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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Choisir un test diagnostique

B Grenier

es tests diagnostiques sont utiliss pour des buts multiples. Leur qualit principale est dtermine par lobjectif atteindre : conrmation ou rejet du diagnostic, valeur pronostique, surveillance de lvolution, dpistage, protocole scientique. Le choix est donc troitement dpendant de la stratgie choisie par le praticien. Mots-cls : sensibilit, spcicit, rapport de vraisemblance, gold standard, erreur , erreur b, courbes ROC.

Dpistage du diabte non insulinodpendant

Lopration propose est le dpistage du diabte non insulinodpendant (DNID) dit diabte de type 2 chez les sujets de plus de 50 ans. Pour ce faire, on souhaite utiliser la mesure dune constante biologique, la glycmie jeun. On attend de cette constante biologique quelle puisse tre exploitable comme sparateur entre les sujets atteints ou risque dun DNID, et les sujets qui en resteront indemnes une chance de 5 ans ; et dans lventualit o elle peut remplir la fonction de sparateur, exploiter cette mesure comme test diagnostique. La qualit attendue dun test diagnostique est de distinguer les sujets dits risque diabtique de ceux qui ne le sont pas, en dautres termes davoir un pouvoir discriminant capable de sparer efficacement ces deux populations. Ces qualits dun test doivent tre estimes avec une prcision suffisante an, en premier lieu, de justier son choix. Comme les autres constantes, la glycmie est une variable continue qui peut prendre de multiples valeurs. Pour grer plus facilement le rsultat de la mesure de la glycmie, il est souhaitable de la transformer en un rsultat binaire, en deux rponses qualitatives : une rponse dite positive (T+) considre comme pathologique et une rponse dite ngative (T-) considre comme non pathologique selon que la mesure se situe au-del ou en de dune ligne de partage ou critre de positivit. Les recommandations internationales conseillent de tenir une glycmie jeun gale ou suprieure 6,8 mmol/L (1,24 g/L) pour rponse positive , cest--dire lie au risque dun diabte et de complications vasculaires rtiniennes dans les 5 annes suivantes, et pour ngatives les valeurs infrieures cette ligne de partage. Dans une population soumise une telle opration de dpistage, les rsultats en termes deffectifs se rpartissent comme il est rapport dans

Tableau I. Comparaison des rsultats du test de dpistage chez 100 sujets M et 100 sujets non M (daprs [9], avec un critre de positivit x 6,8 mmol/L).
Sujets M Test positif (T+) Test ngatif (T-) Totaux 69 31 100 Sujets non M 12 88 100

le tableau I dit tableau quatre cases [9]. Dans la colonne gauche (sujets M) sont rpartis les rsultats du test de dpistage observs parmi 100 sujets qui ont dvelopp des complications vasculaires de type diabtique dans les 5 annes suivantes ; dans la colonne droite (sujets non M), les rsultats du test parmi 100 autres sujets qui, dans le mme temps, sont rests indemnes de ces complications. Ce premier tableau montre que, dans la colonne gauche des sujets M, ceux qui ont ou qui vont dvelopper des stigmates du DNID, le test de dpistage a donn une rponse positive dans 69 % des cas : on dit que le taux des vrais positifs ou sensibilit (Se) est gal 0,69. Le test a donn une rponse faussement ngative dans 31 % des cas : le taux de faux ngatifs gal 0,31 est le complment de la sensibilit = (1- sensibilit). Dans la colonne droite des sujets non M, qui nont pas dvelopp les stigmates du DNID dans les
RV (+) =

5 annes suivantes, le test de dpistage a donn une rponse ngative dans 88 % des cas : on dit que le taux des vrais ngatifs ou spcicit (Sp) est gal 0,88. Le test a donn une rponse faussement positive dans 12 % des cas : le taux de faux positifs gal 0,12, complment de la spcicit = (1 - spcicit) [8]. Ainsi chez les sujets M, le rsultat positif a une probabilit ou vraisemblance gale au taux des vrais positifs ou sensibilit (Se = 0,69). Chez les sujets non M, le mme rsultat positif a une probabilit ou vraisemblance gale au taux des faux positifs 0,12, complment de la spcicit (1- spcicit). On exprime cela en disant que le rapport des vraisemblances du rsultat positif dans ces deux populations soumises au test, respectivement les sujets M et les sujets non M, est le rapport de vraisemblance positif RV(+) :
=

Vraisemblance ou frquence de T (+) si M Vraisemblance ou frquence de T (+) si non - M

Sensibilit
1 - Spcificit

0,69 0,12

= 5,75

Sur la ligne infrieure du tableau I, chez les sujets M, le rsultat ngatif a une probabilit ou vraisemblance gale au taux des faux ngatifs, complment de la sensibilit (1 - Se) = 0,31. Chez les sujets non M, le mme rsultat ngatif a une
RV (-) =

probabilit ou vraisemblance gale au taux des vrais ngatifs ou spcicit Sp = 0,88. On exprime cela en disant que le rapport des vraisemblances du rsultat ngatif dans ces deux populations soumises au test est le rapport de vraisemblance ngatif RV(-) [4] :

0,31 Vraisemblance ou frquence de T (-) si M 1 - Sensibilit = 0,35 = = Vraisemblance ou frquence de T (-) si non - M Spcificit 0,88

Le rapport de vraisemblance positif gal 5,75 signie que la rponse positive du test est 5,7 fois

plus frquente parmi les sujets M, ceux qui feront un diabte dans les 5 annes suivantes, que parmi ceux

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qui en resteront indemnes. Le rapport de vraisemblance ngatif gal 0,35 signie que la frquence de la rponse ngative parmi les sujets M est 0,35 fois celle qui est observe parmi les sujets non M. Lorsque la frquence ou probabilit de la rponse, positive ou ngative, du test est identique dans les groupes M et non M, le rapport de vraisemblance est gal 1 : la rponse du test na, alors, aucune fonction discriminante, sa valeur informative est nulle et sa rponse ne fait en rien progresser la dmarche diagnostique. La puissance informative de la rponse positive T(+) pour porter le diagnostic est dautant plus grande que le rapport de vraisemblance positif RV(+) suprieur 1, est plus lev. La puissance informative de la rponse ngative T(-) pour carter le diagnostic est dautant plus grande que le rapport de vraisemblance ngatif RV(-) infrieur 1, est plus proche de zro. En bref, la rponse du test est dautant plus utile la dmarche diagnostique que les rapports de vraisemblance scartent davantage de la valeur 1. titre indicatif, la plupart des signes cliniques la recherche dun diagnostic ont un RV(+) voisin de 4 6 ; la rponse positive du test enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) la recherche danticorps sriques antivirus de limmunodcience humaine (VIH) a un RV(+) voisin de 100. La puissance discriminante de la glycmie jeun pour le dpistage du DNID est donc comparativement modeste.

Tableau II. Qualits diagnostiques du questionnaire CAGE : analyse compartimente (daprs [3]).
Nombre de OUI 3 ou 4 2 1 0 Parmi 117 sujets alcooliques 60/117 = 0,513 28/117 = 0,24 11/117 = 0,094 18/117 = 0,15 Parmi 401 sujets non alcooliques 1/401 = 0,0025 14/401 = 0,035 28/401 = 0,07 358/401 = 0,89 Rapport de vraisemblance 0,513/0,0025 = 205 0,24/0,035 = 6,09 0,094/0,07 = 1,3 0,15/0,89 = 0,17

Tableau III. Rsultats dune exploitation binaire du questionnaire CAGE (daprs [3]).
Nombre de OUI : Rsultat 1 4 : Positif Zro : Ngatif Parmi 117 sujets alcooliques 99/117 = 0,85 18/117 = 0,15 Parmi 401 sujets non alcooliques 43/401 = 0,11 358/401 = 0,89 Rapport de vraisemblance 0,85/0,11 = 7,73 0,15/0,89 = 0,17

Les rapports de vraisemblance mesurent la capacit informative des rsultats dun test diagnostique. Lestimation des rapports de vraisemblance est largument central de la justication de linvestigation diagnostique.
Un test diagnostique peut comporter plusieurs rponses : chacune delles offre un rapport de vraisemblance et une puissance informative propres. Cest ce quillustre lexemple dun test classique, le questionnaire CAGE exploit depuis plusieurs dcennies ltranger, pour la recherche du diagnostic de lalcoolisme chronique, et qui fait toujours lobjet de nombreuses publications [3].

Alcoolisme chronique : une dcision diagnostique dlicate

Un chirurgien vous a appel auprs dun bless qui vient dtre renvers sur la voie publique ; il est porteur dune fracture ouverte de jambe et doit tre opr. Alert par quelques stigmates cliniques non spciques, le chirurgien vous demande si lventualit dun tat dalcoolisme chronique imposerait ou justierait ou non, pour un tel patient, la mise en uvre dun traitement et de prcautions spciques an de prvenir les complications postopratoires propres un tel tat de dpendance. Le bless est conscient. Vous appliquez le test du questionnaire CAGE qui se droule de la faon suivante.

Le questionnaire CAGE est simple. Il comporte quatre questions auxquelles le patient doit rpondre par oui ou par non. Avez-vous le sentiment que vous devriez moins boire ? tes-vous irrit lorsquon vous reproche de boire ? Vous sentez-vous coupable de boire ? Dans la matine, avez-vous parfois besoin de boire un verre de vin pour vous calmer ou vous mettre en forme ? Le rsultat du test est traduit par le nombre de rponses affirmatives. Le rsultat du test comporte donc cinq rponses possibles : 0 1 2 3 et 4 OUI. Les qualits diagnostiques du test ont t values, par exemple, dans une tude comparative portant sur 117 patients alcooliques dont le diagnostic a t port sur dautres critres, et 401 sujets non alcooliques examins dans les mmes conditions [3]. La rpartition des rponses et leurs frquences respectives sont reportes dans le tableau II. Pour simplier la prsentation, les auteurs de cette tude ont rassembl, dans la premire ligne, les effectifs des sujets qui ont donn quatre ou trois rponses affirmatives. Dans la troisime ligne du tableau II, la rponse 1 oui offre un rapport de vraisemblance gal 1,3, proche de 1 ; une seule rponse affirmative na donc quune puissance discriminante ngligeable pour sparer les patients alcooliques de ceux qui ne le sont pas. En revanche, la prsence de deux rponses affirmatives, voire celle de trois ou quatre oui donne une information qui oriente fortement en faveur du diagnostic dalcoolisme chronique. En sens inverse, labsence de toute rponse affirmative zro oui a une forte valeur informative ngative , en faveur de labsence dalcoolisme. Cest ce contenu fortement informatif du rsultat zro oui que lon va exploiter. En effet, an de grer plus aisment le rsultat du questionnaire au prix dune perte modre dinformation, on peut linterprter de faon binaire en plaant une ligne de partage, par exemple entre zro et une rponse affirmative, considrant comme positif tout rsultat qui comporte au moins 1 oui, et comme rsultat ngatif, uniquement labsence de

rponse affirmative, zro oui. Une telle exploitation binaire du questionnaire se prsente comme le rapporte le tableau III. Le choix dune telle ligne de partage particulirement basse se justie pleinement dans lobjectif de cette consultation puisquil sagit de rduire autant que faire se peut le risque de mconnatre un cas dalcoolisme ; au risque de porter tort le diagnostic (risque des faux positifs) et prescrire des prcautions superues pour de tels sujets. Une tude a montr quen dpit de la perte relative dinformation quentrane lexploitation binaire, le questionnaire CAGE offre une capacit informative attendue qui est suprieure celle qui est fournie par au moins huit des tests biologiques prescrits la recherche dun alcoolisme chronique [1, 11] ! Cette brve analyse montre quun test diagnostique qui repose sur le seul interrogatoire, dont le rsultat est immdiat et le cot nul, peut tre plus informatif quune batterie dexamens biochimiques qui sont encore couramment prescrits. Voil un rsultat rconfortant. Depuis 25 ans, de nombreuses tentatives ont t faites pour adapter aux patients franais ces questions trs anglo-saxonnes . Ces tentatives nont pas encore abouti la gnralisation dun test clinique aussi simple la recherche clinique de lalcoolisme chronique chez nos patients.

