Captulo

Neurofisiologia

:r
PROPRIEDADES DESEJVEIS PARA OS ANESTSICOS LOCAIS
A anestesio local definida como uma perda de sensibilidade, causada por uma depresso da excitao nas terminaes nervosas ou uma inibio do processo de conduo nos nervos perifricos numa rea circunscrita do corpo.! Uma caracterstica importante da anestesia local a produo da perda de sensibilidade sem induo da perda de conscincia. Nesta rea principal, a anestesia local difere dramaticamente da anestesia geral. H muitos mtodos de induzir anestesia local: 1. Trauma mecnico. 2. Baixa temperatura. 3. Anoxia. 4. Irritantes qumicos. 5. Agentes neurolticos, como o lcool e o fenol. 6. Agentes qumicos, como os anestsicos locais. No entanto, somente aqueles mtodos ou substncias que induzem um estado transitrio e completamentereversvel de anestesia tm aplicao na prtica clnica. As seguintes so propriedades julgadas mais desejveis para um anestsico local: 1. No deve ser irritante para o tecido ao qual aplicado. ponto de administrao para o sistema cardiovascular. A toxicidade em potencial de uma droga fator importante em sua considerao para uso como anestsico local. A toxicidade varia grandemente entre os anestsicos locais atualmente em uso. A toxicidade discutida mais minuciosamente no Capo 2. Embora seja caracterstica desejvel, nem todos os anestsicos em uso clnico hoje satisfazem ao critrio de serem eficazes, independentemente de a droga ser injetada ou aplicada localmente. Vrios dos anestsicos locais mais potentes (p. ex., a procana ou a mepivacana) demonstram ser relativamente ineficazes quando aplicados de maneira tpica mucosa. Para serem eficazes como anestsicos tpicos, essas drogas precisam ser aplicadas em concentraes que comprovadamente sejam irritantes localmente para os tecidos e aumentem o risco de toxicidade sistmica. A diclonina, um potente anestsico tpico, no administrada por injeo devido s suas propriedades irritantes dos tecidos. Lidocana e tetracana, por outro lado, so anestsicos eficazes q,uando administrados por injeo ou aplicao tpica em concentraes clinicamente aceitveis. Os ltimos fatores, incio de ao rpido e durao adequada da ao clnica, so satisfeitos pela maioria dos anestsicos locais clinicamente eficazes em uso atualmente. A durao clnica da ao realmente varia consideravelmente entre as drogas e tambm entre as diferentes preparaes da mesma droga. A durao da anestesia necessria para completar o procedimento uma considerao importante na seleo de um anestsico local. Alm dessas qualidades, Bennerrl relaciona outras propriedades desejveis na seleo de um anestsico local: 7. Deve ter potncia suficiente para induzir anestesia completa sem o uso de solues em concentraes prejudiciais. 8. Deve ser relativamente isento de produzir reaes alrgicas. 9. Deve ser estvel em soluo e prontamente passar por biotransformao no corpo.

2. No deve causar qualquer alteraopermanente da estrutura nervosa. 3. Sua toxicidade sistmica deve ser baixa. 4. Deve ser eficaz, independentemente de ser infiltrado no tecido ou aplicado localmente s mucosas. 5. O tempo de incio da anestesia deve ser o mais breve possvel. 6. A durao de ao deve ser longa o suficiente para permitir que se complete o procedimento, embora no to longa que exija uma recuperao prolongada. A maioria dos anestsicos locais discutidos nesta seo satisfaz aos dois primeiros critrios: So (relativamente) no-in"itantes para os tecidos e completamente reversveis. De fundamental importncia a toxicidade sistmica, porque todos os anestsicos locais injetveis e a maioria dos tpicos finalmente so absorvidos de seu

Medicamentos

P A R TEU

10. Deve ser estril ou capaz de ser esterilizado pelo calor sem deteriorao. Nenhum anestsico local em uso atualmente satisfaz todos esses critrios; entretanto, todos os anestsicos realmente satisfazem a maioria deles. Continuam as pesquisas, num esforo de produzir drogas mais modernas que possuam um mximo de fatores desejveis e um mnimo de fatores negativos.

-:I!
FUNDAMENT_OS DE GERAO E TRANSMISSAO DE IMPULSOS
A descoberta, no final do sculo XIX, de um grupo de substncias qunicas com a capacidade de impedir a dor sem induzir perda. de conscincia foi um dos principais passos no avano das profisses mdica e dentria. Os procedimentos mdicos e odontolgicos, pela primeira vez, podiam ser executados facilmente na ausncia de dor, fator virtualmente admitido pelos profissionais mdicos e odontolgicos contemporneos e seus pacientes. O conceito por trs das aes dos anestsicos locais simples: eles impedem a gerao e a conduo de um impulso nervoso. Com efeito, os anestsicos locais estabelecem um bloqueio de caminho qunico entre a fonte do impulso (p. ex., a inciso do bisturi em partes moles) e o crebro. Portanto, o impulso abortado, impedido de chegar ao crebro, no interpretado como dor pelo paciente. Isso semelhante ao efeito de acender o pavio numa vareta de dinamite. A pavio o "nervo", enquanto a dinamite o "crebro". Se o pavio for aceso e a chama chegar dinamite, ocorrer uma exploso (Fig. 1-1). Quando o nervo estimulado, um impulso propagado e interpreUI!

tado como dor quando chega ao crebro. Se o pavio for aceso, mas for colocada "gua" no meio do caminho, entre a ponta do pavio e a dinamite, o primeiro se queimar at o ponto de aplicao da gua e a chama se extinguir. A dinamite no explodir. Quando um anestsico local colocado em algum ponto entre o estmulo doloroso e o crebro, o impulso nervoso vai at o ponto de aplicao do anestsico local e ento "morre", jamais chegando ao crebro, no ocorrendo a dor (Fig. 1-2). Como, de fato, os anestsicos locais, as drogas mais comumente usadas em odontologia, funcionam para abolir ou impedir a dor? A seguir, h uma discusso das atuais teorias que buscam explicar o modo de ao dos anestsicos locais. Para entender melhor sua ao, contudo, o leitor precisa ter familiaridade com os fundamentos da conduo nervosa. A seguir, h uma reviso das caractersticas e propriedades relevantes da anatomia e fisiologia nervosas.

Neurnio
O neurnio, ou clula nervosa, a unidade estrutural do sistema nervoso. capaz de transmitir mensagens entre o sistema nervoso central (SNC) e todas as partes do corpo. H dois tipos bsicos de neurnio: o sensitivo (aferente) e

~
..I
..,

4ID

Figura 1-1. O pavio aceso e a chama chega dinamite; ocorre uma exploso, e o paciente apresenta dor.

Figura 1-2. O anestsico local colocado em algum ponto entre o estmulo doloroso e o crebro (dinamite). O impulso nervoso vai at o ponto de aplicao do anestsico local e ento "morre", jamais alcanando o crebro, e a dor no ocorre.

CAPTULO

1 N eurofisiologia

o motor (eferente). A estrutura bsica destes dois tipos neuronais difere significativamente (Fig. 1-3). Os neurnios sensitivos capazes de transmitir a sensao de dor consistem em trs partes principais.3 O processo perifrico (tambm conhecido como a ZOT1Il dendrtica), composto por uma arborizao de terminaes nervosas livres, o segmento mais distal do neurnio sensitivo. Estas terminaes nervosas livres respondem estimulao produzida nos tecidos em que se situam, provocando um impulso que transmitido centralmente ao longo do nxnio. Este uma estrutura fina semelhante a um cabo e que pode ser muito longa (o axnio da lula gigante mede 100 a 200 em). Em sua extremidade mesial (ou central), h uma arborizao semelhante observada no processo perifrico. No entanto, nestes casos, as arborizaes formam sinapses com vrios ncleos no SNC para distribuir impulsos que chegam (sensitivos) a seus locais apropriados no SNC para interpretao. O carpoceluJor a terceira parte do neurnio. No neurnio sensitivo descrito aqui, o corpo celular est localizado a uma distncia do axnio ou via principal para transmisso de impulsos neste nervo. O corpo celular do nervo sensitivo, portanto, no est envolvido no processo de transmisso de impulsos, sendo sua funo primria proporcionar o suporte metablico vital para o neurnio inteiro (Fig. 1-3, H).

As clulas nervosas que conduzem impulsos do SNC para a periferia so denominadas neurnios motures e so estruturalmente diferentes dos neurnios sensitivos descritos anteriormente, pois seu corpo celular fica interposto entre o axnio e os dendritos. Nos neurnios motores, o corpo celular no somente componente integrante do sistema de transmisso de impulsos, mas tambm proporciona suporte metablico para a clula. Perto de sua terminao, o axnio se ramifica com cada ramq, finalizando como terminao bulbosa do axnio (ou boto). As terminais do axnio fazem sinapse com clulas musculares (Fig. 1-3,A).

Axnio
A fibra nervosa nica, o axnio, um longo cilindro de citoplasma neural (axoplasma), envolto numa bainha fina, a membrana nervosa ou axolema. Os neurnios tm um corpo celular e um ncleo, como todas as outras clulas; entretanto, diferem de outras clulas por terem um processo axonal, do qual o corpo celular pode estar a uma considervel distncia. O axoplasma, uma substncia gelatinosa, separado dos lquidos extracelulares por uma membrana nervosa contnua. Em alguns nervos, a prpria

Placa matara terminal Vesculas contendo neurotransmissores Corpo celular Ncleo

SNC

Sinapse com outro neurnio

Clula de msculo esqueltico

Corpo celular Ncleo

SNC Axnioou processo central

P E R I F E R I A

Figura1-3. A,.Neurnio motor multipolar. B, Neurnio sensitivo unipolar. (Extrada de: Liebgott B: Anntomicolbosisof dentistry, ed 2, St. Loui, 2001. Mosby.)

Medicamentos P A R TEU

M
tados com suas extremidades hidrfilas (polares) voltadas para a superncie externa e as extremidades hidrofbicas (no-polares) projetando-se para o meio da membrana (Fig. 1-4, A). As protenas so visualizadas como elementos primrios de organizao das membranas (Fig. 1-4, B).5 As protenas so classificadas como protenas de transporte (canais, transportadores ou bombas) e stios receptores. Pensa-se que as protenas de canais sejam poros contnuos atravs da membrana, permitindo que alguns ons (Na+, K+, Ca++)tenham fluxo passivo, enquanto outros canais tm "portes", permitindo o fluxo inico apenas quando o porto estiver "aberto".4 A membrana nervosa situa-se na interface entre o lquido extracelular e o axoplasma. Separa concentraes inicas altamente diversas no interior do axnio daquelas do exterior. A membrana nervosaem repouso tem uma resistncia eltrica cerca de 50 vezes acima daquela dos lquidos intracelular e extracelular, assim impedindo a passagem de ons sdio, potssio e cloreto no sentido decrescente de seus gradientes de concentrao. No entanto, quando um impulso nervoso passa, a condutividade eltrica da membrana nervosa aumenta aproximadamente 100 vezes. Este aumento de condutividade permite a passagem de ons sdio e potssio ao longo de seus gra; dientes de concentrao atravs da membrana nervosa. E o movimento desses ons que proporciona fonte de energia imediata para a conduo de impulsos nervosos ao longo do nervo. Algumas fibras so cobertas por uma camada lipdica isolante de mielina. Nos vertebrados, as fibras nervosas mielinizadas incluem todos os axnios, exceto os menores (Tabela 1-1).6 As fibras nervosas mielinizadas (Fig. 1-5) ficam encerradas em camadas de bainhas da lipoprotena mielina enroladas em forma de espiral, as quais realmente constituem uma forma especializada de clula de Schwann. Embora primariamente lipdica (75%), a bainha de mielina tambm contm algumas protenas (20%) e carboidratos (5%).7 Cada fibra nervosa mielinizada est encerrada em sua prpria bainha de mielina. A camada mais externa de mielina consiste no citoplasma da clula de Schwann e em seu ncleo. H constries localizadas a intervalos regulares (aproximadamente a cada 0,5 a 3 mm) ao longo da fibra nervosa mielinizada. Estes so os nados de Rnnvier e formam um intervalo entre duas clulas de Schwann adjacentes e suas espirais de mielina.8 Nestes nodos, a membrana nervosa exposta diretamente ao meio extracelular. As fibras nervosas no-mielinizadas (Fig. 1-6) tambm so cercadas por uma bainha das clulas de Schwann. Grupos de fibras nervosas no-mielinizadas compartilham a mesma bainha. As propriedades isolantes da bainha de mielina possibilitam a um nervo mielinizado conduzir impulsos numa taxa muito mais rpida do que um nervo no-mielinizado de igual tamanho. Fisiologia dos Nervos Perifricos

