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INTRODUCCIN A LA INVESTIGACIN CLNICA

Fernando Prez Martnez Doctor en Biologa. Unidad de Investigacin Clnica y Ensayos Clnicos. H. U. Virgen del Roco. Profesor y Tutor del Mster. Antonio Hevia Alonso Profesor Titular de Farmacologa. Universidad de Sevilla. Facultativo Especialista de Farmacologa Clnica. H. U. Virgen del Roco Director del Mster

1 1.1 1.2 1.3 2 2.1 2.2

INTRODUCCIN HISTRICA Investigacin y experimentos La investigacin moderna La investigacin actual LA INVESTIGACIN CLNICA Objetivo El ensayo clnico

2.2.1 El ensayo clnico vs. la prctica clnica 2.2.2 El investigador ante el ensayo clnico 2.2.3 Bases ticas del Ensayo Clnico 2.3 Placebo

2.3.1 Aspectos ticos del uso del placebo

Mster en ensayos clnicos. Universidad de Sevilla

1 INTRODUCCIN HISTRICA 1.1 Investigacin y experimentos

La investigacin con seres humanos se ha hecho siempre. No obstante, el mdico no ha tenido siempre conciencia clara de que estaba investigando; de hecho, hasta muy recientemente los mdicos no han sabido distinguir entre investigacin clnica y actividad clnica. La idea clsica de investigacin, en el primer perodo de la historia de la investigacin clnica, defina a sta como aquella prctica que no busca el beneficio del paciente, sino que adems les poda producir perjuicio. As la investigacin pura slo poda llevarse a cabo en animales, cadveres o en sujetos condenados a muerte, que eran potenciales cadveres. Y la misma se fundamentaba en los siguientes principios: La analoga, establecido por Aristteles, principio que presupone que lo descubierto en animales se puede extrapolar al gnero humano. Esto produjo que se incurriera en errores como los conocidos en anatoma. El azar era otro procedimiento: en una intervencin quirrgica o la simple curacin de una herida, se ponan de manifiesto unos hechos que, en situacin normal, estaban ocultos por la naturaleza; y su hallazgo, por tanto, era casual y no maleficente. La enfermedad era una situacin experimental de la que el mdico por el simple hecho de diagnosticarla y tratarla, ya estaba adquiriendo conocimientos. Estas teoras son las que definen el primer perodo de la historia de la investigacin clnica. En los distintos testimonios histricos, desde el Corpus Hippocraticum hasta las postrimeras del siglo XIX, se recogen estos postulados. El experimento clsico o antiguo fue siempre secundario, es decir, derivado de la actividad clnica y cualquier intento de hacer investigacin clnica pura fue duramente criticado como inhumano o inmoral. El primer ensayo clnico controlado se le atribuye a Ambroise Par (1510-1590) que comenz como aprendiz de barbero y lleg a ser cirujano, incorporndose como tal en el ejrcito. All trataba a los heridos por arcabuz con aceite hirviendo para cauterizar las heridas, tal como era la prctica habitual. Tom como grupo control aquellos tratados con el aceite de sauco y un grupo experimental al que trat con un digestivo preparado con yema de huevo, aceite de rosas y trementina. El uso de este ungento fue pura improvisacin, debido a que tras una batalla con un gran nmero de heridos se le acab el aceite. Su sorpresa vino cuando observ que en los pacientes a los que haba aplicado el digestivo, las heridas y el propio paciente evolucionaban mejor que en los tratados con aceite. Par era un gran defensor

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del poder curativo de la naturaleza, pensamiento muy extendido en aquella poca. El mdico escocs James Lind (1716-1794) tuvo la posibilidad de observar en 1746 y 1747 cmo se desarrollaba con violencia el escorbuto, una enfermedad causada por carencia de vitaminas, durante dos travesas que realiz a bordo del buque Salisbury. Ante el problema que causaba el escorbuto, afectando hasta al 85% de la tripulacin, Lind tom 12 enfermos divididos en parejas y a cada par les aportaba, adems de la dieta normal (pobre en vitaminas) que tomaba la tripulacin, los siguiente s tratamientos: aportes de sidra tres veces al da, aportes de vinagre, toma de agua de mar, dos naranjas y un limn, elixir de vitriolo y, por ltimo, un par al que dio semilla de nuez moscada. Con este experimento Lind estaba haciendo, sin saberlo, un ensayo controlado con asignacin aleatoria. Como resultado vio que aquellos pacientes en los que aportaba las naranjas y limones se recuperaban ms rpidamente, y as describi la efectividad de los jugos de los ctricos en el tratamiento del escorbuto, en el libro que public en 1753 titulado: A Treatise of the scurvy. Claude Bernard public en 1865 su libro Introduction a la medicine experimentale. En esencia argumenta que el progreso en Medicina slo es posible mediante la aplicacin de la fisiologa experimental. Este autor, introductor del experimento analtico en investigacin, indaga en la investigacin por accidente y concluye que no slo est permitida siempre que vaya en beneficio del enfermo, sino que es imprescindible, ya que sin ella no habra medicina. En contraposicin con este tipo de experimento, el experimento per se, es decir el extraordinario o no teraputico, es par a Bernard impracticable dado que, segn indica, el nico principio tico que cuenta en la valoracin de un experimento es el de beneficiencia. Bernard no tiene en cuenta aspectos que se vern posteriormente como son: informacin o consentimiento, seleccin equitativa de pacientes ni mtodos estadsticos. La investigacin clnica moderna surge cuando se modifica este punto de vista, y empiezan a disearse investigaciones de acuerdo con las normas propias de la estadstica descriptiva y muestral. Esto se fue haciendo cada vez ms evidente a partir de fines del siglo pasado, y alcanz sus primeros frutos a comienzos de nuestro siglo. Es un salto cualitativo, que supone una poca nueva en la historia de la investigacin clnica. Frente a la investigacin clnica clsica, surge la moderna. 1.2 La investigacin moderna