Lexploitation pertinente de la puissance informative des tests est le garant de la qualit de la dmarche diagnostique et du raisonnement clinique.

Notion de gold standard dune maladie

Lorsquau XIXe sicle les concepts nosologiques qui dnissent les maladies ont progressivement t dcrits, un gnie franais du nom de Pierre Charles Alexandre Louis (1787-1872) montra que la

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prcision du langage mdical et celle du raisonnement clinique gagneraient grandement en qualit et en efficacit si la description des signes qui dnissent les maladies prcisait les frquences respectives de ces signes dans le cadre ou concept nosologique de la maladie. Par exemple, prciser que la toux quinteuse si caractristique de la coqueluche sobserve parmi 70 % des enfants chez qui ce diagnostic est port. Dnissant ainsi ce quon appellera plus tard la sensibilit des signes, Louis introduisait, en 1820, le raisonnement mdical scientique sous le nom de mthode numrique , mthode qui, dans son propre pays, ne connut laudience quelle mrite quaprs la Deuxime Guerre mondiale. Ainsi, la frquence ou sensibilit des signes et tous lments dinformation qui appartiennent un concept nosologique ou maladie (dans la signication anglophone de disease) peuvent-ils tre indiqus dans les livres et les enseignements dont lobjet est de dcrire ces concepts nosologiques la mononuclose infectieuse, la coqueluche, linfarctus du myocarde la condition que lon sentende bien la fois sur la dnition du signe et sur les critres qui permettent daffirmer la prsence de la maladie. Le terme de gold standard traduit le ou les critres dvidence dune maladie M, cest--dire les arguments diagnostiques qui sont adopts pour affirmer lexistence de cette maladie et authentier les sujets qui en sont atteints. Le gold standard dnit une vrit identiable, celle de la prsence de la maladie chez un sujet ou dans un groupe de sujets si les critres dvidence sont constats, ou celle de son absence dans le cas contraire. La dnition de ltat pathologique est facile quand on dispose dun critre indiscutable, ou admis comme tel : la prsence de bacilles de Koch Mycobacterium tuberculosis dans un liquide cphalorachidien affirme lexistence dune mningite tuberculeuse ; la visibilit des plaques sur la moelle pinire affirme le diagnostic de sclrose multiloculaire. Dans dautres situations, les critres dvidence sont difficilement accessibles ou ne sont pas utilisables pour la dcision clinique. Ainsi, le gold standard de la cause streptococcique dune angine aigu est llvation du taux srique des antistreptolysines O (ASLO) 2 3 semaines aprs le dbut de langine. Or, la dcision thrapeutique (la prescription dun antibiotique bactricide) devant tre prise dans la premire semaine de la maladie, le critre diagnostique trop tardif et rtrospectif nest daucun secours pour la dcision clinique. Largument substitutif qui, en pratique, est utilis pour justier la prescription dantibiotique, est la mise en vidence de Streptococcus pyogenes dans le prlvement de gorge : comme la plupart des critres substitutifs (en anglais surrogate end points), cet argument diagnostique est un argument indle [2]. Dans dautres maladies, la conrmation du diagnostic ne peut tre que tardive et lobjet du dpistage et du traitement est prcisment de ne jamais lobtenir. Cest le cas des cancers dpists

Situation clinique Sujets M Sujets non M

1 Reprsentation schmatique dune situation clinique la recherche du diagnostic dune maladie M. Lensemble de la gure elliptique signie la situation clinique o se pose la question du diagnostic de la prsence ou non de la maladie M. Les sujets atteints de la maladie cherche constituent le sous-ensemble des sujets M dni par les critres dvidence du gold standard. Le sous-ensemble des sujets non M est dni par soustraction des sujets M dans lensemble total qui reprsente la situation clinique o se pose le problme diagnostique.

prcocement dont la conrmation ne pourrait tre donne en toute certitude que par lextension de la tumeur, par les mtastases et par la mort du patient ! Force est donc de recourir une information substitutive qui, dans le cas du cancer, est fournie par les critres histocytologiques de malignit. Une situation analogue et particulirement dramatique est celle des diagnostics prnatals in utero des maladies gntiques dont lexpression et la conrmation ne peuvent tre obtenues que si lenfant nat et survit. La dcision est particulirement difficile quand la spcicit des tests substitutifs nest pas parfaitement tablie. Enn, divers tats pathologiques ne possdent aucun critre de certitude diagnostique, mme par substitution. Par convention gnralement accepte en forme de consensus, le diagnostic est considr comme suffisamment probable et acceptable en prsence dune conjonction de divers critres. Ainsi, les critres de Jones permettent daffirmer le diagnostic du rhumatisme articulaire aigu en prsence de deux critres majeurs, ou dun critre majeur et deux critres mineurs. Le diagnostic de syndrome de Kawasaki est tenu pour acceptable en prsence dau moins cinq des six critres didentication, qui sont eux-mmes priodiquement rviss et complts. Contrairement la dnition smantique des sujets M, celle des sujets non M est conjoncturelle. Dans la situation clinique o lon est amen rechercher la maladie M dnie par ses critres dvidence (ou gold standard), les sujets non M sont ceux qui, dans telle conjoncture clinique, ne rpondent pas aux critres adopts pour dnir la maladie M. La dnition des patients non M est obtenue par soustraction (g 1). Chacun des deux sous-ensembles, celui des sujets M et celui des sujets non M, comprend un groupe dinformations dites signes : quelques signes sont communs aux sujets M et non M, dautres sont distincts. La frquence ou probabilit dun signe S parmi les sujets M mesure sa sensibilit (Se) ou taux des vrais positifs. La probabilit de la prsence du mme signe parmi les sujets non M mesure le taux des faux positifs. Le rapport de ces deux probabilits est le rapport de vraisemblance positif. La probabilit de labsence de ce mme signe S parmi les sujets non M mesure sa spcicit (Sp). Son absence parmi les sujets M mesure le taux des faux ngatifs. La valeur de la sensibilit de telle ou telle information dans une maladie M peut tre

rapporte dans les livres et dans lenseignement de pathologie ; en revanche, la spcicit dpend la fois des critres dvidence adopts pour dnir la maladie M, et de la circonstance clinique o sapplique la qute diagnostique ; la valeur de la spcicit dun signe ou dun test ne peut tre indique que si les circonstances de la situation diagnostique sont identies : par exemple, la qute de ltiologie streptococcique dune angine chez un enfant dge scolaire, ou la recherche dun infarctus du myocarde dans une situation durgence chez un patient qui souffre dune douleur prcordiale. Le lecteur peut penser que ces restrictions mettent en cause le caractre prtendument rigoureux et scientique de telles estimations dont les arguments sont tonnement imprcis, et difficilement contrlables ! Ces prcisions smantiques ne sont pas superues. Elles nous invitent exiger ces mmes prcisions lorsquune publication ou une publicit en faveur dun test diagnostique se targue de telle spcicit. On ne saurait trop exiger de savoir comment est dni et constitu le groupe non M qui est la source de lestimation de la spcicit, dimension dont lutilit est fondamentale pour justier le choix des investigations diagnostiques et pour la conduite de la dcision mdicale [6, 10].

Consquences du dplacement de la ligne de partage

Quil soit exploit pour une dmarche diagnostique ou dans une opration de dpistage, aucun test diagnostique nest parfait : tous comportent le risque de rponses inexactes. On a vu prcdemment que lexploitation binaire du test de dpistage du diabte par mesure de la glycmie jeun considre comme positive toute rponse gale ou suprieure 6,8 mmol/L, et comme non pathologique ou ngative , une glycmie infrieure 6,8 mmol/L. Cette ligne de partage dcoupe chacune des deux populations M et non M, en deux sous-groupes dont les proportions respectives dnissent les qualits diagnostiques du test (tableaux I, III). Ne dcelant comme tels que 69 % des futurs diabtiques, le test ignore 31 % dentre eux. Parmi la population non M qui restera indemne, le test en identie comme

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non - M Tous rsultats positifs Tous rsultats ngatifs

T+

T-

Vrais positifs a c Faux ngatifs

Faux positifs b d Vrais ngatifs

Taux des vrais positifs = a/n1 = sensibilit Taux des vrais ngatifs = d/n2 = spcificit Taux des faux ngatifs = c/n1 = (1- sensibilit) Taux des faux positifs = b/n2 = (1- spcificit)

n1

n2

2 Consquences du dplacement de la ligne de partage (les cases du tableau expriment des effectifs). Le dplacement du critre de positivit du test diagnostique modie les qualits diagnostiques et les deux risques derreur, mais en sens inverse et lun aux dpens de lautre.
tels 88 % mais donne abusivement une rponse faussement positive pour 12 % dentre eux, qui lon appliquera tort, outre les contraintes et le cot de la surveillance et du traitement, un prjudice personnel et social important par ltiquette de diabtique. Parmi les sujets qui ont une rponse ngative, le rsultat faussement ngatif prive 31 %, soit prs du tiers des futurs diabtiques, du bnce de prvention qui, prcisment, a justi la mise en uvre de ce dpistage (g 2) . Ce risque lev des rsultats faussement ngatifs est un handicap prjudiciable et difficilement acceptable dans une telle politique de dpistage. Pour rduire le taux des rsultats faux positifs (leffectif de la case b en haut et droite de la gure 3), il suffit de choisir un critre plus exigeant, lever la ligne de partage et xer le critre de positivit, par exemple, une glycmie gale ou suprieure 7,15 mmol/L (1,30 g/L). Dans une mme population, la nouvelle ligne de partage diminue le nombre des sujets considrs comme positifs , les vrais positifs comme les faux positifs. Le taux des faux positifs est rduit au prot dune plus grande spcicit, mais ce quon gagne en spcicit est perdu en sensibilit ; le taux des faux ngatifs augmente de faon telle quil fait perdre toute efficacit au protocole de dpistage. Si lon veut rduire le taux des faux ngatifs, les rats du dpistage, il faut abaisser la ligne de partage, dnir un critre de positivit plus laxiste par exemple 6,1 mmol/L (1,10 g/L). Le taux des faux ngatifs seffondre au bnce dune plus grande sensibilit, mais au prix dun accroissement, vite jug inacceptable, du taux des faux positifs par un effondrement de la spcicit. Tout se passe comme si sensibilit et spcicit taient antinomiques : ce qui, la faveur dun dplacement du critre de positivit, est gagn pour lune est perdu pour lautre. Le choix du critre de positivit dpend des inconvnients respectifs - les cots propres - des deux erreurs, celle des faux positifs dont le taux ou probabilit est lerreur alpha (a), erreur de premire espce, et celle des faux ngatifs dont le taux ou probabilit est lerreur bta (b), erreur de deuxime espce. Lorsque les cots des deux erreurs sont de mme ordre, on choisit le compromis qui offre la meilleure sensibilit compatible avec la moins mauvaise spcicit. Les faux positifs entranent-ils lerreur la plus dommageable ? On privilgie alors la spcicit aux dpens dune sensibilit plus faible et un risque plus lev de faux ngatifs, didentications manques de la maladie. Cest cette dernire solution qui est gnralement adopte lorsquun retard la mise en uvre du traitement nest pas fortement prjudiciable, ou lorsque la prvalence de la maladie est faible dans la population soumise au dpistage. Le dpistage du diabte de type 2 rpond ces derniers critres : lusage dun test spcique et modrment sensible est donc justi. cet gard, le tableau IV est instructif, comparant deux tests utilisables pour le dpistage du diabte de type 2 : la mesure de la glycmie jeun et celle de la glycmie 2 3 heures aprs une charge orale de 75 g de glucose (50 100 g). En dpit de sa complexit plus grande, le deuxime test noffre pas des qualits diagnostiques notablement suprieures celles de la glycmie jeun pour prvenir les risques de dveloppement des complications vasculaires dans les 5 annes suivantes. La spcicit de la glycmie aprs charge glucidique est moindre que celle de la glycmie jeun, et sa sensibilit, premire qualit dun test de dpistage, est identique. Le rapport de vraisemblance positif du deuxime test est moins puissant pour affirmer ou prvoir lexistence de la maladie. En revanche, le rapport de vraisemblance ngatif a une valeur infrieure, plus proche de zro : en cas de rponse ngative, il donne une assurance plus grande de labsence de diabte. La lecture de ce tableau donne, sans ambages, la prfrence au dpistage par la glycmie jeun.

