20.3.

APUDOMAS Los apudomas son tumores que se desarrollan a partir de un grupo de clulas, que tienen como caracterstica comn la capacidad de sintetizar polipptidos de bajo peso molecular con actividades hormonales. Pearse denomin a estas clulas, Clulas APUD (amine precursor uptake decarboxylation), es decir, clulas que captan precursores de aminas y las descarboxilan para formar pptidos reguladores. En la actualidad se reconocen mas de 40 variedades, que se pueden encontrar en cualquier parte del organismo. Si bien en un principio se pens que estas clulas tenan su origen en el neuroec-todermo, en la actualidad se ha demostrado que la mayora de las clulas APUD tienen ese origen, pero las clulas APUD del tubo digestivo y del aparato respiratorio tienen un origen endodrmico. Estos tumores clasificados desde 1968 como apudomas, ya haban sido estudiados por separado, como es el caso de los gastrinomas responsables de la enfermedad de Zollinger Ellison, los insulinomas, las feocromocitomas; procesos muy bien estudiados y diagnosticados a pesar de las dificultades que en s representaban, pues como es comn en todos los Apudomas, se trata de pequeos tumores que varan entre 15-25 mm de dimetro y que por lo tanto sus manifestaciones no estn dadas por el tamao del tumor, sino por la cantidad y calidad de secrecin que estos producen. Pertenecen a este grupo de tumores, adems de los ya citados, entre otros: Los vipomas, los glucagonomas, los somatos-tatinomas, los paragangliomas, etc. Estudios de la fisiologa de las clulas neuroendocrinas han revelado importantes caractersticas de las clulas secretoras y de los sndromes clnicos causados por sus productos: 1. El fenotipo celular no predice la naturaleza del producto secretado. 2. La secrecin de transmisores por clulas neuroendocrinas es frecuentemente episdica o pulstil. 3. Cada clula individualmente tiene la potencialidad de secretar una amplia gama de transmisores. 4. Las hormonas y transmisores secretados por las clulas neuroendocrinas pueden regular la actividad fisiolgica (p.e. secrecin, absorcin o cantractilidad), estimular o inhibir el crecimiento, o afectar el desarrollo de las clulas blanco.

5. La produccin de hormonas por las clulas neuroendocrinas esta regulada estrechamente en varios niveles, incluyendo la transcripcin de RNA, procesamiento de pptidos precursores y secrecin.

TUMORES NEUROENDOCRINOPANCRETICOS

Los Apudomas del aparato digestivo, en su gran mayora, se originan en los islotes de Langerhans del pncreas, razn por la cual esta glndula se toma como modelo de clasificacin. Estos tipos de tumores son raros, con una frecuencia anual reconocible desde el punto de vista clnico de 5 por 1 000 000 de habitantes. En contraste, la existencia de estos tumores en piezas de necropsia no seleccionadas, se aproxima al 1% cuando se encuentran como datos accidentales. Los tumores endocrinos funcionales del pncreas se han denominado de manera convencional segn la principal hormona que producen los tumores. Ms del 75% de los tumores descubiertos antes de causar la muerte son funcionales y producen una o ms hormonas hacia la corriente sangunea. Pueden dar lugar a hiperplasia, adenoma o carcinoma, lesiones que por lo general se manifiestan por un sndrome de hiperse-crecin ectpica (de una hormona nativa, ortoendocrino) o ectpica (paraendocrino). La malignidad se determina mediante la presencia de invasin local, diseminacin hacia los ganglios linfticos regionales, o existencia de metstasis hepticas dis-tantes. De los tumores de los islotes pancreticos que se manifiestan durante la vida del paciente, casi todos los benignos, y alrededor del 75 a 80% de los malignos, lo hacen a travs de un sndrome en relacin con la hipersecrecin de una o varias hormonas. Otros se manifiestan por fenmenos de compresin, obstruccin (ictericia) o metstasis. Estos tumores presentan un dimetro promedio que oscila entre 1,5 a 2 cm, y se localizan en un 25% en la cabeza, 40% en el cuerpo y 35% en la cola del pncreas. 1. INSULINOMA

Los insulinomas son los tumores ms frecuentes de los tumores pancreticos endocrinos. Se asocia con la trada de Whipple, que consiste en:

