, vertbres) mais surtout le corps (diaphyse) des os longs, notamment des membres infrieurs. Les fractures du fmur sont les plus courantes. Ces fractures sont souvent transverses et peu dplaces. Elles consolident dans les mmes dlais que les fractures survenant sur un os normal. Cependant, une consolidation en mauvaise position (cal vicieux) est possible. Certains cals sont trop volumineux (cals hypertrophiques) et on peut alors les confondre avec des tumeurs. La frquence de ces fractures a tendance diminuer avec lge surtout chez les femmes, grce la production dhormones fminines (oestrognes), de la pubert la mnopause. Les dformations osseuses peuvent tre secondaires des cals vicieux avec angulation, mais peuvent aussi survenir spontanment. Elles sont alors lies la mallabilit de los qui narrive pas, en grandissant, tirer les muscles et les tissus adjacents. Ces dformations peuvent atteindre les fmurs, les tibias, le bassin et le thorax, entranant dans ce dernier cas une rduction de la capacit respiratoire. Les dformations de la colonne vertbrale avec scoliose sont lies des tassements vertbraux et au dfaut de croissance des vertbres. Elles sont trs frquentes et se combinent avec latteinte thoracique pour aggraver linsuffisance respiratoire. Les dformations crniennes consistent en un dplacement vers le haut du trou occipital (ouverture la base du crne qui laisse passer la moelle pinire) avec des premires vertbres semblant enfonces dans la cavit crnienne. On appelle cette dformation impression basilaire . Parfois cette dformation est lorigine de complications se manifestant par des maux de tte (cphales), des rflexes vifs avec faiblesse des membres infrieurs, ou par une atteinte des nerfs crniens tel que le trijumeau. Ces symptmes doivent faire pratiquer un examen en rsonance magntique nuclaire (IRM). Enfin, le visage peut tre un peu dform et avoir un aspect triangulaire avec un petit menton. Les radiographies du crne permettent de mettre en vidence des os wormiens (qui ressemLostogense imparfaite Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/OsteogeneseImparfaite-FRfrPub654v01.pdf | Mai 2006
blent des os surnumraires et dont lapparition est lie un dfaut dossification). La petite taille est trs frquente dans lostogense imparfaite. Enfin, dautres manifestations sont possibles : - latteinte de la tunique externe de lil (sclrotique) avec un aspect bleut du blanc de lil. - la surdit frquente lge adulte mais pouvant survenir ds lge de dix ans. Elle nest jamais profonde. - lhyperlaxit ligamentaire, prsente chez 70% des malades et responsable entre autres de pieds plats. - la fragilit de la peau et des capillaires, lorigine dhmatomes et de saignements de nez (pistaxis), surtout chez lenfant. Il semble aussi exister des troubles de la fonction plaquettaire majorant ces symptmes. - la dentinogense imparfaite correspond une fragilit de livoire composant la dent. Elle concerne surtout les dents de lait, provoquant leur usure prmature. Sur les radiographies, on constate une oblitration des canaux pulpaires. - enfin, des anomalies cardio-vasculaires ont t signales chez ladulte, type de dilatations, anvrysmes ou rupture des cavits cardiaques, de laorte ou des vaisseaux sanguins crbraux. Il faut signaler que la maladie est de svrit trs variable dun malade lautre et que la plupart des personnes atteintes ne prsentent pas la totalit des anomalies dcrites ci-dessus. Du fait de cette grande variabilit (htrognit) clinique, les mdecins ont essay dtablir une classification des diffrentes formes de la maladie. La classification de Sillence est la plus utilise : elle comprend quatre types. - Le type I : reprsente les formes les plus frquentes. Ce sont des formes modres o il y a assez peu de fractures et de dformations. Les fractures surviennent habituellement aprs la naissance. La taille est proche de la normale. Les sclrotiques sont de teinte bleue. La dentinognse imparfaite est prsente dans le type I A mais absente dans le I B. - le type II : reprsente les formes graves, non compatibles avec la vie (ltales). Les fractures sont dj prsentes avant la naissance et le crne est facilement dformable. Les enfants dcdent habituellement trs tt du fait dune insuffisance respiratoire. - le type III : reprsente les formes svres mais non mortelles. Les fractures surviennent prcocement et assez souvent avant la naissance ; elles saccompagnent dune dformation de la colonne vertbrale (cyphoscoliose) et dune petite taille. Les sclrotiques sont de couleur variable. Il peut y avoir une dentinognse imparfaite. - le type IV : est caractris par des sclrotiques blanches. Il y a des dformations des os longs, du crne et des vertbres (vertbres aplaties : platyspondylie). La gravit est intermdiaire entre celle du type I et celle du type III. La dentinognse imparfaite nest pas toujours prsente.

Lostogense imparfaite est due une anomalie du collagne de type I, qui constitue la trame de los. Il sagit soit dune diminution du nombre de fibres de collagne (anomalies quantitatives), soit de la production dun collagne anormal (anomalies qualitatives).

La maladie volue trs diffremment dun malade lautre en fonction des diffrents types dcrits prcdemment. Il est donc impossible de faire un pronostic de faon gnrale. Celuici doit tre fait au cas par cas. Lvolution est toujours plus favorable lorsque le malade peut bnficier dune prise en charge prcoce, continue et prolonge tout au long de la vie.
Le diagnostic
Lorsque le diagnostic nest pas port la naissance, voire en cours de grossesse, comme dans les formes nonatales graves, il est fait lorsque lenfant commence marcher. Cependant, il peut aussi ntre fait qu lge adulte dans les formes trs modres. Le diagnostic repose surtout sur les signes cliniques (fractures rptition, sclrotiques bleues) et radiologiques (ostoporose et prsence dos wormiens sur les radiographies du crne). La densitomtrie osseuse peut servir confirmer le diagnostic. Cet examen est une mesure globale de la densit de los et est ainsi le reflet de sa solidit. En revanche, les difficults danalyse gntique font quil est trs difficile de confirmer le diagnostic dostogense imparfaite par cette mthode.
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles?

Les maladies avec lesquelles on peut confondre losteognse imparfaite varient en fonction de lge de lenfant : - en cours de grossesse, le diagnostic est assez facile faire sil existe des fractures. En revanche devant une incurvation des fmurs, il faut faire la diffrence avec dautres maladies osseuses : dysplasie campomlique, syndrome de Stve et Wiedemann Dans cette situation, la dformabilit du crne sous la sonde dchographie est un lment en faveur du diagnostic dostogense imparfaite. - la naissance, on peut confondre lostogense imparfaite avec lhyperparathyroidie, lI cell disease (mucolipidose de type II) et la dysplasie avec gracilit des os. - dans lenfance, et cest l le principal problme de diagnostic diffrentiel, il ne faut pas confondre lostogense imparfaite et le syndrome des enfants battus (syndrome de Silvermann) beaucoup plus frquent que lostogense imparfaite. Ce problme se pose chez des enfants gs de 6 18 mois, qui prsentent des fractures des os longs ou des fractures vertbrales. La symptomatologie est trs voisine entre les deux affections et il ne faut pas compter sur la prsence de sclrotiques bleues pour faire la diffrence entre les deux maladies car ce signe est inconstant. Il faut donc tre trs prudent car il est catastrophique de se tromper ; les rpercussions sur le plan psychologique peuvent tre trs graves pour lenfant et sa famille. En cas de doute, il faut faire faire des radiographies du crne la
recherche dos wormiens dont la prsence est en faveur de lostogense imparfaite, parfois saider de la densitomtrie et surtout demander un avis spcialis. - chez ladolescent et ladulte jeune, il ne faut pas confondre lostogense imparfaite avec des leucmies ou des maladies de systme (maladies atteignant un tissu prsent dans plusieurs organes diffrents).
l Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare?
Il ny a pas vraiment moyen de dpister cette maladie avant lapparition des signes cliniques, notamment des fractures. On peut tout au plus faire des radiographies du squelette la recherche dune ostoporose ou dos wormiens. Si lanomalie gntique est connue dans une famille, il est ventuellement possible de la rechercher chez les personnes risque de cette famille. Cependant, ceci est loin dtre ralisable dans tous les cas car lanomalie gntique nest pas toujours mise en vidence.

La maladie, dans la grande majorit des cas, est de transmission autosomique dominante, ce qui signifie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Une personne malade a un risque sur deux davoir des enfants atteints leur tour, quelque soit leur sexe. Il existe habituellement une relative homognit intrafamiliale, ce qui signifie que toutes les personnes atteintes de la famille ont une forme de la mme svrit. Il est aussi possible quun enfant malade soit n de deux parents indemnes car les nouvelles mutations (nomutations) sont trs frquentes. Dans ces cas l, on note souvent que lge paternel est plus lev que dans la population gnrale. Il y a galement 6 10% de ce quon appelle des mosaques germinales : dans ces situations, les parents sont indemnes de la maladie mais lun des deux est porteur de lanomalie gntique dans certaines de ses cellules reproductives (ovocytes ou spermatozodes). Les gonades (ovaires ou testicules) possdent alors une double population cellulaire, certaines cellules tant porteuses de lanomalie gntique alors que dautres ne le sont pas : cest ce quon appelle une mosaque ou mosacisme. La maladie peut alors rapparatre chez un deuxime enfant de la fratrie alors que labsence dantcdent familial tait en faveur dune mutation nouvelle (nomutation). Enfin, beaucoup plus rarement la transmission peut tre rcessive autosomique : seuls des frres et surs pourront tre atteints dans une fratrie et la maladie ne se transmettra pas la gnration suivante. Devant la complexit du problme, il est indispensable que les personnes concernes qui se posent des questions sur le risque encouru par leur descendance rencontrent un mdecin gnticien. Lui seul pourra, dans le cadre dune consultation de conseil gntique, leur donner des informations parfaitement adaptes leur cas particulier.

Oui, dans certains cas. Cest lchographie qui permettra le plus souvent de faire ce diagnostic. Cet examen mettra en vidence une brivet ou une incurvation des membres, voire des
fractures. Le crne est souvent mou et peut tre dprim par la sonde dchographie. On peut dcouvrir ces anomalies chez un ftus risque du fait de ses antcdents familiaux ou chez un ftus sans risque particulier lorsquil sagit dun premier cas dans une famille. Cette dcouverte est plus ou moins tardive au cours de la grossesse. Le diagnostic par analyse de lADN ftal est possible galement, mais uniquement sil y a dj un malade dans la famille et que lanomalie gntique a pu tre mise en vidence chez celui-ci. Un diagnostic prnatal molculaire aprs biopsie de trophoblaste ou amniocentse pourra alors tre envisag pour un couple ayant dj eu un enfant atteint ou dont lun des membres a une forme grave. Il faut cependant savoir que lanalyse gntique dans lostogense imparfaite est trs complexe et quune anomalie ne peut pas toujours tre mise en vidence. En effet, les gnes en cause sont trs grands et les anomalies trs diverses.

Non, actuellement il ny a pas de traitement curatif pouvant apporter une gurison dfinitive, mais il est indispensable de proposer ces enfants diverses mesures permettant de traiter les symptmes au cas par cas.
l Quelles sont les autres modalits de prise en charge de la maladie ?

La prise en charge rducative est indispensable et doit tre poursuivie toute la vie. Elle est indique ds la naissance en apprenant aux parents manipuler leur enfant sans anxit et sans danger. La rducation contribue aussi la lutte contre la douleur et au maintien de lautonomie en assurant un bon dveloppement musculaire et une meilleure mobilit articulaire. Elle prvient aussi lostoporose dimmobilisation. La kinsithrapie respiratoire permet damliorer la fonction pulmonaire. La balnothrapie a aussi son utilit. Cette rducation doit tre prcoce, douce et si possible active. La prise en charge orthopdique et chirurgicale est bien sr primordiale. De faon gnrale, en cas de fracture, il faut assurer une contention la plus lgre et la moins longue possible. Il faut viter au maximum toute immobilisation prolonge qui aggraverait lostoporose et majorerait le risque de fracture. En cas de fractures rptition des membres infrieurs ou dans les formes nonatales graves, il faut envisager un enclouage des os avec mise en place de clous tlescopiques lintrieur de los. Cet enclouage permet la fois de corriger les dformations et de consolider les os. Pour la colonne vertbrale, le traitement est assez complexe et repose sur larthrodse vertbrale postrieure (tiges fixes larrire de la colonne). Celle-ci permet de stabiliser la colonne et permet la position assise chez un malade en fauteuil roulant. La prise en charge mdicale est complmentaire des deux prcdentes. Divers traitements mdicaux ont t proposs mais aucun dentre eux na vritablement fait la preuve de son efficacit, en dehors des biphosphonates. Ces substances sopposeraient la rsorption osseuse. Elles sont surtout utilises chez lenfant. Elles contribuent diminuer les douleurs et les fractures et permettent une meilleure mobilisation. Le pamidronate (Aredia) est administr en perfusion (par voie intra-veineuse), un rythme et des doses variables suivant lge de lenfant. Ce traitement est bien tolr en dehors de fivre la premire cure et dun risque dhypocalcmie (baisse du taux de calcium sanguin) qui peut tre prvenu par
ladministration de calcium et de vitamine D. Cette thrapeutique reste cependant en cours dvaluation. Une surveillance attentive doit tre institue et le traitement administr sur des priodes limites avec des arrts sinon il existe un risque dostosclrose (densification de los) et danomalies du modelage osseux, tout aussi redoutables que la maladie ellemme. Les biphosphonates semblent aussi tre lorigine dune surcharge pondrale, trs nfaste la radaptation de ces enfants. Quelques cas duvite (inflammation de lil) ont aussi t rapports. Du fait de ces incertitudes, seuls les enfants atteints de formes moyennes ou svres seront traits par voie veineuse. Par ailleurs, il faut traiter les douleurs, toujours prsentes, par des analgsiques (mdicaments contre la douleur). Le traitement de la surdit est variable selon les situations. Il repose sur une intervention chirurgicale dlicate, du fait de la fragilit osseuse ou sur un appareillage. Les problmes dentaires lis la dentinogense imparfaite peuvent ncessiter la pose de couronnes, voire mme dimplants dentaires. Le traitement prventif par fluor est efficace et doit tre prescrit. Il faut insister aussi sur une bonne hygine buccale.

Oui, bien sr, la fois pour lenfant et sa famille.

Une bonne hygine de vie et la pratique rgulire dactivits physiques adaptes semblent trs importantes pour lvolution des malades.

Pour les malades franais, il existe actuellement des consultations spcialises pour lostogense imparfaite et les maladies osseuses ainsi quun centre de rfrence labellis (centre spcialis dans le diagnostic et la prise en charge dune ou plusieurs maladies rares). Les coordonnes de ces consultations et du centre sont disponibles sur Internet (site www. orpha.net ) ou par tlphone en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (numro Azur, prix dune communication locale).

Les problmes durgence dans lostogense imparfaite sont lis aux fractures. En cas de suspicion dune telle fracture, il faut raliser une immobilisation par une attelle et calmer la douleur par de la morphine par voie orale. Ensuite il faut diriger le malade vers son centre de rfrence habituel. Si ce nest pas possible, il faut spcifier au service durgence o est transfr le malade de ne pas poser de pltre et de ne pas oprer mais de prendre contact avec le centre o est suivi le malade.
Vivre avec
Le retentissement de la maladie sur la vie est bien sr fonction de la svrit de celle-ci. Les formes bnignes sont compatibles avec une vie normale condition dviter les sports risque traumatique lev. Sur le plan scolaire, la plupart des enfants peuvent tre accueillis dans les structures de lEducation Nationale en France. Un Projet dAccueil Individualis (PAI) sera tabli avec lEducation Nationale. Ce PAI comportera notamment un protocole durgence sur la conduite tenir en cas de fractures. Dans certains cas, il sera ncessaire de prvoir la prsence dune auxiliaire de vie scolaire pour accompagner lenfant dans son intgration scolaire. Des modles de PAI peuvent tre trouvs sur le site Internet Integrascol (www.integrascol.fr). Ensuite, il faudra prvoir une orientation professionnelle adapte ltat du malade. A lge adulte, en fonction de la gravit de son affection, le malade pourra faire appel la COTOREP, soit pour obtenir un statut de travailleur handicap soit pour obtenir une allocation dadulte handicap sil ne peut travailler. Les personnes atteintes peuvent mener une vie familiale et avoir des enfants si elles le dsirent, malgr le risque de transmission dun sur deux. Les femmes atteintes peuvent mener des grossesses terme. Cependant, certaines dentre elles peuvent prsenter durant la grossesse des douleurs de la colonne lombaire, voire des fractures du bassin ou des vertbres. Les complications vertbrales sont souvent retrouves aprs la grossesse et les mdecins dconseillent les priodes dallaitement trop prolonges chez les femmes ayant eu des fractures vertbrales.
En savoir plus
Des recherches sont menes dans le domaine des thrapies gnique et cellulaire. La thrapie gnique dans lostogense imparfaite pose des problmes complexes car la maladie est htrogne sur le plan gntique. Des techniques bases sur des greffes de cellules souche de moelle osseuse sont galement en cours dinvestigation.

Vous pouvez vous rapprocher des associations consacres lostogense imparfaite. Les coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services.
Pr. Martine Le Merrer
Centre de rfrence pour les maladies osseuses constitutionnelles - Service de gntique mdicale Hpital Necker - Enfants Malades Paris
Association Ostogense Imparfaite
Dr. Vronique Forin

Unit de rducation pdiatrique CHU Hpital dEnfants Armand-Trousseau - Paris
Association Franaise de Conseillers en Gntique
Lostogense imparfaite Encyclopdie Orphanet Grand Public | www.orpha.net/data/patho/FR/GPoi.pdf | Mars 2006
MaladiesRaresInfoServices 08 10 63 19 20
La bta-thalassmie
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la btathalassmie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la bta-thalassmie ?
La bta-thalassmie (ou thalassmie bta) est une maladie gntique de lhmoglobine, substance contenue dans les globules rouges du sang qui permet de transporter loxygne travers le corps. Les bta-thalassmies sont de svrit variable : certaines formes nentranent aucun symptme et dautres mettent la vie en danger. Les bta-thalassmies svres (dites majeures et intermdiaires) se caractrisent par une anmie (manque de globules rouges et dhmoglobine). Celle-ci se traduit par une pleur, une grande fatigabilit, parfois des vertiges et des essoufflements. Lanmie peut saccompagner de complications diverses (problmes de croissance, dformations osseuses). Selon la gravit de lanmie, les premiers signes vont apparatre dans la petite enfance (entre 6 et 12 mois) ou plus tardivement. Dans les formes majeures, des transfusions sanguines rgulires systmatiques sont ncessaires pour permettre une croissance et une activit normales (voir plus loin).
l Qui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout dans le monde ?

La bta-thalassmie atteint surtout les personnes originaires du pourtour mditerranen (Corse, Italie, Sardaigne, Sicile, Grce, Afrique du Nord), du Moyen-Orient, dAsie (Chine, Inde, Vit-Nam, Thalande) et dAfrique noire. Elle atteint autant les femmes que les hommes.

La prvalence globale (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) de la bta-thalassmie nest pas prcisment connue puisquelle varie normment selon les rgions du monde. On estime 100 000 par an le nombre denfants dans le monde naissant avec une forme grave de bta-thalassmie et 10 000 le nombre de malades vivant en Europe et en Amrique du Nord. En France, il y a environ 350 personnes atteintes de formes svres dont prs de 70 % sont des formes majeures (voir plus loin). Cela correspond une
La bta-thalassmie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/BetaThalassemie-FRfrPub51v01.pdf | Juin 2008
prvalence denviron 1/200 000. Les malades sont pour la plupart originaires dItalie et dAfrique du Nord.

La bta-thalassmie est due une anomalie de lhmoglobine. Lhmoglobine est une protine contenue dans les globules rouges circulant dans le sang. Elle permet de transporter loxygne (inspir dans les poumons) et de le redistribuer tout lorganisme : il sagit donc dune protine indispensable la vie. Lhmoglobine est constitue de quatre briques, appeles chanes, assembles entre elles : deux briques de type alpha et deux briques de type bta (figure 1).
Figure 1 Chaque globule rouge contient de nombreuses molcules dhmoglobine. Elles sont formes de deux chanes alpha (en beige) et de deux chanes bta (en bleu). Les disques rouges reprsentent les sites sur lesquels se fixe loxygne (hmes). Daprs http://ici.cegep-ste-foy.qc.ca/profs/gbourbonnais/pascal/fya/chimcell/notesmolecules/proteines_2.htm.
En cas de bta-thalassmie, les chanes bta de lhmoglobine sont produites en quantit insuffisante ou nulle, ce qui provoque une production insuffisante dhmoglobine globale. La fabrication des chanes bta est command par le gne bta globine , localis sur le chromosome 11. Cest laltration (mutation) du gne bta globine qui est responsable de la maladie (figure 2). Environ 200 mutations diffrentes du gne bta-globine sont responsables de thalassmie.
Comme toutes les maladies gntiques, la bta-thalassmie nest pas contagieuse.
Figure 2 Nous possdons tous chaque chromosome en double, lun provenant du pre, lautre de la mre. Sur chaque chromosome 11, il y a un gne commandant la production des chanes bta de lhmoglobine. Chaque personne possde donc 2 gnes bta. Lindividu A est sain, puisque ses 2 gnes bta fonctionnent normalement. Les individus B et C nont quun gne dfectueux sur les 2, ce qui na, en rgle gnrale, pas de consquence sur leur sant. Lindividu D, en revanche, na aucun gne bta fonctionnel; il est le plus souvent atteint dune forme majeure de la maladie.

Les manifestations de la bta-thalassmie sont trs variables dune personne lautre, et dpendent principalement du degr daltration des gnes bta. Ainsi, une personne atteinte de bta-thalassmie peut, soit produire des chanes bta en quantit rduite, soit nen produire aucune, ce qui donnera des symptmes beaucoup plus svres et prcoces. Bta-thalassmie majeure (anmie de Cooley) Lorsque les deux gnes bta sont altrs, la production dhmoglobine normale est trs insuffisante voire nulle, ce qui se traduit par des symptmes svres. Les premires manifestations de la thalassmie majeure apparaissent gnralement entre 6 et 12 mois. Lanmie, qui dsigne un manque dhmoglobine et de globules rouges, entrane un transport insuffisant de loxygne par le sang, qui se traduit par une fatigue excessive et une sensation de faiblesse. Le nourrisson peut sembler trs fatigu, pleurer beaucoup et manger moins, sessoufflant la prise des biberons. Ses lvres, sa langue et les paumes de ses mains peuvent aussi sembler ples ou de couleur jaune. Une vritable jaunisse (ictre) peut galement apparatre : elle se voit au niveau du blanc des yeux qui devient jauntre. Les enfants peuvent parfois perdre lapptit. Par ailleurs, en cas danmie svre prolonge, le volume du foie et de la rate augmente. Laugmentation du volume du foie est appele hpatomgalie , celle de la rate splnomgalie . La rate est un organe situ en haut gauche de labdomen et dont un des rles
est de filtrer le sang et dliminer les substances nuisibles (bactries, toxines, mais aussi globules rouges anormaux). Chez certains enfants, surtout en labsence de traitement, des manifestations osseuses peuvent apparatre : les os du visage spaississent (dformation des mchoires, aplatissement de la racine du nez, espacement excessif des yeux). De plus, lanmie svre peut conduire un retard de croissance. Cependant, tous ces signes sont absents lorsque lenfant reoit des transfusions rgulires. La formation de calculs (sorte de cailloux) lintrieur de la vsicule biliaire peut survenir. La vsicule biliaire est un petit organe situ ct du foie et qui participe la digestion. Le plus souvent, les calculs biliaires (lithiase biliaire) ne sont pas gnants, mais ils peuvent provoquer de vives douleurs (souvent la nuit ou aprs un repas) dans le ventre, en haut droite ou sous lpaule droite (coliques biliaires). Il faut parfois retirer la vsicule biliaire par chirurgie (cholcystectomie). Les enfants, et dans une moindre mesure les adultes, atteints de bta-thalassmie svre sont trs sensibles aux infections surtout si leur rate a t enleve (voir plus loin). Les infections auxquelles ces enfants sont particulirement sensibles sont les pneumonies (infections des poumons), les mningites (infections de lenveloppe du cerveau), les septicmies (infections graves gnralises) et la grippe. Bta-thalassmie intermdiaire Dans la bta-thalassmie intermdiaire, les deux gnes bta sont altrs, mais ils permettent tout de mme la fabrication dhmoglobine en quantit rduite. Les symptmes sont donc beaucoup moins importants que dans lanmie de Cooley. On parle de bta-thalassmie intermdiaire, reprsentant 10 20 % des bta-thalassmies svres. Lanmie est moins importante et assez bien tolre par les malades. Les signes apparaissent plus tardivement, aprs lge de 2 ans (parfois beaucoup plus tard) et les personnes atteintes nont thoriquement pas besoin de transfusions sanguines, en tous cas pas tous les mois comme dans les formes majeures. Cependant, lanmie peut saggraver brutalement, en cas dinfection par exemple, et ncessiter alors une transfusion. Les calculs biliaires sont frquents. Les enfants atteints de cette forme attnue de bta-thalassmie ont une croissance normale, une pubert parfois retarde mais complte. Laugmentation du volume de la rate (splnomgalie) est trs frquente. Lorsque la splnomgalie est volumineuse, une sensation de lourdeur ou dinconfort ressemblant un poids dans le ventre peut apparatre. Il faut souvent retirer la rate par chirurgie (splnectomie, voir plus loin Le traitement ). Bta-thalassmie mineure La bta-thalassmie mineure est due la mutation dun seul des deux gnes bta. Gnralement, cette forme na pas de consquence sur la sant, puisque lautre gne est capable de compenser lanomalie et de fabriquer suffisamment de chanes bta pour produire un taux dhmoglobine normal ou proche de la normale. Cependant, les globules rouges sont de taille infrieure la normale (on parle de microcytose), ce qui se voit lors des analyses de sang. La thalassmie mineure peut tre confondue avec un manque de fer qui entrane galement une petite taille des globules rouges. Une prise de sang permet facilement au mdecin de diffrencier les deux situations.
l Comment expliquer les symptmes danmie ?

Lorsque les deux gnes bta sont altrs, trop peu de chanes bta sont fabriques pour assurer une production normale dhmoglobine. Les diffrences de svrit de la maladie dune personne lautre correspondent la nature de lanomalie gntique en cause. Ainsi, dans certains cas, le gne mut ne fabrique plus aucune chane bta (on parle de bta0-thalassmie). Dans dautres cas, le gne altr fabrique moins de chanes bta que la normale mais en fabrique tout de mme un peu (on parle de bta-(+)-thalassmie). Il y a un dsquilibre entre le nombre de chanes alpha produites (qui est normal) et le nombre de chanes bta (trs insuffisant). Ces chanes alpha en surnombre vont saccumuler dans les globules rouges et les cellules qui les fabriquent, les endommageant et acclrant leur destruction. Le manque dhmoglobine est donc li la destruction des cellules produisant les globules rouges, mais aussi la destruction excessive du peu de globules rouges forms. Ce sont les deux causes de lanmie. Comme cest au niveau de la rate, qui joue entre autres un rle de filtre, que sont dtruits les globules rouges contenant les amas de chanes alpha, lactivit dlimination des dchets de la rate est augmente : son volume augmente paralllement (splnomgalie). En outre, comme les globules rouges sont trs fragiles, ils se cassent facilement. Ils librent alors lhmoglobine qui est rapidement transforme en bilirubine, qui est un pigment brunjaune. Cest cette bilirubine libre qui va colorer la peau et les yeux et tre responsable de la jaunisse. Cest galement elle qui risque de saccumuler dans la vsicule biliaire et de former des calculs. Enfin, en cas danmie svre, le corps va tenter daugmenter la fabrication de globules rouges pour compenser le manque dhmoglobine. Or, les globules rouges sont fabriqus dans la moelle osseuse (substance glatineuse contenue lintrieur des os). Lorsque la moelle osseuse travaille de faon excessive pour produire des globules rouges, cela a pour consquence dlargir certains os (comme ceux du visage). Cette augmentation de production est hlas inefficace car les nouveaux globules rouges sont peu nombreux tre fabriqus et rapidement dtruits.

Lvolution et le pronostic de la maladie dpendent bien videmment de sa svrit. Les formes mineures nont gnralement aucune consquence sur la sant. Les formes intermdiaires permettent aux enfants davoir une croissance et une pubert satisfaisantes. Ils ne seront pas transfuss ou seulement de faon occasionnelle. La bta-thalassmie majeure ou anmie de Cooley ncessite en revanche la mise en place de transfusions rgulires. Lesprance de vie des personnes atteintes danmie de Cooley, trs mauvaise en labsence de tout traitement, est en constante amlioration depuis 40 ans grce une meilleure prise en charge. A lge adulte, chez les malades atteints de forme intermdiaire ou majeure, des complications au long cours (chroniques) lies la maladie elle-mme ou aux transfusions peuvent survenir. Ces complications (atteintes cardiaques, dficiences hormonales ou diabte, ostoporose, ulcre de jambe) peuvent retentir sur la qualit de vie.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de la bta-thalassmie ? En quoi consistent les tests diagnostiques ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la bta-thalassmie se fait sur simple analyse de sang, lorsquun enfant prsente des symptmes danmie. Au laboratoire danalyses, une numration sanguine est effectue : elle consiste notamment compter les diffrents lments du sang, dont les globules rouges. Lanalyse de sang permet de confirmer lanmie (nombre de globules rouges anormalement bas) et de mettre en vidence un taux anormal dhmoglobine dite ftale. Prsente en grande quantit chez les ftus et les nouveau-ns, cette hmoglobine ftale disparat normalement peu peu, aprs la naissance. Chez les personnes atteintes de bta-thalassmie, lhmoglobine ftale (ou F) continue dtre produite pour compenser linsuffisance dhmoglobine normale adulte (compose comme on la vu de 2 chanes alpha et 2 chanes bta). De plus, une autre forme dhmoglobine, lhmoglobine A2, prsente normalement en petite quantit (environ 2 3 % de lhmoglobine totale), voit galement son taux augmenter. Grce un procd sparant les diffrentes hmoglobines ( lectrophorse ou HPLC ), la mise en vidence des taux anormalement levs dhmoglobine F et A2 permet de confirmer le diagnostic. Quant aux formes mineures de bta-thalassmie qui nont pas de manifestations particulires, elles peuvent, dans presque tous les cas, tre dtectes par une simple analyse de sang.
La bta-thalassmie peut tre confondue avec un dficit en fer, responsable galement dune anmie et dune grande fatigue. Elle peut aussi tre confondue avec les autres anmies par dfaut de production ou par destruction excessive des globules rouges (alphathalassmie et drpanocytose notamment). Cependant, le test danalyse de lhmoglobine permet de faire la diffrence.
l Peut-on dpister cette maladie avant quelle ne se dclare ?

Il est souvent possible de dpister la bta-thalassmie majeure la naissance, au moment du dpistage systmatique dune autre maladie de lhmoglobine, la drpanocytose, qui se fait au 3me jour de vie chez tous les bbs risque (dorigine africaine ou mditerranenne, entre autres). Ce dpistage peut mettre en vidence labsence dhmoglobine adulte (Hb A) qui est normalement produite en petite quantit ds la naissance (5 10%). Au bout de quelques mois de vie, llectrophorse de lhmoglobine va aussi rvler une quantit anormale dhmoglobine ftale persistante, mme avant que les premiers symptmes napparaissent. Ce dpistage peut tre effectu dans les familles risque (si un des frres et surs est atteint, ou si les parents savent quils sont porteurs de lanomalie gntique).

l Quels sont les risques de transmission ?
La bta-thalassmie est due une anomalie gntique hrditaire. La fabrication des chanes bta de lhmoglobine est commande par un gne, prsent en deux exemplaires hrits de chaque parent (lun provient du pre, lautre de la mre). La transmission de la bta-thalassmie se fait de faon autosomique rcessive, ce qui signifie que les parents ne sont pas malades, mais quils sont tous les deux porteurs dun exemplaire du gne dfectueux. Seuls les enfants ayant reu le gne dfectueux (mut) la fois de leur pre et de leur mre sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (figure 3). Dans ce cas, la probabilit davoir un enfant atteint de bta-thalassmie majeure est de 1 sur 4 chaque grossesse.
Figure 3 Illustration de la transmission autosomique rcessive. Les deux parents portent le gne mut ( a ), mais ils ne sont pas malades (on dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a reu les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il est atteint de bta-thalassmie majeure ou bta-thalassmie intermdiaire (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a ne sont pas malades (thalassmie mineure) mais ils sont porteurs du gne mut et risquent de le transmettre leur descendance. Lenfant A/A na hrit daucun gne mut, ni celui de sa mre ni celui de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Le risque de transmettre une maladie autosomique rcessive, quelle quelle soit, est plus lev en cas de mariage consanguin. Orphaschool. Transmission des maladies gntiques (http://www.orpha.net/orphaschool/elearn1.htm)

Si le couple a un risque de donner naissance un enfant atteint de bta-thalassmie majeure, il est possible de raliser un diagnostic prnatal chaque grossesse. Le but du diagnostic prnatal est de dterminer au cours de la grossesse si lenfant natre sera malade ou non. Les deux techniques de prlvement utilises sont lamniocentse et le prlvement des villosits choriales.
Lamniocentse permet dexaminer les cellules flottant dans le liquide entourant le ftus (liquide amniotique) afin de rechercher lanomalie gntique lorigine de la maladie. Le prlvement se fait travers labdomen. Cet examen est propos vers la 15me semaine de grossesse. Le prlvement des villosits choriales a lavantage de se pratiquer plus tt au cours de la grossesse : il consiste prlever une trs petite quantit de tissu lorigine du placenta (le trophoblaste) lextrieur de lenveloppe o le ftus se dveloppe. Le prlvement se fait travers la paroi abdominale. Le test est gnralement ralis vers la 11 me semaine de grossesse. Ces examens entranent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la technique de prlvement, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Le rsultat est connu en une ou deux semaines, et, sil savre que le bb est atteint de la forme la plus grave de la maladie (thalassmie majeure), les parents qui le souhaitent peuvent demander une interruption de grossesse (interruption mdicale de grossesse ou IMG).
l Peut-on faire un diagnostic pr-implantatoire ?

Les techniques plus rcentes de diagnostic pr-implantatoire (DPI) ont t dj t appliques la thalassmie, dans des cas trs particuliers. Le DPI consiste rechercher lanomalie gntique responsable de la maladie sur des embryons obtenus par fcondation in vitro. Cette technique permet de slectionner les embryons qui nont pas la thalassmie majeure pour les implanter dans lutrus et viter ainsi aux parents lpreuve de linterruption mdicale de grossesse tardive.

Le diagnostic dun cas de bta-thalassmie dans une famille peut mener la recherche de la maladie chez les autres membres de la famille (enqute familiale). Des tests permettent de dpister les porteurs sains (personnes qui possdent un seul gne mut et qui ne sont pas malades) ; cela peut tre le cas des frres et surs dun enfant malade. Ils sont alors informs du fait quun enfant conu par deux porteurs sains a une probabilit de 1 sur 4 dtre atteint dune forme grave de bta-thalassmie, et que leur conjoint pourra tre test, sil le souhaite, avant tout projet de grossesse.

Outre la greffe de moelle osseuse (voir plus loin), concernant certains des patients atteints de thalassmie majeure et permettant de gurir la bta-thalassmie, le traitement par transfusions rgulires corrige lanmie lorsque celle-ci est trop svre, et limite ses complications. Les traitements voqus ci-dessous concernent les formes svres de bta-thalassmie. Le choix du traitement est influenc par lge du malade, la svrit de la maladie et la raction aux traitements.
Correction de lanmie La transfusion sanguine Les personnes atteintes danmie de Cooley ne fabriquent pas assez dhmoglobine pour vivre et des transfusions sanguines rgulires leur sont indispensables. Elles sont effectues environ tous les mois. La transfusion consiste injecter au malade du sang ou des globules rouges prlevs sur un donneur pour maintenir un niveau acceptable de globules rouges dans le sang. Elle se fait lhpital gnralement lors dune sance dhpital de jour. Une nouvelle transfusion est effectue lorsque les globules rouges transfuss prcdemment ont t dtruits. Un taux dhmoglobine correct est ainsi maintenu en permanence. La plupart du temps, les enfants et les adultes atteints de bta-thalassmie intermdiaire supportent bien lanmie. Ils se fatiguent plus vite que les autres mais nont gnralement pas besoin de traitement particulier. Cependant, il arrive que lanmie saggrave, en raison par exemple dune infection ou dune grossesse ; des transfusions occasionnelles seront donc ncessaires. Splnectomie Dans certains cas, il est recommand de retirer la rate par chirurgie afin dliminer le sige de destruction des globules rouges. Cette opration est appele splnectomie. Elle est consseille lorsque les besoins de transfusions sont trop levs chez les personnes atteintes de thalassmie majeure et pour diminuer lanmie quand elle est mal tolre chez celles atteintes de thalassmie intermdiaire. Lorsquil ny a plus de rate, lanomalie de lhmoglobine persiste, mais les globules rouges ne sont plus dtruits de manire excessive et ils peuvent exercer tant bien que mal leur fonction de transporteur doxygne. Lablation de la rate comporte nanmoins des risques. Cest pour cela que la dcision doit tre prise au cas par cas aprs accord entre les mdecins. En effet, la rate intervient dans la dfense contre certains microbes, notamment le pneumocoque, responsables dinfections potentiellement graves. Son ablation rend donc les personnes plus vulnrables ces infections. Cest pourquoi il est gnralement recommand dattendre lge de 5-6 ans avant doprer un enfant. Des mesures prventives sont systmatiquement mises en place avant une splnectomie, savoir la ralisation de certaines vaccinations et de leurs rappels (notamment contre le pneumocoque et, ventuellement la grippe et les mningocoques) et la prise dantibiotiques (pnicilline) pendant au moins les 5 ans suivant lopration. Les personnes nayant plus de rate ( asplniques ) seront plus fragiles que les autres, et ce durant toute leur vie : il faudra donc quelles soient particulirement vigilantes en cas dinfections et quelles se fassent soigner trs rapidement en cas de fivre. De mme, une prise dantibiotiques sera ncessaire titre prventif (antibioprophylaxie) en cas dintervention chirurgicale, mme mineure (y compris des soins dentaires). Supplments dacide folique Une prise quotidienne dacide folique (vitamine B9) est recommande en cas de thalassmie intermdiaire. Lacide folique intervient dans la fabrication des globules rouges qui est acclre en cas de thalassmie. Les besoins en acide folique sont donc plus importants. Traitement de la surcharge en fer Une accumulation de fer dans lorganisme (surcharge en fer ou surcharge martiale) se produit chez les personnes thalassmiques. Chez les personnes atteintes de thalassmie intermdiaire, cette surcharge est surtout lie une plus grande absorption du fer par le
systme digestif. La surcharge est plus prcoce et plus svre dans la thalassmie majeure, o elle est principalement due aux transfusions rgulires. Le fer en excs dans le sang saccumule dans diffrentes parties du corps (en particulier le cur, le foie et les glandes produisant les hormones) et peut conduire des complications lge adulte. Laccumulation du fer au niveau des glandes produisant les hormones peut entraner un diabte, un retard de croissance ou de pubert, une mnopause prcoce, etc. Plusieurs traitements de cette surcharge existent (voir le chapitre Quels en sont les risques ). Finalement, la surcharge en fer devient, avec les annes, le problme central de la maladie et du traitement. Traitement des infections Les enfants thalassmiques, surtout sils ne sont pas rgulirement transfuss ou si leur rate a t enleve, souffrent d une grande sensibilit aux infections. Il est recommand de vacciner les enfants atteints de bta-thalassmie majeure contre lhpatite B et certains microbes auxquels ils sont particulirement sensibles, comme le pneumocoque (responsable de pneumonies, de septicmies et de mningites), le mningocoque (responsable de mningites), le virus de la grippe, en plus des vaccins habituels. Il est important de faire les rappels rgulirement pour que la protection du vaccin soit efficace. La greffe de moelle osseuse Le seul traitement qui puisse gurir dfinitivement la maladie est la greffe de moelle osseuse, appele galement greffe de cellules souches hmatopotiques : ces cellules souches, une fois greffes chez le patient, vont tre capables de fabriquer, entre autres, des globules rouges sans anomalie. La moelle osseuse, substance liquide situe lintrieur des os, est lendroit o les cellules sanguines sont fabriques : globules blancs, globules rouges et plaquettes. La greffe de moelle osseuse consiste remplacer la moelle malade par une moelle non malade (prleve sur un membre de la famille dont la moelle est compatible avec celle du malade) qui sera capable de fabriquer des globules rouges. Cette procdure est rserve aux malades prsentant une thalassmie majeure et disposant dans leur famille dun donneur compatible, quil soit sain ou porteur dune thalassmie mineure. Cest un traitement lourd qui peut entraner des complications rares mais qui peuvent tre trs graves. La dcision de raliser une greffe de moelle est donc discute avec une quipe mdicale exprimente et les bnfices et les risques de la greffe doivent tre bien compris par la famille. Cependant, lorsque le donneur est un membre de la famille, les rsultats de la greffe sont trs bons chez lenfant. Autres traitements chez ladulte A lge adulte, dautres traitements peuvent tre ncessaires : traitement des insuffisances hormonales, traitement de lostoporose, traitement des ulcres de jambe et des phlbites (formation dun caillot de sang dans une veine) qui se produisent plus frquemment chez les personnes thalassmiques. Certains malades ont galement pu contracter une hpatite virale et ncessiter un traitement spcifique.
l Quels bnfices attendre des transfusions ?

Dans les formes majeures, un traitement transfusionnel mis en place trs tt et suivi de faon rigoureuse permet dviter lapparition des dformations des os du visage et de limiter
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le retard de croissance et de pubert. Entre chaque transfusion, les enfants mnent une vie proche de la normale.
l Quels en sont les risques ?

Les transfusions permettent de rtablir une quantit acceptable de globules rouges et donc de faire disparatre ou de diminuer significativement les symptmes danmie. Cependant, les transfusions rptes ont un effet secondaire grave : elles entranent une accumulation de fer dans lorganisme des malades. En effet, chaque transfusion, le corps reoit une quantit de fer (contenu dans lhmoglobine normale des globules rouges transfuss) importante. Si les globules rouges reus sont limins peu peu, le corps limine en revanche trs mal le fer. Celui-ci, en saccumulant dans les organes, devient toxique, perturbant le fonctionnement normal des organes atteints (atteinte cardiaque, fibrose et cirrhose du foie) et pouvant tre lorigine de dcs (notamment par arrt cardiaque). Les atteintes hormonales sont les plus frquentes (hormones sexuelles, diabte, hyperthyrodie). Afin dviter au maximum cette surcharge en fer, les personnes transfuses doivent rgulirement suivre un traitement par un chlateur du fer. Un chlateur est un mdicament qui agit un peu comme un aimant en attirant le fer, crant une sorte damas (un complexe) qui est facilement limin dans lurine ou les selles. Trois mdicaments existent prsent. Le choix du mdicament dpend des antcdents du malade et de limportance de sa surcharge en fer. Ce choix peut tre modifi au cours de la vie de la personne malade. Le premier chlateur de fer qui a t disponible tait la desferrioxamine. Elle a beaucoup amlior lesprance de vie des personnes thalassmiques. Elle est administre par voie sous-cutane, en perfusion, pendant huit douze heures par jour (souvent la nuit), cinq sept jours par semaine selon le degr de la surcharge en fer. Son administration est donc trs contraignante, surtout pour les adolescents. Elle se fait la maison grce une minipompe portable, installe par les parents ou le malade lui-mme, aprs une formation par lquipe mdicale. Par ailleurs, la desferrioxamine elle-mme peut avoir des effets indsirables comme des douleurs au point dinjection, des dmangeaisons (prurit), et plus rarement des troubles de la croissance, de la vision et de laudition. Il est important de changer rgulirement de point dinjection pour viter lapparition de petites boules dures (nodules) sous la peau. Chez certains malades, des ractions allergiques peuvent survenir ainsi quune infection particulire, la yersiniose, qui donne de la fivre et des troubles digestifs et qui oblige un arrt temporaire du traitement. Un autre chlateur de fer qui, lui, se prend par la bouche (voie orale), est la dfriprone. Elle semble trs active pour protger le coeur. Ses principaux effets indsirables sont des douleurs abdominales, des nauses et des vomissements (jusqu un tiers des malades), ainsi que des douleurs articulaires. Ce mdicament peut entraner une complication rare mais grave qui sappelle lagranulocytose: il sagit dune baisse rapide et importante des globules blancs qui expose un risque dinfection grave. Le nombre de globules blancs est donc contrl rgulirement par prise de sang, et systmatiquement en cas de fivre. La dfriprone peut parfois tre associe la desferrioxamine si la surcharge en fer est trop importante. Enfin, un nouveau chlateur, le dfrasirox, a rcemment montr son efficacit par voie orale pour liminer le fer en excs. Il est, depuis 2007, le mdicament prescrit la majorit des personnes atteintes de thalassmie majeure en France. Une tude internationale mene sur 500 malades traits pendant un an a montr quil tait aussi efficace que la desferrioxamine. Il doit prsent tre test sur des priodes plus longues. Les effets indsirables les
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plus frquemment observs sont des troubles gastro-intestinaux (principalement nauses, vomissements, diarrhes ou douleurs abdominales), une ruption cutane et des troubles rnaux ncessitant une surveillance rgulire (prise de sang et analyse des urines). Les transfusions peuvent galement exposer dautres risques. Le risque de transmission de virus est exceptionnel car les prcautions prises sont trs importantes (contrles rigoureux du sang prlev sur les donneurs, filtration avant transfusion, compatibilit entre le sang du donneur et le malade). Une vaccination contre le virus de lhpatite B est recommande avant la mise en place dun programme transfusionnel. Dans de rares cas, des malades dveloppent des sortes de ractions allergiques dues linjection de sang tranger dans leur corps, ce qui peut avoir des complications graves et gner la poursuite des transfusions.
l Quelles seront les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

En rgle gnrale, les transfusions ncessitent une hospitalisation (sance dhpital de jour) toutes les 3 5 semaines et un suivi rgulier. Le traitement chlateur par perfusion, quotidien ou presque, est probablement le plus contraignant. Il est particulirement difficile accepter certaines priodes de la vie, comme ladolescence, mais il est trs important de le faire pour viter la survenue de complications potentiellement mortelles. Cependant, la majorit des personnes thalassmiques reoivent dsormais un traitement chlateur administr par voie orale. En cas de splnectomie, la prise quotidienne dantibiotiques et le respect des rappels de vaccins (surtout chez les jeunes enfants) ncessitent une certaine rigueur, de la part des parents surtout, et ce sur une longue priode.

Il y a plusieurs moments au cours de la bta-thalassmie o les parents aussi bien que leurs enfants peuvent ressentir le besoin dtre soutenus par un psychologue. Pour les parents, lannonce du diagnostic, avec la culpabilit lie au fait davoir transmis une maladie, puis laccompagnement de son enfant en apprenant le soigner sans le surprotger, sont des exemples o une aide psychologique est souhaitable. Pour les enfants malades, cest le vcu de la contrainte des traitements, la ncessit de se prendre en charge, les priodes de dni ou dopposition, comme ladolescence, qui sont spcialement sensibles. Le retard de croissance et de pubert, sils sont prsents, ont un retentissement psychologique considrable. Les frres et surs, enfin, peuvent ressentir de la culpabilit ou mme de la jalousie. A tous ces moments, la famille ne doit pas hsiter se faire aider par un psychologue.
l Comment se faire suivre ? Comment faire suivre son enfant ?

Le suivi des personnes atteintes de bta-thalassmie se fait dans des services de pdiatrie et dhmatologie pdiatrique puis lge adulte dans des services de mdecine interne ou dhmatologie. Les patients atteints de forme majeure y reoivent leurs transfusions mensuelles et un suivi mdical rgulier qui permet de dpister dventuelles complications de la surcharge en fer et les effets secondaires des traitements. Les coordonnes des services spcialiss en hmoglobinopathies (maladies de lhmoglobine) sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr). Des examens sanguins trs rguliers sont pratiqus avant les transfusions, pour surveiller lefficacit des traitements et limportance des effets indsirables du traitement chlateur
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du fer. Un bilan annuel est gnralement effectu : selon lge du malade, il comprend une consultation de cardiologie avec une chographie, un examen de laudition et de la vue, des radiographies des os, une chographie abdominale ou une IRM (imagerie par rsonance magntique), un bilan hormonal... Ces examens sont pratiqus pour sassurer quaucun organe nest endommag par la surcharge en fer. Par ailleurs, les concentrations en fer sont mesures rgulirement (par prise de sang), pour sassurer quil ny a pas de surcharge trop importante et que les doses de chlateurs sont adaptes. Dans certains cas, le prlvement dun petit chantillon de foie (biopsie hpatique) est effectu pour valuer plus prcisment limportance de la surcharge et ses consquences au niveau du foie. Les techniques dimagerie par rsonance magntique nuclaire (IRM ou RMN) permettent dvaluer la quantit de fer dans le foie et le cur sans pratiquer de biopsie.

Lhygine de vie est trs importante. Il faut favoriser un exercice physique rgulier, une alimentation quilibre apportant calcium, vitamine E et C et qui vite les aliments trs riches en fer. Il est primordial de suivre les conseils de son mdecin concernant lalimentation. Il est vivement recommand dviter le tabac. Bien connatre sa maladie est trs important, ainsi que le rle des mdicaments que lon prend tous les jours. Il est essentiel que les enfants soient au courant de leur maladie et se sentent libres de poser toutes les questions quils souhaitent leur mdecin. En ce qui concerne le traitement chlateur du fer, plus il est pris de faon rgulire, meilleure est lesprance de vie. Sil semble difficile suivre ou que lenfant nest pas trs assidu, il ne faut pas hsiter pas en parler avec les mdecins et lentourage. Enfin, certains signes doivent amener consulter en urgence, comme lapparition de fivre chez une personne splnectomise (sans rate) ou sous traitement par dfriprone. Cela peut traduire une infection grave et qui doit tre prise en charge rapidement. De mme, des douleurs abdominales brutales, accompagnes ou non de fivre, un malaise, des palpitations ou un essoufflement sont des signes durgence.

En cas durgence, il est impratif de signaler les traitements en cours et de faire part du diagnostic de bta-thalassmie lquipe soignante, surtout en cas dintervention chirurgicale (comme une splnectomie ou une cholcystectomie) et danesthsie. En cas de thalassmie intermdiaire, lanmie est souvent corrige avant lintervention par une transfusion.

Non, on ne peut pas prvenir cette maladie hrditaire. Mais, dans les pays o la maladie est trs frquente, des campagnes dinformation et de prvention par le conseil gntique ont conduit une diminution du nombre de naissances denfants malades.
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Vivre avec
Limpact de la bta-thalassmie sur la vie quotidienne dpend videmment de la svrit de la maladie. Chez les personnes atteintes de thalassmie majeure, les transfusions rgulires sont contraignantes, et il faut pouvoir les planifier dans sa vie scolaire puis professionnelle ainsi que pour partir en vacances entre deux transfusions. Quant au traitement chlateur qui accompagne les transfusions rptes, il est particulirement lourd quand il impose une perfusion pendant plusieurs heures chaque jour. Il ncessite donc une organisation en cas de dplacement et une vritable rigueur, surtout pour les enfants et les adolescents qui ne comprennent pas toujours bien lintrt dun traitement qui doit empcher la survenue de complications dans un futur loign. Cependant les traitements chlateurs actifs par voie orale sont beaucoup moins contraignants. Lorsque le contrle de la surcharge en fer est efficace, les personnes atteintes vont relativement bien et mnent une vie sociale proche de la normale. Chez les personnes qui prsentent une thalassmie intermdiaire ou chez les thalassmiques majeurs avant leur transfusion, une tendance se fatiguer plus vite que les autres ou une sensation de faiblesse rcurrente peut tre prsente. Lanmie, lorsquelle est svre, constitue un vritable handicap. Pour les enfants, une scolarisation normale et la pratique dactivits sportives sont presque toujours possibles. Un amnagement par un projet daccueil individualis (PAI) ou un projet personnel de scolarisation (PPS) est rarement ncessaire. Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, qui permet de rpondre aux besoins de lenfant et dinformer les enseignants sur la maladie. Si une priode dhospitalisation savre ncessaire, il est possible dorganiser un suivi scolaire domicile (service assistance pdagogique domicile ou SAPAD) ou lhpital. Quant aux adultes, ils peuvent exercer une activit professionnelle, amnage ou non selon leur fatigabilit et la survenue dventuelles complications. De manire gnrale, si la bta-thalassmie reste une maladie que lon ne peut pas gurir en dehors dune greffe, la prise en charge a amlior le pronostic de faon spectaculaire. Cependant, lge adulte, certaines complications chroniques peuvent altrer la qualit de vie. Dsir denfant et grossesse Autrefois, la thalassmie majeure avait toujours des consquences sur la fertilit, en raison de la surcharge en fer qui perturbe les fonctions hormonales. Les progrs du traitement chlateur du fer et les aides mdicales la reproduction font que, de nos jours, de plus en plus de personnes atteintes de thalassmie majeure ont des enfants. Lorsquil y a dsir denfant, la question du risque de transmission de la maladie est invitablement voque. Il est gnralement propos au conjoint de faire un examen sanguin destin voir sil est lui aussi porteur de la ou des anomalie(s) gntique(s). Il est recommand de discuter de tout projet de grossesse avec son mdecin, souvent de consulter un mdecin spcialiste de la reproduction et de se faire suivre par un obsttricien
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spcialis (connaissant la maladie) dans une unit de grossesse risque . En cas de thalassmie intermdiaire, lanmie peut saggraver et ncessiter des transfusions. La surveillance mdicale sera globalement renforce au cours de la grossesse pour le suivi cardiaque et hormonal de la mre et la surveillance de la croissance du ftus.
En savoir plus
La recherche a pour but principalement lamlioration des traitements et des moyens qui permettraient de gurir dfinitivement la bta-thalassmie. La thrapie gnique (qui consiste utiliser des gnes normaux comme mdicaments pour assurer un remplacement des gnes dfectueux du malade) est une voie de recherche importante. Les chercheurs poursuivent la mise au point de nouveaux traitements chlateurs du fer moins contraignant que la desferrioxamine ( prendre par voie orale) avec le moins deffets indsirables possibles et tudient avec plus de recul lefficacit et la tolrance de ceux dj commercialiss. Les associations diverses de deux chlateurs sont actuellement tudies, lassociation dfriprone-dsfral ayant dj t utilise pour augmenter la force du traitement chlateur. Dautres essais cliniques sont ncessaires avant de gnraliser lutilisation des combinaisons.


En France, les personnes atteintes de bta-thalassmie majeure ou intermdiaire peuvent bnficier dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Le dossier de demande de reconnaissance daffection de longue dure ( ALD , impliquant une prise en charge 100 %) doit tre constitu par le mdecin traitant. Les personnes atteintes ou les parents denfants atteints peuvent sadresser la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH) pour bnficier de prestations, dune orientation adquate et dune aide pour les diffrentes dmarches de prise en charge du handicap. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut ainsi tre alloue aux malades ou leur famille. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Docteur Isabelle THURET Centre de rfrence des thalassmies Service dhmatologie pdiatrique Hpital des enfants de la Timone, Marseille
Association Franaise de Lutte contre les Thalassmies
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La cystite interstitielle
Syndrome de la vessie douloureuse
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la cystite interstitielle. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la cystite interstitielle?
La cystite interstitielle (CI), dsormais appele Syndrome de la vessie douloureuse, est une maladie inflammatoire de la vessie qui se caractrise par des envies anormales duriner (envies pressantes et/ou frquentes) et par des douleurs importantes dans le bas ventre et la vessie, au niveau de lurtre (canal transportant lurine de la vessie vers lextrieur) ou au niveau du vagin chez les femmes, parfois accompagnes dune difficult uriner. La svrit des symptmes est variable dune personne lautre. Alors que la cystite classique est une inflammation de la vessie cause par des bactries, qui peut tre traite par des antibiotiques, la cystite interstitielle nest pas une infection urinaire bactrienne. Cest une affection chronique, cest--dire quelle dure dans le temps, dont les causes ne sont pas lucides.

Il est difficile de connatre le nombre exact de personnes atteintes par cette maladie, qui est probablement sous-diagnostique. La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) varie selon les pays. En Europe, les estimations vont dune personne atteinte sur 12 500 une personne sur 1500. Aux Etats-Unis, la prvalence est estime un individu sur 1500 environ.

Si tout le monde peut tre affect, 90% des patients souffrant de cystite interstitielle sont des femmes. La maladie survient en moyenne entre 30 et 40 ans, et 25% des patients ont moins de 30 ans. Exceptionnellement, certains enfants peuvent prsenter les symptmes de cette maladie, mais selon les critres officiels amricains (voir plus loin critres du NIH ), le diagnostic ne devrait tre port que sur les patients de plus de 18 ans.
La cystite interstitielle Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CystiteInterstitielle-FRfrPub10441v01.pdf | Septembre 2006
l Est-elle prsente partout dans le monde ?

La CI peut atteindre les personnes de toute origine, mais la prvalence de la maladie semble plus importante dans les pays occidentaux et les pays nordiques.

On ne connat pas encore les causes de cette maladie, qui a longtemps t considre comme dorigine psychologique, voire hystrique . tant donn quil y a une grande variabilit dans lintensit et la prsentation des symptmes, beaucoup de chercheurs pensent que la cystite interstitielle regroupe plusieurs maladies, dont les causes sont multiples. Une des hypothses avances concerne laltration de la permabilit de la paroi vsicale. Lintrieur de la vessie est normalement tapiss par une couche de protines (glycosaminoglycanes notamment) dont le rle est de protger la paroi des composants agressifs et toxiques de lurine. Or cette couche protectrice est dficiente (et donc permable) chez 70% des personnes atteintes de cystite interstitielle. Les lments toxiques (par exemple le potassium concentr) pourraient alors pntrer la paroi de la vessie, provoquer une inflammation et dclencher la cystite. Par ailleurs, les chercheurs ont isol une substance appele facteur antiprolifratif (APF) prsente presque uniquement dans lurine des patients atteints de CI. LAPF pourrait, chez ces patients, empcher la croissance de nouvelles cellules vsicales saines et donc le renouvellement de la paroi de la vessie. Dautres tudes suggrent quun problme neurologique (hypersensibilit des nerfs) pourrait contribuer aux douleurs ressenties dans la CI. Les autres hypothses concernent des mcanismes allergiques, auto-immuns, gntiques ou environnementaux. En effet, il semble que chez les patients, les cellules impliques dans la raction allergique soient plus nombreuses, surtout dans la paroi vsicale. Quant lhypothse dune maladie composante auto-immune, elle repose sur le fait que la CI est souvent associe des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatode ou le lupus rythmateux dissmin. Une maladie auto-immune se dclare lorsque les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaquent quaux lments extrieurs (bactries, virus), se retournent contre les cellules mmes de lorganisme et lattaquent. En fait, lorganisme produit des anticorps (molcules de dfense) nocifs, appels auto-anticorps, qui entranent lautodestruction de certains tissus et occasionnent dimportantes ractions inflammatoires : ces anticorps ont t retrouvs chez certains patients atteints de CI. Une infection virale ou bactrienne ancienne pourrait tre lorigine du drglement du systme immunitaire. Enfin, des chercheurs pensent que des facteurs gntiques pourraient galement entrer en jeu. Certaines personnes ont probablement une prdisposition gntique, cest--dire quelles ont des gnes qui les rendent plus vulnrables et plus mme de dclencher la maladie. Lexistence de plusieurs familles prsentant des cas de CI sur plusieurs gnrations taye cette dernire hypothse. Ainsi, les hypothses sur les causes de la CI restent nombreuses et il est tout fait possible que cette maladie soit dorigine multifactorielle.
Non, la cystite interstitielle nest pas contagieuse.

Les symptmes sont variables dun malade lautre, et peuvent tre plus ou moins invalidants, la maladie voluant diffremment chez chacun. Les symptmes caractristiques sont des envies anormales duriner et des douleurs. La maladie volue par pousses entrecoupes de priodes de diminution des symptmes. Les premires manifestations de la maladie peuvent apparatre spontanment ou dbuter aprs une opration (hystrectomie ou autre intervention gyncologique), aprs laccouchement, ou aprs une grave infection bactrienne de la vessie. Les patients ressentent la plupart du temps un besoin frquent duriner, et ce jour et nuit. Alors que les envies duriner normales sont espaces dau moins deux heures et conduisent effectuer 4 6 mictions par 24 heures, le besoin duriner en cas de CI est quasiment permanent. Le fait daller aux toilettes ne soulage presque pas le malade, et lenvie duriner peut revenir quelques minutes, voire quelques secondes aprs la miction. Cette envie parfois constante duriner amne les malades uriner plus de 8 fois par 24 heures, 16 fois en moyenne et jusqu 50 fois dans les cas svres. Cette pollakiurie peut tre le seul symptme dans les cas peu svres ou au dbut de la maladie. Dans la plupart des cas il ny que quelques gouttes parce que la vessie est vide (mme si les malades ont limpression quelle est toujours pleine). Cependant, chez la grande majorit des patients, il ny a jamais de fuites durine involontaires. Ce besoin duriner est presque tout le temps urgent, accompagn souvent de douleurs et de spasmes. Souvent, mesure que la maladie volue, il existe une difficult de plus en plus grande uriner ou vider sa vessie. En effet, les muscles entourant lurtre se dveloppent trop et finissent par mal se relcher, rendant la miction difficile. La douleur, constante ou intermittente, peut tre trs importante dans la CI : gnralement elle sintensifie lorsque la vessie est pleine, et diminue transitoirement aprs la miction. Elle ressemble celle dune infection bactrienne mais est beaucoup plus violente. Elle peut tre ressentie comme une brlure, sous forme de spasmes, avec une sensation de pression, ou comme des coups de poignard ou de lames de rasoir dans le vagin, la vessie et lurtre (voir schma). La douleur irradie dans le bas du ventre, au niveau de lurtre, ou dans tout le bassin jusqu la partie infrieure du dos dans certains cas. Elle peut galement tre ressentie dans laine et dans les cuisses. Chez les femmes, la douleur peut se manifester dans le vagin et chez les hommes, dans le pnis, les testicules, le scrotum et le prine et lors de ljaculation. Par consquent, les rapports sexuels sont douloureux pour environ 50% des patients. Beaucoup de femmes trouvent que leurs symptmes saggravent ou samenuisent avant et pendant les menstruations, probablement en raison des changements hormonaux qui agissent sur les cellules de la vessie. Enfin, plus rarement, certains patients se plaignent aussi de douleurs articulaires et musculaires (type fibromyalgie, cest--dire des douleurs diffuses, gnralises, pouvant toucher tous les muscles), de migraines et de problmes gastro-intestinaux (type syndrome de lintestin irritable). On ne sait pas encore vraiment si ces douleurs ont un lien direct avec
la CI. On suppose plutt que dautres syndromes provoquant ces symptmes sassocient la CI.
Reproduit de http://www.passeportsante.net/fr/Maux/Problemes/Fiche.aspx?doc=infection_urinaire_pm

Comme on ne connat pas les causes exactes de la maladie, il est difficile den expliquer prcisment les symptmes. Linflammation permanente de la paroi de la vessie est lorigine de la plupart des douleurs. Des petites plaies (glomrulations, voir plus loin) situes sur la paroi vsicale fragilisent la muqueuse et entranent des contractions des muscles lisses de la vessie (muscles automatiques qui ne sont pas sous le contrle de la volont) ainsi quune diminution de la capacit uriner.

La CI se caractrise gnralement par des pousses suivies de priodes damlioration plus ou moins importantes, voluant sur un mode chronique. Les symptmes peuvent varier en intensit au cours de la semaine ou mme de la journe (crises de quelques heures ou de quelques jours), ou bien tre constants pendant des mois ou des annes, ou encore empirer progressivement. Mme sils disparaissent totalement, une rechute est toujours possible, parfois aprs quelques annes de rmission. Par ailleurs, en plus des variations lies au cycle menstruel, les femmes peuvent constater une amlioration ou une exacerbation au cours de la grossesse ou aprs. La svrit des symptmes et lvolution de la maladie sont aussi fonction du type de cystite (avec ulcre de Hunner ou non, voir plus loin), qui rpond plus ou moins bien aux traitements.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de la cystite interstitielle? En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Mme si elle est assez courante, la CI est encore trs mal connue et il faut parfois attendre plusieurs annes avant quun mdecin fasse le bon diagnostic. Comme il ny a pas de signes ou de marqueurs spcifiques cette maladie, le mdecin doit procder par limination des maladies ressemblantes avant de pouvoir conclure une CI : il sagit dun diagnostic dexclusion. Les symptmes ressemblent de prime abord ceux dune cystite bactrienne, mais les analyses durine sont striles (cest--dire quil ny a pas de bactries tmoignant dune infection). Cependant, on peut retrouver des traces de sang microscopiques dans lurine (microhmaturie) ou des globules blancs (leucocyturie). Sil ny pas dinfection et si aucun autre diagnostic na pu tre fait, le mdecin devra raliser une cystoscopie avec hydrodistension de la vessie. La cystoscopie permet dobserver directement la paroi vsicale grce lintroduction dune fibre optique (cystoscope) par lurtre. Lhydrodistension, pratique en mme temps sous anesthsie gnrale, va permettre de dilater la vessie en la remplissant deau pour pouvoir observer les petits saignements (de la taille dune tte dpingle) dans la paroi de la vessie. Appeles glomrulations , ces micro-hmorragies correspondent des fissures de la paroi vsicale et sont un signe typique de la cystite interstitielle : elles sont prsentes dans 95% des cas. Dans les formes plus svres, on peut aussi observer une plaie (ulcration) de la paroi de la vessie appele ulcre de Hunner, relativement rare (10% des cas). Notons que si certains patients ressentent des douleurs plus importantes suite lhydrodistension, 20 25% dentre eux observent une amlioration des symptmes qui peut durer plusieurs mois. Lhydrodistension est donc parfois utilise rgulirement des fins thrapeutiques, mme si lorganisme finit par sy habituer et en ressent de moins en moins les bienfaits. La cystoscopie permet par la mme occasion dexclure certaines maladies, telles que des tumeurs ou des calculs vsicaux. Un examen urodynamique et une cystomanomtrie peuvent galement tre effectus pour valuer la capacit de la vessie retenir lurine et dterminer quel moment le malade ressent lurgence duriner. Un tuyau souple et fin (cathter) est insr dans lurtre afin de remplir la vessie et dy mesurer la pression. Un deuxime cathter est plac dans le rectum pour mesurer la pression dans labdomen. En cas de CI, la capacit cystomtrique (volumtrique) de la vessie est souvent rduite et les symptmes douloureux apparaissent ds quon atteint cette capacit. Par ailleurs, pour faciliter le diagnostic de la CI qui est, comme on la vu, un diagnostic dexclusion uniquement, le National Institute of Health (NIH), aux Etats-Unis, a tabli un protocole rassemblant divers critres diagnostiques (voir tableau). Cependant, ce tableau, labor dans les annes 80, est frquemment remis en question et est en cours de rvision.
Critres tablis par le NIH (National Institutes of Health) aux Etats-Unis pour le diagnostic de la cystite interstitielle:
Un des deux critres suivants doit obligatoirement tre prsent (visible la cystoscopie) - glomrulation de la muqueuse - ulcre de Hunner Un des deux symptmes suivants doit tre prsent - cystalgies (douleurs vsicales) - impriosits mictionnelles (envies pressantes) Si lun des critres suivants est prsent, le diagnostic de cystite interstitielle est limin : 1) capacit vsicale > 350 cc en labsence danesthsie 2) absence denvie duriner aprs remplissage ( 30-100 cc/mn) de la vessie 150 cc 3) prsence de contractions vsicales involontaires pendant le remplissage ci-dessus 4) symptmes depuis moins de 9 mois 5) absence de mictions frquentes la nuit 6) apparition de symptmes soulags par les antimicrobiens, les anticholinergiques ou les antispasmodiques 7) pollakiurie diurne < 8 8) diagnostic de cystite bactrienne ou de prostatite dans les trois mois 9) prsence dun calcul dans la vessie ou le bas uretre 10) herps gnital en phase dactivit 11) cancer utrin, cervical, vaginal ou urtral 12) diverticule de lurtre 13) cystite au cyclophosphamide 14) cystite tuberculeuse 15) cystite aprs radiothrapie 16) tumeur vsicale bnigne ou maligne 17) infection vaginale 18) patient de moins de 18 ans
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ?

Hormis linfection urinaire dont les symptmes ressemblent la CI (mais qui se caractrise par la prsence de bactries dans les urines), dautres maladies peuvent se traduire par les mmes symptmes, et notamment : - des infections ou inflammations du systme uro-gnital comme les infections vaginales, certaines maladies sexuellement transmissibles (herps gnital, chlamydiase), les vestibulites vulvaires (inflammations au niveau de la vulve), les vaginites ou encore des diverticules dans lurtre ou toute forme de cystite bactrienne (osinophilique, tuberculeuse) - lhyperactivit vsicale ou du dtrusor (muscle de la vessie) - maladies du rein (lithiases rnales) ou calculs vsicaux - troubles de la musculature du bassin (plancher pelvien) - affections gyncologiques telles quune endomtriose, une atrophie gnitale, une tumeur ovarienne - troubles neurologiques (en raison par exemple dune sclrose en plaques) - prostatite chronique chez lhomme
- un cancer de la vessie ou des voies urinaires Lassociation des symptmes de la CI, du test dhydrodistension vsical positif et des signes urodynamiques permettent de conforter le diagnostic, mais ne sont malheureusement pas suffisants. Il est donc indispensable de procder un bilan trs complet qui va permettre dliminer une une les maladies qui peuvent ressembler la CI. Aprs lhydrodistension, le mdecin peut effectuer plusieurs biopsies (prlvements de petits chantillons du tissu de la vessie) diffrents endroits, notamment afin dexclure lhypothse dun cancer ou dune infection bactrienne de la vessie. De plus, ces chantillons, examins au microscope, peuvent indiquer une augmentation des cellules qui jouent un rle dans les ractions allergiques ainsi quun tat inflammatoire, indices supplmentaires de la CI. Normalement, lexamen physique permet au mdecin dliminer vestibulite vulvaire, vaginite, diverticules urtraux, dysfonctionnements du plancher pelvien Cependant, il est important de noter que la CI peut coexister avec une ou plusieurs des affections ci-dessus, ce qui rend le diagnostic encore plus difficile faire. La cystomanomtrie permet quant elle dcarter le diagnostic dhyperactivit du dtrusor. Eventuellement, une chographie abdomino-pelvienne ou un examen radiologique de luretre et des cavits du rein (appel UPR pour urtro pylographie rtrograde) qui a pour but dtudier les voies dvacuation de lurine, peuvent permettre dcarter dautres anomalies (malformations, calculs). Chez les hommes, le mdecin demandera ce quune analyse des scrtions prostatiques soit ralise.

l Quels sont les risques de transmission aux enfants? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?
La CI nest pas une maladie hrditaire. Cependant, il est possible que certaines personnes soient porteuses de gnes de susceptibilit les rendant plus vulnrables.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?
Comme pour beaucoup de maladies dont on ne connat pas les causes exactes, il nexiste aucun traitement permettant de gurir la CI. Cependant, plusieurs options thrapeutiques permettent de soulager les patients en rduisant les symptmes. Des mdicaments vont agir sur la douleur et linflammation principalement, ainsi que directement sur la paroi irrite de la vessie pour la protger. Les mdicaments anti-douleurs et anti-inflammatoires Les anti-inflammatoires non strodiens (ne contenant pas de cortisone), comme libuprofne par exemple, peuvent soulager les douleurs, mais ils sont rarement suffisants et leur effet est peu durable dans le temps. Ils sont gnralement bien tolrs mais ils peuvent enLa cystite interstitielle Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CystiteInterstitielle-FRfrPub10441v01.pdf | Septembre 2006
traner des effets secondaires indsirables, et notamment des troubles gastro-intestinaux pouvant tre svres (gastrite, hmorragie digestive, ulcre). Ladministration simultane dun mdicament destin protger lestomac est donc souvent ncessaire. Lors des traitements prolongs, des vertiges et acouphnes (bourdonnement ou sifflement lintrieur des oreilles) peuvent apparatre. Enfin, chez des sujets risque, une insuffisance rnale fonctionnelle (mauvais fonctionnement des reins) peut survenir. De manire gnrale, tous les mdicaments anti-douleur (antalgiques) peuvent tre essays, sachant que chaque malade ragit diffremment chaque mdicament. Le paractamol et les antalgiques opiacs, drivs de la morphine, peuvent tre efficaces, seuls ou en association avec dautres anti-douleurs. Dans les cas de douleurs trs fortes, la morphine peut tre recommande. Prise avec discernement et des doses adaptes, elle nentrane pas de relle dpendance. Ses effets secondaires (constipation, somnolence et vomissements) peuvent cesser aprs le dbut du traitement et ne sont pas forcment plus importants que ceux dautres anti-douleurs. Les antidpresseurs tricycliques (et notamment lamitriptyline chlorhydrate), administrs des doses infrieures celles utilises pour traiter la dpression, ont galement une action sur la douleur. Il en va de mme pour les antispasmodiques qui attnuent les contractions musculaires douloureuses ou les anticonvulsivants qui agissent sur le systme nerveux (gabapentine ou clonazpam). Comme lallergie est lune des causes probables de la CI, ladministration dantihistaminiques (hydroxyzine) peut tre efficace, surtout chez les patients souffrant conjointement dallergies avres. Fatigue, somnolence, scheresse de la bouche, constipation, mauvaise coordination des mouvements et vertiges sont des effets indsirables parfois causs par tous ces mdicaments. Enfin, les antiulcreux, habituellement utiliss pour lestomac, ont rcemment montr une efficacit certaine. Les traitements ayant une action directe sur la vessie Comme voqu prcdemment, lhydrodistension (dilatation de la vessie avec de leau sous anesthsie gnrale) peut soulager les patients pendant quelques semaines ou quelques mois, mme si les effets positifs sestompent au fur et mesure des interventions. Linjection dautres produits dans la vessie par cathter peut soulager, mais elle ncessite des interventions en hpital, parfois sous anesthsie du fait des douleurs lies linstillation. Parmi les produits ayant montr une efficacit, on trouve lhparine, qui a des proprits anti-inflammatoires et protectrices et qui contribue renforcer temporairement la couche altre de glycoprotines. Cependant, lhparine nest efficace quau bout de quelques mois, et parfois pas avant 2 ans De plus, comme cest un anticoagulant, elle augmente le risque dhmorragie. Il est donc indispensable de faire surveiller rgulirement certains paramtres sanguins (nombre de plaquettes et coagulation). Le DMSO (dimthyle sulfoxyde) a lui aussi fait ses preuves contre la douleur, notamment en association avec des corticodes, de lhparine et/ou un anesthsique local. Les rsultats sont gnralement bons au dbut du traitement, mais il faudra rpter les instillations comme pour la plupart des autres mdicaments. Cependant, ce produit est trs mal tolr par certains patients chez qui il provoque des brlures et peut mme aggraver les symptmes.
Lacide hyaluronique, qui a un effet de restauration de la paroi vsicale dtriore, a montr une efficacit dans certains cas mais il nest pas pris en charge par la Scurit Sociale. Un autre mdicament, administr par voie orale, agit sur la muqueuse de la vessie pour aider la rparer , avec des rsultats significatifs au bout de quelques mois. Il sagit de lElmiron (polysulfate de pentosan sodique), seul mdicament qui a fait lobjet dtudes ayant permis dapprouver son indication pour la CI. En France, on peut se procurer ce mdicament la pharmacie des hpitaux et il est rembours si une autorisation temporaire dutilisation (ATU) a t dlivre. La demande doit tre faite lAFSSAPS par le mdecin traitant. La chirurgie La chirurgie doit tre envisage en dernier recours (2% des cas de CI seulement), lorsque tous les autres traitements ont chou et que les symptmes deviennent extrmement invalidants. La dcision doit tre prise sur lavis dau moins deux mdecins. En effet, il sagit souvent dune chirurgie assez lourde et traumatisante, et parfois mme inefficace (dans certains cas, les symptmes persistent). Parmi les diffrentes interventions possibles, la plus radicale est la cystectomie, qui est une ablation de la vessie. Cette opration impose la mise en place dune urostomie, qui consiste relier les uretres (qui acheminent normalement lurine des reins la vessie) la paroi abdominale, permettant lvacuation de lurine dans une poche extrieure adapte. Les interventions de dnervation des racines sacres (on coupe les nerfs qui commandent la vessie, appels nerfs sacrs) visent interrompre les messages nerveux douloureux, mais exposent un risque dincontinence. Elles sont peu efficaces et ont t abandonnes au Canada et aux Etats-Unis. Il existe galement des dispositifs implantables qui permettent de stimuler ces nerfs sacrs en permanence par une lectrode (neuromodulation). Les rsultats sont assez mitigs selon les tudes, et il existe un risque dinfection d limplantation du botier. Afin de pallier la diminution de la capacit de la vessie, une entrocystoplastie dagrandissement peut tre effectue : elle consiste prlever une portion dintestin pour tre suture la vessie et ainsi lagrandir. Cette intervention permet de diminuer le nombre de mictions par jour, mais le bout de vessie qui reste en place peut continuer tre douloureux. De plus, lentrocystoplastie prsente des risques et des complications non ngligeables (infections chroniques, calculs, perforation). Cette solution est donc rarement envisage. Enfin, la chirurgie au laser a t utilise avec succs pour traiter lulcre de Hunner, prsent chez 5 10 % des patients atteints de CI. Lefficacit du traitement au laser dans les CI non ulcreuses na pas t dmontre et nest donc pas recommande. Ces ulcres peuvent aussi tre traits par lectrocoagulation par les voies naturelles.

La rponse aux traitements varie en fonction du patient, et il est frquent dessayer de nombreux traitements avant den trouver un qui soulage. Certaines mthodes ou certains mdicaments peuvent avoir des effets bnfiques assez importants, mais souvent au bout de quelques mois, et malheureusement pendant une priode limite : il est frquent que le traitement devienne de moins en moins efficace au cours du temps et que les symptmes reviennent. De plus, il est difficile de dire si une amlioration a t cause par un mdicaLa cystite interstitielle Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CystiteInterstitielle-FRfrPub10441v01.pdf | Septembre 2006
ment ou simplement par une rmission spontane. Par ailleurs, la liste des effets secondaires entrans par certains mdicaments peut paratre impressionnante. Toutefois, il est important de noter que le choix dun traitement repose sur une valuation prcise des besoins du malade par le mdecin, qui pse consciencieusement le pour (amlioration de ltat du patient) et le contre (effets indsirables). La prescription de tels mdicaments saccompagne ncessairement dun suivi attentif avec des examens rguliers permettant de vrifier quils sont bien tolrs par lorganisme. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises), et davoir confiance en ses choix.

Les mthodes dinstillation de produit dans la vessie impliquent des consultations rgulires lhpital, avec ventuellement des anesthsies, et sont donc relativement pnibles. Quant aux interventions chirurgicales, qui sont, rappelons-le, extrmement rares, elles peuvent avoir des consquences lourdes et difficiles grer (poche durine extrieure, vidage de la vessie par cathter, etc).
l Que peut-on faire soi-mme pour se soigner?

Lalimentation joue un rle important chez les patients atteints de CI, car de nombreux aliments peuvent exacerber les symptmes. Parfois, la modification du rgime alimentaire suffit soulager significativement les symptmes. De manire gnrale, il faut viter les boissons et les aliments qui acidifient lurine et contribuent augmenter lirritation de la vessie. Ainsi, mieux vaut viter le caf, les boissons gazeuses, lalcool, les pices et assaisonnements (mayonnaise, vinaigre), les aliments acides (agrumes, tomates,), les produits ferments ou riches en tyrosine (abats, fromages, certaines crales), et les produits contenant de laspartame (dulcorants). Les aliments trs sucrs peuvent galement provoquer des crises. Il faut galement respecter le traitement des allergies qui peuvent avoir un impact sur les symptmes. Il est galement possible davoir recours des alcalinisants urinaires (qui empchent lurine dtre trop acide) : eau de vichy, bicarbonate . Cependant, dun patient lautre, ce ne sont pas les mmes aliments qui aggravent les symptmes. Il faut donc que chacun apprenne reprer la nourriture qui pose problme (par exemple en tenant un carnet prcisant ce qui a t consomm et la consquence sur la douleur). Enfin, les mthodes permettant de rduire le stress et dapprendre grer sa douleur ont des effets bnfiques prouvs : hypnose, yoga, tai-chi, techniques de relaxation, acupuncture, ostopathie

La plupart des patients errent de mdecins en spcialistes pendant plusieurs mois ou annes avant dobtenir le bon diagnostic. En outre, on leur laisse parfois sous-entendre quil sagit dun problme psychologique De plus, la multiplication des examens et le dbut du traitement jusqu lobtention dune amlioration est une priode longue qui ncessite de nombreuses consultations lhpital. La chronicit de la maladie, la ncessit dobserver un
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traitement pendant des annes, la limitation des activits physiques et le retentissement sur la vie quotidienne sont autant de poids difficiles porter. Il a t montr que chez les patients atteints de CI, dpression et ides suicidaires sont 3 4 fois plus frquentes que dans la population gnrale. Il peut donc tre important de faire appel au soutien dun psychologue.

Pour aider le mdecin valuer la frquence des mictions et suivre lvolution de la maladie, il peut tre utile de tenir un calendrier mictionnel (relev prcis du nombre de fois o lon va aux toilettes). En cas de rechute ou dabsence damlioration malgr le traitement, il faut envisager avec le mdecin lessai de nouveaux traitements.

Il faut signaler le traitement en cours afin dviter les interactions mdicamenteuses.

Hlas non, et on ne peut pas non plus agir sur son volution ou dterminer quel sera le traitement le plus efficace.
Vivre avec
La CI peut avoir des manifestations dintensit tellement variable dun patient lautre quil est difficile de dcrire limpact de la maladie sur le mode de vie de manire gnrale. Tout dpend videmment de la frquence des mictions, de leur caractre plus ou moins imprieux (urgent), et de lintensit des douleurs. Cependant, il ne faut pas sous-estimer les consquences sociales et psychologiques de cette maladie, qui altre la qualit de vie de la majorit des malades. Lurgence constante duriner peut devenir un obstacle important sur le lieu de travail, mais aussi dans la vie de tous les jours : la moindre sortie peut paratre insurmontable. Avant chaque sortie, les personnes atteintes de CI angoissent lide de devoir trouver des toilettes sur le trajet. Il en rsulte souvent un isolement contraint et une cessation des activits extrieures. Se rendre aux rendez-vous mdicaux devient un problme. Une tude pidmiologique a estim que 50% des patients atteints de cystite interstitielle ne pouvaient pas travailler plein temps, du moins pendant les moments de crise. Le fait de se lever plusieurs fois par nuit pour aller uriner influe sur les cycles de sommeil (parfois pas plus de 30 minutes conscutives de sommeil) et fatigue normment. Par ailleurs, mme si le fait dobtenir enfin un diagnostic peut soulager momentanment les malades, la souffrance psychologique et la dtresse sont souvent importantes. Cest une maladie qui touche quelque chose dintime, de tabou : les personnes atteintes en ont souvent honte. Il est par consquent difficile den parler et de faire comprendre lentourage (notamment au travail) quil sagit bien dune maladie et que ce nest pas dans la tte .
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Les douleurs, souvent trs violentes, devraient imprativement faire lobjet dune prise en charge adapte, ventuellement par le biais de consultations dans des centres anti-douleurs. Elles ont galement des consquences directes sur la vie sexuelle des patients pour qui les rapports sexuels sont souvent douloureux (dyspareunie), parfois impossibles. Plus de la moiti des malades se sentent dprims. Nanmoins, il existe des solutions pour apprendre vivre avec la CI, mieux matriser ses douleurs et continuer se dplacer (notamment en utilisant des protges-dessous pendant les dplacements). Par exemple, certains patients constatent une amlioration sils appliquent une bouillotte ou une poche de glace sur la rgion pelvienne ou lentrejambe, notamment avant et aprs une relation sexuelle. Dautres obtiennent un soulagement certain en prenant un bain chaud avant et/ou aprs la relation afin de soulager la douleur. Enfin, il est important de persvrer et de ne pas se dcourager face aux diffrentes options de traitement, parfois lourdes, mais qui peuvent apporter un vrai soulagement terme.
En savoir plus
La recherche sur la cystite interstitielle sest beaucoup dveloppe au cours des deux dernires annes. Des groupes de recherche consacrs cette maladie ont t constitus aux Etats-Unis (au NIDDK pour National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) et en Europe (ESSIC pour European Society for the Study of Intersitial Cystitis/ Painful Bladder Syndrome). La recherche concerne dune part la dcouverte de nouveaux traitements plus efficaces, et dautre part la comprhension des mcanismes en cause dans la maladie et le contrle de la rgnration du tissu endommag de la paroi vsicale. Une tude rcente a par exemple montr lefficacit dune combinaison mdicamenteuse associant un antidpresseur (Doxepim) un anti-inflammatoire non strodien (piroxicam). La rvision des critres diagnostiques par le NIDDK est galement en cours.


La CI ne fait pas partie des 30 maladies donnant automatiquement droit une prise en charge. Cependant, en faisant auprs de sa caisse dassurance maladie une demande bien argumente, il arrive souvent quune prise en charge 100% soit accorde.
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Avec la collaboration de : Professeur Franois Haab Service Urologie Hpital Tenon, Paris Professeur Christian Saussine Service de Chirurgie Urologique Hpital Universitaire, Strasbourg Association Franaise de la Cystite Interstitielle
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La dltion 22q11
Syndrome de DiGeorge Syndrome de Shprintzen Syndrome vlo-cardio-facial Anomalies conotroncales et de la face
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la dltion 22q11. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la dltion 22q11 ?
La dltion 22q11 (ou microdltion 22q11) est une affection due la perte dun petit fragment du chromosome 22. Elle se manifeste par diverses anomalies qui ne sont pas toutes prsentes chez une mme personne. Les plus frquentes sont des malformations du cur, une fente du palais, des difcults dapprentissage. Dans la plupart des cas, les traits du visage peuvent tre reconnus par un spcialiste. Ce syndrome peut saccompagner dinfections rcurrentes dans la petite enfance. Plusieurs appellations historiques ont t regroupes sous cette dnomination : syndrome ou squence de DiGeorge, syndrome vlo-cardio-facial (VCF), syndrome de Shprintzen ou encore anomalies conotroncales et de la face. Lappellation CATCH22 (pour Cardiac-Abnormal face-Thymus-Cleft palate-Hypocalcemia) a t abandonne.
C ombien de personnes sont atteintes ?

La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment donn) est de 1 sur 4 000 1 sur 6 000 personnes.
Laffection est prsente ds la naissance mais parfois les manifestations ne sont reconnues que dans lenfance voire lge adulte. Elle touche indiffremment les garons et les lles quelle que soit leur origine gographique.
Q uelles sont les causes de ce syndrome ?

La dltion 22q11 est une affection chromosomique due la perte (dltion) dun tout petit fragment (le segment 11) situ dans le bras long (bras q) du chromosome 22. On utilise parfois le terme de microdltion pour insister sur la petitesse du fragment manquant.
La dltion 22q11 Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Deletion22q11-FRfrPub126v01.pdf | Dcembre 2006
Environ 80% des cas sont sporadiques (on dit aussi de novo). Lapparition de cette affection est la consquence dun accident gntique : lenfant est porteur de la dltion 22q11 alors que ses parents ne sont pas atteints. Environ 20% des cas sont familiaux, la transmission peut alors se faire de gnration en gnration, si la partie dltre du chromosome 22 est transmise. Le fragment du chromosome 22 perdu est identique chez presque toutes les personnes porteuses de la dltion 22q11. Lorsquun parent transmet la dltion son enfant, la taille du fragment manquant nest pas modie. Cette dltion emporte une trentaine de gnes impliqus dans la formation de nombreux organes au cours du dveloppement du ftus. A ce jour, on connat peu de chose sur les gnes responsables des manifestations particulires de la dltion 22q11. Le gne TBX1 semble impliqu dans les malformations du coeur et des vaisseaux et le gne COMT pourrait avoir un rle dans les troubles comportementaux.

Les manifestations de la dltion 22q11 sont trs variables dune personne lautre et les mmes anomalies peuvent apparatre avec diffrents degrs de svrit. Lnumration ci-dessous des principales manifestations possibles de la maladie peut paratre trs inquitante mais il faut savoir quelles ne sont pratiquement jamais toutes prsentes chez un mme individu porteur de la dltion 22q11. Les malformations - Une malformation cardiaque est prsente ds la naissance dans plus de 70% cas. La svrit de cette anomalie est trs variable. Il sagit souvent dune communication entre la partie gauche et la partie droite du cur, au niveau des ventricules ou des oreillettes (communication interventriculaire ou interauriculaire) et qui reprsente la forme la moins svre. Lassociation de plusieurs de ces malformations cardiaques est possible (ttralogie de Fallot). Enn, les formes les plus graves concernent les malformations des gros vaisseaux du cur comme linterruption de larc aortique ou la persistance dun tronc artriel commun. Toutes ces anomalies peuvent entraner une mauvaise oxygnation du sang, se traduisant par une coloration bleute de la peau (cyanose) et un puisement du cur. On dsigne souvent ce type de malformations, qui touchent les gros vaisseaux, sous le terme de malformations conotroncales. - Une anomalie du palais est galement prsente dans 70% des cas. Elle est trs variable. Parfois, la partie postrieure du palais nest pas ferme (fente palatine postrieure), mettant la cavit de la bouche en communication avec les fosses nasales. Dans dautres cas, le palais semble entier, mais la partie osseuse fait dfaut en arrire (fente sous-muqueuse). Lorsquil ny a pas de fente palatine postrieure, le voile du palais (partie souple situe larrire du palais) peut tre trop court. Un dysfonctionnement des muscles situs larrire du palais (insufsance vlaire) se retrouve dans la plupart des cas. Il est responsable dune mobilit insufsante du voile, qui ne joue pas son rle de clapet isolant le nez de la bouche. Ces anomalies entranent chez le petit enfant des troubles lors de la dglutition et, plus tard, des difcults orthophoniques. - Les enfants affects par la dltion 22q11 peuvent prsenter des caractristiques particulires du visage qui sont trs variables dun enfant lautre et souvent peu marques. - Dautres malformations moins frquentes se retrouvent galement dans la dltion 22q11 telles que la dviation de la colonne vertbrale (scoliose) ou la prsence dun rein de petite
taille. - De nombreuses autres malformations ont t rapportes dans la dltion 22q11. Elles ne concernent quun petit nombre de patients, mais leur caractre inhabituel peut parfois faire errer le diagnostic. Parmi ces anomalies peu communes, citons les malformations des pieds (pied-bot), les orteils ou doigts surnumraires (polydactylie), les malformations du larynx ou des cordes vocales, les malformations vertbrales ou crbrales. Les problmes dalimentation et de croissance - Chez le nouveau-n, on peut observer des troubles de lalimentation qui sont prsents ds les premiers jours. Les rgurgitations par le nez et les difcults de succion ou de dglutition sont dues aux anomalies du palais. Le reux gastrosophagien est frquent. - La courbe de croissance peut tre ralentie pendant lenfance et ladolescence avec une taille plus petite que la moyenne mais, lge adulte, la plupart des personnes porteuses de la dltion 22q11 ont une taille normale. A ladolescence, certains enfants peuvent dvelopper une obsit marque. Le primtre crnien est souvent lgrement infrieur la norme pour lge. Les problmes endocriniens Les enfants porteurs de la dltion 22q11, ont le plus souvent un taux de calcium anormalement bas dans le sang (hypocalcmie) durant les premires semaines de vie. Trs rarement, cette hypocalcmie peut entraner des convulsions la naissance ou des crises dpilepsie. Les problmes de calcmie peuvent perdurer (moins de 5% des cas), ou rapparatre par moments tout au long de la vie, et notamment au cours des phases importantes de la croissance. Les problmes infectieux et immunitaires - Des bronchites, des bronchiolites, des rhino-pharyngites, des sinusites et des otites rptition sont plus frquentes pendant la petite enfance que chez les enfants de la population gnrale mais disparaissent gnralement avec lge. Elles sont favorises par les dysfonctionnements des muscles du palais. Dans certains cas, elles accompagnent un dcit des capacits de lorganisme se dfendre contre les infections (dcit immunitaire). - Des maladies auto-immunes, maladies o le systme immunitaire sattaque aux organes et tissus de lindividu lui-mme, sont possibles dans une minorit de cas : polyarthrite chronique volutive (PCE) juvnile, vitiligo, hyperthyrodie (maladie de Graves), hypothyrodie. Les problmes psychomoteurs - Une diminution du tonus musculaire (hypotonie) peut tre lorigine dun retard moteur dans la petite enfance. - Des difcults dapprentissage, de mmorisation et un dcit dattention sont trs frquemment rencontrs. Environ 80% des enfants porteurs de la dltion 22q11 prsentent un dcit intellectuel lger modr. Les enfants porteurs de la dltion 22q11 ont une difcult manipuler les petits objets et prsentent une certaine lenteur dans la ralisation des actions. - Les difcults dexpression sont pratiquement constantes. Mme en labsence de dcit intellectuel, le langage apparat en retard, souvent aprs trois ans (70% des cas). Les progrs ultrieurs sont rendus difciles par les troubles de larticulation secondaires au mauvais fonctionnement du voile du palais (insufsance vlaire), rendant le discours peu intelligible en labsence de rducation orthophonique.
Les troubles du comportement - Des troubles du comportement sont frquemment prsents et sajoutent aux difcults dapprentissage lies au dcit intellectuel : dcit dattention, hyperactivit, troubles obsessionnels compulsifs, timidit et difcults relationnelles. A ladolescence ou lge adulte, des troubles psychiatriques surviennent dans 10 15% des cas, souvent de faon brutale : bouffes dlirantes, schizophrnie, dpression. Bien que la liste de ces anomalies soit longue (plus de 180 anomalies diffrentes), elles ne concernent quun nombre trs restreint de cas, ce qui montre la grande variabilit de cette affection et rend difcile la prise en charge. Dans certains cas les manifestations de la dltion 22q11 peuvent tre tellement lgres ou peu spciques, quelles passent inaperues. Les diffrentes appellations de la dltion 22q11 dcoulent de lexpression variable de celle-ci. Avant la dcouverte de la dltion en 1994, on pensait quil sagissait de maladies distinctes. La dnomination syndrome de DiGeorge dsigne les formes les plus svres de la dltion 22q11, visibles ds la naissance. Cette forme associe des malformations cardiaques, un dcit immunitaire marqu et une hypocalcmie. La dnomination syndrome vlo-cardio-facial (ou syndrome VCF, ou encore syndrome de Shprintzen), correspond la forme la plus habituelle : insufsance vlaire (V), malformation cardiaque (C), aspect particulier de la face (F). En labsence de malformation signicative la naissance (ou si leur prsence na pas attir lattention), le syndrome de Shprintzen est habituellement diagnostiqu dans lenfance devant les problmes orthophoniques et les difcults dapprentissage. Lappellation CATCH22 (acronyme pour Cardiac-Abnormal face-Thymus-Cleft palate-Hypocalcemia), invente en 1994, lorsque la cause du syndrome de Shprintzen a t identie, est dsormais abandonne : ce nom, qui fait cho au titre dun roman de Joseph Heller, est jug blessant par les Anglo-Saxons. La dnomination dltion 22q11 est actuellement la plus approprie.

De nombreuses fonctions du corps peuvent tre affectes dans la dltion 22q11 et la plupart des manifestations de ce syndrome restent inexpliques. La concentration de calcium sanguin (calcmie) est rgule par les glandes parathyrodes situes dans le cou prs de la glande thyrode. Chez de nombreuses personnes porteuses de la dltion 22q11, ces glandes ne se sont pas dveloppes correctement (hypoparathyroidie) et produisent une quantit insufsante dune hormone, la parathormone (ou PTH). La PTH rgle la quantit de calcium prsente dans le sang. Une quantit anormalement basse de calcium dans le sang (hypocalcmie) est lorigine des rares cas de convulsions chez les nouveau-ns, et, chez les plus grands, de plaintes varies : douleurs musculaires vagues, crampes, ttanie, constipation, ballonnements. Le thymus est une glande situe dans le thorax, devant le cur. Elle joue un rle important, jusqu la pubert, dans la fabrication des lymphocytes T, cellules impliques dans les dfenses immunitaires de lorganisme. Un thymus peu dvelopp voire absent conduit un dcit immunitaire lorigine d infections rcidivantes.

Lvolution de la dltion 22q11 est domine par les troubles de lapprentissage. Lesprance de vie est rarement menace (sauf dans les rares cas de malformations svres) et les perLa dltion 22q11 Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Deletion22q11-FRfrPub126v01.pdf | Dcembre 2006
sonnes porteuses de cette anomalie ont gnralement une esprance de vie normale. Les pisodes dhypocalcmie disparaissent spontanment, dans la plupart des cas, aprs quelques mois. Ils peuvent nanmoins persister, ou rapparatre chez les individus plus gs. Durant lenfance, les infections peuvent tre svres chez une minorit de cas et entraner un risque vital. En rgle gnrale, les problmes infectieux diminuent et, souvent, disparaissent avec le temps. Les anomalies cardiaques sont habituellement oprables. Dans la plupart des cas, la chirurgie permet de corriger lanomalie congnitale. Dans certains cas, les enfants oprs gardent une susceptibilit aux infections du coeur (endocardite), surtout lorsque le chirurgien a d placer des lments articiels, ou lorsque la malformation nest pas totalement rpare. Certaines malformations, heureusement rares, ne peuvent pas tre corriges. Ces anomalies graves sont plus ou moins bien tolres, et peuvent dans certains cas, voluer dfavorablement et conduire au dcs. Certaines complications (hypo- ou hyperthyrodie en particulier) peuvent apparatre tout au long de la vie. Les troubles psychiatriques reprsentent une complication majeure de la dltion 22q11 mais sont exceptionnels avant ladolescence.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la dltion 22q11 ?
Les mdecins voquent le diagnostic partir des manifestations de la dltion 22q11 et plus particulirement en prsence de plusieurs anomalies typiques et frquentes: anomalie cardiaque, malformation du palais, dysfonctionnement des muscles du palais (insufsance vlaire), hypocalcmie, infections, difcults dapprentissage. Le diagnostic est fait parfois trs tardivement, chez ladulte, lorsque les manifestations sont peu svres ou peu visibles. Ce sont alors gnralement les caractristiques du visage associes des troubles de lapprentissage mis en vidence par linterrogation de la personne, qui permettront de poser le diagnostic. Dans certains cas, le diagnostic pourra tre fait chez un adulte parent dun enfant porteur dune dltion 22q11, la suite de lexamen systmatique de ses chromosomes, ralis dans le cadre dune consultation de gntique. Une simple prise de sang permet de conrmer le diagnostic : la demande du mdecin, la dltion est recherche spciquement dans le prlvement sanguin. Le laboratoire ralise un examen des chromosomes (caryotype), puis recherche la dltion par une technique appele hybridation in situ uorescente ou FISH. Ce test est spcique de la dltion 22q11. Cette dernire ne se voit pas lorsquon fait un caryotype standard.
P eut-on confondre cette pathologie avec dautres ? Lesquelles ? Comment faire la diffrence ?
Les manifestations cliniques de la dltion 22q11 sont trs nombreuses. Occasionnellement, la prsence dune anomalie rare peut induire les mdecins en erreur. Dans la plupart des cas, le peu de signes spciques peut faire errer le diagnostic, lenfant tant prsent comme ayant un retard psychomoteur, un retard de langage ou un problme orthophonique isol. Laspect du visage, associ au petit primtre crnien, peut faire penser aux squelles
dune exposition in utero lalcool (syndrome dalcoolisation ftale). Dautres anomalies chromosomiques (en particulier une dltion du bras p du chromosome 10), un diabte sucr maternel ou une exposition lacide rtinoque pendant la vie embryonnaire peuvent donner les manifestations cliniques de la forme nonatale grave de la dltion 22q11 (syndrome de DiGeorge).

Dans 80% des cas, la dltion 22q11 est une anomalie chromosomique sporadique. Dans les 20% de cas familiaux, elle est transmission autosomique dominante. Une personne porteuse de cette anomalie a donc 50% de risque de la transmettre ses enfants, quelque soit leur sexe. Lorsque aucun des parents nest porteur de la dltion 22q11, le risque davoir un second enfant atteint est de 1%. En effet, dans 1% des cas, la dltion peut tre prsente au niveau des glandes reproductrices dun des deux parents (ovaire, testicule), alors que lexamen des chromosomes des cellules du sang est normal. Cest ce quon appelle une mosaque germinale. La dltion 22q11 peut alors rapparatre chez un deuxime enfant de la fratrie alors que labsence dantcdent familial tait en faveur dune anomalie accidentelle.

Le diagnostic prnatal est techniquement ralisable. Il consiste vrier la prsence de la dltion sur les chromosomes du ftus. Ce test est ralis sur les villosits choriales du trophoblaste, le tissu embryonnaire qui va former le placenta (et possde les mmes chromosomes que lembryon). La biopsie de trophoblaste se fait entre 10 et 12 semaines damnnorrhe. On peut galement faire le diagnostic sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide dans lequel se dveloppe le ftus) 16 semaines damnorrhe. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la ponction, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Le diagnostic prnatal sur trophoblaste peut tre propos si lun des parents est porteur de lanomalie 22q11. Lexamen sur liquide amniotique est propos aux couples qui ont dj un enfant atteint, mme dans le cas dune dltion 22q11 de novo (en raison du risque de mosaque germinale). Enn, si une malformation cardiaque est dtecte in utero chez le ftus, lexamen sur liquide amniotique sera galement propos. Si la dltion 22q11 est mise en vidence par le diagnostic prnatal, il reste cependant impossible de prdire la svrit des problmes dapprentissage, ou des autres complications inaccessibles lchographie. Un parent porteur dune forme discrte de laffection peut avoir un enfant atteint dune forme svre.

Une enqute familiale ralise par un mdecin gnticien est conseille : un dpistage par la technique FISH doit tre systmatiquement propos aux parents denfants porteurs dune dltion 22q11, les manifestations de lanomalie pouvant tre lgres et passer inaperues.
Les frres et surs, qui ne sont pas porteurs de la dltion 22q11, nont pas plus de risque que la population gnrale davoir des enfants porteurs de cette anomalie.

Il nexiste pas de traitement capable de corriger le dfaut gntique et de reconstituer le segment de chromosome manquant. Cependant, une prise en charge prcoce et pluridisciplinaire est requise ainsi quun suivi long terme. - Des examens cardiaques comprenant une chocardiographie sont indispensables ds le diagnostic an de dpister toute anomalie du cur. Selon les cas, une simple surveillance sera propose, ou une correction chirurgicale de la malformation sera ncessaire. - Si une fente palatine ou labiale est prsente, elle pourra tre opre en chirurgie maxillo-faciale. Une intervention chirurgicale au niveau du pharynx (pharyngoplastie) pourra ventuellement tre envisage si les troubles du langage sont importants et rsistent la prise en charge orthophonique. - Un bilan immunitaire doit tre effectu dans les premiers mois de lenfant. La mesure du nombre de lymphocytes produits par le thymus (lymphocytes T) doit tre ralise lorsque le diagnostic est pos. Ce comptage peut amener une discussion sur lopportunit des vaccinations obligatoires de la petite enfance (DTpolio, ROR, BCG). Un suivi par un mdecin immunologiste est indispensable. En cas dinfection grave, lenfant devra tre pris en charge en milieu spcialis pour son suivi. - Un bilan ORL est ralis. Durant la petite enfance, en cas dinfections frquentes, une antibiothrapie adapte est indispensable. Les otites doivent tre correctement soignes an de ne pas entraner de perte de laudition. En cas dotites rptition qui ne gurissent pas totalement, la mise en place de drains tympaniques destins asscher loreille moyenne est souvent envisage. Des baignades en piscine doivent tre vites, an de limiter les risques dotites. Pour les baignades en piscine, des prcautions doivent tre prises comme lutilisation de bouchons auriculaires. - Le dosage du calcium sanguin (calcmie) doit tre ralis ds le diagnostic pos. Mme lorsque le taux sanguin initial est normal, il est recommand de contrler la calcmie trs rgulirement les premires semaines de vie, puis une fois par an ou en cas de plaintes vocatrices (crampe, douleur musculaire, constipation). Une supplmentation en calcium et en vitamine D et/ou ladministration dhormone parathyrodienne (chez le nouveau-n) est mise en place en cas dhypocalcmie, an de prvenir les crampes et les convulsions. - La fonction de la thyrode devra tre contrle chaque anne, par une prise de sang. En cas dhypothyrodie ou dhyperthyrodie, un traitement adapt sera mis en place par un endocrinologue pdiatre. - Une radiographie du thorax et une chographie rnale sont prconises au moment du diagnostic, pour la mise en vidence des anomalies vertbrales et rnales. - En cas de scoliose, une prise en charge rgulire par un kinsithrapeute est indispensable. En fonction de sa svrit et de son volutivit, cette prise en charge pourra tre complte par un traitement orthopdique (corset, chirurgie). Ce type dintervention reste
toutefois exceptionnel dans la dltion 22q11. - Dans les cas de trouble de la dglutition, le recours une sonde gastrique permettra lalimentation du nouveau-n. Des traitements mdicamenteux adapts permettront de limiter les reux gastrosophagiens et les problmes de constipation. - Les troubles des apprentissages ncessitent une prise en charge rducative associant orthophoniste, psychomotricien et psychologue. Le traitement des troubles de la parole et plus particulirement de larticulation est pris en charge par un orthophoniste ou un logopdiste le plus tt possible (ds lge de 1 an). Les troubles majeurs du comportement ncessitent parfois une prise en charge spcique par un pdopsychiatre, ventuellement assortie dun traitement mdicamenteux.

A long terme, une supplmentation en calcium augmente le risque de calculs rnaux et doit donc tre suivie rgulirement par un endocrinologue. Toute intervention chirurgicale est potentiellement risque mais celui-ci nest pas augment chez les porteurs de la dltion 22q11.
C omment faire suivre son enfant ?

Le pdiatre ou le gnticien organisera la prise en charge pluridisciplinaire en fonction des manifestations de cette anomalie gntique. En fonction de lexistence danomalies associes, le suivi pourra tre multidisciplinaire : cardiopdiatre (suivi pr- et post-chirurgical), orthopdiste (en cas de scoliose), immunologiste, endocrinologue. Le calcium et les hormones thyrodiennes doivent tre doss chaque anne. En cas de supplmentation chronique avec du calcium, la fonction rnale devra tre contrle rgulirement (examen durine et de sang, chographie rnale). Des examens cliniques et neurologiques rguliers sont ncessaires. Lapprciation du dveloppement gnral et, plus particulirement, du dveloppement du langage doit faire partie du bilan pdiatrique systmatique. Un examen ORL et un bilan orthophonique doivent tre raliss rgulirement et plus particulirement en cas dotites rptition. Les performances scolaires et les capacits intellectuelles sont galement values tout au long de lenfance et ladolescence. Limplication des parents et de lentourage dans la prise en charge prcoce de lenfant porteur de la dltion 22q11 est primordiale pour un dveloppement psychomoteur optimal. En cas de troubles du comportement ou de troubles psychiatriques, une consultation chez un psychologue ou un psychiatre est conseille et un suivi long terme permettra de limiter ces manifestations. A lge adulte, la surveillance doit tre maintenue, en particulier sur le plan du calcium, du fonctionnement de la thyrode, du dpistage des maladies auto-immunes et des troubles psychiatriques, qui peuvent apparatre tout ge.

Un soutien psychologique peut tre utile aussi bien pour lenfant porteur de la dltion 22q11 que pour lentourage, parents et frres et surs.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences de cette pathologie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Durant lenfance ou ladolescence, les individus porteurs de la dltion 22q11 peuvent prsenter une timidit excessive et des difcults communiquer. Il est donc important de favoriser leur intgration sociale avec les autres enfants du mme ge et les faire participer des activits collectives (sportives, culturelles, associatives). Dans la majorit des cas, les enfants porteurs de la dltion 22q11 sintgrent dans une scolarit normale avec un soutien complmentaire. Cependant, les difcults de langage et un rythme dapprentissage plus lent que la moyenne peuvent conduire orienter lenfant vers un enseignement spcialis. Le dcit intellectuel, sil est prsent, nempche pas une bonne intgration sociale dans la majorit des cas. Lapparition de troubles psychiatriques peut avoir des consquences la fois sur la vie familiale, sociale et professionnelle et doivent donc tre rapidement pris en charge pour en limiter les consquences.
E n savoir plus
Actuellement, de nombreuses tudes sont en cours pour dterminer si des gnes sont plus particulirement impliqus dans certaines manifestations de la dltion 22q11 comme le gne TBX1. Des gnes impliqus dans les troubles du comportement et les problmes psychiatriques associs la dltion 22q11 font galement lobjet de recherche trs active.
O obtenir des informations complmentaires ? Comment entrer en relation avec dautres personnes porteuses de cette anomalie gntique ?
En contactant les associations consacres cette anomalie gntique. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net).
La dltion 22q11 Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Delection22q11-FRfrPub126v01.pdf | Dcembre 2006
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Alain Verloes Centre de Rfrence des anomalies du dveloppement embryonnaire dorigine gntique Hpital Robert Debr, Paris Professeur Nicole Philip Centre de Rfrence des syndromes dysmorphiques avec retard mental Hpital dadultes de la Timone, Marseille Gnration 22
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La dystonie focale
Dystonie localise
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la dystonie focale. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la dystonie focale ?
La dystonie focale (ou dystonie localise) se caractrise par des contractions involontaires et soutenues des muscles (spasmes musculaires) dune rgion particulire du corps. Elles entranent alors des mouvements rpts, des torsions ou des postures anormales. Plusieurs formes de dystonie focale existent selon la rgion du corps implique. Les plus frquentes sont : la dystonie cervicale (ou torticolis spasmodique), la crampe de lcrivain, le blpharospasme, la dystonie oro-mandibulaire et la dystonie larynge.

La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment donn) est de 1 sur 8 500 personnes.

La dystonie focale nest pas spcique dune rgion ou dune population particulire. Elle apparat gnralement lge adulte, parfois ds ladolescence, et touche indiffremment les hommes et les femmes. Exceptionnellement elle peut survenir durant lenfance mais souvent, dans ce cas, elle reprsente la premire manifestation dune dystonie gnralise qui est une autre maladie.

Les causes de la dystonie focale ne sont pas encore bien connues. Elle peut affecter une personne sans quaucun membre de sa famille soit atteint (cas sporadique). Parfois, plusieurs personnes de la mme famille sont atteintes. Des facteurs gntiques ont t alors mis en vidence, mais on ne sait pas encore dans quelle proportion des cas ils jouent un rle important. Plusieurs rgions particulires de chromosomes sont impliques telles que
La dystonie focale Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/DystonieFocale-FRfrPub3632v01.pdf | Dcembre 2006
les rgions appeles DYT6, DYT7, DYT13 situes sur les chromosomes 8, 18 et 1 respectivement. Parmi les dystonies dorigine gntique, la dystonie focale isole est rare. Elle peut nanmoins tre la seule manifestation chez une personne apparente un malade atteint dune forme de dystonie plus svre (comme la dystonie gnralise) dans laquelle dautres rgions chromosomiques sont impliques (rgions DYT1 ou DYT11). Ceci signie que le type datteinte chez un membre de la famille ne permet pas de prdire la svrit et le type datteinte de la dystonie qui peut apparatre chez un autre membre de la famille.
La dystonie focale nest pas une maladie contagieuse.

La dystonie focale se prsente sous plusieurs formes dont les manifestations varient en fonction de la partie du corps concerne : les paupires, la bouche, le larynx, la main, le bras ou le cou. Beaucoup plus rarement, elle peut atteindre les membres infrieurs. Les premires manifestations de la maladie sont des difcults contrler un mouvement (rotation de la tte, criture) avec une impression de tension musculaire, rarement douloureuse. Peuvent sy ajouter des tremblements. Ces manifestations peuvent tre discrtes pendant longtemps puis stendre et saccentuer. Les manifestations de la dystonie sont prsentes en continu la plupart du temps, except pour la crampe de lcrivain ou du musicien qui ne se manifeste que lorsque le malade ralise lacte impliqu (criture, utilisation de linstrument de musique). Le stress et la fatigue accentuent gnralement les manifestations de la maladie tandis que la relaxation et le repos favorisent une diminution de celles-ci. Ces manifestations peuvent disparatre spontanment pendant quelque temps (rmission) et plusieurs reprises, mais ce phnomne est transitoire. Dans les formes familiales de dystonie focale, les personnes affectes peuvent prsenter des manifestations variables (variabilit dexpression), la maladie pouvant parfois passer inaperue car peu gnante (pntrance rduite). Parfois, la dystonie focale peut stendre aux parties voisines du corps : on parle alors de dystonie segmentaire. Latteinte des paupires dans le blpharospasme peut se combiner une atteinte dautres muscles du visage comme dans la dystonie oro-mandibulaire et donner alors le syndrome de Meige. Dans quelques cas, la dystonie peut tre bi-focale cet dire concerner des parties du corps qui ne sont pas adjacentes : par exemple une dystonie larynge associe une crampe de lcrivain. La dystonie cervicale ou torticolis spasmodique La dystonie cervicale est la forme la plus frquente des dystonies focales de ladulte. Elle se caractrise par une contracture involontaire des muscles du cou et des paules, entranant un mouvement ou une posture anormale : la tte se tourne anormalement vers un cot (torticolis) ou sincline vers lpaule (latrocolis), le cou sincline compltement vers lavant (antcolis) ou larrire (rtrocolis). Des tremblements de la tte et des douleurs au niveau du cou accompagnent ces mouvements involontaires. Plus frquente chez la femme, la dystonie cervicale dbute entre 30 et 60 ans. Le blpharospasme Cest la deuxime forme la plus frquente des dystonies focales de ladulte. Elle touche les
muscles des paupires qui se ferment de faon rptitive et incontrlable (spasmes). Cette fermeture commence gnralement par une accentuation des clignements. Les personnes atteintes de blpharospasme se plaignent de fermeture involontaire et parfois prolonge de leurs paupires, le plus souvent lorsquils sont actifs (conduite automobile, promenade en ville, lecture, etc). Cette contracture peut devenir quasi-continue. Les personnes ont les yeux ferms quasiment en permanence : mme si les yeux sont intacts, les personnes ont limpression dtre aveugles . Les paupires des deux yeux sont touches en mme temps dans la plupart des cas mais latteinte dun seul ct est possible. Le blpharospasme concerne gnralement des personnes plus ges, aprs 50 ans, et apparat plus frquemment chez les femmes. Dystonie de fonction : crampe de lcrivain La crampe de lcrivain se caractrise par une contracture des muscles des doigts et/ou de la main quand la personne commence crire. Cette contraction involontaire est rarement douloureuse. Une partie du membre suprieur ou le bras entier peut prendre une mauvaise position lors de lcriture telle quune crispation des doigts sur le crayon, llvation dun ou plusieurs doigts, lcartement du coude, une extension ou exion du poignet. Lcriture est rendue trs difcile voire impossible et les mots sont difcilement lisibles. Lorsque laction sarrte, les muscles se relchent. La crampe de lcrivain peut parfois gner dautres actions de la vie quotidienne (utilisation doutils, de couverts). Il semblerait que cette forme de dystonie focale se retrouve plus frquemment dans certaines professions (enseignant, mdecin, secrtaires). Ces professions ayant en commun dcrire beaucoup, la crampe de lcrivain pourrait tre due de mauvaises habitudes gestuelles. Une crampe similaire se retrouve chez certains musiciens professionnels (crampe du musicien) ou sportifs comme les golfeurs. Toutes ces formes de dystonies sont gnralement regroupes sous le terme de dystonies de fonction. La dystonie oro-mandibulaire Elle se caractrise par une atteinte des muscles de la mchoire, des lvres et de la langue : la bouche souvre et se ferme involontairement, peut rester ouverte ou ferme temporairement ; les lvres se contractent et la langue est sujette des mouvements circulaires involontaires. La personne atteinte a des difcults pour manger ou pour parler, se mord frquemment la langue ou lintrieur des joues. La dysphonie spasmodique ou dystonie larynge La dysphonie spasmodique se caractrise par une altration de la voix due une atteinte des muscles du larynx, situs au niveau de la gorge. La voix peut tre force, rauque ou spasme dans la dysphonie spasmodique dite en adduction ou alors basse et essoufe, comme si lair schappait dans la forme dite en abduction. La personne a du mal se faire comprendre au tlphone mais peut paradoxalement chuchoter ou crier, car elle passe dans un autre registre vocal. La personne atteinte peut galement prsenter des difcults respirer.

La dystonie focale est une maladie dorigine crbrale due un dysfonctionnement des cellules nerveuses localises au niveau des noyaux gris centraux. Ces noyaux gris centraux sont des structures crbrales profondes dont le rle est de contrler la uidit du mouvement, en ltrant les ventuels mouvements parasites et en contrlant lorganisation, la prparation et la qualit de la ralisation du mouvement. Leur altration entrane, selon les cas,
des mouvements anormaux et des spasmes musculaires caractristiques de la dystonie.

La dystonie focale, par dnition, se limite au groupe de muscles atteints initialement. Dans environ 20% des cas, elle peut toucher les rgions voisines, comme par exemple une atteinte du cou et du membre suprieur. Dans moins de 1% des cas, la dystonie focale peut tre la premire manifestation dune dystonie gnralise. Les personnes qui dveloppent une dystonie focale pendant lenfance ou ayant plusieurs membres de leur famille atteints, dveloppent plus frquemment une dystonie gnralise. Dans ce cas, lvolution est plus dfavorable, les contractures et mouvements involontaires se gnralisant lensemble du corps.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la dystonie focale ?
Le diagnostic de la dystonie focale est en premier lieu voqu sur un examen clinique et sur la description ralise par la personne des principales manifestations de sa maladie. Le diagnostic est donc uniquement clinique. Il est le plus souvent port par un neurologue, spcialis dans le domaine des mouvements anormaux. Llectromyogramme (EMG) mesure et caractrise lactivit des muscles et permet de bien dlimiter ceux mis en jeu dans la dystonie. LEMG consiste enregistrer lactivit lectrique spontane dun muscle au repos ou au cours dun mouvement. Contrairement lEMG habituel qui seffectue laide de nes aiguilles enfonces dans le muscle travers la peau, lEMG pour lenregistrement des mouvements anormaux de la dystonie se fait en collant des lectrodes sur la peau, mais sans aiguilles. Il se droule au cabinet mdical, quelquefois dans un service spcialis lhpital (neurophysiologie, en consultation de neurologie). Cet examen ne ncessite pas de prparation particulire et dure environ une demi-heure. Il permet galement de discerner plus prcisment les muscles touchs ce qui est indispensable pour le traitement par injection de toxine botulique. Ce nest qu loccasion de linjection de toxine que des aiguilles seront utilises. Dans le cas de la dystonie larynge, dautres examens spcialiss sont raliss pour conrmer le diagnostic. Par exemple, la broscopie des cordes vocales permet de visualiser leur mouvement grce lintroduction dans le nez ou la bouche dun tube souple contenant une bre optique (endoscope).
La dystonie focale saccompagne la plupart du temps de mouvements anormaux ou de tremblements et peut tre confondue avec une forme de tremblement appele tremblement essentiel. Cependant, les formes de dystonie focale prsentant uniquement un tremblement (forme tremblante pure) sont trs rares. Elles touchent le cou ou un membre suprieur. Elle doit tre galement distingue de la dystonie gnralise qui est une forme progressive de dystonie se gnralisant lensemble du corps. Cette dernire apparat durant lenfance et est beaucoup plus invalidante que la dystonie focale.

La dystonie focale peut tre hrditaire et dans ce cas elle est de transmission autosomique dominante. Une personne atteinte a donc 50% de risque de transmettre le gne responsable de la maladie. Toutefois, porter le gne de la maladie ne signie pas quon dveloppera obligatoirement les symptmes : seuls 30% des personnes qui portent le gne dveloppent la maladie. On parle de pntrance incomplte. De plus, les manifestations de la maladie sont trs variables dun malade un autre et il est donc difcile de prdire dans quelle mesure des membres dune mme famille qui portent le gne de la dystonie prsenteront des manifestations plus ou moins svres.

Actuellement, le diagnostic prnatal nest pas possible.

E xiste-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels sont les bnfices attendus ?
Le traitement des diffrentes formes de dystonie focale est symptomatique, il permet dattnuer les manifestations de la maladie mais ne gurit pas dnitivement celle-ci. La toxine botulique reprsente le traitement le plus efcace et permet de diminuer considrablement les manifestations de la maladie et de restaurer une grande partie de la fonction du muscle atteint. Il consiste en une injection directe de la toxine dans le ou les muscles concerns qui les paralyse partiellement. Seule la contraction involontaire des muscles est empche, la contraction volontaire reste possible. La difcult du traitement est donc de trouver le bon dosage permettant de rduire les spasmes musculaires tout en prservant la fonction du muscle. Ce traitement peut sappliquer tous les muscles atteints des diffrentes formes de dystonie focale et permet galement de rduire la douleur lie la contracture. Leffet de la toxine nest pas immdiat et peut apparatre jusqu 15 jours aprs linjection. La dose de toxine injecte est adapte en fonction du muscle vis et est spcique chaque personne atteinte de la maladie. Ce traitement doit tre renouvel lorsque leffet de la toxine diminue (en gnral tous les trois quatre mois). Si le dosage de la toxine injecte est inadquat et/ou la slection du muscle impliqu est imprcise, ce traitement peut savrer inefcace. Pour le blpharospasme, cest le traitement le plus efcace actuellement. Linjection se fait au niveau du muscle orbiculaire de lil (muscle qui entoure la paupire). Il permet dobtenir une amlioration mais llimination totale des manifestations de la maladie est trs rare. Linjection de la toxine est renouvele tous les quatre six mois. A long terme, le traitement garde son efcacit et un recul de plus de 10 ans avec la persistance de lefcacit dans plus de 80 % des cas est rapporte. Pour le torticolis spasmodique, le traitement comprend une injection de toxine botulique au niveau des muscles du cou (muscles cervicaux) et des paules. Linjection de la
toxine est renouvele tous les trois six mois et leffet est amlior par une rducation fonctionnelle. Pour la crampe de lcrivain, linjection de toxine botulique permet de retrouver un certain confort dcriture dans un tiers la moiti des cas. Cette injection doit tre trs prcise et la slection des muscles cibles se fait par un examen clinique minutieux complt par une lectromyographie. Linjection de la toxine doit gnralement tre renouvele tous les six neuf mois. Les injections doivent toujours tre couples une rducation spcialise permettant de rapprendre les gestes quil ntait plus possible de raliser. Pour la dystonie oro-mandibulaire le traitement par la toxine botulique permet une amlioration partielle des manifestations de la maladie. Les muscles impliqus sont plus difciles cibler que dans les autres formes de dystonie focale. L encore, llectromyographie apportera une aide pour discerner plus prcisment les muscles touchs. Pour la dysphonie spasmodique, linjection de toxine botulique permet une trs bonne amlioration des performances vocales. Les injections de toxine botulique sont plus espaces que pour les autres formes de dystonie focale, gnralement entre six et douze mois. Dautres mdicaments en association la toxine botulique sont galement utiliss dans le traitement de la dystonie focale tels que les anticholinergiques, les benzodiazpines (diazpam), le baclofne, la ttrabenazine. Ils permettent une diminution de la douleur, une relaxation des muscles et rduisent les mouvements involontaires de ceux-ci. Une intervention chirurgicale est parfois envisage lorsque les symptmes ne rpondent plus aux traitements. Il sagit de la stimulation crbrale profonde (dans les pallidum, structures qui font partie des noyaux gris centraux) qui est la mise en place dlectrodes relies un pace-maker. Ces lectrodes dlivrent de toutes petites quantits de courant indolores, ce qui rgularise le mouvement et fait disparatre les mouvements anormaux. Cette chirurgie est principalement indique dans les dystonies gnralises et dans les dystonies cervicales complexes qui ne sont pas ou plus accessibles au traitement par la toxine botulique. Un suivi rgulier pour surveiller ou moduler lintensit du courant dlivr permet de tirer le maximum de bnce du traitement. La stimulation crbrale profonde ne se fait que dans quelques centres spcialiss dans la neurochirurgie fonctionnelle et la prise en charge des mouvements anormaux. Une autre chirurgie, maintenant presque abandonne face lessor de la neurochirurgie fonctionnelle, consiste sectionner les nerfs qui sont relis aux muscles impliqus dans les spasmes musculaires (neurotomies slectives). Cette opration peut tre indique dans le torticolis spasmodique mais reste peu employe.

La toxine botulique peut parfois agir sur les muscles voisins de ceux qui taient cibls au dpart et entraner une lgre paralysie de ceux-ci. Cet effet sestompe gnralement au bout de quelques semaines. Ainsi dans le blpharospasme, la toxine botulique peut diffuser aux muscles voisins et entraner transitoirement une chute de la paupire suprieure (ptosis), une vision trouble ou double (diplopie) ou une production anormale de larmes (larmoiement). Dans le torticolis spasmodique, la toxine botulique injecte au niveau des muscles du cou peut atteindre galement les muscles du pharynx provoquant des difcults avaler (dysphagie) et plus particulirement des risques transitoires de fausses routes des aliments. Dans le torticolis spasmodique, linjection de toxine botulique peut parfois tre associe des infections pulmonaires (pneumopathies dinhalation). Dans la dysphonie
spasmodique, des troubles de la dglutition peuvent galement apparatre ainsi quune perte transitoire de la voix (aphonie).

La prise en charge est ralise par un neurologue ou par un ophtalmologiste dans le cas du blpharospasme, un oto-rhino-laryngologiste dans les dystonies larynge et oro-mandibulaire. Les injections de toxine botulique doivent tre rgulires, renouveles ds que laction de cette dernire commence diminuer. Elles sont gnralement ralises lhpital dans la journe et ne ncessitent pas dhospitalisation (traitement ambulatoire). Ce traitement doit tre accompagn de sances rgulires de rducation chez un kinsithrapeute an de rcuprer et maintenir lactivit motrice des muscles atteints de dystonie. Elles permettront galement damliorer la souplesse et la relaxation des muscles contracturs. Dans la dysphonie spasmodique, le suivi par un orthophoniste permettra de diminuer les altrations de la voix. Dans la dystonie oro-mandibulaire, une prise en charge des troubles de larticul dentaire par un dentiste-occlusodontiste permettra doptimiser le traitement.
Vivre avec
La dystonie focale peut tre socialement invalidante, entranant une souffrance psychologique et physique chez les personnes atteintes. Une prise en charge psychologique et de la douleur peut savrer ncessaire. Selon sa localisation, la dystonie rend souvent difcile lexcution des tches quotidiennes et professionnelles, et souvent peut mener une inaptitude partielle ou complte au travail.
E n savoir plus
De nombreux travaux sont en cours pour essayer de trouver quelles sont les causes exactes de la dystonie focale et plus particulirement de dterminer quels sont les gnes impliqus dans cette maladie.
C omment entrer en relation avec dautres personnes atteintes de dystonie focale ?

AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Marie Vidailhet Service associ au centre de rfrence des maladies neurogntiques Hpital de la Piti-Salptrire, Paris Association de Malades Atteints de Dystonie AMADYS / LFCD Association AIDYSTON
La dystrophie myotonique de Steinert

Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la myotonie de Steinert. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la myotonie de Steinert ?
La dystrophie myotonique de Steinert ou myotonie de Steinert ou encore maladie de Steinert est une affection gntique et hrditaire qui atteint principalement les muscles, entranant une difcult au relchement aprs la contraction (myotonie) et un affaiblissement musculaire progressif avec diminution du volume musculaire (atrophie). La maladie peut atteindre dautres organes que les muscles. Cette affection sexprime trs diffremment dun malade lautre, notamment en fonction de lge dapparition, allant des formes du nouveau-n trs graves certaines formes tardives de ladulte presque inapparentes.

La prvalence de la maladie (nombre de malades dans une population donne) est de 1 sur 20 000 1 sur 25 000. La maladie est prsente partout dans le monde mais avec une prvalence trs variable dun pays lautre. Par exemple, elle est rare en Afrique mais trs rpandue chez les Canadiens franais du pourtour du lac Saint-Jean (environ 1 malade pour 500 personnes).

La maladie peut se rvler tous les ges de la vie, aussi bien chez le nouveau-n que chez ladulte. Cependant, le plus souvent, on en fait le diagnostic entre 10 et 30 ans. Les signes cliniques et la gravit sont diffrents suivant lge dapparition. Plus la maladie se dclare tt, plus elle est svre.

La maladie est dorigine gntique. Elle est due une anomalie dun gne nomm DMPK et localis sur le chromosome 19. Les gnes sont forms dADN et les molcules dADN sont constitues de quatre bases (qui constituent lalphabet du code gntique), savoir A
La dystrophie myotonique de Steinert Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Steinert-FRfrPub77v01.pdf | Septembre 2006
(adnine), T (thymine), G (guanine) et C (cytosine). Le gne responsable de la maladie de Steinert possde une rgion dans laquelle une squence de trois bases (CTG) est rpte plusieurs fois. Le gne anormal (mut) comporte une augmentation (expansion) du nombre de ces rptitions. Cest ainsi que le triplet CTG est rpt de 50 plus de 3000 fois chez la personne malade, alors quil ne lest que de 5 37 fois chez le sujet sain. De faon gnrale, plus le nombre de rptitions est lev plus la maladie est svre, sans quil existe toutefois un paralllisme parfait entre ce nombre de rptitions et la svrit de la maladie. Ce nombre de rptitions a tendance augmenter au l des gnrations (phnomne danticipation) expliquant laggravation de la maladie au l des gnrations au sein dune mme famille. Cette amplication varie selon le sexe du parent transmetteur et le nombre de rptitions dont il est porteur ; cest ainsi que les formes graves du nouveau-n sont toujours transmises par la mre. Le gne DMPK code pour une protine : la myotonine. Le rle exact de cette protine nest pas encore trs bien connu.

La maladie de Steinert est une affection neuro-musculaire, qui touche les muscles et le cur, mais aussi les yeux ou le systme endocrinien. Cette maladie se manifeste dune faon trs variable dune personne lautre et lon peut diffrencier plusieurs formes, en fonction notamment de lge de dbut de la maladie. - La forme habituelle ou forme juvnile est celle de ladulte jeune : Elle dbute habituellement vers 30 ans, mais peut survenir plus tt ds ladolescence. Cette forme associe de faon variable : - une atteinte musculaire avec une faiblesse musculaire et une diminution du volume du muscle (atrophie musculaire). Cette faiblesse se manifeste par un affaissement des paupires (ptsis), un visage allong, des difcults prononcer les mots, relever la tte en position allonge, tenir fermement un objet ou soulever un objet lourd, monter les escaliers ou se relever de la position assise, et par une dmarche tranante. Au bout de plusieurs annes, certaines personnes seront obliges dutiliser une canne, dautres un fauteuil roulant. A linverse, certains malades resteront peu gns durant toute leur vie. La myotonie, quant elle, touche surtout les mains et les malades ont du mal lcher un objet aprs lavoir empoign fermement. La myotonie est favorise par le froid, mais elle diminue aprs un chauffement progressif du muscle. - une atteinte cardiaque avec troubles du rythme ou de la conduction cardiaque. Les malades peuvent ressentir une acclration des battements du cur (palpitations), une irrgularit des battements cardiaques (arythmie), voire des tourdissements. Cependant, latteinte cardiaque peut aussi passer inaperue, cest pourquoi les mdecins doivent la rechercher chez tous les malades cause du risque possible de mort subite lorsquelle nest pas diagnostique. - une atteinte oculaire type de cataracte (opacit du cristallin) qui est frquente et survient plus prcocement que dans la population gnrale. Elle se traduit par une baisse de la vision. Cette cataracte a des caractres particuliers : elle a un aspect en cussons , avec opacits multicolores dans le cristallin. Il faut la rechercher par un examen la lampe fente.
- une atteinte respiratoire donnant souvent assez peu de signes. Les malades peuvent cependant prsenter des infections pulmonaires ou des difcults respiratoires avec toux et essoufement, voire des pauses respiratoires (apnes) pendant le sommeil. Ces apnes peuvent passer inaperues mais elles sont lorigine de troubles du sommeil et doivent tre recherches. - des troubles neurologiques type de somnolence avec une tendance sendormir facilement, dormir longtemps et avoir fortement envie de dormir pendant la journe. Cette somnolence peut tre gnante pour travailler. Certains malades peuvent prsenter une lenteur intellectuelle, voire un retard mental dans les formes prcoces. Une dpression est aussi possible. - des troubles endocriniens avec une tendance au diabte sucr et un mauvais fonctionnement des glandes sexuelles (hypogonadisme) responsable dune diminution de la fertilit dans les deux sexes et dune impuissance prcoce chez lhomme. - une atteinte des cheveux avec une chute de cheveux (calvitie) prcoce chez lhomme et des cheveux anormalement ns chez la femme. - des problmes digestifs avec une constipation ou des calculs dans la vsicule biliaire (lithiase biliaire). - des ractions certains mdicaments, notamment aux anesthsiques. Il faut insister sur le fait que les manifestations de la maladie sont trs variables dune personne lautre. Certaines de ces manifestations peuvent tre isoles, comme larythmie ou la somnolence, dautres potentiellement graves comme les troubles cardiaques peuvent nentraner aucun signe et doivent tre recherches par des examens complmentaires. La forme infantile Elle commence prcocement avant lge de dix ans. La myotonie est souvent absente. En revanche, il existe presque constamment une faiblesse musculaire et un dcit intellectuel modr. La forme congnitale Elle est prsente ds la naissance et mme souvent ds la priode intra-utrine, o lon constate un excs de liquide amniotique (hydramnios) et une diminution des mouvements ftaux. A la naissance, lenfant est trs mou (hypotonique), il a des difcults tter et avaler. Il prsente souvent des troubles respiratoires (dtresse respiratoire) qui peuvent entraner son dcs. Les enfants qui survivent ont habituellement une dcience intellectuelle. Cette forme nonatale est toujours transmise par la mre. La forme tardive bnigne Cette forme est la moins svre. Elle se traduit par une cataracte, une calvitie et parfois des troubles cardiaques.
Comment expliquer les symptmes?

Il est encore difcile actuellement dexpliquer les symptmes de la maladie. Cependant les recherches se poursuivent. Des chercheurs ont mis en vidence que lARN mutant transcrit partir du gne DMPK anormal saccumule dans le noyau de la cellule et se lie avec de nombreuses protines pour former un foyer intranuclaire anormal. LARN ou acide ribonuclique fait fonction de relais entre linformation code dans lADN et la fabrication de la protine au niveau de la cellule. Il sensuit de cette accumulation dARN mut de nombreuses moLa dystrophie myotonique de Steinert Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Steinert-FRfrPub77v01.pdf | Septembre 2006
dications fonctionnelles dans la cellule telles que des anomalies de lpissage alternatif de lARN de certaines protines. Lpissage alternatif est un phnomne qui fait qu partir dun mme gne la cellule fabrique plusieurs protines diffrentes. Ce phnomne ne se raliserait pas correctement dans la maladie de Steinert.

Lvolution est trs variable dun malade lautre. Elle est parfois bnigne surtout dans les formes dapparition tardive, parfois beaucoup plus invalidante du fait de la perte de la marche au bout de quinze vingt ans dvolution ou dune dcience intellectuelle dans les formes prcoces. En dehors des formes graves du nouveau-n, lesprance de vie est pratiquement normale si le cur est bien surveill.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de la myotonie de Steinert ?
Les mdecins voquent le diagnostic devant les signes cliniques comme la faiblesse musculaire, la myotonie, la cataracte prcoce ou les signes cardiaques. Parfois, ce sont les antcdents familiaux qui permettent de penser la maladie. Le diagnostic est conrm actuellement par lanalyse du gne, possible sur une simple prise de sang. Llectromyogramme (examen de lactivit lectrique du muscle) est assez caractristique, montrant des dcharges myotoniques mais il est beaucoup moins pratiqu depuis que lon dispose du diagnostic gntique, moins dsagrable pour le malade. Enn, la biopsie musculaire est inutile si le diagnostic a pu tre afrm par lanalyse gntique.
Il faut tout dabord diffrencier la maladie de Steinert des autres dystrophies myotoniques, celle de type 2 (DM2) et celle plus rare de type 3 (DM3), la maladie de Steinert reprsentant la forme 1 (DM1). La DM2 se caractrise par une myotonie et une dystrophie musculaire avec faiblesse prdominant aux muscles proximaux, cuisses et paules, alors que la DM1 atteint plus les muscles distaux, mains et pieds. Latteinte cardiaque est moins frquente dans la DM2 que dans la DM1 et lvolution est plus favorable. La DM3, individualise rcemment, est rare. Elle comporte, en plus de la myotonie, de la faiblesse musculaire et de la cataracte, une dmence prcoce. Ensuite, il faut diffrencier la dystrophie myotonique de Steinert dautres formes de myotonies (syndromes myotoniques tels que maladie de Thomsen, paramyotonie dEulenburg, etc.). Plus rarement, il faut la diffrencier des dystrophies musculaires (dystrophies musculaires de Duchenne et Becker, dystrophie musculaire facio-scapulo-humrale, myopathie des ceintures). Mais cela pose rarement de gros problmes car dans ces affections, la localisation de latteinte musculaire est diffrente. Par ailleurs, ces dystrophies ne saccompagnent pas de myotonie. Pour la forme congnitale de la maladie de Steinert, il sagit essentiellement dliminer les autres causes dhypotonie nonatale (amyotrophie spinale, myasthnie, myopathies congnitales, etc.).
Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare?
Oui, cest tout fait possible en recherchant chez les apparents risque (parents, enfants, frres et surs du malade) lanomalie gntique par une prise de sang, avant mme lapparition de tout symptme. Cependant, cause de ses implications psychologiques, ce diagnostic prdictif ou pr-symptomatique ne doit se faire quen respectant un certain nombre de principes. Le candidat au test doit donner un consentement clair, cest--dire donner son accord aprs avoir reu toutes les informations ncessaires sur le droulement du test, ses consquences et les alternatives possibles. Les rsultats doivent tre condentiels et ntre rendus quau seul intress. Ces tests ne peuvent tre raliss que dans le cadre de consultations pluridisciplinaires regroupant des gnticiens, des neurologues, des psychiatres et des psychologues. Le candidat au test doit attendre un certain temps avant davoir le rsultat du test et peut chaque tape renoncer obtenir ce rsultat. Toutes ces prcautions sont prises an que le candidat ait le temps de rchir et de mesurer toutes les consquences de cet examen puisque aucun traitement prventif nest disponible ce jour pour viter lapparition de la maladie. Cependant, il peut tre utile de faire le diagnostic prcoce de la maladie an de proposer une surveillance cardiaque rgulire et la prise de prcautions en cas danesthsie. Cest pourquoi, contrairement ce qui est prconis dans dautres affections, le test prdictif de la maladie de Steinert est indiqu chez lenfant, surtout aprs lge de dix ans, alors quil est en principe formellement exclu sil nexiste pas de traitement efcace.

Quels sont les risques de transmission aux enfants?
La maladie de Steinert est une affection autosomique dominante ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Un malade a un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants, quelque soit leur sexe. Il existe une grande variabilit dexpression de laffection dun malade lautre et la svrit des signes cliniques nest pas toujours parfaitement corrle la taille de lexpansion du triplet CTG. Par ailleurs, la maladie a tendance saggraver au l des gnrations. Ce phnomne, appel anticipation, varie en fonction du sexe du parent transmetteur et de la taille de lexpansion dont il est porteur. En gnral, la premire gnration, les signes sont modrs (cataracte) ; la seconde, latteinte devient multi-systmique (forme commune de ladulte) ; la troisime gnration, 10% des mres atteintes peuvent avoir un enfant ayant une forme congnitale. Du fait de la complexit de ces lments, il est ncessaire pour chaque personne atteinte daller consulter un mdecin gnticien. Lui seul, au cours dune consultation de conseil gntique, pourra tenir compte de la situation particulire de chaque malade et tablir aussi exactement que possible le risque encouru par les autres membres de la famille.

Oui, le diagnostic prnatal est techniquement ralisable. Il consiste rechercher lanomalie gntique (rptition excessive du nombre de triplets) sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du ftus) aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta) 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse 16 semaines. Ces examens peuvent
entraner une fausse couche dans environ 1% des cas. Si lenfant savre porteur du gne mut, il sera trs difcile de prvoir la gravit exacte de sa maladie. En revanche, sil na pas hrit de lanomalie gntique, il sera indemne ainsi que sa descendance. On peut galement proposer dans le cas de la maladie de Steinert la ralisation dun diagnostic pr-implantatoire (DPI). Le DPI consiste raliser le diagnostic sur luf fcond avant son implantation dans lutrus maternel. Cest une technique complexe ncessitant dans un premier temps une fcondation in vitro. Ensuite, on prlve sur les embryons gs de trois jours, deux cellules sur lesquelles on recherche lanomalie gntique. Seuls les embryons indemnes sont alors rimplants dans lutrus maternel. Cette technique, non dnue dchecs, a cependant lavantage dviter linterruption mdicale de grossesse au cas o le ftus savrerait atteint.

Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ?
Non, il nexiste pas actuellement de traitement qui gurisse dnitivement la maladie.
Quelles sont les autres modalits de prise en charge de la maladie ?

De nombreuses mesures dites symptomatiques peuvent tre mises en place pour traiter les diffrents symptmes de la maladie. Il est recommand de se faire suivre une fois par an dans une consultation multidisciplinaire, regroupant les mdecins spcialistes des diffrents organes pouvant tre atteints dans cette maladie. Pour lutter contre la myotonie, il faut viter le froid et effectuer des exercices musculaires en ambiance chaude. Les mdicaments disponibles (mexiletine, quinidine) sont rarement utiliss car ils ont des effets secondaires, notamment sur le rythme cardiaque. Sur le plan musculaire, la kinsithrapie rgulire permet lentretien de la fonction musculaire. Sur le plan cardiaque, comme le malade ne ressent souvent aucun symptme, il est ncessaire de mettre en place une surveillance rgulire par lectrocardiogramme et Holter (lectrocardiogramme de longue dure sur 24 heures ou plus). La pose dun pacemaker ou stimulateur cardiaque (appareil capable denvoyer au muscle du ventricule cardiaque des impulsions lectriques rythmes pour dclencher les contractions) peut tre propose dans certains cas, dans un but prventif, an dempcher un ralentissement cardiaque excessif responsable de malaises. Sur le plan respiratoire, on recommande un bilan rgulier avec exploration de la fonction respiratoire (exploration fonctionnelle respiratoire ou EFR) et mesure de loxygne et du gaz carbonique dans le sang (gaz du sang). Ce bilan permet de mettre en vidence une hypoventilation lie des mouvements respiratoires insufsants. Une ventilation nasale intermittente laide dune machine insufant de lair dans les narines est parfois ncessaire. La somnolence durant la journe peut tre diminue par le modanil. La cataracte est oprable. Cette intervention couramment ralise chez les personnes ges est actuellement bien au point.
La constipation est traite par des mesures dittiques. Enn, en cas de calculs dans la vsicule biliaire, il est parfois ncessaire de pratiquer une ablation de la vsicule biliaire (cholcystectomie). Un traitement mdical de reux gastro-oesophagien est parfois ncessaire en cas dhypotonie oesophagienne. Ce traitement doit saccompagner de mesure particulires mais simples, telles que ne pas se mettre en position allonge juste aprs les repas, fractionner les repas en vitant les repas copieux, relever la tte du lit an de dormir dans une position semi-assise.
Un soutien psychologique serait-il souhaitable ?

Oui, une prise en charge psychologique peut aider les patients. Par ailleurs, un traitement antidpresseur peut apporter une grande amlioration dans la qualit de vie des patients dpressifs.

Les consultations multidisciplinaires pour les maladies neuromusculaires sont adaptes pour le suivi de ces malades. Tous les spcialistes ncessaires sont runis au sein de ces consultations et un compte rendu faisant la synthse de la consultation est tabli la n.

Les risques anesthsiques sont faire connatre. Les complications sont essentiellement respiratoires : dinsufsance respiratoire aigu, hypoxie (baisse du taux doxygne dans le sang) ou dinfections broncho-pulmonaires dans les jours qui suivent lintervention. Les complications cardiaques sont plus rares mais possibles. La myotonie doit aussi tre prise en compte car certains produits anesthsiques peuvent laccentuer et tre responsables dune myotonie des muscles respiratoires et laryngs, rendant impossible lintubation. Enn, la survenue dune hyperthermie maligne (vre trs importante avec atteinte musculaire) a t dcrite mais nest pas prouve. Il est donc important de prvenir lanesthsiste an quil dispose de procanamide (pour la myotonie) et de dantrolne (pour lhyperthermie maligne) et quil prenne galement les autres prcautions qui simposent.
Vivre avec
La maladie, dans la forme commune de ladulte, est compatible avec une vie familiale. Les malades peuvent avoir des enfants sils le souhaitent aprs avoir t informs du risque de transmission de la maladie leurs enfants. La grossesse peut parfois saccompagner dune exagration de la faiblesse musculaire. Par ailleurs, la maladie peut entraner une augmentation des complications obsttricales comme les avortements spontans, lhydramnios (augmentation du liquide amniotique), les accouchements prmaturs ou la prsentation du sige. En cas de forme prcoce infantile, lexistence dune dcience intellectuelle peut perturber la scolarit. Un bilan neuropsychologique permet alors dvaluer les capacits de lenfant
an de mettre en place une prise en charge mdico-ducative approprie et dadapter lorientation scolaire. Lorientation professionnelle doit aussi prendre en compte la fatigabilit musculaire et les difcults dattention. Enn, dans un certain nombre de cas, la maladie retentit sur lactivit professionnelle. Le malade peut alors avoir recours des organismes daide sociale (en France, les Maisons Dpartementales du Handicap), soit pour obtenir la reconnaissance de travailleur handicap, soit pour pouvoir travailler en milieu protg, soit pour obtenir une allocation dadulte handicap sil ne peut pas travailler.
En savoir plus
La recherche vise actuellement amliorer les connaissances sur les mcanismes de la maladie et dvelopper de nouveaux traitements. Ainsi, des essais de thrapie gnique sont en cours chez lanimal. Des essais cliniques sont galement en cours pour valuer lefcacit des traitements innovants tels que liPlex sur le rtablissement de la force musculaire. Un suivi de lactualit de la recherche, trs active, est rgulirement publi sur le site de lAssociation Franaise contre les Myopathies (www.afm-france.org)
Comment rentrer en contact avec dautres personnes atteintes de la maladie ?

En contactant les associations consacres lensemble des maladies neuromusculaires, dont fait partie la myotonie de Steinert, dont les coordonnes se trouvent dans le site Orphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local)

En France, cette affection est prise en charge 100% par la scurit sociale pour le remboursement des frais mdicaux. Pour obtenir des allocations en rapport avec le handicap, il faut sadresser la Maison Dpartementale du Handicap du dpartement correspondant.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Eymard Bruno Centre de rfrence des maladies neuromusculaires CHU Piti-Salptrire, Paris Professeur Claude Desnuelle Centre de rfrence pour les maladies neuromusculaires et la sclrose latrale amyotrophique CHU Hpital lArchet, Nice Professeur Brigitte Estournet-Mathiaud Centre de rfrence pour les maladies neuromusculaires Hpital Raymond Poincar, Garches Association Franaise contre les Myopathies
La fibromyalgie
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la fibromyalgie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la fibromyalgie ?
La fibromyalgie est une affection chronique caractrise par une douleur diffuse ou des sensations de brlure de la tte aux pieds accompagnes dune fatigue profonde. Etymologiquement, le terme fibromyalgie est constitu de fibro pour fibrose, myo pour muscles et algie pour douleur. Ce terme indiquerait donc une fibrose douloureuse des muscles, la fibrose ntant cependant pas une lsion que lon retrouve dans cette maladie. Reconnue en 1992 par l Organisation Mondiale de la Sant (OMS), cest une maladie frquente en pratique mdicale. Elle a t aussi appele : syndrome polyalgique idiopathique diffus (SPID), rhumatisme musculaire chronique (1901), rhumatisme psychogne (1960), fibrosite (1983), et rhumatisme des tissus mous La fibromyalgie se distingue du syndrome de fatigue chronique avec lequel elle partage plusieurs signes.

Touchant 2 5 % de la population, la fibromyalgie nest donc pas une maladie rare. Sa frquence varie selon la population considre.

Essentiellement les femmes entre 30 et 50 ans, dans la proportion de 4 femmes pour un homme. La fibromyalgie a galement t diagnostique chez lenfant.
l Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?

Dans le monde, il existe de grandes disparits dans la rpartition de la fibromyalgie. Les pays occidentaux sont les plus touchs. La maladie demeure anecdotique dans le tiersmonde. Il sagit par ailleurs dune maladie urbaine que lon rencontre moins souvent en
La fibromyalgie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Fribromyalgie-FRfrPub10465v01.pdf | Juillet 2006
milieu rural. On ne peut exclure la possibilit que le diagnostic soit moins souvent pos dans certaines rgions o le nombre de personnes atteintes parat faible.

La cause de la fibromyalgie est inconnue. On sait quil existe une anomalie de la rponse la douleur qui est augmente. Il y a une sensibilisation du systme nerveux central, atteste par les examens dimagerie fonctionnelle. En revanche on ne sait pas si cette sensibilisation est la cause ou la consquence de la maladie. De nombreux facteurs ont t successivement incrimins. La constatation que de nombreux cas de fibromyalgie survenaient aprs un choc motionnel violent, un traumatisme important (accidents de la route avec coups du lapin par exemple), ou une maladie virale, a fait soulever tour tour la question de limpact de ces vnements dans lapparition de la maladie. Par ailleurs, lassociation de la douleur des troubles du sommeil et la dpression a fait envisager lventualit dun dficit en neurohormones, notamment en srotonine. Les neurohormones sont des substances prsentes en quantit infime au niveau du systme nerveux impliques dans des fonctions telles que le sommeil, lhumeur et la douleur mais galement dans diverses fonctions sensorielles, motrices et cognitives. Ces drglements sont probablement lorigine de limportance des douleurs ressenties alors quon ne trouve aucune lsion des organes ou des tissus ni aucun trouble biochimique pouvant les provoquer. Enfin, lexistence de cas mre-fille, pourrait suggrer lintervention dautres facteurs non encore identifis.
Elle nest absolument pas contagieuse.

Avant linstallation de la fibromyalgie, il existerait une longue (ou trs longue) priode de signes prcurseurs . Trs peu spcifiques, ces signes ne sont souvent retrouvs qu a posteriori , une fois le diagnostic de fibromyalgie pos. Il sagit essentiellement de : - fatigue anormale leffort - inconfort musculaire, courbatures, fourmillements, fatigue - station debout pnible - intolrance au froid, la chaleur - troubles digestifs divers (douleurs lestomac, clon irritable) - vessie irritable - troubles du sommeil Une fois dclare, la fibromyalgie se caractrise par des douleurs diffuses, une fatigue intense, des troubles du sommeil, auxquels sassocient diffrentes manifestations dallure psychosomatique. La douleur Il sagit du symptme principal. Toujours prsente, elle touche de faon prfrentielle les rgions proches de la colonne vertbrale : la nuque, les paules, la rgion inter-scapulaire (entre les 2 paules), les omoplates, le bas du dos, les hanches. Elle peut aussi atteindre les genoux, la plante des pieds, les fessiers et les mains avec une impression de gonflement,
la face avec une sensation de crispation ou davoir mal toutes les dents. Les malades se plaignent davoir mal partout . Cette douleur varie selon le moment de la journe, le niveau de stress et lactivit physique. Elle sassocie des raideurs diffuses et se caractrise par des points douloureux spcifiques sensibles au toucher. Sourde ou parfois aigu (voire les deux), type de brlures, de piqres, de fourmillements ou dengourdissement musculaire, elle est diffremment dcriteselon les personnes. Elle peut galement voluer dun type de douleur lautre et dune localisation lautre ou se gnraliser progressivement chez la mme personne. Elle peut tre pnible au point dentraver laccomplissement des gestes quotidiens. Les points sensibles quant eux, parfois trs douloureux la pression, intressent des zones bien dfinies qui permettent dvoquer le diagnostic. La fatigue (asthnie) Avec la douleur, cest le symptme le plus constant. Souvent trs intense le matin, elle peut survenir au moindre effort et devenir invalidante. Il sagit plus dune sensation de perte totale des forces , dune fatigabilit dont le retentissement social et professionnel peut tre considrable. La station debout immobile est particulirement pnible, signe particulirement caractristique. Limpact psychologique, sur une personne qui a toujours t active et bonne vivante, peut tre trs important. Les troubles du sommeil La principale caractristique du sommeil dans la fibromyalgie est quil nest que peu ou pas rparateur. Le malade se rveille aussi fatigu, sinon plus, quau moment o il sest couch. Le plus souvent le sommeil est agit et ne rpond que peu aux diffrents traitements institus. Comme la douleur, les troubles du sommeil ne samliorent pas avec le temps sans traitement. Des troubles psychologiques Il sagit essentiellement de lanxit et dun tat dpressif. Pessimisme et catastrophisme y sont souvent associs. L aussi se pose la question de la chronologie des troubles : le syndrome dpressif est-il antrieur la fibromyalgie ou bien ractionnel, secondaire lerrance diagnostique et linefficacit des diffrents traitements ? Les malades rattachent souvent leur trouble linquitude qui accompagne leur tat de sant incomprhensible. Il faut noter quun grand nombre de personnes taient trs actives et dynamiques avant la maladie, sans prsenter le moindre signe de dpression. La fibromyalgie et la dpression peuvent tre considres comme deux maladies diffrentes, quoique voisines et souvent associes. Autre troubles Un ensemble de troubles et de signes apparemment trs disparates sont rapports par les malades. Sils contribuent faire voquer le diagnostic, ils peuvent galement amener le malade vers diffrentes consultations. - migraine et cphales de tension - difficults de concentration et troubles de la mmoire - hypersensibilit au bruit, la lumire, et aux odeurs
- troubles du transit intestinal, tels quune diarrhe ou une constipation, voire lalternance des deux (ce qui peut faire voquer tort un syndrome du clon irritable). - troubles urinaires (mictions frquentes) ou douleurs de rgles (dysmnorrhes) sont galement observs. - troubles de la thermorgulation : intolrance anormale au froid et la chaleur. - un syndrome des jambes sans repos avec des impatiences nocturnes est aussi parfois associ. A des degrs divers, certains signes du Syndrome Sec de Gougerot-Sjgren (yeux secs, bouche sche, peau sche) peuvent apparatre en mme temps que la fibromyalgie. On conoit aisment, vu les combinaisons multiples que peuvent revtir ces symptmes, que les malades consultent aussi bien en gastro-entrologie, en psychiatrie, en rhumatologie quen mdecine interne.

Lorigine de la douleur est inconnue. Les diffrents mcanismes voqus nont pas permis dtablir prcisment les causes de ce modle douloureux assez singulier. Il peut sagir dune perception anormale de la douleur qui fait quune stimulation normalement indolore soit perue comme douloureuse (allodynie) ou dune perception anormale de lintensit de la douleur qui fait quune douleur de faible intensit soit perue comme trs douloureuse (hyperalgsie). - La douleur est-elle primitivement musculaire ? Aucune anomalie musculaire objective na permis, ce jour, de retenir cette hypothse. - La douleur est- elle dorigine psychogne ? On voque, pour cette thorie, le fait quil y ait parfois, dans les familles de fibromyalgiques, quelques cas de dpression connus. La rgression occasionnelle des symptmes sous antidpresseurs et lassociation frquente de la fibromyalgie dautres maladies rputes de mcanisme psychosomatique (colopathie fonctionnelle par exemple) seraient galement en faveur de cette hypothse. Ces lments sont cependant inconstants et ne permettent pas de conforter la thse de lorigine psychosomatique. De plus, laction favorable des antidpresseurs peut tre due une des proprits pharmacologiques de ces mdicaments, lesquels ont aussi une action sur la douleur chez des malades non dpressifs. - Ya-t-il une implication des neuromdiateurs ? La srotonine (ou 5 hydroxytryptophane) est une substance produite par des neurones (neuromdiateur) ayant une action anti-douleur. Elle intervient galement dans la rgulation du sommeil et de lhumeur. Son rle a t mis en vidence dans certains dsordres psychiatriques (anxit et dpression notamment) et dans la migraine. Plusieurs travaux ont montr une diminution de son taux dans le sang des fibromyalgiques, sans quelle soit obligatoirement associe une dpression. On a montr aussi une augmentation de la substance P, neuromdiateur de la douleur. - Ou une implication du systme endocrinien ? Dans la fibromyalgie, malgr le maintien dune rponse hormonale normale au stress, on note parfois une perturbation de la scrtion dhormones (corticodes) par les glandes
surrnales (glandes situes au-dessus des reins) et une diminution du taux dhormone de croissance. Ceci peut tre lorigine de la fatigue et de la faible tolrance leffort. Ces anomalies peuvent galement tre cause ou consquence du trouble.

La fibromyalgie est une affection voluant sur de nombreuses annes. Il existe une grande variabilit de manifestations et leur volution dans le temps est diffrente dune personne lautre. - La qualit de vie : le fait que les manifestations soient trs peu spcifiques fait quil y a presque toujours une errance diagnostique (jusqu 18 ans dans certaines tudes) qui peut tre trs dcourageante. De plus, la douleur et la fatigue ne rpondent pas toujours bien aux diffrents traitements. Un tat dabattement, voire un tat dpressif, sils peuvent tre absents au dbut, peuvent aussi progressivement sinstaller ou saccentuer. Tout ceci contribue la dtrioration globale de la qualit de vie des personnes atteintes de fibromyalgie. Cela tant, le rconfort trouv auprs de lentourage et dautres personnes confrontes la maladie est dune grande aide pour ne pas se dcourager et essayer les diffrentes options thrapeutiques proposes par le mdecin. Lutter contre lisolement reste un atout fondamental dans cette maladie. La fibromyalgie ne met pas en jeu le pronostic vital car elle ne compromet pas les organes vitaux. - Lautonomie : Les douleurs, parfois rebelles aux traitements habituels et la grande fatigabilit entravent peu peu lactivit physique qui est, de ce fait, progressivement rduite. Dans les cas les plus svres, la rduction de lactivit retentit son tour sur les capacits du patient qui devient parfois incapable dassurer les besoins les plus lmentaires. Le dconditionnement leffort (moins le sujet en fait, moins il peut en faire) est prouv par les preuves de consommation doxygne. Cependant la fibromyalgie ne conduit ni la paralysie, ni au fauteuil roulant, ni la perte des capacits intellectuelles, et tous les cas ne sont pas aussi svres. - La gravit : Dans un certain nombre de cas la fibromyalgie devient invalidante sans quil y ait des lsions visibles. La fatigabilit pour des efforts de moins en moins importants et lanxit qui accompagne cet tat en font toute la gravit. Cependant, il faut savoir que tous les malades natteignent pas cet tat.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de fibromyalgie ?
Cette maladie a t longtemps mconnue. Elle est encore rfute par de nombreux mdecins qui ne voient en lassociation des diffrents symptmes quune expression du large ventail des affections psychosomatiques. Depuis 1992 elle est reconnue par lOMS comme une maladie rhumatismale (rhumatisme non spcifi). La principale difficult rside dans labsence de toute anomalie biologique, radiologique ou histologique dtectable. On parle encore assez souvent de maladie invisible ou de douleur sans substratum organique.
Les critres diagnostiques sont cliniques et se limitent, lheure actuelle, ceux tablis en 1990 par le Collge Amricain de Rhumatologie (CAR). Ces derniers associent au tableau de douleur chronique diffuse (telle que dfinie plus loin), une sensibilit la palpation dau moins 11 des 18 points pralablement dfinis. La douleur chronique est dfinie par une dure dvolution dau moins 3 mois. La douleur est diffuse si elle intresse les cts droit et gauche du corps et sige au dessus et en dessous de la taille. Une douleur squelettique qui va de la tte aux pieds doit galement tre prsente. Ce diagnostic purement clinique ne sera pos par le mdecin quaprs limination de toute autre cause organique des symptmes (myopathie, rhumatismes chroniques dautre nature, myosite). Par ailleurs, il devra distinguer la fibromyalgie du syndrome de fatigue chronique qui est une maladie trs proche. Certaines formes de fibromyalgie sont associes dautres maladies, en particulier des rhumatismes inflammatoires. Cest le cas par exemple de la polyarthrite rhumatode o, malgr la rponse au traitement, le malade continue avoir mal cause dune fibromyalgie secondaire.
Points douloureux spcifiques dans la fibromyalgie ( Jai mal partout Dr Ph.G.Besson, Jouvence Editions)
Les points sensibles la pression sont les suivants : sous-occipitaux, cervicaux bas, trapziens, au niveau de lomoplate, des deuximes ctes ( linsertion de la cte sur le sternum), des picondyles (coudes), des fessiers, des grands trochanters (fmurs) et des genoux. Parfois, les gens qui souffrent de fibromyalgie ne remarquent lextrme sensibilit de ces points quau moment o un mdecin pratique une pression ces endroits (voir figure). Ces critres de diagnostic de la fibromyalgie sont trs critiqus, car trop limits et trop rducteurs. De nombreux symptmes, frquents dans cette maladie, ne sont pas pris en
compte. Cest le cas des maux de tte (cphales), de la fatigue au moindre effort, des sensations de fourmis dans le corps et de lintolrance extrme au froid au niveau des extrmits. Les douleurs gyncologiques sont galement ignores, ainsi que lintolrance aux pressions sur toutes les masses musculaires, lintolrance aux siges durs, lhypersensibilit des pieds, la station debout trs pnible. De plus, lvaluation des diffrents symptmes utilise des chelles de mesure souvent inappropries pour la fibromyalgie car labores pour dautres maladies.

Les examens biologiques, radiologiques, et ventuellement hormonaux, concourent liminer certains diagnostics (cest ce quon appelle le diagnostic diffrentiel).
Oui, on peut tre amen liminer diffrentes maladies telles que linsuffisance surrnalienne, dans laquelle les glandes corticosurrnales (qui scrtent normalement les glucocorticodes) nassurent plus leur fonction. Certains tats anxieux, dpressifs, les troubles dits thymiques o les changements dhumeur sont frquents peuvent aussi ressembler la fibromyalgie. Par ailleurs toutes les douleurs musculaires, articulaires et des tendons (polyarthrite chronique, lupus rythmateux dissmin, polymyosite, syndrome de GougerotSjgren), peuvent tre confondues avec la fibromyalgie. Les douleurs gyncologiques, les douleurs des rgles, la migraine sont frquentes chez la femme et ne font pas toujours penser une autre cause possible. Le clon irritable, les douleurs pelviennes par inflammation de la vessie (cystites), les troubles de la personnalit, le caractre hypochondriaque ou simulateur, la prise cache de certaines drogues, et le syndrome de fatigue chronique sont souvent voqus bien avant de conclure au diagnostic de fibromyalgie.
Il nexiste aucun facteur de risque vident mis part la notion denfance douloureuse (violence, abandon, agression sexuelle) parfois retrouve chez les malades et la notion de stress physique (accident, chute, chirurgie) ou psychique (choc, deuil, vnement grave familial ou professionnel ) dans les antcdents immdiats. Dans certains cas, aucun de ces facteurs nest retrouv.

Aucun risque de transmission na t mis en vidence mme si des cas mre-fille existent.

Il ne semble pas exister de risque particulier pour les autres membres de la famille, mme si loccurrence de plus dun cas dans une mme famille a t trs rarement rapporte.

l Existe-t-il un traitement pour la fibromyalgie ?
Lorigine de la douleur dans la fibromyalgie nest pas connue. De ce fait, il nexiste pas, lheure actuelle, de traitement qui permette de gurir dfinitivement la maladie. Le traitement vise essentiellement soulager les symptmes qui varient beaucoup dune personne lautre. Il fait appel la rhabilitation physique et divers traitements mdicamenteux. La prise en charge et le soutien psychologiques sont galement trs importants. La rhabilitation ou ractivation physique, sur laquelle il faut particulirement insister consiste en un rentranement progressif leffort par des exercices physiques fractionns et doux (intensit moyenne) o la notion de plaisir doit rester prsente et la rgularit de mise. Un programme dexercices arobiques sous surveillance serait bnfique pour lamlioration de la capacit physique et celle des symptmes (diminution des douleurs et de la sensibilit aux points de pression). Les tirements (stretching postural), laquagym et la natation en piscine ( 28 minimum) permettent souvent un rel soulagement. Plus simplement et de manire accessible chaque personne fibromyalgique, la marche quotidienne est conseille. De dure progressive, autant que le permet ltat du malade sans aller jusqu la fatigue douloureuse, elle peut tre bnfique. Les mdicaments : Parmi les mdicaments anti-douleur (antalgiques) utiliss dans la fibromyalgie, le chlorydrate de tramadol est le seul avoir montr une action contre la douleur. Les anti-inflammatoires non strodiens sont peu efficaces, et les corticodes sont contre-indiqus. Les drivs de la morphine sont trs discuts car ils prsentent des effets adverses. Dans tous les cas, il faut savoir que la rponse de la douleur aux diffrents mdicaments est variable dun malade lautre. Le mdecin peut tre amen modifier le traitement en fonction de cette rponse. Les anticonvulsivants (gabapentine par exemple) sont trs souvent prescrits pour diminuer la douleur des patients fibromyalgiques. Lutilisation danesthsiques (lidocane, ktamine) a t propose, mais elle reste trs limite en raison des effets secondaires qui font quils ne peuvent tre administrs que dans des milieux de ranimation. On ne peut pas les considrer comme un traitement de la maladie. Les antidpresseurs dose modre ont une double action : sur la douleur et sur le syndrome dpressif. En effet, ils peuvent avoir une action sur la douleur mme en labsence de syndrome dpressif. Le plus utilis reste lamitriptyline qui donnerait les meilleurs rsultats. La tolrance a ce mdicament est souvent rduite chez les fibromyalgiques qui prsentent une hyperactivit au stress, une anxit ou une dpression. Les hypnotiques (somnifres), essentiellement les benzodiazpines (clonazpam, bromazpam, et alprazolam), qui prsentent une action contre lanxit et relaxante sur les muscles ont t indiqus. Cependant, elles perturbent larchitecture du sommeil lent profond qui est dj anormal dans la fibromyalgie. Ds lors, leur utilisation ne semble pas souhaitable. Cependant le clonazpan, lorsquil est bien tolr et administr trs faible dose, peut favoriser le sommeil chez certain nombre de patients fibromyalgiques. Quelques autres substances ont t testes sans efficacit prouve. Il sagit de lacide malique, lhormone de croissance, le 5 hydroxytryptophane, la calcitonine, la S-adnosyl mthionine.

Lamlioration de la douleur peut sobserver bien que les malades se plaignent souvent de linsuffisance de la rponse par rapport aux rsultats esprs. De mme, peu de rsultats sont constats pour la fatigue.

Les risques varient beaucoup selon le mdicament utilis. Le mdecin saura ajuster les doses pour permettre la meilleure efficacit avec le plus faible risque deffets adverses. Il ne faut jamais interrompre ou modifier un traitement sans avis mdical.

Que ce soit en centre anti-douleur ou domicile, la vie du malade doit sorganiser autour des horaires et des modalits de prises mdicamenteuses souvent nombreuses. Le traitement, assez souvent partiellement efficace, peut contribuer amliorer ou sauvegarder lautonomie de la personne atteinte de fibromyalgie. Dans certains cas malheureusement, il demeure sans rsultat. Les hypnotiques, la morphine et mme les antidpresseurs, peuvent diminuer la vigilance. Ceci peut retentir sur lactivit professionnelle du malade voire reprsenter un danger pour lui et son entourage (utilisation de machines ou conduite dengins). En plus de limpact de la fatigue et de la douleur sur la vie sexuelle, les mdicaments prescrits dans la fibromyalgie agissent au niveau du cerveau en modifiant certaines substances appeles neurohormones ou endorphines. Ceci contribue limpuissance, la frigidit ou la baisse du dsir sexuel qui peuvent survenir.

Oui, le soutien psychologique avec recours un psychothrapeute est recommand. Lusage des antidpresseurs et le recours des techniques de relaxation peuvent tre indiqus. Parmi les troubles psychologiques, le catastrophisme (tout va mal, tout va aller encore plus mal, je suis seul et sans secours,...) peut tre trs important. Linformation et le soutien de la part de la famille, de lentourage et des autres malades, par lintermdiaire des associations, sont fondamentaux.
l Quelles sont les autres modalits de traitement de cette maladie ?

Faute dune thrapeutique efficace propose, la fibromyalgie demeure le terrain propice aux thrapeutiques dites alternatives gnralement trs coteuses. Cest ainsi que sont proposs, techniques de biofeedback, massothrapie, acupuncture, phytothrapie et autres thrapies. Mme si une certaine amlioration des troubles peut tre observe, il faut savoir quaucune tude na tabli leur efficacit.

Le bnfice dune hygine de vie (sommeil suffisant, surtout maintien dune activit physique rgulire et adapte, alimentation quilibre) est trs important dans la fibromyalgie.

La fibromyalgie relve de consultations de rhumatologie mais le recours aux centres antidouleur est assez souvent ncessaire. En fonction des traitements institus, la surveillance sera diffrente et le mdecin reste seul juge du type et de la frquence des contrles.

Il est ncessaire de signaler, en toute situation durgence ventuelle, la nature exacte des mdicaments pris ainsi que leur dose. Ceci permet dviter que soient administrs des mdicaments dont lassociation est incompatible et dviter des surdosages accidentels.