membrana isolante coberta por uma camada de mielina rica em lipdeos. Pensa-se atualmente que a excitabilidade e a conduo nos nervos sensitivos so atribuveis a alteraes que se desenvolvem no interior da membrana nervosa. O corpo celular e o axoplasma no so essenciais para a conduo nervosa. So, contudo, importantes. O suporte metablico da membrana provavelmente derivado do axoplasma. A prpria membrana nervosa (clula) tem aproximadamente 70 a 80 () de espessura. (Uma unidade de ngstrom tem 1/10.000 de um micrmetro.) A Figura 1-4 representa uma configurao atualmente aceitvel. Todas as membranas biolgicas so organizadasl para bloquearem a difuso de molculas solveis em gua;2 para serem seletivamente permeveis a certas molculas atravs de poros ou canais especializados;3 e para transduzirem informaes por receptores proticos responsivos estimulao qumica ou nsica por neurotransmissores ou hormnios (qumica) ou luminosa, vibratria ou por presso (nsica).4 A membrana descrita como estrutura flexvel no-distensvel, consistindo em duas camadas de molculas de lipdeos (camada bilipdicas de fosfolipdeos) e protenas, lupdeos e carboidratos associados. Os lipdeos so orien-

Camadas de lipdeos

biomoleculares

Grupo polar

---Grupo no-polar

B Figura1-4. A, Configurao de uma membrana biolgica. B, Membrana lipoprotica heterognea, conforme sugerido por Singer e Nicholson.5 (Redesenhada de: Corvino BG, Vassalo HG: Localanesthetics: mechanismof actionand clinicaluse,New York, 1976, Grune and Stratton.)

A funo de um nervo carregar mensagens de uma parte do corpo para outra. Estas mensagens, sob a forma de potenciais de ao eltricos, so chamadas impulsos. Os potenciais de ao so despolarizaes transitrias da membrana que decorrem de um breve aumento da permeabilidade da membrana para o sdio e geralmente tambm de um aumento tardio na permeabilidade para

CAPTULO

1 Neurofisiologia

TABELA 1-1 Classificao dos Nervos Perifricos de Acordo com o Tamanho das Fibras e as Propriedades Fisiolgicas

Classede Fibra A

Velocidade de
Subclasse

Mielina +

Dimetro, IJ

conduo (m/s)

Localizao

Funo Motora, propnocepao Motora,' propnocepao Tono muscular Dor, temperatura,tato Vrias funes autnomas Vrias funes autnomas Vrias funes autnomas; dor, temperatura, tato

alfa

6-22

30 - 120

beta

6-22

30 - 120

gama delta B

+ + +

3-6 1-4 <3 0,3 - 1,3 0,4 - 1,2

15 - 35 5 -25 3 -15 0,7 - 1,3 0,1 - 2,0

C sC d gamaC -

Merente para os e eferente dos msculos e articulaes. Merente para os e eferente dos msculos e articulaes. Eferente para os fusos musculares Nervos sensitivos aferentes Simptico pr-ganglionar Simptico ps-ganglionar Nervos sensitivos aferentes

(Extr:da de: Berde CB, Strichartz GR: Locolonesthetics. In Milter RD, editor: Anesthesia, ed. 5, Phi!adelphia, 2000, Churchill Livingsrone, pp. 491-521.)

o potssio.9Os impulsos soiniciados por estmulos qumicos, trmicos, mecnicos ou eltricos.

Uma vez iniciado um estmulo em qualquer

Eletrofisiologia

da Conduo Nervosa

fibra ner-

a seguinte a descrio de eventos eltricos que ocorrem

vosa em particular,a amplitude e a forma desseimpulso

continuam constantes, independentemente das alteraes na qualidade do estmulo ou de sua fora. O impulso continua constante sem perder a fora ao passar ao longo do nervo porque a energia usada para sua propagao derivadade energialiberadapela fibranervosa ao longo de seu comprimento, e no unicamente pelo estmulo inicial. O autor de Jong descreveu a conduo do impulso como sendo semelhante ao progresso ativo de uma fasca ao longo de um pavio de plvora.1OUma vez aceso, o pavio queimacontinuamenteao longo de seucomprimento, com um segmento em fogo fornecendo a energia necessria para acender o vizinho. Tal a situao com a propagao de impulsos ao longo de um nervo.
Clula de Schwann

num nervo durante a conduo de um impulso. As sees

subseqentes descrevem os mecanismos precisos para cada uma dessas etapas: Um nervo possui um potencial de repouso (Fig. 1-7, Etapa 1). Este um potencial eltrico negativo de -70 mV que existeatravsda membrana nervosa,sendo produzido por diferentes concentraes de ons a cada lado da membrana (Tabela 1-2). O interior do nervo negativo em relao ao exterior.

Etapa 1. Um estmulo excitao nervo, levando seqncia

de eventos abaixo: A Uma fase inicial de despolariza lenta. O potencial eltrico no interior do nervo torna-se discretamente menos negativo (Fig. 1-7, Etapa IA).

Nodo de Ranvier

~,

/'

Figura 1-5. Estrutura de uma fibra nervosa mielinizada. (Redesenbada de: Jong RM, Local anesthetics, St. Louis, 1994, Mosby.)

Mielina

Medicamentos

PA R TEU

NO-MIELlNIZADA

entre suas concentraes intra e extracelular. Estes gradientes inicos diferem porque a membrana nervosa exibe pfffmeabilidodeseletiva. Estado de Repouso. Em seu
brana nervosa fica:
estado

Axnios

-~~ -

---

Axnio

Clulas de Schwann

figura 1-6.

Tipos

de bainhas das clulas de Schwann.

(Rede-

senhada de: WlldsmithJaw: Peripheral nerve and anaesthetic drugs, Br F Anaesthes58: 692-700,1986.)

Discretamente permevel aos ons sdio (Na+) Livremente permevel aos ons potssio (K+) Livremente permevel dos ons doreto (CI-) O potssio continua dentrodo axoplasma,apesar de sua capacidade de sedifundir livremente atravs da membrana nervosa e de seu gradiente de concentrao (geralmente ocorre difusopassiva de uma regio com a concentrao maior para uma com concentrao menor) porque a carga negativa da membrana nervosa restringe os ons com cargas positivas por atrao eletrosttica. O c/oretocontinua fora da membrana nervosa, em lugar de movimentar-se ao longo de seu gradiente de concentrao para a clula nervosa porque a influncia eletrosttica oposta e quase igual (gradiente eletrosttico de dentro para fora) fora a migraopara fora. A resultante ausncia de difuso do doreto atravs da membrana. O sdiomigra para dentro porque a concentrao (maior fora) e o gradiente eletrosttico (on positivo atrado por potencial intracelular negativo) favorecem tal migrao. Somente o fato de a membrana nervosa em repouso ser relativamente impermevel ao sdio impede um influxo macio deste on. Excitao da Memrana

. . .

de repouso, a mem-

B. Quando o potencial eltrico em queda chega a um nvel crtico, resulta uma fase extremamente rpida de despolarizao. Isto denominado potencialde limiar ou limiar de descarga(Fig. 1-7, Etapa iB). C. Esta fase de despolarizaorpida resulta numa inverso do potencial eltrico atravs da membrana nervosa (Fig. 1-7, Etapa iC). O interior do nervo agora eletricamente positivo em relao ao exterior. Existe um potencial eltrico de + 4{) m V no interior da clula nervosa.H

Etapa 2. Depois destas etapas de despolarizao, ocorre a repolarizao(Fig. 1-7, Etapa 2). O potencial eltrico gradualmente se toma mais negativo dentro da clula nervosa em relao ao exterior at que o potencial de repouso original de -70 mV seja atingido novamente. O processo inteiro (Etapas 1 e 2) exige 1 milissegundo (ms); a despolarizao (Etapa 1) leva 0,3 ms; a repolarizao (Etapa 2) leva 0,7 ms.

Eletroqumica

da Conduo

Nervosa

de eventos precedente depende de dois fatores importantes: a concentrao de eletrlitos no axoplasma (interior da clula nervosa) e dos lquidos extracelularesl e da permeabilidade da membrana nervosa aos ons sdio e potssio.2 A Tabela 1-2 mostra as diferentes concentraes de ons encontradas no interior dos neurnios e nos lquidos extracelulares. Existem diferenas significativas dos ons

A seqncia

Despolarizao. A excitao de um segmento de nervo leva a um aumento da permeabilidade da membrana celular aos ons sdio. Isto efetuado por um alargamento transitrio dos canais inicos transmembrana, o suficiente para permitir a passagem sem obstculos de ons sdio hidratados (ver anteriormente). O rpido influxo de ons sdio ao interior da clula nervosa causa despolarizao da membrana nervosa de seu nvel de repouso at seu limiar de descarga de aproximadamente -50 a -60 mV (Fig. 1-7, Etapas iA e B).12O limiar de descarga realmente a mag;nitude da diminuio tJ potencial transmembrana negativo necessriopara iniciar um potencial de ao (impulso). E necessria uma diminuio do potencial transmembrananegativo de 15 mV(p. ex.,de-70 para-55 mV) para chegar ao potencial de descarga; uma diferena de voltagem inferior a 15 mV no iniciar um impulso. Num nervo normal, o limiar de descargas continua constante. A exposio do nervo a um anestsico local eleva seu limiar de descarga.Elevar o limiar de descargasignificaque mais sdio precisar atravessar a membrana para diminuir o potencial transmembrana negativo at um nvel em que ocorra despolarizao. Quando alcanado o limiar de descarga, a permeabilidade da membrana ao sdio aumenta dramaticamente, e os ons sdio entram no axoplasma. Ao final da despolarizao (o pico do potencial de ao),o potencial eltrico do nervo realmente se inverte; existeum potencial eltrico de + 4{)mV (Fig. 1-7, Etapa i C). O processo inteiro de despolarizao requer aproximadamente 0,3 ms.