Al inicio del siglo XIX la sociedad sufre un cambio de mentalidad con respecto a la experimentacin. Se afirma que el beneficio real debe estar
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basado en pruebas y estas pruebas slo son obtenibles por va de la investigacin experimental. Con todo podemos decir que aquello que ha sido probado en la experimentacin clnica y puesto de manifiesto por pruebas objetivas es lo benfico. Y de esta manera pasamos de una medicina basada en la intencin a una medicina basada en lo probado. En una segunda etapa se desarrolla la idea de cientficas propias de la ciencias biolgicas, que hasta que probables, ahora hay que ponerlas de manifiesto con la estadstica; con estos postulados nace la emprico. que las proposiciones entonces no eran ms hacindolas concordar idea de conocimiento

En esta poca tambin se pone en duda el viejo principio de la analoga, segn el cual los resultados de la experimentacin animal se podan aplicar en humanos. Para Paul Ehrlich, este principio no era suficiente para conocer el comportamiento de los frmacos en el cuerpo humano. Era necesario por tanto llevar a cabo la investigacin clnica si realmente se quera disponer de productos teraputicos dotados de seguridad y eficacia. El principio de analoga se hundi definitivamente a mediados del siglo XX con el caso de la talidomida1. Este frmaco (Thalomid) se utilizaba para tratar la ansiedad e insomnio y, en las mujeres embarazadas, como teraputica para las nuseas y los vmitos matutinos. En la investigacin preclnica con animales pareca haberse probado que la placenta era una barrera infranqueable para los medicamentos. Ms tarde se vio que este frmaco produca terribles malformaciones fetales. Unos diez mil nios de todo el mundo nacieron con graves deformaciones porque sus madres haban tomado el medicamento durante las primeras fases del embarazo. En definitiva, se estableci que los resultados obtenidos en la experimentacin animal no podan trasladarse directamente a la especie humana. En la investigacin moderna prima la idea de la importancia de la salud y su control, y para ello debe pasarse de experimentos a experimentos diseados. Es decir, eliminar el azar en la investigacin e introducir un nuevo cambio de gran valor, la idea de diseo experimental en humanos. Toda esta serie de modificaciones se llevaron a cabo en los aos veinte, cuando adems se establecieron los grandes principios de la estadstica descriptiva, introduciendo Sir Ronald Fisher a principios de la dcada de los treinta el concepto de aleatorizacin. En 1927, Ferguson, Davey y Topley publican su artculo titulado: "The value of mixed vaccines in the prevention of the common cold", publicado

Franks, M.E., et al. Review: Thalidomide. The Lancet, volumen 363, 29 de mayo de 2004, pgs. 1802-1811.