Aucune prvention nest possible.
Vivre avec
La fibromyalgie est invisible et invincible car elle ne possde ni substratum organique dcel ce jour ni traitement curatif. Cest une maladie chronique et, du fait de sa longue volution, elle a un impact psychologique, social et familial qui lui est propre. Malgr les difficults importantes que la maladie impose la vie quotidienne, toutes les personnes atteintes ne deviennent pas dpendantes ni invalides. Le malade rorganise ses activits dans les nouvelles limites qui lui sont dictes par la maladie. Il ne peut plus programmer ou organiser son temps quen fonction des possibilits et de lnergie du moment . La rorganisation voire la rorientation de son activit professionnelle, le maintien dune activit physique, mme rduite, sont indispensables. Lisolement et les troubles psychologiques sont lorigine de problmes familiaux en raison de lincomprhension dans laquelle se trouvent ces malades. Le statut de divorc est significativement plus frquent que dans la population gnrale. La fatigue retentit sur la vie professionnelle et sociale. La cessation de lactivit est assez frquente. Les sorties et les loisirs sont progressivement abandonns. Le cercle social des fibromyalgiques se rduit ainsi jusqu lisolement. Parfois, un cercle vicieux sinstaure dans lequel lisolement, provoquant un tat dpressif, entrane plus disolement. Cest pourquoi le soutien de lentourage, la rencontre dautres malades et aussi un soutien psychologique sont trs importants pour rompre cette progression. Par ailleurs, la reconnaissance de linvalidit chez les fibromyalgiques est souvent rejete car les dossiers sont traits au cas par cas,la fibromyalgie ne faisant pas partie des maladies reconnues comme invalidantes. Du fait que dans la fibromyalgie il ny a pas de lsions visibles, le parcours mdico-social des fibromyalgiques est souvent trs prouvant. La scolarit : Lorsquune scolarit normale devient impossible de part la fatigabilit importante, des mesures spciales peuvent tre mises en place : cours par correspondance voire
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enseignement domicile. Le sport : Lactivit sportive peut et doit tre maintenue. Le type dactivit sportive est important. Les sports violents, les efforts importants sont proscrire. Seuls seront maintenus des exercices rguliers, dintensit modre qui auront pour effet dviter latrophie musculaire qui dcoule de linactivit et aggrave la fatigue. Il semble que ce soit actuellement lapproche la plus prometteuse, associe une kinsithrapie douce et des tirements.
En savoir plus
La fibromyalgie reste un mystre quant sa pathognie. Plusieurs voies de recherche sont explores : quel rle joue le stress ? les virus ? la gntique ? les neurohormones ? Lefficacit de nombreux mdicaments dans la fibromyalgie est value. La prgabaline, initialement utilise dans le traitement des neuropathies et de lpilepsie, semble prometteuse sur les symptmes de la fibromyalgie. Les setrons, mdicaments anti-mtiques (anti-vomissements) qui inhibent les rcepteurs de la srotonine, ont t galement utiliss avec des rsultats prometteurs par des mdecins allemands.

Diverses associations sont consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur Orphanet (www.orpha.net). Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Professeur Franois Blotman Service de Rhumatologie Hpital Lapeyronie , Montpellier Docteur Marie-Claire Jasson Chef de Service Honoraire dAnesthsie - ranimation Centre Hospitalier, St Germain en Laye Union Franaise des Adhrents Fibromyalgiques
Fdration Nationale des Associations de Fibromyalgiques
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La maladie de Behet
Maladie dAdamantiads-Behet
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Behet. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la maladie de Behet?
La maladie de Behet est une maladie caractrise par une inammation des vaisseaux sanguins. Elle se manifeste essentiellement par une atteinte des muqueuses, telle des aphtes buccaux ou gnitaux, laquelle sassocie de faon variable une atteinte des yeux, de la peau, des articulations, du systme nerveux et plus rarement dautres organes. Une fatigue trs prononce est galement prsente. Cette affection, dont la cause est inconnue, est parfois dnomme maladie (ou syndrome) dAdamantiads-Behet, daprs le nom des mdecins qui lont reconnue et dcrite.

En Europe, la prvalence de la maladie de Behet (nombre de personnes atteintes de la maladie dans la population un moment donn) est de 1 sur 40 000 1 sur 100 000 selon les pays.
La maladie de Behet apparat gnralement entre lge de 15 et 45 ans, avec un pic de frquence autour de lge de 30 ans. Il existe galement une forme de lenfant. La maladie touche aussi bien les hommes que les femmes, mais les hommes ont souvent une forme plus svre. Elle est observe dans le monde entier, mais est beaucoup plus frquente dans les rgions correspondant lhistorique Route de la Soie , notamment au Moyen-Orient, au Japon, et en Turquie o elle nest pas rare, touchant de 1 sur 230 1 sur 1000 personnes. La maladie est globalement plus rare en Europe, sauf dans les pays du bassin mditerranen. En Europe occidentale (o le pays le plus touch est lItalie avec une prvalence de 1 sur 40 000 personnes), la frquence de la maladie augmente mesure que lon progresse vers le sud du continent.
La maladie de Behet Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Behcet-FRfrPub703v01.pdf | Juillet 2007

La cause exacte de la maladie de Behet nest pas connue. Elle appartient au groupe des vascularites, qui se caractrise par une inammation des vaisseaux sanguins. Une inammation est une raction du systme de dfense de lorganisme qui se produit normalement en rponse une agression (infection, blessure). Dans le cas de la maladie de Behet, on ne sait pas pourquoi lorganisme ragit de la sorte. Linammation endommage les vaisseaux, qui ne sont alors plus en mesure dirriguer correctement les organes, cest--dire de leur apporter le sang et loxygne en quantit sufsante. Les chercheurs pensent quune infection pourrait contribuer lapparition de la maladie, entranant une raction anormale des dfenses immunitaires chez des personnes ayant une sensibilit particulire. Pour linstant, aucun virus ou bactrie na toutefois pu tre mis en cause. La maladie de Behet est donc considre comme une vascularite systmique , cest-dire qui peut toucher tous les organes, et primitive car on nen connat pas la cause.
Non, la maladie de Behet nest pas contagieuse.

Les manifestations de la maladie de Behet sont trs varies (gure 1). Elles peuvent ne concerner que quelques organes ou tre diffuses. Les manifestations de la maladie numres ci-dessous ne sont pas toutes prsentes chez un mme malade. Assez souvent, la maladie se limite quelques manifestations, les aphtes et latteinte visuelle tant les plus frquentes. Les signes gnraux comme la vre et lamaigrissement peuvent exister chez certains malades et pas dautres. En revanche, une fatigue importante est trs souvent prsente.
Figure 1 Principales manifestations de la maladie de Behet (http://www.eurordis.org/article.php3?id_article=1018)
Aphtes Les aphtes sont la principale manifestation de la maladie de Behet et concernent la quasi totalit des malades (98 %). Ce sont de petites plaies (ulcrations), uniques ou multiples, qui sigent au niveau de la bouche mais peuvent atteindre galement, chez une mme
personne, les organes gnitaux : on parle alors daphtose bipolaire . Ils persistent en moyenne une dizaine de jours mais de nouvelles pousses surviennent rgulirement. Les aphtes peuvent toucher la langue, les lvres, le palais ou lintrieur des joues. Ils peuvent apparatre bien avant les autres symptmes de la maladie. Ils sont douloureux et peuvent rendre lalimentation et llocution difciles. Chez lhomme, les aphtes peuvent toucher la verge et surtout les bourses (scrotum). Chez la femme, ils atteignent les petites et les grandes lvres, le vagin, le col de lutrus. Les aphtes vaginaux sont le plus souvent indolores mais ceux situs sur les organes gnitaux externes peuvent tre douloureux. Les aphtes gnitaux laissent gnralement des cicatrices blanches. Les aphtes peuvent stendre tout le tube digestif et surtout lintestin (voire plus rarement lanus). Ils entranent alors des douleurs au ventre (coliques), surtout chez les enfants. Une diarrhe et de la vre peuvent y tre associes. Dans ce cas, des complications graves telle quune hmorragie (perte sanguine) ou une perforation de lintestin sont possibles (forme appele entro-Behet). Il sagit de situations ncessitant une hospitalisation en urgence. Les pisodes de fatigue intense ou de stress psychologique favorisent gnralement les pousses daphtes. Atteinte des yeux Lil est lorgane le plus souvent atteint par linammation des vaisseaux. Latteinte des vaisseaux de la rtine (surface du fond de lil qui reoit les images et transmet les informations visuelles au cerveau) est appele vascularite rtinienne. Celle des zones (chambres) antrieure et/ou postrieure de lil est nomme uvite. Ces atteintes se manifestent par une vision oue et une baisse de la vue, une sensibilit excessive la lumire (photophobie), une douleur, un larmoiement et/ou une coloration rouge du blanc de lil. Elles sont graves et peuvent entraner une ccit. Atteinte de la peau Au niveau de la peau, la maladie de Behet peut se manifester par un rythme noueux , qui correspond lapparition, sur la face antrieure des jambes, de petites boules (nodules) douloureuses, de couleur rouge sombre. La maladie peut aussi se manifester par une inammation de la peau sous forme de petites ampoules de quelques millimtres contenant du pus jaune (petites pustules) et situes sur la poitrine, les membres et les fesses. On parle de pseudo-folliculite. Il peut aussi sagir de lsions ressemblant une banale acn du visage ou du torse. En gnral, la peau est si fragile que la moindre piqre entrane une raction importante avec apparition de petites vsicules ou de petites pustules (phnomne de pathergie). Atteinte des articulations Des douleurs articulaires, voire une inammation des articulations (arthrite), peuvent survenir et toucher les genoux, les poignets, les chevilles et, plus rarement, la colonne vertbrale ou le bassin. Les articulations sont raides et parfois enes. Des douleurs musculaires peuvent galement tre prsentes. Les atteintes articulaires et musculaires peuvent tre trs invalidantes, limitant les mouvements et tant source de fatigue et de douleurs parfois trs pnibles.
Atteinte du systme nerveux Les maux de tte sont trs frquents et touchent beaucoup de malades atteints de la maladie de Behet. Ces maux de ttes sont souvent persistants et particulirement difciles attnuer. Quant au neuro-Behet proprement parler (atteinte du systme nerveux par la maladie de Behet), il se voit dans 5 30 % des cas selon les pays, et peut survenir un 10 ans aprs les premiers symptmes. Il peut provoquer une pilepsie (se traduisant par des crises de convulsions ou des troubles de la conscience), des paralysies dune partie du corps, une faiblesse musculaire ou des troubles de la posture (statique) et de la marche. Ces diffrents symptmes sont dus des lsions des vaisseaux au niveau du cerveau. Une mningite (inammation de lenveloppe du cerveau) est galement assez frquente. Le plus souvent, elle nest pas grave, se manifestant par une vre, une raideur dans le cou et des maux de tte persistants. Une atteinte de tout le cerveau (encphalite) ou de la moelle pinire (mylite) peut survenir. Elle est grave car elle peut entraner des squelles dnitives, comme une paralysie des jambes ou des bras. Dans certains cas, latteinte du systme nerveux peut se traduire par une difcult coordonner les mouvements, des changements dhumeur ou un tat de confusion mentale, cest--dire des troubles de lattention, une difcult se reprer dans lespace et dans le temps Dans de trs rares cas, le neuro-Behet volue progressivement vers une dmence, cest-dire une dtrioration intellectuelle saccompagnant de troubles du langage, de lattention, de la concentration, de la perception, de la mmoire. Ces troubles sinstallent peu peu et peuvent conduire une perte totale de lautonomie. Atteinte des vaisseaux Au cours de la maladie de Behet, les gros vaisseaux peuvent galement tre le sige dune inammation (on parle alors dangio-Behet). Au niveau des veines de gros calibre, cette atteinte se traduit par la formation de caillots qui obstruent progressivement la veine (thromboses veineuses). Les membres infrieurs, le ventre, le cur ou la tte peuvent tre touchs. Dans les jambes, les thromboses se manifestent pas des douleurs, des picotements, des crampes, une augmentation du volume du molletDans les diffrents organes touchs, les thromboses sont souvent source de douleurs, ce qui peut permettre de les dcouvrir. Les artres de plus gros calibre (aorte, artres des poumons), peuvent se dilater (anvrysme) avec un risque de rupture, complication gravissime mais trs rare de cette maladie. Latteinte des vaisseaux des poumons, notamment, se traduit par une toux et des expectorations contenant du sang (hmoptysie) et constitue une urgence mdicale. Autres atteintes Dautres organes, comme lappareil urinaire ou gnital, le cur, les reins, les muscles et les oreilles peuvent tre atteints, mais plus rarement. Une atteinte testiculaire (orchite et/ou pidydimite) peut survenir : il sagit dune inammation dun testicule, qui devient rouge, en et douloureux, rendant la marche difcile. Une inammation de lenveloppe qui recouvre le cur (pricardite), voire latteinte du muscle cardiaque lui-mme (myocardite) ou des vaisseaux qui irriguent le cur (artres coronaires) sont possibles. Un mauvais fonctionnement des reins (insufsance rnale) est une complication trs rare mais svre. Dventuelles douleurs musculaires, ressemblant des courbatures, peuvent sajouter aux diffrents symptmes.
Comment expliquer les symptmes ?

La maladie de Behet entrane une inammation des petits vaisseaux, qui sendommagent et nassurent plus lirrigation sanguine et lapport doxygne aux diffrentes parties du corps. Les vaisseaux enamms produisent de nombreuses substances qui entranent, leur tour, linammation des tissus avoisinants. Les organes atteints, ne recevant plus sufsamment de sang, ne peuvent plus assurer correctement leur fonction. Dans certains cas, cette fonction est svrement compromise (ccit due latteinte de la rtine, dysfonctionnement des reins, du systme nerveux). Quant aux aphtes, on ne sait pas exactement comment ils se forment mais il sont probablement lis au dysfonctionnement du systme immunitaire qui ragit de faon excessive.

Lvolution de la maladie de Behet se fait par pousses entrecoupes de priodes daccalmie (rmissions). Mme aprs le traitement, des rechutes sont possibles. Les pousses sont dintensit variable dune personne lautre. De plus, chez la mme personne, lintensit varie dune pousse lautre. Lvolution de la maladie de Behet est globalement plus svre au Moyen-Orient et dans les pays du bassin mditerranen. Elle semble galement plus grave chez lhomme que chez la femme. A la longue, avec lge, la maladie a cependant tendance diminuer dintensit. Les handicaps qui peuvent en rsulter sont surtout dus latteinte neurologique et celle des yeux, dont le pronostic est svre. Rarement (dans moins de 5 % des cas), la maladie est mortelle suite un accident vasculaire ou une hmorragie par rupture danvrysme (rupture dune artre).
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de maladie de Behet ?
Le diagnostic de la maladie de Behet est un diagnostic clinique, cest--dire que les mdecins ltablissent en se fondant sur les signes prsents par le malade. La prsence daphtes buccaux ou gnitaux, dinammation de lil (uvite ou vascularite rtinienne) et de signes cutans (rythme noueux, pustules ou pseudo-folliculite) sont particulirement rvlateurs de la maladie. Il ny a pas dexamen sanguin ou radiologique spcique de cette maladie.
En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Les examens complmentaires servent le plus souvent rechercher certaines consquences possibles de la maladie, ou carter les maladies ressemblantes. Test de pathergie (pathergy test) Le test de pathergie consiste piquer lavant-bras du malade avec une petite aiguille strile et observer la raction 24 48 heures plus tard. Lapparition dune pustule avec une arole (cercle) rouge traduisant linammation conrme le diagnostic. Bien que spcique de la maladie de Behet, cette raction nest pas prsente chez tous les malades.
Analyses de sang Les analyses de sang permettent de donner beaucoup dinformations aidant faire le diagnostic ou carter des maladies ressemblantes (autres vascularites notamment). Elles permettent galement de vrier quil ny a pas datteinte de la fonction rnale ni danmie (globules rouges en quantit insufsante dans le sang), troubles survenant frquemment dans les maladies inammatoires. Par ailleurs, chez de nombreux malades, les analyses de sang mettent en vidence la prsence dune inammation, qui se traduit par une augmentation du nombre de globules blancs (cellules qui permettent lorganisme de se dfendre) et par une augmentation de la vitesse de sdimentation. La vitesse de sdimentation est la vitesse laquelle sdimentent (tombent librement) les lments sanguins (globules blancs, globules rouges et plaquettes). Cette vitesse augmente en cas dinammation. Imagerie mdicale Divers examens complmentaires peuvent tre effectus en fonction des symptmes prsents par le malade, an dvaluer lampleur de latteinte des diffrents organes. Sil y a des symptmes neurologiques, limagerie par rsonance magntique (IRM) permet dtudier le cerveau avec une grande prcision. Une ponction lombaire peut aussi tre ralise. Elle consiste prlever le liquide circulant autour de la moelle pinire (le liquide cphalo-rachidien) pour vrier quil ny a pas dinfection. La ponction lombaire se fait laide dune aiguille enfonce sous anesthsie locale lintrieur de la colonne vertbrale dans le bas du dos. Une angiographie des diffrents vaisseaux peut galement tre ralise. Cet examen permet dtudier les vaisseaux qui ne sont pas visibles sur une radiographie standard : il permet de rechercher avec prcision la prsence dventuels rtrcissements dans les vaisseaux (notamment pour prvenir les complications chez des personnes ayant des manifestations cardiaques, gastro-intestinales ou crbrales). En cas de douleur au mollet, un examen appel doppler ou cho-doppler permet de rechercher un ventuel caillot sanguin (phlbite). Il consiste tudier lcoulement du sang dans un vaisseau grce une sonde mettant des ultrasons (comme pour une chographie) applique sur le mollet. En cas dhmorragie digestive ou de diarrhe contenant du sang, une coloscopie/broscopie (examens permettant de visualiser le clon ou lestomac et le duodenum laide dune sonde introduite par lanus ou la bouche) sera effectue.
Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ? Comment

faire la diffrence ? La maladie de Behet peut tre confondue avec diverses maladies, car ses manifestations, prises sparment, peuvent tre observes dans dautres affections. De plus, au dbut de la maladie, les symptmes peuvent survenir de faon isole, et tre pris par le malade pour des affections anodines (par exemple, un aphte gnital peut tre pris pour un herps gnital, les lsions du visage pour une banale acn, les aphtes buccaux pour des aphtes isols sans importance). Les maladies pouvant tre confondues avec la maladie de Behet sont celles se traduisant par des aphtes (syndrome de Reiter, lupus rythmateux, aphtose idiopathique, herps rcidivant, sida), par des lsions cutanes associes des douleurs articulaires (sarcodose,
spondylarthrite ankylosante) ou encore par une vre persistante. Les diffrents examens (analyses de sang, biopsies, ponction lombaire, imagerie) permettent gnralement au mdecin de faire la diffrence.
Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant

quelle ne se dclare ? Non, il ny a pas de dpistage de la maladie de Behet.

La maladie de Behet nest pas proprement parler une maladie gntique car de nombreux facteurs sont impliqus. Il est toutefois possible que certains gnes prdisposent cette maladie, ce qui signie que les personnes possdant ces gnes sont plus susceptibles que les autres de dvelopper la maladie (on parle de prdisposition gntique). Les groupes HLA (qui servent la reconnaissance des cellules par le systme immunitaire) font partie de ces facteurs gntiques probables. Cest le cas des groupes HLA B5 (que lon retrouve dans les populations du Moyen et de lExtrme-Orient) et HLA B51 (dans les populations isralites). Dautres facteurs gntiques, comme le gne MICA, interviennent vraisemblablement, lensemble des gnes impliqus nayant pas encore t identi. Les formes familiales (plusieurs cas dans une mme famille) reprsentent environ 5 % des cas de maladie de Behet. En conclusion, le risque encouru par les enfants (ou tout autre membre de la famille dun malade) dtre atteints leur tour est probablement assez faible. Il nexiste aucune tude lheure actuelle qui permette dvaluer prcisment ce risque.

Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels en sont les risques ?
Il nexiste pas de traitement spcique qui gurisse dnitivement de la maladie de Behet. Plusieurs mdicaments sont cependant utiliss dans le but de supprimer la raction inammatoire, de traiter les principaux symptmes de la maladie et de limiter les complications et laltration des organes atteints. Lutilisation des diffrents mdicaments dpendra de la gravit et de la frquence des symptmes ainsi que des organes atteints. Certains malades nont besoin que dun traitement trs limit. Grce aux traitements actuels et une prise en charge de plus en plus prcoce, les symptmes rgressent le plus souvent et ltat du malade samliore rapidement.
Traitements locaux Quand les aphtes sont localiss la bouche ou aux organes gnitaux, des applications base de corticodes (bains de bouche ou prparations spciales de type pommade) peuvent tre efcaces. Dautres mesures locales peuvent tre essayes avec une efcacit trs variable : bains de bouche lacide lactique, laspirine, lacide hyaluronique, vitamine C Pour latteinte de la partie antrieure des yeux (uvite antrieure), les corticodes locaux sous forme de gouttes pour les yeux (collyre) sufsent dans la majorit des cas. Ils sont associs le plus souvent des mdicaments dilatateurs de la pupille (le disque noir au centre de lil). Ces mdicaments appels mydriatiques permettent dviter certaines complications de luvite pouvant tre responsables de cataracte (le cristallin, lentille situe lintrieur de loeil devient opaque au lieu dtre transparent) et/ou de glaucome (augmentation de la tension du liquide contenu lintrieur de lil), qui rduisent la vision. En revanche, certaines lsions svres ne rgressent pas compltement sous traitement et les squelles visuelles peuvent tre importantes. Pour les autres symptmes, des mdicaments anti-inammatoires et ceux qui agissent sur les dfenses immunitaires (immunosuppresseurs) sont utiliss. Ces mdicaments sont souvent associs entre eux pour amliorer leur efcacit et diminuer leurs effets indsirables. Anti-inammatoires Les anti-inammatoires non strodiens (AINS, ne contenant pas de cortisone) sont gnralement utiliss en cas de douleurs articulaires isoles. Ces AINS agissent rapidement sur la douleur et linammation. Leur principal inconvnient est leur effet sur lestomac : brlures, gastrites, ulcres voire hmorragies digestives peuvent tre observs. Ladministration simultane dun mdicament destin protger lestomac est donc souvent ncessaire. Enn, leur prise est contre-indique au-del du deuxime trimestre de la grossesse car ils sont nocifs pour le ftus. Les corticodes, qui sont des anti-inammatoires dits strodiens , sont galement utiliss en cas de douleurs et de gonement des articulations. Ils agissent rapidement et sont gnralement efcaces dans ce type datteinte. Une inltration (injection) de corticodes dans larticulation peut parfois tre utile en cas darthrite persistante. En cas datteinte grave gnralise, touchant plusieurs organes, des corticodes (prednisone ou cortisone) fortes doses, pris par voie orale ou intraveineuse, peuvent tre efcaces, surtout lorsquils sont associs des mdicaments immunosuppresseurs (cyclophosphamide, colchicine, azathioprine, dapsone, thalidomide). Cependant, les corticodes entranent de nombreux effets secondaires : le traitement doit donc faire lobjet dune surveillance troite et ne doit jamais tre interrompu subitement. Parmi les effets secondaires dun traitement prolong, on trouve la formation de cataracte (lil devient opaque et la vue baisse), une hypertension, des troubles du sommeil, des troubles hormonaux, une perte de masse musculaire, des bleus (ecchymoses), une dminralisation des os (ostoporose), des troubles digestifs, une prise de poids et un risque accru dinfection. Chez les enfants, les corticodes peuvent entraner un arrt de la croissance. Aussi sont-ils souvent associs des mdicaments dits adjuvants (calcium et vitamine D, xateurs osseux du calcium) qui permettent dviter ou de limiter ces effets. Par ailleurs, la colchicine, qui est un autre mdicament anti-inammatoire, semble diminuer notablement les douleurs articulaires et les aphtes gnitaux. Elle est gnralement bien tolre. Parfois, elle peut entraner une diarrhe et rarement une atteinte sanguine qui apparat lors de traitements longs, avec diminution voire disparition des globules blancs et
parfois des plaquettes sanguines. Immunosuppresseurs Chez certains malades, le traitement par corticodes ne suft malheureusement pas. Dans ces cas, la prise dun immunosuppresseur en association est ncessaire. Le cyclophosphamide est un immunosuppresseur puissant, utilis gnralement en perfusion mensuelle pendant 6 mois, en association la cortisone dans les formes graves de la maladie (entro-Behet, neuro-Behet, angio-Behet, uvite postrieure avec ou sans vascularite rtinienne). Il permet de contrler trs rapidement son volution et donc dempcher laggravation. A lissue de ces 6 mois, il est remplac par lazathioprine (autre immunosuppresseur) par voie orale, dans le but de maintenir la rmission. Le cyclophosphamide est trs efcace, mais cest un mdicament qui agit en supprimant ou attnuant le systme immunitaire. Le cyclophosphamide augmente donc le risque dinfection et peut entraner, entre autres effets secondaires, une diminution du nombre de globules rouges ou blancs, des saignements de la vessie (cystite hmorragique), une chute de cheveux (rversible), des nauses, une disparition des rgles Lorsquil est prescrit sur de longues dures (ce qui nest plus le cas aujourdhui, sauf cas particulier), il peut galement entraner une strilit et parfois des cancers de la vessie. Lazathioprine peut galement tre lorigine de troubles digestifs ou sanguins. Dautres immunosuppresseurs (chlorambucil, mycophnolate et cyclosporine) sont parfois utiliss pour des formes graves. Autres mdicaments La dapsone est un antibiotique qui montre une efcacit dans la maladie de Behet, surtout sur les aphtes. Lutilisation prolonge de la dapsone peut entraner une anmie, des troubles digestifs divers et parfois des maux de tte et une insomnie. Le thalidomide est un mdicament ancien, qui peut tre utilis dans le traitement des aphtes douloureux de la bouche, de la gorge, du vagin et du rectum. Cependant, le thalidomide peut entraner des troubles nerveux, une somnolence, des vertiges, des maux de tte voire des troubles de lhumeur. Leffet le plus grave reste le risque de provoquer des malformations chez le ftus, do sa contre-indication absolue lors de la grossesse et la ncessit dune contraception rigoureuse tant chez lhomme que chez la femme. La pentoxifylline est un mdicament qui a galement montr une efcacit dans certains cas daphtes persistants. Linterfron alpha est efcace dans certaines formes rsistantes duvite, mais ce mdicament est responsable deffets secondaires parfois trs gnants (grande fatigue, syndrome grippal prolong et possible dpression). Dans certains cas svres et rfractaires aux traitements habituels, notamment dinammation de lil (uvites postrieures), dautres mdicaments tels que liniximab ont t utiliss. Liniximab est trs prometteur mais son efcacit doit tre conrme par des tudes portant sur un grand nombre de malades. Son cot lev et le risque accru de contracter une infection grave (tuberculose, infections virales et parasitaires opportunistes) limitent son utilisation des cas particuliers. Traitement des thromboses Selon les cas, des traitements spciques peuvent tre ncessaires, notamment pour traiter lobstruction des vaisseaux sanguins par des caillots (thromboses). Des mdicaments qui diminuent la coagulation du sang (anticoagulants) sont alors utiliss, et la chirurgie
peut tre ncessaire sil y a un anvrysme ou une obstruction des vaisseaux du cur par exemple. La plupart des malades devront prendre de laspirine faible dose (qui uidie le sang) pour viter la formation de thromboses. Traitement des douleurs (musculaires et articulaires) La prise en charge des douleurs est indispensable, puisquelles sont trs invalidantes, parfois mme entre les pousses. Des mdicaments aussi forts que la morphine sont parfois ncessaires pour soulager les malades.
Quelles sont les autres modalits thrapeutiques ?

Des sances de kinsithrapie et de physiothrapie peuvent tre ncessaires lorsque les douleurs articulaires sont invalidantes, pour permettre de faire travailler les articulations et de conserver lamplitude des mouvements.
Quelles sont les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Ces mdicaments prescrits parfois sur une longue dure doivent tre pris rgulirement (quotidiennement pour certains) et tre accompagns dun suivi mdical qui peut paratre contraignant. Par ailleurs, ils peuvent induire des modications physiques comme une perte de cheveux, ou psychiques comme des changements dhumeur ou de comportement. En outre, an de contrer la prise de poids rapide due aux corticodes, il est ncessaire de suivre un rgime pauvre en sucres rapides et en sels ( cause de la rtention deau), et ce pendant toute la dure du traitement. Cela tant, grce au traitement, lamlioration de ltat gnral est telle que la plupart des malades supportent ces contraintes sans trop de problmes. Par ailleurs, si la liste des effets secondaires entrans par certains mdicaments peut paratre impressionnante, il est important de noter que le choix dun traitement repose sur une valuation prcise des besoins du malade par le mdecin spcialiste. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises) et davoir conance en ses choix.

La maladie de Behet est une maladie chronique qui peut atteindre la peau et causer un prjudice esthtique, surtout si elle est tendue. Elle peut de ce fait tre lorigine dune altration de limage de soi. Par ailleurs, le fait que les symptmes persistent dans le temps et la crainte des complications (telles que la ccit) peuvent gnrer de lanxit. De plus, elle entrane une grande fatigue chez les malades, ainsi quune lassitude et un dcouragement lis aux maux de ttes persistants, aux douleurs musculaires et articulaires omniprsentes... Enn, le regard des autres est parfois dur supporter, car lentourage familial et professionnel ne comprend pas forcment bien les consquences de la maladie et ne mesure pas toujours lampleur des douleurs et de la fatigue. Un soutien psychologique est donc souvent bnque. Il est dautant plus ncessaire que lanxit (et le stress en gnral) est reconnue comme facteur dclenchant des pousses chez un grand nombre de malades.
Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ?

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Aucun rgime alimentaire spcial nest ncessaire pour la maladie de Behet. Cependant, quand il y a une atteinte digestive importante, des prescriptions de rgimes appropris peuvent tre faites par le gastroentrologue. Il est conseill de bien suivre ces prescriptions. Dans le cas o des douleurs articulaires existent, la pratique dexercices dintensit modre, en dehors des pousses, peut aider au maintien de la souplesse des articulations et du tonus musculaire. Par ailleurs, il est recommand darrter de fumer car le tabac risque daccentuer les troubles vasculaires.

Les personnes atteintes de la maladie de Behet doivent tre suivies dans des consultations multidisciplinaires spcialises dans les vascularites ou des consultations de mdecine interne. Leurs coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr).

En cas durgence, le personnel soignant doit tre inform de lexistence de la maladie de Behet, des organes atteints ainsi que du traitement ventuel en cours. Ces prcautions permettent dviter des associations de mdicaments incompatibles ou des surdosages ventuels. Ces informations sont primordiales si une anesthsie gnrale est ncessaire pour la prise en charge en cas durgence (anvrysme par exemple). Elles sont importantes galement pour permettre de reconnatre rapidement certaines complications de la maladie et y apporter le traitement adquat.
Peut-on prvenir cette maladie ?

Non, la maladie de Behet ne peut pas tre prvenue.
Vivre avec
Les consquences de la maladie de Behet sur la vie quotidienne varient considrablement dun malade lautre. Certaines personnes nauront jamais de symptme grave, et leur qualit de vie sera surtout conditionne par la gne provoque par les aphtes et les lsions cutanes. Limpact des aphtes sur la vie quotidienne ne doit toutefois pas tre nglig, car ceux-ci surviennent de faon rcurrente, sont douloureux et gnent lalimentation et llocution. Sur les organes gnitaux, ils peuvent tre embarrassants, dautant quils laissent des cicatrices. Dautres malades, en revanche, souffriront de problmes plus graves et invalidants : douleurs articulaires importantes, troubles nerveux, troubles gastro-intestinaux et troubles visuels pouvant aller jusqu la ccit. Le traitement lui-mme, malgr son efcacit, peut avoir un retentissement considrable en raison des nombreux effets secondaires. Dans tous les cas, la chronicit de la maladie, les douleurs (musculaires et articulaires surtout) et la fatigue persistante retentissent fortement sur la vie quotidienne des malades.
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Prsentes mme en dehors des pousses, elles sont lorigine dune diminution considrable de la qualit de vie chez la plupart des malades, qui sont souvent contraints damnager leurs horaires de travail et de restreindre leurs activits. De mme, les maux de tte, trs frquents et difciles traiter, contribuent augmenter la fatigue et la dtresse psychologique de nombreux malades. Latteinte neurologique et celle des yeux, cause de handicap dans la maladie de Behet, peuvent conduire la cessation de lactivit professionnelle et une perte de lautonomie. Aux effets directs de la maladie sajoutent les traitements lourds et les priodes dhospitalisation et dalitement. Tout cela a des consquences nfastes sur les choix professionnels, sur lvolution de la carrire, sur la vie sociale et relationnelle en gnral. Pour les enfants atteints, il est souvent difcile de suivre le rythme scolaire classique, en raison de la fatigue qui ncessite lamnagement de plages de repos pendant la journe. Une scolarit normale est toutefois possible, souvent dans le cadre dun projet daccueil individualis (PAI) ou dun projet personnel de scolarisation (PPS). Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, permettant de rpondre aux besoins de lenfant et dinformer les enseignants sur la maladie. En cas de pousses, les absences frquentes ou prolonges peuvent nuire lintgration et au bien-tre de lenfant lcole, do limportance de bien informer les professeurs et les autres lves. Un amnagement du temps scolaire peut aussi tre ncessaire pour les enfants sujets une fatigue intense, avec des priodes de repos. En cas de problmes visuels importants, une scolarit en milieu spcialis doit toutefois tre amnage. Cependant, la maladie de Behet est aujourdhui mieux traite et lorsquelle est correctement contrle, la vie redevient normale pour beaucoup de personnes atteintes. En fonction de la svrit de la maladie, les activits physiques peuvent tre limites ou tout fait normales. Le mdecin spcialiste apportera au cas par cas un conseil adapt. Maladie de Behet et grossesse La maladie de Behet pouvant atteindre des femmes jeunes, la question de la possibilit dune grossesse se pose. La grossesse est souvent associe une rmission de la maladie de Behet, cest--dire une diminution ou une disparition des symptmes. Cependant, dans 20 % des cas, il y a plutt une aggravation de la maladie. En revanche, la maladie na pas dimpact sur la grossesse (il ny a pas plus de complications chez les femmes atteintes de la maladie de Behet). Quelques cas de maladie de Behet chez les nouveaux-ns de mre atteinte (Behet nonatal) suggrent que le ftus peut tre affect pendant la grossesse. Ce Behet nonatal est heureusement rare, transitoire et rgresse gnralement rapidement aprs la naissance. Il est conseill de discuter avec le mdecin avant denvisager une grossesse pour pouvoir choisir une priode o la maladie est peu active et adapter le traitement. En effet, certains mdicaments (immunosuppresseurs par exemple) sont nocifs pour le ftus et doivent tre associs une contraception pour viter tout risque.
En savoir plus
Les projets de recherche visent mieux comprendre les facteurs en cause dans la maladie, partir dtudes dpidmiologie (dobservation de la maladie dans diffrentes populations), de gntique et dimmunologie. Paralllement, les chercheurs valuent lefcacit des di-
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vers traitements dont de nouvelles molcules (interfron alpha, anti-TNF) sur la maladie de Behet.

En contactant les associations de malades consacres cette maladie ou aux vascularites. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www. orphanet.fr).

Comme pour dautres maladies qui peuvent atteindre diffrents organes (maladies systmiques), les personnes atteintes de formes graves ou compliques de la maladie de Behet peuvent, sous certaines conditions, bncier de prestations sociales. Lexonration du ticket modrateur, ce qui correspond au remboursement 100 % des dpenses dues la maladie, peut tre accorde lors de certaines complications de la maladie qui ncessitent un traitement long et coteux. Il faut en discuter avec le mdecin qui en fera la demande le cas chant. Le handicap peut tre reconnu en cas de complications neurologiques graves ou datteinte de la vue. Les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison Dpartementale des Personnes Handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80 % de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Loc Guillevin - Docteur Achille Aouba Centre de rfrence pour les vascularites ncrosantes et sclrodermies systmiques Hpital Cochin, Paris Professeur Bertrand Wechsler Centre de rfrence lupus et syndrome des anticorps anti-phospholipides CHU Piti-Salptrire, Paris Association Franaise de la maladie de Behet
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La maladie de Berger
Nphropathie IgA
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Berger. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la maladie de Berger ?
La maladie de Berger est une maladie du rein. Elle rsulte du dpt dun anticorps, limmunoglobuline A (IgA), dans la partie du rein qui ltre le sang pour liminer ses dchets. Cette partie sappelle le glomrule (Figure 1). LIgA est fabrique dans les muqueuses (gorge, tube digestif, etc) La maladie de Berger sappelle aussi nphropathie IgA.
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Fig. 1. Le glomrule ltre le sang qui lui arrive par une artre (1). Le sang ltr retourne la circulation (2), et les produits de ce ltrage passent dans les urines pour y tre limins (3).

La maladie de Berger nest pas rare. Elle concerne environ 1% de la population mondiale. On estime 1500 le nombre de nouveaux cas en France chaque anne. La maladie de Berger est la cause la plus frquente de maladie inammatoire des glomrules du rein (glomrulonphrite).
La maladie de Berger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Berger-FRfrPub10331v01.pdf | Juillet 2006

La maladie se manifeste habituellement chez ladulte jeune. Lge moyen de dbut est 28 ans . Elle peut aussi se manifester chez lenfant ou chez ladulte plus g. Les hommes sont prs de deux fois plus frquemment atteints que les femmes.
Quelles sont les causes de la maladie ?

On ignore encore les causes exactes de la maladie. Il sagit dune maladie multi-factorielle, cest--dire quelle rsulte de la rencontre dun facteur de lenvironnement et dun facteur individuel, probablement gntique. On pense que la prsence dun agent infectieux, une angine par exemple, dclenche la fabrication dune IgA anormale. Cette IgA anormale se dpose ensuite dans les reins et provoque la maladie.
Est-elle hrditaire ?
Exceptionnellent, une altration gntique pourrait prdisposer au dveloppement de la maladie. Les familles cas multiples sont trs rares. Cependant quelques observations rapportes dans la littrature suggrent que la maladie peut tre composante gntique et plusieurs gnes pourraient tre impliqus. Plus de 30 familles amricaines et italiennes comportant plusieurs membres atteints ont t tudies. Dans ces familles, une rgion du chromosome 6 parat implique dans 60% des cas.
La maladie de Berger nest pas contagieuse.
Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?

Oui, mais il y aurait des diffrences rgionales ou ethniques : elle est peu frquente chez les Noirs, et plus frquente chez les Amrindiens ou les Hispaniques. Elle semble plus frquente au Japon, mais cette diffrence peut correspondre au fait que dans ce pays le dpistage est systmatique.
Comment la maladie se prsente-t-elle ?

Dans 30 50% des cas, les personnes atteintes ne prsentent pas de symptmes au dbut. On constate seulement des quantits microscopiques de sang dans les urines (hmaturie microscopique) sans autre symptme. Cette hmaturie microscopique est dcouverte dans une analyse durine faite pour dautres raisons o la mdecine du travail. Dans 40 50% des cas, il peut y avoir du sang dans les urines visible lil nu (hmaturie macroscopique). Ceci se manifeste par des urines colores, rouges ou brunes. La prsence de sang dans les urines saccompagne souvent de protines (protinurie). Cette hmaturie macroscopique survient parfois au cours dune infection comme une angine ou une rhinopharyngite, ou moins frquemment une gastro-entrite. Ces pisodes dhmaturie peuvent tre rptitifs. Des formes atypiques et moins frquentes sont : - Un syndrome nphrotique : il apparat dans 5% des cas. Il se caractrise par la perte de grandes quantits de protines (albumine) par les urines. Il entrane une perturbation de la rpartition des protines qui rsulte en une diminution des protines circulant dans le
sang, lapparition ddmes, des troubles de la coagulation, une augmentation des lipides dans le sang, une hypertension artrielle et la progression de latteinte rnale avec une altration progressive de sa fonction (insufsance rnale). - Une insufsance rnale aigu : elle survient dans 5% des cas. Elle peut tre associe la prsence de sang dans les urines (hmaturie macroscopique). Elle se caractrise par des dmes, une hypertension artrielle et une diminution de la quantit durine mise (oligurie). - Dans 10 20% des cas, la maladie est passe inaperue et elle nest diagnostique que lorsquelle atteint le stade dinsufsance rnale chronique, cest--dire lorsque les reins sont trs atteints et ne remplissent plus leur fonction dlimination. Lvolution de la maladie de Berger est trs variable. Elle peut aller des formes peu symptomatiques sans protinurie des formes avances avec hypertension artrielle qui nissent par une dtrioration de la fonction rnale (insufsance rnale).

Schmatiquement, une production excessive dIgA ou une production dIgA altre circulant dans le sang rsulte dans lagglutination de ces molcules dIgA entre elles (elles forment des paquets). Ces paquets se dposent dans le glomrule rnal lors de la ltration du sang par le rein. Ces dpts entranent une inammation du rein qui se prolonge et qui conduit la formation de cicatrices dans le rein et une altration de larchitecture rnale. Ceci mne progressivement la diminution puis la perte de la fonction glomrulaire. La perte de la fonction rnale (insufsance rnale) sinstalle avec le temps.

La maladie de Berger ne gurit pas; la disparition des dpts est exceptionnelle. Vingt 30% des cas voluent vers une insufsance rnale au bout de 20 ans. En France, 300 nouveaux cas dinsufsance rnale par an sont dus la maladie de Berger. Les facteurs associs un risque accru dinsufsance rnale sont la prsence dune tension artrielle leve (hypertension artrielle), la prsence de plus d1 g de protines dans lurine en 24 heures, limportance des lsions observes par biopsie du rein, et la dtrioration progressive de la fonction rnale. Le pronostic vital est compromis dans les cas dinsufsance rnale terminale, en labsence dune greffe ou dune dialyse, ce qui est exceptionnel.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de cette maladie ?
La maladie de Berger peut tre suspecte lorsquon retrouve du sang microscopique ou macroscopique (hmaturie) et/ou des protines (protinurie ou albuminurie) dans les urines. Lhmaturie est recherche dans un chantillon de la premire urine du matin. La protinurie est recherche en recueillant les urines pendant 24 heures. Une tude de la fonction rnale est galement ncessaire. Elle se fait par le dosage de cratinine dans les urines, et par le calcul de llimination (clairance) de cratinine (rapport entre la cratinine sanguine et dans lurine).
Lorsque la maladie est suspecte, seule une biopsie du rein permet dafrmer le diagnostic de maladie de Berger. Cette biopsie est analyse laide dune technique spcique, limmunouorescence, qui permet de voir les dpts dIgA dans les glomrules.
En quoi consiste la biopsie rnale ?

La ponction biopsie rnale consiste en un prlvement laiguille dun ou de plusieurs petits fragments de rein. Ces fragments sont ensuite examins au microscope par la technique dimmunouorescence. Un certain dlai est ncessaire pour obtenir les rsultats de cet examen. Avant de raliser la biopsie, on ralise une prise de sang pour valuer la coagulation. La ponction se fait sous anesthsie locale. Le patient est install plat ventre sur un plan dur. La ponction seffectue avec une aiguille usage unique. Aprs la ponction, il est ncessaire de rester au lit. Les urines seront recueillies pendant les 12 heures qui suivent la ponction, et la tension artrielle sera surveille. Pendant les trois semaines qui suivent, il est conseill dviter toute activit physique intense, ainsi que les longs voyages. Il est galement dconseill de prendre de laspirine avant ou aprs la biopsie.
A quoi va-t-elle servir ?

Elle va permettre dafrmer ou dinrmer le diagnostic de maladie de Berger avec certitude, de la diffrencier dautres maladies du rein, et den valuer la gravit.
Il faut distinguer la maladie de Berger dautres glomrulonphrites dont celle du lupus. Chez lenfant, il faut la diffrencier du syndrome dAlport, qui est une glomrulonphrite hrditaire. La biopsie rnale permet ce diagnostic diffrentiel.
Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare?
Oui. Le dpistage permet de raliser un diagnostic prcoce. Le diagnostic prcoce est important pour essayer de ralentir et limiter la survenue dune insufsance rnale. Le dpistage commence par dceler la prsence de sang et/ou de protines dans les urines. Cela se fait par une analyse systmatique des urines, par exemples laide de bandelettes. Si le rsultat de ces analyses voque une maladie de Berger, il faut pratiquer une biopsie rnale dans tous les cas. Il existe diffrentes politiques de dpistage selon les pays : dans des pays asiatiques des analyses des urines sont systmatiques chez les enfants lge scolaire et une biopsie rnale est ralise en prsence dune hmaturie. Il nexiste pas de dpistage systmatique par bandelettes en France. La bandelette urinaire nest pas rembourse par la Scurit Sociale. Lanalyse des urines lors de la visite mdicale lcole chez les enfants, ou les visites mdicales en mdecine du travail sont des occasions de dceler la prsence dune hmaturie et/ou dune protinurie, qui pourraient faire suspecter la prsence de la maladie.

Dans les cas o il y a un seul cas de maladie de Berger dans une famille, le risque de dvelopper une maladie de Berger pour les autres membres de la famille pourrait tre trs lgrement accru, mais on ignore de combien. Ce risque augmente lorsque plusieurs membres de la mme famille en sont atteints. Il faut alors consulter dans un centre de gntique mdicale pour une valuation prcise du risque.

Il nexiste pas de traitement spcique pour la maladie de Berger car on ne connat pas exactement sa cause.
Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?

Le but du traitement de la maladie de Berger est dviter ou de ralentir lvolution vers une insufsance rnale. Chez les patients qui prsentent une hmaturie isole sans protinurie, aucun traitement nest ncessaire. Il est ncessaire de respecter une surveillance tous les 3 12 mois selon les cas. La plupart des traitements efcaces dans la maladie de Berger visent viter les effets dltres de lIgA sur les glomrules. Il sagit des corticodes et des immunosuppresseurs. Les corticodes les plus utiliss sont la mthylprednisolone et la prednisone. Le traitement dure de 4 6 mois. Leffet bnque des corticodes sestompe aprs 3 ans de traitement. Cest pourquoi on associe dans certains cas un autre mdicament qui rduit la production danticorps (immunosupresseur) comme lazathioprine, le cyclophosphamide, la cyclosporine A par exemple. Le traitement dure en moyenne 6 mois. Il est essentiel de maintenir une tension artrielle normale, car lhypertension artrielle est un facteur de mauvais pronostic. Le maintien dune tension artrielle de 120 mmHg pour la tension systolique (maximale) et 80 mmHg pour la tension diastolique (minimale) pourrait diviser par deux le risque de dvelopper une insufsance rnale. Plusieurs traitements existent pour rduire la tension artrielle. Les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) sont les mieux indiqus chez les patients qui ont plus dun gramme de protines dans les urines avec ou sans hypertension ou qui prsentent une hypertension artrielle mme sans protinurie (plusieurs molcules disponibles). On peut leur associer dautres mdicaments anti-hypertenseurs de la famille des antagonistes des rcepteurs de langiotensine II (plusieurs molcules disponibles). Autres traitements ayant prouv une certaine efcacit : Les huiles de poisson, qui contiennent des acides gras poly-insaturs, seraient bnques pour protger le rein contre les mfaits des dpts dIgA, mais il ny a pas sufsamment de preuves du bnce obtenu. Lorsque linsufsance rnale sinstalle et devient svre, il est ncessaire de faire une greffe
ou une dialyse, cest--dire de remplacer la ltration du rein dfaillant par un greffon ou par une machine qui liminera les dchets du sang que le rein narrive plus ltrer. La transplantation rnale prsente de trs bons rsultats dans la maladie de Berger. La maladie de Berger peut se dvelopper nouveau sur le rein transplant dans la moiti des cas, mais ces rcidives sont moins svres que la forme initiale.
Quels bnfices attendre des traitements ?

Le traitement par des corticodes (corticothrapie) donne de bons rsultats diminuant le risque de progression vers linsufsance rnale denviron 50%. Les patients traits par inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) ont des meilleurs rsultats quant la dure de vie de leurs reins que ceux traits par dautres mdicaments antihypertenseurs. La combinaison dun IEC et dun anti-angiotensine II faible dose est trs efcace dans la diminution de la protinurie et de la tension artrielle.
Quels sont les risques des traitements ?

Les corticodes, ainsi que les autres mdicaments immunosupresseurs, augmentent le risque infectieux. Les traitements base de corticodes ne doivent jamais tre arrts subitement et sans avis mdical. Le cyclophosphamide ncessite une surveillance rgulire de la numration formule sanguine, car il existe un risque de diminution des globules blancs et des plaquettes. Un autre effet indsirable est linammation de la vessie avec saignement (cystite hmorragique). Les huiles de poisson ne doivent pas tre administres avec dautres huiles (uf, huile dolive) qui interfrent avec leur effet. Elles doivent tre utilises avec parcimonie en cas de troubles de la coagulation, car elles diminuent lagrgation plaquettaire.

Les traitements mdicamenteux de la maladie de Berger sont bien tolrs aux doses prescrites condition dtre bien suivis par une surveillance mdicale rgulire. Dans les cas o une dialyse est ncessaire, la vie quotidienne est rythme par les sances de dialyse qui peuvent se faire en centre de dialyse, mais aussi domicile. Cependant, en dehors des sances, la vie quotidienne peut tre tout fait normale, condition d tre toujours proximit de son centre de dialyse ou dun centre correspondant pendant les priodes de vacances. Il est possible dobtenir une bonne qualit de vie tout en tant dialys. Il faut en parler lquipe soignante. La greffe restaure une qualit de vie optimale.

Compte tenu que les angines sont souvent associes des pisodes de saignement dans les urines, et que les amygdales fabriquent de lIgA, il a t propos denlever les amygdales (tonsillectomie ou amygdalectomie). Ceci na pas prouv son efcacit. A lheure actuelle cette chirurgie est propose en cas dangines trop frquentes. La diminution de lapport daliments pouvant provoquer des allergies, comme le gluten, na
pas prouv defcacit pour rduire les IgA, lexception des patients qui prsentent une hypersensibilit au gluten.

Comme pour toute maladie chronique, il peut tre souhaitable de se faire aider par un psychologue. Ce soutien sera particulirement ncessaire pour aider le malade accepter sa maladie ds lannonce du diagnostic. En effet, la priode entre cette annonce et lapparition des premiers troubles pouvant tre longue, il arrive parfois que les malades de Berger soit se laissent gagner par labattement, soit nient le diagnostic adoptant des comportements risque (abus alimentaires, tabagisme), soit se rabattent sur des thrapies dites alternatives qui les loignent des traitements mdicaux adapts.
Quels sont les changements de mode de vie qui peuvent influencer les symptmes de la maladie ?
Hygine de vie et surveillance rgulire sont obligatoires toutes les phases de la maladie. Le nphrologue prescrira un rgime alimentaire adapt chaque cas particulier (pauvre en sel, en protines). Il est conseill de ne pas fumer, de ne pas prendre de poids et de ne pas avoir une alimentation trop riche en sel. Ce sont des mesures essentielles dans le contrle de la tension artrielle et donc dun des principaux facteurs de risque dinsufsance rnale. Il convient par ailleurs dviter certains mdicaments, comme les anti-inammatoires, qui peuvent aggraver le dysfonctionnement rnal (sauf avis mdical).

Les patients qui nont pas de symptmes doivent tre surveills par des analyses des urines et une surveillance de la tension artrielle au moins une fois par an. La frquence des visites augmentera en fonction de ltat dvolution de la maladie. Dans les cas o un traitement est dj instaur, la surveillance sera faite par un nphrologue.

Il est important dinformer le personnel soignant des traitements en cours, car ils peuvent interagir avec dautres mdicaments.

On ne peut pas prvenir lapparition de la maladie. En revanche, il est possible de ralentir ou empcher sa progression par un dpistage prcoce et une surveillance rgulire.
Vivre avec
Activit sportive : Leffort physique peut augmenter le taux des protines dans lurine sans consquence dmontre sur lvolution de la maladie. Mais une activit physique limite (2 3 heures par semaine) est souhaitable, surtout chez les enfants. Votre nphrologue saura vous conseiller une activit physique adapte votre cas particulier. Vie familiale : En labsence dinsufsance rnale svre (plus de 200 mol/l de cratinine dans le sang) et dhypertension artrielle, il est tout fait envisageable davoir des enfants. La grossesse ncessitera un suivi particulier. Au-del de ces chiffres, ou lorsquil y a une hypertension, la grossesse devient difcile et le ftus peut en souffrir. En ce qui concerne la scolarit, les enfants peuvent tre scolariss normalement. Il est indispensable de prvenir le directeur de ltablissement, les enseignants et le mdecin et/ou linrmire scolaires sur ltat de sant de lenfant, ainsi que sur ses traitements en cours lorsquil y en a. La rdaction du protocole daccueil individualis (PAI) est recommande.
En savoir plus
Des pistes thrapeutiques sont explores chez les animaux. Il sagit de substances qui inhibent les effets des molcules inammatoires (cytokines) scrtes par le rein lorsque les IgA sy dposent. Ces inhibiteurs nont pas encore t tests chez lhomme.

En contactant les associations consacres aux maladies rnales gntiques. Leurs coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro Azur, prix dun appel local).
CONTACTEZ Maladies Rares Info Services au 0810 63 19 20 numro azur, prix dune communication locale OU CONSULTEZ ORPHANET www.orpha.net
AVEC LA COLLABORATION DE :
Professeur Pierre Cochat Centre de rfrence des maladies hrditaires rnales et du mtabolisme CHU de Lyon Association Franaise des Conseillers en Gntique Association pour lInformation et la Recherche sur les maladies Rnales Gntiques
La maladie de Berger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Berger-FRfrPub10331v01.pdf | Mai 2006
La maladie de Buerger
Thromboangite oblitrante
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la maladie de Buerger. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie de Buerger ?
La maladie de Buerger, aussi appele thromboangite oblitrante (TAO), est une affection des vaisseaux sanguins des bras et/ou des jambes. Elle se caractrise par linflammation de certains vaisseaux qui se bouchent, empchant la circulation normale du sang dans les extrmits (pieds et mains). Les symptmes qui en rsultent sont un engourdissement et des douleurs vives dans la zone atteinte, accompagns de lapparition de plaies qui sinfectent. Cette maladie est parfois appele maladie de Lo Buerger, du nom du premier mdecin layant dcrite.
l Combien de personnes sont atteintes de la maladiede Buerger ?

Il sagit dune maladie rare dont la prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population donne un moment donn) nest pas connue prcisment. Elle est vraisemblablement comprise entre 1 sur 5000 et 1 sur 8000 personnes.
Les fumeurs sont les principales victimes de cette maladie: en effet, 95 % des personnes atteintes fument au moment du diagnostic (ou ont arrt rcemment). Par ailleurs, la maladie de Buerger touche surtout les hommes jeunes, entre 20 et 45 ans (les hommes sont huit fois plus atteints que les femmes). Cependant, le nombre de femmes atteintes semble en constante augmentation, en raison de laugmentation de la consommation de tabac chez les femmes. La maladie existe dans toutes les populations, mais elle est plus frquente en Europe de lEst, au Moyen Orient et en Asie (Inde, Core, Japon).
La maladie de Buerger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Buerger-FRfrPub10414v01.pdf | Juin 2008

Les causes exactes de la maladie de Buerger ne sont pas connues. Cette maladie est caractrise par la survenue dune occlusion (fermeture) des vaisseaux sanguins qui irriguent les bras et les jambes associe une inflammation de leur paroi. Le sang ne peut alors plus circuler normalement jusquaux extrmits, qui ne reoivent plus assez doxygne ni de nutriments. Cette privation de sang explique les symptmes observs dans la maladie de Buerger. Plusieurs facteurs, dont le tabac, sont probablement en cause. En effet, le tabac est presque systmatiquement associ au dveloppement de la maladie, mais on ne sait pas par quels mcanismes il la dclenche, ni pourquoi seule une trs faible proportion des fumeurs sont atteints par cette maladie. Il est galement probable que des facteurs gntiques entrent en jeu, ce qui expliquerait que laffection soit plus frquente dans certaines populations. La maladie surviendrait prfrentiellement chez des personnes ayant une prdisposition gntique, cest--dire tant naturellement plus susceptibles de dvelopper la maladie. Enfin, il est possible que, dans certains cas, une infection (par un virus, une bactrie, un champignon) soit lorigine du dclenchement de la maladie.
Non, la maladie de Buerger nest pas contagieuse.

Les premiers symptmes apparaissent souvent au niveau des jambes et des pieds. Il sagit gnralement dune sensation de froideur ou dengourdissement qui peut aussi toucher les mains ou tout un membre (jambe ou bras). Au niveau des doigts, la maladie de Buerger peut se manifester par un phnomne de Raynaud: les doigts deviennent successivement ples, froids, engourdis, puis bleus et enfin rouges et douloureux, en raction au froid ou une motion. Ce phnomne est d la diminution ou larrt de la circulation sanguine au niveau des doigts (plus rarement des orteils). Ces pisodes peuvent durer de quelques minutes quelques heures. Lorsque la maladie volue, des douleurs intenses (de type crampes) sajoutent lengourdissement ou aux fourmillements (paresthsies): elles touchent surtout la plante des pieds ou les mollets. Au dbut, ces douleurs surviennent aprs un effort (marche ou course), et disparaissent rapidement larrt de leffort. Ce phnomne est appele claudication intermittente. Peu peu, ces douleurs et engourdissements surviennent nimporte quel moment, y compris la nuit ou au repos. Les douleurs peuvent tre trs intenses, voire insupportables par moments. Elles obligent souvent le malade laisser pendre le membre douloureux pour tre soulag (la jambe pendant hors du lit, par exemple). Un autre type de douleur, constante, sans rapport avec leffort, survient plutt au niveau du pied, de la cheville, des jambes ou des avant-bras. Cette douleur est lie lobstruction des veines superficielles (thrombose ou phlbite). Les veines des jambes peuvent paratre dures et sensibles. Des boules (nodules) rouges douloureuses peuvent se former le long des veines cause dun caillot bouchant une petite veine superficielle (thromboses superficielles). Parfois, cest tout le trajet de la veine qui est visible et qui apparat comme un cordon rouge et dur.
Lorsque le sang narrive plus jusqu lextrmit des doigts ou des orteils, des plaies (ulcres), ressemblant des panaris, peuvent apparatre et sinfecter (on parle de troubles trophiques). Les ulcres se forment aprs un traumatisme souvent minime, et mme parfois sans quil ny ait de cause retrouve. La mauvaise irrigation sanguine perturbe la cicatrisation de ces plaies qui sont trs douloureuses et difficiles soigner. Elles ont donc tendance saggraver et devenir de plus en plus profondes. Si une circulation normale nest pas restaure rapidement dans les zones atteintes (voir Traitement), celles-ci peuvent se ncroser (ou se gangrener), cest--dire entraner la mort des tissus, qui prennent une couleur noire (figure 1). Dans ces cas, une amputation de la zone atteinte peut tre ncessaire.
Figure 1 Trouble de la circulation au niveau du gros orteil dune personne atteinte de la maladie de Buerger. On peut observer un dbut de ncrose (ou gangrne). (http://www.maladiesvasculairesrares.com/ mcvr.php?page=article_maladies&id_article=13)
Il est possible, mais trs rare, que dautres vaisseaux que ceux des membres soient atteints dans la maladie de Buerger. Ainsi, dans des cas exceptionnels, des douleurs au niveau du ventre du fait dune atteinte des vaisseaux sanguins digestifs, des douleurs des articulations ou des problmes pulmonaires ou cardiaques ont t dcrits.

Tous les symptmes sont lis une mauvaise circulation sanguine dans les membres. En effet, la maladie de Buerger entrane une inflammation de la paroi des vaisseaux, comprenant dune part les artres, qui amnent le sang aux organes, et dautre part les veines, qui ramnent le sang vers le cur. Cette inflammation entrane progressivement lobstruction des artres (figure 2).
Figure 2 Linflammation entrane le rtrcissement voire lobstruction des vaisseaux irriguant la main, par exemple. Labsence de circulation sanguine peut tre responsable dune ncrose des extrmits. (http://www.umm.edu/imagepages/18089.htm) La maladie de Buerger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Buerger-FRfrPub10414v01.pdf | Juin 2008
Quand une artre est bouche, la circulation sanguine est interrompue: certaines zones sont prives de leur apport de sang, et donc doxygne et de nutriments. On parle alors dischmie. Les extrmits touches deviennent douloureuses, sensibles aux infections, et cicatrisent mal, voire se ncrosent. Inversement lorsquune veine est atteinte, le sang ny circule plus ou mal. Il stagne dans la veine, ce qui entrane la formation de petits caillots superficiels.

La maladie de Buerger volue par pousses (crises) entrecoupes de longues priodes de rmission, pendant lesquelles les symptmes sattnuent, voire disparaissent. La svrit des symptomes ou des pousses augmente avec le temps. Au dbut, la douleur ne sveille quau moment dun effort et sattnue au repos, puis elle devient quasi permanente. Viennent ensuite les sensations anormales (engourdissements, fourmillements) et les plaies, qui voluent en ulcres, et en gangrne dans certains cas. La maladie ne menace pas directement la vie des malades (lesprance de vie tant la mme que celle de la population gnrale), mais elle peut ncessiter lamputation dune phalange, dun doigt, dun orteil, voire dun membre. On estime que, sur une priode de 5 ans, 15 % des personnes atteintes subissent une amputation. Lvolution et le risque damputation dpendent directement de larrt du tabac (voir plus loin). En effet, les pousses de la maladie sont souvent dclenches par la reprise du tabac, alors que les rmissions sont frquentes quand le patient arrte de fumer.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic demaladie de Buerger ? En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vontils servir ?
La maladie de Buerger est difficile diagnostiquer car elle ressemble de nombreuses maladies prsentent les mmes symptmes. De nombreux examens sont gnralement raliss pour carter les maladies similaires et mettre en vidence latteinte des petits vaisseaux des extrmits. De ce fait, le diagnostic peut tre long tablir. Analyses de sang Une prise de sang est systmatiquement ralise pour vrifier que la coagulation du sang est normale. La coagulation sanguine est un mcanisme normal qui permet darrter les hmorragies grce la formation de caillots. Cependant, si le sang coagule trop facilement, il peut boucher les vaisseaux. En cas de maladie de Buerger, la coagulation est normale et nest pas responsable des symptmes. Dautres donnes sont galement values lors des analyses de sang, telles que la prsence ou non de certaines substances (marqueurs) caractristiques dautres maladies, le taux de certaines protines ou le taux de sucre Il ny aucun marqueur sanguin spcifique de la maladie et il est donc important dliminer dautres causes dartrite (inflammation) des petits vaisseaux chez le sujet jeune, comme un diabte, la prsence de plaquettes sanguines ou de globules rouges en nombre trop lev ou une augmentation du cholestrol sanguin (hypercholestrolmie) svre.
Angiographie (ou artriographie) Echo-doppler Langiographie est une radiographie qui permet de visualiser les vaisseaux sanguins, aprs injection dans le sang dun produit dit de contraste, qui permet de rendre les vaisseaux visibles aux rayons X (figure 3). Langiographie permet de rvler les obstructions des petits vaisseaux lextrmit des membres (les gros vaisseaux tant normaux).
Figure 3 Atteinte des artres de la mainsmise en vidence par artriographie: la flche indique une artre bouche travers laquelle le sang ne circule plus. (Daprs Maladie de Buerger.Gnralits de Jean-Luc Reny. Karine Champion, Joseph Emmerich, Jean-Nol Fiessinger.)
Assez souvent, langiographie permet de voir des petites artres (ou artrioles) avec un aspect de spirale ou dhlice (artres dites hlicines). Leur prsence permet souvent de suspecterune maladie de Buerger, mme si elles peuvent se rencontrer dans dautres cas. Lcho-doppler est une technique qui permet dtudier lcoulement du sang dans les vaisseaux et donc de reprer les zones o le sang scoule mal, comme l o les vaisseaux sont rtrcis. Lcho-doppler fonctionne avec des ultra-sons, comme lchographie. Cest un examen totalement indolore. Scanner ou IRM Un scanner ou une IRM (imagerie par rsonance magntique) peut parfois tre utilis pour visualiser certains organes (comme le cur) ou certains gros vaisseaux (comme laorte, qui est la grosse artre situe la sortie du cur), et vrifier quils ne prsentent pas de lsions. Ces examens permettent alors dcarter certaines maladies cardio-vasculaires.
La maladie de Buerger peut tre confondue avec dautres affections qui peuvent entraner des troubles de la circulation sanguine (phnomne de Raynaud, obstruction des vaisseaux ou caillots). En premier lieu se trouve lathrosclrose, qui est une pathologie trs frquente lie lobstruction des artres suite la formation de plaques de cholestrol sur la paroi des vaisseaux. Cependant, ce sont surtout les principales artres des membres infrieurs qui sont atteintes, et pas les petits vaisseaux des extrmits. Lartriographie et lchographie
du cur permettent de rechercher les lsions dathrosclrose. Parmi les autres affections qui peuvent tre confondues avec la maladie de Buerger se trouvent certaines maladies caractrises par une inflammation des vaisseaux (vascularites), comme la priartrite noueuse ou la maladie de Wegener. De mme, certaines maladies auto-immunes (lupus rythmateux, sclrodermie), certaines lsions des vaisseaux provoqus par des traumatismes rpts surtout dordre professionnel (ouvriers utilisant les marteaux piqueurs), certaines maladies du sang ou de la coagulation prsentent parfois des symptmes similaires ceux de la maladie de Buerger. Enfin, le diabte, qui correspond un taux de sucre trop lev dans le sang, peut entraner des plaies et des ulcres au niveau des membres, comme dans la maladie de Buerger. Des examens sanguins permettent dliminer ces diffrentes maladies. Dans certains cas, la maladie peut tre confondue avec une particularit anatomique dans laquelle lartre du mollet (artre poplite) est comprime par les muscles voisins (artre poplite pige). Cette anomalie se traduit souvent chez des personnes jeunes et sportives par une douleur due la mauvaise circulation sanguine dans la jambe et le pied et peut les faire boiter. Lcho-Doppler et limagerie par rsonance magntique (IRM) permettent dliminer ce diagnostic.
Non, la maladie de Buerger ne peut pas tre dpiste avant quelle ne se dclare.

On pense que certains gnes peuvent prdisposer la maladie de Buerger, cest--dire que les personnes qui possdent ces gnes ont plus de risques que les autres de dvelopper la maladie. Cependant, cette maladie nest pas transmise directement des parents aux enfants. Ce nest donc pas une maladie gntique hrditaire proprement parler.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels sont ses risques ?
Il nexiste aucun traitement permettant de gurir de la maladie de Buerger. Larrt du tabac, si possible immdiatement, est la seule mesure efficace pour arrter la progression de la maladie et viter les amputations. Arrt du tabac Cette mesure est imprative mme si le malade ne fume que quelques cigarettes par jour. Larrt du tabac doit tre complet et le plus prcoce possible. Il permet, dans la majorit des cas, de diminuer les douleurs et darrter la progrssion de la maladie. Les personnes
qui nont pas de gangrne au moment o elles arrtent de fumer nont pratiquement aucun risque de subir une amputation. Au contraire, si le malade continue fumer, le risque de gangrne, et donc damputation, augmente. Cela tant, il nest jamais trop tard pour arrter de fumer et larrt du tabac est toujours bnfique, quel que soit le stade de la maladie. Il faut aussi savoir que la reprise du tabac, mme aprs des annes sans symptmes, entrane souvent un rveil de la maladie et une nouvelle pousse volutive. Il semblerait que chez des personnes qui ont une prdisposition gntique, le tabac et le cannabis puissent combiner leurs effets pour provoquer une artrite ressemblant la maladie de Buerger. En effet, certains cas dartrite ont t dcrits chez des personnes jeunes, fumant modrment du tabac et consommant rgulirement du cannabis. Dans ces cas, le sevrage du cannabis sest montr bnfique. Il est donc recommand darrter galement la consommation de cannabis si on a une maladie de Buerger. Soins locaux Le traitement des plaies est indispensable ds que celles-ci apparaissent, afin de favoriser leur cicatrisation dans les meilleures conditions et dempcher linfection. Les soins consistent surtout en un nettoyage des plaies, la pose de pansements gras (ou de pansements absorbants) et ventuellement lexcision des tissus ncross superficiels (cest--dire au grattage des zones noires et sches). Des antibiotiques peuvent galement tre appliqus sur les plaies. Ces soins doivent tre imprativement raliss par des personnels soignants car certains antiseptiques, tout comme les pansements classiques colls sur la peau, risquent daggraver ltat de la plaie. Il faut absolument consulter un service spcialis et ne pas essayer de se soigner soi-mme. La protection des extrmits contre le froid et les chocs permet par ailleurs de limiter la survenue de nouvelles lsions et laggravation des plaies prsentes. Vasodilatateurs Certains mdicaments ayant un effet dilatateur sur les vaisseaux (vasodilatateurs) ont t utiliss avec des rsultats satisfaisants chez certains malades. Liloprost, par exemple, est lun des traitements ayant fait ses preuves dans la maladie de Buerger. Administr par perfusion (voie intraveineuse), il permet de rduire la douleur, il favorise la cicatrisation et stimule souvent le dveloppement dune circulation artrielle dans un nouveau rseau (circulation collatrale) qui contourne le vaisseau bouch et permet lextrmit du membre non ou mal irrigue de ne pas voluer vers la gangrne. Liloprost peut entraner certains effets indsirables, comme des maux de tte, des malaises, des troubles digestifs (vomissements, diarrhe, douleurs abdominales), et parfois des accs de pleur et de rougeur (flushs) gnants pour les malades. De plus, la contrainte lie au mode dadministration (perfusions lhpital pendant plusieurs jours) est importante. Autres mdicaments Des mdicaments limitant lagrgation des plaquettes sont parfois prescrits. Lagrgation des plaquettes est la premire tape de la formation des caillots sanguins: il sagit de la formation damas de plaquettes, lments du sang responsables de la coagulation. Parmi ces antiagrgants plaquettaires, laspirine est parfois employe. En cas de caillot, des anticoagulants comme lhparine qui permettent de fluidifier le sang, peuvent tre recommands. Par ailleurs, de nombreux autres types de mdicaments (mdicaments hypotenseurs, corticodes, immunosuppresseurs - qui agissent sur le systme immunitaire -,) sont rguliLa maladie de Buerger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Buerger-FRfrPub10414v01.pdf | Juin 2008
rement tests, sans quaucun nait fait la preuve de son efficacit. En cas de thromboses veineuses superficielles (petites boules douloureuses le long des veines), lapplication dune pommade anti-inflammatoire (anti-inflammatoires non strodiens) peut tre bnfique. Dans certains cas dulcres graves, linjection, directement dans lartre malade, de streptokinase ou durokinase, une substance qui entrane la destruction du caillot, permet dviter certaines amputations, mais lefficacit de ce traitement dans la maladie de Buerger nest pas clairement tablie. Traitement chirurgical Dans certains cas, un pontage distal peut tre ralis. Cette intervention consiste contourner le vaisseau qui ne laisse plus ou mal passer le sang, par le biais dun tube synthtique ou plus souvent dun fragment de veine. Le pontage permet de restaurer une circulation normale, mais en cas de maladie de Buerger, comme de nombreux vaisseaux sont souvent atteints en mme temps, lopration est rarement possible. Elle est parfois tente en dernier recours pour sauver un membre de lamputation. Malheureusement, il y a de gros risques dque la maladie rapparaisse avec de nouvelles obstructions. Enfin, une autre intervention chirurgicale est parfois utile quand il existe des douleurs rebelles persistantes. Il sagit de la sympathectomie lombaire, qui consiste sectionner les nerfs responsables de la contraction des vaisseaux de la jambe. Ceci permet de garder ces vaisseaux dilats en permanence, ce qui rduit les douleurs et les troubles au niveau de la peau (plaies). Cependant, cette intervention simple et rapide est de moins en moins pratique. En effet, son efficacit pour viter les amputations nest pas prouve. Elle peut entraner quelques effets indsirables comme des douleurs dans les jambes durant quelques semaines aprs lopration. Chez les hommes, des troubles de ljaculation peuvent apparatre, ce qui est souvent mal vcu et doit tre discut au pralable avec le chirurgien.

Lorsque les ulcres se sont aggravs et quune gangrne sest dveloppe, une amputation est indispensable pour viter que linfection ne se propage. Le chirurgien cherche alors amputer la zone la plus petite possible tout en enlevant lensemble des parties mal irrigues pour permettre une bonne cicatrisation. Selon la gravit de la gangrne, lamputation peut concerner une phalange ou lintgralit dun doigt ou dun orteil, voire la main, le pied et, exceptionnellement, le membre entier. La cicatrisation est surveille, notamment pour viter la survenue de plaies. Aprs lopration, une rducation est parfois indispensable pour mettre en place une prothse adapte. Dans certains cas, aprs lamputation, des sensations souvent douloureuses sont ressentis au niveau du membre absent. Il sagit des douleurs fantmes. Leur volution est variable: elles peuvent disparatre une quinzaine de jours aprs lintervention ou parfois durer des annes. Elles pourraient tre lies la mmoire de douleurs dans le membre avant son amputation.
l Quelles sont les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Larrt du tabac permet de limiter laggravation de la maladie et de prvenir les amputaLa maladie de Buerger Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Buerger-FRfrPub10414v01.pdf | Juin 2008
tions, surtout sil a lieu ds le diagnostic, avant lapparition des complications. Cependant, ce nest pas une tape facile car le manque de nicotine peut entraner un stress, une irritabilit, voire une dprime, sajoutant langoisse provoque par la maladie elle-mme. Les patchs la nicotine ne sont pas contre-indiqus dans la maladie de Buerger et doivent tre utiliss. Une amputation, si elle est ncessaire, peut avoir des consquences importantes sur lautonomie de la personne et donc sur son emploi, sa vie quotidienne, son image, sa sexualit

Le besoin dun soutien psychologique est souvent ncessaire chez les personnes atteintes de la maladie de Buerger. Bien souvent, le diagnostic est pos aprs une longue priode derrance diagnostique, trs prouvante pour le malade, parfois source disolement et de dpression. Au moment du diagnostic, une prise en charge psychologique peut tre utile pour aider les malades arrter de fumer, grer leur anxit et faire face la maladie. Lorsquune amputation na pas pu tre vite, le malade peut se sentir fragilis et doit construire une nouvelle image corporelle: une aide psychologique est souvent indispensable pour surmonter ce qui est, la plupart du temps, vcu comme un drame et pour faire le deuil du membre (ou du fragment de membre) amput. En mme temps, les relations (familiales ou de couple) peuvent tre perturbes. Laide psychologique peut galement tre utile pour les proches qui accompagnent et assistent le malade.

Arrter de fumer est la seule mesure vraiment primordiale. Il est conseill galement dviter le tabagisme passif, cest--dire de se trouver en prsence de personnes qui fument, surtout dans un espace ferm. Dautres mesures peuvent tre recommandes, notamment pour viter daggraver les troubles de la circulation et de se faire des plaies (surtout aux pieds): - Eviter de croiser les jambes, de rester debout ou assis trop longtemps; - En labsence de plaie ou dulcre, marcher tous les jours (une heure environ); - Veiller se protger les mains et les pieds des chocs ou du froid (port de gants, de chaussures confortables ne faisant pas dampoules, limage dongles rgulier); - Ne pas hsiter consulter pour toute lsion des extrmits, si minime soit elle. Enfin, adopter une bonne hygine de vie permet de limiter les risques de dvelopper dautres pathologies (diabte, hypercholestrolmie) qui elles aussi provoquent des atteintes des artres (artriopathie).

Le suivi est assur dans les consultations spcialises en maladies vasculaires rares ou en vascularites. Un chirurgien vasculaire peut intervenir de faon ponctuelle pour oprer si ncessaire. Il est vivement conseill de sadresser une consultation de tabacologie o tous les moyens disponibles pour aider larrt du tabac peuvent tre mis en uvre (patch, chewing-gum,
mais galement thrapie cognitivo-comportementale, groupes de parole).

En cas durgence, il est capital dinformer lquipe soignante du diagnostic de maladie de Buerger. Si une atteinte inhabituelle existe (digestive, respiratoire), il est impratif que le personnel soignant le sache. Tout traitement en cours doit tre clairement mentionn ainsi que la dose (surtout pour laspirine ou tout autre antiagrgant plaquettaire, hparine, anticoagulant) notamment si une intervention chirurgicale, urgente ou non, doit tre ralise. Cela permet aussi dviter toute prescription incompatible ou tout surdosage.
l Peut-on prvenircette maladie ?

Le tabagisme est le seul facteur dclenchant parfaitement identifi. Cesser de fumer est donc la seule prvention possible pour la maladie de Buerger.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, sportive ?
Les consquences de la maladie de Buerger sont diffrente dun cas lautre. Elles dpendent du nombre et de la localisation des vaisseaux touchs par la maladie. Elles dpendent galement de la prcocit de larrt du tabac par rapport au stade dvolution de la maladie. Comme toutes les maladies chroniques o des douleurs, parfois trs violentes, sont prsentes, la maladie de Buerger peut perturber la vie familiale et tre source danxit chez le malade et ses proches. Les douleurs sont parfois insupportables, ncessitant hospitalisations et arrts de travail. De plus, il est parfois difficile de supporter la pression de ses proches en ce qui concerne la ncessit darrter de fumer, acte dj prouvant en soi. Il faut galement, dans quelques cas, faire face des discours moralisateurs sur la cigarette qui viennent parfois sajouter au mal-tre et au sentiment de culpabilit. Dans dautres cas, le fait dtre entour de personnes fumeuses naide pas arrter soi-mme. Le moral est donc souvent affect profondment par cette maladie, et certains malades prsentent mme des signes de dpression. Mais cest surtout en cas damputation importante (pied par exemple) que le retentissement est majeur, cause du handicap qui en dcoule. Lamputation dun doigt ou dun orteil ne doit pas pour autant tre minimise, car elle a souvent un important retentissement psychologique. Dans tous les cas, une amputation est un acte bouleversant, traumatisant par son caractre irrversible et mutilant. Sur le plan psychologique, lamputation est aussi difficile surmonter pour lentourage, qui doit faire face au dni, lagressivit, ou encore labattement de la personne ampute. Il ne faut pas hsiter avoir recours laide dun psychologue lors de cette preuve. Lamputation peut aussi avoir des consquences sur la vie familiale aussi bien que sur la vie professionnelle et sociale. La rorientation professionnelle, surtout dans les professions manuelles, reste frquente et peut saccompagner de problmes financiers. Lamnagement du vhicule ou du logement est parfois ncessaire en cas damputation de membre.
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Nanmoins, ces consquences sont actuellement moindres grce lamlioration de la fonctionnalit et de la lgret des prothses, de plus en plus adaptes et perfectionnes. Lautonomie est le plus souvent prserve et, la prise en charge de la maladie tant aujourdhui plus prcoce et plus efficace (avec aide larrt du tabac), les amputations majeures peuvent gnralement tre vites. Grossesse La maladie de Buerger pouvant toucher des femmes en ge davoir des enfants, la question de la grossesse peut se poser. Peu dtudes ont t menes sur la question, mais il ne semble pas que la maladie saggrave pendant la grossesse. Une surveillance particulire reste requise par un spcialiste de cette maladie, et il est ncessaire de discuter de tout dsir de grossesse avec son mdecin pour mettre en place un suivi adapt.
En savoir plus
La recherche est essentiellement oriente vers lidentification des facteurs qui entrent en jeu dans lapparition de la maladie de Buerger (outre le tabac) et vers la comprhension des mcanismes par lesquels ils entranent la maladie. Les chercheurs tentent galement didentifier les mdicaments qui pourraient limiter les complications, comme les anti-TNF (mdicaments actifs sur dautres maladies auto-immunes). La thrapie gnique a t tente sur quelques malades, avec des rsultats prometteurs. Elle consiste injecter dans le muscle de la jambe un gne qui induit la fabrication de VEGF (vascular endothelial growth factor), substance qui stimule la croissance des vaisseaux sanguins. Les rsultats doivent tre confirms sur un plus grand nombre de personnes mais ce traitement semble favoriser la cicatrisation des ulcres et diminuer la douleur. La thrapie cellulaire, qui utilise certaines cellules de la moelle osseuse (mononucles), a galement t utilise chez quelques patients.


En France, la maladie de Buerger fait partie des 30 affections longue dure (ALD) qui donnent droit lexonration du ticket modrateur, cest--dire au remboursement 100 % par la caisse de scurit sociale des frais mdicaux imputables la maladie. Les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la MDPH (maison dpartementale des personnes handicapes). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut leur tre alloue. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80 %, ce qui peut se produire dans certains cas damputation, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible, permettant de passer en priorit dans les files dattente, et le macaron, permettant de se
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garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus, en fonction de ltat de la personne atteinte. Une demande daide domicile peut galement tre faite si ncessaire, sur prescription du mdecin, auprs de la mairie ou dune association de malades. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
Avec la collaboration de : Professeur Jean-Nol Fiessinger Service de mdecine vasculaire et hypertension artrielle CHU Hpital Europen Georges Pompidou, Paris Professeur Joseph Emmerich Service de mdecine vasculaire CHU Hpital Europen Georges Pompidou, Paris
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La maladie de Darier
La maladie de Darier-White Dyskratose folliculaire
Madame, Monsieur Cette che est destine vous informer sur la maladie de Darier. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la maladie de Darier ?
La maladie de Darier est une maladie rare et hrditaire de la peau. Elle volue au long cours (maladie chronique) et par pousses. Elle se manifeste par des papules sches (petites lsions de la peau en relief, bien limites et solides) sches, qui atteignent habituellement la face, les tempes, les faces latrales du cou, le cuir chevelu, le tronc, les ancs, les grands plis ( laine et aux aisselles) et les extrmits. Le regroupement des papules entrane la formation de nappes paisses, verruqueuses et bruntres, pouvant dgager une odeur nausabonde. On parle galement de maladie de Darier-White ou de dyskratose folliculaire.
Combien de personnes sont atteintes de la maladie de Darier ?

Une deux personnes sur 100 000 sont atteintes de cette maladie. Il sagit donc dune maladie rare.
La maladie de Darier dbute habituellement autour ou aprs la pubert, dans la 2me ou la 3me dcennie. Elle est prsente partout dans le monde.

La maladie de Darier est due une anomalie gntique de ladhrence entre elles des cellules de la peau (cohsion des cellules). Le gne en cause se nomme ATP2A et il est localis sur le bras long du chromosome 12 dans la rgion 12q23-q24.1. Ce gne code pour une protine qui est une pompe calcium. Le calcium semblerait donc impliqu dans le processus de cohsion des cellules de la peau.
La maladie de Darier Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Darier-FRfrPub323v01.pdf | Juillet 2006
La maladie de Darier nest pas une maladie contagieuse.

La maladie de Darier se manifeste par des papules de couleur brun-jaune recouvertes dune crote gristre. Le regroupement de ces papules aboutit la formation de nappes paisses avec des ssures, pouvant entraner des suintements ftides. Une dmangeaison (prurit) est souvent prsente. Par ailleurs, les lsions peuvent se compliquer de surinfections bactriennes ou herptiques. Les lsions cutanes se situent principalement dans les zones o il y a production de sbum (zones sborrhiques) du visage, aux tempes, aux faces latrales du cou, au cuir chevelu, au tronc, aux ancs, aux grands plis ( laine et aux aisselles) (Voir gure). Latteinte est souvent symtrique. Latteinte des extrmits est un signe caractristique de la maladie de Darier : elle se manifeste par la prsence de papules de mme couleur que la peau ayant un aspect de verrues planes sur le dos des mains. Un paississement de la couche supercielle (corne) de la peau (hyperkratose) ponctue de minuscules puits est galement observe sur les paumes de mains et les plantes de pieds. Les atteintes des ongles sont galement caractristiques. Les ongles sont larges et prsentent une alternance de bandes rouges et blanches. Le bord libre de longle est souvent encoch et on note un paississement de la peau sous les ongles. Les muqueuses peuvent galement tre touches dans environ 15 % des cas, notamment les muqueuses buccale, de loesophage et ano-gnitales. Les papules sont alors blanchtres. Des formes cliniques moins caractristiques sont rarement observes. Elles se distinguent par une localisation diffrente des lsions : atteinte linaire, unilatrale ou localise (par exemple uniquement aux ongles et aux mains) ; ou par des lsions daspect diffrent : formes
vsiculeuses ou vsiculo-bulleuses, plaques saillantes de surface irrgulire en particulier dans le pli derrire loreille. Par ailleurs, lassociation avec dautres manifestations notamment neurologiques et psychiatriques (telles que la psychose maniacodpressive) a galement t rapporte.

La maladie de Darier volue dans le temps et par pousses. Les pousses sont souvent dclenches par la chaleur, la transpiration et lexposition au soleil. Elles peuvent galement tre provoques par les anesthsiques gnraux et plus rarement par les rgles ou la grossesse. Les principales complications observes dans cette maladie sont les surinfections bactriennes, dues des champignons (fongiques) ou virales. Le pronostic est variable dune personne lautre. Il dpend de limportance de latteinte, de la dure de la maladie et des risques de surinfection. La maladie de Darier ne retentit pas sur lesprance de vie.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de cette maladie ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la maladie de Darier se fait par un examen clinique de la personne atteinte. Les signes de la maladie sont en effet caractristiques. Cet examen doit toujours tre conrm par un examen des tissus (examen histologique) suite une biopsie de peau. La biopsie de peau consiste en un prlvement dun petit fragment de peau (0,5 cm en moyenne) ralis avec un bistouri et sous anesthsie locale. Ce fragment est ensuite analys. Cet examen permet de mettre en vidence les signes spciques dun dfaut de cohsion des cellules de la peau. Le diagnostic par la biologie molculaire (par recherche du gne) nest pas indiqu dans la maladie de Darier car les examens clinique et histologique sont sufsants pour poser le diagnostic.
La maladie de Darier peut tre confondue avec la maladie de Hailey-Hailey car ltude microscopique des tissus (examen histologique) montre des anomalies proches pour ces deux pathologies. Cependant, latteinte des plis (aisselles, plis de laine, cou) avec des ssures profondes (rhagades) est au devant de la scne dans la maladie de Hailey-Hailey. Inversement, les ongles ne sont pas atteints dans la maladie de Hailey-Hailey. Dautres maladies, comme la dermatose acantholytique transitoire de Grover, le pemphigus et le dyskratome verruqueux prsentent une anomalie proche histologiquement mais les manifestations cliniques sont diffrentes.

Quels sont les risques de transmission aux enfants ?
La maladie de Darier est une maladie hrditaire de transmission autosomique dominante, ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Un malade a un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants, quelque soit leur sexe. Une personne porteuse du gne mut dveloppera obligatoirement la maladie (pntrance complte), un ge variable et parfois tardif ; cependant, 75% des personnes ont dj dvelopp la maladie 20 ans. La maladie est dexpression variable ce qui signie que les symptmes sont diffrents dun malade lautre, mme lintrieur dune famille. Environ un tiers des cas apparaissent dans une famille pour la premire fois (cas sporadiques dus une mutation nouvelle). Le risque de transmettre la maladie ses enfants pour les cas sporadiques est le mme que dans les formes familiales.

Le diagnostic prnatal est possible techniquement par la biologie molculaire, mais il nest pas ralis en pratique car il nest pas possible de connatre lavance la gravit de la maladie, et le handicap est jug trop modr pour justier un diagnostic prnatal.

Il nexiste malheureusement pas de traitement curatif de cette maladie lheure actuelle. Les traitements existants ont pour but de traiter les lsions cutanes et prvenir les infections. Ils dpendent de la svrit de latteinte.
Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ? Quels bnfices attendre des traitements ? Quels sont leurs risques ?
Le traitement de base de la maladie de Darier consiste en ladministration de rtinodes (acitrtine, isotrtinode). Il sagit du traitement le plus efcace lheure actuelle. Cependant les rtinodes sont responsables deffets secondaires et ne sont pas toujours bien supports. Ils ne sont donc prescrits que dans les formes tendues et svres, en cas dchec des traitements locaux et la prescription est gnralement limite aux pousses ou la priode de lt. Ils sont formellement contre-indiqus en cas de grossesse car ils peuvent provoquer des malformations foetales. Une contraception est donc obligatoire pendant le traitement. Une surveillance du cholestrol, des triglycrides et de la fonction hpatique, ainsi quun bilan osseux doivent galement tre effectus pendant le traitement. Pour les formes lgres ou localises, il est important dappliquer certaines rgles dhygine de vie. Il faut notamment viter le plus possible le soleil, la chaleur et la lhumidit de la peau qui sont des facteurs dclenchants.
On propose galement lapplication dantiseptiques, de crmes trs hydratantes ou de traitement locaux kratolytiques (substances qui dissolvent la kratine) base dure. Les rtinodes sous formes de crme peuvent galement tre utiliss. Dans les formes compliques et notamment en cas de surinfection, on propose des soins antiseptiques et des antibiotiques par voie gnrale sil y a une surinfection bactrienne, ou de laciclovir en cas de surinfection au virus de lherps.

Il existe des traitements plus lourds tels que la dermabraison ( destruction de lpiderme par une meule abrasive), les lasers ou une chirurgie locale (rsection ou exrse) avec suture ou greffe de peau. Ces traitements nempchent cependant pas les rcidives au long terme.

En fonction de la svrit, cette maladie peut avoir un fort retentissement psycho-social; un suivi psychologique peut donc tre souhaitable pour certaines personnes.
Quels sont les changements de mode de vie qui peuvent influencer les symptmes de la maladie ?
Il est important dviter, dans la mesure du possible, lexposition au soleil, la chaleur et lhumidit (source de macration). Les vtements non occlusifs et crans totaux sont donc un moyen utile de se protger.

En allant consulter un mdecin dermatologue, spcialis dans ce type de pathologie. Vous trouverez les adresses des consultations spcialises en dans les maladies de la peau dorigine gntique sur le site Orphanet (http://www.orpha.net).
Vivre avec
Le caractre chronique de la maladie, le prjudice esthtique et les ventuelles odeurs peuvent fortement retentir sur la vie sociale.
En savoir plus
Des recherches sont effectues pour essayer de comprendre les mcanismes de la maladie dans les formes associes des troubles neurologiques.

Il nexiste pas, lheure actuelle, dassociation se consacrant spciquement la maladie de Darier, en France. Cependant, Orphanet en partenariat avec Maladies Rares Info Services propose un service de mise en contact avec des malades isols souffrant de la mme pathologie. Ce service a t valid par la CNIL (Commission Informatique et Liberts) et est entirement anonyme. Il est accessible par Internet (en allant sur le site Orphanet www.orpha.net ) ou en tlphonant Maladies Rares Info Services .
AVEC LA COLLABORATION DE : Pr Claudine Blanchet-Bardon Service de Dermatologie Hpital Saint-Louis - Paris

Fdration Franaise de la Peau Association Lupus Plus
La maladie de Horton
Artrite temporale Artrite cellules gantes
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Horton. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la maladie de Horton ?
La maladie de Horton est une artrite inammatoire, cest--dire une inammation de la paroi des artres (vaisseaux qui conduisent le sang du cur vers les organes), survenant la plupart du temps chez les personnes ges. Elle atteint particulirement les artres temporales, qui sont les artres situes sur chaque tempe au niveau de la racine des cheveux. Pour cette raison, la maladie de Horton est aussi appele artrite temporale ou encore artrie cellules gantes, mme si dautres artres peuvent tre touches. Les symptmes principaux de la maladie incluent des maux de tte, une perte de poids, des douleurs et des difcults lors de la mastication (claudication des mchoires). Il existe un risque important de troubles visuels, la perte de la vision constituant le risque majeur de la maladie.
C ombien de personnes sont atteintes de cette maladie ? Estelle prsente partout ?

La prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) est estime 1 sur 11 000 dans lensemble de la population. Cependant, la maladie devient beaucoup plus frquente chez les plus de 50 ans : la prvalence est denviron 1 sur 1000 pour les 60-69 ans et va jusqu 1 sur 120 chez les plus de 80 ans. La maladie nest donc pas rare chez les personnes ges.

La maladie de Horton touche gnralement les personnes de plus de 50 ans, avec un pic de frquence vers 75-80 ans. De rares cas de personnes ayant dvelopp la maladie vers 40 ans ont cependant t rapports. Par ailleurs, cette maladie atteint les femmes de manire prpondrante (2/3 des cas).
La maladie de Horton Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Horton-FRfrPub876v01.pdf | Fvrier 2007
Est-elle prsente partout dans le monde ?

La maladie de Horton touche plus spciquement les populations dorigine europenne. Les Scandinaves sont presque deux fois plus touchs que les autres, alors que les personnes dorigine africaine le sont rarement.

La cause exacte de lartrite temporale est inconnue. Il sagit trs probablement dune maladie lie des mcanismes auto-immuns, cest--dire un drglement du systme de dfense de lorganisme (le systme immunitaire). Normalement, celui-ci ne sattaque quaux lments extrieurs (bactries, virus), mais dans le cas dune maladie auto-immune, il se retourne contre les propres cellules de lorganisme et les attaque comme si elles lui taient trangres. Cette hypothse est appuye par la prsence dans les parois des artres atteintes de cellules immunitaires en grand nombre, telles que les lymphocytes, les macrophages et les cellules gantes (do le troisime nom de la maladie : artrite cellules gantes). On ne sait pas encore pour quelle raison les dfenses immunitaires se drglent, mais plusieurs facteurs (environnementaux, infectieux et gntiques) sont probablement en cause. Il est vraisemblable que la maladie soit provoque par lassociation dune prdisposition gntique et dun facteur dclenchant encore inconnu. En effet, certaines personnes semblent avoir une prdisposition gntique, cest--dire quelles auraient des gnes qui les rendent plus vulnrables et plus mme de dclencher la maladie.
La maladie de Horton nest pas contagieuse.

Les premiers symptmes de la maladie sont assez gnraux, ressemblant ceux de la grippe : amaigrissement, fatigue et vre (dans 50 % des cas). Parfois, seule la vre est prsente. Peu peu, les symptmes de lartrite temporale apparaissent, et notamment dimportants maux de tte (cphales) au niveau des tempes, du front, et de la nuque (rgion cervicale). Ces douleurs peuvent aussi tre diffuses, et elles sont souvent accompagnes dune hypersensibilit du cuir chevelu qui peut tre douloureux ds quon le touche. Lune des artres temporales ou les deux sont souvent visibles et enes, douloureuses, parfois dures et ne battent plus (le pouls ny est pas palpable). La maladie se manifeste galement dans plus de la moiti des cas par une faiblesse douloureuse dans les muscles de la mchoire lors de la mastication (on parle de claudication des mchoires ).
Artre temporale gone et visible. http://www.perret-optic.ch/optometrie/symptomes_diagnostiques/symptomes/opto_symhead_f.htm
Prs dun tiers des patients souffre galement de troubles visuels (dus au rtrcissement et linammation des principales artres irriguant lil) allant dun ddoublement de la vision, dun ou visuel ou encore de la chute de la paupire suprieure (ptosis) la perte brutale, partielle ou totale, de la vision dun oeil. Le risque majeur de lartrite temporale est la ccit (perte totale de la vision), qui peut survenir (dans 10% des cas environ) si un traitement nest pas mis en place rapidement. Assez rarement, la perte de la vision dun il ou des deux est le premier symptme de la maladie de Horton, et les lsions sont alors souvent irrversibles. Cependant, la maladie de Horton pouvant toucher tous les vaisseaux sanguins (pas seulement les artres temporales), les manifestations peuvent tre trs diverses : douleurs articulaires, atteinte des poumons, manifestations neurologiques ou psychiatriques, etc. Ainsi, des douleurs articulaires sont prsentes chez plus de la moiti des personnes atteintes. Dans la plupart des cas, ces douleurs sont celles de la pseudo-polyarthrite rhizomlique, maladie inammatoire troitement associe lartrite temporale, tel point que certains experts pensent quil sagit de deux expressions dune mme pathologie. La pseudo-polyarthrite rhizomlique se traduit par des douleurs au niveau des paules et du bassin (les ceintures ) et de la nuque. Ces articulations sont raides, surtout au rveil. Inversement, 15 25 % des personnes atteintes de pseudo-polyarthrite rhizomlique nissent par dvelopper une artrite temporale. Enn, lartrite temporale peut parfois se manifester par des signes neurologiques, psychiatriques, respiratoires ou dermatologiques. Il semblerait notamment que de nombreux malades montrent des signes de dpression. Plus rarement la maladie de Horton peut toucher les poumons avec lapparition dune toux sche (5 10 % des cas). Les symptmes dermatologiques sont rares, la ncrose du visage (dvitalisation du cuir chevelu, de la langue ou des lvres) tant exceptionnelle.

Lartrite cellules gantes touche le plus souvent les ramications de lartre carotide externe (artre principale de la tte qui se trouve au niveau du cou) et particulirement les artres du crne. Ltat inammatoire de ces artres les rend sensibles, voire douloureuses, et provoque des maux de tte. Au microscope, on remarque que les parois des artres faisant lobjet dune inammation sont inltres par de grandes cellules immunitaires appeles cellules gantes. Il existe galement un paississement ou un gonement de la paroi, qui entrane le rtrcissement
voire lobstruction du vaisseau. Ainsi, le passage du sang est ralenti ou gn certains endroits de lartre, ce qui lempche dapporter aux tissus de loxygne et des nutriments en quantit sufsante. Les manifestations observes dans les diffrents organes sont le rsultat de ce manque doxygne secondaire au rtrcissement des vaisseaux. Au niveau des muscles de la mchoire par exemple, le manque doxygne rend la mastication difcile et douloureuse. Quant aux troubles visuels ventuels, ils rsultent du fait que le nerf optique (conduisant les informations visuelles de lil au cerveau) cesse dtre irrigu par les vaisseaux atteints par lartrite. Cette mauvaise vascularisation peut voluer petit petit vers latrophie, cest-dire la mort du nerf optique et la perte de la vision.

Si un traitement est mis en place ds que le diagnostic est voqu, les symptmes diminuent rapidement mais le traitement doit tre poursuivi pendant environ deux ans, les rechutes tant frquentes. La mise en place du traitement en urgence (par des corticodes) permet le plus souvent dviter la perte de lacuit visuelle. En revanche, en labsence de traitement ou dans certaines formes svres, le risque de perte de vision (ccit) dun il ou des deux yeux est lev. Si ces complications oculaires peuvent apparatre brutalement (chute brutale de lacuit visuelle), il existe le plus souvent des signes dalerte comme une vision double ou oue, une paralysie des yeux ou limpossibilit de relever totalement ses paupires. Une fois installe, la perte de la vision est irrversible. Comme toutes les artres peuvent tre touches, et notamment celles qui irriguent le cur et le cerveau, il peut y avoir un risque de crise cardiaque (infarctus du myocarde) ou daccident vasculaire crbral (certaines zones du cerveau sont prives doxygne avec des consquences graves, comme une paralysie, une perte de la parole). Cependant, ces complications sont trs rares.
Le diagnostic
Si certains signes sont trs vocateurs de la maladie de Horton (claudication des mchoires, gonement des artres temporales), il arrive quau dbut de la maladie, les signes soient peu spciques (vre, maux de tte) et que le mdecin doive rechercher dautres informations pour faire le diagnostic. Dans 95 % des cas, il existe chez les malades des symptmes traduisant linammation mis en vidence par des analyses sanguines. Ces analyses permettent dvaluer dune part la vitesse de sdimentation, et dautre part le taux de protines traduisant linammation (protines particulires comme la CRP par exemple). La vitesse de sdimentation permet de mesurer, dans un tube gradu, la vitesse laquelle sdimentent (tombent librement) les lments sanguins (globules blancs, globules rouges et plaquettes). Dans le cas de la maladie de Horton, elle est leve, tout comme le taux de CRP, ce qui tmoigne de linammation. An de conrmer le diagnostic dartrite temporale, le mdecin procde ensuite une biopsie (prlvement dun chantillon) de lartre temporale. Dans 56 83 % des cas, cette
biopsie met en vidence linltration de la paroi artrielle par des cellules inammatoires caractristiques (notamment les cellules gantes). Lorsquon ne retrouve pas cette inltration, on ne peut pas pour autant liminer le diagnostic. En effet, la maladie ne touche les artres qu certains endroits, et il se peut que lexamen ait port sur un fragment de lartre non malade. Dans ce cas, si lensemble des symptmes fait tout de mme penser une maladie de Horton, le mdecin peut dcider de prescrire le traitement titre prventif, pour viter la ccit.
Etant donn que les signes de la maladie sont assez gnraux, un des risques principaux est de confondre lartrite temporale avec une simple migraine. Or, la maladie de Horton peut conduire rapidement la ccit : elle est donc prendre en charge srieusement. Lartrite temporale peut galement tre confondue avec dautres vascularites (maladies inammatoires des vaisseaux sanguins), parmi lesquelles la maladie de Takayasu, la priartrite noueuse, ou encore la granulomatose de Wegener. En effet, toutes ces vascularites peuvent toucher les artres temporales. Lge de dbut, lensemble des manifestations, les examens sanguins et la biopsie permettent en gnral de distinguer la maladie de Horton des autres vascularites. Ainsi, dans environ 2% des cas, la biopsie dartre temporale permet le diagnostic dune autre vascularite. Latteinte articulaire qui survient chez certaines personnes atteintes dartrite temporale peut ventuellement faire penser une maladie rhumatismale comme la polyarthrite rhumatode, qui se distingue elle aussi par des analyses de sang. Enn, un des signes de la maladie de Horton tant les maux de tte persistants, dautres maladies provoquant des cphales peuvent tre voques par le mdecin, et notamment lalgie vasculaire de la face et la nvralgie du trijumeau. L encore, la biopsie ou les analyses de sang peuvent faire la diffrence.
Gnralement, les analyses de sang et la biopsie sufsent faire le diagnostic de la maladie de Horton. Dautres examens (recherche danticorps, scanner) sont avant tout destins liminer dautres causes de maux de tte ou de syndromes inammatoires inexpliqus survenant aprs 50-60 ans. Cependant, lexamen des artres temporales par chographie-Doppler peut ventuellement tre utilis. Cest un examen indolore utilisant les ultrasons pour mesurer le ux sanguin dans les artres, analyser leurs structures et les ventuels rtrcissements. A terme, il remplacera peut tre la biopsie puisquil ne ncessite aucun prlvement.


Q uels sont les risques de transmission ?
La maladie de Horton nest pas une maladie hrditaire, il ny a donc pas de risque de transmission aux autres membres de la famille.

E xiste-t-il un traitement pour la maladie de Horton ?
Le seul traitement efcace dans la maladie de Horton est une corticothrapie, cest--dire ladministration de corticodes (ou corticostrodes), qui sont des anti-inammatoires dits strodiens tels que la prednisone. Il est dailleurs souhaitable de commencer ce traitement avant mme la biopsie de lartre temporale, ds quil y a un soupon de maladie de Horton, en prvention dune ventuelle ccit. Mme si les symptmes rgressent trs vite aprs le dbut du traitement, la corticothrapie doit tre maintenue pendant au moins 18 mois, parfois plusieurs annes. Le traitement dattaque initial (doses leves de corticostrodes) dure quelques semaines, jusqu ce que les analyses de laboratoire reviennent la normale. Ensuite, les doses sont progressivement diminues. En cas de signes dalerte visuels, une corticothrapie initiale plus forte est mise en place. Certains mdecins recommandent par ailleurs dajouter un traitement anticoagulant (comme laspirine) en dbut de traitement pour diminuer les risques de formation de caillots sanguins (thrombose) dans les artres atteintes. Notons que le traitement est le mme pour les personnes atteintes de pseudo-polyarthrite rhizomlique, ce qui permet, en cas dapparition concomitante dartrite temporale, de prvenir latteinte visuelle.
Q uelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?

La corticothrapie est le traitement de rfrence de la maladie de Horton et le seul montrer de lefcacit. Lutilisation dun deuxime mdicament en association avec la corticothrapie peut ventuellement permettre de traiter les rares formes qui ne rpondent pas assez bien aux corticodes. Cela peut aussi permettre de diminuer la corticodpendance, cest--dire la rapparition des symptmes lors de la diminution des doses de corticodes, et damliorer la tolrance. Certains immunosuppresseurs (mthotrexate surtout, azathioprine, cyclophosphamide) et des antipaludens de synthse ont montr une efcacit plus ou moins importante dans la maladie de Horton, mais les tudes et le recul manquent pour valuer leur intrt rel.

La corticothrapie est trs efcace. Gnralement, les malades notent une amlioration spectaculaire des symptmes (douleurs et vre), parfois en quelques heures. Ltat gnral samliore en quelques jours et le syndrome inammatoire disparat en quelques semaines.
De plus, le traitement permet de prvenir efcacement la dgradation de la vision. Trs rarement, une corticothrapie intensive associe des anticoagulants permet de rcuprer un peu la vision si elle a t dgrade. Mais dans la grande majorit des cas, les pertes visuelles sont dnitives. Par ailleurs, si les effets des mdicaments se font sentir rapidement, il est important de garder lesprit quune corticothrapie prolonge est ncessaire pour viter les rechutes.

Les corticodes sont trs efcaces, mais leur administration prolonge est responsable de nombreux effets secondaires chez beaucoup de malades : le traitement doit donc faire lobjet dune surveillance troite et ne doit jamais tre interrompu subitement. Parmi les effets secondaires, on trouve une hypertension, des troubles du sommeil et de lhumeur, des troubles hormonaux, une perte de masse musculaire, une ostoporose (une dminralisation des os), des troubles digestifs, une prise de poids et un risque accru dinfection. La plupart des effets secondaires de la corticothrapie sont rversibles et commenceront sestomper quand les doses seront diminues. Toutefois, il est important de noter que le mdecin adaptera les doses chaque cas an dobtenir le plus grand bnce tout en limitant au maximum les effets indsirables. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises), et davoir conance en ses choix. Cependant, une autre difcult du traitement est la corticodpendance, qui se manifeste par la rapparition des symptmes lors de la diminution de la dose de corticodes administre. Ceci impose parfois de maintenir une dose assez leve de corticodes pour empcher les rechutes.
Q uelles sont les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Le traitement aux glucocorticodes a de nombreux effets secondaires et inue sur le physique mais aussi sur le psychique. La vigilance peut donc tre diminue, lhumeur et le comportement lgrement modis. Par ailleurs, an de contrer la prise de poids rapide, il est ncessaire de suivre un rgime pauvre en sucres rapides et en sels ( cause de la rtention deau), et ce pendant toute la dure du traitement. Aprs larrt de la corticothrapie, les effets secondaires cessent, mais un tat dpressif peut sinstaller.

Dans la majorit des cas, lorsque la vision est pargne, les effets spectaculaires du traitement rassurent le malade. Cependant, chacun ragit diffremment face la maladie, et le traitement pouvant tre assez lourd, un soutien psychologique peut tre utile.

Les pertes de vision sont imprvisibles, souvent extrmement brutales : il faut donc respecter les recommandations du mdecin et ne pas arrter son traitement mme si les symptmes semblent disparatre. Il faut galement se plier au rgime quimpose la corticothrapie.
Par ailleurs, il est fortement recommand darrter de fumer, car le tabac risque daccentuer les troubles vasculaires.

Le suivi se fait dans des consultations spcialises dans les vascularites (leurs coordonnes se trouvent sur le site Orphanet : www.orphanet.fr). Ds que le diagnostic est pos ou mme suspect, le traitement est mis en place. Un suivi attentif doit tre instaur, pour vrier que les symptmes rgressent, mais aussi pour sassurer que le traitement est bien tolr et quil ny a pas de rechute. Il est important de surveiller le syndrome inammatoire et lapparition dventuelles complications dues au traitement par des prises de sang rgulires. De mme, il est important de surveiller la pression artrielle au moins une fois par mois. En ce qui concerne les personnes atteintes de pseudo-polyarthrite rhizomlique, susceptibles de dvelopper une artrite temporale, un examen permettant de rechercher les signes de maladie de Horton chaque consultation sera ralis.

Il est ncessaire de signaler le traitement en cours an dviter les interactions mdicamenteuses. En cas de troubles visuels soudains, il est videmment indispensable de signaler le diagnostic dartrite temporale.

A lheure actuelle, il nexiste aucune prvention possible de lartrite.
Vivre avec
La maladie de Horton est potentiellement grave, puisque dans 10 % des cas elle entrane une perte de la vision. Cependant, lorsquelle est diagnostique temps et quil ny a pas de perte de vision, la maladie de Horton a gnralement peu de retentissement sur la vie quotidienne des malades. En effet, cest une affection qui se traite bien aujourdhui et qui est de mieux en mieux connue par le corps mdical. En fait, cest le traitement aux corticodes qui altre le plus la qualit de vie. Il est impratif davoir une alimentation quilibre, riche en vitamines mais pauvre en sel. De bonnes habitudes alimentaires permettront notamment de diminuer les risques dostoporose (qui augmente le risque de fractures osseuses) ou de perte de masse musculaire. Les exercices rguliers, comme la marche, aident aussi renforcer les articulations et les os, rduire la pression artrielle et prserver les poumons.
E n savoir plus
La recherche sur la maladie de Horton porte sur une meilleure comprhension des mcanismes en cause dans la maladie, ainsi que sur son lien avec la pseudo-polyarthrite rhizomlique. Les nouveaux traitements ou les nouvelles combinaisons mdicamenteuses font galement lobjet de recherches mme si, le traitement actuel tant gnralement trs efcace, peu dtudes sont menes pour comparer les corticodes dautres molcules.

Il nexiste pas dassociation de malades consacre cette maladie. Cependant, il existe un service permettant dentrer en contact avec dautres malades francophones atteints de la mme pathologie. Il est possible de sy inscrire sur le site www.orphanet.fr dans la rubrique Service aux malades ou par tlphone en appelant Maladies Rares Info Services (numro Azur 0 810 63 19 20).
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Loc Guillevin - Docteur Christian Pagnoux Centre de rfrence pour les vascularites ncrosantes et sclrodermies systmiques Hpital Cochin, Paris Association Franaise du Lupus et autres maladies auto-immunes
La maladie de Huntington
Chore de Huntington
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Huntington. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la maladie de Huntington ?
La maladie de Huntington, galement dnomme chore de Huntington, est une affection gntique et hrditaire conduisant la destruction des neurones de certaines rgions crbrales. Elle se traduit principalement par des mouvements anormaux et des troubles du comportement. Cest une affection neurodgnrative touchant surtout le striatum (structure situe au milieu du cerveau) : noyau caud et putamen, et ultrieurement le cortex crbral.
Vu des noyaux gris de la base du cerveau : noyau caud et putamen (http://www.lecerveau.mcgill.ca)
On connat la maladie depuis plus dune centaine dannes puisque le docteur George Huntington la dcrite en 1872 mais le gne responsable na t dcouvert quen 1993.

La maladie atteint environ une personne sur 10 000 en France, ce qui reprsente 6000
La maladie de Huntington Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Huntington-FRfrPub118v01.pdf | Septembre 2006
malades et 12 000 porteurs du gne provisoirement indemnes de signes cliniques.

Elle frappe le plus souvent des personnes entre 30 et 45 ans, sans prdominance de sexe ni dethnie. Elle est cependant plus frquente dans les populations dorigine europenne et peut parfois survenir aux deux extrmes de la vie, soit chez des enfants soit chez des personnes ges de plus de 70 ans.

Il y a trois types de symptmes principaux dans la maladie de Huntington : - les troubles moteurs avec une maladresse, des mouvements anormaux involontaires (chore), des troubles de la posture et de lquilibre entranant une gne la marche et des difcults articuler puis dglutir. - les troubles du comportement avec une modication de la personnalit, une tendance la dpression, ou au contraire plus rarement un tat maniaque avec excitation, hyperactivit, irritabilit, des troubles obsessionnels, un tat psychotique, voire mme des conduites agressives vis--vis de soi-mme et/ou vis--vis dautrui. - Les troubles cognitifs avec une perte de mmoire, des difcults de concentration, dabstraction, des erreurs de jugement, une dsorientation dans lespace, des difcults dorganisation et dapprentissage, des problmes pour sadapter au changement Il existe aussi des difcults interprter les relations avec autrui ce qui peut causer des malentendus au quotidien. Il faut mettre un peu part les formes de lenfant qui se traduisent par des symptmes diffrents. Les enfants atteints ont des gestes lents et des raideurs ; ils prouvent des difcults dapprentissage et peuvent avoir des convulsions. Certains ont de graves anomalies du comportement.

Au dbut de la maladie, les mouvements anormaux apparaissent souvent au premier plan mais les troubles du comportement ainsi que des troubles des fonctions cognitives peuvent tre prsents demble. La maladie volue sur de nombreuses annes et conduit progressivement une perte dautonomie, puis nalement au dcs au bout de quinze vingt ans en moyenne, sachant que lvolution de chaque patient reste un cas particulier et est donc impossible prdire. Lvolution est dautant plus rapide que la maladie survient tt dans la vie. Les formes de lenfant, notamment, ont une volution plus rapide.

Cette maladie est dorigine gntique. Les chromosomes, support du patrimoine gntique, sont composs dADN et de protines. Les gnes sont des fragments dADN. Chaque gne, lorsquil est connu et identi, est localis prcisment sur un chromosome. La maladie de
Huntington est due une anomalie (mutation) dun gne nomm IT15 et situ sur le bras court du chromosome 4. La molcule dADN est constitue de quatre bases (qui constituent lalphabet du code gntique), savoir A(adnine), T(thymine), G(guanine), et C(cytosine). Le gne responsable de la maladie de Huntington possde une rgion dans laquelle une squence de trois bases (CAG) est rpte de nombreuses fois. Le gne mut comporte une augmentation du nombre de ces rptitions. Ce gne porte linformation pour la fabrication dune protine, la huntingtine, dont la fonction normale est inconnue ce jour, mme si lon sait quelle a un rle protecteur sur le cerveau. La mutation responsable rend toxique la protine huntingtine mute. Celle-ci forme des agrgats dans le noyau des neurones du noyau caud, puis du cortex crbral. Il reste tablir le mcanisme exact de la toxicit de la protine anormale. Dans un faible pourcentage de cas, la maladie de Huntington nest pas lie des anomalies de IT15. Dautres gnes peuvent alors tre en cause.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de la maladie ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ?
Les mdecins font le diagnostic de la maladie sur les signes cliniques (mouvements choriques, troubles du caractre, dgradation intellectuelle) et sur la prsence dantcdents familiaux. Limagerie crbrale (scanner et IRM) permet dliminer dautres affections neurologiques et peut montrer une diminution de la taille (atrophie) de la tte des noyaux cauds. Enn, cest le test gntique, ralis aprs accord du patient ou de son reprsentant lgal, qui seul permet la conrmation du diagnostic.
Peut-on confondre cette maladie avec dautres ?

Le diagnostic de la maladie est plus ou moins facile faire selon les signes que prsente le malade et selon lexistence ou non de cas familiaux. On peut ventuellement confondre la maladie de Huntington avec des affections gntiques rares comme la neuroacanthocytose, latrophie dentato-rubro-pallido-luysienne, la maladie de Wilson, les maladies mitochondriales, avec le syndrome de Gilles de La Tourette, avec dautres sortes de chore, avec les autres dmences, avec la maladie de Pick, mais la preuve formelle est apporte par lidentication gntique de la maladie.
Peut-on dpister cette maladie chez les personnes risque avant quelle ne se dclare ?
Oui, cela est tout fait possible techniquement en recherchant chez les personnes risque lanomalie du gne, qui est prsente ds la naissance, bien avant que les symptmes de la maladie napparaissent. Ainsi, cest une tude de biologie molculaire qui peut rpondre cette question, en recherchant directement la mutation dans le gne impliqu. Cependant, cause de ses implications psychologiques, ce diagnostic prdictif ou pr-symptomatique ne doit se faire quen respectant un certain nombre de principes. Ces tests ne peuvent tre raliss que dans le cadre de consultations pluridisciplinaires regroupant des gnticiens, des neurologues, des psychiatres et des psychologues. Le dlai entre la premire consultation et le prlvement gntique doit permettre au candidat au test de pouvoir ventuellement renoncer obtenir la conrmation de son statut. Ce dlai, dans certains cas, peut
atteindre plusieurs mois. Aucun test diagnostic nest ralis lors de la premire consultation. Toutes ces prcautions sont prises an que les personnes risque aient le temps de rchir et de mesurer toutes les consquences de cet examen puisque aucun traitement curatif ni prventif nest disponible ce jour. Un suivi psychologique est propos aprs le rendu du test et ceci quelque soit le rsultat puisque des consquences indsirables sont possibles parfois mme en cas de rsultat favorable. Le candidat au test doit tre majeur et autonome, ce qui exclut de pratiquer un tel test chez un mineur de moins de 18 ans. La personne doit donner un consentement clair cest--dire donner son accord aprs avoir reu toutes les informations ncessaires sur le droulement du test, ses consquences et les alternatives possibles. Les rsultats doivent tre condentiels et ntre rendus quau seul intress.

Quels sont les risques de transmission aux enfants ?
La maladie de Huntington est une affection autosomique dominante ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Le risque pour un malade de transmettre la maladie chacun de ses enfants est de un sur deux. Ce risque reste de un sur deux chaque grossesse. Dune gnration lautre, on assiste parfois un phnomne danticipation, cest--dire que les enfants porteurs du gne mut peuvent dvelopper des symptmes plus prcocement que leur parent malade, en particulier lorsque le gne de la maladie a t transmis par le pre ; cest habituellement le cas pour les formes infantiles et juvniles. Tous les porteurs du gne mut dclarent un jour la maladie mais lge dapparition des symptmes est variable : on dit que la pntrance de la maladie augmente avec lge pour tre peu prs complte 70 ans (on parle de pntrance complte lorsque tous les porteurs du gne mut ont des manifestations de la maladie. En revanche, la pntrance est incomplte lorsque certains porteurs de lanomalie gntique nexpriment pas la maladie, ce qui ne correspond pas au cas de la maladie de Huntington). Dans certains cas rares, la maladie survient chez une personne nayant aucun antcdent familial, il sagit alors dune mutation nouvelle (nomutation). Dans tous les cas, il est conseill de consulter un mdecin gnticien pour discuter des risques de transmission (conseil gntique).

Oui, le diagnostic prnatal est tout fait ralisable sur le plan technique. Il consiste rechercher une rptition excessive du nombre de triplets chez le foetus, soit sur le liquide amniotique prlev par amniocentse, soit sur les villosits choriales prleves par biopsie de trophoblaste. Il devra tre discut au pralable en consultation de gntique. En effet, les particularits gntiques de cette affection rendent dlicate la ralisation du diagnostic prnatal entour par les textes de loi de biothique. Par exemple, il ne peut tre propos que si le parent risque a lui-mme ralis un test de dpistage pr-symptomatique auparavant. Dans le cas contraire, trouver lanomalie gntique chez le ftus reviendrait faire ce diagnostic pr-symptomatique chez le parent risque sans que celui-ci ny soit prpar. Un diagnostic prnatal de la maladie de Huntington ne doit tre envisag que si la mre est dcide raliser une interruption de grossesse si le ftus savrait porteur du gne altr, sinon la poursuite de la grossesse quivaudrait un diagnostic pr-symptomatique
chez lenfant natre, ce qui nest pas souhaitable. De plus, le risque de fausse couche aprs amniocentse est de 1% environ. On peut galement proposer dans le cas de la maladie de Huntington la ralisation dun diagnostic pr-implantatoire ( DPI ). Le DPI consiste raliser un diagnostic biologique sur un embryon obtenu par fcondation in vitro avant son implantation dans lutrus maternel. Les analyses de biologie molculaire ou de cytogntique sont ralises partir dune ou deux cellules prleve(s) sur les embryons de trois jours. Seuls les embryons ne prsentant pas lanomalie recherche sont alors rimplants. Cette technique complexe est pratique dans trois centres en France et ncessite obligatoirement une consultation de gntique au pralable. Lavantage majeur du DPI est de ne pas tre confront la difcile dcision dinterruption de la grossesse en cas datteinte ftale. Le problme du dpistage pr-symptomatique du parent risque de maladie de Huntington se pose galement pour cette technique.

Existe-t-il un traitement curatif pour cette pathologie ?
Non, malheureusement il nexiste pas ce jour de traitement curatif mais on sait actuellement quune prise en charge bien conduite des patients peut amliorer leur tat.
Quelles sont les diffrentes modalits de prise en charge de cette maladie ?

Il faut proposer une prise en charge symptomatique cest--dire le traitement de chaque symptme pris sparment : les psychotropes peuvent soigner la dpression, lanxit et amliorer certain troubles du caractre, les neuroleptiques peuvent agir sur les mouvements choriques, la kinsithrapie sur les troubles de lquilibre, la rducation orthophonique sur les troubles de llocution et lergothrapie sur la prise en charge du malade dans son environnement.

La prise en charge des troubles psychologiques est indispensable. Il faut aussi intervenir sur le plan social, ce qui nest pas toujours facile en raison de labsence de structures adaptes ce type de patients. Ainsi, il arrive parfois que la seule structure disponible pour un malade soit lhpital psychiatrique. Ceci arrive moins frquemment lorsque lon a prvu longtemps lavance un ventuel recours une institution. La situation des proches est souvent trs difcile : en effet, mme sils souhaitent souvent rester avec le malade, ce nest pas toujours possible dans la ralit. Ces proches et en particulier le conjoint soignant ont galement besoin dune prise en charge psychologique et sociale. La situation est peuttre en train dvoluer sous limpulsion des associations de malades et des professionnels de sant qui souhaitent la cration de structures de prise en charge adaptes avec notamment la possibilit pour les malades de sjours limits dans le temps pour soulager lentourage. Les premires structures de ce type sont en train de voir le jour en France.

Il y a, en France, plusieurs centres ayant des consultations multidisciplinaires pour la prise
en charge de cette maladie, dont un centre de rfrence national. Vous pouvez trouver ces diverses coordonnes sur Orphanet (www.orpha.net) ou par tlphone en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro Azur, prix dune communication locale).
Vivre avec
La maladie de Huntington, comme nous lavons not plus haut, est aujourdhui incurable. Cependant, la prise en charge symptomatique permet de retarder la dgradation physique, intellectuelle et psychique. Il nen reste pas moins que cette affection est trs difcile vivre pour le malade qui reste habituellement conscient de son tat. Par ailleurs les troubles du comportement ou les difcults de communication peuvent souvent rendre la situation insoutenable pour lentourage. De mme, les troubles de la marche et de lalimentation peuvent devenir impossibles grer au quotidien. Il reste aussi le problme des personnes qui ont obtenu un rsultat positif un test pr-symptomatique et pour lesquelles on ne peut proposer actuellement de mesures prventives en dehors dun accompagnement mdical et psychologique.
En savoir plus
Plusieurs projets de recherche sont en cours actuellement. Lune des voies les plus prometteuses semble tre la greffe intracrbrale de neurones ftaux. Il y a actuellement un essai clinique de phase II en cours (2001-2010). Les essais de nouveaux mdicaments neuroprotecteurs nont pas encore t couronns de succs chez les patients mais de nombreuses molcules semblent intressantes dans les modles animaux o elles ont t testes.

Pour cela, il existe des associations de malades se consacrant cette pathologie qui peuvent permettre aux malades et leur famille dentrer en contact avec dautres personnes concernes et dobtenir des informations sur la recherche. Les coordonnes de ces associations sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local)
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Anne-Catherine Bachoud-Lvi Centre de rfrence de la maladie de Huntington CHU Henri-Mondor, Crteil Association Huntington Espoir
Association Huntington France
La maladie de Lyme
Borrliose de Lyme
La maladie Le diagnostic Le traitement, la prise en charge, la prvention Vivre avec En savoir plus
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la maladie de Lyme. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie deLyme ?
La maladie de Lyme est une maladie infectieuse due une bactrie (Borrelia, dont il existe plusieurs espces) transmise lhomme par lintermdiaire dune piqre de tique. Cette maladie peut toucher plusieurs organes, principalement la peau, les articulations et le systme nerveux. Bien que dj observe depuis de trs nombreuses annes en Europe, cette maladie a t dcrite en 1975 suite de nombreux cas darthrite (inflammation des articulations) chez des enfants et des adultes dans une ville du Connecticut aux Etats-Unis (Lyme).
l Combien de personnes sont atteintes de la maladie?

La prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population donne) et lincidence (nombre de nouveaux cas par an dans une population donne) sont diffrentes suivant les rgions du monde. Aux Etats-Unis, la prvalence se situe entre 1 personne atteinte sur 12000 et 1 sur 17 000. En France, lincidence est mal connue et varie dune rgion lautre. Lincidence moyenne serait de lordre de 1 nouveau cas et pour 6 000 habitants par an. Il semblerait toutefois que de nombreux cas ne soient pas diagnostiqus.
l Qui peut en tre atteint? Est-elle prsente partout en France et dans le monde?
Cette maladie peut toucher les personnes de tout ge. Cependant, elle atteint prfrentiellement les adultes jeunes (travailleurs en fort, randonneurs, etc.) Elle est prsente sur tous les continents, mais elle est plus rpandue dans les rgions tempres et froides de lhmisphre Nord (de lAmrique du Nord la Chine). En effet, les tiques sont plus nombreuses dans les rgions boises. Elle est prsente en Europe et en
La maladie de Lyme Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Lyme-FRfrPub12159v01.pdf | Mars 2008
France et plus particulirement dans les rgions de lest.
l A quoi est-elle due?

La maladie de Lyme est due une infection par une bactrie appartenant la famille des Borrelia. Borrelia burgdorferi (B. burgdorferi) semble actuellement la seule souche aux USA. En Europe en plus de B. burgdorferi, dautres souches de Borrelia peuvent tre responsables de la maladie de Lyme avec des symptmes un peu diffrents(B. garinii, B. afzelii, B. spielmanii, B. valaisiana,). Cette bactrie est transmise lhomme par lintermdiaire dune piqre de tique infecte. Le taux de contamination des tiques est variable dune rgion lautre, et parfois au sein dune mme rgion, allant de 5 35 %, par consquent une piqre de tique nentrane pas obligatoirement une maladie de Lyme. Les tiques qui, appartiennent au genre Ixodes, se contaminent en parasitant les animaux sauvages et domestiques (elles se nourrissent du sang de ces animaux) qui sont les principaux rservoirs de cette bactrie: les rongeurs, le gros gibier (cerfs, etc.) et les oiseaux dans une moindre mesure, ainsi que les animaux domestiques (chien, cheval). La plupart de ces animaux ne dveloppent pas la maladie. La tique ainsi infecte peut donc transmettre la bactrie lhomme lors dune piqre (Figure 1).
Figure 1 Cycle infectieux de Borrelia Burgdoferi (http://www3.niaid.nih.gov)
Lors de la piqre, la bactrie se distribue dans la peau puis dans le sang et les tissus. Il faut savoir quune personne infecte suite une piqre de tique, ne dveloppe pas forcment la maladie. Par ailleurs, plus la dure de fixation de la tique est longue (en particulier au del de 24 heures) plus le risque de transmission est grand. Lhomme contracte principalement la maladie du printemps lautomne, lors de balades en fort, lorsque les tiques ou les nymphes (jeunes tiques) (Figure 2) sont nombreuses.
Figure 2 Tique femelle et jeune tique (nymphe) (site du syndicat des ophtalmologistes http://www.snof. org/maladies/lyme.html) La maladie de Lyme Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Lyme-FRfrPub12159v01.pdf | Mars 2008
l Est-elle contagieuse?
Non, il ny a pas de cas de contamination inter-humaine.
l Quelles en sont les manifestations?

On distingue trois phases dans lvolution de la maladie. La phase primaire Elle apparat environ 2 32 jours aprs la piqre de tiqueet la principale manifestation est une lsion au niveau de la peau appele rythme chronique migrant (ou rythme migrant) (Figure 3) qui se situe au niveau de la piqre de tique. Il sagit dun halo rouge qui stend lentement de faon centrifuge (du centre vers la priphrie) alors que le centre sclaircit. Son diamtre peut varier de 3 plusieurs dizaines de centimtres (en moyenne 15 cm). Cette rougeur (rythme) nest pas douloureuse et disparat spontanment en quelques semaines. Elle nest pas toujours prsente (dans 30 50 % des cas) ou peut passer inaperue.
Figure 2 Exemple drythmes migrants (http://www.tiquatac.org)
Dautres manifestations peuvent tre associes cette rougeur, comme une fivre modre, de la fatigue (asthnie), des douleurs musculaires (myalgies) et des maux de tte (dans 25% des cas environ). Phase secondaire Dans un deuxime temps, la bactrie peut dissminer par voie sanguine et entraner des complications, en labsence de traitement. Des manifestations au niveau de la peau (cutanes), des articulations (articulaires), du systme nerveux (nerveuses), ou du cur (cardiaques) peuvent apparatre. Ces manifestations surviennent quelques jours quelques semaines aprs la phase primaire mais sont parfois prsentes en mme temps que lrythme chronique migrant. Cette phase peut gurir spontanment ou voluer vers la phase suivante. Il faut savoir que les diverses manifestations dcrites ci-dessous ne sont gnralement pas toutes prsentes chez une mme personne. Les manifestations cutanes Les manifestations cutanes sont principalement lrythme chronique migrant multiple qui peut tre prsent sur tout le corps et voluer par pousses. Il sagit dune atteinte frquente aux USA, rare en Europe. Un lymphocytome cutan bnin peut galement survenir ce stade. Il sagit dune petite lsion saillante de la peau (nodule) de 1 2 cm de diamtre et rouge-violac sigeant principalement sur le lobe de loreille (Figure 4), le mamelon, le scrotum.
Figure 4 Lymphocytome cutan bnin (http://www.vet-lyon.fr/etu/lyme/symptomes.tml)
Les manifestations articulaires Il sagit de douleurs au niveau des articulations (arthralgies); la douleur peut durer plusieurs jours et toucher une ou plusieurs articulations. Des inflammations articulaires (arthrites) peuvent galement se manifester plus tardivement. Elles touchent principalement les grosses articulations (genoux, paules,) et voluent par pousses. Elles peuvent gurir spontanment. Les manifestations nerveuses Des signes nerveux peuvent galement survenir et ils sont assez varis: maux de tte (cphales), douleurs le long des trajets des nerfs (nvralgies), atteinte des racines des nerfs (radiculite hyperalgique, radiculite tiques) qui donne de fortes douleurs qui ne cdent pas avec les mdicaments habituels contre la douleur (antalgiques), paralysie faciale (paralysie des muscles dune moiti du visage) (Figure 5), mningite lymphocytaire (inflammation des enveloppes du cerveau), ..
Figure 5 Paralysie faciale (http//www.vet-lyon.fr/etu/lyme/symptomes.html)
Les manifestations cardiaques Certaines personnes peuvent galement prsenter des problmes cardiaques, essentiellement des troubles du rythme ou de conduction (palpitations, ralentissement du rythme des battements) et plus rarement une inflammation de lenveloppe du cur (pricardite) ou une inflammation du muscle cardiaque (myocardite). Ces manifestations sont intermittentes et gurissent souvent spontanment. Les manifestations oculaires Plus rarement, une atteinte des yeux survient et elle peut se caractriser par une inflammation de la conjonctive (conjonctivite), responsable dune rougeur de lil. Une inflammation de la corne (kratite) ou une inflammation de luve (uvite) peuvent galement survenir et tre lorigine dun il rouge, de douleurs, de larmoiements, dintolrance la lumire (photophobie) et dune possible baisse de vision. La phase tertiaire La phase tertiaire ou tardive de la maladie de Lyme correspond une volution chronique
des symptmes. Cette situation est moins frquente, sobserve en labsence de traitement aprs quelques mois quelques annes. Les principales manifestations de cette phase sont cutanes, articulaires et nerveuses. Les manifestations cutanes Les manifestations cutanes de la phase tardive de la maladie de Lyme sont caractrises par lacrodermite chronique atrophiante, galement appele maladie de Pick-Herxheimer. Cette maladie apparat plusieurs annes aprs la contamination et se traduit par une lsion violace et gonfl qui se situe principalement sur le dos des mains, aux coudes, aux chevilles, aux genoux, ou sur un segment du membre (jambe)... Il volue ensuite vers une atrophie cutane: la peau devient mince et fripe et laisse apercevoir les veines en transparence. Les manifestations articulaires Dans la phase tardive, larthrite devient chronique et touche principalement les grosses articulations. Elle occasionne des douleurs durables avec des anomalies la radiographie. Les manifestations nerveuses Elles peuvent donner une atteinte du cerveau (encphalopathie chronique) avec des troubles psychiatriques ou neurologiques divers.
l Quelle est son volution?

Comme vu prcdemment, lvolution de la maladie de Lyme peut se faire schmatiquement en trois phases. Cependant, mme en labsence de traitement, elle volue peu souvent vers la phase tertiaire. Le pronostic de cette maladie est favorable lorsquelle est convenablement traite.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic dela maladie de Lyme ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires? A quoi vont-ils servir?
Les mdecins font le diagnostic aprs avoir examin, la personne atteinte et grce un interrogatoire prcis: prsence du halo rouge (erythme chronique migrant), souvenir dune piqre de tique, Ce diagnostic peut tre difficile faire quand il ny a pas eu lrythme chronique migrant et que la piqre de tique est passe inaperue. De plus les symptmes de cette maladie sont trs varis et peuvent faire penser de nombreuses autres maladies. La numration formule sanguine (NFS) ou hmogramme est le plus souvent normale ainsi que la vitesse de sdimentation qui est peu leve. La NFS est un examen ralis par prise de sang qui permet de mesurer le nombre dlments de chacune des trois catgories de cellules sanguines que sont les globules rouges (hmaties), les globules blancs (leucocytes) et les plaquettes. La vitesse de sdimentation est le temps ncessaire aux lments cellulaires sanguins
(globules blancs, globules rouges et plaquettes) pour sdimenter au bas dune colonne de sang incapable de coaguler (grce lanticoagulant utilis pour le prlvement). Cest un lment dorientation diagnostique, non spcifique mais simple raliser, influenc par le nombre de globules rouges et leur volume, le taux de certaines protines, la viscosit du sang. Cette vitesse de sdimentation est leve dans divers processus inflammatoires. Afin de prciser le diagnostic, il est possible de raliser des examens (srologies) pouvant mettre en vidence dans le sang des anticorps montrant une rponse de lorganisme linfection bactrienne. Un certain nombre de techniques sont utilises mais elles ne sont pas standardises et les rsultats sont parfois difficilement interprtables. Le rsultat est souvent ngatif dans la premire phase de la maladie et positif dans les phases secondaires et tertiaires. Cependant une srologie positive peut correspondre une infection ancienne mais non volutive (cest--dire que la personne a contract linfection mais la maladie nvolue plus) Par ailleurs, il est possible dans quelques cas que la srologie soit ngative alors mme quil y a eu infection. Un excamen par PCR (Polymerase Chain Reaction), technique, qui permet de mettre en vidence lADN (patrimoine gntique) de la bactrie, peut galement tre ralise dans certaines situations. En cas datteinte du systme nerveux, la recherche danticorps dans le liquide qui entoure le cerveau (liquide cphalo-rachidien) par ponction lombaire peut (dans le bas du dos) aider poser le diagnostic.
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres? Lesquelles? Comment faire la diffrence?
Les symptmes de cette maladie sont assez varis ce qui peut rendre le diagnostic difficile. Les manifestations cutanes prsentes lors de la phase primaire ou secondaire peuvent tre confondues avec dautres problmes tels quune mycose (infection de la peau due un champignon) ou une raction inflammatoire une piqre dinsecte La maladie de Lyme peut galement tre confondue avec dautres pathologies telles que le lupus, les infections virales, la sclrose en plaques, la fibromyalgie, etc

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie? Quels bnfices attendre du traitement? Quels sont les risques du traitement?
Oui, il existe un traitement curatif de cette maladie qui repose sur la prise dantibiotiques. Plus ce traitement antibiotique est administr rapidement, plus il est efficace. Les doses, ainsi que le type dantibiotiques sont adapter au stade et aux manifestations de la maladie. Dans la phase primaire de la maladie (traitement de lrythme chronique migrant), le traiLa maladie de Lyme Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Lyme-FRfrPub12159v01.pdf | Mars 2008
tement repose sur ladministration dantibiotiques de la classe des Bta-lactamines (principalement amoxicilline) ou des cyclines pendant deux trois semaines. Ces antibiotiques ont une bonne diffusion dans les tissus ce qui permet datteindre les zones infectes, le but tant de faire disparatre les symptmes et de prvenir lapparition des manifestations tardives. Dans les phases tardives, les cphalosporines dites de 3me gnration peuvent tre utilises, mais doivent tre administres par voie intraveineuse (patients hospitaliss). Ils permettent lattnuation voire la disparition des symptmes. Ces antibiotiques sont habituellement bien tolrs mais peuvent parfois tre lorigine, dans de rares cas, dallergies. Les macrolides ou ttracyclines peuvent galement tre utiliss, notamment en cas dallergies aux prcdents antibiotiques. Ils prsentent cependant certains effets secondaires: problmes digestifs, problmes de sensibilit accrue au soleil (photosensibilit), interactions mdicamenteuses et sont, pour certains, contre-indiqus chez les femmes enceintes et les enfants. Les arthrites chroniques qui ne sont pas soulages par le traitement antibiotique, peuvent tre traites par synoviorthse (traitement dune affection inflammatoire articulaire, laide dune injection de produit faite dans larticulation) ou synovectomie (enlvement chirurgical de la synoviale (membrane qui tapisse lintrieur des articulations) au niveau des articulations atteintes). A lheure actuelle, il existe une certaine standardisation au niveau de la prise en charge de cette maladie avec des recommandations qui ont t proposes la Confrence de Consensus de dcembre 2006.
l Un soutien psychologique est-il souhaitable?

Dans les cas o la maladie devient chronique, un soutien psychologique peut tre utile car cette maladie peut tre lorigine de douleurs permanentes et de symptmes multiples et varies qui peuvent avoir un certain retentissement sur la vie sociale. De plus, tant souvent difficile diagnostiquer les personnes atteintes se sentent souvent incomprises.
l Comment se faire suivre?

Dans un service hospitalier de maladies infectieuses, de dermatologie, de rhumatologie, de neurologie ou de mdecine interne en fonction des symptmes.

Oui, on peut prvenir cette maladie en prenant des prcautions dans les zones risque (zones o les tiques sont prsentes). Ces prcautions consistent dans le port de vtements couvrants au niveau des jambes, des bras et du cou et lutilisation de produits rpulsifs lors de promenades ou de travaux en fort. Il est ensuite important de sinspecter soigneusement la recherche de tiques afin de les enlever. Lextraction de la tique doit se faire le plus rapidement possible en la prenant au plus prs de la peau grce une pince et sans oublier la tte. Il est ensuite conseill de dsinfecter la zone. Par contre, il est dconseill dutiliser de lther au moment de lextraction de la tique.
Par ailleurs, les personnes ayant des animaux domestiques (chats, chiens, chevaux) peuvent utiliser en prvention des poudres anti-tiques afin de traiter ces animaux et leur environnement. En cas de piqre de tique, il nest pas ncessaire de donner un traitement antibiotique en prvention (antibiothrapie prophylactique) car, comme nonc prcdemment, toutes les tiques ne sont infectes par la bactrie et une personne pique par une tique infecte ne dveloppe pas forcment la maladie. Par contre, une antibiothrapie prophylactique peut tre recommande aux femmes enceintes. En effet, si la maladie survient chez une femme enceinte au cours de la grossesse, le risque dune infection du foetus ne peut pas tre exclu. Un vaccin a t mis au point aux Etats-Unis, mais il est dune efficacit relative et nest actif que sur lespce Borrelia burgdorferi. Il nest plus commercialis lheure actuelle. Ce vaccin nest pas utilis en Europe o plusieurs espces diffrentes de Borrelia sont prsentes.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive?
La maladie de Lyme, lorsquelle est diagnostique prcocement et traite, gurit rapidement et na donc pas ou peu de retentissement sur la vie des personnes atteintes. En revanche, si le diagnostic nest pas fait rapidement et que la maladie devient chronique, le retentissement sur la vie peut tre plus important; les consquences sont variables en fonction du stade et de la svrit des symptmes. Les manifestations neurologiques, articulaires, cardiaques peuvent tre trs handicapantes. De plus, en raison de la difficult de diagnostic de cette maladie, les personnes atteintes souffrent souvent dune non reconnaissance de leur maladie par le systme de sant et dune incomprhension de la part de leurs proches. Cependant, mme au stade tardif de la maladie, le traitement permet habituellement lamlioration ou la disparition des symptmes.
En savoir plus
l Comment entrer en relation avec dautres personnes atteintes de la mme maladie?

Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle
disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.

Avec la collaboration de : Professeur Daniel Christmann Service des maladies infectieuses et tropicales CHU Hpital Civil - Hpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg
La maladie de Menire
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Menire. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la maladie de Menire ?
La maladie de Menire est caractrise par lassociation de vertiges, de bourdonnements doreilles et dune baisse daudition (allant de quelques secondes quelques jours), survenant brutalement par crises rptes.

La prvalence de la maladie de Menire (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population donne un moment donn) varie en fonction des tudes et des pays, de 1 sur 600 1 sur 10 000. Elle nest gnralement pas considre comme une maladie rare.

La maladie de Menire touche toutes les populations ; elle atteint aussi bien les hommes que les femmes, chez qui elle est lgrement plus frquente (60-65 %). Elle survient habituellement entre 20 et 50 ans mais peut se voir tous les ges de la vie. Elle est toutefois plus rare chez les enfants et les adolescents.
Non, la maladie de Menire nest pas contagieuse.

La maladie de Menire se manifeste par des accs de vertiges, des bourdonnements doreille et une perte daudition (surtout des sons graves). Le plus souvent (80 % des cas), la maladie de Menire ne touche quune seule oreille mais elle peut tre bilatrale. Les accs de vertiges surviennent brutalement et peuvent durer entre un quart dheure et
La maladie de Menire Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Meniere-FRfrPub10587v01.pdf | Septembre 2007
plusieurs heures. Parfois prcds par des maux de tte mais souvent sans aucun signe annonciateur, ces accs commencent gnralement par une sensation doreille bouche avec une baisse de laudition (hypoacousie), et par des bourdonnements, tintements ou sifements doreille (acouphnes) de svrit variable, le plus souvent dun seul ct. Au cours de ces crises, le malade a limpression que tout tourne autour de lui, ce qui provoque des nauses, voire des vomissements. Parfois, les vertiges saccompagnent de diarrhe, de pleur et de sueurs. Dans certains cas, les yeux du malade effectuent des mouvements saccads, horizontaux, involontaires et de faible amplitude (nystagmus) que lentourage peut parfois remarquer. La crise se calme progressivement, laudition ayant tendance redevenir normale entre les crises. Il est toutefois frquent que les acouphnes persistent, tout comme, dans certains cas, un mal de tte (migraine) qui peut durer plusieurs jours. Dans certains cas, la sensation de perte dquilibre et dtourdissement persiste galement quelques jours. Un tat de somnolence et de faiblesse succde souvent aux vertiges. La svrit de la maladie de Menire varie dune personne lautre. Dans certains cas, les crises sont rares et peu intenses, noccasionnant quune gne passagre, alors que dautres personnes seront particulirement affectes par des accs de vertiges frquents, svres, pouvant survenir tout moment, ainsi que par des acouphnes prolongs. Les crises, dont la priodicit et la longueur sont fortement variables, peuvent, dans les cas extrmes, devenir presque permanentes, accompagnes dune sensation dinstabilit continue. Dans quelques cas, les crises vertigineuses saccompagnent dune impression dtre violemment pouss aboutissant une chute, potentiellement violente. On parle alors de crises otolithiques de Tumarkin . De plus, les crises sont souvent impressionnantes pour lentourage. La personne, en essayant dadopter la position dans laquelle elle ressent le moins ses vertiges, peut rester totalement prostre et prsenter des signes dabattement profond, ne ragissant plus aux sollicitations extrieures. Enn, 5 % malades environ prsentent une forme particulire de la maladie de Menire, caractrise par une baisse progressive de laudition, durant quelques heures ou quelques jours, sans autres manifestations, puis par lapparition de crises vertigineuses au cours desquelles la surdit disparat et laudition se normalise. Cette forme est appele syndrome de Lermoyez.

Lvolution de la maladie de Menire est variable et imprvisible. Pendant la phase active de la maladie, les symptmes uctuent, et les priodes de crises surviennent avec une frquence trs variable (de quelques crises par an plusieurs crises par semaine), sur une dure pouvant aller de 5 20 ans. Les priodes sans crise (rmissions) surviennent spontanment, et chez certains malades, elles peuvent durer longtemps, jusqu plusieurs annes. Avec le temps (plus ou moins long), la maladie nit par se stabiliser chez la plupart des personnes atteintes, les crises de vertiges sattnuant et devenant de plus en plus rares. Nanmoins, des complications peuvent persister, et certains malades souffrent terme dune perte daudition dnitive plus ou moins importante, et/ou de troubles de lquilibre quasi permanents (sentiment dinstabilit, de ou, voire dbrit). Quant aux acouphnes, ils sont trs uctuants, atteignant leur maximum pendant les crises
mais pouvant aller et venir en continu. Ils ne constituent parfois quune simple gne, mais ils peuvent tre insupportables pour certaines personnes. Ils persistent parfois long terme et sont considrs par certains malades comme le symptme le plus gnant.

La cause exacte de la maladie de Menire est inconnue. Il sagit dune maladie de loreille interne, cest--dire de la partie la plus profonde de loreille, jouant un rle dans laudition et lquilibration (fonction qui permet de garder lquilibre lors des changements de position de la tte et du corps). Plusieurs hypothses sont avances pour expliquer le dysfonctionnement de loreille interne. Il pourrait sagir dune raction des agressions extrieures (virus, traumatismes de tout ordre), dune allergie ou encore dun drglement du systme immunitaire, le systme de dfense de lorganisme, qui se retournerait contre lorganisme lui-mme (origine auto-immune). Dans certains cas, les symptmes de la maladie de Menire apparaissent chez une personne ayant une affection connue de loreille, comme une infection par exemple. On parle alors de syndrome de Menire (qui disparat gnralement lorsque laffection en cause est gurie).

Loreille interne contient un petit organe en forme descargot appel cochle ou limaon, qui transforme les sons en signaux lectriques et les transmet au cerveau (par le biais des nerfs). Elle contient galement lorgane de lquilibre, ou vestibule (gure 1).
Figure 1 Oreille interne avec la cochle (permettant de transformer les sons en signaux lectriques) et le vestibule (organe de lquilibration). (http://www.passeportsante.net/fr/Maux/Problemes/Fiche.aspx?doc=maladie_meniere_pm)
La cochle est un organe creux, rempli dun liquide appel endolymphe et tapiss de cellules coiffes de cils , appeles cellules cilies (gure 2). Ce sont les cellules cilies qui transforment les vibrations sonores en impulsions lectriques. Lorsquune onde sonore arrive dans loreille et dans la cochle, elle se propage dans lendolymphe comme une vague. Les cils de ces cellules sont similaires des algues oscillant sous leffet de cette vague. Leur mouvement transforme londe en signal lectrique transmis au cerveau.
Figure 2 Photo des cellules cilies de loreille interne (microscope lectronique). (http://www.aecom.yu.edu/aif/gallery/haircells/haircell.htm)
Lorgane impliqu dans le maintien de lquilibre, lappareil vestibulaire, situ lui aussi dans loreille interne, est constitu de trois canaux en forme de demi cercle (les canaux semicirculaires), disposs perpendiculairement les uns aux autres (gure 1). Ils sont remplis de la mme endolymphe que la cochle, et contiennent eux-aussi des cellules cilies. Lorsque la personne bouge, ses mouvements sont dtects par les cellules cilies. La disposition des canaux en trois plans perpendiculaires permet au cerveau de percevoir les mouvements de la tte dans toutes les directions possibles (en haut, en bas, en rotation et en inclinaison). Dans la maladie de Menire, un excs dendolymphe (hydrops endolymphatique) dans loreille interne semble lorigine des symptmes. Prsent en excs, ce liquide augmente la pression dans la cochle et les canaux semi-circulaires, ce qui empche les cellules cilies de percevoir les ondes sonores ou les mouvements correctement. Les signaux daudition et dquilibre qui sont envoys au cerveau sont donc errons, brouills , voire contradictoires. Lorsque des renseignements contradictoires concernant la position du corps parviennent au cerveau (signalant par exemple que le corps est la fois debout et couch), cela provoque une crise de vertiges, car le cerveau ne sait pas comment ragir. Les acouphnes sont des bruits parasites, qui nexistent pas en ralit mais qui sont gnrs par la cochle qui interprte la surpression de liquide comme une onde sonore.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de maladie de Menire ?
Le diagnostic est relativement facile faire pour le mdecin, lorsquune personne prsente la fois des vertiges, une baisse de laudition et des acouphnes, survenant sous forme de crises qui se rptent. Cependant, il sagit dun diagnostic dlimination, cest--dire quil ne peut tre conrm quune fois que toutes les autres causes possibles de vertiges, bourdonnements et surdit ont t limines. Le diagnostic de maladie de Menire ne peut donc tre voqu quaprs plusieurs crises de vertiges.
E n quoi consistent les tests diagnostiques ? A quoi vont-ils servir ?

Pour conrmer le diagnostic de maladie de Menire ou pour valuer lampleur de latteinte, plusieurs examens sont habituellement effectus. Tests audiomtriques Pour dterminer limportance de la baisse daudition, des tests auditifs sont raliss, dans une cabine spciale insonorise. Ils consistent couter une srie de sons, transmis par un casque pos sur les oreilles, chaque oreille tant teste sparment. Les rsultats du test (reprsents sur un graphique ou audiogramme) indiquent les sons les plus faibles que la personne est capable dentendre diffrentes frquences (Hertz). Lexamen est galement ralis sans casque, laide dun vibrateur pos derrire loreille, qui envoie des vibrations loreille interne. Ces deux tests permettent de prciser quelles sont les parties de loreille responsables de la perte daudition (loreille interne dans le cas de la maladie de Menire). Enn, laudiomtrie comporte des tests de rptition de mots simples, prsents diffrentes intensits, de faon valuer le retentissement de la perte auditive en terme de comprhension. Les preuves caloriques (ou preuve de Barany) Les tourdissements (survenant par exemple aprs avoir tourn sur soi-mme plusieurs fois), provoquent naturellement des mouvements involontaires des yeux (nystagmus), qui donnent limpression que tout continue tourner mme si lon est immobile. Les preuves caloriques consistent enregistrer ces mouvements involontaires des yeux ( laide dune camra vido adapte sur un masque) aprs avoir provoqu un vertige par stimulation de lorgane de lquilibre. Cette stimulation est obtenue en introduisant successivement de leau chaude et de leau froide dans chaque oreille. Chez les personnes atteintes de la maladie de Menire, les mouvements des yeux sont anormaux, montrant que loreille interne nest plus capable de rtablir lquilibre normalement. Ce test peut tre un peu dsagrable mais il est indolore, et la sensation vertigineuse induite sestompe habituellement en quelques minutes. Ce test est important pour valuer le niveau datteinte de loreille interne. Les preuves rotatoires Elles permettent de vrier que le vestibule fonctionne bien lorsque le malade tourne sur lui-mme (sur une chaise en rotation), diffrentes vitesses et sur des dures variables. Les potentiels voqus auditifs Cest lenregistrement de lactivit lectrique des voies auditives jusquau cerveau en raction des stimulations sonores. Cet examen se pratique dans une cabine insonorise avec un casque, les oreilles tant stimules successivement par des sons brefs (20 clics par seconde environ). Lenregistrement se fait par une lectrode place sur la peau derrire loreille et dure de heure une heure. Il est surtout utile pour dtecter certaines anomalies du nerf auditif qui donnent des symptmes proches de ceux de la maladie de Menire. Imagerie mdicale Le scanner ou limagerie par rsonance magntique (IRM) sont parfois ncessaires pour observer le cerveau et carter certaines causes de vertiges ou de surdit (comme les tumeurs
du cerveau ou des nerfs auditifs).
A son dbut, la maladie peut tre difcile distinguer dautres affections lorigine de vertiges, de sifements doreilles et de baisse de laudition. Les principales causes carter sont lotospongiose (maladie hrditaire caractrise surtout par une surdit qui volue progressivement et des acouphnes), les otites chroniques, et les neurinomes de lacoustique ou schwannomes vestibulaires (tumeurs bnignes des nerfs vestibulaires et auditifs). Parfois, les symptmes voquent certaines affections sans rapport avec loreille, comme les crises migraineuses (avec vomissements et sensations vertigineuses) ou une chute de la concentration de sucre dans le sang (hypoglycmie), dorigine variable. Les examens dcrits ci-dessus permettent au mdecin de reconnatre ces diffrentes maladies.
Non, il nexiste aucune forme de dpistage de la maladie de Menire.

La maladie de Menire nest pas une maladie hrditaire proprement parler, cest--dire quelle ne se transmet pas directement aux enfants. Cependant, il est possible que certains gnes favorisent la survenue de la maladie, rendant certaines personnes plus susceptibles que dautres de la dvelopper. A ce jour, les gnes en cause ne sont toutefois pas connus.

Il nexiste pas de traitement qui gurisse de la maladie de Menire de faon dnitive. Cependant, plusieurs mesures thrapeutiques permettent de limiter les symptmes et de vivre mieux avec cette maladie. Le traitement vise dune part traiter la crise vertigineuse et dautre part rduire la frquence et lintensit des crises (traitement de fond). Traitement des crises Il vise attnuer les vertiges et les symptmes associs (anxit, nauses, vomissements). Il fait appel trois types de mdicaments : les anxiolytiques (benzodiazpines) qui entranent une diminution de la sensibilit du systme vestibulaire, les anti-vertigineux (comme lactyl-leucine), et les mdicaments anti-vomissements (anti-mtiques). Ces mdicaments sont donns par injections intraveineuses en cas de crise grave, en patch, en suppositoires, ou par voie orale si la crise est modre. La dose est xe par le mdecin et la dure
du traitement, la plus brve possible, est gnralement de deux ou trois jours. De ce fait, ces mdicaments induisent peu deffets secondaires. Enn, des solutions de mdicaments dits diurtiques (mannitol notamment) peuvent tre injectes par perfusion, et ce mme au moment des crises. Le repos est ncessaire aprs une crise, mais il faut viter de rester trop longtemps alit. Traitement de fond Il vise amliorer la qualit de vie en diminuant la frquence des crises vertigineuses et en prvenant autant que possible la dtrioration de laudition. Il consiste le plus souvent faire baisser la pression du liquide dans loreille interne, mais ses rsultats sont trs alatoires. Certains anti-vertigineux, en particulier la btahistine, permettent ainsi dattnuer la svrit des nauses et des tourdissements en cas de crise de vertige et de diminuer les acouphnes. Dans certains cas, des mdicaments diurtiques (hydrochlorothiazide, triamtrne ou actazolamide), qui incitent les reins excrter davantage de liquide (et font donc uriner le malade), peuvent aider diminuer la pression dans loreille interne. Cependant, sils sont mal utiliss ou mal doss, ils peuvent entraner une dshydratation et une baisse de la pression sanguine, et parfois des allergies cutanes, une modication du taux de potassium sanguin, des troubles digestifs, une fatigue, des maux de tte, des troubles du sommeil... Ils doivent donc tre pris sous contrle mdical strict. Certains antihistaminiques (mdicaments destins traiter les allergies) semblent efcaces, mais leur efcacit na pas t clairement dmontre. Les corticodes (anti-inammatoires) sont parfois utiliss en cas dchec des autres mdicaments. Ils diminuent lintensit des vertiges et des bourdonnements. Ils peuvent tre administrs par voie orale, en injections dans le muscle (intramusculaires) ou travers le tympan (voie transtympanique). Cependant, ils peuvent entraner des effets indsirables multiples : hypertension, troubles digestifs, prise de poids, risque accru dinfection Rducation vestibulaire Lorsque les mdicaments ne sont pas sufsamment efcaces, les personnes atteintes peuvent entreprendre une rducation vestibulaire. Il sagit dune spcialit de la physiothrapie destine aux personnes souffrant de vertiges, tourdissements et troubles de lquilibre causs par une anomalie de lappareil vestibulaire. Cette rducation est encadre par une quipe spcialise dans les troubles de lquilibre, travaillant en collaboration avec les mdecins oto-rhino-laryngologistes (ORL). Plusieurs exercices peuvent tre effectus, laide dun fauteuil rotatoire, de dispositifs permettant de travailler les mouvements oculaires, dun trampoline, ou encore de lunettes spciales (dites de Frenzel ou de vidonystagmoscopie) permettant dobserver les mouvements des yeux. Ces exercices permettent de rduquer lquilibre en renforant les mcanismes complmentaires qui interviennent normalement dans lquilibre pour compenser latteinte vestibulaire due la maladie de Menire. Traitement pressionnel En absence deffet du traitement mdicamenteux et de la rducation vestibulaire, un traitement dit pressionnel peut tre propos. Il consiste tout dabord mettre en place une sorte de drain ou arateur transtympanique, qui est un tube traversant le tympan. La mise en place du drain est ralise sous anesthsie locale ou gnrale. Dans un certain
nombre de cas, la mise en place du drain rduit signicativement la frquence et lintensit des crises. Si ce nest pas le cas, il est possible de complter ce traitement pressionnel laide dun appareil spcial, utilis deux trois fois par jour, qui permet de dlivrer de lair puls dans loreille travers le drain. Ce systme permet parfois de complter leffet du drain pour quilibrer la pression de loreille interne (gure 3).
Figure 3 Dispositif de traitement pressionnel. (http://www.xomed.com/xomed_products_meniett.html)

Les traitements cits prcdemment permettent de contrler la maladie dans prs de 80 % des cas. Cependant, lorsque les vertiges restent invalidants malgr un traitement mdicamenteux et/ou pressionnel, une intervention chirurgicale peut tre propose. Interventions chirurgicales Dcompression du sac endolymphatique Elle consiste faire diminuer la pression dans loreille interne en dcomprimant et ventuellement en ouvrant la poche qui contient lendolymphe pour drainer un peu du liquide. On parle de dcompression du sac endolymphatique. Cette opration seffectue sous anesthsie gnrale, et est surtout prconise dans les formes bilatrales. Labyrinthectomie chimique Son principe est de dtruire les cellules du vestibule par injections travers le tympan dun produit toxique pour loreille interne (en gnral un antibiotique de la famille des aminosides comme la gentamicine). Les injections sont rptes jusqu lobtention de larrt des crises vertigineuses. Ce traitement est gnralement bien tolr, mme si le malade peut se sentir instable pendant une certaine priode, le temps de sadapter. Labyrinthectomie chirurgicale Certains mdecins proposent galement denlever ou de dtruire compltement loreille interne (aussi appele labyrinthe), du ct atteint. Cette opration dtruit compltement laudition. Neurotomie vestibulaire Une autre opration peut tre pratique dans certains cas, lorsque la dcompression du sac endolymphatique na pas deffet. Il sagit de la neurotomie vestibulaire, qui consiste sectionner le nerf de lquilibre qui transmet les informations du vestibule au cerveau. Cest une opration assez dlicate, qui prserve gnralement laudition mais requiert une hospitalisation assez longue. Ces trois dernires techniques doivent rester rserves aux personnes qui ne peuvent tre aides par aucune autre mthode, puisquelles dtruisent dnitivement loreille interne
ou le nerf vestibulaire. La labyrinthectomie ne se fait quen cas de perte svre daudition, puisque le malade est dnitivement sourd aprs lopration. Elle peut galement tre recommande aux personnes qui souffrent de crises de Tumarkin, du fait de la gravit potentielle des chutes. Prise en charge de laudition et des acouphnes En cas dacouphnes invalidants et/ou de perte daudition importante, des appareillages auditifs spcialiss peuvent permettre de masquer les acouphnes et parfois damliorer laudition. Les acouphnes semblent moins difciles supporter lorsquils sont noys dans le bruit environnant et lorsque lon parvient les ignorer, cest pourquoi les techniques de relaxation offrent souvent de bons rsultats.
Q uels bnfices attendre du traitement ? Quels en sont les risques ?

Les traitements permettent dattnuer les crises et de les rendre plus supportables, mais ils nont pas dinuence dmontre sur lvolution de la maladie. Sils ne permettent en aucun cas de gurir dnitivement, leurs effets permettent le plus souvent damliorer la qualit de vie des personnes atteintes.

Le soutien psychologique reprsente une part trs importante du traitement. Il est en effet particulirement stressant de vivre avec une maladie qui peut tout moment entraner des crises de vertiges (particulirement avant un vnement important). Or, langoisse et le stress favorisent la survenue des crises : il est donc primordial dapprendre vivre avec la maladie, de laccepter du mieux possible et de grer lanxit quelle gnre. Quant aux acouphnes, ils peuvent tre trs difciles supporter, et sont dans certains cas lorigine de dpression importante et disolement, de perte demploi... Le soutien psychologique, en plus dautres mthodes (relaxation, yoga), permet en gnral damliorer ces troubles. Certains malades doivent en outre bncier dun traitement antidpresseur. Les membres de la famille peuvent galement ressentir le besoin de se faire soutenir psychologiquement car la maladie dun proche est source dangoisse et de bouleversements au quotidien.

Certaines rgles dittiques semblent amliorer les rsultats du traitement et diminuer les accs de vertiges ou leur intensit. Ainsi, il est recommand de suivre un rgime peu sal et de boire peu deau. Une bonne hygine alimentaire est galement bnque : il est prfrable de rduire la consommation de cafine, des produits gras, de chocolat, dalcool et de sucre. Il est recommand darrter de fumer. Il est prfrable dviter lexposition aux bruits intenses et le stress en gnral. Chez certaines personnes, couter de la musique peut masquer les acouphnes et permettre de se dtendre. Enn, il est conseill de tenir jour un calendrier des crises de vertiges pour valuer lefcacit du traitement et dcouvrir les facteurs dclenchants ventuels.

Le suivi de la maladie de Menire est assur au niveau des consultations doto-rhino-larynLa maladie de Menire Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Meniere-FRfrPub10587v01.pdf | Septembre 2007
gologie (ORL) ou de neurologie, en relation avec le mdecin traitant. En cas de crise prolonge, si les vomissements persistent plus de 24 heures (12 heures pour un enfant) et que le malade ne peut pas boire normalement, il est ncessaire de consulter son mdecin pour trouver un moyen de faire cesser la crise et viter la dshydratation.

Les personnes ayant une maladie de Menire peuvent porter sur elles une carte spciale mentionnant quelles en sont atteintes. En cas de vertige, cela permet aux personnes qui se trouvent avec le malade de savoir quels moyens mettre en uvre pour laider (numros des personnes joindre). Il est galement ncessaire de faire connatre au personnel soignant la nature et la dose de tout traitement en cours an dviter les associations incompatibles de mdicaments ou les surdosages ventuels.

Non, cette maladie ne peut absolument pas tre prvenue.
Vivre avec
La maladie de Menire peut tre trs difcile vivre et a un impact sur tous les aspects de la vie. Les personnes atteintes vivent dans la crainte des crises, qui sont galement impressionnantes pour lentourage. Ces crises de vertiges, imprvisibles, rendent souvent les malades vulnrables, anxieux voire dpressifs, parfois mme agressifs. Ils sont affaiblis par les nauses et lincapacit de se tenir debout durant plusieurs heures. Le fait de mal entendre est galement trs frustrant. A la crainte de voir survenir les vertiges sajoute parfois lincapacit progressive dchiffrer ce que les gens disent, ce qui pousse les personnes atteintes de maladie de Menire sisoler avec un sentiment de dvalorisation et daltration de limage de soi. Quant aux acouphnes, leurs alles et venues contribuent fatiguer et nerver le malade. Une prise en charge psychologique peut alors tre utile pour faire face ces aspects de la maladie. De plus, pendant une priode de crise, il peut tre difcile dexercer une activit professionnelle et de participer la vie familiale. Certaines activits quotidiennes, comme la conduite, peuvent devenir trs dangereuses et sont contre-indiques. Lactivit sportive peut galement tre entrave par le risque de survenue de vertiges inopins. La peur des dplacements contraint souvent les malades cesser leurs activits momentanment et ne pas sortir de chez eux. En effet, les chutes, principal risque des vertiges, peuvent survenir nimporte o et peuvent donc tre graves. Pour des trajets ou des activits risque, le malade peut avoir besoin dtre accompagn, du moins tant que les troubles ne sont pas contrls. Ces restrictions peuvent tre temporaires et revues en cas damlioration sous traitement. Dans certains cas, certains postes de travail tels que la conduite dengins, les travaux sur chafaudages ou en hauteur, ncessitent une rorientation professionnelle, loin dtre vidente lorsquon est atteint dune maladie chronique.
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La dtrioration de laudition constitue un autre problme, moins dangereux mais nanmoins potentiellement handicapant dans la vie de tous les jours, quil sagisse de la vie familiale, professionnelle, ou sociale. Parfois une rorganisation totale de la vie de la personne est ncessaire.
E n savoir plus
La recherche est actuellement oriente vers lidentication des causes et des facteurs environnementaux et biologiques susceptibles dtre lorigine de la maladie de Menire ou des accs de vertige. Elle porte galement sur le lien entre le mouvement du liquide endolymphatique, laudition et lquilibre. Ltude des cellules cilies de loreille interne responsables de ces fonctions vise comprendre comment seffectue la transformation de lnergie sonore et du mouvement en messages nerveux dans la maladie de Menire. La comprhension de ce mcanisme permettrait peut-tre de dnir une stratgie prventive et un traitement curatif.

En contactant les associations de malades consacres cette maladie et aux troubles de lquilibre. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www. orphanet.fr).

Les personnes atteintes peuvent sadresser la Maison Dpartementale des Personnes Handicapes (MDPH) pour bncier dun plan personnalis de compensation du handicap (aides nancires, humaines). Elles peuvent ventuellement obtenir une carte dinvalidit.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Olivier Sterkers - Docteur Didier Bouccara Consultation du centre de rfrence des surdits congnitales et dorigine gntique (adultes) Service doto-rhino-laryngologie Hpital Beaujon 100 Boulevard du Gnral Leclerc, Clichy Docteur Evelyne Ferrary Chirurgie mini-invasive robotise INSERM U 867 Facult de mdecine Xavier Bichat, Paris Association France Acouphnes
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La maladie de Moya Moya

Syndrome de Moya Moya (de Moyamoya)
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la maladie de Moya Moya Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie de Moya Moya ?
La maladie de Moya Moya (ou de Moyamoya) est une affection rare des vaisseaux qui amnent le sang au cerveau. Elle se caractrise par le rtrcissement progressif, voire lobstruction, des artres situes la base du crne, ce qui entrane un apport insuffisant de sang, et donc doxygne, au cerveau. Les signes qui en rsultent sont gnralement des paralysies dun bras ou dune jambe, des maux de tte, des troubles de la vision et du langage, des crises dpilepsie Ils peuvent tre permanents ou passagers. La maladie de Moya Moya survient habituellement sans cause apparente. Lorsquelle apparat associe une autre affection qui entrane un rtrcissement progressif des artres de la base du cerveau, on parle alors de syndrome de Moya Moya ou de Moya Moya secondaire.
l Combien de personnes sont atteintes de cette maladie?

La prvalence de la maladie de Moya Moya (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) varie en fonction des populations. En France, elle est estime 1 cas sur 300 000 habitants environ. Au Japon, o elle a t initialement dcrite, la maladie serait 10 fois plus frquente, avec 1 cas sur 30 000 personnes environ.
l Qui peut en tre atteint? Est-elle prsente partout en France et dans le monde?
La maladie touche toutes les populations, mais elle est beaucoup plus frquente au Japon et dans les populations dorigine asiatique. La maladie de Moya Moya touche principalement les enfants, entre 5 et 15 ans, mais galement les adultes, surtout entre 30 et 40 ans. Les filles semblent plus souvent atteintes que les garons.
La maladie de Moya Moya Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/MoyaMoya-FRfrPub2373v01.pdf | Juin 2008
l A quoi est duecette maladie ?

La cause exacte de la maladie de Moya Moya est inconnue. Elle peut tre isole (sans quil y ait dautre maladie associe). On parle donc de maladie de Moya Moya. Dans un petit nombre de cas, elle est familiale, cest--dire que plusieurs membres de la famille prsentent la maladie. Des facteurs gntiques sont donc impliqus dans ces cas, sans quaucun gne nait pour linstant pu tre identifi. Les cas familiaux sont trs rares (voir Aspects gntiques). Au cours de la maladie, les grosses artres amenant le sang au cerveau (figure 1) se rtrcissent progressivement (stnose), ce qui empche le sang de passer normalement. Pourcompenser ce ralentissement de la circulation sanguine, dautres vaisseaux, plus fins, se dveloppent peu peu. Cest un peu comme si une autoroute tait embouteille et que lon construisait des routes secondaires pour contourner le bouchon. Observ par artriographie (voir plus loin), le rseau de petits vaisseaux de secours nouvellement forms a un aspect nuageux ou en volutes de fume, ce qui se dit moyamoya en japonais.
Figure 1 Lartre carotide interne est lartre principale qui permet damener le sang au cerveau. Cest elle qui est gnralement atteinte dans la maladie de Moya Moya. Elle se divise pour donner lartre crbrale antrieure et lartre crbrale moyenne, qui peuvent galement se rtrcir. (http://radiologynotes.servehttp.com/vascular/vascular.htm)
Parfois, elle est la consquence dune autre maladie, comme par exemple la drpanocytose, la trisomie 21, ou encore dune tumeur situe la base du crne qui a t traite par radiothrapie. On parle alors de syndrome de Moya Moya.
l Est-elle contagieuse?
Non, la maladie de Moya Moya nest pas une maladie contagieuse.

Les manifestations de la maladie sont trs variables dune personne lautre.
Chez les enfants comme chez les adultes, la maladie se manifeste principalement par des accidents vasculaires crbraux (AVC), souvent appels attaques en langage courant. Ils surviennent lorsquune zone du cerveau est soudainement prive dirrigation (on les nomme alors AVC ischmique ou infarctus crbral) ou lorsquun petit vaisseau sanguin clate et quun peu de sang se rpand dans le cerveau (on les nomme alors AVC hmorragique ou hmorragie crbrale). Les AVC peuvent entraner diffrents symptmes qui apparaissent brutalement. Souvent, il sagit dune faiblesse ou dune paralysie dun membre ou dun ct du corps (hmiplgie), ou dune perte de la sensibilit dune partie du corps (engourdissement, picotements anormaux). Concrtement, cela peut se traduire par le fait que la personne nest plus capable de tenir sa fourchette, que lune des jambes, voire les deux, se drobe(ent), ou quelle est soudainement incapable de bouger lun de ses bras, par exemple. Chez les enfants, ces troubles surviennent parfois en cas de contrarits ou de pleurs. Les AVC peuvent galement provoquer des troubles de la parole ou de langage (difficults parler ou rgression du langage) ou de la vision, ainsi que des troubles de lquilibre et de la coordination des mouvements (rendant la marche maladroite). Ces troubles peuvent sinstaller de faon durable ou tre passagers (on parle alors daccidents ischmiques transitoires). Les enfants peuvent galement souffrir dimportants maux de tte, de vertiges, et prsenter un retard scolaire li des difficults dapprentissage ou de mmorisation. Enfin, certains malades ont galement des crises dpilepsie. Les manifestations des crises sont variables : mouvements ou convulsions (secousses musculaires, tremblements, raideurs), troubles de la sensibilit et des sens (fourmillements, engourdissements, hallucinations auditives, visuelles...), troubles psychiques (peur panique, troubles de la mmoire, confusion, perte de connaissance, absences) ou encore salivation excessive, perte durine Les crises peuvent toucher tout le corps (crises gnralises) saccompagnant le plus souvent dune perte de connaissance, ou une partie limite (un bras, par exemple) ou une moiti du corps (crises partielles). Dans certains cas, les AVC rptition finissent par endommager les fonctions intellectuelles et certains enfants deviennent plus lents ou commencent prsenter des difficults dapprentissage. Dautres encore peuvent perdre en partie ce quils avaient appris (comme le langage). De mme, chez les adultes, les capacits intellectuelles peuvent rgresser cause de la maladie. Les adultes ayant une maladie de Moya Moya prsentent les mmes symptmes que les enfants, mais les AVC sont, le plus souvent, dus une hmorragie crbrale. Cependant, il peut sagir, comme chez les enfants, dinfarctus crbral.

