La resistencia a la insulina:

Diabetes

Hiperglucemia

Enfermedad cardiovascular

Resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Poblacin con necesidades de intervencin mdica

Cardiopata y riesgo de cardiopata
Riesgo a 10 aos >20% 2 mas factores de riesgo Riesgo a 10 aos 10 a 20% Cambios en estilo de vida Tratamiento farmacolgico

2 mas factores de riesgo Riesgo a 10 aos <10% 0 a 1 factor de riesgo

Total

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Historia natural de la diabetes tipo 2

Genes Medio ambiente -Nutricin -Obesidad -Ejercicio

Inicio de la diabetes
Complicaciones

Discapacidad
Intolerancia a la glucosa
Resistencia a la insulina Hiperinsulinemia LDL Triglicridos

Hiperglucemia en desarrollo
Aterosclerosis Hiperglucemia Hipertensin Retinopata Nefropata Neuropata

Muerte
Ceguera Insuficiencia renal Enfermedad coronaria Amputacin

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Historia natural de la diabetes tipo 2

Obesidad Intolerancia a la glucosa Glucosa postprandial Glucosa plasmtica Diabetes Hiperglucemia descontrolada

Glucosa en ayuno

Resistencia a la insulina Funcin relativa de la clula Beta Niveles de insulina

Aos de diabetes

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Diabetes mellitus tipo 2: Doble dao

Deterioro en la accin de la insulina

Resistencia a la insulina

Deterioro en la funcin de la clula beta

Defecto en la secrecin de insulina

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Resistencia a la insulina

Los tejidos del cuerpo tienen una reducida sensibilidad a la accin de la insulina Se afecta la captacin de glucosa en
Msculo Grasa

La insulina deja de suprimir la produccin heptica de glucosa

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina ocurre por igual para

insulina exgena insulina endgena

Se desplaza a la izquierda la curva dosis respuesta Disminuye el efecto mximo de la insulina

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Causas de hiperglucemia en diabetes mellitus tipo 2

Resistencia a la insulina
Defectos receptor y postreceptor

Tejidos perifricos
(Msculo esqueltico)

Hgado

Produccin de glucosa

Captacin de glucosa

Glucosa
(-) (+)

Pncreas

Empeorada secrecin de insulina

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Resistencia a la insulina en diabetes tipo 2

Efectos sobre el hgado y los tejidos perifricos

Produccin heptica de glucosa

Captacin perifrica de glucosa

Insulina plasmtica

Insulina plasmtica

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Asociacin entre grasa visceral y resistencia a la insulina

Sensibilidad a la insulina

% de grasa abdominal central

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Metabolismo de la grasa

Masa adiposa

Hgado

Liplisis
Exceso de cidos grasos
Tejido adiposo visceral

Exceso de cidos grasos Masa adiposa

Tejido adiposo subcutneo

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Papel de los cidos grasos libres en la hiperglucemia

Grasa

Liplisis
Msculo Oxidacin de AGL Movilizacin de AGL

Hgado Oxidacin de AGL

Utilizacin de glucosa

Hiperglucemia

Gluconeognesis

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Efectos de los cidos grasos libres sobre el metabolismo de la glucosa

Glucosa
Receptor de insulina

Insulina

ATP
Fosforilacin de serina
P110 p85 IRS
Fosforilacin de tirosina

Translocacin

GLUT4
mRNA

Acil CoA grasa

AGL

PKC

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Efecto de rosiglitazona sobre los lpidos

cidos grasos libres (mg/dL)

Gliburide

RSG 4 mg/da RSG 8 mg/da

Semana de tratamiento

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Tiazolidinedionas: efecto sobre la grasa corporal

Los datos sugieren que las tiazolidinedionas:

Incrementan la grasa perifrica subcutnea Reducen la grasa intraheptica y visceral Pueden incrementar la oxidacin total de grasa

La resistencia a la insulina y la disfuncin de la clula beta producen hiperglucemia en la diabetes mellitas tipo 2
Resistencia a la insulina Liplisis

Disfuncin de clula beta

Hgado
AGL

Pncreas

TNF alfa Tejido adiposo

Degranulacin de clula beta Reducido contenido de insulina

Produccin heptica de glucosa

Insulina plasmtica
Hiperglucemia

Transporte y actividad de GLUT 4

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Diabetes mellitus tipo 2: Doble dao

Deterioro en la accin de la insulina

Resistencia a la insulina

Deterioro en la funcin de la clula beta

Defecto en la secrecin de insulina

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

La tolerancia a la glucosa normal tiene un amplio espectro de sensibilidad a la insulina