CAPTULO

1 N eurofisiologia

lquido extracelular

Na+
Repouso

++++
W
Axoplasma

Membrana do nervo Normal de -70 mV (potencial de repouso)

v///////////////////////////////////////////A

Etapa lAeB

K K+ ~Lt~;;//~/~LLLLL//~~:///A
v///////////////////////////////////////////A

Descarregando em -50 a -60 mV (despolarizao lenta at potencial limiar)

Etapa 1 C

v // // ///

C Na..----

//:::~/ /////////// ////////A Potencial de +40 (despolarizao

rpida)

v///////////////////////////////////////////A

++++
Etapa 2
v///////////////////////////////////////////A

Repolarizao

-60 a -90 mV

Figura 1-7. Superiur, Potencial de repouso. Etapa 1, A e B, Despolarizao 2, Repolarizao.

lenta at limiar. Etapa 1, C, Despolarizao

rpida. Etapa

Repolarizao. O potencial de ao encerrado quando a membrana se repolariza. Isto causado pela extino ("inativao") do aumento de permeabilidade ao sdio. Em muitas clulas, a permeabilidade ao sdio tambm aumenta, resultando no efluxo de K+ e levando a uma repolarizao transmembrana mais rpida e retomo ao seu potencial de repouso (Fig. 1-7, Etapa 2). O movimento dos ons sdio para o interior da clula durante a despolarizao e o subseqente movimento dos ons potssio para fora da clula durante a repolarizao so passivos (no exigem gasto de energia) porque cada on

TABELA 1-2
Concentraes lnicas Intra e Extracelulares
Intracelular

on

(mEqjl)

Extracelular (mEqjI)

Proporo (aproximada)

Potssio (K+) 110 a 170 Sdio (Na+) 5 a 10 Cloreto (CI -) 5 a 10

3a5 14() 110

27:1 1:14 1:11

se movimenta ao longo de seu gradiente de concentrao (mais alto ~ mais baixo). Depois do r~tomo do potencial de membrana ao seu nvel original (-70 mV), existe um pequeno excesso de sdio dentro da clula nervosa, com discreto excesso de potssio extracelularmente. Comea ento um perodo de atividade metablica e, nele, ocorre transferncia ativa de ol}Ssdio para fora da clula atravs da "bomba de sdio". E necessrio um gasto de energia para movimentar os ons sdio para fura da clula nervosa contra seu gradiente de concentrao; esta energia vem do metabolismo oxidativo do trifosfato de adenosina (ATP). Pensa-se que o mesmo mecanismo de bomba seja responsvel pelo transporte ativo de ons potssio para dentro da clula contra seu gradiente de concentrao. O processo de repolarizao inteiro exige 0,7 ms. Imediatamente depois de um estmulo ter iniciado um . potencial de ao, o nervo incapaz, por algum tempo, de responder a mais um estmulo, independentemente de sua fora. Isto denominado perodo refratrio absoluto e tem mais ou menos a mesma durao da parte principal do potencial de ao. O perodo refratrio absoluto seguido por um perodorefratrio relativo, durante o qual um novo

10

Medicamentos P A R TEU

Lado

extracelular

++ ;
I

----

Fechado

Despolarizado

--

++

Aberto

--

--Inativo

--\

-,

i-----1

--

--

~ - -++

Lado
citoplasmtico

--

r---++

-~
++.

--~

J--++

figura 1-8. Estgios de transio dos cauais de sdio. A despolarizao inverte o potencial de membrana de repouso de negativo interior (esquerda) para positivo interior (centro). As protenas do canal sofrem alteraes de conformao correspondentes desde o estado de repouso (fechado) at o estgio de conduo de ons (aberto). As alteraes de estado continuam de aberto (centro)a inativo (direiUl),onde a configurao do canal assume um estado diferente, mas ainda impermevel. Com a repolarizao, o canal refratrio inativado reverte configurao de repouso inicial (esquerda), pronto para a prxima seqncia. (Redesenhada de: Sielgelbaum SA, Koester F: 1onchannels.In Kandel ER, editor: Principiesofneura/ science,ed 3, Norwalk, Conn, 1991, AppletonLange.)

impulso pode ser iniciado, mas somente por um estmulo mais forte do que o normal. O perodo refratrio relativo continua a diminuir at que retome o nvel normal de excitabilidade, ponto em que se diz que o nervo est repolarizado. Durante a despolarizao, a proporo mais importante dos canais de sdio inicos encontrada em seu estado "aberto" (O) (deste modo, permitindo o rpido influxo de Na+). Isto seguido por um declnio mais lento para um estado de "inativao" (1) dos canais para um estado nocondutor. A inativao converte temporariamente os canais para um estado do qual no podem ser abertos em resposta despolarizao (perodo refratrio absoluto). Este estado inativado lentamente convertido de volta, de modo que a maioria dos canais encontrada em sua forma de repouso fechada (C) quando a membrana repolarizada (-70 mV). Com a despolarizao, os canais mudam a configurao, primeiramente para um estado aberto condutor de ons (O) e depois para um estado inativo no-condutor (1).Embora ambos, C e I, correspondam a canais no-condutores, diferem em que a despolarizao pode recrutar canais para'o estado condutor O a partir de C, mas no de 1. A Figura 1-8 descreve os estgios de transio dos canais de sdio.13 Canais da Membrana. Poros aquosos discretos atravs da membrana nervosa excitvel, os chamados canais de sdio (ou de ons), so estruturas moleculares que medeiam sua permeabilidade ao sdio. Um canal parece ser uma lipoglicoprotena firmemente situada na membrana (Fig. 1-4). Consiste em um poro aquoso que abarca a membrana que

seja estreita o suficiente pelo menos num ponto para discriminar entre ons sdio e outros; Na+ atravessa 12 vezes mais facilmente que K+. O canal tambm inclui uma parte que muda a configurao em resposta a alteraes no potencial de membrana, assim "controlando" a passagem de ons atravsdo poro (so descritosos estados C, O e 1). A presena destes canais ajuda a explicar a permeabilidade ou impermeabilidade da membrana a certos ons. Os canais de sdio tm um dimetro interno de aproximadamente 0,3 x 0,5 nm.14 Um on sdio "mais fino" do que um on potssio ou cloreto e, portanto deve difundir-se livremente contra seu gradiente de concentrao atravs dos canais da membrana, entrando na clula nervosa. No entanto, isto no ocorre porque todos estes ons atraem molculas de gua e, deste modo, ficam hidratados. Os ons sdio hidratados tm um raio de 3,4 (), o que aproximadamente 50% maior que os 2,2 (A) de raio dos ons potssio e cloreto. Os ons sdio, portanto, so grandes demais para atravessar os canais estreitos quando um nervo est em repouso (Fig. 1-9). Os ons potssio e cloreto podem atravessar estes canais. Durante a despo/arizao, os ons sdio atravessam rapidamente a membrana nervosa porque as alteraes de configurao que se desenvolvem no interior da membrana produzem um alargamento transitrio desses canais transmembrana at um tamanho adequado para permitir a passagem sem obstculos dos ons sdio contra seu gradiente de concentrao para o axoplasma (transformao de configurao C para O). Este conceito pode ser visualizado como a abertura de um porto durante a despolarizao

CAPITULO

1 N eurofisiologia

11

Lquido extracelular

8
~
ro .~ ;Q .ero c ro

Lquidoextracelular

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Axoplasma

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E
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K+

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ro c eu

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eu c ro

Q)

~ ~

Axoplasma

F'lgUra 1-9. Os canais da membrana estoparcialmente ocludos; o nervo est em repouso. Os ons sdio hidratados potssio (K+) possam passar pelos no-impedidos.

Figura1-10.

Canais da membrana esto abertos; ocorre a

(Na+)

so grandes demais para passar pelos canais, embora os ons

despolarizao. Os ons sdio hidratados (Na+)agora passam desimpedidos atravsdo canalde sdio.

que esteja ocluindo parcialmente o canal na membrana

em repouso (C) (Fig. 1-10).

partir do potencial de repouso, chega-se ao limiar de descarga e ocorre despolarizao rpida. O segmento re~mdespolarizado estabelece correntes locais na membrana em repouso adjacente, e o processo inteiro recomea. As condies no segmento que acaba de ser despolarizado retomam ao normal depois dos perodos refratrios absoluto e relativo. Devido a isto, a onda de despolarizao pode se propagar somente em uma direo. O movimento retrgrado impedido pelo segmento refratrio inexcitvel.

Evidnciasrecentes indicam que existe especificidade de

canal, pois os canais de sdio diferem dos de potssiO.15As portas no canal de sdio esto localizadas perto da superfcie externa da membrana nervosa, enquanto as do canal de potssio esto localizadas perto da superfcie interna da membrana nervosa.

Propagao de Impulsos
Depois do incio de um potencial de ao por um estmulo, o impulso precisa se mover ao longo da superfcie do axnio. A energia para propagao do impulso derivada da membrana nervosa da seguinte maneira: O estmulo rompe o equihrio de repouso da membrana nervosa; o potencial transmembrana invertido momentaneamente, mudando o interior da clula de negativo para positivo, e o exterior, de positivo para negativo. Este novo equihrio eltrico neste segmento de nervo produz correntes locais que comeam com fluxo entre o segmento despolarizado e a rea em repouso adjacente. Estas correntes locais tm fluxo de positivo para negativo, estendendo-se por vrios milmetros ao longo da membrana nervosa. Em decorrncia deste fluxo de corrente, o interior da rea adjacente torna-se menos negativo, e seu exterior, menos positivo. O potencial transmembrana diminui, aproximando-se do limiar de descarga para despolarizao. Quando o potencial transmembrana diminui 15 mV a

Disseminao

do Impulso

O impulso propagado trafega ao longo da membrana nervosa em direo ao SNC. A propagao deste impulso difere, dependendo de ser um nervo mielinizado ou no. Nervos No-mielinizmros. Uma fibra nervosa no-mielinizada basicamente um longo cilindro com membrana celular de resistncia eltrica alta em torno de um centro de axoplasma condutor com baixa resistncia, tudo isto sendo banhado em lquido extracelular com baixa resistncia. A membrana celular com alta resistncia e os meios intra e extracelular com baixa resistncia produzem uma diminuio rpida da densidade de corrente numa curta distncia do segmento despolarizado. Em reas imediatamente adjacentes a este segmento despolarizado, o fluxo de corrente local pode ser adequado para iniciar a despolarizao na membrana em repouso. Mais a distncia, ela provar ser inadequada para chegar ao limiar de descarga. A propagao de um impulso numa fibra nervosa nomielinizada , portanto, caracterizada como um processo

12 Impulso -t

Medicamentos P A R TEU

Impulso v

C -'"'

---...
-- ~

de membrana, no nodo seguinte, at seu potencial de descarga e produo da despolarizao. Um mnimo de talvez 8 a.l O mm de nervo precisa ser coberto pela soluo de anestsico para assegurar um bloqueio total.17

-ttJ:; MODO f: PONTO DE AO DOS ANESTESICOS LOCAIS

'--"

'-

,-,;

Mielina~

Figura 1-1.1.. PropagJIo saltatria. Comparando propagao de impulsos em axnios no-mielinizados (alto) e mielinizados (baixo). Nos axnios no-mielinizados, o impulso se move para a frente por despolarizao seqencial de s~gmentos curtos de membrana adjacentes. A despolarizao nos axnios mielinizados, por outro lado, descontnua; o impulso salta para a frente de nado a nodo. Observe o quanto mais frente o impulso est no axnio mielinizado depois de quatro seqncias de despolarizao. (Redesenbada de: J ong RM: Local anesthetics, St. Louis, 1994, Mosby.)

Deve-se discutir como e onde os anestsicos locais alteram os processos de gerao e transmisso de impulsos. possvel que os anestsicos locais interfiram com o processo de excitao numa membrana nervosa atravs de um ou mais dos seguintes modos: 1. Alterando o potencial de repouso bsico da membrana nervosa. 2. Alterando o potencial de limiar (nvel de descarga). 3. Diminuindo da taxa de despolarizao. 4. Prolongando a taxa de repolarizao. Estabeleceu-se que os efeitos primrios dos anestsicos locais ocorram durante a fase de despolarizao do potencial de ao.18Estes efeitos incluem diminuio na taxa de despolarizao, particularmente na fase de despolarizao lenta. Devido a isto, a despolarizao celular no suficiente para reduzir o potencial de membrana de uma fibra nervosa at seu nvel de descarga, no se desenvolvendo um potencial de ao propagado. No h alterao acompanbando a taxa de repolarizao.

antergrado de arrastamento relativamente lento (Fig. 111). A taxa de conduo em fibras C no-mielinizadas de 1,2 m/s, em comparao com 14,8 a 120 m/s em fibras mielinizadas A-alfa e A-delta.16 Nervos mielinizmks. A propagao de impulsos nos nervos mielinizados difere daquela dos nervos no-mielinizados devido camada de material isolante separando as cargas intra e extracelulares. Quanto mais distanciadas as cargas, menor a corrente necessria para carregar a membrana. Correntes locais, desse modo, podem trafegar muito mais longe num nervo mielinizado que num nervo no-mielinizado antes de se tornarem incapazes de despolarizar as membranas nervosas frente de si. Ocorre conduo de impulsos em nervos mielinizados por meio de saltos de corrente de no do a nodo, processo determinado conduosaltatma (Fig. 1-11). Esta forma de conduo de impulsos prova ser muito mais rpida e mais eficiente em energia do que a empregada nos nervos nomielinizados. A espessura da bainha de mielina aumenta com o aume,nto do dimetro do axnio. Ademais, a distncia entre os nodos de Ranvier adjacentes aumenta com o maior dimetro axonal. Devido a estes dois fatores, a conduo saltatria mais rpida num axnio mais grosso. A conduo saltatria geralmente progride de um nodo para o seguinte de maneira gradual. No entanto, pode ser demonstrado que o fluxo de corrente no nodo seguinte ainda exceda o necessrio para chegar ao limiar de descarga da membrana nodal. Se a conduo de um impulso for bloqueada num nodo, a corrente local saltar sobre aquele nodo e provar ser adequada para elevar o potencial

Onde os Anestsicos Locais Funcionam?