Le plupart des symptmes sexpliquent par lirrigation sanguine insuffisante au niveau du cerveau. Certaines zones crbrales ne reoivent pas assez doxygne pour fonctionner normalement. Les symptmes dpendent de la zone touche: troubles de la vision, de la motricit, de la sensibilit La rptition des pisodes de privation doxygne peut endommager dfinitivement les zones touches, ce qui explique que certaines squelles soient permanentes. Par ailleurs, chez les adultes surtout, si les petits vaisseaux sanguins complmentaires
nouvellement forms permettent dassurer un minimum dirrigation sanguine, il sont plus fragiles que les vaisseaux normaux. Il existe donc un risque supplmentaire de saignement au niveau de ce rseau de vaisseaux, ce qui peut provoquer des hmorragies crbrales. De plus, ces petits vaisseaux anormaux peuvent se boucher leur tour.

Le rtrcissement des artres qui irriguent le cerveau est progressif: en labsence de traitement, les symptmes saggravent et le risque dAVC augmente. Le risque principal de la maladie est donc lapparition de problmes neurologiques dfinitifs, et notamment lapparition ventuelle dun dficit intellectuel d un endommagement du cerveau. La perte de la parole ou les troubles du mouvement sont galement frquents mais la rducation permet parfois de limiter les squelles. Environ la moiti des malades prsenteraient une dtrioration intellectuelle. Dans certains cas,la maladie de Moya Moya peut tre fatale (environ 10 % des adultes et 4 % des enfants), gnralement cause dune hmorragie crbrale.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic dela maladie de Moya Moya ?
Lorsque les premiers symptmes surviennent, une imagerie par rsonance magntique (IRM) crbrale est souvent ralise en premier lieu. Cet examen indolore consiste obtenir des images prcises du cerveau, en plaant le malade dans un appareil qui produit un champ magntique. Il permet de mettre en vidence les lsions du cerveau (hmorragie ou infarctus). Cependant, lexamen qui permet de confirmer le diagnostic de maladie de Moya Moya est langiographie crbrale. Cest un examen radiologique, utilisant des rayons X, qui permet dobserver les vaisseaux sanguins aux rayons X, aprs injection dans le sang dun produit dit de contraste qui permet de mieux visualiser les vaisseaux. Chez les personnes atteintes de la maladie de Moya Moya, les images des vaisseaux du cerveau sont trs rvlatrices: elles mettent en vidence la prsence dun rseau anormal de vaisseaux en volutes defume (figure 2).
Figure 2 A gauche, angiographie montrant des artres normales. A droite, angiographie dune personne atteinte de la maladie de Moya Moya.De petits vaisseaux en volute de fume apparaissent pour pallier le rtrcissement de lartre carotide interne ou de ses branches (artres crbrales antrieure ou moyenne). MCA: artre crbrale moyenne ACA : artre crbrale antrieure ICA : artre carotide interne (http://www.stanfordhospital.com/clinicsmedServices/COE/neuro/moyamoyaDisease/default) La maladie de Moya Moya Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/MoyaMoya-FRfrPub2373v01.pdf | Juin 2008
Cet examen permet, par ailleurs, dvaluer la svrit du rtrcissement des artres.
l En quoi consistent les examens complmentaires? A quoi vont-ils servir?

La dcouverte dune maladie de Moya Moya ncessite la recherche dune ventuelle cause pour dterminer sil existe une maladie qui pourrait lexpliquer, ou sil sagit dune forme sans cause apparente (cest--dire idiopathique). LIRM du cerveau permet dj dliminer certaines causes comme des malformations des vaisseaux du cerveau prsentes la naissance, ou la prsence dune tumeur. Cependant, dautres examens sont gnralement raliss. Les analyses de sang permettent notamment de rechercher une maladie du sang (comme un dficit en protine C qui favorise la formation de caillots sanguins (sortes de bouchons constitus de petits lments du sang, les plaquettes), ou une drpanocytose, maladie caractrise par des globules rouges anormaux qui peuvent obstruer les vaisseaux). Elles permettent galement, avec des analyses durine, de dtecter les maladies mtaboliques (comme lhomocystinurie, parfois responsable dAVC). Le syndrome de Moya Moya peut tre associ dautres maladies, comme la neurofibromatose de type 1 (ou maladie de Recklinghausen), une maladie gntique qui se caractrise par des taches couleur caf au lait, des taches de rousseur au niveau des aisselles et de laine, des petites excroissances cutanes ou des boules sous la peau (neurofibromes) Le diagnostic de neurofibromatose, sil nest pas dj connu, est bas sur des examens ophtalmologiques et dermatologiques.
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres? Lesquelles? Comment faire la diffrence?
Les AVC sont relativement frquents dans la population gnrale, surtout chez les personnes ges, chez les fumeurs ou chez les personnes ayant une hypertension artrielle, un diabte ou un taux de cholestrol lev. Chez les adultes, la maladie de Moya Moya nest donc pas forcment voque lors des premiers symptmes dAVC. Cependant, langiographie crbrale permet dorienter le mdecin vers une maladie de Moya Moya. Chez les enfants, en revanche, les AVC sont extrmement rares. Ils peuvent tre dus plusieurs maladies qui vont tre systmatiquement recherches, comme expliqu ci-dessus.

l Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille?
Dans la trs grande majorit des cas, la maladie de Moya Moya est sporadique, cest--dire quil nexiste quun seul cas dans une famille. Trs rarement, la maladie est familiale (au moins deux cas survenant dans la mme famille). Les formes familiales sont toutefois exceptionnelles en Europe (environ 2 %). Au Japon, o la maladie est plus frquente, environ 10 % des cas de Moya Moya sont familiaux. Dans ces familles, le mode de transmission dune gnration lautre nest pas clairement dtermin. Les chercheurs pensent que le risque que les personnes apparentes dveloppent la maladie
est un peu augment, sans quon puisse lvaluer de faon exacte. En revanche, lorsque le syndrome de Moya Moya est la consquence dune maladie gntique hrditaire (par exemple la neurofibromatose), il existe un risque pour les frres et surs dtre galement atteint de cette maladie gntique (sans quon puisse prvoir sils dvelopperont galement un syndrome de Moya Moya).
Exceptionnellement, il peut arriver quau cours dune IRM crbrale effectue pour un tout autre motif (traumatisme par exemple), les mdecins dcouvrent le rtrcissement des artres crbrales sans quaucun symptme ne soit encore prsent.
l Peut-on faire un diagnostic prnatal?

Non, le diagnostic prnatal nest pas ralisable.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie? Quels bnfices attendre du traitement?
Il ny a pas de traitement qui permette dempcher le rtrcissement des artres du cerveau, mais il existe des moyens de limiter les symptmes. Chirurgie Le plus souvent, une opration chirurgicale peut tre envisage, en particulier dans les formes prcoces de la maladie. Le choix dune telle intervention peut tre difficile et se fait aprs concertation entre la famille et les quipes mdicales, en fonction de lge du malade, de son tat et de ses symptmes. Tous les malades ne sont toutefois pas de bons candidats la chirurgie, qui peut savrer parfois plus dangereuse que bnfique. Lobjectif de lopration est dapporter du sang aux zones du cerveau souffrant du manque doxygne. Cela se fait en dtournant des vaisseaux qui irriguent dautres rgions (comme le cuir chevelu, les muscles des tempes) et en les amenant vers le cerveau. Ces vaisseaux drivs vont alors se dvelopper et assurer une irrigation palliative, en contournant les artres crbrales devenues trop troites (on parle de revascularisation). Plusieurs techniques de chirurgie sont employes pour driver les vaisseaux. - La multicrniostomie consiste faire plusieurs petits trous dans les os du crne de faon y faire passer des vaisseaux du cuir chevelu pour que ceux-ci se dveloppent vers les zones mal irrigues du cerveau. - Lanastomose temporo-sylvienne consiste raccorder lartre temporale (qui passe au niveau de la tempe lextrieur du crne) lartre crbrale moyenne dans le cerveau. - Par ailleurs, certains chirurgiens pratiquent galement une anastomoseou un pontage de lartre carotide obstrue, cest--dire quils posent un petit conduit (bout de vaisseau ou tube en plastique) qui contourne la zone rtrcie de lartre carotide interne, faisant emprunter une dviation au sang. Cette opration est la plus dlicate et est donc moins pratique.
La diffrence defficacit entre ces techniques chirurgicales nest pas bien dtermine et les chirurgiens choisissent gnralement la solution la moins agressive et la plus facilement ralisable, notamment chez les jeunes enfants. En cas dchec, une autre approche chirurgicale peut tre envisage. Chaque opration est discute au cas par cas. Mdicaments Comme certains vaisseaux du cerveau sont plus troits du fait de la maladie, il y a plus de risque que des caillots sanguins se forment et contribuent obstruer ces vaisseaux. Des mdicaments qui empchent lagrgation des plaquettes et donc la formation de caillots (anti-agrgants plaquettaires), comme laspirine, sont parfois donns aux malades titre prventif mais leur efficacit nest pas clairement prouve. De plus, ces mdicaments peuvent augmenter le risque de saignement dans le cerveau. Dans certains cas, des mdicaments vasodilatateurs (inhibiteurs des canaux calciques) peuvent tre prescrits. Ils entranent une dilatation (largissement) des vaisseaux sanguins ce qui permet au sang dy circuler plus facilement. Ils permettent parfois de soulager les maux de tte. En cas de crises dpilepsie, des mdicaments antipileptiques peuvent tre prescrits. Rducation Aprs un AVC, une rducation doit tre organise par une quipe pluridisciplinaire pour essayer de rcuprer le plus de facults possibles, au niveau du langage, des mouvements mais aussi des capacits intellectuelles. Les enfants, tout comme les adultes, ont des capacits de rcupration souvent impressionnantes qui doivent absolument tre exploites au mieux grce des exercices adapts. Ainsi, la kinsithrapie est indispensable pour prendre en charge les ventuels troubles moteurs (marche, quilibre, coordination des mouvements). En cas de troubles de la parole, une rducation orthophonique est conseille. Les sances de kinsithrapie et dorthophonie sont rembourses par la Scurit Sociale. En cas de squelles importantes, des sances de psychomotricit peuvent aider le malade vivre avec son handicap et accepter limage de son corps, lui permettant de sadapter son environnement. En ce qui concerne la prise en charge des troubles intellectuels, elle peut passer par la participation des sances collectives (avec dautres malades par exemple), permettant de stimuler le malade, dviter son isolement et de limiter le sentiment dtre une charge pour lentourage. En cas de perte dautonomie (ralentissement intellectuel, troubles du comportement, difficults motrices importantes), le malade peut avoir besoin dune aide spcialise domicile, voire dtre hospitalis en maison mdicale spcialise, afin de lassister dans la vie quotidienne (hygine, alimentation).
l Quels sont les bnfices et les risques du traitement?

De manire gnrale, les enfants rpondent mieux la chirurgie que les adultes. Le pronostic des personnes opres est plutt bon, mme si certaines amliorations ne sont visibles que 6 12 mois aprs lintervention. Plusieurs interventions sont parfois ncessaires. Il sagit cependant doprations lourdes et le risque li lanesthsie est plus important
chez les malades en raison dune mauvaise vascularisation du cerveau et de la fragilit des vaisseaux (risque important dhmorragie). Il est important den discuter avec lanesthsiste avant lopration pour valuer les risques encourus. Par ailleurs, lorsque le malade a t victime dun AVC grave et prolong, les parties endommages du cerveau le sont malheureusement de faon dfinitive. Mme si le malade peut rcuprer certaines facults, il se peut quil prsente des squelles permanentes sur lesquelles lopration chirurgicale naura aucun effet.

A diffrents moments, la famille et le malade peuvent ressentir le besoin de trouver un soutien psychologique. Lannonce du diagnostic est un moment difficile, car il sagit dune maladie qui touche le cerveau et qui est potentiellement handicapante, aussi bien sur le plan physique que mental. De plus, lvolution de la maladie est imprvisible et la peur dun AVC important (qui peut causer des dommages irrversibles graves, comme une paralysie, des troubles de la vision) contribue plonger certains malades ou leurs parents dans une anxit difficile supporter. Pour cette raison, le soutien dun psychologue peut tre dune grande aide. Quand la maladie survient chez un enfant, il est particulirement difficile pour les parents dapprendre le soigner sans le surprotger, maintenir la communication au sein du couple et de la famille et grer le sentiment de jalousie, ou mme de culpabilit, que peuvent ressentir les frres et surs de lenfant malade. De plus, la prise de dcision concernant une ventuelle opration peut tre difficile et les parents doivent tre encadrs et soutenus. Diverses mthodes de relaxation peuvent galement tre utiles pour apprendre grer langoisse et russir faire face la maladie.

Il ny a pas de recommandation particulire, mais il est toutefois prfrable davoir une bonne hygine de vie et, pour les adultes, de ne pas fumer (car cela augmente le risque dAVC). De mme, la pilule contraceptive ou le traitement hormonal donn lors de la mnopause peuvent augmenter le risque de maladies cardio-vasculaires (sajoutant au risque li la maladie de Moya Moya). Gnralement, pour viter toute prise de risque inutile, le traitement hormonal nest maintenu que sil apporte un rel bnfice sur les symptmes lis la mnopause (traitement des bouffes de chaleur...), et ce sur une dure limite. Par ailleurs, une pilule ne comprenant que des progestatifs (sans strognes) est gnralement prfre la pilule classique.
l Comment se faire suivre?

Le suivi des personnes atteintes de la maladie de Moya Moya est assur dans des consultations de neurologie hospitalire spcialises. La frquence des visites et des examens est dtermine par lquipe mdicale. Certains symptmes doivent nanmoins alerter le malade ou ses parents et le(s) pousser consulter en urgence. Ainsi, un AVC peut se traduire par des troubles soudains de la vision ou du langage, des
difficults soudaines bouger un membre (il devient par exemple difficile dcrire), des troubles de la coordination des mouvements De mme, en cas de violents maux de tte, il est conseill de consulter rapidement son mdecin.
l Quelles sont les informations connatre et faire connatre en cas durgence?

En cas durgence, il est important dinformerles mdecins du diagnostic de Moya Moya. Les risques lis lanesthsie tant importants, il est ncessaire que le malade soit pris en charge par un anesthsiste expriment connaissant cette maladie et ses spcificits. Enfin, il est impratif de signaler au personnel soignant quels sont les traitements en cours et leur dose. Cette prcaution permet dviter les associations de mdicaments incompatibles et les ventuels surdosages.

Non, ce jour, il nexiste aucun moyen de prvenir la survenue de la maladie de Moya Moya.
Vivre avec
Etre atteint dune maladie qui touche le cerveau, associe au risque de handicap physique et/ou intellectuel est extrmement difficile. Cependant, on ne peut pas savoir si les malades auront des squelles dfinitives ou non, et quelles fonctions seront touches (vision, langage, marche). Les consquences de la maladie sont trs variables dune personne lautre. Il est donc tout fait possible de mener une vie normale en tant atteint de la maladie de Moya Moya. Cependant, chez certaines personnes, les AVC peuvent laisser des squelles handicapantes, peuvent compromettre lautonomie du malade. Ainsi, dans certains cas, pour les adultes, la cessation de lactivitprofessionnelle simpose, ou du moins une rorientation ou une rorganisation du temps de travail. De plus, en cas dAVC, une hospitalisation suivie dune rducation souvent longue sont indispensables pour permettre aux malades de se rtablir et de rcuprer le plus de fonctions possible. Pour beaucoup denfants, une scolarisation normale peut tre assure et amnage grce un projet daccueil individualis (PAI) ou un projet personnel de scolarisation (PPS). Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, qui permet de rpondre aux besoins de lenfant et dinformer les enseignants sur la maladie. Pour les enfants souffrant de dficits importants (troubles de la vision, du langage, difficults scolaires importantes), une scolarit effectue dans une classe dintgration scolaire pour les lves handicaps (CLIS), avec moins dlves et avec un enseignement amnag, peut savrer ncessaire et tre plus rassurante. Les CLIS permettent aussi de mnager du temps pour des sances indispensables dorthophoniste, de psychomotricit ou de kinsithrapie.
Dans certains cas, lducation et les soins peuvent se faire domicile, grce au SESSAD (Service dEducation Spciale et de Soins Domicile). Grossesse Il est possible davoir des enfants en tant atteinte de la maladie de Moya Moya, en bnficiant dun suivi mdical adapt. En effet, les anesthsies tant risques, les prcautions ncessaires doivent tre prises. Il est donc important de discuter avec son mdecin de tout dsir de grossesse ou si une grossesse est en cours.
En savoir plus
La recherche vise mieux comprendre les mcanismes responsables du rtrcissement des artres crbrales. Les rares cas familiaux sont tudis pour essayer didentifier un ou plusieurs gnes responsables de la maladie. Sur le plan clinique, des essais thrapeutiques sont envisags, notamment pour valuer lefficacit des mdicaments vasodilatateurs ou neuroprotecteurs .
l O en est la recherche?
l Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie?

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou en consultant Orphanet (www.orphanet.fr).

Il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les dmarches administratives. Des conseils prcieux peuvent tre fournis dune part par les assistantes sociales lhpital et par les associations de malades qui sont au courant de la lgislation et des droits. Dautre part, les Services Rgionaux dAides et dInformations (SRAI) aident et accompagnent les familles dans les dmarches quotidiennes en les mettant en contact avec des techniciens dinsertion (kinsithrapeutes, ergothrapeutes, travailleurs sociaux, ). En France, certains malades atteints de la maladie de Moya Moya peuvent tre pris en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux (exonration du ticket modrateur). Les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Selon leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures, dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron, qui permet de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes, peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la
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lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
Avec la collaboration de : Docteur Dominique Herv - Professeur Hugues Chabriat Centre de Rfrence des maladies Vasculaires Rares du Cerveau et de lOeil Hpital Lariboisire, Paris Association Tanguy Moya Moya
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La maladie de Stargardt
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Stargardt. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la maladie de Stargardt ?
La maladie de Stargardt est une affection de lil lie une altration progressive (dystrophie) de la rgion centrale de la rtine ou macula (voir gure 1). Elle se manifeste par la survenue rapidement progressive, chez lenfant, dune baisse importante de lacuit visuelle des deux yeux, non rversible. Elle a t dcrite pour la premire fois en 1909 par Karl Stargardt. Cette maladie est dorigine gntique.

La maladie de Stargardt est la dystrophie maculaire hrditaire la plus frquente. Sa prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) est estime 1 pour 20 000 30 000 dans la forme typique de lenfant.

Elle atteint les enfants avant lge de 20 ans (surtout de 7 12 ans), quels que soient leur sexe ou leur origine gographique.

Cette maladie est dorigine gntique. A linverse dautres maladies rtiniennes, elle est due aux altrations dun seul gne : ABCA4 situ sur le chromosome 1, dans la rgion 1p22.1. Le gne ABCA4 porte linformation ncessaire la fabrication dune protine implique dans le passage de drivs de la vitamine A travers les membranes cellulaires. La perte de fonction de la protine entrane une accumulation de ceux-ci. Ce gne est actif uniquement dans la rtine. Plusieurs anomalies (mutations) diffrentes de ce gne peuvent tre lorigine de la maladie. Ces mutations entranent une diminution de lactivit de la protine qui nest toutefois pas nulle. Le mme gne ABCA4 peut tre lorigine dautres
La maladie de Stargardt Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Stargardt-FRfrPub158v01.pdf | Mars 2007
maladies rtiniennes (rtinites pigmentaires, Dystrophie des cnes et des btonnets (cone rod dystrophy), Stargardt de ladulte) lorsquon est en prsence de mutations diffrentes plus ou moins svres ; de ce fait, la frquence de toutes les maladies lies des anomalies du gne ABCA4 augmente 1 sur 10 000. Enn, beaucoup plus rarement, la maladie de Stargardt peut tre due dautres gnes que ABCA4.
Q uelles en sont les manifestations ? Quelle est son volution ?

- Dans la forme habituelle, les enfants se plaignent, entre lge de 7 et 12 ans, dune baisse assez rapide de la vision prcise entranant une diminution de lacuit visuelle. Cette atteinte touche les deux yeux (bilatrale) et est relativement symtrique. Lacuit visuelle continue baisser assez rapidement et de faon inluctable pour atteindre en deux ou trois ans un chiffre de 1/10me 1/20me. Cependant, les personnes atteintes ne deviennent pas aveugles car elles gardent le plus souvent une vision priphrique leur permettant de se dplacer, dtre autonomes et indpendantes. - Une forme plus tardive de la maladie a t dcrite en 1965 par Franceschetti. Il sagit aussi dune dystrophie de la macula. Laspect de lexamen ophtalmologique est semblable mais la maladie a un dbut plus tardif vers lge de 20 ans. Lvolution de cette forme est galement plus lente et moins svre. Le gne responsable de cette forme est le mme que celui lorigine de la forme de lenfant mais les mutations sont diffrentes. Il sagit donc de deux formes cliniques de la mme maladie.

La rtine est constitue de cellules rceptrices, sensibles la lumire (photorcepteurs). Ces cellules convertissent le signal lumineux quelles reoivent en impulsions lectriques, transmises par le nerf optique jusqu la partie du cerveau o elles sont transformes en images. Il y a deux sortes de photorcepteurs : les cnes et les btonnets. Les cnes sont situs dans la partie centrale de la rtine ou macula et servent la vision de jour (diurne),
Figure 1 Vue de loeil montrant la rtine (extrait du site www.lecerveau.mcgill.ca) La maladie de Stargardt Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Stargardt-FRfrPub158v01.pdf | Mars 2007
ne et prcise ainsi qu la vision des couleurs. Les btonnets localiss dans tout le reste de la rtine sont ncessaires la vision nocturne. Dans la maladie de Stargardt, latteinte porte sur les cnes alors que les btonnets sont pargns. Cela explique que cette maladie entrane surtout une atteinte de la vision prcise et des couleurs alors que le champ visuel est conserv permettant aux malades de se dplacer sans se cogner.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la maladie de Stargardt ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la maladie est voqu en premier lieu sur les manifestations et sur lge du malade. Lexamen du fond dil, fait par un mdecin ophtalmologiste, avec une petite lampe (ophtalmoscope) aprs avoir dilat la pupille avec un collyre appropri, permet dobserver la rtine. Laspect est assez caractristique, rvlant une lsion de la macula souvent associe des tches jauntres autour de la macula. Il ny a pas danomalie des vaisseaux ni de la zone dmergence du nerf optique (papille). Langiographie la uorescine, permet la visualisation des lsions aperues au fond doeil. Cet examen est une photographie du fond dil ralise aprs injection dans une veine (intraveineuse) dun colorant uorescent. Elle rvle un aspect particulier que lon appelle le silence chorodien , ainsi appel en raison du retard linjection de la chorode (une des enveloppes de lil) par la uorescine. La chorode apparat donc noire (en anglais, dark choroid ), sans visualisation du pommel chorodien qui est laspect normal en labsence de toute pathologie. Cepedant, ce signe nest pas constant. Un autre examen, lautouorescence du fond de loeil, rvle un aspect trs carctristique de la rtine et devrait, de plus en plus, remplacer langiographie la uorescene. Lexamen de la vision des couleurs rvle au dbut de la maladie un trouble de la distinction entre le vert et le rouge. Plus tard, dans lvolution de la maladie, la vision des couleurs sera trs altre sans axe prioritaire. Les tests fonctionnels comme llectrortinogramme, qui enregistre lactivit lectrique de la rtine et donc sa capacit transmettre les informations visuelles, sont habituellement normaux car la maladie atteint le plus souvent uniquement la rgion maculaire (centrale). Cependant, dans les cas assez rares o la rtine priphrique est touche, llectrortinogramme peut tre altr, traduisant latteinte du champ visuel.
Lophtalmologue cherchera diffrencier la maladie de Stargardt des autres dgnrescences rtiniennes et notamment des dgnrescences maculaires. Cette distinction peut tre difcile lorsque manquent le silence chorodien et les tches pri-maculaires.

La maladie de Stargardt est rcessive autosomique, ce qui signie que seuls les enfants ayant reu en mme temps de leur pre et de leur mre, le gne altr (gne mut) sont atteints (gure 2). Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes si les deux mutations sont identiques, ou htrozygotes composites, si les mutations sont diffrentes), alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et soeurs dans une famille. La probabilit davoir un autre enfant atteint est de 1 sur 4 pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade. Pour les malades, le risque de donner naissance des enfants atteints leur tour, longtemps considr comme faible, a t rvalu 1 sur 60 1 sur 100 compte tenu de la frquence leve des porteurs asymptomatiques (qui signorent) de mutations du gne ABCA4 ltat htrozygote dans la population gnrale. Les autres membres de la famille ont un risque faible davoir un enfant atteint, sauf en cas de mariage entre cousins.
Figure 2 Les deux parents portent une copie du gne mut (a), et une copie du gne normal (A) : ils ne sont pas malades (ont dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a rcupr les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il est atteint de la maladie de Stargardt (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a portent le gne, ils sont htrozygotes : ils ne dvelopperont pas la maladie, mais risquent de transmettre le gne comme leurs parents. On les appelle porteurs sains. lenfant A/A na pas rcupr le gne mut ni de sa mre ni de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Orphaschool : Transmission des maladies gntiques (www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/Ressources/2-AR/AR0.png).

Le diagnostic prnatal est thoriquement possible pour les grossesses ultrieures dun couple ayant dj eu un enfant atteint, soit si les deux mutations (une sur chaque copie du gne) ont t identies chez le malade, soit, lorsquil sagit dun cas familial, si lon peut reprer les chromosomes porteurs des gnes anormaux dans cette famille. Il consiste rechercher lanomalie gntique sur les villosits choriales du trophoblaste (le tissu embryonnaire qui va former le placenta et qui provient uniquement du foetus), aprs biopsie du trophoblaste 12 semaines damnorrhe ou par prlvement des cellules amniotiques
par amniocentse (ponction du liquide qui entoure le ftus) 16 semaines. Nanmoins, il est extrmement important que les parents demandeurs aient plusieurs concertations avec un mdecin spcialiste en gntique mdicale et une quipe de psychologues an de prciser la demande exacte du couple, de mesurer la gravit de la maladie dans la famille qui peut placer la demande en dehors des limites des lois de biothique, dinformer des risques lis la technique de prlvement (fausses couches dans un faible pourcentage des cas, diffrent selon le type de ponction) et enn dinformer le couple des progrs thrapeutiques venir.

Non, il nexiste pas actuellement de traitement spcique pour cette affection. Nanmoins, des prcautions importantes doivent tre prises. La premire est le port de verres teints pour ltrer 100 % des rayons UV dont on connat la dangerosit pour les patients atteints de dgnrescence maculaire. La seconde est dviter la prise de complments alimentaires riches en vitamine A et/ou en bta-carotne. En effet, des tudes rcentes ont dmontr un effet bnque sur les lsions rtiniennes de la rduction de lapport de vitamine A dans la rtine. Enn, il faut savoir que des traitements mdicamenteux connaissent un dveloppement trs encourageant dans plusieurs laboratoires de recherche dans le monde.

Malgr labsence de traitements curatifs, diverses aides basse vision peuvent tre utiles aux personnes atteintes. En effet, ces personnes gardent un rsidu de vision qui peut souvent tre amlior par des appareils spciaux. Il sagit daides optiques comme des lunettes grossissantes, des loupes, des tlescopes ou daides non-optiques qui consistent en un ensemble darticles susceptibles de faciliter les activits de la vie quotidienne : livres et revues gros caractres, cartes jouer gros numros, cadrans de tlphone et calculatrices gros caractres, montres parlantes Un clairage accru est essentiel. Enn des aides lectroniques comme des systmes de tlvision en circuit ferm avec appareils grossissants et dispositifs de lecture informatiss intgrs sont utiles dans certaines circonstances (voir gure 3).
Figure 3 exemple daide lectronique la lecture (extrait du site www.amoq.org)

Un soutien psychologique est indispensable, surtout au moment du diagnostic, la fois pour lenfant et sa famille. En effet, cette affection chronique qui conduit en quelques mois la malvoyance est souvent difcile comprendre et faire comprendre lentourage car ces personnes qui ne peuvent plus lire continuent dambuler aisment, faire du vlo, voire de la moto de petite cylindre.

Le diagnostic est fait par un mdecin ophtalmologiste. Il est ensuite recommand de rencontrer un mdecin gnticien connaissant les maladies oculaires. Ce mdecin va pouvoir expliquer aux parents le mode de transmission de la maladie et les risques encourus par les frres et surs du malade.
Vivre avec
La baisse importante de lacuit visuelle a bien entendu un retentissement important sur la vie de ces enfants. Cependant la scolarit peut, dans un certain nombre de cas, se faire en milieu scolaire ordinaire avec un agrandissement des documents et livres scolaires, lemploi dun ordinateur portable permettront lenfant de poursuivre sa scolarit. Par ailleurs, certaines activits sportives (vlo, ski,...) sont possibles en tant encadres. Lorientation professionnelle devra tre adapte aux capacits visuelles.
E n savoir plus
La connaissance du gne a permis de mieux comprendre les mcanismes daction lorigine de la maladie. Il reste actuellement franchir ltape du traitement curatif de la maladie. Diffrentes voix de recherche existent : mdicaments agissant sur le mtabolisme de la vitamine A en particulier, transplantation de cellules rtiniennes, thrapie gnique.

En contactant les associations consacres aux maladies de la rtine. Vous trouverez ses coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet www.orphanet.fr.

Les familles peuvent obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation
du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80%, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Jos-Alain Sahel Centre de rfrence des dystrophies rtiniennes hrditaires Centre Hospitalier National dOphtalmologie des Quinze-Vingts, Paris Docteur Christian Hamel Centre de rfrence des affections sensorielles gntiques Service dophtalmologie Hpital Gui de Chauliac, Montpellier Docteur Josseline Kaplan Consultation de gntique ophtalmologique Hpital Necker - Enfants Malades, Paris
Retina France
Fdration Nationale des Dcients Visuels
Association Nationale des Parents dEnfants Aveugles
La maladie de Still de ladulte

Syndrome de Wissler-Fanconi
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur La maladie de Still de ladulte. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie de Still de ladulte?
La maladie de Still de ladulte, ou dbutant lge adulte, aussi appele syndrome de Wissler-Fanconi, est un rhumatisme inflammatoire rare, caractris principalement par des pics de fivre au cours desquels surviennent des ruptions cutanes, accompagns ou non de douleurs articulaires. Des maux de gorge y sont frquemment associs. La maladie de Still survient plus souvent chez lenfant (galement sous le nom darthrite chronique juvnile), chez qui elle est aussi mieux connue. Il est fort probable que la forme apparaissant lge adulte soit une ractivation de la forme juvnile. Par convention, la maladie de ladulte dbute partir de 16 ans.

Il est difficile destimer le nombre de personnes atteintes de cette maladie, puisque les manifestations cliniques peuvent tre trs variables et les pisodes peu frquents. La prvalence (nombre des cas dans une population donne un moment prcis) de la maladie de Still est un peu plus dun adulte sur 100 000. En France, on pense quil y a chaque anne 1 2 nouveaux cas sur 1 000 000 de personnes (incidence).
La maladie de Still de ladulte touche lgrement plus de femmes que dhommes, quel que soit leur ge. Cependant, sa frquence dapparition est plus grande entre 16 et 35 ans. On la trouve dans toutes les populations, mais elle est lgrement plus frquente dans certaines rgions du monde, comme le Japon, sont lgrement plus touches.

On ignore la cause exacte de la maladie de Still. Des tudes ont voqu la probabilit dun
La maladie de Still de ladulte Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Still-FRfrPub5525v01.pdf | Juin 2006
terrain gntique favorable, rendant certaines personnes plus susceptibles que dautres de dvelopper la maladie. Chez ces individus gntiquement prdisposs , la maladie pourrait tre la consquence dune raction dmesure de lorganisme vis--vis dun microbe, dun virus, ou dun aliment. Une autre hypothse suggre quil sagit dune maladie auto-immune, dans laquelle le systme immunitaire sattaque des cellules de son propre organisme comme si elles lui taient trangres.
La maladie de Still nest pas contagieuse.

La maladie de Still de ladulte dbute gnralement par des symptmes diffus, comme une grande fatigue ou une fivre isole. Cependant, elle volue et se caractrise aprs environ un mois par trois symptmes majeurs : des pics de fivre quotidiens, des ruptions cutanes et des douleurs articulaires (arthralgies). La fivre intermittente est prsente chez tous les patients. En gnral, des accs de fivre leve (plus de 39C) surviennent tous les jours peu prs la mme heure (en fin daprs midi ou en soire) et sestompent en moins de quatre heures. La fivre est souvent accompagne son point culminant par une ruption cutane de couleur saumon (dans 72 % des cas), surtout sur le tronc et les membres. Lruption cutane ne provoque pas de dmangeaisons. Les douleurs articulaires sont galement prsentes dans la majorit des cas (64% 100% selon les tudes). Les grosses articulations sont les plus touches : genoux, poignets, et chevilles, mais toutes peuvent tre concernes. Les articulations enflent le plus souvent quelque temps aprs la survenue de lruption cutane et de la fivre. Les douleurs musculaires sont elles aussi une manifestation frquente. Elles apparaissent souvent en mme temps que la fivre. Une augmentation du volume des ganglions lymphatiques (adnopathie) et des maux de gorge (douleurs pharynges) sont courants. Chez 50 75 % des patients, on observe une augmentation du volume du foie (hpatomgalie). Plus rarement, les personnes atteintes souffrent dinflammation de lenveloppe des poumons (pleurite, 25% des cas), dinflammation de lenveloppe du cur (pricardite, 25% des cas) et daugmentation du volume de la rate (splnomgalie, 40 % des cas). Enfin, on trouve chez la grande majorit des malades (85 %) une augmentation du nombre de globules blancs dans le sang.

Ne connaissant pas les causes de la maladie, il est difficile den expliquer les symptmes, mme si des hypothses existent, notamment au sujet des douleurs articulaires, qui rsultent de linflammation du tissu qui tapisse la cavit articulaire. Linflammation est la raction naturelle de lorganisme une lsion, mais on ne sait pas pourquoi elle se dclenche lors la maladie de Still de ladulte. Une des hypothses concerne la probable suractivit de
protines jouant un rle dans le processus dinflammation, les cytokines de type 1. Un excs de ces protines a t mis en vidence chez des patients atteints de la maladie de Still, ce qui pourrait expliquer la fivre et les douleurs articulaires.

La maladie de Still volue de manire imprvisible : les crises peuvent tre chroniques (espaces de plusieurs semaines ou mois), ou sporadiques (espaces de plusieurs annes). Il arrive mme que la maladie ne se manifeste quune fois avant une gurison spontane. Le mdecin ne peut en aucun cas prdire prcisment lvolution de la maladie ou son retentissement sur la vie de tous les jours. Trois formes dvolution existent donc, chacune concernant environ un tiers des malades : - Forme monocyclique de la maladie : il ny a quun pisode de la maladie dans toute la vie des patients, qui gurissent pour la plupart spontanment en moins dun an (environ 9 mois) - Forme intermittente ou polycyclique : il y a plusieurs pisodes de crise, spars par plusieurs mois ou annes, avec une rmission complte entre chaque pisode. Les crises deviennent de moins en moins svres au fil du temps. Les symptmes articulaires peuvent tre prsents ou non. - Forme persistante chronique : la fivre et les autres symptmes sestompent, mais les manifestations articulaires chroniques persistent et peuvent tre svres, conduisant rapidement lrosion des articulations (qui doivent parfois tre remplaces par des prothses). Cela tant, dix ans aprs le dbut de leur maladie, la moiti des patients ont une usure articulaire ncessitant une prise en charge thrapeutique pour soulager les douleurs.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de la maladie de Still de ladulte ?
Aucun des signes cliniques de la maladie ne permet dtablir le diagnostic de faon certaine, dautant que plusieurs autres affections ont des manifestations similaires. Il sagit donc dun diagnostic dexclusion : le mdecin doit dabord liminer une une les maladies ressemblantes (infections, cancers, autres formes darthrite). Sachant que tous les symptmes ne sont pas prsents au dbut de la maladie, la prsence dune fivre intermittente et de douleurs articulaires (polyarthrite) depuis au moins six semaines est indispensable au diagnostic. Les experts ont par ailleurs dfini des critres cliniques majeurs ou mineurs permettant dtablir le diagnostic de la maladie de Still (voir tableau plus bas). Ainsi, le mode de diagnostic de Yamaguchi permet de considrer le diagnostic comme dfinitif en prsence dau moins cinq critres dont deux majeurs (fivre, douleurs articulaires, ruption cutane caractristique, augmentation du nombre de globules blancs). Sil ny a que des critres mineurs (maux de gorge, problme hpatique, prsence de ganglions, ou augmentation du volume de la rate), la maladie de Still est probable . Par ailleurs, les analyses sanguines peuvent apporter des arguments de poids pour confirmer
le diagnostic. En plus de llvation importante du nombre de globules blancs (ou leucocytes), on peut mesurer la vitesse de sdimentation du sang qui est leve, traduisant la prsence dune inflammation. Quant au taux de ferritine (qui est la protine de stockage du fer), il est environ cinq fois plus lev que la normale chez les patients atteints de la maladie de Still. Et proportionnellement, les personnes atteintes ont moins de ferritine glycosyle , qui est une forme de ferritine particulire, que la normale. En effet, chez les individus sains, 50 80% de la ferritine est naturellement glycosyle, et ce taux tombe 20-50% chez les personnes ayant une maladie inflammatoire quelconque. Chez les malades atteints de la maladie de Still de ladulte, cette fraction de ferritine glycosyle est souvent infrieure 20 %. Mme sil nest pas suffisant, ce critre, facilement mesurable par prise de sang, est un bon marqueur de la maladie de Still de ladulte. Le diagnostic de cette maladie reste malgr tout difficile et long tablir, notamment en raison de la raret de la maladie.

La maladie de Still de ladulte peut tre confondue avec plusieurs maladies aux symptmes similaires, mais des critres spcifiques chacune de ces pathologies doivent permettre au mdecin de les diffrencier. Les principales maladies liminer afin de confirmer le diagnostic de la maladie de Still sont : - les autres rhumatismes tels que la polyarthrite rhumatode, le lupus rythmateux dissmin ou la fivre rhumatismale aigu, - les maladies inflammatoires comme la polymyosite ou la priartrite noueuse, - les infections comme la tuberculose, la toxoplasmose, la mononuclose infectieuse, certaines formes dabcs profonds voire une septicmie, - certains cancers comme les lymphomes et les leucmies - certaines maladies virales (rubole, oreillons, cytomgalovirus), qui peuvent tre exclues ds que les symptmes persistent au-del de trois mois. Toutes ces maladies peuvent nanmoins tre cartes grce des tests sanguins appropris, ou des examens supplmentaires.
l En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Tout dabord, lanalyse du taux de ferritine permet dliminer plusieurs maladies et daider confirmer le diagnostic de la maladie de Still. Un bilan hpatique peut parfois tre pratiqu pour mettre en vidence la prsence ventuelle dun dysfonctionnement du foie (hpatite biologique). Quant aux examens sanguins complmentaires, ils vont permettre dliminer les maladies dont les symptmes peuvent tre confondus avec ceux de la maladie de Still. La plupart des patients ayant la maladie de Still ont un nombre lev de globules blancs, comme sils avaient une infection mais lhmoculture (la mise en culture du sang pour reLa maladie de Still de ladulte Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Still-FRfrPub5525v01.pdf | Juin 2006
chercher des germes) ne permet pas de dceler dagents infectieux. Les tests sanguins permettant de diagnostiquer la polyarthrite rhumatode (recherche du facteur rhumatode) et le lupus rythmateux dissmin (recherche danticorps anti-nuclaires) sont ngatifs. Par ailleurs, le profil sanguin peut permettre didentifier les maladies sanguines cancreuses, mais une biopsie de la moelle osseuse ou dun ganglion est parfois ncessaire. Seule la distinction entre la maladie de Still de ladulte et la fivre rhumatismale aigu est plus complique. Les symptmes sont identiques, ceci prs que linflammation de la plvre (pleurite) et la prsence de ganglions sont rares dans la seconde affection. La diffrence majeure est que la fivre rhumatismale aigu survient deux quatre semaines aprs une pharyngite (cause par des streptocoques). MODE DE DIAGNOSTIC DE LA MALADIE DE STILL DE LADULTE
Mode de diagnostic de Yamaguchi Au moins 5 critres doivent tre prsents, dont deux majeurs : Critres majeurs Fivre> 39 C pendant plus dune semaine Douleur ou inflammation de larticulation pendant plus de 2 semaines Eruptions cutanes Augmentation du nombre de globules blancs Critres mineurs Maux de gorge Augmentation du volume des ganglions Problme de foie (lvation des transaminases) Facteur Rhumatode et Anticorps anti- nuclaires ngatifs
Il nest pas possible de dpister cette maladie, ni mme de savoir quelles sont, parmi les personnes atteintes, celles qui risquent de souffrir de crises rcurrentes ou de squelles articulaires.

Il ny a pas de traitement spcifique pour la maladie de Still, mais plusieurs mdicaments ont t tests dans le but de limiter lintensit des symptmes dune part, et de contrler lvolution de la maladie dautre part. En priode de crise, pour faire baisser la fivre et soulager les douleurs articulaires, le
traitement de base repose sur laspirine et les anti-inflammatoires non strodiens (ne contenant pas de cortisone) comme libuprofne. Cependant, ces anti-inflammatoires ne sont efficaces que chez 7 15% des patients atteints de la maladie de Still. La majorit des patients doit ainsi suivre un traitement base de corticostrodes (parfois appels corticodes) qui sont des anti-inflammatoires strodiens savrant trs efficaces (rponses dans 76 95 % des cas pour les manifestations articulaires), mais avec de nombreux effets secondaires. La prednisone, par exemple, est frquemment utilise pour attnuer les symptmes les plus pnibles de la maladie. Dans les cas o mme lassociation danti-inflammatoires non strodiens et dune corticothrapie nest pas efficace, des mdicaments ciblant le processus inflammatoire, semblables ceux utiliss contre la polyarthrite rhumatode, sont proposs. Cependant, ces anti-rhumatismaux sont utiliss de manire plus anecdotique, et lon manque de recul pour connatre exactement leur efficacit. Ainsi, on trouve : - Le mthotrexate, trs utilis contre les rhumatismes (bon rapport efficacit / tolrance), mais qui ne doit pas tre associ aux anti-inflammatoires non strodiens. - Des immunosuppresseurs (ciclosporine, azathioprine, cyclophosphamide) qui sont parfois prescrits, mais qui peuvent provoquer des troubles digestifs, une diminution de la rsistance aux infections, des troubles sanguins pouvant entraner une propension aux hmorragies sous-cutanes et aux ecchymoses, des troubles respiratoires ou cardiovasculaires. Plusieurs traitements de fond sont souvent combins pour amliorer lefficacit, en plus du traitement base de corticodes. Enfin, tant donn que la maladie de Still peut toucher des organes internes, certaines personnes atteintes doivent prendre des mdicaments pour le cur ou les poumons ainsi que des mdicaments contre le diabte.

Les symptmes comme la fivre, les douleurs et les ruptions cutanes sont assez bien contrls par les anti-inflammatoires et surtout les glucocorticodes, mme si leur efficacit varie dun malade lautre. Les anti-rhumatismaux, eux, sont nettement moins efficaces : seuls 40 % des patients ayant une forme rfractaire aux anti-inflammatoires y rpondent favorablement. Quant au tiers des patients qui dveloppe une forme chronique persistante de la maladie, les squelles articulaires sont invitables : terme, 3 personnes atteintes sur 8 auront besoin dune prothse de la hanche cause de dommages articulaires trop importants.

Tous les mdicaments peuvent avoir des effets secondaires indsirables, court ou long terme. Les anti-inflammatoires non strodiens sont gnralement bien tolrs mais ils peuvent entraner des effets secondaires indsirables, et notamment des troubles gastro-intestinaux pouvant tre svres (gastrite, hmorragie digestive, ulcre). Ladministration simultane dun mdicament destin protger lestomac est souvent ncessaire. Lors des traitements
prolongs, des vertiges et acouphnes peuvent apparatre. Enfin, chez des sujets risque, une insuffisance rnale fonctionnelle peut survenir. Les corticodes sont trs efficaces, mais leur administration prolonge est responsable deffets secondaires chez beaucoup de malades : le traitement doit donc faire lobjet dune surveillance troite et ne doit jamais tre interrompu subitement. Parmi les effets secondaires, on trouve une hypertension, des troubles du sommeil et de lhumeur, des troubles hormonaux, une perte de masse musculaire, une ostoporose (une dminralisation des os), des troubles digestifs, une prise de poids et un risque accru dinfection. La plupart des effets secondaires de la corticothrapie sont rversibles et vont commencer sestomper quand les doses diminuent. Toutefois, il est important de noter que le mdecin adaptera les doses chaque cas afin dobtenir le plus grand bnfice tout en limitant au maximum les effets indsirables. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises), et davoir confiance en ses choix.

Le traitement aux glucocorticodes a de nombreux effets secondaires et influe sur le physique mais aussi sur le psychique. La vigilance peut donc tre diminue, lhumeur et le comportement lgrement modifis. Par ailleurs, afin de contrer la prise de poids rapide, il est ncessaire de suivre un rgime pauvre en sucres rapides et en sels ( cause de la rtention deau), ce qui est une contrainte supplmentaire. Aprs larrt de la corticothrapie, les effets secondaires cessent, mais un tat dpressif peut sinstaller.

Face certaines formes de la maladie de Still rfractaires tous les traitements classiques (AINS, corticodes, mthotrexate), de nouveaux mdicaments issus de la biothrapie ont t tests avec succs sur certains patients. Ces mdicaments sont des copies de substances biologiques naturelles, que lon amliore, modifie ou dtourne de leur rle habituel. On les appelle galement modificateurs de la rponse biologique . Ainsi, les anti TNF-alpha (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) ont montr leur efficacit et peuvent tre une alternative intressante. Ils permettent de bloquer les TNF-alpha, molcules produites naturellement par lorganisme favorisant linflammation chronique (cytokines). Enfin, larrive sur le march de lanakinra a apport de nouveaux espoirs dans le traitement des maladies inflammatoires. Il sagit dun immunosuppresseur empchant laction des interleukines 1 alpha et bta, molcules favorisant linflammation, et son administration, seul ou en association avec le mthotrexate, serait une bonne option thrapeutique. Reste conduire des essais thrapeutiques comparatifs, ce qui est difficile en raison de la raret de la maladie de Still. Ces mdicaments peuvent entraner des effets secondaires comme une raction douloureuse au point dinjection (surtout au dbut du traitement), des maux de tte, et un risque accru dinfections (respiratoires, urinaires, etc). Enfin, la chirurgie est ncessaire lorsquune articulation est trop endommage et doit tre remplace par une prothse.

Un soutien psychologique peut tre souhaitable car la maladie de Still a des retentissements sur la vie quotidienne (fivre leve, grande fatigue), surtout lorsquelle stend sur une longue priode. Par ailleurs, le traitement base de glucocorticodes tant assez lourd, un soutien psychologique peut tre utile.

La maladie de Still de ladulte ayant des rpercussions sur ltat des articulations, il est ncessaire de les mnager . Il faut viter de soumettre les articulations des contraintes excessives en portant des charges trop lourdes par exemple. Lexercice reste nanmoins un bon moyen de soulager la douleur (en renforant les muscles) et de freiner la dtrioration des articulations, tout en aidant maintenir un poids de sant. Les activits comme la natation et la marche peuvent attnuer la douleur tout en contribuant au maintien de la force, de la souplesse et de la capacit cardiovasculaire. Cependant, il est ncessaire de les pratiquer en suivant les consignes du mdecin.

La dtrioration des articulations pouvant entraner un handicap fonctionnel parfois important, il est important dtre rgulirement suivi par un spcialiste (rhumatologue).

Il faut signaler le traitement en cours afin dviter les interactions mdicamenteuses.

Non, on ne peut pas prvenir cette maladie avant qu'elle ne se dclare.
Vivre avec
La priode initiale de la maladie, du fait de labsence de diagnostic, peut tre inquitante. Puis, la multiplication des examens et le dbut du traitement jusqu la stabilisation de la maladie, est une priode longue qui ncessite de nombreuses consultations lhpital. Outre les symptmes physiques, les personnes atteintes de la maladie de Still prsentent souvent des signes de dtresse psychologique et de dpression. Les fivres quotidiennes, la fatigue, les douleurs articulaires, et lincertitude quant lvolution de la maladie peuvent peser sur la vie sociale et professionnelle. Cependant les symptmes peuvent tre tout fait bien contrls, notamment grce la corticothrapie. Si la majorit des malades vit tout fait normalement entre les crises, certains patients auront malheureusement des squelles invalidantes. Cette maladie peut en effet endommager srieusement les articulations, et notamment les poignets et les hanches. Elle peut galement altrer le fonctionnement des poumons et du cur.
En revanche, il est important de prciser que la maladie de Still nempche absolument pas davoir des enfants. Tout projet de grossesse doit nanmoins tre voqu avec son mdecin, afin dviter les consquences dues aux mdicaments sur le ftus.
En savoir plus
La recherche sur la maladie de Still concerne dune part la dcouverte de nouveaux traitements plus efficaces, et dautre part la comprhension des mcanismes en cause dans la maladie. Aprs la dcouverte de lutilit de la biothrapie, une quipe a rcemment montr lefficacit dinjections intraveineuses dimmunoglobulines sur les symptmes de la maladie.

Il ny a pas en France dassociation consacre spcifiquement cette maladie. Nanmoins, il est possible de se rapprocher des associations consacres aux maladies inflammatoires chroniques. Vous trouverez leurs coordonns sur Orphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 Numro azur, prix dun appel local.
Ce document a t ralis par :
Avec la collaboration de : Docteur Bruno Fautrel Service de rhumatologie CHU de La Salptrire - Paris Association Lupus Plus
La maladie de StrmpellLorrain
Paraplgie spastique familiale
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Strmpell-Lorrain. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la maladie de Strmpell-Lorrain ?
La maladie de Strmpell-Lorrain ou paraplgie spastique familiale est une maladie gntique du systme nerveux, touchant en particulier la moelle pinire et le cervelet (structure situe en dessous du cerveau et servant coordonner les mouvements). Cette affection peut prendre diffrentes formes : - Prcoces (survenant ds lenfance) ou tardives (survenant lge adulte), - Pures ou complexes Dans les formes pures, la maladie se traduit par une raideur (spasticit) et une faiblesse prdominant aux membres infrieurs. Dans les formes complexes, dautres manifestations peuvent sajouter comme des anomalies des yeux, une surdit, une dcience intellectuelle, des anomalies cutanes La maladie de Strmpell-Lorrain est connue depuis longtemps puisquelle a t dcrite en 1880 par Strmpell et en 1898 par Lorrain.

La prvalence de la maladie (nombre de malades dans une population donne un moment donn) nest pas connue prcisment car laffection nest probablement pas toujours diagnostique. Elle varie, en Europe, entre 1 9 malades pour 100 000 avec un chiffre moyen estim 1 pour 33 000.

La maladie atteint habituellement les adultes partir de lge de 30 ans, quels que soient leur sexe et leur origine gographique. Cependant, la maladie peut parfois survenir plus tt dans la vie ou au contraire plus tardivement.
La maladie de Strmpell-Lorrain Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/StrumpellLorrain-FRfrPub655v01.pdf | Avril 2007

La maladie de Strmpell-Lorrain est dorigine gntique mais elle est trs htrogne : plusieurs modes de transmission sont possibles et plusieurs gnes diffrents peuvent tre en cause. A ce jour au moins 27 rgions danomalies chromosomiques ont t localiss mais seuls quelques uns des gnes correspondants sont connus, permettant leur analyse dans un but de diagnostic. Pour les formes autosomiques dominantes, se transmettant de gnration en gnration, qui sont les plus frquentes, le gne le plus souvent en cause est SPG4 suivi de SPG3A et de SPG6. Ces trois gnes peuvent tre analyss. Pour les formes autosomiques rcessives, cest--dire atteignant des frres et surs dans une fratrie dont les parents ne sont pas atteints, de nombreux gnes peuvent tre responsables. On peut notamment analyser SPG7 et SPG20. Enn, pour les formes lies lX, cest--dire transmises par les femmes et atteignant les garons, les deux gnes le plus souvent en cause - SPG1 (ou L1CAM) et SPG2 (ou PLP1) - peuvent tre analyss.

On distingue, sur le plan des manifestations cliniques, deux formes de maladie de StrmpellLorrain : les formes pures et les formes complexes. - Les formes pures, les plus frquentes en France, se traduisent par une raideur (spasticit) et une faiblesse des membres infrieurs qui entranent des difcults la marche. Les malades ont aussi du mal relever les pieds et les orteils qui peuvent racler le sol et buter sur les asprits ou, galement, heurter les marches. Ils peuvent galement heurter les marches. Ces difcults sont trs variables dune personne lautre et si une minorit de malades aura besoin dun fauteuil roulant au cours de lvolution, dautres continueront marcher. Dautres manifestations peuvent sajouter comme des troubles des sphincters de la vessie (troubles urinaires avec incontinence, envie frquente duriner) ou de lintestin (avec incontinence fcale), une fatigabilit, des troubles de la sensibilit profonde (qui permet de percevoir la position de son propre corps) se traduisant par des difcults se rendre compte de la position dun membre, des troubles de lquilibre, des pieds creux - Les formes complexes, associent aux manifestations des formes pures dautres signes comme une dcience intellectuelle, des troubles de la vue (atrophie optique, rtinite pigmentaire), des troubles cutans avec peau sche (ichtyose), une surdit, des troubles de lquilibre lis une atteinte du cervelet

Les manifestations de la maladie sexpliquent par une dgradation progressive (dgnrescence) des cellules de la moelle pinire et moindre degr du cervelet. Latteinte de la moelle pinire concerne surtout les bres nerveuses qui contrlent les mouvements volontaires - ou la motricit volontaire - (le faisceau pyramidal). Cest latteinte de ce faisceau pyramidal qui est lorigine de la raideur et de la faiblesse des membres infrieurs.

La maladie de Strmpell-Lorrain est une maladie chronique (qui dure de nombreuses annes). Lvolution est habituellement trs progressive et rgulire. Dans certains cas, elle est si lente que les malades ont limpression dune stagnation. Cette volution est cependant trs variable dune personne lautre, y compris lintrieur dune mme famille et il est souvent difcile de faire un pronostic prcis chez une personne donne. Dans certains cas, la maladie peut aboutir la perte de la marche ; linverse, certaines personnes porteuses dune mutation gntique nauront aucun symptme ou bien des manifestations trs minimes uniquement dcelables par un examen neurologique.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la maladie de StrmpellLorrain ?
Le diagnostic de la maladie repose principalement sur lexamen clinique de la personne atteinte par un mdecin neurologue an de mettre en vidence les manifestations cliniques de la maladie. Celui-ci recherchera en particulier le syndrome pyramidal li latteinte des voies de la motricit volontaire, caractris par la raideur, la vivacit des rexes osto-tendineux, un signe de Babinski positif (lvation du gros orteil aprs stimulation du bord externe de la vote plantaire) et la diminution de force au niveau des membres infrieurs. La maladie tant gntique, lexistence dautres personnes atteintes dans la famille aide les mdecins faire le diagnostic.
Oui, plusieurs affections doivent tre limines surtout lorsquil ny a quune personne atteinte dans la famille (cas sporadiques) et que le diagnostic de maladie de StrmpellLorrain est de ce fait plus difcile poser. Les affections pouvant tre confondues avec la maladie de Strmpell-Lorrain sont la sclrose en plaques, ladrnoleucodystrophie, la paraplgie spastique lie au virus HTLV1 Certains examens complmentaires sont ncessaires pour liminer ces diffrents diagnostics : IRM (examen en rsonance magntique nuclaire) crbrale et mdullaire, tude des potentiels voqus moteurs, lectromyogramme pour tudier lactivit lectrique du muscle, dosage des acides gras trs longue chane pour liminer ladrnoleucodystrophie.
E n quoi consistent les tests gntiques ? A quoi vont-ils servir ?

Dans certains cas, le diagnostic peut tre conrm par la mise en vidence de lanomalie gntique. Le gne SPG4 reprsente 40 % des formes autosomiques dominantes. Il existe des dltions (perte dun morceau) frquentes dans ce gne qui ne sont pas mises en vidence par les mthodes standard utilises et qui doivent donc tre recherches par une mthode particulire (dite de dosage dallle). Cependant, assez souvent aucune mutation nest mise en vidence ce qui ne permet pas
dexclure le diagnostic puisque tous les gnes responsables ne sont pas encore connus. Les prlvements effectus sont toujours conservs dans des banques dADN et font rgulirement lobjet de nouvelles tudes.
Oui, le dpistage de la maladies chez les proches est possible si lanomalie gntique est connue dans la famille. Cependant, lintrt du dpistage est discuter avant sa ralisation car il ny a actuellement aucun traitement prventif permettant dempcher lapparition des manifestations de laffection chez les personnes porteuses du gne. Pour cette mme raison, le test gntique de dpistage nest habituellement pas pratiqu chez les personnes mineures et il nest ralis chez les personnes adultes qu leur demande expresse.

Le risque encouru par les enfants dune personne atteinte dpend du mode de transmission, qui est variable, cest pourquoi il est fortement conseill den discuter au cours dune consultation de gntique. - Le plus souvent (70 % des cas), la maladie est autosomique dominante ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Un malade a un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants, quel que soit leur sexe. - Dans dautres cas (20 % des cas), laffection est rcessive autosomique, ce qui signie que seuls les enfants ayant reu la fois de leur pre et de leur mre le gne altr (gne mut) sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et soeurs dans une famille. Pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade, la probabilit davoir un autre enfant atteint est de 1/4. Pour les malades, le risque de donner naissance des enfants atteints leur tour est trs faible. Les autres membres de la famille ont un risque galement trs faible davoir un enfant atteint, sauf en cas de mariage entre cousins. - Enn, la maladie peut tre lie au chromosome X (2 % des cas). Une femme porteuse dun gne altr situ sur un de ses deux chromosomes X na habituellement aucun signe de la maladie. En effet, le gne non altr situ sur son second chromosome X vient compenser le dfaut. En revanche, un enfant de sexe masculin (qui possde un chromosome X et un chromosome Y) a ce mme dfaut sur son seul chromosome X et dveloppera donc la maladie. Une femme htrozygote (ou conductrice) pourra donner naissance une fois sur deux un garon malade ; si aucune de ses lles nest malade, une sur deux peut tre en revanche conductrice comme sa mre et pourra avoir des ls atteints. Un homme malade naura que des enfants indemnes. Cependant, toutes ses lles sont obligatoirement conductrices puisquelles reoivent de leur pre son chromosome X porteur du gne dfectueux. En revanche, tous ses garons hritant du chromosome Y non impliqu dans la maladie sont indemnes. Certaines mres denfant malade ne sont pas
conductrices ; on parle alors de mutation nouvellement apparue (nomutation) chez le ls atteint ; le risque ne concernera plus tard que les ls natre des lles de ce dernier. - Il existe aussi de nombreux cas isols (8 % des cas), la maladie survenant chez une personne sans quune autre personne de la famille en soit atteinte ; il est alors difcile de prciser le mode de transmission surtout si la personne atteinte est de sexe masculin. Il est donc indispensable de consulter un mdecin gnticien pour une apprciation du mode de transmission et du risque individuel des membres de la famille.

Le diagnostic prnatal est techniquement possible lorsque lanomalie gntique est connue dans la famille. Il consiste rechercher lanomalie gntique 12 semaines dabsence de rgles (amnorrhe) aprs biopsie du trophoblaste (tissu lorigine du placenta), ou 16 semaines damnorrhe sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide dans lequel se dveloppe le ftus). Ces deux examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon lexamen, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Cependant, le diagnostic prnatal nest envisager quaprs avoir bien apprci le fait que la maladie a des manifestations trs variables dune personne lautre (y compris lintrieur dune mme famille) et lorsque lon dtecte lanomalie gntique chez un ftus, il nest pas possible de prciser limportance des manifestations cliniques quil prsentera, ni de dire quel ge la maladie se manifestera.

Non, il nexiste pas actuellement de traitement curatif permettant de gurir la maladie.

Diffrents traitements agissant sur les symptmes de la maladie (traitements symptomatiques) peuvent soulager les personnes atteintes. La rducation fonctionnelle a pour but damliorer la motricit, de diminuer la spasticit et dviter ou de corriger les dformations. Les sances de kinsithrapie doivent tre frquentes et rgulires, base dtirements et sans entraner de fatigue. La balnothrapie apporte un mieux-tre de nombreuses personnes. Des mdicaments relaxants musculaires (le baclofne) peuvent tre utiliss en cas de contractures. Il est aussi possible de raliser des injections de toxine botulinique directement au niveau des muscles. Enn, dans les cas svres, le baclofne peut tre inject par une pompe directement dans le liquide cphalorachidien qui entoure la moelle pinire. Cette voie dadministration est plus efcace que la voie orale.

Oui, bien sr, un soutien psychologique est souhaitable car la maladie est chronique, au long cours et peut dans certains cas tre invalidante. Par ailleurs, le caractre familial est
souvent un facteur supplmentaire dinquitude pour les personnes atteintes qui sinterrogent au sujet de leurs enfants.

Les personnes atteintes apprennent progressivement se prendre en charge, grer la fatigue supplmentaire occasionne par les difcults se dplacer et amnager leurs conditions de vie. Des techniques comme le yoga, la sophrologie ou la relaxation peuvent aider certaines personnes. Une bonne hygine de vie est galement ncessaire.

Il existe en France des consultations spcialises dans les maladies neurogntiques, qui sont mme de faire un diagnostic et de suivre les personnes atteintes de maladies de Strmpell-Lorrain. Vous pouvez trouver ces coordonnes sur le site dOrphanet ( www.orphanet.fr) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (numro azur, prix dune communication locale).
Vivre avec
Cette affection, en fonction de sa svrit et de lge de dbut, a un retentissement trs variable sur la vie de la personne atteinte. La maladie a habituellement peu de rpercussions lors de lenfance et la scolarit peut le plus souvent se poursuivre normalement. A lge adulte, la maladie retentit assez frquemment sur la vie familiale et professionnelle. Les personnes atteintes doivent amnager leurs activits en conomisant leurs dplacements et en apprenant grer leur fatigue. Un amnagement du poste de travail et du vhicule peut aussi savrer ncessaire. Sur le plan familial, se pose le problme du risque de transmission aux enfants lors dun projet parental.
E n savoir plus
Les recherches se poursuivent sur le plan gntique an didentier de nouveaux gnes responsables. La meilleure connaissance de ces gnes permettra damliorer la comprhension des mcanismes de la maladie, et peut-tre ensuite de dboucher sur de nouveaux traitements.

En se rapprochant des associations consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou en consultant Orphanet (www.orphanet.fr).

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant un syndrome de Strumpell Lorrain peuvent bncier, si ncessaire, dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation de lenfant handicap (AEEH) en dposant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en constituant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit est au moins de 80 %, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est rgie par la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Alexandra Durr Centre de rfrence des maladies neurogntiques Hpital Piti-Salptrire, Paris Docteur Christel Depienne Neurologie et thrapeutique exprimentale - INSERM Hpital Piti-Salptrire, Paris
Association Strmpell-Lorrain
La maladie de Takayasu
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Takayasu. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la maladie de Takayasu ?
La maladie de Takayasu est linammation de la paroi des grandes artres, telles que laorte et ses principales branches. Laorte est la principale artre du corps : elle conduit le sang depuis le cur jusquaux diffrents organes, an de les nourrir. Pour les atteindre, elle se ramie un peu comme un arbre, en donnant des branches qui se ramient leur tour (Figure 1). Dans la maladie de Takayasu les artres prsentent des altrations qui entravent larrive du sang vers diffrents organes, qui prsentent alors des signes de souffrance. Les symptmes varient en fonction de lorgane touch.
Fig.1. Laorte distribue le sang oxygn depuis le cur tous les organes

La prvalence (nombre de cas prsents dans une population donne) de la maladie de Takayasu nest pas connue. On estime quil y a entre 1 et 2 nouveaux cas par million dhabitants par an dans le monde occidental.
Qui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout, en France et dans le monde ?
Cest la plus frquente des artriopathies inammatoires du sujet jeune, dbutant le plus souvent entre 20 et 40 ans (mais un dbut plus prcoce ou plus tardif est possible). Les femmes sont plus souvent atteintes que les hommes. La maladie de Takayasu est plus frquente en Asie du Sud-Est, en Inde et en Amrique du
La maladie de Takayasu Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Takayasu-FRfrPub806v01.pdf | Mai 2006
Sud.

Les causes de la maladie de Takayasu ne sont pas lucides. Nanmoins, plusieurs hypothses sont avances : - La co-existence dune tuberculose dans certains cas fait penser une origine infectieuse qui dclencherait une raction dfensive anormale de la part de lorganisme. - Un mcanisme auto-immunitaire est aussi voqu : le systme de dfense de lorganisme attaquerait des tissus et des organes qui lui sont propres, telles les artres. La co-existence avec dautres maladies auto-immunes (maladie de Crohn, lupus) serait en faveur de cette hypothse.
Non, la maladie de Takayasu nest pas contagieuse.

La maladie passe par deux phases : au dbut, seuls des signes non spciques correspondant une maladie inammatoire apparaissent, tels quune vre inexplique, des sueurs nocturnes, des douleurs articulaires et musculaires et une perte de poids. Ces symptmes peuvent durer longtemps, parfois plusieurs annes sans quon en trouve la cause. Durant cette premire phase, dautres signes peuvent orienter le diagnostic, mais ils ne sont pas toujours prsents. Il sagit de troubles visuels dus une inammation au niveau des yeux (uvite, pisclrite), ou encore de signes cutans, avec lapparition de petites tumfactions rouges et douloureuses au niveau de la peau (rythme noueux), ou des petites plaies cutanes (ulcres). La deuxime phase commence plus de 3 ans aprs le dbut de la maladie. Ce sont les consquences de linammation des artres qui se font sentir (on appelle cette priode la phase vasculaire ou encore occlusive de la maladie). Ces manifestations sont multiples et varies, dpendant des artres touches. La maladie de Takayasu atteint principalement laorte et ses branches, mais les artres des poumons et les artres du cur (coronaires) peuvent prsenter galement des lsions. Le mdecin peut constater une absence ou un affaiblissement du pouls au niveau des poignets ou des membres infrieurs. Un soufe peut tre audible au niveau du cou ou de labdomen lorsquil ausculte avec son stthoscope. Un soufe au niveau du cur peut aussi tre prsent. La personne atteinte peut ressentir une perte de force ou une douleur musculaire (claudication), surtout au niveau des bras, lorsquelle soulve un poids, par exemple, ou au cours dune activit quotidienne. Il peut y avoir une hypertension artrielle due latteinte des artres qui alimentent les reins. Enn, il peut y avoir des signes de souffrance du cur (insufsance cardiaque) tels quune fatigue intense, une pleur et une difcult pour respirer (dyspne) dabord pendant les efforts, puis au cours des activits de la vie quotidienne. Des douleurs thoraciques peuvent aussi survenir.
Latteinte des artres crbrales est responsable des maux de tte (cphales), des troubles de la vision, des malaises, et plus rarement des convulsions ou des accidents vasculaires crbraux (qui peuvent se manifester par une perte de connaissance ou la perte dune fonction comme la marche ou la parole). La maladie de Takayasu touche souvent les femmes jeunes. Les cas de grossesse ne sont donc pas rares. Bien quil soit possible pour beaucoup de femmes atteintes dune maladie de Takayasu de mener terme une grossesse parfaitement normale, il existe un risque pour le ftus si laorte abdominale est atteinte, car les vaisseaux qui alimentent le placenta y naissent. Il peut y avoir une hypertension artrielle chez la mre avec un risque davortement spontan. Inversement, la grossesse peut aggraver la maladie lorsquelle survient pendant la phase initiale de celle-ci, ou si une souffrance du cur (insufsance cardiaque) ou des reins sest dj installe.

Linammation des artres provoque lpaississement de leurs parois, ce qui conduit des modications du calibre des artres : elles sont rtrcies par endroits (stnoses) et dilates (anvrysmes) dans les segments contigus un rtrcissement. Ces altrations entranent un ralentissement du ux sanguin, une stagnation du sang avec la formation de bouchons (thrombus) certains niveaux. Le sang a du mal parvenir certains organes provoquant des signes de souffrance (ischmie) leur niveau.

Le pronostic de cette maladie dpend de la gravit de latteinte des diffrents organes. Cette maladie prsente un risque de dcs par insufsance cardiaque ou par atteinte crbrale. Une classication a t tablie selon la gravit de la maladie. En rgle gnrale, plus latteinte de laorte est tendue, plus grave est la maladie et plus il y a un risque de dcs notamment de cause cardiaque. Les facteurs lis un pronostic sombre sont une hypertension artrielle svre (> 200/110 mmHg), une atteinte cardiaque (cur augment de volume, insufsance cardiaque), lexistence de complications majeures (altrations de la rtine lexamen du fond de lil, prsence dune dilatation de laorte -anvrysme-), la prsence de symptmes svres tt au cours de lvolution de la maladie, une vitesse de sdimentation (VS) suprieure 20 mm/h (voir plus bas).
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de la maladie de Takayasu ?
Il ny a pas de test diagnostique spcifique de la maladie de Takayasu. Le diagnostic de la maladie de Takayasu repose sur un ensemble de critres cliniques, de laboratoire et radiologiques. Plusieurs ensembles de critres ont t proposs depuis 1988. Actuellement, on utilise les critres proposs par Ishikawa modifs par Sharma en 1995 (Tableau 1). La prsence de 2 critres majeurs ou dun critre majeur plus 2 critres mineurs, ou encore de 4 critres mineurs suggre fortement le diagnostic de maladie de Takayasu.
Critres diagnostiques de la maladie de Takayasu (1995)

3 critres majeurs Rtrcissement (stnose) ou occlusion de lartre sous-clavire (sous la clavicule) du ct gauche, lartriographie Rtrcissement (stnose) ou occlusion de lartre sous-clavire (sous la clavicule) du ct droit, lartriographie Symptmes suivants dune dure dau moins 1 mois : douleur et fatigue musculaires aux efforts courants (claudication), abolition dun pouls, diffrence de pressions artrielles entre les deux bras, vre, douleurs cervicales (du cou), perte subite ou passagre de la vision (amaurose), troubles visuels, malaise, difcult pour respirer (dyspne), palpitations (sentir les battements du cur au niveau de la poitrine) 10 critres mineurs Vitesse de sdimentation (VS) > 20 mm/h Artres carotides (du cou) un peu douloureuses lorsque le mdecin les touche (palpation) Tension artrielle du bras> 140/90 et tension artrielle du creux du genou (poplite) > 160/90 Soufe au cur et preuve dun mauvais fonctionnement de la valve aortique du coeur (insufsance aortique) Lsion des artres pulmonaires Rtrcissement (stnose) ou occlusion des carotides (artres du cou), lartriographie Rtrcissement (stnose) ou occlusion du tronc brachio-cphalique (artre qui sort du cur et qui se dirige vers le ct droit de la tte et vers le membre suprieur droit), lartriographie Lsion de laorte au niveau du thorax lartriographie Lsion de laorte au niveau de labdomen lartriographie Lsion des artres du cur (coronariennes) avant lge de 30 ans sans dyslipidmie (cholestrol ou triglycrides levs) ni diabte
En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
La plupart des critres diagnostiques font appel lartriographie, cest--dire une radiographie des artres. Lartriographie est un examen qui ncessite linjection dun produit de contraste (opaque aux rayons X qui apparat blanc la radiographie) dans une artre. Il sagit dun produit iod : les patients allergiques liode se verront administrer des produits anti-allergiques. An dinjecter ce produit dans les artres, il est ncessaire dintroduire une canule jusqu ces artres de manire ce que le produit opaque aux rayons X puisse tre inject. Ainsi, ce tuyau est introduit par une artre, gnralement au niveau du pli de laine, puis chemine dans le rseau artriel jusquau niveau o les mdecins dsirent raliser une exploration. Une fois le produit inject, le radiologue prendra plusieurs clichs. Ceci permettra de visualiser les artres de la rgion du corps o on suspecte les lsions. Cet examen est presque indolore et dure entre 20 et 30 minutes. Des sdatifs sont gnralement administrs avant sa ralisation. Il existe dautres mthodes pour explorer certaines artres : lchographie Doppler (choDoppler), le scanner, langiographie par rsonance magntique (angio-IRM), et plus rcemment la tomographie mission de positrons (TEP) peuvent tre raliss en complment ou la place de lartriographie dans certains cas. Certains dentre eux (echo-Doppler, angioIRM) ne ncessitent pas linjection dun produit dans le sang et sont donc non-invasifs. Dautres examens sont des analyses de laboratoire sur simple prise de sang. Un des paramtres tudis est la vitesse de sdimentation (VS) qui permet de mesurer dans un tube gra-
du, la vitesse laquelle tombent librement (sdimentent) les lments sanguins (globules blancs, globules rouges et plaquettes). La vitesse de sdimentation est leve dans les maladies inammatoires. Une valeur suprieure 20mm/heure est en faveur dune artrite de Takayasu lorsque dautres critres sont positifs. Le diagnostic de certitude est la biopsie artrielle, mais elle nest plus ncessaire pour poser le diagnostic de Takayasu lheure actuelle et doit dans tous les cas tre rserve aux malades qui subiront une chirurgie des vaisseaux atteints, car la biopsie est en elle-mme un geste chirurgical.
Les autres causes de maladie de la paroi de laorte doivent tre exclues : lathrosclrose, qui reprsente la cause la plus frquente de maladie aortique, mais qui touche plus souvent son segment distal (le plus loign du cur, celui qui alimente les reins, les intestins et les membres infrieurs), les causes infectieuses, rares, telles que la syphilis, la tuberculose ou la salmonellose, et inammatoires, comme la maladie de Horton, le lupus rythmateux systmique, la polyarthrite rhumatode, la maladie de Behet, et les dysplasies bro-musculaires. En gnral, la zone de laorte qui prsente les lsions, le type de lsion qui sy trouve (anvrysmes ou stnoses), la prsence dautres signes caractristiques de ces maladies, orientent le diagnostic.

Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?
Il ny a pas de traitement curatif spcique de la maladie de Takayasu, mais des traitements existent pour limiter linammation artrielle. Les corticodes (prednisone) constituent le traitement de premier choix, et ils sont efcaces dans environ la moiti des cas. Le traitement dit dattaque dure un mois ; ensuite la dose de prednisone est adapte en fonction de la rponse. Celle-ci est juge partir de critres dactivit de la maladie, la fois cliniques et dimagerie. Si la maladie est contrle, la corticothrapie peut tre diminue progressivement aprs 3 4 semaines pour atteindre larrt complet au bout de 12 24 mois. Si ce traitement conventionnel nest pas sufsamment efcace, un traitement par un mdicament qui diminue les dfenses immunitaires (immunosuppresseur) comme le mthotrexate, peut tre ajout. Lorsque les artres prsentent des lsions (stnoses, anvrysmes) qui sont lorigine de symptmes, on peut proposer une intervention chirurgicale visant remplacer le segment dartre en question (pontage). Cela permettra damliorer la circulation vers les organes aliments par cette artre, mais nempchera pas la formation de nouvelles lsions ailleurs, lesquelles pourront aussi ncessiter une intervention. Parfois il est possible dviter la chirurgie, en essayant dlargir le calibre de lartre par un procd appel angioplastie. Il consiste dilater le segment de lartre o se situe la lsion en passant une sonde introduite lintrieur de lartre elle-mme. Dans certains cas, une petite prothse peut tre place par ce moyen pour maintenir lartre dilate (endoprothse ou stent). Les procdures dangioplastie donnent de bons rsultats court terme, mais le segment artriel atteint peut se rtrcir nouveau.
Lorsquune hypertension artrielle survient, notamment en cas datteinte des artres rnales, un traitement appropri sera propos. Des mdicaments qui uidient le sang (anti-agrgants plaquettaires) comme laspirine faible dose, sont souvent prescrits.
Quels bnfices attendre du traitement ?

Environ la moiti des malades rpondent au traitement corticode. Chez la moiti des malades qui ny rpondent pas compltement, la maladie est contrle en ajoutant un immunosuppresseur. Une bonne rponse au traitement peut tre obtenue longtemps, parfois des annes, aprs le dbut du traitement.
Quels sont les risques du traitement ?

Les corticodes et les immunosuppresseurs augmentent le risque de contracter des infections, car ils diminuent les dfenses naturelles de lorganisme. Les corticodes sont galement lorigine dune ostoporose (dminralisation des os) qui peut tre prvenue ou attnue par des mesures dittiques et des supplments en calcium et en vitamine D. Il est trs important de signaler quen aucun cas le traitement par corticodes ne doit tre arrt abruptement et sans contrle du mdecin.

Les traitements mdicamenteux de la maladie de Takayasu peuvent tre bien tolrs aux doses prescrites condition davoir un suivi mdical rgulier.

La chronicit de la maladie, la ncessit dobserver un traitement pendant des annes, la limitation des activits physiques que les complications peuvent entraner, et surtout le retentissement sur la fertilit et plus gnralement sur les projets parentaux peuvent tre lorigine danxit et dangoisse. Dans ces cas, il peut tre important de faire appel au soutien dun psychologue.
Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ?

La bonne observance du traitement et des mesures hygino-dittiques destines rduire le risque dinfections et dostoporose est essentielle.

Un suivi mdical rgulier par un mdecin spcialiste de la maladie est ncessaire.

Il est utile de communiquer lexistence dune maladie de Takayasu au personnel des urgences lorsquon est amen y consulter. Il faut galement communiquer les traitements en cours. Des complications de latteinte de certaines artres peuvent conduire des situations durgence lorsque la circulation leur niveau est tellement ralentie quelles narrivent plus
bien alimenter des organes tels que le cerveau, le cur ou les intestins. Cela peut se traduire par un malaise ou une perte de connaissance, ou par une forte douleur abdominale ou thoracique.
Peut-on prvenir cette maladie ?

Il nest pas possible de prvenir la maladie, mais un diagnostic prcoce peut tre maintenant ralis grce aux techniques dimagerie disponibles.
Vivre avec
La priode initiale de la maladie, du fait de labsence de diagnostic, peut tre inquitante. Puis, la multiplication des examens et le dbut du traitement jusqu la stabilisation de la maladie, est une priode longue qui ncessite de nombreuses consultations lhpital. Lorsque la maladie est correctement contrle, la vie redevient normale. Pour les enfants, ils reprendront une scolarit normale, en prvenant toutefois le personnel scolaire de leur tat de sant. Les activits physiques peuvent aussi tre reprises. Le mdecin spcialiste portera au cas par cas un conseil adapt. Les femmes jeunes tant atteintes plus frquemment que les hommes, la question de la possibilit dune grossesse se pose. Il est important den discuter longuement et plusieurs reprises avec son mdecin, qui pourra valuer les risques pour la grossesse dus la maladie, et les risques daggravation de la maladie dus la grossesse. Dans certains cas, une contraception devra tre mise en route pendant un certain temps, notamment au cours dun traitement par un immunosuppresseur. Dans dautres cas, une grossesse sera possible tout en continuant le traitement, sous contrle mdical rgulier. Chaque cas est particulier, en fonction de la localisation des lsions artrielles, des complications lies la maladie, du stade volutif de celle-ci et des traitements en cours. La sexualit peut tre affecte dans certains cas, de mme que la fertilit. Le recours des techniques de reproduction mdicalement assiste peut tre propos dans certaines conditions. Sil y a une atteinte des artres du cur, ou un retentissement cardiaque de la maladie, les activits physiques peuvent tre limites. Des troubles visuels peuvent aussi survenir lorsque les artres de la tte et du cou sont touches : ceci entranera des contraintes lies la perte de lacuit visuelle.
En savoir plus
La recherche porte essentiellement sur lamlioration des techniques dimagerie capables de dterminer plus prcisment le degr dactivit de la maladie. Les mcanismes inammatoires impliqus dans la maladie de Takayasu, ainsi que dans dautres artrites inammatoires, font lobjet de travaux de recherche.
Lartrite de Takayasu bncie galement des progrs techniques de la chirurgie vasculaire, notamment des interventions dites mini-invasives (sans recours une chirurgie ouverte), appeles procdures endo-vasculaires ou encore endo-chirurgie.

Il ny a pas en France dassociation soccupant spciquement de la maladie de Takayasu. Il est toutefois possible dappeler Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou de consulter Orphanet (www.orpha.net)

En France, les formes avances de cette affection peuvent rentrer dans le cadre des 30 affections longue dure (ALD 30) qui donnent lieu exonration du ticket modrateur cest-dire au remboursement 100% par la scurit sociale des frais mdicaux imputables la maladie. Les dpassements dhonoraires ne sont pas compris. Pour obtenir des allocations en rapport avec le handicap, il faut sadresser la COTOREP.
AVEC LA COLLABORATION DE : Pr Eric Hachulla

CHRU Hpital Claude Huriez - Lille
La maladie de Verneuil
Hidrosadnite suppure
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur la maladie de Verneuil. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie de Verneuil?
La maladie de Verneuil est une maladie de la peau, dcrite en 1854 par le chirurgien du mme nom. Elle se manifeste par des nodules (formations cutanes arrondies et saillantes) douloureux, et des abcs (amas de pus collect dans une cavit). Elle volue vers des coulements de pus, des fistules (canal do scoule un liquide) et une cicatrisation en relief (cicatrisation hypertrophique). Elle touche les zones du corps o est prsente une certaine varit de glandes produisant de la sueur (les glandes apocrines), cest dire essentiellement les grands plis. Il sagit dune maladie qui dure dans le temps (chronique). Les autres appellations de la maladie sont lhidrosadnite ou hidradnite suppure. On peut galement entendre parler dacn inverse.

Le nombre de personnes atteintes de cette maladie dans une population donne (prvalence) nest pas bien connu. Il serait environ de 1% dans les pays industrialiss (0,3 4 % selon certaines tudes). Il ne sagit donc pas dune maladie rare.
Cette maladie touche aussi bien les hommes que les femmes, avec toutefois une prdominance chez les femmes. Elle dbute habituellement ladolescence ou chez ladulte jeune. Elle est surtout observe au cours de la troisime dcennie.

La cause exacte de cette maladie nest pas connue. Latteinte initiale serait une occlusion du follicule pilo-sbac (structure de la peau o
La maladie de Verneuil Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Verneuil-FRfrPub2049v01.pdf | Mai 2006
pousse le poil) avec une inflammation secondaire et une destruction des glandes apocrines, une infection et une extension au derme (couche intermdiaire de la peau) et lhypoderme adjacent (la couche la plus profonde de la peau, constitue de cellules graisseuses). Lintervention de facteurs hormonaux a t suggre. En effet, on note des modifications de la maladie de Verneuil pendant la grossesse ou lors des rgles. Par ailleurs, la maladie se dclenche rarement avant la pubert ou aprs la mnopause. Cependant, les tudes nont pas pu mettre en vidence le rle exact de ces facteurs hormonaux. Une infection par des bactries (streptocoque, staphylocoque,) est souvent prsente dans les stades prcoces de la maladie mais nest pas la cause initiale. Le tabac pourrait tre un facteur dclenchant.
l Est-elle hrditaire ? Est-elle contagieuse ?

La maladie de Verneuil a une composante gntique puisque des cas familiaux sont observs. Il ne sagit pas dune maladie contagieuse ou sexuellement transmissible.
Schma de la peau avec un follicule pilaire et sa glande apocrine
l Comment la maladie se prsente-t-elle ?

Le dbut de la maladie se situe habituellement aprs la pubert et se manifeste par de simples nodules sous la peau. Ces nodules sont isols les uns des autres. Ils deviennent douloureux et peuvent tre prsents pendant plusieurs semaines sans coulement de pus. On observe galement des points noirs (comdons) lorsque lorifice dvacuation du follicule pilo-sbac est bouch dans la zone atteinte. Les nodules peuvent ne pas clater, mais la plupart voluent vers la suppuration avec formation dabcs qui vont se rompre. Ceci mne la formation chronique de cavits (sinus) do scoule un liquide constitu de sang et de pus. La rptition des pousses inflammatoires peut dans certains cas aboutir la formation de plaques dures et de cicatrices hypertrophiques dans les zones touches. Les principales localisations sont, par ordre de frquence : les aisselles (sous les bras), laine ( la racine des membres infrieurs), lintrieur des cuisses, le prine (rgion comprise entre lanus et les parties gnitales), la rgion autour de lanus, les mamelons et les plis sous mammaires, les fesses et la rgion autour du pubis. Les localisations aux aisselles, laine et dans les plis sous mammaires sont aussi frquentes chez les femmes que chez les hommes. Les localisations lanus et au prine sont plus frquentes chez les hommes. Ces atteintes peuvent tre bilatrales. Une tumeur (carcinome spinocellulaire) peut galement se dvelopper dans les atteintes localises au prin et aux fesses. Certaines maladies peuvent tre associes la maladie de Verneuil : - Lassociation de la maladie de Verneuil avec une forme dacn svre (acn conglobata)
a t rapporte. - La maladie de Crohn (maladie inflammatoire chronique de lintestin) peut tre confondue avec la maladie de Verneuil ou y tre associe. Le traitement par Infliximab (anticorps monoclonal utilis dans le traitement de la maladie de Crohn) a prouv une certaine efficacit dans le traitement de la maladie de Verneuil.

La svrit de latteinte et lvolution de la maladie de Verneuil sont imprvisibles et variables dune personne lautre. Certaines formes restent modres. Lvolution se fait par pousses inflammatoires douloureuses. Les priodes de rmission alternent avec les pousses. Beaucoup de formes restent mineures mais la maladie peut galement voluer progressivement vers une forme chronique et invalidante. Ce nest pas une maladie qui met en cause le pronostic vital, mais qui nuit gravement la qualit de vie. On distingue habituellement 3 stades dfinis par la classification de Hurley (1989). Cette classification permet de choisir la prise en charge la plus adapte. Stade 1 : formation dun ou plusieurs nodules et dabcs sans extension sous cutane, sans fistules et sans cicatrisation hypertrophique. Stade 2 : abcs rcurrents avec formation de fistules et cicatrisation hypertrophique. Il peut y avoir une seule lsion ou de lsions tendues et multiples. Stade 3 : localisation diffuse (dans la zone atteinte) avec des trajets fistuleux qui communiquent entre eux et des abcs.
Le diagnostic
Le diagnostic se fait par examen clinique de la personne atteinte. Il repose sur la prsence des lsions typiques (nodules, abcs, fistules), de leur localisation et des rcidives. Un long intervalle spare souvent les premires manifestations de la maladie de ltablissement du diagnostic.
l Peut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles?

La maladie de Verneuil peut tre confondue avec lactinomycose (infection bactrienne due aux actinomyctes), la furonculose (rptition et rcidive de furoncles), les kystes pidermodes infects, les fissures anales, le scrofuloderme (abcs tuberculeux), le lymphogranulome vnrien, lacn nodulaire et les kystes pilonidaux qui peuvent y tre associs, la maladie de Crohn.
Il nest pas possible de dpister cette maladie avant quelle ne se dclare.

La maladie de Verneuil est une maladie composante gntique. En effet, on retrouve plusieurs personnes atteintes par famille dans environ 30 40% des cas. Dans ces cas, le mode de transmission est dominant autosomique pntrance variable. Ceci signifie quune personne atteinte a un risque sur deux de transmettre le gne ses enfants (autosomique dominante), mais une personne porteuse du gne ne dclare pas obligatoirement la maladie (pntrance variable). Aucun gne na t localis ni identifi ce jour.

Les diffrentes options thrapeutiques dpendent du stade de dveloppement de la maladie. Traitements du stade aigu de la maladie : Voici les diffrents traitements dont peuvent bnficier les personnes qui souffrent de nodules rcurrents et douloureux : Les traitements locaux tels que les anti-infectieux (antiseptiques) et les antibiotiques sont peu efficaces car lorigine de la maladie nest pas infectieuse. Une antibiothrapie gnrale peut tre prescrite pour essayer denrayer lvolution des nodules en abcs. Des anti-inflammatoires non strodiens (AINS) et des corticodes par voie gnrale peuvent tre prescrits en cas de douleur importante. Lincision et le drainage des abcs peuvent galement tre raliss. Il sagit dun geste simple, qui ne ncessite pas une hospitalisation. Il permet lvacuation du pus et un soulagement temporaire de la douleur. Il nempche cependant pas les rcidives. Traitements des formes chroniques : De nombreux traitements ont t essays sur le long terme avec pour but de stopper lvolution, diminuer le nombre de rechutes et de rduire la douleur et la suppuration chronique. La plupart sont globalement assez insatisfaisants. Cependant, un mdicament peut tre efficace sur une personne et non sur une autre. Ladministration dantibiotiques de la famille des ttracyclines sur le long terme (de 3 6 mois) peut donner de bons rsultats. Le gluconate de zinc en traitement prolong a donn des rsultats intressants. Des rmissions prolonges ont t obtenues avec une association rifampicine-clyndamicine. Une antibiothrapie est galement prescrite avant une intervention chirurgicale afin de prvenir les complications infectieuses. Les traitements anti-andrognes, tels que lactate de cyprotrone associs des oestrognes ont une efficacit mdiocre et transitoire. Les rtinodes (analogue synthtique de la vitamine A) sont aussi prescrits. Cest lisotrtiLa maladie de Verneuil Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Verneuil-FRfrPub2049v01.pdf | Mai 2006
none qui est la plus utilise, mais les rsultats de ce traitement sont assez dcevants. Une amlioration transitoire est obtenue chez moins de la moiti des personnes traites. La radiothrapie a galement t essaye sur plusieurs sries de patients avec un soulagement des symptmes dans 38% des cas et une amlioration dans 40% des cas. Il existe un risque de survenue de tumeur (carcinome spinocellulaire) dans les atteintes de la maladie de Verneuil situes au prine et aux fesses. Il faut donc tre extrmement prudent avec ce traitement potentiellement cancrogne. Techniques chirurgicales : Le traitement chirurgical est la seule solution efficace pour les formes graves (stade 2 svre ou stade 3) ou rsistantes au traitement mdical. Diffrentes techniques sont utilises : Lenlvement local (exrse) avec suture qui se fait sous anesthsie locale, pour les abcs chroniques et suppuratifs. Lextriorisation des abcs et des fistules suivie de cicatrisation dirige ciel ouvert est une technique plutt utilise dans les formes modres. Cette technique est moins agressive que lexcision chirurgicale large. Lexcision chirurgicale large et profonde est la meilleure option pour les formes svres de stade 3. Elle se fait sous anesthsie gnrale par un spcialiste de ce type dintervention. Cette technique doit permettre de retirer en profondeur les lsions suppuratives et les fistules ainsi que les glandes apocrines, si possible, afin dviter les risques de rcidives. Ces rcidives peuvent arriver en cas dexcision insuffisante ou par la prsence de glandes apocrines dans des zones aberrantes. Aprs une intervention chirurgicale large, la cicatrisation ne se fait pas spontanment et plusieurs mthodes de cicatrisation et de recouvrement des plaies opratoires sont possibles. Il est parfois ncessaire de raliser une greffe de peau. Lexcision par laser Co2 sous anesthsie locale, est galement employe dans les formes lgres modres.
l Quels bnfices attendre des traitements ?

Lefficacit des traitements varie dun individu lautre. Chaque cas est particulier et seul le mdecin pourra proposer le traitement le plus adapt. La chirurgie est la solution la plus efficace pour les formes svres de la maladie.

Il peut survenir des complications lors de lintervention chirurgicale. La plupart sont mineures (lchage de suture, saignement, hmatome). Une surinfection des plaies peut galement survenir (4% des cas sur une srie de 106 cas dexrse large).

Si on na pas recours une greffe de peau, les priodes de cicatrisation suite une intervention chirurgicale sont assez pnibles et ncessitent des pansements rguliers. Aprs une intervention chirurgicale large avec greffe de peau, la personne est immobilise pendant une priode plus ou moins longue. Des soins quotidiens, raliss par une infirmire domicile sont gnralement prescrits. Une rducation de kinsithrapie peut parfois
savrer ncessaire, notamment aprs une intervention au niveau des aisselles. Les interventions sur les parties gnitales influencent normment la vie sexuelle, qui sera mise entre parenthses pendant tout le temps de la cicatrisation. Une personne devant subir une intervention chirurgicale large, devra donc tre correctement entoure afin de laider dans les gestes les plus simples de la vie quotidienne.

Une prise en charge de la douleur savre le plus souvent ncessaire.

Une dpression peut survenir chez certaines personnes face aux rcidives de la maladie et au caractre agressif des oprations chirurgicales. Laspect inesthtique des lsions retentit galement sur lquilibre psychologique. Un soutien psychologique peut donc tre utile. Il est, en tous les cas, important davoir quelquun avec qui en parler (parent, ami, mdecin) afin de pouvoir exprimer son mal-tre.
l Quels sont les changements de mode de vie qui peuvent influencer les symptmes de la maladie ? Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ?
Il est important dappliquer certaines rgles dhygine et de dittique : il faut viter les phnomnes de macration par une hygine stricte et un schage soigneux des plis. Le port de vtements larges en coton est recommand. Les longs trajets en voitures, notamment lt, ne sont pas recommands. On a remarqu que la maladie de Verneuil est souvent associe un tabagisme important. Il est donc prfrable darrter le tabac. Il ny a pas de lien entre la maladie de Verneuil et lobsit, mais un rgime est conseill aux personnes en surpoids car il sagit dun facteur aggravant. Le traitement au lithium semble galement aggraver cette maladie.

Il est important de se faire suivre rgulirement par un mdecin dermatologue qui connat bien cette maladie. Lui seul pourra proposer une prise en charge adapte au cas particulier de chaque personne. Le traitement chirurgical large doit tre ralis par un spcialiste en chirurgie plastique habitu cette pathologie.
Vivre avec
La maladie de Verneuil nuit fortement la qualit de vie des personnes atteintes.
Les douleurs, le suintement des lsions, les pansements et lodeur qui est parfois prsente perturbent grandement la vie sociale. Certains malades ont du mal rester longtemps assis ou debout. Les arrts de travail cause de la douleur et des crises ou des interventions chirurgicales peuvent galement retentir sur la vie professionnelle. Par ailleurs, certains mtiers occasionnent des efforts physiques ou de nombreux dplacements. Dans ces cas l, un amnagement du travail est discuter avec lemployeur. Un mi-temps thrapeutique peut galement tre suggr. Les lsions cicatricielles peuvent gner les personnes au niveau esthtique et les empcher dexercer une activit sportive.
En savoir plus
Des essais cliniques sont mens sur la qualit de vie des patients atteints de la maladie de Verneuil et sur lefficacit du gluconate de zinc.

En contactant les associaitons de malades qui se consacrent cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix
dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net).

En France, cette maladie ne fait pas partie de la liste des affections longue dure (ALD), donnant droit au 100% de la CPAM, mais une demande de 100% peut tre faite par votre mdecin. En cas dintervention chirurgicale ncessitant une hospitalisation, il est possible de demander une aide ponctuelle auprs de la CPAM pour se faire aider lors du retour domicile.
Professeur Jean Revuz
Service de dermatologie CHU Hpital Henri Mondor, Crteil
AFRH Association Franaise pour la Recherche sur lHidrosadnite
Neurobromatose 1
Maladie de Von Recklinghausen
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la neurobromatose 1. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la neurofibromatose 1 ?
La neurobromatose 1 (NF1) ou maladie de Von Recklinghausen est une maladie qui se manifeste par des taches caf au lait sur la peau et des tumeurs situes le long des nerfs, appels neurobromes. Selon la taille, le nombre et lemplacement de ces neurobromes, des complications peuvent survenir. Cest une des maladies gntiques les plus frquentes. Ses manifestations sont extrmement variables dun malade lautre, allant des formes mineures pouvant presque passer inaperues aux formes svres. Les manifestations les plus souvent rencontres sont cutanes et neurologiques mais dautres organes peuvent tre touchs comme lil, les os Lhypertension artrielle y est plus frquente que dans la population gnrale, ainsi que certains cancers. Cette maladie est connue depuis longtemps. Elle a t dcrite ds 1793 par Tiselius puis en 1882 par Von Recklinghausen.

La prvalence de la maladie (nombre de personnes atteintes dans une population donne un moment donn) est de 1 personne atteinte sur 3 000 4 000.

La maladie est prsente ds la naissance. Les manifestations sont visibles dans lenfance et ladolescence. Elle touche les personnes des deux sexes, quelle que soit leur origine gographique.

La neurobromatose 1 est une maladie gntique. Le gne responsable nomm NF1 est localis sur le chromosome 17. Le gne NF1 est un gne suppresseur de tumeur, qui ne
La neurobromatose 1 Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Neurobromatose1-FRfrPub185v01.pdf | Novembre 2006
fonctionne plus en raison de la mutation. Il commande la fabrication dune protine : la neurobromine. En labsence de cette protine, des tumeurs le plus souvent bnignes se dveloppent. Il sagit dun gne de trs grande taille. Les anomalies (mutations) dcrites sont trs nombreuses et peuvent tre rparties tout au long du gne. Ces mutations sont souvent diffrentes dune famille lautre. Elles peuvent mme nexister quau sein dune seule famille : on parle alors de mutations prives. Tout ceci explique que la recherche des mutations dans ce gne soit techniquement difcile. Dans ltat actuel des connaissances, il ne semble pas exister beaucoup de corrlations entre la gravit des manifestations cliniques et la nature des mutations (absence de corrlations gnotype-phnotype). Par consquent, mme en connaissant lanomalie gntique en cause chez un malade on ne peut prvoir la gravit de la maladie chez lui. Par ailleurs, il est possible que dautres gnes interviennent dans la variabilit dexpression de la maladie, en modiant laction du gne NF1. Lexistence de ces gnes dits modicateurs permettraient dexpliquer la grande diversit des manifestations de la maladie y compris lintrieur dune mme famille o lanomalie du gne NF1 est pourtant la mme. A lheure actuelle, aucun de ces gnes modicateurs na encore t identi.

Les manifestations possibles de la maladie de von Recklinghausen sont trs nombreuses. Il faut cependant spcier, avant toute chose, que cette maladie se traduit trs diffremment dune personne atteinte lautre et quaucune ne prsente la fois tous les signes que nous allons dcrire. La maladie peut en effet atteindre la peau, le systme nerveux, lil, les os et diffrents organes comme les poumons, le systme digestif, lappareil urinaire, les glandes endocrines et les vaisseaux. Les manifestations cutanes sont les plus constantes et les plus prcoces et beaucoup de personnes atteintes ne prsentent que ce type de signes. Elles comprennent la fois des taches plus fonces que la peau environnante (taches pigmentes) et des tumeurs cutanes. Ces manifestations nont habituellement pas de caractre de gravit mais peuvent tre trs gnantes sur le plan esthtique. - Les taches pigmentes les plus vocatrices, car rencontres chez pratiquement tous les malades, sont les taches caf au lait . Elles sont de couleur marron clair, arrondies ou ovales, de taille variable (0,5 cm dans lenfance ; 1.5 cm ou plus lge adulte), sans relief, et sigent surtout dans les rgions couvertes. Elles peuvent tre prsentes ds la naissance ou apparatre dans les deux premires annes de vie. - Les taches lenticulaires ou lentigines ressemblent aux taches de rousseur mais sont de localisation diffrente, sous les bras, dans le pli de laine et au niveau du cou. Elles ont un diamtre infrieur 3 mm. - Une pigmentation plus diffuse est possible avec impression de peau brune. - Les tumeurs cutanes sont de plusieurs types : Les neurobromes sont des tumeurs bnignes (non cancreuses). On distingue les neurobromes cutans situs sur la peau, de la couleur de la peau ou plus foncs, de consistance
molle, et les neurobromes sous-cutans situs sous la peau, palpables, quelquefois douloureux. Les neurobromes sont rares dans la petite enfance mais se dveloppent partir de la pubert. Les neurobromes cutans ne se transforment pas en cancer. Les neurobromes sous-cutans sont plus grand risque de transformation maligne et doivent conduire consulter en cas de douleurs ou daugmentation de taille. Les neurobromes plexiformes sont des neurobromes mixtes cutans et sous-cutans, souvent volumineux. Ils ont une consistance molle avec des boules et des cordons breux durs. Ces neurobromes sont souvent uniques et sigent surtout au niveau de la paupire, des membres ou du tronc. Ils sont souvent prsents ds la naissance. Ils peuvent parfois dgnrer en cancer. Les manifestations neurologiques sont inconstantes et ne sont donc pas prsentes chez tous les malades. Elles sont en rapport soit avec des tumeurs soit avec des malformations. - Les gliomes des voies optiques sont des tumeurs crbrales assez rares dans la population gnrale. Ils surviennent surtout chez les malades ayant une neurobromatose 1 et particulirement chez les enfants gs de moins de 6 ans. Ces tumeurs voluent souvent lentement. Dans la moiti des cas, elles nentranent aucun symptme. Dans lautre moiti, elles se manifestent par des signes visuels comme une diminution de lacuit visuelle, par une saillie du globe oculaire (exophtalmie) ou par une pubert prcoce lorsque la tumeur est situe plus en arrire. - Dautres tumeurs crbrales sont possibles. Elles sont souvent inltrantes et diffuses pouvant tre lorigine de troubles de lcoulement du liquide cphalorachidien avec une dilatation des cavits contenant ce liquide (hydrocphalie). Ces tumeurs sont de nature variable. - Des neurobromes peuvent se dvelopper sur une ou plusieurs racines nerveuses provenant de la moelle pinire. Leur dveloppement se fait la fois ct et lintrieur de la colonne. Ils sont plus frquents au niveau de la queue de cheval (dernires racines nerveuses). La macrocphalie (gros crne) est assez frquente. Enn, on peut observer chez environ 40% des enfants atteints des difcults dapprentissage et des troubles cognitifs, mais exceptionnellement une relle dcience intellectuelle. Les difcults dapprentissage peuvent tre lies des troubles de la coordination motrice, une hyperactivit avec dcit de lattention, des troubles de reprage dans le temps et lespace (troubles visuospatiaux) et des troubles de la mmoire. Les examens en rsonance magntique nuclaire (IRM) du cerveau montrent chez 50 70% des enfants des images bien dlimites, hyperintenses (hypersignaux en T2) que lon appelle OBNI (objets brillants non identis). Ces anomalies disparaissent habituellement lge adulte. Leur signication est mal connue mais on considre actuellement quelles nont pas de lien avec les troubles cognitifs. Elles posent parfois des difcults de diagnostic avec une tumeur. Par ailleurs, on observe aussi assez frquemment des maux de tte (cphales). Lpilepsie est rare et sans doute pas beaucoup plus frquente que dans la population gnrale. Les manifestations oculaires sont lies latteinte de lil, des paupires ou de lorbite. - Les nodules de Lisch sont des petites tumeurs pigmentes de liris (hamartomes iriens) qui nentranent aucun symptme mais sont une aide au diagnostic car ils sont caractristiques de la maladie et prsents chez la plupart des malades adultes. On les met en vidence par
un examen ophtalmologique particulier (examen la lampe fente). - Les neurobromes plexiformes dont nous avons parl plus haut peuvent tre situs autour de lorbite. Ils se dveloppent habituellement dun seul ct. - La dysplasie orbitaire est une malformation de lorbite qui est augment de taille. Les sinus et les ailes sphnodales (os de la base du crne) sont alors mal dvelopps (hypoplasiques). Ces anomalies peuvent tre lorigine dun globe oculaire prominent (exophtalmie). Les manifestations osseuses sont rares et consistent en une pseudarthrose (sorte de fracture qui ne consolide pas) au niveau du tibia ou du radius, et en une dformation vertbrale (cypho-scoliose) souvent grave. Les manifestations viscrales sont reprsentes par des neurobromes profonds de lespace situ entre les deux poumons (mdiastin), des tumeurs de lappareil digestif ou de la vessie. Les manifestations endocriniennes sont essentiellement reprsentes par le phochromocytome, qui est une tumeur des glandes surrnales, souvent lorigine dune hypertension artrielle. On peut aussi observer des anomalies de la pubert. Enn, les manifestations vasculaires peuvent toucher tous les vaisseaux. Cependant, lartre rnale est le plus souvent atteinte. Elle est alors rtrcie, ce qui peut entraner une hypertension artrielle. Lnumration de toutes ces manifestations peut paratre assez inquitante. Il faut cependant rappeler quun mme malade na jamais tous ces signes en mme temps et que beaucoup de personnes nont quune forme cutane pure avec seulement des tches caf au lait et quelques neurobromes ne ncessitant aucun traitement. Les formes graves ne reprsentent quenviron 15% des cas.

Les mcanismes de la maladie sont encore mal connus.

La neurobromatose 1 est une affection volutive et toutes les manifestations napparaissent pas au mme ge de la vie. Certaines (pseudarthroses, neurobromes plexiformes) peuvent tre prsentes ds la naissance alors que dautres apparaissent plus tardivement. Le gliome des voies optiques est une complication de lenfant vers 4-5 ans. La scoliose et les neurobromes se dveloppent partir de 10 ans. Ces neurobromes peuvent augmenter en nombre et en taille au cours de la grossesse. Les tumeurs cancreuses sont rares mais graves. Il sagit dans 50% des cas de tumeurs crbrales avec un tiers de gliomes des voies optiques. Le risque de phochromocytome (tumeur de la glande surrnale) et de tumeurs malignes des gaines nerveuses (neurobrosarcome) est augment ainsi que le risque de leucmie. Lesprance de vie des malades est un peu diminue par rapport la population gnrale du fait de laugmentation du risque de cancer.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la neurobromatose 1 ? En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la maladie se fait avant tout sur les manifestations cliniques. Pour poser ce diagnostic, il faut au moins deux des sept critres suivants (tablis lors de la confrence de consensus de Bethesda aux USA en 1988) : 1 - Un apparent de premier degr atteint (parent, frre, soeur ou enfant). 2 - Au moins 6 taches caf au lait de diamtre suprieur 1,5 cm aprs la pubert ou 0,5 cm avant la pubert. 3 - La prsence de lentigines axillaires ou inguinales. 4 - Au moins deux neurobromes quel que soit leur type ou un neurobrome plexiforme. 5 - Un gliome du nerf optique. 6 - Au moins deux nodules de Lisch (ou hamartomes iriens). 7 - Une lsion osseuse caractristique (pseudarthrose, dysplasie du sphnode, ou amincissement du cortex des os longs). Chez ladulte, le diagnostic est habituellement assez facile faire sur les manifestations cliniques. Il peut tre plus difcile tablir chez lenfant de moins de 5 ans qui peut navoir que des tches caf au lait. En effet, les neurobromes apparaissent plus tard au moment de la pr-adolescence. Les nodules de Lisch ne sont retrouvs que chez 10% des enfants de moins de deux ans, alors quils sont prsents chez plus de 90% des adultes. Lorsque les manifestations cliniques sont encore peu nombreuses, les antcdents familiaux peuvent aider au diagnostic. Les radiographies des os longs peuvent aussi se rvler utiles car les anomalies osseuses sont prsentes ds la naissance. Enn, lIRM permet dans un petit nombre de cas de mettre en vidence un gliome asymptomatique des voies optiques. La conrmation du diagnostic par analyse gntique nest pas utile. Les manifestations cliniques sont sufsantes pour porter le diagnostic. Lanalyse gntique est actuellement indique dans trois situations : 1) le diagnostic prcoce chez lenfant prsentant des manifestations incompltes, 2) le diagnostic des formes atypiques, 3) lorsque lon envisage un diagnostic prnatal ou un diagnostic primplantatoire. Les anomalies gntiques possibles sont trs nombreuses et difciles mettre en vidence. Chacune des mthodes disponibles actuellement ne permet de dtecter quun certain pourcentage danomalies, ce qui oblige les laboratoires coupler plusieurs techniques pour accrotre le taux de dtection. Dans les cas isols, o il sagit chez le malade dune mutation nouvelle (de novo), la seule solution est disoler la mutation. Cette recherche directe est rarement faite actuellement. Le taux de dtection des mutations est dun peu moins de 90%. Dans les formes familiales o il y a au moins deux personnes atteintes, il est possible de raliser une tude molculaire indirecte.
Il faut diffrencier la neurobromatose 1 de : - la neurobromatose 2. Pendant longtemps ces deux maladies ont t confondues. Elles sont en fait diffrentes aussi bien sur le plan clinique que sur le plan gntique. Les tumeurs de la NF1 sont des neurobromes (tumeurs dveloppes aux dpens de cellules conjonctives) alors que les tumeurs de la NF2 sont des schwanommes (tumeurs des cellules de Schwann entourant le nerf). Le gne responsable de ces deux maladies nest pas le mme et ne sige pas sur le mme chromosome. - la neurobromatose segmentaire ou NF5, qui est caractrise par les mmes manifestations que la NF1 mais localisation limite. - la maladie des taches caf au lait isoles (NF6), qui se transmet galement de gnration en gnration mais ne comporte que des manifestations cutanes. - dautres syndromes comme ceux de Noonan, McCune Albright, LEOPARD qui comprennent des tches cutanes mais aussi dautres manifestations diffrentes de celles de la neurobromatose 1.
La neurobromatose 1 est une maladie pntrance complte lge de 8 ans, ce qui signie quune personne ayant une mutation du gne NF1 a une maladie cliniquement dcelable cet ge. On peut rechercher la mutation chez les personnes atteintes dans une famille an de la dtecter chez les autres membres de cette famille prsentant des manifestations cliniques non vocatrices. Cependant, ce dpistage est habituellement inutile, les signes de la maladie apparaissant le plus souvent assez prcocement.

La neurobromatose 1 est une maladie autosomique dominante ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Un malade a un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants, quel que soit leur sexe. Dans 50% des cas, il est aussi possible quun enfant malade soit n de deux parents indemnes car les nouvelles mutations (nomutations) sont trs frquentes. Cependant, on ne peut afrmer quil sagit dune nomutation que si les deux parents ont eu un examen clinique soigneux et un examen ophtalmologique an dliminer chez eux une forme a minima. Il y a galement quelques rares cas de mosaques germinales : dans ces situations, les parents sont indemnes de la maladie mais lun des deux est porteur de lanomalie gntique dans certaines de ses cellules reproductrices (ovocytes ou spermatozodes). Les gonades (ovaires ou testicules) possdent alors une double population cellulaire, certaines cellules tant porteuses de lanomalie gntique alors que dautres ne le sont pas : cest ce quon appelle une mosaque ou mosacisme. La maladie peut alors rapparatre chez un deuxime enfant de la fratrie alors que labsence dantcdent familial tait en faveur dune nomutation. Il sagit dune situation exceptionnelle. Par ailleurs, la NF1 est une maladie dexpressivit trs variable ce qui signie que les maniLa neurobromatose 1 Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Neurobromatose1-FRfrPub185v01.pdf | Novembre 2006
festations cliniques sont extrmement diffrentes dun malade lautre notamment sur le plan de la gravit. La pntrance est complte, si bien que toutes les personnes porteuses du gne mut manifestent la maladie.

Le diagnostic prnatal ne peut tre ralis que par analyse gntique des chromosomes du foetus. Il est possible si la mutation a t identie chez le parent atteint. Dans les formes familiales, si la mutation na pas pu tre identie chez le parent le diagnostic est possible par mthode indirecte aprs avoir ralis ltude de la famille par biologie molculaire. Si le parent atteint est un cas sporadique (mutation nouvelle sans occurrence familiale), la recherche de la mutation chez lui est indispensable avant tout diagnostic prnatal chez lenfant natre. Ce test gntique prnatal est ralis sur les villosits choriales du trophoblaste (le tissu embryonnaire qui va former le placenta et qui provient uniquement du foetus), aprs biopsie du trophoblaste 12 semaines damnorrhe ou par prlvement des cellules amniotiques par amniocentse (ponction du liquide qui entoure le ftus) 16 semaines. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la ponction, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Une autre possibilit est le diagnostic primplantatoire (DPI). Le DPI peut tre une alternative au diagnostic prnatal. Il consiste raliser un diagnostic biologique sur un embryon obtenu par fcondation in vitro avant son implantation dans lutrus maternel. Les analyses de biologie molculaire ou de cytogntique sont ralises partir dune ou deux cellules prleve(s) sur les embryons de trois jours. Seuls les embryons ne prsentant pas lanomalie recherche sont alors rimplants. Cette technique complexe est pratique dans trois centres en France, et ncessite obligatoirement une consultation de gntique pralable. En pratique, le diagnostic prnatal et le diagnostic primplantatoire peuvent tre envisags. Cependant, ces deux techniques permettent uniquement de dire si le ftus a reu ou non le gne mut. Lexpression clinique de la maladie tant extrmement variable, y compris lintrieur dune mme famille, il est impossible actuellement de prdire lavance la gravit de la maladie. Chaque cas est particulier et le mieux est que les futurs parents rencontrent un mdecin gnticien.

- pour les parents dun malade ? Comme nous lavons vu prcdemment, la maladie est hrite dun des deux parents dans environ la moiti des cas. Dans lautre moiti, il sagit dune mutation survenue chez la personne atteinte (mutation de novo ou nomutation). Dans ce cas, les parents sont indemnes de la maladie. - pour les frres et surs dun malade ? Les frres et surs dun malade ont un risque sur deux dtre galement atteints si lun des deux parents a la maladie. En revanche si les parents sont indemnes, en cas de mutation de novo chez la personne atteinte, le risque pour ses frres et surs peut tre considr comme pratiquement nul, sauf dans les rares cas de mosaque germinale.

Non, il nexiste pas de traitement spcique de la maladie. Les seuls traitements possibles sont ceux des complications. Par consquent, il convient dinstituer une surveillance rgulire an de dpister ces complications. Cette surveillance est avant tout clinique et le rythme est fonction de lge de la personne atteinte. Chez les enfants, la surveillance doit tre annuelle an de dpister les troubles cognitifs, un gliome des voies optiques et une scoliose. Chez ladulte la surveillance peut tre plus espace raison dune fois tous les deux ans. Les examens complmentaires ne sont demands quen prsence de manifestations cliniques, sauf pour lIRM des voies optiques chez le jeune enfant dont lexamen ophtalmologique est difcile. Le traitement des complications ncessite souvent lintervention de plusieurs spcialistes. Les neurobromes plexiformes sont trs difciles enlever chirurgicalement car ils envahissent les tissus environnants. Les gliomes volutifs des voies optiques peuvent ncessiter un traitement : la chimiothrapie est le traitement de choix. Les pseudarthroses sont souvent de traitement complexe. Les neurobromes cutans peuvent avoir un retentissement esthtique important et altrer considrablement la qualit de vie des malades. Ils peuvent tre enlevs sans danger chirurgicalement ou dtruits au laser CO2. Les enfants ayant des troubles de lapprentissage peuvent tre aids par des orthophonistes et des psychomotriciens.

Oui, bien sr car il sagit dune maladie chronique dont certaines manifestations peuvent tre difciles accepter car inesthtiques ou plus rarement invalidantes.

Il est prfrable de se faire suivre par un service spcialis dans cette affection. Il existe actuellement, en France, des consultations multidisciplinaires spcialises pour la NF1, organises en rseau an dharmoniser la prise en charge. Ces consultations permettent de regrouper tous les spcialistes ncessaires au suivi de la maladie : dermatologues, neurologues et neurochirurgiens, ophtalmologistes, orthopdistes, oncologues

Non, il nexiste pas de moyens pour prvenir lapparition des manifestations cliniques chez les personnes porteuses du gne. On peut seulement surveiller lapparition des complications an de les traiter.
Vivre avec
Le plus souvent la neurobromatose 1 est compatible avec une vie normale sauf en cas de complications graves qui sont cependant assez rares. Chez certains enfants les troubles de lapprentissage peuvent retentir sur la scolarit et ncessiter une prise en charge spcique pour viter quun cart se creuse avec le reste de la classe. A lge adulte, les personnes atteintes sont habituellement bien insres au niveau social et professionnel. Les neurobromes cutans peuvent nanmoins avoir un retentissement assez important sur la qualit de vie.
E n savoir plus
Les recherches se poursuivent sur le plan gntique an dtudier les relations entre les types de mutations et les manifestations cliniques et dessayer de comprendre la grande variabilit dexpression de la maladie. Plusieurs programmes de recherche clinique sont consacrs lamlioration de la prise en charge de la maladie.
C omment entrer en relation avec dautres personnes atteintes de la mme maladie ?

Contactez Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou consultez Orphanet (www.orpha.net).
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Pierre Wolkenstein Centre de rfrence des Neurobromatoses CHU Henri Mondor, Crteil LFCN Ligue Franaise contre les Neurobromatoses
ANR Association Neurobromatoses et Recklinghausen
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La maladie de Wegener
La granulomatose de Wegener
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la maladie de Wegener. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la maladie de Wegener ?
La maladie de Wegener est une maladie caractrise par linammation de certains vaisseaux sanguins (vascularite). Linammation des vaisseaux gne larrive du sang vers diffrents organes, qui prsentent alors des signes de souffrance. De plus, des accumulations caractristiques de cellules jouant un rle dans linammation sont observes, surtout dans le nez et les poumons. Ces amas de cellules sont appels granulomes ; la maladie est donc aussi appele granulomatose de Wegener . La granulomatose de Wegener touche surtout les voies respiratoires (sinus, nez, oreilles, trache et poumons) et les reins. Cependant, tous les organes peuvent tre atteints, notamment les yeux, le cur, la peau, les articulations et le systme nerveux.
C ombien de personnes sont atteintes de cette maladie ?

La prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) de la granulomatose de Wegener est estime 1 sur 42 000 environ.

La granulomatose de Wegener peut se rvler tous les ges, lge moyen de dbut se situant entre 40 et 50 ans. Elle atteint aussi bien les hommes que les femmes, avec une lgre prdominance masculine daprs certaines tudes.
E st-elle prsente partout dans le monde ?

La maladie de Wegener est prsente partout dans le monde, bien quelle touche plus spciquement les populations dorigine europenne, surtout du Nord de lEurope et dAmrique du Nord. En revanche, la maladie est trs rare en Afrique noire.
La maladie de Wegener Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Wegener-FRfrPub759v01.pdf | Juillet 2007

La cause exacte de la granulomatose de Wegener nest pas connue. Il sagit dune maladie auto-immune, ce qui signie que les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaquent quaux lments extrieurs (bactries, virus), se retournent contre les cellules mmes de lorganisme et lattaquent comme si elles lui taient trangres. Dans le cas de la maladie de Wegener, ce sont les vaisseaux sanguins qui sont viss par le systme immunitaire. Les chercheurs pensent quune infection pourrait contribuer lapparition de la maladie, entranant une raction anormale des dfenses immunitaires. Pour linstant, aucun virus ou bactrie na cependant pu tre mis en cause. On sait toutefois que certaines bactries (les staphylocoques dors) pourraient favoriser les pousses de la maladie. Prsents naturellement sur la peau et dans les fosses nasales de prs dun tiers de la population, les staphylocoques dors pourraient dclencher la maladie chez certaines personnes plus sensibles que dautres.
Comme toutes les maladies auto-immunes, la granulomatose de Wegener nest pas contagieuse.

Les premiers signes de la granulomatose de Wegener sont souvent peu spciques, faisant penser un rhume ou une sinusite (sinus douloureux, coulement nasal quasi constant, congestion des oreilles, fatigue). Des signes respiratoires (toux, essoufement) peuvent galement tre prsents. Ces symptmes ne sont pas attnus par les traitements habituels du rhume, notamment les antibiotiques, et durent donc anormalement longtemps. Par la suite, latteinte des sinus et du nez peut sassocier une atteinte des poumons et des reins (gure 1). Des signes gnraux, tels que malaise, faiblesse, douleurs articulaires, vre (avec frissons, claquements de dents et bouffes de chaleur), sueurs nocturnes, perte
Figure 1 Au cours de la maladie de Wegener, le systme respiratoire (sinus, poumons, trache) et les reins sont prioritairement touchs. (http://www.clevelandclinic.org/health/health-info/docs/0200/0214.asp?index=4757) La maladie de Wegener Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Wegener-FRfrPub759v01.pdf | Juillet 2007
dapptit et amaigrissement, sont prsents dans la plupart des cas au cours de la maladie. Atteinte du nez et des sinus La maladie se manifeste par un coulement nasal persistent (rhinorrhe) et par une inammation des sinus (sinusite) se traduisant par des douleurs au-dessus ou en-dessous de lil, aggraves lorsque la tte est penche en avant ou lors dun effort. Des saignements de nez, ainsi que la formation de petites plaies (ulcrations) et crotes lintrieur du nez surviennent couramment. Dans certains cas, la cloison nasale, qui divise le nez en deux cavits, se perfore. La perforation fragilise le cartilage et larte du nez se dforme, prenant une forme en selle ou en nez de boxeur (gure 2).
Figure 2 Dformation caractristique du nez, dite en selle , chez une femme atteinte de la granulomatose de Wegener. (Photo : Pr Guillevin et Dr Pagnoux)
Atteinte pulmonaire Chez la majorit des malades atteints de granulomatose de Wegener (65 90 %), les poumons sont touchs, ce qui peut entraner une toux, un essoufement et des douleurs la poitrine. Parfois, la toux saccompagne de crachats (expectorations) contenant du sang (hmoptysie). Cela tant, il arrive que latteinte pulmonaire ne soit accompagne daucun symptme. Chez certains malades, lenveloppe des poumons (la plvre) peut tre touche par linammation. On parle alors de pleursie, dont le signe principal est une douleur thoracique parfois trs violente, exacerbe par la toux et linspiration. La radiographie pulmonaire (ou le scanner) peut montrer des anomalies et notamment des nodules (granulomes), sortes de petites boules opaques dissmines dans les poumons. Des opacits plus grandes et moins nettes (inltrats) peuvent galement tre visualises. Atteinte de la trache Chez certains malades (15 % environ), la trache (conduit respiratoire amenant lair dans les poumons) se rtrcit en raison de linammation. Ce phnomne sappelle stnose sous-glottique , et entrane des difcults respirer ou une respiration sifante, un changement du timbre de la voix, un enrouement ou une toux. Dans certains cas, il peut y avoir un rtrcissement de la trache entranant de svres difcults respiratoires (insufsance respiratoire obstructive), ncessitant une intervention mdicale durgence et imposant parfois la mise en place dune respiration articielle.
En outre, les malades qui prsentent une atteinte de la trache sont plus sujets des infections respiratoires que les autres personnes atteintes de la maladie de Wegener. Atteinte rnale Chez 50 80 % des malades, les reins sont atteints par linammation. Dans les premiers stades, il est frquent quil ny ait aucun symptme. Certains signes peuvent apparatre par la suite, comme une hypertension artrielle, un changement de couleur de lurine qui devient rouge ou brune cause de la prsence de sang (hmaturie) ou une urine mousseuse Mais la plupart du temps, latteinte rnale nest dtectable que par des analyses durine, lanomalie la plus frquente tant un excs de protines dans les urines (protinurie) ou la prsence de sang en quantit microscopique, invisible lil nu (hmaturie microscopique). Linammation des reins (glomrulonphrite) est une complication potentiellement grave de la granulomatose de Wegener. En labsence de traitement, la perte de la fonction rnale (insufsance rnale) peut survenir, empchant le maintien de lquilibre interne de lorganisme. En effet, les reins ne parviennent plus produire normalement lurine qui permet dliminer leau et le sel en excs, et de faon gnrale tous les dchets de lorganisme. Dautres organes peuvent tre atteints, ce qui explique la diversit des symptmes rencontrs dun malade lautre : Atteinte de loreille Survenant frquemment, linammation de loreille interne peut entraner des otites (douloureuses ou non) qui risquent daltrer laudition. Atteinte cutane Prs de la moiti des personnes atteintes de la granulomatose de Wegener ont des lsions de la peau, ressemblant des petites plaques en relief, de couleur rouge ou violace, ou des petites plaies (ulcres). Frquemment, des petites taches piquetes rouges, ne disparaissant pas lorsquon appuie dessus, apparaissent sur les jambes. Elles sont appeles purpura . Des petites boules (douloureuses ou non) peuvent aussi se dvelopper sous la peau (nodules). Dans certains cas rares, les doigts ou les orteils peuvent tre trop longtemps privs de sang (en raison de linammation des vaisseaux qui les irriguent) : il existe alors un risque de gangrne. Atteinte oculaire Les manifestations oculaires concernent 20 50 % des personnes atteintes. Il peut sagir dune conjonctivite, ou dune inammation du blanc de lil, la sclre (sclrite ou pisclrite). Dans certains cas, une masse se dveloppe larrire de lil (pseudotumeur rtro-orbitaire), induisant des douleurs et/ou une saillie de lil (il exorbit ou exophtalmie). Les symptmes principaux de latteinte oculaire sont : douleurs, brlures, rougeurs, diminution de la vision ou vision double. Atteinte des muscles et des articulations Les deux tiers des personnes atteintes de la granulomatose de Wegener souffrent des douleurs aux muscles et aux articulations. Certaines articulations peuvent galement tre enes, rouges et chaudes, traduisant une inammation. La douleur articulaire peut tre trs importante, mais elle nentrane pas de dformations long terme.
Atteinte cardiaque Chez une minorit de malades (moins de 10 %), la maladie de Wegener peut entraner des manifestations cardiaques. Il peut sagir notamment dune inammation de lenveloppe du cur, le pricarde (pricardite). Celle-ci entrane typiquement une douleur thoracique rendant la respiration difcile, qui augmente lors de linspiration et lorsque la personne est couche sur le dos. Une inammation des vaisseaux irriguant le cur (les artres coronaires) est galement possible, se traduisant par des difcults respirer et la sensation doppression de la poitrine (angor ou angine de poitrine), due un manque doxygnation du muscle cardiaque. Des irrgularits du rythme cardiaque (palpitations) peuvent aussi survenir. Atteinte neurologique Enn, la granulomatose de Wegener peut se manifester par des signes neurologiques, chez 40 60 % des malades. Les signes comprennent des troubles sensitifs tels que des sensations de fourmillements, danesthsie ou dinsensibilit dans les membres, une faiblesse dans les pieds ou les mains ou encore des douleurs de type brlures , surtout dans les jambes. On parle alors de multinvrite ou de neuropathie priphrique. Par ailleurs, si les vaisseaux irriguant le cerveau sont sujets linammation, cela peut diminuer le ux de sang arrivant au cerveau, et entraner entre autres des troubles intellectuels, comme des difcults se concentrer, une baisse de lattention, des oublis frquents, des troubles du langage En fait, cette atteinte crbrale concerne peu de malades (moins de 10 %), mais elle peut avoir des consquences graves, comme une hmorragie crbrale ou un accident vasculaire crbral , risquant de laisser des squelles sensitives ou motrices (paralysie dun ct du corps, difcults contrler certains mouvements), des troubles du langage, de la lecture ou de lcriture Quelques malades souffrent dune paralysie de la moiti du visage (rendant le visage asymtrique, avec un ct o lexpression est ge et immobile).

Linammation des vaisseaux entrane lpaississement de leurs parois, qui mne un ralentissement du ux sanguin, empchant parfois le sang de passer normalement et donc dapporter aux tissus de loxygne et des nutriments en quantit sufsante. Les manifestations observes dans les diffrents organes sont le rsultat de ce manque doxygne (ischmie) secondaire au rtrcissement des vaisseaux. La prsence de granulomes, amas anormaux de cellules immunitaires, contribue galement linammation des organes atteints.

Si elle est rapidement diagnostique et prise en charge par des spcialistes, la maladie de Wegener est une affection que lon peut traiter et mme parfois gurir, mais qui reste grave en raison des nombreuses complications possibles. Chez 85 % des malades, tous les symptmes disparaissent mme compltement aprs traitement (on parle de rmission). Cependant, les rechutes sont trs frquentes et concernent environ la moiti des personnes atteintes. Le plus souvent, elles surviennent dans les deux ans qui suivent le diagnostic, notamment aprs larrt du traitement mdicamenteux, mais une crise est possible jusqu 20 ans aprs larrt de tout traitement. De manire gnrale, le pronostic dpend essentiellement de la gravit de latteinte rnale.
En effet, les personnes atteintes peuvent garder des squelles plus ou moins importantes, en particulier un dysfonctionnement des reins (insufsance rnale), mais aussi une baisse daudition et/ou une dformation du nez. Quelques malades gardent galement des problmes de trache et de vision. Par ailleurs, les malades sont trs sensibles aux infections, notamment pulmonaires, qui peuvent avoir des consquences gravissimes dans certains cas.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la maladie de Wegener ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ?
Le diagnostic de la granulomatose de Wegener nest pas facile faire car la maladie se manifeste par des symptmes varis et pour la plupart peu spciques. Cest par la combinaison des signes cliniques (atteinte des sinus et du nez, des poumons et des reins), des rsultats des analyses de sang, des radiographies et du prlvement dun petit chantillon de tissu atteint (biopsie) que les mdecins peuvent la plupart du temps conrmer le diagnostic de maladie de Wegener. Analyses durine Les analyses durine permettent de dceler la prsence de protines ou de sang, traduisant linammation des reins (glomrulonphrite). Analyses de sang Les analyses de sang permettent dapporter un certain nombre dinformations et dcarter les maladies qui ressemblent la maladie de Wegener. Elles mettent en vidence la prsence dune inammation, qui se traduit par une augmentation du nombre de globules blancs (cellules qui permettent lorganisme de se dfendre) et par une augmentation de la vitesse de sdimentation et de la CRP (critres sanguins spciques de la raction inammatoire). Par ailleurs, les analyses sanguines permettent dvaluer le fonctionnement des reins, et de vrier quil ny a pas danmie (globules rouges en quantit insufsante dans le sang), ce qui est une complication frquente de linsufsance rnale et de linammation des vaisseaux. Les analyses sanguines permettent aussi de rechercher des auto-anticorps, qui sont des anticorps agressifs vis--vis de lorganisme lui-mme et que lon retrouve dans les maladies auto-immunes. Dans le cas de la maladie de Wegener, on trouve plus prcisment des anticorps appels c-ANCA anti-PR3, qui sont dirigs contre certains globules blancs. Ces auto-anticorps peuvent toutefois exister dans dautres vascularites. Ils sont prsents chez plus de 80 % des malades en phase active de la maladie (lorsque celle-ci touche plusieurs organes), et chez 40 % des personnes en rmission (dont les signes ont diminu ou disparu). Biopsies La biopsie est ncessaire pour conrmer le diagnostic, mme si la prsence des ANCA permet au mdecin de suspecter fortement une maladie de Wegener. La biopsie est un petit prlvement de tissu atteint par linammation. Il peut sagir dun chantillon de peau ou de tissu nasal, pulmonaire ou rnal, prlev sous anesthsie.
Lexamen au microscope permettra de rvler la prsence caractristique de linammation des vaisseaux sanguins, de granulomes ou de lassociation des deux. Quant la biopsie rnale, elle permet de dceler la prsence dune glomrulonphrite. Radiographies et scanners Une radiographie ou un scanner des poumons et des sinus peuvent tre utiles au diagnostic, en rvlant la prsence de nodules pulmonaires et dun paississement de la paroi des sinus d linammation.
Lorsque tous les lments caractristiques de la granulomatose de Wegener ne sont pas prsents, il est possible que la maladie soit confondue avec dautres affections proches, et notamment avec dautres vascularites, comme la priartrite noueuse. La prsence de granulomes dans divers organes dont les poumons peut galement faire penser une maladie de Hodgkin ou une sarcodose. Les signes pulmonaires (toux, expectoration de sang, difcults respirer) peuvent quant eux voquer un cancer des voies respiratoires ou des poumons, ou une tuberculose (dans laquelle on trouve aussi des granulomes). La prsence des ANCA et lanalyse de la biopsie sont des arguments importants permettant de diffrencier ces maladies de la granulomatose de Wegener.


Il est possible que certains gnes prdisposent la granulomatose de Wegener, cest--dire que les personnes possdant ces gnes soient plus susceptibles que les autres de dvelopper la maladie. Quelques cas trs exceptionnels de personnes atteintes de la maladie au sein dune mme famille ont t rapports. Cependant, la maladie de Wegener ne se transmet pas directement des parents aux enfants. Ce nest donc pas une maladie hrditaire proprement parler.

E xiste-t-il un traitement pour la granulomatose de Wegener ?
Il nexiste pas de traitement permettant de traiter les causes de la maladie de Wegener. Cependant, plusieurs mdicaments sont utiliss dans le but de supprimer la raction inammatoire, de traiter les principaux symptmes de la maladie et de limiter les complications. Le traitement classique repose sur lassociation de mdicaments anti-inammatoires (corLa maladie de Wegener Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Wegener-FRfrPub759v01.pdf | Juillet 2007
ticothrapie) et immunosuppresseurs (destins supprimer les auto-anticorps nocifs). Corticodes Les corticodes (ou corticostrodes), dont la prednisone, sont des anti-inammatoires qui permettent, dose leve et au dbut du traitement, de contrler la maladie rapidement. Dans les cas svres, une administration intraveineuse de corticodes est ralise lors des premiers jours du traitement ( bolus de mthylprednisolone). Aprs un traitement initial de trois quatre semaines, la dose est progressivement diminue pour tre arrte au bout de 12 18 mois environ. Cyclophosphamide Le cyclophosphamide est le mdicament le plus employ dans la maladie de Wegener. Il est utilis dabord en association avec les corticodes jusqu ce que la rmission soit obtenue. Cest un immunosuppresseur dont le rle est de soulager linammation et de supprimer les auto-anticorps nocifs. Ce mdicament est administr par voie intraveineuse tous les 15 jours pendant un mois puis toutes les 3 semaines jusqu obtention de la rmission. Il peut aussi tre donn par voie orale tous les jours. Mthotrexate et azathioprine Ds que la maladie est stabilise, le cyclophosphamide est remplac par dautres immunosuppresseurs dusage courant, notamment le mthotrexate ou lazathioprine, dans le but de maintenir la rmission (traitement dit dentretien). En cas de forme active mais moins grave de maladie de Wegener, le mthotrexate est parfois prescrit demble, la place du cyclophosphamide et en association avec la prednisone, car il entrane moins deffets secondaires. Il peut se prendre soit par voie orale, soit sous forme dinjection intramusculaire, toutes les semaines. Habituellement, le traitement par mthotrexate ou azathioprine en entretien dure 18 mois trois ans. Aprs cette priode, si la maladie semble stable, on rduit graduellement la dose avant de mettre n au traitement. Antibiotiques Il est frquent que des antibiotiques soient utiliss en complment dans le traitement de la maladie de Wegener, surtout chez les personnes chez qui linammation du nez et des sinus est le symptme principal. Par ailleurs, il semble que certains antibiotiques, comme le cotrimoxazole, rduisent le taux de rechutes. Autres traitements Certains mdicaments anti-douleurs peuvent permettre de soulager les douleurs des sinus, de la tte, des oreilles, des articulations Par ailleurs, des lavages du nez au srum physiologique et lapplication de pommade grasse ou cicatrisante permettent de limiter les dsagrments causs par les lsions nasales et dliminer les crotes.

Des mdicaments ayant donn des rsultats prometteurs dans le traitement des maladies inammatoires sont ltude pour la maladie de Wegener rsistant aux traitements conventionnels (mycophnolate moftil, iniximab, rituximab et immunoglobulines par voie intraveineuse). Enn, les rares personnes dont les squelles comprennent une insufsance
rnale doivent tre dialyses (leur sang doit tre ltr articiellement).

Avant lutilisation du cyclophosphamide en association avec les corticodes (annes 60), la granulomatose de Wegener tait une maladie incurable, entranant la plupart du temps le dcs quelques mois aprs lapparition des manifestations de latteinte rnale. Aujourdhui, plus de 90 % des malades rpondent au traitement, et 75 % obtiennent une rmission de la maladie. Le pronostic sest donc considrablement amlior. Malheureusement, en dpit des traitements prolongs, les rechutes sont trs frquentes (50 % des malades environ). Dans ces cas-l, il faut reprendre le traitement dattaque, comme lors des prcdentes crises . Certaines squelles sont hlas dnitives, mais le traitement permet de limiter considrablement ces problmes.

Les mdicaments utiliss dans la granulomatose de Wegener sont des produits puissants qui peuvent entraner certains effets secondaires. Toutefois, il est important de noter que le mdecin value toujours les bnces du traitement par rapport aux risques, de sorte limiter au maximum les effets indsirables. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises). Il ne faut jamais arrter brutalement un traitement sans avis mdical. Le cyclophosphamide est trs efcace, mais cest un mdicament qui agit en diminuant les capacits du systme immunitaire ( immunosuppresseur ). Le cyclophosphamide augmente donc le risque dinfection et peut entraner entre autres effets secondaires une diminution du nombre de globules rouges ou blancs, des saignements de la vessie (cystite hmorragique), une chute de cheveux (rversible), des nauses, une disparition des rgles Il nest pas toujours bien support. Lorsquil est prescrit sur de longues dures (ce qui nest plus le cas aujourdhui, sauf cas particulier), il peut galement entraner une strilit et parfois des cancers de la vessie. Ladministration prolonge de corticodes est responsable deffets indsirables chez beaucoup de malades, dont une hypertension, des troubles du sommeil et de lhumeur, des troubles hormonaux, une perte de masse musculaire, une dminralisation des os (ostoporose), des troubles digestifs, une prise de poids et un risque accru dinfection. La plupart des effets secondaires de la corticothrapie sont rversibles et vont commencer sestomper quand les doses diminuent. Lazathioprine et le mthotrexate peuvent galement augmenter le risque dinfection, donner des nauses, entraner la formation de lsions et dulcres dans la bouche Dans tous les cas, quel que soit le traitement choisi par le mdecin, tous les malades font lobjet dun suivi mdical troit avec analyses de sang rgulires, visant valuer la rponse au traitement et dceler les ventuels effets secondaires.

Ces mdicaments prescrits sur une longue dure doivent tre pris quotidiennement et tre accompagns dun suivi mdical qui peut paratre contraignant. Ils peuvent en outre induire des modications physiques ou psychiques comme des changements dhumeur ou de comLa maladie de Wegener Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Wegener-FRfrPub759v01.pdf | Juillet 2007
portement. Par ailleurs, an de contrer la prise de poids rapide due aux corticodes, il est ncessaire de suivre un rgime pauvre en sucres rapides et en sel ( cause de la rtention deau), et ce pendant toute la dure du traitement.

Dans la majorit des cas, lorsque la maladie est prise en charge temps, les effets bnques du traitement rassurent le malade. Cependant, chacun ragit diffremment face la maladie, et la granulomatose de Wegener saccompagne souvent de signes de dtresse psychologique et de dpression. Le traitement, long et gnrateur deffets indsirables, peut tre mal vcu et tre source danxit. Pour que la thrapie soit la plus efcace possible, les personnes atteintes doivent participer activement leur traitement et, si le besoin se fait sentir, bncier dun soutien psychologique.

Un des risques majeurs li la maladie mais aussi aux mdicaments est la grande vulnrabilit aux infections. Ainsi, les symptmes voquant une infection (vre, toux, douleurs, rhume ) ne doivent pas tre ngligs et doivent rapidement faire lobjet dune consultation mdicale. Par ailleurs, il est fortement recommand darrter de fumer, car le tabac risque daccentuer les troubles vasculaires. Certains mdicaments, comme le mthotrexate, imposent un arrt de la consommation dalcool. De manire gnrale, adopter une meilleure hygine de vie, pratiquer rgulirement une activit physique, viter le stress, le surmenage, et les lieux enfums ou pollus contribuent maintenir les personnes atteintes en meilleure sant.

Le suivi des personnes atteintes dune granulomatose de Wegener se fait habituellement dans des consultations spcialises dans les vascularites. Ds que le diagnostic est pos, le traitement est mis en place. Un suivi attentif doit tre instaur, pour vrier que les symptmes rgressent, mais aussi pour sassurer que le traitement est bien tolr et quil ny a pas de rechute. Mme en cas de rmission, il faut consulter rgulirement son mdecin. Lvolution du syndrome inammatoire et lapparition dventuelles complications dues au traitement seront surveilles par des prises de sang rgulires. Le dosage des ANCA est galement systmatique car leur persistance est associe un nombre de rechutes lev. Des analyses durine rgulires sont galement instaures an de dceler rapidement lapparition dune ventuelle glomrulonphrite. En outre, une radiographie des poumons sera probablement ralise rgulirement an de sassurer quil ny a pas de rechute (apparition de nodules ou dinltrats). Des troubles cardiaques pouvant aussi survenir, un lectrocardiogramme (examen qui permet denregistrer lactivit du cur) doit tre systmatiquement effectu chez tous les malades pour les dtecter au dbut de la maladie.
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Il est ncessaire de signaler le traitement en cours an dviter les interactions mdicamenteuses. Par ailleurs, si une anesthsie doit tre envisage, il est impratif de faire part du diagnostic de granulomatose de Wegener lquipe soignante.

A lheure actuelle, il nexiste aucune prvention possible de la granulomatose de Wegener.
Vivre avec
Alors que la granulomatose de Wegener tait quasiment mortelle pour tous les malades il y a trente ans, cest aujourdhui une affection bien prise en charge. Mais elle nen demeure pas moins une affection svre. La qualit de vie des personnes atteintes de cette maladie dpend trs fortement de limportance des squelles (insufsance rnale, baisse de laudition, rtrcissement de la trache, dformation du nez, sinusites chroniques) qui peuvent avoir un retentissement social et psychologique non ngligeable. Ainsi, de nombreux malades jugent leur activit quotidienne durablement remise en cause par la maladie. Par ailleurs, le risque de rechutes reste prsent tout au long de la vie. De plus, le traitement lui-mme peut considrablement altrer la qualit de vie de certaines personnes. Cependant, les mdicaments actuels permettent de sauver la vie de quasiment tous les malades et leur permettent de vivre relativement normalement, du moins lorsque la maladie nest plus active. Dans certains cas, la gurison est dnitive. Cependant, il nest en aucun cas possible de prvoir si de rechute surviendront et quand.
E n savoir plus
La recherche sur la maladie de Wegener porte sur une meilleure comprhension des mcanismes en cause dans la maladie, et sur lamlioration constante des traitements, notamment dans le but de limiter les effets indsirables, certains immunosuppresseurs tant actuellement en phase de test.
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Comme pour dautres maladies qui peuvent atteindre diffrents organes (maladies systmiques), les personnes atteintes de formes graves ou compliques de la maladie de Wegener peuvent bncier de certaines prestations sociales sous certaines conditions. Lexonration du ticket modrateur, qui correspond au remboursement 100 % des dpenses dues la maladie, peut tre accorde lors de certaines complications qui ncessitent un traitement long et coteux. Il faut en discuter avec le mdecin qui en fera la demande le cas chant. Certains malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison Dpartementale des Personnes Handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80 % de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Loc Guillevin - Docteur Christian Pagnoux Centre de rfrence pour les vascularites ncrosantes et sclrodermies systmiques Hpital Cochin, Paris Wegener Infos et Vascularites
Association Fenix - Maladies Rares Autrement (vascularites)
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La maladie de Willebrand
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur la maladie de Willebrand. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie de Willebrand ?
La maladie de Willebrand (MW) (ou maladie de von Willebrand) dsigne toute pathologie hmorragique gntique due un dfaut de la quantit, de la structure ou de la fonction dun facteur participant la phase initiale du processus de la coagulation (hmostase) appel facteur Willebrand, du nom du docteur Erik von Willebrand, mdecin finlandais qui a dcrit la maladie en 1926.

La prvalence (nombre des cas prsents dans une population un moment donn) est difficile estimer, car les formes les plus modres peuvent ne pas saccompagner de saignements. Le nombre de patients chez qui un traitement est ncessaire a t estim environ 1 sur 8 000.
Les hommes et les femmes sont galement atteints. Elle est prsente partout dans le monde.

La maladie de Willebrand est une maladie gntique et hrditaire. Elle est cause par une altration (mutation) dun gne appel VWF et localis sur le chromosome 12. Ce gne possde linformation permettant de fabriquer une protine appele facteur Willebrand, prsente dans le sang circulant et la paroi des vaisseaux, qui intervient dans lhmostase (initiant le processus de la coagulation du sang). Il nest pas exclu que dautres gnes puissent jouer un rle dans la rgulation de la quantit (concentration) du facteur Willebrand dans la circulation sanguine.
La maladie de Willebrand Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Willebrand-FRfrPub3497v02.pdf | Novembre 2006
Comme toutes les maladies gntiques, elle nest pas contagieuse.
l Pourquoi le processus de la coagulation est-il perturb chez les malades atteints de MW?
Lors dune plaie ou dun traumatisme, des vaisseaux sanguins se fissurent et un saignement plus ou moins important se produit. Normalement, la survenue de cette brche dclenche un processus destin la colmater : lhmostase qui conduit la formation dun amas de plaquettes sanguines, puis dun caillot. A lissue de ce processus le sang liquide se transformera en caillot solide et le saignement sarrtera. Ce phnomne utilise des cellule sanguines (les plaquettes), et plusieurs protines du sang appeles facteurs de la coagulation ou de lhmostase. Ces facteurs sont numrots en chiffres romains : I, II, etc, ou appels par des noms propres comme le facteur Willebrand. Le facteur Wilebrand agit deux niveaux dans lhmostase : il stimule lagrgation plaquettaire, ce qui veut dire quil est ncessaire pour que les plaquettes se runissent au niveau de la plaie pour essayer de la colmater. De plus, il est ncessaire au bon fonctionnement dun autre facteur de la coagulation, le facteur VIII : il le transporte dans le sang circulant, protgeant sa dure de vie. Il existe une autre maladie hmorragique, lhmophilie A, qui elle, est lie au dficit gntique en facteur VIII (anomalie dun autre gne) sans dficit en facteur Willebrand. Du point de vue de sa structure, le facteur Willebrand est form de sous-units identiques qui sassocient pour former des molcules de taille variable: on dit quil est multimris.
l Quels sont les diffrents types de la maladie ? Quelles en sont les manifestations ?
Il existe trois grands types de maladie de Willebrand. Les manifestations dpendent du type. La MW de type 1 concerne la plupart des malades, encore que cette notion soit discute. Le facteur Willebrand nest pas altr mais fabriqu en quantit moindre ou ayant une dure de vie plus courte dans la circulation sanguine, ce qui dans les deux cas induit un dficit quantitatif partiel. Les personnes atteintes dune MW de type 1 sont pour la plupart asymptomatiques ou prsentent des saignements mineurs comme des bleus (ecchymoses), un saignement des gencives (gingivorragie), du nez (pistaxis) ou un saignement prolong aprs une coupure. Les femmes peuvent prsenter des rgles abondantes et pouvant durer plus de 7 jours (mnorragie). Les malades atteints de MW de type 1 peuvent prsenter des hmorragies graves lorsquils sexposent un risque hmorragique comme une chirurgie ou un traumatisme, do lintrt de diagnostiquer cette maladie, mme si elle est bnigne. Chez les femmes, le taux de facteur Willebrand se normalise pendant la grossesse, mais diminue rapidement aprs laccouchement. Il faut donc surveiller les saignements pendant cette priode car il existe un risque dhmorragie. La MW de type 2 est relativement frquente, vraissemblablement aussi frquente que le type 1. Le facteur Willebrand se trouve en quantit normale ou peu diminu mais il est altr dans sa structure (dficit qualitatif). La symptomatologie est identique celle du
type 1, mais parfois avec des manifestations hmorragiques plus graves, telles que des hmorragies digestives. Il existe quatre catgories de MW de type 2 de frquence relativement identique. Obtenir un diagnostic prcis du sous-type est utile, car pour certains dentre eux il existe des diffrences de traitement. Trois formes appeles types 2A, 2B et 2M touchent la fonction du facteur Willebrand dans la formation du clou plaquettaire. - Les MW de type 2A et 2M correspondent un dfaut dinteraction du facteur Willebrand avec les plaquettes sanguines. Elles se distinguent par des anomalies structurales distinctes du facteur Willebrand. Ainsi, par exemple, dans la MW de type 2A, la multimrisation du facteur Willebrand est dfectueuse, avec un dficit de molcules de grande taille. - Dans la MW de type 2B, le facteur Willebrand se lie aux plaquettes mais il le fait dans la circulation sanguine plutt quau niveau de la plaie. Lorganisme limine alors ces amas de plaquettes de la circulation, ce qui entrane un dficit en plaquettes. - La quatrime forme est appele 2N (le N vient de Normandie o lun des premiers patients a t identifi). Lanomalie du facteur Willebrand touche sa capacit transporter le facteur VIII dans la circulation sanguine. Ainsi, dans ce type, la formation du clou plaquettaire se fait normalement, mais le facteur Willebrand naccroche pas correctement le facteur VIII, ce qui entrane une diminution du taux de ce dernier dans le sang circulant, comme dans lhmophilie A, dont il faut distinguer la MW de type 2N. La MV de type 3 est trs rare. Elle affecte environ une personne sur 500 000. Il sagit du type le plus grave car le taux du facteur Willebrand est trs diminu (dficit quantitatif svre, < 1% de la normale), et elle saccompagne galement dun taux trs diminu de facteur VIII (<10% de la normale). Ainsi, la symptomatologie de la MW sajoute celle de lhmophilie A svre, faite de saignements au niveau des muscles et des articulations. Ces saignements au niveau des muscles (hmatomes) et des articulations (hmarthroses) peuvent survenir spontanment ou aprs un traumatisme minime, et ce ds que lenfant commence dambuler. Les hmatomes musculaires sont des panchement de sang lintrieur du muscle qui apparaissent aprs un choc, une torsion ou une injection intramusculaire. Ils peuvent comprimer dautres lments (vaisseaux sanguins, nerfs) et peuvent ncessiter, sils ne sont pas traits temps, dtre vacus par une chirurgie. Lhmarthrose, ou prsence de sang lintrieur dune articulation, a tendance se rpter (rcidiver) et doit tre traite rapidement, suffisamment longtemps. Dautres saignements peuvent apparatre, dont certains plus redoutables car ils peuvent entraner un risque vital, comme au niveau du cerveau (hmorragie intra-crnienne, hmorragie crbrale), ou des hmorragies internes (dans le thorax ou dans labdomen). Si elles ne sont pas rapidement prises en charge, les hmorragies internes graves peuvent tre mortelles. Cest pourquoi il est important de reconnatre les symptmes des saignements pouvant tre graves : Signes dhmorragie crbrale : maux de tte persistants ou sintensifiant, vomissements rpts, somnolence ou comportement inhabituel, faiblesse ou maladresse subite dun bras ou dune jambe, raideur du cou ou douleur la mobilisation du cou, vision double, strabisme (yeux qui louchent), perte dquilibre la marche ou manque de coordination, convulsions ou contractions spasmodiques des membres Saignements qui pourraient obstruer les voies respiratoires : un saignement (hmatome) dans la rgion du cou, la gorge ou la langue ; des difficults respiratoires sans cause apparente.
Saignements musculaires qui peuvent comprimer des nerfs et des vaisseaux importants : un saignement du muscle psoas iliaque, au niveau du bassin (qui pourrait comprimer dimportants nerfs de la jambe); un saignement lavant-bras ou au mollet (qui pourrait comprimer dimportants nerfs de la main ou du pied). Toute perte de sensibilit ou de motricit, ou toute anomalie de la coloration et de la chaleur (blanc et froid, violac et chaud) au niveau dun membre ou dune partie dun membre, doit faire craindre un saignement comprimant un nerf ou un vaisseau sanguin. Saignement dans les articulations, surtout aux genoux, aux chevilles et aux coudes : le premier signe est une sensation de compression relativement indolore au niveau de larticulation. Au toucher, larticulation semble un peu gonfle. mesure que les heures passent, larticulation devient chaude au toucher, douloureuse la flexion ou lextension complte. Il devient difficile de faire supporter un poids larticulation. ce moment, on note une enflure apparente. mesure que le saignement se poursuit et que lenflure augmente, larticulation ne peut plus bouger. Elle devient fixe, dans une position lgrement flchie, pour tenter de soulager quelque peu la pression interne. ce moment, la douleur peut devenir intolrable. Le saignement ralentit aprs quelques jours lorsque larticulation est gonfle de sang. Lentement, le saignement cesse et le long processus dabsorption du sang qui se trouve dans la cavit articulaire commence.

La gravit de la maladie dpend de son type comme on vient de le voir. Certaines hmorragies graves peuvent tre mortelles si elles ne sont pas traites. Ce risque concerne surtout la MW de type 3 et certains types 2. Lvolution de la maladie dans le temps est variable, des priodes calmes succdant des priodes symptomatiques. Les femmes connaissent une volution cyclique avec une accentuation des symptmes pendant les rgles.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de la maladie de Willebrand ?
Le diagnostic de MW peut ne pas tre ais. Il se fait chez un patient qui prsente des saignements exagrs ou inexpliqus, ou dans le cadre dune enqute familiale, par dosage de trois paramtres sanguins : dosage du taux de facteur VIII, dosage du taux de facteur Willebrand (facteur Willebrand antigne) et dosage de la capacit du facteur Willebrand se lier aux plaquettes (facteur Willebrand cofacteur de la ristoctine). Sont galement raliss le comptage du nombre de plaquettes, la mesure du temps de saignement (temps que mettent les plaquettes colmater une plaie cutane minime lavant-bras), ou la mesure du temps docclusion par les plaquettes dun petit dispositif. Dautres tests plus spcialiss peuvent tre ncessaires pour diagnostiques le type ou le sous-type de MW. Il faut savoir que des dosages normaux ne permettent pas toujours dexclure compltement la maladie car il y a des priodes (par exemple loccasion dune infection ou dune grossesse) o le facteur Willebrand se normalise spontanment. Ceci demande ce que les examens soient rpts, si la maladie est suspecte.
l En quoi consistent les tests diagnostiques ? A quoi vont-ils servir ?

Les dosages se font par simple prise de sang. Certains devront tre effectus dans des laboratoires spcialiss. En plus dtablir le diagnostic, ils serviront dterminer le degr de gravit de la maladie.
Il faut distinguer la MV dautres troubles de la coagulation : lhmophilie A, des dficits en autres facteurs de la coagulation, dautres dfauts dagrgation plaquettaire Le dosage des facteurs de la coagulation et une tude du fonctionnement des plaquettes sanguines permettront de faire la diffrence, ainsi que des tests spcifiques tels que ltude de la capacit du facteur Willebrand se lier au facteur VIII.
En thorie oui, dans le cadre dune MW connue dans la famille, on peut dterminer les taux de facteurs VIII et Willebrand la naissance ou chez le nourrisson avant que les premiers symptmes napparaissent. Mais ces tests peuvent ne pas permettre de faire le diagnostic dans la priode nonatale quand il sagit des formes les plus modres de la maladie; il faut donc les renouveler aprs lge de 6 mois 1 an.

La maladie de Willebrand se transmet de manire autosomique (non lie aux chromosomes sexuels). En fonction des types de la maladie, la transmission est dominante ou rcessive (figure 1). Dans les formes de type 1 et la plupart des types 2, elle est dominante: un malade (qui a une copie dun gne prsentant une mutation) a un risque sur deux de transmettre la maladie chacun de ses enfants, quel que soit leur sexe, et ce risque est le mme chaque grossesse. Dans le type 3 (forme grave) et le type 2N, la transmission est rcessive, cest--dire que les personnes atteintes ont reu un gne mut de chacun de leurs parents. Ces derniers ont un risque sur 4 de transmettre cette forme grave de la maladie chacun de leurs enfants (risque identique chaque grossesse). La maladie peut tre exceptionnellement le fait dune mutation gntique non transmise par les parents : on parle alors de nomutation, cest--dire nouvellement apparue.

En thorie oui, mais compte tenu que la grande majorit des patients ne prsenteront pas de symptmes de la maladie, son intrt est trs limit, et son opportunit thiquement discutable. Toutes les mutations lies aux diffrents types de MV nont pas t identifies : dans ce contexte, il est difficile lheure actuelle de prdire partir dun test gntique si lenfant sera atteint dune forme grave de MV.
Figure 1 : Lhrdit de la maladie de Willebrand (adapt du site de la Socit Canadienne dHmophilie http://www.hemophilia.ca/fr/2.2.3.php) Lorsquun seul des parents est atteint dune forme dominante (John dans le schma), le risque de transmission aux enfants est de 50%. Lorsque les deux parents en sont atteints (Peter et Isabel dans le schma) il existe un risque sur 4 pour chaque grossesse de transmettre une forme rcessive de la MW, car lenfant recevra deux gnes muts (un de chaque parent, Robert dans le schma)

La maladie de Willebrand se transmettant dans la plupart des cas de gnration en gnration, lidentification dun cas dans une famille peut faire rechercher la prsence de la maladie chez dautres parents proches (parents, fratrie, enfants). La consanguinit (mariage entre cousins) favorise la survenue de formes rcessives.

l Existe-t-il un traitement pour la maladie de Willebrand ?
Beaucoup de patients nont pas besoin de traitement car les saignements mineurs se tarissent spontanment ou laide de mesures simples, telles que comprimer une petite plaie cutane ou les narines pendant quelques minutes en cas de saignement du nez. Tous les patients porteurs dune MW doivent a priori respecter les mmes rgles de prvention que celles appliques dans tous les autres cas de risque hmorragique accru : contre-indication de laspirine et de ses drivs, des injections intramusculaires, des anti-inflammatoires non strodiens, y compris ceux vendus sans ordonnance (mdicaments contenant de libuprofne). Aprs une prise de sang ou un vaccin (qui doit tre effectu
par voie sous-cutane la face externe du bras), un temps de compression manuelle de 5 minutes du point de ponction doit tre respect et un pansement semi-compressif doit tre mis en place et laiss plusieurs heures. Il existe deux types de traitement spcifique pour contrler la maladie, bien quil soit impossible lheure actuelle de la gurir. Le traitement varie en fonction du type de MV. Pour la plupart des malades de type 1, le traitement utilis est la desmopressine, que ce soit pour traiter les pisodes de saignement ou pour les prvenir lors de situations risque. Il sagit de la copie synthtique dune hormone normalement produite par lorganisme. Le but de ce traitement est daller puiser le facteur Willebrand stock dans lorganisme, notamment au niveau de la paroi des vaisseaux sanguins, pour le librer dans le sang circulant ce qui permet une correction transitoire (quelques heures) du dficit. La desmopressine sadministre par voie intraveineuse lhpital, ou par inhalation intranasale. Cependant, tous les patients ne sont pas rpondeurs. Cest pourquoi on ralise un test thrapeutique avant de mettre en route le traitement. Ce test consiste en ladministration de la desmopressine, puis en des prlvements sanguins dans les heures qui suivent pour raliser des dosages du facteur Willebrand et du facteur VIII. Si ces dosages deviennent normaux, le patient rpondra au traitement. Pour les patients non rpondeurs la desmopressine (la plupart des MW de type 2 et tous les malades atteints du type 3), et en cas dhmorragie majeure ou de chirurgie importante chez tous les patients, on met en place un traitement dit de substitution, car il consiste injecter les facteurs dfectueux. Ceux-ci sont administrs sous forme de concentrs de facteur Willebrand associs ou non des concentrs de facteur VIII, par voie intraveineuse. Ce sont des mdicaments drivs du plasma humain. Dans toutes les formes de la maladie, des mesures adjuvantes sont utiles. Ladministration dacide tranxamique en comprims ou en ampoules, aide faire tenir le caillot sanguin en place. Ces traitements sont utiles en cas de saignement des muqueuses (bouche, nez, intestins, utrus). Un traitement hormonal est souvent efficace pour rduire le volume des rgles.

La desmopressine normalisera la coagulation pendant quelques heures seulement en augmentant le taux de facteur de Willebrand dans le sang. Comme on puise ce facteur dans les rserves de lorganisme, il faut attendre au moins 24 heures entre chaque administration pour permettre ces rserves de se reconstituer. Les mdicaments drivs du sang normaliseront la coagulation par un apport extrieur (exogne) des facteurs de la coagulation, et seront efficaces en cas dhmorragie importante ou de chirurgie. Leur injection doit tre rpte tant que persiste le risque hmorragique, car leur dure daction est elle aussi limite quelques heures. Lacide tranxamique empche le caillot sanguin de se dsintgrer, mais ne favorise pas sa formation ; il ne remplace donc pas la desmopressine ou le traitement substitutif, mais aide consolider le caillot.

La desmopressine peut parfois produire des effets secondaires bnins, notamment des bouffes de chaleur et une rougeur au niveau du visage, un mal de tte lger, des nauses et des crampes au ventre. Si les symptmes persistent et mme sils saccompagnent de
vomissements, il ne faut pas boire. La desmopressine est un antidiurtique et favorise donc la rtention liquidienne. Par consquent, il faut boire peu aprs son administration. En cas de mal de tte trs intense ou sil ny pas eu durine 24 heures aprs avoir pris la desmopressine, il faut se rendre dans un centre de traitement de lhmophilie ou des troubles de la coagulation ou encore au service des urgences. Lacide tranxamique peut provoquer des effets secondaires lgers comme des nauses, des diarrhes, des maux de ventre et des tourdissements. Ils cessent avec larrt du traitement ou simplement la diminution de la dose. Les mdicaments drivs du sang sont devenus srs avec les procds actuels qui ont fait disparatre les risques de transmission des virus de lhpatite B ou C ou le VIH. Mme si le risque est infime, la recommandation de se faire vacciner contre lhpatite A est toujours maintenue.

Pour les patients qui ncessitent un traitement par la desmopressine et a fortiori pour ceux qui ont une forme plus grave et doivent recevoir un traitement de substitution, les contraintes lies au traitement dpendront de la frquence laquelle il est administr. Ce traitement sera plus contraignant dans les cas svres. Mais il faut rappeler que la plupart des malades ne ncessitent pas dtre traits en dehors des risques hmorragiques connus (une chirurgie, par exemple). Ces mdicaments naffectent en rien les activits de la vie quotidienne.

Dans certains cas, la prise en charge du patient et de sa famille doit tre globale pour prendre en compte tous les aspects mdicaux et non mdicaux de la maladie.
l Quelles prcautions prendre ?

En cas de douleurs, il faut viter les analgsiques qui contiennent de laspirine et les anti-inflammatoires non-strodiens (AINS), car ils entravent aussi le bon droulement du processus de la coagulation. Il faut utiliser les mdicaments base de paractamol. Une articulation ou un membre qui souffre doit tre immobilis et mis au repos dans une position qui respecte la douleur. Les injections intramusculaires sont interdites ; ainsi les vaccinations doivent tre ralises par voie sous-cutane. Devant tout symptme inhabituel ou voluant de faon inhabituelle, il faut contacter son centre de traitement. Il faut viter les risques de traumatismes comme les sports de contact.

Mme si dans la trs grande majorit des cas limpact de la MV sur la vie quotidienne est minime, il faut tre connu et suivi rgulirement dans un centre de traitement spcialis pour les troubles de la coagulation (centres de traitement de lhmophilie en France, CTH ou CTRH - ou consultation dhmostase spcialise dans les CHU). Cela permet, en cas de traumatisme ou de ncessit dintervention chirurgicale, de pouvoir bnficier le plus rapidement possible du traitement le plus adapt la situation. Par ailleurs, ce suivi rgulier
permet la mise jour des informations et des connaissances sur la maladie et ses volutions diagnostiques et thrapeutiques. Pour les femmes, il faut prvoir un suivi gyncologique particulier. Elles peuvent avoir des saignements en dehors des rgles (mtrorragies) et des saignements abondants pendant les rgles (mnorragies) susceptibles dentraner une anmie. La grossesse et laccouchement doivent tre surveills.

Les quipes durgence doivent tre immdiatement informes de lexistence de la maladie de Willebrand, du traitement habituellement utilis et le cas chant des coordonnes du centre qui suit le patient. Pour les patients franais, il est recommand de porter toujours sur eux la carte de Soins et dUrgence remplie et mise jour par le centre spcialis qui les suit. Cette carte a t tablie par le Ministre de la Sant et des Solidarits en concertation avec des professionnels de sant. Elle doit tre prsente dans les services dUrgence car elle contient des informations essentielles la bonne prise en charge du patient.

Il nexiste pas de moyen de prvenir lapparition de la maladie.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie de Willebrand sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
En ce qui concerne la scolarit, les enfants peuvent tre scolariss normalement. Il est indispensable de prvenir le directeur de ltablissement, les enseignants et le mdecin et/ou linfirmire scolaires sur ltat de sant de lenfant, ainsi que sur son traitement et la conduite tenir en cas de problme. Le numro de son centre de traitement, lorsquil y en a un, doit tre communiqu dans lintrt de lenfant. La rdaction dun protocole daccueil individualis (PAI) est recommande. Sur le plan sportif, il est possible de pratiquer une activit physique laquelle est, de plus, souhaitable. Il faut encourager les activits qui ne comportent pas de risque de choc (natation, gymnastique, marche, vlo) et viter, dans les formes plus svres de MV, celles qui peuvent entraner un risque traumatique (judo, boxe, rugby, parachutisme, arts martiaux). Les personnes encadrant ces activits doivent tre au courant du diagnostic du trouble de la coagulation et connatre les conduites tenir en cas de problme. Chaque cas est individuel et les activits conseilles et interdites pour chacun doivent tre envisages avec son mdecin spcialiste.
En savoir plus
La recherche porte sur lidentification des anomalies gntiques lies aux diffrents types
de MV. Elle porte aussi sur les traitements.
l Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la maladie de Willebrand ?

En contactant les associations consacres lhmophilie et aux troubles de la coagulation. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur Orphanet (www.orpha.net)
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Avec la collaboration de : CENTRE DE REFERENCE DE LA MALADIE DE WILLEBRAND Professeur Agns Veyradier (Coordonnateur) Docteur Catherine Boyer-Neumann Service dHmatologie Biologique Hpital Antoine Bclre, Clamart Professeur Jenny Goudemand (Coordonnateur) Centre Rgional de Traitement de lHmophilie Centre Hospitalier Universitaire, Lille Docteur Edith Fressinaud Docteur Marc Trossaert Centre Rgional de Traitement de lHmophilie Centre Hospitalier Universitaire, Nantes Docteur Thierry Lambert Docteur Marie Dreyfus Centre Rgional de Traitement de lHmophilie et Service dHmatologie biologique Hpital de Bictre, Le Kremlin Bictre Docteur Annie Borel-Derlon Centre Rgional de Traitement de lHmophilie Centre Hospitalier Universitaire, Caen
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La maladie de Wilson
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la maladie de Wilson. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie de Wilson ?
La maladie de Wilson est une maladie gntique caractrise par laccumulation toxique de cuivre dans lorganisme, essentiellement dans le foie et le cerveau. Cest une des rares maladies gntiques pouvoir tre traite efficacement. En labsence de traitement, elle entrane des troubles neurologiques (tremblements, difficults de langage, raideur) et/ou une atteinte du foie potentiellement dangereuse.

La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) de la maladie de Wilson varie de une personne sur 30 000 une personne sur 100 000 selon les pays.

La maladie se manifeste le plus souvent entre 5 et 40 ans. Elle atteint autant les hommes que les femmes.

La maladie de Wilson est une maladie gntique hrditaire conduisant une mauvaise limination du cuivre par lorganisme. Le cuivre est un mtal naturellement prsent dans divers aliments ; dans le corps, il est indispensable la fabrication de nombreuses protines, et joue un rle, entre autres, dans la croissance, la solidit des os, le fonctionnement des globules rouges et blancs. Aprs ingestion, le cuivre est transport vers le foie o il est stock. Normalement, le cuivre en excs est limin majoritairement dans la bile (liquide produit par le foie), alors quune petite fraction est limine dans lurine. Enfin, une autre fraction du cuivre passe dans le sang en saccrochant une molcule (la cruloplasmine) qui le transporte. Dans le
La maladie de Wilson Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Wilson-FRfrPub134v01.pdf | Mai 2008
cas de la maladie de Wilson, llimination du cuivre en excs se fait mal, provoquant une accumulation toxique de cuivre dans le foie. De plus, le cuivre qui passe dans le sang ne parvient pas se lier correctement la cruloplasmine et il circule en partie sous une forme libre, qui est toxique pour le cerveau ou les autres organes comme les yeux ou les reins. On ne connat pas exactement les mcanismes lorigine de la mauvaise limination du cuivre, mais on sait quelle est due lanomalie dun transporteur de cuivre , qui permet normalement dvacuer le cuivre hors des cellules. La fabrication de ce transporteur est commande par un gne appel ATP7B (situ sur le chromosome 13). Ce gne est altr (mut) chez les personnes atteintes de la maladie de Wilson. Il entrane la production dun transporteur de cuivre inefficace.
Comme toutes les maladies gntiques, la maladie de Wilson nest pas contagieuse.