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en el Journal of Hygiene; en este artculo introducen la idea de placebo. El placebo, que en este caso era suero fisiolgico, es una sustancia inocua que carece de valor teraputico en la enfermedad objeto del estudio. En su experimento prueban el efecto de la vacuna para el catarro comn. En 1938, Diehl y cols. publican en The Journal of the American Medical Association (JAMA), el trabajo titulado "Cold Vaccines: an evaluation based on a controlled study". Se trata de un estudio controlado en el que los sujetos fueron divididos en dos grupos: el grupo experimental y el grupo control. Destacamos los siguientes aspectos de su metodologa: al comienzo de cada ao del estudio los voluntarios fueron asignados aleatoriamente y sin seleccin al grupo control o al grupo experimental. Los sujetos del grupo control fueron tratados de la misma forma que los del grupo experimental, pero recibieron placebo en vez de la vacuna. Todos los voluntarios pensaban que haban recibido la vacuna y as tenan una actitud imparcial acerca del estudio. Los investigadores del servicio de salud que observaron a los sujetos que haban contrado el resfriado, durante el periodo del estudio, no les informaron del grupo al que pertenecan. A finales de los aos cuarenta, Sir Austin Bradford Hill elabor el mtodo del ensayo clnico que defini como: un experimento cuidadosa y ticamente diseado con el fin de poder contestar a preguntas concretas formuladas previamente. Se insiste en la asignacin aleatoria as como en la importancia de la homogeneidad de los grupos de estudio. Todo ello hizo que en las primeras dcadas del siglo XX la investigacin clnica con seres humanos fuese cada vez ms frecuente, hasta tal punto que dio lugar a excesos que sembraron la inquietud y la duda en la conciencia de muchos profesionales, y motivaron adems diversas denuncias pblicas. El incremento exponencial en el nmero de experimentos de una parte, y el riesgo que implicaban de otra, hizo que aparecieran protestas sobre la anarqua y la falta de tica en su ejecucin. A raz de estas circunstancias la investigacin sufre un replanteamiento, establecindose que era necesario disear muy cuidadosamente los experimentos y que adems deba comunicarse el diseo a los sujetos de experimentacin y recibir el consentimiento de stos. En consecuencia, haba que reglamentar mejor la estructura de la investigacin en la especie humana: el principio de autonoma pasa a primer plano y en cambio sufre un retroceso el de beneficencia. La primera ley que regul la investigacin fue promulgada en Alemania en 1931; en ella se considera de gran importancia el respeto a la autonoma de los sujetos, estos tendran que dar su consentimiento de un modo claro; aadidamente el estudio deba estar cuidadosamente diseado y tendra que establecer especial proteccin para los sujetos ms vulnerables. Estas directrices tambin fueron seguidas por la Common Law, promulgada en los

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Estados Unidos de Amrica en 1935. Los tribunales de este pas condicionaron el permiso para la experimentacin a que sta no se desviara de los conceptos explicados a los participantes para dar su consentimiento. Con estas premisas los experimentos realizados en los campos de concentracin de la Alemania nazi supusieron un gran escndalo moral, se hicieron sin conocimiento y sin consentimiento de los participantes y a veces se llevaron a cabo investigaciones espeluznantes. A partir de aqu, al finalizar la guerra, tras el proceso judicial de 23 mdicos alemanes, surgi el Cdigo de Nremberg en 1947; este documento contiene 10 puntos en los que establece con carcter prioritario el consentimiento voluntario del sujeto para llevar a cabo la investigacin. Hemos de comentar que a este Cdigo no se le hizo todo el caso debido; se pensaba que las reglamentaciones legales podan ser perjudiciales para la buena marcha de la investigacin. 1.3 La investigacin actual

En 1959, Henry K. Beecher, public un texto llamado Experimentation in Man; en el mismo expona la necesidad de la investigacin y los problemas planteados por el cdigo de Nremberg. Consideraba que la insistencia en el consentimiento de ese documento era excesiva, ya que no distingua entre los diferentes tipos de ensayos. Propuso a tal efecto una distincin entre experimentos teraputicos y no teraputicos; en los primeros, donde se esperaba un beneficio, el consentimiento no era tan importante. Otro de sus errores, desde el punto de vista actual, fue creer que el buen diseo de la investigacin y la calidad moral de los investigadores era suficiente. En 1964 se lleva a cabo la Declaracin de la Asociacin Mdica Mundial, realizada en Helsinki, de la que Beecher fue su principal redactor. Esta Declaracin ha ido actualizndose a lo largo de los aos, modificando su contenido segn la evolucin de las ideas y los tiempos. En la introduccin de la Declaracin se establece una diferenciacin fundamental entre la investigacin mdica en la cual el objetivo es esencialmente diagnstico o teraputico para los pacientes, y la investigacin mdica cuyo objetivo esencial es puramente cientfico y que carece de utilidad diagnstica o teraputica directa para la persona que participa en la investigacin. Las constantes transgresiones de las ms elementales normas morales y ticas por los investigadores dieron lugar a un conocido artculo de Beecher en 1966, publicado en el New England Journal Medicine y titulado Ethics and Clinical Research. En l se denunciaban una serie de experimentos que no seguan principios ticos y que conculcaban los derechos ms bsicos de los sujetos participantes. Finalmente los trabajos de Beecher tuvieron una gran repercusin en los Estados Unidos y sensibilizaron a la sociedad norteamericana frente a este tipo de cuestiones.

