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1 er cycle – PCEM2 – MB7 – Immunologie – I3- Réponse immunitaire innée

2007-2008

RÉPONSE IMMUNITAIRE INNÉE

On distingue classiquement deux types de ré- ponse immunitaire : la réponse innée ou non spécifi- que et la réponse acquise ou spécifique. Ces deux réponses s’opposent en plusieurs points. La première est phylogénétiquement antérieure à la deuxième, non spécifique d’antigène et incapable de mémoire mais de mise en oeuvre immédiate, alors que la deuxième est spécifique d’antigène capable de mémoire mais de mise en oeuvre retardée. L’immunité innée est la première à intervenir. Elle joue un rôle essentiel dans les primo-infections. Cependant immunités innée et acquise agissent en synergie. L’immunité innée comprend plusieurs compo- santes passées en revue ci-dessous.

1. Barrières cutanéo-muqueuses

(Cf cours de microbiologie)

Ce sont la première ligne de défense naturelle contre les agents infectieux.

1.1. Barrières physiques

1.2. Barrière chimique

1.3. Barrière microbiologique

A cette ligne de défense non spécifique s'ajoute au niveau des muqueuses l'action des IgA qui appartien- nent à l’immunité acquise.

2. Réaction inflammatoire

C'est la deuxième ligne de défense naturelle contre les agents infectieux qui ont réussi à traverser le revê- tement cutanéo-muqueux. Ils vont déclencher une réaction inflammatoire locale et brève, mais qui peut se généraliser et devenir chronique par la suite.

2.1. Etapes de l'inflammation [Figure 1].

Dilatation vasculaire, responsable d'érythème et de chaleur Augmentation de la perméabilité vasculaire, entraînant une exsudation plasmatique et l'œdème Chimiotactisme avec diapédèse : sortie de leucocytes du milieu intravasculaire vers le milieu extravasculaire et migration de ces cellules vers l’élément étranger Activation de ces cellules à proximité de l’élément étranger

PNN qui assurent la phagocytose et libèrent des molécules pro-inflamatoires: prostaglandi-

nes, leukotriènes, facteur d’activation plaquet- taire PAF. Mastocytes et PNB qui libèrent de l’histamine, de la sérotonine et des cytokines.

Figure 1.- Eléments intervenant au cours de l'inflammation.

Cette activation cellulaire est cause de douleur et

AGENT INFECTIEUX AGENT INFECTIEUX Activation du complément Activation du complément Coagulation Coagulation
AGENT INFECTIEUX
AGENT INFECTIEUX
Activation du complément
Activation du complément
Coagulation
Coagulation
Attraction et activation
Attraction et activation
PN, macrophages,
PN, macrophages,
Fibrine, Kinine
Fibrine, Kinine
C3a, C5a
C3a, C5a
mastocytes
mastocytes
Médiateurs tardifs
Médiateurs tardifs
INFLAMMATION
INFLAMMATION

de fièvre (rôle des prostaglandines, de l'IL-1 et du TNF ).

En phase tardive d’inflammation chronique,

afflux de :

monocytes/macrophages qui phagocytent également et libèrent divers médiateurs : TNF , IL-1, IL- 6, IL-8 cellules T produisant des cytokines, formant un granulome qui peut évoluer vers la cicatrisa- tion et le remodelage.

2.2. Activation de l'inflammation On distingue des médiateurs précoces qui mettent en jeu immédiatement l’inflammation et des média- teurs tardifs qui l’amplifient secondairement.

2.2.1. Médiateurs précoces

Système du complément: la présence d’un agent infectieux seul ou complexé à un anticorps peut déclencher l’activation du système du complé- ment. Cette activation va libérer les fragments C3a et C5a, qui ont une activité pro-inflammatoire (augmentation de la perméabilité vasculaire, chi- miotactisme pour les PNN et les macrophages, activation des mastocytes et des PNB).

Coagulation : la coagulation va libérer des pro- duits de dégradation de la fibrine agissant sur la perméabilité vasculaire et attirant les PNN et les macrophages, et des produits du système des ki- nines, responsables de vasodilatation et d'aug- mentation de la perméabilité vasculaire.

2.2.2. Médiateurs tardifs

1 Février 2008
1
Février 2008

P. CORBEAU - pierre.corbeau@chu-nimes.fr

Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes

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Une fois l’inflammation amorcée, les leucocytes se rendent à proximité de l’élément étranger et produi- sent de nouvelles substances pro-inflammatoires

Prostaglandines et leukotriènes responsable de vasodilatation, d'augmentation de la perméabilité vasculaire, et de chimiotactisme pour les PNN.