A membrana nervosa o ponto em que os anestsicos locais exercem suas aes farmacolgicas. Foram promulgadas muitas teorias, no transcorrer dos anos, para explicar o mecanismo de ao dos anestsicos locais, incluindo a acetilcolina, o deslocamento do clcio e as teorias das cargas de superfcie. A teorio do acetikolina afirmava que a acetilcolina estava envolvida na conduo nervosa, alm de seu papel como neurotransmissora nas sinapses nervosas. 19 No h evidncias de que a acetilcolina esteja envolvida na transmisso neural ao longo do corpo do neurnio. A teoriodo deslocamento do clcio,que j foi popular, sustentava que o bloqueio nervoso dos anestsicos locais era produzido pelo deslocamento de clcio de algum ponto na membrana que controlasse a permeabilidade ao sdio.2OEvidncias de que a variao da concentrao de ons clcio banbando um nervo no afeta a potncia dos anestsicos locais diminuram a credibilidade dessa teoria. A teorio dos cargas de superfcie (repulso)propunba que os anestsicos locais atuassem por ligao membrana nervosa e mudana do potencial eltrico na superfcie da membrana.21 Molculas de drogas catinicas (RNH+) (pg. 6) eram alinhadas na interface membrana-gua e, como algumas das molculas dos anestsicos locais carregavam uma carga positiva resultante, tomavam o potencial eltrico na superfcie da membrana mais positivo, assim diminuindo a excitabilidade do nervo por aumento do potencial de limiar. Evidncias atuais indicam que o potencial de repouso da membrana nervosa no se inaltera com anestsicos locais (eles no se hiperpolarizam) e que os anestsicos locais

CAPTULO

1 N eurotisiologia

13

convencionais atuam dentto dos canais de membrana, e no na s~perfcie da membrana. Igualmente, a teoria das cargas de superfcie no consegue explicar a atividade das molculas de anestsico sem carga para bloquear impulsos nervosos (p. ex., a benwcana). Duas outtas teorias, a da expansodo membrana 'e a do receptor especfico,recebem um certo crdito hoje. Das duas, a teoria do receptor especfico mais amplamente sustentada. A teoria da expansodo membrana declara que as molculas de anestsico local se difundem para regies hidrofbicas das membranas excitveis, produzindo um distrbio geral da esttutura da membrana, expandindo-se para algumas regies crticas na membrana e impedindo um aumento da permeabilidade aos ons sdio.22,13Os anestsicos locais que so altamente lipossolveis podem penettar facilmente na parte lipdica da membrana celular, produzindo uma alterao na configurao da matriz lipoprotica da membrana nervosa. Isto resulta numa diminuio do dimetto dos canais de sdio, o que leva a uma inibio da condutncia de sdio e da excitao neural (Fig. 1-12). A teoria da expanso da membrana serve a uma possvel explicao para a atividade anestsica local de uma droga como a benwcana, que no existe na forma catinica, embora ainda exiba atividade anestsica tpica potente. Foi demonsttado que as membranas nervosas, de fato, expandem-se e tomam-se mais

"fluidas" quando expostas a anestsicos locais. No entanto, no h evidncia direta de que a conduo nervosa seja inteiramente bloqueada pela expanso da membrana em si. A teoria do receptor espedfico, a mais favorecida hoje, prope que os anestsicos locais atuam por ligao com receptores especficos no canal de sdio (Fig. 1-13).24 A ao da droga direta, no mediada por alguma alterao nas propriedades gerais da membrana celular. Estudos bioqumicos e elettofisiolgicos tm indicado que existe um stio receptor especfico para anestsicos locais no canal de sdio em sua superfcie externa ou na superfcie axoplsmica interna.25,16Uma vez que o anestsico local tenha ganhado acesso aos receptores, diminui ou eliminada a permeabilidade aos ons sdio, e a conduo nervosa interrompida. Os anestsicos locais so classificados pela capacidade de reagir com stios receptores especficos no canal de sdio. Parece que h pelo menos quatto stios no canal de sdio em que as drogas podem alterar a conduo nervosa (Fig. 1-13): 1. Dentto do canal de sdio (anestsicos locais que so aminas tercirias). 2. Na superfcie externa do canal de sdio (tettodotoxina, saxitoxina). , 3-4. Em portes de ativao ou inativao (veneno de escorpio).

I
I

"

',

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\

,
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Benzocana ':
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(RN)

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\
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Extracelular

ro .~ ;s:! .9ro c ~ ..c E

Q) :2:

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ro u

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~ (RN)~

Q) :2:

ro c ~ ..c E

.9ro c ~ ..c E
Q) :2:

(RN)~l

I
Intracelular
Intracelular

FIgura1-12. Teoria da expanso da membrana.

14

Medicamentos P A R TEU

(;:)t
(Cana de sdio)
Anestsico local

\
Veneno de escorpio
Centruroides

, .""--"'.. i R-B
R-LA ._""--~'

/
.

Benzocana

Lidocana ~Prilocana Mepivacana Articana Bupivacana

/'

Axoplasma

Veneno de escorpio Leirus

Venenode anmonado mar

Figura1-13. Anestsicos locaisaminasterciriasinibemo influxode sdiodurantea conduonervosapor ligaoa um receptor no canal de sdio (R-IA). Isto bloqueia o mecanismo de ativao normal (configurao O da porta, despolarizao) e tambm promove o movimento das portas de ativao e inativao (m e h) para uma posio que se assemelha do estado inativado (I). As biotoxinas (R-I) bloqueiam o influxo de sdio num receptor de superfcie externo; vrios venenos o fazem por alterao da atividade das portas de ativao e inativao; e a benzocana (R-B) o faz por expanso da membrana. C, Canal na configurao fechada. (Redesenhada de: PaIlasch 1]: Dent Drug Serv Newsletter 4:25, 1983.)

A Tabela 1-3 uma classificao biolgica dos anestsicos locais, com base em seu ponto de ao e na forma ativa do composto. As drogas da Classe C existem somente na forma sem carga (RN), enquanto as drogas da Classe D existem nas formas com carga e sem carga. Aproximadamente 90% dos efeitos de bloqueio das drogas da Classe D so causados pela forma catinica da droga; somente 10% da ao bloqueadora produzida pela base (Fig. 1-14).

Fibras Nervosas Mielinizadns. Um fator adicional deve ser considerado com relao ao ponto de ao dos anestsicos locais nos nervos mieIinizados. A bainha de mielina isola o axnio eltrica e farmacologicamente. O nico ponto em que as molculas do anestsico local tm acesso membrana nervosa nos nodos de Ranvier, onde os canais de sdio so encontrados em abundncia. As alteraes inicas que se desenvolvem durante a conduo dos impulsos tambm se originam apenas nos nodos.

TABELA 1-3 Classificao Classificao das Substncias Anestsicas Locais de Acordo com o Stio Biolgico e o Modo de Ao Substncia Qumica

Definio Agentes que atuam num stio receptor na superfcie externa da membrana nervosa Agentes que atuam em stios receptores na superfcie interna da membrana nervosa Agentes que atuam por um mecanismo nsico-qumico independente do receptor Agentes que atuam por combinao de mecanismos pelo receptor e independentes do receptor

Classe A Classe B Classe C Classe D

Biotoxinas (p. ex., tetrodotoxina e saxitoxina) Anlogos da lidocana com amnio quatemrio Veneno de escorpio Benzocana
Anestsicos locais mais teis clinicamente (p. ex., articana, lidocana, mepivacana, prilocana)
Usada com permisso.)

(Modificada

de: Covino BG, Vassallo HG: Local anesthetics: mechanisms of actUm and clinical use, New York, 1976, Grune and Strarton.

--

-----

--C A P T U L O 1 Neurofisiologia

15

Aberto

Fechado

Tampado

---

~1

ffi1~1 RRR.

_.ggg
..

RNW.

ffi1

Figura1-14. Entrada do canal. esquerda, est um canal aberto; pennevel entrada para o on sdio. O canal do centro est na configurao fechada em repouso; embora impennevel ao on sdio aqui, o canal continua responsivo voltagem. O canal direita, embora na configurao aberta, impennevel porque tem um ction de anestsico local ligado ao stio receptor para controle de entrada e sada. Observe que o anestsico local entra no canal a partir do lado axoplsmico (inferior); o filtro do canal impossibilita a entrada direta atravs da boca externa. O anestsico local toma a membrana impennevel ao on sdio e, por isso, inexcitvel por correntes de ao locais. (Redesenhada de: Jong RM: Locolonesthet:s, St. Louis, 1994,Mosby.)

Como um impulso pode saltar ou se desviar de um ou dois nodos bloqueados e continuar em sua trajetria, sero necessrios pelo menos dois ou trs nodos imediatamente adjacentes para que a soluo de anestsico seja bloqueada para assegurar uma anestesia eficaz, um comprimento de aproximadamente 8 a 10 mm. As densidades dos canais de sdio diferem nos nervos mielinizados e no-mielinizados. Em pequenos nervos no-mielinizados, a densidade dos canais de sdio de cerca de 3S/prn2, enquanto, nos nodos de Ranvier nas fibras mielinizadas, pode chegar a 20.000/prn2. Com base num comprimento de nervo mdio, h relativamente poucos canais de sdio nas membranas nervosas no-mielinizadas. Por exemplo, no nervo olfatrio do peixe-agulha, a proporo entre canais de sdio e molculas de fosfolipdeos de 1:60.000, correspondendo a uma distncia mdia entre os canais de 0,2 prn, enquanto, nos nodos de Ranvier densos, os canais so separados por apenas 70 .27,28

Como Funcionam os Anestsicos Locais

A ao primria dos anestsicos locais na produo de um bloqueio de conduo diminuir a permeabilidade dos canais inicos aos ons sdio (Na+). Os anestsicos locais inibem seletivamente a permeabilidade mxima do sdio, cujo valor normalmente de cerca de cinco a seis vezes maior que o mnimo necessrio para conduo dos impulsos (p. ex., h um fator de segurana para a conduo de Sx a 6X).29OS anestsicos locais reduzem este fator de segurana, diminuindo a taxa de elevao do potencial de ao e sua velocidade de conduo. Quando o fator de segu;-ana cai abaixo da unidade,1O a conduo falha e ocorre ~!oqueio nervoso.

Os anestsicos locais produzem uma diminuio discreta e virtualmente insignificante da condutncia de potssio (K+)atravs da membrana nervosa. Pensa-se que os ons clcio (Ca++), que existem, na forma ligada no interior da membrana celular, exeram um papel reguiatrio no movimento de ons sdio atravs da membrana nervosa. A liberao de ons clcio ligados ao stio receptor dos canais inicos pode ser o fator primrio responsvel pelo aumento da permeabilidade da membrana nervosa ao sdio. Isto representa a primeira etapa na despolarizao da membrana nervosa. As molculas de anestsico local podem atuar por antagonismo competitivo com o clcio por algum local na membrana nervosa. A seqncia abaixo um mecanismo proposto da ao dos anestsicos locais:! 1. Deslocamento dos ons clcio do stio receptor dos canais de sdio,,() que permite... 2. Ligao da molcula de anestsico local a este stio receptor, o que entoproduz... 3. Bloqueio do canal de sdio, e uma.... 4. Diminuio da condutncia de sdio, que levo a... 5. Depresso da taxa de despolarizao eltrica, e a uma... 6. Falha em obter o nvel do potencial de limiar, juntamente CO1ll11ma...