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Estos hallazgos junto al escndalo de la talidomida, fueron creando las bases de la necesidad de una regulacin de los procedimientos de investigacin clnica, superando as la tesis anterior de la autorregulacin de los propios investigadores. En este orden de cosas, en 1962, la FDA norteamericana (Food and Drug Administration) public una serie de normas a tener presente en la experimentacin con los nuevos frmacos. Ms tarde en 1966, public as mismo unas normas sobre Investigaciones Clnicas con Sujetos Humanos, donde obligaba a que estas investigaciones fueran revisadas por un comit; ste fue el comienzo de los futuros Comits de Ensayos Clnicos. Tras varias aclaraciones y modificaciones posteriores, esta poltica dio lugar a la publicacin en 1971 del llamado Yellow Book, que es como se ha conocido a The Institutional Guide to DHEW Policy on Protection of Human Subjects. Ms tarde, en 1972, se conoci el escndalo del estudio de Tuskegee, que desencaden la aprobacin por el Congreso de los Estados Unidos del National Research Act. Este estudio se realiz desde 1932 hasta 1972, financiado por el Servicio Pblico de Salud norteamericano (U. S. Public Health Service), con ms de seiscientos pacientes afroamericanos varones que haban contrado la sfilis. Aunque en la poca que comenz el estudio no haba un buen tratamiento disponible (el tratamiento estndar era con metales pesados), la investigacin continu aun despus de que la penicilina estuviera ampliamente disponible y fuera conocida su eficacia contra la sfilis. Por tanto, al incluir un brazo sin tratamiento para determinar la evolucin natural de la enfermedad, se le neg a buena parte de los pacientes el tratamiento establecido para la enfermedad. Consecuentemente, en julio de 1974, se crea la National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research, encargada de identificar los principios ticos bsicos que podran conducir la investigacin biomdica con seres humanos y desarrollar guas para que asesoraran a los investigadores acordemente con estos principios. La National Commission trabaj entre 1974 y 1978 tratando de actualizar y ordenar estas normativas y actuaciones. En su informe final, conocido con el nombre de Belmont Report (revisado en 1981), la Comisin relacion los principios de la biotica con procedimientos especficos. En tal sentido el respeto por las personas se actualiza en el consentimiento informado; la beneficencia en la relacin riesgo-beneficio; y la justicia en la seleccin equitativa de los sujetos que participan. En estas lneas hemos pretendido sealar, de un modo muy resumido, los hechos ms destacados, en la evolucin de la investigacin a lo largo del tiempo. La historia se sigue escribiendo y los nuevos avances tecnolgicos, la
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aparicin de la genmica, la farmacogentica, la clonacin y otros; constituyen un reto a los principios ticos y morales que rigen nuestras vidas y destinos Coincidente con estos hechos, tambin en el entorno europeo y concretamente en Espaa, se fueron desarrollando normativas y leyes que regulasen la investigacin en humanos. Pero estos pasos en el desarrollo del marco normativo de la investigacin sern objeto de estudio en mdulos posteriores de este Mster.

2 . LA INVESTIGACIN CLNICA 2.1 Objetivo

El objetivo de la investigacin es proporcionarnos conocimientos basados en hechos observables, medibles y reproducibles. La investigacin clnica nos facilitar conocimientos cientficos desarrollados en seres humanos sanos y enfermos. Toda investigacin sigue una serie de procedimientos como son: inversin, investigacin propiamente dicha, desarrollo del producto y balance de resultados. En lo que se refiere al desarrollo del producto habr una serie de pasos, tales como: descubrimiento; desarrollo inicial; desarrollo completo; prelanzamiento; lanzamiento y desarrollo postcomercial. El desarrollo de un frmaco podra seguir los siguientes procedimientos: Identificacin del objetivo. Identificacin del compuesto.

Desarrollo preclnico y posterior aprobacin por las Agencias correspondientes (Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) o FDA) del denominado PEI (producto en investigacin clnica) o del IND (Investigational New Drug). posibles, Ensayos Clnicos, propiamente dichos, de los que se infieran las

Indicaciones clnicas, que seran trasladadas a las Agencias correspondientes, Aprobacin por Agencias Comercializacin Farmacovigilancia

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Estudio y desarrollo de nuevas indicaciones.