Bref aperu des courbes receptor operating characteristic curve (ROC)

Autant pour lauteur que, probablement, pour le lecteur de ces lignes, il serait frustrant de ne pas aborder en quelques lignes linvention proprement

gniale de la courbe ROC par les militaires britanniques pendant lpisode de la Deuxime Guerre mondiale dit guerre arienne dAngleterre en 1940-1941. Ils utilisaient lcran radar o la position dun curseur permet tantt daugmenter la sensibilit de lcran pour mieux dceler la prsence des avions ennemis et rduire le risque dimages faussement ngatives , tantt de sacrier momentanment la sensibilit au prot dune plus grande spcicit an de rduire le risque didentications faussement positives. Ils ont invent et exploit les courbes ROC an didentier la position du curseur qui offrait la plus grande sensibilit compatible avec la moins mauvaise spcicit, ou daccrotre lune aux dpens de lautre en fonction des diverses conditions dutilisation. Les courbes ROC sont dsormais dun usage courant dans la littrature mdicale, dans le but dvaluer les qualits informatives dun paramtre propos ou exploit en guise de sparateur. Le principe de la courbe ROC est fort simple [6]. Il consiste relever les taux des rsultats positifs - les vrais positifs (sensibilit) et les faux positifs (1-spcicit) - dtermins par cinq ou six positions du critre de positivit (la ligne de partage) sur un mme paramtre. Comme le montre la gure 3, la courbe ROC sinscrit dans un carr dont chaque ct est gal 1. Sur le ct horizontal infrieur, sont ports les taux des faux positifs (1-spcicit) de 0 gauche 1 droite ; sur le ct vertical gauche, les taux des vrais positifs (sensibilit) de 0 en bas 1 en haut. Chacune des cinq (ou six) positions de la ligne de partage induit ainsi cinq (ou six) paires de valeurs (sensibilit et taux de faux positifs) qui dnissent la position de 5 (ou 6) points que lon relie par une courbe grossirement arrondie. Cest la courbe ROC. Le point qui est le plus proche de langle suprieur gauche (angle nord-ouest) est celui de la ligne de partage (critre de positivit) qui offre le meilleur compromis, celui de la plus grande sensibilit compatible avec la moins mauvaise spcicit. La courbe ROC dun test parfait, dont sensibilit et spcicit seraient gales 1 et qui ne se tromperait donc jamais, se confondrait avec les cts gauche et suprieur du carr, et laire situe sous une telle courbe serait gale celle du carr soit 1 x 1 = 1. linverse, un test sans aucune valeur discriminante aurait toujours, quelle que soit la position de la ligne de partage, un taux de vrais positifs gal au taux de faux positifs : sa courbe ROC

Tableau IV. Comparaison de deux tests pour le dpistage du diabte non insulinodpendant (daprs [9]).
Glycmie jeun Ligne de partage Sensibilit Spcicit Rapport vraisemblance positif RV(+) Rapport vraisemblance ngatif RV(-) 6,8 mmol/L 0,69 0,88 5,75 0,356 Glycmie 2 heures aprs charge glucidique orale 11,1 mmol/L 0,88 0,80 4,4 0,156

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Taux des vrais positifs (sensibilit)

Taux des faux positifs = (I - Sp)

3 Construction et exploitation dune courbe receptor operationg characteristic curve (ROC). Le point cercl, le plus proche de langle nord-ouest, correspond la position du critre de positivit (ligne de partage) qui maximise la valeur informative du test diagnostique, celle qui offre la meilleure sensibilit compatible avec la moins mauvaise spcicit. La diagonale serait la courbe dun test dnu de valeur diagnostique : laire situe sous la diagonale est la moiti de laire du carr, soit 0,50. La valeur informative dun test diagnostique est dautant plus grande que laire sous la courbe ROC est suprieure 0,50 et proche de 1, cest--dire que la courbe est plus convexe et sloigne davantage de la diagonale.

Six conditions pralables dites en amont pour justier la prescription dun examen complmentaire. La dcision est diffrente en fonction de la rponse du test : la capacit discriminante est cliniquement signicative. La valeur de la probabilit primaire dite prtest est estime au moins approximativement. La puissance informative du test est connue au moins approximativement. Les avantages attendus de la dcision sont suprieurs aux inconvnients du test : le risque des faux rsultats positifs et le risque des faux rsultats ngatifs ; le cot nancier direct ; la douleur, les risques corporels, le temps perdu, langoisse du patient. Linformation attendue nest pas redondante avec linformation apporte par : linterrogatoire, lexamen clinique ; les examens dj effectus ; un autre examen plus simple et moins coteux. Les conditions de ralisation du test sont acceptables : accessibilit, technicit, abilit, cots.
dautant plus lev que laire sous la courbe ROC est suprieure 0,50 et plus proche de 1. Pour dpister une maladie ? La qualit dominante est en premier lieu la sensibilit puis la spcicit (dpistage en deux temps). Pour une publication scientique ? Est-ce dans le cadre dun protocole ? Les qualits dominantes sont : la validit, la pertinence, la reproductibilit. Pour gagner du temps ? Au bnce de la rexion dun complment dinformation ? La qualit dominante est lconomie des risques et des cots de tous ordres. Pour protger le prescripteur (effet parapluie) ? Vis--vis de qui ? Du patient, des assurances, de la justice, de la Scurit sociale, des spcialistes, des hospitaliers, des collgues, de limage de soi ? La qualit dominante est lconomie des risques et des cots de tous ordres

Qualits exiges dun test diagnostique : pour quel objectif ?

Pour conrmer un diagnostic ? La qualit dominante exige est la spcicit. Pour rejeter un diagnostic ? La qualit dominante est la sensibilit. Pour faire progresser la dmarche diagnostique ? Pour prciser un argument pronostique ? Pour surveiller lvolution ? La qualit dominante est la valeur informative donne par les rapports de vraisemblance.

se confondrait avec la diagonale du carr, oblique en haut et droite (g 3). Laire sous une telle courbe serait gale la moiti de celle du carr, soit 0,50. Le pouvoir discriminant, ou valeur informative attendue dun paramtre utilis comme test diagnostique, est

Bernard Grenier : Professeur mrite de la facult de mdecine de Tours, 34, rue de Loches, 37000 Tours, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : B Grenier. Choisir un test diagnostique. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 1-0050, 2002, 5 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Mesurer les rsultats

B Grenier

n namliore que ce quon mesure.

2002 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : analyse mdicoconomique, efficacit, efficience, rapport des cotes, odds ratio, Qaly.

Introduction
Soigner mieux en dpensant moins est le l e i t m o t i v des recommandations qui sont priodiquement formules par les utilisateurs de la mdecine, par ses administrateurs et par ses cranciers. Soigner mieux signie accrotre lefficacit, obtenir une augmentation du service mdical rendu (ASMR), un progrs de sant en quantit et en qualit. Cest obtenir une telle progression par une consommation gale ou modrment accrue des ressources disponibles. Cest lexigence dun meilleur rapport de la production de sant en fonction de son cot, cest--dire dune plus grande productivit ou efficience de laction mdicale. Cette revendication des instances pourvoyeuses de ressources nest pas conjoncturelle. Elle est la consquence inluctable de la technicit croissante de la mdecine, de la multiplication des moyens dinvestigation et de traitement, et de lexigence collective de scurit, defficacit et de solidarit. Le problme proprement mdical est celui de mesurer les effets de laction mdicale dans sa fonction de soins et de prvention, destimer sa conformit avec les donnes acquises de la science et le respect dun contrat , au moins implicite, de scurit (1).

Tableau I.
Effectif Traitement intensif Traitement usuel 80 80 Rtinopathie 21 34 Taux du risque 21/80 = 0,26 34/80 = 0,43

Le rsultat est une diffrence

Le rsultat dune action mdicale est une diffrence entre ltat de sant obtenu et un tat de sant qui fait office de rfrence. Pour un patient dtermin, ltat rfrentiel est, soit ltat de sant antrieur laction mdicale, soit ltat jug comme normal pour lge et le sexe du patient.

(1) Cf Sargos P. Responsabilit mdicale. Lala thrapeutique devant le juge judiciaire. La Semaine Juridique 2 fvrier 2000 ; n 5 : 189-193

Pour linformation scientique, ltat rfrentiel dune nouvelle action thrapeutique ou prventive est, soit ltat de sant observ en labsence de traitement ou sous un traitement inactif (placebo), soit ltat de sant obtenu par un traitement antrieur qui fait office de rfrence. Il ressort donc quun mme effet thrapeutique sexprime par une valeur diffrente selon que la rfrence de base est lvolution spontane ou celle qui rsulte du meilleur traitement antrieur : seule cette dernire diffrence est la mesure de lASMR. Il a ainsi t dmontr que lhyperglycmie du diabte non insulinodpendant dit de type 2 est un facteur de complications srieuses et que le contrle strict de la glycmie a un rle majeur dans lamlioration du pronostic. Cest ce quillustre lexemple suivant, dont le but est dexpliciter lusage des indicateurs qui traduisent les rsultats dune action mdicale, thrapeutique ou prventive. Une tude randomise a port sur 160 patients gs de 40 65 ans atteints dun diabte de type 2 et porteurs dune microalbuminurie dont la signication pronostique est svre [6]. Ces patients ont t rpartis par tirage au sort (randomisation) en deux groupes de 80 sujets. Lun des deux groupes a bnci dun traitement intensif, dit multifactoriel, comportant plusieurs composantes, dans un centre spcialis de diabtologie ; lautre, dit groupe contrle, a poursuivi le traitement habituel domicile. La dure moyenne de la surveillance la recherche des complications microvasculaires a t de 3,8 annes. Le tableau I rapporte les effectifs qui ont connu lapparition ou laggravation dune rtinopathie. Lapparition ou laggravation dune rtinopathie a t releve chez 43 % des sujets du groupe contrle et chez 26 % des sujets qui ont bnci du traitement intensif. Le traitement intensif du diabte

a rduit le risque de rtinopathie de 0,43 0,26, soit une rduction absolue du risque (RAR) gale 0,43 0,26 = 0,17. La RAR rpond lattente des patients ; cest elle qui mesure laction mdicale proprement dite. Elle mesure lASMR obtenue par la nouvelle stratgie thrapeutique intensive en centre spcialis par rapport au traitement habituel domicile. Dans cette tude, une telle RAR a t observe sur deux groupes de 80 malades. Sachant que lobjectif de la publication est de fournir une information gnralisable, il est prudent destimer son imprcision statistique par un intervalle qui ait 95 % de chances de recouvrir sa valeur relle . Compte tenu des effectifs sur lesquels la mesure a t effectue, lincertitude statistique de cette estimation est exprime par lintervalle de conance (IC) 95 % qui stend de 0,025 0,315, sachant que la valeur la plus probable est, par convention, la valeur moyenne 0,17 ou 17 %. Le deuxime intrt concret de la RAR est doffrir une estimation du nombre de sujets traiter (NST) (ou nombre ncessaire traiter [NNT] ou nombre pour un) pour que, en moyenne, un patient en obtienne le bnce attendu [2, 3]. Ce nombre est linverse du RAR = 1/0,17, soit en moyenne six patients ; lIC 95 % stend de 1/0,315 1/0,025, soit trois 40 sujets. En pratique, il faut donc sattendre obtenir une telle rduction du risque de rtinopathie, en moyenne une fois sur six patients intensment traits mais on peut aussi attendre plus longtemps ! La mesure des rsultats est une source de modestie ! Le rsultat du nouveau traitement peut tre exprim, non plus par une diffrence, mais par le rapport du taux de risque observ sous le traitement intensif par rapport celui du groupe contrle : cest le risque relatif (RR) ou rapport des risques (risk ratio) gal 0,26/0,43 = 0,60 ou 60 %. Compte tenu des