Laccumulation de cuivre dans lorganisme dbute ds la naissance, mais il faut plusieurs annes avant que lexcs de cuivre devienne toxique. Cest pourquoi les premiers symptmes napparaissent quau bout de plusieurs annes, le plus souvent ladolescence (entre 10 et 20 ans) ou lge adulte. En labsence de traitement, les manifestations cliniques sont les suivantes : Atteinte du foie (atteinte hpatique) Chez toutes les personnes atteintes, laccumulation du cuivre dbute dans le foie et les premiers symptmes sont souvent lis linflammation du foie (hpatite). Latteinte hpatique est de svrit variable. Elle peut tre soit progressive, soit brutale. Elle peut ressembler une hpatite virale, avec une lgre augmentation du volume du foie (hpatomgalie), une fatigue importante, une perte dapptit, un amaigrissement et llvation de certaines substances dans le sang (appeles transaminases) caractristiques des troubles de la fonction hpatique. Dans certains cas, le fonctionnement du foie saltre brutalement. Surviennent alors une jaunisse (ou ictre), cest--dire une coloration jauntre de la peau et du blanc des yeux, un gonflement de labdomen d laccumulation de liquide (ascite), de la fivre, et parfois des troubles de la conscience. Gnralement, plus les symptmes apparaissent tt dans la vie, plus latteinte du foie est svre. Dans certains cas, latteinte du foie peut voluer vers une cirrhose. La cirrhose correspond la transformation progressive du foie en un organe dur compos de tissu cicatriciel fibreux. Lorsque le foie est svrement endommag et quil nest plus capable de fonctionner normalement, on parle dinsuffisance hpatique. Une telle insuffisance peut mettre la vie en danger. Une augmentation du volume de la rate, un autre organe situ dans labdomen, est galement prsente chez certains malades. Elle peut tre source de gne ou dinconfort, voire de douleurs.
Atteinte du cerveau (neurologique) et troubles psychiatriques En second lieu, le cuivre saccumule dans le cerveau et perturbe son fonctionnement. Les manifestations neurologiques concernent le plus souvent les adolescents et les adultes. Elles sont toujours accompagnes dune atteinte du foie, mais celle-ci est parfois silencieuse (ou asymptomatique, cest--dire sans aucune manifestation). Les symptomes varient en fonction de la zone du cerveau endommage. Ils peuvent inclure un tremblement des bras, des jambes ou de la tte, ainsi que des contractions anormales de certains muscles qui entranent des torsions des mains ou des pieds (dystonies) et des mouvements rptitifs. Les tremblements saccentuent lors des activits demandant de la prcision, comme crire, boutonner sa chemise Des troubles de lquilibre, une maladresse, un dfaut de coordination des mouvements peuvent galement survenir, empchant la marche et la plupart des gestes quotidiens. Ces symptmes ressemblent un peu ceux de la maladie de Parkinson. Par ailleurs, les malades peuvent galement souffrir dune lenteur dexcution des mouvements (bradykinsie) surtout au niveau de la langue, des lvres et des mchoires, ce qui gne la parole (llocution). La voix peut galement tre modifie, devenant saccade, monocorde et touffe. Le visage peut paratre fig et inexpressif en raison de la rigidit des muscles, ou donner lapparence dun sourire forc en raison dune trop grande tonicit des muscles (rire sardonique). De plus, certains malades ont des difficults pour avaler (troubles de la dglutition). Chez certaines personnes atteintes (jusqu 20 % des cas), des troubles psychologiques peuvent survenir. Il peut sagir de changements brusques dhumeur, dun comportement irritable, dune anxit, de comportements bizarres et inexpliqus (phobies soudaines par exemple) ou dune dpression. En revanche, ce sont souvent des personnes avec un comportement chaleureux et enjou. Certains malades prsentent des troubles neuro-psychologiques associant des difficults de concentration, dattention et de mmoire. Cependant, les fonctions intellectuelles sont conserves. Chez lenfant, les troubles neurologiques sont moins frquents, mais ils peuvent commencer par des difficults scolaires, des troubles du langage et de lcriture, des tremblements. En labsence de traitement, dautres signes peuvent apparatre, comme une diminution des mouvements, une raideur musculaire, constituant au dpart une simple gne pour shabiller par exemple, suivie de lapparition progressive de mouvements involontaires, irrguliers, touchant essentiellement les extrmits des membres, les mains et les pieds (chore). Dans certains cas, les enfants salivent beaucoup. Ils peuvent avoir des crises de rire inappropries, sans raison. Des troubles du comportement peuvent aussi apparatre chez les enfants, se manifestant par des colres et des sautes dhumeur. Dans de rares cas, des crises dpilepsie (sries de secousses ou de convulsions) peuvent survenir. Si les atteintes du foie et du cerveau sont les plus frquentes, dautres manifestations peuvent sy associer. Atteinte des yeux (oculaire) De nombreuses personnes atteintes de la maladie de Wilson prsentent un anneau brun-verdtre caractristique, dit de Kayser-Fleischer, apparaissant la priphrie de liris des yeux (figure 1). Il est d un dpt de cuivre dans la corne (membrane transparente situe lavant de lil), mais nest pas toujours visible lil nu. Il naltre pas la vision. Cet
anneau est prsent chez deux tiers des malades environ, presque constamment chez ceux qui prsentent des signes neurologiques.
Figure 1 Anneau de Kayser-Fleischer caractristique de la maladie de Wilson. (http://www.wilsonsdisease.org/content_sub.asp?SUB_ ID=56&CAT_ID=14)
Atteinte des reins (rnale) Certains malades souffrent dun mauvais fonctionnement des reins, dont le rle est de produire lurine qui permet dliminer leau et le sel en excs, et de faon gnrale toutes les substances dont lorganisme na pas besoin. Latteinte rnale nest souvent dtectable que par des tests durine, lanomalie la plus frquente tant un excs de protines dans les urines (protinurie). Dans de rares cas, il existe une insuffisance rnale (cest--dire un fonctionnement insuffisant des reins) empchant le maintien de lquilibre interne de lorganisme, car le rein ne peut plus filtrer le sang et liminer correctement les dchets de lorganisme. Chez certains malades, des calculs (sorte de petits cailloux forms de minraux cristalliss) se forment dans les reins (calculs rnaux ou lithiases rnales). Sils sont gros, ils peuvent provoquer une forte douleur au niveau du dos (colique nphrtique). Atteinte du coeur (cardiaque) Des troubles cardiaques peuvent survenir, et notamment des troubles du rythme (arythmie) se traduisant par des palpitations. Atteinte du sang (hmatologique) Laugmentation du cuivre sous forme libre dans le sang peut saccompagner dune destruction anormale des globules rouges du sang (hmolyse). Elle provoque une anmie, cest-dire un nombre trop faible de globules rouges et donc un transport insuffisant de loxygne par le sang, qui se traduit par une fatigue excessive et une sensation de faiblesse. Atteinte des os (osseuse) Les os peuvent tre fragiliss, ce qui entrane parfois des douleurs, surtout au niveau des articulations. Perturbations hormonales Chez les femmes atteintes, il arrive que les rgles soient perturbes (irrgularit ou arrt). Cela peut mme tre le premier symptme de la maladie. A ladolescence, la pubert peut tre retarde.

Le foie et le cerveau sont les organes qui contiennent naturellement le plus de cuivre, et ce sont donc eux qui sont atteints en premier lorsque la concentration de cuivre est si importante quelle devient toxique. Enfin, des concentrations plus faibles de cuivre se retrouvent dans le cur, les reins et le sang, expliquant les diffrents symptmes.

Cette maladie reste encore mal connue et le diagnostic est souvent port tardivement, aprs des semaines voire des mois dvolution. Or il existe un traitement efficace qui permet darrter son volution et mme dattnuer ou de supprimer les symptmes existants. Dans ce cas, lesprance et la qualit de vie sont comparables celles de la population gnrale. Lvolution dpend donc directement de linstauration prcoce du traitement. Non traite ou traite tardivement, la maladie de Wilson peut tre lorigine de lsions graves du foie et du cerveau.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de la maladie de Wilson ?
Le diagnostic est difficile faire car les manifestations sont trs diffrentes dune personne lautre. Lorsque ce sont les troubles neurologiques ou psychiatriques qui apparaissent en premier, le diagnostic met en moyenne deux ans tre pos. Aprs avoir examin le malade, le mdecin demande toujours la ralisation dune prise de sang. Analyses de sang Le plus souvent, les analyses de sang mettent en vidence une baisse anormale du taux de cuivre dans le sang (hypocuprmie). En effet, le cuivre dos par ces analyses est le cuivre li sa protine de transport, la cruloplasmine, qui est prsente en quantit insuffisante en cas de maladie de Wilson. la concentration de cruloplasmine dans le sang est galement trs basse (on parle dhypocruloplasminmie). Cependant, 10 % environ des malades ont un niveau de cruloplasmine normal. Par ailleurs, les analyses de sang confirment latteinte du foie, puisquil existe un taux lev de substances appeles transaminases caractristique des troubles de la fonction hpatique. Analyses durine Les analyses durine rvlent un taux de cuivre lev (cuprurie leve). Biopsie du foie La biopsie permet de doser la quantit de cuivre retenu dans le foie et permet de confirmer le diagnostic dans certains cas. La biopsie du foie (ou ponction biopsie hpatique) consiste prlever un petit chantillon de foie. Cet examen, pratiqu sous anesthsie locale, seffectue avec une aiguille insre sur le ct droit, entre les ctes.
Recherche de la mutation gntique (diagnostic molculaire) Si le malade et sa famille le souhaitent, il est possible de rechercher la mutation gntique en cause (sur le gne ATP7B) partir dune prise de sang. Lidentification prcise de la mutation ( erreur dans le gne) nest pas toujours possible. Mme si plus de 350 mutations diffrentes ont dj t dcrites chez les personnes atteintes de la maladie de Wilson, elles ne sont pas encore toutes connues. La mise en vidence dune mutation permet dune part de confirmer le diagnostic et dautre part de procder lenqute familiale pour identifier les autres membres de la famille porteurs de la maladie (voir plus loin).

Dautres examens peuvent tre raliss, soit pour confirmer le diagnostic soit pour carter dautres maladies ayant des symptmes proches de la maladie de Wilson. Lanneau de Kayser-Fleischer, trs caractristique de la maladie de Wilson, nest pas toujours visible lil nu. Il peut tre mis en vidence par un examen ophtalmologique avec une lampe spciale (lampe fente). Certains malades ne prsentent toutefois pas cet anneau, mais sil est prsent, il permet dorienter le diagnostic. Des techniques dimagerie mdicale (scanner et imagerie par rsonance magntique ou IRM) sont souvent utilises pour visualiser le cerveau lorsque le malade prsente des troubles neurologiques. Elles permettent de mettre en vidence les lsions dues laccumulation du cuivre et, le cas chant, dcarter dautres causes possibles de troubles neurologiques (tumeurs, malformation du cerveau).
Lorsque la maladie de Wilson se caractrise par une atteinte du foie, elle peut tre confondue avec toute autre forme dhpatite et notamment avec les hpatites lies un virus (hpatite A, B ou C). Les analyses de sang, durine et ventuellement la biopsie du foie permettent de faire rapidement la diffrence. En revanche, lorsque les premiers symptmes sont des troubles neurologiques ou psychiatriques, comme par exemple un dsintrt pour lactivit scolaire ou professionnelle, des sautes dhumeur ou une dpression, il est souvent difficile de faire le lien avec la maladie de Wilson. Ces troubles sont encore plus trompeurs lorsquils surviennent ladolescence, ge auxquels ils sont souvent considrs comme banals .

On peut effectivement dpister la maladie de Wilson avant que les premiers symptmes napparaissent, chez les frres et surs dune personne atteinte. Comme cette maladie est hrditaire, plusieurs personnes dune mme fratrie peuvent en tre atteintes, sans pour autant prsenter de symptmes. Lorsquon dcouvre un cas de maladie de Wilson dans une famille, un test gntique familial est donc propos aux frres et surs partir dune prise de sang pour savoir sils sont eux aussi atteints. Il permet de dpister la prsence dune anomalie gntique (gne ATP7B anormal). Les rsultats sont connus en 15 jours environ. Un traitement prventif
est alors mis en place. Linstauration vie de ce traitement permettra dviter lapparition des symptomes.

La maladie de Wilson est due une anomalie gntique hrditaire correspondant une mutation du gne ATP7B. Chaque individu possde deux exemplaires de chaque gne, lun provenant du pre, lautre de la mre. La transmission de la maladie de Wilson se fait de faon autosomique rcessive, ce qui signifie que les parents ne sont pas malades, mais quils sont tous les deux porteurs dun exemplaire du gne dfectueux (figure 2). Seuls les enfants ayant reu le gne dfectueux (mut) la fois de leur pre et de leur mre sont atteints. Dans ce cas, la probabilit davoir un enfant atteint de la maladie de Wilson est de 1 sur 4 chaque grossesse.
Figure 2 Illustration de la transmission autosomique rcessive. Les deux parents portent le gne mut ( a ), mais ils ne sont pas malades (on dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a hrit des deux gnes muts de son pre et de sa mre : il est atteint de la maladie de Wilson (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a ne sont pas malades mais sont porteurs du gne mut et risquent de le transmettre leur descendance. Ils sont, comme leurs parents, htrozygotes porteurs sains . Lenfant A/A na hrit daucun gne mut, ni celui de sa mre ni celui de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. On dit quil est homozygote sain. Le risque de transmettre une maladie autosomique rcessive, quelle quelle soit, est plus lev en cas de mariage consanguin.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels en sont les risques ?
La maladie de Wilson est une des rares maladies gntiques bnficiant dun traitement. Le but du traitement est de faire diminuer le stock global du cuivre dans lorganisme pour viter laccumulation toxique du cuivre. Il doit tre pris toute la vie.
Mdicaments Le principal mdicament utilis pour traiter la maladie de Wilson est la D-pnicillamine, qui agit un peu comme un aimant en attirant le cuivre, crant une sorte damas (un complexe) qui est facilement limin dans lurine. Ce type de mdicament est appel chlateur du cuivre. Efficace chez la majorit des malades, la D-pnicillamine est administre par voie orale durant toute la vie. Malheureusement, ce traitement nest pas toujours bien support et entrane des effets indsirables chez plus de la moiti des malades (voir Quels sont les risques des traitements ). Chez certains dentre eux par exemple, la D-pnicillamine entrane des lsions des reins, des ractions allergiques, de la fivre, une augmentation du volume des ganglions, une ruption cutane (des boutons sur la peau), apparaissant quelques jours aprs le dbut du traitement. Dans ces cas-l, il est prfrable darrter le traitement et de le rintroduire trs progressivement, en y associant temporairement de la prednisone (corticode), ou dessayer dautres chlateurs du cuivre, comme la trientine. La trientine (trithylne ttramine dihydrochloride) est un produit plus rcent, qui entrane un peu moins deffets secondaires que la D-pnicillamine. Cependant, ce produit nest disponible que dans les pharmacies des tablissements de sant et il doit tre conserv au froid 4C, ce qui pose des problmes pratiques. Il est donc moins souvent utilis. Enfin, ladministration de zinc peut tre conseille dans certains cas. Le zinc est un mtal qui agit en limitant labsorption intestinale du cuivre et donc en limitant son accumulation (il ne sagit pas dun chlateur du cuivre). Les effets secondaires sont principalement des nauses et des douleurs abdominales, mais elles sont le plus souvent passagres et sestompent aprs quelques semaines de traitement. Le zinc est recommand en cas de rsistance ou dintolrance aux traitements chlateurs. Il peut aussi tre utilis chez les personnes nayant pas encore dvelopp de symptmes. Traitements non spcifiques la maladie de Wilson En plus du traitement de fond servant liminer le cuivre en excs, dautres mdicaments peuvent tre proposs pour rduire les tremblements, la salivation excessive ou encore les contractions musculaires. Dans certains cas, des injections de toxine botulique peuvent tre effectues pour rduire les contractures au niveau des mains par exemple. Mesures dittiques Il est conseill, en plus du traitement par mdicaments, de suivre un rgime relativement pauvre en cuivre, pour limiter son absorption et donc son accumulation. Cependant, le cuivre tant prsent dans de trs nombreux aliments, il est impossible de restreindre compltement lapport en cuivre. Il faut donc se contenter dviter les aliments contenant beaucoup de cuivre, comme le foie (sous forme de pt ou de viande), les crustacs (principalement le homard), le chocolat noir, les noix et les fruits secs. Il est galement conseill de ne pas boire dalcool afin de ne pas aggraver latteinte hpatique. Kinsithrapie, orthophonie et ergothrapie En cas datteinte neurologique, des sances de kinsithrapie et dorthophonie peuvent aider le malade conserver ou rcuprer ses capacits motrices et amliorer son locution. Des exercices avec un ergothrapeute permettent, lorsquil existe un handicap moteur (difficults marcher, se servir de ses mains, etc), de rapprendre les gestes quotidiens pour retrouver une autonomie et une indpendance.

Lorsque le foie est trs endommag et quil nest plus capable de transformer les aliments et dliminer les dchets de lorganisme (insuffisance hpatique), il peut tre ncessaire de subir une transplantation hpatique, cest--dire une greffe de foie. Cela concerne seulement 5 % des personnes atteintes de la maladie de Wilson, principalement celles chez qui les symptmes ne sattnuent pas aprs 3 mois de traitement ou celles ayant eu une atteinte hpatique grave et soudaine. Comme toute greffe, cette opration comporte des risques et lattente dun donneur compatible peut tre longue. La greffe est gnralement suivie dune hospitalisation dune vingtaine de jours et une consultation hebdomadaire est ncessaire pendant les six premiers mois, pour sassurer que le foie greff fonctionne bien. Pour viter que le foie ne soit rejet, la personne greffe doit prendre un traitement immunosuppresseur (dont lobjectif est de rduire le risque de rejet), et ce toute sa vie. Aprs la transplantation, le traitement par chlateur de cuivre nest plus ncessaire, puisque le nouveau foie limine correctement le cuivre. La transplantation hpatique peut tre propose en cas de symptmes neurologiques svres qui ne sattnuent pas aprs six mois de traitement.
l Quels bnfices attendre du traitement ? Quelles seront les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?
A condition de le prendre toute la vie quotidiennement, le traitement permet dattnuer les symptmes progressivement, voire de les supprimer sil a t instaur tt et que la maladie na pas caus de dgts dfinitifs. Le plus souvent, lamlioration ne dbute quaprs trois six mois de traitement. Il est cependant difficile de prvoir quel sera leffet du traitement sur les symptmes existants. Il est primordial dtre trs rigoureux quant la prise du mdicament, y compris pour les personnes atteintes ne prsentant aucun symptme, sous peine de voir les symptmes apparatre, rapparatre ou saggraver brutalement. Cela peut parfois tre contraignant, surtout pour les enfants et les adolescents qui doivent avoir leur mdicament sur eux lcole, en vacances, et doivent galement faire attention ne pas consommer certains aliments (chocolat, alcool).

Lutilisation prolonge de D-pnicillamine peut parfois entraner une aggravation passagre et des complications rares qui ncessitent larrt du traitement. La complication la plus svre est lapparition de maladies auto-immunes, caractrises par un drglement des dfenses immunitaires qui, au lieu de sattaquer aux virus et aux bactries trangers lorganisme, se retournent contre lorganisme lui-mme et lattaquent. Des cas de lupus ont par exemple t dcrits. Certains malades ont galement dvelopp des anomalies sanguines (baisse du nombre de globules blancs et de plaquettes) ou rnales. Chez les femmes enceintes, le traitement par chlateur de zinc doit tre maintenu tout au long de la grossesse avec une adaptation des doses.

La prise en charge des enfants atteints de la maladie de Wilson se fait dans des services dhpatologie pdiatrique, et celle des adultes dans des services dhpatologie et de neurologie spcialiss ou au sein du centre de rfrence. Les coordonnes de ces services se trouvent sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr). Le suivi des malades doit tre rgulier tout au long de la vie, mme si les symptmes sattnuent grce au traitement. La frquence des consultations est dtermine par lquipe mdicale. Le suivi est particulirement rigoureux au cours des premires semaines suivant la mise en place du traitement, afin de sassurer de son efficacit et de labsence de complications. Des analyses de sang et durine, ainsi que des chographies abdominales pour surveiller ltat du foie, sont effectues.

Gnralement, lannonce du diagnostic de la maladie de Wilson est la fois un moment difficile et un moment de soulagement o lon met enfin un nom sur ses symptmes ou ceux de son enfant, qui ont parfois t attribus un problme psychologique pendant des annes. Par ailleurs, la maladie bnficiant dun traitement, il existe un rel espoir damlioration pour les malades pris en charge prcocement. Cela tant, souffrir dune maladie gntique rare et potentiellement handicapante est difficile accepter et un soutien psychologique peut savrer utile. En effet, pour les parents, la culpabilit lie au fait que lon a transmis une maladie sans le savoir lun ou plusieurs de ses enfants est parfois pesante et peut remettre en question les projets familiaux. Pour la personne atteinte, la responsabilit du traitement quotidien peut apparatre comme une contrainte injuste, notamment dans les priodes de dni ou de rejet, comme ladolescence. Il est important que lenfant atteint comprenne le plus tt possible limportance de son traitement, pour devenir autonome et responsable le plus rapidement. Un psychologue peut aider accepter lide dtre atteint dune maladie qui ncessite un traitement vie.
l Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ou soigner son enfant ?

Il est impratif de respecter rigoureusement le traitement et le rgime conseill ou de veiller ce que son enfant le respecte. Par ailleurs, la maladie de Wilson affectant en premier lieu le foie, il est recommand de se vacciner contre les hpatites virales (A ou B) qui risqueraient daggraver la maladie. Il faut donc en discuter avec son mdecin, surtout avant un voyage dans un pays aux conditions dhygine moins bonnes quen France (le virus de lhpatite A se transmet par leau ou les aliments souills). Quant au virus de lhpatite C, contre lequel il nexiste pas de vaccin, il se transmet principalement par voie sanguine. Il faut donc sassurer des bonnes conditions dhygine avant de se faire faire un tatouage ou un piercing par exemple, ou mme en cas dacupuncture.

Le diagnostic de la maladie de Wilson et la nature du traitement en cours doivent tre siLa maladie de Wilson Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Wilson-FRfrPub134v01.pdf | Mai 2008
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gnals lquipe soignante, notamment pour viter les interactions mdicamenteuses mais aussi pour que le traitement puisse continuer tre administr en cas dhospitalisation.

Grce au dpistage effectu dans les familles risque, le diagnostic peut tre fait avant lapparition des symptmes et la mise en place du traitement permet dviter que ceux-ci napparaissent.
Vivre avec
Lorsquelle nest pas traite suffisamment tt, la maladie de Wilson peut tre trs handicapante, entranant parfois une perte dautonomie (impossibilit de marcher, de manger seul) et dimportants troubles du langage qui sont alors dfinitifs. Aujourdhui, cette maladie est mieux connue et diagnostique de plus en plus rapidement et les cas de handicap grave sont heureusement moins frquents. Les consquences sur la vie de la personne atteinte dpendent directement de la rapidit du diagnostic et de linstauration du traitement, ainsi que de lobservance quotidienne du traitement. Traite prcocement, la maladie peut mme navoir aucune manifestation. Scolarisation Sauf en cas de troubles neurologiques graves ou dun tat de sant ncessitant une hospitalisation, les enfants atteints de la maladie de Wilson doivent suivre une scolarit la plus normale possible. Ils peuvent tre gards en collectivit lorsquils sont petits, condition de sassurer que le traitement quotidien est bien suivi. La scolarit peut tre amnage grce un projet daccueil individualis (PAI) ou un projet personnel de scolarisation (PPS). Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, permettant de rpondre aux besoins de lenfant et dinformer les enseignants sur la maladie. Ceux-ci seront sensibiliss et sauront ragir en cas de problme. Par ailleurs, il est indispensable dexpliquer son enfant sa maladie avec des mots simples, et ce, ds quil est en ge de comprendre. Cela lui permettra de comprendre pourquoi il doit prendre le traitement tous les jours, et par l-mme de mieux supporter cette situation. Cependant, le traitement peut tre difficile accepter, surtout ladolescence. Lenfant peut avoir des priodes de dni, et refuser de prendre son mdicament tous les jours, parce quil accepte mal sa diffrence. Sa famille et son entourage doivent tre l pour laccompagner. Les mdecins qui le suivent pourront rpondre ses proccupations et celles de ses parents. Il est en effet trs important que lenfant ait conscience de limportance du traitement pour devenir autonome le plus rapidement possible pour la prise de son mdicament. Grossesse Il est tout fait possible davoir des enfants lorsquon est atteinte de la maladie de Wilson. Cependant, la grossesse ncessite un suivi spcialis et une adaptation du traitement. Il
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est donc important den discuter avec son mdecin, et de linformer si on est enceinte. Il pourra ainsi valuer les risques (notamment dus aux mdicaments) pour la femme et son futur bb. Enfin, lorsquil y a dsir denfant, la question du risque de transmission de la maladie est invitablement voque. Il nest actuellement pas propos au conjoint de faire un examen sanguin destin voir sil est lui aussi porteur de lanomalie gntique, car les techniques utilises ne permettent pas de rechercher toutes les mutations possibles. Pour sassurer que lenfant nest pas atteint de la maladie de Wilson, un dpistage est effectu (par analyses de sang et durine) partir de lge de 3 ans.
En savoir plus
La recherche porte sur la meilleure comprhension des mcanismes en cause dans la maladie de Wilson et sur llaboration et lvaluation de nouveaux traitements ayant moins deffets secondaires long terme. Un traitement base de thiomolybdates, qui bloquent labsorption intestinale du cuivre et semblent assez efficaces, est actuellement en cours dvaluation.

En contactant les associations de malades consacres la maladie de Wilson. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net).

En France, la maladie de Wilson fait partie des affections longue dure (ALD), en tant que maladie mtabolique hrditaire ncessitant un traitement prolong spcialis . Les malades ont donc droit une prise en charge 100 % par la Scurit Sociale des frais mdicaux (exonration du ticket modrateur). Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation de lenfant handicap (AEEH) pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont aussi la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures, dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rservs aux personnes handicapes peuvent tre obtenus dans certains cas. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Docteur France Woimant Centre de rfrence de la maladie de Wilson Service de Neurologie Hpital Lariboisire, Paris
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La maladie des exostoses multiples

Maladie exostosante Ostochondromes multiples Chondrodysplasie dformante hrditaire
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur la maladie des exostoses multiples. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la maladie des exostoses multiples ?
La maladie des exostoses multiples est une maladie osseuse dorigine gntique, caractrise par la prsence de plusieurs excroissances osseuses (exostoses ou ostochondromes) qui se prsentent comme des bosses prdominant au niveau de lextrmit des os longs des membres. Elle est connue depuis le dbut du 19me sicle.

La prvalence (nombre de malades dans une population donne un moment donn) est estime 1 sur 20 000.
Cette maladie apparat de lge de quelques mois lge de 20 ans et plus. Elle touche aussi bien les femmes que les hommes. La maladie peut atteindre des personnes de toute origine gographique.

Cette maladie est dorigine gntique. Des altrations (mutations) de plusieurs gnes peuvent tre responsables. Deux sont connus, il sagit de EXT1 localis sur le chromosome 8 et de EXT2 localis sur le chromosome 11. Un troisime gne EXT3 a t localis mais sa structure exacte nest pas encore connue. Les gnes ETX1 et ETX2 permettent la synthse denzymes qui ne fonctionnent plus en raison de la mutation. Dautres gnes encore, sont peut-tre en cause. Les manifestations cliniques ne diffrent pas vraiment selon le gne responsable.
La maladie des exostoses multiples Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/ExostosesMultiples-FRfrPub3247v01.pdf | Juin 2006

La maladie apparat habituellement dans lenfance. Les modalits de dcouverte de laffection sont variables dun enfant lautre. Le plus souvent, on constate une excroissance dure, lisse et non mobile correspondant une exostose. Cette excroissance est le plus souvent localise au niveau des extrmits des os longs des membres la jonction entre le corps de los et sa tte (rgion mtaphysaire). Les cartilages de croissance des os longs qui permettent laccroissement en longueur de los sont localiss au niveau de ces rgions mtaphysaires. Les rgions les plus touches sont celles du genou, des paules, des chevilles et des poignets. Les ctes, la colonne vertbrale, les omoplates et le bassin sont moins souvent atteints. Le nombre dexostoses est extrmement variable dune personne lautre, y compris dans la mme famille. Les exostoses augmentent de volume surtout dans lenfance et restent ensuite assez stables. Des dformations des membres sont possibles. Il sagit notamment dune dformation de lavant bras et du poignet avec dviation vers lextrieur de la main, lie un raccourcissement de lun des os de lavant-bras, le cubitus (malformation de Bessel-Hagen). On peut aussi constater une dviation en dehors de la jambe (genu valgum). Il peut exister aussi un raccourcissement des doigts par brivet de certains os de la main (mtacarpiens) et des pieds (mtatarsiens). Enfin, les personnes atteintes peuvent tre de petite taille mais sans vritable nanisme.

La maladie des exostoses multiples est, dans la plupart des cas, compatible avec une vie normale. Cependant, les exostoses peuvent entraner, surtout lge adulte, certaines complications lies la compression de nerfs ou de vaisseaux sanguins. Les compressions nerveuses sont responsables des douleurs ou des dficits moteurs ou sensitifs. Les exostoses peuvent aussi limiter les mouvements des articulations ou dvier la croissance dun os long. Les rares exostoses de la colonne vertbrale sont parfois lorigine de compressions de la moelle pinire. La complication la plus grave est la dgnrescence dune exostose. Cette ventualit est rare (1% et 5%). Elle ne se voit jamais dans lenfance. Il faut toutefois tre vigilant lge adulte, o le dveloppement des exostoses diminue et consulter en cas de croissance rapide dune exostose qui devient douloureuse surtout au niveau du fmur, du bassin et de lpaule. Ces dgnrescences nont pas de consquence si elles sont enleves rapidement.

La plupart des symptmes sont lis la prsence des exostoses qui sont des excroissances ostocartilagineuses anormales. Ces exostoses sont lorigine de saillies visibles lorsque les os sont sous la peau. Elles peuvent tre douloureuses si elles gnent le mouvement des tendons quand elles sont volumineuses ou mal places (limitation des mouvements articulaires, compressions de vaisseaux ou nerfs.).
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de la maladie exostosante ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la maladie repose sur lexamen clinique du malade complt par des radiographies osseuses, qui ne sont utiles que pour des exostoses localises dans des rgions difficilement accessibles lexamen clinique. Les scanners ou les examens en rsonance magntique nuclaire (IRM) sont rarement utiles, sauf pour une localisation vertbrale trs exceptionnelle. La scintigraphie na pas non plus un grand intrt, sauf lge adulte si lon craint une dgnrescence. Ce diagnostic peut tre confirm par un test gntique, aprs une prise de sang, mais ce test nest pas indispensable pour tablir le diagnostic.
La maladie des exostoses multiples doit tre diffrencie de lostochondrome ou exostose unique, qui est une excroissance osseuse bnigne et frquente (prsente chez 1 2% de la population). Il ne faut pas non plus la confondre avec la maladie dOllier ou enchondromatose multiple, maladie osseuse rare touchant les hommes et les femmes. Cette affection nest pas familiale. Elle se caractrise par lapparition de chondromes qui sont des amas de tissu cartilagineux qui altrent le dveloppement normal de los. Lorsque des angiomes (lsions vasculaires) sont associs aux chondromes, on parle de syndrome de Maffuci. Enfin, trois maladies gntiques comportant des exostoses multiples ne doivent pas tre confondues avec la maladie exostosante. Il sagit de : - la mtachondromatose, affection qui se transmet aussi de gnration en gnration. Elle se diffrencie de la maladie des exostoses multiples par la localisation des lsions, leur aspect et leur volution. Les exostoses sigent prfrentiellement au niveau des pieds et des mains et leur volution est trs capricieuse : elles peuvent disparatre et dautres apparatre. - le syndrome de Langer-Giedion ou syndrome tricho-rhinophalangien de type II : ce syndrome se caractrise par des traits du visage un peu particuliers, des cheveux clairsems, une peau un peu lche avec des grains de beaut (naevi), un dficit intellectuel et des exostoses multiples. - le syndrome de la dltion 11p11 avec perte dun morceau de chromosome 11 qui emporte plusieurs gnes dont le gne EXT2. Ce syndrome se traduit par un dfaut dossification du crne, des exostoses multiples et parfois un dficit intellectuel.
Un test gntique est thoriquement possible chez les apparents risque et notamment chez les enfants dune personne atteinte si lanomalie a pu tre mise en vidence chez elle. Cependant un tel diagnostic prsymptomatique na aucun intrt en pratique car la maladie
dbute tt dans la vie et que son diagnostic ne pose pas de problme, grce lexamen clinique et radiologique. Par ailleurs, cet examen nest pas utile au malade puisquon ne dispose actuellement daucune mesure prventive permettant dviter lapparition des exostoses chez les porteurs de lanomalie gntique.

La maladie des exostoses multiples est une maladie gntique dominante autosomique ce qui signifie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Une personne atteinte a un risque sur deux davoir des enfants atteints leur tour, quelque soit leur sexe. Il est aussi possible quun enfant atteint soit n de deux parents indemnes car les nouvelles mutations (nomutations ou mutations de novo) se voient dans environ 10% des cas. On ne peut affirmer quil sagit dune nomutation que si les deux parents ont eu un examen clinique, des radiographies, voire un test gntique lorsque lanomalie a pu tre mise en vidence chez lenfant atteint. En effet, cette affection est dexpression variable, y compris lintrieur dune mme famille, et lun des deux parents peut avoir une forme lgre non reconnue au moment du diagnostic chez lenfant.

Oui, le diagnostic prnatal est techniquement possible par recherche de lanomalie gntique sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du foetus) aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta) 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide qui entoure le ftus) 16 semaines. Lanomalie gntique doit bien sr avoir t pralablement mise en vidence chez le parent malade. Ce diagnostic prnatal peut entraner une fausse couche dans environ 1% des cas. En pratique, cette affection tant le plus souvent compatible avec une vie normale et nentranant pas de dficience intellectuelle, un tel diagnostic prnatal est rarement envisag.

- pour les parents dun malade ? Comme nous lavons vu prcdemment, la maladie est hrite dun des deux parents dans la plupart des cas. Dans les autres cas, les parents sont indemnes de la maladie et il sagit dune mutation survenue chez la personne atteinte (mutation de novo). - pour les frres et surs dun malade ? Les frres et surs dun malade ont un risque sur deux dtre galement atteints si lun des deux parents a la maladie. En revanche, si les parents sont indemnes, en cas de mutation de novo chez la personne atteinte, le risque pour les frres et surs peut tre considr comme pratiquement nul.

En labsence de manifestations cliniques gnantes la maladie exostosante ne ncessite aucun traitement particulier. Cependant un traitement, qui ne peut tre que chirurgical, sera ncessaire chez la majorit des personnes atteintes un moment ou un autre de leur vie. Le nombre dinterventions quun malade aura subir au cours de sa vie est extrmement variable dune personne lautre. Le traitement de la maladie exostosante consiste enlever les exostoses trs volumineuses ou qui entranent des douleurs, des limitations articulaires, des compressions nerveuses ou vasculaires ou des dformations. Une surveillance attentive des personnes atteintes permet de bien poser les indications opratoires et de prvenir certaines complications, comme les dislocations articulaires. Lavant-bras, en particulier, doit tre surveill lorsquil existe un raccourcissement du cubitus afin dviter une luxation au niveau du coude. De mme, il faut surveiller le dveloppement des exostoses de lextrmit infrieure des os de la jambe qui peuvent provoquer lcartement anormal des deux os de la jambe (tibia et pron) et la dviation du pied vers lextrieur. Les exostoses du col du fmur peuvent entraner un dplacement de la tte fmorale qui aura alors tendance sortir de la cavit articulaire au niveau de la hanche. Dautres exostoses, en particulier humrales ou fmorales peuvent endommager les nerfs et les vaisseaux en les comprimant. Les exostoses vertbrales sont rares mais elles doivent tre recherches systmatiquement car elles peuvent avoir des consquences graves lorsquelles compriment la moelle pinire. En labsence de symptmes, lintervention sera reporte la fin de la croissance car les exostoses enleves avant peuvent rapparatre (rcidiver). La dgnrescence des exostoses est rare et sobserve uniquement chez ladulte ; quand elle est suspecte, lintervention chirurgicale devra tre faite rapidement. Pour toutes ces raisons, le suivi mdical et les interventions ncessaires devront tre ralises par des chirurgiens orthopdistes ayant une bonne connaissance de cette affection assez rare. Quand une prise en charge de la douleur est ncessaire, elle peut tre laisse linitiative des mdecins gnralistes et rhumatologues.

Oui, bien sr, car il sagit dune maladie chronique ncessitant souvent de multiples interventions chirurgicales.

Il faut un suivi rgulier. Il est ncessaire de sassurer que les exostoses, surtout chez les adultes, naugmentent pas de taille ou ne deviennent pas douloureuses. Lenfant doit aussi tre suivi pour sassurer que les exostoses ne sont pas gnantes. Ce suivi doit tre ralis par un chirurgien orthopdiste qui connaisse la maladie tous les 5 ans au minimum.

Il nexiste aucun moyen actuellement qui permette de prvenir lapparition des exostoses chez les personnes porteuses de lanomalie gntique.
Vivre avec
La maladie est le plus souvent compatible avec une scolarit puis une vie normale lge adulte. Il existe cependant certaines formes rares qui sont plus invalidantes.
En savoir plus
Les recherches se poursuivent sur le plan gntique afin didentifier dautres gnes responsables et de mieux connatre les mcanismes en cause dans cette affection. Cette meilleure comprhension de la maladie pourra peut-tre lavenir dboucher sur un traitement permettant de prvenir lapparition des exostoses.

En contactant les associations consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou en consultant Orphanet (www.orpha.net)
Ce document a t ralis par :
Dr Laurence Legeai-Mallet
Service de Gntique - Hpital Necker Enfants-Malades, Paris
Association de la maladie des exostoses multiples
Pr Martine Le Merrer
Centre de rfrence des maladies osseuses constitutionnelles - Hpital Necker Enfants-Malades, Paris
La maladie des exostoses multiples Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/ExostosesMultiples-FRfrPub3247v01.pdf | juin 2006
La mucoviscidose
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la mucoviscidose. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la mucoviscidose ?
La mucoviscidose est une maladie gntique et hrditaire qui touche les cellules qui tapissent diffrents organes tels que les voies respiratoires, le tube digestif, les glandes sudorales en altrant leurs scrtions (mucus, sueur, ). Elle est appele fibrose kystique (cystic fibrosis) dans les pays anglo-saxons.
l Combien de personnes sont atteintes de la maladie ? Est-elle prsente partout ?

La mucoviscidose touche un enfant sur 4500 naissances en France, cest--dire que prs de 200 enfants qui naissent chaque anne sont atteints de mucoviscidose. Elle est prsente partout dans le monde mais elle est plus frquente dans certaines rgions : louest de la France est plus touch que le reste du territoire par exemple.

Bien quil sagisse dune maladie gntique, elle se dclare des ges variables : la naissance, pendant lenfance, ou bien lge adulte dans les cas les moins svres. Les deux sexes sont galement atteints.

Elle est due laltration (mutation) dun gne appel CFTR et localis sur le chromosome 7. Plus de 1200 mutations diffrentes ont t identifies dans le gne CFTR depuis sa dcouverte en 1989 : la mutation F508del est la plus frquente en France, o elle reprsente 70% des mutations : plus de deux millions de personnes seraient porteuses du gne de la mucoviscidose sans le savoir (porteurs sains). Le gne CFTR possde linformation pour la fabrication dune protine, la CFTR (de langlais Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), qui rgule le transport du chlore travers la membrane des cellules. Du fait
La mucoviscidose Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Mucoviscidose-FRfrPub49v01.pdf | Octobre 2006
des mutations du gne CFTR, la protine est soit absente, soit anormale. Par consquent, le chlore ne peut pas traverser correctement les membranes des cellules. Il ny a pas de corrlation exacte entre le type de mutation et les manifestations cliniques de la maladie (corrlation gnotype-phnotype). De plus, on pense que dautres gnes interviennent dans lactivit de la protine CFTR dfectueuse (gnes modificateurs). Cela a pour consquence quil nest pas possible de prdire la gravit de la mucoviscidose partir de la mutation identifie.
Non, la mucoviscidose nest pas contagieuse.

La mucoviscidose altre la production des scrtions de diffrentes cellules de lorganisme. Au niveau respiratoire, le mucus produit par les cellules qui tapissent les bronches est plus pais que la normale, et scoule difficilement. Il est retenu et fournit un milieu propice la multiplication des germes (bactries, champignons) qui provoquent des infections. Commence un cercle vicieux dans lequel les infections rptition altrent elles-mmes les scrtions, ce qui favorise de nouvelles infections. Au niveau du tube digestif, les scrtions altres interfrent avec labsorption des aliments, provoquant des troubles nutritionnels. Ceci est d principalement lobstruction des conduits du pancras par le mucus paissi. Le pancras produisant les enzymes essentielles la digestion des aliments, notamment des protines et des graisses, ces enzymes ne peuvent pas tre librs dans lintestin par le pancras.

La mucoviscidose peut se manifester ds la naissance ou au contraire, napparatre que plus tard dans la vie. Ses manifestations sont donc variables. Trs rarement lchographie prnatale peut montrer, partir de la 20me semaine de gestation, une dilatation de lintestin due son obstruction par les matires fcales du foetus (mconium). Dans ces rares cas, une amniocentse ou une biopsie du trophoblaste (composante du placenta provenant du foetus) sera ralise devant la suspicion de mucoviscidose. Chez le nouveau-n : Il peut y avoir un retard dans lexpulsion des premires selles (mconium) ou un arrt du transit intestinal d lobstruction par un mconium plus pais que la normale (ilus mconial). La reprise de poids aprs la naissance se fait plus lentement que la normale : en deux voire trois semaines au lieu de 8 10 jours. Chez le jeune enfant : Une toux sous forme de quintes, persistante, rptitive et qui puise lenfant est caractristique. Parfois les accs de toux provoquent des vomissements. La respiration peut tre sifflante du fait de lobstruction des petites bronches. Des infections pulmonaires rptition peuvent survenir (bronchites). Les germes les plus frquemment retrouvs chez lenfant sont Haemophilus influenzae (jusqu 5 ans) , Staphylocoque dor (de 6 17 ans), puis Pseudomonas aeruginosa (ou pyocyanique). Les infections pulmonaires les plus redoutables sont celles Pseudomonas aeruginosa car elles ne rpondent pas bien aux traitements antibiotiques disponibles.
La courbe de poids est infrieure la normale mais lapptit peut tre important. Les selles sont pteuses, ftides et abondantes, parfois franchement grasses voire huileuses (statorrhe ou diarrhe graisseuse) et saccompagnent de douleurs abdominales. Les troubles digestifs peuvent aboutir une malnutrition avec dficits multiples, notamment des vitamines qui ont besoin des graisses pour pouvoir tre absorbes (A, D, E et K). Cette malnutrition peut compromettre le dveloppement de lenfant. Parfois il existe une constipation et non une diarrhe. Elle est due lpaississement des scrtions intestinales et est aggrave par un manque dhydratation, surtout par forte chaleur. Par ailleurs, la peau peut avoir un got sal remarqu par les parents lors des baisers. Chez ladolescent et chez ladulte : Chaque patient prsente un tableau clinique particulier. Un ou plusieurs organes peuvent tre atteints : Latteinte pulmonaire, avec des infections bronchiques rptition qui entranent une maladie pulmonaire chronique. Celle-ci se manifeste par une gne pour respirer (dyspne) prsente au dbut durant les efforts, puis provoque mme par les activits quotidiennes. La toux et les crachats (expectorations) pais et opaques sont constants. Les infections peuvent tre provoques par des bactries comme Haemophilus influenzae, le staphylocoque dor, Pseudomonas aeruginosa ou par des champignons comme Aspergillus fumigatus. Latteinte des voies ariennes suprieures : des sinusites rptition (inflammation des cavits qui se trouvent autour des fosses nasales, appeles les sinus) peuvent ne pas entraner de symptme ou, au contraire, se traduire par des maux de tte persistants. Des polypes nasaux peuvent survenir. Un polype est une formation charnue de la muqueuse du nez ou des sinus qui peut donner une sensation de nez bouch, des saignements du nez et des symptmes de sinusite (maux de tte essentiellement). Latteinte du pancras : le pancras est atteint dans plus de 85% des cas, surtout lorsque la maladie dbute tt dans la vie. Lpaississement des scrtions et lobstruction des petits canaux o scoulent les enzymes pancratiques mnent une dtrioration progressive de la fonction pancratique (ncessaire labsorption notamment des graisses) conduisant linsuffisance pancratique. Elle se manifeste par une diarrhe chronique accompagne de douleurs abdominales. Les altrations du pancras (fibrose kystique) peuvent aboutir aussi une insuffisance de la scrtion dinsuline (hormone fabrique par le pancras et qui maintient lquilibre du sucre dans le sang) avec lapparition dun diabte qui ncessite ladministration dinsuline. Le diabte peut rester silencieux, sans symptme pendant sa phase initiale, ou se manifester par une soif intense, une perte de poids et une fatigue, ou encore par une augmentation des pisodes infectieux. Rare dans lenfance, la frquence du diabte augmente avec lge. Le diabte aggrave la mucoviscidose, et peut avoir des complications qui lui sont propres. Cest pourquoi il est important de le dpister prcocement. Atteinte intestinale : elle est responsable dune constipation pouvant aller jusqu larrt complet des selles accompagn dune douleur abdominale. Une atteinte du foie survient dans 15 20% des cas. Il existe une varit de lsions hpatiques et des voies biliaires. Lvolution se fait frquemment vers la cirrhose biliaire primitive, car la bile paissie bouche les canaux par lesquelles elle circule. La cirrhose est une altration de la structure du foie faite de cicatrices et de nodules, qui compromet son
fonctionnement (fonction hpatique). Ces modifications de la structure du foie altrent la circulation du vaisseau principal du foie, la veine porte, causant une augmentation de la pression dans cette veine (hypertension portale), responsable de varices dans lsophage et dun panchement dans la cavit abdominale (ascite). Des douleurs articulaires peuvent aussi apparatre, par inflammation des articulations (arthrites). Une strilit masculine est prsente dans 98% des cas et est de type obstructif. La fonction sexuelle (dsir sexuel, rection) est normale. Les testicules produisent des spermatozodes normaux, mais les canaux par lesquels ils cheminent (canaux dfrents) nexistent pas ou sont interrompus (absence des canaux dfrents ou agnsie, ou bien anomalies de ces canaux ou dysgnsie). Le diagnostic est fait par un examen clinique et lanalyse du spermograme. La strilit est rare chez la femme, mais une infertilit peut survenir. Elle est due lpaississement de la glaire cervicale qui rend difficile la monte des spermatozodes vers lutrus. La mucoviscidose ne pose pas de problme particulier la grossesse, et la grossesse naggrave pas la mucoviscidose si ltat respiratoire et nutritionnel de la femme sont bons avant la grossesse. En revanche, sils sont mauvais, la grossesse peut reprsenter un risque pour la femme. Il est donc prfrable de parler avec le mdecin spcialiste et de faire le point avant denvisager une grossesse.

Pronostic quant la gravit : Certaines mutations, les moins frquentes, nentranent pas dinsuffisance pancratique et sassocient des formes moins svres et un meilleur pronostic. Les formes de mucoviscidose dapparition plus tardive sont moins svres. Pronostic vital : La mucoviscidose est une maladie progressive. Une bonne prise en charge ds le diagnostic aide ralentir la progression de la maladie. En labsence dune telle prise en charge, les pisodes infectieux rpts et lobstruction chronique des bronches par les scrtions font que la structure mme du poumon saltre. Des dilatations des bronches (cavits remplies de scrtions) et une fibrose (cicatrisation anormale) apparaissent. La progression de latteinte des poumons peut tre mortelle. A ce stade-l, seule la transplantation de lorgane peut sauver la vie. Pronostic quant lautonomie : lenfant doit tre pris en charge trs tt. Ceci signifie quil y aura des changements dans sa vie quotidienne et quil peut aussi y avoir des hospitalisations rptes. Cela tant, il faut encourager les enfants mener une vie normale autant que possible, et devenir autonomes comme les autres.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de la mucoviscidose ?
Le diagnostic de la maladie se fait par le test de la sueur. Le test de la sueur mesure la quantit de sel (essentiellement le chlore) dans la sueur. Cest un test rapide, indolore et il est positif dans la presque totalit des cas de mucoviscidose. Chez ces sujets, il est positif ds la naissance et durant toute la vie. Enfin, il ny a pas de rapport direct entre les valeurs du test et la plus ou moins grande gravit de laffection. Le test peut tre ralis ds lge de 15 jours pour un bb partir de 3 kg. Aprs un
premier test positif, on ralise en gnral un deuxime test de confirmation. On procde ensuite au test gntique pour rechercher la ou les mutations du gne et confirmer le diagnostic. Ce test se ralise par simple prise de sang. Il faut souligner que le test sudoral reste le test diagnostic. Le gne CFTR responsable de la mucoviscidose est un gne de grande taille dont plus de 1200 mutations ont t dcrites. Cela a pour consquence quil est difficile de rechercher toutes les mutations possibles lors dun test gntique. En routine, seules les 30 mutations le plus frquemment en cause dans la population sont donc recherches. Lidentification des autres est possible, mais peut prendre beaucoup de temps. Cest pourquoi labsence de mutation retrouve lors du test gntique nexclut pas le diagnostic de mucoviscidose.
l En quoi consiste le test de la sueur ?

On provoque la transpiration par ionisation transcutane, cest--dire en faisant passer pendant environ 5 minutes un courant de trs faible intensit au travers dune compresse imprgne de pilocarpine, substance chimique qui stimule la transpiration, dpose au niveau de lavant-bras. La sueur produite est recueillie pendant 30 minutes environ au moyen dun papier filtre pos sur la zone stimule. La sueur recueillie peut alors tre analyse en laboratoire. On mesure la concentration de chlore dans la sueur. A ltat normal, elle est infrieure 40 milli-moles par litre (ou milli-quivalents). Une concentration suprieure 60 milli-moles par litre est considre comme positive. Une concentration intermdiaire (entre 40 et 60 mmol/l) fait suspecter une mucoviscidose mais nest pas concluante. Dans ce cas, la rptition du test est ncessaire et on propose un test gntique pour rechercher les mutations du gne CFTR. Le test de la sueur doit tre ralis par un laboratoire et un personnel expriment. Il doit tre contrl (rptition du test) dans le mme laboratoire en utilisant la mme technique. Le test doit tre rpt si la quantit de sueur recueillie est insuffisante ou si le rsultat ne saccorde pas avec la clinique.
l A quoi sert le test de la sueur ?

Il confirme le diagnostic de mucoviscidose si ses rsultats concordent avec les faits cliniques. Cependant, de rares malades ont un test de la sueur normal.
l Quels autres examens peuvent tre raliss dans la mucoviscidose ?

La fonction pulmonaire doit tre rgulirement surveille. Cela se fait laide des explorations fonctionnelles respiratoires (EFR). Elles consistent souffler dans un appareil qui mesure plusieurs paramtres, dont le volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS) ou quantit dair expulse dans la premire seconde du test. Ceci permet dvaluer la gravit de latteinte respiratoire et de suivre son volution travers le temps. Des radiographies et parfois des scanners du thorax sont pratiqus galement rgulirement. Des analyses de sang sont ralises pour surveiller aussi la fonction hpatique et ltat nutritionnel. Le diagnostic dune atteinte hpatique se base sur une srie dexamens qui seront indiqus en fonction de chaque cas particulier (chographie, scanner, endoscopie oesophagienne).
Des chographies hpatiques rptes doivent tre ralises ds lenfance pour diagnostiquer rapidement une atteinte hpatique. A chaque consultation, des examens bactriologiques des crachats devront tre effectus pour rechercher des germes et dbuter ventuellement un traitement antibiotique. Chez les patients qui nexpectorent pas spontanment et chez les nourrissons, les scrtions bronchiques sont rcupres par couvillonnages de larrire-gorge au dcours dune sance de kinsithrapie. On peut essayer aussi dinduire lexpectoration chez les enfants au-del de 6 ans et qui nexpectorent pas laide de mdicaments et de nbulisations. Un dpistage du diabte doit tre fait rgulirement partir de 10 ans. Lhyperglycmie provoque orale (HGPO) est le test de dpistage de rfrence. Chez un patient jeun depuis au moins 8 heures, ayant eu un apport de sucres dau moins 150 g/jour au cours des 3 jours prcdents, on donne boire une solution de glucose la dose de 1,75 g par kg, dissous dans 300 ml deau, avec un maximum de 75 g. Des prises de sang sont faites jeun et 2 heures aprs la prise de la solution glucose.
Les symptmes respiratoires peuvent conduire des fausses pistes : asthme, coqueluche Le test de la sueur fait partie du bilan faire devant des symptmes respiratoires chroniques ou rpts surtout sils sont associs des signes digestifs. Dautres causes de malabsorption doivent tre cartes en cas de diarrhe chronique et perte de poids : maladies intestinales, allergies alimentaires.
l Peut-on dpister cette maladie avant quelle ne se dclare?

Depuis 2002, on pratique systmatiquement en France le dpistage de la mucoviscidose chez tous les nouveaux-ns. Ce dpistage permet une prise en charge nutritionnelle et respiratoire prcoce des enfants atteints. Cette prise en charge prcoce amliore le pronostic de la maladie, surtout sur le plan nutritionnel et donc la croissance et le dveloppement de lenfant. Notons que le dpistage nonatal implique le dpistage indirect des deux parents porteurs du gne mut, ce qui permet de les informer de leur risque de transmission de la maladie et de la possibilit dun diagnostic prnatal lors dune grossesse ultrieure. Le dpistage consiste en la mesure dune enzyme pancratique, la trypsine immunoractive (TIR) partir du sang recueilli sur papier buvard au 3me jour de vie. Si ce dosage est lev, une tude gntique visant rechercher les altrations (mutations) du gne CFTR est ralise. Si aucune mutation nest retrouve, on rptera le dosage de TIR 3 semaines de vie : si celui-ci est normal, lenfant nest pas malade. Si au contraire des mutations du gne sont retrouves, et aussi dans les cas o ce dernier dosage de TIR est anormal, les enfants sont adresss au Centre de ressources et de comptence pour la mucoviscidose pour confirmation ou infirmation du diagnostic par le test de la sueur. Un test de la sueur positif confirme le diagnostic de mucoviscidose : le bb sera immdiatement pris en charge. Si le test de la sueur est ngatif et quaucune mutation na t trouve, lenfant nest pas malade et ne peut transmettre la maladie. Si le test de la sueur est ngatif mais quune mutation du gne a t trouve, lenfant nest pas malade, mais pourra transmettre le gne altr sa descendance. Une consultation de conseil gntique sera alors propose aux parents.

La mucoviscidose se transmet de manire autosomique rcessive. Ceci signifie quil faut que les deux parents possdent le gne mut pour quil y ait un risque de transmission de la maladie. A chaque grossesse, ils ont un risque sur quatre de transmettre la mucoviscidose leur enfant (voir schma ci-dessous).
Les deux parents portent une copie du gne mut (a), et une copie du gne normal (A) : ils ne sont pas malades (ont dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a rcupr les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il est atteint de la mucoviscidose (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a portent le gne, ils sont htrozygotes : ils ne dvelopperont pas la maladie, mais risquent de transmettre le gne comme leurs parents. On les appelle porteurs sains. Lenfant A/A na pas rcupr le gne mut ni de sa mre ni de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie.
Orphaschool. Transmission des maladies gntiques (www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/Ressources/2-AR/ AR0.png)

Il est possible de faire un diagnostic prnatal ds la huitime semaine de grossesse. Ce test diagnostique est propos aux couples risque, a fortiori si lun de leurs enfants est dj atteint et quune mutation a pu tre identife chez lui. Il consiste rechercher lanomalie gntique sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du foetus) aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta) 12 semaines damnorrhe. Cet examen peut entraner une fausse couche dans environ 1% des cas.

Le diagnostic dun cas de mucoviscidose dans une famille peut mener la recherche dune mutation du gne CFTR chez dautres membres de la famille. Une consultation dans un centre de gntique mdicale permettra une valuation du risque.

l Existe-t-il un traitement curatif pour la mucoviscidose ?
Il nexiste pas de traitement curatif pour la mucoviscidose lheure actuelle.
l Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?

La mucoviscidose tant une maladie qui touche diffrents organes, lapproche thrapeutique se doit dtre pluri-disciplinaire. Les centres spcialiss sur la mucoviscidose (en France, les Centres de Ressources et de Comptences de la mucoviscidose -CRCM-) sont les mieux placs pour coordonner les soins des patients. La prise en charge de la mucoviscidose repose sur deux piliers fondamentaux : la nutrition et la fonction respiratoire. La nutrition : une dnutrition peut survenir chez les enfants atteints de mucoviscidose. Elle est due diffrents mcanismes : le mauvais fonctionnement du pancras avec une mauvaise assimilation des aliments malgr un apptit vorace, laugmentation des besoins nergtiques en cas dinfection respiratoire, la perte dapptit pendant les pisodes infectieux La dnutrition se traduit par un retard de la croissance par rapport au poids et/ou la taille et peut avoir des consquences sur le dveloppement des os et de la masse musculaire. La prvention de la dnutrition doit tre prcoce. Des tudes ont montr que le retard pris se rattrape mal au cours des annes suivantes. Avec laide du mdecin et dun ditticien, un rgime hypercalorique (110 120% de lapport calorique recommand, et plus dans certains cas) et quilibr (riche en graisses, en protines et en sucres) sera indiqu. Des supplments spcifiques peuvent tre ajouts : vitamines A, D, E et Kfer, zinc, slnium, magnsium. Lassimilation des aliments sera aide par ladministration denzymes pancratiques sous forme de comprims enrobs prendre avant les repas. Les doses dpendent de la tolrance de lenfant aux graisses de lalimentation et de la quantit de celles-ci dans le repas. Ces extraits pancratiques sont la base du traitement. Il faut noter quune vigilance particulire est ncessaire certaines tapes de la vie : la premire anne de vie, qui ncessite une surveillance mensuelle ; la pubert car les besoins nutritionnels augmentent ; ladolescence, car les tensions psychologiques peuvent entamer lobservance du rgime indiqu. Il faut galement tre attentif au danger de dshydratation, notamment par temps de forte chaleur. Une supplmentation en sel (chlorure de sodium) est ncessaire pour compenser les pertes dues la sudation. Il est important de signaler que les malades atteints dune mucoviscidose peuvent ne pas ressentir correctement la soif dans ces conditions. Pour les nourrissons, il faut les hydrater rgulirement en leur proposant de leau, voire des solutions de rhydratation orale (sels diluer en vente en pharmacie) proposer en petites quantits durant toute la journe. Pour les grands enfants et les adultes, il faut boire de leau riche en sodium (jus de tomate, certaines eaux minrales) par petites quantits sans attendre davoir soif. Il faut aussi consommer du sel en glules, en sachets ou dans les aliments qui en contiennent. Boire de leau sans apport de sels peut aggraver la dshydratation. Si malgr ces apports des signes tels que des vomissements, des nauses, une diarrhe, une fatigue intense, une apathie, des crampes, des maux de tte ou de la fivre apparaissent, il est impratif de consulter en urgence car ce sont l des signes de dshydratation. Dans les cas o un diabte est diagnostiqu, des conseils dittiques spciaux seront mis en place, ainsi quun traitement soit par antidiabtique oraux soit par insuline. Le patient devra tre duqu surveiller son alimentation, sa glycmie (taux de sucre dans le sang) par des bandelettes, et sautoinjecter linsuline. En cas datteinte hpatique un traitement par lacide ursodsoxycholique (AUDC) peut tre prescrit. Il stimule la scrtion de la bile et protge les cellules hpatiques. En cas datteinte plus grave avec hypertension portale, dautres traitements y compris la chirurgie
peuvent tre proposs. La fonction respiratoire : le matre-mot de la mucoviscidose est la prvention des infections pulmonaires. Pour cela, il faut aider les poumons vacuer leurs scrtions laide dune kinsithrapie respiratoire, vritable toilette des poumons. Cette kinsithrapie est trs importante, mme lorsque tout va bien et quil ny a pas de symptmes respiratoires (ni toux, ni difficult respirer). Elle doit tre pratique tous les jours, parfois deux fois par jour, et devient un acte ordinaire de la vie. Elle est ralise par un kinsithrapeute, mais les parents peuvent la pratiquer jusqu ce que lenfant puisse se prendre en charge lui-mme. Il existe en effet des techniques de kinsithrapie que lon peut raliser soi-mme comme le drainage autogne. Il rclame un apprentissage et doit tre rgulirement contrl par un kinsithrapeute. Les grands enfants et bien entendu les adultes peuvent le pratiquer. Lefficacit de la kinsithrapie peut tre augmente par le recours une aide instrumentale. Diverses techniques sont disponibles (la spiromtrie incitative, le Threshold inspiratoire , les PEP systmes (Pression Expiratoire Positive) et les vibrations mcaniques). Cette aide instrumentale doit tre adapte chaque patient, et associer simplicit daction et dutilisation sans tre trop contraignante. Des mdicaments peuvent tre prescrits en cas dobstruction des bronches par des scrtions trop visqueuses. Il sagit des mucofluidifiants atteignant les bronches par inhalation. Il existe des appareils spcifiques pour larosolthrapie qui se louent chez des fournisseurs spcialiss. Dautres mdicaments peuvent tre indiqus en cas de bronchospasme, cest--dire lorsque les bronches se resserrent et que la respiration devient sifflante. Il sagit des bronchodilatateurs. Des corticodes sont parfois prescrits pour lutter contre linflammation des bronches. En cas dinfection, des antibiotiques seront prescrits soit par la bouche, soit par injection intraveineuse, soit par arosol. La prise en charge doit tre immdiate, dautant plus que les germes impliqus sont parfois difficiles radiquer car rsistants aux traitements conventionnels. Le type dantibiotique dpendra du germe en cause et de sa sensibilit aux diffrents antibiotiques. Parfois il est ncessaire dadapter les doses ou de changer dantibiotique en cours de traitement.

La kinsithrapie respiratoire quotidienne ou bi-quotidienne, ainsi que tous les traitements qui agissent sur la fluidit des scrtions et sur le calibre des bronches, ont pour but dviter lencombrement bronchique et donc de rduire le nombre dpisodes infectieux. Les corticodes par voie orale en cures courtes ou par inhalation sont efficaces pour rduire les effets dltres de linflammation sur les poumons. Leur prescription doit cependant tre encadre par le mdecin spcialiste. Les bronchodilatateurs peuvent tre utiliss en inhalation avant une sance de kinsithrapie pour augmenter son efficacit. Pris rgulirement, ils amliorent la fonction respiratoire dans certains cas. Lalimentation adapte chaque cas est fondamentale car non seulement elle aide enrayer le retard de croissance, mais lamlioration des paramtres nutritionnels est galement bnfique pour la fonction respiratoire.
l Quels sont les risques des traitements ?

Les antibiotiques prescrits lors des pisodes infectieux peuvent entraner des effets secondaires lgers tels quune ruption cutane, des vomissements et des diarrhes. Certains antibiotiques peuvent provoquer un trouble de laudition et du fonctionnement du rein qui devront ds lors tre surveills. La prise rpte dantibiotiques peut favoriser lapparition dinfections champignons comme une mycose Candida (candidose) par exemple. Enfin, ladministration rpte dantibiotiques peut augmenter la rsistance des bactries, ce qui limite le choix des antibiotiques efficaces lors de linfection suivante. Cette complication est majore lorsque la dose ou la dure sont insuffisantes. Les corticodes prsentent des effets secondaires parfois svres, comme un retard de la croissance chez lenfant , un troubles de lassimilation des sucres (diabte) ou le dveloppement de cataracte lage adulte. Dautres risques associs aux corticodes sont la diminution des dfenses immunitaires avec un risque accru dinfections. Enfin, la prise de corticodes arrte la production dhormones corticodes par les glandes surrnales du patient, il ne faut donc pas arrter subitement ce traitement sil a dur longtemps, car ceci pourrait entraner une insuffisance surrnale aigu (dfaillance des glandes surrnales) qui peut tre grave. Les bronchodilatateurs peuvent provoquer des effets mineurs comme une augmentation de la frquence cardiaque, des tremblements ou des maux de tte.
l Quelles sont les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?

La vie quotidienne est rythme par les sances de kinsithrapie et les prises de comprims de substituts pancratiques (avant chaque repas). Dans le cas de la survenue dun diabte, le contrle de la glycmie et linjection dinsuline viennent sajouter ces routines imposes par la maladie.

Lorsque la maladie a beaucoup progress et que les poumons sont trs abms et ne parviennent plus assurer leur fonction, la transplantation des poumons reste lultime recours. Une transplantation pose toujours le problme du rejet de lorgane transplant, et oblige suivre un traitement anti-rejet qui est lourd en lui-mme. Cela tant, la transplantation redonne de lespoir aux malades en stade terminal. Mais la transplantation nest pas une fatalit et tous les patients narrivent pas ce stade de gravit. Cest pourquoi lobservance des traitements vie reste le meilleur moyen dviter cette ventualit.

Il y a plusieurs moments au cours de la mucoviscidose o les parents aussi bien que leurs enfants peuvent ressentir le besoin de trouver un soutien psychologique. Pour les parents, lannonce du diagnostic, avec la culpabilit que peut entraner dapprendre que lon a transmis une maladie sans le savoir et bien entendu sans le vouloir, puis laccompagnement de son enfant en apprenant le soigner sans le surprotger, sont des exemples o une aide psychologique serait la bienvenue. Pour les enfants malades, cest le vcu de la contrainte des traitements, le besoin dapprendre se prendre en charge, les priodes de dni ou dopposition, comme ladolescence qui sont spcialement sensibles. Lannonce de la ncessit
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dune transplantation pulmonaire est un moment ou ce soutien est indispensable. Pour les frres et surs enfin, qui peuvent se sentir dlaisss voire jaloux ou mme coupables dtre en bonne sant. A tous ces moments, la famille ne doit pas hsiter se faire soutenir par un psychologue.
l Quelles sont les changements de mode de vie qui peuvent influencer les symptmes de la maladie ?
Lobservance du rgime alimentaire prescrit et de la kinsithrapie respiratoire est fondamentale dans la prise en charge de la mucoviscidose. Il est trs important que les patients en soient conscients.
l Comment suivre une personne atteinte de mucoviscidose?

Une valuation systmatique de ltat nutritionnel des patients atteints de mucoviscidose ds le dpistage, puis intervalles rguliers est recommande. Cette surveillance devra se faire: par valuation clinique tous les mois chez le nourrisson avant 1 an, puis tous les 3 mois ; par estimation de la balance nergtique (rapport apports/pertes) et du contenu alimentaire en calcium ; de faon rgulire, par valuation de ltat nutritionnel par des prises de sang (globules rouges, globules blancs et plaquettes, vitamines, hmoglobine, fer, acides gras). La surveillance des poumons par des explorations fonctionnelles respiratoires ainsi que par des radiographies ou un scanner du thorax fera galement partie du suivi. Des chographies hpatiques sont faire rgulirement ds lenfance. Ltat des os sera surveill rgulirement partir de ladolescence par une ostodensitomtrie osseuse. Des tests de tolrance au glucose seront faits 1 fois par an partir de 15 ans pour dceler un diabte.

Plusieurs ventualits dans la vie dun patient atteint de mucoviscidose peuvent ncessiter une consultation aux urgences : - Une dshydratation hyponatrmique (avec des pertes de sel) surtout par forte chaleur. - Des douleurs abdominales dapparition violente qui peuvent correspondre une inflammation du pancras, mais aussi dautres causes multiples dont il faudra faire le diagnostic prcis (colique hpatique due des calculs de la vsicule biliaire, appendicite aigu sur mucocle appendiculaire) - Arrt des selles accompagn de douleurs abdominales qui peuvent correspondre un syndrome docclusion intestinale distale (SOID) provoqu par limpaction des matires fcales au niveau de lintestin et qui peut se rsoudre le plus souvent laide de lavements sans chirurgie. - La prsence de sang dans les crachats (hmoptysie) provoque par une toux violente. - Des vomissements de sang (hmatmse) par rupture dune veine de lsophage en cas dhypertension portale - Un pneumothorax (de lair autour des poumons) provoqu par une toux violente sur un poumon fragilis.
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- Une aggravation rapide de la fonction respiratoire, qui peut tre en rapport avec une infection (bronchite) Dans toutes ces circonstances, il est important de communiquer au personnel des urgences le diagnostic de mucoviscidose et de leur transmettre les coordonnes du centre prenant en charge le patient, surtout si une anesthsie doit tre ralise. Les patients qui possdent une carte personnelle de soins et durgence devraient la prsenter aux urgences : elle contient des informations trs utiles une prise en charge adquate.

Il nest pas possible de prvenir lapparition de la mucoviscidose. En revanche, lors du diagnostic aprs dpistage nonatal, des actions prventives sont entreprises qui permettent de ralentir lvolution de la maladie. Par ailleurs, il est possible pour un couple risque dviter, sil le souhaite, de donner naissance dautres enfants atteints en ayant recours au diagnostic prnatal.
Vivre avec
La vie de lenfant doit tre aussi normale que possible pour quil puisse spanouir et atteindre lautonomie. Il doit lui tre permis de participer toutes les activits qui facilitent son intgration, tout en veillant lobservance des traitements. Les vacances, les sorties, la pratique du sport sont encourager. Sa scolarit est tout fait normale, mais quelques amnagements peuvent tre ncessaires en fonction des moments volutifs de la maladie.
En savoir plus
La recherche sur la mucoviscidose est trs active en France et dans le monde. Les principales pistes concernent lamlioration des traitements symptomatiques, la recherche de molcules capables damliorer le fonctionnement de la protine CFTR dfectueuse (par action directe ou par le biais de gnes modificateurs) et la thrapie gnique, consistant introduire dans les cellules malades des gnes CFTR fonctionnant correctement. Ces techniques sont faisables mais elles ne sont pas encore efficaces en pratique. Une autre voie de recherche est celle de la production dun vaccin contre Pseudomonas aeruginosa qui est dltre pour les poumons. Dautres tudes cherchent comprendre et modifier les mcanismes de rsistance aux antibiotiques des diffrents germes impliqus dans les infections respiratoires de la mucoviscidose. Des tudes en cours tentent de comprendre les mcanismes inflammatoires de la mucoviscidose et lventuelle action protectrice de certains acides gras de lalimentation.
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En contactant les associations consacres la mucoviscidose. Les coordonnes se trouvent sur Orphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) .

En France, les personnes atteintes de mucoviscidose peuvent bnficier, si ncessaire, dune prise en charge 100% par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades.
Avec la collaboration de : Professeur Gabriel Bellon Centre de rfrence pour la mucoviscidose - Hpital Debrousse, Lyon Docteur Nadine Desmazes-Dufeu Centre de ressources et de comptence pour la mucoviscidose - adultes CHU Hpital Cochin, Paris Vaincre la Mucoviscidose
SOS Mucoviscidose
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La narcolepsie cataplexie
Maladie de Glineau
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la narcolepsie cataplexie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Quest-ce que la narcolepsie-cataplexie ?
La narcolepsie-cataplexie, galement appele maladie de Glineau, est une maladie du sommeil invalidante qui touche le jeune adulte. Elle se caractrise dans sa forme complte par des accs de sommeil dans la journe, des brusques relchements du tonus musculaire sans perte de conscience (attaques de cataplexie) qui peuvent sassocier des hallucinations et des paralysies du sommeil. Elle a t signale pour la premire fois en 1877 par Westphal et dcrite en 1880 par Glineau.

La prvalence de cette maladie (nombre de personnes atteintes dans une population donne un moment donn) est denviron 1 individu sur 2800.
La narcolepsie-cataplexie apparat selon deux pics dge : un pic vers 15 ans et un autre vers 35 ans ; toutefois lge de dbut est variable. Elle touche aussi bien les hommes que les femmes quelle que soit lorigine gographique.

Les causes de la maladie sont encore mal connues. En effet, divers facteurs sont impliqus dans sa survenue. Certains de ces facteurs sont gntiques et auto-immuns et leur prsence augmente la probabilit quune personne manifeste cette affection. On a remarqu que la majorit des personnes atteintes de narcolepsie-cataplexie sont de groupe HLA DR15 DQB10602. Le systme HLA est le principal systme de groupe tissulaire
La narcolepsie cataplexie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Narcolepsie-FRfrPub3637v01.pdf | Juillet 2006
chez lhomme. Ces groupes tissulaires jouent un rle important dans la dfense de lorganisme : ils contrlent le systme immunitaire et sont impliqus dans la compatibilit entre tissus (lhistocompatibilit). Le fait de possder certains facteurs gntiques comme HLA DR15 DQB1 tmoigne dune certaine susceptibilit vis--vis de la maladie, mais ne permet en aucun cas dafrmer que celle-ci apparatra. Etre porteur de ce type de particularit gntique augmente simplement la probabilit davoir cette pathologie: en effet, plus de 20% de la population possde ce groupe tissulaire. Par ailleurs, deux quipes de chercheurs ont dcouvert presque simultanment en 1998 lorexine galement nomme hypocrtine, un neurotransmetteur fabriqu par certaines cellules du cerveau qui serait en cause dans cette maladie. Des mcanismes complexes dorigine gntique ou auto-immune seraient lorigine de lsions de ces cellules productrices dorexine. Dautres facteurs pourraient galement tre en cause dans la survenue de la narcolepsiecataplexie : il sagit de facteurs denvironnement (infection virale ou bactrienne, stress, etc.).
La narcolepsie-cataplexie nest pas une maladie contagieuse.

Les deux principales manifestations de la narcolepsie-cataplexie sont : - Une somnolence diurne plus ou moins importante selon les personnes, associe des accs incontrlables dendormissement dans la journe pouvant durer de 10 mn 1 h. Ces brusques accs de sommeil peuvent survenir au milieu dune activit. Les personnes retrouvent une vigilance normale suite ces endormissements. Cette somnolence peut engendrer des conduites automatiques et des troubles de la mmoire. Ce sont les premiers signes apparatre. - des attaques de cataplexie qui consistent en des diminutions brutales du tonus musculaire en plein veil ; ces attaques sont principalement dclenches par des motions (rire, surprise, rcit dune histoire drle, etc.). La cataplexie peut toucher uniquement quelques muscles (chissement des genoux et de la nuque, faiblesse de la mchoire...) ou tre gnralise et entraner une chute. Lintensit, la dure et la frquence des crises sont trs variables dune personne lautre. Certaines crises peuvent durer plusieurs minutes pendant lesquelles la personne ne peut plus bouger. Pendant les crises, la personne reste consciente de ce qui se passe dans son environnement. A ces deux principaux symptmes, des signes dits accessoires, car non ncessaires au dagnostic, plus inconstants et dapparition plus tardive peuvent galement sajouter : - les paralysies du sommeil qui surviennent au moment du rveil ou de lendormissement et qui se caractrisent par limpossibilit de bouger ou de parler pendant quelques instants alors que la personne est veille. - les phases dendormissement et de rveil peuvent tre accompagnes dhallucinations. On parle dhallucinations hypnagogiques au moment de lendormissement et hypnopompiques au rveil. Ces hallucinations sont des expriences dsagrables de type rve veill . Elles
peuvent tre de nature visuelle (vision danimaux, dobjets, de personnes dans la pice.), sensitive (modication de son propre corps) ou auditive. Ces hallucinations peuvent parfois tre terriantes. Les personnes atteintes de narcolepsie-cataplexie peuvent galement souffrir de problmes de sommeil nocturne : le sommeil est de mauvaise qualit avec de frquents rveils, cauchemars, somnambulisme Le dbut de la maladie peut saccompagner dune prise de poids, notamment chez lenfant et chez ladolescent. Par ailleurs, il existe une variante de la narcolepsie classique : la narcolepsie sans cataplexie. Cette pathologie est soit une forme de dbut de la narcolepsie-cataplexie (la cataplexie apparassant plus tard), soit une maladie diffrente, notamment sur le plan de son mcanisme (physiopathologie).

Il existe normalement deux types de sommeil : le sommeil lent, subdivis en sommeil lentlger et en sommeil lent-profond, qui est un sommeil rparateur avec une activit crbrale lente, et le sommeil paradoxal o lactivit crbrale est plus intense avec des mouvements oculaires trs rapides, alors que les muscles sont compltement relchs. Ces phases de sommeil vont se succder plusieurs fois au cours dune nuit de sommeil normale. Les symptmes de la narcolepsie-cataplexie peuvent sexpliquer par un trouble de la rgulation des tats de veille et de sommeil. La somnolence durant la journe est due la survenue anormale du sommeil au cours de la veille. Les autres symptmes (cataplexie, paralysie du sommeil) sont galement dus la survenue lors de la veille de manifestations qui apparaissent normalement au cours du sommeil paradoxal. Dailleurs les personnes atteintes prsentent parfois des endormissements pendant la journe en sommeil paradoxal et sendorment la nuit en sommeil paradoxal dans 50% des cas environ, ce qui nest pas le cas des personnes non narcoleptiques.

La narcolepsie-cataplexie est une maladie qui dure dans le temps (chronique). Son volution est difcile prvoir. Au dbut, la maladie peut se limiter uniquement aux endormissements dans la journe. La cataplexie peut apparatre plus tardivement ainsi que les autres symptmes. Les endormissements pendant la journe persistent toute la vie, mais on note toutefois une lgre amlioration des symptmes avec lge ou peut-tre une adaptation (meilleure gestion des motions provoquant la cataplexie, siestes prventives,).
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de la narcolepsie-cataplexie ?
Le diagnostic de narcolepsie-cataplexie repose sur la mise en vidence des deux symptmes principaux de la maladie. Lexamen clinique est normal et ne ncessite pas dautres examens complmentaires. Il est toutefois recommand de raliser un enregistrement polysomnoLa narcolepsie cataplexie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Narcolepsie-FRfrPub3637v01.pdf | Juillet 2006
graphique complet et des test itratifs de latence dendormissesment.
En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Les deux examens suivants sont ncessaires pour conrmer le diagnostic : - lenregistrement du sommeil ou enregistrement polysomnographique permet, grce des capteurs, danalyser les diffrents stades du sommeil, dapprcier le mode dendormissement, etc Il permet galement, en enregistrant entre autres les paramtres respiratoires, dliminer dautres maladies. Cet examen est ralis habituellement en laboratoire, mais peut tre galement fait domicile (en ambulatoire) grce des appareils portables miniaturiss. - le lendemain est ralis le test itratif de latence dendormissement qui complte la nuit de sommeil. La personne doit se mettre au lit dans lobscurit quatre ou cinq fois dans la journe et se laisser aller au sommeil. On mesure alors le dlai dendormissement qui est bref chez les narcoleptiques et la survenue rapide du sommeil paradoxal . Cette
g 1 : enregistrement du sommeil sur 24 h dune personne indemne (1er trac) et dune personne narcoleptique (2eme trac).
survenue de sommeil paradoxal ds les premires minutes au moins deux des tests est caractristique de la maladie. Ces deux examens sont sufsants, mais peuvent ventuellement sy ajouter : - un agenda du sommeil sur une priode de quelques semaines (relev de lheure du coucher, du lever matinal, des rveils durant la nuit, des accs dendormissement durant la journe,). - un typage HLA : lexamen du groupage HLA se fait par une prise de sang. La majorit des malades sont du groupe HLA, DR15, DQB10602. Cependant toutes les personnes porteuses de ce typage HLA ne dveloppent pas la maladie puisquil est prsent chez environ 20% de la population europenne en gnral. Cet examen nest pas utile dans cette forme de narcolepsie-cataplexie. Il sagit dun examen assez coteux qui nest indiqu que dans les formes incompltes de narcolepsie (sans cataplexie). Les malades ntant pas du bon groupage ne sont le plus souvent pas narcoleptiques.
- le dosage de lorxine (hypocrtine) : une analyse du liquide cphalo-rachidien (par ponction lombaire) an de doser lhypocrtine-1 peut tre envisage en cas de doute diagnostique. On remarque que le taux dhypocrtine-1 est effondr chez les personnes atteintes de narcolepsie-cataplexie. Par contre la diminution du taux dhypocrtine-1 est relativement rare chez les personnes souffrant de narcolepsie sans cataplexie.
Lorsquelle est atypique, la narcolepsie-cataplexie peut effectivement tre confondue avec dautres maladies du sommeil telles que lhypersomnie idiopathique ou le syndrome de Kleine-Levin. Elle peut galement tre confondue avec des affections dont les accs de sommeil et la somnolence sont lun des symptmes : le syndrome dapnes du sommeil ou syndrome daugmentation de la rsistance des voies ariennes suprieures, un syndrome dpressif, le syndrome des jambes sans repos (mouvements priodiques des membres infrieurs), la prise prolonge de tranquillisants Lenregistrement du sommeil et les tests itratifs de latence dendormissement permettent de diffrencier la narcolepsie-cataplexie de ces autres pathologies. Il existe galement des cas de narcolepsies secondaires ou associes dautres maladies : narcolepsie due des tumeurs crbrales, des traumatismes crniens, narcolepsie associe dautres pathologies telles que la dpression, le Parkinson

La narcolepsie-cataplexie nest pas proprement parler une maladie gntique. En effet, le terrain prdisposant nest quun lment parmi dautres dans la survenue de la maladie. Mme si le risque de dvelopper une narcolepsie-cataplexie est un peu plus important chez les enfants de narcoleptiques que pour la population gnrale, il reste faible.

Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ?
Il nexiste pas de traitement curatif de cette maladie lheure actuelle. Le traitement est uniquement symptomatique et comprend un volet comportemental qui repose en premier lieu sur une bonne hygine de vie et un volet mdicamenteux. Lducation la sant et lapprentissage des conduites tenir sont trs importants dans cette maladie. Le traitement de la somnolence diurne et des accs dendormissement repose sur le modanil. Ce traitement permet de rduire les endormissements dans la journe dans 70% des cas. Sa prescription initiale et son renouvellement doivent tre faits par un neurologue ou un spcialiste du sommeil.
Le traitement de la cataplexie repose sur les antidpresseurs faible dose tels que la clomipramine, la uoxtine, la viloxazine. La qualit du sommeil nocturne peut tre amliore par des somnifres (hypnotiques) faible dose. Dautres mdicaments peuvent tre utiliss, notamment en cas de cataplexies rebelles ou de troubles majeurs du sommeil mais demandent, en France, davoir une autorisation temporaire dutilisation (ATU) auprs de la pharmacie hospitalire et de lAfssaps (Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant).

Le modanil a une bonne tolrance en usage prolong, sans interactions mdicamenteuses, ni risque de dpendance. Cependant son efcacit est variable dun cas lautre et certaines personnes ne le supportent pas du tout. En revanche, les antidpresseurs prescrits pour la cataplexie peuvent donner des effets secondaires tels que scheresse de la bouche, constipation, baisse de la libido et impuissance.
Quelles sont les autres modalits de traitement de cette maladie ? Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ?
Il est trs important de bien grer son sommeil en ayant des horaires de sommeil rguliers et sufsants. Les siestes prventives dans la journe, courtes et si ncessaire frquentes, permettent de restaurer la vigilance pour un certain temps et dviter les accs dendormissement involontaires.

Un soutien psychologique peut tre souhaitable dans certains cas car cette maladie peut avoir un fort retentissement sur la vie sociale, familiale et professionnelle. Ce soutien est trs utile au moment de lannonce du diagnostic.

Il est important de consulter un neurologue ou un spcialiste des troubles du sommeil qui pourra poser un diagnostic grce aux diffrents examens et proposer une prise en charge adapte. La liste (non exhaustive) des consultations spcialises dans les troubles du sommeil se trouve sur le site Orphanet.

Les situations durgence de la narcolepsie-cataplexie sont lies aux ventuelles chutes pendant les accs de cataplexie. Lentourage doit juste attendre que lattaque se termine en veillant bien ce que la personne ne soit pas dans une position dangereuse. Une personne atteinte de narcolepsie-cataplexie peut ventuellement porter une carte expliquant la maladie an dviter une hospitalisation intempestive la suite dune chute sans gravit due un accs de cataplexie.
Vivre avec
La narcolepsie-cataplexie est une maladie qui peut tre trs invalidante et retentir sur tous les aspects de la vie en fonction du degr de gravit. Les enfants ou les adolescents touchs par cette maladie peuvent avoir des difcults scolaires. Il est important que le milieu scolaire (enseignants, etc.) en soit inform et sache que ces enfants peuvent retrouver une efcacit de travail normale aprs un court repos. Il est souhaitable de demander la mise en place dun PAI (projet daccueil individualis) et ainsi de bncier dun tiers temps supplmentaire pour passer les contrles et examens. Cette maladie peut galement avoir un gros retentissement sur la vie professionnelle avec pour consquence une baisse des performances ou des accidents de travail. Il est ncessaire dans certains cas davoir un poste adapt et principalement un amnagement des horaires. Par ailleurs, les personnes atteintes se plaignent souvent dune baisse de la libido. En ce qui concerne la conduite automobile, elle est incompatible avec la maladie en cas de somnolence persistante car le risque daccident est rel tant que la maladie nest pas traite. En France, larrt du 21 dcembre 2005 (JO du 28/12/2005 n113) conrme lincompatibilit avec la conduite automobile pour les personnes non soignes et institue un permis de conduire dure limite par tranche de 1 an aprs valuation de lefcacit thrapeutique pour les persones traites. Les textes diffrent selon quil sagit de conduite domestique et occasionnelle ou professionnelle. Le mdecin doit alors dlivrer un certicat de non contre-indication la conduite automobile. La dclaration de la maladie aux services de la Prfecture est faire par le malade: elle est obligatoire et son omission peut invalider lassurance. Seule la commission des permis de conduire peut prendre la dcision dnitive.
En savoir plus
Le chien a servi de modle animal pour cette maladie car il peut dvelopper une maladie trs proche de la narcolepsie-cataplexie humaine. Ceci permet de mieux comprendre les mcanismes de cette maladie. Chez le chien, des tudes ont montr que la maladie est due un gne qui code pour le rcepteur de lorexine. On a galement dmontr que le mode de transmission chez le chien est autosomique dominant ; ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration, ce qui nest pas le cas chez lhomme.

En contactant les associations qui se consacrent spciquement cette maladie. Leurs coordonnes sont disponibles sur le site Orphanet (www.orpha.net) ou en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local).
AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Damien Lger Centre de rfrence des hypersomnies rares - CHU Hpital Htel-Dieu, Paris Docteur Marie-Franoise Vecchierini Service dexplorations fonctionnelles Hpital Bichat-Claude Bernard, Paris Association Franaise de Narcolepsie Cataplexie
La priartrite noueuse
Maladie de Kssmaul-Maier
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la priartrite noueuse. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la priartrite noueuse ?
La priartrite noueuse (PAN) est une maladie due linammation de certains vaisseaux sanguins. Linammation des vaisseaux gne larrive du sang vers les diffrents organes, qui prsentent alors des signes de souffrance. Les organes les plus frquemment atteints sont la peau, les reins, le systme nerveux, les muscles, le tube digestif et le cur. Les manifestations les plus frquentes sont un amaigrissement rapide, une grande fatigue, des douleurs musculaires et une vre.
C ombien de personnes sont atteintes de cette maladie ?

La prvalence estime (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) de la PAN est denviron 1 sur 33 000 et semble en diminution constante ces dernires annes.
Q ui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout dans le monde ?

La PAN touche toutes les populations et tous les ges, y compris les enfants, mme si elle survient plus frquemment entre 40 et 60 ans. Daprs certaines tudes, elle semble affecter lgrement plus dhommes que de femmes.

La cause exacte de la PAN nest pas connue. Il sagit dune maladie auto-immune, ce qui signie que les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaquent quaux lments extrieurs (bactries, virus), se retournent contre lorganisme du malade et lattaquent comme sil lui tait tranger. Dans le cas de la PAN, ce sont les vaisseaux sanguins qui seraient viss par les cellules drgles du systme immunitaire.
La priartrite noueuse Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/PeriarteriteNoueuse-FRfrPub3403v01.pdf | Octobre 2007
Dans certains cas de PAN, le drglement du systme immunitaire survient aprs la contraction dune infection par un virus, et en particulier aprs une infection par le virus de lhpatite B (maladie du foie). Grce la gnralisation de la vaccination contre lhpatite B, les formes de PAN associes cette maladie sont devenues trs rares, passant de 36 % de tous les cas de PAN en 1985 environ 7 % actuellement. Dautres infections, notamment par le virus du sida et le parvovirus B19 (infection frquente qui touche surtout les enfants et passe souvent inaperue, mais qui peut provoquer une sorte de grippe avec ruption cutane), peuvent galement contribuer lapparition de la maladie en entranant une raction anormale des dfenses immunitaires. Mais chez la grande majorit des malades, aucun facteur dclenchant nest retrouv.

Les symptmes de la PAN sont dus linammation des vaisseaux (vascularite), et notamment des artres de moyen calibre (artrite). Les artres sont les vaisseaux amenant le sang du cur vers tous les organes du corps. Linammation entrane un paississement des parois des artres, qui sont rtrcies par endroits (stnoses), ou au contraire dilates (microanvrysmes) dans les segments suivant un rtrcissement. Ces altrations mnent un ralentissement du ux sanguin, empchant parfois le sang de passer normalement et donc dapporter aux tissus de loxygne et des nutriments en quantit sufsante. Les manifestations observes dans les diffrents organes sont le rsultat de ce manque doxygne (ischmie) secondaire au rtrcissement des vaisseaux. Elles peuvent tre temporaires ou dnitives, si lorgane a souffert trop longtemps du manque doxygne.
La PAN nest pas contagieuse, mme lorsquelle est lie la contraction de lhpatite B (qui elle, en revanche, se transmet par voie sexuelle ou sanguine).

La PAN est une maladie systmique, cest--dire quelle touche plusieurs organes. Dans la plupart des cas (2/3), la maladie dbute par une altration de ltat gnral avec notamment une grande fatigue, un amaigrissement rapide et parfois trs important, et une vre. Les douleurs musculaires et articulaires sont quasiment constantes. Les douleurs abdominales sont aussi trs frquentes. Ensuite, dautres manifestations apparaissent, dpendant des organes concerns par un mauvais afux sanguin (peau, reins, systme nerveux ou digestif). Chaque cas est unique, et rares sont les malades qui cumulent tous les symptmes numrs ci-dessous. Par ailleurs, des formes attnues et circonscrites de PAN existent, se limitant par exemple une atteinte de la peau, des muscles et/ou des articulations. Douleurs articulaires Les douleurs articulaires (arthralgies) sont quasiment constantes : elles touchent les grosses articulations (genoux, chevilles, coudes et poignets) qui semblent parfois chaudes, rouges et gones. Douleurs musculaires Les douleurs musculaires (myalgies) concernent la moiti des malades. Elles sont intenses et
diffuses, obligeant parfois le malade rester couch. Ces douleurs peuvent saccompagner dune fonte musculaire (diminution du volume des muscles, ou amyotrophie), qui explique en partie la sensation de faiblesse (baisse de la force musculaire) et lamaigrissement important. Atteinte neurologique La PAN se manifeste frquemment par des signes neurologiques (50 70 % des malades), en gnral ds le dbut de la maladie. Latteinte des nerfs entrane le plus souvent des troubles de la sensibilit (troubles sensitifs) tels que des sensations de fourmillement, danesthsie ou dengourdissement des membres, une faiblesse dans les pieds ou les mains ou encore des douleurs ressemblant des brlures , surtout dans les jambes ou les mollets. On parle de neuropathie priphrique , les nerfs priphriques tant les nerfs qui vhiculent linformation sous forme de signaux lectriques entre le systme nerveux central (cerveau et moelle pinire) et les muscles, la peau, et dautres organes. Dans certains cas, des paralysies peuvent survenir de manire temporaire. Par ailleurs, si les vaisseaux irriguant le cerveau sont sujets linammation, cela peut diminuer le ux de sang arrivant au cerveau et entraner entre autres des troubles intellectuels, comme des difcults se concentrer, une baisse de lattention, des oublis frquents, des troubles du langage Latteinte des vaisseaux du cerveau concerne peu de malades, mais elle peut avoir des consquences graves comme une hmorragie crbrale ou un accident vasculaire crbral , qui surviennent en cas de rupture ou docclusion complte dun vaisseau dans le cerveau. Ces accidents peuvent laisser des squelles sensitives ou motrices (paralysie dun ct du corps, difcults contrler certains mouvements), des troubles du langage, de la lecture, de la vue ou de lcriture Certains malades souffrent galement de maux de tte (cphales) et beaucoup plus rarement dpilepsie (crises de convulsions, perte de connaissance). Atteinte cutane Au cours de la PAN, 25 50 % des malades prsentent une atteinte de la peau. Frquemment, des petites taches piquetes rouges, ne disparaissant pas lorsquon appuie dessus, apparaissent sur les jambes surtout, et sont appeles purpura . Des petites boules indolores (nodules) peuvent se dvelopper sous la peau sur nimporte quelle zone du corps. Des lsions de la peau, ressemblant des petites plaques en relief, de couleur rouge ou violace, ou des plaques rouges de type urticaire apparaissent parfois. De petites plaies douloureuses (ulcres) surviennent parfois sur les jambes et les pieds. En raison des troubles de la circulation, les jambes peuvent goner (oedmes). Un livedo reticularis , qui est une coloration bleue-violace de la peau en forme de mailles de let, peut galement apparatre sous laction du froid ou dune compression, essentiellement sur le tronc, les jambes et les avant-bras. Chez quelques malades surviendra plutt un phnomne de Raynaud , qui correspond un changement de coloration du bout des doigts ou des orteils, provoqu par le froid ou le stress, avec une pleur initiale qui vire au bleu, puis au rouge intense, accompagn parfois dune douleur importante. Ces deux manifestations ne sont absolument pas spciques de la PAN. On peut les rencontrer dans le cas dautres maladies systmiques, mais aussi dans la population gnrale chez des individus nayant aucune maladie particulire. Dans certains cas rares, si linterruption de la circulation sanguine dans les doigts ou les orteils se prolonge (ischmie), une gangrne peut nir par se dvelopper : lextrmit devient trs douloureuse puis insensible, impossible bouger, et prend progressivement une coloration sombre, violace ou noirtre.
Atteinte gastro-intestinale Environ 50 % des personnes atteintes de PAN ont des manifestations gastro-intestinales souvent trs invalidantes. Les douleurs abdominales sont quasiment constantes, et saccompagnent de nauses, vomissements ou diarrhes pouvant contenir du sang. Dans de rares cas, lintestin peut se perforer. La perforation (trou dans le tube digestif) peut mettre la vie en danger, si elle nest pas traite temps par une chirurgie approprie. Atteinte des reins et du systme urinaire Latteinte des artres irriguant les reins est frquente au cours de la PAN (touchant environ 60 % des malades), et cest une complication potentiellement grave. Lorsque ces artres sont enammes, lirrigation sanguine des reins est moins bonne, et ceux-ci souffrent de linsufsance doxygne. Les principaux symptmes sont une hypertension artrielle et un changement de couleur de lurine (ou une urine mousseuse ). Mais il arrive que latteinte rnale ne soit dtectable que par des analyses durine, lanomalie la plus frquente tant un excs de protines dans les urines (protinurie) ou la prsence de sang en quantit microscopique, invisible lil nu (hmaturie microscopique). Lorsque latteinte rnale est svre, la souffrance prolonge des reins peut entraner la perte de la fonction rnale (insufsance rnale), empchant le maintien de lquilibre interne de lorganisme, et ncessitant la mise en place dune dialyse (voir traitement) et ventuellement dune greffe du rein. Atteinte cardiaque Latteinte cardiaque concerne environ un tiers des malades. Au dbut, elle peut nentraner aucun symptme, mais cest potentiellement lune des manifestations les plus svres de la PAN. Il sagit le plus souvent dune inammation assez bnigne de lenveloppe du cur, le pricarde (pricardite), entranant une douleur thoracique qui augmente lors de linspiration, (rendant la respiration difcile) et lorsque la personne est couche sur le dos. Une inammation des vaisseaux irriguant le cur (les artres coronaires) est galement possible et plus grave, se traduisant par des difcults respirer et une sensation doppression de la poitrine (angor ou angine de poitrine) lors des efforts surtout. Dans de trs rares cas, cette inammation peut entraner une crise cardiaque (infarctus du myocarde). La plupart du temps, les symptmes de latteinte cardiaque sont un essoufement aggrav par leffort et des difcults respirer, des douleurs thoraciques et des anomalies du rythme cardiaque. Ces signes traduisent linsufsance cardiaque, cest--dire lincapacit du cur exercer normalement sa fonction de pompe. Atteinte de lappareil gnital Les hommes atteints de la PAN souffrent parfois dune inammation testiculaire (orchite) responsable de douleur ou dune sensibilit anormale. Atteinte oculaire Des manifestations oculaires sont galement possibles, mais rares. Elles peuvent tre assez svres. Il peut sagir dune inammation du blanc de lil (sclrite), ou dune inammation dune des membranes de loeil (uvite). Les symptmes principaux de ces troubles oculaires sont une douleur ou une brlure, des rougeurs, une diminution de la vision (vision oue ou double) ou lapparition de taches gnant la vision.
Par ailleurs, la rtine (surface du fond de lil qui reoit les images et les transmet au cerveau sous forme de signaux lectriques) peut se dcoller en partie de son support. Le dcollement de la rtine est une lsion grave qui peut aboutir la perte de la vision si elle nest pas traite en urgence. De mme, si les artres qui irriguent la rtine sont rtrcies par linammation, une baisse de la vision peut survenir. Atteinte pulmonaire Il ny a pas datteinte pulmonaire au cours de la PAN. Dans de trs rares cas, toutefois, lenveloppe des poumons (ou plvre) peut tre touche par linammation ou se remplir de liquide (srum ou sang dilu) suite une atteinte cardiaque ou rnale. Il sagit dans ces cas dune pleursie, dont le signe principal est une douleur thoracique parfois trs violente, exacerbe par la toux et linspiration.

Aujourdhui, la PAN, dans sa forme systmique (cest dire, touchant plusieurs organes), reste une maladie pouvant avoir des consquences graves et potentiellement mortelles, notamment en raison des problmes rnaux, neurologiques, cardiaques ou intestinaux (perforations). Cependant, le traitement est efcace chez plus de 80 % des malades, et permet dobtenir une rmission (disparition des symptmes) en un trois ans. Une fois la rmission obtenue, les rechutes sont heureusement trs rares, contrairement dautres vascularites, mais elles restent possibles. En revanche, il arrive que les malades, mmes en rmission, gardent des squelles plus ou moins invalidantes. Ainsi, certains malades ne rcuprent pas entirement leur fonction motrice aprs les paralysies. De plus, des troubles sensitifs (notamment perte de sensibilit au toucher) peuvent persister plusieurs annes avant de disparatre nalement, parfois seulement au bout de 5 10 ans. Enn, les problmes cardiaques ou rnaux (insufsance cardiaque ou rnale) peuvent parfois tre irrversibles. Quant aux formes de PAN uniquement cutanes, elles sont moins svres mais leur volution est gnralement plus longue.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la PAN ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ?
Le temps ncessaire ltablissement du diagnostic de la PAN est souvent long (plusieurs mois), car la maladie se manifeste par des symptmes varis et peu spciques, du moins au dbut. Or, plus le traitement est instaur tt, plus il est efcace. Au stade initial de la maladie, un petit prlvement de muscle et ventuellement de nerf (biopsie musculaire ou neuromusculaire), ou de nodule sous-cutan (petite boule sous la peau), pratiqu sous anesthsie locale, permet de faire le diagnostic en mettant en vidence linammation des artres de moyen calibre. Les analyses sanguines peuvent montrer des signes dinammation (taux de CRP lev par exemple, la CRP tant une protine dont le taux augmente en cas dinammation). Le nombre de globules blancs (cellules circulant dans le sang dont le rle est de lutter contre les infections) est galement augment en cas dinammation. Les analyses durine peuvent montrer la prsence de protines dans les urines, ce qui traduit
habituellement une atteinte des artres rnales. Une angiographie peut galement tre ralise (sauf en cas dinsufsance rnale svre). Cet examen permet dtudier les vaisseaux en injectant un produit qui rend les vaisseaux visibles aux rayons X. Il permet donc de rechercher avec prcision la prsence dventuels rtrcissements ou dilatations (microanvrismes) dans les vaisseaux. Comme le produit utilis contient de liode, cet examen est contre-indiqu en cas dallergie liode.
Il est possible que la PAN soit confondue avec dautres affections proches, et notamment avec dautres vascularites, comme la maladie de Takayasu, la maladie de Horton, le syndrome de Churg et Strauss, la granulomatose de Wegener ou la polyangite microscopique, autant daffections trs similaires. Les biopsies, les diffrentes analyses de sang et certains symptmes spciques permettent de distinguer ces affections entre elles.

Non, on ne peut pas dpister cette maladie avant quelle se dclare.

Il est possible que certains gnes prdisposent la PAN, cest--dire que les personnes possdant ces gnes soient plus susceptibles que les autres de dvelopper la maladie. Cependant, ce syndrome ne se transmet pas directement des parents aux enfants. Ce nest donc pas une maladie hrditaire proprement parler.

E xiste-t-il un traitement pour la priartrite noueuse ?
Plusieurs mdicaments sont utiliss dans le but de calmer la raction inammatoire, de traiter les principaux symptmes de la maladie et de limiter les complications. Le traitement classique repose sur une corticothrapie (traitement base de corticodes), qui est parfois sufsante sil ny a pas datteinte svre, rnale ou cardiaque par exemple. Traitement du syndrome inammatoire Les corticodes (ou corticostrodes), dont la prednisone et la prednisolone, sont des antiinammatoires qui permettent de contrler la maladie rapidement. Ils sont trs efcaces dans la PAN, et sont employs ds le diagnostic, des doses leves. Une administration intraveineuse de corticodes en perfusion dune heure est parfois ralise lors des premiers jours du traitement ( bolus de mthylprednisolone), lorsque la maladie est particulirement svre. Les effets bnques du traitement apparaissent rapidement, mais celui-ci doit tre prolong pendant au moins 12 mois pour maintenir la rmission. Dans la mesure du possible, la dose de corticodes est diminue au fur et mesure, une fois que lamlioration de ltat gnral a t obtenue.
Chez certains malades, le traitement par corticodes ne suft pas. Dans ces cas, ainsi que demble chez les malades les plus svrement atteints, lassociation avec un immunosuppresseur est ncessaire. Les immunosuppresseurs sont des mdicaments destins soulager linammation, rguler le systme de dfense de lorganisme et donc limiter lemballement du systme immunitaire. Le cyclophosphamide est limmunosuppresseur le plus employ pour traiter la PAN. Des perfusions rgulires (toutes les deux semaines puis toutes les 3 4 semaines) de cyclophosphamide sont prfres la prise quotidienne orale car elles sont mieux tolres par lorganisme. En association la corticothrapie, le cyclophosphamide permet lobtention dune rmission complte durable dans environ 80 % des cas. Lorsque la maladie est stabilise, le cyclophosphamide est le plus souvent remplac par dautres immunosuppresseurs dusage courant, et notamment le mthotrexate ou lazathioprine, dans le but de maintenir la rmission. Le mthotrexate peut se prendre soit par voie orale, soit sous forme dinjection intramusculaire, toutes les semaines. Lazathioprine se prend tous les jours par voie orale et est souvent prfre au mthotrexate chez les personnes dont la fonction rnale est affecte. Dautres immunosuppresseurs, comme le mycophnolate moftil, peuvent aussi tre utiliss en relais du cyclophosphamide. Habituellement, le traitement par mthotrexate ou azathioprine en entretien dure de 18 mois trois ans. Aprs cette priode, si la maladie semble stable, on rduit graduellement la dose avant de mettre n au traitement. Traitement de lhypertension Lhypertension artrielle, frquente chez les personnes atteintes de PAN, peut tre contrle par des mdicaments comme lenalapril. Les effets indsirables sont une toux, des vertiges et des maux de tte, des tourdissements. Traitement de linsufsance rnale Le traitement, en diminuant linammation, permet dans la plupart des cas de rtablir un fonctionnement rnal normal. Cela tant, lorsque les reins sont trop endommags, une insufsance rnale irrversible peut sinstaller chez un petit nombre de malades. Des dialyses rgulires lhpital simposent alors. La dialyse (ou hmodialyse) consiste ltrer rgulirement le sang du malade, qui nest plus ltr naturellement par les reins dcients. Traitement de la PAN lie au virus de lhpatite B Dans ces cas particuliers, les corticodes sont administrs au malade pour contrler rapidement linammation mais seulement pendant quelques jours car ils risquent daggraver linfection virale. Un mdicament anti-viral est donn en association pour traiter linfection virale qui a caus lapparition de la vascularite. Des changes plasmatiques (plasmaphrse) sont galement utiliss au dbut du traitement. La plasmaphrse consiste prlever du plasma (partie liquide du sang auquel on a t les cellules comme les globules rouges, blancs) chez un donneur, puis injecter ce plasma au malade. Cette technique permet de remplacer par du plasma sain le plasma des malades possdant des lments toxiques (des particules virales et des anticorps anti-virus en excs dans le cas de la PAN).

Avant lutilisation des corticodes, la PAN tait une maladie incurable et la plupart du temps fatale en quelques mois. Grce aux traitements actuels, la mortalit a fortement chut. Chez la plupart des malades sous traitement, les symptmes rgressent rapidement, les fonctions cardiaques et rnales, si elles sont touches, samliorent peu peu, et les douleurs ou engourdissements lis latteinte neurologique disparaissent progressivement. En revanche, il peut tre ncessaire de suivre le traitement pendant un ou deux ans, voire plus, pour tre sr que la rmission soit stable. Toutefois, tous les malades ne rpondent pas de la mme manire aux mdicaments, et des rechutes sont possibles. Dans ces cas-l, il faut reprendre le traitement dattaque.

Les mdicaments utiliss dans la PAN sont des produits puissants qui peuvent entraner certains effets secondaires. Il est toutefois important de noter que le mdecin value toujours les bnces du traitement par rapport aux risques, de sorte limiter au maximum les effets indsirables. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises). Il ne faut jamais arrter brutalement un traitement sans avis mdical. Ladministration prolonge de corticodes peut tre responsable deffets indsirables chez beaucoup de malades, dont une hypertension, des troubles du sommeil et de lhumeur, des troubles hormonaux, une perte de masse musculaire, une dminralisation des os (ostoporose), des troubles digestifs, une prise de poids et un risque accru dinfection. La plupart des effets secondaires de la corticothrapie sont rversibles et commencent sestomper quand les doses diminuent. Un apport de calcium est souvent conseill pour limiter lostoporose. Le cyclophosphamide est trs efcace, mais cest un mdicament qui agit en rduisant ou attnuant le systme immunitaire ( immunosuppresseur ). Le cyclophosphamide augmente donc le risque dinfection et peut entraner entre autres effets secondaires une diminution du nombre de globules rouges ou blancs, des saignements de la vessie (cystite hmorragique), une chute de cheveux (rversible), des nauses, des irrgularits ou une disparition des rgles Lorsquil tait prescrit sur de longues dures (ce qui nest plus le cas aujourdhui, sauf cas particulier), il pouvait entraner une strilit et parfois des cancers de la vessie. Lazathioprine et le mthotrexate peuvent galement augmenter le risque dinfection, donner des nauses, entraner la formation de lsions et dulcres dans la bouche Dans tous les cas, quel que soit le traitement choisi, tous les malades font lobjet dun suivi mdical troit avec analyses de sang rgulires, visant valuer la rponse au traitement et dceler les ventuels effets secondaires.

Ces mdicaments prescrits sur une longue dure doivent tre pris quotidiennement et tre accompagns dun suivi mdical contraignant. Ils peuvent induire des modications physiques comme une perte de cheveux, ou psychiques comme des changements dhumeur ou de comportement. Par ailleurs, an de contrer la prise de poids rapide due aux corticodes, il est ncessaire de suivre un rgime pauvre en sucres rapides et en sels ( cause de la
rtention deau), et ce pendant presque toute la dure du traitement. Cela tant, grce au traitement, lamlioration de ltat gnral est telle que la plupart des malades supportent ces contraintes sans trop de problmes.

Dans la majorit des cas, lorsque la maladie est prise en charge temps, les effets spectaculaires du traitement rassurent le malade. Cependant, chacun ragit diffremment face la maladie, et la PAN saccompagne souvent de signes de dtresse psychologique et de dpression. Le traitement, long et gnrateur deffets indsirables, peut tre mal vcu et tre source danxit. Les squelles diverses peuvent galement perturber la qualit de vie, mme aprs la rmission. Pour que la thrapie soit la plus efcace possible, les personnes atteintes doivent participer activement leur traitement, tablir des liens troits avec leurs mdecins, et ventuellement, si le besoin se fait sentir, bncier dun soutien psychologique.

Un des risques majeurs lis la maladie et aux mdicaments est la grande vulnrabilit aux infections. Ainsi, les symptmes voquant une infection (vre, toux, douleurs, rhume ) ne doivent pas tre ngligs et doivent rapidement faire lobjet dune consultation mdicale. Par ailleurs, il est fortement recommand darrter de fumer, car le tabac risque daccentuer les troubles vasculaires. Certains mdicaments, comme le mthotrexate, imposent un arrt de la consommation dalcool. Enn, des exercices rguliers et un rgime quilibr sont indispensables pour renforcer lorganisme, ne pas tre en surpoids et maintenir sa mobilit (surtout pour les personnes ayant des troubles neurologiques dus la maladie).

La prise en charge de la PAN se fait dans des services hospitaliers spcialiss dans les vascularites. Ds que le diagnostic est pos, le traitement est mis en place. Un suivi attentif doit tre instaur, pour vrier que les symptmes rgressent, mais aussi pour sassurer que le traitement est bien tolr et quil ny a pas de rechute ou datteinte rnale. Enn, mme aprs une rmission puis la n du traitement, il faut consulter rgulirement son mdecin.

Il est utile de communiquer lexistence dune PAN au personnel des urgences lorsquon est amen y consulter. Il faut galement communiquer les traitements en cours.

A lheure actuelle, il nexiste aucune prvention possible de la PAN.
Vivre avec
La priode initiale de la maladie, du fait de labsence de diagnostic, peut tre inquitante. Puis, la multiplication des examens et le dbut du traitement jusqu la stabilisation de la maladie, est une priode longue qui ncessite de nombreuses consultations lhpital. Lorsque la maladie est correctement contrle, la vie redevient normale. Les enfants atteints pourront reprendre une scolarit normale, en prvenant toutefois le personnel scolaire de leur tat de sant. En fonction du degr dvolutivit de la maladie, les activits physiques et professionnelles peuvent redevenir progressivement normales. Le mdecin apportera au cas par cas un conseil adapt. En gnral, limpact de la maladie sur la vie quotidienne varie videmment en fonction de la localisation des lsions artrielles, des symptmes et de la svrit de la maladie, ainsi que des traitements en cours. Sil y a une atteinte des artres du cur, ou un retentissement cardiaque de la maladie, les activits physiques peuvent tre limites. Des troubles visuels peuvent aussi survenir lorsque les artres irriguant les yeux sont touches : ceci entranera des contraintes lies la perte de lacuit visuelle. Le traitement lui-mme est souvent source de contrainte et peut perturber les habitudes, surtout alimentaires. Enn, la PAN pouvant atteindre des femmes jeunes, la question de la possibilit dune grossesse se pose. Il est important den discuter avec son mdecin, qui pourra valuer les risques pour la femme et son ventuel bb, et les risques daggravation de la maladie dus une grossesse. Dans certains cas, une contraception devra tre mise en route pendant un certain temps, notamment en cas de prise de certains immunosuppresseurs qui sont dangereux pour le ftus et sont donc incompatibles avec une grossesse. Dans dautres cas, une grossesse sera possible tout en continuant le traitement, sous contrle mdical rgulier.
E n savoir plus
La recherche sur la PAN, et de manire gnrale sur les vascularites, porte sur une meilleure comprhension des mcanismes en cause dans la maladie, et sur lamlioration constante des traitements, notamment dans le but de limiter les effets indsirables.
C omment entrer en relation avec dautres personnes atteintes de la mme maladie ?

En contactant les associations de malades consacres aux vascularites. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).

En France, la PAN systmique fait partie des affections de longue dure (ALD) qui donnent droit une prise en charge 100 % des frais mdicaux par la Scurit Sociale (exonration
La priartrite noueuse Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/PeriarteriteNoueuse-FRfrPub3403v01.pdf | Septembre 2007
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du ticket modrateur). Dans les cas o cela est ncessaire, les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Loc Guillevin - Docteur Christian Pagnoux Centre de rfrence pour les vascularites ncrosantes et sclrodermies systmiques Hpital Cochin, Paris
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La polychondrite atrophiante
Polychondrite rcidivante
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la polychondrite atrophiante. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la polychondrite atrophiante ?
La polychondrite chronique atrophiante (PCA) se caractrise par une inammation du cartilage, qui entrane terme son endommagement, voire sa destruction. Tous les types de cartilage peuvent tre touchs, mais les cartilages du pavillon de loreille, du nez et de la trache (conduit o passe lair que lon respire) sont les plus frquemment atteints. La maladie volue en quelques annes par des crises saccompagnant parfois dune atteinte de ltat gnral et dune inammation dautres tissus comme le cur, les vaisseaux, ou encore les yeux. Le terme atrophie dsigne une diminution du volume du cartilage. Cependant, latrophie cartilagineuse ntant pas systmatique, le terme polychondrite rcidivante est parfois prfr celui de polychondrite atrophiante.

La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) de la PCA est dune personne sur 285 000 habitants.

La PCA touche aussi bien les hommes que les femmes, quelle que soit leur origine gographique. La maladie se dclenche gnralement vers lge de 50 ans. Cela tant, laffection a dj t dcrite chez des enfants.

Les causes de cette maladie sont encore inconnues. Il sagit probablement dune maladie auto-immune au cours de laquelle les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaLa polychondrite atrophiante Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/PolychondriteAtrophiante-FRfrPub8682v01.pdf | Dcembre 2007
quent quaux lments trangers (bactries, virus), se retournent contre les cellules mmes de lorganisme et lattaquent. En fait, lorganisme produit des anticorps (molcules de dfense) nocifs, appels auto-anticorps, qui entranent la destruction du cartilage. Le cartilage est un tissu de soutien dense et lastique qui se trouve la jonction de nombreuses pices osseuses. Il amortit les chocs dus aux mouvements et empche les frottements entre les os. Il est galement le constituant du nez, du pavillon des oreilles, de la trache... Lhypothse dun mcanisme auto-immun a t en partie conrme par la mise en vidence, chez 30 70 % des personnes atteintes de PCA, dauto-anticorps nocifs dirigs contre certaines substances contenues dans le cartilage (et notamment le collagne de type II, IX, et XI et la matriline-1). On ne sait pas encore pour quelle raison les dfenses immunitaires se drglent, mais plusieurs facteurs (environnementaux, familiaux) sont probablement en cause. De plus, la PCA est souvent associe dautres maladies auto-immunes. En effet, plus de 30 % des malades ont, en plus de la PCA, une maladie auto-immune rhumatismale (principalement la polyarthrite rhumatode et le lupus rythmateux systmique) ou vasculaire (vascularites dont la priartrite noueuse, le syndrome de Churg-Strauss). Dautres maladies peuvent aussi tre associes la PCA, parmi lesquelles des affections hmatologiques malignes (maladie de Hodgkin), endocrinologiques (diabte), gastrointestinales (maladie de Crohn) ou cutanes (psoriasis).
Non, la PCA nest pas contagieuse.

La PCA est une maladie dite systmique parce quelle peut affecter plusieurs systmes du corps (cartilages, mais aussi systmes cardio-vasculaire, respiratoire, rnal...). Ainsi, les personnes atteintes prsentent un large ventail de symptmes voluant avec la maladie. La PCA dbute gnralement par des douleurs soudaines dans les tissus enamms, et notamment au niveau du pavillon de loreille. Cependant, les signes de dbut de la maladie peuvent galement tre des douleurs nasales, une voix rauque, une douleur dans la gorge ou des difcults parler. Le plus souvent, des symptmes gnraux accompagnent ces manifestations : pousses de vre, fatigue prononce, perte de poids Atteinte du cartilage des oreilles Elle est prsente chez quasiment tous les malades et constitue souvent le premier symptme. Loreille ou les oreilles touches par linammation deviennent douloureuses, gones, rouges et/ou excessivement sensibles (gure 1). Peu peu, le cartilage se dtriorant, loreille perd sa fermet, devient plus souple ou prend une apparence noueuse. Si lintrieur de loreille est atteint, laudition peut tre altre, de manire soudaine ou progressive. En effet, certains composants du systme auditif, indispensables laudition et au sens de lquilibre, sont constitus en partie de cartilage. Si celui-ci se dgrade, une baisse de laudition, ainsi que des problmes dquilibre, des vertiges, et des nauses peuvent survenir.
La polychondrite atrophiante Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/PolychondriteAtrophiante-FRfrPub8682v01.pdf | Dcembre 2007
Figure 1 Atteinte de loreille chez une personne atteinte de polychondrite atrophiante (http://www.mdchoice.com/photo/img/img0020.jpg).
Atteinte du cartilage du nez Latteinte du cartilage nasal, prsente chez la moiti des malades environ, provoque dimportantes douleurs et une sensation de nez plein . Des saignements de nez surviennent parfois. A terme, linammation rpte du cartilage nasal peut entraner une dformation typique de larte du nez, dite en selle ou en pied de marmite (gure 2).
Figure 2 Dformation caractristique du nez, dite en selle . (http://www.uveitis.org/medical/articles/case/rp.html).
Atteinte de la trache Linammation de la trache est galement frquente dans la PCA. Elle entrane des symptmes respiratoires qui concernent un quart des malades au dbut de la maladie, puis la moiti dentre eux un stade plus avanc. La trache est un tube souple, maintenu ouvert par une vingtaine danneaux de cartilage rigide, eux aussi attaqus par le systme immunitaire (gure 3). Linammation persistante de ces anneaux cartilagineux peut entraner leur destruction : les parois de la trache risquent donc de se coller au moment de linspiration, ce qui obstrue le conduit et rend difcile le passage de lair (on parle de trachomalacie acquise). Les cartilages prsents dans les bronches peuvent galement tre atteints. Latteinte respiratoire se traduit par une douleur au niveau de la gorge, une voix enroue pouvant voluer vers une perte de la voix (aphonie) totale. Les autres manifestations possibles sont une toux persistante, des sifements respiratoires, ou encore une impression dtouffement et une difcult respirer (dyspne). Cette atteinte broncho-trachale est la complication la plus dangereuse de la maladie. La diminution importante du passage de lair dans la trache (insufsance respiratoire obstructive) peut quelquefois imposer la mise en place dune respiration articielle ( voir plus loin). En outre, ces personnes sont plus sujettes aux infections respiratoires que les
autres.
Figure 3 la trache et les bronches sont maintenues ouvertes par des anneaux de cartilage. Si ceux-ci sont dtruits, les conduits risquent de se boucher (les parois se collent ), crant des difcults respiratoires. (http://www-rocq.inria.fr/who/Marc.Thiriet/Glosr/Bio/Ventil/ TracheeBronche.html)
Atteinte des articulations Chez la majorit des malades, linammation nit par atteindre le cartilage des articulations : on parle alors darthrite. Les doigts, les genoux, les chevilles et les poignets sont les plus touchs. Ces articulations sont douloureuses et gnralement enes. Le malade se sent raide, coinc . De plus, lassociation de la PCA avec une maladie rhumatismale, comme la polyarthrite rhumatode notamment, est frquente, ce qui peut aggraver les douleurs articulaires et mener une dformation des articulations. La PCA naffecte pas uniquement les cartilages. Dautres tissus ou organes peuvent galement tre concerns par linammation, rendant la maladie dautant plus grave et difcile diagnostiquer. Atteinte des yeux Linammation oculaire est lune des caractristiques de la PCA, touchant terme prs de la moiti des malades. Elle peut affecter quasiment toutes les parties de lil (blanc de lil ou sclrotique , iris, rtine, corne). Latteinte peut tre lgre ou svre, entranant rougeurs, larmoiements, douleurs, et allant jusqu rduire la vision. Cependant, elle se traduit souvent par lapparition dune rougeur dans un oeil ou dans les deux yeux sans autre symptme particulier. Atteinte cardiovasculaire Le cur et les vaisseaux peuvent galement tre le sige dune inammation plus ou moins importante. Les symptmes sont trs variables dune personne lautre. Au niveau du cur, les valves peuvent tre touches. Ce sont des structures lastiques qui empchent le sang de reuer dune cavit du cur vers lautre, ou dune artre vers le cur. Si les valves sont atteintes, elles perdent leur mobilit et ne souvrent ni ne se ferment plus correctement. Linammation peut toucher le cur lui-mme, soit au niveau du muscle
cardiaque (myocardite), soit au niveau de lenveloppe du cur (pricardite). Cette atteinte peut entraner des troubles du rythme cardiaque (arythmie) voire un mauvais fonctionnement du cur (insufsance cardiaque), qui nest plus assez fort pour assurer correctement sa fonction de pompe. Les symptmes qui rsultent de linammation des valves ou du cur sont un essoufement et une difcult respirer, provoqus par des efforts de moins en moins importants, des palpitations, ainsi que des douleurs et parfois une perte de connaissance (syncope). Les gros vaisseaux sont souvent atteints galement. Ils sont alors sujets une dilatation (anvrisme), qui fragilise la paroi et entrane un risque de rupture, ce qui constitue une complication rare mais grave de la PCA. Laorte, qui est la principale artre de lorganisme (elle amne le sang depuis le cur vers le reste du corps), est souvent touche. Par ailleurs, les malades peuvent dvelopper une thrombose veineuse (ou phlbite), qui correspond la formation dun caillot sanguin dans les veines et entrane des douleurs importantes. Ce processus inammatoire peut atteindre tous les vaisseaux, do lexistence dun large spectre de manifestations. Atteinte cutane Des lsions cutanes (cloques ressemblant des brlures, petites boules, plaques, taches rouges) apparaissent chez un tiers des malades environ. Elles surviennent parfois avant tout autre symptme. Des lsions ressemblant des aphtes peuvent se former dans la bouche et/ou sur les organes gnitaux (aphtose). Atteinte rnale Les reins peuvent galement tre atteints (10 % des cas). A terme, la PCA peut entraner un mauvais fonctionnement des reins (insufsance rnale), empchant le maintien de lquilibre interne de lorganisme. En effet, les reins produisent normalement lurine qui permet dliminer leau et le sel en excs et de faon gnrale toutes les substances dont lorganisme na pas besoin. Cette atteinte rnale survient surtout lorsque quun lupus rythmateux systmique est associ la PCA. Autres atteintes Latteinte neurologique est rare mais elle peut entraner des symptmes trs divers. Certains nerfs peuvent tre touchs, et notamment les nerfs crniens, entranant une paralysie ou des douleurs dans une partie du visage. La survenue de sensations anormales (picotements, engourdissements) dans les membres, de troubles de la marche ou dune paralysie de la moiti du corps (hmiplgie) a galement t dcrite. Enn, chez certains malades, la PCA saccompagne danomalies de la moelle osseuse (mylodysplasie) correspondant des perturbations de la fabrication des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes qui constituent le sang. Ce dysfonctionnement survient chez 5 10 % des malades (surtout les hommes de plus de 60 ans), entranant une anmie importante. Lanmie correspond un taux insufsant de globules rouges dans le sang et peut se traduire par une faiblesse, un essoufement, une pleur, voire des troubles du rythme cardiaque. Cette complication est malheureusement rsistante aux traitements et souvent irrversible.

Le drglement des dfenses immunitaires, qui sattaquent au cartilage, explique la plupart des symptmes observs. Tous les types de cartilage peuvent tre attaqus et dtruits par le systme immunitaire, et notamment le cartilage des oreilles et du nez, celui des articulations et celui de la trache. Le cartilage est compos entre autres dun rseau de bres, dont le collagne, emprisonnant des molcules appeles protoglycanes. Ces molcules ont pour rle de capturer leau, permettant ainsi damortir les chocs et de confrer une certaine souplesse au cartilage. Les chercheurs pensent que ces protoglycanes sont particulirement viss par les auto-anticorps nocifs (entre autres molcules du cartilage, comme le collagne ou la matriline). Or, dautres tissus du corps sont galement riches en protoglycanes, et notamment les yeux, les vaisseaux, le cur et la peau. Cela pourrait expliquer le fait que ces tissus soient galement touchs au cours de la PCA.

La PCA est une maladie progressive au cours de laquelle les malades vivent des pisodes de crise intermittents mais rptitifs, pouvant conduire terme une destruction irrversible des tissus atteints. Cest une maladie potentiellement dangereuse dont lvolution est imprvisible. Lintensit des symptmes, la svrit et la frquence des crises varient dune personne lautre. La plupart des malades, cependant, nissent par souffrir dune baisse de laudition ou de la vision, de troubles de la voix, ou de problmes cardio-respiratoires dnitifs. Latteinte du systme respiratoire (affaiblissement du cartilage du larynx et de la trache) et celle du systme cardiovasculaire peuvent tre svres, et mme entraner des complications susceptibles de rduire lesprance de vie. Ces dernires annes, lamlioration de la prise en charge a nanmoins permis damliorer le pronostic.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la polychondrite atrophiante ?
Pour les mdecins, la maladie nest pas toujours facile diagnostiquer, surtout lorsque les premiers symptmes sont relativement banals (vre, douleurs rhumatismales). Cependant, les manifestations sont la plupart du temps assez vocatrices de la PCA. Le diagnostic peut tre tabli lorsquune personne prsente deux signes majeurs (inammation des cartilages du nez, du larynx et de la trache et/ou de loreille) ou un signe majeur et deux mineurs (inammation des yeux, diminution de laudition, vertiges, nauses et/ou douleurs articulaires). En dehors de lexamen mdical, il ny a pas de test particulier permettant de diagnostiquer la PCA. Gnralement des analyses de sang sont tout de mme effectues. Elles permettent de mettre en vidence la prsence dune inammation se traduisant notamment par llvation du nombre de globules blancs et par laugmentation de la vitesse de sdimentation du sang .
La PCA tant une maladie auto-immune, les mdecins recherchent parfois la prsence dauto-anticorps (anticorps agressifs vis--vis de lorganisme) dans le sang. Cependant, les anticorps anti-cartilage ne sont pas prsents chez tous les malades et ne constituent donc pas un lment diagnostique able.

Une biopsie (petit prlvement chirurgical) des cartilages peut ventuellement tre effectue. Elle montre la prsence de cellules du systme immunitaire, et un dpt danticorps traduisant linammation. Elle nest toutefois pas indispensable si les symptmes sont sufsamment vocateurs de la PCA. Dautres examens peuvent tre raliss au moment du diagnostic pour valuer la svrit de la maladie. La radiographie ou le scanner permettent notamment de visualiser les lsions de la trache et du larynx. Une valuation de la capacit respiratoire (preuves fonctionnelles respiratoires ou EFR) peut galement tre utile pour valuer lampleur de latteinte trachale. Une chographie cardiaque peut aussi tre recommande pour surveiller latteinte du coeur.
Il est trs frquent que linammation de loreille, souvent le premier signe de la maladie, soit prise pour une piqre dinsecte, une engelure, un coup de soleil ou une otite externe. Cependant, la PCA ne touche pas le lobe de loreille qui, ntant pas cartilagineux, reste indemne de toute inammation. Par ailleurs, quand dautres symptmes apparaissent, la PCA peut-tre confondue avec plusieurs affections, dont les vascularites (inammation des vaisseaux sanguins), comme la granulomatose de Wegener, la priartrite noueuse ou le syndrome de Churg-Strauss par exemple. Plusieurs maladies auto-immunes, dont le lupus rythmateux systmique, peuvent elles aussi prsenter des symptmes similaires ceux de la PCA. Le fait que ces affections puissent en outre coexister avec la PCA complique le diagnostic. Lorsque les douleurs articulaires sont importantes et apparaissent au dbut de la maladie, on peut confondre la PCA avec la polyarthrite rhumatode. Mais cette maladie rhumatismale se distingue par la prsence dans le sang du facteur rhumatode ainsi que dautres auto-anticorps particuliers facilement dcelables. Cest galement le cas de la plupart des maladies auto-immunes ayant des manifestations articulaires qui peuvent tre diagnostiques grce des marqueurs sanguins spciques. Enn, quand les symptmes oculaires prdominent (ce qui est rare) sans signes vidents dinammation du cartilage, le diagnostic de la PCA peut tre difcile faire pour le mdecin.

La polychondrite atrophiante nest pas une maladie hrditaire, et ne se transmet donc pas
aux enfants.

Il ny a pas de traitement permettant de gurir de la PCA. Cela tant, plusieurs mdicaments sont utiliss dans le but de limiter linammation et de prvenir la survenue de complications. Anti-inammatoires Les cas modrs de PCA peuvent tre traits par des anti-inammatoires non strodiens (ne contenant pas de cortisone), comme libuprofne par exemple. Sils peuvent soulager les douleurs dans un premier temps, ils sont rarement sufsants. La majorit des malades (80 %) doit donc suivre un traitement base de corticostrodes (ou corticodes), comme la prednisone par exemple, qui sont des anti-inammatoires dits strodiens. Les doses initiales prescrites sont gnralement leves, surtout lorsque les yeux ou la trache sont atteints. La plupart des malades doivent poursuivre ce traitement sur une longue priode pour viter les rechutes. Comme ces mdicaments ont des effets secondaires, le mdecin cherchera toutefois diminuer la dose progressivement pour en administrer le minimum. Immunosuppresseurs La prescription dimmunosuppresseurs, puissants mdicaments destins attnuer linammation et supprimer les auto-anticorps nocifs, est possible lorsque les corticodes ne permettent pas de contrler les symptmes ou quand ils entranent trop deffets secondaires (voir plus loin). Le cyclophosphamide, administr par voie orale ou par perfusion, est un immunosuppresseur couramment employ. De mme, le mthotrexate est trs efcace dans le traitement de la PCA. Ces immunosuppresseurs sont souvent utiliss en association avec les corticodes. Autres traitements Face certaines formes de PCA rfractaires tous les traitements classiques, de nouveaux mdicaments issus de la biothrapie ont t tests avec succs sur certains malades. Ces mdicaments sont des copies de substances biologiques naturelles, que lon amliore, modie ou dtourne de leur rle habituel. On les appelle galement modicateurs de la rponse biologique . Ainsi, les anti TNF-alpha (tanercept, iniximab) ont montr leur efcacit et peuvent tre une alternative intressante. Ces mdicaments peuvent entraner des effets secondaires comme une raction douloureuse au point dinjection (surtout au dbut du traitement), des maux de tte et un risque accru dinfections (respiratoires, urinaires, etc).

Tous les mdicaments peuvent avoir des effets secondaires indsirables, court ou long terme. Les corticodes sont trs efcaces, mais leur administration prolonge est responsable deffets secondaires chez beaucoup de malades : le traitement doit donc faire lobjet dune surveillance troite et ne doit jamais tre interrompu subitement. Parmi les effets seconLa polychondrite atrophiante Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/PolychondriteAtrophiante-FRfrPub8682v01.pdf | Dcembre 2007
daires, on trouve une hypertension des troubles du sommeil et de lhumeur, des troubles hormonaux, une perte de masse musculaire, une dminralisation des os (ostoporose), des troubles digestifs, une prise de poids et un risque accru dinfection. La plupart des effets secondaires de la corticothrapie sont rversibles et commencent sestomper quand les doses diminuent. Les immunosuppresseurs, quant eux, ont un effet sur lensemble des dfenses immunitaires, et pas uniquement sur les auto-anticorps. Ils peuvent donc entraner des effets secondaires tels quun risque accru dinfection. Toutefois, il est important de noter que le mdecin value prcisment les besoins du malade pour adapter les doses chaque cas et limiter au mieux les effets indsirables. De plus, la prescription de tels mdicaments saccompagne ncessairement dun suivi attentif avec des examens rguliers (prise de sang, suivi ophtalmologique) permettant de vrier quils sont bien tolrs par lorganisme. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises), et davoir conance en ses choix.

Latteinte respiratoire est latteinte la plus dangereuse de la maladie. Pour permettre au malade de mieux respirer, plusieurs mesures doivent tre mises en place. Tout dabord, des sances de kinsithrapie respiratoire, vritable toilette des poumons destine drainer les scrtions bronchiques, sont recommandes. Elles sont ralises au dbut par un kinsithrapeute mais le malade et sa famille peuvent apprendre les pratiquer. Elles permettent de dgager les voies respiratoires et damliorer la ventilation. Lorsque les difcults respiratoires sont trop importantes, il est ncessaire dinstaurer une ventilation mcanique (ou assiste), au moins pendant le sommeil. Une ventilation non invasive (VNI) est utilise en premier lieu : elle consiste insufer de lair par lintermdiaire dembouts placs dans les narines, ou par un masque nasal. La dure de ventilation peut tre partielle (la nuit, quelques heures dans la journe) ou totale (24 heures sur 24). Dans les formes svres de la maladie, lorsque les diffrents modes de VNI ne sont plus assez efcaces, une trachotomie peut tre ralise (gure 4). Il sagit dune ouverture faite dans la trache par chirurgie, au niveau du cou, permettant de faire passer un tube (canule) qui, reli au respirateur, assurera lassistance respiratoire. Les infections respiratoires sont frquentes et favorises par le traitement qui affaiblit le systme immunitaire. Comme elles peuvent avoir des consquences lourdes, une surveillance troite simpose et la prise dantibiotiques est parfois ncessaire. Une autre option thrapeutique est la pose de stents (ou endoprothses) qui rigidient la trache de lintrieur. Par ailleurs, une intervention chirurgicale est parfois ralise chez les patients souffrant de troubles cardiaques svres (notamment pour changer les valves cardiaques endommages). Enn, la dformation du nez incite quelquefois le malade demander une intervention vise esthtique. Celle-ci est particulirement dlicate tant donne la fragilit du cartilage restant et elle est la plupart du temps dconseille.
1 cordes vocales et trache 2 - cartilage thyrode 3 - cartilage cricode 4 cartilages de la trache 5 ballon de xation de la canule (tube)
Figure 4 Trachotomie (http://en.wikipedia.org/wiki/Tracheotomy)

Lefcacit du traitement est difcile prvoir et dpend de chaque malade. De plus lvaluation de lefcacit des mdicaments est trs dlicate en raison de la raret de la maladie, de la diversit de ses manifestations et du caractre uctuant et peu prvisible de son volution. Cependant une prise en charge thrapeutique adapte et prcoce permet de limiter lampleur des pisodes inammatoires et de contrler les symptmes en priode de crise. La PCA reste nanmoins une maladie volutive quon ne peut pas gurir et qui entrane souvent des handicaps (perte de laudition, problmes respiratoires).

Compte tenu des effets secondaires possibles des mdicaments, il faut parfois modier certaines habitudes et notamment suivre un rgime (peu sal et pauvre en calories) en raison des corticodes qui entranent souvent une prise de poids importante. Dans les cas o une trachotomie simpose, ladaptation du malade et de son entourage peut ncessiter du temps. En effet, cette opration est impressionnante, puisquil sagit douvrir un vritable trou dans la gorge. Le malade aura notamment des difcults avaler (surtout les premiers jours) et parler. Pour parler, il faut interrompre la sortie dair avec un bouchon spcial et cela ncessite un apprentissage, au mme titre que les rgles dhygine respecter. Sur le plan psychologique, la trachotomie est souvent mal vcue, le regard des autres tant parfois difcile supporter. Le port dun foulard ou dun col montant peut toutefois rendre louverture plus discrte.

Un soutien psychologique peut tre souhaitable car la PCA a des retentissements importants sur la vie quotidienne (douleurs, nuisances esthtiques, diminution de lautonomie). Ces contraintes lies la maladie sont souvent source dangoisse et de dpression, tant pour le malade que pour ses proches. De plus, la multiplication des examens, la chronicit de la maLa polychondrite atrophiante Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/PolychondriteAtrophiante-FRfrPub8682v01.pdf | Dcembre 2007
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ladie, la ncessit de suivre un traitement pendant des annes et la limitation des activits physiques, peuvent tre lorigine danxit et de difcults psychiques et relationnelles. Dans ces cas, le soutien dun psychologue peut aider faire face la maladie.

Certaines rgles de vie simposent delles-mmes. Il est fortement recommand de ne pas fumer car cela peut entre autres accrotre les troubles cardio-vasculaires et la fragilit de la trache et des poumons. Il faut galement faire attention ne pas tre en surpoids pour soulager les douleurs articulaires mais aussi pour amliorer ltat gnral.

Le suivi de la PCA se fait dans des services de mdecine interne spcialiss dans les maladies auto-immunes. Leurs coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www. orphanet.fr). En plus du suivi mdical impos par le traitement, des examens frquents sont recommands an de surveiller lvolution de la maladie et dadapter la prise en charge (surtout au niveau de la fonction respiratoire). La ralisation dune chocardiographie (chographie permettant dobserver en direct le fonctionnement du cur) et de tests fonctionnels respiratoires est souhaitable tous les deux ans. Il faut galement tre attentif la survenue dune surdit brutale ou dune atteinte trachale ou bronchique (se traduisant par une toux, des douleurs au niveau de la gorge, une voix enroue ou des difcults respiratoires) qui doivent amener consulter rapidement. En fonction des organes touchs, le mdecin pourra organiser un suivi pluridisciplinaire, en faisant intervenir si besoin un ophtalmologue, un pneumologue, un hmatologue, un nphrologue...

Le diagnostic de PCA doit imprativement tre signal lquipe soignante, surtout si une anesthsie doit tre envisage. En effet, la PCA peut sassocier des difcults dintubation (insertion dans la trache dun tube introduit par le nez ou la bouche et permettant dinsufer de lair) et/ou dextubation (retrait du tube) lors dune anesthsie gnrale, du fait de la fragilit de la trache. Dans le cas o une anesthsie gnrale ne peut pas tre vite, des prcautions particulires simposent donc pour ne pas risquer daggraver linammation et de dclencher une complication respiratoire. Il faut galement signaler le traitement en cours (nature des mdicaments et doses) an dviter les interactions mdicamenteuses et les surdosages.

Non, et on ne peut pas non plus prvoir la svrit de linammation, lefcacit du traitement ou lvolution des diffrentes atteintes.
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Vivre avec
La polychondrite atrophiante est une maladie volutive entranant divers handicaps et parfois des complications graves. Les formes mineures sont rares et la plupart des personnes atteintes sont sujettes des crises douloureuses auxquelles viennent sajouter les effets secondaires des traitements. Le traitement par corticodes, suivi sur une longue dure, peut en effet altrer notablement la qualit de vie. Les dformations du nez et des oreilles ayant un impact esthtique non ngligeable peuvent aussi tre difciles accepter. En cas de trachotomie dnitive, des difcults supplmentaires dadaptation et dacceptation sont prendre compte, pouvant inuer sur le mode de vie et ltat psychologique. Ainsi, pour certains malades, il est difcile de conserver un emploi, en raison de la fatigue et des absences rptes. Les rpercussions sur la vie familiale et socio-professionnelle peuvent donc tre importantes et il nest pas toujours facile dexpliquer aux autres sa maladie, surtout lorsquelle ne se voit pas. Cependant le pronostic de la PCA sest amlior au cours des dernires annes, grce lapparition de nouveaux traitements (notamment les biothrapies) et une prise en charge prcoce et mieux adapte. Au moment des crises, la prise de doses leves de cortisone permet de limiter considrablement les douleurs et linammation. Le traitement prolong permet par la suite dassurer le confort quotidien, voire de restaurer laudition en cas de surdit brutale et de rarer les crises. Par ailleurs, certains malades bncient de longues priodes de rmission entre les crises, leur permettant de vivre une vie normale. PCA et grossesse La maladie pouvant atteindre des femmes jeunes, la question de la possibilit dune grossesse se pose. Il est important den discuter avec son mdecin, qui pourra valuer les risques pour la femme et son ventuel bb et les risques daggravation de la maladie dus une grossesse. Dans certains cas, une contraception devra tre mise en route pendant un certain temps, notamment en cas de prise de certains immunosuppresseurs qui sont dangereux pour le ftus et sont donc incompatibles avec une grossesse. Dans dautres cas, une grossesse sera possible tout en continuant le traitement sous contrle mdical rgulier. Il est donc recommand de discuter avec son mdecin de tout dsir de grossesse et de linformer si on est enceinte, puisque la grossesse ncessite un suivi particulier, assur par des quipes pluridisciplinaires expertes.
E n savoir plus
Les recherches en cours sintressent surtout aux causes et lvolution de cette maladie, de mme qu lamlioration de sa prise en charge. Les chercheurs essaient notamment de dterminer quelles sont les molcules du cartilage prfrentiellement vises par les auto-anticorps, dans le but de mieux cibler les traitements. Des essais thrapeutiques sont raliss rgulirement sur des patients an de dterminer les mdicaments ou associations
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de mdicaments les plus efcaces.


Comme pour dautres maladies qui peuvent atteindre plusieurs organes (maladies systmiques), les personnes atteintes de formes graves ou compliques de polychondrite atrophiante peuvent dans certains cas bncier de lexonration du ticket modrateur qui correspond au remboursement 100 % des dpenses dues la maladie. Il faut en discuter avec le mdecin qui en fera la demande le cas chant. Certains malades ont par ailleurs la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison Dpartementale des Personnes Handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80 % de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Jean-Louis Pasquali Centre de rfrence des maladies auto-immunes rares CHU Hpital Civil - Hpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg Association Franaise Contre la Polychondrite Atrophiante Association Francophone Contre la Polychondrite Chronique Atrophiante
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La rtinite pigmentaire
Rod-cone dystrophie Retinitis pigmentosa
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la rtinite pigmentaire. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la rtinite pigmentaire ?
La rtinite pigmentaire (RP) est une maladie gntique dgnrative de lil qui se caractrise par une perte progressive et graduelle de la vision voluant gnralement vers la ccit. La RP est encore appele rod-cone dystrophie ou retinitis pigmentosa, synonymes drivs de son nom en anglais.

La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment donn) est de 1 sur 3 500 personnes.

La maladie touche indiffremment les personnes des deux sexes, quelle que soit leur origine gographique. Elle peut dbuter nimporte quel ge avec une frquence dapparition plus grande entre 10 et 30 ans.

La RP est une maladie gntique due laltration (mutation) de gnes impliqus dans le fonctionnement et la rgulation des cellules de la rtine, les photorcepteurs, indispensables pour la vision. Dans la moiti des cas, la personne atteinte est la premire ltre dans la famille. On dit alors que son cas est sporadique. Dans ce cas la maladie est la consquence dun accident gntique , mais cette altration (mutation) dun gne, survenue inopinment, est transmissible la descendance. Dans lautre moiti des cas, la RP est dite familiale , car au moins deux personnes de la mme famille sont atteintes. Dans tous les cas, la transmission se fait selon plusieurs modes : autosomique dominant, autosomique rcessif, transmission
La rtinite pigmentaire Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/RetinitePigmentaire-FRfrPub659v01.pdf | Mai 2007
lie lX (voir chapitre Aspects gntiques ). Les gnes responsables sont trs nombreux, plus de 39 ce jour. Laltration de certains gnes est plus frquente. Dans les formes autosomiques dominantes, la mutation de la rhodopsine (RHO) se retrouve dans un cas sur quatre tandis quune mutation du gne retinitis pigmentosa 1 (RP1) est prsente dans 6 8 % des cas. Retinitis pigmentosa GTPase regulator (RPGR) est le gne majeur des formes dont la transmission est lie au chromosome X (voir chapitre Aspects gntiques ).

La RP dbute gnralement par des problmes de vue lorsque lintensit de la lumire diminue (hmralopie). Des difcults dadaptation lobscurit sont frquentes, par exemple lors du passage dune pice trs claire vers une pice sombre. Puis progressivement, le champ visuel se rtrcit avec limpossibilit de voir les choses en haut, en bas ou sur les cts, donnant une impression de vision en tunnel : cela correspond une rduction de la vision priphrique. Cette atteinte est bilatrale, les deux yeux sont affects. La vie quotidienne sen ressent progressivement : prsence dune certaine maladresse, difcults conduire de nuit, parfois aussi de jour faute davoir une vision globale de la route, percussion frquente dobjets au cours de la marche... Des troubles dans la vision des couleurs, plus particulirement le bleu et jaune, sont souvent prsents (dyschromatopsie). Parfois, une sensibilit accentue une forte intensit lumineuse (photophobie) peut apparatre plus tard. La vision centrale est gnralement conserve jusqu des stades tardifs de la maladie. Sa diminution se manifeste dabord par des difcults raliser des activits minutieuses ou lire puis, progressivement lacuit visuelle diminue et aboutit gnralement la ccit. Dans certains cas dautres problmes oculaires peuvent sajouter la RP, tel quun dme maculaire, et entraner une baisse de la vision centrale avant le rtrcissement majeur du champ visuel. Dautres problmes oculaires apparaissent plus frquemment chez les personnes atteintes de RP que dans la population gnrale tel que la myopie dans les formes de transmission lie lX (mauvaise vision de loin) ou un astigmatisme important survenant souvent dans les formes prcoces et svres (vision brouille dforme). La cataracte, qui est une opacication du cristallin perturbant progressivement la vision, est galement une complication frquente de la RP. Pour les formes hrditaires, il semblerait quil existe une relation entre le mode de transmission de la RP et la svrit de la maladie. Les formes de transmission autosomique dominante sont gnralement les formes les moins svres, lvolution de la maladie tant plus lente, la vision centrale est prserve plus longtemps. De plus, dans ces formes, les manifestations de la RP varient dun individu lautre (pntrance variable). Les formes de transmission autosomique rcessive dbutent gnralement plutt avant 20 ans et les formes lies lX sont les formes les plus svres, avec un dbut plus prcoce. Il existe une maladie appele la cone-rod dystrophie qui est parfois comprise sous le terme de RP. Cette maladie ne prsente pas les mmes manifestations que la RP : la vision centrale est perdue en premier, ensuite la vision priphrique. La RP peut tre associe dautres manifestations et fait alors partie de syndromes (ensemble de manifestations physiques) diffrents et trs varis. Le terme de RP est parfois
utilis au pluriel ou associ par extension celui de rtinopathie pigmentaire pour dsigner ce groupe htrogne de maladies gntiques ayant en commun la prsence dune RP. Dans les plus frquentes, on retrouve le syndrome de Usher dans lequel la RP est associe une surdit prsente ds la naissance. Le syndrome de Bardet Biedl associe en plus de la RP, une obsit, une dcience intellectuelle, la prsence de doigts surnumraires (polydactylie) et des malformations gnitales et rnales. Ces syndromes ont en commun la prsence dune RP mais sont des maladies diffrentes de la RP isole ou parfois dite non-syndromique.

La rtine est un tissu situ au fond de loeil dans lequel se forment les images. Elle se divise en deux parties : la rtine nerveuse constitue de plusieurs millions de cellules, les photorcepteurs qui xent la lumire, et une couche plus mince, lpithlium pigmentaire. Les photorcepteurs se divisent en deux types de cellules, les cnes et les btonnets (cone et rod en anglais, respectivement). Les cnes fonctionnent la lumire du jour et permettent notre il de distinguer les dtails et de percevoir les couleurs. La partie centrale de la rtine ou fova est spcialise dans cette perception des dtails et est presque exclusivement constitue de cnes, tandis que tout le reste de la rtine, y compris la macula, est largement domin par les btonnets. Ces derniers interviennent lorsque la lumire diminue ou dans des conditions de faible illumination. La vision priphrique quant elle est mdie par les cnes en pleine lumire, et par les btonnets dans la pnombre. Dans la RP, la capacit de la rtine rpondre la lumire est affecte. Cette altration est due la destruction progressive des btonnets puis des cnes, ce qui a pour consquence lapparition progressive de petits dpts pigments dans la rtine donnant ainsi le nom la maladie, et de zones non vues dans le champ visuel appeles scotomes. La fusion des scotomes priphriques explique cette impression de vision en tunnel .
Figure 1 : Schma de lil. ( http://www.lecerveau.mcgill.ca)

Lvolution de la RP est variable dune personne lautre mais elle est gnralement assez lente et stend sur plusieurs dizaines dannes. Malgr une volution continue, elle peut donner une impression dune alternance de longues phases de stagnation, suivies de phases de dgradation rapide. Parfois, les personnes atteintes de RP peuvent garder une petite partie du champ visuel jusqu un ge avanc et certaines formes peu svres ou dapparition tardive naboutissent pas ncessairement la ccit complte.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic de la rtinite pigmentaire ?
La plupart du temps, le diagnostic est tabli lors dun bilan ophtalmologique effectu suite des problmes de vision nocturne, un accident par dfaut de vision priphrique, ou une baisse dacuit visuelle. Des examens complmentaires conrmeront le diagnostic. Llectrortinogramme (ERG) permet dexplorer lactivit de la rtine au cours dune stimulation lumineuse et met en vidence le dysfonctionnement des btonnets et des cnes. La ralisation dun ERG ne ncessite pas dhospitalisation, il est indolore mais se fait parfois sous anesthsie locale. Lexamen du fond de lil avec une petite lampe (ophtalmoscope), aprs avoir dilat la pupille avec un collyre apropri, mettra en vidence la prsence des dpts pigments (scotomes) dans la partie atteinte. Un examen du champ visuel, central et priphrique, sera ralis grce au primtre de Goldman et permettra dvaluer le handicap visuel. Dautres examens complmentaires peuvent ventuellement tre raliss mais ne sont pas obligatoires pour le diagnostic de la RP : lelectrooculogramme (EOG) explore lactivit des cellules de la rtine. Le test dadaptomtrie mesure la capacit de lil sadapter lobscurit. Les Potentiels Evoqus Visuels (PEV) explorent, quant eux, lactivit du nerf optique et des voies visuelles (bres nerveuses qui transmettent linformation de la rtine au cerveau). Enn, une angiographie uorescinique peut tre prescrite et permet de prendre des photos du fond de lil : un colorant, la uorescine, est inject dans la veine du bras et quelques secondes aprs, arrive au niveau du fond de lil qui est alors observ. Lorsque le diagnostic de RP est pos, le mdecin recherchera si dautres anomalies sont prsentes an dcarter tout autre maladie dont la RP est lune des manifestations cliniques, comme le syndrome de Usher par exemple.
Dans certains cas, la RP peut se manifester ds la naissance ou quelques mois aprs, et pourrait tre confondue avec lamaurose congnitale de Leber. De plus, des anomalies gntiques communes sont prsentes dans les deux maladies. Elle peut galement tre confondue avec des anomalies stationnaires du fonctionnement de la rtine ou bien encore des dystrophies des cnes (ou cones dystrophies), maladies se caractrisant uniquement par une atteinte des cnes de la rtine. La RP peut tre confondue avec la choroidrmie, maladie se manifestant galement par une rduction progressive du champ visuel et des tches pigmentes dans le fond de lil. Elle peut tre confondue avec les ccits nocturnes congnitales dites stationnaires dans lesquelles la perte de vision se limite la vision nocturne. Enn, certaines infections ou inammations de lil ainsi que des intoxications mdicamenteuses peuvent donner les mmes manifestations oculaires que la RP.
Un test gntique est ralisable chez les membres de la famille dune personne atteinte dune forme familiale de RP mais uniquement lorsque lanomalie gntique (mutation) a t identie chez la personne atteinte. Il consiste rechercher chez les apparents risque (parents, enfants, frres et surs de malade) lanomalie gntique partir dune prise de
sang, avant mme lapparition de tout symptme. Ainsi, cest une tude de biologie molculaire qui peut rpondre cette question, en recherchant directement la mutation dans le gne impliqu. Cependant ce diagnostic prdictif ou pr-symptomatique ne doit se faire quen respectant un certain nombre de principes, du fait de ses implications psychologiques. Ces tests ne peuvent tre raliss que dans le cadre de consultations spcialises, pluridisciplinaires, regroupant des gnticiens et des psychologues. Les dlais entre la premire consultation et le prlvement pour les analyses gntiques doivent permettre au demandeur du test de pouvoir ventuellement renoncer connatre son statut. Ce dlai, dans certains cas, peut atteindre plusieurs mois. Aucun test diagnostique nest ralis lors de la premire consultation. Le candidat au test doit tre majeur et autonome ; il doit signer une che de consentement clair cest--dire donner son accord aprs avoir reu toutes les informations ncessaires sur le droulement du test, ses consquences et les alternatives possibles. Les rsultats sont condentiels et ne sont rendus quau seul intress. Toutes ces prcautions sont prises an que les personnes risque aient le temps de rchir. Un suivi psychologique est propos aprs le rendu du test et ceci quelque soit le rsultat puisque des consquences indsirables sont possibles parfois mme en cas de rsultat favorable. Il est parfois souhaitable de faire le diagnostic prcoce de la maladie pour permettre une prise en charge et une surveillance appropries. Si lanomalie gntique nest pas identie, un lectrortinogramme (ERG) peut tre ralis pour dpister une RP chez les autres membres de la famille dune personne atteinte de RP. En effet, celui-ci peut mettre en vidence des anomalies du fonctionnement (fonctionnelles) des cnes et des btonnets avant lapparition de symptmes.

La RP se transmet selon des modes trs varis (htrognit gntique), le risque de transmission aux enfants est diffrent selon chaque type dhrdit. Environ 15-20 % des RP familiales sont de type autosomique dominant, 20-25 % de type autosomique rcessif et 10-15 % sont lies lX. Enn, des mutations de lADN mitochondrial sont galement retrouves dans certains cas de RP. Transmission de type autosomique dominante (gure 2) Lorsque la maladie est dite autosomique dominante, cela signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Une personne atteinte a un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants chaque grossesse, quel que soit leur sexe : un seul exemplaire du gne mut, transmis soit par la mre soit par le pre, entrane lapparition de la maladie. Transmission de type autosomique rcessive (gure 3) Lorsque la maladie est dite autosomique rcessive, seuls les enfants ayant reu le gne altr (gne mut) la fois de leur pre et de leur mre, sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses de deux exemplaires du gne mut (elles sont dites homozygotes, quand les gnes muts sont identiques ou htrozygotes composites, quand les deux gnes muts sont diffrents) alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Dans ce cas les parents sont des porteurs sains, ils ne prsentent pas les signes de la maladie. Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et surs dans une mme famille. La probabilit davoir un autre enfant atteint est de un sur quatre.
Figure 2 Transmission autosomique dominante Un des parents possde une copie mut du gne (A) et est atteint de la maladie, tout comme son enfant A/a. A chaque grossesse, le risque quun enfant dune personne A/a soit malade est de 50 %. Les enfants a/a ne sont pas malades et ne peuvent pas transmettre la maladie (ils portent deux copies normales du gne a/a). Orphaschool. Transmission des maladies gntiques (http://www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/ Ressources/1-AD/AD-1.png)
Figure 3 Transmission autosomique rcessive Les deux parents portent une copie du gne mut (a) et une copie du gne normal (A) : ils ne sont pas malades (ont dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a rcupr les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il est atteint de rtinite pigmentaire (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a portent le gne, ils sont htrozygotes : ils ne dvelopperont pas la maladie, mais risquent de transmettre le gne comme leurs parents. On les appelle porteurs sains. Lenfant A/A na pas rcupr le gne mut ni de sa mre, ni de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Orphaschool. Transmission des maladies gntiques (http://www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/ Ressources/2-AR/AR0.png)
Transmission rcessive lie lX (gure 4) Lorsque la maladie est dite rcessive lie au chromosome X, cela signifie quelle touche essentiellement les personnes du sexe masculin. La femme porteuse dun gne altr situ sur un de ses deux chromosomes X na habituellement aucune manifestation de la maladie ; le gne non altr situ sur le second chromosome X vient compenser ce dfaut. En revanche, un enfant de sexe masculin qui a ce mme dfaut sur le seul chromosome X quil possde (et quil a hrit de sa mre), dveloppera la maladie. Une femme htrozygote (ou conductrice) pourra donner naissance une fois sur deux un garon malade ; si aucune de ses filles nest malade mais une sur deux peut tre en revanche conductrice comme sa mre et pourra avoir des fils atteints. Un homme malade naura que des enfants indemnes. Cependant, toutes ses lles sont obligatoirement conductrices puisquelles reoivent de leur pre son chromosome X porteur du gne dfectueux. En revanche, tous ses garons hritant du chromosome Y, non impliqu dans la maladie, sont indemnes. Si le pre est atteint de RP et la mre est conductrice : toutes les lles auront donc obligatoirement un chromosome X mut, celui provenant du pre. Celles qui auront reu deux exemplaires du chromosome mut seront malades. Tous les garons auront un risque sur deux dtre atteints en recevant le chromosome X mut de leur mre htrozygote. En cas de mutation nouvellement apparue chez lenfant atteint (nomutation), certaines mres denfant malade ne sont pas conductrices ; le risque ne concernera plus tard que les ls natre des lles de ce dernier.
Figure 4 Transmission lie lX A chaque grossesse, le risque : - quun garon soit malade est de 50 % - quune lle soit malade est de 50 %. Les lles sont moins svrement atteintes que les garons. (Orphaschool. Transmission des maladies gntiques. http://www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/ Transmission.html)
Autres modes de transmission beaucoup plus rares - Beaucoup plus rarement, lanomalie gntique peut tre dorigine mitochondriale. Dans ce cas, les femmes malades transmettent la maladie tous leurs enfants quel que soit leur sexe mais les hommes malades ne transmettent la maladie aucun de leurs enfants.
- Enn, galement dans de trs rares cas, la RP est lie une disomie uniparentale : le malade a deux chromosomes provenant dun mme parent, au lieu den avoir un dorigine maternelle et un dorigine paternelle. Dans la RP, lenfant reoit deux chromosomes identiques (copie lun de lautre et portant le gne mut), dun seul de ses parent (isodisomie uniparentale). Ce mode de transmission reste exceptionnel. Dans tous les cas, il est fortement conseill de prendre un rendez vous en consultation de gntique (dans un centre de gntique mdicale) pour une valuation prcise du risque et pour recevoir les explications appropries avant tout dsir de grossesse.

Le diagnostic prnatal consiste rechercher lanomalie gntique sur des cellules fabriques par le ftus. Les deux techniques utilises sont lamniocentse et le prlvement des villosits choriales. Lamniocentse permet dexaminer les cellules ottant dans le liquide entourant le ftus (liquide amniotique) an de rechercher lanomalie gntique lorigine de la maladie. Le prlvement se fait sous anesthsie locale laide dune seringue. Cet examen est propos vers la 15e semaine de grossesse. Le prlvement des villosits choriales a lavantage de se pratiquer plus tt au cours de la grossesse : il consiste prlever une trs petite quantit de tissu lorigine du placenta (le trophoblaste) lextrieur de lenveloppe o le ftus se dveloppe. Le test est gnralement ralis vers la 11e semaine de grossesse. Ces examens entranent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la technique de prlvement, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Si une mutation spcique de la RP est mise en vidence par le diagnostic prnatal, il reste cependant trs difcile de prdire lge dapparition et la vitesse de progression de la RP. En effet, les manifestations de la maladie sont trs variables, mme entre les personnes porteuses de la mme mutation de gne.
Q uels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

Si un membre de la famille est atteint, il y a un risque pour que dautres le soient aussi, mme sil sagit dun cas isol. Dans ce dernier cas, la mutation est par la suite, transmissible la descendance. Cest pourquoi il est important de prvenir les autres membres de la famille une fois le diagnostic pos, pour quils puissent, sils le souhaitent, se faire examiner.

Il nexiste pas, lheure actuelle, de traitement permettant de gurir de la RP. Quelques prcautions peuvent ralentir la progression de la maladie. Le port de verres protecteurs et ltrants adapts, protgeant de la luminosit et des rayons ultraviolets est recommand. Leur but est surtout de diminuer la sensation dblouissement, tout comme le port dun chapeau visire. Il est galement conseill dviter les expositions au soleil sans cette protection (mer, montagne).
Un apport en vitamine A et E pourrait ralentir laltration des cellules impliques, les cnes et les btonnets. Cet effet bnque reste encore trs discut par la communaut mdicale et scientique. Si ce traitement est propos, un dosage rgulier des triglycrides, des enzymes du foie et du rtinol plasmatique est ralis par simple prise de sang. De plus, la vitamine A est source de malformation chez le ftus, sa prescription chez les femmes en ge davoir des enfants doit tre plus particulirement surveille. En cas de cataracte, une intervention chirurgicale est conseille. Cette opration nest pas diffrente de celle ralise chez les personnes qui ne sont pas atteintes de RP.
Q uelles sont les autres modalits de traitement pour cette maladie ?

Malgr labsence de traitements curatifs, diverses aides basse vision peuvent tre proposes lorsque la vision centrale est atteinte. En effet, la vision peut souvent tre amliore par des appareils spciaux. Il sagit daides optiques comme des lunettes grossissantes, des loupes, des tlescopes ou daides non-optiques qui consistent en un ensemble darticles susceptibles de faciliter les activits de la vie quotidienne : livres et revues gros caractres, cartes jouer gros numros, cadrans de tlphone et calculatrices gros caractres, montres parlantes par exemple. Enn des aides lectroniques comme des systmes de tlvision en circuit ferm avec appareils grossissants et dispositifs de lecture informatiss intgrs sont utiles dans certaines circonstances.

Le suivi est fait par un mdecin ophtalmologiste. Il est aussi recommand de rencontrer un mdecin gnticien connaissant les maladies oculaires. Ce mdecin va pouvoir expliquer aux parents le mode de transmission de la maladie et les risques encourus par les membres de la famille et les options qui soffrent eux.
Vivre avec
Dans la RP, la perte de la vision est progressive, la personne atteinte doit donc adapter ses habitudes quotidiennes en fonction de ses capacits visuelles. Laltration des capacits visuelles peut avoir un retentissement important sur la vie des enfants atteints de RP, en particulier sur leur scolarit qui ne peut, parfois, se poursuivre en milieu scolaire ordinaire. Lorientation professionnelle devra galement tre adapte aux capacits visuelles. La RP est gnralement incompatible avec la conduite automobile. Une prise en charge psychologique est trs utile an doptimiser linsertion socioprofessionnelle et dapprendre vivre avec une maladie progressive qui peut aboutir la ccit.
E n savoir plus
Actuellement, les chercheurs visent localiser tous les gnes responsables de la RP et
mieux comprendre les mcanismes impliqus dans les manifestations de la maladie an den amliorer le traitement. Plusieurs pistes thrapeutiques font galement lobjet de nombreux travaux : thrapie gnique, facteurs neutrophiques, cellules souches, rtine articielle, restauration des fonctions visuelles par greffe de cellules rtiniennes et traitements pharmacologiques. Cependant, ces approches restent ce jour encore loin des applications thrapeutiques pour le traitement de la RP.
O obtenir des informations complmentaires ?

En contactant les associations de malades consacres aux malvoyants et aux maladies de la rtine. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www. orphanet.fr).

En France, les familles peuvent obtenir une allocation dducation de lenfant handicap (AEEH), de mme que les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la Maison Dpartementale des Personnes Handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit atteint ou dpasse 80 %, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. Lorientation vers les tablissements spcialiss est galement sous le contrle de la Maison Dpartementale des personnes handicapes.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Jos-Alain Sahel Centre de rfrence des dystrophies rtiniennes hrditaires Centre Hospitalier National dOphtalmologie des Quinze-Vingts, Paris Docteur Christian Hamel Centre de rfrence des affections sensorielles gntiques Service dophtalmologie Hpital Gui de Chauliac, Montpellier
Retina France
Fdration Nationale des Dcients Visuels
Association Nationale des Parents dEnfants Aveugles
Information et Recherche sur la Retinite Pigmentaire
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La sarcodose
Maladie de Besnier-Boeck-Schaumann
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la sarcodose Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la sarcodose ?
La sarcodose est une maladie de cause inconnue qui peut toucher plusieurs organes, en particulier les poumons et les ganglions lymphatiques. Elle est caractrise par la formation damas de cellules, appels granulomes sarcodiens , jouant un rle dans linflammation. Ces amas se forment principalement dans les poumons, mais ils peuvent toucher nimporte quel organe, et notamment les articulations, la peau, les yeux, le cur, le systme nerveux, les reins Dans la plupart des cas, le nombre dorganes touchs est compris entre 2 et 4. Les granulomes nentranent parfois aucun signe, mais il peut y avoir des manifestations trs variables dun malade lautre. La sarcodose est aussi appele maladie de Besnier-Boeck-Schaumann.

La prvalence de la sarcodose (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population un moment donn) est comprise entre 1 cas pour 5000 et 1 cas pour 20 000. Les estimations ne sont pas toujours prcises car de nombreuses personnes atteintes ne prsentent pas de symptmes.
La sarcodose peut toucher tout le monde, quels que soient le sexe et lorigine gographique. Cependant, elle apparat prfrentiellement chez les adultes entre 25 et 45 ans (bien quelle puisse aussi toucher les enfants et les personnes ges). Elle est trs rare avant 15 ans et exceptionnelle avant 4 ans. Elle est galement rare aprs 70 ans.
La sarcodose Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Sarcodose-FRfrPub735v01.pdf | Avril 2008

La cause exacte de la sarcodose nest pas connue. Cependant, les chercheurs pensent quil pourrait sagir dune raction excessive du systme de dfense de lorganisme (systme immunitaire) contre un lment tranger (comme une substance environnementale) ou un agent infectieux (comme une bactrie). Les personnes dveloppant une sarcodose pourraient tre particulirement sensibles cet lment extrieur, contrairement au reste de la population. Ainsi, chez les personnes atteintes, le systme immunitaire pourrait se drgler, ragissant de faon exagre et provoquant des zones dinflammation qui se traduisent par laccumulation anormale de cellules (granulomes). En revanche, on ne sait pas encore prcisment ce qui drgle le systme immunitaire des personnes qui dveloppent une sarcodose. Il y a probablement des facteurs gntiques qui rendent certaines personnes plus susceptibles que dautres dvelopper la maladie.
Non, la sarcodose nest pas contagieuse.

Les manifestations de la sarcodose sont trs diverses. Le signe le plus frquent est une toux, persistant plus de 15 jours. La maladie peut aussi se rvler par des lsions de la peau, des troubles visuels ou une rougeur de lil, ou encore par une augmentation du volume des ganglions (voir plus loin). Les symptmes gnraux comme la fatigue, la fivre, ou une perte de poids sont trs frquents (un tiers des malades) et peuvent mme tre les seuls signes de la maladie. La sarcodose peut ne concerner quun seul organe ou tre diffuse (on parle alors datteinte systmique). Le plus souvent, la sarcodose se limite quelques organes (entre 2 et 4 en moyenne). Dans certains cas, la maladie est dcouverte tout fait par hasard ( loccasion dune radiographie du thorax, par exemple) car elle ne saccompagne daucune manifestation. Les localisations numres ci-dessous ne sont pas toutes prsentes chez un malade donn. Atteinte des poumons Les poumons sont touchs par la maladie dans 90 % des cas. Cependant, seul un tiers des personnes concernes prsente des symptmes tels quune toux sche persistante, un essoufflement (dyspne) et une gne ou une douleur la poitrine. Dans 5 10 % des cas, la maladie peut voluer vers la formation de cicatrices dans les poumons, qui peuvent tre la source dune gne respiratoire persistante. On parle alors de fibrose pulmonaire. De faon trs exceptionnelle, on peut aussi observer une hypertension pulmonaire, qui correspond une lvation de la pression sanguine dans lartre pulmonaire (vaisseau qui transporte le sang du cur vers les poumons pour que les globules rouges se chargent en oxygne). Cela entrane des problmes cardiaques potentiellement graves et contribue limiter les capacits physiques. Atteinte des ganglions Environ un tiers des personnes atteintes de sarcodose prsente une augmentation du
volume des ganglions, surtout ceux du thorax, mais aussi ceux du cou, des aisselles, ceux situs derrire les clavicules et les ganglions inguinaux (situs dans laine). Dans le thorax, cette augmentation de volume se voit gnralement sur une radiographie. Elle est indolore et ne donne habituellement aucune gne. Atteinte de la peau (cutane) Latteinte de la peau survient dans 15 25 % des cas. La nature des lsions cutanes varie beaucoup dun malade lautre. Chez certaines personnes, surtout des jeunes femmes, la maladie dbute par un rythme noueux. Il sagit de petites boules (nodules), de couleur rouge sombre, extrmement douloureuses, qui touchent surtout les jambes et peuvent saccompagner dun gonflement des articulations (chevilles, genoux). Ces boules peuvent tre nombreuses (jusqu 20 par jambe) et voluer par pousses successives. Elles rgressent spontanment en 8 12 semaines environ dans la plupart des cas. La prsence dun rythme noueux est un signe de trs bon pronostic, la maladie sattnuant en 18 24 mois dans la plupart des cas, ainsi que le montre la radiographie du thorax.
Figure 1 Erythme noueux sur la jambe dune personne atteinte de sarcodose (http://www.emedicine.com/DERM/topic381.htm)
Lorsquun malade prsente un rythme noueux associ une augmentation de volume des ganglions thoraciques, on parle de syndrome de Lfgren. Les autres manifestations cutanes sont diverses et peuvent inclure des taches ou des plaques en relief (figure 2), de taille et de couleur variables (jauntre, violace, rouge ou brune), souvent localises sur le visage. Un changement de couleur des cicatrices (qui peuvent devenir rouges et douloureuses) ou encore des boules (nodules) indolores apparaissant sur le visage ou le tronc sont galement des signes frquents.
Figure 2 Exemples de lsions cutanes pouvant apparatre en cas de sarcodose (http://www.emedicine.com/DERM/topic381.htm)
Une lsion caractristique de la sarcodose, appele lupus pernio , apparat parfois : elle est caractrise par des plaques indolores bleu violac sigeant au niveau du nez, des joues, des oreilles, des doigts et sur le dos des mains. Le lupus pernio touche plus souvent les femmes et les personnes peau noire et peut causer un prjudice esthtique important. Atteinte de lil (oculaire) Latteinte de lil est relativement frquente, puisquelle touche 10 25 % des personnes atteintes de sarcodose. Toutes les parties de lil peuvent tre affectes. Latteinte oculaire peut nentraner aucun symptme, mais elle peut aussi tre lorigine de douleurs, brlures ou dmangeaisons, ainsi que dune rougeur, dun larmoiement ou au contraire dune scheresse oculaire. Linflammation dune partie de lil appele uve (uvite) est souvent lorigine de rougeurs, dune sensibilit excessive la lumire (photophobie) et dune vision floue. Luvite peut de plus sassocier de la fivre, un gonflement des glandes salivaires (qui deviennent douloureuses) et/ou une paralysie faciale (impossibilit de faire des mimiques, de sourire, une moiti ou tout le visage tant fig(e)). On parle alors du syndrome dHeerfordt. Mme si elles nentranent pas toujours de symptmes gnants, les uvites doivent tre surveilles car elles peuvent entraner des complications graves (comme une perte de la vision). Dans certains cas rares, la rtine (membrane qui tapisse le fond de lil et sur laquelle sont projetes les images) ou le nerf optique (qui transmet les informations visuelles de lil au cerveau) sont le sige dune inflammation. Ces atteintes peuvent tre graves et peuvent provoquer une baisse rapide de la vision en labsence dun traitement adquat. Elles ncessitent donc une prise en charge urgente. Atteinte des articulations, des muscles et des os Les douleurs articulaires (arthralgies) sont frquentes. Elles sont dues linflammation des articulations (arthrite). Les articulations les plus touches sont les genoux, les chevilles, les coudes et les poignets. Ces douleurs peuvent concerner une ou plusieurs articulations en mme temps, de manire symtrique, et accompagnent souvent lrythme noueux. Trs rarement, la sarcodose peut entraner des douleurs musculaires (myalgies) ou une faiblesse musculaire. Dans quelques cas (1 2 %), la sarcodose peut atteindre les os, surtout au niveau des mains et des pieds, provoquant des douleurs, une dformation progressive des doigts et une destruction progressive du bout des phalanges. Atteinte du cur (cardiaque) Latteinte du cur (5 % des cas environ) est souvent dcouverte lors dun bilan ou du suivi mdical des personnes atteintes de sarcodose, car elle entrane rarement des symptmes. Cest toutefois une des localisations les plus graves car elle saccompagne, de faon exceptionnelle, dun risque de mort subite (crise cardiaque). Les principales manifestations sont des palpitations (troubles du rythme cardiaque), un essoufflement lors des efforts, des douleurs thoraciques ou des malaises (vertiges, pertes de connaissance). En cas datteinte cardiaque svre, les jambes peuvent tre anormalement gonfles (dme). Atteinte du foie et de la rate Latteinte du foie est relativement frquente (20 % des cas) mais nentrane pas systmatiquement de symptmes. Environ 10 % des malades ont une augmentation du volume du foie (hpatomgalie), qui peut entraner une sensation de gne dans labdomen, ou des douleurs du ct droit sous les ctes. Une coloration jauntre des yeux et de la peau (ictre
ou jaunisse), ainsi que des dmangeaisons peuvent alors survenir. Une dgradation de ltat gnral du malade est possible (amaigrissement, fatigue). Une augmentation du volume de la rate (organe situ en haut gauche de labdomen) ou splnomgalie est galement possible, ce qui entrane ventuellement des douleurs ou une sensation de pression. Atteinte du systme nerveux (neurologique) Latteinte neurologique est assez rare (moins de 10 % des malades) et peut toucher les nerfs (systme nerveux priphrique), le cerveau et la moelle pinire (systme nerveux central) ainsi que les membranes qui les enveloppent (mninges). Cest une complication grave de la maladie. Les symptmes sont trs variables. Une augmentation excessive de la sensation de soif (polydipsie) peut apparatre, associe une augmentation de la quantit durine (polyurie). Des troubles des fonctions cognitives (mmoire, concentration, attention) ainsi que des maux de tte, des troubles de la vision, des troubles psychiques (dpression, confusion, sautes dhumeur) ou encore des convulsions peuvent survenir. Lorsque les nerfs et la moelle pinire (qui conduisent les ordres du cerveau vers les muscles) sont atteints, le malade peut ressentir un engourdissement ou des picotements dans un membre, des douleurs, une faiblesse voire une paralysieDes troubles de la rgulation de la temprature, de la pression sanguine, du fonctionnement de la vessie et du tube digestif, de la sudation (systme nerveux autonome) sont rares mais peuvent exister. Assez frquemment, les nerfs crniens, qui assurent, entre autres fonctions, les mouvements de la langue, du visage, ou encore la vision, sont touchs par la sarcodose. Le nerf le plus souvent touch est le nerf facial, ce qui entrane une paralysie faciale. Cette dernire donne au visage un aspect asymtrique (une moiti du visage est affaisse ou fige). Le nerf optique peut galement tre touch avec risque de diminution de la vue. Des signes dhypertension intra-crnienne (augmentation de la pression lintrieur du crne, comme si le cerveau tait dans un tau) peuvent apparatre : maux de tte intenses, durables, dont lintensit augmente lorsque la personne tousse, fait un effort ou vomit. Certains malades souffrent galement de bourdonnements doreille (acouphnes). Enfin, lorsque les parties du cerveau qui contrlent la production dhormones sexuelles sont touches, cela peut entraner un arrt des menstruations chez les femmes ou une impuissance chez les hommes. Augmentation du taux de calcium dans le sang Dans 5 % des cas environ, la sarcodose est lorigine dune augmentation du taux de calcium dans le sang (hypercalcmie). Celle-ci peut entraner une fatigue importante et des nauses, mais elle peut galement passer inaperue. Cette augmentation du taux de calcium est favorise par les expositions au soleil et la consommation excessive de produits laitiers, quil faut donc consommer modrment. Autres atteintes Il existe une multitude dautres manifestations possibles, notamment latteinte des reins qui peut entraner la perte de la fonction rnale (insuffisance rnale), empchant le maintien de lquilibre interne de lorganisme (les reins produisent lurine qui permet dliminer leau et le sel en excs, et de faon gnrale toutes les substances dont lorganisme na pas besoin). La formation de cailloux (calculs) dans les voies urinaires est galement posLa sarcodose Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Sarcodose-FRfrPub735v01.pdf | Avril 2008
sible. Ils peuvent tre sources de douleurs ou dune augmentation du volume des urines. Linflammation du nez et des sinus (sinusite) est galement une consquence possible de la maladie, provoquant dans 2 % des cas un coulement nasal ou des saignements de nez (pistaxis), une sensation de nez bouch , la formation de crotes et/ou une perte de lodorat.