1. Sntomas de hipoglicemia en ayunas o relacionados a actividades fsicas previas: confusin, estupor y prdida de la conciencia. 2. Comprobacin de valores de glucosa sangunea de menos de 2,8 mmol/I (50 mg/d) en hombres y de 2,5 mmol/I (45mg/d) en mujeres en ayunas o en el momento del ataque. 3. Alivio de los sntomas despus de la administracin de glucosa. Los insulinomas sintetizan y secretan insulina de manera autnoma en presencia de bajas concentraciones de glucosa srica, ocasionando hipoglicemia espontnea y sntomas que se dividen en dos grupos: hipoglicemia inducida y sntomas de crisis de catecolaminas (temblor, irritabilidad, debilidad, diaforesis, taqui-cardia y hambre) y sntomas neuroglucopnicos (cambios de personalidad, confusin, aprehensin, coma). Generalmente, el paciente es un adulto menor de 40 aos, pero se han reportado algunos casos en nios. Debido a que al comer se alivian los sntomas, no es raro que los pacientes presenten sobrepeso. El dolor abdominal no es una caracterstica del insulinoma. El mtodo ms seguro para el diagnstico de los insulinomas se basa en un ayuno con monitorizacin de 72 h. Se toman muestras de sangre para determinar glucosa e insulina cada 4 a 6 h du-rante el ayuno, en particular cuando se desarrollan los sntomas. La hipoglicemia sintmatica con el ayuno se ve asociada con mucha frecuencia a valores de insulina srica mayores de 25 U/ml. El apoyo adicional para el diagnstico del insulinoma estriba en calcular la relacin insulina/glucosa. Los valores normales son menores de 0,3, mientras que casi todos los pacientes con insulinomas muestran relaciones insulina/glucosa mayores de 0,4 despus de una noche de ayuno. El nico tratamiento curativo es la extirpacin del tumor o de los tumores (en el 12% de los casos se encuentra ms de un tumor). Por regla general, se pueden escindir aquellas lesiones que se encuentran en el cuerpo y en la cola de la glndula las lesiones benignas ms grandes o aqullas en la proximidad del conducto pancretico tambin se pueden escindir mediante pancreatec-toma distal. Las lesiones grandes benignas en la cabeza del pncreas, que no son resecables mediante excisin local, se resecan mediante pancreatoduodenectoma. En casos de insulinoma maligno, se tomar en consideracin la reseccin del tumor primario y de las metastsis que se encuentren accesibles.

La tasa de mortalidad quirrgica es del 2%. Los sntomas son aliviados en ms del 90% de los pacientes. Los pacientes que tienen Insulinomas que no se pueden extirpar mediante pancreatectoma parcial pueden ser tratados con agentes hiperglicmicos tales como el diazxido o el octretido. 2. GASTRINOMA (Sndrome de Zollinger-Ellison)

Los gastrinomas producen gran cantidad de gastrina srica, dando lugar a hipersecrecin de cido gstrico y a las consiguientes lceras duodenales y yeyunales. Son los tumores secretores de hormonas de los islotes pancreticos, que aparecen con ms frecuencia, comprendiendo el 10% de los tumores endocrinosgastroenteropancreticos; El 25 a 50% de los gastrinomas se asocian con el sndrome MEN I. El hiperparatiroidismo es el componente ms frecuente del MEN I. Los gastrinomas suelen ser de crecimiento lento, pequeos, multifocales, sobre todo al asociarse al MEN I, el 50-66% de estos tumores son malignos con metstasis en los ganglios linfticos. La prevalencia de la metstasis en el diagnstico ha disminuido porque en la actualidad se piensa ms en estos tumores, detectndolos con mayor prontitud. Los tumores aislados son susceptibles a resecciones quirrgicas. El diagnstico se basa en la siguiente trada sintomtica: 1. Presencia de lceras ppticas primarias intratables en localizaciones poco comunes, frecuentemente en el yeyuno. 2. Hipersecrecin gstrica con secrecin cida masiva de hasta 500 ml/hora. 3. Identificacin de tumor de clulas de los islotes pancreticos. Los pacientes con el sndrome de Zollinger-Ellinson presentan adems diarreas, las que son lo suficientemente extremas para causar serios problemas en el control de fluidos y electrolitos, y muchos pacientes pueden desarrollar un sndrome de mala absorcin.