Hombres caucsicos Prepberes Mujeres caucsicas Ancianos

Dieta alta en carbohidratos

Mexico-americanos 2 trimestre de embarazo Pubertad

Obesidad
3er trimestre de embarazo

ndice de sensibilidad a la insulina

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Estadios de la diabetes tipo 2

Funcin de la clula beta (%)

Intolerancia Hiperglucemia a la glucosa postprandial

Diabetes tipo 2

Aos a partir del diagnstico

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Diabetes tipo 2

Funcin disminuida de la clula beta

Secrecin de insulina

Prdida de la primera fase de secrecin

Retardo en la secrecin de insulina

Disminuida produccin de insulina

Asociada a prdida progresiva de la respuesta de insulina

Inadecuada respuesta de la insulina con relacin a la accin de la insulina

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Disfuncin de la clula beta en la diabetes tipo 2

Respuesta aguda de la insulina ante la glucosa por va intravenosa Control Diabetes tipo 2 Insulina plasmtica (uU/mL)

= 20 g IV de glucosa

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Pico de respuesta de la insulina despus de una carga oral de glucosa

Sanos

Pico de respuesta de insulina (% de la poblacin)

Intol. glu

Distribucin de frecuencia para cada poblacin

DM2

Tiempo despus de la carga oral de glucosa

Historia natural de la diabetes mellitus

Entre ms resistencia a la insulina, existe ms leptina.

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Historia natural de la diabetes tipo 2

Obesidad Intolerancia a la glucosa Glucosa postprandial Glucosa plasmtica Diabetes Hiperglucemia descontrolada

Glucosa en ayuno

Resistencia a la insulina Funcin relativa de la clula Beta Niveles de insulina

Aos de diabetes

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

El sndrome de resistencia a la insulina

Manifestaciones clnicas
Obesidad central Acanthosis nigricans Intolerancia a la glucosa
Hipertensin Aterosclerosis Sndrome de ovarios poliqusticos

Anomalas bioqumicas Intolerancia a la glucosa

Resistencia a la insulina Hiperinsulinemia

Dislipidemia

Anomalas vasculares

Hipertrigliceridemia Trombolisis anmala Bajo HDL Disfuncin endotelial Alto LDL

Hiperuricemia

Disfuncin de msculo liso

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Clases farmacolgicas de agentes para la diabetes tipo 2

Clase
Tiazolidinedionas Rosiglitazona Pioglitazona Biguanidas Metformin

Accin
Se unen al receptor gama del peroxisoma proliferador activado en msculo, grasa e hgado para disminuir la resistencia a la insulina Disminuye la produccin heptica de glucosa

Secretagogos de insulina Sulfonilureas Estimula la secrecin de clulas beta pancreticas Repaglinida par aumentar el gasto de insulina Nateglinida Inhibidores de la alfa glucosidasa Acarbosa y Miglitol Insulina Inhibe enzimas intestinales que rompen carbohidratos, con lo cual retardan su absorcin

Incrementa la captacin de glucosa por los tejidos sensibles a insulina

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

UKPDS: Metformin en pacientes con sobrepeso

Metformin HbA1c= 7.4%
Cambio en el riesgo Valor de p

Sulfonilurea/insulina HbA1c= 8.0%

Cambio en el riesgo Valor de p

Cualquier desenlace relacionado a diabetes Muertes relacionadas a diabetes Infarto al miocardio Evento vascular cerebral Enfermedad microvascular

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Tiazolidinedionas en la terapia de diabetes

Revierten la etiologa subyacente -Mejoran la resistencia a la insulina Se adquiere control de la glucosa sin dar hipoglucemias -TZD solos o con metformin (no incrementan la insulina) Posibles efectos benficos secundarios -Preservan la funcin del pncreas Pueden reducir la progresin de la enfermedad -Protector cardiovascular Mejora dislipidemias (aumentan HDL, bajan TG, LDL) Disminuyen la microalbuminuria Disminuyen la hipertensin Disminuyen la proliferacin/migracin de la pared arterial Incrementan los mecanismos trombolticos

La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2

Abordaje de pacientes con resistencia a la insulina y diabetes tipo 2

Sobrepeso (Presuntamente con resistencia a la insulina)

TZD
(No afectados por insuficiencia renal)

y/o

Metformin
(Excepto en enfermedad renal o gastrointestinal)

Agregar

Agregar

Nateglinida/Repaglinida/Sulfonilurea Incrementan la secrecin de insulina

Agregar

NPH al acostarse o glargina: Controlan la glucemia en ayuno