La sarcodose est une maladie qui disparat spontanment dans 50 % des cas en moins de 3 ans. De manire gnrale, elle disparat en moins de 5 ans, mais dans 15 % des cas environ, elle persiste et/ou des rechutes surviennent avec des complications graves. Elle peut parfois durer de 5 15 ans, et exceptionnellement plus de 15 ans. La complication la plus frquente et la plus svre est la fibrose pulmonaire, qui se caractrise par la formation de cicatrices au niveau des poumons. Ces cicatrices, dues linflammation prolonge, rduisent la capacit des poumons se dilater et donc enrichir le sang en oxygne et rendent la respiration difficile. La fibrose pulmonaire est lorigine de la majorit des dcs dus la sarcodose, mme si ceux-ci restent rares. Latteinte cardiaque peut galement mettre la vie en danger. Cependant, les formes trs svres ne reprsentent que 0,5 5 % de la totalit des cas de sarcodose. Dune manire gnrale, lesprance de vie est normale si la prise en charge est prcoce et adapte. Par ailleurs, pour une raison encore inconnue, le lymphome (cancer du systme lymphatique, systme faisant partie des dfenses de notre organisme) est plus frquent chez les personnes atteintes de sarcodose que dans la population gnrale.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de sarcodose ?
Les mdecins voquent le diagnostic de sarcodose partir des symptmes que prsente le malade et grce une radiographie du thorax. Chez la grande majorit des personnes atteintes de sarcodose, la radiographie montre la prsence dimages en grains de mil (points) diffus dans les poumons ou de ganglions gonfls dans la cage thoracique (figure 3). La sarcodose est dailleurs souvent dcouverte alors que la personne passe une radiographie thoracique pour une toute autre raison. Le diagnostic peut tre confirm par une biopsie (prlvement dun petit chantillon de tissu touch), qui mettra en vidence la prsence de granulomes caractristiques. La biopsie peut se faire au niveau de la peau, des glandes salivaires, des poumons (par endoscopie bronchique, voir plus loin), ou des ganglions lymphatiques

En cas de sarcodose, diffrents examens sont pratiqus pour dterminer quels sont les organes touchs. Il est en effet important de contrler rgulirement la fonction des diffrents organes (poumons, curs, reins, yeux) mme sil ny a aucun symptme. Cela permet de dtecter les lsions de faon prcoce et dassurer ainsi un suivi mdical adapt.
Figure 3 Laugmentation du volume des ganglions thoraciques (hilaires), caractristique de la sarcodose, est rvle la radiographie. (http://cofer.univ-lille2.fr/2eme_cycle/items/item_124.htm)
Scanner Un scanner peut tre ncessaire pour visualiser des ganglions ou des lsions invisibles la radiographie standard, et valuer plus prcisment ltat des poumons. Epreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) Les EFR permettent dvaluer la capacit respiratoire du malade, cest--dire le fonctionnement de ses poumons. Cest un examen essentiel : il est indolore et dure environ trente minutes. Il consiste expirer lair par la bouche dans un embout qui mesure diffrents paramtres (volume et dbit dair expir). Le mdecin peut, en rptant rgulirement cet examen, apprcier lefficacit des traitements qui sont prescrits et suivre ainsi lvolution de la maladie. Bronchoscopie / endoscopie bronchique Cet examen, effectu sous anesthsie locale ou gnrale, permet dobserver ltat des bronches et/ou de faire des prlvements. Le mdecin introduit dans les bronches un tube flexible muni dune camra (fibroscope) par le nez. Cet examen est indolore et bref, mme sil nest pas trs agrable. Analyses de sang et durine Des analyses de sang sont faites rgulirement pour valuer le fonctionnement de diffrents organes (dont le foie, les reins). Dans deux tiers des cas, elles montrent laugmentation dune substance appele enzyme de conversion de langiotensine , qui varie au cours de la maladie et aide le mdecin suivre lvolution. La concentration de calcium dans le sang est leve dans 5 % 10 % des cas, surtout lt en raison dune hypersensibilit la vitamine D lie la sarcodose et la plus forte exposition au soleil. Des analyses durine peuvent aussi tre effectues, la quantit de calcium limine dans les urines recueillies pendant 24 heures pouvant augmenter (hypercalciurie). Le fonctionnement des reins peut aussi tre valu grce ces analyses.
Examen ophtalmologique La qualit de la vision et lexamen des yeux doivent tre rgulirement valus par un ophtalmologiste, mme en labsence de symptmes. Electrocardiogramme / Echographie cardiaque Llectrocardiogramme doit tre systmatiquement contrl. Il permet denregistrer lactivit du cur laide dlectrodes poses sur les poignets, les chevilles et le thorax. Il est ralis trs facilement en quelques minutes, soit en position allonge, soit lors dun effort sur un tapis roulant ou un vlo dappartement (preuve deffort). Il est indispensable dans le suivi de la sarcodose et il doit tre effectu une fois par an. Lchographie du cur (ou chocardiographie) est propose dans certains cas. Elle permet dvaluer limportance dune ventuelle atteinte cardiaque. Enfin, le holter-ECG qui permet denregistrer le rythme cardiaque sur 24 heures peut tre galement indiqu dans certains cas.
Oui, la sarcodose peut tre confondue avec dautres maladies et le mdecin voquera diffrentes possibilits selon la combinaisons des symptmes, qui sont trs variables selon les cas. Parmi les maladies pouvant ressembler la sarcodose on trouve la tuberculose (maladie pulmonaire), la brylliose pulmonaire (observe la suite de linhalation de bryllium, utilis dans lindustrie) et un grand nombre daffections qui peuvent tre voques par le mdecin selon les manifestations cliniques. Les examens dcrits ci-dessus, dont les biopsies, permettent de faire la diffrence.
Non, il ny a pas de dpistage possible de la sarcodose avant quelle ne se dclare.

La sarcodose nest pas une maladie hrditaire proprement parler. Il est toutefois probable que certains gnes prdisposent la sarcodose, cest--dire que les personnes possdant ces gnes sont plus susceptibles que les autres de dvelopper la maladie. Ainsi, dans 4 % des cas, la maladie survient chez deux membres de la mme famille, gntiquement prdisposs . Cependant, cette maladie nest en aucun cas transmise directement des parents aux enfants. Les frres et surs dune personne atteinte prsentent toutefois un risque plus lev que la population gnrale de souffrir dune sarcodose.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels en sont les risques et les bnfices ?
Il existe de nombreux mdicaments qui permettent de contrler parfaitement la maladie. Cependant, ces mdicaments ne traitent pas la cause, qui est inconnue, et ne permettent donc pas de gurir. Le traitement permet de supprimer les symptmes et dempcher lapparition de la fibrose pulmonaire, mais il ne raccourcit pas la dure de la maladie. Cela tant, le traitement nest pas systmatiquement ncessaire, puisque 30 70 % des malades gurissent spontanment au bout de deux ou trois ans. Pour ces derniers, il est trs improbable que la maladie rapparaisse. Cest surtout en cas datteinte du cur, du cerveau, des reins ou des yeux, ou en cas datteinte svre des poumons quil est indispensable de suivre un traitement pour contrler la maladie et limiter les complications. La dure et lintensit du traitement dpendent videmment de la svrit de la maladie. Corticodes Le traitement base de corticodes (anti-inflammatoires dits strodiens comme la prednisone) est le principal traitement de la sarcodose. Il est utilis en cas datteinte des poumons gnante ou persistante, mais aussi en cas datteinte cardiaque, neurologique, rnale, ou ophtalmique grave. Le traitement est donn pour 12 mois, voire plus, les doses tant progressivement diminues. Le but est dviter la rapparition de la maladie aprs larrt des corticodes. En cas dinflammation de lil (uvite), des collyres base de corticodes sont parfois utiliss. Des crmes ou pommades contenant des corticodes peuvent aussi tre appliques sur les lsions de la peau. Le traitement corticode est efficace quel que soit lorgane atteint. Il permet de diminuer la formation et laugmentation de volume des granulomes et donc damliorer ou de prserver le fonctionnement de lorgane touch. Les corticodes peuvent entraner divers effets indsirables : le traitement doit donc faire lobjet dune surveillance troite et ne doit jamais tre interrompu subitement. Parmi les effets secondaires dun traitement prolong, on trouve des troubles du sommeil, une prise de poids, une hypertension artrielle, une dminralisation des os (ostoporose), une perte de la masse musculaire, des troubles hormonaux et de la peau (acn), des ecchymoses (bleus), des troubles digestifs, lapparition dune cataracte (lil devient opaque et la vue baisse) et un risque accru dinfection. La plupart des effets secondaires de la corticothrapie ne sont pas dfinitifs et commencent sestomper quand les doses diminuent. La prvention et/ou la correction dune ventuelle ostoporose ncessite des prcautions particulires dans la sarcodose en raison des troubles du mtabolisme du calcium lis cette maladie. Il arrive que le traitement par corticodes ne soit pas efficace. Dans ces cas, dautres mdicaments peuvent tre utiliss. Immunosuppresseurs Les immunosuppresseurs, puissants mdicaments destins soulager linflammation, sont uniquement rservs aux malades chez qui les corticodes ne sont pas efficaces, sont contre-indiqus, entranent des effets secondaires inacceptables, ou chez qui la maladie
rapparat ds que les doses diminuent. Cependant, les immunosuppresseurs, qui agissent sur lensemble du systme de dfense de lorganisme, ne sont pas des mdicaments anodins et peuvent galement entraner des effets indsirables. Ils peuvent tre utiliss seuls ou en association avec les corticodes dont le dosage est alors diminu. Le mthotrexate est limmunosuppresseur le plus frquemment utilis, la fois pour les manifestations pulmonaires de la maladie et pour les symptmes cutans, ophtalmiques, neurologiques et cardiaques. Le mthotrexate peut donner des nauses et un mauvais got dans la bouche, entraner une chute des cheveux et la formation de lsions et daphtes buccaux (ce qui est toutefois trs rare aux doses faibles prconises). Lusage prolong de mthotrexate augmente le risque dinfection et peut endommager le foie. Une surveillance rgulire est donc ncessaire. Par ailleurs, trs rarement, le mthotrexate peut endommager les poumons, ce qui provoque une toux sche, gnralement accompagne de fivre et de difficults respiratoires, qui oblige parfois cesser le traitement. La plupart des complications du mthotrexate surviennent ou sont exacerbes en cas de consommation dalcool, mme occasionnelle. Il est donc fortement dconseill de boire de lalcool. Par ailleurs, le mthotrexate est toxique pour le ftus et une grossesse doit tre absolument vite. Lazathioprine est un autre immunosuppresseur efficace, dont les effets indsirables sont similaires ceux du mthotrexate. Le cyclophosphamide est utilis dans quelques cas rares, exclusivement dans les formes neurologiques et cardiaques. En effet, il peut entraner de graves effets secondaires (diminution du nombre de globules rouges ou blancs, saignements de la vessie, strilit). Enfin, de nouveaux mdicaments sont parfois proposs pour traiter les formes de sarcodose trs svres rsistant aux autres traitements. Il sagit de modificateurs de la rponse biologique (dont linfliximab). Bien que trs efficace, linfliximab peut entraner des effets secondaires potentiellement graves, et il nest prescrit que dans des cas trs particuliers. Outre des ractions de type allergique lendroit o le mdicament est inject, les effets indsirables comprennent notamment des infections svres, ainsi que nauses, diarrhes, maux de tte, fatigue, bouffes de chaleur, fivre, dmangeaisons En rgle gnrale, les immunosuppresseurs sont incompatibles avec une grossesse tout au long du traitement mais parfois aussi aprs larrt pendant une dure variable. De mme chez les hommes, selon les cas, il peut tre recommand de ne pas faire denfant pendant la dure du traitement. Antipaludens Ce sont des mdicaments habituellement utiliss pour le traitement du paludisme (maladie tropicale). Lhydroxychloroquine peut tre trs efficace sur les lsions cutanes peu svres et isoles. A long terme, ce mdicament peut provoquer des troubles digestifs et tre toxique pour la rtine (trouble de la vision des couleurs), do la ncessit dun suivi ophtalmologique rgulier, tous les 6 mois. Dans de rares cas, lorsque les corticodes sont inefficaces ou mal tolrs, les antipaludens peuvent tre employs sur une longue priode (plus dun an). Si la liste des effets secondaires peut paratre impressionnante, il est important de noter que le choix dun traitement repose sur une valuation prcise des besoins du malade par le mdecin, qui pse consciencieusement le pour (amlioration de ltat du patient) et le contre (effets indsirables). La prescription de tels mdicaments saccompagne ncessaiLa sarcodose Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Sarcodose-FRfrPub735v01.pdf | Avril 2008
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rement dun suivi attentif avec des examens rguliers permettant de vrifier quils sont bien tolrs par lorganisme. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises) et davoir confiance en ses choix.

Lorsque la toux est gnante et quun traitement gnral par corticodes nest pas ncessaire, des corticodes inhals peut savrer suffisants. Par ailleurs, de multiples mdicaments, destins amliorer la fonction dun organe (cur, reins, cerveau), peuvent tre proposs selon les cas. En cas datteinte du cur par exemple, des mdicaments contre les troubles du rythme, permettant de rguler les battements cardiaques, peuvent tre recommands. Dans des situations exceptionnelles, la pose dun stimulateur cardiaque (ou pace-maker), qui commande les contractions du cur, peut tre ncessaire. En cas de troubles hormonaux, des traitements adapts peuvent permettre de restaurer lquilibre hormonal. En cas datteinte svre des poumons rendant la respiration difficile, il est parfois ncessaire de mettre en place une oxygnothrapie (lapport dun supplment doxygne). Enfin, chez certains malades souffrant dune dtrioration irrversible des poumons, du foie ou encore du cur, des greffes dorganes ont t exceptionnellement ralises. Elles ne concernent que les malades en stade avanc de sarcodose pour qui aucun mdicament nest efficace.

Dans la majorit des cas, le malade gurit au bout de quelques mois, avec ou sans traitement. Cependant, un soutien psychologique peut tre ncessaire lorsque la sarcodose donne des signes difficiles supporter, en particulier une fatigue trs profonde ainsi que des symptmes altrant limage corporelle (lsions cutanes au visage, notamment, ou prise de poids due aux corticodes). Dtresse psychologique et dpression peuvent parfois survenir si le malade nest pas soutenu. De plus, le fait de souffrir dune maladie rare, durant plusieurs mois voire plusieurs annes et de suivre des traitements longs et gnrateurs deffets indsirables, peut tre source danxit. Un soutien psychologique peut donc tre utile, si le besoin se fait sentir, pour aider le malade et sa famille faire face la maladie.

Quelques mesures dittiques simples sont ncessaires lors de tout traitement au long cours par les corticodes, pour viter de grossir et pour garder la meilleure hygine de vie possible. Il est ainsi conseill de suivre un rgime riche en protines (viandes, poissons, ufs) et pauvre en sel, en sucre et en graisses. Il est galement conseill dviter lexposition solaire et de se protger les yeux du soleil et des lumires vives par le port de lunettes teintes. Enfin, il va de soi que le tabagisme est fortement dconseill, puisquil aggrave fortement ltat des poumons.
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Le suivi de la sarcodose est assur au niveau des consultations spcialises de pneumologie et de mdecine interne, dont les coordonnes se trouvent sur le site dOrphanet (www. orphanet.fr). Mme si aucun traitement nest prescrit, une surveillance rgulire est ncessaire avec un examen mdical tous les 3 6 mois jusqu la gurison. Selon les cas, un bilan complet (radiographie du thorax, EFR, lectrocardiogramme, examen ophtalmologique et dosages sanguins et urinaires) est effectu tous les 6 12 mois pour surveiller lvolution de la maladie et sassurer de lefficacit des traitements.

En cas durgence, il est important de signaler au personnel soignant que le malade est atteint de sarcodose et de dire quels sont les organes atteints. Il est galement ncessaire de prciser quel est le traitement en cours et quelles doses, afin dviter les associations de mdicaments incompatibles ou les surdosages ventuels. Ces informations sont primordiales si une anesthsie gnrale doit tre effectue.
l Peut-on prvenir la sarcodose ?

Non, on ne peut pas prvenir cette maladie.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la sarcodose sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Au cours de la sarcodose, y compris lorsquil ny a pas de manifestations apparentes, les personnes atteintes ressentent frquemment fatigue et manque dnergie . Dans la grande majorit des cas, la maladie permet nanmoins le maintien dune activit quotidienne et professionnelle normales. Chez les personnes souffrant dune forme grave et/ou invalidante de la maladie, le retentissement sur la vie quotidienne est toutefois non ngligeable. Les lsions cutanes, surtout lorsquelles touchent le visage, sont source de gne et dune altration de limage de soi. Les difficults respiratoires peuvent contraindre le malade limiter ses sorties et ses activits. Par consquent, il nest pas rare que la sarcodose induise un tat dpressif, au cours duquel le malade sisole, ce qui retentit sur son entourage. Rappelons toutefois que les formes de sarcodose o la diminution de la capacit respiratoire et latteinte cardiaque sont trop svres pour permettre une activit professionnelle, sont rares. La sarcodose est trs rare chez les enfants de moins de 15 ans, mais lorsquelle survient, les enfants et adolescents atteints doivent poursuivre une scolarit normale, moyennant ventuellement lamnagement de leurs horaires. Grossesse La sarcodose survenant chez des femmes jeunes, la question de la possibilit dune grossesse se pose. Il est a priori possible de mener bien une grossesse normale, mais il est important den discuter pralablement avec son mdecin, pour valuer les risques la fois
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pour la mre et pour le futur bb et pour dterminer le meilleur moment compte tenu des contrles ncessaires et des traitements. En cas datteinte svre du cur ou des poumons, le mdecin peut dconseiller une grossesse de peur de voir ltat de la mre saggraver. Rappelons que certains mdicaments (notamment les immunosuppresseurs) sont dangereux pour le ftus et sont donc incompatibles avec une grossesse. Une contraception devra dans ces cas tre mise en place le temps du traitement. Dans dautres cas, une grossesse sera possible tout en continuant le traitement sous contrle mdical rgulier.
En savoir plus
De nombreux projets de recherche ont actuellement pour objectif didentifier les causes de la sarcodose et les facteurs dclenchant la maladie, ainsi que les mcanismes immunitaires impliqus dans sa survenue. Lapprciation de lefficacit des diffrents mdicaments dans les formes graves de la sarcodose fait galement lobjet de nombreuses recherches, ainsi que la mise au point de nouveaux traitements. Ainsi, certains mdicaments prometteurs, comme les inhibiteurs du TNF-alpha (infliximab, par exemple) doivent tre valus grande chelle pour confirmer leur efficacit.

En contactant une association de malades consacre cette maladie. Vous trouverez les coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).
l Prestations sociales en France

En France, en cas de sarcodose svre entranant des difficults respiratoires et/ou une atteinte cardiaque, et seulement dans ces conditions, la maladie peut tre reconnue comme une affection de longue dure (ALD). Cela donne droit lexonration du ticket modrateur, cest--dire au remboursement intgral ( 100 %) des frais mdicaux inhrents cette maladie (mdicaments, analyses mdicales, examens radiologiques et ventuellement hospitalisation) par la scurit sociale. En fonction de leur tat, les malades peuvent bnficier de certaines prestations de compensation du handicap. En cas datteinte grave, ils ont notamment la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes, majeures ou mineures, dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus dans certains cas. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Professeur Dominique Valeyre Consultation de pneumologie Service de pneumologie Hpital Avicenne, Bobigny
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La sclrodermie
Sclrodermie localise systmique Syndrome de CREST
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la sclrodermie. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la sclrodermie ?
La sclrodermie est une maladie caractrise avant tout par le durcissement de la peau (sclero signie dur en grec, et dermis, peau). Il existe plusieurs formes de sclrodermie : soit la maladie ne touche que certains endroits de la peau (elle est localise), soit elle nest pas circonscrite et atteint galement les organes internes, comme le tube digestif, le cur, les poumons, les reins, les muscles, etc, qui subissent un durcissement similaire celui de la peau. Dans ce cas on parle de sclrodermie gnralise ou systmique, qui est une maladie chronique pouvant avoir des consquences graves. Il existe donc dimportantes variations dans le degr de svrit et dans la vitesse dvolution de la maladie.

La prvalence (nombre des cas dans une population donne un moment prcis) de la maladie varie selon les tudes entre 1 cas sur 1300 personnes 1 cas sur 5000.

Cette affection touche essentiellement les femmes (4 femmes pour 1 homme environ), et se dclare gnralement entre 40 et 50 ans. La sclrodermie peut se manifester exceptionnellement chez lenfant. Elle touche a priori toutes les populations, mais elle est plus frquente chez les personnes exposes certains produits chimiques industriels ou chez les mineurs.

La sclrodermie est une maladie du tissu conjonctif, qui est le tissu assurant la cohsion et le soutien des lments dun organe ou des organes entre eux.
La sclrodermie Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Sclerodermie-FRfrPub39v01.pdf | Octobre 2007
Plus prcisment, la sclrodermie est caractrise par un dpt excessif de collagne, ensemble de bres rsistantes constituant en quelque sorte larmature du tissu conjonctif. Le collagne est prsent naturellement dans la peau, les tendons, les os, la paroi des vaisseaux Cest galement le collagne qui, entre autres, forme les cicatrices qui rparent la peau (tissu cicatriciel ). En cas de sclrodermie, le collagne est produit en excs et samasse dans la peau et les diffrents organes. On parle alors de brose, en rfrence laspect breux et rigide que confre lexcs de collagne aux organes touchs, dont la peau. La brose peut galement paissir la paroi de certains vaisseaux tel point quelle nit par les obstruer et empcher le sang de circuler. Ce sont notamment ces lsions qui risquent de menacer les organes internes (cur, reins) en les privant partiellement de loxygne et des nutriments normalement apports par le sang. On ne connat pas les causes exactes de la sclrodermie, mais il sagit dune maladie autoimmune, ce qui signie que les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaquent quaux lments extrieurs (bactries, virus), se retournent contre les cellules mmes de lorganisme et lattaquent. Cette raction auto-immune conduit une inammation du tissu conjonctif, qui ragit en produisant beaucoup de collagne. Cependant, on ne sait pas ce qui dclenche la raction auto-immune aboutissant la brose. Il semblerait que la maladie se dclare parfois suite un choc motionnel. Dans certains cas, la sclrodermie est associe lexposition certaines substances chimiques (silice, solvants, mtaux lourds, hydrocarbures). Lorsquelle est lie une exposition la silice, elle est considre comme une maladie professionnelle.
Non, la sclrodermie nest pas contagieuse.

Les manifestations de la sclrodermie diffrent beaucoup dune personne lautre. Il existe plusieurs formes de la maladie : une forme localise , touchant uniquement la peau, et une forme gnralise (systmique), affectant non seulement la peau, mais aussi certains organes internes. De manire gnrale, les symptmes les plus courants de la sclrodermie sont un phnomne de Raynaud (trouble de la circulation sanguine au niveau des doigts, voir plus loin), un durcissement de la peau des doigts (sclrodactylie) et du visage. La svrit de la maladie dpend de lampleur de latteinte et des organes touchs (cur, poumons, reins, systme digestif). La sclrodermie cutane localise Cest la forme la moins grave de la maladie. Latteinte est limite la peau. La sclrodermie localise peut se dvelopper en plaques (Morphes) ou en larges bandes (sclrodermie linaire). La maladie dbute par lapparition de zones (plaques ou bandes) de peau dure et sche, sur les mains, les bras, le visage, ou les jambes Les Morphes se caractrisent par lapparition de plaques rondes ou ovales sur la peau pouvant siger nimporte o sur le corps. Elles sont de taille variable, souvent blanches, nacres , et entoures dun halo de couleur rouge violace (gure 1). La peau est plus ou moins durcie, ne se plisse pas facilement et semble adhrer aux muscles sous-jacents. Les poils (ou cheveux) situs sur la plaque disparaissent, la sensibilit est diminue. Certains malades prsentent plutt de nombreuses taches brillantes, assez petites, sur le cou et le
dcollet (sclrodermie en gouttes).
Figure 1 Exemple de tache caractristique de la sclrodermie en plaques. Le centre de la tache est blanc nacr, brillant et dur et est entour par un halo rose typique. (http://www.atlas-dermato.org/atlas/sclerodn.htm)
La sclrodermie en bandes (linaire) se manifeste quant elle par des bandes de peau paissie et dure, surtout au niveau du visage (souvent sur le front et le cuir chevelu), du thorax, des bras et des jambes. La peau durcie ne peut pas tre pince. Les lsions ont parfois une forme caractristique allonge et creuse en coup de sabre . Dans certains cas, la maladie stend plus profondment jusquaux muscles (voire jusquaux os) situs juste sous la bande de peau durcie. Ceci peut entraner des complications, et notamment des troubles de la croissance ou une diminution du volume des muscles du membre atteint (atrophie musculaire), des problmes pour effectuer certains mouvements ou encore laugmentation de volume de los sur toute la longueur du membre atteint. La sclrodermie en bandes atteint surtout les enfants. Gnralement, dans la sclrodermie localise, le durcissement de la peau cesse dans les deux ans suivant le dbut de la maladie, et les lsions ne stendent pas dautres parties du corps. Cependant, la maladie peut parfois durer plusieurs annes, et certaines plaques peuvent devenir plus marques (fonces ou claires) mme aprs la n de linammation. La sclrodermie systmique Cette forme de la maladie se manifeste en premier lieu par une atteinte cutane des mains (et occasionnellement des avant-bras, des pieds et du visage). Latteinte des mains se traduit le plus souvent par un phnomne de Raynaud, qui peut apparatre jusqu dix ans avant les autres manifestations de la maladie. Le phnomne de Raynaud se caractrise par la succession dune pleur, dun bleuissement et dun engourdissement des doigts, suivis dune rougeur intense et douloureuse, dclenche par le froid ou par le stress (gure 2). Il est d une mauvaise circulation du sang dans les vaisseaux des doigts qui se resserrent (spasme vasculaire) et ne laissent plus passer le sang. Ces pisodes peuvent durer de quelques minutes quelques heures. Cependant, les mains peuvent rester en permanence froides, blanches ou bleues, spcialement lors dune exposition au froid. Le phnomne de Raynaud atteint le plus souvent les deux mains de manire symtrique, mais il peut aussi toucher les pieds, le nez, la langue et les oreilles. Il concerne 95 % des malades atteints de sclrodermie systmique.
Figure 2 Au cours du phnomne de Raynaud, le majeur est ici ple en raison des spasmes vasculaires. (http://www.images.cri-net.com/display_img.asp?rubrique= scleroderm&img_nbr=15)
Par ailleurs, la peau des doigts (et parfois des orteils) apparat tendue, donnant un aspect en saucisses (gure 3). La peau des doigts devient sche, ne et rugueuse au toucher : on parle de sclrodactylie, littralement durcissement des doigts . Peu peu, les poils et les plis disparaissent et toute la zone affecte prend un aspect luisant. Les ongles diminuent de taille, se recourbent et nissent parfois par disparatre alors que les doigts prennent une forme efle et pointue. Ils deviennent difciles tendre ou plier et ont tendance rester recourbs. Les plaies cicatrisent difcilement. Des ulcrations peuvent apparatre au bout des doigts.
Figure 3 Aspect boudin des doigts en cas de sclrodactylie. (http://www.images.cri-net.com/display_img.asp?rubrique=sclerod erm&img_nbr=19)
Paralllement, le visage prend un aspect de masque. En effet, la peau du front devient lisse, cireuse, les plis seffacent, les expressions sont ges. Aprs un certain temps, le nez et les lvres samincissent. Du fait de la scheresse cutane, de petits plis se forment sur la peau autour des lvres, qui deviennent plus nes. Il devient difcile douvrir grand la bouche. La maladie volue gnralement assez rapidement, selon lune des deux formes principales : la sclrodermie systmique limite (le CREST) ou la sclrodermie systmique diffuse. Sclrodermie systmique limite ou CREST Cette forme particulire de sclrodermie, aussi appele syndrome CREST, correspond une atteinte des mains accompagne dautres signes caractristiques. En effet, les initiales CREST dsignent cinq symptmes souvent prsents dans cette forme de sclrodermie : la calcinose, le phnomne de Raynaud, le dysfonctionnement sophagien, la sclrodactylie et la tlangiectasie. Ces cinq signes ne sont pas forcment tous prsents. - La calcinose se caractrise par la formation de petits dpts de calcium blanchtres (dpts calciques) sous la peau. On les trouve le plus souvent au niveau des doigts, des coudes et des genoux, mais ils peuvent apparatre nimporte o dans le corps. Ils peuvent ntre visibles qu la radiographie, mais peuvent galement grossir et se sentir ou se voir sous la peau. Les dpts calciques peuvent tre source dinammation, rendant la zone concerne ene, rouge et douloureuse. Dans certains cas les dpts sinfectent, notamment lorsquils percent la peau (et laissent schapper une substance blanchtre), ce qui cause un ulcre
persistant. On ne connat pas la cause de la formation de la calcinose. - Le phnomne de Raynaud apparat souvent plusieurs annes avant les autres symptmes. Les crises peuvent durer de quelques minutes quelques heures et ont tendance saggraver avec le temps. - Le dysfonctionnement sophagien survient lorsque la sclrodermie affecte lsophage, le conduit qui transporte les aliments de la bouche lestomac. Normalement, les aliments descendent vers lestomac grce des contractions rgulires et automatiques des muscles de lsophage. La sclrodermie, en altrant le fonctionnement de ces muscles, provoque des difcults et une gne avaler, parfois douloureuse (dysphagie). Par ailleurs, certaines personnes se sentent ballonnes ou ont des nauses aprs avoir mang. Laltration des muscles de lsophage provoque galement un reux gastro-sophagien, cest--dire le retour dans lsophage du contenu acide de lestomac, qui entrane, aprs les repas, des brlures avec parfois des rgurgitations acides. - La sclrodactylie (durcissement de la peau des doigts) est, comme on la vu, un des premiers signes de la sclrodermie. Dans le cas du syndrome CREST, cet paississement cutan ne touche que la peau des mains, et parfois celle des orteils, du visage et du cou. - Les tlangiectasies sont des dilatations de certains petits vaisseaux sanguins, se traduisant par de nes lignes (ou taches) rouges, parfois violettes, dune longueur allant de quelques millimtres quelques centimtres apparaissant la surface de la peau (gure 4). Les tlangiectasies affectent le plus souvent les mains, le visage, et les lvres. Elles sont prsentes chez la majorit des personnes atteintes de sclrodermie, et plus particulirement du syndrome CREST.
Figure 4 Tlangiectasies sur la paume de main dune personne atteinte de sclrodermie. (http://www.cri-net.com/prive/base_images/search.asp)
Le syndrome CREST volue lentement, sur plusieurs dizaines dannes, et ne stend gnralement pas aux autres organes. Nanmoins, certains malades dvelopperont en plus de ces symptmes une hypertension artrielle pulmonaire (voir plus loin Atteinte pulmonaire). Sclrodermie systmique diffuse ou sclrose systmique Cette forme de sclrodermie est la plus svre, puisquelle atteint gnralement plusieurs organes internes. Cependant, la majorit des malades ne prsente pas tous les symptmes dcrits ci-dessous. Contrairement aux formes limites, la sclrose systmique diffuse apparat rapidement (quelques mois) aprs le dbut du syndrome de Raynaud. Le durcissement de la peau concerne dabord les doigts et le visage, comme pour la forme limite, mais il se gnralise ensuite lensemble du corps. Laltration de la peau peut voluer trs vite, mais sa svrit varie fortement dune personne lautre. Elle saccompagne le plus souvent de latteinte
dautres organes, dont le systme digestif, les reins, le cur, les poumons Atteinte cutane Il sagit dune atteinte gnralise de la peau qui peut apparatre sur les membres, le visage, le cou et le tronc, et qui se dveloppe en quelques semaines, ou sur une priode de 3 12 mois, voire plus. Elle peut parfois saccompagner de dmangeaisons. Des tlangiectasies (dilatations rouges des petits vaisseaux sanguins) sont souvent prsentes sur le thorax, le visage, les lvres, la langue et les doigts. Le phnomne de Raynaud est assez svre et peut saccompagner dans les cas les plus graves dun noircissement de la peau (gangrne), qui survient cause dune absence trop longue de circulation sanguine. Des plaies (ulcrations) apparaissent galement au bout des doigts, sur les jambes, mais aussi sur les coudes ou les articulations des doigts. Elles sont difciles soigner et sinfectent facilement, ncessitant dans certains cas une amputation chirurgicale. De plus, un tiers des malades environ prsente des troubles de la pigmentation de la peau (taches trop sombres ou trop claires). Atteinte du tube digestif Aprs la peau, cest lappareil digestif qui est le plus frquemment touch, puisque cela concerne 75 90 % des personnes atteintes de sclrodermie systmique. Cest lsophage qui est touch le plus prcocement et le plus frquemment. Par la suite, lensemble du systme digestif peut tre atteint. Latteinte de lsophage peut mme prcder le syndrome de Raynaud. Les symptmes sont variables. Le plus souvent, les symptmes sont lis au reux gastrooesophagien. Il sagit de sensations de brlures remontant de lestomac vers la bouche (pyrosis), survenant surtout aprs les repas. Des ructations, des nauses, des vomissements peuvent tre associs ces remontes acides . Des plaies (ulcres) et un rtrcissement (stnose) de lsophage surviennent dans quelques cas et peuvent alors accentuer ces symptmes, entranant parfois une sensation de gne ou de blocage lors de la dglutition (dysphagie). De la mme manire, mais plus rarement, les nerfs et les muscles assurant la progression des aliments dans lintestin peuvent tre atteints. Le mauvais fonctionnement intestinal qui en rsulte se traduit par une difcult absorber les lments nutritifs contenus dans les aliments. Cette malabsorption est galement lie la multiplication anormale des bactries prsentes dans lintestin. Ceci peut entraner une perte de poids importante accompagne de diarrhe ou de constipation, de ballonnements, de vomissements Certains malades souffrent de dnutrition svre, avec de multiples carences (en vitamines ou en calcium par exemple) ncessitant parfois une alimentation par perfusion (nutrition parentrale). Enn, il arrive que les nerfs et les muscles du rectum et de lanus soient atteints, ce qui peut entraner des douleurs, et dans certains cas une incontinence anale (mission involontaire de gaz et/ou de selles). Une rducation des muscles, voire une intervention chirurgicale, peuvent rtablir un meilleur contrle de ces muscles. Atteinte de la bouche En raison du durcissement de la peau du visage, louverture de la bouche est limite chez de nombreux malades, ce qui peut rendre lalimentation et les soins dentaires difciles.
Par ailleurs, les personnes atteintes de sclrodermie systmique se plaignent souvent de scheresse buccale, ce qui gne la mastication ou la dglutition, et provoque parfois des brlures de la langue et des gencives. En raison de latteinte des os, les dents se dchaussent facilement. Atteinte osseuse et articulaire La sclrodermie se manifeste frquemment par des douleurs aux articulations de type rhumatismes (arthrite), atteignant surtout les poignets, les mains, les genoux et les chevilles. Les articulations perdent leur souplesse et les douleurs peuvent tre trs invalidantes. De plus, des calcinoses surviennent chez un quart des malades. Il sagit de dpts calcaires qui peuvent se dvelopper autour des articulations, en particulier au niveau des doigts, coudes et chevilles, les dformer et gner considrablement les mouvements. Ces calcinoses peuvent sulcrer et sinfecter, justiant parfois une intervention chirurgicale. Les lsions de la peau au niveau des doigts (dues la sclrodactylie et au phnomne de Raynaud) atteignent frquemment les os de lextrmit des doigts (dernires phalanges), aboutissant parfois une destruction osseuse des extrmits (acro-ostolyse). Dans certains cas, les doigts seflent et les dernires phalanges se rsorbent, pouvant mme disparatre entirement, comme si lextrmit des doigts avait t mutile. Atteinte musculaire Elle est prsente chez beaucoup de personnes atteintes de sclrodermie systmique. Cette atteinte se traduit par des douleurs musculaires, des crampes, et ventuellement une faiblesse des muscles des paules, des bras, des fesses et des cuisses. Les tendons, en particulier au niveau du genou, peuvent galement tre atteints, ce qui provoque des tendinites (inammations) douloureuses et parfois des bruits caractristiques dans les articulations (crissements). Atteinte des reins Environ la moiti des personnes atteintes prsente un problme rnal, mais pour la plupart dentre elles, cette atteinte est minime et/ou nentrane aucun symptme. En effet, latteinte rnale nest souvent dtectable que par des analyses durine, lanomalie la plus frquente tant un excs de protines dans les urines (protinurie) ou la prsence de sang en quantit microscopique (invisible lil nu). Si elle est souvent sans gravit, elle peut toutefois voluer vers une atteinte plus srieuse. Dans dautres cas, latteinte rnale peut tre dcouverte suite une hypertension artrielle (lvation de la pression sanguine) ou llvation dune protine dans le sang (cratinine sanguine, dont le dosage est effectu rgulirement). Dans les formes plus svres, cette atteinte des reins peut entraner la perte de la fonction rnale (insufsance rnale), empchant le maintien de lquilibre interne de lorganisme. En effet, les reins produisent normalement lurine qui permet dliminer leau et le sel en excs, et de faon gnrale toutes les substances dont lorganisme na pas besoin. Si les reins ne fonctionnent plus, ces dchets et leau saccumulent dans le corps, menaant le fonctionnement vital. Dans certains cas, linsufsance rnale survient trs brutalement lors dune crise rnale sclrodermique . Cette crise apparat chez 5 10 % des malades atteints de sclrodermie en gnral. Elle a t rapporte exceptionnellement chez des personnes atteintes du syndrome CREST. La crise est plus frquente au dbut de la maladie (dans les 2 ou 3 premires annes), et dans les formes diffuses. La pression artrielle slve de faon trs brutale, ce qui peut avoir des consquences graves. Lhypertension artrielle peut en effet altrer le
fonctionnement du cur (dfaillance cardiaque) et du cerveau (entranant troubles de la conscience, confusion, convulsions, hmorragies crbrales). Les yeux, et plus particulirement la rtine (surface du fond de lil qui reoit les images et les transmet au cerveau sous forme de signaux lectriques), sont parfois affects, ce qui peut altrer la qualit de la vision. La crise rnale ncessite des mesures urgentes de ranimation car elle met la vie en danger. Aujourdhui, elle est bien prise en charge et contrle par des mdicaments rduisant lhypertension (antihypertenseurs), ce qui a permis den rduire nettement la mortalit. Atteinte du cur La sclrodermie systmique touche souvent le cur, en perturbant son irrigation sanguine et en y entranant une brose, ce qui gne les battements (contractions) cardiaques. Latteinte du muscle cardiaque lui-mme (myocarde) est appele myocardiopathie sclrodermique . Dans beaucoup de cas, latteinte cardiaque, tout comme latteinte rnale, nentrane pas de symptmes particuliers. Lorsquil y a des symptmes, il sagit principalement dun essoufement pendant leffort, de palpitations (troubles du rythme cardiaque ou arythmie) ou dune sensation doppression au niveau du thorax. Certains malades souffrent de pricardite (inammation de la membrane enveloppant le cur, le pricarde), se manifestant par une douleur thoracique qui augmente lors de linspiration (rendant la respiration difcile) et lorsque la personne est couche sur le dos. La consquence majeure de latteinte cardiaque svre est une insufsance cardiaque (rduction de la capacit du cur pomper le sang) sassociant une augmentation de pression sanguine lintrieur des vaisseaux des poumons (voir ci-dessous). Atteinte des poumons Il est difcile destimer la proportion exacte de malades ayant une atteinte pulmonaire car elle nentrane pas systmatiquement de symptmes. Cela tant, elle est trs frquente en cas de sclrodermie systmique diffuse : on pense quelle concerne jusqu 70 % des personnes. Les symptmes les plus frquents sont un essoufement, une toux sche et des douleurs thoraciques. Ils surviennent dans les 4 6 ans suivant le dbut de la sclrodermie, et sont lis linammation puis lpaississement du tissu pulmonaire qui compromettent la respiration. En cas dvolution vers une brose pulmonaire tendue (transformation gnralise du tissu pulmonaire en tissu breux), la respiration est difcile (dyspne). De plus, si les petites artres irriguant les poumons sont atteintes, il arrive que la pression sanguine slve brutalement dans lartre pulmonaire (vaisseau qui transporte le sang du cur vers les poumons pour loxygner). Ce phnomne, appel hypertension artrielle pulmonaire, entrane des problmes cardiaques potentiellement graves, limitant les capacits physiques. Elle ne concerne quun malade atteint de sclrodermie systmique sur dix en moyenne. Autres atteintes La scheresse de la bouche est la plus courante, mais certains malades souffrent galement de scheresse des yeux, du nez ou du vagin, ce qui est source dinconfort ou de douleurs. Ceci se produit lorsque les glandes scrtant les uides (salive, larmes, etc) sont touches par la maladie. On parle alors de syndrome sec associ la sclrodermie. La scheresse oculaire provoque des picotements, une sensation de sable dans lil, la survenue de conjonctivites... Il peut galement y avoir une diminution des scrtions normales
des bronches (dans les poumons), du nez, de la gorge, ce qui peut occasionner des douleurs, un enrouement ou des infections. Lutilisation de lubriants divers peut soulager ces symptmes. Dans de rares cas, il existe une atteinte neurologique, dont la forme la plus frquente est latteinte du nerf trijumeau. Ce nerf joue un rle crucial dans la mastication et dans la sensibilit de la peau du visage. Lorsquil est atteint, les malades ressentent des picotements, des engourdissements et parfois des douleurs (sensation de coupure ou de dchirement) dans le visage. Des troubles de la mastication et du got peuvent survenir. Les autres atteintes du systme nerveux sont rares, mais des troubles de la concentration, du langage ou de la mmoire sont possibles, tout comme une atteinte de laudition et de lquilibre. Enn, dans de rares cas, le foie peut tre atteint, ce qui cause une cirrhose biliaire primitive . Les symptmes associs cette atteinte sont habituellement discrets, mais parfois, dans les formes volues, des dmangeaisons peuvent survenir, suivies de lapparition dune jaunisse (ou ictre, cest--dire une coloration jaune de la peau).

La sclrodermie se manifestant de faon trs variable dun individu lautre, lvolution et le pronostic varient eux aussi normment. Lvolution dpend de la forme de la maladie (localise ou systmique), des organes affects et du degr dagressivit de la maladie. La sclrodermie localise, en plaques ou en bandes, est la forme la moins grave. La maladie cesse dvoluer aprs quelques annes, laissant parfois des taches inesthtiques. Il peut parfois y avoir des rechutes. Dans les rares cas o les lsions cutanes atteignent les muscles ou les os sous-jacents, surtout en cas de sclrodermie linaire , des anomalies dues la perte musculaire ou au ralentissement de la croissance du membre atteint peuvent entraver la qualit de vie des personnes pourtant guries (boitement, asymtrie des membres). La sclrodermie systmique, en revanche, est une affection qui peut durer toute la vie et dont la rmission est difcile obtenir. Cela tant, des amliorations signicatives, ou du moins une stabilisation de la maladie peuvent tre obtenues grce aux traitements. Chez les personnes atteintes dun syndrome CREST (forme systmique limite) notamment, la maladie est souvent stable pendant de longues annes, et volue rarement vers une atteinte dautres organes, mais une surveillance rgulire est de mise comme dans toutes les formes systmiques. Lorsque les organes vitaux, comme le cur, les poumons ou les reins sont atteints, la maladie est plus grave et peut mettre la vie en danger. Dans de rares cas, les malades dveloppent en plus de la sclrodermie une autre maladie auto-immune, comme le lupus ou la polymyosite, ce qui peut entraner des complications supplmentaires.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la sclrodermie ?
Les premiers signes de la sclrodermie amenant le malade consulter un mdecin (le phnomne de Raynaud ou le reux gastro-oesophagien) sont assez peu spciques et peuvent constituer les seuls symptmes pendant une longue priode. Souvent, le diagnostic est difcile et long tablir.
Lorsque les lsions de la peau sont bien visibles, le diagnostic est plus simple, mais en cas de doute, le mdecin peut raliser une capillaroscopie. Cette technique, indolore, permet de visualiser les petits vaisseaux sanguins (capillaires) au microscope. Lobservation des ongles permet gnralement de mettre en vidence la brose des petits vaisseaux et donne des arguments au mdecin pour voquer un diagnostic de sclrodermie plusieurs annes avant lapparition des autres symptmes. Lautre examen frquemment ralis an de conrmer le diagnostic est la biopsie cutane (prlvement dun petit fragment de peau affecte). En cas de sclrodermie, la biopsie rvle un dpt anormal de collagne, un paississement des parois des vaisseaux et la prsence de globules blancs autour des vaisseaux. Des analyses de sang sont parfois ralises, pour mettre en vidence une inammation, bien que celle-ci ne soit pas vidente chez tous les malades. Par ailleurs, la sclrodermie tant une maladie auto-immune, la prsence dauto-anticorps (anticorps agressifs vis--vis de lorganisme lui-mme) peut tre mise en vidence par des analyses sanguines.

Une fois le diagnostic de sclrodermie conrm, plusieurs examens peuvent tre raliss an de surveiller lvolution de la maladie et dvaluer latteinte des organes internes. Lors du bilan initial de la maladie, un examen permettant de vrier quil ny a pas datteinte de lsophage est parfois effectu, par broscopie (introduction dune sorte de camra permettant de visualiser le tube digestif). Les autres examens incluent un scanner thoracique (pour surveiller le cur et les poumons) au dbut de la maladie, puis un lectrocardiogramme et une chocardiographie (pour valuer lactivit du cur et visualiser les artres pulmonaires) ainsi que des explorations fonctionnelles respiratoires pour vrier le fonctionnement des poumons (mesure des volumes dair inspirs et expirs, tude de la fonction des muscles respiratoires, preuves dexercice). Ces examens doivent tre rpts tous les ans. Une radiographie peut aussi tre ralise pour vrier ltat des os ou des articulations en cas de douleurs ou de raideurs articulaires.
Peut-on confondre cette affection avec dautres ? Lesquelles ? Comment faire la diffrence ?
Le phnomne de Raynaud, qui est souvent le premier signe de la maladie, peut tre associ de nombreuses autres maladies auto-immunes, comme le syndrome de Sharp, le lupus rythmateux systmique, le syndrome des anti-phospholipides, la priartrite noueuse... Mais il peut aussi survenir seul, en labsence de toute maladie auto-immune. Ce syptme concerne en outre beaucoup de personnes et nest donc pas alarmant en soi. Les autres symptmes, comme les troubles de la dglutition, les douleurs musculaires ou articulaires, peuvent quant eux voquer des maladies comme la polymyosite ou la polyarthrite rhumatode, affections auto-immunes elles aussi. Ces maladies se distinguent grce aux examens cits ci-dessus, mettant par exemple en vidence des auto-anticorps caractristiques ou des lsions des vaisseaux particulires.
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On pense que certains gnes peuvent prdisposer la sclrodermie, cest--dire que les personnes possdant ces gnes sont plus susceptibles que les autres de dvelopper la maladie. Cependant, cette maladie nest pas transmise directement des parents aux enfants. Ce nest donc pas une maladie gntique proprement parler.

Il ny a pas de traitement permettant de gurir de la sclrodermie, mais une prise en charge adapte permettra dattnuer les symptmes et de matriser la maladie. Le traitement dpend bien entendu de la forme de sclrodermie et de la svrit des symptmes. Une combinaison de mdicaments et de traitements non mdicamenteux doit tre labore au cas par cas en fonction des organes atteints et de lvolution de la maladie. Plusieurs essais sont souvent ncessaires avant de trouver le traitement adapt un malade particulier. Sclrodermie cutane localise Le traitement vise dabord stopper linammation responsable des lsions de la peau, quand elle existe. Pour ce faire, les mdecins recommandent le plus souvent un traitement base de corticodes (anti-inammatoires), localement ou par voie orale, mais lefcacit na pas t clairement prouve. Le plus souvent, la maladie cesse dvoluer delle-mme mais cela peut prendre plusieurs annes. La sclrodermie linaire pouvant atteindre les muscles et les os, un traitement diffrent ( base dimmunosuppresseurs) peut tre ncessaire. La kinsithrapie peut tre utile pour limiter les rtractions musculaies et les indurations de la peau. Sclrodermie systmique Traitement de la maladie Le traitement a pour objectif de limiter la raction auto-immune et calmer linammation. Le traitement base de corticodes (anti-inammatoires dits strodiens comme la prednisone) est le traitement principal des autres maladies auto-immunes, mais il est peu efcace chez la plupart des personnes atteintes de sclrodermie. Il peut toutefois soulager les atteintes articulaires ou musculaires. Par consquent, la prescription dimmunosuppresseurs, puissants mdicaments destins soulager linammation et supprimer les auto-anticorps nocifs, est frquente en cas de sclrodermie systmique mais nest pas efcace dans tous les cas. Le cyclophosphamide et lazathioprine sont des immunosuppresseurs dusage courant. Un anti-rhumatismal, le mthotrexate, prsente lui-aussi une certaine efcacit contre les douleurs articulaires et linammation. Il est souvent bien tolr.
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Des antipaludens de synthse comme lhydroxychloroquine peuvent galement tre proposs pour lutter contre linammation et pour traiter les atteintes cutanes. Les effets bnques de ces mdicaments peuvent ne se faire sentir quau bout de plusieurs mois. Par ailleurs, des mdicaments destins limiter la fabrication excessive de collagne (mdicaments antibrosants), comme la colchicine, le calcitriol, lhalofunginone, semblent parfois efcaces mais trop peu dtudes existent pour pouvoir conclure un bnce chez tous les malades. Traitement des symptmes et des complications - Atteinte de la peau : chez certains malades, lapplication de corticodes locaux (dermocorticodes) peut parfois tre bnque. Les ulcres peuvent tre traits localement (par pansements gras ou hydrocollodes ) pour viter les infections et favoriser la cicatrisation. - Calcinoses : lorsquelles sont prsentes, les calcinoses peuvent tre gnantes ou douloureuses. Dans ce cas, un spcialiste peut les rduire par chirurgie mais la peau a souvent du mal cicatriser. Des sances de laser peuvent parfois permettre de les faire diminuer de volume. Plusieurs mdicaments, comme la warfarine, la pentoxifylline, ou encore la colchicine pourraient avoir un effet positif et rduire linammation et la formation dulcres autour des dpts calcaires, mais cela nest pas encore solidement dmontr. - Phnomne de Raynaud : certains mdicaments anti-spasme, comme les inhibiteurs calciques (nifdipine, amlodipine) forte dose, peuvent limiter les crises. La protection des mains vis--vis du froid doit tre maximale (gants, moues, chaufferettes, etc.). - Latteinte de lsophage peut tre limite par des mesures simples comme le fractionnement des repas (voir Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ?) mais aussi par des mdicaments. Des mdicaments agissant comme des pansements protgeant la muqueuse oesophagienne sont associs dautres qui renforcent les mouvements de lsophage et bloquent lacidit gastrique (les plus utiliss sont le dompridone, lomprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, la cimtidine, la famotidine). - Des antibiotiques sont parfois ncessaires lorsque latteinte du tube digestif entrane une prolifration des bactries intestinales pouvant provoquer diarrhes et infections. Pour traiter la diarrhe et la malabsorption intestinale, le lopramide ou la pyridostigmine sont souvent conseills. En cas de dnutrition, des complments alimentaires vitamins, et parfois une alimentation articielle (perfusion), peuvent tre ncessaires. - En cas datteinte rnale, des mdicaments destins rduire lhypertension artrielle (anti-hypertenseurs et inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine) doivent tre pris rapidement. Dans certains cas svres, en cas dinsufsance rnale dnitive, une dialyse est ncessaire, voire une transplantation rnale. En effet, des greffes de reins ont dj t ralises avec succs. - Latteinte cardiaque peut tre limite grce des mdicaments de type inhibiteurs calciques et inhibiteurs de lenzyme de conversion. - En cas de difcults respirer lies la brose des poumons, une aide la respiration (masque insufant de loxygne) peut tre envisage. Laggravation de la brose pulmonaire peut tre limite par des immunosuppresseurs comme le cyclophosphamide. Par ailleurs, des mdicaments permettant de traiter llvation de la pression sanguine dans les vaisseaux des poumons (hypertension artrielle pulmonaire), si elle existe, sont rapidement proposs.
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La prise en charge non mdicamenteuse peut galement tre importante pour les personnes atteintes de sclrodermie. Par exemple, en cas de sclrodermie avec douleurs articulaires ou en cas de sclrodermie en bandes, la kinsithrapie savre trs utile pour prserver la mobilit des articulations touches, grce des tirements ou des massages. Chez certains enfants dont lune des jambes na pu se dvelopper normalement en raison de la maladie, un traitement orthopdique peut tre ncessaire. Par ailleurs, plusieurs mthodes destines soulager les douleurs ou attnuer les lsions de la peau peuvent tre essayes. Ainsi, certaines personnes sont soulages par des cures thermales, par certains exercices, par de la relaxation Dans certains cas, des sances de puvathrapie peuvent tre envisages pour traiter les lsions cutanes. Il sagit dune mthode utilisant les rayons ultra-violets en association avec la prise de comprims de psoralnes, substances favorisant la pigmentation de la peau. Elle est parfois efcace mais elle augmente le risque de cancer de la peau et est donc utilise dans de rares cas.

Faute dtudes sufsantes, les rsultats des diffrents traitements sont difciles valuer, et varient dun patient lautre. Les douleurs peuvent tre importantes et ne sont pas toujours compltement soulages par les mdicaments. De mme, il est difcile de retarder latteinte cutane, qui devient invalidante lorsquelle rduit la mobilit des doigts. Il est frquent que plusieurs types de mdicaments soient proposs avant den trouver un efcace (au moins pendant quelque temps), chaque malade ragissant diffremment aux traitements.

Tous les mdicaments peuvent avoir des effets secondaires indsirables, court ou long terme. Les corticodes (prednisone surtout) peuvent entraner de nombreux effets secondaires : le traitement doit donc faire lobjet dune surveillance troite et ne doit jamais tre interrompu subitement. Parmi les effets secondaires dun traitement prolong par la prednisone, on trouve la formation de cataractes (le cristallin de loeil devient opaque et la vue baisse), une hypertension artrielle, des troubles du sommeil et/ou de lhumeur, une augmentation de lapptit, un diabte, une perte de masse musculaire, des bleus (ecchymoses), une dminralisation des os (ostoporose), des troubles digestifs, une prise de poids et un risque accru dinfection. Cependant, les doses trop leves de prednisone sont lies la survenue de crises rnales de sclrodermie et ne sont donc, le plus souvent, pas prescrites pour cette maladie. Les anti-rhumatismaux peuvent quant eux entraner des troubles digestifs, des ruptions cutanes, et peut-tre, dans certains cas, aggraver la raction auto-immune. Quant aux immunosuppresseurs, ils ont un effet sur lensemble des dfenses immunitaires, et pas uniquement sur les auto-anticorps. Ils peuvent donc causer des effets secondaires tels quun risque accru dinfection. Le cyclophosphamide peut en outre entraner des saignements de la vessie (cystite hmorragique), une chute de cheveux (rversible), des nauses, une disparition des rgles Il est recommand de boire beaucoup lors du traitement
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an duriner abondamment. Lazathioprine et le mthotrexate peuvent galement augmenter le risque dinfection, donner des nauses, entraner la formation de lsions et dulcres dans la bouche Par ailleurs, en cas de grossesse, tous ces mdicaments peuvent avoir des effets indsirables sur le ftus. Dans tous les cas, le mdecin value prcisment les besoins du malade pour adapter les doses chaque cas et limiter au mieux les effets indsirables. De plus, la prescription de tels mdicaments saccompagne ncessairement dun suivi attentif avec des examens rguliers permettant de vrier quils sont bien tolrs par lorganisme. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises).

Compte tenu des effets secondaires possibles et de la quantit parfois importante de mdicaments prendre, il existe forcment des contraintes dans la vie quotidienne (un rgime peut simposer, etc.).
U n soutien psychologique serait-il souhaitable ?

Un soutien psychologique peut tre souhaitable car la sclrodermie a des retentissements importants sur la vie quotidienne (douleurs articulaires, grande fatigue, plaques disgracieuses, limitation des activits). Ces douleurs et contraintes lies la maladie sont parfois sources dangoisse et de dpression. De plus, la multiplication des examens, la dure de la maladie, la ncessit dobserver un traitement pendant des annes, et la limitation des activits physiques que les complications peuvent entraner peuvent tre lorigine danxit et de difcults psychiques et relationnelles. Dans ces cas, il peut tre important de faire appel au soutien dun psychologue, dautant que le stress risque daccentuer considrablement les symptmes.

Certaines mesures simples peuvent permettre dattnuer les symptmes et de mieux vivre avec la maladie. Tout dabord, il est impratif darrter de fumer, car le tabac peut aggraver les problmes de circulation sanguine (et notamment le phnomne de Raynaud). Il faut galement faire attention ne pas tre en surpoids, pour soulager les douleurs articulaires mais aussi amliorer ltat gnral. De plus, il est recommand de pratiquer un exercice physique rgulier, avec laccord du mdecin, an de maintenir la mobilit musculaire et articulaire. Massages et exercices de rducation simples (comme lutilisation de balles en mousse) peuvent galement tre dune grande aide pour prserver les articulations. La peau tant particulirement fragile du fait de la maladie, il est ncessaire de la protger du froid et de lui appliquer des crmes hydratantes adaptes. Lutilisation dun humidicateur dans la maison peut empcher que lair ambiant soit trop sec et que la peau se dessche. Par ailleurs, il convient de protger sa peau du soleil par un cran total (crmes solaires dindice suprieur ou gal 50), an que les taches brunes lies au soleil ne saccentuent pas. Du maquillage peut parfois aider cacher les lsions, en particulier sur le
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visage. Prcisons par ailleurs quil ne faut jamais mettre les mains dans leau froide ou le conglateur sans gants de protection. Les mdicaments destins limiter le reux gastro-oesophagien sont souvent insufsants, mais certaines rgles de vie peuvent tre adoptes pour calmer les brlures. Il est notamment conseill de ne pas manger dans les trois heures prcdant le coucher et de fractionner les repas pour privilgier les petites quantits. Dormir la tte surleve (sur un matelas inclin) soulage souvent les malades, en rduisant les rgurgitations acides pendant la nuit.

La prise en charge de la sclrodermie se fait dans des services hospitaliers spcialiss dans les maladies auto-immunes (et plus particulirement la sclrodermie) ou les vascularites (autres maladies caractrises par une atteinte des vaisseaux sanguins et des troubles de la circulation), dont les coordonnes se trouvent sur le site dOrphanet (www.orpha.net). Cela permet dorganiser une prise en charge pluridisciplinaire (rhumatologue, dermatologue, cardiologue, pdiatre le cas chant) avec un suivi rgulier permettant de surveiller lvolution de la maladie ou la rponse aux diffrents traitements. La frquence des examens est dtermine par le mdecin. Lorsque la bouche est trs sche, des visites rgulires chez le dentiste sont recommandes, car le risque de caries est lev.

La crise rnale ou lhypertension artrielle pulmonaire sont des situations qui ncessitent dans certains cas une hospitalisation en urgence. Il est important de faire part du diagnostic de sclrodermie au personnel soignant an quil mette en place les soins ncessaires rapidement. Il faut galement faire connatre aux mdecins des urgences le traitement en cours an dviter les interactions mdicamenteuses. Chaque malade peut par exemple consigner dans un dossier toutes les informations mdicales le concernant, et prsenter ce dossier en cas durgence pour donner des informations exhaustives lquipe mdicale.

Non, il nest pas possible de prvenir la sclrodermie.
Vivre avec
Le retentissement de la maladie sera trs diffrent en fonction du type de sclrodermie et de sa svrit. Lorsque la maladie est principalement cutane, les personnes atteintes peuvent mal supporter laspect disgracieux des lsions et en ressentir une forte gne, voire de la honte, et avoir
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du mal accepter leur corps. Un soutien psychologique et ventuellement une chirurgie esthtique peuvent savrer utiles. Concernant les autres formes, le durcissement de la peau des doigts est le symptme le plus frquent et souvent le plus invalidant, puisquil devient difcile de plier les doigts normalement. Ainsi, des actions banales comme shabiller, lacer ses chaussures ou crire deviennent douloureuses et difciles accomplir. La kinsithrapie et lergothrapie sont appropries pour limiter ce handicap et aider le malade optimiser ses capacits. Les douleurs articulaires peuvent galement tre pnibles et difciles calmer. Par ailleurs, la fatigue est souvent pesante. Ainsi, pour certains malades, il est difcile de conserver un emploi, dune part en raison de la fatigue et des absences rptes, et dautre part parce que les mains sont sensibles et difciles mobiliser. Les rpercussions sur la vie familiale et socio-professionnelle peuvent donc tre importantes, et il nest pas toujours facile dexpliquer aux autres sa maladie. Mais pour beaucoup de personnes, la maladie est compatible avec un mode de vie quasi normal, et peut tre stabilise grce aux divers traitements proposs. La maladie est en effet mieux connue et mieux prise en charge aujourdhui, mme sil nexiste toujours pas de traitement permettant de la gurir. Scolarisation Les enfants atteints de sclrodermie doivent quant eux mener une vie la plus normale possible. Une scolarisation normale doit tre assure et amnage grce un projet daccueil individualis (PAI) ou un projet personnel de scolarisation (PPS). Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, permettant de rpondre aux besoins de lenfant (notamment en cas dabsences rptes) et dinformer les enseignants sur la maladie. Grossesse Comme pour toutes les maladies du tissu conjonctif, les femmes atteintes sont davantage sujettes aux complications de la grossesse (risque de fausses-couches et de naissance prmature augment). De plus, les symptmes de la sclrodermie ont tendance saccentuer chez les femmes enceintes, qui encourent un risque plus important de pousse volutive notamment au niveau rnal. Enn, les mdicaments peuvent avoir des effets nfastes sur le ftus. Il est donc recommand de discuter avec son mdecin de tout projet parental, et de linformer si on est enceinte, puisque la grossesse des femmes atteintes de sclrodermie ncessite un suivi particulier, assur par des quipes pluridisciplinaires expertes.
E n savoir plus
La recherche sur la sclrodermie concerne dune part la dcouverte de nouveaux traitements plus efcaces, et dautre part la comprhension des mcanismes en cause dans le dclenchement de la maladie. De nombreuses molcules sont frquemment testes pour valuer leur ventuelle efcacit thrapeutique. Il existe en France un groupe de recherche sur la sclrodermie.
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En contactant une association de malades consacre la sclrodermie. Vous en trouverez les coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).

En France, les formes svres de sclrodermie font partie des affections longue dure (ALD) qui donnent droit une prise en charge 100 % des frais mdicaux par la Scurit Sociale (exonration du ticket modrateur). Cela est valable pour la sclrodermie avec atteinte viscrale (y compris lhypertension artrielle pulmonaire) et pour la sclrodermie de type CREST dpourvue datteinte viscrale mais dont le syndrome de Raynaud est dune gravit telle quil entrane soit une ou des ncroses distales (permanentes ou intermittentes), soit une gne majeure dans les activits professionnelles ou familiales. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte. Les malades prsentant des symptmes invalidants ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bncier de certains avantages scaux ou de transports.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Eric HACHULLA Centre de rfrence de la sclrodermie systmique CHRU Hpital Claude Huriez, Lille Association des Sclrodermiques de France
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La sclrose latrale amyotrophique

Maladie de Charcot Maladie de Lou Gherig
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur la sclrose latrale amyotrophique. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que la sclrose latrale amyotrophique ?
La sclrose latrale amyotrophique (SLA), ou maladie de Charcot (du nom du mdecin qui la dcrite au 19me sicle), est une maladie neurodgnrative caractrise par un affaiblissement puis une paralysie des muscles des jambes et des bras, des muscles respiratoires, ainsi que des muscles de la dglutition et de la parole. Les fonctions intellectuelles et sensorielles ne sont pas touches. Cest une maladie volutive grave rsultant dune dstruction des cellules nerveuses (neurones), qui rduit lesprance de vie des personnes atteintes.

La prvalence de cette maladie (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) est estime 1 malade sur 25 000 personnes. En France, plus de 800 nouveaux cas sont diagnostiqus chaque anne.

La maladie affecte un peu plus dhommes que de femmes. Elle se dclare gnralement entre 50 et 70 ans. Les personnes trs actives, dont les grands sportifs, sont plus frquemment touches.
l Est-elle prsente partout dans le monde ?

Certaines rgions, dont la Nouvelle-Guine et le Japon, se caractrisent par une prvalence leve de SLA (parfois jusqu 100 fois suprieure celle de lEurope). Des facteurs environnementaux, et notamment alimentaires, pourraient tre en cause (la consommation dune plante toxique, le cycas, a dailleurs t voque).
La sclrose latrale amyotrophique Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/ScleroseLateraleAmyotrophique-FRfrPub106v01.pdf | Mai 2008
l A quoi est-elle due ? Comment expliquer les symptmes ?

La SLA est due une dgnrescence progressive de certaines cellules nerveuses (ou neurones), les motoneurones. Les motoneurones permettent de transmettre les ordres de mouvement (envoys par le cerveau) aux muscles qui vont effectuer le mouvement command (figure 1). Ces neurones sont situs dans le cerveau (dans la zone appele cortex moteur), dans la moelle pinire, qui est une sorte de cordon situ lintrieur de la colonne vertbrale, prolongeant le cerveau, ainsi que dans le bulbe rachidien (qui assure la jonction entre le cerveau et la moelle pinire).
Figure 1 Les motoneurones prennent le relais, dans la moelle pinire, du message envoy par le cerveau par un premier neurone (neurone pyramidal) pour bouger un muscle. Les motoneurones sont relis directement aux muscles, par leurs prolongements qui constituent les nerfs. Il existe aussi des motoneurones situs dans le cerveau. (http://lecerveau.mcgill.ca/flash/d/d_06/d_06_cl/d_06_cl_ mou/d_06_cl_mou.html)
Au cours de la SLA, les motoneurones meurent (ou dgnrent) progressivement. Par consquent, les muscles qui ne sont plus stimuls deviennent inactifs, saffaiblissent et perdent du volume. On parle datrophie musculaire ou damyotrophie. A mesure que la maladie volue, les activits simples comme le langage, la marche, les mouvements des mains, la dglutition, deviennent progressivement difficiles ou impossibles. On ne connat pas les causes exactes de la dgnrescence des motoneurones, mais plusieurs thories sont actuellement discutes par les scientifiques. Il a notamment t mis en vidence que des personnes atteintes de SLA prsentaient des anomalies au niveau du glutamate, un messager qui intervient dans la transmission des messages nerveux. Un niveau trop lev de glutamate pourrait tre responsable de lpuisement des neurones. Une autre hypothse voque un drglement dun facteur de croissance , substance qui
permet de favoriser la croissance de certaines cellules, qui pourrait entraner la dgnrescence des motoneurones. Il semble galement quune raction dinflammation anormale puisse survenir au niveau des motoneurones. Une autre piste concerne les lments qui produisent lnergie au sein des cellules, les mitochondries. Dans les motoneurones lss dans la SLA, les mitochondries semblent en voie de dgnrescence, ce qui pourrait expliquer la mort des motoneurones. Enfin, chez les personnes atteintes de SLA, les mcanismes naturels de mort cellulaire (apoptose) pourraient se dclencher trop tt et trop rapidement. La SLA pourrait tre due une combinaison de ces diffrentes hypothses, qui font toutes lobjet de programmes de recherche.
La SLA nest pas contagieuse.

Tous les muscles qui assurent les mouvements du corps (muscles moteurs) peuvent tre touchs par la maladie, notamment les muscles des bras, des jambes, de la parole, de la dglutition et de la respiration. Cependant, quelle que soit la forme que prenne la maladie, les fonctions sensorielles (capacit de goter, voir, sentir, entendre et toucher), les fonctions sexuelles, urinaires et les fonctions intellectuelles du malade ne sont pas altres. La dgnrescence des neurones nentrane pas de douleurs physiques proprement parler, mais certaines douleurs musculaires ou articulaires sont souvent rencontres. La SLA peut se prsenter sous deux formes principales : la forme spinale (qui dbute par latteinte dun membre), et la forme bulbaire (qui dbute par latteinte des muscles de la bouche). La forme spinale reprsente deux tiers des cas, et affecte davantage les hommes vers lge de 55 ans. Elle est due la dgnrescence des motoneurones situs dans la moelle pinire. La forme bulbaire concerne plutt les femmes et apparat vers 60-65 ans, et correspond la dgnrescence des motoneurones situs dans la rgion du cerveau qui commande, entre autres, les mouvements de la langue et du palais (le bulbe rachidien ). Ces deux formes peuvent se succder ou se dvelopper simultanment, la maladie progresse presque toujours vers une forme complte (spinale et bulbaire). Forme spinale La maladie dbute en gnral par une sensation de faiblesse dune partie dun membre, accompagne de petites contractions ou secousses musculaires involontaires (fasciculations). Ces contractions saccompagnent de crampes, de contractures douloureuses et dune sensation de raideur (ou ankylose) dans les articulations et les membres, et rendent peu peu les mouvements difficiles. Les premiers symptmes incluent des difficults de coordination des mouvements, le manque de prcision de certains gestes (ou le fait de lcher involontairement un objet), une gne la marche, des troubles de lquilibre, et/ou des chutes. Ces troubles saccentuent peu peu et sassocient une fatigue gnrale. Tous les membres finissent par tre atteints, mais de faon asymtrique (un ct est plus touch que lautre). La fonte musculaire (amyotrophie) survient plus ou moins rapidement. Le malade maigrit, souvent en partie cause de lamyotrophie.
Forme bulbaire Dans la forme bulbaire, les premiers symptmes sont des difficults articuler ou prononcer certains mots, des changements de voix (elle devient rauque, faible ou nasillarde). Le malade prouve galement des difficults mcher, bouger la langue et le visage, et avaler (et donc manger et boire). Mme le fait davaler sa salive devient source de problme : le malade avale souvent de travers (on parle de fausses routes, qui correspondent au passage de la salive ou des aliments dans les voies respiratoires). Laffaiblissement des muscles de la bouche et de la gorge conduit en effet des problmes de dglutition, elle ne se fait plus automatiquement. Le malade est souvent gn par une salivation abondante (hypersalivation) ou au contraire par une scheresse excessive de la bouche. Certaines personnes atteintes subissent des priodes de rires ou de pleurs involontaires, ce qui est trs dcontenanant pour lentourage. Lvolution se fait vers une aggravation progressive, sur des annes. Une fatigue importante, souvent matinale, accompagne les autres symptmes. Dans les stades plus avancs de la maladie, des difficults respirer surviennent parce que les neurones qui contrlent les muscles respiratoires sont atteints. Dautres symptmes apparaissent, comme une constipation, un amaigrissement important, des troubles de la circulation sanguine dus limmobilit (avec parfois des sensations de picotements sur la peau, les paresthsies), et des troubles du sommeil. Les capacits intellectuelles ne sont pratiquement jamais altres par la SLA : le malade reste donc tout fait lucide tout au long de la maladie.

La SLA est une maladie neurodgnrative, ce qui signifie que le processus de destruction des neurones se poursuit tout au long de la maladie et est invitable. Il sagit donc dune maladie qui devient rapidement handicapante (au niveau moteur) et qui rduit considrablement lesprance de vie. La maladie volue un rythme diffrent dune personne atteinte lautre, et il est impossible de prvoir la dure dvolution de la maladie. La forme de SLA dbut bulbaire se caractrise par une volution plus rapide. Lesprance de vie dune personne atteinte de la SLA est denviron 3 5 ans aprs le diagnostic. Cependant, avec lamlioration de la prise en charge, 20 % des personnes atteintes vivent cinq ans ou plus aprs le diagnostic, et 10 % vivent plus de 10 ans ou plus. Il existe aussi des formes bnignes de la maladie qui restent stables sur plus de 30 ans, mais elles sont rares. Les difficults respirer lies la paralysie des muscles respiratoires et aux infections respiratoires (qui peuvent tre favorises par les troubles de la dglutition) sont la cause la plus frquente de dcs.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de cette maladie ? Quels sont les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Il nexiste pas de test spcifique pour diagnostiquer une SLA. Comme les premiers symptmes peuvent tre assez discrets (crampes, faiblesse de la main, modification de la voix),
les mdecins ont parfois du mal faire le diagnostic. Ils doivent avant tout liminer les maladies proches de la SLA. Pour ce faire, un lectromyogramme (EMG) est systmatiquement effectu. Il sagit dun examen qui permet dvaluer latteinte des muscles laide de petites aiguilles (lectrodes) mises en contact avec les diffrents muscles. En cas de SLA, llectromyogramme rvle que les muscles fonctionnent bien, mais que les nerfs (et donc les motoneurones) qui leur donnent les ordres sont affaiblis. On parle de dnervation , qui survient avant tout au niveau des muscles des membres, du cou, et du thorax. Le scanner ou lIRM (imagerie par rsonance magntique) sont galement utiliss pour vrifier que les symptmes ne sont pas dus une blessure ou une anomalie de la moelle pinire (situe dans la colonne vertbrale) ou du cerveau. Une ponction lombaire peut tre ralise. Elle consiste prlever le liquide circulant autour de la moelle pinire (le liquide cphalo-rachidien) pour vrifier quil ny a pas dinfection. La ponction lombaire se fait laide dune aiguille enfonce lintrieur de la colonne vertbrale dans le bas du dos. Lanalyse du liquide est normale en cas de SLA.
Un certain nombre daffections proches de la SLA se manifestent aussi par des faiblesses musculaires, des crampes, des petites contractions musculaires et notamment : - les tumeurs situes aux alentours de la moelle pinire et provoquant sa compression, et donc des problmes de transmission des messages nerveux - certaines intoxications (notamment au plomb, larsenic et laluminium) - certaines maladies infectieuses manifestations neurologiques, dont la brucellose, la maladie de Lyme - les maladies de la moelle pinire (mylopathies) ou certaines maladies musculaires - les autres maladies des neurones moteurs ou des nerfs, et notamment les amyotrophies spinales, la maladie de Kennedy, la neuropathie motrice multifocale avec blocs de conduction LIRM de la moelle pinire et du cerveau et lexamen du liquide cphalo-rachidien permettent dcarter certaines de ces affections.


Dans la majorit des cas, la maladie est sporadique, cest--dire quelle atteint une personne de manire isole. Cependant, dans 5 10 % des cas, la SLA est familiale (elle touche plusieurs membres dune mme famille). Les formes familiales se dclarent souvent plus tt (avant 50 ans en moyenne) et leur
volution est gnralement plus rapide, mais les symptmes sont les mmes que ceux des SLA non familiales. On sait que 10 20 % des formes familiales de SLA sont dues lanomalie (mutation) dun gne appel SOD1. Pour les 80 90 % des SLA familiales restantes, dautres gnes sont impliqus mais ne sont pas encore clairement identifis. Si cest le gne SOD1 qui est en cause, la transmission est autosomique dominante, ce qui signifie que la maladie peut se transmettre de gnration en gnration, un malade ayant un risque sur deux de transmettre la maladie chacun de ses enfants chaque grossesse, quel que soit leur sexe. Cela concerne environ 2 % de toutes les SLA.
l Quels sont les risques pour les autres membres de la famille? Peut-on faire un dpistage ?
Le risque, pour un autre membre de la famille, de dvelopper une SLA, est faible, sauf dans les formes familiales. A lheure actuelle, en labsence de connaissances de tous les gnes impliqus dans les formes familiales, il nest pas possible de dterminer avec certitude si une personne malade est, ou non, atteinte dune forme familiale par un examen biologique. La seule mthode disponible est linvestigation de lhistoire de la famille, la recherche dautres cas, suivie dun examen gntique la recherche dune mutation prsente chez les personnes malades et absente chez les personnes non malades de la famille (seule faon de prouver quil y a un lien entre la mutation et la maladie, car beaucoup de mutations nentrane pas de maladie).

l Existe-t-il un traitement pour la SLA ?
Il nexiste pas de traitement qui gurit cette maladie. Un seul mdicament, le riluzole, permet de ralentir lvolution de la maladie. Il diminue le taux de glutamate, ce messager nerveux qui se trouve peut-tre en trop grande quantit chez les personnes atteintes de SLA. Il est en gnral prescrit ds que la maladie est suspecte. En outre, certains mdicaments permettent dattnuer les symptmes (voir quelles sont les autres options thrapeutiques ? ) et des mesures non mdicamenteuses peuvent tre mises en place pour soulager et accompagner les personnes atteintes. Ainsi, un travail de matrise de soi et de ses motions, un accompagnement psychologique (voir Un soutien psychologique est-il souhaitable ? ), des sances de kinsithrapie, de rducation ou dorthophonie peuvent aider les malades maintenir la souplesse des muscles, et conserver leur autonomie et leur capacit communiquer le plus longtemps possible. Marche et mouvements Laffaiblissement musculaire progressif entrane des chutes imprvisibles souvent dangereuses (blessures la tte, fractures), surtout quau dbut de la maladie, le dsir de continuer faire des activits (marcher, faire du vlo) est tel quil peut conduire ignorer les symptmes. Pour viter de se blesser, ce qui risquerait dacclrer lvolution de la maladie, il est donc recommand de saider dune canne si besoin. Les sances de kinsithrapie sont primordiales pour maintenir la souplesse des muscles. Cependant, les exercices ne permetLa sclrose latrale amyotrophique Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/ScleroseLateraleAmyotrophique-FRfrPub106v01.pdf | Mai 2008
tront aucunement de redonner de la force aux muscles affaiblis : ils permettent simplement dentretenir les fonctions musculaires restantes. Des pratiques douces, faire soi-mme, ventuellement accompagnes de techniques de relaxation (respiration, concentration, massages, tirements) peuvent galement aider maintenir sa capacit musculaire le plus longtemps possible. Lorsque la marche devient de plus en plus pnible et risque, des aides techniques peuvent tre proposes au malade : un dambulateur, des orthses (appareillages destins soutenir un membre ou une articulation), puis un fauteuil roulant. Accepter de se servir dun fauteuil roulant est une tape psychologique difficile franchir, mais cela peut permettre dconomiser de lnergie pour dautres activits et de rester ainsi plus autonome. Amnagement du domicile Un ergothrapeute, personne qui aide la rducation des personnes atteintes de dficience physique ou psychique, peut valuer les difficults qua le malade accomplir des gestes simples : se lever de son lit, sasseoir, prendre sa douche Il pourra mettre en uvre des aides matrielles (barres dappui par exemple), techniques (apprendre faire ces gestes autrement), et ventuellement suggrer lintervention dune aide domicile. Lamnagement du domicile est souvent ncessaire pour assurer le plus de confort possible au malade, surtout sil se dplace en fauteuil roulant. Linstallation dun lit ou dun matelas spcialement conu pour les personnes handicapes peut apporter un rel confort au malade. Communication Au mme titre que les sances de kinsithrapie, une rducation du langage et de la dglutition auprs dun orthophoniste permet de prserver au mieux lusage de la parole mais aussi de limiter les troubles de la dglutition et donc de rendre les repas plus srs (en diminuant le nombre de fausses routes). Lorsque la parole ou le mouvement des mains (tourner les pages dun livre par exemple) deviennent impossibles, plusieurs moyens de communication et de distraction mis au point pour les personnes handicapes permettent de maintenir le contact avec son entourage, de naviguer sur Internet, de lire Ainsi, des tourne-page lectriques et une grande varit dappareils daide la communication, de synthtiseur de la parole partir dun texte, des logiciels de composition de phrases assiste, offrent un peu dautonomie aux malades paralyss. Il existe des ordinateurs configurs pour ces malades, avec des contacteurs (sortes de souris) adapts aux capacits de chacun (cest--dire actionns par lendroit ou la fonction du corps qui peut encore tre mobilis : souffle, joue, doigt). Alimentation Lamaigrissement est gnralement trs important au cours de la SLA. Il est d la fonte musculaire, mais aussi aux difficults croissantes dalimentation, linconfort ressenti lors des repas, mais aussi parfois une perte dapptit lie la dpression. De nombreux malades sont en tat de dnutrition ou de dshydratation, ce qui ne fait quaggraver leur faiblesse musculaire. Une consultation auprs dun ditticien peut permettre de mettre en place un rgime adapt aux besoins nutritionnels du malade, en y associant ventuellement des complments alimentaires. Pour limiter les troubles de la dglutition et donc langoisse dune fausse route et dun touffement, les repas peuvent tre mixs et leau peut tre paissie avec un glifiant pour tre plus facile avaler. Certaines techniques, enseignes par
lquipe soignante, peuvent aider limiter les fausses routes (positionnement adapt de la tte, de la cuillre, de la tasse). Cependant, au fur et mesure de lvolution de la maladie, les personnes atteintes auront de plus en plus de mal prendre leurs repas normalement . Une aide lalimentation devient alors ncessaire et une gastrostomie peut tre mise en place. La gastrostomie est une intervention qui consiste poser un petit tuyau plastique reliant directement lestomac la paroi extrieure du ventre. Elle a pour but de mettre en place une sonde qui permettra dintroduire des aliments liquides directement dans lestomac (nutrition entrale). La gastrostomie nempche pas de maintenir en parallle une alimentation normale bien quen moindre quantit, afin de prserver le plaisir de manger certaines choses. Ces mesures invasives permettent de salimenter mieux et sans risque et offrent des bnfices immdiats. Elles permettent de limiter les fausses routes et de diminuer ainsi le risque dinfection respiratoire. Il est recommand dinstaller la gastrostomie relativement tt, pour que le malade puisse sy habituer progressivement. Respiration La fonction respiratoire doit faire lobjet dune attention et dune surveillance particulires. Lorsque les muscles respiratoires sont atteints, des sances de kinsithrapie respiratoire destines vacuer les scrtions bronchiques doivent tre mises en place. Elles sont ralises au dbut par un kinsithrapeute mais lentourage du malade peut apprendre les pratiquer. En fait, elles permettent de faire tousser et expectorer le malade, parce que le mcanisme naturel de la toux ne fonctionne plus. Parfois, des appareils daide la toux (sous forme de masque naso-buccal) sont utiliss. Cependant, la respiration des personnes atteintes de SLA finit le plus souvent par devenir insuffisante, crant des troubles du sommeil, des maux de tte, un essoufflement, une somnolence, une fatigue Le malade (et sa famille) doit alors envisager lemploi ou non dun systme de ventilation mcanique (oxygnation artificielle). Une ventilation non invasive (VNI) est utilise en premier lieu. Elle fait appel un appareil qui envoie de lair par lintermdiaire dembouts placs dans les narines, ou par un masque nasal ou naso-buccal (pos sur le nez et la bouche). En fonction des difficults respiratoires, la dure de ventilation peut tre en premier lieu partielle (la nuit, quelques heures dans la journe), puis totale (24 heures sur 24). En cas dinfection pulmonaire qui aggrave les difficults respiratoires, un tube gliss par le nez dans la trache (intubation) et reli un respirateur peut tre utilis de faon provisoire en attendant la gurison de linfection. Lorsque les diffrents modes de ventilation non invasive ne sont plus assez efficaces ou lorsque les sances de ventilation sont de plus en plus longues, il est important daborder le sujet de la trachotomie, qui peut ou non tre effectue. Une trachotomie est une ouverture faite dans la trache par chirurgie, au niveau du cou, qui permet de faire passer un tube (canule) qui, reli au respirateur, assurera lassistance respiratoire (figure 2).
Figure 2 Trachotomie 1 cordes vocales et trache 2 - cartilage thyrode 3 - cartilage cricode 4 cartilages de la trache 5 ballon de fixation de la canule (tube) (http://en.wikipedia.org/wiki/Tracheotomy)
La mise en place dune trachotomie doit relever, dans la mesure du possible, dune discussion entre lquipe mdicale et la personne concerne et son entourage. Ces derniers, pour valuer les avantages et les inconvnients de ce geste, doivent bnficier au pralable dune information claire et complte. Il sagit en effet dune ventilation invasive dfinitive, qui marque une tape de la maladie et prolonge la dure de vie des personnes atteintes. Il est donc important que chaque malade puisse rester matre des dcisions qui concernent son maintien en vie. Or, la trachotomie est souvent ralise dans lurgence par une quipe mdicale appele en cas de dtresse respiratoire du malade. Avant quune intervention durgence soit ncessaire, il est donc prfrable que le malade ait exprim clairement son dsir ou non dtre maintenu en vie de manire artificielle.

En plus de ces mesures daide la vie quotidienne, les principaux symptmes associs la SLA (crampes, constipation, troubles du sommeil, dpression) peuvent faire lobjet dun traitement par mdicaments. Crampes et douleurs Les crampes musculaires sont trs courantes chez les personnes atteintes de SLA. Il est important de garder les muscles au chaud, et de les tirer doucement ou les faire tirer par un kinsithrapeute. Des mdicaments comme la quinine sont alors recommands en plus. Dautres mdicaments qui permet de dcontracter les muscles (myorelaxants, de type baclofne ou dantrolne) sont parfois utiles. Les douleurs musculaires ou articulaires qui surviennent en raison de la fonte des muscles peuvent tre soulages par des tirements aprs chaque contraction et, si cela ne suffit pas, par des anti-douleurs (antalgiques) forts (paractamol et codine, morphine). Fatigue La fatigue, surtout matinale, est lun des symptmes principaux de la SLA. Il est recommand de faire des siestes rgulires et de limiter les activits qui aggraveraient la fatigue. Les mdicaments stimulants sont dconseills.
Anxit et dpression Ce sont des symptmes trs frquents au cours de la SLA. Des antidpresseurs tels que lamitriptyline peuvent aider ponctuellement les personnes qui en ressentent le besoin. Lquilibre psychologique peut tre retrouv et entretenu par un travail personnel ou de groupe encadr par un psychothrapeute. Troubles du sommeil Les troubles du sommeil sont dus entre autres linconfort li labsence de changement de position pendant la nuit. Lanxit peut galement tre source dinsomnie. Dans certains cas, des mdicaments comme les benzodiazpines, aux proprits relaxantes et anxiolytiques, peuvent tre recommands. Cependant, en cas de difficults respiratoires nocturnes, ces mdicaments ne sont pas prescrits. Les exercices de relaxation et de respiration sont souvent dune grande aide pour favoriser le sommeil. Constipation La constipation est un symptme presque constant au cours de la SLA. Un rgime appropri, certains massages abdominaux et des mdicaments laxatifs comme le lactulose ou le sorbitol peuvent faciliter le transit intestinal. Rires et pleurs incontrlables Les pisodes de rires ou de pleurs sans rapport avec ltat motionnel sont trs perturbants pour le malade et lentourage. Certains mdicaments, comme lamitriptyline, un antidpresseur, peuvent rguler ces crises . Hypersalivation et hygine buccale La salivation excessive peut poser des problmes dinconfort et dimage de soi. Des mdicaments tels que lamitryptiline ou la clomipramine, latropine, ou lipratropium bromure en spray peuvent tre utiliss pour asscher la bouche ou paissir la salive, mais sont la plupart du temps insuffisants. Il devient difficile de se brosser les dents et donc de garder une bonne hygine dentaire. Les soins dentaires doivent tre effectus par un dentiste qui connat la maladie et ses effets. De plus, certains malades atteints de la forme bulbaire de la SLA souffrent dun paississement de la langue. Celle-ci peut tre nettoye laide dune petite ponge ou avec une serviette mouille. Un aspirateur de scrtions peut ventuellement tre employ pour nettoyer les rsidus daliments et liminer les excs de salive. Infections respiratoires La faiblesse des muscles respiratoires et les fausses routes alimentaires rptition peuvent augmenter le risque dinfections pulmonaires. Des antibiotiques sont parfois prescrits en prvention. Soins palliatifs En phase terminale de la maladie, des soins palliatifs sont mis en place. Le but des soins palliatifs est doffrir la meilleure qualit de vie possible aux malades et de les accompagner en fin de vie. Ce sont des traitements et des soins daccompagnement physiques et psychologiques, prodigus en institution ou domicile.
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La vie quotidienne sera bouleverse par la maladie, et certains soins lourds devront ventuellement tre prodigus par des aides domicile, notamment la toilette, lentretien des appareils de ventilation, les dplacements Si une trachotomie est ralise, ladaptation du malade et de son entourage peut ncessiter du temps. Par ailleurs, des rgles dhygine strictes doivent tre respectes, par exemple pour aspirer les scrtions (ou mucosits) qui se forment dans la trache du malade. Une garde est indispensable en permanence, de jour comme de nuit, pour raliser les aspirations. Elle est la plupart du temps laisse la charge des familles, ce qui ncessite une rorganisation complte du mode de vie.

Dans ltat actuel des connaissances et de la recherche, lvolution de la SLA est telle que la dgnrescence des neurones est invitable, quelles que soient les mesures entreprises pour diminuer les symptmes. Lencadrement et le soutien au malade, notamment par les thrapies physiques, permettent dutiliser au mieux les capacits physiques de la personne malade lautonomie le plus longtemps possible. Les diffrents mdicaments et un travail sur soi peuvent rendre certains aspects de la maladie moins difficiles vivre.

Le riluzole est en gnral bien tolr. Il peut cependant entraner des effets indsirables: troubles digestifs, douleurs abdominales, tourdissements, acclration du rythme cardiaque (tachycardie), fatigue importante. Rarement, il entrane des ractions allergiques qui ncessitent larrt du traitement. Les autres mdicaments proposs peuvent galement avoir des effets secondaires gnants quil faut signaler au mdecin.

A chaque stade de la maladie, un soutien psychologique est ncessaire pour le malade et pour son entourage. Lannonce du diagnostic, et donc de la svrit du pronostic, est un moment extrmement difficile o se mlent sentiments dimpuissance, de colre, dinjustice et de dsespoir. Lacceptation de la maladie peut prendre beaucoup de temps, et est dautant plus difficile que lvolution peut tre extrmement rapide et que le malade se sent vite prisonnier de son propre corps. Pour le malade, la perte progressive de son autonomie physique est dautant plus pnible que ses facults intellectuelles restent intactes et quil est parfaitement lucide, tmoin de lvolution de sa maladie. Au-del de la perte de la mobilit, la perte de la parole et de la capacit communiquer est particulirement mal vcue. La SLA saccompagne trs frquemment de symptmes dpressifs et dun repli sur soi auquel un psychologue peut aider faire face. Le soutien psychologique est galement important pour soutenir le malade dans ses dcisions, qui sont parfois contraires ce que souhaiterait la famille, et pour laider voir
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clair en mettant de ct son ressentiment et sa colre. Par ailleurs, la maladie bouleverse lentourage (conjoint et enfants surtout), et tous les mdecins saccordent dire que les troubles psychologiques sont souvent plus importants chez ces derniers que chez les malades eux-mmes. Les aidants doivent donc bnficier dune aide psychologique qui permet damliorer leur qualit de vie mais galement celle du malade. Cette aide permet aussi daccompagner le malade dans toutes les dmarches et les dcisions difficiles prendre, en respectant ses choix parfois malgr soi.

La participation active du malade (et de son entourage) aux soins et aux exercices de rducation est primordiale pour lefficacit et le bon droulement de la prise en charge.

La prise en charge doit se faire dans un centre spcialis dans la SLA. Ltat de sant des personnes atteintes y sera rgulirement valu (bilan tous les 3 mois), et notamment leur tat nutritionnel et leur capacit respiratoire, pour ventuellement mettre en place les mesures ncessaires. Une valuation de la force musculaire est galement ralise pour adapter le traitement et les appareillages. Sil existe des troubles marqus du sommeil, un enregistrement du sommeil et de la respiration nocturne peut tre ralis chez soi ou lhpital (oxymtrie nocturne).

Il faut signaler le traitement en cours, pour viter les interactions mdicamenteuses, et faire part du diagnostic aux mdecins. Si une dcision concernant le dsir ou non de ranimation a t prise par le malade, les proches doivent en faire part aux mdecins urgentistes. Par ailleurs, il existe une carte de soins et durgence tablie par la Direction Gnrale de la Sant que le malade peut choisir de porter sur lui en permanence et qui donne aux mdecins les instructions suivre en cas durgence.

Non, on ne peut pas prvenir cette maladie aujourdhui. On ne peut que ralentir son volution.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire ou sportive ?
tre atteint dune maladie neurodgnrative est extrmement difficile vivre. La perte dautonomie, parfois rapide, saccompagne de la sensation pnible dtre une charge pour lentourage. Pour les proches, le sentiment dimpuissance et de dtresse est galement pesant. De plus,
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la maladie demande beaucoup dnergie, de temps et ncessite une adaptation permanente aux besoins du malade (y compris au niveau social ou administratif) Cependant, il ne faut pas perdre de vue quil y a une vie aprs le diagnostic et que la personne atteinte a besoin de rebondir pour accepter de vivre avec sa maladie et ses handicaps. Un accompagnement psychologique et un travail global de matrise de soi et de relaxation sont essentiels pour aider le malade vivre avec la maladie. La prise en charge physique est galement capitale car elle permet de maintenir une qualit de vie acceptable en prvenant les complications, en aidant conserver une respiration efficace et surtout en prservant la communication. Les sorties (muses, restaurants, cinma) et les dplacements sont possibles laide de quelques amnagements et une bonne organisation. Le soutien de lentourage est galement primordial pour rassurer le malade et laccompagner le mieux possible. Le soutien psychologique est important toutes les tapes de la maladie, tant pour le malade que pour les aidants qui doivent aussi soctroyer des priodes de rpit pour se soulager. Cela tant, il existe malheureusement peu de structure daccueil spcialises pour les malades atteints de SLA. Lamnagement des conditions de vie ou demploi ncessitent parfois lintervention dune assistante sociale et/ou dun ergothrapeute. De manire gnrale, les mesures palliatives doivent tre voques posment et examines en dtail par la famille, les soignants et le malade qui doit mesurer toutes les consquences de son choix. Il est prfrable de prendre une dcision ds que possible, avant quune intervention durgence soit ncessaire et quune rponse doive tre donne prcipitamment, pour que les dcisions de la personne atteinte puissent tre respectes.
En savoir plus
Lobjectif principal de la recherche est de comprendre ce qui dclenche la maladie et quel est le mcanisme de dgradation des neurones. Llaboration dun traitement reste difficile compte tenu de ltat actuel des connaissances. Plusieurs essais cliniques sont nanmoins en cours pour valuer lefficacit de molcules qui pourraient ralentir lvolution de la maladie. Par ailleurs, les chercheurs tudient les formes familiales de SLA pour comprendre les causes de la maladie. Des souris qui possdent un gne SOD1 dficient, et qui prsentent certains symptmes de la SLA, sont actuellement ltude.


Il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les dmarches administratives. Des conseils prcieux peuvent notamment tre fournis par les associations de malades qui sont au courant de la lgislation et des droits.
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En France, les personnes qui souffrent dune SLA peuvent bnficier dune prise en charge 100% par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Le dossier de demande de reconnaissance daffection longue dure ( ALD , qui impliquent une prise en charge 100 %) doit tre constitu par le mdecin traitant, avec ventuellement lappui du neurologue suivant le malade. Les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Cette maladie donne droit la dlivrance dune carte dinvalidit 80 % avec assistance dune tierce personne, en thorie ds que le diagnostic est pos. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Professeur Vincent Meininger Centre de rfrence de la sclrose latrale amyotrophique- Fdration des maladies du systme nerveux CHU Hpital Piti-Salptrire, Paris Professeur Jean Pouget Centre de rfrence des maladies neuromusculaires et de la sclrose latrale amyotrophique Hpital dadultes de la Timone, Marseille Professeur Claude Desnuelle Centre de rfrence des maladies neuromusculaires et de la sclrose latrale amyotrophique CHU Hpital lArchet 1, Nice Association pour la Recherche sur la Sclrose Latrale Amyotrophique et autres maladies du motoneurone
Association les Papillons de Charcot
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La sclrose tubreuse de Bourneville

Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la sclrose tubreuse de Bourneville. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la sclrose tubreuse de Bourneville ?
La sclrose tubreuse de Bourneville (STB) est une maladie gntique, principalement caractrise par le dveloppement de tumeurs bnignes, cest--dire non cancreuses, qui peuvent toucher diffrents organes. La peau, le cerveau et les reins sont souvent atteints, les yeux, le cur, et les poumons le sont moins souvent. Cette maladie se caractrise par la grande diversit de ses manifestations avec une volution trs variable dune personne lautre, allant de formes pratiquement indtectables, limites la peau, des formes plus svres. Elle a t dcrite pour la premire fois en 1880 par D.M. Bourneville.

Nous manquons de statistiques prcises, mais des estimations ont permis dvaluer le nombre de personnes atteintes entre 1 sur 7 000 et 1 sur 10 000.

La STB peut toucher aussi bien les lles que les garons, quelle que soit leur origine gographique. Elle est prsente ds la naissance mais le diagnostic est souvent fait plus tardivement, chez le nourrisson par exemple. Dans certains cas, le diagnostic est pos avant la naissance, aprs la dcouverte danomalies du ftus lchographie. Mais linverse, le diagnostic peut tre port plus tard, dans lenfance ou lge adulte. En effet, les symptmes peuvent tre tardifs, modrs et parfois inapparents. Le diagnostic nest alors tabli que lors dun bilan familial aprs la dcouverte dun autre cas.

La STB est une maladie gntique, elle peut tre due laltration (mutation) de deux gnes. Le premier est le gne TSC1, localis sur le chromosome 9 et le second, le gne TSC2,
La sclrose tubreuse de Bourneville Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/ScleroseTubereuseBourneville-FRfrPub660v01.pdf | Mai 2007
situ sur le chromosome 16. Ces deux gnes sont des gnes suppresseurs de tumeurs, dont le rle est dempcher leur apparition. Le premier gne commande la production dune protine, lhamartine, et le second contrle la fabrication dune autre, la tubrine. Lhamartine et la tubrine doivent sassocier pour tre actives ; si lune des deux protines est absente ou anormale, le complexe hamartine-tubrine ne se forme pas ou est inactif, cest--dire quil ne freine pas la formation de tumeurs. Il ny a pas de diffrence notable entre les personnes ayant une maladie lie laltration de TSC1 et celle ayant une forme lie TSC2. Les anomalies (mutations) des gnes TSC1 et TSC2 sont trs nombreuses et varies et sont difciles mettre en vidence. De ce fait, chez certaines personnes, on narrive pas dnir lanomalie.

Les manifestations de la STB sont trs varies car la maladie peut atteindre de nombreux organes. Elle consiste en lapparition de lsions en divers endroits du corps. Il y a de grandes diffrences dune personne lautre. Lnumration de toutes les localisations possibles de la maladie peut paratre trs inquitante mais il faut savoir quaucun malade na, en mme temps, toutes les manifestations que nous allons dcrire ci-dessous. Manifestations cutanes - Les angiobromes ou adnomes de Pringle sont prsents chez 85 % des personnes atteintes. Ils apparaissent surtout aprs lge de deux ans. Ce sont de petites tumfactions arrondies, de couleur rouge bruntre, situes sur les joues, les ailes du nez et parfois le menton. Ces lsions peuvent tre trs inesthtiques et gner considrablement les personnes qui en sont porteuses. Cependant, elles peuvent de plus en plus souvent tre traites. - Les taches achromiques ou hypomlaniques sont trs frquentes et retrouves chez 80 % des personnes atteintes. Elles apparaissent souvent prcocement, ds la premire anne de vie. Ce sont des taches de couleur blanche, de taille variable. Cependant, elles ne sont pas spciques et peuvent se voir chez des personnes nayant pas de sclrose tubreuse. Par ailleurs, elles peuvent tre difciles dtecter en lumire normale et ncessiter, pour tre vues, un clairage particulier en lumire de Wood (lumire ultra-violette). Cet examen doit tre ralis dans une pice noire. La tache rete alors la lumire. - La plaque breuse du front est une lsion caractristique, prsente chez 25 % des personnes atteintes. Elle peut apparatre tt dans la vie. Cest une lsion en relief, rouge. - Les plaques peau de chagrin sont prsentes chez 20 40 % des malades. Elles peuvent tre prsentes la naissance mais surviennent souvent plus tard. Il sagit dune rgion de peau un peu paissie et dcolore, situe souvent dans le bas du dos. - Les bro-kratomes des ongles (unguaux) ou tumeurs de Koenen se voient chez 50 % des malades. Ils apparaissent assez tardivement et sont donc rarement prsents chez lenfant. Ce sont des petites excroissances de chair, de la taille dun grain de bl, apparaissant la jonction de la peau et des ongles des pieds ou des mains. Ces bromes peuvent grossir et devenir gnants car ils peuvent saccrocher et saigner. Ils peuvent alors tre enlevs. Ils apparaissent parfois sous les ongles et entranent alors une ssure de longle concern.
- Les molluscum pendulum sont des tumfactions cutanes bnignes, se prsentant sous la forme de petites excroissances de peau. On les trouve chez 30 % des personnes atteintes. Ces molluscum ne sont pas spciques de la STB et peuvent se rencontrer chez des personnes nayant pas cette maladie. Cependant, dans la STB, ces molluscum ont certaines particularits : ils sont trs nombreux et situs larrire du cou et des paules. Ils nont pas de grande valeur pour le diagnostic de laffection. Atteintes du systme nerveux Elles sont, elles aussi, variables et peuvent se manifester par une pilepsie, une dcience intellectuelle ou des troubles du comportement. - Lpilepsie est frquente et se rencontre chez 60 80 % des personnes atteintes. Elle est due un mauvais fonctionnement intermittent du cerveau, qui se manifeste surtout par des crises , qui vont se rpter plus ou moins frquemment. Dailleurs, le terme pilepsie vient du grec et signie prendre par surprise, attaquer . Ces crises sont dues une activit anormale des cellules nerveuses du cerveau, les neurones. De manire gnrale, les neurones communiquent entre eux et avec le reste du corps par le biais de dcharges lectriques, qui constituent les messages nerveux. Les crises dpilepsie surviennent lorsquun groupe de neurones libre au mme moment des dcharges lectriques de faon soudaine et anormale, un peu comme un orage. Ces dcharges lectriques peuvent avoir lieu dans diffrentes zones du cerveau : elles peuvent tre localises (crises partielles) ou gnralises. Elles peuvent survenir trs tt dans la vie, chez le nourrisson, o elles se manifestent souvent sous la forme de brusques mouvements de exion des bras (spasmes). Ces spasmes chez le nourrisson sont appels syndrome de West. Entre les spasmes, si lenfant na pas de signe visible dpilepsie, son cerveau continue tout de mme mal fonctionner. Ces anomalies sont visibles llectroencphalogramme (enregistrement de lactivit lectrique du cerveau). Le syndrome de West nest cependant pas spcique de la STB. Les crises dpilepsie peuvent aussi commencer plus tard dans la vie. Ces crises peuvent tre difciles contrler par les traitements anti-pileptiques. Les crises qui dbutent tt dans la vie et qui sont difciles traiter peuvent saccompagner de difcults dapprentissage. Lpilepsie est essentiellement lie la prsence dans le cerveau des personnes atteintes de certaines tumeurs crbrales bnignes, les tubers corticaux, qui sont des amas de cellules malformes situs la priphrie du cerveau (cortex crbral). Toutefois, il est possible davoir des tubers sans faire de crise dpilepsie. Il existe souvent dautres tumeurs crbrales bnignes appeles nodules sous-pendymaires. Il sagit galement damas de cellules, situs cette fois lintrieur du cerveau. Ces nodules peuvent, dans moins de 5 % des cas, grossir et engendrer une hypertension intra-crnienne, cest--dire un excs de pression lintrieur du crne. Celle-ci peut se manifester par des vomissements rpts, une somnolence, une confusion mentale, ou une augmentation des crises dpilepsie. Ces grosses tumeurs peuvent tre opres, et le pronostic est gnralement bon, sans squelles, si lintervention na pas lieu trop tard. - Bien que plus de la moiti des personnes prsentant une STB naient pas de dcience intellectuelle, certains enfants rencontrent des difcults dapprentissage. Dans certains cas, un dcit intellectuel plus important peut mme tre prsent surtout chez les enfants qui ont eu une pilepsie prcoce, en particulier un syndrome de West (toutefois, tous les enfants ayant prsent un syndrome de West nont pas forcment de dcience intellectuelle).
- Les troubles du comportement sont frquents. Ils surviennent le plus souvent chez les enfants ayant une dcience intellectuelle. Ces troubles sont varis : de type autistique, hyperactivit avec dcit de lattention, comportement agressif, troubles du sommeil et leur intensit diffre dune personne lautre. Atteinte de lil Elle consiste en des tumeurs bnignes de la rtine (surface du fond de loeil qui reoit les images et les transmet au cerveau sous forme de signaux lectriques) appels phacomes rtiniens, prsents chez environ la moiti des personnes ayant une STB. Ces lsions nentranent le plus souvent aucune gne visuelle. Elles sont visibles lexamen du fond dil, un examen qui se pratique avec une petite lampe aprs avoir dilat la pupille (le rond noir au milieu de lil) par des gouttes. Elles peuvent tre difciles mettre en vidence. Atteinte des reins Cette atteinte est assez frquente, surtout aprs lge de 10 ans et chez ladulte. Elle est rare chez le petit enfant. Elle consiste surtout en la prsence de tumeurs rnales bnignes, non cancreuses (angiomyolipomes). Ces tumeurs ne donnent le plus souvent aucune manifestation et sont alors dcouvertes loccasion dun examen systmatique. Plus rarement, elles peuvent tre lorigine de saignements, de douleurs abdominales ou daugmentation de volume du rein. Lchographie, le scanner et un examen en rsonance magntique nuclaire (IRM) permettent habituellement de porter le diagnostic de cette atteinte rnale. Atteinte du coeur Elle est constitue avant tout par la prsence dune ou plusieurs tumeurs bnignes du cur (rhabdomyome). Ce type de tumeur est plus frquent chez lenfant que chez ladulte. Elles sont prsentes avant la naissance et peuvent tre dcouvertes lchographie prnatale. Trs souvent ces tumeurs nont aucune consquence. Parfois, elles peuvent entraner un mauvais fonctionnement cardiaque (insufsance cardiaque) ou des troubles du rythme (irrgularits des battements cardiaques). Souvent ces tumeurs disparaissent spontanment chez le nourrisson. Atteinte des poumons Cette atteinte touche presque exclusivement la femme adulte : dans les poumons, se forment de multiples cavits remplies dair (kystes). On parle de lymphangioliomyomatose. Ces kystes peuvent entraner un mauvais fonctionnement respiratoire, causant un essoufement et une gne lors de la respiration (insufsance respiratoire). Le scanner du poumon permet de faire le diagnostic de cette atteinte pulmonaire, y compris chez les personnes qui nont pas de symptmes. Parfois, les kystes peuvent entraner la rupture de lenveloppe qui entoure le poumon (la plvre). Cest ce que lon appelle un pneumothorax. Il entrane une toux et une douleur thoracique (de type point de ct ) parfois trs violente. Il peut exister galement des panchements dans la plvre dun liquide graisseux (pleursies chyleuses). On observe aussi parfois, sur le scanner, de petits nodules qui correspondent un dveloppement bnin de certaines cellules pulmonaires. Autres atteintes Dautres organes peuvent tre touchs comme le tube digestif, les os Ces atteintes sont cependant rares et souvent sans consquence. On peut aussi signaler la possibilit de gonements au niveau des gencives qui peuvent saigner et de trs ns sillons dans lmail dentaire, sans risque accru de caries. Une bonne hygine dentaire est conseille.

Lvolution de la maladie est extrmement variable dune personne lautre, y compris au sein dune mme famille o les malades sont pourtant porteurs dune anomalie gntique identique. Les personnes modrment atteintes mnent une vie normale, alors qu linverse, celles ayant une pilepsie non contrle par le traitement et/ou une dcience intellectuelle peuvent prsenter un handicap assez svre. Lesprance de vie, quant elle, est normale dans limmense majorit des cas. Cependant, assez rarement, certaines complications tumorales rnales ou crbrales, des crises dpilepsie prolonges (tat de mal pileptique) ou bien une atteinte pulmonaire peuvent conduire un dcs prmatur.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la sclrose tubreuse de Bourneville ?
Le diagnostic de la STB se fonde avant tout sur les manifestations cliniques. Le plus souvent, ce diagnostic nest pas trs difcile poser, car lge adulte, 95 % des personnes prsentent des signes vocateurs. Il peut, cependant, tre moins facile chez lenfant, ayant des manifestations plus discrtes.
Les examens complmentaires vont aider au diagnostic lorsque les manifestations cliniques sont discrtes. Lexamen de la peau sous lumire de Wood permettra de mettre en vidence les taches blanches (achromiques). Le fond dil recherchera des phacomes rtiniens, lchographie rnale des tumeurs et des kystes et lchographie cardiaque des rhabdomyomes. Un examen en rsonance magntique nuclaire (IRM) peut aussi tre propos. Cet examen permet dobserver le cerveau avec une grande prcision et de montrer la prsence de lsions caractristiques de la STB (tubers corticaux ou nodules sous-pendymaires). La mise en vidence de lanomalie gntique nest pas ncessaire pour tablir le diagnostic de la maladie.
De nombreuses manifestations prsentes dans la STB ne sont pas spciques de la maladie et peuvent tre tout fait isoles ou tre le symptme dune autre affection. Cest le cas notamment des taches dpigmentes qui peuvent sobserver chez des personnes indemnes de toute maladie ou entrer dans le cadre de maladies de la peau (vitiligo, pibaldisme). Les tumeurs rnales et cardiaques et latteinte pulmonaire peuvent aussi survenir chez des personnes nayant pas de STB. Par consquent, cest surtout lassociation de plusieurs manifestations diffrentes plus que ces manifestations prises isolment, qui permet dtablir le diagnostic de la maladie.
La maladie est prsente ds la naissance et on peut la dpister plus facilement lorsque lon
a dj connaissance de cas dans la famille. Pour ce dpistage, lexamen clinique approfondi et les examens complmentaires dcrits plus haut sont ncessaires. Si lanomalie gntique a t mise en vidence, il est possible de la rechercher chez les apparents de la personne atteinte, sur simple prise de sang.

La STB est une affection autosomique dominante, ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Une personne malade a chaque grossesse un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants, quel que soit leur sexe. Une personne non atteinte ne transmettra pas la maladie. Mais souvent, dans deux cas sur trois, lenfant atteint est n de deux parents indemnes. Il sagit alors dune nouvelle mutation (ou nomutation) survenue par hasard dans lovule ou le spermatozode dont est issu lenfant atteint. Cependant, on ne peut afrmer quil sagit dune nomutation que si les deux parents ont subi dune part, un examen clinique soigneux avec des examens complmentaires (examen de la peau la lumire de Wood, fond dil, IRM crbrale et chographie rnale) et dautre part, une analyse molculaire du gne, an dliminer chez eux une forme lgre sans symptmes apparents. Lorsquaucun des deux parents nest porteur de la mutation, le risque thorique davoir un deuxime enfant atteint est de lordre de 1 2 % en raison dun phnomne rare (appel mosaque germinale ou mosacisme). Dans la mosaque germinale, lun des deux parents est porteur de lanomalie gntique dans certaines de ses cellules reproductrices (ovocytes ou spermatozodes), mais pas dans toutes. La maladie peut alors rapparatre chez un deuxime enfant, alors que les parents ne sont pas atteints par la maladie. Il nest pas possible de mettre en vidence cette mosaque germinale et par consquent, de distinguer les couples qui nont aucun risque de transmettre la maladie. Par ailleurs, la STB est une maladie dexpressivit trs variable ce qui signie que les manifestations cliniques sont diffrentes dune personne lautre notamment sur le plan de la gravit. Les personnes porteuses peuvent mme ne ressentir aucune manifestation de laffection et ainsi ignorer quelles sont porteuses du gne mut. Cependant, une personne porteuse du gne mut a forcment des signes, mme minimes (par exemple, des lsions au fond dil, au cerveau ou aux reins).

Le diagnostic prnatal peut tre ralis dans certaines conditions. Plusieurs situations sont possibles : - Dans la premire, il y a au moins une personne atteinte de STB dans la famille. Deux cas peuvent alors se prsenter : . Si la mutation est connue dans la famille, le diagnostic prnatal est ralisable par analyse molculaire du gne, tout en sachant que les manifestations de la maladie varient dune personne lautre. Le diagnostic prnatal consiste rechercher lanomalie gntique sur des cellules fabriques par le ftus. Les deux techniques utilises sont lamniocentse et le prlvement des villosits choriales. Lamniocentse permet dexaminer les cellules ottant dans le liquide
entourant le ftus (liquide amniotique) an de rechercher lanomalie gntique lorigine de la maladie. Le prlvement se fait sous anesthsie locale laide dune seringue. Cet examen est propos vers la 15e semaine de grossesse. Le prlvement des villosits choriales a lavantage de se pratiquer plus tt au cours de la grossesse : il consiste prlever une trs petite quantit de tissu lorigine du placenta (le trophoblaste) lextrieur de lenveloppe o le ftus se dveloppe. Le test est gnralement ralis vers la 11e semaine de grossesse. Ces examens entranent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la technique de prlvement, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. . Si la mutation nest pas connue, le diagnostic prnatal est ventuellement possible, mais tardivement par la surveillance des signes chographiques (tumeur cardiaque) et la ralisation dune IRM crbrale ftale 30 semaines dabsence de rgles (amnorrhe). Cependant, ces examens du cur et du cerveau ne permettent pas de dceler tous les cas de STB avant la naissance. - Dans la deuxime situation, il ny a pas de cas dans la famille et lchographie prnatale a mis en vidence chez le ftus des rhabdomyomes cardiaques, permettant dvoquer le diagnostic de STB. Il faut alors raliser une IRM crbrale et une tude molculaire du gne peut tre propose si une amniocentse est ralise. Cependant, quelle que soit la mthode utilise, le diagnostic prnatal dans cette affection pose un problme car la gravit de la maladie est extrmement variable, y compris au sein dune mme famille. Il est impossible de prdire lavance la svrit de la maladie. Chaque cas est particulier et le mieux est que les familles concernes rencontrent un mdecin gnticien pour en discuter. Une autre possibilit, si la mutation est connue, est le diagnostic primplantatoire (DPI), qui suppose une fcondation in vitro. Le DPI est une technique complexe ncessitant dans un premier temps une stimulation ovarienne, une ponction des ovaires (pour prlever des ovules), un recueil de sperme et une fcondation in vitro. Ensuite, on prlve sur les embryons gs de trois jours deux cellules sur lesquelles on recherche lanomalie gntique. Seuls les embryons indemnes sont alors rimplants dans lutrus maternel. La probabilit de naissance aprs un DPI est actuellement de lordre de 25 30 % chaque tentative. Il sagit dune technique exceptionnellement utilise du fait de sa complexit.

Pour les parents dun malade Comme nous lavons vu prcdemment, la maladie est hrite dun des deux parents dans environ un cas sur trois. Dans les autres cas, il sagit dune mutation survenue chez la personne atteinte (nomutation). Dans ce cas, les parents sont indemnes de la maladie. Pour les frres et surs dun malade Les frres et surs dun malade ont un risque sur deux dtre galement atteints si lun des deux parents a la maladie. En revanche, si les parents sont indemnes, en cas de nomutation chez lenfant atteint, le risque pour les frres et surs peut tre considr comme pratiquement nul (sauf dans les trs rares cas de mosaque germinale). Les frres et surs indemnes ne transmettent pas laffection leur descendance.
Pour les enfants de la personne malade Le risque de transmission aux enfants est de 50 %, cest dire, 1 risque sur 2 chaque naissance quel que soit le sexe.

Il nexiste pas, actuellement, de traitement spcique pour la maladie. Cependant, divers traitements permettent de prendre en charge sparment chaque manifestation et complication. - Les angiobromes faciaux peuvent tre enlevs au laser. - Au niveau des ongles, les bromes peuvent tre traits par laser, par diathermie (traitement par courant lectrique) ou par chirurgie. - Les crises pileptiques peuvent tre difciles traiter. De nombreux mdicaments antipileptiques sont disponibles. Ils seront choisis en fonction du type dpilepsie et de lge du malade. Cependant, il nest pas toujours facile de trouver le juste quilibre permettant de contrler les crises et dviter les effets indsirables du traitement anti-pileptique (somnolence ou aggravation des troubles du comportement). Le traitement chirurgical de certaines lsions crbrales localises, lorigine de crises pileptiques, est parfois possible. - Les angiomyolipomes rnaux peuvent tre traits par embolisation slective, ce qui consiste boucher les artres qui nourrissent la tumeur. Cette embolisation est ralise loccasion dune radiographie des artres (artriographie). Elle permet de mieux prserver les reins, et peut tre ralise de manire prventive lorsque les tumeurs sont grosses et risquent de se compliquer. Cest la raison pour laquelle une surveillance rgulire des reins est prconise. Dans certains cas, si on na pas le choix, il faut enlever une partie du rein par chirurgie (nphrectomie partielle). - Les rhabdomyomes cardiaques diminuent de taille habituellement avec le temps. Sils entranent un mauvais fonctionnement cardiaque (insufsance cardiaque), il peut tre ncessaire de mettre en place un traitement par des mdicaments en attendant la rgression de la tumeur. - Latteinte pulmonaire peut ncessiter un traitement par certaines hormones (progestrone), trs exceptionnellement une greffe (transplantation) des poumons. - Enn, les troubles du comportement et la dcience intellectuelle ncessitent une prise en charge mdico-ducative prcoce avec la participation de psychiatres, de rducateurs (kinsithrapeutes, psychomotriciens, orthophonistes) et dducateurs.

Oui, bien sr, car la STB est une maladie chronique qui peut dans certains cas tre trs invalidante. Un soutien psychologique est galement ncessaire pour les parents au moment du diagnostic et par la suite, pour les aider mieux accompagner leur enfant.

Le suivi de la maladie ncessite de recourir plusieurs spcialistes : gnticiens, neuropdiatres et neurologues, psychologues, dermatologues Il existe en France des consultations multidisciplinaires o tous ces spcialistes sont runis. Vous pouvez en trouver les coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr). Par ailleurs, le mdecin traitant (pdiatre ou gnraliste) a aussi un rle important jouer, car il est souvent le premier consult en cas durgence. Il peut aussi coordonner lintervention des diffrents spcialistes.

Les situations durgence sont surtout reprsentes par les crises pileptiques. Si celles-ci ne cdent pas spontanment dans un court dlai, le malade devra tre transfr dans un service durgence an dviter linstallation dun tat de mal pileptique, pouvant laisser des squelles. La survenue de vomissements rpts, dune somnolence ou dune confusion mentale peut traduire une augmentation de la pression lintrieur du crne (hypertension intracrnienne) et ncessiter une prise en charge en urgence. A lge adulte, les lsions rnales peuvent saigner, ventuellement abondamment, et ncessiter un traitement urgent.
Vivre avec
Les consquences de la maladie sur les conditions de vie sont trs variables dune personne lautre et dpendent surtout de lexistence dune dcience intellectuelle et de troubles du comportement. En effet, ces manifestations peuvent empcher un enfant de suivre une scolarit en milieu normal et un adulte davoir une vie autonome. En labsence de telles manifestations, les personnes atteintes mnent une vie normale.
E n savoir plus
Les recherches se poursuivent sur le plan gntique an dtablir des corrlations entre le type de mutation et les manifestations cliniques (corrlations gnotype-phnotype) et pour essayer de mieux comprendre les mcanismes en cause dans la maladie. En effet, cette meilleure comprhension permettra peut-tre de dboucher sur de nouvelles thrapeutiques.


En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une sclrose tubreuse de Bourneville peuvent bncier, si ncessaire, dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale, en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent obtenir une allocation dducation de lenfant handicap pour les enfants atteints dune dcience intellectuelle en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes qui ne peuvent travailler ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est rgie par la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Marie-Claire Malinge Service de gntique CHU, Angers Docteur Renaud Touraine Service de gntique CHU Hpital Nord, Saint-Etienne Professeur Jean-Franois Cordier Centre de rfrence pour les maladies orphelines pulmonaires Hpital cardiovasculaire et pneumologique Louis Pradel, Bron Professeur Pierre Wolkenstein Centre de rfrence des neurobromatoses Hpital Henri Mondor, Creteil
Association Sclrose Tubreuse de Bourneville
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La sphrocytose hrditaire
Maladie de Minkowski-Chauffard
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur la sphrocytose hrditaire. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que la sphrocytose hrditaire ?
La sphrocytose hrditaire, aussi appele maladie de Minkowski-Chauffard, est une maladie gntique se caractrisant par des globules rouges anormaux, petits et sphriques (appels sphrocytes do le nom sphrocytose). Les globules rouges sont les cellules du sang qui transportent loxygne et le distribuent dans tout lorganisme. Lanomalie des globules rouges les fragilise et entrane leur destruction excessive, ce qui peut provoquer une anmie (baisse du nombre de globules rouges), une jaunisse, et une augmentation du volume de la rate. Lorsque lanmie est importante, elle se traduit par une pleur, une fatigue, un essoufement La svrit de la sphrocytose varie normment dune personne lautre, et surtout dune famille lautre.

La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) de la sphrocytose hrditaire est denviron une personne sur 5 000 dans les populations dorigine nord-europenne. Les formes lgres de la maladie ntant pas toujours reconnues, la prvalence relle est peut-tre plus leve.

Cette maladie hrditaire atteint autant les hommes que les femmes, surtout dorigine nord-europenne et nord-amricaine. Elle existe dans les autres populations mais est plus rare. Le diagnostic de cette maladie est souvent tabli chez les nouveau-ns ou les enfants, mais elle peut se manifester nimporte quel ge.
La sphrocytose hrditaire Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/SpherocytoseHereditaire-FRfrPub3252v01.pdf | Septembre 2007

La sphrocytose hrditaire est cause par une anomalie des globules rouges, et plus prcisment une anomalie de la membrane des globules rouges. Lorsquun des constituants de leur membrane est altr, les globules rouges se dforment de faon anormale : ils sont alors plus fragiles et sont rapidement dtruits. Normalement, un globule rouge a la forme dun disque dont chaque face est un peu creuse (on parle de disque biconcave), comme le montre la gure 1.
Figure 1 Globules rouges normaux, en forme de disques biconcaves. (http://www.passeportsante.net/fr/Maux/Problemes/Fiche.aspx?doc=anemie_ vue_ensemble_pm)
En cas de sphrocytose, les globules rouges fragiliss perdent des fragments de leur membrane et se dforment progressivement, prenant une forme de petite sphre (voir gure 2) : on les appelle sphrocytes . Dans le sang, on trouve donc un mlange de globules rouges normaux, pas encore dforms, et de sphrocytes.
Figure 2 La che noire montre un sphrocyte, petit et sphrique, ct de globules rouges normaux. (http://www.medvet.umontreal.ca/patclin/banq_im/hematologie/Spherocytes.htm)
La fabrication des protines de la membrane des globules rouges est commande par des gnes. Lorsquun de ces gnes est altr (mut), il ne peut pas donner les informations ncessaires la production du composant membranaire : cela rsulte donc en la fabrication dune membrane anormale. La maladie (cest--dire la mutation du gne) est transmise par lun des parents, ou par les deux. Elle peut aussi apparatre spontanment. Cest une maladie que lon retrouve gnralement chez plusieurs membres dune mme famille.
Non, la sphrocytose hrditaire nest pas contagieuse.

Les manifestations de la maladie sont extrmement variables dun malade lautre. Certains enfants sont svrement atteints et ont des symptmes trs marqus ds la naissance, alors que dautres nont aucun symptme pendant des annes (on dit quils sont asymptomatiques ). Mais dans beaucoup de cas (environ 2/3), la maladie apparat dans la premire anne de vie, voire rapidement aprs la naissance. Les formes modres sont les plus frquentes, et elles se manifestent par une jaunisse, une anmie peu importante et parfois laugmentation du volume de la rate. Jaunisse Chez le nouveau-n, le premier signe est le plus souvent une jaunisse (ou ictre), cest-dire une coloration jaune de la peau et des yeux. Cependant, toutes les formes ne se manifestent pas si vite aprs la naissance, et certains bbs atteints nont pas de jaunisse. Il arrive aussi que la premire jaunisse survienne plus tard dans la vie, un moment o lanmie saggrave et la maladie se manifeste de faon plus importante (souvent loccasion dune infection). Anmie Par la suite, gnralement au-del de lge dun mois, une anmie peut survenir. Lanmie dsigne un manque de globules rouges ou dhmoglobine, le pigment rouge prsent dans les globules et qui permet de transporter loxygne. Comme les sphrocytes sont anormalement fragiles, ils sont facilement dtruits ce qui entrane une diminution du nombre total de globules rouges. Le rsultat de cette anmie est un transport insufsant de loxygne par le sang, qui se traduit par une fatigue excessive et une sensation de faiblesse. Lorsque lanmie est assez svre, le malade peut tre ple, ressentir des difcults respirer (essoufement), et une acclration des battements du coeur (palpitations). Du fait de ces pisodes de fatigue, le malade peut tre anormalement irritable. Chez le nouveau-n et le nourrisson, lanmie peut se manifester par des difcults alimentaires et/ou un sommeil anormalement lourd et profond (hypersomnie). Le plus souvent, lanmie est lgre ou modre, mais elle est parfois trs svre (pouvant mettre la vie en danger et ncessiter une transfusion urgente) ou au contraire absente. Augmentation du volume de la rate (splnomgalie) La rate est un organe situ en haut gauche de labdomen et dont un des rles est de ltrer le sang et dliminer les substances nocives (bactries, toxines). En cas de sphrocytose, son volume augmente chez la plupart des malades. Cest ce quon appelle la splnomgalie : lorsquelle est lgre, elle ne prsente pas de gne pour le malade. Quand le volume est trop important, une sensation de lourdeur ou dinconfort dans labdomen peut apparatre ainsi que, plus rarement, des douleurs vives au niveau de la rate. En cas de formes modres, la splnomgalie peut tre la seule manifestation de la maladie. Ces symptmes uctuent au cours du temps, et sont accentus par les infections. Chez les personnes asymptomatiques, ces diffrents symptmes napparaissent quau moment dune infection, ce qui fait que la maladie peut tre dcouverte tardivement. En gnral, on distingue trois formes : - la forme lgre, qui concerne 20 30 % des cas. Les personnes atteintes de cette formes nont pas danmie, une splnomgalie et/ou une jaunisse trs lgres, et peuvent ntre
diagnostiques qu lge adulte. - La forme modre, qui reprsente 60 75 % des cas. Lanmie est plus marque, tout comme la jaunisse, et un traitement est souvent ncessaire. - La forme svre, concernant 5 % 10 % des cas, peut mettre la vie en danger et ncessite une prise en charge ds la naissance et parfois des transfusions rptes. Par ailleurs, la sphrocytose hrditaire peut entraner la formation de calculs (sorte de cailloux) lintrieur de la vsicule biliaire (lithiase biliaire) relativement tt dans la vie. Le plus souvent, ces calculs ne sont pas gnants, mais ils peuvent brutalement provoquer de vives douleurs abdominales, souvent aprs un repas (coliques hpatiques ou biliaires). Trs rarement, les enfants souffrent danomalies du dveloppement, et notamment dun retard de croissance ou dun retard de pubert.

La rate joue entre autres un rle de ltre en dbarrassant le sang des lments inutiles ou nocifs, comme les dbris cellulaires ou les virus, par exemple. Les sphrocytes tant des globules rouges anormaux, ils sont limins par la rate. Lactivit dpuration de la rate tant augmente, son volume augmente paralllement (hypersplnisme) : cest la splnomgalie (grosse rate) retrouve chez la plupart des malades. Par ce biais, contrairement aux globules rouges normaux qui vivent environ 120 jours dans la circulation sanguine, les sphrocytes sont limins trs rapidement : on parle dhmolyse, littralement destruction du sang . Or, les globules rouges sont fabriqus dans la moelle osseuse, substance glatineuse situe lintrieur des os. En raction lhmolyse, la moelle osseuse va fabriquer plus de globules rouges pour tenter de remplacer ceux qui sont dtruits. Soit la synthse de nouveaux globules rouges est insufsante, ce qui entrane une anmie plus ou moins importante, soit la moelle osseuse compense la destruction excessive des globules rouges et il ny a pas danmie (hmolyse compense). Par ailleurs, lanomalie de membrane rend les sphrocytes trs fragiles, susceptibles de se casser facilement lorsquils circulent dans les vaisseaux. Or, lorsquils se cassent, ils librent lhmoglobine qui est transforme en bilirubine, un pigment brun-jaune. Cest cette bilirubine libre qui va colorer la peau et les yeux et tre responsable de la jaunisse (ictre). Cest galement elle qui risque de saccumuler dans la vsicule biliaire et de former des calculs.

Lvolution de la maladie dpend de sa svrit. Gnralement, lanmie volue par pousses, avec des pisodes daggravation de lanmie qui sont favorises ou dclenches par des infections, un traumatisme ou encore une grossesse. Ces crises saccompagnent de fatigue et parfois de jaunisse. Certaines crises, appeles crises aplasiques, sont moins frquentes mais plus srieuses. Elles sont souvent lies aux infections par le parvovirus B19 (qui provoque la cinquime maladie , une affection frquente qui passe souvent inaperue chez les enfants). Chez les personnes atteintes de sphrocytose, cette infection entrane une chute brutale du nombre de globules rouges, pouvant causer transitoirement vre, maux de tte, douleurs abdominales, perte dapptit. Cest loccasion de ce type de crises quon dcouvre parfois la maladie chez des personnes qui nont aucun symptme le reste du temps. Cette maladie nest contracte quune seule fois dans la vie (comme la varicelle), mais lanmie qui en
dcoule peut tre importante et ncessiter une ou deux transfusions.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de la sphrocytose hrditaire ?
Selon les manifestations de la maladie, le diagnostic est plus ou moins facile faire. La maladie peut passer longtemps inaperue, mais elle peut aussi tre suspecte rapidement aprs la naissance, notamment en raison de la jaunisse. Cela tant, beaucoup de bbs ont une jaunisse qui disparat spontanment aprs quelques jours et qui nest lie aucune maladie, ce qui rend le diagnostic plus difcile. En fait, les mdecins posent le diagnostic de sphrocytose sur lobservation dun ensemble de symptmes. Lexistence dune anmie et/ou dune jaunisse chez les autres membres de la famille ou chez lun des parents conforte ce diagnostic, puisquil sagit dune maladie hrditaire (transmise par les parents) dans la plupart des cas. Le diagnostic est conrm par des analyses de sang effectues dans des laboratoires spcialiss. Lorsque le diagnostic est pos chez un nouveau-n, une enqute familiale simpose chez les parents et les frres et surs, pour rechercher dautres cas dans la famille.

A partir dune prise de sang, le laboratoire ralise une analyse pour mettre en vidence la prsence de sphrocytes un taux variable selon la svrit de la maladie (gure 2). Ils peuvent parfois tre absents. Lanalyse de sang permet aussi de constater une augmentation de la production de globules rouges par la moelle osseuse, avec ou sans anmie (hmolyse compense). Ltude de la rsistance de la membrane des globules rouges se fait galement en laboratoire grce diffrents tests : test de fragilit osmotique (en cas de sphrocytose, les globules rouges rsistent moins bien aux pressions auxquelles ils sont soumis que lorsquils sont normaux), cytomtrie de ux (permettant dvaluer le nombre de globules rouges et dtudier leur forme), ektacytomtrie (tudiant la dformabilit et la fragilit des globules). Si cela est ncessaire, des laboratoires spcialiss peuvent analyser les protines de la membrane des globules rouges an de reprer quelle est la protine dfectueuse et quelle est lanomalie gntique en cause dans la maladie.
On peut confondre la sphrocytose hrditaire avec dautres anmies hmolytiques , cest--dire qui sont galement dues une destruction excessive des globules rouges. Les symptmes peuvent en effet tre les mmes, notamment dans les anmies hmolytiques auto-immunes (lies un dysfonctionnement du systme immunitaire), ainsi que dans les autres maladies gntiques lies une anomalie des globules rouges (drpanocytose, thalassmies).
La prsence de sphrocytes dans le sang oriente le diagnostic mais peut tre retrouve dans dautres maladies sanguines. Dautres tests permettent dorienter le diagnostic. Le taux de rticulocytes Les rticulocytes sont les cellules partir desquelles sont forms les globules rouges. Lorsquil y a une destruction excessive de globules rouges, les rticulocytes sont produits en grande quantit pour compenser ce dcit. Leur nombre est donc augment en cas de sphrocytose, ce qui nest pas le cas dans toutes les anmies. Le test de Coombs Ce test, ralis en laboratoire, permet dcarter certaines causes danmie. Ce test est ngatif en cas de sphrocytose hrditaire. Enn, chez les nouveau-ns, le diagnostic peut tre plus difcile faire, car leur systme sanguin est encore immature et donc moins facile tudier. Il ny a pas danmie la naissance dans la grande majorit des cas (elle ne survient que secondairement). Par ailleurs, il existe dautres maladies qui provoquent une destruction prmature des globules rouges, comme les incompatibilits sanguines foeto-maternelles (survenant dans certains cas o les groupes sanguins de la mre et du bb sont diffrents). Cette hypothse doit donc tre carte la naissance. Cela tant, le tableau clinique ainsi que lexistence dantcdents de la maladie dans la famille, combins ces quelques tests sanguins simples permettent gnralement au mdecin dtablir le diagnostic rapidement.

La sphrocytose hrditaire, comme son nom lindique, se transmet de gnration en gnration dans la plupart des cas (75 80 %). On dit alors quelle se transmet de faon autosomique dominante, ce qui signie quun malade a un risque sur deux de transmettre la maladie chacun de ses enfants, quel que soit leur sexe (gure 3). Dans 15 20 % des cas, la transmission se fait de faon rcessive, ce qui signie que les parents ne sont pas malades, mais quils sont tous les deux porteurs dun gne dfectueux. Seuls les enfants ayant reu le gne dfectueux (mut) la fois de leur pre et de leur mre sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes et ne sont pas malades). Dans ce cas, la probabilit davoir un autre enfant atteint est de 1/4 pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade (gure 4). Ces formes rcessives sont gnralement plus svres. Enn, dans les 5 10 % de cas restants, aucun des parents na de gne mut, et une nouvelle mutation est apparue spontanment chez lenfant. Cette mutation, dite de novo, est elle-mme transmissible la descendance sur un mode dominant. Le risque de transmettre la maladie ses enfants dpend donc du type de mutation en cause, et il est fortement conseill de consulter un gnticien (dans un centre de gntique mdicale) pour une valuation prcise du risque et pour recevoir les explications appropries.
Figure 3 Illustration de la transmission autosomique dominante Un des parents porte le gne mut (A) et est atteint de sphrocytose (en rouge) Un enfant sur deux reoit le gne dfectueux A de son pre et hrite de la maladie. Orphaschool. Transmission des maladies gntiques (http://www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/Ressources/1-AD/AD-1.png)
Figure 4 Illustration de la transmission autosomique rcessive, qui concerne 15 20% des cas de sphrocytose. Les deux parents portent le gne mut ( a ), mais ils ne sont pas malades (ont dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a reu les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il est atteint de la sphrocytose hrditaire (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a ne sont pas malades mais sont porteurs du gne mut et risquent de le transmettre leur descendance. Lenfant A/A na hrit daucun gne mut, ni celui de sa mre ni celui de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Orphaschool. Transmission des maladies gntiques (http://www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/Ressources/2-AR/AR0.png)

Pour les parents ayant dj donn naissance un enfant svrement malade, et si la mutation en cause a t identie, il est possible de faire un diagnostic prnatal la demande du couple. Cest une situation exceptionnelle. Le but du diagnostic prnatal est de dterminer au cours de la grossesse si lenfant natre est porteur ou non de la maladie, et si oui de proposer une ventuelle interruption mdicale de grossesse. Dans limmense majorit des cas, la sphrocytose hrditaire ne justie pas un diagnostic prnatal.

Le diagnostic dun cas de sphrocytose hrditaire dans une famille peut mener la recherche de la maladie chez les autres membres de la famille (enqute familiale). Cette recherche permet entre autres de dtecter lanomalie chez des personnes qui nont pas (encore) de symptmes (diagnostic prsymptomatique). Si une mutation dans un gne a t identie, une consultation avec un gnticien est souhaitable avant dentreprendre une enqute familiale et des analyses de biologie molculaire. Dans la famille, lorsquune personne atteinte de sphrocytose contracte une infection par le parvovirus B19, une aggravation de lanmie doit tre recherche chez tous les membres atteints de sphrocytose de la famille nayant pas encore eu linfection. En effet, cette infection tant contagieuse, une anmie svre peut se dclarer chez les autres personnes atteintes.

Le traitement dpend bien videmment de la svrit de la maladie.
P rise en charge de la jaunisse

Chez les nouveau-ns prsentant une jaunisse svre, une prise en charge rapide peut tre ncessaire, car lexcs de bilirubine (le pigment jaune libr par les globules rouges) dans le sang est toxique pour le cerveau partir dun certain seuil. Pour abaisser les concentrations sanguines de bilirubine, le bb peut tre expos des rayons ultraviolets, laide dun incubateur lampe bleue spcialement conu cet effet. Lorsque cette mesure thrapeutique ne suft pas, un autre traitement peut tre entrepris en unit spcialise : lexsanguino-transfusion, qui consiste remplacer lintgralit du sang du nouveau-n par le sang compatible dun donneur. Cest une mesure assez lourde qui concerne peu de cas, mais qui offre de bons rsultats. Prise en charge de lanmie Lorsque lanmie est grave et persistante, ce qui est le cas dans les formes svres de la maladie, des transfusions rgulires doivent tre ralises. La transfusion consiste injecter des globules rouges au malade pour maintenir un niveau acceptable de globules rouges dans le sang. Les transfusions doivent tre rptes aussi souvent que ncessaire, lorsque les nouveaux globules meurent et que les symptmes de lanmie rapparaissent. Pendant la premire anne de vie, des injections drythropotine (EPO) pourraient limiter les transfusions, mais cela doit encore tre conrm par des tudes sur les malades. Lrythropotine est une hormone produite normalement par les reins et le foie. Elle favorise la production des globules rouges et stimule donc le processus de remplacement des globules rouges dtruits. Par ailleurs, dans les formes modres et svres de sphrocytose, il est recommand de prendre des complments en folates (ou acide folique) par voie orale. Les folates participent la fabrication des nouveaux globules rouges et sont donc bnques en cas danmie.
Prise en charge des calculs biliaires Le traitement des calculs dans la vsicule biliaire, sil y en a, se fait uniquement en cas de douleurs ou de complications. Il consiste retirer chirurgicalement la vsicule biliaire (cholcystectomie).

La prise en charge dnitive de la sphrocytose hrditaire est possible en retirant la rate par chirurgie. Appele splnectomie, cette opration consiste retirer tout (splnectomie totale) ou une partie de la rate (splnectomie subtotale), et donc liminer le sige de destruction des globules rouges. Lorsquil ny a plus de rate, lanomalie des globules rouges persiste (ils sont toujours sphriques), mais ceux-ci ne sont plus dtruits de manire excessive et ils peuvent exercer leur fonction de transporteur doxygne. Il ny a donc plus danmie ni de jaunisse. La splnectomie nest pas ncessaire dans les formes lgres. Cependant, elle peut tre conseille dans les formes modres et svres dans lesquelles il existe une hmolyse grave et/ou une fatigue permanente. Lablation de la rate comporte nanmoins des risques au long cours, et cest pour cela que la dcision doit tre prise au cas par cas aprs concertation avec les mdecins. En effet, la rate intervient dans la dfense contre certains microbes, notamment le pneumocoque, responsables dinfections potentiellement graves. Son ablation rend donc les personnes plus vulnrables ces infections. Cest pourquoi il est gnralement recommand dattendre lge de 5-6 ans avant denlever toute la rate. Des mesures prventives sont systmatiquement mises en place avant une splnectomie, savoir la ralisation de certaines vaccinations et de leurs rappels (notamment contre le pneumocoque, les mningocoques et lHaemophilus inuenzae b, qui cause des mningites) et la prise dantibiotiques (pnicilline) pendant les 5 ans suivant lopration. Les personnes nayant plus de rate (on dit asplniques ) seront plus sensibles aux infections que les autres, et ce durant toute leur vie : il faudra donc quelles soient particulirement vigilantes en cas dinfection et quelles se fassent soigner rapidement. Nanmoins, la mise en place progressive de nouvelles pratiques chirurgicales consistant laisser une petite partie de la rate (splnectomie subtotale) pourrait permettre de prserver une partie des fonctions de dfense immunitaire de la rate.
Q uels bnfices attendre du traitement ? Quels en sont les risques ?

Aujourdhui, on peut considrer que les transfusions ne prsentent plus de risque, tant les prcautions prises sont importantes (contrles rigoureux du sang prlev sur les donneurs, ltration avant transfusion, compatibilit entre le sang du donneur et le malade). Des ractions sans consquences graves, comme une ruption cutane (urticaire) ou de la vre, peuvent parfois survenir. De mme, la photothrapie utilise chez le nouveau-n pour lutter contre la jaunisse se fait en respectant des rgles strictes (protection des yeux, valuation des doses maximales de lumire ultraviolette). Quant au traitement par lrythropotine, il pourrait lavenir limiter les transfusions. Ces traitements sufsent dans certains cas, mais seule la splnectomie apporte une amlioration dnitive. Si les rsultats de cette opration sont spectaculaires dans la majorit des cas, elle entrane des risques dinfection graves malgr les mesures de prvention. Bien que les vaccins et que les antibiotiques
soient efcaces, ils nassurent pas une protection complte contre toutes les infections. Les risques dinfections graves persistent toute la vie, et doivent tre bien compris par tous les membres de la famille ayant subi une splnectomie.

Les transfusions ncessitent une hospitalisation et un suivi rgulier. La splnectomie implique un suivi mdical rgulier, des rappels vaccinaux et la prise dantibiotiques sur de longues priodes pour viter les infections.

Les personnes qui le souhaitent, et pour qui la maladie ou le risque de transmission aux enfants est source dangoisse, peuvent videmment bncier dun soutien psychologique.

Le suivi se fait dans un centre spcialis dans les maladies du globule rouge et, plus gnralement, dans une consultation hospitalire dhmatologie. La dcouverte dune sphrocytose chez le nouveau-n ncessite un suivi rgulier du taux dhmoglobine durant la premire anne de vie. Par la suite, si lenfant ou ladulte est ple, fatigu, dort mal, ou prsente une jaunisse, il est important de faire rapidement une prise de sang pour tudier le taux dhmoglobine, car une chute brutale des globules rouges peut toujours survenir. Mais si le malade supporte bien lanmie, une visite de routine annuelle est gnralement sufsante. Par ailleurs, en cas de douleurs abdominales, surtout en haut droite du ventre, sous les ctes, (l o se trouve la vsicule biliaire), il faut rapidement consulter : une chographie peut tre ncessaire pour vrier quil ny a pas de calculs. Par ailleurs, en cas de signes dinfection (notamment pousse de vre, toux), les personnes asplniques ( qui on a retir la rate) doivent consulter leur mdecin en urgence, car certaines infections peuvent avoir des consquences graves. De plus, des prcautions particulires simposent, par exemple en voyage, la personne asplnique devant se munir des antibiotiques ncessaires en cas dinfection.

En cas durgence, il est impratif de signaler lquipe soignante si lenfant (ou ladulte) a subi une splnectomie.

Non, on ne peut pas prvenir cette maladie hrditaire.
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Vivre avec
Les consquences de la maladie sur la vie quotidienne dpendent bien videmment de la svrit de la maladie et de ses manifestations. Cependant, la sphrocytose ne met pratiquement jamais le pronostic vital en jeu, et elle nentrane pas de restrictions particulires ou de modication radicale du mode de vie. Le plus souvent, les symptmes sont plus impressionnants dans la premire anne de la vie (lorsque la maladie se rvle tt). Par la suite, il peut exister une fatigue chronique mais la plupart des enfants tolrent relativement bien leur faible taux dhmoglobine. Plus tard dans la vie, la splnectomie apporte une amlioration trs satisfaisante avec disparition dnitive des symptmes.
E n savoir plus
La recherche concerne surtout lamlioration du traitement et des pratiques chirurgicales (rduire les risques de la splnectomie notamment, ainsi que les risques lis la jaunisse du nourrisson). Par ailleurs, de nouveaux tests sont progressivement mis en place pour amliorer le diagnostic.

Il nexiste pas dassociation pour cette maladie. Cependant, il existe un service permettant dentrer en contact avec dautres malades francophones atteints de la mme pathologie. Il est possible de sy inscrire sur le site www.orphanet.fr dans la rubrique Service aux malades ou par tlphone en appelant Maladies Rares Info Services (numro Azur 0 810 63 19 20).

En France, les personnes atteintes de sphrocytose hrditaire peuvent bncier dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Le dossier de demande de reconnaissance daffection de longue dure ( ALD , impliquant une prise en charge 100 %) doit tre constitu par le mdecin traitant. Certains malades, selon leur tat de sant, ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Brigitte Bader-Meunier - Docteur Corinne Guitton - Professeur Gil Tchernia Centre de rfrence pour les maladies gntiques de lrythrocyte et de lrythropose (hors drpanocytose) CHU de Bictre, Le Kremlin-Bictre
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Le kratocne
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le kratocne. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le kratocne ?
Le kratocne correspond une dformation de la corne (le revtement transparent de liris et de la pupille de lil) qui samincit progressivement, perd sa forme sphrique normale et prend une forme de cne irrgulier (gure 1). En effet, le mot kratocne, dorigine grecque, signie corne conique. Cette dformation, survenant souvent vers la n de ladolescence, engendre des troubles de la vision (vue brouille et dforme et mauvaise vision de loin) qui ncessitent le port de lentilles spcialises. Le kratocne atteint gnralement les deux yeux, mais pas avec la mme svrit.
Figure 1 Dformation conique de la corne caractristique du kratocne. http://www.snof.org/maladies/keratocone. html#denition
C ombien de personnes sont atteintes de kratocne ?

Il y a dimportantes discordances dans les estimations du nombre de personnes atteintes de kratocne, mais beaucoup dtudes estiment que la prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) est comprise entre une personne sur 2000 et une sur 500. Les variations sont dues aux diffrents critres diagnostiques et mthodes de dtection, certaines formes lgres de kratocne pouvant passer inaperues. En outre, si elle est souvent isole, cette dformation oculaire peut tre associe dautres maladies plus complexes.
Le keratocne Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Keratocone-FRfrPub2186v01.pdf | Juillet 2007

Le kratocne touche indiffremment les personnes des deux sexes, quelle que soit leur origine gographique, mme sil semble que les Asiatiques soient plus affects. Le kratocne est habituellement dcouvert la pubert (entre 10 et 20 ans), mais il peut survenir tout ge (82 % des cas dbutent toutefois avant 40 ans).
A quoi est-il d ?
La corne est la lentille transparente travers laquelle on peroit liris color et la pupille noire centrale. Normalement, la corne a une forme arrondie rgulire (gure 2). Chez les personnes ayant un kratocne, le centre de la corne samincit et forme une protubrance conique et irrgulire qui perturbe la vision. On ne connat pas encore les causes exactes du kratocne, mais il sagit probablement dune maladie gntique : mme si aucun gne spcique na t identi, le fait que plusieurs membres dune mme famille puissent tre atteints et que la maladie se dveloppe presque systmatiquement dans les deux yeux appuie la thse dune implication gntique. Une recherche est actuellement en cours pour identier le ou les ventuel(s) gne(s) impliqu(s).
Figure 2 La corne est normalement arrondie et rgulire. (Gentillesse : Association Keratocne)
En plus de la susceptibilit gntique, des facteurs environnementaux sont ncessaires lapparition des symptmes cliniques de la maladie. Les contraintes mcaniques (comme le fait de se frotter les yeux ou encore le port de lentilles de contact) pourraient par exemple contribuer dclencher la maladie. Comme le kratocne apparat aprs la pubert, des hormones pourraient aussi tre en cause. En outre, il se trouve que beaucoup de patients souffrant de kratocne ont une prdisposition aux allergies, et dveloppent souvent un eczma et/ou une conjonctivite allergique. Il semble donc quil existe un lien entre allergie et kratocne dont les mcanismes ne sont pas clairement tablis. Par ailleurs, le kratocne survient souvent chez des personnes ayant une autre maladie, gntique ou ophtalmologique, comme par exemple le syndrome de Marfan, la trisomie 21, la rtinite pigmentaire ou lamaurose congnitale de Leber (maladie familiale grave des yeux). Ainsi, 5 6 % des personnes trisomiques prsentent un kratocne. On ne sait pas si ces maladies ont des caractristiques gntiques favorisant la du kratocne, ou si elles
sont directement impliques dans la pathologie.
E st-il contagieux ?
Non, le kratocne nest pas contagieux.

Les symptmes du kratocne varient selon les individus et peuvent tre de lgers graves. Le plus souvent, les deux yeux sont touchs (dans 90 % des cas) mais il est frquent que le kratocne ne soit diagnostiqu que dun seul cot, le dlai dapparition dans le deuxime oeil tant trs variable et pouvant atteindre plusieurs annes. Dans les premiers stades, le kratocne entrane une vision oue (sensation de brouillard) et dforme (astigmatisme). Cette baisse de lacuit visuelle est surtout ressentie en vision de loin (myopie) et est souvent associe une sensibilit excessive la lumire (photophobie), un blouissement et une irritation oculaire (yeux larmoyants). mesure que le kratocne volue, lastigmatisme et la myopie saccentuent. Comme la dformation de la corne est irrgulire, la vision subit une grande distorsion. La vue est brouille, comparable ce quon voit derrire une vitre quand il pleut beaucoup. Les images peuvent mme paratre ddoubles ou multiples. Les personnes atteintes de kratocne doivent changer souvent de lunettes, car celles-ci deviennent vite impuissantes corriger lastigmatisme. Dans les stades avancs, la corne se dforme et samincit tellement que des cicatrices apparaissent et lopacient, rendant la vision dautant plus trouble. Mais comme lvolution peut sarrter tout moment, beaucoup de patients atteints de kratocne natteignent pas un tel stade.

La corne joue un rle comparable celui de lobjectif dun appareil photographique : la lumire passe travers, projetant ensuite les informations visuelles sur la rtine, qui est le lm sensible tapissant le fond de lil. Le nerf optique transmet ensuite ces images au cerveau. La transparence et le caractre lisse de la corne sont donc essentiels pour former des images nettes sur la rtine. Le kratocne, en rendant la surface de la corne irrgulire, brouille et dforme la vision en empchant les rayons lumineux de se rencontrer en un seul point sur la rtine, ce qui cause lastigmatisme. Par ailleurs, puisque la corne est protubrante, la distance entre la corne et la rtine devient trop importante. Limage se forme alors en avant de la rtine et devient oue : cest la myopie. Comme le kratocne est la plupart du temps plus prononc sur lun des yeux, la dtrioration de la vue est plus marque dun ct (gure 3).
Figure 3 Comme la corne est trop incurve et irrgulire, la lumire se focalise en avant de la rtine (point normal de rencontre de tous les rayons lumineux), et limage apparat oue et dforme. (Gentillesse : Association Keratocne)

Le kratocne, souvent dcouvert la pubert, volue gnralement jusqu lge de 30-40 ans avant de se stabiliser. Lvolution est irrgulire, certains kratocnes restant stables pendant quelques annes, dautres saggravant puis se stabilisant nouveau. Les kratocnes peuvent arrter de progresser nimporte quel stade. Les stades dvolution peuvent tre classs selon diffrents critres, mais on distingue souvent : Stade I : inconfort visuel, baisse dacuit visuelle avec astigmatisme Stade II : la myopie sassocie lastigmatisme
Stade III : aggravation des troubles visuels et apparition dune dformation (protubrance) bien visible de la corne Stade IV : amincissement associ une perte de transparence (cicatrices ou opacits au sommet du cne) et risque de kratocne aigu. Dans de rares cas (moins de 3 %), une complication particulire, le kratocne aigu (hydrops), peut survenir. Lamincissement de la corne est tel que la membrane transparente et lastique qui recouvre la surface interne de la corne (endothlium) se perfore. Cette rupture provoque une perte brutale de lacuit visuelle en opaciant la corne (tache blanche visible correspondant dimportantes cicatrices cornennes). Un traitement visant faire baisser la pression du liquide lintrieur de loeil et rduire linammation peut tre envisag, mais seule une greffe de corne (voir plus loin) peut permettre de restaurer la vue aprs un kratocne aigu.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic du kratocne ?
Lophtalmologiste va sattacher mettre en vidence les trois altrations caractristiques de la maladie: - lastigmatisme irrgulier et volutif, - la forme en cne de la corne, - la prsence ventuelle dopacits ou de cicatrices cornennes. Il est difcile de diagnostiquer prcocement un kratocne. En effet, les modications visuelles sont peu importantes au dbut de la maladie, et elles sapparentent des troubles de la vision classiques (astigmatisme, myopie). Lexamen ophtalmologique met dabord en vidence une baisse dacuit visuelle se traduisant par une capacit moindre distinguer les dtails et les formes des objets une certaine distance, et la perception dimages lgrement tordues ou dformes (astigmatisme irrgulier). Rapidement, une myopie va sassocier lastigmatisme. Les personnes atteintes de kratocne ont besoin de consulter souvent leur ophtalmologiste, parce que leurs lunettes deviennent vite inadaptes. En effet, leur prescription peut changer plusieurs fois en lespace de 12 18 mois, car linconfort visuel persiste. Pour dceler de manire certaine la prsence dun kratocne, mme dans sa forme prcoce, et conrmer le diagnostic, une carte topographique de la corne doit tre ralise. La topographie cornenne (gure 4) est un examen qui permet de relever les rayons de courbure diffrents endroits de la corne, un peu comme on value le relief dune montagne. Cet examen permet de connatre la forme prcise de la corne, et de suivre son volution. Cette tude de la topographie cornenne se fait par vidotopographie (ou vidokratographie), technique qui consiste projeter des cercles de lumire concentriques sur la corne. Sur la corne conique, ces cercles prennent une forme ovale ou irrgulire, la dformation et lcartement tant variables selon les diffrentes zones de la corne (les dformations les plus importantes correspondent au sommet du cne). Une camra vido saisit limage de ce disque rete par la corne, puis les donnes sont numrises pour obtenir la gomtrie en trois dimensions de la corne (sorte de photographie en relief ). De nouveaux systmes dimagerie (Orbscan) permettent aujourdhui de dterminer lpaisseur de tous les points de la corne en cartographiant la fois la surface antrieure
Figure 4 Topographie dun kratocne : au centre, les couleurs rouge et jaune mettent en vidence un bombement de la corne correspondant au cne (dcentr, ici) (Gentillesse : Association Keratocne) Le keratocne Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Keratocone-FRfrPub2186v01.pdf | Juillet 2007
de la corne (comme en vidotopographie classique) et la surface postrieure. Lexamen est rapide et sans douleur. Dans les cas de kratocnes modrs graves, on peut aussi dtecter les changements qui se produisent dans la corne laide dun biomicroscope (ou lampe fente). La lampe fente est un microscope qui permet dexaminer la corne, entre autres parties de lil, et de mettre en vidence diffrents types danomalies. Dans le cas dun kratocne, un tel examen peut rvler lamincissement de la corne, la prsence de nes lignes blanches dans lpaisseur de la corne (stries de Vogt) et de cicatrices supercielles au sommet du cne. Dans les cas les plus avancs, des opacits plus profondes peuvent tre dtectes au sommet du cne. Enn, le biomicroscope permet de voir un anneau brun partiel ou complet situ la base du cne (anneau de Fleischer) caractristique de la maladie.
Hormis le fait que le kratocne puisse passer longtemps inaperu et passer pour un simple astigmatisme, il peut tre confondu avec les autres affections se traduisant par un amincissement de la corne. Un examen minutieux de lil permet normalement au spcialiste de diffrencier ces affections. Parmi celles-ci, on trouve lulcre de Mooren, la dgnrescence marginale de Terrien, le kratoglobe et le kratocne postrieur. Lulcre de Mooren est une inammation douloureuse de la corne (le kratocne nentrane ni inammation ni douleur). Quant la dgnrescence marginale de Terrien, elle entrane souvent une opacication priphrique de la corne et une prolifration de la conjonctive qui recouvre normalement le blanc de lil (ptrygion), ce quon ne retrouve pas dans le kratocne. Le kratoglobe est une anomalie de la corne se caractrisant par un renement sphrique de la partie avant de lil (forme de globe) et une saillie de la corne trs importante qui peut devenir douloureuse. Contrairement au kratocne, cest une affection gnralement prsente ds la naissance. Le kratocne postrieur, malgr la similarit du nom, est aussi une maladie distincte du kratocne. Cest une anomalie gnralement prsente ds la naissance se traduisant par un amincissement de la surface postrieure de la corne. Dans la majorit des cas, elle naffecte quun seul il. Le kratocne peut galement tre confondu avec une dgnrescence pellucide marginale , qui se traduit par un amincissement de la corne priphrique dans le secteur infrieur. En fait, de nombreuses tudes ont montr une similitude entre les deux maladies, et la dgnrescence pellucide marginale est probablement une forme clinique particulire de kratocne (aussi appele kratocne marginal).

La gntique joue un rle majeur dans la survenue et la transmission du keratocne, mais le ou les gnes en cause nont pas encore t identis. Plusieurs modes dhrdit ont t voqus, mais le plus probable est un mode dominant pntrance incomplte. Ceci signie que la probabilit quun enfant dune personne atteinte ait hrit du gne de susceptibilit est de 1 sur 2 (50 %), mais que la probabilit quil dveloppe un keratocne nest que de 1 sur 5 (20 %). Ainsi, seulement 10 % des descendants de personnes atteintes dvelopperont un jour un keratocne. De plus, la gravit du keratocne est variable lintrieur dune mme famille. On pense quil existe au sein dune mme famille des formes de kratocne gnantes et dautres, dites frustes ou infracliniques , qui sont trs discrtes et la plupart du temps non dpistes. Cest pourquoi il est difcile de connatre la prvalence exacte du kratocne et son mode de transmission gntique. Seul un examen minutieux par vidokratographie peut permettre de dceler ces formes frustes chez des personnes apparemment non atteintes. Cest ainsi que des kratocnes ont t dtects par hasard chez de nombreux candidats la chirurgie rfractive (opration au laser notamment destine corriger la myopie). En effet, une topographie cornenne est systmatiquement ralise avant les oprations au laser, pour lesquelles le kratocne est une contre-indication formelle. Il savre que 5 8 % des candidats la chirurgie prsentent en fait une forme lgre de kratocne. De manire gnrale, un dpistage prcoce par vidokratographie devraient tre propos aux apparents dune personne atteinte.

Il nexiste pas de traitement permettant dempcher le dveloppement du kratocne, mais il y a plusieurs moyens de maintenir une vision correcte et damliorer ainsi le confort des personnes atteintes. Initialement (au stade I), les lunettes peuvent corriger lastigmatisme et la myopie mais elles deviennent vite insufsantes. De plus, elles sont souvent mal supportes, entranant un inconfort qui force le malade les retirer frquemment. Ds que la maladie progresse, des lentilles de contact rigides spcialises seront ncessaires pour donner une correction optimale (stades II et III). Cependant, si les lentilles sont le mode de correction classique du kratocne, il faut viter den porter tant que la correction par lunettes est acceptable, car elles reprsentent un mode de correction assez agressif pour une corne dj fragile. En outre, les lentilles rigides ne permettent pas de freiner lvolution du cne. Mais dans les 3/4 des cas, les lentilles constituent une solution permanente aux problmes de vision engendrs par le kratocne.
Il existe aujourdhui de plus en plus doptions de lentilles de contact pour kratocne. Les lentilles de contact cornennes rigides restent loption de choix. Comme elles sont permables au gaz, elles assurent une bonne oxygnation de lil. Les larmes qui se forment entre la lentille et la corne aplanissent les irrgularits de la corne et permettent dobtenir une vision claire. Une combinaison de lentilles, le piggy-back , consiste adapter une lentille souple (lentille porteuse , plus confortable) laquelle on superpose une lentille rigide (lentille de correction). Cette technique est surtout utilise sur des cornes dlicates et sensibles aux poussires, pour lesquelles le port de lentilles rigides est peu confortable. Les lentilles hybrides ou composites sont des lentilles de contact avec un noyau central rigide et une priphrie souple, qui allient qualit optique de la lentille rigide et confort de la souple. La fabrication dune telle lentille est trs complexe (problmes de reproductibilit, de rsistance mcanique et de soin) et la permabilit loxygne est insufsante. Ce type de lentilles nest donc pas rpandu grande chelle. Les lentilles sclrales sont des lentilles de contact de grand diamtre, qui ne reposent pas sur la corne mais sur le blanc de lil (sclrotique). Utilises dans les annes 1950, elles ne sont quexceptionnellement utilises actuellement en raison de leur trs grande taille et de laspect de gros il quelles donnent (il exorbit). Ces inconvnients constituent souvent un frein psychologique pour les malades qui ne souhaitent pas que les lentilles se remarquent trop. Nanmoins, les lentilles sclrales peuvent tre indiques dans certains cas particuliers. Les lentilles souples, parce quelles pousent la forme de la corne et suivent donc sa dformation, sont rarement utilises par les patients atteints de kratocne svre. Le spcialiste (ophtalmologue-contactologue) dcidera du type de lentilles de contact le mieux adapt chaque personne, souvent aprs plusieurs essais et adaptations. Les lentilles pour kratocne sont en effet des pices uniques, ralises sur mesure, qui doivent tre rgulirement adaptes pour suivre lvolution de la maladie. Au dbut, plusieurs sances dessai sont ncessaires, le confort tant dautant meilleur que la lentille suit au plus prs les courbures cornennes : il faut savoir que les lentilles ne deviennent confortables quaprs dix jours trois semaines de port, une gne sous la paupire et un larmoiement tant normaux au dbut. Enn, chez une minorit de patients, il arrive quune bonne vision ne soit plus possible mme avec des lentilles de contact (stade IV), soit cause de lopacication du sommet du cne (prsence de cicatrices sur la corne) soit parce que le port des lentilles devient insupportable (douleur, gne). Dans ces cas (environ 10 % des personnes atteintes), seule une transplantation (greffe) de corne peut restaurer une vision acceptable. La greffe de corne (ou kratoplastie) consiste remplacer la corne malade par une corne saine prleve sur un donneur dcd. Cest une greffe assez simple raliser qui donne de trs bons rsultats, avec de faibles risques de rejet (lopration russit dans plus de 90 % des cas). Il existe plusieurs techniques de greffe de corne (kratoplasties transxiantes ou greffes perforantes, et kratoplasties lamellaires). La greffe cornenne permet de rtablir la vision mais ne supprime gnralement pas le besoin de correction (lunettes ou lentilles). Les rsultats visuels sont suprieurs 5/10 mais avec correction dans 75 % des cas. Cette intervention entrane gnralement peu de complications et pas de rejet du greffon, mais ce nest pas non plus une opration dnue de risque. De plus, il arrive quune seconde greffe soit ncessaire au bout de plusieurs annes, le kratocne pouvant rcidiver en moyenne
au bout de 17 ans en se dveloppant sur la corne greffe. Cette seconde greffe constitue videmment un risque supplmentaire. La greffe nest donc en aucun cas une alternative au port de lentilles. Par ailleurs, les ressources en greffons sont insufsantes et le dlai entre linscription du malade sur la liste dattente et la greffe peut tre important.

La mise en place danneaux intra-cornens en plastique introduits dans lpaisseur de la corne par une petite intervention chirurgicale est une technique qui permet de repousser lventualit dune greffe chez des patients pour qui les lentilles ne sont plus une solution. Limplantation de ces anneaux permet de contrer la dformation de la corne et donc damliorer la vision. Cette technique, utilise initialement pour traiter la myopie, est galement une stratgie utilise dans le traitement des kratocnes lorsquil ny a pas de cicatrices centrales rendant la corne opaque. Dans ce cas, lopration est inutile.

Mis part un entretien rigoureux des lentilles, il ny a pas de consquences particulires pour la vie quotidienne. En effet, des lentilles mal nettoyes peuvent favoriser une infection ou une ulcration de la corne qui se traduisent par des douleurs oculaires, une rougeur, des dmangeaisons ou brlures, une sensibilit la lumire et un larmoiement accrus. Il y a alors un risque dinammation de la corne (ou kratite). Par ailleurs, il ne faut jamais laver ses lentilles sous leau du robinet, ni se baigner avec (que ce soit la piscine, la mer, dans la douche ou le bain).

Il ny a pas de recommandation particulire, si ce nest viter autant que possible de se toucher les yeux, le frottement aggravant le kratocne. Par ailleurs, il est trs important de ne pas avoir recours la chirurgie rfractive ou Lasik, qui permet entre autres de corriger la myopie par laser. Le kratocne est une contre-indication absolue pour cette chirurgie, car lopration aggrave considrablement le kratocne, mme si celui-ci est trs minime et navait pas t dtect auparavant. Mme si une topographie cornenne est ralise avant toute chirurgie rfractive, il serait prfrable quen cas dhistoire familiale de kratocne (un cas ou plus dans une famille), les membres de la famille renoncent dnitivement cette chirurgie.

Les personnes atteintes de kratocne doivent tre suivies par des opthalmologues spcialistes connaissant la maladie. La maladie peut voluer assez vite, entranant des variations de vision permanente. Les lunettes, comme les lentilles, doivent tre rajustes frquemment pour sadapter aux changements de forme de la corne. Les patients portant des lentilles de contact sont encore plus tenus que les autres de consulter rgulirement leur spcialiste, an de vrier que ladaptation reste satisfaisante et que la corne nest pas abme (les ulcrations pouvant passer inaperues au dbut).

Il est primordial de consulter le plus rapidement possible un spcialiste en cas dil douloureux (surtout si ce nest que dun ct). Pour les personnes ayant reu une greffe de corne, il faut signaler en urgence une baisse dacuit visuelle, un larmoiement, des douleurs ou des rougeurs oculaires, car ces signes peuvent annoncer un dbut de rejet de la greffe.

Non, on ne peut pas la prvenir ni prvoir son volution.
Vivre avec
Dun point de vue mdical, le kratocne nest plus une maladie qui rend aveugle et les diffrentes mesures permettant damliorer lacuit visuelle permettent de mener une vie tout fait normale. Cependant, la baisse de vision peut tre handicapante, et elle survient un ge prcoce, dans des annes o les exigences visuelles sont trs leves (ordinateur, TV, conduite de nuit, lecture au tableau). Ce handicap visuel, ncessitant un port de lentilles vie, est dautant plus difcile accepter que les personnes sont jeunes et la plupart du temps en bonne sant. De plus, le kratocne est sur la liste des contre-indications empchant dexercer certains mtiers, de passer des concours administratifs ou de pratiquer certaines activits sportives. Les diffrentes options thrapeutiques et le fait que le kratocne ait tendance se stabiliser vers 40-50 ans doivent toutefois permettre de rassurer le malade.
E n savoir plus
La recherche porte principalement sur les causes de la maladie et les mcanismes qui entrent en jeu dans son dveloppement. Dcouvrir le ou les gne(s) responsable(s) du kratocne permettra de comprendre les mcanismes de laffection, damliorer les critres diagnostiques et le dpistage prcoce et dimaginer de nouveaux traitements (thrapie gnique en agissant sur les gnes malades, ou biochimique en agissant sur les protines anormales). Des tudes gntiques sont actuellement menes sur de nombreuses familles au sein desquelles plusieurs personnes sont atteintes de kratocne. Elles ont permis de mettre en vidence limplication de certaines rgions gntiques dans la maladie, mais les gnes en cause doivent encore tre identis. Lamlioration des lentilles de contact est galement un terrain de recherche actif. De nouveaux matriaux alliant permabilit aux gaz et performance, adaptables chaque patient,
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sont en cours dexprimentation. Concernant les interventions chirurgicales, en plus du dveloppement des anneaux intracornens, une nouvelle approche par traitement la lumire ultra-violette est actuellement mise en place. Aprs application dun produit appel riboavine sur la corne, des rayons ultra-violets (UVA) dirigs sur loeil pour rigidier la corne et essayer de stopper la progression du kratocne. Dautres techniques de greffe sont en cours de dveloppement, et notamment la greffe de corne sans sutures laide du laser femtoseconde qui est un nouvel outil chirurgical plus efcace. Enn, le recours aux cellules souches non embryonnaires et des cornes articielles sont dautres pistes de recherche qui pourraient amliorer le traitement du kratocne.