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effectifs sur lesquels le RR est tabli, il est ncessaire, l encore, dindiquer lIC 95 % qui stend de 55 % 67 % autour de la valeur moyenne 60 % qui est la valeur plus probable. On note que lIC ne comprend pas la valeur 1,00 ou 100 % : il est donc tenu pour statistiquement signicatif, cest--dire signicativement diffrent de 1,00. La rduction relative du risque (RRR) est le rapport de la rduction (0,43 0,26) = 0,17 offerte par le nouveau traitement dit traitement exprimental sur le risque subi par le groupe tmoin 0,43, ce qui scrit : 0,17/0,43 = (1RR) = 0,40 ou 40 %. Sachant que la RRR est gale au complment de RR = (1 RR), lIC 95 % de RRR va de 33 45 % autour de sa valeur moyenne 40 %. Lintrt pratique du RR (ou de son complment RRR) est que sa valeur est, en principe, transposable dune situation clinique une autre o le taux de risque initial, dit risque de base, est diffrent, par exemple dans diverses tranches dges [5]. Si le rapport RR reste sensiblement constant, le bnce attendu du nouveau traitement est dautant plus grand que le risque de base est plus lev : le bnce attendu dun traitement est dautant plus grand quil sapplique des sujets dits sujets risque ou dans des situations pidmiologiques o le risque de base est lev.

Rapport des cotes : tendue de l'intervalle de confiance 95 %

progression de la rtinopathie

progression de la nphropathie

progression de la neuropathie priphrique

0,5 en faveur du traitement intensif

1,5

en faveur du traitement standard

1 Prsentation dune mta-analyse. Dveloppement des complications microvasculaires au cours du diabte de type 2 soumis, soit au traitement standard, soit un traitement intensif. Les rapports de cotes sont traduits par des traits horizontaux dont la longueur exprime leur intervalle de conance 95 % et le trait central pais, la valeur moyenne. On observe que la rduction de la progression de la rtinopathie et de la nphropathie est statistiquement signicative chez les sujets qui bncient du traitement intensif et que lensemble de lintervalle de conance 95% est hors de la valeur 1. En revanche, le traitement intensif ne prvient pas signicativement la progression de la neuropathie priphrique puisque lintervalle de conance contient la valeur 1. Les intervalles de conance ne sont pas symtriques par rapport leur moyenne parce que leur chelle est logarithmique [grade et al, 1996].

Rapport des cotes ou odds ratio (OR)

Le choix du prescripteur dpend non seulement de ces estimations numriques des rsultats attendus et des risques ventuels dun traitement, mais aussi et surtout de lintensit, la scurit de la liaison entre le traitement et son issue attendue, cest--dire le degr de conance quil peut accorder son choix dcisionnel. Cette intensit de la liaison entre traitement et rsultat est exprime par une valeur fondamentale trs frquemment rapporte dans les articles, le rapport des cotes ou odds ratio (OR). Dans lexemple du traitement intensif du diabte, la cote ou Odds de la survenue de la lsion vasculaire rtinienne lorsque le patient bncie du traitement intensif est gale 21/59 ; chez les sujets soumis au traitement habituel, la cote ou Odds est gale 34/46. Le rapport des deux cotes ou OR scrit donc :
21 / 59 21 x 46 = 0,48 = 34 / 46 34 x 59

Dans la lecture dun article ou dune publicit professionnelle, il est indispensable de sassurer du mode dexpression du bnce thrapeutique attendu ou allgu.
Autre exemple [8]. Chez les femmes soumises un traitement hormonal substitutif aprs la mnopause, le RR du cancer du sein dans les 10 annes qui suivent larrt de lhormonothrapie substitutive est gal 1,24 ; lIC 95 % est 1,15 1,33, lgrement mais signicativement suprieur 1. En revanche, au-del de 10 ans aprs linterruption du traitement hormonal, le RR sabaisse 1,01 (0,96-1,05) ; cette chance, le risque nest plus suprieur celui des femmes qui nont pas eu recours lhormonothrapie substitutive. Pour les femmes qui reoivent une hormonothrapie substitutive, le taux de thromboses veineuses profondes et/ou embolies pulmonaires slve 6,3 contre 2,2 sous placebo ; RR = 6,3/2,2 = 2,86 ; il est lev et signicativement diffrent de 1. Laugmentation absolue du risque AAR est : 0,0063 0,0022 = 0,0041 ; linverse donne le NST pour quune femme, en moyenne, en soit atteinte : 1/0,0041 = 244. La rgle approximative dite rgle de trois indique que lon pourrait ventuellement traiter 244 3 = 732 patientes sans observer une seule manifestation de thrombose, soit pendant toute la dure dun exercice professionnel Mais une thrombose pourrait tout aussi bien tre dplore ds la premire prescription ! Nous touchons l la difficult de lapplication des statistiques un sujet dtermin. La dcision de prescrire ou non une hormonothrapie substitutive repose sur la balance entre un bnce et un risque alatoire et, in ne, sur le choix mme de la patiente entre laccroissement minime dun risque et laugmentation dsire et attendue de la qualit de vie et de limage de soi.

exhaustive quil est possible, des travaux affects un projet semblable dans le but den extraire une dmonstration plus sre de lutilit, ou de linefficacit, dune action thrapeutique ou prventive. Cest par la comparaison des OR et de leurs IC respectifs que se prsente la compilation des rsultats des publications analyses sous le terme de mta-analyse. Lanalyse ne retient comme statistiquement signicatifs que les rsultats dont lIC des OR ne franchit pas la verticale de la valeur 1, comme lillustre la gure 1.

Mots du rsultat
Ce que, depuis laube de lhumanit, les hommes attendent des mdecins, cest quils les dlivrent de la souffrance, du handicap, du vieillissement et de la mort. Lacte mdical a pour objet de rduire la souffrance et, autant que faire se peut, de prolonger la vie dans les meilleures conditions de qualit. Le rsultat de lintervention mdicale se mesure donc la fois en termes quantitatifs dits objectifs et en termes qualitatifs o la subjectivit, individuelle ou collective, prend dornavant une importance croissante. Le rsultat de lintervention mdicale sexprime : en termes proprement mdicaux, dits objectifs, par le service mdical rendu : un taux de gurison ; une rduction du taux de complications, de rechutes, de ltalit ; une moindre dure dhospitalisation, dinterruption de lactivit professionnelle, de handicap ; un nombre dannes de vie sans handicap, sans rechutes ; des annes de vie gagnes au-del de lesprance moyenne de vie en fonction de lge et de la pathologie ; en termes qualitatifs, dits subjectifs, par : la qualit de vie lie la sant ;

dont lIC 95 % stend de 0,25 0,94. LIC ne contient pas la valeur 1. La liaison entre laction thrapeutique et le service mdical rendu peut donc tre tenue pour statistiquement signicative. Mais elle nest pas trs intense La liaison entre un rsultat observ et un facteur ou un traitement est dautant plus forte et cliniquement signicative que la valeur de lOR est plus loigne de 1 : proche de zro lorsquil sagit dune rduction du risque, ou suprieure 1 lorsque, linverse, il sagit dun facteur de risque ou de laction bnque dun traitement.

Odds ratio et mta-analyses

Il nest pas exceptionnel que des publications mdicales, parfaitement conduites et analyses, proposent des conclusions contradictoires, ou plus frquemment non statistiquement signicatives faute deffectifs suffisants. Lobjectif dune mta-analyse est deffectuer une compilation, aussi

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le produit des annes par leur propre qualit de vie, en termes de quality adjusted life years (QALY) (prononcer quouali ) ; ltat de bien-tre, tel quil est peru par le sujet (well being state [WBS]) ; un quivalent dannes en bonne sant (health year equivalent) etc.

100

95

QALY, un trange concept ?

La qualit de vie lie la sant (health related quality of life [HRQL]) est mesure sur une chelle tendue de 1 (bonne sant) zro (mort). Le produit de sa dure en annes par leur qualit propre est exprime par les QALY o une anne en parfaite sant est lquivalent de deux annes de qualit 0,50. Un tel concept peut surprendre ou choquer. Mais nest-ce pas lunit mme que nous souhaitons traditionnellement chaque anne au premier janvier notre entourage dans les termes de Bonne anne, bonne sant , cest--dire une bonne sant pendant une anne, soit un QALY ? Le concept de QALY exprime la demande fondamentale des sujets, patients actuels ou potentiels. Au service dune population o le vieillissement, la prvalence croissante des maladies chroniques entraneront, dfaut de gurison, une attente expresse de qualit de vie, lestimation de la qualit de vie, les QALY, et celle de leur cot seront les outils majeurs de lvaluation des actions de soins [7, 8]. Lintrt des QALY est de donner une mesure de la production de sant qui soit commune aux diverses actions curatives et prventives de la mdecine et doffrir un instrument de mesure et de contrle de laction mdicale, voire une mesure de son efficience, cest--dire de sa dimension mdicoconomique.

Taux de survie %

90

Temps en mois

2 Lecture horizontale des courbes de survie. Le temps est mesur sur laxe des abscisses, horizontal ; le taux de survie sur laxe des ordonnes, vertical. La courbe de survie suprieure en trait continu est celle qui est obtenue sous traitement par le captopril ; elle est compare la courbe infrieure discontinue observe sans traitement. Plus encore que la rduction de la mortalit lissue du traitement, cest la dure de la survie offerte par le traitement qui est lisible dans une lecture horizontale des deux courbes de survie.
niveau 3 : comparaison randomise de divers traitements dont lefficacit est mesure contre placebo, par le rsultat clinique ou par un indicateur intermdiaire valid ; niveau 4 : comparaison randomise de divers traitements dont lefficacit est mesure contre placebo sur un indicateur intermdiaire non valid ; niveau 5 : comparaison non randomise de divers traitements dont lefficacit est estime sur le rsultat clinique. Rappelons que lintensit de la liaison entre lapplication dun traitement et la probabilit du rsultat souhait est exprime couramment par le rapport des cotes ou OR. Si lon dispose des OR respectifs, OR(A) et OR(B), de deux traitements A et B tablis pour chacun deux par rapport labsence de traitement (placebo), le rapport des cotes du traitement A compar au traitement B peut tre directement obtenu par le rapport :
OR(A) OR(B)

Mais ce qui compte, cest la dure du temps de vie gagne , le gain de longvit sur laxe du temps. Le gain de longvit est en moyenne de 1 mois, cest--dire celui de la dure du traitement.

Le bnce thrapeutique en termes de longvit doit tre mesur en termes de dure et non pas en rduction relative du taux de mortalit !

Quel rsultat mesurable ?