El diagnstico se establece, adems de cuadro clnico, mediante estudios de secrecin cida y la estimacin de la gastrina circulante. La administracin intravenosa de Calcio 2 mg/kg. en 1 minuto eleva los niveles de gastrina srica. Despus del diagnstico de gastrinoma, el tratamiento del paciente sigue dos caminos interrelacionados: 1) control de la hipersecrecin del cido gstrico, y 2) alteracin de la historia natural del gastrinoma (localizacin del tumor, valoracin de enfermedad metastsica y reseccin del tumor localizado para curacin). En la actualidad, la causa de muerte en casi todos, los pacientes con gastrinoma es el crecimiento y diseminacin del tumor. El tratamiento tiene como objetivo bloquear o neutralizar la produccin excesiva de gastrina, lo que conlleva a extirpar el tumor. El uso de potentes inhibidores de la secrecin cida del estmago, como los bloqueadores de los receptores H-2 y el inhibidor de la hidrogeno potasio Atpasa ha reducido la necesidad de la ciruga en estos pacientes. No obstante los pacientes con hiperparatiroidismo coexistente deben someterse a una extirpacin de las paratiroides antes de utilizar la ciruga gstrica. Los gastrinomas asociados al MEN I no se pueden curar quirrgicamente. Si los gastrinomas son irresecables, el tratamiento se basa en quimioterapia y embolizacin de la arteria heptica. 3. VIPOMA (sndrome de VERNER-MORRISON, sndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (DAHA)) El sndrome de Verner-Morrison es un sndrome caracterizado por diarrea acuosa, hipopotasemia e insuficiencia renal asociada a tumores de clulas no beta de los islotes pancreticos. Las manifestaciones clnicas se deben a la gran cantidad de pptido intestinal vasoactivo (VIP) que secretan estos tumores. Los vipomas comprenden aproximadamente 2% de los tumores gastroenteropancreticos. Las manifestaciones del vipoma son diarreas secretoras, gran debilidad, hipopotasemia, hipoclorhidria, hipercalcemia, hipofos-fatemia.

El diagnstico se basa en la demostracin del aumento de la concentracin plasmtica del VIP, asociado con un volumen de heces acuosa de al menos 1 litro diario. En pacientes con insuficiencia heptica e isquemia intestinal se producen menores incrementos del VIP. Los vipomas son tumores pancreticos que alcanzan un gran tamao antes de manifestarse clnicamente. A pesar de crecer con lentitud suelen ser malignos, presentando un 60% de metstasis al diagnosticarlo. La mayor parte de los vipomas se localizan en el cuerpo o cola del pncreas. El 10 a 15% de los tumores secretores de VIP se originan en las clulas neuroendocrinas de la mucosa intestinal. Tumores de la cresta neural, tales como gan-glioneuroma, neuroblastoma, neurofibroma y feocromocitoma; pueden tambin asociarse con el sndrome vipoma. El tratamiento consiste en la extirpacin quirrgica siempre que sea posible. Sin embargo la presencia de metstasis puede impedir este planteamiento teraputico. 4. GLUCAGONOMA

Estos tumores suelen sintetizar y secretar pptidos, tales como polipptido pancretico, somatostatina, insulina y gastrina, pero el vnculo comn es la hiperglucagonemia. Los glucagonomas son nicos, grandes y de crecimiento lento, ms del 75% presentan metstasis en el momento del diagnstico, sobre todo en el hgado y el sistema seo. Un glucagn plasmtico en ayunas mayor de 1000 PG/ml establece el diagnstico. Con frecuencia hay hipercolesterolemia e hipoaminoacidemia y las concentraciones de alanina, glicina y serina suelen ser menores que el 25% de lo normal. El glucagonoma se puede diferenciar de otros sndromes hiperglucagonmicos porque la glucosa no puede suprimir la concentracin plasmtica de glucagn, en tanto que la arginina no puede aumentarla. El exantema cutneo tpico del glucagonoma es el eritematoso, de superficie elevada, escamoso, a veces ampolloso, en ocasiones psorisico y costroso. Se localiza primordialmente en la cara, abdomen, perin y extremidades distales. Luego las regiones de la erupcin aguda suelen quedar induradas e hiperpig-mentadas. La diabetes suele ser leve y asintomtica. Puede haber prdida de peso, hipoaminoacidemia, anemia y enfermedad trombo-emblica.

Dado que el tumor slo se localiza en el pncreas y suele ser de gran tamao se identifica con facilidad mediante TAC, ecografa o angiografa. El tratamiento quirrgico es curativo en el 30% aproximadamente. Afortunadamente el crecimiento lento del tumor permite una supervivencia prolongada, incluso en muchos casos con metstasis. 5. SOMATOSTATINOMA

Estos tumores constituyen el grupo de identificacin mas reciente con un sndrome clnico definido. La trada clsica del Somatostatinoma consiste en diabetes mellitus, esteatorrea y colelitiasis, debido a las acciones inhibidoras generalizadas de la Somatostatina. La diabetes suele ser dbil y en algunos casos se ha descrito la existencia de hipoglucemia. Los Somatostatinomas individuales secretan insulina, calcitonina, gastrina, VIP, adrenocorticotropina, prostaglandinas y glucagn. Aproximadamente el 60% de estos tumores se localizan en el pncreas, se pueden encontrar tambin en el intestino delgado produciendo menos sntomas. Suelen ser nicos, grandes y metastsicos cuando se establece el diagnstico