Todos estos procedimientos ocupan un tiempo prolongado (aproximadamente 10 aos) y unos costes considerables. En este sentido debe establecerse un equilibrio entre el deseo de probar un frmaco y de conseguir tratamientos seguros para los pacientes en un menor tiempo posible; no obstante, no es fcil rebajar el coste y duracin del proceso de la investigacin clnica sin sacrificar los controles de calidad obligados para proteger a los pacientes y confirmar que los nuevos tratamientos, los nuevos remedios para sanar, sean seguros y eficaces. Finalmente, los centros seleccionados para llevar a cabo la investigacin deben cumplir los criterios de agilidad, calidad, recursos tecnolgicos y costes competitivos. En teraputica, la investigacin ha ido ofreciendo unas perspectivas distintas en su evolucin. A grandes rasgos podemos indicar que en la etapa inicial se buscaron y desarrollaron una serie de frmacos para el tratamiento de las enfermedades; posteriormente se estableci la teora de los receptores mediadores como fundamento para el desarrollo de medicamentos y actualmente se buscan remedios, tratamiento etiolgicos, adaptados a la biologa individual de cada paciente a la luz de los nuevos conocimientos sobre el genoma humano, sobre la idea de poner en marcha ensayos clnicos en pacientes con patologas de base gentico-molecular conocida. La investigacin debe ser correcta tcnicamente y ha de ser llevada a cabo por investigadores competentes. La seleccin de los pacientes ha de ser equitativa y no se debe inducir dao alguno a los sujetos salvo que se espere obtener al menos un beneficio proporcional. En el curso de la investigacin clnica deberemos informar verazmente a los sujetos de las contingencias de la misma, es decir, de sus objetivos, beneficios y riesgos. A los pacientes tendremos que pedirle su consentimiento informado para participar sin que exista coaccin o influencia indebida y, aadidamente, les indicaremos que dicho consentimiento podr ser revocado en cualquier momento. Adicionalmente, extremaremos la proteccin en los sujetos que por razn de inmadurez o enfermedad tengan su autonoma reducida. 2.2 El ensayo clnico

Una vez sintetizada u obtenida una sustancia con potenciales propiedades curativas se llevar a cabo una investigacin bsica en animales, en el laboratorio; posteriormente mediante un ensayo clnico (EC) el frmaco se estudiar en la especie humana y ms tarde, si los resultados de esta investigacin son los esperados, el medicamento estar disponible en la oficina de farmacia para el consumo humano.

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Tenemos que dejar claro que la investigacin con animales no podr indicar exactamente la manera en que un nuevo tratamiento actuar en los pacientes; por tanto no se puede extrapolar directamente de animales al gnero humano, los resultados en animales son slo orientativos. Toda investigacin con frmacos est sujeta a riesgos potenciales y a posibles beneficios; mediante los EC podremos conocer si un tratamiento nuevo es seguro y eficaz para los pacientes. Los riesgos y efectos secundarios dependern del tipo de tratamiento que se est investigando y del estado de salud del paciente. Aadidamente podemos sealar que muchos de los efectos secundarios que aparecen durante los estudios clnicos son temporales y suelen desaparecer gradualmente, una vez que se ha dejado el tratamiento; no obstante hay que sealar que ocasionalmente, algunos de estos acontecimientos adversos pueden ser graves, permanentes o hasta mortales. Antes del inicio el de un ensayo clnico se debe tener en cuenta las siguientes consideraciones: 1. La salud del paciente ser la primera premisa. 2. Cualquier acto o actitud que pueda debilitar la resistencia fsica o mental de un ser humano, debe emplearse slo en su inters. 3. En la investigacin en humanos, el inters de la ciencia y de la sociedad nunca deben anteponerse sobre cualquier consideracin relacionada con el bienestar del sujeto. 4. La renuncia del paciente a participar en un estudio nunca debe interferir con la relacin mdico-enfermo. 5. El investigador o el equipo investigador cesarn sus trabajos si, a su juicio, el hecho de continuar la investigacin puede ser lesivo para el individuo. 2.2.1 El ensayo clnico vs. la prctica clnica

En la prctica clnica diaria deben emplearse slo los medicamentos y procedimientos teraputicos que hayan demostrado mayor eficacia y eficiencia sobre la salud de los ciudadanos. Con el objeto de poder aplicar esta recomendacin se han desarrollado diferentes mtodos dirigidos a conocer la utilidad de las intervenciones mdicas en condiciones similares a la prctica asistencial, entre ellas podemos citar: investigacin de resultados; programas para conocer la efectividad de los tratamientos mdicos; programas de gestin global de la enfermedad y medicina basada en la evidencia. Los objetivos comunes a estas intervenciones seran ayudar al mdico clnico a tomar las decisiones

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adecuadas, mostrndoles la evidencia cientfica de cuales son los mejores tratamientos disponibles para una determinada enfermedad. Todas estas propuestas se han basado en datos obtenidos a partir de los resultados de los EC, pero sera una buena opcin que de forma paulatina se incluyesen tambin datos obtenidos en las condiciones de uso habituales, es decir, en la prctica clnica habitual. En la siguiente tabla, se indican algunas diferencias entre el uso de medicamentos en los ensayos clnicos controlados (ECC) y en las condiciones de prctica habitual (CPH): ECC N pacientes Duracin Poblacin Frmacos Dosis 100-1000 Corta CPH 104 - 107 Larga

Exclusin grupos riesgo Toda poblacin Uno/limitados Constantes Mltiples Variables Intermitente