Lobjectif primordial dune valuation de lefficacit dun traitement est la mesure de son action sur le rsultat clinique mme qui est souhait et attendu. Ainsi, lobjectif primordial dun traitement de la maladie athromateuse est la prvention ou la rduction du risque dinfarctus du myocarde et daccident vasculaire crbral lointaine chance, et non pas la correction dun dsordre biologique dni. Cependant, une telle mesure des rsultats cliniques plus ou moins longue chance exige une observation prolonge difficilement ralisable. Il est donc justi de recourir un ou des indicateurs intermdiaires (surrogate outcomes) dits valids, cest--dire dont la liaison statistique, leve et able, avec lissue clinique tardive a t antrieurement dmontre [1]. Il est certain que la valeur informative et la crdibilit dune mesure defficacit qui reposent sur de tels critres intermdiaires sont moindres que celles qui peuvent porter sur laction clinique qui est effectivement attendue. Cest ainsi que la crdibilit ou niveau dvidence des tudes thrapeutiques peut tre hirarchise en cinq niveaux, de valeur informative dcroissante : niveau 1 : tude cas-tmoin randomise ; lefficacit est mesure sur le rsultat clinique ; elle comporte la difficult dune observation prolonge ; niveau 2 : tude cas-tmoin randomise ; lefficacit est mesure sur un indicateur intermdiaire valid ; elle dpend de la abilit de la liaison de lindicateur intermdiaire avec le rsultat clinique ;

Introduction de la dimension conomique dans la dcision mdicale

Lestimation des rsultats des actions mdicales, cest--dire la mesure de la production en termes de sant de laction mdicale, est un impratif incontournable, ne serait-ce que pour justier le poids des contributions assures par la collectivit au nom de la solidarit sociale. Or, on ne peut reprocher une institution charge de maintenir la sant dune communaut de grer avec quit et raison les ressources qui lui sont accordes et, ce faisant, dassurer le plus grand bien pour le plus grand nombre. Le cot de laction mdicale slevant danne en anne, une socit collectivement responsable a le devoir didentier ses effets et de mesurer ses cots, dvaluer laune de ses besoins et de ses possibilits, le bien-fond et la justication des investissements et des bnces attendus. Sachant que la quantit des ressources disponibles pour les actions de sant est, par essence, limite, il est indniable que les dcisions prises par le mdecin pour chaque patient rduisent le montant des ressources disponibles pour dautres actions peut-tre plus rentables pour la communaut. Sous le nom de cot dopportunit dune dcision juge non approprie, on entend lefficacit perdue en termes de sant qui, grce une dcision plus opportune, aurait pu tre utilise pour rpondre un autre besoin non ou imparfaitement satisfait. An de contrler laccroissement des dpenses de sant, la tentation des organismes tutlaires est grande de chercher rduire le volume des dpenses, quitte rduire le nombre et la diversit

Laction des deux traitements A et B peut tre considre comme signicativement diffrente si ce rapport nal est signicativement distinct de 1.

Vies sauves par la rduction des taux de mortalit. Attention au pige !

La rduction dun taux de mortalit a un impact qualitativement diffrent de celui des autres mesures defficacit mdicale. Bien entendu, patients et mdecins attachent le plus grand prix la rduction, ft-elle minime, du risque de mortalit offerte ou promise par un traitement. Comment rsister la prescription dune nouvelle thrapeutique quand les publications montrent, par exemple, que la prescription pendant 1 mois dun inhibiteur de lenzyme de conversion de langiotensine (le captopril) au dcours dun infarctus du myocarde peut, lissue du traitement, sauver cinq vies sur 100 sujets traits [9] ? La courbe de survie des patients qui bncient de ce traitement est en effet suprieure celle des patients qui ne le reoivent pas. La gure 2 montre que les deux courbes sont sensiblement parallles ; elles ne se recoupent pas. lissue du traitement, le taux de survie est effectivement suprieur de 5 % celui des tmoins.

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accroissement de l'esprance de vie en jours 100 80 60 40 20 4 5 3 2 1

Le deuxime risque dune mdecine du plat de la courbe est doffrir une cible de choix aux menaces de limitation autoritaire des crdits affects aux actions de soins, arguant du fait que cette limitation ne modierait pas sensiblement ltat de sant de la population Ces arguments sont rels. Il serait fort imprudent de les sous-estimer en ngligeant la dimension defficience, cest--dire de la productivit des actions mdicales. Il sagit de ne pas confondre efficacit et efficience.

100 accroissement du cot du dpistage (dollars)

200

300

Efficience : rapport de productivit

Lefficience est le rapport entre la production de sant ou efficacit (exprime en termes objectifs ou en termes de qualit de vie) et le cot montaire qui a t ncessaire pour lobtenir. Ce rapport est exprim par la pente des droites de la gure 4. Lefficience exprime la quantit de sant qui est fournie par la consommation dune unit de ressources conomiques. Dans un projet de matrise mdicalise des cots de la sant , le choix des diverses stratgies dont lobjectif est semblable peut se faire en fonction des efficiences respectives ; exiger par exemple une productivit minimale exprime par un seuil defficience que les stratgies proposes doivent au moins atteindre. Cest un tel seuil qui, dans la gure 4, est illustr par la ligne pointille : dans une telle exigence de productivit, la stratgie D devrait tre rejete. Efficacit et efficience sont des notions diffrentes ! La dimension de productivit sintgre dans le projet daccroissement de la qualit des soins : soigner mieux pour un cot identique ou rduit . Aussi, lanalyse de la dcision mdicale est-elle la voie royale de la dmarche de qualit, puisquelle a pour buts : de mesurer lefficacit des actions mdicales, tant en termes objectifs quen termes de qualit de vie ; destimer leur efficience en fonction de la consommation des ressources montaires, techniques et humaines quelles imposent ; dassurer, en rfrence une thique de responsabilit, ladquation des actions entreprises avec lamlioration de ltat de sant de la collectivit, ses besoins et ses attentes. Ladquation aux besoins et aux dsirs la fois des individus et de la collectivit est la condition mme du sens de laction mdicale, sachant que les besoins ne sont pas des invariants de la nature humaine, mais une cration permanente de lhistoire et des structures sociales. Ce qui est nouveau, cest la conjonction dune thique hippocratique et du souci dquit au sein dune socit qui se veut solidaire, confronte lascension vertigineuse des cots des examens et des traitements et la croissance simultane dune lgitime exigence de qualit de vie. Ces questions se posent dornavant avec une acuit et une complexit auxquelles ni mdecins, ni patients nont t prpars. Or, parmi les rponses qui sont proposes, plusieurs mettent en cause les dimensions fondamentales de notre vie professionnelle : la dimension du rapport individuel o seules les dimensions propres un sujet souffrant sont celles qui justient la dcision mdicale ; la dimension collective, celle dune socit qui se veut solidaire, quitable et juste, qui prtend ou souhaite conserver une certaine cohrence entre ce quelle prtend tre, ce quelle est et ce quelle fait ;

3 Rapport cot-effcacit du dpistage du cancer du col utrin en fonction de la priodicit des examens de dpistage. Les nombres situs au-dessus de la courbe sont les intervalles en annes qui sparent les examens de dpistage.

Efficacit

A
Ea Ec Eb

C B

Frontire d'efficience

0 Cot

Ca

4 Notion de frontire deffcience. Le traitement A a un cot Ca et obtient leffcacit Ea. La mesure de lefcience du traitement A, exprime par le rapport Ea/Ca, est traduite par la pente de la droite OA. Le traitement B est moins effcace (Eb) que le traitement A, mais son effcience, traduite par la pente de la droite OB, est identique celle du traitement A. Leffcience du traitement C est suprieure celles de A et de B puisque la pente de la droite OC est plus leve ; leffcacit (Ec) du traitement C est infrieure celle de A et suprieure celle de B. Le cot du traitement D est suprieur ceux de A, de B et de C ; son effcacit est la plus basse. Leffcience de D est la plus faible ; elle se situe, en outre, en dessous du seuil minimal deffcience requis. On ne doit pas confondre effcacit et effcience !
des actions prises en charge par la collectivit : cest la politique de contrainte conomique par minimisation des dpenses affectes aux soins. Le d propos aux acteurs de sant est de soigner aussi bien et probablement mieux avec des moyens nanciers identiques ou rduits, sous leffet de contraintes qui ne sont pas seulement dordre conomique, mais aussi dordre social et communautaire. En fonction de ces nouvelles contraintes, la dcision diagnostique et thrapeutique, voire le choix mme des sujets auxquels sadressent les soins, risquent de devoir rpondre une justication mdicoconomique en fonction des cots et des rsultats attendus ou obtenus, an doptimiser la consommation des ressources alloues par la collectivit. Sous le nom defficience, la dimension mdicoconomique introduit la notion de productivit de laction mdicale. Or, il se trouve que le rapport entre la consommation des ressources et le produit de sant au sein de la collectivit est limage de la loi des rendements dcroissants : une plus grande dpense peut sans doute offrir une plus grande quantit de sant mais en proportion toujours moindre pour un mme accroissement des dpenses. Dans le domaine de la sant, comme dans les autres domaines dactivit conomique, le rendement des dpenses est progressivement dcroissant. Cest ce quillustre la gure 3 consacre aux cots marginaux imposs par laugmentation de frquence des dpistages du cancer du col utrin, dans le but dune majoration de lefficacit. Quand saccrot la frquence des examens, laccroissement defficacit de la prvention se minimise et laugmentation des cots devient prohibitive. Laccroissement de lactivit mdicale se traduit bientt par un aplatissement de la courbe defficience : cest ltape dune mdecine dite du plat de la courbe (at-of-the-curve medicine) ! Les risques dune mdecine du plat de la courbe sont au moins de deux ordres. Une courbe de productivit horizontale risque fort de devenir descendante sous leffet de complications et de divers alas, consquences de la multiplication des interventions. Cest ainsi que laccroissement de la prvalence des souches bactriennes rsistantes aux antibiotiques dans les services hospitaliers, comme au sein de la population, est directement li lexcessive prescription dune antibiothrapie dans des tats qui ne la justient pas.

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la dimension de transcendance qui donne sens la vie, celle qui donne forme une civilisation. Comment valuer lactivit mdicale, au nom de quels critres et de quelles rfrences ? Que faire de cette valuation ? Comment et au nom de quoi devons-nous justier nos dcisions ? Ce sont les questions majeures de notre temps.

de consacrer la qualit. Ce mme choix de la qualit des services et des rsultats attendus de la mdecine est celui de nos communauts. La troisime justication est conomique. En labsence de mesure des rsultats de laction mdicale et doptions concrtes proposes aux choix de la collectivit, cest la matrise comptable des dpenses en termes de minimisation des cots qui ncessairement est actuellement la rponse inluctable la croissance exponentielle des cots. Il est hautement souhaitable que la justication conomique prenne place en termes de matrise mdicalise la faveur dune plus grande efficience et dans le respect dune thique de responsabilit. Il est souhaitable que de tels choix puissent se faire hors des discours utopiques, par la recherche danalyse dans le but de soigner mieux, sinon pour moins cher, au moins au prix dun accroissement justi, valu en fonction des choix de la collectivit au nom de la solidarit sociale. Quelle fraction de son revenu la socit des bien-portants considre-t-elle lgitime de consacrer aux exigences

Au nom de quoi justier nos dcisions mdicales ?

La premire justication de la dcision mdicale, sa rationalit fondamentale, est la production de sant, en fonction de la logique scientique, celle de ltat actuel de la science et de la crdibilit des informations utilises. La dcision mdicale repose sur un raisonnement probabiliste : la logique mdicale est une logique oue . La deuxime justication se formule, non plus en termes objectifs, mais en termes subjectifs de qualit de vie. En mdecine comme ailleurs, la qualit a un cot. Dans la vie courante, nous nignorons pas quelle fraction de nos disponibilits nous acceptons

de sant, de qualit de vie, voire de confort de ses membres ? Quelle est laudience de cette initiative parmi les contribuables et dans un lectorat ? ces questions, on ne pourra rpondre ni par le silence de nos institutions, ni par des manuvres nostalgiques du pass, ou prtendre que la prescription mdicale na que faire des contraintes conomiques et doit conserver une totale libert, en consommant sans autre justication, les ressources accordes, bon gr mal gr, par la solidarit collective. Il est important, et sans doute urgent, que les mdecins se penchent sur ces problmes en dpit de leur caractre vraisemblablement insoluble. Il sagit l dun problme de socit, celui de dterminer la fraction du revenu que la socit, en termes de disponibilit payer, tient pour lgitime daffecter aux actions de soins et de prvention. Dans nos socits modernes, lhomme et sa dtresse conserveront-ils une dimension de transcendance et la souffrance gardera-t-elle une dimension dabsolu ? Plus encore quune dimension dthique, cest lultime justication philosophique de nos dcisions et du sens de la mdecine dans nos socits.