7. Falta de desenvolvimento dos potenciais de ao propagados, o que chamado... 8. Bloqueio de conduo. O mecanismo pelo qual os ons sdio ganham entrada ao axoplasma do nervo, assim iniciando um potencial de ao, alterado por anestsicos locais. A membrana nervosa continua num estado polarizado porque os movimentos inicos responsveis pelo potencial de ao deixam de se desenvolver. Como o potencial eltrico da membrana continua inalterado, as correntes locais no se desenvol-

16

Medicamentos P A R TEU

vem, e o mecanismo autoperpetuante de propagao do impulso protelado. Um impulso que chega a um segmento nervoso bloqueado parado porque no capaz de liberar a energia necessria para continuar sua propagao. O bloqueio nervoso produzido por anestsicos locais
chamado bloqueio nf:Ji)OSOno-despolorizante.

t1t: FORMAS ATIVAS DOS ANESTSICOS LOCAIS

Molculas dos Anestsicos Locais

A maioria dos anestsicos locais injetveis de aminas tercirias. Apenas algmas (p. ex., a prilocana e a hexilcana) so aminas secundrias. A estrutura tpica dos anestsicos locais mostrada nas Figuras 1-15 e 1-16. A parte lipoflica a maior poro da molcula. Aromtica em estrutura, derivada do cido benzico, da anilina ou do tiofeno (articana). Todos os anestsicos locais so anfipticos, ou seja, possuem caractersticas lipoflicas e hidrfilas, em geral em extremidades opostas da molcula. A parte hidrfila um aminoderivado do lcool etlico ou do cido actico. Os anestsicos locais sem parte hidrfila no so adequados para injeo, mas so bons anestsicos tpicos (p. ex., a benwcana). A estrutura do anestsico se completa por uma cadeia de hidrocarboneto intermediria contendo uma ligao de ster ou de amida. Outras substncias qumicas, especialmente os bloqueadores da histamina e os anticolinrgicos, compartilham esta estrutura bsica com os anestsicos locais e comumente exibem propriedades anestsicas locais fracas. Os anestsicos locais so classificados como aminosteres ou aminoamidas, de acordo com suas ligaes qumicas. A natureza da ligao importante para definir vrias propriedades do anestsico local, inclusive a modalidade bsica de biotransformao. Os anestsicos locais ligados a steres (p. ex., a procana) so prontamente hidrolisados em soluo aquosa. Os anestsicos locais ligados a amidas (p. ex., a lidocana) so relativamente resistentes hidrlise. Uma porcentagem maior de uma droga ligada a amidas excretada inalterada na urina do que de uma Parte. lipofnica
A

Cadeia.

a
-

i interme- i i diria i : 0000 :

Parte hidrofnica
N "-

BR

. : . Ot ~ i COOR - . . : .

i .

. .
:
!

. . J .. : .
:

i .

droga ligada a steres. A procainamida, que a procana com uma ligao amida substituindo a ligao ster, um anestsico local to potente quanto a procanaj ainda assim, devido sua ligao amida, hidrolisada muito mais lentamente. A procana hidrolisada no plasma em apenas alguns minutos, mas apenas aproximadamente 10% da procainamida hidrolisada num dia. Preparados no laboratrio, os anestsicos locais so compostos bsicos, pouco solveis em gua e instveis na exposio ao ar.30Seus valores de pI<"variam de 7,5 a 10. Nesta forma, tm pouco ou nenhum valor clnico. No entanto, sendo fracamente bsicos, eles se combinam prontamente com cidos para formar sais de anestsico local, forma em que so muito solveis na gua e comparativamente estveis. Desse modo, os anestsicos locais usados para infiltrao so dispensados como sais, mais comumente o sal cloridrato, dissolvido em gua destilada ou soro fisiolgico. Sabe-se bem que o pH de uma soluo de anestsico local (e o pH do tecido em que infiltrado) influencia grandemente sua ao no bloqueio nervoso. A midificofiodo tecido diminui a eficcia do anestsico local. Resulta numa anestesia inadequada quando os anestsicos locais so infiltrados em reas inflamadas ou infectadas. O processo inflamatrio gera produtos cidos: o pH do tecido normal de 7,4; o pH de uma rea inflamada de 5 a 6. Os anestsicos locais contendo adrenalina ou outros vasopressores so acidificados pelo fabricante para inibir a oxidao do vasopressor (pg. 18). O pH das solues sem adrenalina de cerca de 5,5; as solues contendo adrenalina tm um pH de cerca de 3,3. Clinicamente, este pH mais baixo tem mais probabilidade de produzir uma sensao de queimao na infiltrao, bem como um incio da anestesia um pouco mais lento. O aumento do pH (alcalinizao) de uma soluo de anestsico local agiliza o incio de sua ao, aumenta sua eficcia clnica e torna sua infiltrao mais confortvel. No entanto, a base do anestsico local, como instvel, precipita nas solues alcalinizadas, tornando estas preparaes pouco adequadas para seu uso clnico. Anestsicos locais carbonatados receberam muita ateno nos ltimos anos. O bicarbonato de sdio ou o dixido de carbono (COz) acrescentados soluo de anestsico imediatamente antes da infiltrao proporcionam maior conforto e um incio de anestesia mais rpido (ver Capo 19).31.32 Apesar da ampla variao de pH dos lquidos extracelulares, o pH no interior de um nervo continua estvel. A funo normal de um nervo, portanto, afetada muito pouco pelas alteraes no ambiente extracelular. No entanto, a capacidade de um anestsico local de bloquear impulsos nervosos profundamente alterada por modificaes no pH extracelular.

. .
!

/R2 N "Ra

Dissociao dos Anestsicos

Locais

CR

01-!
fj ~ :

!
NHCO-R2!-N

/Ra "-

R4

Conforme discutido, os anestsicos locais esto disponveis como sais (geralmente o cloridrato) para uso clnico. O sal de anestsico local, hidrossolvel e estvel, dissolvido em gua destilada ou em soro fisiolgico. Nesta soluo existem simultaneamente molculas sem carga (RN),I tambm chamada a base, e molculas com cargas positivas (RNH+), o chamado ction.
RNH+HRN +H+

Figura 1-15. A, Anestsico local tpico. B, Tipo ster. C, Tipo arnida.

CAPTULO

1 N eurofisiologia

17

ResdlW
a1Tll1I1tico

Cadeia intermediria: FSTERES

: Terminao
I
I

amina

ResdlW: a1Tll1rtico :

,
H2N

, ,

' --I(5\-i~ :
I

,
, I , ,

, /
COOCH2CH2

c
2H5

:- N
"\

:
,

C2H5

Procana

H7C30 H2N

:
,

, ', ,
I

:
/C2H5

O ', COOCH2CH2---:-N , -<Q)+ : :

'\

, , , ,
,

: , Propoxicana : ,
H9C4 '\ H/

, , , I
, I ,

C2H5

-@+,,
, I

"/
COOCH2CH27

,CH3 N
'\CH 3

, ,
,

: ,

Tetracana

: ,
I
/CH3

, ,

~ ~
H2N---iQ\+-COOCH2CH3

: : ' COOCHCH2CH~N
: : ,
, , , , , , , ,
:

r =-LJ COOCH3: Cocana : ,

, ,
Benzocana

~ ~ ~ ~
O
CH 3

CH3 ' '

, intermediria: , amino : : , AMIDAS,

,
, ',

Cadeia

'Terminao

: , : ,
,

/
'\

C2H5

NHCOCH2--'-N

: '
, , J
,
,
I

C2H5

Lidocana

CH3:
, CH 3 ',

:
J /C3H7

NHCOCH~N C2H5'

I:

'\c H
I J 25

: Etidocana: I ,
I ,CH3 , / NHCOCH~N

CH3 :
.:
'

CH3 :
'
:

\:

>

: Mepivacana : J , , , CH3 ' , ,

NHCOCH~N

: ,
:
,,

C4H9

\
Bupivacana

>

CH 3 ,I

: ,
,
J

: ,
,

CH3

,
, , ,

: ,
H9C40~COCH2CH2+NJ

: ,
, , ,

O @+J J

' 'CH3:H ,

I,

/
, '\ ,C3H7

NHCOCH~N

, CH3'

: ,
,

Prilocana
CH3

: I
, ,

: ,
Diclonina uma cetona.

, ,

, J
Diclonina *

H3COOC

rh~:
/. //

NHCOCH~N ,

I:

'

/
'\

:'

: ,

:
J

Articana

: ,

C3H7

Figura1-16. Configurao qumica dos anestsicos locais (Extrada de: YagielaJA, Neidle EA, Dowd FJ: Phormacology ond theropeutisf(ff dentistry, ed 5, St. Louis, Mosby.)

A proporo relativa de cada forma inica na soluo varia com o pH da soluo ou dos tecidos em torno. Na presena de alta concentrao de ons hidrognio (pH baixo), o equiHbrio desvia para a esquerda, e a maior parte da soluo anestsica existe na forma catinica:
RN1f+ > RN" + H+

medida que a concentrao do on hidrognio diminui (pH mais alto), o equihrio se desvia para a forma em base livre:
RN1f+ < RN" + H+

A proporo relativa de forma inicas tambm depende do pK., ou constante de dissociao, do anestsico local

18

Medicamentos

P A R TEU

especfico. O pI<. medida da afinidade de uma molcula pelos ons hidrognio (H+). Quando o pH da soluo tem o mesmo valor que o pI<. do anestsico local, exatamente 50% da droga existem na forma RNH+ e 50% na forma RN. A porcentagem de droga existente em qualquer das duas formas pode ser determinada pela equao de Henderson- Hasselbach: Log Base =pH - pI<. cido A Tabela 1-4 relaciona os valores de pI<. para os anestsicos locais comumente usados.

TABB.A 1-4 Constantes de Dissociao (pK,,)dos Anestsicos Locais Percentual de Incio de Ao Base (RN) Aproximado (min) em pH 7,4 100 33 29 25 29 25 17 17 7 7 6 4 2 1 2a4 2a4 2a4 2a4 2a4 2a4 5a8 10 a 15 6 a 12 9 a 14 14 a 18

Agente Benzocana Mepivacana Lidocana Prilocana Articana Etidocana Ropivacana Bupivacana Tetracana Cocana Clorprocana Propoxicana Procana Procainamida

pKa 3,5 7,7 7,7 7,7 7,8 7,9 8,1 8,1 8,6 8,6 8,7 8,9 9,1 9,3

Aes

sobre as Membranas

Nervosas

Os dois fatores envolvidos na ao de um anestsico local so a difuso da droga atravs da bainha nervosa e ligaono stio receptorno canal inico. A forma inalterada lipossolvel em base livre (RN) do anestsico responsvel pela difuso atravs da bainha nervosa. Est processo explicado no seguinte exemplo: 1. Mil molculas de um anestsico local com pI<. de 7,9 so injetadas nos tecidos fora de um nervo. O pH do tecido normal (7,4) (Fig. 1-17). 2. A partir da Tabela 1-4 e da equao de HendersonHasselbach, pode ser determinado se, em pH de tecido normal, 75% das molculas de anestsico local esto presentes na forma catinica (RNH+) e 25% na forma de base livre (RN). 3. Teoricamente, todas as 250 molculas lipofilicas de RN se difundem atravs da bainha nervosa para chegar ao interior (axoplasma) do neurnio. 4. ~xtracelularmente, o equiHbrio entre RNH+ e RN foi rompido pela passagem das formas em base livre para o interior do neurnio. As restantes 750 molculas extracelulares de RNH+ agora se reequilibram de acordo com o pH do tecido e o pI<. da droga. RNH+(750)

~ RN(180)

+ H+

pH 7,4 Extracelular 750 RNH+ . . 250 RN

Bainha do nervo ! pH 7,4 RNH+ 180

-

Intracelular .
--

RN 70 -

RN 250 -

RNH+

Figura 1-17. Mecanismo de ao da molcula de anestsico local. pI(. do anestsico de 7,9; pH do tecido de 7,4.