Patrn estudio Continuo

Aunque cada vez hay ms informacin y los pacientes tienen acceso a una gran base de datos (internet), an la sociedad tiene poco conocimiento sobre la metodologa seguida en los EC y sus fundamentos cientficos. Sin embargo, al paciente se le pida que arriesgue su salud, y quizs su vida, participando en un EC; a veces con poco tiempo para tomar decisiones ponderadas. Muchos pacientes ven su participacin en un EC como la nica va para obtener medicaciones experimentales que consideran potencialmente salvadoras de su vida. 2.2.2 El investigador ante el ensayo clnico

Cuando a un investigador le plantean la posibilidad de colaborar en un ensayo clnico debe conocer si la propuesta es adecuada para l y sus intereses profesionales y personales. As mismo debe ponderar si el estudio tiene inters cientfico o es puramente comercial y, en caso de que lo tenga, si es coherente con las lneas de investigacin en las que participa. La industria qumico-farmacutica, principal promotora de ensayos, valora una serie de tems con los que mide o analiza la capacidad del investigador y su centro, antes de formalizar su participacin en el estudio. Entre estos tems, indagan si el investigador tiene acceso a un nmero suficiente de pacientes
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durante su prctica habitual, esto es, cuntos pacientes con la enfermedad en estudio acuden a la consulta del investigador y cuntos ser capaz de reclutar para que entren en el ensayo. Otro aspecto a valorar es si el investigador dispone de los medios tcnicos adecuados. Hoy en da es frecuente ver equipos informticos en la mayora de las consultas, pero hace pocos aos, esto era un impedimento y el promotor tena que proporcionar al investigador un ordenador para que introdujese los datos en el Cuaderno de Recogida de Datos electrnico. O tena que equipar de fax y lnea para que pudiese enviar las notificaciones de acontecimientos adversos graves. Con todo, el investigador debe, aunque en muchos casos no se pondera lo suficiente, valorar si el tiempo que requiere el estudio es compatible con la labor asistencial que lleva a cabo. Adems como en cualquier otra actividad laboral, el investigador debe valorar cmo se recompensar su esfuerzo, los principales motivos suelen ser aumento de currculum, prestigio, incentivos econmicos y otros. Aadidamente el investigador est sujeto a la disciplina de un servicio asistencial y ste pertenece a un hospital que tiene una serie de prioridades asistenciales y de investigacin. Dadas estas circunstancias, el investigador y sus superiores deben analizar cmo se ver recompensado el esfuerzo del Servicio. Lo usual es que el ensayo otorgue prestigio cientfico al Servicio y es un caballo de batalla de muchas unidades de gestin. Por otra parte, cabe la posibilidad de que el ensayo contribuya a la dotacin de nueva instrumentacin tcnica y de recursos humanos, como sera la contratacin de un tcnico/becario colaborador. No obstante, los ensayos patrocinados por la Industria suelen tener incentivos econmicos. Finalmente, la investigacin podra contribuir a mejorar la relacin entre profesionales. El Hospital o centro de investigacin podra aumentar su prestigio, sus ingresos a travs de las fundaciones que existen en la mayora de ellos. Y un ahorro en la adquisicin del frmaco y el tratamiento de los pacientes en investigacin. Finalmente el paciente, que podr disponer de un mejor seguimiento y de nuevas perspectivas teraputicas. 2.2.3 Bases ticas del Ensayo Clnico

A partir de los postulados cientficos y el apropiado conocimiento de la literatura cientfica, se preparan estudios que sern llevados a cabo por personal cientfico especializado y cualificado, bajo la supervisin del promotor siguiendo estrictas normas de Buena Prctica Clnica.