Bernard Grenier : Professeur mrite de la facult de mdecine de Tours, 34 rue de Loches, 37000 Tours, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : B Grenier. Mesurer les rsultats. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 1-0070, 2002, 5 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Chimiothrapie antitumorale
D Coeffic, EC Antoine, D Khayat

n 40 ans, la chimiothrapie a modi le pronostic de plusieurs cancers. Elle fait maintenant partie intgrante de la stratgie thrapeutique de nombreuses tumeurs, dautant que ses modalits dadministration se sont simplies et que ses effets secondaires sont mieux matriss.

Elsevier, Paris.

Introduction
Les mdicaments antimitotiques sont apparus en pratique clinique au dbut de la deuxime moiti du XXe sicle. La premire grande famille dagent de chimiothrapie, les alkylants, est issue de la recherche militaire sur les armes chimiques capacit vsicante. Les premires observations du caractre mylotoxique de lyprite (gaz moutarde) ont t colliges pendant la Premire Guerre mondiale. Dans les annes 1950, les premiers cas de rmission complte de leucmies et de lymphomes sont rapports. Lutilisation de ces produits en oncologie solide est un peu plus tardive. La chimiothrapie a rellement modi le pronostic de plusieurs cancers. Elle fait maintenant partie intgrante de la stratgie thrapeutique. En situation mtastatique, elle contribue la gurison des tumeurs du testicule, des autres tumeurs germinales et des lymphomes. Pour beaucoup dautres tumeurs, elle amliore le pronostic : cancer du sein, cancers digestifs, sarcome. Enn, dans la plupart des situations mtastatiques, la chimiothrapie, malgr la toxicit spcique quelle engendre, amliore la qualit de vie lorsquelle est adapte la situation et au patient. Les drogues anticancreuses sont aussi utilises dans les stratgies thrapeutiques initiales. En traitement adjuvant, lutilisation des cytostatiques diminue le risque de rcidive mtastatique dans le cancer du sein, le cancer du testicule et certains sarcomes. Dans les stratgies noadjuvantes, la chimiothrapie rend oprables certaines tumeurs initialement avances (cancer du poumon, cancer du sein, ostosarcome) et permet la conservation dorgane ou la pratique dinterventions moins mutilantes (cancer du sein et ostosarcome). Les produits les plus rcemment dvelopps prsentent lavantage doffrir une efficacit gale ou suprieure aux produits historiques, avec des effets toxiques plus limits et des modes daction plus complexes. Pour les 20 prochaines annes, avant lutilisation clinique de routine de stratgie gnique ou vaccinale, la chimiothrapie restera le traitement systmique de rfrence en cancrologie

Classifications des cytostatiques

Les produits cytostatiques sont rpartis et classs en plusieurs familles (tableau I). Cette classication rpond essentiellement des critres danalogie fonctionnelle (mode daction) et structurale. Certaines de ces familles sont divises en sous-groupes au sein desquels sont regroups plusieurs produits trs voisins. Ce chapitre na pas vocation tre exhaustif sur lensemble des cytostatiques, qui sont actuellement plus dune centaine avoir leur autorisation de mise sur le march, mais il rappelle la classication et les modes daction des produits de chimiothrapie les plus frquemment employs.

Tableau I. Classication gnrale des cytostatiques.

Classe pharmacologique Agents alkylants Oxazophosphorines Cyclophosphamide Ifosfamide Chlorambucil Cisplatine Carboplatine Oxaliplatine BCNU CCNU Mthyl-CCNU Fotmustine Dacarbazine Procarbazine Thiotpa Busulfan Melphalan Altrtamine 5-uoro-uracile Raltitrexed Mthotrexate Aracytinet Hydrat Gemcitabine Adriamycine pirubicine Idarubicine Mitoxantrone Elliptinium Blomycine DCI

Drivs du platine

Nitroso-ures

Agents alkylants
Les alkylants reprsentent, parmi les cytostatiques, le groupe le plus important quantitativement. Cest galement la premire famille historique, car un certain nombre dagents alkylants dits moutardes sont des drivs de lyprite. Les produits alkylants sont pratiquement tous dorigine xnobiotique. Il existe diverses sous-familles, faisant de cet ensemble un groupe trs htrogne, tant sur le plan biochimique que sur celui des spectres daction. La cible de ces agents est lacide dsoxyribonuclique (ADN) nuclaire. Lagent alkylant se lie de faon covalente lun des brins ou aux deux brins de lADN par une raction dalkylation (raction forte et non rversible). Cette liaison entrane une modication biochimique de certaines bases nucliques, et par consquent des dfauts de transcription et lapparition de mutation aprs rplication de lADN. Par ailleurs, ces alkylations sont le plus souvent bifonctionelles, crant ainsi des ponts intra- ou intercatnaires qui vont rduire la plasticit de lhlice dADN. La sommation de lsions sur lADN est ltale pour la cellule. Presque tous ces agents alkylants ont une toxicit hmatopotique prdominante et limitante.

Divers

Antimtabolites

Agents intercalants

Inhibiteurs de la topoisomrase pipodophyllotoxines Inhibiteur de la topoisomrase II Poisons du fuseau Vinca-alcalodes

VP16, tniposide CPT 11, topotcan

Elsevier, Paris

Oxazaphosphorines ou moutarde lazote

Les deux agents les plus utiliss de ce sous-groupe sont le cyclophosphamide et lifosfamide. Ils ont pour point commun dtre trs frquemment

Taxanes

Vincristine Vinblastine Vindsine Vinorelbine Paclitaxel Doctaxel

DCI : dnomination commune internationale.

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employs en oncologie et davoir un spectre daction trs large. Leur pharmacocintique est complexe et encore mal connue. Ils entranent une mylosuppression importante et galement une toxicit vsicale de type cystite inammatoire par lun de leur mtabolite, lacrolne. Le chlorambucil, mdicament utilis par voie orale dans les syndromes lymphoprolifratifs chroniques, est rattach ce groupe.

Sels de platine
Le cisplatine, chef de le historique de ce groupe de mdicaments, a t dcouvert dans les annes 1960 aprs que lon ait constat des altrations de lADN sur des bactries soumises un champ lectrique gnr par des lectrodes en platine. Lavnement du cisplatine est lun des vnements thrapeutiques majeurs en cancrologie, puisque ce mdicament a permis dobtenir un nombre substantiel de rmissions compltes et de gurisons, notamment dans le cancer du testicule et de lovaire, avec galement une amlioration du pronostic. Son utilisation courante date du dbut des annes 1980, lorsque les problmes dadministration (hyperhydratation requise pour viter la toxicit rnale) ont t rsolus. Lindication thrapeutique de cette drogue est large. Sa toxicit est essentiellement nphrologique et neurologique. Le mcanisme daction associe alkylation, intercalation sur lADN et cration de radicaux libres. Plus rcemment, le carboplatine a t dvelopp. Ses indications thrapeutiques et sa pharmacodynamie sont voisines de celles du cisplatine, mais il na pas de toxicit rnale, au prix dune hmatotoxicit accrue. La dernire gnration de drivs du platine est reprsente par loxaliplatine, dont les indications sont spciques (cancer oto-rhino-laryngologique [ORL], cancer du clon). Le prol toxique est galement diffrent, comportant une prdominance de neurotoxicit priphrique aigu.

Des drivs moutardes tels que le melphalan, le busulfan ou le thiotpa, sont essentiellement administrs dans les maladies hmatologiques. Le melphalan est galement utilis dans les intensications thrapeutiques. Laltrtamine sadministre oralement. Son spectre daction est large et elle est souvent utilise dans le cancer de lovaire et galement dans les situations palliatives. La dacarbazine est prfrentiellement utilise dans le mlanome malin et les tumeurs crbrales. Cest lagent le plus mtogne actuellement en phase aigu. La mitomycine C, agent alkylant issu de la recherche en antibiotique, est utilise assez frquemment en oncologie solide, mais son administration est rendue difficile par son potentiel thrombopniant et la possibilit dinduire des syndromes hmolytiques et urmiques graves et irrversibles. La streptozocine voit son indication de choix dans les tumeurs carcinodes du grle. Enn, il faut citer la procarbazine, administre dans les lymphomes.

(pancras, cancer du poumon mtastatique), o les tudes ont montr quelle amliore objectivement la qualit de vie.

Intercalants
Les agents intercalants ont pour mode daction principal le mcanisme dintercalation au sein de lADN, cest--dire la possibilit pour la molcule de sincorporer entre deux paires de bases par des liaisons covalentes, menant par accumulation des cassures monobrins. Par ailleurs, un certain nombre de molcules de cette classe peuvent interagir avec les membranes cellulaires ou intracytoplasmiques, crer des radicaux libres intracytoplasmiques (responsable de la toxicit cardiaque retarde), ou interagir avec la topo-isomrase II, enzyme ncessaire la phase de rplication de lADN.

Antimtabolites
Le mode daction de ces agents peut tre quali dintelligent au sens pharmacodynamique en comparaison avec les alkylants. La cible est toujours lADN. Le moyen dy parvenir est dinhiber la fabrication et lincorporation dans lADN de certaines bases nucliques, par un mcanisme dantagonisme expliqu par des analogies structurales avec les bases concernes. Le 5-uoro-uracile (5-FU) est lun des chefs de le de cette famille. Il inhibe la synthse et lincorporation des bases pyrimidiques dans lADN. Son utilisation est universelle (indication dans la plupart des tumeurs solides), son cot est modique. Ses modes dadministration sont trs diversis selon les indications. Son prol toxique est satisfaisant, consistant essentiellement en des atteintes muqueuses. Rcemment, le raltitrexed, analogue du 5-FU, a t commercialis. Le mthotrexate, autre chef de le de cette famille, agit par un mcanisme indirect de blocage du systme enzymatique (dihydrofolate-rductase) de synthse des bases pyrimidiques. Son utilisation est ubiquitaire en oncologie solide des doses faibles (< 100 mg/m_), et sa toxicit est quasi nulle. En revanche, le mthotrexate est administr fortes doses dans des indications trs spciques : tumeurs pdiatriques, tumeurs osseuses. Dans ce cadre, ladministration demande des prcautions draconiennes de type hydratation continue, alcalinisation des urines et sauvetage itratif par acide folinique, dans le but dviter une toxicit multiviscrale (toxicit neurologique centrale, mucite grave, hpatite cytolytique). Il existe dautres agents antimtabolites quil convient de citer en raison de la frquence de leur emploi. LAracytinet est un agent de manipulation difficile, potentiellement trs aplasiant, rserv aux traitements des leucmies aigus. Lhydroxyure est encore trs utilise dans les syndromes myloprolifratifs chroniques. La gemcitabine est rcemment commercialise. Cette molcule est trs intressante plus dun titre. Son prol toxique est quasi nul. Elle est indique dans certaines tumeurs pronostic sombre

Anthracyclines Les molcules de cette classe sont issues pour la plupart de la recherche en antibiotique et sont des drivs synthtiques despces fongiques. Elles possdent une grande analogie structurale et ont pour caractristique une cardiotoxicit retarde. Leur chef de le et premier agent commercialis est ladriamycine. Son spectre daction est large, mais elle reprsente surtout une rvolution thrapeutique dans le cancer du sein, lostosarcome, le sarcome dEwing et les lymphomes, o elle a transform le pronostic et amlior la qualit de vie. La toxicit, outre linsuffisance cardiaque retarde, comporte en phase aigu un potentiel mtogne important, des risques de ncroses tendues en cas dextravasation, et une alopcie frquente. Lpirubicine, produit voisin aux indications superposables, semble moins cardiotoxique. Enn, il existe un certain nombre de produits apparents ou drivs tels que lidarubicine ou la pirarubicine, utilises surtout dans les leucmies aigus en induction et dans les lymphomes. Autres agents intercalants On a coutume de faire rentrer dans cette catgorie des molcules plus ou moins loignes des anthracyclines. La mitoxantrone est un agent proche des anthracyclines, mais trs peu cardiotoxique. Lactate delliptinium est un agent peu employ, essentiellement dans le cancer du sein. Il a pour caractristique dentraner de faon constante des syndromes secs buccaux, parfois irrversibles. La blomycine est un cytostatique antibiotique. Ses indications sont larges : cancer du testicule, lymphomes, cancer du poumon, cancer du col de lutrus, ostosarcome, msothliome. Son utilisation est cependant progressivement restreinte, essentiellement en raison de sa toxicit pulmonaire retarde potentiellement ltale.