5. As 180 molculas RN lipofilicas recm-criadas se difundem para a clula, iniciando o processo inteiro (Fase 4) novamente. Teoricamente, isto continua at que todas as molculas de anestsico se tenham difundido para o axoplasma. Na realidade, contudo, nem todas as molculas de anestsico local chegam ao interior do neurnio devido ao processo de difuso e porque algumas so absorvidas nos vasos locais e nas partes moles extracelulares no ponto de infiltrao. 6. O interior do nervo deve ser visto a seguir. Depois da penetrao da bainha nervosa e entrada no axoplasma pela forma RN lipofilica do anestsico, tem lugar um reequiHbrio dentro do nervo porque o anestsico local no pode existir somente na forma RN num pH intracelular de 7,4. Setenta e cinco por cento das molculas RN presentes no axoplasma revertem forma RNH+; os restantes 25% de molcula continuam na forma RN sem carga. 7. A partir do lado axoplsmico, os ons RNH+ entram nos canais de sdio e se ligam ao stio receptor dos canais e finalmente so responsveis pelo bloqueio da conduo que resulta (Figs. 1-13 e 1-14). Dos dois fatores, a difusibilidade e a ligao, responsveis pela eficcia do anestsico local, o primeiro extremamente importante na prtica real. A capacidade de um anestsico local de se difundir atravs dos tecidos em torno de um nervo de significncia crtica porque, em situaes cHnicas, o anestsico local no pode ser aplicado diretamente membrana nervosa como pode ser feito no ambiente do laboratrio. As solues de anestsicos locais mais capazes de se difundir atravs das partes moles tm vantagem na prtica cHnica. Um anestsico local com valor pI<. alto tem pouqussimas molculas disponveis na forma RN no pH tecidual de 7,4.,O incio da ao anestsica desta droga lento porque existem pouqussimas molculas de base disponveis para

18

Medicamentos P A R TEU

especfico. O pI<. medida da afinidade de uma molcula pelos ons hidrognio (H+). Quando o pH da soluo tem o mesmo valor que o pI<. do anestsico local, exatamente 50% da droga existem na forma RNH+ e 50% na forma RN. A porcentagem de droga existente em qualquer das duas formas pode ser determinada pela equao de Henderson-Hasselbach: Log Base =pH cido A Tabela 1-4 relaciona os valores de pI<. para os anestsicos locais comumente usados.
-

TABELA14

Constantes de Dissociao (pK.,) dos Anestsicos Locais

Percentual de Incio de Ao Base (RN) Aproximado em pH 7,4 (min) 100 33 29 25 29 25 17 17 7 7 6 4 2 1 2a4 2a4 2a4 2a4 2a4 2a4 5a8 10 a 15 6 a 12 9 a 14 14 a 18

Agente Benwcana Mepivacana Lidocana Prilocana Articana Etidocana Ropivacana Bupivacana Terracana Cocana Clorprocana Propoxicana Procana Procainamida

pKa 3,5 7,7 7,7 7,7 7,8 7,9 8,1 8,1 8,6 8,6 8,7 8,9 9,1 9,3

pI<.

Aes

sobre as Membranas

Nervosas

Os dois fatores envolvidos na ao de um anestsico local so a difuso da droga atravs da bainha ~ervosa e ligaono stio receptorno canal inico. A forma inalterada lipossolvel em base livre (RN) do anestsico responsvel pela difuso atravs da bainha nervosa. Este processo explicado no seguinte exemplo: 1. Mil molculas de um anestsico local com pI<. de 7,9 so injetadas nos tecidos fora de um nervo. O pH do tecido normal (7,4) (Fig. 1-17). 2. A partir da Tabela 1-4 e da equao de HendersonHasselbach, pode ser determinado se, em pH de tecido normal, 75% das molculas de anestsico local esto presentes na forma catinica (RNH+) e 25% na forma de base livre (RN). 3. Teoricamente, todas as 250 molculas lipoflicas de RN se difundem atravs da bainha nervosa para chegar ao interior (axoplasma) do neurnio. 4. Extracelularmente, o equiHbrio entre RNH+ e RN foi rompido pela passagem das formas em base livre para o interior do neurnio. As restantes 750 molculas extracelulares de RNH+ agora se reequilibram de acordo com o pH do tecido e o pI<. da droga. RNH+(750)

~ RN(180)

+ H+

pH 7,4 Extracelular 750 RNH+ . . 250 RN -

,
Bainha do nervo

pH 7,4 RNH+ 180

-

Intracelular . RN 70

RN 250

RNH+

Figura 1-17. Mecanismo de ao da molcula de anestsico local. pl(. do anestsico de 7,9; pH do tecido de 7,4.

5. As 180 molculas RN lipoflicas recm-criadas se difundem para a clula, iniciando o processo inteiro (Fase 4) novamente. Teoricamente, isto continua at que todas as molculas de anestsico se tenham difundido para o axoplasma. Na realidade, contudo, nem todas as molculas de anestsico local chegam ao interior do neurnio devido ao processo de difuso e porque algumas so absorvidas nos vasos locais e nas partes moles extracelulares no ponto de infiltrao. 6. O interior do nervo deve ser visto a seguir. Depois da penetrao da bainha nervosa e entrada no axoplasma pela forma RN lipoflica do anestsico, tem lugar um reequiltrio dentro do nervo porque o anestsico local no pode existir somente na forma RN num pH intracelular de 7,4. Setenta e cinco por cento das molculas RN presentes no axoplasma revertem forma RNH+; os restantes 25% de molcula continuam na forma RN sem carga. 7. A partir do lado axoplsmico, os ons RNH+ entram nos canais de sdio e se ligam ao stio receptor dos canais e finalmente so responsveis pelo bloqueio da conduo que resulta (Figs. 1-13 e 1-14). Dos dois fatores, a difusibilidade e a ligao, responsveis pela eficcia do anestsico local, o primeiro extremamente importante na prtica real. A capacidade de um anestsico local de se difundir atravs dos tecidos em torno de um nervo de significncia crtica porque, em situaes clnicas, o anestsico local no pode ser aplicado diretamente membrana nervosa como pode ser feito no ambiente do laboratrio. As solues de anestsicos locais mais capazes de se difundir atravs das partes moles tm vantagem na prtica clnica. Um anestsico local com vall">r pI<. alto tem pouqussimas molculas disponveis na forma RN no pH tecidual de 7,4.. O incio da ao anestsica desta droga lento porque existem pouqussimas molculas de base disponveis para

CAPTULO

1 Neurofisiologia

19

se difundirem atravsda membrana nervosa (p. ex., procana,com pI<. de 9,1). A taxa de incioda aodo anestsico estrelacionadacom opK" do anestsico local(Tabela 1-4). Um anestsico local com pI<. inferior 7,5) tem nmero muito grande de molculas lipoflicas com base livre que so capazes de se difundir atravs da bainha nervosa; entretanto, a ao anestsica desta droga tambm inadequada porque, num pH intracelular de 7,4, apenas um nmero muito pequeno de molculasde basesedissocia de volta para a forma catinicanecessriapara ligar-se ao stio receptor. Em situaes clnicas reais com os anestsicos locais atualmente disponveis, o pH do lquido extracelular determina a facilidade com que um anestsico local se movimenta do ponto de sua administrao para o axoplasma da clula nervosa.O pH intracelularcontinua estvele independente do pH extracelular. Isto porque os ons hidrognio (H+), como os ctions dos anestsicos locais (RNH+), no se difundem prontamente pelos tecidos. O pH do lquido extracelular, portanto, pode diferir daquele da membrana nervosa. A proporo dos ctions de anestsicos para as molculascom basesem carga (RNH+/RN) tambm pode variar grandemente nestes pontos. Diferenas de pH do extracelulare do intracelularso altamentesignificativas no controle da dor onde h inflamao ou infeco.33 O efeito de uma diminuio do pH tecidual sobre as aes de um anestsico est descrito na Figura 1-18. Isto pode ser comparado com o exemplo na Figura 1-17, envolvendo pH de tecido normal. 1. Aproximadamente 1.000 molculas de um anestsico local com pI<.de 7,9 so depositadasfora de um nervo. O tecido est inflamado e infectado e tem pH de 6. 2. Neste pH tecidual, aproximadamente 99% das molculas do anestsico local esto presentes sob a forma catinica com carga (RNH+), com aproximadamente 1% na forma base livre lipoflica (RN). 3. Aproximadamente10 molculasRN se difundem atravs da bainha nervosa para chegar ao interior da clula (contrastando com 250 molculasRN no exemplo saudvel). O pH do interior da clula nervosa continua normal (p. ex.,7,4). .- ..-- .-. pH6 Extracelular 990 RNW 10 .

4. Extracelularmente, o equilbrio entre RNH+ e RN, que foi rompido, fica restabelecido. As relativamente poucas molculas RN recm-criadas se difundem para a clula, iniciando o processo inteiro novamente. No entanto, uma soma total de menos molculas RN consegue finalmente atravessar a bainha nervosa, em contraste com o que ocorreria em pH normal, devido absoro grandemente aumentada das molculas de anestsico para os vasos na regio (h aumento da vascularidade na rea de inflamao e infeco). 5. Depoisda penetrao da bainha nervosa na forma de base,ocorre o reequihrio. Aproximadamente75% das molculas presentes no intracelular revertem forma catinica (RNH+), ficando 25% na forma de baselivre sem carga (RN). 6. As molculas catinicas ligam-se aos receptores no interior do canal de sdio, o que resulta no bloqueio da conduo. O bloqueio adequado do nervo mais difcil de obter em tecidos inflamados ou infectados devido ao nmero relativamente pequeno de molculas capazes de atravessar a bainha nervosa (RN) e ao aumento da absoro das nos vasosdilatadosnesta molculasrestantes de anestsico regio. Embora seja um problema em potencial em todos os aspectos da prtica da odontologia, esta situao vista mais freqentemente em endodontia. Os possveis medicamentos so descritos no Capo16.

Implicaes Clnicas do pH e da Atividade do Anestsico Local

A maioria das solues de anestsicos locais preparadas comercialmente sem um vasoconstritor tem um pH entre 5,5 e 7. Quando injetadas no tecido, a ampla capacidade de tamponamento dos lquidos teciduais rapidamente faz o pH retomar, no ponto de injeo, a um 7,4 normal. As solues anestsicas locais contendo vasopressor (p. ex., adrenalina)so acidificadaspelo fabricantepara retardar a oxidao do vasoconstritor, assim prolongando o perodo de eficcia da droga (ver discusso do uso apropriado de vasoconstritores em anestesia local no Capo 3). A adrenalina pode ser acrescentada a uma soluo de anestsicolocal imediatamente antes de sua administrao sem o acrscimo de antioxidantes; entretanto, se a soluo no for usada num curto tempo, oxidar, transformandose em castanho-avermelhada. A oxidao rpida do vasopressor pode ser adiada, assim aumentando a vida til do produto, atravs do acrscimo de antioxidantes. O bissulfito de sdio comumente usado numa concentrao entre 0,05% e 0,1 %. Uma soluo a 2% de HCI de lidocana, com um pH de 6,8, acidificada at 4,2 pelo acrscimo de bissulfito de sdio. Mesmo nesta situao, a grande capacidade de tamponamento dos tecidos tende a manter um pH tecidual normal; entretanto, realmente preciso um tempo mais longo para fazer isso depois da infiltrao de uma soluo com pH 4,2 do que com uma soluo de pH 6,8. Durante este tempo, o anestsico local no capaz de ter seu efeito completo, resultando num incio mais lento da ao clnica

. RN-

Bainhado nervo

.
pH7,4
Intracelular

RNW
7,5

RN
RN 10

RNW

2,5

Figura1-18. Efeito da diminuio do pH tecidual sobre as

aes de um anestsico local.