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Los ensayos clnicos, por su carcter metodolgico, presentan una serie de condiciones limitantes: la poblacin en estudio debe ser definida por unos criterios de seleccin estrictos que hacen excluir pacientes con enfermedades asociadas y polimedicados. Sistemticamente se excluyen poblaciones de riesgo como nios, ancianos o embarazadas. Debido a la duracin limitada del ensayo, la administracin del frmaco se realiza durante cortos perodos de tiempo. Los pacientes que participan se siguen estrechamente, condiciones que luego no se materializan en la prctica clnica habitual. Se emplean variables intermedias para valorar la eficacia del frmaco que, en ocasiones, tienen poca validez en el pronstico de la enfermedad. Adems los resultados y publicaciones tienden a la generalizacin de los resultados a todos los pacientes que han participado en el estudio, sin evaluar si el tratamiento ha sido beneficioso en todos ellos o si pueden existir subgrupos en los que hayan podido ser perjudiciales. Para que un ensayo sea ticamente aceptable, se debe cumplir el principio de Indeterminacin clnica. Este principio se basa en que se desconoce cul de las opciones que se estudian o comparan es ms eficaz para el tratamiento de una enfermedad. A tenor de los datos disponibles, una comunidad de mdicos competentes estara de acuerdo en ofrecer a sus pacientes cualesquiera de las estrategias de tratamiento evaluadas en un ensayo clnico, pues ninguna de ella se ha establecido como mejor que las dems. Aadidamente, ninguna de las opciones o alternativas teraputicas que queden fuera del ensayo clnico puede tener una relacin beneficio-riesgo ms favorable que las que se someten a ensayo clnico. La situacin de interminacin clnica o equilibrio clnico (clinical equipoise) nos permitir formular una hiptesis nula honrada: A = B = C. Si no existe tal situacin la investigacin sera maleficiente porque entraa un exceso de riesgo evitable en las personas a las que se ofrece el tratamiento inferior. En investigacin clnica tambin es necesaria la ponderacin de los riesgos, y la misma es asumible cuando el riesgo es mnimo o inferior al mnimo. Entendemos por riesgo mnimo aquel en el que la probabilidad y la magnitud del dao fsico o psquico esperado son idnticas a las que se encuentran normalmente en las actividades de la vida cotidiana o en los exmenes mdicos o psicolgicos habituales. En aquellos casos en que la investigacin suponga un riesgo mayor que el mnimo, pero se espera un beneficio directo para el sujeto, la investigacin estara justificada si dicho beneficio supera a los riesgos previsibles y si

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adems esta relacin es al menos tan favorable como la que ofrecen los tratamientos alternativos disponibles. 2.3 PLACEBO

La mente ejerce efectos poderosos sobre el estado del organismo, y con frecuencia este factor ha pasado inadvertido en el tratamiento de las enfermedades. El placebo es una sustancia que por si misma carece de accin teraputica en la enfermedad objeto de estudio y que se utiliza en la investigacin clnica como un control para probar la eficacia de un frmaco o bien de cualquier otro procedimiento teraputico. La respuesta a los medicamentos es multifactorial, intervienen, las propiedades teraputicas del medicamento, la naturaleza de la enfermedad, la personalidad del paciente, las habilidades y capacidades persuasivas del mdico y otros. Adems, en toda intervencin teraputica incluido el propio placebo tiene efecto placebo. ste ltimo lo definiramos como el cambio favorable que se induce en la enfermedad del paciente atribuible al carcter simblico sanador de la intervencin teraputica. El efecto placebo es una caracterstica comn a todos los frmacos e intervenciones. El placebo se utiliza habitualmente como comparador. Mediante su empleo, buscamos obtener una medida del ruido de fondo provocado por factores distintos de la intervencin experimental propiamente dicha. El empleo de placebo puede proporcionar una mejor estimacin de efectos no especficos del frmaco experimental y podra disminuir el tamao muestral, porque en los ensayos controlados con placebo en ocasiones la proporcin de asignacin a los grupos de tratamiento es de 2:1. Esto significa que dos de cada tres pacientes pertenecern al grupo control y uno al grupo placebo. Los ensayos en los que se utilice placebo y que tengan un tamao muestral moderado o amplio, o una duracin prolongada, deben incluir en el protocolo un plan de anlisis intermedio que debe ser revisado por un comit de monitorizacin externo. Debe tenerse en cuenta que los pacientes del grupo placebo van a obtener un beneficio escaso, si no nulo. Al comprobar la relacin riesgobeneficio en estos casos, dado que la investigacin no tendr un beneficio potencial para los sujetos y el riesgo al que deben ser sometidos ser mnimo. El empleo de placebo sera aceptable en aquellos ensayos en los que para la enfermedad objeto de estudio no existiera un tratamiento establecido; tambin en aquellos casos en los que la teraputica utilizada no
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tuviese una eficacia probada o estuviese asociada con una alta frecuencia de efectos indeseables. La utilizacin de placebo en sustitucin de frmacos eficaces durante perodos de tiempo limitado puede justificarse en: estudios de bsqueda de dosis; durante los perodos de preinclusin y en las fases de lavado de los ensayos clnicos. Periodo de pre-inclusin (run-in period): Tiempo en el que los pacientes elegibles reciben placebo o un tratamiento activo a fin de decidir sobre su idoneidad para ser incluido en el estudio. En ocasiones tambin se emplea para establecer si los pacientes cumplen con el tratamiento y con las pautas prescritas; si responden al placebo o para obtener una medicin basal ms vlida. Periodo de blanqueo o de lavado (wash-out period): Tiempo necesario para excluir cualquier efecto residual de un tratamiento previo durante el que se administra placebo o ningn Tratamiento. Los periodos de lavado pueden realizarse al inicio del estudio para descartar la influencia de la teraputica habitual del paciente, o tras finalizar uno de los tratamientos en los estudios de diseo cruzado (cross-over). En otros estudios, la existencia de una medicacin de rescate justifica el uso de placebo. Este tipo de medicacin ser necesaria en caso de ineficacia, acontecimientos adversos, toxicidad y otros. Deber estar descrita en el protocolo del ensayo por si fuese preciso utilizarla. 2.3.1 Aspectos ticos del uso del placebo