Nitroso-ures
Les nitroso-ures sont des agents alkylants utiliss depuis trois dcennies. Leur regroupement en famille sexplique par lalkylation spcique quils induisent et galement par leurs analogies structurales. Le BCNU, le CCNU et le mthyl-CCNU appartiennent cette sous-famille. Leur spectre dindication est relativement large ; il concerne un certain nombre de maladies typiquement hmatologiques, mais galement des tumeurs solides telles que cancer du poumon, mlanome malin mtastatique ou tumeur crbrale. Cependant, en oncologie solide, leur utilisation est quelque peu tombe en dsutude en raison de la pression des drogues rcemment apparues et dun prol toxique particulier o prdominent des thrombopnies profondes et retardes et des toxicits pulmonaires chroniques. Le Muphorant est le produit le plus rcent dans cette classe thrapeutique. Il est trs utilis actuellement en raison de ses indications spciques : mlanome malin mtastatique et tumeurs crbrales.

Agents tubuloaffines
Le mode daction de cette classe mdicamenteuse sloigne des autres agents cytotoxiques. Les agents tubuloaffines gnrent des anomalies du cytosquelette cellulaire (fuseau constitu de polymres de tubuline), induisant ainsi une impossibilit de sparation du matriel chromosomique en lots gaux au moment de la mitose, et galement un dfaut de la transduction de signaux biochimiques intracytoplasmiques et des difficults pour la motilit des cellules habituellement mobiles.

Alkylants divers
On retrouve dans cette catgorie des agents souvent utiliss.

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Ils sont pour la plupart des drivs semisynthtiques du rgne vgtal. Leurs indications sont assez larges selon les drogues. Ils ont pour trait commun, sur le plan toxique, dtre neurotoxiques et mylotoxiques.

Inhibiteurs de la topo-isomrase II (pipodophyllotoxines)

Historiquement, il sagit de la premire famille dinhibiteurs de la topo-isomrase. Ces agents, dont le chef de le est le VP16, ont longtemps t pris pour des poisons du fuseau. Le VP16 a un spectre daction trs tendu : cancer du testicule, du poumon, du sein, tumeur de primitif inconnu. Bien tolr, le VP16 est essentiellement mylotoxique.

Driv de la pervenche (vinca-alcalodes) Cest historiquement la premire classe dagents tubuloaffines dcouverte. Ces agents, pour lessentiel, empchent la polymrisation de la tubuline et ainsi la formation du cytosquelette. La neurotoxicit est priphrique et parfois vgtative (ilus rexe). Les indications sont assez larges : mlanome malin, cancer du poumon, lymphomes, cancer du rein, sarcome, cancer du sein. La vinorelbine, dernire venue au sein de ce groupe, semble moins neurotoxique, mais plus hmatotoxique. Elle est lune des molcules de prdilection en premire intention dans le cancer du poumon inoprable. Taxanes Cette sous-famille, comportant actuellement deux molcules, le paclitaxel et le doctaxel, reprsente la quintessence de ce que lon appelle les nouvelles drogues depuis le dbut des annes 1990 (molcules connues depuis longtemps, mais non encore dveloppes, prol toxique raisonnable, pression industrielle et commerciale trs forte, tendance clipser des drogues plus anciennes dans certaines pathologies sans fondements scientiques avrs). Cette famille semble cependant bien participer dune nouvelle rvolution thrapeutique, comme en atteste lamlioration des indicateurs de survie des tudes randomises contrles dans le cancer de lovaire (association paclitaxel et cisplatine) et dans le cancer du sein mtastatique en premire intention (association anthracyclines et taxanes). Le mcanisme daction est diamtralement oppos la famille prcdente : les taxanes induisent un blocage du fuseau dj constitu, empchant les phnomnes de dpolymrisation-repolymrisation. Les taxanes sont des drivs de diffrents ifs. La toxicit limitante est hmatologique. La neurotoxicit retarde est plus marque pour le paclitaxel, alors que le doctaxel induit des dmes priphriques retards dtiopathognie non encore comprise.

En premire ligne mtastatique, les mmes associations sont utilises, mais lassociation anthracycline-taxane sera probablement le rgime de demain. En deuxime ligne thrapeutique et plus, les combinaisons sont valides soit par la littrature comme les protocoles FUN (5-FU et vinorelbine), CMF (cyclophosphamide, mthotrexate et 5-FU) ou 3M (mitoxantrone, mitomycine C, mthotrexate), soit par des associations plus empiriques faisant parfois appel aux sels de platine dans certaines quipes.

Rationnel des associations de molcules

La monothrapie en chimiothrapie est maintenant rarement pratique, lexception de pathologies bien spciques ou de situations palliatives avances. Lassociation de deux ou plusieurs produits rpond la ncessit damliorer lefficacit du traitement en escomptant une additivit ou une synergie. Il existe diffrentes rgles empiriques dassociation : utilisation de drogues mcanismes daction distincts, voire de familles biochimiques distinctes. Cette rgle garantit la synergie. Il arrive parfois que le praticien associe au contraire deux drogues trs voisines (exemple carboplatine et cisplatine). Dans ce cas, lobjectif est dintensier deux modes daction voisins en contournant les spectres toxiques distincts des deux drogues ; utilisation de drogues mcanismes de rsistance cellulaire non croiss an de contourner la chimiorsistance inne ou acquise des contingents tumoraux ; utilisation de drogues spectre toxique non redondant, toxicit limitante distincte. Les associations sont limites par les phnomnes de toxicit et par les problmes dinteraction pharmacocintique mal matriss au-del de quatre drogues. Le dveloppement des sciences pharmacocintiques et de la qualit des essais cliniques de phase I permet maintenant de concevoir des associations sur des bases moins empiriques.

Cancer du poumon non petites cellules

Lassociation vinorelbine-cisplatine est actuellement considre comme un standard dans cette pathologie, quelle que soit lindication de la chimiothrapie (induction, adjuvant, mtastatique). Lalternative rcente est lassociation gemcitabine-cisplatine, avec une efficacit au moins quivalente. Dautres catgories de cytotoxiques ont montr une efficacit dans cette maladie : VP16, taxanes, mitomycine C, agents alkylants, 5-FU.

Cancer du poumon petites cellules

Le traitement de base, que la tumeur soit limite au thorax ou mtastatique, est une association de cisplatine et de VP16. Certaines quipes y associent galement un agent alkylant et/ou une anthracycline pour gagner en synergie et en dose-intensit. En deuxime intention, des associations sel de platine et vinca-alcalodes sont assez souvent utilises, mais le topotcan est en passe de devenir une alternative crdible, ainsi que le VP16 per os.

Cancer de la vessie
Pendant longtemps, le standard thrapeutique tait le protocole MVAC (mthotrexate, adriamycine, cisplatine et vinblastine). Ce protocole est lourd et assez toxique sur le plan nphrologique. Le protocole cisplatine-gemcitabine et les associations sel de platine-taxane sont maintenant utilises aussi en premire intention.

Cancer du rein
Hormis limmunothrapie, les seules drogues ayant montr une efficacit, nanmoins trs faible, sont les poisons du fuseau et certains antimtabolites. La chimiothrapie est en principe ralise en monothrapie ou en association avec limmunothrapie.

Inhibiteurs de la topo-isomrase
La topo-isomrase est une enzyme protique indispensable au bon droulement de la rplication de lhlice dADN. Elle confre une certaine plasticit tridimensionnelle lADN en permettant des cassures monobrins au moment de la rplication.

Indication de la chimiothrapie par pathologie

Cancer du sein
Les drogues les plus efficaces dans cette pathologie sont, dans lordre, les anthracyclines, les taxanes, le 5-FU et la vinorelbine. Beaucoup dautres molcules y ont aussi leur indication : VP16, mthotrexate, cyclophosphamide, sels de platine. Les anthracyclines (pirubicine ou adriamycine) sont les molcules de rfrence. La notion de maladie rfractaire ou non cette classe mdicamenteuse inue nettement sur le pronostic. Dans les stratgies locales noadjuvantes ou adjuvantes, les combinaisons les plus utilises associent une anthracycline (adriamycine ou pirubucine), le cyclophosphamide plus ou moins le 5-FU : protocole AC, EC, FAC, FEC.

Adnocarcinome de lovaire, adnocarcinome de lendomtre

Dans le cancer de lovaire, on utilise maintenant en premire ligne thrapeutique lassociation paclitaxel-cisplatine qui a dmontr sa supriorit sur la combinaison cisplatine-cyclophosphamide en terme de survie. Les protocoles CAP ou CEP (cisplatine, cyclophosphamide et anthracycline) ont encore beaucoup dadeptes. Le carboplatine est dans cette pathologie un bon substitutif du cisplatine en cas de contre-indication cette dernire drogue (dordre essentiellement nphrologique). Le doctaxel, le topotcan, loxaliplatine, la gemcitabine et la vinorelbine ont leur place en deuxime ligne actuellement.

Inhibiteurs de la topo-isomrase I (drivs de la camptothcine) Cette classe mdicamenteuse prsente des molcules dhmisynthse isoles depuis les annes 1960 mais dont le dveloppement clinique avait t frein en raison de difficults toxiques et galniques. Le chef de le de ce groupe est un driv direct de la campthotcine, le CPT 11 . Son indication prfrentielle est le cancer du clon. Sa toxicit est originale : il peut induire de faon retarde des diarrhes scrtoires svres. Le topotcan, produit voisin, est utilis en rattrapage dans le cancer de lovaire. Il est peu toxique.

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Ladnocarcinome de lovaire est une tumeur trs chimiosensible globalement, rpondant aussi bien aux agents alkylants quaux anthracyclines, certains antimtabolites et aux poisons du fuseau dans leur ensemble. Cependant, linstar du cancer du sein pour les anthracyclines, dans le cancer de lovaire, la drogue de rfrence est le cisplatine. Elle est la molcule la plus dterminante dans lamlioration du pronostic. Dans ladnocarcinome de lendomtre, les mmes molcules semblent trs actives, avec cependant une efficacit moindre que dans lovaire. Par ailleurs, les drogues dites nouvelles nont pas encore leur place dans cette pathologie.

Cancer du pancras
Les drogues qui sont actives pour le cancer gastrique le sont galement pour ladnocarcinome du pancras. Devant le pronostic sombre et la faible chimiosensibilit de ce cancer, les associations actuelles sont simplies de manire prserver la qualit de vie du patient : association cisplatine et 5-FU, gemcitabine.

Lymphome non hodgkinien, lymphome de Hodgkin

Les tumeurs du systme lymphatique sont dans leur ensemble extrmement chimiosensibles, mme en situation de rattrapage ou de troisime ligne thrapeutique, avec cependant des nuances en fonction de lhistologie initiale et du caractre plus ou moins agressif de la tumeur. Parmi les cytostatiques les plus sensibles, on retrouve les anthracyclines, la blomycine, le cisplatine, les vinca-alcalodes, la dacarbazine et les moutardes lazote.