20

Medicamentos

P A R TEU

para anestsicos locais com vasoconstritores, em comparao com seus correlatos "simples". Os anestsicos locais so clinicamente eficazes nos axnos e nas terminaes nervosas livres. As terminaes que se situam abaixo da pele intacta podem ser alcanadas somente pela infiltrao de anestsico abaixo da pele. A pele intacta forma uma barreira impenetrvel difuso de anestsicos locais. A recm-formulada EMLA (mistura euttica de anestsicos locais) possibilita que os anestsicos locais penetrem na pele intacta, se bem que lentamente.34 As mucosas e pele lesada (p. ex., queimaduras e abrases) no possuem a proteo fornecida pela pele intacta, permitindo que os anestsicos locais aplicados topicamente se difundam at chegar s terminaes nervosas livres. Os anestsios tpicos podem ser empregados efetivamente onde quer que a pele ou a mucosa (p. ex., crnea, gengiva, faringe, traquia, laringe, esfago, reto, vagina e bexiga) j no esteja intacta dvido a leso.35 A capacidade de tamponamento da mucosa pequena; deste modo, a aplicao tpica de um anestsico local com pH entre 5,5 e 6,5 reduz o pH regional para um nvel menor do que o normal, sendo formada menos base de anestsico local. A difuso da droga atravs da mucosa, chegando s terminaes nervosas livres, limitada e o bloqueio nervoso no tem efeito. Aumentar o pH da droga proporciona uma quantidade maior da forma RN, assim elevando a potncia do anestsico tpico; entretanto, a droga nesta forma mais rapidamente oxidada. A vida til eficaz do anestsico local diminui medida que aumenta o pH da droga.30 Para aumentar a eficcia clnica dos anestsicos tpicos, usa-se comumente uma forma mais concentrada da droga (ldocana a 5% ou 10%) do que para infiltrao (ldocana a 2%). Embora somente uma pequena percentagem da droga esteja disponvel na forma de base, elevar a concentrao fornece mais molculas RN para difuso e dissociao para o ction ativo nas terminaes nervosas livres. Alguns anestsicos tpicos (p. ex., a benzocana) no so ionzados em soluo; deste modo, seu efeito anestsico no afetado pelo pH. Devido pouca solubilidade em gua da benwcana, sua absoro a partir do ponto de aplicao mnima e raramente so encontradas reaes sistmicas (p. ex., superdosagens).

culo contm entre 500 e 1.000 fibras nervosas individuais. Cinco mil fibras nervosas ocupam aproximadamente 1 mm2 de espao. A espessura do perineuro varia com o dimetro do fascculo que circunda. Quanto mais espesso o perineuro, mais lenta a taxa de difuso do anestsico local atravs dele.36 A camada mais interna do perineuro o perilema. coberto por uma membrana mesoteliallisa. O perilema representa a principal barreira difuso num nervo. Os fascculos so contidos numa rede ttouxa de tecido conjuntivo areolar chamado epineuro. Este constitui entre 30% e 75% da seco transversal de um nervo. Os anestsicos locais so prontamente capazes de se difundir atravs do epineuro devido sua consistncia ttouxa. Os vasos e linfticos nutrientes atravessam o epineuro. Estes vasos absorvem molculas de anestsico local, deste modo removendo-as do ponto de infiltrao. A camada externa do epineuro que circunda o nervo mais densa e mais espessa, formando o que denominado bainha epineural ou bainha nff1Josa.A bainha epineural no constitui uma barreira difuso do anestsico local a um nervo. A Tabela 1-5 resume as camadas de um nervo perifrico tpico. Induo de Anestesia Local

Depois da administrao de um anestsico local nas partes moles perto de um nervo, as molculas do anestsico local atravessam a distncia de um ponto a outro, de acordo com seu gradiente de concentrao. Durante a fase de induo da anestesia, o anestsico local se move de seu ponto extraneural de deposio para o nervo (bem como em todas as outras p~ssveis direes). Este processo denominado difuso. E a migrao sem obstculos de molculas ou ons atravs de um meio lquido sob a influncia do gradiente de concentrao. Ocorre penetrao de uma barreira anatmica quando uma droga atravessa um tecido que tende a restringir o movimento molecular livre. O perineuro a maior barreira penetrao de anestsicos locais.

CINTICA DO INCIO E DURAO DE A~O DOS ANESTSICOS LOCAIS

Barreiras Difuso da Soluo
Um nervo perifrico composto por centenas a milhares de axnos firmemente acondicionados. Estes axnos so protegidos, sustentados e nutridos por vrias camadas de tecidos fibrosos e elsticos. Os vasos sangneos e linfticos nutrientes trafegam pelas camadas. Fibras nervosas individuais (axnos) so cobertas pelo endoneuro e tambm separadas entre si por ele. O perineuro ento rene estas fibras nervosas em feixes chamados fascculos. O nervo radial, localizado no punho, contm entre cinco e 10 fascculos. Cada fasc-

TABELA 1-5
Organizao de um Nervo Perifrico Estrutura Descrio Clula nervosa isolada Cobre cada fibra nervosa Feixes de 500 a 1.000 fibras nervosas Cobre fascculos Camada externa do epineuro 'Tecido conjuntivo alveolar que sustenta os fascculos e carrega vasos nutrientes Camada mais interna do perineuro

Fibra nervosa Endoneuro Fasculos Perineuro* Perilema* Epineuro

Bainha epineural

'0 perineuro e o perilema constimem as maiores barreiras anatmicas para a difuso num nervo perifrico.

CAPTULO

1 N eurofisiologia

21

Difuso. A taxa de difuso governada por vrios fatores, o mais significativo dos quais o gradiente de cUTU:entrao. Quanto maior a concentrao inicial do anestsico local, mais rpida a difuso de suas molculas e mais rpido o incio de ao. Os fascculos que esto localizados perto da superfcie do nervo so denominados feixes do monto (Fig. 1-19, A). Os feixes do manto so os primeiros alcanados pelo anestsico local e ficam expostos a uma concentrao mais alta dele. Os feixes do manto geralmente so bloqueados completamente logo depois da infiltrao de um anestsico local (Fig. 1-19, B). Os fascculos encontrados mais perto do centro do nervo so chamados feixescentrais. Estes recebem o contato de um anestsico local somente depois de muita demora e por uma concentrao mais baixa de anestsico devido maior distncia que a soluo precisa percorrer e ao maior nmero de barreiras que precisa atravessar. medida que o anestsico local se difunde ao nervo, torna-se cada vez mais diludo por lquidos teciduais, sendo parte dele absorvida por capilares e linfticos. Os anestsicos de steres sofrem hidrlise enzimtica quase imediata. Deste modo, as fibras centrais ficam expostas a uma concentrao diminuda de anestsico local, fato que pode explicar a situao clnica de anestesia pulpar inadequada que se desenvolve na presena de sintomas subjetivos de anestesia adequada das partes moles. O bloqueio completo da conduo de todas as fibras nervosas num nervo perifrico exige que sejam depositados um volume adequado, bem como uma cUTU:entrllo adequada do anes-

tsico local. Em nenhuma situao clnica 100% das fibras num nervo perifrico so bloqueadas, mesmo nos casos de controle da dor clinicamente excelente.37 As fibras prximas da superfcie do nervo (fibras do manto) tendem a inervar regies mais proximais (p. ex., a rea molar com um bloqueio nervoso alveolar inferior), enquanto as fibras nos feixes centrais inervam os pontos mais distais da distribuio do nervo (p. ex., os incisivos e caninos com bloqueio alveolar inferior). Processo de Bloqueio. Depois da deposio do anestsico local o mais prximo possvel do nervo, a. soluo se difunde em todas as direes, de acordo com os gradientes de concentrao que prevalecem. Uma parte do anestsico local infiltrado se difunde em direo ao nervo e nele penetra. No entanto, uma parte significativa da droga infiltrada tambm se difunde para longe do nervo. Ocorrem ento as seguintes reaes: 1. Uma parte da droga absorvida por tecidos no-neurais (p. ex., msculo e gordura). 2. Uma parte diluda por lquido intersticial. 3. Uma parte removida por capilares e linfticos a partir do ponto de infiltrao. 4. Anestsicos do tipo ster so hidrolisados. A soma total desses fatores incide para diminuir a concentrao de anestsico local fora do nervo; entretanto, a concentrao de anestsico local dentro do nervo continua a se elevar medida que progride a difuso. Estes processos continuam at que resulte um equilbrio entre as ~oncentraes intra e extraneurais de soluo anestsica.

Feixes do manto
. 1\ 1\ I \ I \

Rbras do centro

~
~.;
~

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l

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~
...

---:::~Perineuro ",,' ~

Bainha do nervo

-J

\
\

Epineuro
Bainha epineural

.~

~r

Fibras do manto

--

Figura 1-19. A, Composio das fibras nelYosas e feixes dentro de um nelYO perifrico. B, Num grande nelYO perifrico (contendo centenas ou milhares de axnios), a soluo de anestsico local precisa se difundir para dentro, em direo ao centro do nelYO, a partir do local extraneural de infiltrao. As molculas de anestsico local so removidas por captao em tecidos, enquanto o lquido tecidual se mistura com o solvente portador. Isto resulta numa diluio gradual da soluo de anestsico local quando ele penetra no nervo em direo ao centro. OcoITe um gradiente de cORcentrao durante a induo, de modo que as fibras do manto externo ficam solidamente bloqueadas, enquanto as fibras mais internas do centro ainda no esto bloqueadas. As fibras do centro no somente ficam expostas a uma concentrao de anestsico local mais baixa, mas a droga tambm chega mais tarde. A demora depende da massa de tecido a ser penetrada e da difuso do anestsico local. (Redesenhada de: Jong RM: Local anesthet:s, 51. Louis, 1994, Mosby.)

TABELA1-6 Estrutura Qumica, Propriedades Fslco-qumlcas e Propriedades Farmacolglcas dos Anestsicos Locais Aromtica (lIpofillca) Configurao Qumica Cadela Intermediria Amina (hidrofilica) Propriedades Fslco-qumlcas Peso Incio de pKa Molecular (base) (36C) Ao Propriedades Farmacolglcas Solubilidade Concentro Eficaz LIgao Protlca Aprox.em Updeos Habitual %

Agente STERES Procarna

Durao do Efeito

H-N -@Clorprocarna H- N I

236

COOCI12CI12-N /H5 "H5 COOCI12CI12-N

/C,H;

9,1

Lento

1,0

2a4

Curta

H-<9. CI

"

271

8,7

Rpido

ND

ND

Curta

H5

Tetracarna

HgC4N

I H

O -@-

CI12-N /C

"CH 3

264

8,4

Lento

80

0,15

85

Longa

AMIDAS

Mepivaca1a

O @t"' CH3

NHCO-

O
N

246

7,9

Rpido

1,0

2a3

75

Moderada

H3

Priloca1a

I " @i:."' CH3CH3

/H NHCOCI12-N

220

7,7

Rpido

1,5

55

Moderado

TABELA1-6 Estrutura Qumica, Propriedades Fslco-qumlcas e Propriedades Farmacolglcas dos Anestsicos Locais Aromtica (lIpofillca) Configurao Qumica Cadela Intermediria Amlna (hidrofillca) Propriedades Fslco-qumlcas Peso Inciode pK. Molecular (base) (36C) Ao Propriedades Farmacolglcas , Solubilidade Concentro Eficaz LIgao Protlca Aprox.em Updeos Habitual %

Agente STERES Procarna

Durao do Efeito

H- N

O I -@H
O

236
COOCH:2CH:2-N
/H5 "H

9,1

Lento

1,0

2a4

Curta

Clorprocarna

H- N I H

-<Q(CI O

COOCH:2CH:2-N "H / 5

271

8,7

Rpido

ND

ND

Curta

Tetracarna

HgC4N

I -@H

COOCH:2CH:2-N

/CH3 "CH3

264

8,4

Lento

80

0,15

85

Longa

AMIDAS

Mepivacana

O NHCO@i:"'
CH3

O
N

246

7,9

Rpido

1,0

2a3

75

Moderada

6H3

Prilocana

I " @i:"'CH3 CH3 G.3

/H
NHCOCH2-N 220 7,7 Rpido 1,5 4 55 Moderado

l,juucana

H'

234 /H5 "H 5

7,7

Rpido

4,0

65

Moderada

O
Ropivacana

NHCOC-N

CH3

274

8,1

Moderada

2,8

0,2a 0,5

94

Longa

O
Bupivacana

H'

NHCO- /N CH3 C3H7

O
Etidocana

H' NHCOCH3

O
N 64Hg /

288

8,1

Moderada

ND

0,5a 0,75

95

Longa

H'

CH

276

2 5

7,9

Rpido

140

0,5a 1,5

94

Longa

O
Articana
-:;;-'"

NHd-N" CH3 2Hs

C3H7
320
H

H3COOC

rtfi

I
NHCOCH----N"

/ C3H7

7,8

Rpido

17

95

Moderada

St. Louis, 1993, Mosby.) (Modificada de: Rogers MC et aI, editors: Principies andpracticeofanesthesiolog;y,

ND, No disponvel.