Aujourdhui, le kratocne fait partie des rares indications pour lesquelles les lentilles de contact sont en partie rembourses par la Scurit Sociale. Or, cette prise en charge est partielle (moins de 30 euros par lentille et par an), alors quune lentille rigide pour kratocne vaut entre 150 et 300 euros. Par ailleurs, les nombreux produits dentretien et les collyres indispensables au confort lors du port de lentilles ne sont pas rembourss.
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AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Joseph Colin Centre de rfrence du kratocne CHU Pellegrin, Bordeaux Professeur Franois Malecaze Centre de rfrence du kratocne CHU Purpan, Toulouse Association Keratocne
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Le lymphdme primaire
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le lymphdme primaire. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le lymphdme primaire ?
Le lymphdme primaire (ou primitif) est une anomalie du systme lymphatique responsable dune augmentation de volume dune partie du corps qui apparat ene (dme) suite laccumulation anormale de lymphe, essentiellement dans le tissu sous la peau. Il touche le plus souvent les membres infrieurs. Les membres suprieurs, les organes gnitaux ou la face sont plus rarement atteints.

La prvalence (nombre de cas dans une population un moment donn) est estime 1 personne sur 6 000. Cette prvalence est difcile apprcier car parfois latteinte est minime, se limitant au pied ou un orteil.
Q ui peut en tre atteint ? Est-il prsent partout en France et dans le monde ?

Le lymphdme primaire existe partout dans le monde. Les femmes sont plus souvent atteintes que les hommes. Plus dune fois sur deux, le lymphdme apparat avant 25 ans.
A quoi est-il d ?
Dans plus de 95 % des cas, le lymphdme primaire affecte une personne sans quaucun membre de sa famille ne soit atteint (cas sporadique). Moins de 5 % des cas sont des formes familiales. Le lymphdme primaire est d une anomalie du dveloppement du systme lymphatique prsente ds la naissance mais dont les manifestations ne sont pas toujours immdiates. Ainsi, en fonction de lge dapparition de celles-ci, le lymphdme primaire est divis en trois groupes :
Le lymphdme primaire Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/LymphdemePrimaire-FRfrPub11097v01.pdf | Novembre 2007
Les lymphdmes congnitaux : ldme lymphatique apparat ds la naissance. Ils reprsentent environ 10-25 % de la totalit des lymphdmes primaires. Parmi les lymphdmes congnitaux, on distingue la maladie de Milroy qui correspond environ 2 % de ces formes et qui est dorigine familiale. Une altration (mutation) dun gne appel VEGFR-3 (pour vascular endothelial growth factor receptor 3) a t mise en vidence dans la maladie de Milroy. Ce gne, localis sur le chromosome 5, intervient dans le dveloppement du systme lymphatique au cours de la formation du ftus. Cependant, la mutation du gne VEGFR-3 nest pas prsente dans toutes les familles ayant une maladie de Milroy. Les lymphdmes prcoces : Ils sont encore appels lymphdmes prcox. Ils apparaissent avant 35 ans, gnralement au moment de la pubert. Ils reprsentent 65-80 % de la totalit des lymphdmes primaires. Il existe galement des formes familiales de lymphdme prcoce, encore appeles maladie de Meige. Les lymphdmes tardifs : ils apparaissent aprs 35 ans et reprsentent 10 % de la totalit des lymphdmes primaires.
Non, le lymphdme primaire nest pas contagieux.

Le lymphdme primaire dbute souvent brutalement lors dun choc (physique ou psychologique), dune grande fatigue, dune infection, ou encore juste aprs une grossesse. Le lymphdme est caractris par une augmentation du volume du membre atteint qui apparat en (dme). Touchant plus frquemment le membre infrieur, il dbute au pied et la cheville et peut stendre (mais pas obligatoirement) au mollet, la cuisse, la fesse et au pubis. Il peut toucher un seul ou les deux membres infrieurs. Les premires manifestations du lymphdme sont une sensation de tiraillement ( peau tendue ), de lourdeur ou de pesanteur. Au dbut ldme lymphatique est mou. Sans traitement et avec le temps, le liquide lymphatique continue saccumuler dans les tissus provoquant un gonement et un paississement de la peau (brose cutane). Ldme lymphatique devient alors ferme. En cas datteinte du pied, les orteils sont boudins avec des plis transverses marqus. Progressivement, le lymphdme efface les reliefs osseux des chevilles. La prsence dun dme volumineux peut restreindre la mobilit des articulations et entraner une gne fonctionnelle, le membre atteint tant lourd et pesant mais trs rarement douloureux. Les infections sont la complication la plus frquente survenant chez les personnes atteintes de lymphdmes. Ces infections sont appeles rysiples et sont dues une bactrie, un streptocoque, qui se dveloppe dans le membre atteint par le lymphdme. Les signes sont une vre dapparition brutale, des frissons, des douleurs, des rougeurs du membre et une augmentation du volume du lymphdme. Le streptocoque pntre en gnral travers une lsion, en particulier pour les membres infrieurs, celles causes par des champignons (mycose) entre les orteils (intertrigos inter-orteils) ou encore les ongles incarns.

Le systme lymphatique, dans lequel circule la lymphe, permet lorganisme dliminer lexcs de grosses protines (protines de haut poids molculaire) et deau situe entre les cellules (tissu ou espace interstitiel). Il joue galement un rle dans les dfenses de
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lorganisme (rle immunitaire). Dans le lymphdme primaire, des anomalies du systme lymphatique (anomalies des ganglions, manque de vaisseaux lymphatiques, non fonctionnalit du rseau lymphatique) entranent une mauvaise circulation de la lymphe. Celle-ci saccumule entre les cellules, surtout sous la peau (tissu sous-cutan), entranant alors lapparition dun dme.

Ldme lymphatique apparat progressivement et son augmentation de volume est difcile prvoir. Au dbut, il peut passer inaperu. Son volution est variable, elle peut tre longtemps stationnaire, et se fait de manire trs lentement progressive vers laggravation, parfois complique drysiples.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic du lymphdme primaire ?
Les mdecins font le diagnostic habituellement par lexamen du malade. Le lymphdme est vident au membre suprieur et sera conrm par le signe de Stemmer pour le membre infrieur. Celui-ci consiste pincer le dos du deuxime orteil. En cas de lymphdme, il est impossible de rapprocher les deux doigts qui pincent lorteil. Trois stades sont classiquement dcrits : Stade I : ce stade correspond un dme qui rgresse rapidement en surlevant le membre atteint. Lorsquon presse ldme avec le doigt, lempreinte du doigt reste un court moment aprs avoir retir celui-ci (signe du godet). Stade II : ldme rgresse rapidement mais incompltement en surlvation. Ldme ne garde plus lempreinte du doigt (signe du godet ngatif). Stade III : ldme est permanent et irrversible. La peau du membre est ferme voire dure (brose). Des anomalies cutanes peuvent se voir comme lapparition de petites excroissances (papillomatose). Le lymphdme primaire peut tre un lment clinique dun syndrome complexe. Le mdecin recherchera donc dautres anomalies an de diagnostiquer ou dexclure un autre syndrome comprenant un lymphdme.

Les manifestations du lymphdme et lexamen clinique permettent habituellement de poser facilement le diagnostic. Certains examens complmentaires sont utiles pour le conforter ou pour liminer dautres maladies responsables ddmes. La lymphoscintigraphie permet dexplorer le systme lymphatique et met en vidence son dysfonctionnement. Cette mthode consiste en linjection dun produit radioactif dans le tissu sous la peau au niveau des pieds. Le trajet de celui-ci dans les voies lymphatiques est suivi grce une camra spcique. La vitesse de circulation ou larrt du produit radioactif un endroit particulier renseignera sur la fonctionnalit du rseau lymphatique. Les examens complmentaires servent surtout liminer dautres maladies prsentant un dme et pouvant tre confondues avec le lymphdme primitif par la recherche de proLe lymphdme primaire Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/LymphdemePrimaire-FRfrPub11097v01.pdf | Novembre 2007
tines dans les urines (protinurie), dune insufsance cardiaque ou dune maladie du foie. La prsence dune masse dans labdomen sera recherche par un scanner abdomino-pelvien. Un cho doppler veineux des membres infrieurs est indispensable et permet dliminer une pathologie veineuse responsable de ldme ou de son aggravation. Il sagit dune chographie permettant de visualiser les vaisseaux sanguins (artres et veines).
Le lipdme est la principale maladie avec laquelle le lymphdme peut tre confondu. Le lipdme touche exclusivement les femmes obses, et atteint les deux membres infrieurs en pargnant les pieds. Il sagit dune rpartition anormale des graisses des hanches jusquaux genoux voire aux chevilles. Les autres causes ddmes doivent galement tre limines : insufsance cardiaque, rnale ou hpatique ainsi que les causes dinsufsance veineuse. Le lymphdme primaire doit galement tre distingu du lymphdme secondaire. Ce dernier est secondaire aux traitements de certains cancers (chirurgie, radiothrapie), notamment le cancer du sein pour le membre suprieuret les cancers des ovaires, de la prostate et du col de lutrus pour les membres infrieurs. Il peut galement tre d une infection par un parasite, la lariose.

Dans les formes sporadiques (non familiales), la personne prsentant un lymphdme primaire na pas plus de risque que la population gnrale davoir des enfants prsentant galement cette anomalie. Dans les formes familiales, syndrome de Milroy et maladie de Meige, il existe un risque de transmission aux enfants qui dpend du mode de transmission de chacune des deux formes. La maladie de Milroy est autosomique dominante ce qui signie quelle peut se transmettre de gnration en gnration. Un malade a un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants chaque grossesse, quel que soit leur sexe. La maladie de Meige est autosomique rcessive, ce qui signie que seuls les enfants ayant reu le gne altr (gne mut), la fois de leur pre et de leur mre, sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents nest porteur que dun seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes), et ne sont pas atteints. Cette maladie ne touche donc habituellement que des frres et surs dans une mme famille. La probabilit davoir un autre enfant atteint est de 1 sur 4 pour un couple ayant dj donn naissance un enfant atteint.

Lchographie ftale peut ventuellement montrer en n de grossesse, un dme dun ou des deux pieds vocateur du diagnostic.

Le traitement est symptomatique, cest--dire quil ne traite par la cause mais seulement le lymphdme et ses complications. Il a deux objectifs: dune part diminuer et stabiliser le volume du lymphdme et dautre part, traiter et prvenir les complications en particulier infectieuses (rysiples). Un traitement chirurgical des lymphdmes peut tre envisag mais les indications restent trs limites et rares. Les mthodes physiques de compression et de contention par bandages peu lastiques constituent le principal traitement. Le traitement a pour objectif de diminuer et stabiliser le volume du membre prsentant un dme, den retrouver la mobilit et lesthtique. Le diamtre du membre prsentant le lymphdme est tout dabord mesur avec un centimtre de couturire (centimtrie). Puis, gnralement, le traitement schelonne en plusieurs phases : Un traitement dattaque permet de rduire le lymphdme. Il peut tre ralis lhpital ou en ambulatoire avec une dure variable de 5 jours 3-4 semaines en fonction de la svrit du lymphdme traiter. Ce traitement intensif consiste en lapplication quotidienne de bandages peu lastiques multicouches (raliss avec des bandes allongement court, diffrentes des bandes varices) sur un capitonnage fait de coton et/ou de mousse gards 24h/24h. Les bandages entranent une rduction signicative du volume du membre atteint. Une gymnastique pratique avec le port de bandages est importante pour augmenter leur efcacit. Le drainage lymphatique manuel apporte un petit bnce supplmentaire en association avec les bandages peu lastiques. Il est gnralement ralis par un masseur-kinsithrapeute ou un physiothrapeute form cette technique. Les autres techniques parfois utilises, comme la pressothrapie pneumatique, nont pas fait la preuve dune efcacit prolonge dans le traitement des lymphdmes. Un traitement dentretien est ralis domicile par la personne atteinte elle-mme. Il repose essentiellement sur le port dune compression lastique (appele aussi contention lastique). Le port de la compression est indispensable pour maintenir le volume rduit du lymphdme. Ces compressions, sous forme de bas cuisse, bas jarret (chaussettes) sont porter quotidiennement la journe et remplacer rgulirement (tous les 3 4 mois) en raison de leur perte defcacit avec le temps. On y associe des bandages peu lastiques multicouches (comme ceux du traitement dattaque) mais une frquence de trois par semaine la nuit. Les drainages lymphatiques sont parfois utiles. Les complications infectieuses (rysiples) sont traites par antibiotiques (amoxicilline, ou pristinamycine). Il est important de recevoir rgulirement des soins de pdicurie et dviter les plaies ou gratignures qui peuvent tre des portes dentre pour les rysiples. Lapplication dune crme hydratante sur la peau sche doit tre rgulire. En cas de mycoses, un traitement par antimycosique est ncessaire en y associant de la poudre pour les chaussures. Il est essentiel de stabiliser le poids, voire den perdre, la prise de poids tant un facteur aggravant du lymphdme. Des injections, des prlvements sanguins ou une prise de tension doivent, dans la mesure du possible, tre vits sur le membre prsentant un dme. Tout acte dacupuncLe lymphdme primaire Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/LymphdemePrimaire-FRfrPub11097v01.pdf | Novembre 2007
ture ou de msothrapie doit galement tre vit.

Au cours du sjour lhpital, le traitement physique par bandages peu lastiques peut tre enseign la personne atteinte dun lymphdme (et lentourage). La compression est mise en place par le malade lui-mme. Aprs un premier pisode drysiple, il est conseill dapprendre reconnatre les premiers signes infectieux an de pouvoir prendre rapidement les antibiotiques en cas de nouvel pisode. Il est fortement conseill de se munir dune ordonnance les prescrivant lors de dplacements ou de voyages.

Le lymphdme primaire est une maladie chronique dont le traitement est prolong. Il est prfrable de bncier dun suivi mdical rgulier par un mdecin ou un service spcialis pour mesurer le volume du lymphdme et apprcier le suivi du traitement. Si ldme devient subitement douloureux ou augmente brutalement de volume, une consultation mdicale rapide est ncessaire.

Le retentissement psychologique et social est parfois trs important, notamment chez les jeunes lles. Limage du corps est, la plupart du temps, considrablement modie. Une prise en charge psychologique est souvent ncessaire pour apprendre accepter la maladie.
Vivre avec
Lobjectif du traitement est de limiter le retentissement du lymphdme sur la vie familiale, professionnelle ou sportive. La position debout en permanence de certaines professions est parfois mal tolre. Dans ce cas, une rorientation professionnelle est parfois ncessaire. Aprs le traitement, la mise en place de conseils dhygine de vie personnaliss permettra de diminuer les risques dapparition dun nouvel dme. Ces recommandations peuvent entraner des consquences sur la vie quotidienne: - viter le surpoids. - surveiller et soigner lapparition de mycoses principalement entre les orteils; scher trs soigneusement le membre atteint de lymphdme et les orteils aprs la toilette. - viter les sources potentielles de blessures mme minimes (griffures, piqres dinsectes, pines, objets pointus), dsinfecter rapidement toute plaie. - la pratique dune activit sportive doit tre adapte et doit se faire avec la compression lastique. La natation, le vlo, la marche sont plus particulirement recommands. - viter les sources de chaleur : coups de soleil, bain chaud, sauna.
E n savoir plus
La recherche est oriente la fois vers une amlioration du traitement de cette maladie et la recherche des gnes impliqus dans les lymphdmes familiaux.

AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Stphane Vignes Consultation du Centre de rfrence des maladies vasculaires rares Hpital Cognacq-Jay, Paris Association Vivre Mieux le Lymphdme
Le syndrome CHARGE
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur le syndrome CHARGE. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que le syndrome CHARGE ?
Le syndrome CHARGE est caractris par une association de malformations et de dficits sensoriels (vue, oue, ...) responsables dans la plupart des cas dun handicap important. Les initiales qui forment lacronyme CHARGE viennent de langlais, et correspondent aux principales manifestations : malformations des yeux, du cur, des fosses nasales (atrsie des choanes), retard de croissance et de dveloppement, anomalies de lappareil uro-gnital, et anomalies des oreilles (en anglais : Coloboma, Heart defects, Atresia choanae, Retardation of growth and development, Genitourinary problems, Ear abnormalities). La svrit et le nombre des anomalies sont trs variables dun enfant lautre. Si elles sont souvent visibles ds la naissance, les anomalies sont parfois dtectes plus tard, surtout dans les formes modres. Grce aux techniques dimagerie mdicale, dautres signes, souvent plus caractristiques du syndrome que les signes lorigine de lacronyme, ont t dcrits. Il sagit notamment de labsence de la rgion du cerveau habituellement responsable de lodorat (arhinencphalie) et du dveloppement insuffisant dune rgion de loreille interne (canaux semi-circulaires) responsable des troubles de lquilibre et de la surdit.
l Combien de personnes sont atteintes de ce syndrome ?

La prvalence exacte (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) du syndrome CHARGE nest pas connue. On estime que ce syndrome concerne une naissance sur 8 000 10 000. En effet, ce syndrome pouvant se manifester par des anomalies de svrit trs variable, sa frquence est difficile estimer.
l Qui peut en tre atteint ? Est-il prsent partout dans le monde ?

Le syndrome CHARGE affecte aussi bien les filles que les garons, quelle que soit leur oriLe syndrome CHARGE Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CHARGE-FRfrPub110v01.pdf | Juin 2008
gine gographique.
l A quoi est-il d ?
Le syndrome CHARGE est d une anomalie de dveloppement qui survient pendant le premier trimestre de la grossesse, mais dont les mcanismes prcis sont inconnus. On sait que chez un peu plus de la moiti des personnes atteintes, le syndrome est d laltration (mutation) dun gne appel CHD7, situ sur le chromosome 8. On ne connat pas prcisment le rle de ce gne mais il rgule le dveloppement de lembryon. Sauf exception, la mutation du gne nest pas transmise par les parents, ce nest donc pas une maladie hrditaire. La mutation survient accidentellement chez lenfant et na pas de raison de survenir chez un autre enfant du mme couple. Une consultation de gntique avant une grossesse est nanmoins recommande aux parents dun enfant atteint.
Non, le syndrome CHARGE nest pas contagieux.

Dans les premires semaines de vie, le syndrome CHARGE peut se manifester par des problmes respiratoires si les narines (choanes) ne laissent pas suffisamment passer lair, par des difficults avaler (les bbs ont du mal prendre leurs biberons, stouffent parfois en buvant) ou par des problmes cardiaques ou digestifs qui ncessitent dans certains cas une intervention chirurgicale. Dans les premires annes, les difficults alimentaires et respiratoires des jeunes enfants restent frquentes et le degr des diffrentes atteintes sensorielles se prcise. Leur dveloppement psychomoteur et lacquisition de la position assise, de la marche (tapes de verticalisation) sont gns par les troubles de lquilibre (atteinte vestibulaire) et de la vision. Plus tard, lenfant doit apprendre compenser ses dficits sensoriels (vue, audition) et faire face de frquents troubles du comportement, auxquels vont sajouter les problmes de retard de croissance, de retard de la pubert et des difficults dapprentissage et dadaptation sociale. Cependant, les manifestations (dcrites ci-dessous) et la svrit du handicap qui en dcoule sont variables. En particulier, le retard de dveloppement est trs variable et dpend en grande partie de limportance du double dficit sensoriel (audition et vue) et donc des possibilits de communication. Atrsie des choanes Cela correspond au rtrcissement, voire la fermeture (atrsie) des canaux qui permettent le passage de lair entre les fosses nasales et la gorge. Ces canaux sont appels choanes. Lorsquils sont tous les deux bouchs, la respiration par le nez est impossible et la malformation est diagnostique rapidement aprs la naissance car lenfant ne peut pas respirer correctement. Cest un signe trs rvlateur, qui touche 35 % 65 % des enfants atteints. En cas de difficults respiratoires, une ventilation assiste doit tre mise en place en urgence pour aider le nouveau-n respirer.
Le syndrome CHARGE Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CHARGE-FRfrPub110v01.pdf | Juin 2008
Figure 1 Obstruction des choanes caractristique du syndrome CHARGE (http://www.chargesyndrome.org/about-charge-choanal-atresia. asp)
Dautres manifestations peuvent tre prsentes, comme une division du palais (fente palatine). Difficults dalimentation Certains nerfs (les nerfs crniens) peuvent tre affects, et notamment ceux qui permettent le mouvement de dglutition. Ainsi, environ un tiers des enfants est incapable de tter et davaler correctement, ce qui provoque des fausses routes (passage daliments ou de salive dans les voies respiratoires) et un risque dencombrement respiratoire. Ces troubles de lalimentation sont souvent graves et de nombreux enfants ont besoin dtre nourris par sonde (voir plus loin). De plus, beaucoup de personnes atteintes du syndrome CHARGE ont un odorat faible, ce qui sajoute aux difficults dalimentation. Les problmes de dglutition disparaissent gnralement au bout de quelques annes, mais lintrt pour la nourriture peut tre difficile faire acqurir aux enfants. En outre, un reflux gastro-oesophagien est frquent. Il sagit du retour dans lsophage (tube qui transporte les aliments de la bouche lestomac) du contenu acide de lestomac, qui entrane, aprs les repas, des brlures avec parfois des renvois acides. Une malformation de la lvre et/ou du palais (fente labiale ou fente labio-palatine, appele en langage familier bec de livre ) est prsente dans 15 % des cas environ, et peut compromettre davantage lalimentation. Dautres malformations digestives peuvent survenir, comme une anomalie de lsophage. Malformations cardiaques Elles sont prsentes chez 75 80 % des enfants atteints. Il peut sagir de plusieurs types danomalies, les plus frquentes tant des communications anormales entre les cavits du cur qui normalement sont spares par une cloison (septum), responsables dun essoufflement. Lune de ces anomalies sappelle la ttralogie de Fallot. La consquence de cette malformation est une coloration bleue-violace du visage, des lvres et des ongles (cyanose), due un manque doxygne dans le sang (on parle parfois de maladie bleue ). Elle ne devient vraiment vidente qu lge de deux mois. Les malformations cardiaques, en fonction de leur svrit, peuvent nentraner aucun symptme ou alors tre responsables
dun ralentissement de la croissance et dun poids trop faible, dune respiration rapide, dun essoufflement, dune soif intense, de sueurs et dinfections respiratoires. Elles peuvent le plus souvent tre corriges par une intervention chirurgicale Colobome Cest une anomalie de lil dont une partie est absente ou fendue. Selon la svrit de lanomalie, la vision peut tre normale ou trs faible. Le colobome peut ne concerner que liris, cest--dire la partie colore de lil, qui normalement se contracte et se dilate en fonction de la luminosit (pour laisser entrer plus ou moins de lumire) (figure 2). Le colobome de liris naffecte pas la vision, mais il entrane des difficults supporter la lumire forte (photophobie).
Figure 2 Colobome de liris (colobome irien) (http://www.chargesyndrome.ca/IntroducingCHARGEbooklet. htm)
Figure 3 Schma dun oeil normal (http://lecerveau.mcgill.ca/flash/d/d_02/d_02_cr/d_02_ cr_vis/d_02_cr_vis.html)
Le plus souvent, dans ce syndrome, le colobome concerne la rtine (surface du fond de lil sensible la lumire et recevant les images, figure 3). Le nerf optique, qui transmet limage au cerveau sous forme de signaux lectriques, peut galement tre atteint. Dans ces cas, le champ de vision est rtrci (surtout la partie suprieure du champ de vision), et certains enfants doivent pencher la tte en arrire pour voir. Le champ de vision peut galement tre altr en son centre, ce qui rend la vision pratiquement nulle. Cest ce qui arrive en cas de colobome de la macula , zone de la rtine o la vision est normalement maximale. Dans certains cas, la malformation touche lil entier. Il en rsulte un il anormalement petit (microphtalmie), voire absent (anophtalmie), et labsence totale de vision du ct de lil atteint. Les malformations oculaires concernent jusqu 80 % des enfants atteints du syndrome CHARGE. Malformations des oreilles (figure 4) Ces malformations concernent 50 85 % des enfants atteints. Il peut sagir danomalies du pavillon de loreille (oreille externe), qui est souvent mal dessin, carr, grossirement ourl, bas et tourn vers larrire, avec peu ou pas de lobe. Les oreilles peuvent paratre molles, car leur cartilage est anormalement souple. La partie interne de loreille est galement atteinte chez de nombreux enfants ainsi que
le nerf auditif (qui transmet les sons de loreille interne vers le cerveau). Une des malformations les plus frquentes est un dveloppement insuffisant (hypoplasie) dune rgion particulire de loreille (les canaux semi-circulaires internes). Elle nest visible que sur un scanner de loreille interne. La malformation de loreille interne et parfois de loreille moyenne (osselets) entrane une diminution de laudition voire une surdit totale, le plus souvent au niveau des deux oreilles. Le dficit auditif concerne jusqu 90 % des enfants, et il est souvent aggrav par la survenue dotites rptition. En plus de permettre laudition, loreille interne est galement lorgane de lquilibre. Ainsi, presque tous les malades souffrent de problmes dquilibre : les enfants atteints ont souvent du mal marcher quatre pattes et prfrent tre couchs et ramper sur le dos. Les 3 ou 4 premires annes de vie sont marques par des difficults acqurir la position assise, la tenue debout, la marche. Le nourrisson semble en effet manquer de tonus musculaire et de force, notamment dans les bras. Les enfants plus grands ont des difficults marcher lorsque le sol est irrgulier (sable, cailloux).
Figure 4 Schma dune oreille normale (fr.wikipedia.org/wiki/Oreille.)
Retard de croissance et de dveloppement Les enfants ont une taille et un poids normaux la naissance, mais les trois quarts dentre eux deviennent par la suite chtifs et de taille infrieure la moyenne. Ce retard de croissance est en partie li leurs problmes cardiaques et aux difficults dalimentation (voir plus loin). Ce retard nest que trs rarement rattrap car il est galement d la maladie elle-mme. Chez certains enfants, le retard saccentue nettement la pubert, en raison dune insuffiLe syndrome CHARGE Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CHARGE-FRfrPub110v01.pdf | Juin 2008
sance de production des hormones sexuelles (hypogonadisme), testostrone chez le garon ou oestrogne et progestrone chez la fille. Cette insuffisance est provoque par un mauvais fonctionnement dune glande situe dans le cerveau : lhypothalamus, dont un des rles est de stimuler les gonades (testicules chez les garons et ovaires chez les filles). Lexistence dun hypogonadisme peut tre confirme par des dosages hormonaux raliss partir dune prise de sang. Elle limite lacclration normale de la croissance la pubert. Les enfants prsentent galement un retard dge osseux par rapport celui denfants de leur ge. Lge osseux est valu partir dune radiographie du poignet ou du bassin. Au fur et mesure de la croissance, les cartilages de croissance se transforment en os. Chez les enfants atteints de syndrome CHARGE, le retard dge osseux est le signe dun retard de cette transformation. Quant au retard de dveloppement intellectuel, il est trs variable dun enfant lautre. Il dpend notamment des troubles de la vision et de laudition (voir plus haut) qui, sils sont svres, constituent un obstacle majeur au dveloppement de lenfant. Certains enfants prsentent galement un dficit intellectuel, d un dfaut de maturation du cerveau et/ou une malformation du cerveau. Cependant, lintelligence et le dveloppement des enfants peuvent tre satisfaisants lorsque les troubles sensoriels sont limits et quil ny a pas de malformation crbrale. Lors des deux premires annes de vie, des bilans doivent tre rgulirement effectus pour connatre limportance des dficits auditifs et visuels et viter quils nentravent trop le dveloppement psychomoteur de lenfant. Malformations des voies urinaires et des organes gnitaux (systme uro-gnital) Ces malformations concernent surtout les garons, puisque 80 % dentre eux ont un pnis anormalement petit (micropnis) associ ou non labsence de descente des testicules dans les bourses (cryptorchidie). Certaines filles (environ 1 sur 6) prsentent galement une malformation gnitale consistant en une petite taille des grandes lvres. De plus, des anomalies des reins et de lappareil urinaire sont prsentes dans 20 % des cas environ. Elles correspondent le plus souvent la malformation ou labsence dun des deux reins, ou un reflux urinaire, cest--dire un retour de lurine de la vessie vers les reins (alors quelle doit normalement scouler des reins vers la vessie). On parle de reflux vsico-urtral. Ce reflux favorise les infections urinaires. Paralysie faciale Les nerfs qui contrlent certains mouvements du visage (nerfs crniens) peuvent tre atteints. Ainsi, une paralysie faciale est assez frquente et se traduise par un visage asymtrique, lun des cts tant moins mobile, avec des difficults pour fermer compltement un il. Malformations du squelette Plusieurs types danomalies du squelette peuvent tre associs au syndrome CHARGE, comme des anomalies des vertbres, des ctes Une scoliose (dviation de la colonne vertbrale) saggravant ladolescence, est frquente. Troubles du comportement et troubles neurologiques Les difficults de dveloppement et de communication avec lextrieur, notamment chez les enfants malvoyants et sourds, peuvent tre responsables de troubles du comportement divers, comme un dtachement social, un comportement agressif et anxieux, une automutilation (lenfant se tape la tte, sarrache les cheveux), des troubles du sommeil
Ces troubles sont bien videmment trs diffrents dun enfant lautre. Chez certains adolescents, des maux de tte (migraines) et des crises dpilepsie (convulsions ou spasmes) peuvent apparatre.
l Comment expliquer les symptmes du syndrome CHARGE ?

Le syndrome CHARGE est d une anomalie de dveloppement de plusieurs organes qui survient tt pendant la grossesse. Cependant, on ne connat pas les mcanismes prcis qui aboutissent ces diffrentes malformations.
l Quelle est lvolution du syndrome ?

La svrit du syndrome tant variable dun cas lautre, il est difficile de parler de lvolution en gnral. Ainsi, lorsque les malformations sont mineures, les personnes atteintes peuvent mener une vie pratiquement normale, avec un dcalage du moment de lacquisition de la marche et du langage et une lenteur dans les apprentissages et la vie professionnelle. Dans le cas contraire, lvolution dpend fortement des difficults dalimentation et de respiration qui peuvent mettre la vie des nouveau-ns en danger et rester importantes pendant plusieurs annes. Aujourdhui, grce une meilleure prise en charge, davantage denfants gravement atteints russissent surmonter ces premires annes. Par la suite, en cas de malformations svres, le syndrome peut aboutir un handicap multiple, la fois moteur et sensoriel (surdit, ccit). Pour les enfants atteints dune forme svre, parfois totalement sourds et aveugles, il est particulirement difficile dapprendre se dplacer et communiquer avec lextrieur, et donc de dvelopper correctement leurs facults intellectuelles. En effet, le dveloppement de lenfant se fait en intgrant peu peu ce que lui transmettent ses sens. Un enfant qui souffre dun dficit de la vue, de loue, du got et de lodorat, du toucher, et/ou de lquilibre a donc des difficults plus ou moins importantes tablir des liens affectifs et se dvelopper. Cependant, de nombreux problmes peuvent aujourdhui tre pris en charge avec plus defficacit, et certains peuvent mme tre prvenus, grce une intervention prcoce et un suivi attentif et prolong. Lorsquils bnficient dun encadrement adapt, la plupart des enfants atteints du syndrome CHARGE sont capables de beaucoup de progrs, tant sur le plan physique, intellectuel que social.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic du syndrome CHARGE ?
Le diagnostic du syndrome CHARGE peut se faire ds la naissance ou plus tard, en fonction du nombre et de la svrit des manifestations prsentes. Les tudes rcentes ont permis de classer les diffrentes malformations en critres majeurs et critres mineurs du syndrome. En fonction du type de critre et du nombre, une classification est propose (figure 3). En effet, un bb qui prsente plusieurs manifestations principales (atrsie des choanes, colobome de lil, dveloppement insuffisant des canaux semi-circulaires de loreille interne et absence des bulbes olfactifs) sera plus vite diagnostiqu quun enfant qui prsente
une multitude danomalies moins spcifiques du syndrome CHARGE (malformations cardiaques, retard de croissance). Critres majeurs trs caractristiques
1) Colobome oculaire 2) Atrsie des choanes et/ou fente palatine 3) Dveloppement insuffisant (hypoplasie) des canaux semi-circulaires de loreille interne 4) Absence des bulbes olfactifs (arhinencphalie)
Critres mineurs moins rvlateurs car courants dans dautres affections

1) Atteinte des nerfs crniens, dont le VIII (incluant troubles de lalimentation, paralysie faciale) 2) Insuffisance de production des hormones sexuelles (due une insuffisance de lhypophyse) 3) Malformation de loreille externe (forme particulire) ou interne (perte de laudition et dficit de lquilibre) 4) Malformations du cur, de lsophage (communications entre la trache et loesophage) 5) Retard intellectuel
Critres diagnostiques
Syndrome CHARGE typique : 3 critres majeurs ou 2 majeurs + 2 mineurs Syndrome CHARGE partiel : 2 majeurs + 1 mineur Syndrome CHARGE atypique : 2 majeurs sans mineurs ou 1 majeur + 2 mineurs Figure 3 Critres diagnostiques du syndrome CHARGE. Daprs D. Sanlaville et A. Verloes, European Journal of Human Genetics (2007) 15, 389399 (http://www.nature.com/ejhg/journal/v15/n4/pdf/5201778a.pdf)

Ds que le mdecin souponne un syndrome CHARGE, il demande la ralisation de plusieurs examens qui permettront daffirmer le diagnostic. Scanner (ou tomodensitomtrie) Un scanner est gnralement ralis pour observer latrsie des choanes et/ou les malformations de loreille interne. Il sagit dun examen indolore, de type radiographie, qui permet dobserver trs prcisment certaines parties du corps. Lintrieur de loreille peut galement tre visualis par IRM (imagerie par rsonance magntique). Limagerie par rsonance magntique nuclaire (IRM) du cerveau Limagerie par rsonance magntique nuclaire (IRM) permet dtudier les organes avec plus de dtails que le scanner et en deux ou trois dimensions. Cest un examen indolore qui utilise un champ magntique. LIRM du cerveau est indispensable car elle permet de voir des signes spcifiques du synLe syndrome CHARGE Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CHARGE-FRfrPub110v01.pdf | Juin 2008
drome CHARGE au niveau de loreille interne et des bulbes olfactifs, structures qui interviennent dans lodorat. Elle permet de savoir sil y a ou non un dveloppement insuffisant de la rgion du cerveau impliqu dans lodorat (arhinencphalie). Elle permet de dpister les ventuelles malformations crbrales associes, notamment au niveau des rgions du tronc crbral et du cervelet (fosse postrieure). Evaluation de laudition Des tests qui permettent de mesurer laudition sont raliss ds la naissance puis rgulirement pour pouvoir dtecter les pertes auditives. Pour tester laudition dun bb, on observe ses ractions lorsquon lui fait entendre des sons dintensit de plus en plus forte (sil entend, il sarrte de bouger, cesse de tter, pleure, etc.). Il existe aussi des techniques qui ne demandent aucune participation de lenfant. La mesure des potentiels voqus auditifs (PEA) value lactivit lectrique du cerveau en rponse un signal sonore. Pour cet examen, la personne porte des couteurs. Des sons brefs sont mis et on enregistre la raction de son cerveau grce des lectrodes places sur le cuir chevelu (au sommet du crne et sur les lobes des oreilles). Un autre test rapide et qui ne demande pas la participation de lenfant, est la mesure des oto-missions provoques (OEP). Ce test permet de vrifier le bon fonctionnement dune partie de loreille interne. Un appareil diffuse dans loreille de lenfant un lger bruit intermittent, un capteur enregistre les ractions de son oreille interne. Evaluation de la vision Il est galement ncessaire dvaluer lacuit visuelle des enfants car ils souffrent souvent danomalies oculaires. Lexamen ophtalmologique est dlicat lorsque lenfant est trs petit, mais il peut tout de mme permettre de savoir si lenfant ragit la lumire et sil est capable de suivre un objet des yeux. En cas de colobome rtinien, lexamen du fond dil doit tre rgulirement rpt. Ltude de potentiels voqus visuels (PEV) qui obit au mme principe que les PEA (potentiels voqus auditifs) est aussi indispensable pour prciser le degr datteinte de la vision. Il peut tre ralis en mme temps que les PEA. Echocardiographie Lchographie du cur (ou chocardiographie) permet de visualiser le cur et de reprer les ventuelles malformations comme la ttralogie de Fallot. Dans certains cas, un lectrocardiogramme est ralis pour dtecter dventuelles altrations du rythme cardiaque. Il sagit dun examen qui permet denregistrer lactivit du cur laide dlectrodes poses sur les poignets, les chevilles et le thorax. Analyses de sang Elles peuvent tre ncessaires pour sassurer quil ny a pas de dysfonctionnement des reins. Elles permettent aussi de mesurer le taux dhormones (bilan endocrinien) pour la mise en place ventuelle dun traitement hormonal (agissant sur la croissance et la pubert). Radiographies Des radiographies peuvent tre effectues pour valuer les ventuelles malformations osseuses, au niveau de la colonne vertbrale ou des ctes par exemple.

Le syndrome CHARGE associe plusieurs anomalies qui peuvent tre retrouves dans dautres syndromes. Il peut notamment tre confondu avec le syndrome de DiGeorge (ou micro-dltion 22q11 ou syndrome vlocardiofacial), caractris entre autres par une malformation cardiaque, des troubles de lapprentissage, une fente du palais et une malformation des oreilles. Lanomalie gntique lorigine de ces syndromes est connue et permet donc de les distinguer du syndrome CHARGE. De mme, certaines anomalies des chromosomes (comme des formes de trisomie portant sur diffrents chromosomes) peuvent associer diverses malformations mais sont facilement cartes par le caryotype. Cette technique permet dtudier les chromosomes (et notamment leur nombre) par prise de sang. Un syndrome appel association VATER ou VACTERL peut galement sapprocher du syndrome CHARGE puisquil se manifeste par des anomalies des vertbres, de lsophage, du cur et parfois des reins. Cependant, il ny a pas danomalie des oreilles comme dans le syndrome CHARGE. Enfin, la prise de certains mdicaments pendant la grossesse (comme lisotrtinone prescrite contre lacn) peut causer des anomalies du cur et des oreilles.

Le syndrome CHARGE est d, dans plus de la moiti des cas, lanomalie dun gne appel CHD7 qui survient pour la premire fois dans une famille (mutation de novo). Pour des parents ayant eu un enfant atteint du syndrome CHARGE, le risque de donner nouveau naissance un enfant malade est de 1 2 %. Les cas familiaux, o plusieurs enfants sont atteints dans une mme fratrie, restent exceptionnels. Pour les individus atteints du syndrome, mme lgrement, le risque davoir un enfant galement atteint est beaucoup plus lev. Cest pourquoi il est recommand de consulter un mdecin gnticien pour une recherche prcise de la cause et une valuation du risque de survenue du syndrome au sein de la famille.

Pendant la grossesse, il arrive assez frquemment que le liquide amniotique, dans lequel baigne le ftus, soit prsent en excs. On parle alors dhydramnios. Lhydramnios est souvent rvlateur dune malformation du ftus. Il se traduit par une prise de poids trop rapide de la femme, parfois par un essoufflement ou des oedmes. Il constitue une sorte dalerte qui permet lchographiste de rechercher les malformations ventuelles. Plusieurs des anomalies caractristiques du syndrome CHARGE peuvent ainsi tre dtectes pendant la grossesse, grce lchographie du deuxime trimestre. Les malformations des reins et du cur et une ventuelle fente palatine peuvent parfois tre mises en vidence. Les autres malformations telles que latrsie des choanes, les anomalies de lsophage et/ou de loreille interne sont beaucoup plus difficiles dtecter. Dans le syndrome CHARGE, les
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malformations les plus svres telles que le colobome oculaire ou lhypoplasie des canaux semi-circulaires dans loreille interne peuvent passer inaperues et le diagnostic ne sera fait quaprs la naissance. En cas de trs forte suspicion ou lorsque de nombreuses malformations sont mises en vidence, les parents qui le souhaitent peuvent demander une interruption de grossesse (interruption mdicale de grossesse ou IMG). La confirmation du diagnostic de syndrome CHARGE ne peut actuellement tre fait avant la naissance, sauf sil y a dj un cas dans la famille et que lanomalie gntique est connue et recherche.

Il ny a pas de traitement spcifique du syndrome CHARGE, mais certaines malformations doivent tre corriges par chirurgie rapidement aprs la naissance. De nombreuses mesures peuvent tre mises en place pour faciliter la respiration, lalimentation, laudition, etc. Une bonne valuation des atteintes sensorielles (vue, oue, odorat) permet dadapter les soutiens ducatifs et rducatifs. Difficults respiratoires A la naissance, les bbs svrement atteints souffrent de difficults respirer (en raison de latrsie des choanes) pouvant parfois mettre leur vie en danger. Une prise en charge durgence doit alors tre mise en place. Elle consiste le plus souvent en une intubation (introduction dun tube souple dans la bouche et la trache pour insuffler de lair et permettre la respiration). Dans certains cas associant une fente du palais et des malformations cardiaques graves, une trachotomie peut tre ncessaire : il sagit dune opration consistant crer un orifice dans la trache, permettant de faire passer un tube qui, reli au respirateur, assurera lassistance respiratoire. La mise en place dune trachotomie, mme provisoire, est une opration difficile accepter pour les parents puisquil sagit dune ventilation invasive, assez impressionnante. Latrsie des choanes peut tre corrige par chirurgie, et ce ds quelques jours aprs la naissance, mme si plusieurs oprations sont souvent ncessaires. Les fentes des lvres ou du palais peuvent galement tre rpares chirurgicalement. Difficults dalimentation Les enfants qui ont des problmes respiratoires importants prouvent galement des difficults pour se nourrir, parfois accentues par des anomalies des nerfs qui rgule la dglutition. Presque la moiti des enfants doit donc tre nourrie par gastrostomie : cette intervention consiste poser un petit tuyau plastique reliant directement lestomac la paroi extrieure du ventre (figure 4). Elle a pour but de mettre en place une sonde qui permettra dintroduire des aliments liquides directement dans lestomac (nutrition entrale). Elle est souvent provisoire.
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Figure 4 Reprsentation schmatique dune gastrostomie. (http://www.afao.asso.fr/accueil.htm)
Mme si une gastrostomie est mise en place, il est recommand de maintenir en parallle une alimentation normale bien quen moindre quantit, qui permettra de transmettre lenfant le plaisir de manger et de lhabituer lalimentation par la bouche. Cela peut se faire en mettant un peu de miel ou de sirop sur une ttine et en stimulant la bouche de lenfant. Les problmes de reflux gastro-sophagien peuvent tre attnus par certains mdicaments, mais ncessitent parfois une opration de lestomac. Anomalies cardiaques Certaines malformations du cur sont bnignes et ne ncessitent pas de traitement particulier, mais de nombreux enfants doivent tre oprs rapidement aprs la naissance. Cependant, le risque li lanesthsie est particulirement important chez les enfants qui souffrent de difficults respiratoires et notamment datrsie des choanes, et les oprations cardiaques doivent donc tre discutes par lquipe soignante et la famille. Dficit de laudition En cas daudition faible, des appareils daide auditive peuvent faciliter le dveloppement de lenfant et amliorer sa qualit de vie. Ils doivent donc tre mis en place ds que les problmes daudition sont dtects. En cas de surdit plus importante, le mdecin peut valuer lintrt de la pose dun implant cochlaire. Il sagit dlectrodes implantes chirurgicalement lintrieur de loreille (dans une zone appele cochle) associes un dispositif externe similaire une aide auditive (de type contour doreille). Cependant, en raison de la forme atypique et souple des oreilles des personnes atteintes de syndrome CHARGE, il est parfois difficile de bien positionner les dispositifs daide auditive. De plus certaines malformations de loreille interne ne permettent pas de mettre en place ce dispositif. Aprs la pose dun implant cochlaire, lenfant devra suivre une rducation orthophonique. Celle-ci ne peut tre mise en place que si le niveau de dveloppement psychomoteur de lenfant le permet. La russite des aides laudition dpend donc la fois de la svrit des malformations et du degr de handicap psychomoteur de lenfant. Problmes oculaires Le colobome ne peut pas tre corrig, mais certaines mesures peuvent viter daccentuer les troubles de la vision. Il est par exemple recommand de se protger les yeux, trs sensibles
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la lumire, avec une casquette et des lunettes de soleil. Par ailleurs, toute baisse brusque de vision doit faire lobjet dune consultation durgence chez lophtalmologiste car il peut sagir dune complication du colobome (dcollement de la rtine) qui peut entraner une perte totale de la vision. En cas de paralysie faciale, il arrive quun il ne puisse pas se fermer, ce qui entrane une scheresse et une irritation importante. Lutilisation de larmes artificielles peut alors tre bnfique. Troubles de la croissance et de la pubert Le retard de croissance est en grande partie d aux anomalies cardiaques, aux difficults dalimentation et aux infections frquentes (otites, bronchites...) qui perturbent le dveloppement de lenfant depuis sa naissance. Sa prise en charge tient donc compte de tous ces facteurs. Cependant, une part du retard en taille est lie au syndrome lui-mme (retard constitutionnel) et non lun de ces facteurs. Dans certains cas, ce retard peut galement tre la consquence dune insuffisance en hormone de croissance puis un dficit en hormones sexuelles, qui peuvent tre corrigs par un traitement hormonal. Chez les garons, les anomalies gnitales (pnis anormalement petit et testicules non descendus) peuvent tre corriges en partie seulement par un traitement base dhormones sexuelles. De mme, ladolescence, les personnes qui prsente un dficit en hormones sexuelles peuvent bnficier dun traitement hormonal pour provoquer ou acclrer la pubert. Ce traitement permet aussi de prvenir une fragilit osseuse (ostoporose) prcoce et dattnuer des troubles psychologiques lis labsence des hormones sexuelles. Anomalies squelettiques Certains appareillages orthopdiques peuvent tre utiles pour permettre lenfant dacqurir une meilleure posture, notamment en cas de scoliose, et pour se dplacer plus facilement. Des coques moules en plastique permettant la station assise ou le port dun corset permettent par exemple de maintenir le tronc et dviter les scolioses.

De nombreux enfants atteints du syndrome CHARGE sont lourdement handicaps, tant sur le plan moteur que sensoriel. De plus, les bbs subissent au cours de leurs deux premires annes de nombreuses hospitalisations et interventions chirurgicales agressives, qui peuvent contribuer perturber leur dveloppement. Le fait dtre aliments par une sonde empche certains enfants de dvelopper les sens stablissant normalement travers la tte, la dcouverte des gots, des textures Nanmoins, mme avec une alimentation difficile, un lien fort peut se crer avec la mre : odeur de la mre, voix, contact physique, jeux, toucher... Par ailleurs, pour les enfants qui souffrent de plusieurs dficits sensoriels, il est particulirement difficile de se dvelopper et de spanouir, ce qui explique la plupart des retards psychomoteurs observs en cas de syndrome CHARGE. Une prise en charge adapte, faisant intervenir rducateurs (kinsithrapeutes, psychomotriciens, orthophonistes, orthoptistes) et psychologues peut tre difficile instaurer, mais est indispensable pour permettre
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chaque enfant de recevoir une ducation adapte ses dficits ds les premiers mois de vie. Il existe en France quelques centres particulirement spcialiss dans la prise en charge du triple dficit sensoriel : surdit, malvoyance et troubles de lquilibre. Il est impratif de stimuler les sens des enfants par des manipulations douces, des massages, par diffrents modes de communication : images, symboles, langage des signes Ceci peut aussi permettre de rguler les troubles du comportement et notamment lautomutilation. Au niveau moteur, les troubles dquilibre et de vision gnent souvent le dveloppement. La prise en charge psychomotrice est donc trs importante pour compenser ces dficits. Elle aide lenfant bien se situer dans lespace, acqurir une meilleure force dans les bras pour se maintenir debout et apprendre compenser les troubles de lquilibre. Des sances dorthoptie (rducation de la vision) sont utiles pour utiliser au mieux les capacits visuelles de lenfant. De mme, la psychomotricit est extrmement importante car elle permet aux enfants dutiliser au mieux leur fonction physiques. La psychomotricit peut faire appel de multiples techniques de rducation pouvant sadapter chacun : massages, exercices, piscine Pour limiter les dformations et conserver lamplitude de ses mouvements, lenfant peut bnficier dune kinsithrapie rgulire. Enfin, les enfants atteints du syndrome CHARGE sont confronts de nombreuses difficults dans presque tout ce quils font, en raison de leurs dficits sensoriels et moteurs, ce qui fait quils puissent tre trs stresss,ce quoi sajoutent les troubles du comportement. Il est donc important de diminuer lanxit et dapprendre peu peu aux enfants ne plus raliser de gestes dangereux ou agressifs envers eux-mmes et leur entourage. Les enfants ont souvent un comportement qui parat trange. Leur entourage doit apprendre le dcoder, le comprendre et le tolrer. Un psychiatre peut tre utile dans certains cas.

Tout dpend de la svrit des malformations la naissance. Dans tous les cas, le traitement permet damliorer la qualit de vie de lenfant afin de lui permettre de spanouir et damliorer ses capacits physiques et intellectuelles.
l Que peut-on faire soi-mme pour soigner son enfant ?

La stimulation de lenfant par des professionnels est imprative pour sassurer quil grandisse et spanouisse au mieux. La prise en charge peut paratre lourde et contraignante, et les parents peuvent parfois se dcourager. Il est trs important den parler avec les quipes soignantes. Le rle des parents est fondamental, il est important quils soient bien informs sur la maladie et sa prise en charge afin de prendre une part active au traitement de son enfant, et de respecter au mieux les exercices et les ventuels conseils dappareillage.

Il y a plusieurs moments o la famille et le malade peuvent ressentir le besoin de trouver un soutien psychologique. Pour les parents, lannonce du diagnostic est un moment de profond dsarroi, de colre, de dsespoir. Le plus souvent, lorganisation de la vie quotidienne, les repres habituels, les priorits au sein de la famille sont bouleverss. Pour les parents dun enfant atteint dune forme svre, les projets familiaux sont souvent mis en question, le
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couple peut en ptir ainsi que le temps consacr aux autres enfants. Puis, dans les cas svres, les nombreuses oprations et les soins mdicaux lourds ncessaires son enfant sont autant dpreuves difficiles affronter seuls. Par la suite, laccompagnement de son enfant en apprenant le soigner sans le surprotger, la jalousie ou la culpabilit ressentie par les frres et surs, peuvent ncessiter un soutien psychologique aidra rtablir un quilibre au sein de la famille. Pour les enfants ou les adultes malades, tout dpend de la svrit du handicap, mais le besoin dapprendre se prendre en charge, les difficults raliser certaines activits de faon autonome, la confrontation au regard des autres, peuvent tre des tapes dlicates o un accompagnement psychologique simpose. Dans les formes les moins svres, une aide psychologique peut savrer utile pour aider lenfant (ou ladulte) sintgrer socialement, scolairement puis professionnellement.

Le suivi du syndrome CHARGE dpend des malformations et de leur svrit. Les personnes atteintes sont suivies dans des consultations pluridisciplinaires spcialises (regroupant pdiatre, oto-rhino-laryngologiste, ophtalmologiste, cardiologue, anesthsiste, psychologue). Leurs coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr).

Le diagnostic de syndrome CHARGE doit imprativement tre signal lquipe soignante, surtout si une anesthsie est envisage. En effet, la maladie peut sassocier des difficults dintubation (insertion dans la trache dun tube introduit par le nez ou la bouche et permet dinsuffler de lair) et/ou dextubation (retrait du tube) lors dune anesthsie gnrale. Il est donc impratif de prvenir lanesthsiste pour quil prenne les prcautions ncessaires.

Non, on ne peut pas prvenir le syndrome CHARGE.
Vivre avec
Le plus souvent, le syndrome CHARGE est une pathologie handicapante qui bouleverse la vie quotidienne et familiale. Lors des premires annes de vie, les enfants atteints sont souvent hospitaliss, et ce sur de longues priodes. Puis, vers lge de 3 ou 4 ans, ils commencent aller mieux mais ncessitent une prise en charge relativement contraignante. A ces difficults sajoutent parfois des proccupations financires, techniques et administratives, et certains parents peuvent tre amens amnager ou quitter leur activit professionnelle pour soccuper de lenfant malade. Cependant, la svrit du handicap est extrmement variable : tous les enfants nauront pas besoin du mme encadrement et tous ne seront pas dpendants. Lapprentissage est toujours dcal, car des tapes de dveloppement nont pas pu tre raLe syndrome CHARGE Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CHARGE-FRfrPub110v01.pdf | Juin 2008
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lises au rythme habituel. La plupart des enfants ont des difficults sexprimer et donc montrer leurs capacits. De ce fait, lvaluation de leur potentiel est souvent difficile. Malgr tout cela, ce sont des enfants qui ont dimportantes ressources qui peuvent tre mises en valeur grce une bonne comprhension de leur mode de fonctionnement et un accompagnement adapt. Les enfants les moins svrement atteints et qui ont bnfici dune rducation optimale peuvent suivre une scolarit puis des tudes normales, une fois que le retard de marche et de langage a t rattrap. Ils peuvent ensuite mener une vie pratiquement normale (avoir un emploi, etc.), avec parfois certains amnagements en raison dune plus grande fatigabilit. Dautres enfants seront plus laise dans une classe dintgration scolaire pour les lves handicaps (CLIS), avec moins dlves et un enseignement amnag, notamment pour les enfants malentendants et/ou malvoyants. Dautres encore souffriront de handicaps plus lourds et pourront intgrer un institut mdicoducatif (IME), qui dispense des soins spcialiss, une ducation et un enseignement adapt aux enfants handicaps moteurs, sensoriels ou polyhandicaps. Pour les enfants malvoyants, lapprentissage de la lecture en braille et la compagnie dun chien-guide peuvent selon les cas tre une aide importante. Par ailleurs, beaucoup de personnes atteintes de syndrome CHARGE, y compris celles qui semblent avoir un bon niveau de langage, ont des difficults sexprimer clairement, et cest pourquoi la langue des signes ou lutilisation de symboles peut tre trs bnfique pour communiquer.
En savoir plus
La cause du syndrome CHARGE est mal connue et les mcanismes gntiques en cause font lobjet de la plupart des recherches sur ce syndrome. Par ailleurs, le dveloppement de programmes adapts de prise en charge est ltude pour permettre aux enfants qui souffrent de multiples dficits sensoriels de spanouir au mieux.

En contactant les trois association de malades consacres ce syndrome. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).

Il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les dmarches administratives. Des conseils prcieux peuvent tre fournis, dune part par les assistantes sociales lhpital et par les associations de malades qui sont au courant de la lgislation et des droits. Dautre part, les Services Rgionaux dAides et dInformations (SRAI) aident
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et accompagnent les familles dans les dmarches quotidiennes en les mettant en contact avec des techniciens dinsertion (kinsithrapeutes, ergothrapeutes, travailleurs sociaux, ). En France, le syndrome CHARGE est pris en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures, dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Professeur Vronique Abadie Centre de rfrence des troubles de la dglutition Service de pdiatrie gnrale Hpital Necker - Enfants Malades, Paris Professeur Brigitte Gilbert-Dussardier Centre de rfrence des anomalies du dveloppement de lOuest Service de gntique mdicale CHU de Poitiers, Poitiers
Association Nationale de Parents dEnfants Dficients Auditifs
Association Nationale Pour les Sourds-Aveugles
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Le syndrome de BardetBiedl
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur le syndrome de Bardet-Biedl. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que le syndrome de Bardet-Biedl ?
Le syndrome de Bardet-Biedl est une maladie gntique qui associe le plus souvent une obsit, des troubles de la vision, des anomalies des doigts, et dans certains cas un mauvais fonctionnement des reins et des anomalies des organes gnitaux. Des difficults dapprentissage sont souvent prsentes. Dautres malformations (du cur par exemple) peuvent tre associes, mais plus rarement. Les manifestations et la svrit du syndrome varient considrablement dune personne lautre.
l Combien de personnes sont atteintes du syndrome de BardetBiedl ? Est-il prsent partout en France et dans le monde ?
Le syndrome de Bardet-Biedl est une maladie rare dont la prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) est comprise entre 1 sur 100000 et 1 sur 160 000 pour les populations dEurope et dAmrique du Nord. Ce syndrome est beaucoup plus frquent dans certaines populations isoles comme les populations bdouines du Kowet o la prvalence est estime 1 sur 13 500.

Le syndrome de Bardet-Biedl touche aussi bien les garons que les filles et se manifeste, en gnral, ds la naissance.
l quoi est d le syndrome de Bardet-Biedl ?

Le syndrome de Bardet-Biedl est une maladie hrditaire due laltration (mutation) dun gne. A ce jour, on dnombre au moins douze gnes diffrents pouvant tre responsables de cette maladie. Il sagit des gnes BBS1 BBS12.
Le syndrome de Bardet-Biedl Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/BardetBiedl-FRfrPub3244v01.pdf | Juin 2008
l Le syndrome de Bardet-Biedl est-il contagieux ?

Non, le syndrome de Bardet-Biedl nest pas contagieux.

Les manifestations cliniques du syndrome de Bardet-Biedl sont multiples et varient considrablement dune personne lautre. Tous les malades ne prsentent donc pas la totalit des symptmes dcrits ci-dessous. Troubles visuels Presque tous les enfants atteints du syndrome de Bardet-Biedl souffrent dune baisse de la vision dbutant le plus souvent vers lge de 5-6 ans. Elle commence par une diminution puis une perte progressive de la vision de nuit ou ds que la lumire est un peu faible. Lenfant voit trs peu dans lobscurit mais cela peut passer inaperu lorsquil est petit.
Figure 1 A gauche, la vision normale. Au centre et droite, la vision dune personne atteinte du syndrome de BardetBiedl avec troubles visuels (rtinopathie pigmentaire). Le champ de vision se retrcit progressivement. (http://www.sos-retinite.com/retine01.php)
Le champ visuel rtrcit peu peu sur les cts (figure 1), donnant limpression de regarder par un tube de plus en plus troit (vision dite tubulaire). La qualit de la vision se dgrade beaucoup pendant ladolescence. Parfois, dautres manifestations oculairespeuvent sy associer : vision de loin floue (myopie ou vision dforme (astigmatisme), corrigeables toues les deux par des lunettes, opacification du cristallin (cataracte) entranant une baisse progressive de la vision, apparition de mouvements anormaux saccads des yeux (nystagmus), problmes de distinction des couleurs... A terme, la vision centrale peut aussi tre atteinte, rendant le malade malvoyant. Les troubles visuels caractristiques du syndrome de Bardet-Biedl sont dus une atteinte de la rtine, appele rtinopathie pigmentaire. La rtine (figure 2) est la surface du fond de lil qui reoit les images, un peu comme une pellicule photographique, et les transmet au cerveau sous forme de signaux lectriques.
Figure 2 Schma dun il. La rtine est la fine membrane qui tapisse le fond de lil et qui dtecte la lumire. (http://lecerveau.mcgill.ca/flash/i/i_02/i_02_cr/ i_02_cr_vis/i_02_cr_vis.html) Le syndrome de Bardet-Biedl Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/BardetBiedl-FRfrPub3244v01.pdf | Juin 2008
Surpoids Malgr un poids normal la naissance, les enfants atteints prsentent presque toujours un surpoids important ds la premire anne de vie. Ce surpoids volue souvent vers une obsit svre, surtout au niveau du tronc. Parfois, la taille est plus petite que la moyenne. Anomalies des orteils et des doigts Il existe souvent, mais pas dans tous les cas, des malformations des orteils et des doigts qui sont plus petits que la normale (brachydactylie). Il existe souvent six doigts et/ou six orteils au lieu de cinq, le ou les doigt(s) surnumraire(s) tant situ(s) ct du cinquime doigt (le petit doigt). On parle de polydactylie postaxiale. Par ailleurs, certains enfants ont deux ou plusieurs doigts accols, cest--dire mal spars, et relis par une membrane (doigts palms ou syndactylie). Anomalies des organes gnitaux Chez les garons, les organes gnitaux, pnis et testicules, sont souvent anormalement petits (hypogonadisme). Chez la fille, des malformations des organes gnitaux sont galement possibles. Le vagin peut notamment tre ferm par une cloison, ce qui provoque une dilatation de la cavit de lutrus, dtecte souvent avant la naissance (hydromtrocolpos). Malformations des reins et des voies urinaires Des malformations des reins et des voies urinaires sont trs frquentes. Elles peuvent tre graves et, dans un nombre important de cas, conduire un mauvais fonctionnement des reins dont la fonction est de filtrer le sang et de permettre dliminer les dchets via lurine. Chez les personnes atteintes du syndrome de Bardet-Biedl, la rduction progressive du fonctionnement des reins, appele insuffisance rnale chronique, peut ncessiterle recours au rein artificiel et conduire une greffe du rein. Cette atteinte rnale se traduit entre autres par une augmentation de la tension artrielle (hypertension artrielle), qui survient chez plus de la moiti des adultes. Mme en labsence de malformations rnales, des troubles de la rgulation de la quantit deau dans le corps peuvent apparatre. Ils se manifestent par laugmentation du volume des urines (quel que soit le volume de liquide absorb), avec besoin frquent duriner, ainsi que par une soif intense (on parle de diabte insipide). Dficit intellectuel et troubles psychologiques Le dficit intellectuel nest pas toujours prsent. Quand il existe, il est modr ou rarement svre. Le plus souvent, il se limite des difficults dapprentissage qui peuvent tre aggraves par les troubles de la vision. Les enfants atteints peuvent galement prsenter un retard dacquisition du langage (ils parlent plus tard que les autres), mais aussi des troubles de la phonation (faon anormale de produire les sons). Il peut y avoir aussi une diminution de laudition (hypoacousie), souvent lgre et qui passe inaperue. Des troubles psychologiques ou troubles du comportement peuvent apparatre chez certaines personnes au cours de leur vie. Ces troubles incluent une instabilit motionnelle, des colres frquentes, un comportement inappropri ou dsinhib (sans notion de ce qui se fait ou ne se fait pas), avec plus rarement un comportement obsessionnel compulsif (cest-dire des gestes rptitifs, comme par exemple se laver les mains trs frquemment). Cela tant, ces troubles ne concernent que quelques malades et on ne sait pas toujours sils sont directement lis au syndrome.
Autres manifestations Un diabte (taux de sucre trop lev dans le sang) peut aussi sinstaller, comme chez beaucoup de personnes obses. Il se manifeste dabord par une fatigue, une soif et une faim intenses, mais peut, avec le temps, entraner des complications graves comme une insuffisance rnale, un risque accru dinfarctus (crise cardiaque) et dinfections, une atteinte des nerfs pouvant provoquer une perte de sensibilit dans les mains et les pieds Il peut tre trait par mdicaments. Trs rarement, une incoordination des mouvements peut survenir, se manifestant par des anomalies de la marche qui est titubante ou des mouvements mal coordonns des mains. Il existe, dans de rares cas, des malformations du cur, en particulier une communication entre les diffrentes cavits (oreillettes ou ventricules) ou des rtrcissements des valves du cur (stnoses valvulaires). La constipation durable (chronique), lorsquelle est prsente, peut tre due une maladie de Hirschsprung, qui est une manque de contraction du gros intestin (clon) qui aboutit sa dilatation.

Les gnes impliqus dans ce syndrome commandent la fabrication de protines qui jouent un rle au niveau des cils des cellules. Les cellules possdent en effet des cils qui fonctionnent un peu comme des antennes, captent et transmettent des informations sur ltat de leur environnement. Lorsque ces cils sont dfectueux (ce qui est le cas lorsque les gnes sont muts), certaines fonctions sont elles aussi altres. Les cils ont notamment un rle important dans la vision et le fonctionnement des reins, ce qui explique le dficit visuel et les anomalies rnales ventuelles dans le syndrome de Bardet-Biedl. De nombreux travaux de recherche sont en cours pour comprendre le rle des cils dans toutes les manifestations de la maladie.

En labsence de traitement, les diffrentes manifestations peuvent saggraver, en particulier latteinte rnale et lobsit. Lobsit, qui rsiste au rgime et aux mesures habituelles, peut se compliquer de diabte et dexcs de lipides dans le sang (hyperlipidmie), de problmes cardiaques et articulaires. De plus, lanomalie de la rtine conduit une diminution svre de la vision, voire une ccit entre 15 ans et 30 ans. En effet, le champ de vision se rduit progressivement et la vision centrale peut parfois finir par tre rduite. La mise en place dune prise en charge prcoce permet de limiter laggravation des symptmes.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic du syndrome de Bardet-Biedl ?
Le diagnostic du syndrome de Bardet-Biedl repose sur les diffrents symptmes et sur lexamen mdical. Pour cela des critres diagnostiques ont t tablis. La prsence de
quatre critres majeurs, ou de trois critres majeurs et de deux critres mineurs, permet au mdecin de poser le diagnostic. Parmi les critres majeurs figurent lobsit, la rtinopathie pigmentaire, la prsence de doigts en trop (polydactylie), dune anomalie de dveloppement des organes sexuels, de difficults dapprentissage et danomalies rnales. Les signes mineurs comprennent un retard dacquisition de la parole et les troubles phontiques, des doigts courts et/ou accols (brachydactylie et/ou syndactylie), un retard du dveloppement psychomoteur (retard des acquisitions de la position assise, de la marche, et de lactivit de jeu), une tendance boire et uriner en trop grande quantit (diabte insipide), une mauvaise coordination des mouvements, la prsence dun diabte sucr (taux de sucre lev dans le sang), des anomalies cardio-vasculaires (rtrcissement de laorte, malformation du cur). La confirmation du diagnostic par la recherche de la mutation gntique en cause nest gnralement pas ncessaire mais elle peut tre ralise (sur simple prise de sang) dans certains cas.

Quand le diagnostic est voqu, la recherche de tous les signes habituellement observs dans le syndrome de Bardet-Biedl est entreprise afin dinstaurer une prise en charge adapte chaque malade. Examen ophtalmologique En premier lieu, un examen ophtalmologique complet est effectu pour rechercher la prsence dune rtinopathie pigmentaire. La rtinopathie pigmentaire peut tre dtecte par un examen du fond dil qui seffectue en dilatant la pupille avec un collyre, laide dune lampe spciale appele ophtalmoscope. Llectrortinogramme (ERG) est lautre examen permettant de diagnostiquer une rtinopathie. Il permet denregistrer la rponse lectrique de la rtine la stimulation lumineuse. Ralisable tout ge, lERG comporte deux phases: une premire phase lobscurit et une deuxime la lumire. Lenregistrement de la rponse de la rtine se fait laide dlectrodes situes sur les paupires ou ayant la forme de grosses lentilles oculaires. Cet examen peut paratre impressionnant mais est gnralement indolore. La mesure du champ de vision peut galement tre effectue, mais seulement aprs lge de 7 ans environ car elle ncessite une coopration active du malade. Lexamen ophtalmologique value galement lacuit visuelle et vrifie que le malade ne prsente pas de myopie (mauvaise vision de loin), dhypermtropie (mauvaise vision de prs), dastigmatisme (vision dforme), ni de cataracte (opacification du cristallin) associs. Analyses de sang et durine Des analyses de sang et durine sont ralises rgulirement (en gnral une fois par an), pour sassurer quil ny a pas de diabte, danomalie rnale, dexcs de lipides dans le sang, etc. A ladolescence, les analyses de sang peuvent dtcter un manque de scrtion des hormones sexuelles (testostrone ou oestrognes) d au dveloppement insuffisant des organes sexuels.
Imagerie mdicale Les malformations rnales ou gyncologiques peuvent tre visualises par chographie ou scanner. Lchographie cardiaque (chocardiographie) permet de rechercher dventuelles malformations cardiaques. Une fois le premier bilan ralis, le suivi mdical sera tabli en fonction des atteintes observes. De faon gnrale, tout au long de la vie, il sera ncessaire de contrler au moins une fois par an la tension, le fonctionnement des reins, les taux dhormones et de rechercher les premiers signes du diabte. Ces contrles seront plus frquents dans la petite enfance ou en cas de problme avr.
Oui, le syndrome de Bardet-Biedl peut tre confondu avec dautres syndromes ayant des manifestations similaires. Le syndrome de Laurence-Moon, longtemps confondu avec le syndrome de Bardet-Biedl, se manifeste entre autres par des troubles neurologiques (troubles de lquilibre, ou manque de coordination et/ou paralysie des jambes) avec une petite taille mais sans anomalies des doigts (polydactylie). Les gnes responsables sont probablement diffrents de ceux qui sont lorigine du syndrome de Bardet-Biedl. Le syndrome dAlstrm se caractrise par des anomalies de la rtine, une obsit, une surdit progressive, des anomalies rnales, un diabte et un mauvais dveloppement des organes sexuels (hypogonadisme) chez les garons. Certaines de ces atteintes concident ainsi avec le syndrome de Bardet-Biedl. Cependant, il ny a pas de polydactylie ni de difficults dapprentissage. Le gne responsable du syndrome dAlstrm a t identifi et il est diffrent de ceux impliqus dans le syndrome de Bardet-Biedl. Le syndrome de Cohen associe une rtinopathie une myopie, une obsit, des anomalies dentaires spcifiques et un retard des acquisitions. Le gne en cause est galement identifi et est diffrent de ceux impliqus dans le syndrome de Bardet-Biedl. Enfin, le syndrome de McKusick-Kaufman se traduit par des anomalies gnitales, des doigts surnumraires et des malformations cardiaques. Il ne comporte toutefois pas de rtinopathie pigmentaire, ce qui permet de le distinguer du syndrome de Bardet-Biedl.

Le syndrome de Bardet-Biedl est une maladie gntique qui est transmise par les parents (hrditaire). Chaque personne possde deux copies de chaque gne, une copie provenant de son pre et une de sa mre. Le syndrome se transmet de manire autosomique rcessive (figure 3), ce qui signifie que les personnes atteintes sont porteuses du gne dfectueux (mut) en deux exemplaires (lun transmis par le pre, lautre par la mre). Les parents, eux, ne sont pas malades puisquils ne portent quun exemplaire du gne mut. Pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade, la probabilit davoir un autre enfant atteint du syndrome de Bardet-Biedl est de 1 sur 4 chaque grossesse. Il est donc conseill de consulLe syndrome de Bardet-Biedl Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/BardetBiedl-FRfrPub3244v01.pdf | Juin 2008
ter un spcialiste dans un centre de gntique mdicale pour valuer les risques de transmission.
Figure 3 Illustration de la transmission autosomique rcessive. Les deux parents portent le gne mut (a), mais ils ne sont pas malades (on dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a reu les deux gnes muts de son pre et de sa mre: il est atteint du syndrome de Bardet-Biedl (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a ne sont pas malades mais sont porteurs du gne mut et risquent de le transmettre leur descendance. Lenfant A/A na hrit daucun gne mut, ni celui de sa mre ni celui de son pre: il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. (www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/Ressources/2-AR/AR0.png).

Pour les parents ayant dj donn naissance un enfant malade, et si la mutation gntique en cause a t identifie, il est possible de faire un diagnostic prnatal la demande du couple. Le but du diagnostic prnatal est de dterminer au cours de la grossesse si lenfant natre est porteur ou non de la maladie. Il consiste rechercher lanomalie gntique laide dune amniocentse ou dun prlvement des villosits choriales. Lamniocentse permet dexaminer les cellules du ftus flottant dans le liquide qui lentoure (liquide amniotique). Le prlvement se fait laide dune seringue. Cet examen est propos vers la 15me semaine de grossesse. Le prlvement des villosits choriales a lavantage de se pratiquer plus tt au cours de la grossesse: il consiste prlever une trs petite quantit de tissu lorigine du placenta (le trophoblaste) lextrieur de lenveloppe o le ftus se dveloppe. Le test est gnralement ralis vers la 11me semaine de grossesse. Ces examens entranent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la technique de prlvement, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Le rsultat est connu en une ou deux semaines et, sil savre que le ftus est porteur de la maladie, les parents qui le souhaitent peuvent demander une interruption de grossesse (interruption mdicale de grossesse ou IMG). Dans les cas o lanomalie gntique nest pas connue, il nest pas possible de faire un tel diagnostic prnatal. Dans ces cas, lchographie du deuxime trimestre peut parfois mettre en vidence un doigt surnumraire ou une anomalie des reins. Cependant, ces anomalies
ne sont pas toujours prsentes et leur absence nexclut pas le fait que le ftus puisse tre atteint du syndrome.

Non, il ny a pas de traitement qui permette la gurison de cette maladie. Cependant, les diffrentes manifestations peuvent bnficier dune prise en charge spcifique.
l Quelles sont les autres modalits de prise en charge ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels en sont les risques ?
Il est capital de prendre en charge le plus tt possible les diffrentes manifestations de la maladie pour viter les complications et offrir la meilleure qualit de vie possible aux malades. Rtinopathie pigmentaire La rtinopathie pigmentaire et la perte de la vue quelle induit nont malheureusement pas de traitement. La dtection prcoce des troubles visuels et la prise en charge par des quipes spcialises en orthoptie (dpistage, rducation, radaptation des troubles de la vision) sont vivement recommandes. Cela permet dadapter les lunettes dans la mesure du possible et daccompagner lenfant puis ladulte, de manire adapte. Malgr labsence de traitement curatif, diverses aides basse vision peuvent tre proposes lorsque la vision centrale est atteinte. En effet, la vision peut souvent tre amliore par des appareils spciaux. Il sagit daides optiques comme des lunettes grossissantes, des loupes, des tlescopes ou daides non-optiques qui consistent en un ensemble darticles susceptibles de faciliter les activits de la vie quotidienne : livres et revues gros caractres, cartes jouer gros numros, cadrans de tlphone et calculatrices gros caractres, montres parlantes par exemple. Enfin des aides lectroniques, comme des systmes de tlvision en circuit ferm avec appareils grossissants et dispositifs de lecture informatiss intgrs, sont utiles dans certaines circonstances. Malformations des doigts Les doigts surnumraires sont facilement retirs par chirurgie, tout comme les doigts accols peuvent tre facilement spars. Lintervention chirurgicale seffectue dans la petite enfance. Dveloppement des enfants Le suivi du dveloppement psychomoteur, effectu par le pdiatre, permet de dtecter les troubles ventuels de la parole ou de laudition. La rducation orthophonique ou la prise en charge dune audition dficiente (par appareillage) sont souvent ncessaires. Le dficit intellectuel, sil existe, est valu en tenant compte de ltat de la vision de lenfant et doit tre galement dtect et pris en charge le plus prcocement possible, afin de fournir lenfant un environnement adapt et des exercices de stimulation appropris. Enfin, les troubles psychologiques ou comportementaux, sils existent, doivent tre pris en charge prcocement par un pdopsychiatre.
Obsit Pour contrler lobsit, lducation et les mesures dittiques doivent tre introduites trs tt. Il est important de manger de la faon la plus quilibre possible, de faire des exercices physiques Des rgimes peuvent ventuellement tre suivis et des mdicaments coupefaim peuvent tre utiliss, en plus des autres mesureset de faon temporaire, sil ny a pas de contre-indication (il faut que les fonctions du foie et du rein soient normales). Cependant, il ne faut pas interdire trop daliments ni priver lenfant du plaisir de manger, afin de ne pas le culpabiliser. Il nest en aucun cas responsable de son surpoids mais il peut essayer de le contrler du mieux possible pour prserver sa sant. Il est important de le lui expliquer trs tt pour laider tre autonome et responsable. Hypertension artrielle et diabte Lhypertension artrielle, secondaire lobsit et latteinte rnale, peut tre traite par des mesures dittiques et par des mdicaments. Cest pourquoi elle doit tre dpiste le plus tt possible, tout comme les autres complications de lobsit (diabte ou hyperlipidmie) et latteinte rnale. Des mesures dittiques (diminution de la quantit de sucre, de sel ou de lipides dans lalimentation) et un traitement mdicamenteux pour diminuer la tension artrielle (antihypertenseur) ou pour diminuer le taux de sucre dans le sang (antidiabtique) sont souvent ncessaires. Il existe de trs nombreux mdicaments qui agissent diffremment et que le mdecin prescrit de faon adapte chaque malade. Atteinte rnale En cas de progression de latteinte rnale vers une insuffisance rnale svre, les reins ne sont plus capables de filtrer les dchets et de purifier le sang. Une filtration artificielle du sang doit donc tre effectuergulirement par une machine (dialyse) qui liminera les dchets. Les dialyses se font lhpital, une frquence variable, pouvant aller jusqu plusieurs fois par semaine dans les cas svres. Dans certains cas, une greffe (transplantation) de rein peut galement tre effectue. Elle consiste remplacer les reins du malade par les reins dun donneur sain compatible. Troubles hormonaux En raison de lanomalie de dveloppement des organes gnitaux, certains adolescents peuvent avoir un retard de pubert important qui ncessite un traitement hormonal (tstostrone pour les garons et progstrone pour les filles). Ces hormones sexuelles sont utilises pour compenser un dfaut de fabrication spontane. Elles ont peu ou pas deffets secondaires. Par ailleurs, certains enfants atteints du syndrome de Bardet-Biedl sont de petite taille car ils prsentent un dficit en hormone de croissance. Une consultation dans un service dendocrinologie pdiatrique pour ventuellement mettre en place un traitement de substitution par une hormone de synthse est alors ncessaire. Lhormone utilise sadministre par injections sous la peau (voie sous-cutane). La dose est tablie par le pdiatre endocrinologue qui assure le suivi et la surveillance. Lhormone de croissance peut en effet augmenter le taux de sucre et de lipides dans le sang et favoriser le diabte. Elle peut galement favoriser lapparition de polypes (petites excroissances pouvant devenir cancreuses) notamment au niveau du gros intestin (clon). Autres manifestations Les malformations des organes gnitaux de la fille (cloison vaginale par exemple) ainsi que les malformations cardiaques peuvent tre corriges par chirurgie.
l Quelles seront les consquences du traitement sur la vie quotidienne ?

Les traitements contre le diabte, lhypertension artrielle ou les dficits hormonaux sont contraignants car ils doivent tre pris quotidiennement et de faon trs rigoureuse. Quant aux mesures dittiques strictes, elles peuvent tre trs frustrantes pour les enfants. Il est donc important quils comprennent pourquoi leur alimentation est lgrement diffrente de celles des autres enfants, pour ne pas vivre ces restrictions comme des interdictions injustes. En cas dinsuffisance rnale svre ncessitant une dialyse, la vie du malade est fortement bouleverse et rythme par les sances de dialyse qui peuvent se faire lhpital mais aussi domicile. Les consquences sont significatives en termes de rduction de sorties, damnagement des vacances et plus globalement sur lorganisation et le rythme familial. Cependant, en dehors des sances, la vie quotidienne peut tre tout fait normale, condition dtre toujours proximit de son centre de dialyse ou dun centre correspondant pendant les priodes de vacances.

Il y a plusieurs moments o la famille et le malade peuvent ressentir le besoin dtre soutenus psychologiquement. Pour les parents, lannonce du diagnostic est un moment de profond dsarroi, de colre, parfois de culpabilit lie au fait davoir transmis une maladie gntique sans le savoir. Par la suite, laccompagnement de lenfant en apprenant le soigner sans le surprotger, la gestion de la jalousie ou de la culpabilit ressentie par les frres et surs, peuvent ncessiter une aide psychologique permettant de rtablir un quilibre au sein de la famille. Pour les enfants ou les adultes malades, le fait de vivre avec une maladie chronique, les difficults raliser certaines activits de faon autonome, la confrontation au regard des autres peuvent tre des tapes dlicates o un accompagnement psychologique simpose. La perte progressive de la vision est difficile accepter et lenfant doit tre le mieux prpar possible pour apprendre vivre avec ce handicap. De plus, lobsit dont souffrent la plupart des malades est souvent lorigine dune faible estime de soi, dune image du corps dvalorise avec parfois un sentiment de honte aggrav par les moqueries des camarades. Une consultation avec un pdopsychiatre ou un psychologue savre l aussi ncessaire pour aider lenfant (puis ladulte) sintgrer socialement, scolairement puis professionnellement.

Il est trs important de maintenir en permanence une hygine de vie rigoureuse (alimentation quilibre et activit physique rgulire) pour contrler lobsit et prvenir ses complications.

Au moment du diagnostic, une consultation auprs dun mdecin gnticien clinicien est ncessaire. Ce spcialiste, qui connat bien les anomalies du dveloppement, pourra donner toutes les informations ncessaires aux parents et les renseigner sur le mode de transmission du syndrome. Le suivi mdical pourra tre assur par un pdiatre qui coordonnera
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lintervention des diffrents spcialistes. Par la suite, le suivi est multidisciplinaire et fait appel au ditticien, lophtalmologue, au cardiologue, au nphrologue, lendocrinologue, au gyncologue ou loto-rhino-laryngologiste selon les besoins. La frquence des visites et des examens de contrle est fixe par le(s) mdecin(s) et dpend du type de complication et des manifestations que prsente le malade.

En cas durgence, le personnel soignant doit toujours tre inform de la prsence ventuelle dune malformation cardiaque ou dune hypertension artrielle, dune insuffisance ou une malformation rnale ou encore de la prsence dun diabte. Les traitements en cours, mdicaments et doses, doivent toujours tre mentionns afin dviter des associations incompatibles ou des surdosages ventuels.

Non, il nexiste pas de prvention possible pour le syndrome de Bardet-Biedl.
Vivre avec
Le syndrome de Bardet-Biedl est lorigine dun handicap visuel important qui ncessite souvent une prise en charge par un tablissement spcialis pour malvoyants. En effet, une intgration scolaire en milieu normal est parfois difficile au-del de lcole primaire. De plus, le syndrome peut saccompagner dun dficit sur le plan intellectuel et donc de difficults dapprentissage. Les enfants prsentant ce type de dficit peuvent tre pris en charge dans un institut mdico-ducatif spcialis. Lorientation vers ces tablissements est effectue en France par les maisons dpartementales des personnes handicapes (MDPH), en accord avec les familles. A lge adulte, lautonomie est limite du fait des troubles de la vision, voire de la ccit, mais trs souvent, latteinte visuelle saggrave progressivement et tardivement, laissant le temps au malade dacqurir une vritable autonomie et daccepter son handicap. Lintgration, sociale et professionnelle, est donc gnralement tout fait satisfaisante, sauf en cas de dficit intellectuel svre, ce qui est rare.
En savoir plus
Lidentification de tous les gnes responsables du syndrome de Bardet-Biedl, la comprhension des mcanismes lorigine de la maladie, ainsi que le rle exact des cellules cilies ( cils) impliques dans ce syndrome sont actuellement les voies de recherche principales.
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l Comment entrer en relation avec dautres personnes atteintes de la mme maladie ?

En contactant les associations de malades consacres au syndrome de Bardet-Biedl. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).

En France, les familles peuvent obtenir une allocation dducation enfant handicap (AEEH) pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). En France, selon le degr de leur atteinte (hypertension artrielle, diabte), les personnes, enfants ou adultes, ayant un syndrome de Bardet-Biedl, peuvent bnficier dune prise en charge 100 % des frais mdicaux par la Scurit Sociale. A lge adulte, les malades ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap (AAH) en dposant un dossier auprs de la MDPH. Une prestation de compensation du handicap peut galement tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit peut tre dlivre par lAssurance Maladie. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
Pour obtenir dautres sur cette maladie
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Professeur Alain Verloes Centre de rfrence des anomalies du dveloppement et syndromes malformatifs CHU Hpital Robert Debr, Paris Professeur Hlne Dollfus Centre de rfrence des affections ophtalmologiques dorigine gntique CHU Hpital Civil-Hpitaux universitaires de Strasbourg, Strasbourg
Association Bardet-Biedl
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Le syndrome de Churg et Strauss

Angite de Churg et Strauss
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le syndrome de Churg et Strauss. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le syndrome de Churg et Strauss ?
Le syndrome de Churg et Strauss est li linammation des petits vaisseaux sanguins (vascularite ou angite). La maladie survient dans la quasi totalit des cas chez des personnes souffrant pralablement dasthme et de sinusite. Lasthme saggrave puis une augmentation du nombre de globules blancs (cellules de dfense de lorganisme) survient. Aprs quelques mois dvolution, les symptmes de la vascularite peuvent apparatre : linammation des vaisseaux gne larrive du sang vers diffrents organes, qui prsentent alors des signes de souffrance. Les principaux organes atteints sont : poumons, cur, systme nerveux, muscles, peau
C ombien de personnes sont atteintes de ce syndrome ?

La prvalence estime (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) du syndrome de Churg et Srauss (SCS) est denviron 1 sur 100 000. Ce syndrome est beaucoup plus frquent chez les personnes asthmatiques (environ 1/15 000). Cela tant, toutes les personnes asthmatiques ne dveloppent pas de SCS, loin de l.
Q ui peut en tre atteint ? Est-il prsent partout dans le monde ?

La maladie apparat en gnral lge adulte, le plus souvent vers 45 ans. Elle atteint aussi bien les hommes que les femmes, quelle que soit leur origine gographique. Elle peut exceptionnellement survenir chez lenfant.
A quoi est-il d ?
La cause exacte du SCS nest pas connue. Il sagit trs probablement dune maladie autoimmune, ce qui signie que les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaquent quaux lments extrieurs (bactries, virus), se retournent contre les cellules mmes
Le syndrome de Churg et Strauss Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/ChurgStrauss-FRfrPub745v01.pdf | Avril 2007
de lorganisme et lattaquent comme si elles lui taient trangres. Dans le cas du SCS, ce sont les petits vaisseaux sanguins qui sont viss par le systme immunitaire. Les chercheurs pensent quune infection pourrait contribuer lapparition de la maladie, entranant une raction anormale des dfenses immunitaires. Pour linstant, aucun virus ou bactrie na pu tre mis en cause. Une raction allergique pourrait galement tre un facteur dclenchant, dautant que beaucoup des personnes atteintes du SCS sont particulirement sujettes aux allergies (atopie). Enn, linhalation ou la prise de divers produits (mdicaments, traitements dsensibilisants ou autres) pourrait galement jouer un rle dans le dclenchement du syndrome, mais aucun facteur particulier na t identi.

Linammation des vaisseaux entrane lpaississement et la fragilisation de leurs parois. Par endroits, les vaisseaux sont rtrcis (stnoses), ou dilats dans les segments contigus un rtrcissement. Ces altrations mnent un ralentissement du ux sanguin, empchant parfois le sang de passer normalement et donc dapporter aux tissus de loxygne et des nutriments en quantit sufsante. Les manifestations observes dans les diffrents organes sont le rsultat de ce manque doxygne (ischmie) secondaire au rtrcissement des vaisseaux. Elles peuvent tre temporaires ou dnitives, si lorgane a souffert trop longtemps du manque doxygne. De plus, le SCS est aussi caractris par linvasion des diffrents organes par des globules blancs prsents en nombre anormalement lev. Ces globules blancs se rassemblent en amas (granulomes) et provoquent ainsi une raction inammatoire anormale.
Le SCS nest pas contagieux.

La liste des manifestations possibles au cours du SCS est importante, mais rappelons que chaque cas est unique, et que rares sont les malades qui cumulent tous les symptmes numrs ci-dessous. Le SCS volue classiquement en trois phases, mais les mdecins prfrent aujourdhui parler de formes diffrentes. En effet, ces phases ne se succdent pas chez tous les malades de manire claire : par exemple, certaines personnes prsenteront demble un mlange des trois formes ou demble une vascularite, et dautres nauront jamais les symptmes de la vascularite. Asthme et sinusite Initialement, les personnes atteintes prsentent gnralement de lasthme et des symptmes de type allergique (rhume des foins), deux affections banales souvent lies. Lasthme, retrouv chez tous les malades, correspond une inammation des poumons qui provoque une contraction des bronches (bronchospasme), et se traduit par des crises caractrises par une difcult ou une gne lors de la respiration (dyspne), accompagnes dun sifement lexpiration. Au cours du SCS, lasthme apparat souvent tardivement (autour de 30-40 ans) chez des personnes qui nen avaient pas souffert auparavant, ou saggrave brutalement chez des personnes dj asthmatiques.
De manire gnrale, les personnes asthmatiques sont galement sujettes dautres ractions allergiques. Cest le cas chez la plupart des personnes atteintes du SCS. Lasthme saccompagne alors dune rhinite allergique , cest--dire dune inammation du nez et des sinus avec ternuements, dmangeaisons, coulement nasal persistent (rhinorrhe). La sinusite se traduit par des douleurs au-dessus ou en dessous de lil, aggraves lorsque la tte est penche en avant ou lors dun effort. Par ailleurs, les personnes atteintes dveloppent souvent des polypes nasaux, qui sont des petites excroissances de muqueuse nasale (revtement de la cavit nasale) poussant lintrieur du nez (et parfois des sinus). Ces polypes peuvent rendre la respiration difcile et affaiblir lodorat. Certains malades ne prsenteront que ces symptmes (asthme, polypes nasaux et/ou rhinites) pendant plusieurs annes (jusqu 10 ans), ce qui empche gnralement de diagnostiquer la maladie ce stade. Lasthme a tendance saggraver au l du temps, ncessitant un traitement aux corticodes par inhalation (voir plus loin). Hyperosinophilie Le SCS est galement marqu par une hyperosinophilie (ou osinophilie), qui correspond laugmentation dans le sang dune sorte de globules blancs appels osinophiles . Les globules blancs sont des cellules circulant dans le sang dont le rle est de lutter contre les infections. Normalement, les globules blancs osinophiles reprsentent moins de 5 % de la totalit des globules blancs. Au cours du SCS, le pourcentage dosinophiles peut atteindre 75 %. Habituellement, losinophilie est induite par les allergies rptes et on la retrouve, entre autres, chez beaucoup de personnes allergiques nayant pas le SCS. Les globules blancs osinophiles peuvent inltrer diffrents tissus, cest--dire sortir de la circulation sanguine et samasser notamment dans les poumons ou le systme digestif (sophage, estomac, intestins). Pendant cette phase de la maladie, les personnes atteintes ressentent le plus souvent un malaise gnral avec une grande fatigue, de la vre, une perte dapptit et de poids, et des sueurs nocturnes. Les difcults respiratoires (dyspne) saggravent, accompagnes dune toux permanente et une sensation de lourdeur dans la poitrine. Si lappareil digestif est atteint, les malades peuvent souffrir de douleurs abdominales, de ballonnement, de nauses, ou encore de diarrhe. Latteinte de lsophage ( tube qui amne les aliments dglutis jusqu lestomac) peut entraner des difcults avaler (dysphagie). De manire gnrale, latteinte gastrointestinale est responsable de difcults dalimentation (vomissements, diarrhes) et donc daffaiblissement de lorganisme. Cette phase peut durer des mois, parfois des annes, avec une uctuation de la svrit des symptmes. Parfois, la seconde et la troisime phases (voir ci-dessous) surviennent simultanment. Vascularite La vascularite correspond une inammation des petits vaisseaux, pouvant atteindre tous les organes : poumons, cur, systme nerveux, yeux, muscles, peau Certains malades, chez qui le traitement est mis en place avec succs relativement tt, ne connatront pas cette troisime phase.
Par ailleurs, si tous les organes peuvent en thorie tre concerns, une mme personne ne prsentera pas systmatiquement tous les symptmes dcrits ci-dessous. Il existe une grande variabilit dune personne lautre. Gnralement, lasthme saggrave dans les semaines prcdant lapparition des symptmes de la vascularite. Les symptmes gnraux au cours de cette phase de la maladie incluent vre et perte de poids. Les autres manifestations peuvent tre les suivantes : - Atteinte cutane Au cours du SCS, 40 70 % des malades prsentent une atteinte de la peau. Frquemment (30 50 % des cas), des petites taches piquetes rouges, ne disparaissant pas lorsquon appuie dessus, apparaissent surtout sur les jambes, et sont appeles purpura . Des petites boules (douloureuses ou non) se dveloppent sous la peau (nodules) chez un tiers des malades. Des lsions de la peau, ressemblant des petites plaques en relief, de couleur rouge ou violace, ou des petites plaies (ulcres) semblables une ampoule, apparaissent surtout sur les coudes, les doigts, le cuir chevelu et les avant-bras. Plus rarement, un livedo reticularis , qui est une coloration bleue-violace de la peau en forme de mailles de let, peut galement apparatre sous laction du froid ou dune compression, essentiellement sur le tronc, les jambes et les avant-bras. Il est d la dilatation des veines. Chez quelques malades surviendra plutt un phnomne de Raynaud , qui correspond un changement de coloration du bout des doigts ou des orteils, provoqu par le froid ou le stress, avec une pleur initiale qui vire au bleu, puis au rouge intense, accompagn parfois dune douleur intense. - Atteinte pulmonaire Lorsque les vaisseaux des poumons sont atteints, les malades souffrent le plus souvent dune toux persistante, qui peut saccompagner de crachats (expectorations) contenant du sang (hmoptysie). Ce saignement traduit le passage de sang dans les bronches, et est li une raction inammatoire anormale. On parle parfois dhmorragie alvolaire. Chez certains malades, lenveloppe des poumons (la plvre) est elle aussi touche par linammation. Il sagit dans ces cas dune pleursie, dont le signe principal est une douleur thoracique parfois trs violente, exacerbe par la toux et linspiration. La radiographie pulmonaire (ou le scanner) montre la plupart du temps la prsence danomalies et notamment de nodules (granulomes), sortes de petites boules opaques dissmines dans les poumons. Dautres anomalies, reprables la radiographie par des zones opaques plus grandes et moins nettes (opacits ou inltrats), peuvent galement tre visualises chez 30 % des malades environ. Ces anomalies correspondent gnralement la prsence des globules blancs osinophiles amasss. - Atteinte cardiaque Latteinte cardiaque est une des manifestations les plus svres du SCS et concerne seulement une minorit de malades. Il peut sagir dune inammation de lenveloppe du cur, le pricarde (pricardite), entranant une douleur thoracique qui augmente lors de linspiration, avec parfois des palpitations, lorsque la personne est couche sur le dos. Une inammation des vaisseaux irriguant le cur (les artres coronaires) est galement
frquente, se traduisant par des difcults respirer et la sensation doppression de la poitrine (angor ou angine de poitrine). Dans de trs rares cas, cette inammation peut entraner une crise cardiaque (infarctus du myocarde). La plupart du temps, les symptmes de latteinte cardiaque sont : un essoufement aggrav par leffort et des difcults respirer, des douleurs thoraciques, des anomalies du rythme cardiaque, et une augmentation de la pression sanguine (hypertension artrielle). Ces signes traduisent linsufsance cardiaque, cest--dire lincapacit du cur exercer normalement sa fonction de pompe. - Atteinte neurologique Le SCS peut galement se manifester par des signes neurologiques chez plus de la moiti des patients. Latteinte des nerfs entrane le plus souvent des troubles de la sensibilit tels que des sensations de fourmillement, danesthsie ou dengourdissement des membres, une faiblesse dans les pieds ou les mains ou encore des douleurs de type brlures , surtout dans les jambes. On parle de neuropathie priphrique ou de mononvrite, ces sensations concernant le plus souvent un seul membre. Dans certains cas, des paralysies surviennent, de manire temporaire. Malheureusement, certains malades ne rcuprent pas entirement leur fonction motrice aprs ces paralysies, et des squelles sensitives (notamment perte de sensibilit au toucher) peuvent galement persister. Par ailleurs, si les vaisseaux irriguant le cerveau sont sujets linammation, cela peut diminuer le ux de sang arrivant au cerveau, et entraner entre autres des troubles intellectuels, comme des difcults se concentrer, une baisse de lattention, des oublis frquents, des troubles du langage En fait, cette atteinte crbrale concerne peu de malades (moins de 10 %), mais elle peut avoir des consquences graves, comme une hmorragie crbrale ou un accident vasculaire crbral , risquant de laisser des squelles sensitives ou motrices (paralysie dun ct du corps, difcults contrler certains mouvements), des troubles du langage, de la lecture ou de lcriture Certains malades souffrent galement de maux de tte et dpilepsie. Cette dernire se manifeste par des crises de convulsions, une perte de connaissance, des chutes, ou des absences (rupture de contact avec lentourage et regard xe pendant quelques secondes). - Atteinte gastro-intestinale Environ un tiers des personnes atteintes du SCS ont des manifestations gastro-intestinales souvent trs invalidantes. Les simples douleurs abdominales concernent mme la moiti des malades. Les autres symptmes incluent nauses, vomissements ou diarrhes pouvant contenir du sang. Dans de rares cas, lintestin peut se perforer ou au contraire se boucher (occlusion intestinale). La perforation (trou dans le tube digestif) peut mettre la vie en danger, si elle nest pas traite temps par une chirurgie approprie. - Atteinte des muscles et des articulations Les douleurs aux muscles et aux articulations sont frquentes dans le SCS. Certaines articulations (genoux notamment) peuvent tre enes, rouges et chaudes, traduisant une inammation. La douleur articulaire (arthralgie) peut tre trs importante, mais elle nenLe syndrome de Churg et Strauss Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/ChurgStrauss-FRfrPub745v01.pdf | Avril 2007
trane pas de lsions, ni de dformations long terme. Les douleurs musculaires (myalgies) touchent plus de la moiti des malades mais rgressent avec le traitement. - Atteinte rnale Latteinte des reins ou leur inammation (glomrulonphrite) est rare au cours du SCS, mais elle est une complication potentiellement grave. Les principaux symptmes sont une hypertension artrielle, un changement de couleur de lurine (ou une urine mousseuse ), des nauses Mais la plupart du temps, latteinte rnale nest dtectable que par des analyses durine, lanomalie la plus frquente tant un excs de protines dans les urines (protinurie) ou la prsence de sang en quantit microscopique, invisible lil nu (hmaturie microscopique). Ds lapparition des signes cliniques datteinte rnale, lvolution est rapide et peut entraner, en labsence de traitement, la perte de la fonction rnale (insufsance rnale), empchant le maintien de lquilibre interne de lorganisme. En effet, ltat normal, les reins produisent lurine qui permet dliminer leau et le sel en excs, et de faon gnrale tous les dchets dont lorganisme na pas besoin.

Aujourdhui, le SCS reste une maladie pouvant avoir des consquences graves et potentiellement mortelles, notamment en raison des problmes cardiaques, mais aussi crbraux, intestinaux (perforation), et des crises dasthme svres. Cependant, si la maladie est dcouverte un stade prcoce, un traitement appropri permet dobtenir une disparition des symptmes (rmission) plus ou moins longue chez 80 % des personnes atteintes. Cela tant, une ou plusieurs rechutes sont possibles, concernant environ un quart des personnes atteintes, et survenant souvent dans les deux ans qui suivent larrt du traitement mdicamenteux. Une crise peut galement se produire aprs de nombreuses annes de rmission. Habituellement, lasthme, qui tait prsent avant la maladie, persiste aprs la gurison de la vascularite. De plus, les squelles sont assez frquentes, et plus ou moins invalidantes. Des squelles neurologiques sont possibles (voir atteinte neurologique ), et les problmes cardiaques ou rnaux (insufsance rnale) peuvent persister.
Le diagnostic
Le diagnostic du SCS nest pas facile faire car la maladie se manifeste par des symptmes varis et peu spciques, du moins au dbut. Le diagnostic est voqu par les mdecins devant lapparition ou laggravation dun asthme, associe divers symptmes : troubles sensitifs dans les mains et les pieds, sinusite, toux persistante, ruption cutane, problmes gastro-intestinaux ou cardiaques
E n quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ?

Divers examens permettent de conrmer le diagnostic ou dvaluer lampleur de la maladie,
dont, entre autres, des analyses de sang, des radiographies et des biopsies (prlvements dun petit chantillon de tissu atteint). Analyses de sang Les analyses de sang vont permettre de donner beaucoup dinformations aidant faire le diagnostic ou carter des maladies ressemblantes. Tout dabord, elles vont mettre en vidence lhyperosinophilie, indispensable au diagnostic, en rvlant un nombre extrmement lev de globules blancs de type osinophile. La prsence de linammation (syndrome inammatoire) se traduit galement par une nette augmentation de la vitesse de sdimentation. La vitesse de sdimentation est la vitesse laquelle sdimentent (tombent librement) les lments sanguins (globules blancs, globules rouges et plaquettes). Elle est augmente chez 80 % des malades. Par ailleurs, on a vu que le SCS tait vraisemblablement une maladie auto-immune, caractrise par la prsence dauto-anticorps (anticorps agressifs vis--vis de lorganisme lui-mme). Les analyses sanguines permettent de rechercher ces auto-anticorps, et plus prcisment des anticorps appels pANCA. Ces auto-anticorps sont dirigs contre certains globules blancs et sont assez rvlateurs du SCS (mais ils peuvent exister galement dans dautres vascularites). Ils sont prsents dans environ 35 40 % des cas. Biopsies Une ou plusieurs biopsies peuvent tre ncessaires pour conrmer le diagnostic. La biopsie est un petit prlvement de tissu atteint par linammation. Il peut sagir dun chantillon de peau, de muscle, de rein ou de poumon. Lexamen au microscope permettra de rvler la prsence dune inammation caractristique des petits vaisseaux sanguins, et/ou dosinophiles en dehors des vaisseaux (lun des critres diagnostiques). Quant la biopsie rnale, elle permet de dceler la prsence dune inammation (glomrulonphrite). Imagerie mdicale Une radiographie ou un scanner des poumons et des sinus peuvent tre utiles au diagnostic, en rvlant la prsence dinltrats pulmonaires et dpaississement de la paroi des sinus d linammation. Enn, une chocardiographie (chographie du cur) ou une IRM (image par rsonance magntique) peuvent tre utiles au diagnostic pour visualiser le cur et ses vaisseaux. Analyses durine Les analyse durine permettent de dceler lventuelle prsence de protines ou de sang, traduisant linammation des reins (glomrulonphrite).
Lorsque tous les lments caractristiques du SCS ne sont pas prsents, il est possible que la maladie soit confondue avec dautres affections proches, et notamment avec dautres vascularites (inammation des vaisseaux), comme la granulomatose de Wegener, la priartrite noueuse, la maladie de Takayasu ou la polyangite microscopique, autant daffections trs similaires. Lhyperosinophilie peut quant elle, voquer une infection parasitaire, un syndrome hyperosinophilique, une hypersensibilit un mdicament ou encore une pneumonie chronique osinophiles. Enn, les signes pulmonaires (toux, expectoration de
sang, difcults respirer) peuvent quant eux, voquer un cancer des voies respiratoires ou des poumons, ou une tuberculose. La combinaison des diffrents signes cliniques doit permettre de faire la distinction entre le SCS et ces affections.


Il est possible que certains gnes prdisposent au SCS, cest--dire que les personnes possdant ces gnes soient plus susceptibles que les autres de dvelopper la maladie. Cependant, ce syndrome ne se transmet pas directement des parents aux enfants. Ce nest donc pas une maladie hrditaire proprement parler.

E xiste-t-il un traitement pour le syndrome de Churg et Strauss ?
Plusieurs mdicaments sont utiliss dans le but de calmer la raction inammatoire, de traiter les principaux symptmes de la maladie et de limiter les complications. Le traitement classique repose sur une corticothrapie (traitement base de corticodes), qui est parfois sufsante. Corticodes Les corticodes (ou corticostrodes), dont la prednisone et la prednisolone, sont des antiinammatoires qui permettent de contrler la maladie rapidement. Ils sont trs efcaces dans le SCS, surtout au dbut de la maladie, avant lapparition des symptmes lis la vascularite, mais sont utiles tous les stades de la maladie. Dans les cas svres, lorsque la vascularite est particulirement dangereuse, une administration intraveineuse de corticodes en perfusion dune heure est ralise lors des premiers jours du traitement ( bolus de mthylprednisolone). Une ou plusieurs perfusions sufsent pour obtenir une diminution rapide de lasthme et des autres symptmes ainsi que de lhyperosinophilie. Chez les personnes chez qui la maladie nest pas trop svre, la corticothrapie permet dobtenir une rmission complte. Dans la mesure du possible, la dose de corticodes sera diminue au fur et mesure une fois que lamlioration de ltat gnral aura t obtenue. Ces mdicaments entranant des effets secondaires non ngligeables, il est important dessayer de limiter les doses. Cependant, il est souvent impossible de cesser compltement le traitement par corticodes car lasthme a tendance persister voire saggraver aprs larrt. Une corticothrapie faible dose (prise parfois par inhalation) est donc gnralement maintenue.
Immunosuppresseurs Chez certains malades, le traitement par corticodes ne suft malheureusement pas. Dans ces cas, la prise dun immunosuppresseur est ncessaire. - Cyclophosphamide Le cyclophosphamide est limmunosuppresseur le plus employ dans le SCS. Il permet de soulager linammation en modulant le systme immunitaire drgl. Ce mdicament est le plus souvent administr par voie intraveineuse (en perfusions rgulires toutes les deux semaines, au dbut, puis toutes les trois ou quatre semaines en fonction de la svrit de latteinte initiale). En cas dinefcacit de ce mode dadministration, le cyclophosphamide peut ventuellement tre pris par voie orale une fois par jour. En association la corticothrapie, le cyclophosphamide permet lobtention dune rmission complte dans la majorit des cas (sachant que des rechutes restent probables). - Mthotrexate et azathioprine Lorsque la maladie est stabilise (aprs 3 6 mois, habituellement) le cyclophosphamide doit tre remplac par dautres immunosuppresseurs dusage courant, et notamment le mthotrexate et lazathioprine, dans le but de maintenir la rmission. Ces immunosuppresseurs peuvent aussi tre associs aux corticodes dans les formes peu svres qui ne justient pas les perfusions de cyclophosphamide. Lorsque la rmission parat stable, la dose est graduellement rduite avant larrt complet du traitement.

Chez les personnes qui ne supportent pas bien les traitements cits ci-dessus ou pour qui la corticothrapie en association avec un immunosuppresseur nest pas efcace, dautres mdicaments peuvent tre proposs, en particulier les modicateurs de la rponse biologique . Ces nouveaux mdicaments sont issus de la biothrapie : ce sont des copies de substances biologiques naturellement produites par lorganisme, que lon amliore, modie ou dtourne de leur rle habituel. Par exemple, les immunoglobulines par voie intraveineuse peuvent tre proposes aux malades sujets des rechutes. Dautres mdicaments, ayant donn des rsultats prometteurs dans le traitement des maladies inammatoires, sont ltude pour le SCS, notamment liniximab et le rituximab.

Avant lutilisation du cyclophosphamide en association avec les corticodes, le SCS tait une maladie incurable et la plupart du temps fatale. Grce aux traitements actuels, les symptmes rgressent rapidement, les fonctions cardiaque et rnale, si elles sont altres, samliorent peu peu, et les douleurs ou engourdissements lis latteinte neurologique disparaissent progressivement. En revanche, il peut tre ncessaire de suivre le traitement pendant un ou deux ans, voire plus, pour tre sr que la rmission est vraiment stable. Toutefois, tous les malades ne rpondent pas de la mme manire aux mdicaments, et des rechutes sont possibles. Dans ces cas-l, il faut reprendre le traitement dattaque, parfois des doses plus leves que lors des prcdentes crises .

Les mdicaments utiliss dans le SCS sont des produits puissants qui peuvent entraner certains effets secondaires. Il est toutefois important de noter que le mdecin value toujours les bnces du traitement par rapport aux risques, de sorte limiter au maximum les effets indsirables. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises), et davoir conance en ses choix. Il ne faut jamais arrter brutalement un traitement sans avis mdical. Ladministration prolonge de corticodes est responsable deffets indsirables chez beaucoup de malades, dont une hypertension, des troubles du sommeil et de lhumeur, des troubles hormonaux, une perte de masse musculaire, une ostoporose (dminralisation des os), des troubles digestifs, une prise de poids et un risque accru dinfection. La plupart des effets secondaires de la corticothrapie sont rversibles et vont commencer sestomper quand les doses diminuent. Un apport de calcium est souvent conseill pour limiter lostoporose. Le cyclophosphamide est trs efcace, mais cest un mdicament qui agit en supprimant ou attnuant les dfenses immunitaires ( immunosuppresseur ). Le cyclophosphamide augmente donc le risque dinfection et peut entraner entre autres effets secondaires une diminution du nombre de globules rouges ou blancs, des saignements de la vessie (cystite hmorragique), une chute de cheveux (rversible), des nauses, une disparition des rgles Lorsquil est prescrit sur de longues dures (ce qui nest plus le cas aujourdhui, sauf exception), il peut parfois entraner des cancers de la vessie et une strilit. Il nest pas toujours bien support par tous les malades. Des antibiotiques (trimthoprime et sulfamthoxazole) sont souvent recommands en association avec le cyclophosphamide pour prvenir le risque dinfection pulmonaire. Lazathioprine et le mthotrexate peuvent galement augmenter le risque dinfection, donner des nauses, entraner la formation de lsions et dulcres dans la bouche Dans tous les cas, quel que soit le traitement choisi par le mdecin, tous les malades font lobjet dun suivi mdical troit avec analyses de sang rgulires, visant valuer la rponse au traitement et dceler les ventuels effets secondaires.

Ces mdicaments prescrits sur une longue dure doivent tre pris rgulirement (quotidiennement pour certains) et tre accompagns dun suivi mdical qui peut paratre contraignant. Par ailleurs, ils peuvent induire des modications physiques comme une perte de cheveux, ou psychiques comme des changements dhumeur ou de comportement. Par ailleurs, an de contrer la prise de poids rapide due aux corticodes, il est ncessaire de suivre un rgime pauvre en sucres rapides et en sels ( cause de la rtention deau), et ce pendant toute la dure du traitement. Cela tant, grce au traitement, lamlioration de ltat gnral est telle que la plupart des malades supportent ces contraintes sans trop de problmes.

Dans la majorit des cas, lorsque la maladie est prise en charge temps, les effets spectaculaires du traitement rassurent le malade. Cependant, chacun ragit diffremment face
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la maladie, et le SCS saccompagne souvent de signes de dtresse psychologique et de dpression. Le traitement, long et gnrateur deffets indsirables, peut tre mal vcu et tre source danxit. Pour que la thrapie soit la plus efcace possible, les personnes atteintes doivent participer activement leur traitement, tablir des liens troits avec leurs mdecins, et ventuellement, si le besoin se fait sentir, bncier dun soutien psychologique.

Un des risques majeurs lis la maladie mais aussi aux mdicaments est la grande vulnrabilit aux infections. Ainsi, les symptmes voquant une infection (vre, toux, douleurs, rhume ) ne doivent pas tre ngligs et doivent rapidement faire lobjet dune consultation mdicale. Par ailleurs, il est fortement recommand darrter de fumer, car le tabac risque daccentuer les troubles vasculaires. Certains mdicaments, comme le mthotrexate, imposent un arrt de la consommation dalcool. Il est galement impratif dtre vigilant au sujet des vaccins (et de tout mdicament en gnral) : il faut systmatiquement en discuter avec son mdecin car la plupart des vaccins sont dconseills aux personnes atteintes de SCS. Enn, des exercices rguliers et un rgime quilibr sont indispensables pour renforcer lorganisme, ne pas tre en surpoids et maintenir sa mobilit (surtout pour les personnes ayant des troubles neurologiques dus la maladie).

La prise en charge du SCS se fait dans des services hospitaliers de mdecine interne et de pneumologie spcialiss dans les vascularites. Ds que le diagnostic est pos, le traitement est mis en place. Un suivi attentif sera instaur, pour vrier que les symptmes rgressent, mais aussi pour sassurer que le traitement est bien tolr et quil ny a pas de rechute. Mme aprs une rmission, il faut consulter rgulirement son mdecin. Il est important de surveiller le syndrome inammatoire (voir page 7) et lapparition dventuelles complications dues au traitement par des prises de sang rgulires. De mme, le dosage des pANCA se fera systmatiquement car leur persistance pourrait tre associe un risque plus lev de rechute. En outre, une radiographie ou un scanner des poumons sera probablement ralise rgulirement an de sassurer quil ny a pas de rechute (apparition dinltrats). Latteinte des reins est rare au cours du SCS, mais comme elle est potentiellement dangereuse, il est important, laide danalyses durine rgulires, de sassurer quune glomrulonphrite napparat pas.

Il est ncessaire de signaler le traitement en cours an dviter les interactions mdicamenteuses. Par ailleurs, si une opration doit tre envisage, il est impratif de faire part du diagnostic lquipe soignante, car lanesthsie peut savrer dlicate chez les personnes atteintes de SCS.
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A lheure actuelle, il nexiste aucune prvention possible du SCS.
Vivre avec
Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire ou sportive ?
Les consquences du SCS sur la vie quotidienne varient considrablement dun malade lautre. Certaines personnes nauront jamais de vascularite grave, et leur qualit de vie sera surtout conditionne par la svrit de lasthme, qui peut obliger limiter les activits sportives par exemple. Dautres malades, en revanche, souffriront de problmes divers : sinusites douloureuses, ruptions cutanes, problmes pulmonaires, cardiaques, nerveux et/ou gastro-intestinaux graves et invalidants. Le traitement lui-mme, malgr son efcacit, peut galement tre une contrainte considrable en raison des nombreux effets secondaires. Cependant, le SCS, sil reste une affection svre, est dsormais trait avec succs chez une majorit de personnes qui bncient aprs rmission dune trs bonne qualit de vie.
En savoir plus
La recherche sur le SCS, et de manire gnrale sur les vascularites, porte sur une meilleure comprhension des mcanismes en cause dans la maladie, et sur lamlioration constante des traitements, notamment dans le but den limiter les effets indsirables.

En contactant les associations de malades consacres aux vascularites. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).
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AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Loc Guillevin - Docteur Christian Pagnoux Centre de rfrence pour les vascularites ncrosantes et sclrodermies systmiques Hpital Cochin, Paris Professeur Eric Hachulla Centre de rfrence des atteintes vasculaires de la sclrodermie Hpital Claude Huriez - Lille Wegener Info et vascularites
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Le syndrome de CofnLowry
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le syndrome de Cofn-Lowry. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le syndrome de Coffin-Lowry ?
Le syndrome de Cofn-Lowry est une affection gntique atteignant plus frquemment les garons et se manifestant par une dcience intellectuelle, une petite taille, des dformations squelettiques, des traits particuliers du visage et des mains ayant une forme caractristique. La plupart des manifestations du syndrome ne sont pas prsentes la naissance et apparaissent progressivement au cours des premires annes de la vie. Ce syndrome a t dcrit en 1966 par le Dr Cofn et en 1971 par le Dr Lowry. Le gne responsable RSK2 a t identi en 1996, par une quipe franaise.

La prvalence la naissance (nombre denfants naissant avec laffection dans une population donne, un moment donn) est assez mal connue mais peut vraisemblablement tre estime 1 sur 50 000.

Cette affection est habituellement dcouverte dans lenfance. Les manifestations deviennent de plus en plus vocatrices avec lge. Laffection est beaucoup plus svre chez les garons que chez les lles. Les personnes atteintes sont de toute origine gographique.

Ce syndrome est dorigine gntique. Le gne responsable est RPS6KA3 (RSK2). Il est localis sur le chromosome X. Il contrle la production dune protine dont la perte de fonction, lie aux anomalies (mutations) du gne, entrane des rpercussions sur les cellules de nombreux tissus, aboutissant aux manifestations du syndrome de Cofn-Lowry. Les mutations pouvant toucher le gne RSK2 sont trs nombreuses (plus de 120 mutations ont
Le syndrome de Cofn-Lowry Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CofnLowry-FRfrPub240v01.pdf | Fvrier 2007
t dcrites) et variables dune famille lautre (pratiquement une mutation diffrente par famille). Ces anomalies sont identies par des analyses de biologie molculaire spcialises, elles ne sont pas visibles sur le caryotype (analyse des chromosomes). On narrive pas actuellement mettre en vidence une mutation du gne RSK2 chez toutes les personnes ayant des manifestations vocatrices de syndrome de Cofn-Lowry, soit parce que certaines anomalies de ce gne sont difciles dtecter, soit parce que dautres gnes sont peut-tre responsables de ce syndrome.

Comme il a t dit, les manifestations cliniques sont beaucoup plus svres chez le garon que chez la lle. Par ailleurs, ces manifestations sinstallent progressivement au cours de la vie : les nouveaux-ns et les nourrissons, mme ceux de sexe masculin, ont donc trs peu de signes. Manifestations cliniques chez les personnes de sexe masculin - Le dveloppement psychomoteur est retard avec une hypotonie (bb mou) et une hyperlasticit des articulations dans la premire anne, puis un retard des acquisitions motrices avec une marche tardive, en moyenne vers trois ans. - Les traits du visage chez les adultes sont particuliers avec des yeux carts (hypertlorisme), inclins vers le bas et en dehors (inclinaison antimongolode des fentes palpbrales), une grande bouche avec des lvres paisses et retrousses, une langue ayant tendance sortir, des dents cartes et irrgulires, un nez avec une extrmit rene (nez bulbeux), des oreilles prominentes et basses. A la naissance, le visage est sans particularit. Les modications apparaissent progressivement au cours de la seconde anne de vie. - La dcience intellectuelle est souvent importante mais avec de grandes variations dune personne lautre, le quotient intellectuel pouvant varier de 15 60. Le langage est toujours perturb mais des degrs variables. Malgr des capacits verbales limites, les aptitudes la communication sont assez bonnes. Il ne semble pas exister de dgradation intellectuelle avec lge. Le comportement est plutt souriant, amical et paisible durant toute la vie, sans que ce soit toujours le cas. - La taille est souvent diminue. La croissance durant la vie intra-utrine est normale et les mensurations la naissance sont habituellement dans la norme. La petite taille se constitue durant les premiers mois de vie et persiste lge adulte. - Des anomalies squelettiques avec des mains larges et des doigts efls leur extrmit, une limitation de lextension des coudes, des dformations vertbrales dapparition progressive pouvant aboutir une dviation de la colonne (cypho-scoliose) grave entre 10 et 20 ans, et des dformations thoraciques avec un thorax prominent en carne ( pectus carinatum) ou au contraire dprim (pectus excavatum). Les pieds plats, trs frquents, sont surveiller. Ces anomalies squelettiques saggravent progressivement et peuvent ncessiter des interventions chirurgicales lge adulte. En outre, lostoporose est frquente. - Moins frquemment, on peut constater un mauvais fonctionnement du cur li des anomalies des valves cardiaques (clapets qui empchent le sang de revenir en arrire) ou une atteinte du muscle cardiaque (cardiomyopathie). Des crises convulsives peuvent
survenir chez un tiers des malades, ncessitant parfois un traitement antipileptique. Une surdit dintensit variable est retrouve chez un tiers des patients. Elle peut apparatre chez le nourrisson mais aussi chez le grand enfant, toucher une seule ou les deux oreilles. Le retard de langage, habituel dans ce syndrome, justie un examen systmatique de laudition, avant de lattribuer la dcience intellectuelle. Certaines formes de surdit sont trs amliores par lappareillage (prothses auditives). On peut aussi observer chez certains patients (15 25 %) des chutes brutales par diminution du tonus musculaire. Ces crises ne sont pas dorigine pileptique. Elles sont gnralement dclenches par un bruit ou un accs dexcitation et leur svrit peut augmenter avec lge. - Enn, il existe des cas o il y a trs peu de signes en dehors du dcit intellectuel. Manifestations cliniques chez les personnes de sexe fminin Les manifestations cliniques du syndrome de Cofn-Lowry sont beaucoup plus variables chez la femme que chez lhomme et surtout constamment moins graves. Lorsque ces manifestations sont prsentes, il sagit le plus souvent de modications mineures des traits du visage et danomalies caractristiques des doigts. Les anomalies squelettiques sont habituellement absentes en dehors de la petite taille. Les capacits intellectuelles sont normales ou modrment diminues. Certaines femmes atteintes ont eu dans lenfance des difcults dapprentissage scolaire. Les troubles psychiatriques seraient un peu plus frquents chez les femmes porteuses de lanomalie gntique que dans la population gnrale.

Lvolution du syndrome se fait vers laggravation progressive des anomalies squelettiques, en particulier de la cypho-scoliose. Certains garons peuvent, la longue, avoir des difcults se dplacer et prsenter des complications respiratoires.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de syndrome de Coffin-Lowry ? En quoi consistent les tests diagnostiques ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic de la maladie repose avant tout sur les manifestations cliniques. Chez les personnes adultes de sexe masculin, ces manifestations sont assez caractristiques pour permettre un mdecin gnticien connaissant le syndrome de faire le diagnostic. Cependant, dans certains cas, la maladie prend une forme moins caractristique et le diagnostic peut tre plus difcile. Il en est de mme chez lenfant o tous les signes ne sont pas encore prsents. Pour les cas o il y a peu de signes en dehors du dcit intellectuel, le diagnostic est difcile. Les radiographies osseuses peuvent apporter des lments en mettant en vidence des anomalies au niveau des vertbres, des sinus et des doigts. Enn, dans les situations o le diagnostic est hsitant, la mise en vidence de lanomalie gntique, lorsquelle est possible, est particulirement intressante et permet de conrmer ce diagnostic.
P eut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ?

Dans les cas peu typiques, le syndrome de Cofn-Lowry peut ressembler dautres affections galement responsables de dcience intellectuelle comme le syndrome ATR-X ou alpha-thalassmie avec retard mental, le syndrome de lX fragile, le syndrome de Sotos ou encore le syndrome de Williams. Des anomalies chromosomiques varies peuvent avoir des consquences qui ressemblent beaucoup au syndrome de Cofn-Lowry. Lexpertise mdicale gntique en particulier est fondamentale pour faire les examens diagnostiques appropris et au moindre doute raliser des analyses plus pousses.

Le syndrome de Cofn-Lowry est une maladie semi-dominante lie au chromosome X, ce qui signie que les personnes de sexe masculin sont plus svrement atteintes. La femme porteuse dun gne altr situ sur un de ses deux chromosomes X a des manifestations plus modres de la maladie ; le gne non altr situ sur le second chromosome X vient compenser le dfaut du gne situ sur lautre chromosome. En revanche, un enfant de sexe masculin qui a ce mme dfaut sur le seul chromosome X quil possde (et quil a hrit de sa mre) dveloppera la maladie de faon plus importante. Une femme porteuse du gne mut pourra donner naissance une fois sur deux un enfant (garon ou lle) atteint, les garons ayant une forme plus svre que les lles. Les garons atteints nacquirent pas, le plus souvent, la maturation ncessaire pour avoir une descendance. Sils en avaient une, ils transmettraient lanomalie tous leurs enfants.
Transmission lie lX A chaque grossesse, le risque : - quun garon soit malade est de 50 % - quune lle soit malade est de 50 %. Les lles sont moins svrement atteintes que les garons. (Orphaschool. Transmission des maladies gntiques. http://www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/ Transmission.html)
Dans 60 % des cas environ, la mutation est nouvellement apparue chez lenfant atteint
(nomutation), et nest pas retrouve chez sa mre. Dans les cas o aucune mutation nest retrouve chez la mre, le risque que celle-ci donne naissance un autre enfant atteint est trs faible mais pas nul, car un mosacisme germinal est possible dans certaines familles. Dans ces situations, la mre nest pas porteuse de lanomalie gntique dans toutes ses cellules mais uniquement dans certaines de ses cellules reproductrices (ovocytes). Les ovaires possdent alors une double population cellulaire, certaines cellules tant porteuses de lanomalie gntique alors que dautres ne le sont pas : cest ce quon appelle une mosaque ou mosacisme. La maladie peut alors rapparatre chez un deuxime enfant de la fratrie alors que labsence dantcdent familial et de mutation retrouve chez la mre dans les examens sanguins tait en faveur dune anomalie accidentelle. Dans tous les cas, il est conseill de consulter un mdecin gnticien pour une valuation prcise du risque.

Oui, le diagnostic prnatal est possible dans certains cas. Il est ralisable par analyse gntique (biologie molculaire) sil y a dj eu un cas dans la famille et que lanomalie du gne a pu tre mise en vidence chez la personne atteinte. On recherchera lanomalie gntique sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste, tissu embryonnaire lorigine du placenta, qui proviennent uniquement du foetus) aprs biopsie de trophoblaste 12 semaines damnorrhe (absence des rgles) ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide dans lequel se dveloppe le ftus) 16 semaines damnorrhe. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la ponction, dont il convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Par ailleurs, au cours de ce diagnostic prnatal, le couple devra tre accompagn sur le plan psychologique, particulirement si une interruption de grossesse est envisage.

Pour les parents dune personne atteinte - Si la personne malade est le premier cas de la famille (70 80 % des cas), la mre pourra tre examine par les mdecins la recherche de manifestations cliniques mineures comme des traits du visage un peu particuliers et/ou des doigts caractristiques. En revanche, le pre dun enfant de sexe masculin atteint ne peut pas tre lui-mme atteint ni tre porteur de la mutation car il a transmis son ls son chromosome Y et non son chromosome X. - Dans une famille o plusieurs personnes sont atteintes (20 30 % des cas), la mre dun garon touch est obligatoirement porteuse de la mutation, parfois en mosaque. - Enn, si lanomalie gntique a t mise en vidence chez la personne atteinte il est justi de la rechercher chez sa mre pour prciser le risque de rcidive et le risque pour dautres membres de la famille (sur et tantes maternelles de la mre). Pour les frres et surs dune personne atteinte Le risque pour les frres et soeurs dtre atteints du syndrome dpend du statut de la mre : Si la mre est porteuse de la mutation, leur risque est de 50 % (1 sur 2). Les garons atteints auront une forme importante alors que latteinte des lles sera variable.
Si la mre nest pas porteuse de la mutation, tout risque pour les frres et surs ne peut tre limin cause de la possibilit de mosaque germinale, mais ce risque est faible (1 %).

E xiste-t-il un traitement pour Le syndrome de Coffin-Lowry ?
Non, il nexiste pas actuellement de traitement spcique du syndrome de Cofn-Lowry. Cependant, divers traitements symptomatiques peuvent tre mis en place pour amliorer les manifestations de la maladie et traiter les ventuelles complications cliniques associes au syndrome, comme la surdit, les crises pileptiques, les problmes orthopdiques...

La prise en charge mdico-ducative pluridisciplinaire prcoce est indispensable an de permettre la personne atteinte dutiliser au mieux ses possibilits. Elle repose sur les diffrentes rducations : kinsithrapie, psychomotricit dbute souvent dans la deuxime anne pour stimuler les acquisitions posturales et le schma corporel. Lorthophonie est utile pour favoriser le langage oral, mais peut aussi tre bnque plus tt pour travailler la motricit de la bouche et de la langue. Des mesures ducatives adaptes aux capacits de lenfant seront proposes et rvalues rgulirement avec les parents. La surdit doit tre dpiste rgulirement, mme lge adulte, et traite le plus tt possible. Une surveillance cardiaque est conseille. Les dformations de la colonne vertbrale ncessitent un traitement orthopdique (corset), voire un traitement chirurgical. Les pieds plats sont parfois traiter par semelles orthopdiques. Des soins dentaires rguliers sont indispensables, avec un stomatologue ou un dentiste habitu aux enfants porteurs de handicap. Certains mdicaments comme la lamotrigine ou les benzodiazpines (clobazam, clonazepam) diminuent les chutes brutales qui sont cependant souvent difciles matriser. Le recours un fauteuil roulant est parfois ncessaire an de diminuer le risque de blessure lors de ces chutes.

Oui, bien sr, la fois pour les personnes atteintes et leur entourage. En effet, la vie avec un enfant ayant des difcults intellectuelles pose souvent de nombreuses difcults aussi bien aux parents quaux frres et soeurs. De mme, un accompagnement psychologique des parents est ncessaire au moment du diagnostic prnatal.

Le diagnostic est fait le plus souvent par un mdecin gnticien ou un neuro-pdiatre. Le suivi pourra tre assur par un neuro-pdiatre puis un neurologue. Un mdecin oto-rhinoLe syndrome de Cofn-Lowry Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CofnLowry-FRfrPub240v01.pdf | Fvrier 2007
laryngologiste, un cardiologue et un orthopdiste peuvent tre amens intervenir en fonction des manifestations cliniques. La consultation dun mdecin gnticien est indispensable pour tablir les risques de transmission dautres enfants et discuter des possibilits ventuelles de diagnostic prnatal avant toute grossesse.
Vivre avec
Le syndrome de Cofn-Lowry est, chez les garons qui en sont atteints, lorigine dun handicap assez lourd sur le plan intellectuel et un moindre degr sur le plan moteur. A ce titre, la maladie retentit profondment sur la vie du malade et sur celle de sa famille. Une intgration scolaire en milieu normal est souvent impossible sauf lcole maternelle. Cette intgration, si elle est bien conduite, peut favoriser le dveloppement cognitif et social des enfants. A partir de lge de 6 ans, la prise en charge dans un tablissement type institut mdico-ducatif devient souvent ncessaire car laccueil lcole primaire nest pas possible pour ces jeunes garons qui, en gnral, ne peuvent pas acqurir ni la lecture ni lcriture. A lge adulte, lautonomie est trs limite et les personnes devront tre accueillies dans des structures spcialises. Quant aux lles atteintes, laffection tant de svrit trs variable, la prise en charge est adapter au cas par cas. Les moins atteintes pourront avoir une vie tout fait normale alors que dautres auront besoin de structures spcialises.
E n savoir plus
Les recherches sur le plan gntique se poursuivent, notamment pour mettre en vidence de nouvelles mutations et aussi pour rechercher dautres gnes pouvant tre responsables du syndrome. Des recherches sont aussi faites pour voir sil existe des liens entre le type danomalie gntique et les diffrentes manifestations cliniques.

En contactant les associations consacres aux dcits intellectuels. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur Orphanet (www.orphanet.fr).

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant un syndrome de Cofn-Lowry peuvent bncier, si ncessaire, dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Les adultes ont
la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la MDPH. Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Vincent Des Portes Centre de rfrence des dciences mentales lies au chromosome X et du syndrome de lX fragile Service de neurologie pdiatrique Hpital Debrousse, Lyon Docteur Andr Hanauer Institut de gntique et de biologie molculaire et cellulaire, Illkirch Docteur Renaud Touraine Service de gntique CHU, Saint-Etienne
Association Xtraordinnaire
Le syndrome de Cushing
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le syndrome de Cushing. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le syndrome de Cushing?
On parle de syndrome de Cushing lorsquun patient prsente un ensemble de manifestations cliniques (symptmes et/ou signes) qui sont apparues parce que son organisme a t soumis un excs durable dhormones action glucocorticode . La manifestation la plus visible est lapparition dune obsit de la partie suprieure du corps et un aspect bouf du visage. Il y a deux types dhormone action glucocorticode : - une hormone naturelle, scrte par nos deux surrnales : le cortisol. - des hormones synthtiques (fabriques chimiquement par les compagnies pharmaceutiques), administres dans de multiples maladies (rhumatismes, asthme, ) pour leur effet anti-inammatoire. On les appelle souvent des corticodes de synthse , telle la Prednisone, et beaucoup dautres. Lorsque le cortisol est scrt en excs par une ou deux surrnales, on parlera de syndrome de Cushing endogne. Ladministration prolonge de fortes doses de corticodes de synthse peut entraner un syndrome de Cushing exogne ou iatrogne (provoqu par le traitement).
Combien de personnes sont atteintes du syndrome de Cushing ?

En dehors du syndrome de Cushing iatrogne, le syndrome de Cushing est une maladie rare. Son incidence (nombre de nouveaux cas par an dans une population donne) est de lordre de 1 nouveau cas par million dhabitants et par an.

Le syndrome de Cushing est prsent partout en France et dans le monde. La femme est plus
Le syndrome de Cushing Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Cushing-FRfrPub8667v01.pdf | Novembre 2006
souvent touche que lhomme par la maladie de Cushing mais cette prdominance fminine disparat pour les autres causes du syndrome de Cushing.
A quoi est d le syndrome de Cushing ?

Il y a plusieurs causes au syndrome de Cushing. Les corticodes de synthse sont une cause trs frquente, mais en quelque sorte prvisible, voire attendue, de syndrome de Cushing (cause iatrogne). Il y a aussi plusieurs circonstances pathologiques qui peuvent survenir spontanment et tre lorigine dune scrtion excessive de cortisol, par une ou deux surrnales, et donc entraner un syndrome de Cushing endogne (cest le seul dont nous parlerons dornavant) : - la scrtion du cortisol est normalement contrle par une autre hormone, lACTH (Adreno Cortico-Tropic Hormone ou hormone corticotrope), en provenance de lhypophyse do elle est scrte par des cellules spcialises : les cellules corticotropes. Lhypophyse est une glande endocrine situe sous le cerveau et rgulant diffrentes fonctions hormonales (gure 1).
Figure 1 : La rgulation de la scrtion de cortisol (surrnales) par lACTH (hypophyse). Lorsque la production de cortisol par les surrnales diminue, cela provoque une augmentation dACTH qui stimule les surrnales an de rtablir un niveau de cortisol normal. Inversement, lorsque celui-ci augmente, la production dACTH baisse : la production de cortisol par les surrnales reste adapte aux besoins (www.med.univ-angers.fr)
- il arrive quun adnome (petite tumeur bnigne) se dveloppe dans lhypophyse partir de ces cellules (adnome corticotrope). LACTH est alors scrte en excs, entranant automatiquement une hyperscrtion parallle de cortisol par les deux surrnales (gure 2) qui deviennent elles-mmes hypertrophies (ou hyperplasiques). Cest la premire cause qui a t dcouverte par un neurochirurgien amricain nomm Harvey Cushing, au dbut du sicle dernier. On a donc donn cette cause particulire qui est, on le sait aujourdhui, la plus frquente, le nom de maladie de Cushing.
- il arrive que des tumeurs, en dehors de lhypophyse, se mettent scrter de lACTH. En consquence directe, les deux surrnales vont scrter un excs de cortisol. Le plus souvent il sagit de tumeurs retrouves dans le poumon, qui peuvent tre bnignes ou malignes. Cette situation correspond ce quon appelle le syndrome de scrtion ectopique dACTH (ou syndrome de Cushing paranoplasique). - Enn, des tumeurs de la surrnale peuvent se dvelopper spontanment et scrter un excs de cortisol. Ces tumeurs sont le plus souvent unilatrales, et bnignes (adnomes). Certaines sont malignes (corticosurrnalomes). Les deux dernires causes (scrtion ectopique dACTH et tumeurs surrnaliennes) ont t dcrites plus tard. On ne leur a pas donn de nom propre Cette nomenclature, un peu malheureuse, est souvent une source de confusion : retenons, trs simplement, que la maladie de Cushing est une des trois causes possibles du syndrome de Cushing .
Figure 2 : Les glandes surrnales.(www.med.univ-angers.fr)
L e syndrome de Cushing est-il contagieux ?

Non, le syndrome de Cushing nest pas contagieux.

Les manifestations du syndrome de Cushing sont nombreuses et varies. Deux des signes les plus caractristiques et les plus constants sont la prise de poids et le changement dapparence du patient. Une anomalie de rpartition des graisses entrane ce que lon appelle lobsit facio-tronculaire : lobsit est localise la partie haute du corps, au niveau du tronc et en particulier du visage qui devient arrondi, bouf, et rouge. Cette anomalie est acquise (elle est apparue rcemment) comme lindique la comparaison avec des photos antrieures. Beaucoup dautres manifestations peuvent tre associes : - amincissement de la peau, avec des vergetures souvent pourpres et larges sur le ventre, des bleus souvent sur les membres (ecchymoses) traduisant la fragilit vasculaire, des retards la cicatrisation des plaies et/ou des ulcres, des infections par des champignons (mycoses) au niveau des ongles (unguales) et/ou de la peau (cutanes)
- fatigabilit musculaire (difcult se relever par perte de force dans les cuisses) - la fatigue est une manifestation trs banale, qui na videmment aucun caractre de spcicit (elle noriente pas vers une maladie particulire). Dans le syndrome de Cushing, elle est souvent prsente en particulier cause de latteinte musculaire : la fonte des muscles (amyotrophie) entrane une diminution de la force musculaire. - ostoporose, fractures (tassements vertbraux) - tendance aux infections - tendance aux thromboses veineuses (phlbites) - hypertension artrielle - diabte - troubles du systme nerveux central : troubles du sommeil, anxit, confusion, difcults de concentration, perte de mmoire, dpression, Latteinte psychique du syndrome de Cushing (dpression) peut entraner une sensation dpuisement. - diminution de lactivit sexuelle chez lhomme - acn, augmentation de la pilosit (hirsutisme), troubles des rgles, infertilit chez la femme. Toutes ces manifestations ne sont pas toujours prsentes en mme temps, et leur distribution varie dun patient lautre.

Le cortisol a une activit : - sur la dgradation des protines, principales composantes du muscle et de los - sur la formation de glucose - sur la rpartition des graisses - sur la rsistance au stress - anti-inammatoire avec une augmentation du taux de globules blancs (polynuclaires neutrophiles) dans le sang - sur la coagulation Lorsque le cortisol est trs augment ceci entrane des consquences ngatives chacun de ses niveaux daction : - au niveau du muscle, la dgradation des protines aboutit une fonte musculaire : les muscles des membres diminuent de volume et perdent de leur force. Au niveau des vaisseaux, elle entrane une fragilit de la paroi vasculaire qui explique les bleus (ecchymoses) frquents. Au niveau de los, elle provoque une dminralisation importante (ostoporose). Au niveau de la peau, elle entrane un amincissement avec lapparition de vergetures. - la formation de glucose est augmente. La consquence en est souvent un diabte. - par ailleurs fortes doses le cortisol entrane une rtention de sodium et une limination accrue de potassium. Il en rsulte une hypertension artrielle et parfois une baisse du taux de potassium dans le sang.

Dans la majorit des cas, le syndrome de Cushing peut tre trait de faon trs efcace, voire guri dnitivement. Il faut cependant savoir que le syndrome de Cushing est une affection srieuse qui peut faire courir un risque mortel. Plusieurs lments contribuent cette gravit : - il sagit dune affection rare, dont la reconnaissance est souvent tardive. - chacune des manifestations du syndrome de Cushing porte en puissance des risques de complications svres (cardiaques du fait de lhypertension artrielle, diabtiques, infectieuses, psychiatriques, ). - lostoporose fait partie des complications possibles du syndrome de Cushing. Elle entrane des douleurs osseuses, des tassements vertbraux, avec parfois une perte de taille importante, des fractures pathologiques (cest--dire survenant pour des traumatismes lgers). Comme toutes les complications du syndrome de Cushing, elle peut en tre le signe rvlateur. - enn, rarement, le syndrome de Cushing peut tre secondaire des tumeurs malignes : cancer du poumon avec scrtion ectopique dACTH ou cancer de la surrnale. Dans ces deux situations, le risque tient autant la nature cancreuse de la tumeur responsable qu lhyperscrtion de cortisol.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de syndrome de Cushing ? En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Les examens sont souvent effectus en deux tapes : Il faut dabord conrmer lhyperscrtion de cortisol. Cela se fait assez facilement par des prises de sang, des recueils de salive ou durine. Les tests dynamiques de freinage (prises de sang aprs administration orale de glucocorticode exogne) peuvent parfois tre utiliss - dosage du cortisol libre urinaire sur 24h : ce dosage est trs able car il est le reet de la production surrnalienne relle. Cet examen requiert le recueil durines de 24 heures ce qui peut savrer difcile dans certaines situations (sujets alits, gs, obses..) - dosage du cortisol sanguin minuit - dosage du cortisol salivaire minuit: ce dosage vite le stress li la prise de sang et donne un reet exact du taux de cortisol actif au niveau de la cellule. Il est facile pratiquer domicile. Cest un examen trs utile pour afrmer le syndrome de Cushing - test de freinage minute : Il obit un principe simple. La prise de 1 mg de dexamthasone par la bouche le soir vers 23 h induit, si la rgulation est normale, une chute du taux de cortisol qui est trs bas le lendemain matin 8 h. Dans le syndrome de Cushing, ce taux reste lev. Dans certaines situations malheureusement, ce test peut tre faussement positif. Il est donc important quil soit indiqu en dehors de ces situations pour tre correctement interprt - test de freinage faible : repose sur le mme principe mais par le biais dune dose plus importante de dexamthasone Dans le syndrome de Cushing, le taux de cortisol reste lev
- la deuxime tape consiste rechercher la cause de lhyperscrtion de cortisol. Elle est souvent plus dlicate, rclamant des tests dynamiques (prises de sang aprs administration orale ou intraveineuse dun produit phamacologique) et des imageries performantes (IRM hypophysaire, scanners surrnaliens, voire cathtrisme des sinus ptreux infrieurs, ou encore dautres types dimagerie) - test de freinage fort : Ce test consiste en ladministration dune dose unique de 8 mg de dexamthasone minuit ou 2 mg toutes les 6 heures pendant 2 jours. Le cortisol 8 h baisse denviron 50% dans prs de 80% des cas de maladie de Cushing - scanner surrnalien est fait si on recherche un adnome ou une tumeur maligne de la surrnale - imagerie par rsonance magntique (IRM) hypophysaire. Elle permet de visualiser des lsions de trs petite dimension. Cest lexamen de rfrence ralis chaque fois quune cause hypophysaire est suspecte. LIRM est nanmoins ngative dans environ 40% des cas prsentant une authentique maladie hypophysaire - scanner thoracique, abdominal ou lIRM thoracique peuvent tre ncessaires sil y a une forte suspicion de syndrome paranoplasique. Ces examens peuvent tre ngatifs en raison de la petite taille de certaines tumeurs en cause Parfois, la difcult de conclure est telle que dautres examens sont ncessaires tels que le test de stimulation hypophysaire par le CRH ou le cathtrisme des sinus ptreux infrieurs (voir plus loin) Ces examens sont pratiqus et interprts par des spcialistes endocrinologues connaissant parfaitement le syndrome de Cushing. Leur ralisation optimale fait appel une quipe multidisciplinaire (endocrinologue, biologiste hormonal, radiologue ou mdecin nuclaire) qui ne peut tre runie quau sein dun Centre de Rfrence, presque toujours dans un Centre Hospitalier Universitaire Certains de ces examens peuvent tre faits en externe, ou en hpital de jour. Il est souvent ncessaire, toutefois, dhospitaliser : soit parce que le syndrome de Cushing est svre, soit parce quil faut faire des investigations assez sophistiques (tests dynamiques, imageries), surtout dans la deuxime tape diagnostique. Dautres examens sont ncessaires pour valuer le retentissement de lhypercortisolisme sur lorganisme (recherche dun diabte, dosage des lipides, de sodium, de potassium, de calcium dans le sang et lurine, valuation du fonctionnement des reins, examen des yeux, valuation de ltat du cur,examen gyncologique, valuation psychiatrique). Le cathtrisme des sinus ptreux est un examen dexploration que lon peut tre amen pratiquer dans des situations particulires, quand le diagnostic nest pas vident : on peut en effet hsiter entre le diagnostic de maladie de Cushing et celui de scrtion ectopique dACTH. Il est crucial de bien distinguer ces deux causes de syndrome de Cushing, pour viter une chirurgie hypophysaire alors que la scrtion dACTH est en ralit ectopique (non-hypophysaire). Le cathtrisme des sinus ptreux infrieurs est un examen qui aide distinguer ces deux causes. Il est trs performant (il permet de trancher dans presque tous les cas), mais il est considr comme un examen agressif. On ne le pratique donc quen dernier recours. Lexamen consiste monter des sondes (cathters) jusque dans les veines qui drainent lhypophyse (sinus ptreux), cest--dire dans la tte, la base du cerveau. Les cathters sont introduits par piqre (ponction ) dune veine fmorale (au pli de laine), et remonts
jusquaux sinus ptreux infrieurs. On peut ainsi prlever du sang pratiquement au contact de lhypophyse de faon y mesurer la concentration dACTH. Au cours de ce test on est le plus souvent amen injecter par voie intraveineuse une ampoule de CRH (hormone contrlant lhypophyse) pour stimuler la scrtion dACTH. Ce test se fait au cours dune hospitalisation, avec ventuellement une brve anesthsie gnrale. Cest donc un test lourd mais qui nentrane pratiquement jamais de complication lorsquil est effectu par une quipe entrane. En tout tat de cause ce test, pour son indication comme pour sa ralisation, est rserv quelques centres spcialiss.
La plupart des manifestations du syndrome de Cushing sont de fait trs banales (hypertension artrielle, diabte, ostoporose, troubles psychiques) et leur prsence ne permet en aucun cas de porter le diagnostic de syndrome de Cushing. En ralit la trs grande majorit des patients qui consultent pour ce genre de manifestations nont pas de syndrome de Cushing. A contrario il serait dramatique de passer cot dun vritable syndrome de Cushing : cest toute la difcult pour le mdecin, singulirement pour le non-spcialiste, et cela explique que beaucoup de diagnostics soient ports tardivement.
Non, il nexiste pas de test de dpistage du syndrome de Cushing.

Le syndrome de Cushing est sporadique (non gntique), dans la presque totalit des cas. Il existe toutefois des situations trs exceptionnelles o le syndrome de Cushing est dorigine gntique, cest--dire familial avec possibilit de transmission aux descendants : En effet, certains syndromes de Cushing sont dus une atteinte primitive bilatrale des surrnales, appele PPNAD (Primary Pigmented Nodular Adrenal Disease), elle mme de une mutation dun gne particulier (PRKAR1A). Il existe parfois des atteintes dans dautres organes (cur, peau, ). Cette maladie gntique trs rare sappelle le Complexe de Carney. Il est bien sr trs important de le reconnatre puisque le diagnostic gntique permettra de faire une enqute familiale par une simple prise de sang. Certains patients prsentent une maladie de Cushing associe dautres drglements de glandes endocrines (pancras, parathyrode) dans le cadre dune Noplasie Endocrine Multiple de type 1 dorigine gntique, due la mutation du gne MEN1. Des cas trs exceptionnels de maladies de Cushing familiales ont t dcrits (2 ou 3 cas, au plus).

Oui, le syndrome de Cushing peut tre trait. Le but est de supprimer la cause de lexcs de scrtion du cortisol. Cest parfois trs facile, mais parfois trs difcile Quelles sont les situations faciles ? Quand le syndrome de Cushing est d un adnome de la surrnale, la gurison immdiate et dnitive (sans risque de rcidive) est obtenue dans tous les cas. Il suft en effet de retirer, le plus souvent par chirurgie coelioscopique ou vidochirurgie, la surrnale malade (surrnalectomie unilatrale). Les progrs rcents de la chirurgie font que cette opration se pratique maintenant pratiquement toujours par coeliochirurgie ou vidoscopie : au lieu de faire une large ouverture du ventre, le chirurgien utilise des trocarts et une camra de sorte que seulement une srie dorices sont pratiqus dans le ventre (quatre cinq). Les avantages sont importants pour le patient : les suites post-opratoires sont plus simples, et il ny a pratiquement pas de cicatrice. Cette chirurgie est faite sous anesthsie gnrale, dans des centres spcialiss. Quand le syndrome de Cushing est d une maladie de Cushing , le plus souvent la gurison peut tre obtenue par lablation de ladnome hypophysaire corticotrope. Cela se fait par un geste chirurgical dlicat, mais peu traumatisant : la chirurgie transsphnodale. La voie transsphnodale indique le chemin emprunt par le chirurgien pour atteindre lhypophyse an de retirer ladnome responsable de la maladie de Cushing. Le chirurgien passe par les cavits nasales, de telle sorte quil atteint la face antrieure de lhypophyse, sans passer par le cerveau. Il saide dun microscope pour avoir une meilleure visibilit de la surface de la glande. Il peut alors pratiquer une hypophysectomie partielle emportant ladnome. La plupart des chirurgiens passent par une incision sous-labiale (sous la lvre suprieure), les autres par une narine. Lopration, sous anesthsie gnrale, dure environ une heure, voire moins. Dans tous les cas cette chirurgie ne laisse aucune cicatrice Bien entendu elle doit tre faite, elle aussi, dans des centres spcialiss. Quelles sont les situations difciles ? Quand le syndrome de Cushing est d une maladie de Cushing, il nest pas toujours facile de pratiquer lablation de ladnome hypophysaire responsable : soit parce quil est trs petit (le chirurgien ne trouve pas ladnome), soit linverse, parce quil est volumineux, voire invasif (le chirurgien trouve ladnome mais ne peut pas le retirer en totalit). Dans ces deux cas, la chirurgie transsphnodale peut tre un chec. Il est donc trs important de maintenir une surveillance de tous les patients oprs. Quand le syndrome de Cushing est d une tumeur avec scrtion ectopique dACTH, on peut rencontrer deux types de difcults : - certaines de ces tumeurs sont de trs petite taille (quelques millimtres) et il peut tre
impossible de les localiser, mme avec les moyens dimagerie les plus modernes. - certaines de ces tumeurs sont des cancers avec un pronostic svre. Quand le syndrome de Cushing est d une tumeur de la surrnale, il sagit parfois dun cancer (corticosurrnalome). Ce type de cancer est malheureusement assez agressif et les meilleures chances de gurison dpendent dune chirurgie un stade prcoce (quand la tumeur est encore petite, localise, sans mtastase). Do limportance dun diagnostic rapide. Y-a-t-il des traitements mdicamenteux ? Nous avons vu que le traitement idal du syndrome de Cushing est de pouvoir utiliser la chirurgie pour supprimer la cause, puisquil sagit toujours dune lsion tumorale. Nous avons vu aussi que cette option nest pas toujours possible, nest pas toujours efcace, et que des rcidives sont possibles. Dans ces cas on peut utiliser diffrents types de mdications (anticortisoliques) qui agissent directement sur les surrnales pour bloquer la scrtion de cortisol. Les drogues le plus souvent prescrites sont le Ketoconazole et lOp DDD ou Mitotane. La prescription de ces mdications rclame une bonne expertise : il faut bien connatre leurs possibles effets secondaires (intolrance), savoir quelles peuvent faire passer le patient de lexcs de cortisol linsufsance surrnale, adapter en consquence un traitement substitutif par hydrocortisone, et ventuellement udrocortisone. On est parfois amen utiliser ces traitements pour prparer le patient un geste chirurgical (hypophysaire par exemple), lorsque ce dernier prsente un excs de cortisol svre qui augmenterait le risque opratoire. Bien sr, aucun de ces traitements ne traite la cause du syndrome de Cushing. Quand est-on amen faire une surrnalectomie bilatrale ? Cest une option que lon prend parfois, quand les traitements antrieurs ont t inefcaces ou intolrables. Cest surtout le cas dans la maladie de Cushing, lorsque le traitement chirurgical hypophysaire savre impossible. On pratique alors lablation simultane des deux surrnales. Bien sr, un tel traitement marche tous coups pour rgler, immdiatement, le problme de lhyperscrtion de cortisol. Il a donc un intrt absolument majeur dans certaines situations difciles. Mais il a galement deux types dinconvnients : - il ne traite pas la cause ; il faudra donc rester vigilant : dans le cas de la maladie de Cushing, en particulier, il faudra surveiller lhypophyse et le dveloppement ventuel de ladnome corticotrope. - il transforme immdiatement et dnitivement le patient en insufsant surrnalien (Addisonien)! Quand est-on amen faire une radiothrapie hypophysaire ? Ce traitement ne concerne que la maladie de Cushing. On lenvisage en gnral lorsque la chirurgie transsphnodale a t un chec (adnome non retrouv, ou seulement partiellement retir) ou est impossible (adnome trop volumineux ou invasif). Le but de la radiothrapie est donc double :
- freiner le dveloppement de ladnome corticotrope - freiner, paralllement lhyperscrtion dACTH, et donc, de cortisol On utilise le plus souvent ce quon appelle la radiothrapie conventionnelle, qui ncessite des sances rptes quotidiennement pendant quatre six semaines. Certains centres disposent de la radiothrapie strotaxique (gamma-knife), qui permet de raliser lirradiation de faon trs focalise sur une petite tumeur, en une seule sance. Dans les deux cas les traitements sont bien supports mais sont le plus souvent pleinement efcace avec un dlai de plusieurs mois ou annes. Toute radiothrapie fait courir le risque de dvelopper, au l des ans, une insufsance hypophysaire.
Q uels sont les effets du traitement ?

Les manifestations du syndrome de Cushing sont rversibles lorsque lexcs de scrtion de cortisol est aboli. La disparition des anomalies morphologiques est quelquefois trs impressionnante et les patients sont vritablement transforms , reprenant leur apparence normale en quelques mois. De la mme faon, les autres manifestations sont corriges : le diabte, lhypertension artrielle, les troubles psychiques, menstruels peuvent tous tre parfaitement corrigs. Certaines manifestations de lhyperscrtion de cortisol rgressent de faon moins spectaculaire : des vergetures importantes peuvent laisser des cicatrices durables, et lorsque lostoporose a entran des tassements vertbraux, la perte de taille est irrversible. Dune faon gnrale, les manifestations dun syndrome de Cushing rgressent dautant mieux quelles sont modestes, rcentes, et que le patient est jeune.

On a donc compris que certains choix de traitements pouvaient, paradoxalement, mettre le patient en insufsance surrnale. Cette situation peut-tre dnitive, ou transitoire : Elle est dnitive : - lorsquon a t amen pratiquer une surrnalectomie bilatrale ou - lorsquune insufsance hypophysaire sinstalle chez un patient ayant eu une radiothrapie hypophysaire. Elle est transitoire, et de dure variable dans dautres circonstances : - aprs une chirurgie transsphnodale russie pour une maladie de Cushing, la partie dhypophyse restante (dbarrasse de ladnome) nest pas capable de reprendre immdiatement une scrtion dACTH normale. En effet celle-ci a t freine pendant tout le temps qua dur lexcs de scrtion de cortisol avant la chirurgie. Cette priode dinsufsance en ACTH peut persister pendant plusieurs mois, voire plusieurs annes - aprs ablation dune tumeur de la surrnale, de la mme faon lhypophyse (indemne) nest pas capable de reprendre immdiatement une scrtion dACTH normale. En effet celle-ci a t freine pendant tout le temps qua dur lexcs de scrtion de cortisol avant la chirurgie
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- pendant un traitement par des mdications anticortisoliques qui, comme on la vu, peuvent mettre le patient en insufsance surrnale. Et en cas de grossesse ? Dans la majorit des cas on traitera de faon symptomatique les manifestations de lexcs de scrtion de cortisol (hypertension artrielle, diabte) jusqu laccouchement, de sorte que le traitement chirurgical de la cause sera effectu secondairement, sans risque pour le ftus. Il ny a pas de consquence pour ce dernier, hormis les situations, trs rares, o le syndrome de Cushing saccompagne dune forte hyperscrtion dandrognes (hormones mles) quand le ftus est fminin. La chirurgie transsphnodale pour la maladie de Cushing, lablation dune surrnale, voire la surrnalectomie bilatrale, ne posent aucun problme pour dventuelles grossesses ultrieures.

Le syndrome de Cushing peut avoir un important retentissement psychique. Lexcs de cortisol a une action crbrale directe entranant de nombreux dsordres, parfois mme psychiatriques. La nature du dsordre psychiatrique nest pas prvisible, largement fonction du terrain, mais les syndromes dpressifs sont les plus frquents, avec le risque non ngligeable de suicide. Le changement dapparence pas en mieux de la patiente atteinte, est difcile supporter, auquel sajoute la frustration dapprendre, tardivement, que tout cela tait bien d une vritable affection organique, alors que trop souvent et trop longtemps la patiente stait fait dire, par son entourage ou par un mdecin peu averti, que tout cela tait dans sa tte ! Si le patient en ressent le besoin, un soutien psychologique long terme peut donc savrer trs utile.
Q ue peut-on faire pour mieux vivre avec le syndrome de Cushing ?

Une vie saine, une activit physique journalire (marche, natation) et une alimentation bien quilibre sont indispensables et peuvent contribuer une meilleure qualit de vie et ce, mme aprs gurison du syndrome de Cushing.

En consultation hospitalire dendocrinologie spcialise dans le syndrome de Cushing dans un Centre Hospitalier Universitaire. En effet, le diagnostic et le suivi du syndrome de Cushing font appel une quipe multidisciplinaire qui ne peut tre runie que dans un centre spcialis.

En toutes occasions, il faut toujours indiquer au personnel soignant lexistence dun syndrome de Cushing et le(s) traitement(s) suivi(s), non seulement pour cette maladie mais
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galement pour les troubles qui peuvent lui tre associs (diabte, hypertension, etc...). En cas dinsufsance surrnale supple par la prise dhydrocortisone, le patient doit toujours porter sur lui lindication exacte de son traitement et les coordonnes du spcialiste qui le suit (carte dinsufsance surrnale, bracelet, mdaille ou autre).
Vivre avec
Il est extrmement difcile de rpondre de faon gnrale cette question car chaque personne vit son syndrome de Cushing de faon individuelle. Certaines personnes, aprs opration, retrouvent leur vie davant, dautres ont plus de difcults grer leur vie familiale et professionnelle surtout lorsque le syndrome a t dcouvert tardivement et a laiss des squelles. Un soutien comprhensif de lentourage familial bien inform peut amliorer la vie de tous les jours. Certains malades peuvent parfois rencontrer des problmes de strilit..... En ce qui concerne la vie professionnelle, certains parviennent trs bien grer leur travail dans la mesure o ils peuvent adapter leurs efforts leur tat de sant, pour dautres cest plus difcile et parfois certains doivent changer dorientation professionnelle (professeur de sport, cuisinier, tudiant, mdecin ).
E n savoir plus
Un des objectifs essentiels de la recherche dans le syndrome de Cushing concerne la mise au point de mdicaments qui pourraient avoir un effet freinateur sur ladnome hypophysaire corticotrope responsable de la Maladie de Cushing ; des tudes sont actuellement en cours avec des analogues de la somatostatine. La recherche a aussi pour objectif damliorer les outils diagnostiques : lutilisation du cortisol salivaire, qui vite les prises de sang et permet des recueils en externe, se dveloppe de plus en plus. De nouvelles molcules sont mises au point pour des techniques scintigraphiques qui amliorent la recherche des tumeurs avec scrtion ectopique dACTH, et rendent plus prcise lvaluation des tumeurs de la surrnale.


En France, lexonration du ticket modrateur, peut tre ventuellement obtenue pour affection grave caractrise de forme volutive ou invalidante, ncessitant des soins
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continus dune dure prvisible suprieure 6 mois, mais ne gurant pas sur la liste des 30 affections dnies par le code de la scurit sociale . A ce titre, les malades atteints de syndrome de Cushing peuvent tre exonrs du ticket modrateur, cest--dire que les frais mdicaux inhrents leur maladie (mdicaments, examens de laboratoire, radiographies ou scanner) leur sont rembourss au taux de 100%. Dans le guide-barme pour lvaluation des dciences et incapacits des personnes handicapes (pour les personnes qui veulent monter un dossier pour la maison dpartementale du handicap), lhypercortisolisme (spontan ou iatrogne) est class au chapitre VI des dciences viscrales et gnrales, en Section 5 des dciences dorigine endocrinienne, mtabolique et enzymatique.
AVEC LA COLLABORATION DE :
Professeur Xavier Bertagna Centre de rfrence des maladies rares de la Surrnale Hpital Cochin, Paris Professeur Pierre-Franois Plouin Unit dhypertension Hpital Europen Georges Pompidou, Paris Professeur Antoine Tabarin Service dendocrinologie et maladies mtaboliques CHU Paul-Levque, Pessac Association Surrnales
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Le syndrome de fatigue chronique

Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur le syndrome de fatigue chronique. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que le syndrome de fatigue chronique ?
Le syndrome de fatigue chronique (SFC) se caractrise par un tat de fatigue persistant extrmement intense, apparaissant soudainement chez une personne jusque l en bonne sant et non dpressive, sans que lon puisse trouver de cause particulire. Dautres symptmes peuvent tre prsents, tels que des douleurs des articulations ou des muscles, des maux de tte ou de gorge, des troubles de la mmoire... Ce syndrome a reu une multitude dappellations travers le temps : neurasthnie, syndrome de fatigue post-virale, mononuclose chronique, maladie des yuppies, syndrome du lac Tahoe ou encore encphalomylite myalgique.
l Combien de personnes sont atteintes de SFC ?

La prvalence du SFC (nombre de personnes atteintes de ce syndrome dans la population un moment donn) serait de 1 sur 600 1 sur 200 dans les pays industrialiss. Ce nest donc pas une maladie rare.
l Qui peut en tre atteint ? Est-il prsent partout en France et dans le monde ?
Le SFC touche essentiellement les adultes jeunes entre 20 et 40 ans. Il existe cependant des cas chez les adolescents et les personnes plus ges. Ce syndrome survient deux fois plus souvent chez les femmes que chez les hommes.
l A quoi est d le SFC ?

Les causes de ce syndrome restent inconnues. De nombreuses hypothses ont t mises, incriminant des facteurs psychologiques, infectieux, environnementaux, une raction inapproprie au stress, des dsquilibres hormonaux... En fait, il sagit probablement dune origine multifactorielle, cest--dire lie plusieurs facteurs combins qui dclencheraient
La fatigue chronique Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/FatigueChronique-FRfrPub790v01.pdf | Mai 2008
la maladie chez certaines personnes plus fragiles que dautres. Le SFC apparat souvent aprs une infection bactrienne ou virale, comme la grippe. Une fois la maladie gurie, la fatigue persiste. Les mdecins pensent en particulier que les infections virales par le virus de lherps et le virus dEpstein-Barr (responsable de la mononuclose infectieuse) joueraient un rle dans lapparition du SFC. La brucellose, une infection bactrienne, et les mycoplasmes (une famille de bactries) ont galement t incrimins. Le SFC pourrait galement tre d un drglement du systme de dfense de lorganisme. En effet, les malades atteints de SFC ont trs souvent de diverses allergies, qui sont des ractions excessives du systme de dfense de lorganisme (systme immunitaire). Il est possible quune infection donne lieu une raction de lorganisme (rponse immunitaire) anormale, lorigine de la fatigue persistante. Cette hypothse semble aujourdhui la plus solide. Par ailleurs, chez les personnes atteintes, certaines hormones sont prsentes en quantit lgrement infrieure la normale. Il sagit notamment de lhormone de croissance et du cortisol, qui est aussi appele hormone du stress , car elle aide lorganisme faire face aux priodes de contrainte physique ou psychologique (maladie, priode dexamens). Le SFC pourrait donc tre d une raction inapproprie de lorganisme au stress. On ne sait pas si cette anomalie hormonale est la cause du SFC ou seulement une de ses consquences. Cependant, on observe, chez les personnes atteintes de SFC, une frquence importante dvnements avec un fort retentissement motionnel dans les trois mois prcdant le dbut de la maladie. Enfin, lexposition certains pesticides ou insecticides entrane parfois des symptmes proches de ceux du SFC et pourrait tre en cause dans certains cas. Le SFC na t reconnu en tant que maladie part entire quassez rcemment. Sa cause tant inconnue, beaucoup de mdecins ont longtemps ni son existence, le mettant systmatiquement en relation avec un tat dpressif. Tant que les mcanismes de la maladie ne sont pas clairement identifis, il est difficile de savoir si le SFC correspond une maladie unique ou sil regroupe plusieurs affections caractrises par les mmes symptmes.

La cause de la maladie restant incomprise, il ny a pas, lheure actuelle, dexplication claire aux symptmes prsents par les personnes atteintes de SFC.
l Est-il contagieux ?
Non, le syndrome de fatigue chronique nest pas contagieux.

Le SFC se caractrise par la survenue, chez une personne jusque l en bonne sant, dune fatigue invalidante et inexplique. Cette fatigue peut survenir dans les suites immdiates ou plus tardives dune grippe ou dun stress important. Malaise et fatigue aprs effort La personne ressent brusquement un manque dnergie, voire un puisement, surtout aprs des activits physiques (mme banales, comme des courts dplacement ou des travaux mnagers). Ltat de fatigue, qui suit des efforts de moins en moins intenses, devient progressivement de plus en plus long (le malade ne rcupre plus). Cet tat ne samliore pas
avec le repos, et les personnes atteintes se rveillent fatigues (sommeil non rparateur). Lpuisement est tel quil retentit sur la vie quotidienne de manire importante, rendant parfois lexercice de lactivit professionnelle impossible. Symptmes grippaux Dautres symptmes sont souvent prsents, et font penser un tat grippal. Par exemple, il est frquent que les personnes atteintes ressentent une faiblesse musculaire accompagne ou non de douleurs diffuses dans les muscles (myalgies) et/ou les articulations (arthralgies). Une fivre, plus ou moins leve, est galement courante. Les malades se plaignent souvent de maux de tte et de gorge et de petits ganglions enfls peuvent tre palps au niveau du cou ou des aisselles. Symptmes neurologiques Parfois, des difficults se concentrer surviennent ainsi que des troubles de la mmoire dvenement trs rcents. Des vertiges peuvent apparatre, surtout lorsque la personne se lve brutalement. Ces vertiges peuvent tre lis une baisse de la tension artrielle, appele hypotension orthostatique, survenant lors du passage de la position couche la position debout. Des maux de tte importants peuvent galement survenir. Un tat dpressif, survenant gnralement en raction lpuisement gnral, peut par ailleurs aggraver la fatigue. Les personnes atteintes sont souvent plus motives quavant et tolrent moins bien le stress, le bruit, les changements. Autres manifestations Enfin, dautres manifestations comme des sueurs nocturnes, des palpitations, un amaigrissement, une toux ou des difficults respiratoires sont parfois observes. Des troubles intestinaux (diarrhe, douleurs) peuvent parfois apparatre.

De manire gnrale, les symptmes sattnuent progressivement au fil des mois. La fatigue disparat habituellement au bout de quelques annes (5 ans en moyenne). Chez certains malades, la fatigue est toutefois fluctuante dans le temps, avec des priodes damlioration et des priodes daggravation. Les chercheurs ont remarqu que lorsque la fatigue tait intermittente, la phase de gurison tait souvent proche.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de syndrome de fatigue chronique? En quoi consistent examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Pour les mdecins, le diagnostic du SFC est trs difficile faire, car la fatigue persistante est un symptme de nombreuses maladies. Il faut donc carter toutes les causes possibles avant de pouvoir conclure une fatigue chronique inexplique . On parle de diagnostic dexclusion (qui se fait par limination). De nombreux examens sont donc effectus pour rechercher les causes possibles de fatigue.
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En premier lieu, des analyses de sang sont ralises pour vrifier notamment que les taux sanguins de sucre (glycmie), de calcium (calcmie) ou dautres composs sont normaux, quil ny a pas dinfection particulire ni de signe dinflammation. De plus, les analyses de sang permettent de sassurer que certains organes fonctionnent bien (par exemple les reins, le foie, le cur ou les muscles). Les taux hormonaux sont galement mesurs, pour vrifier par exemple quil ny a pas de dinsuffisance en hormones thyrodiennes (hypothyrodie), responsable de fatigue et de manque dnergie. Enfin, la majorit des fatigues inexpliques tant lies un tat dpressif, un entretien avec un psychologue ou un psychiatre peut tre recommand pour dceler une ventuelle dpression. Notons que le syndrome de fatigue chronique est trs diffrent des troubles de la vigilance , qui se traduisent par une somnolence anormale, avec des endormissements spontans ds que lattention se relche un peu (en lisant, devant la tlvision, dans les transports). Lorsquil existe un doute, ltude du sommeil (polysomnographie), qui consiste observer lactivit crbrale du malade lors de son sommeil laide dlectrodes, peut tre utile pour sassurer que la fatigue nest pas due des troubles du sommeil (somnambulisme, apnes). Finalement, le diagnostic de SFC est pos lorsque toute maladie et tout trouble psychiatrique ont pu tre carts et que le malade prsente une fatigue persistante (six mois conscutifs ou plus) ne disparaissant pas au repos, ainsi quau moins quatre des symptmes suivants (critres de Fukuda) : - - - - - - - - Perte de mmoire court terme ou difficult de concentration Maux de gorge Douleurs au niveau des ganglions du cou ou des aisselles Douleurs musculaires Douleurs articulaires sans rougeur ou gonflement Maux de tte, de svrit et de caractristiques inhabituelles Sommeil non rparateur Malaise persistant plus de 24 heures la suite dun exercice ou dun effort
Le SFC peut tre confondu avec de trs nombreuses affections se traduisant par une fatigue persistante. Parmi les maladies les plus frquemment en cause, on trouve les cancers, les anmies (carence en fer), les problmes hormonaux (notamment thyrodiens), lhpatite C (maladie du foie), la mononuclose infectieuse, le diabte, certaines maladies auto-immunes (comme le lupus) ou encore certaines maladies neurologiques (comme la sclrose en plaques) ou neuromusculaires (comme la myasthnie). Lhmochromatose, due une surcharge en fer, peut galement tre lorigine de fatigue chronique difficile expliquer. Les examens cits ci-dessus permettent le plus souvent dliminer ces diffrentes maladies. Il est cependant plus difficile pour les mdecins de sassurer que la fatigue na pas une origine psychologique, car 80 % des fatigues inexpliques cachent en fait une dpression. Cest pourquoi les personnes atteintes mettent souvent du temps trouver un mdecin qui
cherche plus loin et tablit le bon diagnostic. Enfin, le SFC ressemble une autre maladie, la fibromyalgie, qui saccompagne elle aussi de fatigue durable intense et se caractrise par la prsence de douleurs multiples. Nanmoins, la fibromyalgie ne saccompagne pas de fivre, et elle touche gnralement des personnes plus ges, bien quelle puisse aussi survenir chez des personnes jeunes et mme parfois chez des enfants. La distinction entre le SFC et la fibromyalgie peut donc tre difficile faire, certaines personnes semblant prsenter clairement les deux pathologies. Pour certains spcialistes, il sagirait mme dun seul et mme syndrome pouvant se manifester de faon variable.
Non, il ny a aucun moyen de dpister le SFC avant quil ne se dclare.