Son aceptables ticamente los ensayos clnicos con placebo, incluso si se dispone de una terapia adecuada, si se cumplen condiciones tales como: el tamao muestral es adecuado, los pacientes o sujetos de la investigacin son adecuadamente informados y prestan su consentimiento para participar, el seguimiento de los pacientes es constante y estrecho; el estudio dispone de medicacin de rescate y se ha establecido un plan de salida o interrupcin temprana en caso de empeoramiento de los sntomas. Para determinar si el uso de placebo es apropiado, debemos sopesar los argumentos tcnicos y ticos. Como hemos comentado con anterioridad, la mejor herramienta disponible para evaluar la eficacia de un tratamiento es en un ensayo clnico comparativo, controlado, con asignacin aleatoria de tratamientos y enmascaramiento doble ciego. En estos ensayos, la utilizacin del placebo permite controlar todas las influencias del estudio aparte del medicamento y permiten por tanto una buena comparacin de los efectos farmacolgicos y de los efectos adversos puros.

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En suma podramos decir que un estudio controlado con placebo bien realizado podra establecer el mnimo efecto que ha de alcanzar el frmaco en estudio. Permitira establecer diferencias entre lo estadsticamente diferente y lo clnicamente relevante. Es el nico diseo que permite una plena valoracin de los efectos negativos del nuevo tratamiento. Posee gran validez interna (eliminan factores de confusin: respuestas variables, efectos pequeos e impredecibles, altas tasas de mejora espontnea). Y requiere tamaos muestrales ms pequeos, minimizando el riesgo de la exposicin al nuevo frmaco. Aunque la pregunta esencial es si un nuevo tratamiento es mejor que uno ya disponible adems hay que saber si es mejor que nada. La alternativa de los estudios con placebo son los estudios controlados frente a frmacos activos, pero stos presentan limitaciones como: son menos sensibles para detectar diferencias, no prueban eficacia absoluta, tienden a minimizar las diferencias, requieren un mayor tamao muestral (pues el clculo o estimacin del mismo depende de la diferencia que se espera encontrar y, por definicin, esta diferencia ser inferior que frente a placebo. Suelen tener mayor duracin y seguimiento de los pacientes para ver el efecto y esto contribuye al aumento de los costes. Argumentos ticos en contra del uso del placebo El principal argumento en contra del uso del placebo deriva de que su uso puede incrementar el riesgo de los pacientes, retrasar la recuperacin, reducir la duracin del tratamiento eficaz e incrementar la posibilidad de que aparezcan consecuencias sociales de la enfermedad. Argumentos ticos a favor del uso del placebo Obviar los estudios frente a placebo puede llegar a tener graves consecuencias, quizs no se detecten los elementos de confusin de la enfermedad; los estudios frente a tratamiento activo necesitan mayor tamao muestral que conlleva una mayor exposicin de los pacientes. Adems, al no conocer el efecto basal del nuevo frmaco, estos grandes estudios podran contribuir a la ineficiencia2 y mayor toxicidad. Si la informacin que recibe al participante en el estudio es buena, se informa de la existencia del placebo, de su justificacin, de los posibles tratamientos alternativos y de los derechos de los pacientes, la utilizacin del placebo no es un engao.

N. del A. Entendemos con la palabra ineficiencia que se asocia eficacia del tratamiento con los costes econmicos, humanos y de tiempo.

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Cuando existen terapias efectivas, el consentimiento informado transfiere la carga tica directamente a los pacientes, pero queda la posibilidad de establecer clusulas de rescate que eviten la aparicin de daos para los pacientes. La Asociacin Medica Mundial en su Declaracin de Helsinki3 reconoce los siguientes: 32. Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervencin nueva deben ser evaluados mediante su comparacin con la mejor intervencin probada existente, excepto en las siguientes circunstancias: - El uso de un placebo, o ningn tratamiento, es aceptable en estudios para los que no hay una intervencin probada existente. - Cuando por razones metodolgicas, cientficas y apremiantes, el uso de un placebo es necesario para determinar la eficacia y la seguridad de una intervencin que no implique un riesgo, efectos adversos graves o dao irreversible para los pacientes que reciben el placebo o ningn tratamiento. Se debe tener muchsimo cuidado para evitar abusar de esta opcin.

Declaracin de Helsinki - Sel, Corea, Octubre 2008. Disponible en: http://www.wma.net/es/30publications/10policies/b3/17c_es.pdf

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