24

Medicamentos P A R TEU

M
A concentrao extraneural de anestsico local sofre contnua depleo por difuso, disperso e captao da droga, enquanto a concentrao intraneural do anestsico local continua relativamente estvel. O gradiente de concentrao, deste modo, revertido, com a concentrao intraneural excedendo a concentrao extraneural, e as molculas de anestsico passam a se difundir para fora do nervo. Os fascculos no manto comeam a perder o anestsico local muito antes que os feixes centrais. A recuperao da anestesia com bloqueio aparece primeiro nas regies proximalmente inervadas (p. ex., os terceiros molares antes dos incisivos centrais). As fibras centrais gradualmente perdem sua concentrao de anestsico local. A recuperao geralmente um processo mais lento do que a induo porque o anestsico local fica ligado ao stio receptor da droga no canal de sdio e, portanto, liberado mais lentamente do que absorvido. Reinfiltrao de Anestsico Local

Tempo de IndUfo. O tempo de induo definido como o perodo da deposio da soluo anestsica at o bloqueio completo da conduo. Vrios fatores controlam o tempo de induo de uma dada droga. Aqueles sob o controle do operador so a concentrao da droga e o pH da soluo de anestsico local. Fatores que no ficam sob o controle do clnico so a constante de difuso do anestsico e as barreiras anatmicas difuso no nervo. Propriedades Fisicas e Aes Clnicas. H outros fatores fsico-qumicos de um anestsico local que influenciam suas caractersticas clnicas. Foi descrito o efeito da constante de dissociao(pK.) sobre a taxa de incio da anestesia. Embora ambas as formas moleculares da anestesia sejam importantes no bloqueio neural, as drgas com um pK" mais baixo possuem um incio de ao mais rpido do que aquelas com pK" mais altO.38 A solubilidadenos lipdeos de um anestsico local parece estar relacionada com a sua potncia intrnseca. A estimativa de solubilidades dos vrios anestsicos locais nos lipdeos so apresentadas na Tabela 1-6. O aumento da solubilidade nos lipdeos permite que a anestesia penetre na membrana nervosa (que, em si mesma, constituda em 90% de lipdeos) mais facilmente. Isto refletido biologicamente no aumento da potncia do anestsico. Os anestsicos locais com maior solubilidade nos lipdeos produzem bloqueio de conduo mais eficaz em concentraes mais baixas (solues percentuais mais baixas ou volumes menores depositados) do que os anestsicos locais menos lipossolveis.

Freqentemente, um procedimento odontolgico ultrapassa a durao do controle da dor clinicamente eficaz, sendo necessrio repetir a infiltrao de anestsico local. Geralmente esta infiltrao repetida imediatamente resulta em retomo de anestesia profunda; em algumas ocasies, contudo, o clnico pode encontrar maior dificuldade para restabelecer o controle adequado da dor. Recorrncia do Anestesia Profundo Imediata. No momento da reinfiltrao, a concentrao de anestsico local nas fibras do manto fica abaixo daquela das fibras localizadas mais centralmente. As fibras do manto parcialmente recuperadas ainda contm um pouco de anestsico local, embora no o suficiente para proporcionar anestesia completa. Depois da deposio de uma nova concentrao alta de anestsico perto do nervo, as fibras do manto mais uma vez ficam expostas a um gradiente de concentrao para dentro em direo ao nervo. Esta combinao de anestesia local residual (no nervo) e o suprimento recmdepositado resulta em incio rpido de anestesia profunda com um volume menor de anestsico local administrado. Dificuldade em Reobter Anestesia Profundo. Nesta segunda situao, como na primeira, o procedimento odontolgico ultrapassou a eficcia clnica do anestsico local, e o paciente est apresentando dor. O profissional readministra um volume de anestsico local mas, diferentemente do primeiro cenrio, no ocorre controle eficaz da dor. Taquifilaxia. Nesta segunda situao clnica, ocorre um processo conhecido como taquifilaxia. Esta definida como um aumento da tolerncia a uma droga que seja administrada repetidamente. muito mais provvel que se desenvolva se for permitido que a funo nervosa retome antes da reinfiltrao (p. ex., se o paciente se queixar de dor). A durao, a intensidade e a propagao da anestesia com a reinfiltrao reduzem-se grandemente.40

grau de ligao protica da molcula

de anestsico

local responsvel pela durao da atividade do anestsico. Depois da penetrao na bainha nervosa, ocorre um reequilirio entre as formas de base e catinica do anestsico local. Agora, no prprio canal de sdio, os ons RNH+ ligam-se ao stio do receptor. As protenas constituem aproximadamente 10% da membrana nervosa, e os anestsicos locais (p. ex., etidocana, ropivacana e bupivacana) que possuem grau maior de ligao a protenas (Tabela 16) do que outros (p. ex., procana) parecem fixar-se mais seguramente aos stios receptores de protenas e possuir uma durao de atividade clnica mais longa. 39 A vasoatividade afeta a potncia do anestsico e a durao da anestesia proporcionada por uma droga. A infiltrao de anestsicos locais, como a procana, com maiores propriedades vasodilatadoras aumenta a perfuso do local com sangue. O anestsico local infiltrado absorvido no compartimento cardiovascular mais rapidamente e transportado para longe do ponto de infiltrao e do nervo, assim proporcionando uma durao mais curta de anestesia, bem como diminuio da potncia da droga. A Tabela 1-7 resume a influncia de vrios fatores sobre a ao anestsica.

Recuperao do Bloqueio com Anestsico Local

A emergncia de um bloqueio nervoso com anestesia local segue os mesmos padres de difuso que a induo; entretanto, faz isso na ordem inversa.

CAP TUL

O 1 N eurofisiologia

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TABELA 1-7 Fatores que Afetam a Ao dos Anestsicos Locais

Fator pI{. Solubilidade nos lipdeos

Ao Afetada

Descrio pI{. maisbaixo =Inciode aomaisrpido,maismolculasRN presentes para se difundirem atravs da bainha nervosa; deste modo, o tempo de incio de ao diminui. Aumento da solubilidade em lipdeos = Aumento da potncia (exemplo: procana = 1; etidocana = 14D) A etidocana produz bloqueio de conduo em concentraes muito baixas, enquanto a procana pouco suprime a conduo nervosa, mesmo em concentraes mais altas. Aumento da ligao protica pennite que os ctions anestsicos (RNH+) se fixem de maneira mais finne s protenas localizadasnos stios receptores; deste modo, a durao de ao aumenta. Aumento da difuso = Diminuio do tempo de incio Maior atividade vasodilatadora = Aumento do fluxo sangiineo para a regio = Remoo rpida das molculas de anestsico a partir do local de infiltrao; deste modo, diminuem a potncia anestsica e a durao da ao.

Incio de ao Potncia anestsica

Ligao protica Difuso em tecido no-nervoso Atividade vasodilatadora

Durao Incio de ao Potncia anestsica e durao

(De Cohen S, Bnrns RC: Puthways of th, prdp, ed 6, St. Louis, 1994, Mosby.)

Embora difcil de explicar, a taquifilaxia provavelmente ocasionada por algum ou todos os seguintes fatores: edema, hemorragia localizada, formao de cogulo, transudao, hipematremia e diminuio do pH dos tecidos. Os primeiros quatro fatores isolam o nervo do contato com a soluo de anestsico local. O quinto, a hipematremia, eleva o gradiente inico de sdio, assim se contrapondo diminuio de conduo do on sdio ocasionada pelo anestsico local. O ltimo fator, uma diminuio do pH dos tecidos, ocasionado pela primeira infiltrao de anestsico local cido. O pH ambiente na rea da infiltrao pode ser um tanto mais baixo, de modo que menos molculas de anestsico so transformadas em base livre (RN) na reinfiltrao. Durao da Anestesia medida que o anestsico local removido do nervo, a funo deste ltimo retoma rapidamente a princpio, mas depois o retomo gradualmente se toma mais lento. Em comparao com o incio do bloqueio nervoso, que rpido, a recuperao do bloqueio nervoso muito mais lenta porque o anestsico local se liga membrana nervosa. Anestsicos locais com ao mais longa (p. ex., bupivacana, ropivacana e tetracana) ligam-se mais firmemente membrana nervosa (aumento da ligao protica) do que as drogas de ao curta (p. ex., procana e lidocana) e, portanto, so liberadas dos stios receptores nos canais de sdio mais lentamente. A taxa em que o anestsico removido de um nervo tem um efeito sobre a durao do bloqueio neural; alm do aumento da ligaoprotiiaJ, outros fatores que influenciam a taxa de remoo da droga do ponto de infiltrao so a vascularidmletJ ponto de infiltrao e a presena ou ausmcia de U11Ul suhstnciavasoativa. A durao da anestesia aumenta nas reas da vascularidade diminuda, e o acrscimo de um vasopressor reduz a perfuso tecidual para uma rea local, assim aumentando a durao do bloqueio.

REFERNCIAS 1. Covino BG, Vassallo HG: Localanesthetics: mechanismof

actionandclinical use,New York, 1976, Gnme & Stratton.

2. Bennett CR: Monheims localanesthesiaandpain controlln

dentalpractice,ed 5, St Louis, 1974,Mosby. 3. Fitzgerald MIT: Neuroanatomibasicand clinical,London, 1992, Baillire Tyndall. 4. Noback CR, Strominger NL, Demarest RJ: The hU11Uln nervoussystem:introductionand reveiw, ed 4, Philadelphia, 1991, Lea & Febiger. 5. Singer SJ, Nicholson GL: The fluid mosaic model of the structure of cell membranes, Science175:720-731, 1972. 6. Guyton AC: Basicneuroscience: anatomyand physiology, ed 2, Philadelphia, 1991, WB Saunders. 7. Guidotti G: The composition of biological menbranes, Arch Intern Med 129:194-201,1972. 8. Denson DD, Maziot]X: Physiology, pharmacology,and toxityof local anesthetics: adultandpediatricconsiderations. lu Raj PP, editor: Clinicalpracticeof regionalanesthesia, New York, 1991, Churchill Livingstone. 9. Heavner]E: Molecularactionof localanesthetics. lu Raj PP editor: Clinicalpracticeof regionalanesthesia,New York, 1991, Churchill Livingstone. 10. de Jong RH: Localanesthetics, ed 2, Springfield, III, 1977, Charles C Thomas. 11. Hodgkin AL, Huxley AF: A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve,J Physiol(London)117:500-544, 1954. 12. Noback CR, Demarest RJ: The hU11Uln nervoussystem: basic principies ofneurobiology, ed 3, New York, 1981,Mecgraw Hill, pp 44-45. 13. Keynes RD: lonic channels in the nerve-cell membrane, SciAm 24D:326-135, 1979. 14. Cattarall WA: Structure and function ofvoltage-sensitivc ion channels, Sience242:50-61,1988. 15. HilIe B: Ionic selectivity,saturation, and block in sodium
channels: a four-barrier model,

Gen Physiol 66:53 5-

560, 1975.