PERGUNTAS FREQUENTES SOBRE BIOISENO

1) Em relao comprovao de farmacocintica linear a mesma poder ser feita atravs de documento disponvel no site do FDA? No caso de pesquisa em literatura, qual o procedimento a seguir em caso de informaes divergentes? Ainda sobre este assunto, estamos tendo dificuldade em encontrar informaes para alguns frmacos, como proceder neste caso? De acordo com o disposto no 4 do artigo 5 da RDC n 37/2011 responsabilidade da requerente a obteno de dados acerca da linearidade farmacocintica do ativo em estudo. O dado cientfico dever possibilitar a caracterizao da proporcionalidade, ou ausncia de proporcionalidade, na relao parmetro farmacocintico (Cmax e ASC0-t) versus dose administrada. Caso o documento do site da FDA contenha tal informao, esta poder ser utilizada. Os artigos cientficos devero estar publicados em revistas indexadas. No caso de informaes divergentes h que se avaliar o peso das evidncias, como por exemplo, qualidade do estudo e nmero de voluntrios envolvidos. Em caso de ausncia de informaes sobre a linearidade, a bioiseno das demais dosagens no ser aceita, devendo a empresa realizar estudos de BE com a maior e menor dosagem, ou conduzir estudo para avaliar a linearidade da farmacocintica do ativo, e posteriormente definir qual dosagem ser utilizada no estudo de BE, atendendo aos ditames da RDC n 37/2011. 2) De acordo com a Instruo Normativa n 004/2011 no necessria a realizao de estudo de bioequivalncia para o frmaco metronidazol. Gostaramos de saber se para o frmaco benzoilmetronidazol (medicamento referncia Flagyl ) necessria a conduo de estudo de bioequivalncia, uma vez que o analito a ser quantificado, de acordo com a Lista 2 (portal da ANVISA), para este medicamento o metronidazol. O benzoato de metronidazol (ou benzoilmetronidazol) um ster do metronidazol, porm menos solvel:

Meio (a 37C) gua HCl 0,01M Tampo fosfato pH 6,8

Solubilidade (mg/mL) 0,2 0,4 0,2

Volume (mL) necessrio para solubilizar 400 mg 2000 1000 2000

Fonte: Bempong et al., J Pharm Biomed Anal 2005. Ou seja, o benzoilmetronidazol um frmaco de baixa solubilidade de acordo com o SCB, pois o volume necessrio para solubilizar 400 mg 4 vezes maior que o limite de solubilidade do SCB, estabelecido no artigo 9 da RDC n 37/2011. Tal caracterstica inviabiliza a obteno de bioiseno baseada no SCB, conforme disposto no artigo 16 da RDC n 37/2011. Ademais, de acordo com dados da bula do medicamento de referncia (obtidos a partir do trabalho de Alestig et al., Scand J Infect Dis, 1980), a absoro do benzoilmetronidazol 30% inferior a do metronidazol. Com isso, dado que a biodisponibilidade absoluta do metronidazol de 99%, pode-se inferir que a frao de dose absorvida do benzoilmetronidazol seja inferior a 85%, limite para classificao de um frmaco como sendo de alta permeabilidade. Ainda, Houghton e colaboradores (Br J Clin Pharmac, 1982) compararam a farmacocintica do metronidazol em homens, aps a administrao de doses nicas de metronidazol e benzoilmetronidazol. Como resultado encontrou-se que a biodisponibilidade do metronidazol a partir da administrao do benzoilmetronidazol, foi significativamente menor que aquela obtida pela administrao direta do metronidazol (biodisponibilidade relativa mdia de 80%). A meia vida de absoro foi significativamente menor para o metronidazol comparado ao benzoilmetronidazol, corroborando os dados supramencionados. Dessa forma, como a bioiseno pautada no SCB aplica-se apenas a frmacos de alta permeabilidade e alta solubilidade, que no o caso do benzoilmetronidazol (provavelmente trata-se de um frmaco SCB IV), h que se conduzir estudo de bioequivalncia para suportar o registro de medicamentos contendo o ativo benzoilmetronidazol.

3) De acordo com o Art. 4 inciso V, os estudos de bioequivalncia para medicamentos genricos ou similares sero dispensados para medicamentos de uso oral que contenham frmacos destinados a ao local no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 (acessvel no portal da ANVISA). Nesse caso existe tambm a recomendao quanto adoo de formulao qualitativamente igual, no que se refere aos excipientes do medicamento comparador, ou basta tratar-se de frmaco da lista 3 para garantir a candidatura a bioiseno?

Recomendamos que as formulaes sejam o mais semelhante possvel para reduzir os riscos de inequivalncia teraputica. As diferenas entre as formulaes devem ser justificadas para que sejam avaliados os riscos. 4) De acordo com o Art. 4 inciso I, os estudos de bioequivalncia para medicamentos genricos ou similares sero dispensados para solues aquosas que contenham o mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento de referncia e excipientes de mesma funo que aqueles presentes no medicamento comparador. Um nico excipiente pode ter vrias funes. Como saberemos a funo do excipiente do medicamento de referncia? A requerente dever avaliar a formulao do medicamento referncia de forma a entender a razo de uso dos excipientes presentes no produto em questo e com base nesta avaliao dever justificar a utilizao dos excipientes na formulao teste. 5) De acordo com o Art. 4 , pargrafo 2 , inciso I, diferenas entre as formulaes dos medicamentos teste e referncia, no que diz respeito ao uso de excipientes com funo de conservante, tampo ou espessaste, devero ser devidamente justificadas. Se o conservante utilizado em nossa empresa X e o conservante do medicamento de referncia Y, sendo que o conservante X seguro, porque deveremos utilizar Y? Qual a justificativa aceita pela ANVISA para utilizar X, uma vez que mencionado que as diferenas devero ser devidamente justificadas?