Le SFC nest pas une maladie hrditaire. Il ny a pas de risque particulier de transmission de cette maladie aux enfants. Les autres membres de la famille nont pas plus de risque davoir le SFC que nimporte quelle personne de la population gnrale.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ?
La cause du SFC ntant pas identifie, il nexiste pas de traitement qui permette de gurir cette maladie proprement parler. Comme il nexiste pas de traitement anti-fatigue global, la prise en charge du SFC fait appel diverses options thrapeutiques destines rendre, progressivement, au malade ses capacits physiques et intellectuelles. Mdicaments Traitement antidpresseur Les mdicaments antidpresseurs faible dose agissent la fois sur lhumeur et sur la qualit du sommeil. Ils peuvent galement tre bnfiques en cas de douleurs et certains ont une action dynamisante. Par ailleurs, le SFC saccompagne souvent de signes dpressifs, les antidpresseurs peuvent alors aider faire face la maladie. Les antidpresseurs dits tricycliques (comme lamitriptyline) ou de la famille des ISRS (inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine), comme la fluoxtine ou la sertraline, sont les plus utiliss. Traitement antidouleur Les douleurs musculaires ou articulaires, ainsi que les maux de tte ou de gorge, lorsquils sont prsents, peuvent parfois tre soulags par des anti-inflammatoires non strodiens
(sans cortisone) : paractamol, aspirine, ibuprofne. Ceux-ci sont galement prescrits en cas de fivre persistante. Autres mdicaments Dautres mdicaments sont parfois utiliss, avec une efficacit variable et souvent non dmontre. Les malades qui prsentent des symptmes de rhume ou de bronchite, avec toux, coulement nasal, difficults respiratoires, peuvent tre traits par des dcongestionnants nasaux et ventuellement des anti-infectieux. Des mdicaments spcifiques sont prescrits en cas de faible pression artrielle (midodrine par exemple). Prise en charge non mdicamenteuse Plusieurs mesures peuvent tre prises pour maintenir la capacit musculaire en dpit du manque dactivit physique, et pour apprendre mieux vivre avec la fatigue. Le manque dexercice favorise la fonte des muscles (fonte ou atrophie musculaire). Des exercices progressifs (rentranement ou radaptation progressive leffort), encadrs de prfrence par un physiothrapeute ou un kinsithrapeute, permettent de maintenir ou de restaurer la capacit des muscles. Ainsi, les exercices doux, comme le vlo, la marche ou la natation, raison de 10 30 minutes par jour, semblent nettement diminuer la fatigue et amliorer la fonction physique des malades. Mme si certaines personnes atteintes du syndrome de fatigue chronique sont puises par le moindre effort, la reprise de lactivit physique est primordiale : le repos prolong a paradoxalement tendance accentuer la fatigue et ltat de faiblesse. Par ailleurs, la thrapie cognitive et comportementale savre efficace pour amliorer le bien-tre gnral de prs de 70 % des personnes atteintes du SFC. La thrapie cognitive et comportementale est une forme de psychothrapie qui aide mettre en pratique les bonnes attitudes face aux situations difficiles afin de mieux les affronter. Plusieurs sances (une quinzaine en moyenne) sont ncessaires. De manire gnrale, la pratique de diverses techniques de relaxation peut tre bnfique, grce leur influence sur le comportement face au stress et la maladie.
l Quelles seront les consquences du traitement pour la vie quotidienne ? Quels sont les risques du traitement ?
Le traitement, mme sil nest que partiellement efficace la plupart du temps, peut contribuer amliorer ou prserver lautonomie de la personne atteinte de SFC. Tous les antidpresseurs entranent des effets secondaires diffrents et plus ou moins intenses dune personne lautre, mais ils sont gnralement prescrits dose relativement faible en cas de SFC. Nanmoins ils peuvent, chez certaines personnes, tre mal tolrs. Le traitement antidpresseur peut entraner une forme daccoutumance et ne doit pas tre interrompu subitement. Il peut galement tre responsable de troubles sexuels varis chez certains malades (diminution du dsir sexuel, troubles de lrection, etc.). Les anti-inflammatoires non strodiens sont gnralement bien tolrs mais ils peuvent entraner des effets secondaires indsirables et notamment des troubles gastro-intestinaux parfois svres (gastrite, hmorragie digestive, ulcre). Le mdecin peut alors prescrire un mdicament destin protger lestomac. Lors des traitements prolongs, des vertiges et
des acouphnes (bourdonnement ou sifflement lintrieur des oreilles) peuvent apparatre. Enfin, chez des sujets risque, une insuffisance rnale (mauvais fonctionnement des reins) peut survenir.

La plupart des malades errent de mdecins en spcialistes pendant plusieurs mois ou annes avant dobtenir le bon diagnostic. En outre, on leur laisse souvent sous-entendre quil sagit dun problme psychologique, ce qui est particulirement frustrant car la fatigue et les symptmes sont bien rels et surviennent alors que la personne tait en parfaite sant. De plus, la multiplication des examens et les diffrentes hypothses mises par les mdecins (cancers, dpression) sont particulirement prouvants. Une fois le diagnostic obtenu, labsence de traitements vraiment satisfaisants, la chronicit de la maladie, la limitation des activits physiques et le retentissement sur la vie quotidienne sont autant de poids difficiles porter. Les sentiments disolement, dincomprhension et de dtresse qui en rsultent sont souvent sources de dpression. Il peut donc tre important de faire appel au soutien dun psychologue. Ce dernier peut galement aider le malade faire face au regard des autres qui mettent souvent en doute la ralit de la maladie, et maintenir limage de soi qui peut-tre altre du fait de la faiblesse physique.

Le bnfice dune bonne hygine de vie (sommeil suffisant, maintien dune activit physique rgulire et adapte, alimentation quilibre) est trs important dans ce contexte de maladie en relation avec le stress. Il est recommand dviter les excitants (caf et th), surtout laprs midi, en raison de leur effet ngatif sur le sommeil. Il est par ailleurs recommand de limiter la consommation de boissons alcoolises car elles peuvent aggraver ltat de fatigue. Participer des activits rcratives et des loisirs en groupe contribue galement au bien-tre et permet dviter lisolement et la prostration.

Les personnes atteintes de SFC sont suivies dans une consultation de mdecine interne, en interaction avec des spcialistes de psychiatrie, dendocrinologie, de rhumatologie... Une fois le diagnostic pos, le mdecin gnraliste peut assurer le suivi. Le mdecin fixera le type et la frquence des visites de contrle en fonction des traitements mis en place.

Il est ncessaire de signaler, en toute situation durgence ventuelle, la nature exacte des mdicaments pris ainsi que leur dose. Ceci permet dviter les associations de mdicaments incompatibles et les surdosages accidentels.

Non, le SFC ne peut pas tre prvenu tant donn que ses causes demeurent inconnues.
Vivre avec
Le SFC est une maladie ayant un fort impact sur la vie quotidienne, car elle est la fois invisible et trs invalidante. Du fait de sa longue volution et de labsence de traitement efficace, elle bouleverse la vie sociale, familiale et professionnelle sur une longue priode. Le malade doit rorganiser ses activits dans les nouvelles limites que lui permet la maladie. La rorganisation du temps de travail, voire la rorientation de lactivit professionnelle sont presque systmatiques, car la fatigue nuit lefficacit et la productivit intellectuelle. De plus, labsentisme est frquent et souvent mal tolr par lemployeur, car la maladie ne se voit pas. La cessation de lactivit professionnelle est donc frquente, ce qui peut entraner des problmes financiers. Mme les tches mnagres simples paraissent parfois insurmontables et certaines personnes restent alites quasiment toute la journe. Par ailleurs, les douleurs articulaires ou musculaires et les maux de tte, lorsquils sont prsents, aggravent le malaise gnral. Il est trs difficile de faire part de sa maladie lentourage qui maintient souvent que tout est dans la tte et qui taxe la personne malade de paresseuse . Ce climat de suspicion quant la vracit des symptmes est difficile supporter et conduit souvent un isolement social et professionnel. Un tat dpressif secondaire ltat dpuisement est trs frquent chez les personnes atteintes de SFC et il est malheureusement souvent lorigine de problmes familiaux, car il est trs difficile pour la famille daccepter ce manque dnergie permanent, remettant en cause la plupart des projets (sorties, vacances, participation la vie de la maison). Le soutien de lentourage, la rencontre dautres malades et aussi un soutien psychologique ou une thrapie cognitive et comportementale sont trs importants pour rompre ce cercle vicieux menant lisolement. Cependant, malgr les consquences lourdes du SFC sur la vie quotidienne, toutes les personnes atteintes ne sont pas dpendantes ni invalides. Le maintien dune activit physique, mme rduite et dune volont de sen sortir est indispensable. Plusieurs mthodes de relaxation ou de psychothrapie apportent un vrai bnfice dans la lutte contre la maladie et permettent de vivre mieux avec la fatigue. De plus, la perception de la maladie volue et de plus en plus de mdecins reconnaissent et parviennent diagnostiquer le SFC, apportant une crdibilit et un soutien essentiels aux personnes atteintes.
En savoir plus
Lobjectif principal des recherches menes sur le SFC est de comprendre les mcanismes en cause dans la maladie, notamment au niveau immunitaire, mais aussi environnemental et gntique, dans le but de trouver un traitement curatif. Les mdecins valuent en parallle la raction des malades aux diffrents mdicaments disponibles et tentent de trouver des traitements plus efficaces.

En contactant les associations consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).

En France, le SFC ne fait pas partie des affections longue dure qui donnent droit au remboursement 100 % par la caisse de scurit sociale des frais mdicaux imputables la maladie. Par ailleurs, la reconnaissance de linvalidit est souvent rejete car il ny a pas de lsions visibles et la fatigue chronique isole nest pas reconnue officiellement comme invalidante. Elle est attribue au cas par cas et soumise lapprciation du mdecin conseil de la Scurit Sociale. De plus, dans la majorit des cas, cette reconnaissance dinvalidit nest pas souhaitable car les mdecins encouragent, dans la mesure du possible, maintenir les personnes atteintes dans leur activit socio-professionnelle. Le parcours mdico-social des personnes atteintes de SFC est donc souvent trs prouvant. Afin dobtenir de laide pour les diffrentes dmarches, il est conseill de prendre contact avec une association de malades et/ou avec lassistance sociale de lhpital, qui pourront tre des intermdiaires prcieux entre le malade et les organismes daides (juridiques, psychologiques, social). Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
Avec la collaboration de : Professeur Pierre-Yves HATRON Centre de rfrence de la sclrodermie systmique CHRU Hpital Claude Huriez, Lille Association Franaise du Syndrome de Fatigue Chronique et de Fibromyalgie
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Le syndrome de Gilles de la Tourette

Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le syndrome de Gilles de la Tourette. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le syndrome de Gilles de la Tourette ?
Le syndrome de Gilles de la Tourette (SGT) est une maladie neurologique composante gntique caractrise par des tics involontaires, soudains, brefs et intermittents, se traduisant par des mouvements (tics moteurs) ou des vocalisations (tics sonores). Il sajoute frquemment un ou plusieurs troubles du comportement : dcit de lattention-hyperactivit, troubles obsessionnels compulsifs, crises de panique ou de rage, troubles du sommeil ou de lapprentissage. Le SGT a t dcrit pour la premire fois au XIXe sicle par le neurologue franais Georges Gilles de la Tourette.

La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment donn) du SGT est estime 1 sur 2000. Cette estimation passe 1 sur 200 si les formes mineures comprenant les tics transitoires ou chroniques sont inclus dans la dnition de la maladie.

Le SGT apparat durant lenfance et touche plus souvent les garons que les lles, quelle que soit leur origine gographique.
A quoi est-il d ?
La cause exacte du SGT nest pas connue. Cette maladie prsente vraisemblablement une forte composante gntique lorigine dun terrain familial. Plusieurs gnes sont impliqus (maladie gntique polygnique) mais nont pas encore t identis. Il est fortement suggr que certains facteurs environnementaux contribuent lapparition de ce syndrome : vnements ayant eu lieu avant, pendant ou juste aprs la naissance, facteurs toxiques, stress, ractions immunitaires. Pour ce dernier facteur, il semblerait quune rponse anormale du systme immunitaire
Le syndrome Gilles de la Tourette Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/GillesdelaTourette-FRfrPub43v01.pdf | Fvrier 2007
lors dinfections rptes streptocoques, pourrait tre lorigine de tics. Ainsi, linteraction entre facteurs gntiques et environnementaux serait responsable de la variabilit des manifestations du SGT.
Le SGT nest pas une maladie contagieuse.

Le SGT se manifeste de faon trs variable dun individu lautre. Il dbute gnralement durant lenfance avec lapparition de tics qui apparaissent peu peu et peuvent passer inaperus au dbut. Les instituteurs sont souvent les premires personnes noter un comportement particulier chez les enfants atteints du SGT. La frquence, le type de tics ainsi que la partie du corps implique varient au cours du temps. Les tics moteurs apparaissent les premiers et touchent gnralement au dbut le visage, la tte et les paules. Les tics sonores sont plus tardifs, ils apparaissent quelques semaines ou mois aprs les tics moteurs. Un tic particulier peut tre prsent pendant quelque temps puis cesser brutalement et cder la place un autre tic. Tous les tics ne sont pas dvelopps chez une mme personne atteinte du SGT, ils peuvent se modier, sarrter puis reprendre. Leur intensit est variable dune priode lautre. Les tics sont incontrlables et surviennent souvent en rafale. Ils sont prcds par une sensation dinconfort psychologique et physique soulage par la production du tic. Par exemple, cette sensation particulire peut tre une envie de se gratter la gorge avant un tic de grognement ou de raclement de gorge. Le stress, la fatigue, lanxit et les excitants augmentent lintensit ou la frquence des tics tandis que le sommeil, le plaisir sexuel, lalcool ou des activits ncessitant de la concentration les diminuent. De nouveaux tics peuvent se dvelopper au dtriment des anciens, une personne atteinte du SGT peut adopter les tics dune autre personne porteuse du syndrome. Les tics peuvent tre contrls volontairement pendant quelques instants voire quelques heures mais aprs la priode de suppression, ils rapparaissent avec une intensit et une frquence plus importante qu laccoutume. Tics moteurs Les tics moteurs, lis des contractions musculaires involontaires, peuvent tre simples ou complexes. Les tics moteurs simples se caractrisent par des mouvements soudains, rapides et sans signication : clignement des yeux, haussement dpaules, crispation de la bouche, secousse de la tte. Ces tics impliquent un seul muscle ou un petit groupe de muscles. Les tics moteurs complexes sont des manifestations motrices plus coordonnes et plus compliques et peuvent ressembler des mouvements volontaires mais qui ne sont pas appropris au contexte dans lequel ils sont raliss : toucher, sentir, frapper, gestes obscnes (copropraxie) ou imitation des mouvements effectus par quelquun dautre (chopraxie). Tics sonores Les tics sonores peuvent galement tre simples ou complexes. Les tics sonores simples les plus frquents sont des bruits mis par la bouche ou le nez : reniement, grognement, raclement de gorge, cris, rires involontaires ou clappement avec la langue par exemple. Les tics sonores complexes ont un sens linguistique et peuvent tre la rptition de mots ou
syllabes prononces soit par la personne atteinte elle-mme (palilalie), soit par quelquun dautre (cholalie), ou encore lutilisation involontaire dun langage grossier ou obscne (coprolalie). La coprolalie est lun des tics sonores les plus handicapants mais concerne moins de 20% des cas, aussi bien pendant lenfance qu lge adulte. Certaines personnes atteintes du SGT prsentent une forme plus svre qui associe aux tics moteurs et sonores caractristiques de ce syndrome des troubles comportementaux variables. Parfois ces troubles peuvent tre les premires manifestations du SGT, avant lapparition des tics. Des troubles obsessionnels compulsifs (TOC) sont trs souvent associs et sont plus frquents chez les lles. Ils se manifestent dabord comme une ide rcurrente (obsession) qui mobilise lesprit jusqu ce quune action (compulsion) soit entreprise dans le but dy mettre n. Ces proccupations sont souvent associes un besoin de perfection, une recherche de symtrie. Parfois, certains enfants insistent pour que leurs parents rptent plusieurs fois une mme phrase jusqu ce quelle sonne bien. Egalement souvent associs, les dcits dattention, avec hyperactivit ou non, touchent plus souvent les garons que les lles. Les enfants ont du mal rester concentrs longtemps ou terminer ce quils ont commenc. Ils sont distraits, passent dune activit lautre sans arrt et ne peuvent intgrer quune seule consigne la fois. Ils sont souvent lunatiques, changeant dhumeur rgulirement et de faon imprvisible. Des crises de rage sont aussi possibles, lenfant perd le contrle de lui-mme et sen prend aux objets qui lentourent pour soulager cette colre. Souvent, il ne se souvient pas de ses actes juste aprs la crise. Les automutilations peuvent galement tres associes aux tics et leur svrit est souvent corrle la svrit des tics : se frapper, se cogner la tte, se prcipiter volontairement vers un obstacle, se mettre le doigt dans lil par exemple. Dautres manifestations se retrouvent galement dans le SGT : des troubles oppositionnels qui se traduisent par un ensemble de comportement dopposition, de dsobissance, de provocation, des troubles anxieux, des troubles du sommeil ou encore des migraines. Enn, les enfants atteints du SGT prsentent souvent des troubles de lapprentissage avec des problmes dcriture (dysgraphie) ou de lecture. Ils peuvent avoir des problmes dits visuo-moteurs : lenfant montre une certaine lenteur recopier sur le papier des informations visuelles alors quil comprend correctement cette information. La svrit du SGT est le plus souvent fonction de la prsence ou non de ces troubles comportementaux associs plutt que fonction de la svrit des tics eux-mmes.
Le schma ci-dessous permet davoir une vision globale du SGT et des manifestations qui lui sont associes :
Schma du soleil : Le syndrome de Gilles de la Tourette et les troubles associs. Reproduit daprs http://www.france-tourette.org/soleil.htm

Le SGT serait d un dysfonctionnement biochimique dans le cerveau, au niveau des noyaux gris centraux. Ces cellules produisent une substance chimique (neurotransmetteur) qui intervient dans la communication entre les cellules nerveuses. Le drglement dun ou plusieurs neurotransmetteurs semblent mis en cause dans le SGT, principalement la dopamine. Certains avancent que le dysfonctionnement pourrait avoir lieu dans le lobe frontal du cerveau, rgion implique dans lautocontrle et linhibition de nos comportements et la planication de nos actions.
Schma des noyaux gris centraux : Les noyaux gris centraux comprennent : le putamen, le globus pallidus, le noyau caud, le noyau sous-thalamique et le Locus Niger. Adapt daprs : http://cti.itc.virginia.edu/~psyc220/kalat/JK246.g8.15.basal_ganglia.jpg

Les tics apparaissent gnralement dans les premires annes de scolarisation. Leur svrit et leur frquence augmentent jusqu ladolescence puis diminuent lge adulte. Parfois, la pubert, certains verront une diminution signicative des manifestations de la maladie allant parfois jusqu des priodes sans aucun tic. A lge adulte, la personne atteinte apprend mieux contrler son environnement et modie plus facilement ses tics pour les rendre socialement acceptables et moins apparents. Les troubles comportementaux associs peuvent galement se manifester lge adulte.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic du syndrome de Gilles de la Tourette ?
La description, lobservation des tics ainsi que lhistoire de leur volution permettront au mdecin de poser le diagnostic du SGT. La prsence dun problme psychologique ou comportemental ou une histoire familiale de manifestations similaires de la maladie renforcera celui-ci. Des critres prcis ont t dnis pour le diagnostic du SGT : - Prsence de plusieurs tics moteurs et dau moins un tic sonore un certain moment mais pas obligatoirement en mme temps. - Prsence des tics plusieurs fois par jour, presque tous les jours ou par intermittence pendant au moins un an, sans intervalle libre de tics pendant plus de trois mois conscutifs. - nature, localisation, nombre, complexit et intensit des tics, variables au cours du temps. - Apparition des tics avant lge de 18 ans. - Absence dautres causes identiables. Dautres types de tics sont parfois inclus dans la dnition de la maladie : ce sont les tics transitoires et les tics chroniques. Ils rpondent aux critres numrs ci-dessus, sauf au premier : en effet, les tics transitoires prsentent une dure infrieure 1 an et les tics chroniques sont des tics soit moteurs ou soit sonores, unique ou multiples, mais sans coexistence entre les deux. Linclusion ou non de ces tics transitoires ou chroniques dans la dnition du SGT explique en partie les grandes variations dans lestimation de la frquence (prvalence) de la maladie. Actuellement, il nexiste pas de test pour diagnostiquer le SGT. Parfois, des examens neurologiques complmentaires (lectroencphalogramme, scanner) ou certaines analyses sanguines peuvent tre raliss pour carter lventualit dautres maladies qui se caractrisent aussi par des mouvements anormaux.
Le SGT peut tre confondu avec des maladies hrditaires galement associes des tics ou des mouvements anormaux: les dystonies gnralises, la maladie de Huntington, la neuLe syndrome Gilles de la Tourette Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/GillesdelaTourette-FRfrPub43v01.pdf | Fvrier 2007
roacanthocytose, la sclrose tubreuse ou encore la maladie de Wilson ainsi que certaines affections chromosomiques : syndrome de Klinefelter, syndrome de lX fragile par exemple. Le contrle transitoire des tics prsents dans le SGT permet de le diffrentier des autres maladies pour lesquelles cela nest pas possible. La schizophrnie et les syndromes autistiques doivent aussi tre distingus du SGT. Enn, des mdicaments ainsi que certaines infections peuvent tre lorigine de tics qui ne doivent pas tre confondus avec ceux du SGT.

On sait que le SGT prsente une composante gntique importante et un pourcentage lev de personnes atteintes de ce syndrome a un ou plusieurs parents proches galement atteints. Ltude gntique de ces familles a montr que le risque pour un proche dtre galement atteint est denviron 10%. Le mode de transmission du SGT nest pas clairement tabli. Il a t suggr une transmission autosomique dominante ce qui implique quune personne atteinte a un risque sur deux de transmettre ce syndrome ses enfants. Cependant, il semblerait quune transmission des deux parents soit implique. De plus, les diffrents gnes suspects pourraient, selon leur provenance, du pre ou de la mre, inuencer diffremment la svrit des manifestations de la maladie.

Non, actuellement il nest pas possible de raliser un diagnostic prnatal puisque les gnes impliqus dans le SGT nont pas encore t identis.

Il nexiste pas de traitement mme de gurir du SGT mais les traitements disponibles permettent gnralement den attnuer les manifestations. Cependant, la plupart des enfants souffrant du SGT prsentent des tics lgers et nont pas besoin de traitement. Celui-ci devient ncessaire si les tics sont plus importants et altrent considrablement leur vie quotidienne ou si lenfant est malheureux et a du mal grer les manifestations de la maladie lcole ou dans sa vie prive. Des mdicaments tels que les agonistes dopaminergiques (pergolide, ropinirole), les agonistes GABAergiques (clonazepam), les agonistes alpha2-adrnergiques (clonidine, guanfacine) sont gnralement utiliss lorsque les tics sont lgers. Pour les tics modrs svres, les neuroleptiques classiques (pimozide, halopridol, tiapride, phniothazine) ou atypiques (rispridone, olanzapine, aripiprazole) sont plutt utiliss. Les troubles du comportement peuvent galement tre attnus par un traitement mdicamenteux agissant au niveau de la production des neurotransmetteurs. Pour les troubles obsessionnels compulsifs, les antidpresseurs inhibiteurs de la recapture de la srotonine sont prescrits tandis que des agents noradrnergiques (amoxtine) ou des stimulants comme la ritaline sont indiqus dans les dcits dattention-hyperactivit.
Enn linformation de la personne atteinte du SGT et de son entourage (enseignants, famille) joue un rle fondamental dans le traitement de ce syndrome. Il permet la ddramatisation de la maladie et une meilleure intgration dans la vie sociale. En effet, il est trs important de faire comprendre lentourage que ces tics sont involontaires et ne peuvent pas tre contrls de manire continue.

Le traitement mdicamenteux doit tre mis en place seulement lorsquil est vraiment ncessaire. En effet, la plupart des mdicaments entranent des effets secondaires assez importants : prise de poids considrable, disparition des rgles, fatigue importante ou apparition dun tat dpressif. La ritaline, prescrite pour le traitement des dcits dattention-hyperactivit, peut temporairement augmenter les tics.

Souvent, une psychothrapie rgulire est complmentaire du traitement du SGT. Les thrapies comportementales (relaxation, modication des habitudes) peuvent galement amliorer les tics, principalement lorsque le traitement mdicamenteux napporte pas ou peu deffets bnques. Dans tous les cas, un soutien psychologique peut aider surmonter les difcults quotidiennes entranes par des tics trop gnants.

Dune manire gnrale, le mdecin organisera la surveillance rgulire pluridisciplinaire qui dpendra principalement des troubles associs aux tics, sils sont prsents. Lorsquun traitement mdicamenteux a t mis en place, le dosage de celui-ci ainsi que lapparition des effets secondaires devront tre surveills. En prsence dun trouble de lapprentissage, un soutien scolaire particulier est souvent ncessaire ainsi quun suivi orthophonique en cas de problme dlocution ou dcriture. Les performances scolaires sont galement values tout au long de lenfance et ladolescence. En cas de troubles du comportement ou de troubles psychiatriques, une consultation chez un psychologue ou un psychiatre est conseille et un suivi long terme permettra de limiter ces manifestations.
Vivre avec
Dans la majorit des cas le SGT na pas de consquences importantes sur la vie sociale, scolaire ou professionnelle des personnes atteintes par ce syndrome. Un rendez-vous avec le mdecin et/ou le psychologue scolaire est conseill an de discuter des problmes ventuels pouvant se manifester durant la scolarit et de leur prise en charge, et certains enfants auront besoin dune surveillance scolaire particulire. Des solutions, souvent bnques, pourront aider son intgration : utilisation dun magnLe syndrome Gilles de la Tourette Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/GillesdelaTourette-FRfrPub43v01.pdf | Fvrier 2007
tophone, dune machine crire ou dun ordinateur pour les problmes dcriture ou de lecture par exemple. Dans certains cas, un tutorat individuel ou une assistance pdagogique domicile pourront tre envisags. A lge adulte, lorsque les tics sont trs invalidants ou lorsquun trouble du comportement est associ aux tics, des problmes au niveau de linsertion sociale peuvent galement se poser.
E n savoir plus
Actuellement, les chercheurs visent localiser les gnes responsables du SGT et mieux comprendre les mcanismes impliqus dans les manifestations de la maladie an den amliorer le traitement. Rcemment, une tude a montr limplication du gne SLITRK1 dans les manifestations du SGT.

AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Philippe Damier Consultation multidisciplinaire des mouvements anormaux (maladie de Gilles de la Tourette, dystonie) Consultation de neurologie - Clinique neurologique CHU Hpital Guillaume et Ren Lannec, Nantes Association Franaise pour le Syndrome Gilles de la Tourette
Le syndrome de GuillainBarr
Polyradiculonvrite aigu inammatoire Polyradiculonvrite aigu post-infectieuse
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le syndrome de Guillain-Barr. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le syndrome de Guillain-Barr ?
Le syndrome de Guillain-Barr est une atteinte des nerfs priphriques (voir plus loin) caractrise par une faiblesse voire une paralysie progressive, dbutant le plus souvent au niveau des jambes et remontant parfois jusqu atteindre les muscles de la respiration puis les nerfs de la tte et du cou. Ce syndrome est aussi appel polyradiculonvrite aigu inammatoire, ou encore polyradiculonvrite aigu post-infectieuse car il survient souvent aprs une infection. Dans la majorit des cas, les personnes atteintes rcuprent leurs capacits physiques au bout de 6 12 mois.

En France, son incidence (nombre de nouveaux cas par an) est de 1 2 sur 10 000 personnes.

Le syndrome de Guillain-Barr touche les personnes des deux sexes, mais il est un peu plus frquent chez lhomme que chez la femme. Sa frquence augmente lgrement avec lge, mais il peut survenir nimporte quel moment de la vie. Les enfants de moins de 5 ans sont toutefois trs rarement atteints. Le syndrome de Guillain-Barr est prsent dans toutes les populations.
A quoi est d le syndrome de Guillain-Barr ? Comment expliquer les symptmes ?

Le syndrome de Guillain-Barr est d une atteinte des nerfs priphriques, qui sont les bres nerveuses (sortes de cbles ) qui transmettent les informations depuis le cerveau ou la moelle pinire (systme nerveux central) vers les muscles ou les organes des sens
Le syndrome de Guillain Barr Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/GuillainBarre-FRfrPub834v01.pdf | Octobre 2007
(nerfs moteurs ou sensitifs respectivement) ou vers les organes internes (systme nerveux autonome). Tous les nerfs commandant les mouvements des membres ou des muscles respiratoires peuvent donc tre touchs. Ces nerfs sont constitus de bres recouvertes dune gaine isolante, appele myline (gure 1), comparable lisolant recouvrant les ls lectriques. La myline assure le bon fonctionnement des nerfs et favorise la transmission du message nerveux. Dans le syndrome de Guillain-Barr, la myline est altre voire dtruite (on parle de dmylinisation). Cette altration entrane un ralentissement (ou un courtcircuit ) de la transmission du signal nerveux, responsable des symptmes de faiblesse et de sensations anormales. Si la transmission nerveuse est trop lente, ou si elle se bloque, le malade peut mme tre paralys.
Figure 1 La gaine de myline entourant les nerfs priphriques est endommage au cours du syndrome de Guillain-Barr. (http://www.mayoclinic.com/health/guillain-barre-syndrome/DS00413/DSECTION=2)
La cause exacte du syndrome de Guillain-Barr nest pas connue, mais la dmylinisation a probablement une origine auto-immune : les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaquent quaux lments trangers (bactries, virus), se retournent contre lorganisme lui-mme et lattaquent. Plus prcisment, lorganisme produit des anticorps (molcules de dfense) nocifs, appels auto-anticorps, qui endommagent la myline et occasionnent des ractions inammatoires douloureuses. On ne sait pas encore pour quelle raison les dfenses immunitaires se drglent, mais il est probable quune infection soit lorigine de la raction excessive et anormale du systme immunitaire. En effet, environ deux tiers des personnes atteintes dun syndrome de Guillain-Barr ont souffert dune infection virale ou bactrienne dans les jours ou les semaines prcdant le dbut des symptmes. Ces infections peuvent aller dun rhume banal des maux de gorge en passant par des troubles gastriques et intestinaux. Les cytomgalovirus et le virus dEpstein Barr (virus de la mononuclose infectieuse) semblent souvent en cause. La principale bactrie incrimine est Campylobacter pilori (responsable de certaines gastroentrites). Toutefois, les mcanismes par lesquels les virus ou les bactries provoquent chez
certaines personnes un syndrome de Guillain-Barr nont pas encore t lucids. Exceptionnellement, le dclenchement du syndrome peut galement tre li la prise de certains mdicaments (comme la streptokinase, le danazol, le captopril). Bien que plusieurs vaccins aient t incrimins, aucune tude na permis de conrmer leur rle dans le dclenchement de la maladie.
Non, le syndrome de Guillain-Barr nest pas une maladie contagieuse.

Le syndrome de Guillain-Barr se manifeste par des symptmes de svrit trs variable dune personne lautre. Chez certaines personnes, il peut mme passer inaperu ou tre assimil une maladie virale banale. Il volue en trois phases, succdant un pisode infectieux (de type grippe, angine ou gastro-entrite). Le syndrome de Guillain-Barr atteint les nerfs permettant de percevoir les sensations (chaleur, froid, etc.), ainsi que ceux commandant les mouvements musculaires (pour marcher, respirer, avaler, parler, etc.). - Les premiers symptmes comprennent donc des sensations anormales telles quengourdissement, picotements, fourmillements, sensations de dcharge lectrique ou de vibrations, se manifestant surtout dans les pieds et les mains. Une faiblesse musculaire dintensit variable, allant jusqu une paralysie dun membre, survient galement, dabord dans les pieds, puis remonte vers les membres suprieurs et la tte (visage et cou). De manire gnrale, latteinte est symtrique (elle concerne les deux cts du corps en mme temps) et progresse rapidement. Des douleurs intenses ou des crampes peuvent apparatre surtout au niveau du dos, des fesses et des cuisses. Elles peuvent mme constituer les premiers symptmes. Diffrents nerfs peuvent tre touchs au niveau de la tte, ayant des consquences diverses : paralysie du mouvement des yeux ou des muscles du visage, gne ou difcult avaler Dans ce dernier cas, le malade est sujet des fausses routes (passage des aliments ou de la salive dans les voies respiratoires), parfois graves car elle peuvent conduire un touffement. Les nerfs contrlant le diaphragme, principal muscle respiratoire, peuvent aussi tre atteints, empchant le malade de respirer correctement. Le recours une ventilation articielle est parfois ncessaire pendant quelque temps. Cependant, il est impossible de connatre lavance limportance des paralysies, qui varie beaucoup dun malade lautre. Cette premire phase du syndrome dure le plus souvent entre une trois semaines, parfois un mois, et le malade doit parfois tre hospitalis en ranimation. En effet, si les muscles respiratoires ou les muscles contrlant la dglutition sont atteints, une surveillance mdicale troite simpose pour viter les complications graves. - A cette phase du syndrome succde un plateau de dure variable (quelques jours quelques semaines), au cours duquel les symptmes se stabilisent. Alors que les paralysies sont maximales, dautres symptmes peuvent apparatre, lis latteinte du systme nerveux dit autonome, qui contrle les fonctions automatiques (cest--dire non volonLe syndrome de Guillain Barr Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/GuillainBarre-FRfrPub834v01.pdf | Octobre 2007
taires) du corps, comme la pression sanguine, le fonctionnement de la vessie et du tube digestif, la sudation, etc. Ces manifestations comprennent le plus souvent : - une acclration des battements cardiaques (tachycardie) ou au contraire un ralentissement (bradycardie) - des problmes de rgulation de la tension artrielle avec des chutes brutales de cette dernire (hypotension) ou au contraire une augmentation anormale (hypertension). - plus rarement, un ralentissement du transit digestif avec des risques de constipation. En outre, pendant toute cette phase, on peut observer des complications survenant frquemment chez des malades hospitaliss en ranimation pendant une longue priode en position couche : risque de formation de caillots sanguins dans les veines des jambes (phlbites), et risque dinfections, surtout respiratoires et urinaires. - La dernire phase du syndrome est la phase de rcupration, au cours de laquelle les symptmes rgressent. Cette phase dure plusieurs mois. La rcupration peut tre totale mais certaines squelles peuvent persister, en fonction de la svrit du syndrome. Variante du syndrome de Guillain-Barr Une maladie proche du syndrome de Guillain-Barr (le syndrome de Miller-Fischer) pourrait reprsenter une forme variante localise. Le syndrome de Miller-Fischer associe une paralysie des mouvements des yeux (ophtalmoplgie), une incoordination des mouvements (ataxie) et une absence de rexes (arexie). Cette affection, qui succde galement un syndrome infectieux (d le plus souvent une bactrie appele Campylobacter jejuni et responsable dune gastro-entrite), peut avoir la mme volution que le syndrome de GuillainBarr classique. Elle est gnralement traite comme le syndrome de Guillain-Barr.

La svrit du syndrome de Guillain-Barr est trs variable, tout comme son volution. Les formes svres ncessitent une hospitalisation durgence en ranimation, en raison des difcults respiratoires potentielles, du risque de fausses routes, des uctuations du rythme cardiaque et de la tension artrielle potentiellement dangereuses. Dans de rares cas, le dcs peut survenir suite un arrt cardiaque, ou des complications observes chez les malades gards longtemps en ranimation (infections, caillots sanguins...). Le risque de dcs augmente avec lge. Dans prs de 85 % des cas, la rcupration est totale au bout de six douze mois, car la gaine de myline se reconstruit peu peu. Dans les cas svres, la rducation peut tre longue, et environ 10 % de lensemble des personnes atteintes gardent des squelles. En effet, il arrive quen plus de la myline, la bre nerveuse elle-mme soit endommage, et ce de faon irrversible. Les squelles peuvent inclure une diminution de la sensibilit au toucher, une persistance des fourmillements ou de la faiblesse musculaire, surtout dans les pieds ou les mains. Enn, les rechutes sont possibles, mais rares (5 % des cas). En rgle gnrale, lvolution est dautant plus favorable que le malade est jeune, que les signes sont modrs et que la phase de plateau est courte.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic du syndrome de Guillain-Barr ? En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic du syndrome de Guillain-Barr est suspect partir des symptmes, qui incitent consulter un mdecin rapidement. Deux examens complmentaires sont utiles : - La ponction lombaire : elle consiste prlever le liquide circulant autour de la moelle pinire (le liquide cphalo-rachidien) pour rechercher une lvation anormale de protines vocatrice du syndrome de Guillain-Barr. La ponction lombaire se fait laide dune aiguille au niveau de la colonne vertbrale dans le bas du dos, ventuellement sous anesthsie locale. - Llectromyogramme (EMG) : cet examen permet dvaluer le fonctionnement des nerfs et des muscles laide dlectrodes (se prsentant comme des petites aiguilles). Dans le syndrome de Guillain-Barr, llectromyogramme rvle que les muscles fonctionnent bien, mais que les nerfs qui leur donnent les ordres sont endommags. En effet, la dmylinisation se traduit par des signes lectriques particuliers qui permettent de conrmer le diagnostic.
P eut-on confondre cette maladie avec dautres ? Lesquelles ?

Le syndrome de Guillain-Barr peut tre confondu avec des maladies touchant la moelle pinire ( cordon situ lintrieur de la colonne vertbrale, qui prolonge le cerveau et permet dacheminer les messages nerveux provenant du cerveau aux diffrentes parties du corps). Dans ce cas, une IRM (imagerie par rsonance magntique) peut permettre de faire la diffrence. Certaines affections, dont les symptmes sont proches de ceux observs dans le syndrome de Guillain-Barr, peuvent galement poser des problmes de diagnostic aux mdecins : intoxications mdicamenteuses, porphyries, botulisme, maladie de Lyme Elles ncessitent le recours des examens complmentaires spciques.
Non, le syndrome de Guillain-Barr ne peut pas tre dpist.

Il est possible que certains gnes prdisposent au syndrome de Guillain-Barr, ce qui signie que les personnes possdant ces gnes sont plus susceptibles que les autres de dvelopper la maladie. Cependant, les cas familiaux (plusieurs personnes atteintes au sein dune mme famille) sont exceptionnels. Ainsi, le syndrome de Guillain-Barr nest en aucun cas directement transmis des parents aux enfants. Ce nest donc pas une maladie hrditaire.

E xiste-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bnfices attendre du traitement ? Quels sont ses risques ?
Le syndrome de Guillain-Barr ncessite une hospitalisation immdiate. En effet, il est important de traiter la maladie le plus rapidement possible, avant que les lsions des nerfs soient trop importantes. Deux traitements principaux, defcacit comparable, permettent de limiter le processus dendommagement des nerfs, et de ce fait de limiter la svrit du syndrome. - La plasmaphrse, qui est une sorte de nettoyage du sang du malade, consiste remplacer le plasma (partie liquide du sang, auquel on a t les cellules comme les globules rouges, blancs) du malade par du plasma sain. Cette technique permet dliminer du sang du malade les auto-anticorps dtruisant la myline. Plusieurs sances denviron 2 heures sont ncessaires. - Lautre traitement couramment utilis est linjection dimmunoglobulines intraveineuses (IgIV). Le terme immunoglobuline est un synonyme danticorps. Cette technique consiste injecter au malade (sous forme de perfusion) des anticorps issus du sang de plusieurs donneurs. Par des mcanismes encore mal connus, ces IgIV neutralisent les auto-anticorps nfastes probablement lorigine du syndrome. Ce traitement est plus facile administrer que la plasmaphrse, et ses effets secondaires sont rares. Il sagit surtout de ractions allergiques, de douleurs musculaires, de vre et de maux de tte survenant pendant la perfusion, ainsi que de maux de tte et de vomissements environ 24 heures aprs la perfusion. Enn, lensemble des symptmes lis au syndrome de Guillain-Barr doit tre trait pour soulager le malade. Difcults respiratoires Environ un quart des malades, pendant la phase initiale de la maladie, souffre dune atteinte des nerfs contrlant la respiration. Cette atteinte, qui peut survenir rapidement, peut tre trs dangereuse si elle nest pas prise en charge (puisque le malade peut brutalement cesser de respirer). Une fois hospitalis, le malade est plac sous troite surveillance, et des tests mesurant sa capacit respiratoire sont effectus quotidiennement. En cas datteinte respiratoire trop importante, une ventilation assiste est instaure. Il sagit le plus souvent dune intubation, cest--dire lintroduction par la bouche ou le nez dun tube insufant de lair dans les voies respiratoires (trache). Les scrtions des bronches ont tendance saccumuler (puisque le malade narrive pas tousser efcacement), ce qui peut entraner des infections respiratoires (pneumonie). Des aspirations des bronches et des sances de kinsithrapie respiratoire, vritable toilette des poumons destine drainer les scrtions bronchiques, sont gnralement mises en place pour faire tousser et expectorer le malade. Dans certains cas, notamment si une ventilation assiste prolonge est ncessaire, une trachotomie temporaire peut tre ralise : il sagit dune intervention consistant crer un orice dans la trache, travers lequel un tube est introduit, pour faciliter la respiration. Elle nest pas systmatique et senvisage au cas par cas.
Il faut noter que les malades sous respiration articielle ne peuvent pas parler mais restent conscients et peuvent communiquer par dautres moyens. Le malade reste sous ventilation articielle jusqu ce que ses muscles respiratoires permettent nouveau dassurer la respiration de manire autonome. Troubles de la dglutition Si des troubles de la dglutition sont prsents et que le malade ne peut plus salimenter sans risque de fausse route, une sonde gastrique est mise en place. Il sagit dun tube souple pass par le nez et qui descend jusqu lestomac, travers duquel de la nourriture liquide est introduite. Problmes lis lhospitalisation Le fait de rester allong pendant une longue priode peut entraner des complications, comme des escarres (plaies survenant surtout au niveau des fessiers et des talons en raison de la pression exerce sur ces zones par le corps du malade). Le personnel soignant procde donc des changements de position frquents du malade pour prvenir les escarres et diminuer la douleur. La prise de mdicaments anti-coagulants et le port de bas de contention permettent de limiter le risque de formation dun caillot de sang dans les veines (phlbite) au niveau des jambes. Tension artrielle Dans le syndrome de Guillain-Barr, on peut observer des variations de la tension artrielle (qui augmente ou diminue) ainsi que des variations du rythme cardiaque (anormalement lent ou rapide). Plusieurs mdicaments sont disponibles pour traiter ces diffrents symptmes. Traitement de la douleur Parfois, quand la douleur est intense, en particulier la phase initiale, le recours des mdicaments anti-douleur (antalgiques) est ncessaire.

An de retrouver sa force musculaire, des exercices de kinsithrapie et de physiothrapie sont indispensables et peuvent tre mis en place ds le dbut de la maladie. Des exercices passifs (massages par exemple) sont utiliss pendant la phase la plus grave de la maladie et sont suivis par des exercices actifs lorsque la personne retrouve un peu de force. Les exercices de rducation permettent ainsi de renforcer les bras et les jambes, de rapprendre excuter les activits de la vie quotidienne ( laide dun ergothrapeute), et de prvenir les complications des paralysies (raideur des articulations, rtraction des muscles et des tendons). La kinsithrapie et la physiothrapie doivent tre poursuivies sil y a des squelles importantes. Au besoin, des appareils orthopdiques peuvent galement tre prescrits pour assurer le soutien et lquilibre.

La plasmaphrse ou linjection dIgIV, si elles sont mises en place rapidement, permettent de limiter la dtrioration respiratoire et lextension des paralysies. Le traitement permet par consquent de rduire la dure de lhospitalisation et de favoriser la rcupration.
Le syndrome de Guillain-Barr peut survenir pendant la grossesse. Mme dans les formes svres, il naugmente pas le risque de fausse couche ni celui de mort ftale. Il naffecte pas non plus le dveloppement du bb, et le traitement par immunoglobulines peut tre suivi sans danger. Par ailleurs, la grossesse ne modie pas lvolution du syndrome de Guillain-Barr et laccouchement peut se faire par voie basse, mme en cas de paralysie de la mre.

Lvolution des paralysies et la perte progressive dautonomie cre un tat danxit et dinquitude. Ltat du malade peut se dgrader trs vite, ncessitant des mesures de ranimation impressionnantes (intubation, monitoring du rythme cardiaque). Le dcouragement et le renoncement peuvent sinstaller, surtout lorsque les progrs tardent arriver, et quil existe des squelles potentielles. Un soutien psychologique peut donc tre ncessaire pour le malade et ses proches.

Le suivi du syndrome de Guillain-Barr est assur dans les services hospitaliers de neurologie. La rcupration des capacits physiques, trs lente, ncessite un suivi de plusieurs mois et parfois jusqu un an ou plus. Le rythme des consultations sera x par le mdecin qui apprciera les progrs du malade. La kinsithrapie doit tre poursuivie aussi longtemps que ncessaire car des progrs peuvent encore tre effectus plusieurs mois aprs la rmission.

Tout antcdent mdical de la personne malade doit tre communiqu lquipe soignante. En effet, le diabte, lhypertension et toute maladie cardio-vasculaire ou rnale, peuvent se compliquer lors du syndrome de Guillain-Barr. Des mesures particulires (adaptation des doses, changement des traitements) peuvent tre ncessaires pour viter ces complications.

Non, il nexiste aucune forme de prvention pour le syndrome de Guillain-Barr.
Vivre avec
Le syndrome de Guillain-Barr retentit pendant longtemps sur la vie du malade. Quil sagisse dun enfant ou dun adulte, la maladie a un impact motionnel, social et nancier sur les proches, conjoint ou parents. Ces derniers subissent une anxit importante lie la dgradation soudaine de ltat de sant du malade. La peur du lendemain est galement trs prsente pendant toute la dure des troubles. La cessation de lactivit professionnelle pendant plusieurs mois peut tre ncessaire dans
Le syndrome de Guillain Barr Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/GuillainBarr-FRfrPub834v01.pdf | Octobre 2007
les formes graves du syndrome de Guillain-Barr. Par la suite, sil y a des squelles, et selon leur gravit, une rorientation professionnelle ou un ramnagement du temps de travail peuvent tre envisags. Pour les enfants, la scolarit est perturbe pendant la dure de la maladie. Des mesures spciales, temporaires, peuvent tre ncessaires. Lenseignement domicile ou par correspondance sont des moyens qui permettent le maintien du contact avec le milieu scolaire durant la convalescence. Quand lvolution de la maladie est favorable, les activits sportives peuvent tre reprises progressivement.
En savoir plus
La recherche vise mieux comprendre les mcanismes lorigine de la dmylinisation, et mettre en place des traitements plus efcaces. Lefcacit de la plasmaphrse et de linjection dimmunoglobulines est galement value.


En France, les personnes souffrant du syndrome de Guillain-Barr peuvent bncier dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Cette prise en charge peut tre maintenue en cas de squelles neurologiques graves. Dans ce cas, les malades ont la possibilit dobtenir une allocation de personne handicape en dposant un dossier auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rserves aux personnes handicapes peuvent tre obtenus en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH.
AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Francis Bolgert Service de Ranimation Neurologique Hpital la Piti Salptrire, Paris Association des Paralyss de France
Association Franaise du Lupus et autres maladies auto-immunes
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Le syndrome de Joubert
Le syndrome de Joubert-Boltshauser
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le syndrome de Joubert. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le syndrome de Joubert ?
Le syndrome de Joubert est une affection dorigine gntique touchant le cervelet et le tronc crbral, deux organes situs la base du cerveau (voir gure 1). La maladie se caractrise chez le nourrisson, dans sa forme complte, par lexistence dune hypotonie (enfant trop mou), de troubles du rythme respiratoire avec alternance dacclrations et/ou de pauses et de mouvements anormaux des yeux. Chez lenfant plus grand, les manifestations de la forme complte sont un trouble de lquilibre (ataxie) et de la coordination des mouvements, des troubles de loculomotricit (mouvements des yeux) ainsi que des difcults dapprentissage dintensit variable. Il existe des formes plus modres, chez des enfants ne prsentant pas toutes les manifestations du syndrome. Cette affection a t dcrite en 1969 par Joubert et Eisenring.

Il existe trs peu dtudes faisant tat de la prvalence de la maladie (nombre de personnes atteintes dans une population donne un moment donn). On estime que cette affection touche environ un enfant sur 100 000.

Le syndrome de Joubert atteint aussi bien les garons que les lles, quelle que soit leur origine gographique. Les premires manifestations sont le plus souvent dtectes ds la naissance mais parfois plus tard.

Le syndrome de Joubert est une maladie gntique. Des anomalies (mutations) dans plusieurs gnes (au moins 5) peuvent tre responsables du syndrome de Joubert. Actuellement,
Le syndrome de Joubert Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Joubert-FRfrPub1022v01.pdf | Fvrier 2007
trois dentre eux ont t identis et leur structure est connue : il sagit de NPHP1 situ sur le chromosome 2, AHI1 sur le chromosome 6 et CEP290 (NPHP6) sur le chromosome 12. Des anomalies (mutations) sont retrouves dans le gne NPHP1 dans environ 1 2% des syndromes de Joubert et dans le gne AHI1 dans environ 11% des cas. La frquence des mutations du gne CEP290 nest pas encore bien connue. Au moins deux autres gnes peuvent tre en cause mais seule leur localisation sur un chromosome est actuellement connue (JBTS1 sur le chromosome 9 et JBTS2 sur le chromosome 11).

Dans les premiers mois de la vie, les enfants atteints dun syndrome de Joubert sont habituellement mous (hypotoniques), leur dveloppement moteur est en retard par rapport aux nourrissons du mme ge. Ils peuvent prsenter des anomalies respiratoires avec une respiration irrgulire alternant des pauses respiratoires (apnes) et une acclration du rythme respiratoire. Ces troubles respiratoires, parfois inquitants, peuvent ncessiter une prise en charge spcique durant les premires semaines de vie mais ils ont tendance diminuer et disparatre avec lge. Des mouvements anormaux des yeux type de saccades (nystagmus) peuvent galement tre prsents. Cependant, les manifestations de la maladie sont trs variables dun enfant lautre y compris lintrieur dune mme famille et il est donc difcile de dcrire une forme type. Dans la petite enfance, on constate des troubles de lquilibre qui, associs lhypotonie, retardent les acquisitions motrices, comme la station assise ou la marche. Certains enfants ont des mouvements particuliers de la langue. Il y a assez souvent des troubles des mouvements oculaires avec une difcult suivre du regard, donnant parfois limpression que lenfant ne regarde pas bien en face ou quil fuit le regard (apraxie oculomotrice). Ces troubles de la motricit des yeux peuvent tre compenss par des petites secousses ou une inclinaison de la tte. Les mouvements oculaires anormaux samliorent avec lge. Le niveau intellectuel est trs variable dun enfant lautre allant dun dcit important une intelligence normale. Les difcults dlocution peuvent gner la parole. Quelques enfants ont des crises convulsives. Certains enfants ont t considrs comme autistes mais des tudes plus rcentes suggrent quil ne sagit pas dautisme mais de difcults de communication en rapport avec les troubles spciques de ces enfants (oculomotricit, communication verbale). Dautres manifestations sont plus rares, comme : - des manifestations oculaires : une atteinte de la rtine de svrit variable allant dune ccit prcoce une atteinte beaucoup plus modre et de survenue plus tardive, une chute des paupires (ptsis), un strabisme, une mauvaise vision (amblyopie) et des trous dans la rtine (colobomes choriortiniens) qui peuvent entraner des symptmes variables selon leur localisation. - des manifestations rnales : latteinte rnale consiste, soit en une dysplasie rnale multikystique, soit en une nphronophtise. Dans la dysplasie multikystique, lchographie rnale met en vidence des cavits remplies de liquide (kystes) de taille variable, dissmines dans le rein. Ces lsions surviennent prcocement et peuvent se voir soit avant, soit la naissance. La nphronophtise est une maladie rnale survenant dans la premire ou la
seconde dcennie de la vie. Les enfants atteints boivent beaucoup (polydipsie) et urinent beaucoup (polyurie) car ils ont un dfaut de concentration des urines. Dans cette atteinte, la fonction des reins a tendance se dtriorer progressivement. - des manifestations hpatiques, rares, avec un foie augment de volume et parfois fonctionnant mal (brose hpatique). - des doigts surnumraires (polydactylie) dun ct ou des deux. - dautres manifestations plus rares ont parfois t observes : dysfonctionnement hormonal, anomalie des os, autres malformations du cerveau, En fonction des signes associs, on dit parfois que lenfant a un syndrome portant un autre nom que syndrome de Joubert (COAH, Arima,) mais il semble que ces diffrents syndromes fassent tous partie dun groupe de syndromes ayant les mmes causes (on les appelle parfois syndromes crbello-oculo-rnaux). Il faut redire que les manifestations du syndrome de Joubert sont extrmement variables dun malade lautre. La liste des manifestations dcrites ci-dessus peut paratre inquitante mais aucun enfant na la fois tous ces signes. On connat encore insufsamment les corrlations entre les manifestations cliniques et le gne responsable. Mais il semble que les enfants ayant une anomalie dans le gne NPH1 ont presque toujours une nphronophtise, mais rarement une maladie rtinienne. Ceux ayant une mutation dans le gne AHI1 semblent avoir souvent une atteinte rtinienne mais trs rarement une atteinte rnale. On connat encore mal les signes plus frquemment associs au gne CEP.

Les enfants atteints du syndrome de Joubert ont une malformation du systme nerveux central qui associe une absence ou une diminution de volume (agnsie ou hypoplasie) de la partie mdiane du cervelet (vermis crbelleux). Les malformations du cervelet sont lorigine de lhypotonie, des troubles de lquilibre et des mouvements anormaux des yeux. En effet, le rle du cervelet est de coordonner les mouvements. Les anomalies du tronc crbral, lorgane situ sous le cervelet (gure 1) sont responsables des anomalies respiratoires car les centres nerveux contrlant la respiration sont situs dans le tronc crbral.

Lvolution est trs variable dun enfant atteint lautre. Les manifestations les plus gnantes sont les troubles de lquilibre lorigine de difcults de la marche, les troubles
cerveau
cervelet tronc crbral
Figure 1 : Vue latrale de lencphale (schma extrait de Servier Medical Art http://www.servier.fr/smart )
oculomoteurs et les difcults dapprentissage. Cependant, ces manifestations peuvent tre dintensit trs variable suivant les enfants. Certains enfants ont aussi des difcults visuelles lies latteinte rtinienne. Les troubles rnaux, quand ils sont prsents, peuvent aboutir un mauvais fonctionnement des reins.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic du syndrome de Joubert ? En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Les mdecins voquent le diagnostic de syndrome de Joubert devant un enfant qui prsente une hypotonie au dbut de sa vie, suivie de troubles de lquilibre, dun retard des acquisitions psychomotrices puis une atteinte intellectuelle, des troubles du rythme respiratoire et/ou des mouvements anormaux des yeux. Lexamen cl pour le diagnostic est limagerie par rsonance magntique nuclaire (IRM) du cerveau. Cet examen va mettre en vidence le signe de la molaire ( molar tooth sign ) qui est toujours prsent dans le syndrome de Joubert. Ce signe radiologique est le reet des malformations du cervelet et du tronc crbral (gures 2 et 3). Lanalyse gntique nest pas indispensable au diagnostic initial qui est fait sur la clinique et lIRM mais elle peut le conrmer si une mutation est identie dans lun des gnes actuellement connu. Cette situation est encore assez rare aujourdhui mais le sera sans doute moins lorsque dautres gnes auront t identis.
Figure 2 : coupe axiale en IRM passant par le cervelet et le tronc crbral chez une personne normale montrant le vermis crbelleux intact (ches)
Figure 3 : Coupe axiale en IRM travers le cervelet et le tronc crbral dun enfant ayant un syndrome de Joubert. Les ches indiquent les trois lments constituant le signe de la molaire (gures extraites de www.genetests.org. Copyright, University of Washington, Seattle).
On peut confondre le syndrome de Joubert au dbut avec dautres affections qui saccompagnent dun mauvais dveloppement du vermis crbelleux, surtout si lIRM est de qualit insufsante (enfant qui a boug ou trop jeune). Dans ce cas la rptition de lIRM un peu plus tard aidera prciser le diagnostic.

Le syndrome de Joubert est une affection autosomique rcessive, ce qui signie que seuls les enfants ayant reu en mme temps de leur pre et de leur mre le gne altr (gne mut), sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gne mut en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents nen est porteur qu un seul exemplaire (ils sont dits htrozygotes). Le risque davoir un autre enfant atteint pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade est de 1 sur 4 (Voir Figure 4).

Le problme du diagnostic prnatal se pose dans deux situations diffrentes : soit il sagit dun couple ayant dj eu un enfant atteint, soit il sagit dune dcouverte de hasard par chographie avec des parents nayant pas denfant atteint. Lorsquil y a dj un enfant atteint dans la famille le diagnostic prnatal est plus facile car on sait ce que lon doit surveiller. Il y a alors deux possibilits : soit lanomalie gntique a pu tre mise en vidence chez lenfant malade (cest toutefois encore assez rare), soit elle ne lest pas encore. Dans le premier cas, il est possible de raliser ce que lon appelle un
diagnostic prnatal molculaire : on analyse lADN (matriel gntique) du ftus partir dun prlvement de villosits choriales (biopsie de trophoblaste, le tissu embryonnaire lorigine du placenta, 12 semaines dabsence de rgles) ou dune amniocentse ( 16 semaines). On regarde si le ftus a reu ou non les mmes deux mutations que lenfant atteint. Lanalyse gntique qui est ralise dans ces cas est trs able. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Quand lanomalie gntique na pu tre mise en vidence chez lenfant atteint, seules lchographie et lIRM peuvent alors permettre de diagnostiquer une rcidive de laffection pour une nouvelle grossesse. Lchographie permet de visualiser certaines malformations associes ds le premier trimestre de la grossesse. Cependant, cest surtout au second trimestre que la plupart des malformations (anomalies du cervelet, anomalies rnales ou des doigts) deviendront visibles. Une IRM peut galement tre ralise au 3me trimestre. Ces diagnostics par chographie et IRM prsentent linconvnient dtre plus tardifs et ne sont pas ables 100%. Le diagnostic est plus difcile lorsquil sagit du premier cas dans une famille. En effet, dans cette situation lanomalie gntique nest jamais connue et les malformations dpistes lchographie sont parfois difciles rattacher au syndrome de Joubert. LIRM ftale est alors souvent utile pour prciser les anomalies.
Figure 4 : Les deux parents portent une copie du gne mut (a), et une copie du gne normal (A) : ils ne sont pas malades (ont dit quils sont htrozygotes). Lenfant a/a a rcupr les deux gnes muts de son pre et de sa mre : il est atteint du syndrome de Joubert (on dit quil est homozygote). Les enfants A/a portent le gne, ils sont htrozygotes : ils ne dvelopperont pas la maladie, mais risquent de transmettre le gne comme leurs parents. On les appelle porteurs sains. lenfant A/A na pas rcupr le gne mut ni de sa mre ni de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Orphaschool : Transmission des maladies gntiques (www.orpha.net/orphaschool/formations/transmission/Ressources/2-AR/AR0.png).

Les autres membres de la famille ont un risque trs faible davoir un enfant atteint, sauf en cas de mariage entre cousins. Cependant, il est recommand de consulter un mdecin gnticien pour une valuation prcise des risques.

Il ny a pas actuellement de traitement permettant de gurir ce syndrome. Cependant de nombreuses mesures dites symptomatiques peuvent apporter une amlioration en traitant sparment chaque manifestation.
Q uelles sont les diffrentes modalits de traitement de cette maladie ?

- Les manifestations respiratoires initiales, dans les rares cas o elles sont vraiment importantes, ncessitent un monitoring, cest--dire un appareil permettant dalerter lentourage lorsque lenfant prsente une apne. Le mdecin peut aussi prescrire des mdicaments pour stimuler la respiration comme la cafine ou bien apporter un supplment en oxygne. En grandissant, avec la maturation progressive du systme nerveux, ces signes disparaissent le plus souvent et il faut uniquement prvenir les mdecins qui vont soccuper de lenfant si une anesthsie est prvue an que la surveillance des troubles respiratoires soit adapte. - Lhypotonie et le retard des acquisitions peuvent tre amliors par les mesures rducatives comme la kinsithrapie, la psychomotricit, lergothrapie, lorthophonie qui peut aider en cas de dysfonctionnement de la sphre orale et pour les troubles du langage. Par la suite, des mesures mdico-ducatives aident les enfants ayant des difcults dapprentissage utiliser au mieux leurs possibilits. - Les autres manifestations neurologiques peuvent aussi tre traites. Les mdecins peuvent prescrire un traitement antipileptique en cas de crises convulsives ou un traitement psychotrope en cas de troubles importants du comportement. - Les manifestations oculaires : le mdecin ophtalmologiste prescrit des verres correcteurs sil y a des anomalies de rfraction (myopie, hypermtropie, astigmatisme). Les troubles de la motricit des yeux (apraxie oculomotrice) peuvent tre pris en charge par une rducation orthoptique. Un ptsis (chute des paupires) ou un strabisme ventuels peuvent tre oprs. Une prise en charge spcique est indique dans les cas o il existe une atteinte de la rtine associe. - Les manifestations rnales doivent tre dpistes. Si elles sont prsentes, elles doivent tre surveilles par un nphrologue. La nphronophtise volue au bout de plusieurs annes vers un mauvais fonctionnement rnal (insufsance rnale). Lhypertension artrielle ou lanmie qui peuvent accompagner linsufsance rnale doivent aussi tre traites. - La fibrose hpatique est une manifestation rare qui doit tre suivie par un hpato-gastroentrologue. -Les doigts surnumraires ou les nodules linguaux peuvent tre enlevs chirurgicalement.

Oui, bien sr, pour lenfant et sa famille car il sagit dune maladie chronique entranant dans certains cas de lourdes contraintes la fois du fait du suivi mdical ncessaire et de la prise en charge de la dcience intellectuelle.

Le suivi doit tre pluridisciplinaire, coordonn par un mdecin qui peut tre, selon lorganisation locale, neuropdiatre, pdiatre ou gnticien clinicien. Selon les difcults propres chaque enfant, il fait intervenir des mdecins de diffrentes spcialits (neuropdiatres, ophtalmologues, nphrologues, gastroentrologues,). Une consultation de conseil gntique sera utile pour discuter du mode de transmission et des possibilits de diagnostic prnatal.

Ce sont surtout les manifestations respiratoires chez le nourrisson qui peuvent poser problme en cas durgence. Il faut donc signaler le diagnostic de syndrome de Joubert au personnel soignant notamment lorsquune anesthsie est ncessaire car des prcautions particulires devront tre prises par les anesthsistes : privilgier lanesthsie rgionale lorsquelle est possible et viter lusage des opiacs (drivs de lopium utiliss contre la douleur). Ces prcautions vis--vis de lanesthsie peuvent tre maintenues tout ge. Il faut aussi signaler la prsence dune ventuelle atteinte rnale ou hpatique an que certains mdicaments toxiques pour le rein ou le foie ne soient pas prescrits par un mdecin ne connaissant pas lenfant. La survenue de crises convulsives peut galement parfois ncessiter un traitement rapide.
Vivre avec
Le syndrome de Joubert entrane des rpercussions sur la scolarit du fait des difcults dapprentissage et des troubles de la marche et de la vision. Cependant, lexpression de la maladie est trs variable dun enfant lautre. Certains pourront, dans les formes les plus modres, suivre une scolarit en milieu ordinaire alors que dautres devront tre pris en charge en milieu spcialis. La vie professionnelle sera aussi fonction de limportance des manifestations cliniques.
E n savoir plus
La recherche sur le syndrome de Joubert sest surtout concentre jusqu maintenant sur la recherche des anomalies gntiques responsables de la maladie. Elle a abouti la localisation de cinq gnes et lidentication de trois dentre eux. Des tudes sont en cours pour identier dautres gnes et aussi mieux comprendre les mcanismes de la maladie grce ltude des gnes identis. Lobjectif de ces recherches est de mieux connatre la maladie, ses mcanismes, les symptmes prsents par les personnes atteintes pour tenter damliorer les traitements et la prise en charge.

Contactez Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou consultez Orphanet www.orphanet.fr.

Les familles peuvent obtenir une prise en charge 100% pour les dpenses de sant concernant cette maladie, une allocation dducation de lenfant handicap (AEEH), de mme que les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la Maison Dpartementale des Personnes Handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation peut aussi tre alloue aux malades. Enn, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit atteint ou dpasse 80%, ce qui peut tre le cas pour le syndrome de Joubert, de bncier de certains avantages scaux ou de transports. Lorientation vers les tablissements spcialiss est galement sous le contrle de la Maison Dpartementale des personnes handicapes.
AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Diana Rodriguez Service de neuropdiatrie, Service associ au centre de rfrence des maladies neurogntiques CHU Armand-Tousseau, Paris Docteur Lydie Burglen Service de gntique mdicale CHU Armand-Trousseau, Paris Docteur Delphine Hron Centre de Rfrence des dciences mentales xes non syndromiques dorigine gntiques CHU Hpital Piti-Salptrire, Paris
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Le syndrome de Klinefelter
Le syndrome Le diagnostic Les aspects gntiques Le traitement, la prise en charge, la prvention Vivre avec En savoir plus
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le syndrome de Klinefelter. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
Le syndrome
Q uest-ce que le syndrome de Klinefelter ?
Dcrit pour la premire fois en 1942 par Harry F. Klinefelter, le syndrome de Klinefelter est d une anomalie chromosomique prsentant une grande variabilit dexpression avec un signe constant, linfertilit.
C ombien de personnes sont atteintes ?

La prvalence (nombre des cas dans une population donne un moment donn) du syndrome de Klinefelter est de 1 sur 1 200 (1 garon sur 600). Ce syndrome nest donc pas rare.

Seuls les garons peuvent tre atteints par le syndrome de Klinefelter. Ce syndrome est prsent ds la naissance mais souvent les manifestations ne sont visibles qu la pubert. Il nest pas spcique dune population ou dune rgion particulire.
Q uelles sont les causes du syndrome ?

Le syndrome de Klinefelter est une affection due la prsence dun chromosome X supplmentaire (anomalie chromosomique de nombre). Lapparition de ce syndrome est la consquence dun accident gntique : lenfant est porteur de ce syndrome alors que ses parents ne le sont pas. Le nombre total de chromosomes (caryotype) est alors de 47 avec une formule 47,XXY, au lieu de 46 avec une formule 46,XY (formule normale chez lindividu de sexe masculin). Cette anomalie se produit dautant plus frquemment que lge maternel augmente. Une mauvaise sparation des chromosomes parentaux lors de la fabrication des spermatozodes ou des ovocytes (processus de miose) est lorigine de cette anomalie chromoLe syndrome de Klinefelter Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Klinefelter-FRfrPub362v01.pdf | Septembre 2006
somique. Le chromosome supplmentaire provient soit du pre, soit de la mre. La forme classique, dite homogne, du syndrome de Klinefelter reprsente 80% 90% des cas. Dans 10% 20% des cas, ce chromosome X supplmentaire nest pas prsent dans toutes les cellules. Certaines cellules possdent 46 chromosomes (formule 46,XY) et dautres cellules en ont 47 (formule 47,XXY) : on parle alors de mosaque. Dans cette forme, la mauvaise sparation des chromosomes sest produite plus tard, lors de la division des cellules de luf dj fcond (processus de mitose). Dans ce cas, les consquences du syndrome sont gnralement moins importantes. Parfois, on entend parler de variants du syndrome de Klinefelter. Ce sont des caryotypes 48 ou 49 chromosomes et de formule 48,XXXY, 48,XXYY et 49,XXXXY. En raison de leurs consquences diffrentes, ces variants ne doivent pas tre assimils au syndrome de Klinefelter. Ces variants sont trs rares (estims de 1 sur 10 000 1 sur 25 000 pour les formules 48 chromosomes et de 1 sur 85 000 1 sur 100 000 pour les formules 49 chromosomes).

Les manifestations sont variables dun individu lautre et napparaissent pas chez tous les porteurs du syndrome de Klinefelter. Les manifestations physiques sont souvent imperceptibles durant lenfance et elles apparaissent la pubert. A la pubert, dans 50% des cas, le volume des glandes mammaires augmente (gyncomastie) dun ou des deux cts. Les testicules restent petits (hypogonadisme) mais le pnis est de taille normale la plupart du temps ainsi que les bourses (scrotum). La pilosit peut tre peu dveloppe. Au niveau des dents, la pulpe dentaire, partie interne de la dent, peut tre anormalement plus dveloppe (taurodontisme), rduisant lpaisseur de lmail dentaire et augmentant alors le risque de caries. Les enfants porteurs du syndrome de Klinefelter nont pas de dcit intellectuel, avec des variations comme dans la population gnrale. Par contre, les enfants porteurs de ce syndrome peuvent prsenter des retards dans les premires acquisitions : apprentissage du langage, de la lecture, dveloppement de la motricit. Ces problmes relvent dune prise en charge adapte (Cf. chapitre sur le traitement, la prise en charge, la prvention). la pubert, peuvent apparatre des troubles motionnels, une anxit, une timidit. Toutes ces manifestations sociales et psychologiques ne sont pas spciques du syndrome de Klinefelter mais se retrouvent plus frquemment que dans la population gnrale. Comme pour lapprentissage, ces troubles peuvent bncier dune prise en charge adapte. lge adulte, les hommes porteurs de ce syndrome sont infertiles avec une absence quasicomplte de spermatozodes (azoospermie). Enn, leur taille est souvent plus grande que celle de la fratrie.

La scrtion de lhormone masculine, la testostrone, qui normalement augmente au moment de la pubert, diminue voire spuise chez les garons porteurs du syndrome de Klinefelter. La cause exacte de ce dysfonctionnement nest pas connue. Cette hormone fabrique par les testicules dans les cellules de Leydig, initie, avec une autre
Le syndrome de Klinefelter Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Klinefelter-FRfrPub362v01.pdf | Septembre 2006
hormone, la FSH, la production des spermatozodes (spermatognse) au niveau des tubes sminifres, une autre partie des testicules. La diminution de la production de testostrone entrane une atrophie des tubes sminifres qui est lorigine des problmes de fertilit. La testostrone est galement implique dans lacquisition des caractres sexuels secondaires (pilosit, musculature, voix...). Les taux dhormones gonadotropes LH et FSH, hormones produites par lhypophyse et qui contrlent normalement la production de testostrone par les testicules, peuvent tre plus levs chez les porteurs du syndrome de Klinefelter.

Les principales manifestations du syndrome de Klinefelter apparaissent durant la pubert. lge adulte, en dehors de linfertilit, lvolution de ce syndrome ne saccompagne pas de nouveau problme, mais est associe un risque plus lev de certaines maladies. Pour ceux qui ne scrtent pas assez de testostrone et qui ne sont pas traits, une diminution de la densit osseuse (ostoporose) peut apparatre prcocement lge adulte, augmentant le risque de fractures.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic du syndrome de Klinefelter ?
Le diagnostic est rarement pos la naissance mais peut ltre la pubert. Il est suggr par la prsence de petits testicules et/ou par un dveloppement anormal des glandes mammaires. Souvent, il nest diagnostiqu qu lge adulte lors dune consultation pour un problme dinfertilit masculine. Une prise de sang permettra dtablir un caryotype en analysant le nombre de chromosomes sur des cellules sanguines, les lymphocytes (un type de globule blanc), et de conrmer le diagnostic. Le diagnostic peut galement tre pos pendant la grossesse si une analyse des chromosomes du ftus est ralise pour une autre raison.
P eut-on confondre ce syndrome avec dautres ? Lesquels ? Comment faire la diffrence ?

Certaines manifestations du syndrome de Klinefelter peuvent voquer dautres maladies. Les dosages biologiques et le test gntique permettront dtablir clairement le diagnostic du syndrome de Klinefelter.

Le risque pour un couple ayant eu un garon atteint davoir un autre enfant porteur de ce syndrome nest pas plus lev que celui des autres couples.

Les couples ayant eu un enfant atteint du syndrome de Klinefelter peuvent bncier, lors dune grossesse ultrieure, dun diagnostic prnatal sils le souhaitent. Lorsquil ny a pas dantcdent, le diagnostic prnatal est gnralement fait par hasard lors dune amniocentse ralise pour une autre cause, pour ge maternel lev ou lors du calcul de risque dautres anomalies chromosomiques par dosage des marqueurs sriques ou mesure de la clart nucale. Le diagnostic prnatal consiste rechercher une anomalie gntique aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta), sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du ftus) 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide dans lequel se dveloppe le ftus) 16 semaines damnorrhe. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la ponction, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable.

Les frres et surs du garon atteint nont pas plus de risque que la population gnrale davoir des enfants atteints de ce syndrome.

E xiste-t-il un traitement pour le syndrome de Klinefelter ?
Il nexiste pas de traitement qui gurisse compltement les manifestations de ce syndrome car il est dorigine chromosomique. Nanmoins, quand cela est ncessaire, ladministration dun traitement hormonal de remplacement (testostrone) ds le dbut de la pubert permet dviter lapparition de la plupart des manifestations physiques et psychoaffectives du syndrome de Klinefelter. Ce traitement administr rgulirement contribue au dveloppement des caractristiques masculines secondaires (pilosit, voix grave, dveloppement de la musculature) vite le dveloppement des glandes mammaires. Il permet dacqurir un bon capital osseux et de prvenir ainsi lostoporose. Ce traitement peut tre poursuivi lge adulte. Son mode dadministration par comprims, gel, injection ou patch ainsi que sa frquence seront adapts en fonction de chaque personne. Linjection est la forme la plus utilise, elle libre dans le sang plus rgulirement lhormone que les comprims. Le gel est plus contraignant car il faut se pommader tous les jours. Pour les problmes dinfertilit, une assistance mdicale la procration (AMP) est envisageable pour les hommes atteints du syndrome de Klinefelter. Ainsi, aprs spermogrammes et biopsie ou ponction testiculaire, si des spermatozodes sont retrouvs, on pourra alors proposer au couple de pratiquer une FIV-ICSI (pour fcondation in vitro par injection intracytoplasmique de spermatozodes). La femme doit alors se soumettre une stimulation ovarienne et les ovocytes sont prlevs. En laboratoire, la fcondation est ralise in vitro par micro-injection dun seul spermatozode dans un ovule puis les embryons obtenus sont rimplants dans lutrus maternel. Si aucun spermatozode nest retrouv chez lhomme porteur du syndrome de Klinefelter, les
techniques dAMP permettent galement de recourir au don de sperme. Enn, si ce don de sperme nest pas envisageable pour diverses raisons, le couple peut faire appel ladoption pour raliser un projet parental. Le recours la chirurgie esthtique pour enlever les glandes mammaires (mastectomie) peut tre envisag dans certains cas, principalement si le dveloppement de la poitrine chez ladolescent est source de problmes psychologiques. De mme, si la petite taille des testicules est particulirement mal vcue, limplantation de prothses testiculaires peut galement se faire.

Administre des quantits similaires au taux normal de lorganisme, la testostrone ne prsente pas deffet secondaire notable ou gnant, mis part la douleur au point dinjection si elle est administre sous forme de piqre, et chez les adolescents une ventuelle acn en dbut de traitement. long terme, des problmes dhypertension peuvent se dclarer. Ladministration conjointe de testostrone et de mdicaments anti-coagulants doit tre fortement surveille si elle est indispensable, la testostrone ayant tendance augmenter leffet anti-coagulant de ces derniers.

De lenfance jusqu lge adulte un environnement mdical et familial attentif aux ventuelles difcults et apportant le soutien ncessaire permet un dveloppement optimal. Une consultation avec un endocrinologue est fortement conseille an de mettre en place ds le dbut de la pubert un traitement hormonal de remplacement par la testostrone si besoin. Le dbut du traitement se fait aprs un dosage des hormones gonadotropes LH et FSH et de la testostrone. Un suivi rgulier devra tre maintenu. En effet, si la ncessit dun traitement ne sest pas rvle lors de la premire visite, le contrle se fait annuellement, puisque les besoins et la production de testostrone peuvent varier dans le temps, selon lge et lindividu. En cas de troubles du langage, le suivi par un orthophoniste permet de les corriger. Lorsque des retards dacquisition sont prsents, un soutien complmentaire classique optimise le suivi dune scolarit normale, comme pour tout enfant qui prsenterait de telles difcults. Un suivi dentaire rgulier est conseill cause du risque accru de caries. Un suivi par un psychologue ou un psychiatre est gnralement bnque si des problmes psychologiques ou comportementaux apparaissent dans lenfance ou ladolescence, suite la rvlation du diagnostic ou au manque de prise en charge sur le plan hormonal (dcouverte tardive, ncessit non explique dtre suivi,). Une densitomtrie osseuse est conseille pour dtecter une ventuelle diminution de la densit osseuse.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences du syndrome de Klinefelter sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Dans la majorit des cas, les garons porteurs du syndrome de Klinefelter ont un dveloppement normal. la pubert, les manifestations physiques du syndrome (petits testicules, dveloppement des glandes mammaires) peuvent entraner une perturbation psychologique de ladolescent et avoir des rpercussions sur son comportement social et scolaire. Une stimulation psychique, sociale et motrice la fois dans le cadre scolaire et familial peut amliorer, prvenir ou enrayer certaines difcults. Avec le traitement hormonal et le soutien de leur entourage, les garons atteints du syndrome de Klinefelter auront un dveloppement pubertaire normal. Lorsque la prise en charge est prcoce et adapte, linsertion professionnelle et sociale des personnes atteintes du syndrome de Klinefelter nest pas diffrente de celle de la population gnrale lge adulte.
E n savoir plus
O obtenir des informations complmentaires ? Comment entrer en relation avec dautres malades atteints du syndrome de Klinefelter ?
En contactant les associations de malades consacres ce syndrome. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net).
AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Nicole Morichon-Delvallez Service embryologie-cytogntique Hpital Necker - Enfants Malades Docteur Claire Bouvattier Service dEndocrinologie Pdiatrique Hpital Cochin-Saint Vincent de Paul, Paris
Association Valentin APAC
Le syndrome de Marfan
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur le syndrome de Marfan. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que le syndrome de Marfan ?
Le syndrome de Marfan est une maladie gntique due une altration dune des composantes du tissu conjonctif. Le tissu conjonctif assure la cohsion et le soutien des lments dun organe ou des organes entre eux. On le retrouve partout dans lorganisme, cest pourquoi le syndrome de Marfan peut atteindre plusieurs organes diffrents et tre lorigine, par exemple, dune grande taille, dune scoliose, dune myopie et danomalies cardiaques.
l Combien de personnes en sont atteintes ?

On estime quune personne sur 5 000 est atteinte du syndrome de Marfan.
Le syndrome de Marfan se manifeste chez lenfant mais aussi chez ladulte. Garons et filles sont galement atteints, sans distinction dorigine gographique ou ethnique.
l Quelles sont les causes du syndrome de Marfan ?

Le syndrome de Marfan est gnralement d une production dfectueuse dune protine, la fibrilline 1, protine essentielle du tissu conjonctif. Une fibrilline 1 altre ou en moindre quantit conduit un tissu conjonctif de mauvaise qualit, moins dense que la normale. La production de fibrilline 1 est dfectueuse parce que le gne qui possde linformation pour fabriquer cette protine est altr (on dit que ce gne prsente une mutation). Le gne de cette protine a t identifi sur le chromosome 15. Il sappelle FBN1. Cest un gne de grande taille ce qui fait que plusieurs mutations peuvent sy produire. Un autre gne pourrait tre impliqu dans 15 % des cas : le TGFBR2 sur le chromosome 3. Enfin, dautres gnes encore inconnus peuvent aussi tre en cause.
Le syndrome de Marfan Encyclopdie Orphanet Grand Public | Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Marfan-FRfrPub109v01.pdf | Mai 2006
l Est-il hrditaire ?
Le syndrome de Marfan est une maladie hrditaire, transmission autosomique dominante, cest dire quelle se transmet de gnration en gnration sans prdominance de sexe. Dans un tiers des cas elle apparat sans quaucun des parents ne soit atteint car cest la premire fois que la mutation est observe dans la famille (cas sporadique) : on parle alors de no-mutation. Cette mutation est transmise comme les autres aux gnrations suivantes.
Le syndrome de Marfan nest pas contagieux.

Le tissu conjonctif fait partie de tous les organes du corps. Cest pourquoi le syndrome de Marfan peut affecter des organes aussi diffrents que le cur, les yeux, les articulations, la peau Chaque malade de Marfan prsente son tableau clinique personnel. Cependant, il y a des manifestations plus courantes que dautres et rares sont les patients qui prsenteront lensemble de ces manifestations. De plus, les symptmes apparaissent progressivement. Chez lenfant, il est souvent difficile de faire le diagnostic avant lge de 5 ans, le tableau clinique se constituant progressivement. Le cur et les vaisseaux sanguins (atteinte cardiovasculaire) Latteinte cardiovasculaire conditionne la svrit du syndrome de Marfan, puisque les complications peuvent mettre la vie en pril. Il existe une fragilit de la paroi de laorte. Cest lartre qui reoit le sang du cur et le distribue lensemble de lorganisme (cur, cerveau, diffrents organes et membres). Comme le cur jecte le sang par -coups, laorte tendance se dilater avec le temps. Du fait de la fragilit de la paroi aortique, la dilatation aortique est plus rapide chez les patients prsentant un syndrome Marfan que chez ceux qui nen prsentent pas. Ceci a plusieurs consquences : - La valve qui vite le retour du sang de laorte dans le cur (valve aortique) peut ne plus suffire pour obstruer laorte largie, provoquant une insuffisance valvulaire aortique : du sang retourne depuis laorte au cur entre les jections cardiaques, ce qui augmente le travail cardiaque et augmente le risque dinfection du coeur (endocardite), notamment lorsquune petite intervention telle quune extraction dentaire est pratique. La prise prventive dantibiotiques adapts diminue ce risque. - La partie initiale de laorte se dilate progressivement avec le temps : cest lanvrysme. Le risque, si la dilatation est trop importante, est la dissection ou la rupture de laorte. Celleci peut entraner la mort si une intervention chirurgicale nest pas ralise en urgence. La surveillance rapproche du diamtre aortique permet de proposer la chirurgie prventive ce qui vite den arriver l. - La paroi aortique fragilise du fait de la dilatation peut se dchirer dans son paisseur, dautant plus quelle est soumise une tension artrielle leve (hypertension artrielle). Cest la dissection aortique. Elle fragilise encore la paroi aortique qui est plus fine dans la zone dissque. Elle peut ncessiter une intervention en urgence ou une surveillance suivant la partie de laorte qui est dissque. Une forte douleur voquant une dchirure ou une brlure dans la poitrine, dans le cou, dans le dos ou dans plusieurs de ces endroits, doit immdiatement faire penser une dissection aortique. Dans ce cas, il faut consulter le centre durgence ou le centre spcialis le plus proche, pour une valuation et ventuelLe syndrome de Marfan Encyclopdie Orphanet Grand Public | www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Marfan-FRfrPub109v01.pdf | Mai 2006
lement, une intervention durgence. Dautres manifestations cardiovasculaires peuvent tre prsentes : - Un prolapsus mitral : la valve mitrale, qui spare loreillette gauche du ventricule gauche empche le sang qui circule de loreillette vers le ventricule de revenir dans celle-l. Elle est maintenue en place par des cordages qui peuvent se laisser distendre du fait de la fragilit du tissu de soutien. La valve mitrale peut alors fuir (insuffisance mitrale) ce qui saccompagne, comme pour la valvulopathie aortique, dun risque accru de contracter une infection du cur (endocardite), notamment lorsquune petite intervention telle quune extraction dentaire est pratique. Dans ce cas galement, la prise prventive dantibiotiques adapts diminue ce risque. - Une arythmie, cest--dire laltration du rythme cardiaque, peut aussi survenir. Les yeux (atteinte ophtalmologique) Le syndrome de Marfan entrane des complications oculaires de degrs variables. Certaines de ces manifestations peuvent passer inaperues notamment chez lenfant quil convient de surveiller de prs. La myopie est trs frquente. Elle est due lallongement du globe oculaire ou un dplacement du cristallin (ectopie). Le cristallin est la lentille qui se situe derrire la partie colore de lil et qui permet la mise au point de la vision des distances diffrentes (accommodation). Il peut se dplacer (ectopie) ou se dtacher (luxation). Cela peut se produire sur les deux yeux. Ces dplacements du cristallin (ectopie, luxation) sont caractristiques du syndrome de Marfan. Une autre complication oculaire du syndrome de Marfan et de la myopie touche la rtine (couche qui tapisse le fond de lil et qui permet la formation des images). La rtine peut se dchirer par endroits, ce qui se traduit par la vision de mouches volantes , petites taches noires qui se dplacent (myodsopsies) ou par des clairs lumineux (phosphnes). Ces signes peuvent prcder le dcollement de la rtine, qui constitue une urgence relative ncessitant une intervention chirurgicale rapide. Le dcollement de la rtine se traduit par la vision dun voile noir ou gris qui sinstalle, voire par une perte de la vision. Les malades de Marfan prsentent plus souvent et plus tt que les personnes non atteintes une cataracte ou un glaucome. La cataracte est une opacification du cristallin qui perturbe progressivement la vision. Le glaucome est laugmentation de la pression lintrieur de lil qui peut devenir douloureux avec le temps. Le squelette (atteinte squelettique) Il existe un excs de croissance des membres (dolichostnomlie). Laspect physique est souvent caractristique : grande taille, croissance excessive des membres longs, maigreur, doigts longs et fins (arachnodactylie) et des dformations du tronc. Les dformations de la colonne vertbrale sont frquentes. Il sagit de la torsion de la colonne vertbrale (scoliose) ou dune voussure progressive du squelette dorsal (cyphose). Ces dformations commencent ds lenfance et saccentuent lors de la pubert. Ces dformations peuvent tre douloureuses, surtout dans certaines positions. Une autre dformation possible est celle du sternum, qui peut senfoncer dans le thorax (pectus excavatum) ou au contraire tre saillant, en carne (pectus carinatum). Ces dformations posent surtout un problme esthtique. Parfois, un sternum trop enfonc dans le thorax peut entraner une gne de la respiration.
Les malades de Marfan peuvent avoir des articulations trop mobiles car les ligaments et tendons qui les soutiennent sont trop lches (hyperlaxit ligamentaire). Cette hypermobilit peut conduire des entorses rptition et des douleurs articulaires surtout au niveau des chevilles et des pieds. La forme du visage peut prsenter des caractristiques propres au syndrome de Marfan. Le menton est peu prononc, le palais est troit et en ogive . Les dents peuvent se chevaucher et locclusion dentaire tre dysharmonieuse. Les enfants devront dans ce cas, porter des appareils dentaires. Lectasie durale Elle est typique du syndrome de Marfan. Lenveloppe qui recouvre la moelle pinire, appele la dure-mre est de moindre resistance. Elle peut se dformer sous la pression du liquide cphalo rachidien (LCR) qui se trouve lintrieur et qui baigne le systme nerveux. Ce phnomne, appel ectasie durale, est prpondrant au niveau lombaire et sacr o la pression est la plus forte. Il ne donne pas lieu symptmes dans la plupart des cas. Il est visible lIRM (imagerie en rsonance magntique) ou au scanner. La peau (atteinte dermatologique) La peau est plus fine que celle des personnes non atteintes. Des vergetures peuvent apparatre ds lenfance. Elles sont sans gravit et posent seulement des problmes esthtiques. Les poumons (atteinte pulmonaire) Comme il y a aussi du tissu conjonctif dans les poumons, et que celui-ci est dfaillant dans le syndrome de Marfan, les personnes atteintes ont plus de risques que les autres de dvelopper des bulles dans les poumons (emphysme). Rappelons que le tabac est la principale cause de la formation de ces bulles. Cest pourquoi il est dconseill de fumer. De mme, lair contenu dans les poumons peut en sortir et se situer dans lespace qui entoure les poumons, la cavit pleurale. Cela sappelle un pneumothorax. Le pneumothorax peut se produire spontanment ou la suite dun traumatisme. Le pneumothorax se prsente par une douleur soudaine dans la poitrine et limpression de ne pas pouvoir respirer. Dans ce cas, il est ncessaire de consulter dans un service durgence pour valuation et/ou intervention. En effet, il gurit souvent spontanment, mais ncessite parfois quon vacue lair contenu dans la cavit pleurale par lintroduction dune aiguille ou dun tube de drainage. Les malades de Marfan ont un risque 50 fois plus lev que les personnes non atteintes de dvelopper un pneumothorax . La grossesse Une grossesse est possible pour un grand nombre de femmes atteintes de la maladie de Marfan, condition de prendre certaines prcautions, notamment vis--vis du risque aortique. La grossesse est une priode risque pour la dilatation de laorte. Il est recommand de faire un bilan exhaustif de ltat cardiaque et de laorte par chocardiographie avant denvisager une grossesse. Si le diamtre de laorte est infrieur 4 cm, le risque de complication cardiaque, dont la dissection aortique, est de 1 %. Il est multipli par 10 si le diamtre de laorte est suprieur 4 cm. Dans ce cas, lopportunit dune grossesse doit tre soigneusement pese avec le cardiologue et lobsttricien, et dautres alternatives doivent tre envisages. Dans tous les cas, le diamtre aortique doit tre surveill tous les trimestres pendant la grossesse et jusqu 6 mois aprs celle-ci. Un traitement mdicamenteux (par des bta-bloquants) devra tre suivi pendant toute la grossesse. Laccouchement pourra
tre normal, mais il doit tre fait dans un centre spcialis dans les grossesses risque. Si le diamtre aortique a atteint 4,5 cm, une csarienne est prfrable.

La fibrilline 1 participe larmature de diffrents tissus et organes. Etant dfectueuse les fonctions de soutien et de rsistance du tissu conjonctif ne sont pas assures. Ceci entrane des symptmes diffrents selon lorgane atteint.
l Quelles sont sa gravit et son volution ?

La gravit du syndrome de Marfan est trs variable. Certains patients prsentent peu de symptmes et nauront besoin que dune surveillance rgulire, notamment cardio-vasculaire et dun traitement prventif des complications. Pour dautres, le syndrome peut entraner ds le plus jeune ge un handicap important et des complications graves : dformation du squelette ventuellement douloureuse, diminution de lacuit visuelle, handicap social li des problmes esthtiques Le syndrome de Marfan peut avoir des complications potentiellement mortelles, lies latteinte aortique. Un suivi mdical rgulier (clinique et chographique) diminue ce risque.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic du syndrome de Marfan ?
La diversit des systmes atteints par le syndrome de Marfan et lvolutivit de ses symptmes font que le diagnostic est parfois difficile tablir, surtout chez lenfant. Cest pourquoi un ensemble de critres diagnostiques a t tabli. Il existe diffrentes tables de critres. Les critres de Ghent sont prsents dans le tableau. Certains de ces critres sont dits majeurs et dautres mineurs . Le diagnostic de syndrome de Marfan est pos lorsque un parent est malade et quil existe une atteinte dau moins deux systmes avec au moins un critre majeur, ou, lorsquil ny a pas de parent malade, mais une atteinte de trois systmes avec au moins deux critres majeurs.
l En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Les autres examens complmentaires ciblent les diffrents systmes atteints dans le syndrome de Marfan ; lchocardiographie Doppler pour le cur et laorte, les radiographies du rachis entier, lIRM et le scanner pour latteinte du squelette et lectasie durale, lexamen du fond de lil pour la rtine, lexamen la lampe fente pour le cristallin

De nombreuses maladies hrditaires du tissu conjonctif peuvent prsenter quelques signes superposables ceux du syndrome de Marfan : lanvrysme aortique thoracique familial, le syndrome MASS (prolapsus de la valve mitrale, anvrysme aortique, vergetures et signes squelettiques), lhomocystinurie et le syndrome de Weill-Marchesani (qui prsentent une ectopie du cristallin), le syndrome de Stickler (atteinte oculaire et articulaire), le syndrome de Beals (arachnodactylie), les syndromes dEhlers-Danlos (hyperlaxit articulaire, laxit excessive de la peau),
Critres diagnostics du syndrome de Marfan selon Ghent

Systme squelettique Signes cliniques majeurs Pectus carinatum, ou exclavatum, ncessitant la chirurgie Rapport segment suprieur sur segment infrieur bas ou envergure sur taille > 1,05 Signe du poignet ou du pouce Scoliose > 20 ou spondylolisthsis Extension maximale des coudes < 170 Pied plat Protrusion actabulaire Ectopie cristalline Signes cliniques mineurs Pectus excavatum modr Hyperlaxit ligamentaire Palais ogival avec chevauchement des dents Facis caractristique Dfinition de latteinte du systme Majeure si au moins 4 signes cliniques majeurs sont prsents
oculaire
Corne plate Globe oculaire allong Iris hypoplasique ou hypoplasie du muscle ciliaire Insuffisance aortique Prolapsus valvulaire mitral avec ou sans fuite Dilatation de lartre pulmonaire avant lge de 40 ans Calcification de lanneau mitral avant lge de 40 ans Anvrysme ou dissection de laorte abdominale avant lge de 50 ans Pneumothorax spontan Bulle apicale Vergetures ( lexclusion de grossesse, perte de poids) Hernies rcidivantes
Prsence dau moins deux signes mineurs
cardiovasculaire
Dilatation de laorte ascendante intressant les sinus de Valsalva Dissection aortique
Prsence dau moins un signes mineurs
pulmonaire cutan
Prsence dau moins un signe mineur Prsence dau moins 1 signe mineur Prsence du signe majeur
dure mre gntique
Ectasie de la dure mre lombo-sacre Un parent direct ayant les critres diagnostiques Mutation de FBN1 dj connue pour provoquer un MFS
La seule faon de faire le diagnostic avant lapparition des signes cliniques est de rechercher lanomalie gntique lorsquon la connat dans la famille. En effet chaque famille a
une mutation diffrente.

Le syndrome de Marfan se transmet de manire autosomique dominante. Cela signifie que lorsquun des parents est atteint, le risque de transmission la descendance est 50 %. Il est donc conseill de consulter un mdecin gnticien pour en discuter (conseil gntique).

Lorsque la mutation a t identifie dans la famille, il est techniquement possible de faire un diagnostic prnatal par biopsie du trophoblaste entre les semaines 9 et 11 de gestation pour mettre en vidence le gne altr. Dans la pratique, ce test est discut au cas par cas avec les couples risque, compte tenu de lextrme variabilit gntique et clinique de cette maladie. L encore, le diagnostic nest possible techniquement que si la mutation est connue dans la famille. Il nest pas toujours possible de retrouver la mutation.

Si un membre de la famille est atteint, il y a un risque pour que dautres le soient aussi, moins que ce cas ne soit unique (sporadique), car d une mutation nouvelle. Cest pourquoi il est important de prvenir les autres membres de la famille une fois le diagnostic pos, pour quils puissent se faire examiner.

l Existe-t-il un traitement pour le syndrome de Marfan ?
Il nexiste pas de traitement curatif pour cette maladie.
l Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?

Une prise en charge pluri-disciplinaire est ncessaire. Elle concerne les spcialistes de chaque systme touch par la maladie : cardiologue, orthopdiste, ophtalmologiste, rhumatologue, pdiatre, gnticien Ces consultations existent. Leurs coordonnes sont sur Orphanet (www.orpha.net ). Le cur et les vaisseaux : il sagit de ralentir la dilatation de laorte, en maintenant une tension artrielle normale (traiter lhypertension), ralentir le cur pour conomiser laorte par des bta-bloquants, limiter lexercice physique. On peut proposer enfin un remplacement de laorte par une intervention chirurgicale de faon prventive. Il est gnralement admis quune chirurgie de remplacement aortique doit tre ralise lorsque le diamtre de laorte atteint 5 5,5 cm (5 cm en cas dhistoire familiale de dissection), quelque soit lge des patients. Lorsque les valves du cur sont touches, il est ncessaire de prvenir une infection (endocardite) par des antibiotiques lorsquon sexpose un risque infectieux (par exemple une extraction dentaire). Dans certains cas, on peut oprer les valves du cur pour les rparer (plastie) ou les remplacer. Le remplacement valvulaire ncessite de prendre des anticoagulants vie si la valve pose est une valve mcanique.
Les yeux : la myopie et lastigmatisme se corrigent par des lunettes ou des lentilles. Lorsque le cristallin sest dtach, il faut parfois le retirer par une chirurgie. Ceci oblige porter des lentilles ou des lunettes aprs. Les petits dtachements de la rtine doivent tre traits au laser pour empcher la rtine de se dcoller. En cas de dcollement de la rtine, une chirurgie est ncessaire rapidement. En cas de glaucome on prescrira des mdicaments, ou on fera appel au laser ou la chirurgie. Le squelette : Les dviations de la colonne vertbrale peuvent se traiter par un maintien par corset. Chez les enfants, il devra tre port jour et nuit ou uniquement la nuit en fonction de limportance et de lvolutivit de la scoliose et ce pendant toute la priode de croissance. Dans certains cas, la scoliose devra tre corrige par une chirurgie la fin de la pubert. Les dformations thoraciques posent des problmes esthtiques mais parfois aussi respiratoires : dans ce cas certaines dentre elles peuvent tre opres. Les douleurs osseuses samliorent par lexercice, de la glace ou de la chaleur, et des mdicaments (antalgiques) lgers.

Tous ces traitements visent rduire la progression des diffrents symptmes et prvenir les complications graves, potentiellement mortelles.

La prise de mdicaments bta-bloquants (destins ralentir le cur) peut entraner une sensation de fatigue et des bronchospasmes chez les patients asthmatiques (difficult respirer par diminution du calibre des voies ariennes). Les risques lis la chirurgie cardiaque dpendent de ltat du patient, de ltat davancement de latteinte cardio-vasculaire et de la technique chirurgicale utilise. Seul le chirurgien peut estimer les risques associs une intervention particulire. Le remplacement valvulaire par une valve mcanique ncessite la prise danticoagulants vie. Les anticoagulants augmentent le risque hmorragique et ncessitent donc une surveillance rgulire. Une valve artificielle ncessite la prvention de lendocardite

Les btabloquants peuvent parfois entraner une fatigue qui peut perturber la concentration. Ils peuvent aussi entraner une baisse du dsir sexuel. Ils sont le plus souvent trs bien tolrs. Les traitements orthopdiques du type corset peuvent tre trs contraignants au quotidien, surtout chez les enfants et adolescents, qui doivent porter un corset pendant toute la priode de croissance. Leurs activits physique et sociale sen verront affectes.
l Quelles sont les autres modalits de prise en charge ?

La kinsithrapie est utile dans la prise en charge de latteinte squelettique et respiratoire. Lorthodontie est ncessaire pour corriger les problmes dentaires. Une psychomotricit peut tre utile entre 4 et 6 ans car des troubles de la psychomotricit
fine sont parfois observs et peuvent induire des troubles du graphisme et de la coordination. La vrification prcoce, avant lentre en classe prparatoire, dune bonne acuit visuelle ou une correction efficace permettent un apprentissage normal de la lecture.

Lors de lannonce du diagnostic, ainsi qu dautres tapes de la maladie, pouvoir en parler des psychologues ou dans des groupes de soutien peut tre ncessaire pour aider le patient surmonter le poids dune maladie vie, contraignante, potentiellement transmissible la descendance et qui prsente des complications parfois mortelles. Il est des moments particulirement sensibles au cours de la maladie : la dcision davoir des enfants, ou son impossibilit, la venue dun enfant atteint, le vcu de la diffrence par les enfants malades, la vie de couple.
l Quels sont les changements de mode de vie qui peuvent influencer les symptmes de la maladie ?
Les efforts brutaux augmentent la tension artrielle : il est prfrable de les viter.

Il est indispensable de suivre lvolution de latteinte du cur et de laorte, par une chocardiographie une fois par an, et plus souvent lorsque lvolution est plus rapide. La surveillance annuelle des yeux (fond de lil, examen la lampe fente, tension intraoculaire) est galement indispensable. Lvolution des dformations squelettiques doit tre suivie par un orthopdiste connaissant la maladie.

Compte tenu du risque vital dune dissection aortique, il est important que la personne malade et son entourage en connaissent les signes dalerte. Toute douleur de la poitrine, du dos, du cou ou de lestomac , voquant le plus souvent une dchirure ou une brlure, doit faire penser une dissection aortique. La consultation aux urgences doit tre immdiate. Il faut faire connatre sa maladie au personnel des urgences et prsenter, si possible, sa carte personnelle de soins. Les autres situations durgence pouvant survenir sont : le pneumothorax (douleur dans la poitrine et sensation de ne pas pouvoir respirer) et le dcollement rtinien (vision dun voile gris ou noir, ou ccit brusque).
l Peut-on prvenir le syndrome de Marfan ?

Il nexiste pas de mesures permettant de prvenir la maladie.
Vivre avec
l Quelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire et sportive ?
Une enqute rcente auprs de membres dassociations de patients europens a montr que, bien que la maladie de Marfan ait un retentissement important sur la vie quotidienne, la plupart des malades parviennent sadapter ces difficults. Lacceptation de la maladie est dtermine plus par lattitude vis--vis de la maladie que par les symptmes physiques objectifs : il faut encourager une attitude positive. Les vies familiale, professionnelle et sociale peuvent tre vcues normalement. Des prcautions simples sont toutefois prendre au quotidien. Il faudra viter les efforts, le portage de poids, les chocs, tant dans la vie quotidienne que professionnelle. Certains sports sont interdits, comme lhaltrophilie ou le fitness. Dautres seront tolrs de temps autre en fonction des cas. Il ne faut jamais commencer une activit physique sans en avoir discut avec le mdecin, en fonction de lvolution de la maladie comme des mdicaments administrs. En ce qui concerne la scolarit des enfants, ils peuvent tre normalement scolariss. Il sera ncessaire de prvenir les enseignants sur les consquences de la maladie (fatigabilit, acuit visuelle, motricit) et de son traitement (fatigue due aux bta-bloquants). Lactivit physique des enfants sera encadre mais maintenue avec les restrictions exposes plus haut.
En savoir plus
Des recherches en cours portent sur les meilleures techniques chirurgicales pour traiter les complications aortiques du syndrome de Marfan, que ce soit en chirurgie ouverte ou par voie endovasculaire, cest--dire de manire moins invasive en faisant passer des instruments et des prothses travers les artres sans ouvrir le thorax. Il existe aussi des travaux de recherche chez la souris visant mieux cerner le mcanisme de cette maladie. Ainsi, la fibrilline dfectueuse pourrait elle-mme induire laction de molcules inflammatoires qui entretiendraient sa dgradation.


En France, la reconnaissance du handicap et la dtermination du taux dinvalidit relvent de la Commission Technique dOrientation et de Reclassement Professionnel (COTOREP) pour les adultes et de la Commission Dpartementale dEducation Spciale (CDES) pour les enfants.
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Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
Pr Guillaume Jondeau Centre de rfrence pour le syndrome de Marfan Hpital Bichat - Claude-Bernard, Paris Association Franaise des Conseillers en Gntique Association Franaise du Syndrome de Marfan
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Le syndrome de Noonan
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur le syndrome de Noonan. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
Le syndrome
l Quest-ce que le syndrome de Noonan ?
Le syndrome de Noonan est un syndrome dorigine gntique qui se manifeste par un aspect particulier des traits du visage, des malformations du cur et une petite taille. Il existe parfois un dficit intellectuel et un retard dacquisition du langage. Il a t dcrit pour la premire fois par la cardiopdiatre Jacqueline Noonan en 1963.
l Combien de personnes sont atteintes de ce syndrome ?

Sa prvalence (nombre des cas dans une population donne un moment donn) est de 1 sur 2000 1 sur 2500.

Le syndrome de Noonan touche indiffremment les garons et les filles. Cette maladie nest pas spcifique dune population ou dune rgion particulires.
l A quoi est-il d ?
Le syndrome de Noonan est une maladie gntique. Il existe des cas familiaux (transmission de gnration en gnration) et des cas sporadiques (laccident gntique survient la conception de lenfant). Le syndrome de Noonan est d une altration dun gne (mutation). Dans plus de 50% des cas familiaux, il est d une mutation du gne appel PTPN11 (pour Proteine-Tyrosine Phosphatase Nonrecepteur-Type 11 ), localis sur le chromosome 12 (12q24.1). Ce gne permet la fabrication dune protine, la tyrosine phosphatase SHP-2, qui est prsente en grande quantit dans lorganisme. Elle joue un rle dans la rgulation des informations changes entre les cellules et intervient dans de nombreuses fonctions de lorganisme. Plus rcemment, on a mis en vidence des mutations du gne K-RAS chez quelques patients porteurs dun syndrome de Noonan (environ 5%). PTPN11 et K-RAS sont des partenaires
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chimiques. Laltration de lun ou de lautre gne conduit aux mmes rsultats.
Comme toute les maladies gntiques, le syndrome de Noonan nest pas contagieux.

Lexpression et la gravit de la maladie sont trs variables dune famille lautre, dun individu lautre. Le syndrome de Noonan peut affecter des degrs divers presque tous les organes ou fonctions. - Les traits du visage sont particuliers : les patients atteints du syndrome ont un air de famille . Ces caractristiques du visage sont plus ou moins visibles et voluent souvent avec lge. Elles sont peu marques la naissance, plus prononces dans lenfance et peuvent seffacer lge adulte. Ces traits peuvent inclure : des pommettes peu dveloppes, un nez court et retrouss, des oreilles paisses, inclines en arrire, avec un lobe protubrant ; des yeux trop carts (hypertlorisme), des paupires suprieures qui couvrent plus lil que normalement (ptosis) et des fentes des paupires diriges vers le bas et le dehors ; un palais de forme ogivale ; un visage d aspect triangulaire. Les dents sont parfois mal implantes. Le cou parat court et palm. - Une malformation cardiaque est prsente la naissance chez 80% des enfants. Lanomalie la plus frquente est un rtrcissement de lartre pulmonaire, qui relie le cur aux poumons, ou des valves dont elle est pourvue sa sortie du coeur (stnose valvulaire pulmonaire). Un paississement du muscle cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique) est galement retrouv chez 20 30% des personnes porteuses dun syndrome de Noonan. Cet paississement peut tre prsent ds la naissance, ou se constituer avec lge. - La taille et le poids sont habituellement normaux la naissance. Les nourrissons atteints dun syndrome de Noonan ont souvent des difficults pour se nourrir et, trs souvent, leur poids descend en dessous de la normale durant les premiers mois de vie. Ces difficults alimentaires disparaissent aprs 2 ans. A ce moment, la taille et le poids peuvent tre infrieures la normale. La croissance se normalise dans lenfance, mais la taille reste lgrement infrieure la norme dans plus de la moiti des cas. A la pubert, la croissance est ralentie. A lge adulte, la taille est souvent plus petite que la normale, entre 140 et 160 cm en gnral, mais certaines personnes ont une taille adulte tout fait normale. - Le thorax est dform : il est large et bomb, avec des mamelons plus carts que la normale, et le sternum (los au milieu de la poitrine) prsente une angulation anormale : trop saillant dans la partie haute du thorax, trop enfonc dans la partie infrieure, ou le thorax peut tre en creux (pectus excavatum). La colonne vertbrale peut prsenter une dviation (scoliose). Souvent, les petites articulations des mains sont trop extensibles. - Des difficults dapprentissage sont communes (30% des enfants) et parfois une vritable dficience intellectuelle est prsente, mais elle est rarement svre. Gnralement, elle se limite un retard des acquisitions (en particulier du langage) qui nempche pas une bonne intgration sociale dans la majorit des cas. Une diminution du tonus musculaire (hypotonie) est souvent lorigine dun lger retard moteur dans la petite enfance. - Des troubles de la coagulation peuvent tre prsents. Ils entranent chez certains patients une tendance aux saignements mais trs rarement des hmorragies svres. - Chez les garons, les testicules peuvent rester en position abdominale, au lieu de descenLe syndrome de Noonan Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Noonan-FRfrPub206v01.pdf | Juillet 2006
dre dans les bourses (cryptorchidie). En labsence de traitement, cette anomalie de position des testicules peut entraner une infertilit lge adulte. Un retard de la pubert sobserve dans les deux sexes. - Une surdit doit tre recherche : elle peut aggraver le retard dacquisition du langage. Un strabisme est parfois prsent. - Un dysfonctionnement des cellules de la mlle osseuse qui fabriquent les cellules du sang peut se rencontrer. Il se traduit chez le jeune enfant par un taux accru de globules blancs dans le sang. Gnralement ce problme disparat spontanment. Il existe une prdisposition certaines leucmies, en particulier la leucmie mylomonocytaire juvnile. Cette leucmie touche environ 1% des enfants atteints par le syndrome. - On observe frquemment des anomalies de pigmentation de la peau : des taches cutanes dites caf au lait , de petits grains de beaut (naevi) trs pigments (lentigines). Les cheveux sont souvent boucls. - Dautres manifestations plus inconstantes sont : des anomalies du systme lymphatique, une malformation des reins ou des voies urinaires, des sourcils trs clairsems.

Les raisons de la variabilit des manifestations du syndrome de Noonan ne sont pas connues. Des tudes rcentes suggrent une frquence plus importante de stnose valvulaire pulmonaire chez les malades qui portent une mutation du gne PTPN11, tandis que les malades nayant pas cette mutation prsentent plus souvent une cardiomyopathie. Les taches pigmentes (lentigines) et la surdit sont associes dans plus de 95% des cas avec quelques mutations particulires de PTPN11.

Beaucoup de manifestations de la maladie sont prsentes ds la naissance mais elles sont discrtes et peu spcifiques. Cest pourquoi le diagnostic de syndrome de Noonan est souvent tardif (entre 5 et 10 ans) lorsquil ny a pas de rtrcissement de la valve pulmonaire ou de cardiomyopathie. Les particularits du visage sestompent lge adulte. En gnral, la forme du visage reste cependant triangulaire, et les plis normaux du visage sont souvent accentus. Les anomalies cardiaques sont la principale source de complications. La plupart des malformations du cur sont bnignes : elles peuvent se corriger spontanment ou par une opration. Lhypertrophie du muscle cardiaque est habituellement stable, mais peut voluer rapidement et dfavorablement et mettre en jeu le pronostic vital ou provoquer des troubles du rythme cardiaque. Ceci est toutefois rare.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic du syndrome de Noonan ?
Les manifestations caractristiques du syndrome de Noonan (traits du visage, problme cardiaque, petite taille) permettent thoriquement de poser facilement le diagnostic. En pratique, il est parfois trs difficile daffirmer le diagnostic, tant les manifestations sont variables et subtiles pour le non-spcialiste. La confirmation est possible dans presque
50% des cas par simple prise de sang. Elle permet de raliser un test gntique mettant en vidence la mutation du gne PTPN11 ou du gne K-RAS. Nanmoins, dans prs de la moiti des cas, ce diagnostic ne peut tre confirm, et reste purement clinique. On peut esprer que les progrs de la gntique permettront dans un avenir proche de confirmer le diagnostic dans la majorit des cas. Il faut insister sur le fait que le diagnostic gntique du syndrome de Noonan est trs complexe, et quil peut ncessiter plusieurs mois de travail.
Lensemble des signes cliniques du syndrome de Noonan peut voquer une maladie chromosomique particulire, le syndrome de Turner qui naffecte que les filles. Dans le syndrome de Noonan le nombre de chromosomes est normal, ce qui nest pas le cas dans le syndrome de Turner (il manque un chromosome X). Un examen des chromosomes (caryotype) permet de les diffrencier. Il faut galement le distinguer des autres syndromes associant visage caractristique (qui rappelle celui du syndrome de Noonan, en plus marqu), cardiopathie congnitale et dficit intellectuel : le syndrome de Costello, d des mutations du gne H-RAS, (un autre partenaire du gne PTPN11) et le syndrome facio-cardio-cutan (CFC), d des mutations de plusieurs gnes partenaires de PTPN11 : les gnes BRAF, MEK1, MEK2 et K-RAS. Ces deux syndromes peuvent tre confondus avec le syndrome de Noonan, chez le jeune enfant, mais ils sen distinguent par leur volution. La prsence de taches cutanes caf au lait peut galement entraner une confusion diagnostique avec une neurofibromatose de type 1, dautant que celle-ci peut saccompagner dun rtrcissement de lartre pulmonaire (jadis, on parlait de syndrome de Watson pour qualifier cette association). Le syndrome de Williams, d la perte dun petit fragment du chromosome 7, peut parfois faire penser un syndrome de Noonan chez le nourrisson, mais lvolution et les particularits du visage permettent de les distinguer ds la petite enfance. Le syndrome LEOPARD prsente des manifestations similaires au syndrome de Noonan et plus particulirement la prsence de taches caf au lait . De plus, une mutation du gne PTPN11 est aussi prsente dans le syndrome LEOPARD.
Il ny a pas de dpistage de cette maladie.

Le syndrome de Noonan est une maladie gntique transmission autosomique dominante. Une personne atteinte a donc 50% de risque davoir des enfants galement atteints de ce syndrome, quel que soit leur sexe et le gne impliqu. Lorsque les deux parents sont indemnes, le risque de davoir un deuxime enfant atteint est de moins de 1%. Les femmes atteintes du syndrome de Noonan nont gnralement pas de problme de fertiLe syndrome de Noonan Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Noonan-FRfrPub206v01.pdf | Juillet 2006
lit. La fertilit est probablement normale chez les hommes en labsence de cryptorchidie.

Oui, le diagnostic prnatal est techniquement ralisable, mais, en pratique, et aprs une consultation de gntique pralable, il peut tre ralis dans deux situations : 1) aprs la naissance dun premier enfant atteint de syndrome de Noonan, et 2) lorsquun des parents est lui-mme atteint. Dans les deux cas, une mutation dun des gnes du syndrome doit avoir t dmontre avant la grossesse. Le diagnostic gntique peut se faire, dans ces conditions, sur un prlvement de placenta (villosits choriales encore appel trophoblaste) entre 10 et 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide qui entoure le ftus) partir de 15 semaines. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la ponction, quil convient de discuter au pralable en consultation de gntique. Le test gntique ne permet pas de prdire la svrit de la maladie chez lenfant natre, ni en terme de malformation, ni en terme de retard de dveloppement. Le syndrome de Noonan peut se manifester avant la naissance par divers signes visibles lchographie : une quantit excessive de liquide amniotique, la prsence dun oedme de la nuque (clart nucale) au premier trimestre, voire parfois de vrais kystes liquidiens au niveau du dos (hygroma). En pratique, ces signes ne permettent pas dvoquer un syndrome de Noonan en labsence dune histoire familiale, car ils ne sont pas du tout spcifiques. Les malformations cardiaques et la cardiomyopathie peuvent tre dceles avant la naissance. Toutefois, lanomalie la plus commune (le rtrcissement de lartre pulmonaire) est pratiquement indtectable avant la naissance. En cas damniocentse qui peut tre propose aprs la dcouverte dune malformation du cur -, le syndrome de Noonan ne pourra pas tre diagnostiqu en labsence dune histoire familiale : ltude du gne PTPN11 est beaucoup trop complexe, et dautre maladies gntiques peuvent se prsenter, la naissance, avec une combinaison de clart nucale et de malformation du cur.

Les frres et surs du malade qui nont pas le syndrome de Noonan, nont pas plus de risque que la population gnrale davoir des enfants atteints par ce syndrome.

Il ny a pas de traitement spcifique mais une prise en charge pluridisciplinaire est conseille ou requise. Les traitements sont dits symptomatiques, ils dpendent des anomalies et de lorgane impliqu et ne sont pas spcifiques du syndrome de Noonan. Des examens cardiologiques comprenant une chocardiographie et un lectrocardiogramme (ECG) sont indispensables ds la naissance afin de dpister prcocement toute anomalie du cur. Une correction chirurgicale de la malformation est souvent possible et devra tre discute avec un chirurgien cardiopdiatre. Mme sil ny a pas de malformation, le cur doit tre surveill intervalles rguliers, car lpaississement du muscle cardiaque peut se constituer au cours du temps et entraner des troubles du rythme du coeur (arythmie). Une consultation avec un orthopdiste sera indispensable en cas de dformation de la coLe syndrome de Noonan Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Noonan-FRfrPub206v01.pdf | Juillet 2006
lonne ou dautre anomalie des os. La dformation du thorax est difficile corriger. Avant toute intervention chirurgicale, un bilan de coagulation sera ralis, et des prcautions supplmentaires doivent tre prises pour viter, voire traiter rapidement toute hmorragie pendant ou aprs lintervention. Si le retard de croissance est important, un traitement par hormone de croissance peut tre discut. Cependant, dans le cadre dessais thrapeutiques, il a t montr que le traitement par hormone de croissance est souvent dcevant, car elle nentrane pas toujours une acclration de la croissance. Actuellement, lindication de ce traitement reste donc discute. Une consultation avec un endocrinologue est conseille en cas de retard pubertaire (retard de pilosit, de dveloppement des seins chez la fille...). Une thrapie hormonale (strodes sexuels) est souvent prescrite.

Les malades ayant une tendance aux saignements doivent viter lutilisation daspirine ou tout autre mdicament qui ralentit ou empche la coagulation du sang.

Un suivi rgulier par un cardiologue est indispensable, jusqu lge adulte. Sa frquence est conditionne par les anomalies observes, mais, mme lorsque les premiers examens sont normaux, des examens priodiques sont recommands jusqu lge adulte. Il est indispensable de suivre le dveloppement psychomoteur des jeunes enfants, de dpister une ventuelle surdit, et dorienter le plus rapidement les enfants prsentant des difficults vers une structure de rducation (en France, Centre dAction Mdico-Sociale Prcoce (CAMSP), Service dEducation Spcialise et de Soins A Domicile (SESSAD),) En cas de trouble du langage, une rducation orthophonique soutenue peut tre trs bnfique. Les performances scolaires et les capacits intellectuelles devraient tre values avant lentre en Classe Prparatoire (CP). Des examens complets de laudition et de la vue sont recommands. Une valuation rgulire des paramtres de croissance est ralise jusqu la fin de ladolescence. Si lappareil urinaire prsente des anomalies, une chographie rnale et une analyse durine sont prescrites. Un conseil gntique sur le risque de transmettre la maladie sa descendance et sur les diffrentes options qui soffrent est recommand lorsque le malade est en ge davoir des enfants.
Vivre avec
Dans la majorit des cas, les enfants atteints du syndrome de Noonan ont un dveloppement normal et ne prsentent pas de problmes dintgration socio-professionnelle lge adulte.
Le dficit intellectuel, lorsquil est prsent, est gnralement peu svre, la plupart des enfants peuvent suivre une scolarit normale avec un soutien complmentaire (orthophonie, psychomotricit). La prsence dune anomalie cardiaque et la tendance aux saignements peut limiter la pratique de certains sports.
En savoir plus
Actuellement, les chercheurs essaient de dterminer quels sont les autres gnes impliqus dans le syndrome de Noonan, en dehors des gnes PTPN11 et K-RAS.
l Comment entrer en relation avec dautres malades atteints du syndrome de Noonan ?

En contactant les associations de malades consacres au syndrome de Noonan. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net).

Le syndrome de Noonan de fait pas partie des Affections Longue Dure (ALD) automatiquement prises en charge 100% par la scurit sociale pour le remboursement des frais mdicaux. Cependant une demande peut tre ralise auprs du mdecin traitant.
Professeur Alain Verloes Centre de rfrence sur les anomalies du dveloppement embryonnaire dorigine gntique Dpartement de Gntique Hpital Robert Debr, Paris Professeur Stalinslas Lyonnet Dpartement de gntique Unit de gntique molculaire Hpital Necker, Paris Docteur Boris Keren Dpartement de Gntique Hpital de la Piti-Salptrire, Paris Association Franaise du syndrome de Noonan
A.F.S.N.
Le syndrome de PraderWilli
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur le syndrome de Prader-Willi. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que le syndrome de Prader-Willi?
Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie gntique qui se caractrise la naissance par une diminution du tonus musculaire (hypotonie) et des difficults salimenter. Au cours de la vie, la rgulation des diffrentes fonctions vitales peut tre perturbe: mtabolisme, croissance, dveloppement sexuel, respiration et sommeil, sensibilit la douleur, contrle des motions et rsistance au stress. Une dpense de calories diminue et une prise excessive daliments (hyperphagie), en labsence de contrle, entrane une obsit grave. Des difficults dapprentissage et des troubles du comportement peuvent tre galement prsents. La svrit des manifestations varie beaucoup dun enfant lautre.
l Combien de personnes sont atteintes de ce syndrome?

La prvalence (nombre de cas dans une population donne un moment prcis) du SPW est estime de 1 sur 20000 1 sur 25000.
l Qui peut en tre atteint? Est-il prsent partout en France et dans le monde?
La maladie touche indiffremment les enfants des deux sexes, quelle que soit leur origine gographique.
l A quoi est-il d?
Le SPW est d une anomalie gntique, cest--dire la modification de certains gnes situs dans une rgion appele 15q11-q13 du chromosome 15 provenant du pre. Ces gnes ne sont pas fonctionnels. A ltat normal, chacun de nous possde deux chromosomes 15 dont lun provient du pre, lautre de la mre. La rgion 15q11-q13 du chromosome 15 une particularit: elle est soumise ce que lon appelle le phnomne dempreinte parentale. Les gnes situs dans
Le syndrome de Prader-Willi Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/PraderWilli-FRfrPub139v01.pdf | Avril 2008
cette rgion remplissent diffremment leur fonction selon quils sont situs sur le chromosome hrit du pre ou de la mre. Ainsi, ltat normal, sur le chromosome 15 transmis par le pre, les gnes localiss dans la rgion 15q11-q13 sont fonctionnels, alors que ces mmes gnes ports par la rgion 15q11-q13 du chromosome 15 transmis par la mre sont silencieux et ne remplissent pas de fonction. Dans le SPW les gnes localiss dans la rgion 15q11-q13 du chromosome 15 transmis par le pre ne sont pas fonctionnels ou sont absents. Plusieurs mcanismes sont lorigine de cette anomalie : - dans 70 % des cas, elle est due la perte dun morceau plus ou moins grand du chromosome 15 hrit du pre (dltion ou microdltion 15q11-q13). - dans 25 30 % des cas, lenfant atteint de SPW a reu deux exemplaires du chromosome 15 provenant de la mre (disomie uniparentale), et aucun du pre. - dans moins de 5% des cas, il sagit dune anomalie isole sans dltion dtectable ni disomie. Elle concerne la rgion particulire du chromosome 15 appele centre de lempreinte: on parle alors danomalie dempreinte. - enfin dans des cas exceptionnels, un petit morceau dun autre chromosome est venu se coller sur le chromosome 15 (translocation). Un certain nombre de gnes (au moins 16) de la rgion 15q11-q13 impliqus dans le SPW sont maintenant connus. Il reste prsent dterminer ce en quoi et comment chacun de ces gnes est impliqu dans la maladie. La majorit des cas (98 %) de SPW sont sporadiques ou dits de novo, cest--dire que lapparition de cette affection est la consquence dun accident gntiquequi nest pas prvisible : lenfant est malade alors que ses parents ne sont pas atteints ni porteurs de la maladie. Les cas familiaux sont trs rares.
l Est-il contagieux?
Non, le SPW nest pas contagieux.

Avant la naissance (priode antnatale), certaines manifestations du SPW peuvent tre dj prsentes: diminution des mouvements du ftus avec parfois un excs de liquide amniotique (hydramnios). Aprs la naissance, les manifestations du SPW voluent en deux phases, en fonction de lge. De la naissance deux ans Ds la naissance, les bbs atteints de SPW prsentent une diminution importante du tonus musculaire (bb mou, hypotonique) qui est lorigine de nombreux problmes: - troubles de la succion et de la dglutition entranant des difficults pour se nourrir et la plupart du temps une mauvaise prise de poids dans les premiers mois de vie. - retard dans lacquisition de la marche qui se fait en moyenne vers 24 mois. - infections respiratoires pendant lenfance lies une faiblesse des muscles respiratoires et des troubles de la respiration dorigine neurologique. - problmes dlocution (dysarthrie) et de mastication.
Des traits caractristiques du visage sont galement prsents, associs des pieds et des mains plus petits que la moyenne (acromicrie). Aprs deux ans Les difficults pour se nourrir disparaissent mais dautres problmes alimentaires les remplacent. Les besoins en apports caloriques sont infrieurs denviron 30 % la moyenne. Les enfants atteints de SPW dpensent moins de calories que les autres, ce qui contribue une prise de poids rapide. De plus, ils ont un apptit excessif et une tendance manger trop (hyperphagie). Les accs dhyperphagie est incontrlable et le stress alimentaire permanent. Lorsquils commencent devenir autonome, ces enfants peuvent dvelopper de nombreuses stratgies pour accder la nourriture (mensonges, vols, visites au rfrigrateur la nuit.) et la recherche de nourriture peut devenir une obsession. Il faut donc contrler strictement laccs la nourriture. En labsence de rgime alimentaire strict, les enfants atteints de SPW ont tendance au surpoids voire lobsit. Lhypotonie musculaire diminue gnralement dans les premires annes de vie mais il persiste une fatigue lors defforts physiques. Cette fatigue peut contribuer galement une certaine maladresse pour la ralisation dactions demandant prcision ou minutie. Chez les garons, les testicules peuvent rester dans labdomen, au lieu de descendre dans les bourses (cryptorchidie) et le pnis est anormalement petit (micropnis). Chez les filles, le clitoris et les petites lvres sont peu dvelopps. Le dveloppement pubertaire est absent ou incomplet, les rgles sont retardes, irrgulires et de faible abondance, ou absentes. Un retard de croissance d un dficit en hormone de croissance entrane, le plus souvent, une petite taille chez les enfants atteints de SPW. Un dficit intellectuel peut tre prsent mais reste modr et extrmement variable dun enfant lautre. Des difficults dapprentissage et dexpression orale sont frquentes avec des difficults articuler. Des troubles du comportement apparaissent galement avec une alternance entre des priodes de crises et un retour lquilibre. Ces troubles peuvent prendre la forme de crises de colre, ou de rigidit et dobsessions, et saccompagnent souvent de grattages de peau, de troubles du sommeil. - les crises de colre ressemblent celles que peuvent avoir des enfants de 2 5 ans. Il ne sagit pas de caprices: elles sont dues la maladie. Elles peuvent tre brutales et difficiles contrler, parfois violentes pour lentourage ou accompagnes dune destruction dobjets environnants. Il y a toujours un facteur dclanchant: changement de routine gnrateur danxit, fatigue, frustrations, souvent en rapport avec la nourriture. - les enfants ont tendance tre entts, tre attachs des rituels et parfois avoir des comportements obsessionnels, des ides fixes, des manies rptitives (collection dobjets ou encore rptitions de mots ou phrases). Des troubles psychiatriques tels que dpression, perte de contact avec la ralit (psychose), hallucinations peuvent apparatre ladolescence. Les troubles psychotiques concernent environ 16 % des adolescents, plus particulirement ceux qui ont une disomie uniparentale. Ils sont prcds de douleurs, insomnie, angoisses extrmes, et semblent apparatre la suite de priodes de stress important.
Dautres manifestations du SPW peuvent galement tre prsentes et sont variables dun individu lautre : - au niveau des os, un risque plus lev de luxation des hanches la naissance et de dviations de la colonne vertbrale (scoliose et/ou cyphose). - au niveau des yeux, un risque plus lev de dvelopper une myopie (difficult voir de loin), un strabisme (lenfant louche), dastigmatisme (vision imprcise) ou une hypermtropie (la vue de prs est floue). - au niveau de la peau, une tendance se gratter de faon excessive associe une fragilit de la peau entrane des lsions pouvant devenir invalidantes. Une diminution de la sensibilit la douleur accentue le problme (bleus, corchures, brlures). - des problmes de rgulation de la temprature du corps: fivres inexpliques ou au contraire peu de fivre en cas dinfection. - des problmes dentaires avec troubles de lmail et une salive paisse entranent des caries plus frquentes que la moyenne. - des convulsions, des troubles du cycle du sommeil, des problmes respiratoires pendant la nuit peuvent galement survenir.

De nombreuses manifestations du SPW sont en relation avec un dysfonctionnement de lhypothalamus, structure situe au niveau du cerveau qui rgule les fonctions hormonales et certains comportements: - Lhypothalamus intervient dans la sensation de faim et de satit. En effet, le contrle du poids se fait sous lintervention de plusieurs hormones, en particulier une hormone secrte par lestomac, la ghreline, qui agit au niveau de lhypothalamus: elle stimule lapptit et entrane une augmentation de la prise alimentaire. Chez les personnes atteintes de SPW, on retrouve une augmentation anormale de la quantit de ghreline. Cette augmentation expliquerait en partie le drglement de lhypothalamus entranant une sensation de satit plus tardive avec une envie de manger plus frquemment et en plus grande quantit. - Lhypothalamus intervient galement dans la rgulation des hormones impliques dans le dveloppement sexuel. Dans le SPW, leur production insuffisante (hypogonadisme) est lorigine du dveloppement pubertaire incomplet. - Un dysfonctionnement de lhypothalamus est galement impliqu dans le retard de croissance d un dficit en hormone de croissance. - Enfin, dautres manifestations du SPW semblent galement tre en relation avec un drglement de lhypothalamus tels que les troubles respiratoires, les troubles de la rgulation de la temprature (thermorgulation), le seuil lev de rsistance la douleur, la diminution de la rsistance au stress et les troubles du comportement.

A lge adulte, avec le dveloppement de lautonomie, lvolution du SPW est domine par les troubles du comportement alimentaire et par laggravation dune obsit. Lobsit peut entraner des complications qui menacent lesprance de vie: diabte, problmes cardiaques ou vasculaires, problmes respiratoires, dme lymphatique (lymphdme). De plus,
les troubles psychologiques (colres, anxit) peuvent tre invalidants pour linsertion socioprofessionnelle. Par ailleurs, la mnopause est souvent plus prcoce, saccompagnant dune fragilit osseuse (ostoporose) et dun risque accru de fractures, si aucun traitement mdical (traitement substitutif) na t instaur. Lorsque les fractures sont trs frquentes, elles peuvent parfois aboutir une perte de la marche.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic du syndrome de Prader-Willi?
Le diagnostic est voqu partir des manifestations du SPW qui sont trs diffrentes en fonction de lge: hypotonie en priode nonatale, obsit avec retard statural pendant lenfance et ladolescence, troubles du comportement vocateurs. La confirmation du diagnostic se fait sur une simple prise de sang qui permet de rechercher lanomalie gntique en cause. Les mdecins ont alors le choix entre deux dmarches: - la 1re dmarche consiste confirmer le diagnostic de SPW, sans prjuger de sa cause, par un examen utilisant une technique de biologie molculaire (tude de la mthylation de la rgion 15q proximale) ralise sur une simple prise de sang. Dans un deuxime temps, le recours des examens spcifiques (hybridation in situ en fluorescence ou FISH pour la dltion, marqueurs microsatellites pour la disomie et les mutations dempreinte), permettent de prciser le type danomalie gntique en cause dans la famille concerne. - la 2me dmarche dbute directement par lutilisation de la technique FISH plutt que par la biologie molculaire. Dans les situations de dltions, rencontres dans plus de 2/3 des cas, cette approche permet simultanment dtablir dfinitivement le diagnostic et de prciser le type danomalie gntique responsable. Lidentification de lanomalie gntique est importante pour dterminer le risque de transmission du SPW la descendance. Si lexamen est ngatif et que le diagnostic de SPW est fortement suspect, dautres analyses seront ncessaires.

Dans la majorit des cas, le SPW est sporadique, cest dire quil survient pour la premire fois dans une famille. Le risque davoir dautres enfants atteints du SPW pour un couple ayant dj eu un enfant atteint est trs rare. Il dpend de la nature de lanomalie gntique trouve chez ce dernier. Dans le cas dune disomie uniparentale dorigine maternelle et dans la majorit des cas dus une dltion, et sil a t prouv que les parents nen sont pas porteurs, le risque est faible, de lordre de 1 %. Le risque est plus lev sil sagit dune dltion prsente dans le centre dempreinte du chromosome 15 (anomalie dempreinte, 2 % des cas) ou dans un cas particulier et trs rare
de dltion (dltion due une translocation quilibre prsente chez lun des parents), le risque de survenue chez un autre enfant peut alors atteindre 50 %. Dans le cas exceptionnel o une personne atteinte attendrait un enfant, le risque de transmission de la maladie dpend galement de lanomalie gntique prsente: - dans le cas dune dltion, un homme atteint de SPW a un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants. Une femme un risque sur deux davoir un enfant atteint du syndrome dAngelman. Le syndrome dAngelman est aussi li une anomalie du chromosome 15 et est concern par le phnomne dempreinte parentale. Dans ce syndrome, ce sont les gnes maternels qui ne sexpriment pas et les manifestations de la maladie sont compltement diffrentes du SPW. - dans le cas dune disomie uniparentale, en ltat actuel des connaissances, les enfants dune personne atteinte de SPW nont pas plus de risque que la population gnrale dtre galement malades. Quelle que soit la situation, une enqute familiale ralise par un mdecin gnticien est conseille, pour une valuation prcise du risque.
l Peut-on faire un diagnostic prnatal?

Si le couple a dj eu un enfant atteint de la maladie de SPW et quil sagit dune mutation dempreinte, il est possible de raliser un diagnostic prnatal pour les grossesses ultrieures. Le but du diagnostic prnatal est de dterminer au cours de la grossesse si lenfant natre est atteint ou non de la maladie. Lorsquil ny a pas dantcdents familiaux, la dcouverte dun SPW est gnralement fait par hasard lors dune amniocentse ralise pour une autre cause, pour ge maternel lev ou recherche dautres anomalies chromosomiques. Un diagnostic prnatal peut galement tre propos en cas de mouvements ftaux diminus et/ou dun excs de volume du liquide amniotique (hydramnios). Cependant, un caryotype standard normal ne permet pas dcarter un SPW. Dans ces cas l, des techniques spcifiques doivent tre utilises (FISH). Les examens sont raliss aprs une amniocentse ou un prlvement de villosits choriales. Lamniocentse permet dexaminer les cellules flottant dans le liquide entourant le ftus (liquide amniotique) afin de rechercher lanomalie gntique lorigine de la maladie. Le prlvement se fait laide dune seringue travers la paroi abdominale. Cet examen est propos vers la 15me semaine de grossesse. Le prlvement des villosits choriales a lavantage de se pratiquer plus tt au cours de la grossesse : il consiste prlever une trs petite quantit de tissu lorigine du placenta (le trophoblaste) lextrieur de lenveloppe o le ftus se dveloppe. Le test est gnralement ralis vers la 11me semaine de grossesse. Ces examens entranent un risque faible de fausse couche, diffrent selon le choix de la technique de prlvement, quil convient de discuter en consultation de gntique au pralable. Le rsultat est connu en une ou deux semaines, et sil savre que le ftus est porteur de la maladie, les parents qui le souhaitent peuvent demander une interruption de grossesse (interruption mdicale de grossesse ou IMG).

Les frres et surs du malade qui nont pas le SPW nont pas plus de risque que la population gnrale davoir des enfants atteints par ce syndrome.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie?
Il nexiste pas de traitement qui gurisse compltement ce syndrome car il est dorigine gntique. Cependant la prise en charge prcoce et multidisciplinaire amliore lvolution de la maladie et diminue les complications. La prise en charge du SPW doit tre mise en place ds que le diagnostic est confirm. Elle fait intervenir une quipe mdicale pluridisciplinaire. Hypotonie A la naissance, lhypotonie entrane une hospitalisation dans 90 % des cas, car limportance des troubles peut rendre toute alimentation impossible. Il est souvent ncessaire davoir recours un petit tube introduit par le nez ou la bouche jusqu lestomac pour lalimentation durant les premires semaines de vie (gavage gastrique). Lutilisation de tout autre moyen pour maintenir au maximum une alimentation par la bouche est fortement conseille: ttines usages trous larges ou biberons adapts (biberonscuillres) par exemple. Jusqu lge de deux ans, la tonicit est amliore par une stimulation adapte et notamment grce des sances de kinsithrapie ou de psychomotricit plusieurs fois par semaine. Un appareillage, et plus particulirement un sige moul, peut tre propos si limportance de lhypotonie le justifie pour maintenir lenfant en position assise et viter les dformations du dos. Poids et troubles du comportement alimentaire Un rgime alimentaire adapt est indispensable ds la naissance: au dbut, il permettra dviter les carences lies aux problmes dalimentation. Par la suite, il permettra de limiter lapport calorique pour limiter le surpoids et viter lobsit et devra tre maintenu tout au long de la vie. Les enfants qui suivent un rgime adapt et ont des activits physiques maintiennent gnralement un poids raisonnable. A ce jour, aucun traitement des troubles du comportement alimentaire na montr defficacit. Retard de croissance Un traitement par lhormone de croissance, et notamment par somatropine recombinante a obtenu une autorisation de mise sur le march (AMM) en tant que mdicament orphelin pour le SPW. Il permet dacclrer la vitesse de croissance, daugmenter la masse musculaire, de diminuer la masse graisseuse, daugmenter la densit osseuse et daugmenter la dpense nergtique du corps. Lhormone de croissance sadministre par des injections sous la peau (sous-cutanes) et sa dose est dtermine par lendocrinologue ou le pdiatre en fonction du poids et de la croissance de lenfant. Ce traitement permet galement damliorer lagilit et lactivit physique. Actuellement il ny a pas dindication de ce traitement chez les adultes. Cependant certains adultes peuvent en bnficier, si un dficit complet en hormone de croissance persiste lge adulte.
Retard pubertaire Un bilan dans un service dendocrinologie est indispensable afin denvisager des traitements par hormones de substitution. A la pubert, ce traitement permet un dveloppement pubertaire complet. Chez le garon, ce traitement se fait par la testostrone, actuellement ralis par voie intramusculaire toutes les trois semaines. Chez la fille, le traitement associe oestrognes naturels et progestatifs. Lapport de ces hormones peut tre maintenu jusqu lge normal de la mnopause chez la femme (plus tard chez lhomme). Cela permet de prserver des complications graves que sont la diminution de la densit osseuse (ostoporose) et les problmes cardiaques et de maintenir la masse musculaire. Autres manifestations Chez les garons, si les testicules sont rests en position abdominale, une chirurgie dite dabaissement testiculaire permettra de les redescendre dans les bourses. Cette intervention doit se faire se fait gnralement avant lge de deux ans. Les lsions de grattage doivent toujours tre surveilles car des risques de surinfection sont possibles. Parfois elles ncessitent des soins dermatologiques adapts voire des greffes de peau prleve dans une zone de peau saine (autogreffes).
l Quels sont les risques du traitement?

Le traitement par hormone de croissance entrane une augmentation de la vitesse de croissance; il faut donc dautant plus surveiller le dos la recherche dune dviation de la colonne vertbrale (cyphose, scoliose) qui peut saggraver. La surveillance orthopdique doit donc tre plus frquente. Ce traitement doit tre bien surveill car il peut favoriser laugmentation du taux de sucre dans le sang et augmenter le risque de diabte. Le bilan glucidique doit donc tre particulirement surveill. La testostrone peut interfrer avec dautres mdicaments. Ainsi, une administration conjointe de testostrone et de mdicaments anti-coagulants, doit tre fortement surveille si cest indispensable. La testostrone a tendance augmenter leffet anti-coagulant de ce dernier, entranant ds lors un risque dhmorragie.
l Quelles sont les autres modalits de traitement de cette maladie?

Poids et troubles du comportement alimentaire Le problme de comportement alimentaire est d un dysfonctionnement de lhypothalamus. Il est donc difficilement contrlable par les enfants qui sont en permanence en qute de nourriture. Lentourage doit tre vigilant et exercer un contrle constant sur leur alimentation et sur laccs la nourriture pour viter le dveloppement dune obsit. Une modification du comportement alimentaire de toute la famille est souvent conseille afin de faciliter le suivi du rgime par lenfant atteint du SPW. Le contrle de lalimentation ncessite souvent de rendre inaccessible laccs la nourriture. Une ducation alimentaire prcoce est primordiale : viter autant que possible, voire liminer compltement les sucreries, les aliments gras et hypercaloriques, encourager lenfant boire de leau, ou dfaut des tisanes ou boissons sans sucre. Ces restrictions nentravent en rien la qualit et lquilibre de lalimentation donner, pour viter les carences alimentaires. Favoriser la dpense nergtique par la pratique de sport, en particulier la natation, et dune activit rgulire
est galement ncessaire. Cette surveillance vis--vis de la nourriture est gnralement indispensable. Elle doit se poursuivre toute la vie, mme lge adulte, et reprsentent le point capital de la prise en charge. Dveloppement et comportement Un bilan orthophonique est souhaitable et la prise en charge doit tre assure avant mme lapparition du langage pour augmenter le tonus des muscles de la face et du palais. La rducation orthophonique permettra de corriger les troubles du langage, damliorer larticulation et de rduire les troubles de la dglutition et de la mastication. La mise en place prcoce de mthodes daide lapprentissage amliore les capacits globales et les acquisitions des enfants. Les troubles du comportement (colre, agressivit voire troubles plus graves) sont difficiles contrler. Lorganisation de lenvironnement donne de bons rsultats: pas de nourriture en vue ni dargent pour en acheter, pas de discussions ni de culpabilisation ce sujet. Lenvironnement doit tre rassurant et stable, avec lannonce des changements lavance. Les sources de stress doivent tre limites au maximum, et les exigences adaptes aux capacits de la personne. Il faut tenir compte aussi de sa fatigabilit. Parfois des traitements antidpresseurs sont prescrits mais les effets ne sont pas toujours satisfaisants. Les inhibiteurs de la recapture de la srotonine (famille de mdicaments utiliss dans dautres maladies comme la dpression) peuvent tre utiles dans certains cas, et provoquer des ractions adverses dans dautres cas. Lorsque la crise de colre a commenc, aucune intervention verbale, ni ngociation, ni punition ne permet de larrter: la personne est hors contrle. Il convient de lisoler dans un endroit calme en surveillant quelle ne se blesse pas. Les colres sont en gnral de courte dure. Lorigine de la colre doit tre recherche lorsque le calme est revenu, afin dviter quelle ne se reproduise. Autres manifestations Les dformations de la colonne vertbrale (cyphose et scoliose) sont prises en charge par un orthopdiste. Des sances de kinsithrapie peuvent tre prescrites ainsi que le port dun corset. Cependant, limportance de lobsit peut rendre difficile cette prise en charge standard. Le recours la chirurgie peut savrer ncessaire mais celle-ci doit tre ralis dans des centres spcialiss connaissant bien le SPW. Le port de bas de contention ou la ralisation de massages spcifiques (drainage lymphatique) est utile en prsence de lymphdme. Un suivi rgulier par un ophtalmologue est ncessaire pour la recherche de problmes oculaires tels quune myopie ou un strabisme.

Les enfants atteints de SPW sont confronts de nombreuses frustrations et prouvent une grande culpabilit quand ils narrivent pas contrler leur comportement alimentaire et leurs accs de colre. Un soutien psychologique leur permettant dextrioriser leurs sentiments et de verbaliser leurs motions peut leur procurer un soulagement. Un soutien psychologique est galement ncessaire pour lentourage des enfants atteints de SPW. Le contrle alimentaire indispensable et permanent est souvent source de conflit et favorise les accs de colre qui sont parfois difficiles grer par lentourage.
l Comment faire suivre son enfant?

De lenfance lge adulte, un environnement familial et mdical attentif aux ventuelles difficults et apportant le soutien ncessaire permet un dveloppement optimal. Le suivi dpend de lge, mais est toujours pluridisciplinaire. Dans lenfance, une quipe compose dun pdiatre endocrinologue, dun gnticien, dun kinsithrapeute, dun orthophoniste, dun psychologue ou dun pdopsychiatre et dun ditticien est ncessaire pour une prise en charge optimale. A lge adulte, le suivi est assur par une quipe multidisciplinaire compose du mdecin traitant, dun endocrinologue, dun psychiatre, dun kinsithrapeute, dun psychologue, dun ditticien et dautres intervenants selon lvolution.
Vivre avec
Ladaptabilit sociale des personnes atteintes de SPW dpend principalement de limportance des troubles alimentaires et des troubles du comportement qui rendent souvent difficile laccs une vie indpendante. La prise en charge multidisciplinaire permet une intgration scolaire avec parfois un accompagnement par un auxiliaire de vie scolaire. Lvolution de la scolarit est variable dun enfant lautre. A lge adulte, un cadre de vie adapt est ncessaire. La personne atteinte de SPW peut accder un maximum dautonomie, en fonction de ses capacits, dans tous les domaines sauf celui de lalimentation. Un travail en ESAT (Etablissements et Services dAide par le Travail) ou un emploi en milieu ordinaire de travail avec le soutien dun service daccompagnement et la reconnaissance de travailleur handicap, peut tre propos aux personnes ayant acquis une autonomie suffisante. Une orientation vers un foyer de vie mdicalis pourra convenir aux personnes dont linaptitude au travail est avre, condition que lencadrement ait une bonne connaissance de la maladie ou bnficie dune formation. En France, une trs large majorit des adultes vivent avec leur famille. Des activits de jour, des sjours de soins, des vacances adaptes peuvent tre proposes. Une demande de curatelle ou tutelle peut tre envisage.
En savoir plus
Actuellement, les chercheurs visent identifier les gnes responsables du SPW et mieux comprendre les mcanismes impliqus dans les manifestations de la maladie afin den amliorer le traitement. De nombreux travaux sont en cours pour mieux connatre limplication des gnes SNRPN ((pour small nuclear ribonucleoprotein polypeptide N), et Necdine dans les fonctions de lhypothalamus, par exemple. Ces gnes sont tudis de manire approfondie en utilisant des modles de souris dans lesquels ils sont spcifiquement supprims. Ainsi il a t dmontr que le gne Necdine est impliqu dans des symptmes spcifiques du SPW (problmes respiratoires, problmes moteurs).
l O en est la recherche?
l Comment entrer en relation avec dautres malades atteints

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de la mme maladie?
En contactant les associations de malades consacres ce syndrome. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet ( www.orphanet.fr).

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant un SPW peuvent bnficier, si ncessaire, dune prise en charge 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. La somatropine recombinante a reu une autorisation de mise sur le march (AMM), et est prescrite comme traitement de lenfant dont le SPW a t confirm par un test gntique. Son remboursement est donc pris en charge. Les familles peuvent obtenir une allocation dducation de lenfant handicap (AEEH), de mme que les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en dposant un dossier auprs de la Maison Dpartementale des Personnes Handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit atteint ou dpasse 80 %, ce qui peut tre le cas pour le SPW, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. Ladaptation de la scolarisation aux besoins particuliers des enfants seffectue sous le contrle de la Maison Dpartementale des personnes handicapes: plans dintgration, auxiliaires de vie scolaire, si ncessaire, classes effectifs rduits (CLIS ou UPI en collge et lyce), orientation en tablissement spcialis dans le cas o les difficults dapprentissage apparatraient trs importantes et nvolueraient pas. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Professeur Math Tauber Centre de rfrence du syndrome de Prader-Willi CHU Hpital des enfants, Toulouse
Association Prader-Willi France
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Le syndrome de Rett
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur le syndrome de Rett. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que le syndrome de Rett ?
Le syndrome de Rett est une maladie dorigine gntique dfinie par un trouble grave et global du dveloppement du systme nerveux central, survenant chez les filles. Il entrane un polyhandicap avec dficience intellectuelle et infirmit motrice, assez souvent svres. Cette affection a t dcrite pour la premire fois en 1966 par un neuro-pdiatre autrichien, le professeur Andreas Rett. Cependant, ce nest vritablement quen 1983 que laffection a vritablement t connue.
l Combien de personnes sont atteintes de la maladie ? Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?
La prvalence (nombre de malades dans une population donne un moment prcis) de la maladie en Europe est denviron 1/10 000 1/15 000 filles, ce qui reprsente 25 40 nouveaux cas par an en France. La maladie existe dans toutes les rgions du monde.

Seules les filles peuvent tre atteintes de la maladie. Cette affection dbute chez les enfants et les premiers signes dtectables apparaissent aprs 6 mois, habituellement entre 1 et 2 ans.

La maladie est dorigine gntique. Cest en 1999 que pour la premire fois des anomalies dans le gne MEPC2 ont t mises en vidence chez des filles ayant un syndrome de Rett. Le gne MEPC2 est situ sur le chromosome X en position Xq28. Il code pour la protine MEPC2. Cette protine na pas de rle direct dans la cellule mais intervient sur dautres gnes pour rprimer leur fonctionnement. Si le gne MEPC2 est porteur dune anomalie (gne mut) les gnes quil aurait d rprimer sont anormalement actifs et perturbent le
Le syndrome de Rett Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Rett-FRfrPub91v01.pdf | Mai 2006
Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20|
dveloppement crbral par des mcanismes qui ne sont pas encore lucids. Il faut noter que chez 5 20% (taux variant selon les quipes) des filles ayant un syndrome de Rett typique sur le plan des signes cliniques, on ne trouve pas danomalie dans le gne MECP2. Des mutations dans dautres gnes peuvent donner des tableaux cliniques trs similaires surtout dans les formes atypiques.
l Comment la maladie se prsente-t-elle et quelle est son volution ?

Cette maladie entrane des anomalies variables dans le temps, ce qui permet de dcrire plusieurs phases volutives : - Avant le dbut de la maladie, les fillettes ont un dveloppement psychomoteur pratiquement normal avec acquisition de la marche et de la prhension volontaire fine (elles peuvent attraper des miettes, par exemple). Le primtre crnien (mesure du tour de tte) est normal la naissance. - Survient ensuite la phase de rgression rapide (entre lge de 1 4 ans), o les petites filles sont grognons, vitent le contact avec leurs proches, pleurent beaucoup donnant limpression de souffrir. Dans cette phase, les mdecins peuvent tre amens voquer le diagnostic dautisme. Les enfants perdent aussi lutilisation volontaire des mains et prsentent des mouvements rptitifs des mains (strotypies manuelles) type de torsion/pression, battement/tapotement et frottement/mouvement de lavage. On observe une absence de dveloppement du langage ou le dveloppement dun langage rudimentaire, avec un retard psychomoteur important, des crises convulsives, une insomnie, des manifestations dautomutilation (les enfants peuvent se blesser elles-mmes). Cette phase dure de quelques semaines quelques mois. - Entre lge de 2 et 10 ans, la maladie semble se stabiliser. Les petites filles gardent une dficience intellectuelle svre, des crises convulsives, des strotypies manuelles caractristiques, des membres raides (spasticit), des troubles de lquilibre (ataxie) et un dysfonctionnement respiratoire. Ces troubles respiratoires se caractrisent par la survenue darrts respiratoires (apnes) pendant les priodes dveil, de priodes dacclration de la respiration (hyperventilation) intermittentes, de blocages de la respiration et dexpulsion force dair ou de salive. En revanche, pendant cette priode, les troubles autistiques ont tendance rgresser et le contact samliore avec lentourage. Elles trouvent dautres moyens de communication, le regard est plus intense, la mimique plus expressive. On note une diminution du primtre crnien traduisant un ralentissement de la croissance crbrale. Cette phase dure de quelques mois quelques annes. - Enfin, la dernire phase est celle de lvolution tardive, aprs lge de 10-15 ans. Dans cette priode, la diminution du volume musculaire (amyotrophie) et la raideur (spasticit) tendent saccrotre ce qui augmente le handicap moteur et lon peut observer une perte de la marche, avec ncessit dutiliser un fauteuil roulant. Une dviation de la colonne vertbrale (scoliose) peut apparatre. Il ny a habituellement toujours pas de langage. Lesprance de vie est probablement raccourcie mais il est difficile de faire un pronostic prcis et un certain nombre de malades sont encore en vie lge de 40 ans. A cot de cette forme habituelle dcrite ci-dessus, il existe des formes avec des symptLe syndrome de Rett Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Rett-FRfrPub91v01.pdf | Mai 2006
mes moins caractristiques (formes atypiques). Il peut sagir de formes plus svres ou au contraire moins svres, de formes prsentes ds la naissance (formes congnitales) ou au contraire dapparition tardive, de formes avec pilepsie prcoce ou avec conservation du langage. Le diagnostic de ces formes atypiques peut actuellement tre affirm par la mise en vidence dune anomalie dans le gne MECP2.

La rduction de croissance du primtre crnien dans les premires annes de vie est lie une diminution du volume crbral (atrophie) importante, touchant surtout la substance grise. Il y a galement une diminution des connexions entre les diffrents neurones.
Le diagnostic
Le diagnostic de syndrome de Rett se fait en premier lieu sur les signes cliniques. Pour cela, des critres cliniques trs stricts ont t dfinis. Pour porter ce diagnostic, il faut au moins 4 6 critres primaires, des critres secondaires et un profil volutif caractristique comme celui dcrit prcdemment. Critres primaires : 1- Dveloppement de lenfant apparemment normal durant la grossesse et pendant la priode prinatale jusqu lge de 6 mois. 2- Primtre crnien normal la naissance, ralentissement postnatal de la croissance du crne dans la plupart des cas. 3- Perte de lutilisation volontaire des mains entre 6 mois et 30 mois. 4- Troubles de la communication et retrait social dans la petite enfance 5- Altration svre du langage (expression, comprhension). 6- Rgression plus ou moins prolonge conduisant un retard psychomoteur important. 7- Strotypies des mains telles que mouvements de torsion, pression, battements, tapotements, automatismes de mains la bouche, de lavage et frottements 8- Altration ou absence de la marche dans la petite enfance. Critres secondaires dappui au diagnostic 1- Problmes de respiration ltat dveil avec apnes, hyperventilation, blocage de la respiration, expulsion force dair ou de salive et dglutition dair (arophagie). 2- Anomalies de llectroencphalogramme (EEG) Trac de base de veille ralenti et ralentissement intermittent 3-5 Hz Dcharges pileptiques avec ou sans crise clinique Crises dpilepsie 3-Tonus musculaire anormal associant une faiblesse musculaire et des contractions musculaires involontaires entranant des mouvements anormaux (dystonie)
4-Troubles vasomoteurs priphriques (pieds et mains froids, bleus) 5- Dviation de la colonne vertbrale (scoliose/ cyphose) 6- Retard de croissance 7- Petits pieds hypotrophiques et raccourcissement frquent du quatrime mtacarpien et/ou mtatarsien. 8- Mobilit dcroissante avec lge. Critres dexclusion ( linverse, la prsence de certains signes permettent dexclure le diagnostic de syndrome de Rett) 1- Signes de maladies du mtabolisme entranant une accumulation de substances anormales dans certains organes (maladies de surcharge) et donc laugmentation de volume de ces organes (foie, rate) 2- Rtinopathie (maladie de la rtine) ou atrophie optique (atteinte du nerf optique). 3- Signes de lsion crbrale prinatale ou postnatale. 4- Maladies mtaboliques ou autres maladies neurologiques progressives identifies. 5-Troubles neurologiques acquis rsultant dinfections svres ou de traumatisme crnien. 6- Microcphalie congnitale (petit crne prsent ds la naissance). Il est possible actuellement de confirmer le diagnostic de syndrome de Rett par analyse du gne MECP2. Si lon peut mettre en vidence une mutation dans ce gne le diagnostic peut tre affirm. En revanche si le rsultat est ngatif le diagnostic ne peut pas pour autant tre exclu car dans un certain pourcentage de cas typiques de syndrome de Rett (moins de 20%) on ne trouve pas danomalies dans le gne MECP2.

Dans les deux premiers stades dits de stagnation et de rgression rapide, il faut surtout diffrencier le syndrome de Rett de lautisme. Ces deux affections comportent des diffrences significatives et un interrogatoire soigneux permettra de les diffrencier. Plus tard, notamment lors de la phase 3, lorsque les fillettes atteintes du syndrome de Rett ont retrouv une certaine qualit relationnelle le diagnostic diffrentiel avec lautisme pose beaucoup moins de problme. Les autres affections liminer sont celles voqus dans les critres dexclusion.

Dans la grande majorit des cas (99%), le syndrome de Rett est sporadique ce qui signifie quil ny a quun malade par famille. Les parents dune fillette malade nencourent habituellement pas de risque davoir un autre enfant atteint. En effet, les parents ne sont pas eux mmes porteurs de lanomalie dans leur patrimoine gntique. Celle-ci sest souvent produite accidentellement (mutation de novo) dans le chromosome X du spermatozode fcondant, dont est issue la fillette malade. Par consquent, il nexiste pas de risque de rcidive pour un autre enfant dans la quasi-totalit des cas. Cependant, chaque cas est particulier, si bien que les couples ayant dj un enfant atteint et envisageant une nouvelle grossesse
doivent consulter dans un centre de gntique mdicale pour une valuation prcise du risque et une discussion sur les possibilits du diagnostic prnatal.

Si lels parents le souhaitent malgr un risque trs faible, il est possible de raliser un diagnostic prnatal loccasion des grossesses suivantes, si lanomalie gntique a t mise en vidence chez la fillette malade. Ce diagnostic prnatal consiste rechercher lanomalie gntique sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du foetus) aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta) 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide dans lequel vit le ftus) 16 semaines. Cependant, ces examens comportent un risque de fausse couche quil convient de discuter lors dune consultation de conseil gntique .

Comme il a t dit prcdemment, cette affection est habituellement sporadique et il ny a quune personne atteinte par famille. Par consquent, il ny a le plus souvent aucun risque pour les autres personnes de la famille.

Non, il nexiste pas actuellement de traitement curatif mais il est trs important de mettre en place une prise en charge symptomatique de la maladie.
l Quelles sont les autres modalits de la prise en charge de cette maladie ?

Une prise en charge mdicale doit tre mise en place pour lpilepsie, les troubles orthopdiques comme la scoliose et les troubles respiratoires. Enfin, une prise en charge paramdicale et ducative est absolument ncessaire. La prise en charge de lpilepsie est fondamentale puisque cette manifestation est trs frquente dans le syndrome de Rett, bien que sa frquence exacte soit inconnue : elle toucherait 50 90% des fillettes ayant un syndrome de Rett. Son diagnostic est difficile car il peut exister aussi dans le syndrome de Rett des mouvements anormaux non pileptiques. De plus llectroencphalogramme est souvent anormal entre les crises rendant difficile son interprtation. Lidal serait de pouvoir raliser plus souvent des enregistrements vido/EEG afin de disposer dun enregistrement lectroencphalographique pendant la crise clinique afin de diffrencier les crises pileptiques et les mouvements anormaux non pileptiques. Cette pilepsie peut revtir toutes les formes. Elle dbute habituellement aprs lge de 18 mois, le plus souvent vers 4 ans. Elle samliore aprs lge de 20 ans. Elle peut tre rsistante aux mdicaments antipileptiques. Les mdicaments les plus souvent utiliss sont la carbamazpine, le lamotrigine et le valproate. Ces mdicaments sont employs seuls ou en association. Dautres mdicaments peuvent aussi tre employs. Ces informations ne peuvent tre que dordre gnral et les spcialistes neuropdiatres ou les neurologues qui
suivent les malades pourront prescrire un traitement adapt chaque cas particulier. La prise en charge des troubles orthopdiques repose tout dabord sur des mesures prventives afin de maintenir la mobilit des articulations et de lutter contre les rtractions musculo-tendineuses. Ces mesures comportent surtout la kinsithrapie, la verticalisation et le maintien de la station assise en bonne position. On peut aussi avoir recours des traitements luttant contre la spasticit tel que la toxine botulique. Si malgr tout, des rtractions tendineuses sinstallent, il peut tre ncessaire de recourir des interventions dallongement tendineux surtout au niveau des adducteurs de hanche et des tendons dAchille. Les rtractions musculo-tendineuses peuvent retentir sur la hanche allant jusqu entraner une luxation. L encore, la chirurgie peut savrer ncessaire. Enfin, la dviation latrale de la colonne vertbrale (scoliose) est frquente. Le traitement par corset est souvent peu efficace et une intervention chirurgicale est ncessaire si la scoliose continue saggraver. Lintervention le plus souvent ralise est celle en un seul temps avec une voie dabord postrieure (ouverture au niveau du dos), une arthrodse (blocage des vertbres) et la pose de matriel (tiges). La prise en charge des troubles respiratoires est difficile. Plusieurs mdicaments ont t essays mais aucun na vritablement fait ses preuves. Cependant mme si ces troubles peuvent tre graves, il faut savoir que ces anomalies du rythme respiratoire samliorent avec le temps. Surveiller ltat nutritionnel car le surpoids ou linverse, une certaine dnutrition ne sont pas rares. Rechercher et traiter un ventuel reflux gastro-oesophagien ou une constipation. La prise en charge paramdicale et ducative est essentielle pour que les fillettes atteintes puissent exploiter au mieux leurs potentialits. Cette prise en charge repose sur la psychomotricit, la kinsithrapie et lorthophonie. Un projet ducatif mis en place avec ltablissement qui accueille lenfant lui permettra de dvelopper au mieux ses capacits.

Oui, un soutien psychologique est indispensable aussi bien pour lenfant malade que pour lentourage, parents et frres et surs.

Les diffrents problmes rencontrs par les fillettes ayant un syndrome de Rett ncessitent souvent lintervention de plusieurs spcialistes. Le diagnostic est habituellement port par un neuropdiatre ou un gnticien. Le neuropdiatre continue souvent voir lenfant notamment pour traiter lpilepsie. Les mdecins rducateurs et orthopdistes assurent la surveillance au niveau orthopdique.
Vivre avec
Le syndrome de Rett est lorigine chez les enfants qui en sont atteintes dun handicap lourd la fois sur le plan moteur et sur le plan intellectuel. A ce titre, la maladie retentit
profondment sur la vie de la malade et sur celle de sa famille. Une intgration scolaire en milieu normal est souvent impossible sauf lcole maternelle, temps partiel et avec la prsence ventuelle dune auxiliaire de vie scolaire. Cette intgration, si elle est bien conduite peut favoriser le dveloppement cognitif et social des enfants. A partir de lge de 6 ans, la prise en charge dans un tablissement type institut mdico-ducatif devient ncessaire car laccueil lcole primaire nest pas possible pour ces fillettes ne pouvant acqurir ni la lecture ni lcriture. A lge adulte, lautonomie est trs limite et les malades pourront tre accueillies, en France, dans des Foyers dAccueil Mdicaliss (FAM) ou dans des Maisons dAccueil Spcialis (MAS).
En savoir plus
Les recherches se poursuivent sur le plan gntique afin dessayer dtablir des relations gnotype-phnotype, ce qui signifie savoir sil existe un lien entre un type de mutation et certains signes cliniques, aussi bien chez la fille que chez le garon. Il faut galement chercher mieux comprendre le fonctionnement de ce gne afin davoir une meilleure connaissance de la physiopathologie (mcanismes de la maladie). Enfin, le but ultime est de trouver des solutions thrapeutiques pour stopper lvolution de la maladie au stade prcoce de rgression cognitive.
l Comment entrer en contact avec dautres malades atteints de la mme maladie ?

En contactant les associations consacres cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou en consultant Orphanet (www.orpha.net) .

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant un syndrome de Rett bnficient dune prise en charge 100% par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux et des appareillages. Les familles peuvent obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints de mme que les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la Maison Dpartementale du Handicap. Suivant leur tat, une allocation compensatrice pour tierce personne peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80%, ce qui est habituellement le cas pour le syndrome de Rett, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. Lorientation vers les tablissements spcialiss est galement sous le contrle de la Maison Dpartementale du Handicap.
Avec la collaboration de : Pr Josette Mancini

Service de Neurologie Pdiatrique Hpital denfants de la Timone Marseille
Association Franaise du Syndrome de Rett
Dr Alexis Arzimonoglou
Service de neurologie Pdiatrique Hpital Robert Debr Paris Association Franaise des Conseillers en Gntique
Le syndrome de Schnitzler
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le syndrome de Schnitzler. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le syndrome de Schnitzler ?
Le syndrome de Schnitzler est caractris principalement par une urticaire chronique et une quantit leve de protines anormales dans le sang, qui sont des anticorps appels immunoglobulines M monoclonales . Le syndrome de Schnitzler se manifeste en outre par plusieurs autres symptmes dont les plus frquents sont des pousses de vre (90 % des cas) et des douleurs articulaires ou osseuses (60 % des cas).

Mme sil est srement sous-diagnostiqu, le syndrome de Schnitzler reste une maladie trs rare. Depuis la description du syndrome en 1972, environ 50 cas ont t rapports dans le monde.
Le syndrome de Schnitzler affecte un peu plus dhommes que de femmes, en moyenne lge de 55 ans. La majorit des cas a t dcele en Europe (en particulier en France) mais il existe aussi des patients atteints de cette maladie en Amrique du Nord.

Cest une maladie inammatoire dont les causes exactes ne sont pas encore connues. Il est cependant probable quun mcanisme immunitaire (raction de dfense de lorganisme) anormal soit lorigine de ce syndrome.
Le syndrome de Schnitzler nest pas contagieux.
Le syndrome de Schnitzler Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Schnitzler-FRfrPub10447v01.pdf | Janvier 2007

Les symptmes sont trs varis et diffrent dune personne lautre, mais tous les malades ont un taux sanguin lev dimmunoglobulines M monoclonales (anticorps anormaux) et souffrent dune ruption (urticaire) chroniques sur le torse et les membres. Les ruptions cutanes sont assez caractristiques : ce sont des papules (petites lsions de la peau en relief, bien dlimites et sches) et des plaques rose ple mesurant de 0,5 3 cm de diamtre, lgrement en relief, qui restent 12 24 heures puis disparaissent. De nouvelles lsions se dveloppent quotidiennement, mme si des priodes dune deux semaines sans ruption peuvent exister. En outre, au moins deux des symptmes suivants sont gnralement prsents : douleurs osseuses ou articulaires, ganglions palpables, augmentation du volume du foie ou de la rate et vre. La vre tant prsente chez quasiment tous les patients, elle est un symptme majeur du syndrome de Schnitzler. Elle est intermittente et baisse gnralement en quelques heures, la temprature pouvant dpasser 40C lors des pics. Quant aux douleurs osseuses, elles sont elles aussi trs frquemment retrouves (chez 60 % des malades) tout comme les douleurs articulaires (arthralgies) avec ou sans gonement de larticulation (arthrite). Par ailleurs, des anomalies sanguines sont souvent dceles par prise de sang, et notamment une vitesse de sdimentation du sang leve et une lvation du nombre de globules blancs dans le sang qui sont toutes les deux des signes dinammation. Des anomalies des os (densication osseuse) peuvent aussi tre visibles la radiographie.

Plusieurs hypothses ont t avances pour expliquer les ruptions cutanes. Alors que les anticorps normaux dfendent le corps contre les agressions extrieures (bactries, virus), il semblerait que les anticorps monoclonaux prsents en quantit anormale attaquent lpiderme (couche supercielle de la peau) mme des malades. Ce phnomne dclencherait des ractions inammatoires lorigine des plaques durticaire. Une seconde hypothse concerne la probable augmentation de lactivit dune protine jouant un rle dans le processus dinammation, linterleukine 1. Un excs de cette protine chez les personnes atteintes du syndrome de Schnitzler pourrait induire vre et urticaire. Quant laugmentation anormale du nombre dimmunoglobulines M monoclonales, anticorps tous identiques, elle est due la prolifration des cellules productrices danticorps dans le sang. Les causes de cette prolifration restent toutefois inconnues.

Si lvolution de ce syndrome est souvent bnigne court terme, certaines complications graves peuvent survenir longtemps aprs le dbut de la maladie. Ainsi, 15 % des patients dvelopperont un cancer du systme immunitaire (lymphome) au bout dune vingtaine dannes dvolution, ou parfois plus tt.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic du syndrome de Schnitzler ?
Comme pour toutes les maladies rares, le diagnostic est difcile tablir et repose sur une combinaison de donnes cliniques, biologiques et radiologiques, puisquil ny a pas de marqueur spcique du syndrome. Il existe une dizaine de maladies pouvant induire des symptmes similaires ceux du syndrome de Schnitzler : les mdecins procdent donc par limination. En moyenne, le syndrome nest diagnostiqu quau bout de 5 ans. Un bilan sanguin complet est ncessaire : il vise mesurer la vitesse de sdimentation du sang, les taux de globules blancs et de plaquettes, autant de facteurs anormalement levs chez les malades atteints du syndrome de Schnitzler. Il permettra aussi de conrmer la prsence dimmunoglobulines M anormales sur simple prise de sang (par un procd appel lectrophorse). La densication osseuse, si elle existe, est visible la radiographie.
Au moins dix maladies se traduisent par les mmes symptmes que le syndrome de Schnitzler (ruptions cutanes, vre, ganglions augments de volume, douleurs articulaires). Cependant, quelques critres spciques chacune de ces pathologies permettent au mdecin de les diffrencier. La maladie de Still de ladulte, aussi appele arthrite inammatoire, par exemple, ne saccompagne pas dune quantit leve dimmunoglobulines M anormales. Le lupus rythmateux systmique, quant lui, est associ une diminution du nombre de globules blancs et de plaquettes (et non pas une augmentation), et diffre du syndrome de Schnitzler par la prsence danticorps caractristiques dans le sang. Le syndrome de Schnitzler peut parfois tre confondu avec un lymphome (cancer du systme lymphatique). Une biopsie des ganglions ou de la moelle osseuse (tissu contenu lintrieur des os) peut tre ncessaire pour distinguer ces maladies.
Il est aujourdhui impossible de dterminer quelles sont les personnes risque : il ne semble exister aucune prdisposition cette maladie.

La maladie de Schnitzler nest pas une maladie hrditaire. Il ny a donc pas de risque de transmission aux enfants.

Le traitement de cette maladie est difcile et a montr jusquici une efcacit limite. La vre, les douleurs et les lsions cutanes peuvent tre traites en premier lieu avec des anti-inammatoires non strodiens (ne contenant pas de cortisone) comme libuprofne par exemple. Si la vre et les douleurs articulaires ne sont pas soulages par ces mdicaments, le mdecin pourra envisager de prescrire des corticostrodes (parfois appels corticodes) qui sont des anti-inammatoires strodiens savrant trs efcaces, mais avec de nombreux effets secondaires. La prednisone, par exemple, peut tre utilise pour attnuer les symptmes les plus pnibles du syndrome. Dans les cas o mme lassociation danti-inammatoires non strodiens et dune corticothrapie nest pas efcace, des mdicaments ciblant le processus inammatoire, semblables ceux utiliss contre la polyarthrite rhumatode, sont proposs (hydroxychloroquine, mthotrexate, ciclosporine, azathioprine, cyclophosphamide). Cependant, ces anti-rhumatismaux sont rarement utiliss, et lon manque de recul pour connatre exactement leur efcacit. Pour tenter de venir bout de lurticaire rsistante, de nombreuses thrapeutiques peuvent tre proposes, parmi lesquelles la colchicine et la dapsone, offrant des rsultats variables. La photothrapie peut galement offrir des rsultats encourageants. Cette mthode consiste exposer le corps aux rayons ultraviolets B dans une cabine (de type cabine de bronzage), et ce plusieurs reprises (20 25 sances gnralement). La photothrapie est assez efcace sur lurticaire car elle permet de freiner les ractions inammatoires et immunitaires locales, mais elle augmente le risque de cancer de la peau et doit donc tre accompagne dun suivi mdical. Enn, si une maladie sanguine maligne associe au syndrome apparat, une chimiothrapie savrera ncessaire.

Les bnces sont assez restreints, tant donn que lurticaire est souvent rsistante aux traitements. Quant aux douleurs, elles peuvent tre soulages avec une efcacit variable selon les patients. Certains traitements permettent nanmoins dattnuer considrablement les symptmes, au moins sur une courte priode (des rechutes sont en effet possibles). On manque encore de recul pour savoir si une rmission complte est possible.

Les anti-inammatoires non strodiens sont gnralement bien tolrs mais ils peuvent entraner des effets secondaires indsirables, et notamment des troubles gastro-intestinaux pouvant tre svres (gastrite, hmorragie digestive, ulcre). Ladministration simultane dun mdicament destin protger lestomac est donc souvent ncessaire. Lors des traitements prolongs, une insufsance rnale (mauvais fonctionnement des reins) peut survenir. Les corticostrodes ont aussi un certain nombre deffets secondaires (prise de poids, troubles cutans, osseux, hormonaux, digestifs), mais ils sont dans la mesure du possible
prescrits sur une courte dure. Par ailleurs, certains mdicaments ne doivent pas tre pris en cas de grossesse parce quils peuvent tre nocifs pour le ftus. Toutefois, il est important de noter que le mdecin value prcisment les besoins du malade pour adapter les mdicaments et doses chaque cas et limiter au maximum les risques deffets indsirables. De plus, la prescription de tels mdicaments saccompagne ncessairement dun suivi attentif avec des examens rguliers permettant de vrier quils sont bien tolrs par lorganisme. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises), et davoir conance en ses choix.
Q uelles seront les consquences du traitement sur la vie quotidienne ?