PAF, produit par les macrophages, les PNN et les PNB, induisant augmentation de la perméabilité vasculaire et activation des PNN ainsi que des plaquettes.

Histamine et sérotonine, produites par les PNB, les mastocytes et les plaquettes, et respon- sable d'augmentation de la perméabilité vasculaire.

Chimiokines (cf infra).

2.2.3. Rôle de l'inflammation Arrêt de la diffusion et élimination des microbes pathogènes.

3. Cytokines

3.1.

Cytokines "pro-inflammatoires"

Ce sont le TNF , l'IL-1 et l’IL-6, laquelle induit la synthèse hépatique des protéines de la phase aiguë de l'inflammation.

Effets multiples : hyperthermie ; hypotension, voire choc ; production de prostaglandines, de PAF, d’Il-6 ; expression de molécules d’adhésion ; activation des macrophages et des PN ; le TNF a une toxicité directe sur certains parasites et vi- rus, et peut inhiber la traduction de protéines vira- les.

Inhibiteurs naturels : récepteur soluble du TNF, récepteur antagoniste de l’IL-1 (IL-1RA).

Applications thérapeutiques: récepteur soluble du TNF, anticorps anti-TNF.

3.2.

Cytokines "anti-inflammatoires"

IL-10 et IL-13 qui inhibent la synthèse des cyto- kines "pro-inflammatoires".

TGF qui a un effet inhibiteur direct sur l'in- flammation.

3. 3. Chimiokines

Protéines de 70 à 130 acides aminés, dont il existe 4 familles, capables d'attirer des cellules pour peu que celles-ci expriment un récepteur correspon- dant.

Les récepteurs de chimiokines appartiennent à la très grande famille des récepteurs à 7 régions transmembranaires couplés aux protéines G.

Certaines chimiokines, dites inductibles, produites lors de situations pathologiques, interviennent dans l'inflammation. C'est le cas par exemple de l'IL-8 (CXCL8), produit par les monocytes et les macrophages, qui exerce une activité chimiotacti- que sur les PNN.

D’autres chimiokines ont une expression constitu- tive.

3. 4. Interférons

3.4.1. Les interférons de type I( ((( , , , )

• cellules productrices: cellules infectées par certains

virus.

• effets: inhibition de plusieurs étapes du cycle viral (entrée, traduction, sortie).

• application thérapeutique antivirale (VHC, VIH, herpès-zona, papillomavirus).

3.4.2. Les interférons de type II ( )

• cellules productrices: cellules Th1, cellules NK,

cellules T CD8 +

• effets: activation des macrophages, de cellules T cytotoxiques, des cellules Th1 et des PNE.

4. Récepteurs TLR

4.1. Nature des TLR

Les « Toll-like receptors » (TLR) sont des protéi- nes, exprimées à la surface des membranes ou des endosomes des cellules présentatrices d’antigène, des PN et des cellules épithéliales et endothéliales. On en compte une dizaine chez l’Homme.

4.2. Fonction des TLR

• Ils sont capables de reconnaître des motifs molécu-

laires associés à certains pathogènes. Par exemple les

TLR4 reconnaissent les lipolpolysaccharides bacté- riens et les TLR3 l’ARN viral double brin.

• Cette liaison induit plusieurs types de signaux pou-

vant aboutir, selon le TLR, la cellule qui le porte et

l’environnement, à la production de cytokines pro- ou

anti-inflammatoires, d’interféron, de TNF , la diffé- renciation de cellules T CD4+ en cellules Th1, Th2 ou Treg [Figure 2].

• Il existe un polymorphisme génétique au niveau des

TLR responsable de différences fonctionnelles inter- individuelles dans la réponse immunitaire.

2 Février 2008
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TNF TNF , IL-1, IL-6 / IL-10 , IL-1, IL-6 / IL-10 TLR TLR Activation
TNF
TNF , IL-1, IL-6 / IL-10
, IL-1, IL-6 / IL-10
TLR
TLR
Activation
Activation
IFN
IFN
cellulaire
cellulaire
Différenciation
Différenciation
Th1/Th2/Treg
Th1/Th2/Treg
Motif
Motif
microbien
microbien

Monocyte/macrophage

Monocyte/macrophage

Cellule dendritique

Cellule dendritique

Cellule épithéliale

Cellule épithéliale

Cellule endothéliale

Cellule endothéliale

PN

PN

Figure 2.- Effets induits par l’activation des TLR

5. Phagocytose

La phagocytose est la captation et l'internalisation de particules de plus de 100 Å. Elle est assurée par les phagocytes qui sont les PN et les monocy- tes/macrophages.