A justificativa aceita pela Anvisa a razo de utilizao de tal excipiente. Se a empresa utiliza na formulao teste o conservante X porque j faz uso dessa substncia, que comprovadamente segura para a via de administrao, lesta situao dever ser relatada.

6) O Art 4 , pargrafo 2 , III traz que a requerente dever apresentar justificativa acerca da quantidade utilizada de cada excipiente. De que forma?

A quantidade de excipiente utilizada deve ser justificada utilizando-se as bases de dados a seguir, em ordem de prioridade: bula do medicamento de referncia, bulas de medicamentos comercializados contendo o frmaco de interesse, banco de dados de ingredientes inativos como aquele mantido pela FDA, handbook de excipientes ou artigos cientficos de revistas indexadas, etc). 7) De acordo com o item 4.1.1 do anexo dever ser apresentada justificativa acerca da quantidade utilizada dos excipientes crticos na formulao teste. Os excipientes crticos so aqueles que afetam a biodisponibilidade? A ausncia de excipiente crtico deve ser relatada? Sim. A RDC 37/2011 traz alguns exemplos de excipientes crticos. A requerente dever pesquisar se algum outro excipiente presente na formulao pode afetar a biodisponibilidade. Quando no existir excipiente crtico reportar que no se aplica.

8) De acordo com o Art. 11, a requerente dever apresentar dados comprobatrios da rpida dissoluo do frmaco a partir da forma farmacutica, tanto para o medicamento teste quanto para o medicamento de referncia. Onde devem ser feitos os testes? Nos centros de Equivalncia Farmacutica, conforme a RDC 31/2010.

9) No anexo da RDC n 37/2011 (Relatrio para solicitao de bioiseno), item 3.1 Delineamento do estudo de solubilidade h solicitao de informaes sobre o fabricante da matria-prima utilizada no estudo. Quais informas so necessrias? Nome e endereo do fabricante. 10) De acordo com o Art. 5, pargrafo 8, na hiptese de limitao da solubilidade do frmaco, o requerente dever conduzir estudos de BD/BE tanto com a maior quanto com a menor dosagem. Em caso de o frmaco ter classificao BCS II ou IV, a bioequivalncia deve ser conduzida com a maior e a menor dosagem? Em caso de farmacocintica linear poder ser conduzido apenas um estudo de BD/BE. No caso de farmacocintica no linear, para estabelecer com qual dosagem ser conduzido o estudo de bioequivalncia, a requerente dever seguir o que est preconizado no Art. 5 da RDC 37/2011. Se o aumento na dose resultar em um aumento desproporcionalmente menor nos parmetros farmacocinticos ASC ou Cmax, pesquisar se a saturao causada pela baixa solubilidade, considerando as caractersticas fsico-quimicas do frmaco, o tipo de transporte que sofre (passivo, ativo), etc. Se for causada pela baixa solubilidade a sim o estudo dever ser conduzido com as duas dosagens. 11) Em caso de o medicamento referncia no ser o mesmo para as diferentes dosagens o estudo de BD/BE ser conduzido com a dosagem apropriada e as demais dosagens podero ser dispensadas do estudo de bioequivalncia? O entendimento quanto ao medicamento de referncia no foi alterado. Se as diversas dosagens possuem referncias diferentes, devero ser conduzidos diferentes estudos, um para cada referncia. 12) Para os medicamentos que so candidatos bioinseo presentes na IN 4/2011 ser necessrio proceder adequao frmulao do medicamento referncia ou somente um perfil de dissoluo comparativo suficiente? Somente o perfil de dissoluo no suficiente. De acordo com o Art. 13, a formulao do medicamento teste dever conter excipientes bem estabelecidos para a forma farmacutica, via de administrao e frmaco em questo, em quantidades compatveis com a funo que se pretende e de acordo com o 1, recomenda-se que a formulao teste empregue os mesmos excipientes presentes na formulao do medicamento de referncia. Os frmacos candidatos bioiseno presentes na IN 4/2011 devero ainda cumprir todos os demais requisitos da Seo III.

13) O medicamento referncia no apresenta rpida dissoluo conforme critrios estabelecidos nos Arts 11 e 12 da RDC 37/2011. O que fazer neste caso? Cabe s empresas que tm interesse na bioiseno verificar se o perfil de dissoluo do medicamento referncia em vigor compatvel com os parmetros exigidos para a bioiseno,

conforme Arts 11 e 12 da RDC 37/2011. Caso o medicamento de referncia no apresente rpida dissoluo, deve ser realizado estudo de BD/BE convencional. As empresas devem se programar para cumprir prazos previstos para registro e ps-registro de medicamentos, que no sero prorrogados em funo de dificuldades nos testes requeridos para bioiseno.