Hormis la prise rgulire du traitement, il ny a pas de consquences particulires si les mdicaments sont bien tolrs.

De nouveaux mdicaments issus de la biothrapie ont t tests avec succs au cours de maladies proches du syndrome de Schnitzler et reprsentent une alternative intressante. Ces mdicaments sont des copies de substances biologiques naturelles, que lon amliore, modie ou dtourne de leur rle habituel. On les appelle galement modicateurs de la rponse biologique . Linterfron, en particulier, une substance naturelle fabrique par les cellules de lorganisme et ayant une action sur le systme immunitaire, semble tre assez efcace. En outre, un essai rcent a montr que lanakinra, un immunosuppresseur empchant linammation, est trs efcace contre la vre et les ruptions cutanes. Une disparition durable des symptmes a mme t observe chez certains malades. Lanakinra peut avoir des effets indsirables (ractions au point dinjection, maux de tte et troubles du systme immunitaire) qui sont toutefois moins importants que ceux entrans par la prise de thalidomide, un autre immunosuppresseur parfois indiqu dans le traitement du syndrome de Schnitzler. Enn, de manire gnrale, la kinsithrapie peut soulager les articulations en aidant limiter les raideurs.

La chronicit de la maladie et la ncessit dobserver un traitement pendant des annes peut avoir un retentissement psychologique chez de nombreux patients, qui pourront ressentir le besoin dtre suivis par un psychologue.

Chez certains patients, lurticaire peut tre dclenche par la consommation dalcool. Il faut donc sabstenir den consommer si cest le cas.

Le suivi mdical se fait dans un service hospitalier de dermatologie, de rhumatologie ou de mdecine interne. Il est ncessaire de surveiller rgulirement (tous les deux ans) le taux dimmunoglobulines M anormales dans le sang (par lectrophorse) an de dceler lventuelle apparition dun cancer lymphatique, et cela mme si les symptmes semblent attnus voire inexistants. Un examen de la moelle osseuse et une biopsie des ganglions, sils augmentent de volume, sont galement recommands en cas de suspicion de lymphome.

Il faut signaler le traitement en cours an dviter les interactions mdicamenteuses.

On ne peut pas prvenir cette maladie puisquon ne connat ni les causes ni les facteurs dclenchants sil y en a.
Vivre avec
La priode initiale de la maladie, du fait de labsence de diagnostic, la multiplication des examens et le dbut du traitement jusqu la stabilisation de la maladie, est une priode longue qui ncessite de nombreuses consultations. Les pousses de vre, la fatigue, les douleurs articulaires ou osseuses, les ventuelles dmangeaisons et lincertitude quant lvolution de la maladie peuvent peser sur la vie sociale et professionnelle. En outre, les manifestations cutanes de la maladie (plaques disgracieuses) peuvent avoir des consquences ngatives sur limage du malade et contribuer altrer sa qualit de vie. Lessai de diffrents traitements dans le but den trouver un adapt son cas peut paratre trs dcourageant. Cela tant, plusieurs malades ont ni par obtenir des rmissions des diffrents symptmes, et ce de manire prolonge, grce la prise dun mdicament efcace (variable selon les malades).
E n savoir plus
Les recherches portent surtout sur lamlioration du traitement de ce syndrome et donc sur lessai de nouvelles molcules (immunosuppresseurs notamment). Lautre objectif de la recherche sur le syndrome de Schnitzler est de comprendre pourquoi les cellules produisant les immunoglobulines M monoclonales prolifrent, lexcs danticorps anormaux tant probablement lorigine de lurticaire chronique. Il faut dterminer
si ce phnomne est inn ou sil est le rsultat dune stimulation permanente du systme immunitaire.

En contactant les associations de malades consacres aux autres maladies auto-immunes. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net).
AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Dan Lipsker Service de dermatologie CHU, Strasbourg Association Lupus Plus
Le syndrome de Turner
Monosomie X
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le syndrome de Turner. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
Le syndrome
Quest-ce que le syndrome de Turner ?
Le syndrome de Turner est une anomalie chromosomique entranant le plus souvent une petite taille et un dfaut de fonctionnement des ovaires. De faon plus variable dautres manifestations telles que des anomalies du cur et des reins, des particularits au niveau du visage et des membres, peuvent tre prsentes. Ce syndrome est d labsence de tout ou partie dun des deux chromosomes X chez la femme.
Combien de personnes sont atteintes du syndrome ?

Le syndrome de Turner touche 1 femme sur 2500 soit prs de 10 000 femmes en France. Il est en fait beaucoup plus frquent la conception mais 2% seulement des ftus atteints arrivent terme. Ainsi, il est lorigine de 10% de lensemble des fausses couches spontanes.
Qui peut en tre atteint ? Est-il prsent partout en France et dans le monde ?
Le syndrome de Turner touche exclusivement les femmes. On le trouve chez toutes les populations et toutes les rgions du globe de manire identique. Aucun facteur environnemental, y compris lge maternel, ne semble avoir dinuence sur sa survenue.
Quelles sont les causes du syndrome de Turner ?

Normalement, les individus du sexe fminin ont deux chromosomes X (leur formule gntique scrit 46,XX) et les individus du sexe masculin ont un chromosome X et un chromosome Y (46,XY). Le syndrome de Turner est d la perte totale ou partielle dun chromosome X chez le ftus du sexe fminin. Cette anomalie chromosomique survient accidentellement. Dans 55% des cas la perte dun chromosome X est totale : on parle alors de monosomie X (45,X). Dans 25% des cas, il y a deux chromosomes X, lun normal, lautre prsent mais
Le syndrome de Turner Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Turner-FRfrPub44v01.pdf | Juillet 2006
incomplet : on parle alors de dltion. Dans 20% des cas, la perte du chromosome X ne se produit pas dans la totalit des cellules de lorganisme, mais seulement dans quelques unes; des cellules anormales co-existent avec des cellules normales : on parle alors de mosaque ou de mosacisme. Actuellement on pense que les cas de mosacisme sont plus frquents quon ne le croit et ne sont pas toujours identis. Enn, dans de rares cas de mosacisme (7 12%), du matriel provenant du chromosome Y peut tre prsent dans certaines cellules.
Est-il contagieux ?
Non, les anomalies chromosomiques ne sont pas contagieuses.
Quelles sont les manifestations du syndrome de Turner ?

Les manifestations du syndrome de Turner sont trs variables dun individu lautre et les manifestations listes ci-dessous ne se trouvent pas toutes chez la mme personne. En effet, la liste des manifestations possibles ne doit pas faire oublier que dans bon nombre de cas une petite taille est la seule manifestation du syndrome dans lenfance. A lge adulte, seule linfertilit peut sy ajouter. - Avant la naissance, le syndrome de Turner peut se manifester par un dme du cou (hygroma cervical) bien identiable lchographie, parfois mme par un oedme gnralis (hydrops fetalis). Dans ce cas il est peu probable que la grossesse se poursuive. Dans dautres cas, il ny a pas ddme mais une malformation du cur ou du rein, ou une petite taille peuvent attirer lattention de lchographiste. Le plus souvent il ny a aucune manifestation in utero et le diagnostic est fait lors dune amniocentse faite en raison de lge maternel ou du dpistage dautres affections (comme la trisomie 21). - A la naissance, il ny a en gnral dautre manifestation quune taille de naissance modrment diminue. Un gonement (dme) du dos des mains et des pieds (syndrome de Bonneville-Ulrich) accompagn dune forme caractristique des ongles qui sont courbs vers le haut et dun aspect de cou palm caractristique (ptrygium colli) peuvent tre prsents. Des malformations cardiaques peuvent aussi tre prsentes. Dans environ 5 % des cas une malformation cardiaque svre ou un rtrcissement svre de laorte, la principale artre qui sort du cur (coarctation de laorte) doivent tre oprs rapidement. - Cependant, dans la majorit des cas tous ces signes sont absents, et le diagnostic nest port qu'au cours de lenfance, voire mme plus tard. La petite taille est prsente dans 98 % des cas. On considre que le syndrome de Turner fait perdre 20 cm lge adulte. La taille dnitive est de lordre de 145 cm (en dehors de tout traitement par lhormone de croissance). La courbe de croissance est caractristique avec un ralentissement progressif. Cette courbe scarte des courbes standard vers lge de 4 ans. Pourtant, le diagnostic nest fait en moyenne qu lge de 8 10 ans, ce qui souligne la ncessit damliorer linformation sur le syndrome de Turner. Labsence de dveloppement de la pubert est due une anomalie de fonctionnement des ovaires (dysgnsie ovarienne). Elle se manifeste en gnral par labsence de dveloppement des seins et par des rgles absentes. Les organes gnitaux internes (utrus) sont normaux mais restent infantiles. Dans environ 25% des cas il y a une amorce de dveloppement des seins. Des rgles spontanes peuvent apparatre dans environ 15 % des cas. Ces cycles menstruels sarrtent en gnral rapidement . Des cas de grossesses sont observs (1 2 % des patientes) mais habituellement, le syndrome de Turner est associ une infertilit en
labsence de prise en charge spcialise. Le visage est parfois vocateur et plusieurs signes cliniques sont dcrits comme associs au syndrome de Turner. La prsence de ces signes est trs variable et plus de la moiti des patientes nont aucun signe reconnaissable. Ces signes sont habituellement mineurs, et peuvent donner un air de famille reconnaissable seulement par des personnes qui connaissent bien le syndrome de Turner. Il faut donc tre mis en garde contre les photos de patientes qui sont disponibles sur Internet, car seules les patientes ayant les anomalies les plus videntes tendent tre prsentes. Des problmes orthopdiques peuvent se rencontrer plus souvent que dans la population gnrale : luxation congnitale de la hanche (dysplasie de la hanche) ou dviation latrale de la colonne vertbrale (scoliose). Dautres organes peuvent tre atteints : - Le systme cardiovasculaire : exceptionnellement, il sagit de malformations graves, en gnral dtectes par lchographie antnatale et qui mettent en jeu le pronostic vital. Dans environ 30% des cas il y a une malformation cardiaque, en gnral mineure, portant en particulier sur laorte ou la valve aortique. Lhypertension artrielle prcoce est galement frquente : jusqu 40% des adolescentes et des jeunes femmes en sont atteintes. La surveillance des vaisseaux sanguins doit se poursuivre toute la vie, du fait du risque de dilatation de laorte qui expose au risque de dissection aortique qui est un accident grave. - Les reins : il peut y avoir un rein unique, un rein en fer cheval (ou en U), ou des malformations des voies urinaires dans environ 20 30% des cas. Ces anomalies peuvent favoriser les infections urinaires et lhypertension artrielle. - Les os : la dminralisation de los (ostoporose) fragilise los et favorise les fractures. Elle est essentiellement due la carence en hormones sexuelles fminines (oestrognes) et peut donc tre prvenue par un traitement appropri. - Le systme endocrinien : le risque de diabte non insulino-dpendant est deux fois plus frquent que dans la population gnrale. Un mauvais fonctionnement de la glande thyrode (hypothyrodie) peut apparatre chez ladolescente ou ladulte dans un tiers des cas environ. Le risque dobsit est galement plus lev chez les femmes adultes atteintes du syndrome de Turner. - Les oreilles : les otites rptition sont frquentes dans lenfance et doivent tre prises en charge de faon nergique. Une diminution de laudition (hypoacousie) est frquente chez ladulte. - Les yeux : le risque de strabisme est augment. - Lapprentissage : La majorit des personnes ayant un syndrome de Turner a une capacit intellectuelle normale. Moins de 6% des personnes atteintes prsentent une dcience cognitive. Il existe souvent des difcults dapprentissage spciques, lies des troubles cognitifs portant sur les capacits de perception et de coordination visuo-spatiales (par exemple, difcult pour faire tourner mentalement un objet), et lapprentissage des mathmatiques. Des difcults dans la coordination motrice, lattention et la mmoire peuvent aussi tre prsentes, et samliorer avec le traitement par hormones fminines. - Le dveloppement socio-motionnel : globalement, le comportement est dans les limites de la normale et il ny a pas de strotype comportemental. Dans les tudes rcentes, aprs traitement par lhormone de croissance, les jeunes femmes ont une qualit de vie perue
comme normale en comparaison avec des jeunes femmes du mme ge. En revanche, leur estime de soi est modrment diminue. Linsufsance ovarienne est probablement un des facteurs importants de cette diminution. Linduction pubertaire prcoce ( un ge normal par rapport aux autres adolescentes) est associe une exprience sexuelle plus prcoce et une amlioration de lestime de soi.

Les manifestations observes sont le rsultat de lanomalie chromosomique. Le chromosome X joue un grand rle dans le dveloppement des organes reproducteurs et a une inuence sur la taille adulte dun individu. Dans le syndrome de Turner, il y a une perte de gnes, quil sagisse de labsence dun chromosome X ou dune dltion au niveau de lX intressant un fragment plus ou moins important de celui-ci. Les malformations et les diffrents troubles sont la consquence de la perte de ces gnes. Ils sont dautant plus marqus que la taille de la zone du chromosome X perdue est importante. Parmi les malformations, labsence dovaires, et donc de scrtion hormonale la pubert, explique labsence de dveloppement pubertaire, lostoporose et lhypertension artrielle prcoce.

Sans traitement, le retard de croissance est constant mais dimportance variable. Comme chez tout individu, la taille dpend de nombreux facteurs, notamment la taille des parents. La taille adulte en absence de traitement est en moyenne de 145 cm en France, avec la majorit des patientes mesurant entre 132 et 150 cm. Le plus souvent, les malformations sont modres et bien tolres. En effet, le pronostic vital nest pas mis en jeu en dehors de malformations cardiaques mconnues. Il est donc important que les troubles mtaboliques et cardio-vasculaires soient dpists et corrigs.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic du syndrome de Turner ?
Le syndrome de Turner peut tre suspect la priode prnatale partir de signes chographiques ou ds la naissance chez un nouveau-n qui prsente de nombreux signes vocateurs. Cependant, cest dans lenfance ou ladolescence que le diagnostic est le plus souvent pos. La petite taille de lenfant ou labsence de rgles sont les principales circonstances de dcouverte. Suspect cliniquement, le diagnostic de certitude repose sur ltude cytogntique ou caryotype. Cette technique permet de dterminer le nombre exact de chromosomes et leur structure. Dans 55% des cas, le chromosome X manque en entier (le caryotype scrit 45,X). Dans 20% des cas il sagit dune mosaque (il existe des cellules 45,X et des cellules normales 46,XX, ou encore des cellules prsentant dautres anomalies). Dans les 25% des cas restants, les deux chromosomes X sont prsents mais lun des deux est altr (prsente une dltion ou une autre anomalie).
En quoi consistent les autres examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

La syndrome de Turner est une affection complexe et il est impossible de lister les examens
raliser, dautant plus quils varient en fonction de lge et des particularits de la personne. Cependant, il est souhaitable que les personnes atteintes soient prises en charge par un mdecin spcialis dans cette pathologie, tant dans lenfance qu lge adulte. Ltude hormonale, lge adulte, montre le faible taux doestrognes dans le sang, tels que loestradiol, hormone normalement scrte par les ovaires. Lchographie pelvienne peut montrer un aspect particulier des ovaires (en bandelettes breuses). Le cur et les vaisseaux doivent tre tudis, mme en labsence de manifestations, par une chographie cardiaque (chocardiographie). Cet examen sera rpt intervalles rguliers et complt par une IRM cardiaque lge adulte. Un suivi particulier est ncessaire pour dtecter les anomalies de laudition par des examens ORL adapts. Une surveillance ophtalmologique est aussi ncessaire. Des radiographies des hanches seront proposes au cours des premiers mois de vie pour liminer une luxation de la hanche.
Oui, de nombreux syndromes prsentent des symptmes similaires et des malformations qui peuvent faire voquer le syndrome de Turner. Il en va ainsi du syndrome de Noonan. Le caryotype permet de les diffrencier et doit tre fait en priorit. Le syndrome de Noonan, autrefois appel syndrome de Turner caryotype normal (46,XX ou 46,XY) est une maladie hrditaire. Il est li laltration dun gne (mutation) au niveau du chromosome 12. Il comporte de nombreux signes similaires mais les ovaires sont normaux et les malformations cardiaques sont dun type particulier. Les anomalies du caryotype permettent de ne pas confondre le syndrome de Turner avec dautres affections. Le risque est surtout de mconnatre le syndrome de Turner chez une lle de petite taille nayant aucune autre manifestation.

Quels sont les risques de transmission aux surs dune enfant atteinte du syndrome de Turner ?
La monosomie de lX (existence dun seul chromosome X au lieu de 2) est accidentelle et sa rapparition lors dune grossesse ultrieure est peu probable. Par contre, certaines anomalies de structure (dltions) peuvent tre transmissibles. Dans ces cas, il est ncessaire de consulter dans un centre de gntique mdicale pour une valuation prcise du risque.

Le diagnostic prnatal est possible. Il consiste tudier le caryotype du ftus aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta) 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide qui entoure le ftus) 16 semaines. Ces examens peuvent entraner une fausse couche dans environ 1% des cas. Le diagnostic prnatal est propos lors de la dcouverte de certains signes lchographie :
lhygroma kystique cervical, au 1er ou au 2me trimestre, souvent associ un dme gnralis et une petite taille (hypotrophie) du ftus. Une malformation rnale (rein en fer cheval), du cur ou de laorte peuvent aussi conduire la ralisation du caryotype foetal. Le diagnostic prnatal peut aussi tre propos lors dun dosage de marqueurs sriques dans le sang maternel dont le taux anormal fait suspecter une anomalie chromosomique du ftus. Du fait de la grande variabilit de la svrit des atteintes du syndrome de Turner, la question de la prdiction de cette svrit lors du diagnostic antnatal positif est souvent pose. Le plus souvent, les malformations cardiaques et/ou rnales les plus importantespeuvent tre identies par lchographie, bien que certaines formes de coarctation de laorte ne soient pas bien visibles lchographie antnatale. Par contre, il est impossible de prciser quelle autre anomalie sera prsente chez le nouveau-n. Aucune corrlation na pu tre tablie entre le type danomalie chromosomique et le degr de gravit du syndrome de Turner. La dcision dinterrompre la grossesse reste de ce fait difcile. Elle ncessite une information dtaille des parents par un gnticien, un pdiatre endocrinologue et, si les parents le souhaitent, par un psychologue.

Il ny a aucun risque particulier pour les autres membres de la famille.

Existe-t-il un traitement pour ce syndrome ?
Les traitements visent corriger les insufsances hormonales, surveiller les consquences possibles des diffrents troubles mtaboliques et intervenir chirurgicalement quand une malformation cardiaque ou rnale est oprable.
Quelles sont les diffrentes options thrapeutiques ?

Le traitement du retard de croissance par lhormone de croissance dbute ds lenfance. Les malformations cardiaques peuvent avoir tre traites chirurgicalement. Des traitements orthopdiques (chirurgicaux et non chirurgicaux) peuvent tre galement ncessaires. Le traitement dventuelles otites rptition et le dpistage dune diminution de laudition sont importants. La prothse auditive peut tre ncessaire car une oue dciente peut nuire la scolarit. Elle peut tre ncessaire galement lge adulte : 25% des femmes atteintes y ont recours vers la quarantaine. Le strabisme doit tre pris en charge trs tt pour permettre aux llettes de dvelopper une vision parallle des deux yeux (vision binoculaire), ncessaire la bonne perception de la profondeur et de la distance. A la pubert, lapport dhormones ovariennes normalement scrtes par lovaire, oestrognes dans un premier temps puis oestrognes et progestrone, est indispensable. A lge adulte, le traitement par oestrognes et progestrone doit tre maintenu. Son arrt ne peut senvisager que vers lge prsum de la mnopause. Dans un nombre minime de cas, lorsque du matriel du chromosome Y a t dtect dans le caryotype, les ovaires doivent tre enlevs car dans ces rares cas il existe un risque de
dveloppement dune tumeur. La prise en charge du diabte est ncessaire cause des risques de complications qui y sont lies. Le diabte est gnralement bien compens par un rgime pauvre en sucres rapides et quilibr en protines et en lipides et par lexercice physique. Le contrle mdical doit tre rgulier. Le traitement de lhypothyrodie se fait par ladministration dhormones thyrodiennes. Lhypertension artrielle doit tre galement prise en charge, par un rgime appropri et des mdicaments adapts. Ce traitement peut dbuter trs tt, ds la petite enfance.
Quels bnfices attendre du traitement ?

La prise en charge du syndrome de Turner doit tre attentive de nombreux paramtres et problmes de sant. Elle permet habituellement un dveloppement satisfaisant. Le traitement par lhormone de croissance (GH ou STH) biosynthtique permet un gain de taille adulte variable en fonction de lge de dbut du traitement. Il est denviron 1,5 cm par anne de traitement pour les traitements commencs entre 7 et 12 ans. Une rponse maximale est observe la premire anne de traitement. Dautres facteurs interviennent dont la taille des parents et, un moindre degr, la dose dhormone de croissance. Par ailleurs, ce traitement agit sur plusieurs paramtres dont le cholestrol, la minralisation osseuse et le dveloppement musculaire. Un effet positif sur la fatigue et lendurance physique peut tre not. Le traitement hormonal par oestrognes puis oestrognes et progestrone permet le dveloppement pubertaire. Ce traitement, trs important pour la fminisation, intervient sur tous les autres facteurs mtaboliques. Il intervient directement dans la prvention de lostoporose prcoce et ses consquences directes savoir douleurs et fractures osseuses. Cette prvention est dautant plus efcace que le traitement hormonal est commenc lge normal de la pubert. Il intervient galement dans la diminution du risque de complications cardio-vasculaires en amliorant la pression artrielle et le taux des lipides dans le sang. Cependant, il reste sans effet sur la fertilit. Le don dovocytes avec FIV (fcondation in vitro) demeure un recours possible en cas de dsir de grossesse.

Le traitement par les hormones est maintenant bien matris. Le dosage des taux dhormones dans le sang, de plus en plus prcis, permet dadapter les doses et dviter aussi bien le surdosage que le sous-dosage ventuels. Le traitement par lhormone de croissance augmente modrment le risque de diabte, de problmes ORL (otites) et de problmes orthopdiques. Il expose au dbut un risque dhypertension intra-crnienne bnigne, manifeste par des maux de tte. Une augmentation du risque de polypes (tumeurs bnignes) et de cancer du clon est discute, mais na pas t prouve dans le syndrome de Turner. La surveillance stricte de certains paramtres (dosage de lIGF-I) permet en thorie de minimiser ce risque. Par contre, lhormone de croissance biosynthtique ayant totalement remplac lhormone humaine, le risque de maladie de Creutzfeld-Jacob li lhormone dorigine humaine est totalement limin.

Lhormone de croissance sadministre par injections sous-cutanes quotidiennes. Ce traiteLe syndrome de Turner Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Turner-FRfrPub44v01.pdf | Juillet 2006
ment doit tre discut avec le mdecin et lenfant pour quil soit bien accept, et il lest dautant plus que la motivation pour grandir entre en jeu. Elle nentrave en rien lautonomie et la pratique dactivits sportives. La substitution des hormones sexuelles manquantes par des hormones de synthse permet aux jeunes femmes atteintes du syndrome de Turner davoir une vie sexuelle normale.

Pendant lenfance, la petite taille est parfois lorigine dune tendance de lentourage infantiliser les patientes. Les difcults cognitives propres au syndrome de Turner peuvent tre lorigine de mauvais rsultats scolaires et il est important de les prendre en compte pour que les patientes puissent totalement exploiter leurs capacits. Un environnement familial stimulant et attentif est primordial. Un suivi psychologique et un soutien pdagogique sont utiles au bon dveloppement et lpanouissement de ces enfants. Un moment particulirement sensible est celui de la pubert et de la discussion de lavenir sexuel et reproductif des adolescentes. On considre actuellement que ces problmes doivent tre abords de faon graduelle, mais assez prcoce (au plus tard partir de 10-12 ans). Finalement, il ne faut pas oublier le soutien psychologique aux parents et ce ds le moment de lannonce du diagnostic, parfois pendant la grossesse.
Que peut-on faire soi-mme pour se soigner?

Lobservance des diffrents traitements, dun suivi mdical rgulier et des mesures dittiques mises en uvre est fondamentale.
Comment se faire suivre ou faire suivre son enfant ?

La prise en charge est multidisciplinaire (pdiatre endocrinologue, orthopdiste, cardiologue, gyncologue, ORL et psychologue) et se fait dans des consultations spcialises dans le syndrome de Turner. Leur liste est consultable sur le site Orphanet (www.orpha.net). La prise en charge peut se faire dans des services dendocrinologie pdiatrique. La continuit du suivi ne doit pas tre interrompue lge adulte, an de prvenir lapparition de complications cardiovasculaires et/ou mtaboliques parfois lorigine de dcs prcoces. La frquence des contrles est variable. Elle est dnie par le mdecin et tient compte de lexistence ou non de complications.

Il est ncessaire de signaler tout traitement au personnel soignant surtout sil y a un traitement pour le cur ou par antidiabtiques. Lexistence dune malformation cardiaque ou rnale doit galement tre signale. En cas de malformation au niveau dune valve du cur (bicuspidie aortique) un traitement antibiotique sera ncessaire avant toute intervention, y compris un soin dentaire minime, an dviter une infection du cur (endocardite). Il est donc ncessaire de signaler lexistence dune telle pathologie cardiaque lquipe soignante dans ces cas.

Il nexiste aucune forme de prvention possible en dehors du diagnostic prnatal.
Vivre avec
La vie familiale des enfants peut tre normale pour peu que la prise en charge et le suivi soient assurs. Le soutien familial joue un rle fondamental dans lpanouissement des jeunes lles, notamment pendant les priodes plus difciles comme la pubert et ladolescence. La scolarit peut tre perturbe par les difcults dapprentissage et les troubles de laudition, et peut ncessiter un soutien particulier. Linfertilit est une situation inluctable qui pose ces jeunes femmes face des choix tels que ladoption ou le recours au don dovocytes lorsque la maternit est dsire. Bien que certaines tudes fassent tat de difcults psychosociales chez les femmes atteintes dun syndrome de Turner, dautres montrent que dans la moiti des cas elles atteignent un niveau secondaire ou suprieur comparable celui de la fratrie et que 40% ont un emploi stable. Le taux de chmage est comparable voire infrieur celui de la population gnrale.
En savoir plus
Leffet des diffrents traitements sur lvolution long terme fait lobjet de trs nombreuses recherches que ce soit sur les mtabolismes glucidique, lipidique, la prvention cardiovasculaire, lostoporose ou encore les capacits globales des personnes atteintes du syndrome de Turner. Les effets long terme du traitement par lhormone de croissance font galement lobjet de nombreuses tudes. Sur le plan gntique, certaines tudes essaient dtablir le parallle entre le prol clinique et le type danomalie gntique en cause (corrlation gnotype/phnotype). Linuence de lorigine maternelle ou paternelle du chromosome X prsent chez les personnes atteintes sur certaines manifestations est galement tudie.
En contactant les associations consacres ce syndrome. Leurs coordonnes se trouvent en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou en consultant Orphanet (www.orpha.net)
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Jean-Claude Carel Service dEndocrinologie Diabtologie - Centre de Rfrence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance Hpital Robert Debr, Paris Professeur Math Tauber Dpartement de pdiatrie - Ple enfant CHU Hpital dEnfants, Toulouse Professeur Bruno Leheup Service de Mdecine infantile et de Gntique clinique CHU Hpital dEnfants Brabois, Vandoeuvre-les-Nancy
Association des Groupes Amitis Turner
Grandir
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Le syndrome de West
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur le syndrome de West. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que le syndrome de West ?
Le syndrome de West est une forme rare dpilepsie qui se manifeste par la survenue de sries de contractions musculaires involontaires (spasmes) chez les nourrissons. Ce syndrome est parfois dsign par le terme spasmes infantiles , mme si ceux-ci recouvrent dautres manifestations. Le syndrome de West saccompagne dun ralentissement du dveloppement de lenfant, voire dune rgression. Les spasmes peuvent disparatre sous traitement, mais laissent parfois des squelles intellectuelles et motrices importantes.
l Combien de personnes sont atteintes par cette maladie ?

Le syndrome de West concerne une naissance sur 22 000 34 000.

Ce syndrome survient dans les premiers mois de la vie (le plus souvent vers lge de 5 mois). Cependant, il peut survenir exceptionnellement ds la naissance et jusqu lge de 5 ans. Le syndrome de West touche plus frquemment les garons que les filles.
l A quoi est-il d ?
Les causes du syndrome de West peuvent tre diverses. Dans la majorit des cas (70-80 %), le syndrome est d une anomalie du cerveau. Il peut sagir dune lsion, cest--dire dun endommagement du cerveau par un manque doxygne la naissance ou due une infection (encphalite, mningite). Lanomalie crbrale peut galement tre une malformation (anomalie de dveloppement), prsente de manire isole ou associe une maladie, comme par exemple la sclrose tubreuse de Bourneville (25 % des cas) caractrise par des sortes de kystes prsents au niveau des reins, du cur et
Le syndrome de West Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/West-FRfrPub894v01.pdf | Mars 2008
de la peau, ou encore la trisomie 21, la dltion 1p36, la phnylctonurie, certaines formes de retard mental li lX et dautres encore. Dans ces cas-ci, quand il existe des signes dendommagement crbral lorigine de la maladie, on parle de syndrome de West symptomatique. Cependant, dans environ 10 % cas, aucune cause ou lsion nest trouve et le dveloppement du bb est tout fait normal avant lapparition des spasmes. Dans ces cas, on parle de syndrome de West idiopathique. Enfin, les spasmes peuvent tre cryptogniques , ce qui signifie que le syndrome est peut-tre li une anomalie quon ne sait pas mettre en vidence par les techniques mdicales actuelles.
Le syndrome de West nest pas contagieux.

Le syndrome de West apparat chez les nourrissons, le plus souvent entre 3 et 7 mois. Lenfant prsente des mouvements brefs ressemblant des secousses, saccompagnant de contractions involontaires vigoureuses de certains muscles (spasmes), surtout au niveau des bras. Ces spasmes surviennent le plus frquemment au moment du rveil (mais peuvent apparatre nimporte quand). Le plus souvent, ils se traduisent par des contractions brutales du corps en flexion : lenfant se recroqueville sur lui-mme, bras et jambes plis, et flchit la tte en avant (figure 1). Ces spasmes sont suivis dun relchement musculaire.
Figure 1 Squence montrant un spasme en flexion chez un nourrisson atteint du syndrome de West. (http://perso.orange.fr/ensemble_pour_chloe/maladie.html)
Plus rarement, les spasmes se font en extension : la nuque et les jambes se tendent alors brusquement, les bras se lancent vers le haut ou sur le ct. Les spasmes sont trs brefs (un peu comme des ternuements), durant chacun 0,5 2 secondes. Au dbut, ils peuvent tre isols, mais ils surviennent ensuite par sries (ou salves) durant jusqu plusieurs dizaines de minutes (salves de 10 50 spasmes survenant toutes les 5 30 secondes). Les spasmes peuvent saccompagner dune dviation des yeux vers le haut (rvulsion des yeux). Chez certains bbs, les spasmes sont mme limits ce mouvement oculaire, et sont alors difficiles identifier. Les spasmes sont frquemment suivis de pleurs. Entre les crises, lenfant ne prsente pas danomalie particulire. Cependant, les accs de spasmes peuvent se reproduire trs frquemment, pendant plusieurs mois, et raison de plusieurs fois par jour, mme sous traitement.
A terme, sans traitement efficace, le syndrome de West endommage le cerveau des enfants atteints. Ceux-ci prsentent alors un retard de dveloppement psychomoteur et une perturbation du contact avec lextrieur. En effet, ds lapparition des spasmes, et parfois mme avant, les bbs deviennent grognons , moins souriants, moins joueurs et pleurent beaucoup. Ils semblent parfois absents, ont le regard vague, cessent de sintresser lentourage et ragissent moins aux bruits. Peu peu, on observe un ralentissement du dveloppement psychomoteur, voire une rgression, certains enfants perdant les capacits quils avaient acquises (tenir leur tte, attraper des objets, suivre un objet du regard). La maladie freine considrablement le dveloppement des enfants atteints, et nombreux sont ceux qui ne se tiennent pas encore assis lge dun an. Cependant, la svrit du retard psychomoteur est variable dun enfant lautre et dpend de la cause. Par ailleurs, le syndrome apparat un ge o le cerveau est encore en plein dveloppement, notamment au niveau des fonctions sensorielles, cest--dire la vision, loue et lodorat principalement. Il arrive donc que ces sens soient moins dveloppes que chez les autres enfants, alourdissant dautant plus lventuel handicap.

Le syndrome de West est une forme dpilepsie. Les pilepsies sont des maladies dues un mauvais fonctionnement intermittent du cerveau, qui se manifeste surtout par des crises rcurrentes, se rptant plus ou moins frquemment. Dailleurs, le terme pilepsie vient du grec et signifie prendre par surprise, attaquer . Ces crises (ou spasmes, dans le cas du syndrome de West) sont dues une activit anormale des cellules nerveuses du cerveau, les neurones. De manire gnrale, les neurones transmettent les messages nerveux au reste du corps par le biais de dcharges lectriques. Les crises dpilepsie surviennent lorsquun groupe de neurones libre au mme moment des dcharges lectriques de faon soudaine et anormale, un peu comme un orage. Ces dcharges lectriques peuvent avoir lieu dans diffrentes zones du cerveau ayant diffrentes fonctions : les manifestations des crises sont donc variables. Il existe de nombreuses maladies pileptiques, diffrant selon lge dapparition, le type de crise, la frquence Dans le cas du syndrome de West, les crises entranent des troubles du mouvement ou secousses musculaires, les spasmes. Entre les spasmes, si lenfant na pas de signe visible dpilepsie, son cerveau continue tout de mme mal fonctionner. Ces anomalies sont visibles llectroencphalogramme, qui enregistre lactivit lectrique du cerveau (voir plus loin). Cest ce dysfonctionnement constant qui endommage progressivement le cerveau et induit un retard de dveloppement chez les bbs atteints du syndrome de West.

Lvolution et lefficacit du traitement dpendent en grande partie de lorigine du syndrome de West. La mise en place du traitement induit gnralement une diminution des spasmes. Les spasmes tendent disparatre avant lge de 5 ans mais des rechutes restent possibles, et beaucoup denfants gardent des spasmes au-del de cet ge. Certains enfants gurissent compltement, mais la plupart dentre eux (80 %) prsentent des squelles motrices ou inLe syndrome de West Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/West-FRfrPub894v01.pdf | Mars 2008
tellectuelles plus ou moins irrversibles (retard de langage, retard lapprentissage des acquisitions comme la marche, la propret...). De plus, des troubles du comportement peuvent apparatre, comme un repli de lenfant sur lui-mme, ou un tat hyperactif (surexcitation, passage rpt dune activit lautre, perturbation scolaire, dficit de lattention). Par ailleurs, beaucoup denfants dveloppent plus tard dans la vie une autre forme dpilepsie, plus ou moins svre. Le pronostic est meilleur lorsque le syndrome de West survient sans cause apparente (syndrome de West idiopathique). La rgression psychomotrice est souvent moins importante que dans les cas symptomatiques (avec cause sous-jacente connue) et les enfants sont moins frquemment sujets une maladie pileptique par la suite. Le dveloppement mental redevient normal dans la moiti des cas, quelquefois mme sans traitement. Dans les formes symptomatiques, ceci se voit trs rarement. Cependant, au dbut de la maladie, il est impossible de se prononcer sur le devenir de lenfant. Chaque cas est particulier, et lvolution est imprvisible.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic du syndrome de West ?
Lorsque les premiers spasmes apparaissent, les parents remarquent vite le comportement anormal de leur bb et son changement dattitude. Dans certains cas, le changement de comportement survient mme avant lapparition des spasmes. Mais le syndrome de West peut tre long diagnostiquer car le mdecin na pas forcment loccasion dassister une srie de spasmes. Cest pourquoi il est trs important que les parents observent attentivement les spasmes et notent leur nombre, leur dure, lheure de survenuepour aider le mdecin dans son diagnostic. Si cela est possible, il est galement utile de filmer les spasmes avec une camra vido pour que le mdecin puisse les visualiser. Lorsque le syndrome de West est suspect, un lectroencphalogramme (E.E.G.) de lenfant est ralis pour confirmer le diagnostic. Llectroencphalogramme est lenregistrement de lactivit lectrique du cerveau qui est, comme on la vu, perturbe en continu chez les enfants atteints du syndrome de West. Cest un examen indolore qui se fait en plaant des lectrodes (capteurs lectriques) sur le cuir chevelu du bb. Il est prfrable denregistrer lactivit ltat de veille et pendant le sommeil. Sur un lectroencphalogramme normal (figure 2), le trac est rgulier et les ondes surviennent de manire synchronise. Cependant, dans le syndrome de West, le fonctionnement du cerveau montre le plus souvent une dsorganisation totale, mme entre les crises, dsigne par le terme dhypsarythmie (figure 3). Les ondes lectriques sont irrgulires, changeant chaque instant de dure et damplitude, et ne se dclenchant pas en mme temps.
Figure 2 Electroencphalogramme normal. Le trac est rgulier. (http://lecerveau.mcgill.ca/flash/capsules/outil_ bleu13.htm#eeg) Le syndrome de West Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/West-FRfrPub894v01.pdf | Mars 2008
Figure 3 Electroencphalogramme dun enfant atteint du syndrome de West. Le trac est irrgulier, dsorganis (hypsarythmie). (http://www.emedicine.com/rc/rc/pimages/i27/s71/ epilepsy.htm)

Si llectroencphalogramme permet daffirmer le diagnostic du syndrome de West, il ne permet pas de connatre la cause de lpilepsie. Or, dans la plupart des cas, le syndrome de West est la consquence dune autre maladie identifiable, ayant entran des dommages crbraux. Dautres examens sont donc raliss pour essayer de mettre en vidence une anomalie du cerveau (lsion, malformation) ou une maladie gntique. Le scanner et lIRM (imagerie par rsonance magntique) crbraux permettent dtudier le cerveau avec une grande prcision et de mettre en vidence des lsions chez certains des enfants atteints. Des analyses de sang peuvent galement tre ralises pour rechercher des anomalies traduisant la prsence dune maladie sous-jacente pouvant causer un syndrome de West (maladies mtaboliques et gntiques, la trisomie 21...). Une ponction lombaire peut aussi tre ralise. Elle consiste prlever le liquide circulant autour de la moelle pinire (le liquide cphalo-rachidien), au niveau de la colonne vertbrale dans le bas du dos, pour carter dautres maladies. Enfin, une des maladies les plus frquemment en cause dans le syndrome de West est la sclrose tubreuse de Bourneville. Pour sassurer que lenfant nest pas atteint de cette maladie, la peau du bb peut tre examine avec une lumire ultra-violette spciale (lumire de Wood), pour rechercher des tches blanches caractristiques de la maladie de Bourneville.
Les spasmes ne sont pas forcment trs nets au dbut de la maladie, et les parents ont parfois du mal dcrire prcisment ce qui se passe au mdecin. Comme, le plus souvent, les enfants pleurent au dcours du spasme, leur malaise est parfois assimil aux coliques du
nourrisson ou un reflux gastro-oesophagien, trs courant chez les nouveau-ns (le reflux gastro-oesophagien est une remonte dans lsophage du contenu acide de lestomac, qui entrane, aprs les repas, des brlures sources de douleur).

Non, car on ne dcouvre la maladie quune fois dclare, aprs la survenue des premiers spasmes ou changements de comportement.

Dans la majorit des cas, le syndrome de West nest pas une maladie hrditaire, cest--dire quil est trs rare dobserver plusieurs enfants atteints au sein dune mme famille. Dans les cas o le syndrome de West est associ une autre maladie gntique, le risque de transmission aux enfants dpend de la maladie en question.

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels en sont les risques ?
Etant donn les rpercussions des spasmes infantiles sur le dveloppement psychomoteur des enfants atteints, il est impratif de parvenir arrter les spasmes le plus rapidement possible aprs leur apparition, ainsi qu corriger lactivit anormale du cerveau qui persiste entre les crises. Une combinaison de diffrents mdicaments antipileptiques est labore au cas par cas, plusieurs ajustements tant souvent ncessaires avant de trouver le traitement adapt chaque enfant. Dans le cas dune association du syndrome de West avec une autre maladie, des traitements complmentaires peuvent tre ncessaires. Le vigabatrin (sous forme de sachets ou de comprims) est lun des anti-pileptiques les plus utiliss dans le traitement du syndrome de West. Ladministration se fait en une ou deux prises quotidiennes. Dans certains cas, le vigabatrin suffit supprimer les spasmes et les anomalies de llectroencphalogramme. Son efficacit est contrle par des lectroencphalogrammes rguliers, et en cas dchec ou de rechute, dautres mdicaments peuvent y tre associs. Les corticodes, par exemple, comme lhydrocortisone ou lACTH (hormone corticotrope), peuvent tre associs au vigabatrin pour une dure variable en fonction des cas (15 jours 6 mois). Lutilisation de corticodes est particulirement efficace, puisquassocie au vigabatrin, elle permet de contrler durablement lpilepsie dans plus de la moiti des cas. Le topiramate, autre antipileptique, peut parfois tre indiqu pour les enfants plus gs. Dautres antipileptiques, comme le felbamate, le valproate de sodium ou la lamotrigine, peuvent tre utiliss en cas de spasmes rsistants aux traitements prcdents, tout comme certaines benzodiazpines. Malheureusement, chez certains enfants, ces traitements ne sont pas suffisamment efficaces et ne permettent pas darrter les spasmes terme. Dautres mthodes peuvent alors tre
envisages, comme le rgime ctogne. Il sagit dun rgime trs strict destin enrichir le sang en certaines substances (les corps ctoniques), qui ont une action anti-pileptique. Cest un rgime trs riche en graisses et pauvre en sucres. Le rgime ctogne doit tre mis en place lhpital et il faut attendre au moins une semaine, souvent plus, avant de savoir sil est efficace. Il doit tre effectu sous surveillance mdicale (contrle du poids, de la taille, prises de sang). Enfin, il est important de noter que dans des cas trs particuliers, une intervention chirurgicale sur le cerveau peut tre propose pour mettre fin aux spasmes rsistants aux mdicaments. Cela reste toutefois exceptionnel dans le syndrome de West.

Dans la majorit des cas, malheureusement, le syndrome de West entrane des difficults de dveloppement de lenfant, notamment pour sasseoir, marcher quatre pattes, se mettre debout, vocaliser (prononcer quelques syllabes). Une prise en charge spcialise doit donc tre envisage pour encourager lveil des enfants. Ceux-ci doivent en effet tre stimuls sur tous les plans (moteur, visuel, de la communication, etc.), pour dvelopper leurs capacits motrices et intellectuelles au maximum. Dans tous les cas, il est ncessaire quun bilan neuro-psychologique global soit effectu par le neuropdiatre pour valuer prcisment le dveloppement de lenfant et ses capacits cognitives, et laborer ainsi une stratgie thrapeutique adapte. Kinsithrapie Psychomotricit - Ergothrapie Les enfants atteints du syndrome de West prennent souvent beaucoup de retard au niveau moteur (ils ne tiennent pas toujours assis, nattrapent pas les objets, etc) mais aussi au niveau de la communication visuelle et verbale. Des exercices de kinsithrapie et de rducation psychomotrice, mis en place par des professionnels mais aussi effectus la maison avec les parents, sont essentiels pour aider lenfant se muscler, acqurir de lquilibre, apprendre marcher, manger tout seul... De nombreuses mthodes peuvent tre adoptes, consistant en une stimulation quotidienne de lenfant par des gestes simples et rptitifs. Lergothrapie permet aussi de solliciter lenfant pour des activits courantes, afin de dvelopper son indpendance et son interaction avec lenvironnement quotidien et familial. Orthophonie La communication et linteraction avec lentourage peuvent tre amliores par des sances dorthophonie, qui stimulent galement loue, la vue, et le toucher. Orthoptie Pour les enfants dont la vision a t affaiblie par la maladie, une rducation des yeux peut parfois permettre quelques amliorations. Dautres mthodes de stimulation peuvent tre bnfiques, comme par exemple les exercices la piscine. En fonction de la svrit du handicap rsultant du syndrome de West, les progrs peuvent tre plus ou moins prononcs en fonction des enfants. Il est impossible de savoir lavance quelles squelles resteront dfinitives. Une fois les spasmes arrts, les progrs raliss par lenfant sont souvent surprenants.

Tout dpend ici encore de la cause du syndrome de West. Chez beaucoup denfants, les spasmes finissent par tre contrls par un traitement, mme si la mise au point de celui-ci est souvent laborieuse. Cependant, le traitement ne peut tre considr comme efficace lorsque les pointes anormales visibles llectroencphalogramme disparaissent et que lactivit du cerveau devient normale. Dans certains cas, lpilepsie est rsistante tous les traitements (pharmaco-rsistante), et les spasmes peuvent alors persister pendant plusieurs annes, causant dimportants dgts. Si le diagnostic est ralis tt et quun traitement est mis en place rapidement, le risque de squelles long terme est plus faible. Cependant, tous les enfants ragissent diffremment et rien ne garantit la russite du traitement.

Le vigabatrin peut entraner divers effets indsirables, comme une somnolence ou au contraire un comportement agit, un affaiblissement des muscles du corps et de la tonicit musculaire (hypotonie), et plus rarement une prise de poids et un rtrcissement du champ de vision. La vision ne semble pas affecte si le vigabatrin est utilis sur de courtes priodes, mais les effets indsirables de ce mdicament sont peut-tre sous-estims, do la prudence de certains mdecins. Quoi quil en soit, le choix du traitement repose sur une valuation prcise des besoins de lenfant par le mdecin, qui opte pour la solution la plus bnfique pour lenfant (labsence de traitement tant pire que les ventuels effets indsirables). Les corticodes et lACTH entranent de nombreux effets secondaires, dont un risque accru dinfections, lorsquil sont utiliss en traitement prolong, ce qui nest pas le cas pour le syndrome de West. Il est possible toutefois que les mdecins prescrivent en complment du traitement du calcium et de la vitamine D, ainsi quun rgime pauvre en sel pour limiter les effets indsirables des corticodes (comme la dminralisation des os et une prise de poids). Le valproate de sodium et ses drivs ont gnralement peu deffets secondaires, mais ils peuvent entraner des nauses, une perte de lapptit et des vomissements, et forte dose des tremblements. Dans de trs rares cas, le foie des bbs tolre mal ce mdicament, ce qui se traduit par des vomissements rpts, une somnolence et ncessite une surveillance rgulire par prise de sang. La lamotrigine peut dclencher une ruption cutane de type rougeole, sans gravit si le traitement est rapidement arrt, ainsi que des maux de tte et des vomissements durant quelques jours en cas daugmentation trop rapide de la dose. Si la liste des effets secondaires entrans par les mdicaments peut paratre impressionnante, il est important de noter que le choix dun traitement repose sur une valuation prcise des besoins du malade. Le mdecin dtermine prcisment les doses administrer afin de permettre damliorer ltat du patient, sans quil ne subisse pour autant trop deffets indsirables. La prescription de tels mdicaments saccompagne ncessairement dun suivi attentif avec des examens rguliers (prises de sang, suivi ophtalmologique, etc.) permettant de vrifier quils sont bien tolrs par lorganisme. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin, et davoir confiance en ses choix. Un traitement ne doit jamais tre interrompu subitement.

Le traitement est trs contraignant, les mdicaments devant souvent tre pris plusieurs fois par jour. Par ailleurs, en cas dchec dun premier traitement, les essais de nouvelles combinaisons de mdicaments sont prouvants pour lenfant et sa famille. Quant la rducation psychomotrice de lenfant, elle ncessite une organisation rigoureuse, beaucoup de temps libre de la part des parents (qui renoncent souvent leur activit professionnelle), pour permettre lenfant de progresser rgulirement. Par ailleurs, elle a un cot non ngligeable puisquelle ncessite la prsence dadultes en continu (plusieurs heures par jour), et le recours des bnvoles savre parfois ncessaire.

Lannonce du diagnostic de syndrome de West est un moment trs difficile o on ressent un profond isolement. Par ailleurs, cest une maladie dont on ne peut absolument pas prvoir lvolution, ce qui est un point dinterrogation trs douloureux pour les parents. Ceux-ci guettent les signes de difficults psychomotrices probables annonces par les mdecins et vivent dans langoisse de la survenue de crises imprvisibles ou dune aggravation des symptmes. La lourdeur du traitement et des soins, et lincertitude quant lavenir de lenfant bouleversent la vie de famille, de couple et modifient les projets. Laide dun psychologue peut tre ncessaire pour favoriser la communication et aider accepter les moments de dcouragement et de fatigue lis linquitude et au manque de rpit. La maladie dun enfant peut tre galement trs perturbante pour ses frres et surs : un psychologue pourra aider les parents et les enfants trouver leur place et redfinir leur rle. Par la suite, une aide psychologique peut savrer utile pour trouver lorientation et le mode de prise en charge les mieux adapts lenfant (ou ladulte) et leur assurer la meilleure qualit de vie possible.

La prise en charge de lenfant souffrant dun syndrome de West se fait par un neuropdiatre dans un service spcialis en pilepsie, dont les coordonnes se trouvent sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr). Des lectroencphalogrammes sont raliss rgulirement pour surveiller lefficacit des traitements. En cas de maladie associe, un suivi complmentaire peut tre requis dans dautres services adapts.

Le diagnostic de syndrome de West et la nature du traitement en cours doivent tre signals lquipe soignante, notamment pour viter les interactions mdicamenteuses.

Non, on ne peut pas prvenir cette maladie. De plus, les crises surviennent de faon imprvisible.
Vivre avec
Le syndrome de West bouleverse la vie familiale, dautant que lvolution de lenfant et son ventuel degr de handicap futur sont imprvisibles. Lorganisation de la vie quotidienne, les repres habituels, les priorits au sein de la famille sen trouvent bouleverss. La maladie et les soins continus dont doivent bnficier les enfants malades ont souvent des rpercussions sur la vie professionnelle des parents (absentisme, cong de prsence parentale, travail temps partiel). La maladie a donc galement un impact direct sur le niveau de vie des foyers (consultations mdicales, rducation, hospitalisations, garde des enfants). Les horaires de prise de mdicaments, le caractre inattendu des crises, les consultations mdicales remettent parfois en question des projets de sorties ou dactivits, ce qui peut tre difficile accepter pour les autres membres de la famille. Par la suite, lorsque les spasmes sont contrls et mme en cas dvolution bnigne, dautres formes dpilepsie peuvent apparatre chez lenfant, qui peuvent l encore compromettre son intgration scolaire, familiale, puis professionnelle. Certains enfants pourront toutefois suivre une scolarit normale ou presque, souvent avec du retard d aux acquisitions tardives (marche, propret, langage). La mise en place dun projet daccueil individualis (PAI) ou dun projet personnel de scolarisation (PPS) peut tre organise. Il sagit dune convention associant la famille, lcole et le mdecin scolaire, permettant de rpondre aux besoins de lenfant (notamment en cas dabsences rptes) et dinformer les enseignants sur la maladie. Dans les cas o le handicap physique et intellectuel est svre, une prise en charge par des tablissements ou des classes spcialises simpose. Un service dducation spcialise et de soins domicile (SESSAD) peut galement tre envisag. De manire gnrale, il est difficile de connatre limpact de la maladie sur la vie de lenfant et de la famille tant que le degr de dficit psychomoteur nest pas valuable, lenfant pouvant stagner ou progresser normment aprs larrt des spasmes.
En savoir plus
Les recherches menes sur cette maladie et sur lpilepsie de manire gnrale ont pour objectif premier de mieux comprendre le fonctionnement du cerveau afin de trouver de nouvelles pistes thrapeutiques. Plusieurs molcules et associations de mdicaments sont en cours dvaluation. Un autre pan de la recherche porte sur le dveloppement de mthodes de rducation plus
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performantes qui permettent dexploiter au mieux le potentiel moteur et intellectuel des enfants.
l Comment entrer en relation avec dautres personnes atteintes de la mme maladie ?

En contactant les associations de malades consacres au syndrome de West et lpilepsie. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr). Cependant, rappelons que tous les cas sont diffrents et non comparables. En effet, la confrontation avec dautres cas denfants atteints du syndrome de West doit donc se faire avec prudence. Deux enfants atteints de spasmes nont pas forcment les mmes symptmes associs et peuvent prsenter une volution trs diffrente.

En France, les pilepsies graves dont le syndrome de West peuvent tre prises en charge 100 % par la Scurit Sociale pour le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation dducation de lenfant handicap (AEEH) pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). Suivant leur tat, une prestation de compensation du handicap peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures, dont le taux dincapacit dpasse 80 %, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte station debout pnible et le macaron permettant de se garer sur les places rservs aux personnes handicapes peuvent tre obtenues en fonction de ltat de la personne atteinte. Lorientation vers les tablissements spcialiss est sous le contrle de la Commission des droits et de lautonomie des personnes handicapes (CDAPH), organise au sein de la MDPH. Pour plus de prcisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet Vivre avec une maladie rare en France : aides et prestations (ici), qui compile toutes les informations sur la lgislation en cours, les aides, les modalits de scolarisation et dinsertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.
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Avec la collaboration de : Professeur Olivier Dulac et Docteur Mathilde Chipaux Centre de rfrence des pilepsies rares et de la sclrose tubreuse de Bourneville Hpital Necker - Enfants Malades, Paris Professeur Philippe Evrard Service de neurologie pdiatrique et des maladies mtaboliques CHU Hpital Robert Debr, Paris
Sud West
AISPACE
pilepsie France
Association Franaise des Conseillers en Gntique Xtraordinaire
Fondation Franaise pour la Recherche sur lpilepsie
Association Sclrose Tubreuse de Bourneville
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Le syndrome de Williams
Syndrome de Williams-Beuren
Madame, Monsieur Cette fiche est destine vous informer sur le syndrome de Williams. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment c lairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque p atient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que le syndrome de Williams ?
Le syndrome de Williams dans sa forme complte, associe des traits particuliers du visage, une malformation cardiaque, une dficience intellectuelle, un comportement caractristique et plus rarement, une augmentation du taux de calcium dans le sang chez le nouveau-n (hypercalcmie nonatale). Cest une anomalie du dveloppement embryonnaire dorigine gntique lie la perte dun petit morceau (microdltion) du chromosome 7. Aussi appel syndrome de Williams-Beuren, il a t dcrit en 1961.

La prvalence de la maladie (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) est denviron 1 cas pour 10 000 naissances, voire 1 cas sur 7500 pour certains auteurs. Ce chiffre estim auparavant 1 sur 25 000, a donc t revu la hausse car la maladie est mieux diagnostique actuellement.
Cette affection touche galement les personnes des deux sexes, quelque soit leur origine gographique.

Le syndrome de Williams est li la perte dun petit morceau (microdltion) du bras long du chromosome 7, dans la rgion 7q11.23. Cette microdltion est retrouve chez 98% des malades. Elle est de taille relativement constante dun malade lautre et elle contient plusieurs gnes. On parle donc dun syndrome des gnes contigus puisque laffection est lie la perte de plusieurs gnes situs les uns ct des autres. Les gnes perdus, identifis ce jour (environ 25), sont entre autres, le gne de llastine (ELN), le gne LIMKinase
Le syndrome de Williams Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Williams-FRfrPub145v01.pdf | Mai 2006
(LIMK1), le gne de la syntaxine 1A (STX1A) et le gne GTF21. Dans quelques rares cas, le morceau perdu est de plus petite taille et les signes de la maladie peuvent alors tre attnus. Le plus souvent, cette microdltion est de survenue accidentelle et les parents sont indemnes de toute anomalie chromosomique.

Le syndrome de Williams associe diffrentes atteintes : Des traits du visage un peu particuliers sont prsents dans plus de 90% des cas. Les mdecins parlent de dysmorphie faciale qui leur voque un facis delfe . Ce terme qui napporte pas grand-chose est parfois ressenti comme pjoratif par les familles et est de moins en moins employ. Les signes les plus caractristiques de la dysmorphie sont le grand front, les joues pleines, la grande bouche avec une lvre infrieure tombante, la pointe du nez renfle (bulbeuse) et le dveloppement insuffisant des os des pommettes (hypoplasie malaire). On peut aussi noter un gonflement autour des yeux (dme priorbitaire), un strabisme et un iris particulier avec un motif remarquable en forme dtoile (iris stellaire). Laspect du visage varie au cours de la vie. Les nouveaux ns ont souvent un visage aux joues pleines avec un profil un peu plat, alors que les enfants et les adultes ont habituellement un visage allong et mince ainsi quun long cou. La dysmorphie est peu caractristique la naissance et devient plus vocatrice dans la petite enfance surtout entre 18 mois et 8 ans. Une malformation cardiaque (cardiopathie) est prsente dans 70% des cas. Celle-ci consiste le plus souvent en un rtrcissement (stnose) de laorte la sortie du coeur (stnose supra-valvulaire) ou en une stnose des artres pulmonaires priphriques. Ces anomalies peuvent tre rvles par un souffle lauscultation cardio-pulmonaire. Le diagnostic est confirm par chocardiographie. Plus rarement, on peut observer un prolapsus (chute) de la valve mitrale. Une hypertension artrielle secondaire un rtrcissement progressif de lartre rnale se dveloppe souvent lge adulte. Un dficit intellectuel est prsent dans la majorit des cas. Il sagit dune dficience intellectuelle moyenne avec un quotient intellectuel aux alentours de 60. Il existe une discordance entre les capacits verbales et cognitives. Lacquisition verbale, bien quun peu retarde est relativement correcte. Aussi ce bon niveau de langage associ la grande sociabilit donnent limpression que lenfant a plus de capacits quil nen a rellement. Beaucoup ont, en fait, tendance bavarder de faon incessante et assez superficielle en employant des phrases strotypes et des clichs. Assez souvent la comprhension est moins bonne que lexpression. Par ailleurs, il existe un dficit assez net des fonctions visuo-spatiales (dficit en particulier des repres dans lespace) et de la coordination motrice globale et fine. Ces enfants acquirent plus tardivement que les autres la station assise et la marche. Ils ont des difficults faire du vlo, utiliser des ciseaux et tenir un crayon. Ce dficit des fonctions visuo-spatiales et de la coordination motrice est lorigine de difficults ds le dbut de la scolarit, en particulier dans lapprentissage du graphisme et des mathmatiques. Le profil comportemental est trs caractristique. Ils deviennent des enfants hyperactifs. Ils ont du mal rester assis et se concentrer sur leurs taches alors quils peuvent tre
obnubils et absorbs trs longtemps par certains objets (voitures, gadgets...), par certains vnements (maladies, catastrophes) ou par certaines personnes. Ils ont un contact social trop facile et trop familier, surtout avec les adultes, alors quils peuvent avoir des difficults se faire des amis de leur ge. Ils sont excessivement anxieux. Ils peuvent tre agressifs et avoir des problmes de sommeil. Ils sont effrays par la hauteur et les surfaces ingales. Enfin, ils sont trs sensibles au bruit et la musique. Une augmentation du calcium dans le sang (hypercalcmie) sans cause (idiopathique), est prsente la naissance dans environ 10% des cas. Elle peut tre responsable chez le nourrisson de vomissements, de difficults alimentaires et dune constipation. Si elle persiste lge adulte elle peut tre lorigine de dpts de calcium dans le tissu rnal (nphrocalcinose). Enfin plus rarement, on peut observer dautres manifestations comme un retard de croissance staturale, une raucit de la voix, une hypothyrodie (insuffisance dhormones secrtes par la glande thyrode), des anomalies dentaires (dents de petite taille, retard druption), une cyphoscoliose (dviation de la colonne vertbrale), des hernies inguinales ou ombilicale, une dformation du gros orteil (hallux valgus).

Lanomalie de llastine (gne ELN) est sans doute lorigine des anomalies du tissu de soutien (tissu conjonctif) et en particulier des anomalies vasculaires. LIMK1 semble intervenir dans les anomalies de repre dans lespace. La syntaxine 1A est une protine spcifique du cerveau qui joue un rle au niveau de certaines substances qui transmettent linformation entre les neurones (neurotransmetteurs). GTF2I code pour une protine dont labsence a un rle ngatif sur le quotient intellectuel.

Sur le plan cardiaque, la stnose supra-valvulaire de laorte est souvent volutive et peut ncessiter une intervention chirurgicale. La stnose des artres pulmonaires priphriques est volontiers prsente dans la petite enfance mais volue en gnral favorablement dans le temps. Les autres complications possibles comme la stnose de lartre rnale ou lhypertension artrielle peuvent saggraver progressivement. Lhypercalcmie idiopathique du nouveau-n disparat habituellement pendant lenfance mais des anomalies du mtabolisme du calcium et de la vitamine D peuvent persister. Laugmentation frquente du taux de calcium dans les urines (hypercalciurie) favorise la nphrocalcinose. La croissance staturale est souvent ralentie et la taille se situe environ 70% de la normale. La pubert survient souvent plus prcocement que dans le reste de la population mais les vraies puberts prcoces sont rares. Une hypothyrodie peut se dvelopper. La dficience intellectuelle ne saggrave pas avec lge. A lge adulte, lhyperactivit a tendance diminuer mais lattention limite persiste et reste souvent un problme. La difficult tablir et maintenir des relations amicales avec des personnes du mme ge devient encore plus apparente et peut tre source de frustration.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de cette maladie ? En quoi consistent les tests diagnostiques ?
Le diagnostic de ce syndrome est en premier lieu voqu sur les manifestations physiques. A la naissance, le diagnostic peut tre port sur lassociation dune cardiopathie type de stnose supra-valvulaire de laorte ou de stnose des artres pulmonaires et dune hypercalcmie. A cet ge, la dysmorphie est souvent peu caractristique. En revanche, dans les cas o il ny a ni cardiopathie ni hypercalcmie, le diagnostic cet ge est difficile. Plus tard, dans la petite enfance, le dficit intellectuel et la dysmorphie sont les lments essentiels pour faire le diagnostic. Ce diagnostic est ensuite confirm dans 95% des cas par la mise en vidence de lanomalie gntique, savoir la microdltion du chromosome 7 en 7q11.23. Cette anomalie nest pas visible sur un caryotype (examen des chromosomes) standard. Il faut recourir des techniques permettant de visualiser des anomalies trs petites, comme lhybridation in situ ou FISH (identification de squences dacides nucliques par des sondes complmentaires marques par des substances fluorescentes).

Les seuls cas posant problme sont ceux o lon ne met pas en vidence lanomalie gntique. En effet, dans cette situation on ne peut exclure totalement le syndrome de Williams mais il faut quand mme rechercher les autres causes de dficit intellectuel. Il faut liminer les autres syndromes comportant un retard de dveloppement intellectuel, une petite taille, une dysmorphie faciale et une cardiopathie congnitale comme le syndrome de Noonan, la microdltion 22q11, le syndrome de Smith-Magenis, le syndrome de Kabuki et la foetopathie alcoolique. Enfin, la prsence isole dune stnose aortique supra-valvulaire nest pas suffisante pour porter le diagnostic de syndrome de Williams.

Le plus souvent, le syndrome de Williams est sporadique, ce qui signifie quil ny a quune personne atteinte par famille. Lanomalie est de survenue accidentelle et il ny a pratiquement pas de risque de rcidive pour un couple ayant dj eu un enfant atteint, bien quon ne puisse jamais exclure compltement lexistence dune mosaque germinale. Dans ces situations, les parents sont indemnes de la maladie mais lun des deux est porteur de lanomalie gntique dans certaines de ses cellules reproductives (ovocytes ou spermatozodes). Les gonades (ovaires ou testicules) possdent alors une double population cellulaire, certaines cellules tant porteuses de lanomalie gntique alors que dautres ne le sont pas: cest ce quon appelle une mosaque ou mosacisme. La maladie peut alors rapparatre chez un deuxime enfant de la fratrie alors que labsence dantcdent familial tait en faveur dune anomalie accidentelle. Enfin, bien que rares, dauthentiques cas familiaux ont t dcrits. Aussi, quand un couple a eu un enfant atteint, il convient de sassurer quaucun des conjoints ne prsente de signe clinique mineur et de vrifier labsence danomalie sur le chromosome 7. Si tel tait le cas, le risque de rcidive serait de 1 sur 2. Cest pourquoi,
il faut consulter dans un centre de gntique mdicale pour une valuation prcise du risque et la prescription des analyses chromosomiques et/ou molculaires appropries. En effet, lidentification de lanomalie en cause permet de dlivrer un conseil gntique et de discuter de lventualit dun diagnostic prnatal.

Oui, le diagnostic prnatal est techniquement possible par recherche de la microdltion sur les villosits choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du foetus) aprs biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire lorigine du placenta) 12 semaines damnorrhe ou sur les cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide qui entoure le ftus) 16 semaines. Ces examens peuvent entraner une fausse couche dans environ 1% des cas. Ce diagnostic prnatal est particulirement indiqu si lun des deux parents est porteur de la microdltion. Dans les autres cas, les couples ayant dj un enfant atteint doivent valuer le risque de fausse couche, au regard du risque trs faible de rcidive chez un autre enfant, au cours dune consultation de conseil gntique. Dans ces cas de faible risque de rcidive, il est prfrable de raliser le diagnostic prnatal sur les cellules amniotiques, en raison du risque plus faible de fausse-couche.

Cette affection est habituellement sporadique et il ny a alors aucun risque pour les autres membres de la famille.

Non, il nexiste aucun traitement curatif pour le syndrome de Williams, permettant de gurir compltement cette affection. Cependant certaines manifestations de la maladie sont accessibles un traitement.

- Les mesures thrapeutiques visent surtout la cardiopathie. Il faut mettre en place une surveillance au long cours afin de dpister notamment les stnoses artrielles. Un traitement mdical doit tre mis en place en cas dhypertension artrielle. Enfin, une intervention chirurgicale peut savrer ncessaire en cas de stnose aortique supra-valvulaire ou de stnose dune artre rnale. - Lhypercalcmie doit tre surveille de prs par dosage rgulier du calcium dans le sang et les urines. En cas dhypercalcmie, il faut faire intervenir une ditticienne afin de surveiller les apports en calcium et en vitamine D. Si lhypercalcmie est rsistante aux mesures dittiques, on peut instituer un traitement par corticodes oraux. Enfin, une surveillance par un nphrologue est ncessaire en cas dhypercalcmie ou dhypercalciurie cause du risque de nphrocalcinose. - Il faut aussi prendre en charge le strabisme et les ventuels troubles visuels, les anomalies dentaires, les troubles alimentaires de lenfance
- Enfin, la prise en charge mdico-ducative est primordiale afin que chaque enfant puisse dvelopper au mieux toutes ses potentialits. Des rducations type dorthophonie, de kinsithrapie et de psychomotricit sont souvent dune grande aide pour ces enfants.

Oui, bien sr. Ce soutien est ncessaire lenfant pour laider surmonter ses difficults et galement la famille, parents et frres et surs.

Au moment du diagnostic, une consultation auprs dun mdecin gnticien clinicien est ncessaire. Ce spcialiste, qui connat bien les anomalies du dveloppement, pourra donner toutes les informations ncessaires aux parents et les renseigner notamment sur le mode de transmission. Par la suite, le suivi mdical pourra tre assur par un pdiatre qui assurera la coordination ncessaire entre les diffrents spcialistes. On peut conseiller une consultation auprs dun endocrinologue avant lge de 10 ans cause de la frquence de la pubert prcoce.
Vivre avec
Les enfants ayant un syndrome de Williams ont trs souvent des difficults scolaires ds lcole maternelle. Ils pourront nanmoins le plus souvent tre intgrs dans une classe normale ce moment l. En revanche, lintgration scolaire en cycle primaire ordinaire est souvent trs difficile. En France, ces enfants pourront alors tre orients soit vers les classes dintgration scolaire (CLIS) de lEducation Nationale, soit vers les instituts mdico-ducatifs (IME) de lducation spcialise. Cependant, certains enfants parviennent suivre une scolarit en milieu scolaire ordinaire aprs lcole maternelle, condition dtre accompagns par une auxiliaire de vie scolaire, attribue par la commission dpartementale dducation spciale aprs valuation de la situation et des besoins de llve. A lge adulte, la plupart des malades ne peuvent tre totalement autonomes. Cependant beaucoup arrivent travailler en centre daide par le travail (CAT).
En savoir plus
Sur le plan gntique, la caractrisation des gnes de la rgion situe au niveau de la microdltion se poursuit. Une bonne connaissance de ces gnes permettra de mieux comprendre les mcanismes de laffection. De la mme faon, les tudes faites sur llastine contribue mieux connatre les anomalies artrielles.

En contactant les associations de malades consacres cette maladie. Vous trouverez leurs
coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net) .

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant un syndrome de Williams peuvent bnficier dune prise en charge 100% par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux. Les familles peuvent obtenir une allocation dducation spciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprs de la Commission Dpartementale dEducation Spciale (CDES). Les adultes ont la possibilit dobtenir une allocation dadulte handicap en faisant un dossier auprs de la Commission Technique dOrientation et de Reclassement Professionnel (COTOREP). Suivant leur tat, une allocation compensatrice pour tierce personne peut aussi tre alloue aux malades. Enfin, une carte dinvalidit permet aux personnes handicapes majeures ou mineures dont le taux dincapacit dpasse 80%, ce qui peut tre le cas pour le syndrome de Williams, de bnficier de certains avantages fiscaux ou de transports. Lorientation vers les tablissements spcialiss est galement sous le contrle de la CDES ou de la COTOREP selon lge de la personne concerne.
Pr Brigitte Gilbert-Dussardier
Service de gntique mdicale affili au Centre Labellis pour les Anomalies de Developpement dorigine Gntique de lOuest (CL-ADEGO), CHU de Poitiers
Association Autour des Williams
Dr Christine Deruelle
Institut de Neurosciences Physiologiques et Cognitives de la Mditerrane, Marseille
Association Franaise du Syndrome de Williams et Beuren
Le syndrome SAPHO
Ostomylite multifocale chronique rcidivante Spondylarthrite hyperostosante pustulo-psoriasique

Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le syndrome SAPHO. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le syndrome SAPHO ?
Le syndrome SAPHO dsigne plusieurs affections chroniques qui peuvent toucher la fois la peau, les os et les articulations. Le regroupement de ces affections sous un mme syndrome a t propos en 1987 par le professeur Kahn et la Socit Franaise de Rhumatologie. Les initiales formant le mot SAPHO correspondent aux principales manifestations observes au cours du syndrome : la Synovite, l Acn, la Pustulose palmo-plantaire, lHyperostose et l Ostite. - La synovite dsigne linammation de lenveloppe qui entoure les articulations (appele synoviale) et se manifeste par une articulation ene, douloureuse et raide. - Lacn est une affection de la glande sbace des poils (glande de la peau qui scrte le sbum, une substance grasse), qui se bouche et forme des boutons, surtout sur le visage et dans le dos. - La pustulose est une maladie inammatoire de la peau qui se caractrise par des pustules (petites cloques remplies de pus) apparaissant sur la plante des pieds ou la paume des mains, qui schent et entranent ensuite une desquamation de la peau. - Lhyperostose correspond la croissance excessive dun ou plusieurs os (avec paississement puis dformation ventuelle) - Lostite est une atteinte inammatoire de los qui se traduit par des douleurs souvent continuelles. Les personnes atteintes du syndrome SAPHO ne prsentent pas forcment toutes ces manifestations en mme temps, ni successivement, quasiment toutes les combinaisons de symptmes sont possibles.
Le syndrome SAPHO Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/SAPHO-FRfrPub6523v01.pdf | Janvier 2007

On ne sait pas exactement combien de personnes sont atteintes du syndrome SAPHO car de nombreux cas restent mconnus, en raison de la relative nouveaut de la description du syndrome et de la diversit des manifestations cliniques. On pense que ce syndrome naffecte pas plus dune personne sur 10 000.

Le syndrome SAPHO est une affection qui touche autant les femmes que les hommes, et surtout ladulte jeune (entre 30 et 50 ans). Cependant, latteinte peut survenir ds la petite enfance (souvent une ostite), et jusqu 60 ans.
E st-il prsent partout dans le monde ?

Le syndrome SAPHO a surtout t observ au Japon et en Europe occidentale (notamment dans les pays scandinaves), mais il semble pouvoir toucher toutes les populations et toutes les ethnies.
A quoi est-il d ?
Les causes du syndrome SAPHO sont encore inconnues. Compte tenu des formes dexpressions trs variables de ce syndrome, il y a trs certainement plusieurs facteurs qui entrent en jeu dans le dclenchement de la maladie : une prdisposition gntique, des facteurs environnementaux, une infection, un mauvais fonctionnement des dfenses immunitaires Toutes ces hypothses sont values par les chercheurs. Certaines tudes suggrent que les manifestations du syndrome SAPHO font intervenir un mcanisme auto-immun. Cela signie que les dfenses immunitaires, qui normalement ne sattaquent quaux lments extrieurs (bactries, virus), se retournent contre les propres composants de lorganisme et attaquent notamment la peau, les os et les articulations. Dans le cas du syndrome SAPHO, il est probable que cette raction auto-immune soit dclenche soit par une infection microbienne laquelle lorganisme ragirait de faon inapproprie, soit par des bactries mimant les cellules de lorganisme (les anticorps confondent alors les intrus et les cellules du corps).
Non, le syndrome SAPHO nest pas contagieux.

Les manifestations du syndrome SAPHO sont multiples et varies : elles combinent des symptmes osseux, articulaires et cutans. Les personnes atteintes prouvent gnralement de fortes douleurs et une raideur dans les os et les articulations (souvent dans le secteur du sternum, au milieu du thorax, et des clavicules. Voir gure 1), un mal de dos et une grande fatigue, avec ou sans problmes de peau. - Atteinte osseuse et articulaire Latteinte osseuse correspond lostite ( O de SAPHO), et se complique souvent dhyperostose ( H ). Elle se manifeste par des douleurs plus ou moins intenses. Dans le syndrome SAPHO, cette inammation de certains os (ostite) survient sans raison apparente (notamment infectieuse). Paralllement cette inammation, le tissu osseux se dveloppe
anormalement (hyperostose) : ce dveloppement excessif (hypertrophie) des os peut tre suivi de lapparition de dformations visibles et palpables. Le plus souvent, la partie du squelette concerne par cette atteinte osseuse est lavant du thorax, et principalement la partie interne des clavicules et le sternum (voir g. 1). La colonne vertbrale et le bassin sont eux aussi frquemment atteints. Les os longs (jambes et bras) sont moins souvent concerns, sauf chez lenfant.
clavicule manubrium sternum
Figure 1 : Les clavicules et le sternum sont souvent atteints en cas de syndrome SAPHO. http://www-afs.ujf-grenoble.fr/5spon.htm
La mchoire infrieure (ou mandibule) peut tre atteinte, parfois sans autre symptme, ce qui peut compliquer le diagnostic. Chez certaines personnes, le dveloppement du tissu osseux est tel que deux os peuvent nir par se souder (par exemple la clavicule avec la premire cte). Ces fusions ou soudures osseuses (synostoses) sont particulirement douloureuses et gnent bien videmment les mouvements. Une atteinte articulaire peut accompagner les lsions osseuses. Elle correspond la synovite ( S de SAPHO), cest--dire linammation de la membrane tapissant lintrieur des articulations. Cest une forme darthrite, se traduisant par une rougeur, une douleur, un gonement et un chauffement des articulations proximit des os atteints (articulations du bassin, du sternum et des clavicules surtout). - Atteinte cutane Latteinte cutane survient le plus souvent un deux ans avant latteinte osseuse. Mais il ny a pas de rgle : ce dlai peut excder 20 ans, et dans certains cas, les lsions cutanes apparaissent en mme temps ou aprs les manifestations osto-articulaires. Il peut aussi ny avoir jamais aucun symptme cutan. Les maladies de la peau gnralement associes au syndrome SAPHO sont lacn ( A ) et la pustulose palmo-plantaire ( P de SAPHO). Lacn est gnralement svre et sinstalle sur une longue priode. Elle atteint la peau en profondeur en formant des abcs sur une zone tendue (visage et haut du dos surtout). La pustulose touche la paume des mains et la plante des pieds (palmo-plantaire), et se caractrise par la prsence de pustules (cloques contenant un liquide purulent) qui se desschent puis desquament. Dautres maladies de la peau apparentes la pustulose et lacn peuvent se dclarer dans le cadre du syndrome SAPHO, comme par exemple le psoriasis (vulgaire ou pustuleux) ou
lhidrosadnite suppure (ou maladie de Verneuil). - Autres manifestations Des symptmes autres que cutans ou osseux sont parfois lis au syndrome SAPHO. Plus particulirement, il semblerait quune proportion non ngligeable de patients souffre de maladies inammatoires chroniques de lintestin comme la maladie de Crohn, la rectocolite hmorragique (se traduisant toutes deux par des douleurs abdominales, une diarrhe, des ssures ou abcs dans la rgion anale) ainsi que la maladie cliaque (intolrance au gluten contenu dans certaines crales, se manifestant entre autres par des troubles intestinaux).

Ne connaissant pas les causes de la maladie, il est difcile den expliquer les symptmes, mme si des hypothses existent, notamment au sujet des douleurs osseuses et articulaires. Linammation est la raction naturelle de lorganisme une aggression mais on ne sait pas encore prcisment pourquoi elle se dclenche lors du syndrome SAPHO. Une des hypothses correspond une probable suractivit de certaines protines jouant un rle dans la rponse immunitaire et le processus dinammation, appeles cytokines. Cest en particulier une protine appele TNF ou tumor necrosing factor qui a t implique. En effet, un excs de cette protine a t mis en vidence au niveau des lsions osseuses chez quelques patients atteints du syndrome SAPHO.

Le syndrome SAPHO est une maladie chronique, cest--dire durable dans le temps, avec des priodes de crise et des accalmies, les pisodes rcurrents de douleur se produisant parfois sur plusieurs annes. Heureusement, le syndrome nvolue jamais vers des lsions cancreuses ou des infections. Trs rarement, certaines complications apparaissent, comme une inammation de lil (uvite) ou de lintestin (maladie de Crohn ou rectocolite hmorragique), ou une maladie cliaque. Cest une affection qui a plutt un bon pronostic, les atteintes osseuses et articulaires ntant habituellement pas trop svres. Chez certaines personnes, les symptmes peuvent mme disparatre de faon spontane, mais il est impossible de prdire chez une personne atteinte quelle sera lvolution de sa maladie.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic du syndrome SAPHO ?
Le diagnostic du syndrome SAPHO est souvent difcile, dautant plus que les symptmes varient beaucoup dune personne lautre, et quils napparaissent pas tous en mme temps. Les mdecins ont dni deux situations qui sufsent diagnostiquer un syndrome SAPHO : - le cas dune inammation osseuse strile (qui nest pas provoque par des bactries) atteignant le thorax, la colonne vertbrale ou le bassin, avec ou sans lsions cutanes - le cas dune atteinte articulaire associe une maladie de la peau (acn svre, psoriasis ou pustulose palmo-plantaire)
Cependant, ces critres ntant pas spciques du syndrome SAPHO, les mdecins doivent liminer une une toutes les maladies ressemblantes avant de pouvoir conclure avec certitude. Il est mme possible que dans certains cas, le diagnostic dnitif ne soit tabli quau bout de plusieurs annes dvolution.

Il ny a pas de test diagnostique spcique du syndrome SAPHO. En fonction des situations, diffrents examens complmentaires peuvent savrer indispensables, et notamment limagerie osseuse et articulaire (scintigraphie osseuse, scanner, imagerie par rsonance magntique ou IRM) voire le prlvement local dune lsion osseuse pour analyse microscopique. La scintigraphie osseuse est une sorte de radiographie qui permet de localiser les lsions osseuses de faon prcise (gure 2). Cette technique utilise un produit radioactif inoffensif que lon injecte dans le sang, et qui va se xer sur les zones osseuses anormales. Trois heures aprs linjection du produit, le mdecin peut prendre des clichs des os grce une camra spciale, et reprer les zones o los est trs dense (en raison de lhyperostose). Lexamen nest pas douloureux. Le scanner (tomodensitomtrie) et lIRM peuvent galement aider au diagnostic. Ces deux techniques permettent aussi de visualiser les anomalies des os, par rayons X (scanner) ou
Fig.2 : Sur ces images de scintigraphie osseuse dun patient atteint du SAPHO, on visualise bien les zones osseuses dformes et paissies (plus fonces). (Annals of the rheumatic diseases, Septembre 2001, 60(9):82831, reproduit avec lautorisation de BMJ Publishing Group).
non (IRM).
P eut-on confondre ce syndrome avec dautres affections ? Lesquelles ? Comment faire la diffrence ?
Le syndrome SAPHO peut tre confondu avec une maladie infectieuse ou un cancer osseux, et les techniques dcrites prcdemment ne sufsent pas toujours carter ces hypothses.
Cest pourquoi les mdecins doivent souvent raliser dautres tests pour vrier quil sagit bien du syndrome SAPHO. En effet, linammation de los caractristique du syndrome SAPHO peut ressembler une infection osseuse cause par une bactrie, souvent le staphylocoque (ostite infectieuse ou ostomylite). Dans le syndrome SAPHO, linammation osseuse ou ostite est dite strile , cest-dire non infectieuse. Pour tre sr quil ny pas de bactries, le mdecin peut tre contraint de procder une biopsie osseuse (prlvement dun trs petit fragment dos). Les zones dhypertrophie osseuse du syndrome SAPHO peuvent tre confondues avec des tumeurs, limagerie mdicale (obtenue par scintigraphie, radiographie, IRM ou scanner) ne permettant pas forcment de faire la diffrence. Dans ce cas aussi, le mdecin pourra tre amen raliser une biopsie de los pour vrier quil ne sagit pas dun cancer.

Le syndrome SAPHO nest pas transmis directement des parents aux enfants : il ne sagit donc pas dune maladie gntique proprement parler. Cependant, des tudes en cours suggrent que certains gnes pourraient prdisposer au syndrome SAPHO. Les personnes possdant ces gnes seraient plus susceptibles que les autres de dvelopper le syndrome, sans quil sagisse dune fatalit.

Il nexiste pas de traitement particulier pour le syndrome SAPHO, mais plusieurs mdicaments permettent de limiter lintensit des symptmes, et surtout de soulager les douleurs. Le traitement de base repose sur les anti-inammatoires non strodiens ou AINS (ne contenant pas de cortisone) comme le naproxne ou le ktoprofne. Leur efcacit est souvent insufsante, ce qui explique que dautres traitements leur soient gnralement associs, comme la sulfasalazine ou le mthotrexate. Enn, un mdicament de la classe des bisphosphonates (le pamidronate) a montr une action favorable non seulement sur les douleurs, mais aussi sur les lsions de pustulose. Dans de rares cas, des corticodes (comme la prednisone) sont prescrits, gnralement faible dose et sur une courte dure, principalement pour lutter contre les douleurs osseuses et articulaires. Ils sont parfois proposs en injections intra-articulaires (inltrations) pour mieux cibler les douleurs localises, et donnent dans ce cas de bons rsultats. Une administration par perfusion est galement possible. Chez certains malades, une administration prolonge est ncessaire. Ces mdicaments ont dans ce cas de nombreux effets secondaires. Certains mdecins ont propos le recours un traitement antibiotique prolong (en particulier par azithromycine), en tenant compte de la possible implication initiale de bactries dveloppement lent dans lapparition du syndrome SAPHO. Les rsultats se sont rvls variables, mais cette option thrapeutique mrite dtre prise en compte, surtout dans les
formes rcentes de syndrome SAPHO. Quant lacn et autres lsions cutanes, elles doivent tre prises en charge par un dermatologue. Lacn est gnralement assez sensible au traitement base de rtinodes, qui provoque nanmoins des effets secondaires gnants (lvres gerces, peau sche, dmangeaisons, saignements de nez, sensibilit au soleil). La doxycyline (antibiotique) peut aussi tre efcace contre lacn, et semble parfois soulager les douleurs osto-articulaires. Dans certains cas de lsions cutanes svres (psoriasis surtout) rsistant aux autres traitements, des sances de puvathrapie peuvent tre envisages. Il sagit dune mthode utilisant les rayons ultra-violets en association avec la prise de comprims de psoralnes, substances favorisant la pigmentation de la peau. Elle est assez efcace mais elle augmente le risque de cancer de la peau. Elle est donc rarement utilise.

En se fondant sur les essais thrapeutiques raliss pour traiter dautres rhumatismes inammatoires (comme la polyarthrite rhumatode ou la maladie de Still), de nouveaux mdicaments ont t utiliss chez certains patients. Ainsi, les biothrapies anti TNF-alpha (Etanercept ou Iniximab) ont dj donn de bons rsultats et peuvent tre une alternative intressante. Elles permettent de bloquer le TNFalpha, molcule produite naturellement par lorganisme et directement implique dans linammation chronique du syndrome SAPHO. Dans certains cas, lorsque les crises sont vraiment trop douloureuses, les patients peuvent se voir proposer de la morphine pour les soulager temporairement. Enn, de manire gnrale, la kinsithrapie peut soulager les articulations en aidant limiter les raideurs.

Faute dtudes sufsantes, les performances des diffrents traitements sont mal connues, et varient beaucoup dun patient lautre. Cependant, les AINS et le pamidronate en perfusion ressortent comme les produits les plus efcaces vis--vis des manifestations osseuses. Les mdicaments agissant sur le systme immunitaire, comme le mthotrexate ou plus rcemment les biothrapies anti-TNF, sont rserver aux formes rsistantes et invalidantes. Lassociation de plusieurs traitements est souvent ncessaire, pour combattre sous plusieurs angles les manifestations distinctes du syndrome (cutanes, osto-articulaires, digestives).

Les anti-inammatoires non strodiens sont gnralement bien tolrs mais ils peuvent entraner des effets secondaires indsirables, et notamment des troubles gastro-intestinaux pouvant tre svres (gastrite, hmorragie digestive, ulcre). Ladministration simultane dun mdicament destin protger lestomac est donc souvent ncessaire. Lors des traitements prolongs, surtout chez des sujets risque, une insufsance rnale (mauvais fonctionnement des reins) peut survenir. Les corticostrodes ont aussi un certain nombre deffets secondaires (prise de poids, troubles cutans, osseux, hormonaux, digestifs), mais ils sont habituellement prescrits sur une courte dure dans les cas de syndrome SAPHO.
Par ailleurs, certains mdicaments ne doivent pas tre pris en cas de grossesse parce quils peuvent tre nocifs pour le ftus, en particulier les rtinodes. Toutefois, il est important de noter que le mdecin value prcisment les besoins du malade pour adapter les mdicaments et les doses chaque cas et limiter au maximum les risques deffets indsirables. De plus, la prescription de tels mdicaments saccompagne ncessairement dun suivi attentif avec des examens rguliers permettant de vrier quils sont bien tolrs par lorganisme. Il est donc ncessaire de suivre les recommandations de son mdecin (respecter les doses et le nombre de prises), et davoir conance en ses choix.

Hormis la prise rgulire du traitement, il ny a pas de consquences particulires si les mdicaments sont bien tolrs.

Un soutien psychologique peut tre souhaitable car le syndrome SAPHO a des retentissements importants sur la vie quotidienne (douleurs osto-articulaires, grande fatigue). La rcurrence des crises et lincertitude quant lvolution de la maladie peuvent naturellement gnrer des difcults psychiques et relationnelles, ayant elles-mmes un effet ngatif. Par ailleurs, linuence du psychisme sur le cours volutif du syndrome SAPHO est un phnomne assez gnralement reconnu, do limportance dune prise en charge adapte.

Il ny a pas de recommandation particulire, si ce nest rduire ou interrompre sa consommation de tabac et viter de prendre du poids (certains traitements faisant grossir), ce qui solliciterait inutilement les os et articulations des jambes.

Le syndrome SAPHO ntant pas, pour lessentiel, une maladie susceptible doccasionner des complications graves, les consultations rgulires chez le rhumatologue et le dermatologue sont sufsantes. Pour les dcisions dlicates (dsir de grossesse, changement de traitement), il est souhaitable de sadresser un spcialiste de cette pathologie.

Il faut signaler le traitement en cours an dviter les interactions mdicamenteuses.

Non, mais lon peut certainement inuer positivement sur son volution, en la prenant en charge prcocement et de faon approprie.
Vivre avec
La vie quotidienne est perturbe en priode de crise, les douleurs osseuses et articulaires pouvant tre trs invalidantes : elles peuvent rveiller la nuit, empcher de se dplacer normalement ou de se servir dun bras par exemple (raideurs, sensations dtre coinc ). Les manifestations cutanes peuvent aussi tre trs gnantes, notamment pour des raisons esthtiques. En effet, lacn, la pustulose palmo-plantaire ou encore le psoriasis peuvent provoquer une gne vis--vis des collgues ou des clients sur le lieu de travail notamment, et tre source disolement socio-professionnel. Ces atteintes gnrent galement un handicap fonctionnel certain : les lsions des mains peuvent tre gnantes dans la vie de tous les jours (la peau accroche les vtements, les produits dentretien ou autres aggravent lirritation, etc). Sous les pieds, les pustules peuvent tre douloureuses et gner la marche. De plus, pour certains malades, il est difcile de conserver un emploi, dune part en raison de la fatigue, et dautre part parce que la maladie oblige parfois sabsenter souvent (y compris pour pouvoir bncier du traitement). Enn, les rpercussions sur la vie familiale peuvent tre importantes, parce quil nest pas toujours facile dexpliquer aux autres la maladie, et notamment le fait dtre en forme un jour et compltement coinc le lendemain (ou quelques heures plus tard) Si la douleur et les lsions osseuses empchent certains malades de se dplacer ou de travailler normalement, pour beaucoup de personnes, la maladie est compatible avec un mode de vie quasi normal, et nest pas handicapante long terme. Par ailleurs, il nexiste aucune contre-indication thorique la pratique dun sport si ltat physique le permet, mais il est recommand den discuter avec son mdecin. Le syndrome SAPHO nempche pas davoir des enfants. Tout projet de grossesse doit nanmoins tre voqu avec son mdecin, an dviter les consquences nfastes de certains mdicaments sur le ftus.
E n savoir plus
La recherche sur le syndrome SAPHO soriente dune part vers une meilleure comprhension des mcanismes de la maladie, et dautre part vers de nouvelles solutions thrapeutiques plus cibles et plus efcaces. En particulier, des recherches sont actuellement menes pour dterminer si le syndrome SAPHO est li ou non un terrain gntique de vulnrabilit. Un certain nombre de similitudes a t observ entre le syndrome SAPHO et dautres affections rhumatismales intgres dans un groupe plus vaste de maladies, appeles spondylarthropathies inammatoires. Ceci a donn lieu une rexion commune, faisant envisager ces diffrents rhumatismes comme des pathologies rac-
tionnelles rsultant de lintrusion initiale dun agent infectieux opportuniste , ayant secondairement suscit, surtout pour des raisons gntiques, une rponse persistante et inapproprie du systme immunitaire.

En contactant les associations de malades consacres au syndrome SAPHO. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net).
AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Gilles Hayem Service de rhumatologie Hpital Bichat-Claude Bernard, Paris Association pour l Information et la Recherche sur le Syndrome Sa.p.h.o
Le syndrome SAPHO Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/SAPHO-FRfrPub6523v01.pdf | Dcembre 2006
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Femmes 47,XXX
Syndrome triplo X Trisomie X
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur les femmes 47,XXX. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le syndrome triplo X ?
Le syndrome triplo X correspond la prsence chez des personnes de sexe fminin dun chromosome X supplmentaire. Ce syndrome est galement appel trisomie X puisque ces femmes ont trois chromosomes X au lieu de deux. En raison des connotations ngatives parfois attaches au terme de trisomie X ou du risque de confusion avec la trisomie 21, on prfre utiliser le terme de formule 47,XXX ou triplo X. Il sagit plus dune particularit chromosomique que dune anomalie chromosomique. Ce nest pas une maladie et les manifestations cliniques sont habituellement assez discrtes. Ce syndrome peut dailleurs passer inaperu.
C ombien de personnes sont atteintes de ce syndrome ? Est-il prsent partout en France et dans le monde ?
Cette particularit gntique est retrouve chez environ une femme sur 1000, quelle que soit son origine gographique. Ce syndrome est, de ce fait, relativement frquent.
Q uand le dcouvre-t-on ?
Le chromosome X supplmentaire est prsent ds la conception de lenfant, mais le diagnostic est port un ge trs variable. Actuellement, il est fait assez souvent avant la naissance lorsquun examen des chromosomes (caryotype) est ralis la recherche dune autre anomalie chromosomique comme la trisomie 21, en raison de lge maternel ou dune anomalie des marqueurs de risque de trisomie 21 dans le sang. Le diagnostic peut aussi tre poss plus tard, tout ge, lorsquun caryotype est demand pour dautres raisons. A linverse, ce diagnostic peut ne jamais tre fait et un certain nombre de femmes 47,XXX ignorent quelles sont porteuses de cette particularit.
Femmes 47,XXX Encyclopdie Orphanet Grand Public www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/TriploX-FRfrPub1231v01.pdf | Avril 2007
A quoi est-il d ?
Habituellement, les femmes ont 46 chromosomes dont deux chromosomes sexuels X. Leur formule chromosomique scrit 46,XX. Dans le syndrome triplo X, les femmes ont un chromosome X supplmentaire et la formule scrit 47,XXX. Ce chromosome X supplmentaire est habituellement prsent dans toutes les cellules de lorganisme. Cependant dans certains cas, plus rares, seules certaines cellules ont trois chromosomes X : on parle alors de mosaque et les manifestations cliniques sont encore plus discrtes. Le syndrome triplo X est de survenue accidentelle. Lanomalie survient lors de la formation cellulaire des cellules sexuelles des parents, les ovocytes et les spermatozodes. Les deux chromosomes XX ne se sparent pas (non disjonction) comme ils devraient le faire an que chaque cellule lle ait un seul chromosome X. Le plus souvent, cest lovocyte deux chromosomes X qui, avec le spermatozode un chromosome X, va tre lorigine dune lle avec trois chromosomes X. Plus rarement, un spermatozode deux chromosomes X avec un ovocyte un chromosome X peut aussi tre lorigine dune lle avec trois chromosomes X. Ce phnomne de non-disjonction est favoris par lge maternel et de ce fait, lge maternel avanc est un facteur de risque.
Non, les anomalies chromosomiques ne sont pas contagieuses.

Les petites lles et les femmes 47,XXX sont daspect tout fait normal. On note, tout au plus, une taille un peu plus grande que celle des frres et surs. Ceci nest toutefois pas obligatoire et la taille, lorsquelle est augmente, reste cependant modre. La pubert et la mnopause se droulent normalement et les femmes 47,XXX peuvent avoir des enfants sans problme particulier. Les petites lles et les femmes 47,XXX nont pas de dcience intellectuelle. Le QI est habituellement dans la moyenne. Cependant, le langage peut parfois tre un peu plus long se mettre en place. La scolarit est normale mme si elles ont un peu plus souvent des difcults dapprentissage concernant plus spcialement la lecture et les capacits dabstraction. Cependant, des mesures de soutien scolaire classique, comme celles dont peut bncier tout autre enfant, remdient le plus souvent ces difcults. Sur le plan psychologique, on peut parfois noter une certaine immaturit, un manque de conance en soi et une timidit. Ces petites lles peuvent avoir tendance sisoler des autres. Enn, assez rarement, les performances motrices peuvent tre diminues, ce qui se traduit par un lger retard dacquisition de la marche et une certaine maladresse. Une prise en charge en psychomotricit permet dy remdier comme pour tout enfant qui prsenterait ce type de problme.

Le syndrome triplo X nest pas une maladie. Les femmes 47,XXX mnent une vie normale,
ont des enfants et un mtier mme si certaines russissent mieux dans les mtiers manuels quintellectuels. Ainsi, lvolution est normale, grce une prise en charge prcoce du retard de langage quand il est prsent et des difcults dapprentissage. Un environnement familial stimulant et attentif est trs important.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic du syndrome triplo X ?
Le diagnostic repose sur lexamen standard des chromosomes (caryotype) qui met en vidence la prsence dun chromosome X surnumraire. Ce diagnostic est souvent fait de faon fortuite notamment pendant la priode prnatale, loccasion dun caryotype sur liquide amniotique, demand pour la recherche dune trisomie 21 chez une femme de plus de 38 ans ou ayant des marqueurs sriques anormaux (test sanguin de dpistage de la trisomie 21). Chez la petite lle plus ge, le caryotype peut tre demand devant des difcults dapprentissage qui persistent. Le diagnostique peut aussi tre fait plus tard, sur un caryotype demand pour dautres raisons. Enn, le diagnostic nest probablement jamais fait dans un trs grand nombre de cas, car les manifestations cliniques ne sont pas assez importantes pour susciter la demande dun caryotype.
P eut-on confondre ce syndrome avec dautres ? Lesquels ? Comment faire la diffrence ?

On ne confond habituellement ce syndrome avec aucun autre car le caryotype permet de faire le diagnostic.

Les femmes 47,XXX peuvent thoriquement transmettre une fois sur deux leurs enfants un chromosome X supplmentaire. En fait, en pratique, on constate que la grande majorit des nouveau-ns dont la mre est porteuse dun syndrome triplo X ont un caryotype normal. Lorsquune jeune femme triplo X commence sinterroger sur son avenir reproductif, elle doit aller consulter un mdecin gnticien pour une valuation de son risque exact.

Oui, un diagnostic prnatal est ralisable par caryotype sur des cellules amniotiques prleves par amniocentse (ponction du liquide amniotique dans lequel baigne le foetus) 16 semaines absence de rgles (amnorrhe). La dcouverte dun syndrome triplo X pendant la
grossesse est habituellement fortuite, lamniocentse tant faite pour rechercher une autre anomalie chromosomique comme une trisomie 21. La dcouverte de cette particularit est bien souvent une surprise car les parents ont rarement t prvenus de la possibilit de dcouvrir par le caryotype foetal dautres anomalies, que la trisomie 21. Cette dcouverte est angoissante pour les parents car si le pronostic de cette particularit chromosomique est habituellement bon, les informations donnes, notamment sur les capacits intellectuelles de lenfant, ne sont pas toujours trs prcises. Ainsi, beaucoup dinformations anciennes sont alarmantes car, avant la pratique rgulire du diagnostic prnatal des anomalies chromosomiques, un diagnostic ntait port que chez les femmes triplo X ayant des troubles du comportement ou des difcults intellectuelles ; toutes les autres, les plus nombreuses, qui navaient que peu ou pas de symptmes navaient pas de diagnostic. Par consquent, seuls les cas les plus svres taient diagnostiqus donnant une vision du syndrome beaucoup plus pessimiste quaujourdhui. Il est donc recommand, lorsquun tel diagnostic est fait, de rencontrer le plus rapidement possible un mdecin gnticien clinicien an dobtenir les renseignements les plus exacts possibles. En revanche, le diagnostic prnatal de ce syndrome, bien que trs perturbant pour les parents, a lavantage de leur permettre dtre informs avant la naissance et ainsi dtre plus attentifs : si quelques difcults surviennent, ils pourront alors mettre en place les mesures ncessaires permettant ces petites lles de se dvelopper normalement.

Le syndrome triplo X tant de survenue accidentelle, il ny a, a priori, pas de risque pour les autres membres de la famille.

E xiste-t-il un traitement pour ce syndrome ?
Il nexiste pas de traitement spcique dans le sens o il est impossible denlever le chromosome X surnumraire.
Q uelles sont les autres modalits de traitement de ce syndrome ?

Une certaine vigilance de la part des parents et du pdiatre traitant permet de mettre en vidence prcocement dventuelles difcults et dy remdier le plus vite possible le cas chant. Ainsi, si les problmes ci-aprs surviennent, les prises en charge paramdicales suivantes seront mises en place : un retard moteur ou une mauvaise coordination des mouvements peuvent tre amliors par la kinsithrapie et la psychomotricit, ou plus tard par la pratique de la gymnastique ou de la natation. si le dveloppement du langage est un peu retard, il faut recourir lorthophonie. les difcults scolaires ncessitent la mise en place dun soutien scolaire comme pour
tout enfant rencontrant de tels problmes. Avec un soutien de bonne qualit, il est rare que ces difcults, y compris sur le plan scolaire, soient graves.

Un soutien psychologique est ncessaire uniquement en cas de difcults psychologiques, ce qui est assez rare lorsque le milieu est stimulant et chaleureux. Cependant, il peut tre utile pour les parents lors de lannonce du diagnostic, priode toujours difcile et dlicate pour accepter ce rsultat et intgrer labsence de gravit, plus particulirement en cours de grossesse. Si par la suite, le pre ou la mre a toujours des difcults vis--vis de la dcouverte de ce syndrome, un soutien psychologique sur une priode plus longue peut tre ncessaire pour laider franchir cette tape.

Aucun suivi spcique nest ncessaire. On peut juste recommander une consultation auprs dun mdecin gnticien au moment du diagnostic an davoir des renseignements sur lvolution et lorigine du syndrome. Ensuite, un suivi rgulier de la petite lle par un pdiatre, comme pour tout enfant, est sufsant.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences du syndrome sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?
Les consquences du syndrome triplo X sur la vie scolaire, sociale et professionnelle ont t voques plus haut. Pour celles qui rencontreraient quelques difcults, elles sont minimes lorsquune prise en charge correcte a t mise en place. Pour rappel, les petites lles 47,XXX suivent une scolarit en milieu normal avec un soutien scolaire seulement si cest ncessaire. Les femmes triplo X ont une vie sociale et ont des enfants normaux. Pour ces raisons, il nest pas ncessaire de rvler lexistence de ce syndrome lcole, sur le carnet de sant, tout comme aux autres membres de la famille. En effet, par mconnaissance du sujet, lenfant pourrait tre tiquett tort, rejet ou surprotg et cela pourrait crer des diffrences l o il ny en a pas. De plus, si dautres personnes le savent, un tiers extrieur pourrait lapprendre lenfant, alors que cette information doit lui tre transmise par ses parents ou un gnticien.
E n savoir plus
mme maladie ? Contactez Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou consultez Orphanet (www.orphanet.fr)
C omment entrer en relation avec dautres personnes atteintes de la
AVEC LA COLLABORATION DE : Professeur Nicole Philip Centre de rfrence des anomalies du dveloppement embryonnaire dorigine gntique Hpital des enfants de la Timone, Marseille
Valentin Association de Porteurs dAnomalies Chromosomiques
Le vitiligo
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur le vitiligo. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q uest-ce que le vitiligo ?
Le vitiligo est une maladie de la peau caractrise par lapparition de taches blanches et dpigmentes, augmentant en surface et en nombre avec le temps. Le mot vitiligo proviendrait du latin vitiligo qui signie tache blanche.
C ombien de personnes sont atteintes du vitiligo ?

Le vitiligo touche 1 personne sur 50 100 de la population mondiale avec 10 30 % de formes familiales. Ce nest donc pas une maladie rare.

Touchant aussi bien lhomme que la femme, il peut apparatre tout ge mais dans plus de la moiti des cas il dbute entre 10 et 20 ans. Il est frquent dans lenfance et plus rare chez le sujet g. Le vitiligo touche toutes les populations, sans distinction de couleur de peau. Lapparition loccasion de traumatismes psychoaffectifs ou physiques est souvent mentionne. Les personnes qui prsentent une maladie autoimmune (hypothyrodie, hyperthyrodie, diabte de type 1) ont un risque plus lev que les autres de dvelopper la maladie.
A quoi est d le vitiligo ?

Le vitiligo rsulte dune disparition progressive des cellules responsables de la pigmentation de la peau (les mlanocytes). La cause de cette disparition est encore mal connue.
L e vitiligo est-il contagieux ?

Le vitiligo nest pas contagieux.
Le vitiligo Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Vitiligo-FRfrPub672v01.pdf | Dcembre 2006

La lsion lmentaire du vitiligo est une tache dpigmente dune couleur blanc-ivoire. Sa forme et sa taille sont variables. Sa bordure, habituellement convexe, peut tre de la couleur de la peau environnante, plus fonce (hyperpigmente) ou encore rougetre. Elle peut aussi avoir un certain relief. Les lsions peuvent siger nimporte quel endroit sur la peau mais il existe des zones de prdilection particulirement frquentes : dos des mains, pieds, coudes et genoux, organes gnitaux, autour des orices naturels, sous les aisselles, plis de laine et ombilic (zones de friction). Lapparition du vitiligo sur une zone cutane soumise des microtraumatismes rpts (gratignures, frictions rptes, compressions continues) sappelle phnomne de Koebner. Il est habituel dans le vitiligo. Les zones dpigmentes sont trs sensibles au soleil (photosensibles) et pour une exposition relativement modre, on peut observer des rougeurs et des dmangeaisons. Lextension des lsions est imprvisible. Ces dernires peuvent conuer pour induire une dpigmentation gnralise appele vitiligo universalis (voir plus bas). Dune manire exceptionnelle, on a dcrit des vitiligos trichromes (trois teintes) et mme quadrichromes et pentachromes, dvelopps sur une peau mate. Lalternance de zones de dpigmentation cutane et de poils de couleur normale peut crer le vitiligo mouchet. Il peut aussi tre ponctu : il consiste alors en une multitude de macules arrondies en confettis. Selon la localisation et lextension des lsions, il existe plusieurs formes de vitiligo. On distingue les formes localises et les formes gnralises. - Les formes localises sont : le vitiligo focal, le vitiligo segmentaire et le vitiligo muqueux. Le vitiligo focal ne touche quune petite surface de la peau. Le vitiligo segmentaire est une dpigmentation unilatrale qui correspond grossirement un territoire dinnervation. Le territoire de peau innerv par un nerf donn sappelle dermatome. Le vitiligo segmentaire affecte un ou plusieurs dermatomes. Le visage est le plus frquemment atteint (dans prs de la moiti des cas il sagit du territoire du nerf trijumeau) mais le vitiligo segmentaire peut se voir sur nimporte quelle partie du corps o il demeure unilatral. Ce type de vitiligo se distingue des autres formes cliniques par un ge de dbut plus prcoce, une extension parfois rapide des lsions tout le dermatome (en une anne environ) puis un arrt de la propagation. Il nest pas aggrav par les microtraumatismes locaux et saccompagne rarement dun halonvus (halo dpigment entourant un grain de beaut) ou daffections autoimmunes. Ces constatations suggrent que cette forme clinique de vitiligo a un mcanisme distinct de celui des autres formes. Le vitiligo muqueux ne touche que les muqueuses (lvres, organes gnitaux). - Dans les formes gnralises sont inclues le vitiligo vulgaire et le vitiligo universalis. Le vitiligo vulgaire galement appel vitiligo bilatral est la forme la plus frquente de vitiligo (prs de 90 % des cas). Les plaques sont disperses et souvent bilatrales et symtriques. Il apparat de faon prfrentielle au niveau du visage, des mains et des pieds.
Lextension devient imprvisible, en pousses le plus souvent. Les microtraumatismes semblent contribuer lexpression clinique de cette forme gnralise. Les cellules pigmentaires de lil et de loreille (avec diminution de laudition sur certaines frquences) peuvent tre atteintes respectivement dans 40 et 16 % des cas. Trois stades volutifs sont dcrits pour ce type. Au stade 1 les taches sont peu pigmentes avec persistance de quelques mlanocytes au niveau de lpiderme ; au stade 2 les taches sont totalement dcolores avec poils noirs (disparition des mlanocytes pidermiques, mais persistance des mlanocytes folliculaires) ; au stade 3 les taches sont totalement dpigmentes avec poils blancs (disparition totale des mlanocytes). Dans le vitiligo universalis, la quasi-totalit du corps est touche. Le vitiligo peut tre associ des maladies autoimmunes parmi lesquelles certaines maladies de la thyrode (insufsance thyrodienne, maladie de Basedow et thyrodite de Hashimoto). Le vitiligo est frquent chez les personnes atteintes de plusieurs maladies endocriniennes concomitantes. Il sassocie galement la maladie dAddison avec hyposcrtion des hormones glucocorticodes, lanmie de Biermer, le lupus rythmateux, ou les maladies intestinales inammatoires. Il peut galement se rencontrer dans certains syndromes : le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada qui associe vitiligo, dpigmentation des cils et/ou des sourcils (poliose), pelade, uvomningite (atteinte dune des membranes de lil et des mninges) aseptique et atteinte auditive ; le syndrome dAlezzandrini qui associe un vitiligo facial (avec atteinte des cils et sourcils) une surdit et une dgnrescence rtinienne hrditaire lie lexistence de cellules pigmentaires au niveau de la rtine (rtinite pigmentaire) ; une candidose cutane de la peau et des muqueuses avec ophtalmie sympathique (uvite autoimmune).

La couleur de la peau dpend en partie de la production de mlanine par les mlanocytes et de sa distribution dans les cellules pidermiques. Ces pigments mlaniques servent protger lpiderme et les couches profondes de la peau des agressions externes, en particulier de laction des rayons ultraviolets. La mlanine est synthtise par les mlanocytes, cellules situes dans la couche la plus profonde de lpiderme. La qualit de la mlanine ainsi que sa quantit sont dterminants pour la couleur de la peau. La disparition progressive des mlanocytes des rservoirs de la peau (pidermiques) et des follicules pileux (folliculaires) est lorigine de la dcoloration de la peau. Plusieurs thories existent pour expliquer cette disparition mlanocytaire : Lorigine autoimmune est la plus accepte, mais ce nest quune hypothse. Propose depuis longtemps du fait de lassociation frquente du vitiligo dautres maladies autoimmunes, elle a reu des arguments solides aprs des essais cliniques dimmunothrapie et des tudes histologiques. En gnral, dans les maladies autoimmunes le systme dfensif sattaque des cellules de lorganisme lui-mme comme si elles lui taient trangres. Lauto-immunit est vraisemblablement en cause dans certains vitiligos extensifs mais pas dans tous les vitiligos. La tendance actuelle (thorie convergente) est que cette disparition mlanocytaire pourrait tre due des causes variables dune personne lautre. Laccumulation de neuromdiateurs ou leur libration massive lors dun stress psycho-affectif pourraient favoriser la disparition de mlanocytes (thorie nerveuse). De mme, laccumulation de radicaux libres pourrait tre nocive pour les mlanocytes (thorie toxique). Il en est de mme des anticorps circulants qui existent au cours des maladies autoimmunes (thorie autoimmune). Il existerait
au dpart une fragilit mlanocytaire dorigine gntique insufsante pour que le vitiligo apparaisse. La survenue au cours de la vie de stress psycho-affectif, daffection autoimmune, daccumulation de radicaux libres jouerait un rle de facteur dclenchant pour le vitiligo. Les microtraumatismes exercs sur la peau joueraient un rle rvlateur.
Q uelle est lvolution du vitiligo ?

Mis part le prjudice esthtique qui peut tre majeur, le vitiligo na pas de retentissement organique long terme en dehors des cas o il est associ dautres maladies autoimmunes qui voluent pour leur propre compte. De ce fait, autonomie et pronostic vital ne sont pas compromis par le vitiligo.
Le diagnostic
Comment fait-on le diagnostic du vitiligo ?
Le diagnostic du vitiligo est clinique, cest--dire tabli aprs un examen minutieux. Il nexiste aucun critre biologique spcique. Lexamen en lumire de Wood permet de mieux observer les taches de vitiligo mais surtout dapprcier si le dcit mlanocytaire est partiel ou total. Parfois le recours une biopsie cutane est utile pour le diffrencier dautres lsions associes une anomalie de la coloration de la peau. Elle montre alors une absence de pigment mlanique et de mlanocytes dans la peau lsionnelle. Dans la plupart des cas, cette biopsie nest pas ncessaire.
Le vitiligo doit tre distingu des autres dpigmentations acquises telles que le psoriasis, leczma, le lupus discode, la sclrodermie et certaines formes de lpre. Lexamen du dermatologue, lexamen en lumire de Wood permet de faire le diagnostic dans la majorit des cas.

Dans la majorit des cas, le vitiligo survient de faon tout fait isole et na pas t transmis par un des parents. Toutefois, dans prs de 30% des cas le vitiligo survient dans une famille o une autre personne est galement atteinte. Le phnomne de dpigmentation en lui-mme ne semble pas tre une maladie hrditaire, mais la prdisposition dvelopper un vitiligo face certains facteurs de lenvironnement serait transmissible dans toutes les formes de vitiligo. Cette susceptibilit gntique compterait pour 50% dans le dveloppement de la maladie.

Il nexiste pas de traitement qui gurisse dnitivement du vitiligo. Le maquillage est parfois sufsant lorsque le vitiligo est peu tendu. Dans le cas contraire, le rle des mesures thrapeutiques est de stimuler la prolifration des mlanocytes encore prsents au niveau des rservoirs pidermiques. Ces traitements ne seront envisags que sil existe une demande.
Q uelles sont les diffrentes options thrapeutiques ? Quels en sont les bnfices et les risques ?
Diffrentes mthodes de traitement existent dont le principal rsultat attendu est la recoloration des plaques de dpigmentation soit en stimulant la prolifration des mlanocytes encore en place (photothrapie, traitements locaux) soit en apportant des mlanocytes prlevs sur une zone saine (greffe mlanocytaire). - La photothrapie UVB (rayons ultra violets de type B) slective tend de plus en plus tre le premier traitement propos pour le vitiligo gnralis. Elle stimule les mlanocytes uniquement par action des UVB de spectre troit. A raison de 2 3 sances par semaine au dbut, la dose est progressivement augmente de 10-20% par sance et ne doit pas dpasser le total de 300 sances de traitement. Dans le traitement du vitiligo segmentaire ou peu tendu, cette photothrapie tend cibler les zones atteintes en prservant la peau saine. Les rsultats du traitement par UVB sont trs variables. La re-pigmentation est toujours partielle et parfois transitoire. Certains patients ny rpondent pas du tout. Le type de rponse ne dpend ni de lge ni du type de vitiligo ni des doses utilises. Le laser excimer est galement utilis et agit selon le mme principe. Il donne des rsultats similaires mais sur des lsions bien circonscrites. Son avantage rside dans le dlai de rponse qui demeure le plus court par rapport aux autres mthodes, mais cest un traitement coteux. - La photochimiothrapie orale ou puvathrapie associe des psoralnes, substances qui stimulent la formation de mlanine sous laction de la lumire, et les rayons ultra violets de type A (les UVA). Elle est de moins en moins utilise en raison de ses nombreux effets secondaires. Laction de la lumire UVA se traduit par un brunissement de la peau. Limportance du brunissement est variable selon les individus. Cet effet est dautant plus important que la concentration de psoralnes dans les cellules de lpiderme est leve. Cette concentration est son maximum en moyenne deux quatre heures aprs la prise de psoralnes par voie orale et persiste environ huit heures. Les produits les plus utiliss sont le Mthoxalne ou 8-mthoxypsoralne et le 5-Mthoxypsolarne ou Bergaptne. Plus de 100 sances sont souvent ncessaires pour induire une rougeur de la peau (rythme) indolore souhait qui prcde la repigmentation. -La photochimiothrapie locale utilise les psoralnes directement sur la peau et le soleil. Elle est de moins en moins utilise car elle saccompagne constamment dincidents ou daccidents phototoxiques (dus la lumire) et parfois daggravation du vitiligo. Lhliothrapie (utilisation du rayonnement solaire) a t utilis pour la premire fois par
les gyptiens il y a 6000 ans. Elle peut tre utilise avec succs sur des vitiligos avec un dcit mlanocytaire incomplet. Le protocole des expositions courtes sera dni par le dermatologue. Les principaux risques de la puvathrapie sont reprsents par les brlures de la zone traite en cas dexposition prolonge au soleil. Le port de lunettes est impratif pour viter les atteintes oculaires et la cataracte qui reste exceptionnelle. Rougeurs, nauses, lentigines (communment appeles taches brunes) et dmangeaisons peuvent galement se voir. Au cours de la photothrapie effectue sous surveillance dun dermatologue, le risque de cancrisation est exceptionnel. Dautres agents photosensibilisants tels quune substance extraite dun fruit mditerranen appel Khella, la khelline, substance photosensibilisante chimiquement proche du psoralne, et la phnylalanine (acide amin composant des protines) donnent des rsultats comparables mais ne sont pas encore dutilisation courante. La vitamine D, ou son driv, le calcipotriol, potentialiserait leffet de la photochimiothrapie mais les diffrentes tudes ont donn lieu des rsultats contradictoires. - Les dermocorticodes et les immunosuppresseurs en application locale sont indiqus essentiellement dans les vitiligos peu tendus. Ils agissent en diminuant lactivit du systme immunitaire, ce qui a pour effet denrayer la disparition des mlanocytes. Ils doivent tre appliqus une fois par jour pendant plusieurs mois. Les rsultats sont plus rapides quavec la photochimiothrapie avec moins deffets secondaires. Les effets locaux des corticodes ne doivent pas tre mconnus. Ils peuvent induire un amincissement et une fragilit (atrophie) de la peau en usage local prolong. Le tacrolimus est un immunosuppresseur local. Il neutralise laction des lymphocytes, globules blancs responsables de la raction immunitaire dans le vitiligo. Il a de plus une action de repigmentation de la peau apprciable surtout au niveau des zones exposes au soleil telles que le visage et le cou. Le camouage par les cosmtiques, fonds de teint spciaux, peuvent senvisager pour des zones sensibles telles que le pourtour des yeux o crmes corticodes et photothrapie ne doivent pas tre utilises du fait du risque de complications graves. - Les greffes de mlanocytes autologues : les mlanocytes du sujet lui-mme sont prlevs de zones normalement pigmentes et greffes en des zones dpigmentes. Elles ne peuvent tre ralises que dans les cas de vitiligo peu tendu, stable, non volutif, sans phnomne de Koebner, aprs chec des traitements habituels chez un sujet ayant une cicatrisation normale sans chlodes. La greffe peut utiliser selon le cas, des mlanocytes seuls, prlevs et rimplants en zone dpigmente ou des greffes ultraminces dpiderme. Ces mthodes sont de pratique trs limite. Elles restent des mesures dexception et les rsultats esthtiques, qui dpendent du type de vitiligo, ne sont pas toujours satisfaisants car la repigmentation obtenue nest pas toujours homogne. Ces rsultats sont dautant plus intressants que le sujet est jeune et quil sagit dun vitiligo segmentaire. - La dpigmentation complte est une technique qui peut tre propose pour traiter les quelques zones pigmentes rsiduelles au cours des vitiligos gnraliss (universalis). Elle ncessite gnralement des produits trs irritants et ventuellement toxiques qui sont rservs cet usage (comme le monobenzyl ther dhydroquinone 20 % appliqu 2 fois par jour pendant des mois). Elle a un caractre dnitif sans possibilit de repigmentation ultrieure. Hypersensibilit au soleil (photosensibilit), risques de coups de soleil et de cancer de la peau doivent tre bien compris et admis par le malade. La principale contrainte
est la protection solaire ultrieure indispensable

Le soutien psychologique est trs important. Dune part, le prjudice esthtique est souvent trs mal vcu du fait du retentissement social. En effet le regard des autres, voire leur rejet sont trs difciles vivre. De mme, le retentissement psychologique peut tre important chez une femme jeune ou chez le sujet brun ou noir o le contraste avec la peau saine est trs important. Dans certaines communauts le vitiligo est assimil la lpre, par exemple. Dautre part, le lien probable entre choc psychoaffectif et vitiligo mrite quon y prte attention en se donnant la possibilit dune prise en charge psychologique, par le biais dune psychothrapie, mais aussi de groupes de parole, dateliers dexpression Les personnes atteintes et aussi leur entourage auront, dans ce cadre, loccasion de prendre la parole pour exprimer leurs ressentis autour de la maladie.
Q ue peut-on faire soi-mme pour se soigner?

La protection solaire est llment capital. Elle permet de limiter lextension des plaques et dviter les brlures (coups de soleil). Cependant, lexposition modre et raisonnable nest pas contre indique, elle peut tre utilise pour la repigmentation dans certains cas. Cette technique naturelle est trs utile notamment chez lenfant o on ne fait pas de photothrapie en cabine. Il faut viter les microtraumatismes, qui sont un facteur possible de lextension du vitiligo.

Le suivi est assur en consultation de dermatologie. Vu le dlai requis pour la repigmentation, un contrle trimestriel voire semestriel peut tre ncessaire. Il permet dapprcier les rsultats du traitement et de juger de labsence deffet secondaire.

Il nexiste aucun moyen de prvention du vitiligo. Cependant, dans le cadre du vitiligo vulgaire, viter des frictions nergiques sur le visage peut prvenir lapparition dune dpigmentation de la face qui est toujours redoute.
Vivre avec
Le retentissement social et psychologique du vitiligo peuvent tre trs important, lorigine de problmes dinsertion sociale, de conits familiaux, dune dvalorisation de soi pouvant mener des situations de mise en chec (mauvais rsultats scolaires, isolement...). Cest pourqoui un entourage chaleureux et une aide psychologique sont ncessaires. Le vitiligo peut tre lorigine de discrimination sociale...
Il peut tre lorigine de discrimination dans certains postes de travail o laspect physique ou le relationnel sont importants.
E n savoir plus
Les principales voies de recherche concernent lefcacit des diffrents traitements et leurs associations pour un meilleur rsultat ainsi que ltude des mcanismes de la maladie et la comprhension de la nocivit de tous les processus responsables (stress, radicaux libres, auto-immunit).

AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Yvon Gauthier Consultation des troubles de la pigmentation Hpital Saint Andr, Bordeaux
Association Anges Blancs Vitiligo Universalis
Le xeroderma pigmentosum
Madame, Monsieur, Cette fiche est destine vous informer sur le xeroderma pigmentosum. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas suffisamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
l Quest-ce que le xeroderma pigmentosum ?
Le xeroderma pigmentosum (XP) est une maladie gntique hrditaire rare responsable dune sensibilit extrme aux rayons UV (ultraviolets) (voir plus loin). Sil ne sont pas totalement protgs de la lumire du soleil, les malades subissent un vieillissement acclr de la peau et dveloppent invitablement des lsions des yeux et de la peau pouvant conduire de multiples cancers.

La prvalence (nombre de personnes atteintes dans une population un moment donn) du xeroderma pigmentosum varie de 1 4 cas pour 1 000 000 en Europe et aux Etats-Unis 1 cas pour 100 000 au Japon, dans les pays du Maghreb ou au Moyen-Orient.

Le XP affecte aussi bien les garons que les filles, et touche toutes les populations avec une frquence variable.
l A quoi est-elle due ? Comment expliquer les symptmes ?

Le XP est une maladie gntique hrditaire qui se traduit par une sensibilit extrme la lumire du soleil, et plus particulirement aux rayons ultraviolets (UV). Les UV (comprenant les UVA et les UVB) sont des rayons invisibles mis par le soleil (et par certaines lumires artificielles), qui ne chauffent pas mais sont nocifs pour la peau forte dose. A court terme, ils provoquent des brlures de la peau et des yeux, et long terme, ils sont responsables du vieillissement prmatur de la peau en cas dexpositions trop intenses au soleil, et de lapparition de cancers cutans. En fait, les UV endommagent lADN des cellules exposes. LADN, qui contient les gnes, constitue le patrimoine gntique de chaque individu. Les UV provoquent laltration (muLe xeroderma pigmentosum Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/XerodermaPigmentosum-FRfrPub3253v01.pdf | Juin 2008
tation) de certains gnes. Dans les cellules normales, llimination des gnes endommags est assure par un systme de rparation de lADN. Chez les personnes atteintes de XP, ce processus de rparation de lADN fonctionne mal, car les gnes qui le contrlent sont porteurs dune erreur (mutation) transmise de manire hrditaire. Par consquent, les dgts causs par lADN non rpar saccumulent et entranent des modifications des cellules qui deviennent rapidement cancreuses. En fait, le XP constitue un groupe de maladies, puisquon a dnombr en tout 8 gnes diffrents (situs sur des chromosomes diffrents) qui, lorsquils sont muts, entranent un XP. Il existe 7 groupes de XP classique (de A G, voir tableau 1) et un pour le XP variant (survenant lge adulte). Il est souvent difficile de distinguer les diffrents types juste en se basant sur les symptmes, mais il existe tout de mme quelques diffrences en fonction du gne mut (notamment au niveau de la svrit des symptmes et de lge dapparition). Le type C, dit classique , est le plus frquent en France. les sept types de XP classiques diffrent lgrement par leurs symptmes et leur svrit
XPA XPB XPC XPD XPE XPF XPG Forme trs svre avec anomalies neurologiques importantes. Trs rare (moins de 10 cas dans le monde), recouvrement avec le syndrome de Cockayne. Forme la plus frquente, absence de problmes neurologiques. Trs htrogne, toujours accompagn danomalies neurologiques plus ou moins importantes. Rare. Symptmes relativement lgers sans troubles neurologiques. Forme concernant presque exclusivement la population japonaise. La rparation de lADN est totale mais extrmement lente. Trs rare, elle ne concerne que quelques personnes, recouvrement avec le syndrome de Cokayne.
Tableau 1 les sept types de XP classiques diffrent lgrement par leurs symptmes et leur svrit. (http://asso.orpha.net/AXP/xeroderma.htm)
Le XP nest pas contagieux.

Le XP se caractrise par lapparition, ds les premiers mois de vie, de rougeurs svres (de type coup de soleil) aprs une exposition, mme minime, au soleil. Ces brlures ne cicatrisent pas bien et peuvent persister plusieurs semaines. De nombreuses taches de rousseur apparaissent sur le visage et le cou. Nanmoins, cette sensibilit au soleil est moins vidente en hiver. La peau est gnralement trs sche et fine, do le nom de la maladie xeroderma , qui signifie peau sche . Le terme pigmentosum fait rfrence laspect trs pigment de la peau expose au soleil. En effet, des taches brunes irrgulires apparaissent progressivement, sur toutes les parties exposes du corps. Les expositions prolonges au soleil peuvent engendrer chez les jeunes enfants de petites taches rouges rugueuses (appeles kratoses solaires ou actiniques, figure 1), sigeant surLe xeroderma pigmentosum Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/XerodermaPigmentosum-FRfrPub3253v01.pdf | Juin 2008
tout sur le visage ou le cuir chevelu. Dans la population gnrale, ces taches apparaissent habituellement chez les personnes relativement ges ayant t trs exposes au soleil par le pass. Ce sont des lsions pr-cancreuses qui dgnrent en cancer de la peau si elles ne sont pas traites. Chez les enfants atteints de XP, lapparition de cancers cutans peut survenir ds lge de 2 ans (et gnralement avant 10 ans). En labsence de protection, la frquence dapparition de tumeurs cutanes est en effet 4000 fois plus leve chez les personnes atteintes de XP que dans la population gnrale. Des tumeurs peuvent galement se dvelopper sur la langue et les lvres.
Figure 1 Lsion de type kratose solaire (http://www.sante.univ-nantes.fr/med/laser/fr/mainindicfr.html)
Les cancers de la peau survenant chez les personnes atteintes de XP sont de trois types : carcinomes de type baso-cellulaire et spino-cellulaire, et mlanomes. Les carcinomes dtruisent localement la peau et les tissus situs sous la peau. Les mlanomes, quant eux, sont plus graves car les cellules cancreuses sont capables de se propager dautres organes (mtastases) et donc de provoquer des cancers dans dautres parties du corps. Par ailleurs, chez la plupart des malades, les yeux subissent galement des dommages dus aux UV. Ils deviennent irrits, rouges, larmoyants (conjonctivite), parfois ds les premiers mois de vie. Ils peuvent galement tre le sige de cancers. Ds leur plus jeune ge, certains bbs atteints supportent mal la lumire (photophobie) : ils gardent les yeux clos ou mi-clos, penchent la tte en avant pour se protger en cas de forte luminosit. Environ 20 % des personnes atteintes de XP dveloppent des troubles neurologiques ou des anomalies du dveloppement psychomoteur. Cependant, ces troubles ne surviennent que dans certaines formes de XP (voir plus loin), et jamais dans les formes XP C (les plus courantes en France), ni XP E . On ne connat pas la cause exacte de ces troubles, mais ils pourraient tre dus au mauvais fonctionnement dune protine ayant pour rle de nettoyer ou de dtoxiquer les cellules nerveuses du cerveau (neurones). Ces troubles neurologiques sont souvent peu importants dans lenfance et ladolescence mais lorsquils existent, ils tendent saggraver avec le temps. Il peut sagir dune surdit progressive ou dune incoordination motrice (gestes maladroits, troubles de la marche, chutes frquentes). Un retard de croissance ou de pubert est galement possible. XP variant Il existe une forme attnue de la maladie, appele XP variant. Les signes dintolrance au soleil et les cancers apparaissent plus tardivement (entre 15 et 40 ans). La maladie progresse beaucoup plus lentement et lesprance de vie est beaucoup plus leve.

Lesprance de vie des personnes atteintes de XP, lorsquelles ne sont pas protges du soleil, est de moins de 20 ans, en raison du dveloppement de multiples cancers. En suivant des mesures trs rigoureuses permettant dviter compltement les UV, les personnes atteintes peuvent vivre plus longtemps, mais on manque de recul pour avoir des
Le xeroderma pigmentosum Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/XerodermaPigmentosum-FRfrPub3253v01.pdf | Juin 2008
donnes prcises. Par ailleurs, il existe un risque de prjudice esthtique d aux lsions et aux taches fonces.
Le diagnostic
l Comment fait-on le diagnostic de xeroderma pigmentosum ?
Les brlures qui apparaissent ds la premire exposition dun enfant au soleil sont tellement disproportionnes quelles peuvent veiller lattention du mdecin et conduire tablir un diagnostic de XP. Cependant toutes les personnes atteintes ne prsentent pas de coups de soleil aussi facilement et la maladie peut passer inaperue jusqu ce que des lsions pr-cancreuses ou cancreuses apparaissent sur la peau. Les manifestations au niveau des yeux, en particulier la photophobie, peuvent rvler la maladie. Gnralement le diagnostic est voqu dans la petite enfance, lge de 1 ou 2 ans. Il est confirm par une analyse permettant de quantifier le taux de rparation de lADN partir de cellules situes dans la peau en profondeur (fibroblastes). Elles sont obtenues par biopsie (prlvement dun petit chantillon de peau). Plus tt la maladie est diagnostique, plus tt peuvent tre mises en place des mesures de prvention (protection vis--vis des rayons UV, dpistage prcoce des tumeurs).

Les lsions cutanes suspectes sont retires par chirurgie aprs anesthsie locale et sont analyses au microscope pour savoir si elles sont cancreuses, et si cela est le cas, pour dterminer de quel type de cancer il sagit et assurer la meilleure prise en charge possible de ces tumeurs.
On peut confondre le XP avec les autres maladies caractrises par une sensibilit anormale la lumire du soleil (photosensibilit), et notamment le syndrome PIBIDS, le syndrome de Bloom ou encore le syndrome de Cockayne. Lexamen du malade ainsi que la biopsie de la peau permettent de distinguer les diffrentes maladies entre elles. Lorsquun diagnostic de XP a t port chez un patient, lentourage familial doit tre examin par un dermatologue afin de rechercher les symptmes vocateurs de la maladie. Ce dpistage systmatique doit concerner au moins les frres et soeurs, mais peut tre tendu dautres membres selon les liens de parent. Pour cela, la ralisation dun arbre gnalogique est indispensable.

Le XP est une maladie gntique transmise par les parents leurs enfants. Chaque personne possde deux copies de chaque gne, une copie provenant de son pre et une de sa mre. Le XP se transmet de manire autosomique rcessive, ce qui signifie que les personnes atteintes sont porteuses du gne dfectueux (mut) en deux exemplaires (lun transmis par le pre, lautre par la mre). Les parents, eux, ne sont pas malades puisquils ne portent quun exemplaire du gne mut (figure 2).
Figure 2 Illustration de la transmission autosomique rcessive. Les deux parents portent le gne mut ( a ), mais ils ne sont pas malades (on dit quils sont htrozygotes pour la mutation). Lenfant a/a a rcupr les deux gnes muts, un de son pre et un de sa mre : il est atteint de XP (on dit quil est homozygote pour la mutation). Les enfants A/a ne sont pas malades mais sont porteurs du gne mut et risquent de le transmettre leur descendance. Lenfant A/A na hrit daucun gne mut, ni celui de sa mre ni celui de son pre : il nest pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie.
Pour un couple ayant dj donn naissance un enfant malade, la probabilit davoir un autre enfant atteint de XP est de 1/4 chaque grossesse. Il est donc fortement conseill de consulter un spcialiste dans un centre de gntique mdicale.

Si le couple a dj eu un enfant atteint de XP (et que les mutations prcises ont t identifies), il est, en principe, possible de raliser un diagnostic prnatal pour les grossesses ultrieures. Le but du diagnostic prnatal est de dterminer, au cours de la grossesse, si lenfant natre est atteint ou non de la maladie, et davoir ventuellement recours une interruption mdicale de grossesse (IMG) en cas de rsultat positif et si le couple le souhaite. Une consultation de conseil gntique rpondra aux questions des parents, de lenfant atteint et des apparents propos du risque de transmission dans la famille. Elle est indispensable avant toute discussion de diagnostic antnatal.

Il nexiste actuellement aucun traitement permettant de gurir cette maladie. Le seul moyen de prvenir lapparition des lsions cutanes et des cancers est dviter au maximum et en permanence lexposition la lumire du jour (cest--dire viter les sorties entre 8h et 18h). Il faut galement savoir que certaines lumires artificielles, notamment nons et halognes, mettent un rayonnement UV nocif dont les malades doivent tre protgs. La mesure de protection principale reste de limiter au maximum les activits et des dplacements lextrieur, mme en hiver ou en fin de journe quand la luminosit semble faible. Les sorties et les jeux lextrieur sont sans risque la nuit. De manire gnrale, les mesures suivantes simposent pour protger au mieux les malades du soleil : - A lextrieur, il est recommand de porter des chapeaux large bord, des gants, des vtements longs et ne laissant pas passer les UV, des cols ferms. - Il est prfrable de garder les cheveux longs pour protger la nuque et le front (frange). - Chaque partie de peau dcouverte doit tre enduite de crme cran extrme dindice 50+ , et ce toutes les 2 heures. - Les yeux doivent galement tre protgs par des lunettes spciales ou un masque filtrant les UV. - Les fentres de la maison, de la voiture, et si possible de lcole doivent tre quipes de filtres anti-UV. - Les lampes doivent tre choisies avec soin pour sassurer quelles nmettent pas dUV. Le port dune combinaison permet aux enfants atteints de se dplacer lextrieur en plein jour, en offrant une protection bien meilleure que les crans solaires. Une telle combinaison ralise dans un tissu conu par la NASA a exist jusquau dbut 2007. Cependant, depuis, il est difficile de se procurer ces combinaisons dont la fabrication est actuellement suspendue. Il nexiste donc ce jour aucune combinaison anti-UV sur le march.

Le risque principal de la maladie tant de dvelopper des cancers cutans rptition, il est ncessaire de dpister et de traiter au plus vite toute lsion cancreuse. Le traitement de choix est le retrait de la tumeur ou de la lsion par chirurgie (exrse ou ablation chrirugicale), aprs anesthsie locale. Si la lsion recouvre une surface trop importante, une greffe de peau (prleve sur le malade, un endroit du corps non expos) peut tre ncessaire pour permettre la cicatrisation. La chimiothrapie (injection de mdicaments anti-cancreux) et la radiothrapie (traitement par radiations), autres traitements utiliss contre le cancer, peuvent tre prconises lorsque la tumeur est difficile oprer. Cependant, les personnes atteintes de XP semblent galement plus sensibles aux rayonnement utiliss en radiothrapie et cette technique est donc rarement recommande. Une discussion pralable entre la famille et les mdecins chimiothrapeutes et dermatologues est indispensable avant dinstaurer un tel
traitement. Des mdicaments appels rtinodes, pris par la bouche (voie orale), sont assez efficaces pour prvenir les tumeurs cutanes. Lisotrtinone, notamment, savre efficace des doses leves, malheureusement souvent mal tolres puisque ce mdicament assche la peau et la rend encore plus fragile. De plus, les rtinodes doivent tre pris de faon continue car les tumeurs rapparaissent rapidement aprs larrt du traitement. Une crme base de 5-fluorouracil, un mdicament anti-cancreux, permet de stopper la croissance des cellules cancreuses et peut tre applique sur les lsions pr-cancreuses de type kratoses (peau paissie). Celles-ci peuvent galement tre traites par cryothrapie (application dun froid extrme grce un petit dispositif reli une source dazote ou dargon 190C). Enfin, les personnes atteintes de XP ne sont jamais exposes au soleil et souffrent donc souvent dune carence en vitamine D, qui est normalement fabrique par la peau grce lexposition au soleil. Les malades doivent donc prendre des supplments de vitamine D, vitamine essentielle pour absorber le calcium et maintenir les os et les dents en bonne sant.

Seule la protection contre le soleil et les UV est efficace, et elle permet, si elle est rigoureusement respecte, de limiter considrablement la survenue de tumeurs.

En cas doprations rptition destines retirer les tumeurs, le prjudice est principalement esthtique, puisque cela entrane de nombreuses cicatrices dans des zones exposes comme le visage.

Les mesures qui permettent de protger les enfants atteints de XP du soleil sont extrmement contraignantes pour lenfant et pour toute la famille : les dplacements sont limits, les activits extrieures doivent avoir lieu le soir, les sorties de tous les jours et les visites la famille ou aux amis sont compromises, Par ailleurs, la plupart des dpenses ne sont pas prises en charge par la scurit sociale ou les mutuelles. Lachat des filtres anti-UV, des vtements spciaux, de la crme solaire, etc. reprsente un budget trs important.

Le XP est une maladie qui a un retentissement considrable sur la vie des enfants et de leur famille. La prise en charge des malades doit tre systmatique et doit, si possible, inclure un soutien psychologique pour lensemble de la famille. Pour les parents, lannonce du diagnostic, avec le sentiment de culpabilit li au fait davoir transmis la maladie est une tape difficile. Les parents doivent ensuite trouver un quilibre entre un comportement prventif adapt et une attitude surprotectrice pour accompagner au mieux leur enfant, sans dlaisser pour autant les frres et surs. Le soutien dun psychologue est souvent essentiel. Pour les enfants ou les adultes malades, un soutien peut tre utile pour apprendre
se prendre en charge, accepter sa vie diffrente et contraignante, et surmonter les priodes de dni ou dopposition, comme ladolescence. Des valuations psychologiques rgulires permettent aussi de dpister au plus tt dventuels troubles dpressifs.

Les personnes atteintes de XP doivent tre suivies dans des consultations de dermatologie spcialises. Il existe en France des centres de rfrence pour les maladies rares de la peau, qui mettent galement en place des plate-formes de prise en charge socio-ducative adaptes. Leurs coordonnes sont disponibles sur le site dOrphanet (www.orphanet.fr). Un examen dermatologique doit tre effectu au moins 3 fois par an en labsence de complications, afin de dpister le plus tt possible les cancers cutans dbutants et de dtcter les nouvelles lsions. En cas de tumeurs, ou lors de priodes difficiles comme ladolescence, la frquence des contrles mdicaux peut tre plus leve. Des contrles frquents doivent galement tre programms chez lophtalmologiste (tous les 3 6 mois). Enfin, une surveillance annuelle doit tre mise en place pour dpister les ventuels problmes neurologiques. De mme des tests destins vrifier laudition doivent tre raliss rgulirement.
l Que peut-on faire soi-mme pour soigner son enfant ?

Lorsque lenfant est petit, il faut veiller constamment ce quil ne sexpose pas involontairement la lumire. Il faut galement se mfier des lumires artificielles (nons et halognes surtout), qui mettent parfois des UV. Dans lidal, chaque clairage devrait tre test, grce un appareil qui permet de calculer la dose dUV reue en 24 heures (dosimtre UV ou UV-mtre). Les parents doivent tre particulirement attentifs lapparition de nouvelles lsions ou taches sur la peau qui prsenteraient un danger potentiel. Les enfants atteints de XP ayant souvent la peau trs sche, des crmes hydratantes rembourses par la scurit sociale peuvent tre utilises. Enfin, il est recommand de demander lavis du mdecin avant de donner un mdicament, quel quil soit, car plusieurs mdicaments augmentent la photosensibilit. Ainsi, certains anti-histaminiques, utiliss couramment contre les allergies, doivent tre vits, tout comme certains mdicaments anti-douleurs et certains antibiotiques.

En cas durgence, il est ncessaire de faire part du diagnostic de XP lquipe mdicale pour que celle-ci prenne les mesures de protection ncessaires. Il faut signaler les ventuels traitements en cours et leurs doses afin dviter toute interaction mdicamenteuse ou tout surdosage.

Non, on ne peut pas prvenir cette maladie.
Vivre avec
Le XP a un retentissement majeur sur la vie des malades et de leur entourage. Lorganisation de la vie quotidienne, les repres habituels, les priorits au sein de la famille sen trouvent bouleverss. Ni la crme solaire, ni les vtements, ni les filtres ntant rembourss, la maladie a galement un retentissement financier important. La vie doit sorganiser lintrieur, autour de contraintes trs strictes, pas toujours faciles comprendre et accepter. Le rythme de vie des malades est dcal par rapport celui des autres enfants, puisquils peuvent vivre la nuit mais ne sortent pas le jour. Il est difficile mais essentiel de prserver les contacts avec lextrieur. Cest pourquoi il faut, dans la mesure du possible, assurer une scolarit normale ces enfants et multiplier leurs activits de socialisation pour quils puissent spanouir normalement. Il faut donc essayer dquiper ou de faire quiper en filtres anti-UV les fentres de chez soi mais aussi de la maison dau moins un proche (grands-parents par exemple), de lcole, de la salle de sport. Dans lidal, les enfants doivent pouvoir aller lcole et mener une vie la plus normale possible, mme si cela ncessite une organisation parfois difficile mettre en place. En effet, les enfants atteints ne peuvent pas aller en rcration comme les autres, ni en sortie, ni la cantine, et doivent tre encadrs constamment quand ils restent en classe. Par ailleurs, ils doivent souvent tre enduits de crme solaire (toutes les 1h30 2h), ce qui ncessite galement un encadrement spcifique. De plus, le XP peut avoir un retentissement esthtique non ngligeable en raison de lapparition des taches, des lsions et des cicatrices lies aux interventions, notamment sur le visage. Ce souci esthtique peut prendre des proportions importantes, particulirement ladolescence. Enfin, lexclusion sociale qui rsulte de lisolement auquel sont soumis les malades peut tre importante et difficile supporter, en fonction de lge, de la mise en place despaces accessibles en dehors de la maison... Il nexiste aucune donne concernant lesprance de vie des enfants atteints de XP qui ont bnfici dune protection maximale contre les UV et lavenir demeure une incertitude pesante pour les malades et leur famille.
En savoir plus
Les gnes responsables des diffrentes formes de XP sont aujourdhui bien connus (il y en a huit au total), et les chercheurs sont aujourdhui capables de reconstituer une peau XP en laboratoire. Grce cette avance, les mcanismes molculaires et cellulaires en jeu dans la maladie peuvent tre analyss en dtail. De nouvelles pistes thrapeutiques sont envisages ou en cours dvaluation, mme si leur mise au point sera longue :
- apport local (sur la peau) dun systme de rparation de lADN fonctionnel permettant de rparer les lsions. - apport dun gne fonctionnel au sein des cellules (thrapie gnique) afin de leur donner une rsistance normale aux UV.

En contactant les associations de malades consacres au XP. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).

Il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les dmarches administratives. Des conseils prcieux peuvent tre fournis dune part par les assistantes sociales lhpital et par les associations de malades qui sont au courant de la lgislation et des droits. Les assistants socio-ducatifs valuent les conditions de vie des personnes atteintes et de leur entourage et aident ces derniers optimiser leurs aides sociales. Une visite au domicile, lcole et/ou sur le lieu de travail des malades peut tre ralise pour vrifier la bonne adaptation de lenvironnement aux mesures prventives essentielles. En France, le XP fait partie des affections longue dure (ALD 31), ce qui signifie que les malades bnficient dune prise en charge de 100 % par la Scurit Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais mdicaux lis la maladie (exonration du ticket modrateur). En revanche, aucun produit indispensable la protection des personnes atteintes (crmes solaires, lunettes, filtres, vtements spciaux, sources lumineuses sans UV, dosimtre) nest pris en charge par la Scurit Sociale. De mme, les sances avec le psychologue, pourtant ncessaires, ne sont pas rembourses. Cependant, le gouvernement prvoit de mettre en place une prise en charge drogatoire des crans solaires pour les enfants souffrant de XP. Il faut sadresser son mdecin spcialiste pour constituer le dossier. Enfin, si besoin, le malade pourra se renseigner auprs de sa Maison Dpartementale pour les Personnes Handicapes (MDPH), pour tout conseil ou information et pour mettre en place un plan personnalis de compensation, daccompagnement et de suivi.
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Avec la collaboration de : Professeur Christine Bodemer Centre de rfrence des maladies dermatologiques rares dorigine gntique Hpital Necker - Enfants Malades, Paris
Association des Enfants de la Lune
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Les dmences fronto-temporales
Maladie de Pick Dmence fronto-temporale sans lsions spciques Dmence fronto-temporale avec syndrome Parkinsonien (DFTP17)
Madame, Monsieur, Cette che est destine vous informer sur les dmences fronto-temporales. Elle ne se substitue pas une consultation mdicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre mdecin. Nhsitez pas lui faire prciser les points qui ne vous paratraient pas sufsamment clairs et demander des informations supplmentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette che peuvent ne pas tre adaptes votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le mdecin peut donner une information individualise et adapte.
La maladie
Q ue sont les dmences fronto-temporales ?
Les dmences fronto-temporales (DFT) constituent un groupe de maladies neurodgnratives caractrises par des troubles du comportement et du langage associs une dtrioration intellectuelle (qualie de dmence partir dun certain seuil de svrit). Elles sont dues laltration progressive de certaines zones du cerveau (zones frontales et temporales). Les DFT sont des maladies graves qui rduisent lesprance de vie des personnes atteintes.

La prvalence (nombre de malades atteints un moment donn) des DFT varie entre 1 cas sur 6 000 personnes et 1 sur 30 000 selon lge (elle augmente avec lge). En France, on estime quenviron 5 000 personnes sont atteintes de DFT.

La DFT atteint aussi bien les hommes que les femmes. Bien quelle puisse apparatre tout moment pendant la vie adulte, elle survient le plus souvent entre 50 et 60 ans.

Plusieurs mcanismes peuvent tre impliqus dans la DFT, mais la ou les cause(s) de cette maladie sont inconnues. Comme lindique le terme fronto-temporal , ce sont les parties du cerveau appeles lobes frontaux ( lavant) et temporaux (sur les cts) qui sont endommages (gure 1). Le lobe parital peut parfois tre lui aussi atteint. Les cellules crbrales (neurones) situes dans ces rgions perdent leur fonction et meurent, pour des raisons encore inconnues.
Les dmences fronto-temporales Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/DemencesFrontoTemporales-FRfrPub3338v01.pdf | Septembre 2007
Figure 1 Reprsentation des diffrents lobes (zones) du cerveau. Le cerveau est divis en deux hmisphres (un droit et un gauche), chaque hmisphre tant constitu de ces quatre lobes. Les lobes frontaux et les lobes temporaux sont atteints dans les DFT. (www.abieducation.com/binder/French/chap1.html)
Il existe trois sous-types de DFT. Les symptmes sont les mmes, mais ces types de DFT se distinguent par la nature des lsions retrouves dans le cerveau, ne pouvant tre identies qu lautopsie. Dans 60 % des cas, les lsions observes sont dues laccumulation dune substance (protine) dans les neurones, dont la nature nest pas encore connue. Ces accumulations, appeles inclusions, sont toxiques pour les neurones. Dans dautres cas, on observe des inclusions constitues dune forme anormale dune protine appele protine tau. Ces inclusions ont souvent un aspect particulier dsign par le terme corps de Pick : ces corps entranent un gonement des neurones puis leur dgnrescence. La prsence des corps de Pick dnit le sous-type de DFT appel maladie de Pick. Enn, plus rarement, aucune lsion particulire nest identie, mme si les neurones dgnrent et meurent galement (on parle datrophie crbrale). Il sagit alors de DFT sans signe histologique (ou tissulaire) spcique. Par ailleurs, il existe certaines formes gntiques de DFT, qui touchent plusieurs membres dune mme famille (formes familiales). Certaines formes gntiques sont dues une mutation du gne tau, rsultant en la fabrication de protines tau anormales causant des dgts dans les neurones. Un second gne, le gne de la progranuline, a rcemment t mis en cause dans certaines DFT familiales, bien quon ne connaisse pas encore les mcanismes en jeu. Ces deux gnes sont responsables denviron 30 % des formes familiales de DFT. Enn, deux autres gnes responsables sont connus (les gnes VCP et CHMP2B), mais ils semblent trs rarement impliqus.
Non, la DFT nest pas contagieuse.

Au dbut, la DFT se manifeste essentiellement par des troubles du comportement et du langage qui apparaissent ensemble ou successivement dans le temps, et sont trs variables
dun malade lautre. Le plus souvent, ce sont les troubles du comportement qui prdominent. Lorsque les troubles du langage sont les plus importants, on parle daphasie progressive ou de dmence smantique (voir plus loin). Troubles du comportement Dans la premire phase de la maladie, la personne semble normale mais dveloppe de lgers troubles du comportement, se traduisant par des ractions surprenantes qui sont souvent attribues par la famille ou les proches au stress, la fatigue ou une dpression. Au dbut, la DFT peut se manifester par une phase de fatigue intellectuelle (apathie) et dindiffrence lmotion, aux dsirs et lentourage. Les personnes atteintes semblent dsintresses de tout, y compris de leurs proches, et se replient sur elles-mmes. Elles nont plus dinitiative ni de motivation, ngligent leurs responsabilits et certains malades ont mme tendance rester allongs. Cet tat est souvent, tort, mis sur le compte dune dpression. Dans dautres cas, les troubles du comportement sont plus spectaculaires. Ainsi, certaines personnes atteintes agissent de manire clairement dsinhibe, cest--dire sans tenir compte de la notion dinterdit ou de gne. Le malade peut par exemple se dvtir en public, tenir des propos trop familiers des personnes quil connat peu ou des inconnus, devenir grossier. En effet, les personnes atteintes ont du mal respecter les pratiques de bonne conduite sociale : elles se tiennent mal table, font des plaisanteries inappropries ou des rexions inconvenantes, urinent en public, conduisent vite sans respecter la signalisation, omettent de payer leurs achats Les malades peuvent galement commencer agir de faon trange (rpter continuellement les mmes gestes) ou suivre scrupuleusement des rites ou des habitudes, raliss heure xe. Ils peuvent faire une xation sur certains objets, quils commencent collectionner, ou sur certains loisirs quils pratiquent alors de manire extrme (casino, jeux, mots chs). Dans les stades avancs de la maladie, certaines personnes mettent des objets dans leur bouche de manire compulsive. La plupart des personnes atteintes sont incapables de se concentrer, mme dans des circonstances importantes (comme chez le mdecin par exemple). Certains malades ont davantage tendance lagressivit voire la violence, avec des comportements asociaux. Ils manquent de patience et sont facilement irritables. Enn, les fugues sont frquentes, mais les malades ne sont gnralement pas dsorients (ils ne se perdent pas), du moins au dbut de la maladie. Ils peuvent ressentir un besoin incessant de bouger, et marcher ainsi de manire dcide des kilomtres, sans pour autant vouloir aller un endroit prcis. Le malade ne se plaint pas de ses troubles du comportement, mais il peut se plaindre de maux de tte ou de maux de ventre probablement imaginaires, ou se convaincre quil souffre de maladies quil na pourtant pas (hypocondrie). Le comportement alimentaire change galement chez la majorit des malades. Nombreux sont ceux qui grignotent en permanence ou mangent dun apptit vorace inhabituel, ou encore se dcouvrent une attirance nouvelle pour lalcool, consomm soudainement de faon excessive. Certaines personnes peuvent mme passer dun besoin incontrlable de nourriture (boulimie) labsence totale dapptit (anorexie), sans transition. En raison de ces modications alimentaires, une prise de poids est frquente. Par ailleurs, beaucoup de malades ngligent leur hygine corporelle (portent des vtement
sales, se lavent moins) ainsi que celle de leur lieu de vie (ne font plus le mnage). Contrairement la maladie dAlzheimer, qui est une autre forme de dmence, les troubles de la mmoire ne surviennent pas au dbut de la maladie. De mme, les malades nont pas de difcults particulires pour utiliser les objets de la vie quotidienne ou shabiller. Une dpression et une incapacit de la personne retenir les urines ou les selles (incontinence) peuvent toutefois exister ds ce stade. Il peut galement y avoir des difcults dans la gestion de largent et certains malades doivent rapidement tre placs sous tutelle nancire. Troubles du langage Les troubles du langage peuvent aller dune diminution une absence totale de la parole aux stades avancs de la maladie (la personne devient muette). Une tendance rpter systmatiquement la n des phrases de son interlocuteur, en guise de rponse (cholalie), peut apparatre. Les personnes atteintes de DFT peuvent prouver de la difcult suivre un enchanement dides ou entretenir une conversation quelconque. Certains malades cherchent leurs mots ou ont des difcults articuler et perdent progressivement la parole, mais leur comprhension est prserve (du moins au dbut). On parle alors daphasie progressive, le terme aphasie signiant perte de la parole . Leur vocabulaire sappauvrit rapidement, et la lecture et lcriture sont galement sources de difcults. Dautres malades nauront au contraire pas de difcults de prononciation, mais ils auront des problmes de comprhension et didentication des objets, dont ils ne comprendront plus la fonction. Par exemple, si on parle voque le mot chien , le malade peut demander ce quest un chien, ne comprenant plus la signication du mot. On parle dans ce cas de dmence smantique (la mmoire smantique est la mmoire du sens des mots, de la fonction des choses). Par la suite, apparaissent progressivement une confusion, la perte de toute capacit de raisonnement et des troubles de la mmoire. Les troubles du jugement et une rigidit de la pense sont galement caractristiques. Les malades deviennent incapables de programmer une activit, ou de raliser des choses simples. Troubles des mouvements Une rigidit des mouvements et des troubles de la marche suivent parfois, un stade tardif de la maladie. Dans les formes familiales, qui dbutent gnralement plus tt dans la vie (vers 40 ans), la maladie peut ne pas se manifester de la mme manire chez les diffrents membres de la famille. Elle saccompagne parfois de symptmes semblables ceux observs dans le syndrome de Parkinson, notamment une rigidit, des troubles de la marche et de la parole prcoces.

Ltat du malade se dgrade inexorablement, sur plusieurs annes. Il devient peu peu incapable de se laver ou de shabiller seul, il perd la signication des objets qui sont dans son environnement, et a parfois du mal identier ses proches. Lincontinence urinaire, parfois fcale (incapacit retenir les urines et les selles), concerne de nombreux malades. Ils deviennent incapables de parler et ne ragissent plus aux bruits extrieurs, gardent parLes dmences fronto-temporales Encyclopdie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/DemencesFrontoTemporales-FRfrPub3338v01.pdf | Septembre 2007
fois les yeux ferms. Ils restent soit assis, soit couchs si personne ne les aide se lever. A ce stade, les malades ont des difcults avaler correctement leau et les liquides (troubles de la dglutition). A terme, les mains et parfois les jambes se paralysent. Le malade devient donc totalement dpendant, et a besoin dune aide permanente pour chaque geste de la vie courante : marche (quand cela est possible), toilette, habillement ou alimentation. Certains malades peuvent alors tre placs dans des tablissements spcialiss. Lesprance de vie, partir du moment du diagnostic, est en moyenne dune dizaine dannes, mais il existe une grande variabilit et il est impossible de prvoir lvolution de la maladie.

Les parties du cerveau qui sont dtruites ou endommages dans les DFT sont les lobes frontaux et les lobes temporaux (gure 1). Les lobes frontaux sont le sige du raisonnement, des ides abstraites et de la planication. Ils interviennent aussi dans la modulation des motions et de la personnalit en gnral, do les problmes de comportement. De plus, une partie du lobe frontal gauche intervient dans la transformation des penses en mots, ce qui explique en partie les troubles du langage. Les troubles moteurs ou lenvie irrpressible de marcher sont galement lis latteinte des lobes frontaux. Les lobes temporaux jouent un rle dans la formation et la remmoration des souvenirs. Ils permettent galement de distinguer la tonalit et lintensit des sons, et de comprendre le sens des mots. Ces fonctions essentielles dans le comportement relationnel et social de la personne saltrent progressivement au cours de la DFT, au fur et mesure que les neurones responsables de ces fonctions meurent ou perdent leur fonctionnalit.
Le diagnostic
C omment fait-on le diagnostic de DFT ? En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?
Le diagnostic est gnralement difcile faire, car les troubles du comportement sont trompeurs et conduisent souvent consulter un psychiatre dans un premier temps. Dans les consultations adaptes de neurologie, diffrents examens sont faits pour valuer la mmoire, la parole, la comprhension, les mouvements, lhumeur. Ensuite, le diagnostic de DFT peut tre conrm grce limagerie par rsonance magntique (IRM) ou au scanner. Il sagit dexamens indolores permettant dtudier le cerveau avec une grande prcision et de mettre en vidence la prsence dune atrophie, cest--dire une dgnrescence, des lobes frontaux et temporaux. Parfois, au tout dbut de la maladie, dautres examens peuvent tre ncessaires pour poser le diagnostic car latrophie nest pas vidente. La scintigraphie crbrale ou SPECT (tomoscintigraphie par mission monophotonique) est une technique dimagerie donnant une ide de lactivit crbrale. Dans les DFT, elle montre
une diminution de lirrigation sanguine et de lactivit des lobes frontaux et temporaux. Cet examen se pratique aprs injection dans une veine dun produit qui se xe prfrentiellement dans les zones crbrales qui sont le sige dune activit intense. La tomographie mission de positons (TEP, ou PET en anglais) est un autre examen permettant de visualiser lactivit du cerveau, mais il est moins accessible car trs coteux. Enn, une ponction lombaire peut tre ralise. Elle consiste prlever, dans le bas du dos au niveau de la colonne vertbrale, le liquide circulant autour de la moelle pinire (le liquide cphalo-rachidien). Lanalyse du liquide cphalo-rachidien permet de sassurer, entre autres, que les troubles neurologiques ne sont pas dus une infection ou une maladie dAlzheimer. Cependant, il est difcile de distinguer les diffrentes DFT entre elles (maladie de Pick ou DFT sans accumulation de corps de Pick dans les neurones). En effet, la mise en vidence des corps de Pick ne peut se faire quau moment de lautopsie (quand le malade ne sest pas fait inscrire sur le registre de refus de prlvement dorganes). Le plus souvent, seul le diagnostic de DFT pourra tre fait, sans prcision du type.
Les DFT peuvent tre confondues avec de nombreuses autres maladies neurologiques, mais aussi avec des troubles psychiatriques, surtout au dbut. En effet, les changements de comportement sont souvent attribus au stress ou une dpression, avant dtre considrs comme dorigine neurologique. Il peuvent galement tre considrs comme une maladie psychiatrique (troubles bipolaires, troubles obsessionnels compulsifs) ou comme la consquence de la prise de boissons alcoolises, alors que celle-ci est un symptme de la DFT. Par la suite, plusieurs maladies responsables de dmence ou de troubles du langage et du mouvement peuvent tre voques, comme une tumeur au niveau du lobe frontal, latrophie multi-systmatise (AMS) et surtout la maladie dAlzheimer. La maladie dAlzheimer, qui est la premire cause de dmence, se distingue des DFT entre autres par des troubles de la mmoire marqus ds le dbut de la maladie, par un dbut plus tardif, et par une dsorientation dans lespace plus prcoce. Certains accidents ou anomalies peuvent galement entraner ces symptmes : traumatisme crnien, accident vasculaire (rupture ou obstruction dun vaisseau dans le cerveau), excs de liquide dans le cerveau (hydrocphalie) Enn, certaines maladies dorigine infectieuse comme les mningites ou une inammation du cerveau (encphalite) due au virus du sida ou de lherps peuvent ressembler aux DFT. Dans tous les cas, les rsultats de lIRM, de la ponction lombaire ou lvolution des symptmes permettent au neurologue de faire la diffrence.
Non, la DFT ne peut pas tre dpiste avant quelle ne se dclare.

Dans la majorit des cas, les DFT sont sporadiques, cest--dire quelles surviennent dans une famille qui na jamais connu de cas similaire. Nanmoins, il existe un nombre non ngligeable de cas familiaux de DFT (au moins 30 % des cas). Dans les cas familiaux, la maladie peut tre due au moins quatre gnes connus (le gne tau et le gne de la progranuline, et plus rarement les gnes VCP et CHMP2B). Le plus souvent, lanomalie gntique semble se transmettre de gnration en gnration (de manire autosomique dominante). Un malade a alors un risque sur deux de transmettre la maladie ses enfants, quel que soit leur sexe. Cependant, il reste encore beaucoup dinconnues sur les aspects gntiques des DFT, et leur mode de transmission dune gnration lautre nest pas toujours clairement dni. Dans tous les cas, il est donc recommand de consulter dans un centre de gntique mdicale, pour une valuation du risque familial.

A lheure actuelle, il ny a pas de traitement qui permette de gurir dnitivement les DFT ou den ralentir lvolution. Le plus souvent, le traitement de la DFT consiste attnuer les troubles du comportement du malade. Ainsi, les mdicaments agissant contre la dpression ou lanxit sont parfois efcaces, et notamment le trazodone. Le trazodone permet notamment dagir efcacement sur le dsir incessant de bouger, sur laugmentation de lapptit, lirritabilit et les troubles de lhumeur. Il peut aussi amliorer la qualit du sommeil, perturb par la maladie. Ce mdicament est disponible dans les pharmacies hospitalires, sur autorisation transitoire dutilisation (ATU), cest--dire quil doit tre prescrit par le mdecin spcialiste pour un malade en particulier. Dautres mdicaments de ce type (appels srotoninergiques) sont parfois proposs. De la mme manire, dautres mdicaments permettant damliorer le sommeil (hypnotiques), de calmer lagitation (sdatifs), la dpression (antidpresseurs) et lanxit voire lagressivit (certains antipsychotiques) peuvent parfois tre essays. Les mdicaments prescrits en cas de maladie dAlzheimer pour limiter la dtrioration intellectuelle (inhibiteurs de la cholinestrase) nont pas deffet dans les DFT et peuvent mme parfois aggraver les troubles du comportement.

Une prise en charge orthophonique peut aider le maintien du langage et viter (ou retarder) la survenue de troubles de la dglutition dangereux. Lorthophonie est dautant plus importante que les troubles du langage peuvent empcher le malade de sexprimer clairement, ce qui peut accentuer ses troubles du comportement (agressivit, colre..). Si possible, une activit effectue dans le cadre dun accueil ou dun hpital de jour doit tre mise en
place, puisquun environnement nouveau, diffrent du domicile, permet souvent de rduire les troubles du comportement. En effet, ces structures de jour vont proposer des soins thrapeutiques et relationnels essentiels la qualit de vie de la personne malade.
Q uelles seront les bnfices du traitement ?

Ces traitements peuvent amliorer notablement les troubles du comportement, ce qui permet au malade de rester plus facilement dans sa famille. Cependant, ils ne permettent ni maintien ni retour de lautonomie, la maladie nissant toujours par prendre le dessus.

Un soutien psychologique est surtout ncessaire pour les proches, car les personnes atteintes de DFT nont souvent pas conscience dtre malades. Malgr tout, elles apprcient davoir au l des annes un rfrent mdical de conance qui les aidera expliquer leurs proches les modications du comportement quelles-mmes ne comprennent pas et ne matrisent pas. Dans certains cas, le psychologue peut tre amen jouer un rle de mdiateur entre le malade et sa famille, pour permettre de faciliter les relations et de mieux comprendre la maladie. Les proches, quant eux, souffrent beaucoup tout au long de la maladie, dabord en raison des changements de comportement qui gnrent de fausses interprtations ( il/elle ne maime plus , il/elle devient alcoolique ou dprime ) et sont difciles accepter. De plus, le malade devient vite indiffrent, se dsintresse de sa famille, des affaires familiales, ce qui est particulirement douloureux pour lentourage. Enn, lorsque la maladie saggrave, la rduction de lexpression verbale et donc de la communication et la perte progressive dautonomie sont sources danxit, de dtresse et de sentiment dimpuissance. Les membres de la famille doivent donc bncier dun soutien psychologique qui les aidera galement faire face aux responsabilits nouvelles (prodiguer les soins, prendre la dcision de placer le malade en institut spcialis) et au sentiment de culpabilit qui survient souvent.
Q ue peut-on faire soi-mme pour se soigner ou pour soigner la personne atteinte?

De faon gnrale, plus le malade est actif sur les plans physique et mental et plus longtemps il pourra maintenir ses capacits, sa mobilit et donc sa qualit de vie. Lobjectif est, dans tous les cas, de maintenir le malade le plus longtemps possible dans son environnement familial. Dans la mesure du possible, il faut que la personne atteinte fasse conance ses proches pour grer les problmes (notamment nanciers) et prendre les dcisions sa place. De plus, la conduite automobile savre rapidement trs dangereuse, et il est prfrable que le malade cesse de conduire. Enn, les troubles du sommeil peuvent tre attnus au dbut par des mesures simples comme labsence de consommation de caf ou de th laprs-midi. Il faut galement limiter la consommation dalcool, surtout en grande quantit, qui perturbe le sommeil. Des siestes permettent souvent de rduire les troubles du comportement de la n de journe. En cas de troubles de la dglutition, le recours une eau glie (paissie) est utile pour
limiter les risques de fausses routes (passage du liquide dans les voies respiratoires).

Le suivi est assur en consultation de neurologie ou de neuro-psychiatrie hospitalire, souvent dans les centres mmoire mais aussi parfois en psychiatrie. Lorsque ltat du malade saggrave, celui-ci peut ventuellement tre plac en institution ou dans un tablissement de soins de longue dure spcialis.

Il est ncessaire de signaler, en toute situation durgence, la nature exacte des mdicaments pris ainsi que leur dose. Ceci permet dviter que soient administrs des mdicaments dont lassociation est incompatible et dviter des surdosages accidentels. Par ailleurs, les maladies gnrales (infections, maladies digestives) peuvent se manifester trs diffremment chez les personnes atteintes de DFT : agitation, changement brutal du comportement ce qui doit pousser les proches faire examiner le malade.

Non, la DFT ne peut pas tre prvenue.
Vivre avec
Q uelles sont les consquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, sportive ?
La DFT bouleverse totalement la vie du malade et celle de sa famille, sur tous les plans (familial, nancier, professionnel). Peu peu, la gestion du budget, les achats, lutilisation des moyens de transport, les soins personnels y compris lhygine personnelle et la prise des mdicaments ncessitent lassistance dun proche. La conduite automobile devient rapidement dangereuse. En raison des troubles du comportement, lentourage est amen surveiller de prs le malade qui peut se montrer agressif, colreux ou compltement indiffrent et inconscient du danger. Ces troubles du comportement sont trs difciles supporter pour les proches, qui doivent encaisser les crises de colre aussi bien que lindiffrence totale. Ils sont souvent responsables dun isolement social, les amis et parfois la famille ne comprenant pas toujours que les carts de la personne atteinte (mauvaise plaisanterie, langage grossier ou agressif) sont dus sa maladie et ne sont absolument pas intentionnels. Evidemment, lactivit professionnelle ne peut plus tre assure. Le malade, pour sa propre protection, doit gnralement tre mis sous tutelle judiciaire. Le tuteur, souvent un membre de la famille, doit assurer la place du malade la gestion nancire, des achats quotidiens la gestion du compte bancaire. Lorsque la maladie volue, le malade perd peu peu son autonomie et devient incapable deffectuer seul les gestes quotidiens (toilette, repas). An dallger la charge que reprsente le maintien du malade domicile, des interventions extrieures (services de soins inrmiers, garde malade, auxiliaire de vie, aide mnagre ou placement en institut
spcialis) peuvent tre mises en place. Ces priodes de rpit pour les proches sont absolument primordiales.
En savoir plus
La recherche porte sur les mcanismes lorigine des diffrentes formes de DFT et la dcouverte des anomalies gntiques en cause dans les formes familiales. Lefcacit de certains mdicaments (dont lamantadine) sur les troubles du comportement est actuellement value chez des personnes atteintes de DFT.

En contactant les associations de malades consacres cette maladie ou aux autres formes de dmence. Vous trouverez leurs coordonnes en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numro azur, prix dun appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).

En France, les DFT font partie des affections de longue dure (ALD) qui donnent droit une prise en charge 100 % des frais mdicaux par la Scurit Sociale. Des prestations de compensation du handicap (PCH) peuvent tre alloues aux malades de moins de 60 ans. Aprs 60 ans, lallocation personnalise dautonomie (APA) peut permettre de bncier daides la vie quotidienne. Dans tous les cas, il faut sadresser la Maison dpartementale des personnes handicapes (MDPH). De plus, certaines aides sont nances par la scurit sociale. Cest le cas pour les soins en hpital de jour ou les soins inrmiers domicile. En revanche, lhbergement temporaire ou laccueil de jour sont la charge du malade (et de sa famille).
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AVEC LA COLLABORATION DE : Docteur Bruno Dubois Centre de rfrence des dmences rares CHU Hpital Piti-Salptrire - Paris Docteur Florence Lebert Centre Mmoire de Ressources et de Recherches - maladie de Pick CHRU Lille Centre Mdical des Monts de Flandre Bailleul
Association France Alzheimer
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Ataxie tlangiectasie

l Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

l A quoi est-elle due ?

l Quelles en sont les manifestations ?

l Comment expliquer les symptmes ?

l Quelle est son volution ?

l En quoi consistent les examens complmentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Les aspects gntiques

l Peut-on faire un diagnostic prnatal ?

l Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

Le traitement, la prise en charge, la prvention

l Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

l Comment se faire suivre ?

l Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie ?

l Les prestations sociales en France

Ce document a t raliS par :

Association Franaise des Conseillers en Gntique

l Combien de personnes sont atteintes de cette maladie ?

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l A quoi est due cette maladie ?

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l Quelles sont les manifestations de la maladie ?

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l Comment expliquer les symptmes ?

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l Quelle est son volution ?

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Les aspects gntiques

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l Peut-on faire un diagnostic prnatal ou pr-implantatoire ?

Le traitement, la prise en charge, la prvention

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l Quelles sont les autres options thrapeutiques ?

l Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

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l Que peut-on faire soi-mme pour se soigner ?

l Comment se faire suivre ?

l Quelles sont les informations connatre et faire connatre en cas durgence ?

l Peut-on prvenir cette maladie ?

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ou les manifestations de CADASIL.

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l Comment entrer en relation avec dautres malades atteints de la mme maladie ?

l Les prestations sociales en France

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Pour obtenir dautres informations sur cette maladie

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Association CADASIL France

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Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

Q ui peut en tre atteint ? Est-elle prsente partout en France et dans le monde ?

A quoi est-elle due ?

Q uelles en sont les manifestations ?

C omment expliquer les symptmes ?

Q uelle est son volution ?

Les aspects gntiques

Le traitement, la prise en charge, la prvention

Q uelles seront les consquences du traitement pour la vie quotidienne ?