4.1. Mécanismes de la phagocytose

4.1.1. Recrutement Les phagocytes sont attirés vers le site inflamma- toire depuis les vaisseaux où ils circulent en plusieurs étapes [Figure 3]:

Ralentissement des phagocytes circulants :

sous l’effet de cytokines ou de produits bactériens les cellules endothéliales vasculaires surexpriment des sélectines reconnues par des molécules d’adhésion à la surface des phagocytes, ce qui les ralentit

Chimiotactisme : les phagocytes quittent les vaisseaux, attirés par divers facteurs :

- produits bactériens (ex: peptides formylés)

- C5a

- produits de dégradation de la fibrine

- prostaglandines et leukotriènes

- chimiokines: IL-8 (CXCL8), RANTES (CCL5,

attire monocytes,

ques et cellules T) par exemple.

macrophages, cellules dendriti-

Phagocyte

Phagocyte

circulant

circulant

v v

a a

i i

s s

s s

e e

a a

u u

Produits microbiens Produits microbiens Cytokines Cytokines C5 C5 Fibrinolyse Fibrinolyse Prostaglandines
Produits microbiens
Produits microbiens
Cytokines
Cytokines
C5
C5
Fibrinolyse
Fibrinolyse
Prostaglandines
Prostaglandines
Leukotriènes
Leukotriènes
Chimiokines
Chimiokines

Sélectine

Sélectine

Produits microbiens

Produits microbiens

Endothélium vasculaire

Endothélium vasculaire

T T

i i

s s

s s

u

Figure 3- Recrutement des phagocytes circulants vers un tissu inflammé

4.1.2. Capture [Figure 4] Le contact entre la particule et la membrane du phagocyte peut être :

- direct (exemple : liaison de CD14 aux lipopoly-

saccharides bactériens).

- indirect, par l’intermédiaire d’une opsonine, fai-

sant le pont entre la particule et un récepteur de

surface du phagocyte. Exemple : particule- fragment du complément C3bi (produit de dégra- dation de C3)-récepteur pour le complément CR3, particule-IgG-récepteur pour la partie constante des IgG.

1.chimiotactisme

(C5a, facteurs)

POLYNUCLEAIRE

2. adhérence (opsonisation) lysosome 3. englobement 4. destruction (enzymes, O 2 - , H 2
2. adhérence
(opsonisation)
lysosome
3. englobement
4. destruction
(enzymes, O
2 - ,
H 2 0 2 )

Figure 4.- Etapes de la phagocytose.

4.1.3. Internalisation

Le contact entre la particule et la membrane du phagocyte induit une modification du cytosquelette avec formation d'un pseudopode qui va englober la particule. Celle-ci se retrouve alors dans une vacuole de phagocytose, le phagosome.

4.1.4.

Destruction de la particule

 

Il

existe

plusieurs

mécanismes

permettant

de

digérer la particule ingérée, en particulier :

explosion oxydative

- libérant des dérivés oxygénés (anion superoxyde O2 - , radical hydroxyle OH , eau oxygénée

H 2 O 2 ).

- ayant plusieurs effets : digestion de l'agent mi-

crobien par toxicité directe, induction de la syn-

thèse de facteurs pro-inflammatoires (prostaglandi-

nes et leukotriènes, IL-1 et TNF), voire mort

cellulaire.

produits du lysosome : à la suite de la fusion

du phagosome avec le lysosome (phagolyso- some), diverses substances vont participer à la digestion de l'agent pathogène: lysozyme, ca- thepsines G, -défensines, cathélicidine, etc

4.2. Régulation de la phagocytose

par les macrophages :

- IFN produit par les cellules T et NK induit la maturation des macrophages. - lipopolysaccharides bactériens et TNF aug- mentent l’activité cytotoxique des macrophages.

- TGF inhibe l’activation des macrophages.

3 Février 2008
3
Février 2008

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par les PNN : effet activateur du TNF et de l’IL-

8.

4.3. Rôle de la phagocytose

élimination des cellules mortes et des débris cellu- laires.

évacuation de particules inertes exogènes.

destruction d'agents pathogènes.

5. Complément

Le système du complément est un ensemble d'une trentaine de protéines produites par le foie et les monocytes/macrophages, s'activant rapidement en cascade en se clivant l’une l’autre pour libérer locale- ment des fragments jouant un rôle dans la réaction immunitaire.

5.1. Fonctionnement du complément Les protéines du complément (C) se regroupent

en trois unités fonctionnelles [Figure 5] :

- trois voies d'activation, aboutissant à l'activation du composant C3

- un tronc effecteur commun, en aval de l'activation de C3.

Voie classique

stimulus : IgG1, IgG2, IgG3 et IgM sous forme agrégée ou liée à un antigène

activation : le complexe antigène/anticorps ou les immunoglobulines agrégées activent C1 qui à son tour va activer C2 et C4. Le tout va aboutir à l'activation de C3 par clivage en C3a et C3b.

VOIE CLASSIQUE: VOIE CLASSIQUE: VOIE ALTERNE: VOIE ALTERNE: Lectine sérique/ Lectine sérique/ Ig agrégées, Ig
VOIE CLASSIQUE:
VOIE CLASSIQUE:
VOIE ALTERNE:
VOIE ALTERNE:
Lectine sérique/
Lectine sérique/
Ig agrégées,
Ig agrégées,
Surface microbienne
Surface microbienne
Mannose microbien
Mannose microbien
complexe Ag/Ac
complexe Ag/Ac
C3
C3
Y
Y
Y Y
Y Y
Y Y

Figure 5.- Schéma général d'activation du système du complément.

Voie alterne

Voie alterne : certaines surfaces membranaires (ex: polysaccharides de levure, lipopolysaccha- rides bactériens) favorisent le clivage de C3 qui va entraîner celui de C5.

Il existe une troisième voie d’activation du complément : la liaison d’une lectine sérique aux mannoses présents à la surface de certains agents infectieux.

Tronc commun effecteur [Figure 6]

l’activation de C3 induit le clivage de C5 en C5a et C5b

le clivage de C5 va aboutir à la formation d’un complexe formé de C5, C6, C7, C8 et C9, permettant la polymérisation de C9

C9 polymérisé s'insère dans la membrane cel- lulaire et entraîne la mort de la cellule.

Membrane

Membrane

microbienne

microbienne

C5a

C5a

Activation C3 Activation C3 Activation C5 Activation C5
Activation C3
Activation C3
Activation C5
Activation C5

Activation

Activation

C6, C7, C8, C9

C6, C7, C8, C9

C5b

C5b

Polymérisation C9 Polymérisation C9 Perforation Perforation C9 C9 membranaire membranaire
Polymérisation C9
Polymérisation C9
Perforation
Perforation
C9
C9
membranaire
membranaire

Figure 6.- Tronc commun effecteur du système du complément.

Régulation Diverses protéines plasmatiques et membranaires

inhibent l'activation du complément, entre autres :

- C1 inh empêche l'activation de C1

- le récepteur pour le complément CR1

1.4.2.

Récepteurs pour le complément

ligands : produits de clivage du complément

topographie : surface des monocy- tes/macrophages, lymphocytes T et B, cellules K, PNN, PNE, GR, cellules dendritiques, cel- lules dendritiques folliculaires

types : CR1 (CD35), CR2 (CD21) également récepteur pour le virus EBV, CR3 (CD11b/CD18) et CR4 (CD11c/CD18)

rôles :

- facilitent la phagocytose par l'intermé- diaire des fragments de complément fixés à l'antigène.

- permettent le transport des complexes immuns à la surface des GR en vue de leur élimination.

- inhibent l'activation du complément.

1.4.3.

Rôles du complément :

Inflammation:

effet chimiotactique de C3a et C5a sur les phago- cytes.

activation cellulaire

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4
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- dégranulation des mastocytes et des PNB par C3a et C5a, appelés anaphylatoxines.

- libération des enzymes lysosomiales des PN déclenchée par C5a.

- activation des monocytes et des macropha- ges.

Lyse membranaire : cellules sanguines, bacté- ries, virus. Opsonisation : adsorption d'antigènes à la surface des phagocytes (CR1 et CR3).

Solubilisation et transport des complexes

Régulation de la réponse immunitaire

immuns (rôle de CR1 à la surface des GR).

5 Février 2008
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