Sarcome des parties molles

Le sarcome des parties molles prsente une chimiosensibilit intermdiaire, variable selon les donnes histologiques initiales. Les anthracyclines (surtout adriamycine), les moutardes azotes, la dacarbazine et certains vinca-alcalodes sont les cytostatiques de rfrence. Lassociation adriamycine-ifosfamide est le traitement le moins toxique efficacit gale en comparaison avec des associations plus anciennes avec plus de deux drogues (rgime CYVADIC). Lifosfamide fortes doses est parfois utilise en rattrapage, ainsi que le mthotrexate, dans cette pathologie.

Cancer du col de lutrus

Il nexiste aucune association consensuelle dans cette pathologie rpute peu chimiosensible. Le cisplatine, le 5-FU et la blomycine sont les drogues les plus actives. La vinorelbine, les taxanes et lifosfamide ont montr galement une activit thrapeutique comme dans la plupart des tumeurs pidermodes.

tude de la toxicit des cytostatiques sous langle analytique

Gnralits
Par essence, lagent antimitotique est potentiellement une molcule toxique. En effet, les molcules de chimiothrapie, en plus dtre des substances trangres lorganisme, avec tout ce que cela induit de potentiel (anaphylaxie, dplacements mdicamenteux, toxidermie...), ont une pharmocodynamie au premier abord que lon peut juger grossire . Aprs avoir t distribus dans les secteurs extravasculaires et vasculaires, ils pntrent dans la cellule, le plus souvent sans mcanisme de transport spcique, et sattaquent aux structures fondamentales de larchitecture cellulaire (ADN, acide ribonuclique [ARN], systme enzymatique, production des acides nucliques, cytosquelette). Pour lessentiel, leur mcanisme daction nest pas mdi par des phnomnes de transduction biochimique retrouvs pour le mdicament traditionnel. Par ailleurs, le cytostatique nest pas dlivr de faon spcique aux cellules tumorales. Son efficacit provient dun diffrentiel dactivit entre cellules saines et tumorales. En effet, la division cellulaire est la cible de choix de lensemble des mdicaments anticancreux. Il parat donc logique que les cellules cancreuses, se divisant beaucoup plus rapidement, soit soumises de faon plus importante laction des cytostatiques. Cependant, laction de la chimiothrapie sur les cellules saines, notamment celles division rapide telles que les cellules du revtement muqueux ou de lhmatopose, nest pas nulle et explique la toxicit des mdicaments anticancreux. Les toxicits des cytostatiques sont complexes, nombreuses et de mcanisme diversi. Les types de toxicit peuvent tre classs en diffrents sous-ensembles qui peuvent se recouper : toxicit aigu : elle survient pendant ladministration de la drogue ou dans les 2 3 semaines maximum suivant ladministration. Elle est en principe potentiellement ltale, rversible, non dose cumule-dpendante mais corrle la dernire dose administre ; toxicit chronique : elle peut survenir des semaines, des mois, voire des annes aprs ladministration du produit. Il sagit le plus souvent dune toxicit spcique dorgane, assez souvent ltale et difficilement rversible ( lexception de lalopcie !), typiquement dose cumule-dpendante et cependant difficilement prvisible ; toxicit gnrale : elle est observe avec presque tous les agents anticancreux, dintensit plus ou moins importante en fonction de lagent

Ostosarcome, sarcome dEwing

On retrouve un grand nombre de molcules actives ou utiles dans les sarcomes osseux, avec une constante meilleure chimiosensibilit en faveur de lostosarcome : anthracyclines, cisplatine, mthotrexate fortes doses, actinomycine D, mitomycine C, blomycine, moutardes azotes, vinca-alcalodes. Dans lostosarcome, le rgime de rfrence utilis en situation noadjuvante et adjuvante est le rgime T 10, qui reprend les drogues cites en schma altern complexe. Dans le sarcome dEwing, le protocole VAC (vincristine, adriamycine et cyclophosphamide) est le rgime le plus universellement utilis en premire ligne thrapeutique.

Tumeur testiculaire, autres tumeurs germinales

Le protocole BEP (blomycine, VP16 et cisplatine) est le traitement de rfrence, mais de nombreuses quipes font maintenant un EP (sans blomycine) en raison des effets pulmonaires dltres de la blomycine. Le protocole de rattrapage le plus usit est le VIP (vinblastine, ifosfamide, cisplatine). Lactinomycine peut aussi tre employe.

Cancer de la prostate
La chimiothrapie est un traitement de seconde intention aprs hormonothrapie. Quelques drogues sont moyennement actives et parfois utilises en association : cisplatine, 5-FU, adriamycine, cyclophosphamide.

Cancers ORL
Lassociation cisplatine-5-FU na pas rencontr dautres protocoles de chimiothrapie moins toxiques ou rellement plus efficaces en premire intention. linstar du cancer du col de lutrus, de nature pidermode comme les tumeurs ORL, le mthotrexate, la blomycine, la vinorelbine et les taxanes sont galement actifs.

Cancer colorectal
En situation adjuvante ou en premire ligne mtastatique, lassociation la plus utilise actuellement est le FUFOL, association de 5-FU et dacide folinique (modulateur de laction du 5-FU). Ce rgime est administr dans une grande diversit de schmas (hebdomadaire, par quinzaine, tous les mois, en chronomodulation). Dautres drogues telles que le mthotrexate faibles doses ou la mitomycine C nont quune trs faible activit dmontre. Les deux drogues de seconde ligne sont rcentes : oxaliplatine et CPT 11. Elles sont utilises en monothrapie ou en association avec 5-FU ou FUFOL. Loxaliplatine est dj autoris en premire ligne.

Mlanome malin
Le mlanome malin mtastatique nest pas un grand modle de chimiosensibilit (hormis association chimio-immunothrapie). La drogue de rfrence reste la dacarbazine. Les autres produits utiliss sont les nitroso-ures dans leur ensemble, et surtout la fotmustine (trs prometteuse), les vinca-alcalodes, la blomycine et le cisplatine. En Europe, les protocoles base de fotmustine, de dacarbazine et plus ou moins de vindsine sont rgulirement employs, alors que les Anglo-Saxons utilisent plus frquemment le rgime dit de Darthmouth, associant BCNU, dacarbazine et cisplatine plus ou moins tamoxifne.

Cancer de lestomac
Parmi les drogues les plus actives dans cette pathologie (avec cependant une chimiosensibilit intermdiaire), on retrouve les anthracyclines, les sels de platine, le 5-FU et le mthotrexate. Lun des protocoles les plus actifs, bien que trs toxique, tait jusqu une poque rcente le FAMTX (adriamycine, mthotrexate, acide folinique et 5-FU). Les alternatives actuelles sont les traitements base de sels de platine.

Tumeur crbrale primitive

Seuls certains oligodendrogliomes peu diffrencis sont rellement sensibles la chimiothrapie. Les autres tumeurs crbrales (hormis les tumeurs pdiatriques) ne voient pas leur pronostic modi par la chimiothrapie. Les drogues les plus frquemment employes sont les nitroso-ures et les vinca-alcalodes.

Chimiothrapie antitumorale - 2-0140

concern. Les exemples types sont la toxicit muqueuse, les nauses et les vomissements, lalopcie et la mylotoxicit ; toxicit spcique : linverse, cest une toxicit concernant une drogue, voire un sous-groupe de molcules voisines, le plus souvent viscrale. Les toxicits, quelles soient strictement biologiques (donc objectives) ou alors cliniques, font lobjet dune classication de lOrganisation mondiale de la sant (OMS) en grades (de I IV) en fonction de la gravit. Cette classication, quoique imparfaite, surtout en matire de toxicit clinique, rpond deux objectifs : pour le patient : valuer la dangerosit de continuer un traitement selon les modalits antrieurement employes, ventuellement adapter ou modier les protocoles de chimiothrapie ; pour la recherche clinique : valuer de faon assez objective les toxicits des protocoles au sein dessais thrapeutiques. En guise despoir, on note sur les deux dernires dcennies, avec lapparition de drogues dites nouvelles, des spectres de toxicit plus troits, lexemple type tant la gemcitabine, produit rcemment autoris, pratiquement non toxique aux doses habituellement recommandes.

Toxicits aigus
Toxicit hmatologique centrale
Elle concerne pratiquement tous les cytotoxiques sauf la blomycine et le 5-FU (aux doses habituelles). Elle est rversible, mais elle peut tre prolonge ou ltale. Le mcanisme de cette toxicit est latteinte au sein des tissus de lhmatopose des cellules souches pluripotentes. La profondeur de latteinte ainsi que latteinte prfrentielle de telle ou telle ligne dpendent de la dose administre et du type de produit administr. Les toxicits concernant les lignes mylodes et mgacaryocytaires sont dcrites selon les paramtres suivants : le grade OMS (profondeur de la toxicit) ; le moment de survenue maximale de la toxicit par rapport ladministration du ou des produits, appel galement nadir , par rapport la date dadministration de la chimiothrapie ; le dlai de rcupration (en jours). Chacun de ces paramtres a naturellement une signication pronostique. Latteinte des lignes mylodes est la plus frquente. La leuconeutropnie induite par cette atteinte comporte un risque infectieux vital. Elle survient en gnral du septime jour au quinzime jour suivant la chimiothrapie et peut durer plus de 10 jours. Une neutropnie de grade IV (neutrophiles infrieurs 500/mm3) conduit un pisode fbrile potentiellement grave dans un cas sur quatre. Une neutropnie pendant plus de 5 jours est galement une situation risque. Parmi les produits les plus neutropniants, on retrouve les agents alkylants en gnral, le VP16, les agents intercalants, les taxanes et les sels de platine. Latteinte de la ligne lymphode est plus inconstante et nentrane pas de consquence grave. Cependant, la baisse des lymphocytes circulants au quatrime jour est un excellent facteur prdictif de la leuconeutropnie dans les jours qui suivent.

Le traitement de laplasie fbrile est encore sujet controverse en ce qui concerne le lieu de prise en charge initiale de la toxicit (maintien domicile ou hospitalisation demble). Il parat raisonnable cependant, dans la plupart des quipes de cancrologie, dans la situation dune vre isole, de proposer un traitement pour 7 jours par antibiotiques oraux large spectre domicile (avec par exemple amoxicilline et acide clavulanique, ou cphalosporine de troisime gnration orale). La situation de vre isole correspond dans ce contexte un patient compliant ne prsentant pas daltration hmodynamique ou de signe de choc, sans foyer clinique apparent (valid par le passage dun mdecin domicile). Le sujet doit pouvoir prendre des antibiotiques oraux (pas de contre-indication la voie orale, pas de troubles psychiatriques ou neurologiques), et ne doit pas habiter loin du centre o il est suivi. Cette attitude thrapeutique a pour dsavantage de ne pas permettre, dans tous les cas, lidentication bactrienne, dans la mesure ou les prlvements bactriens sont parfois difficiles raliser domicile, cependant la documentation bactrienne ne concerne que 25 % des aplasies postchimiothrapie actuellement. Sur le plan strictement cologique, cette attitude est galement contestable, car elle favorise lmergence de rsistances bactriennes en ville. Le principal avantage du maintien domicile est lamlioration de la qualit de vie chez ces patients frquemment hospitaliss (chimiothrapie, complication de la maladie, transfusion) et au pronostic le plus souvent incertain. Si lapyrexie complte nest pas obtenue en 48 heures, et dans tous les autres cas sortant du cadre de la vre isole, une attitude plus classique est ncessaire. On hospitalisera le patient en urgence, de prfrence dans son centre de rfrence, pour prlvement bactrien, double antibiothrapie empirique large spectre et isolement. Les facteurs de croissance hmatopotiques ne semblent pas avoir dindication formelle en situation curative. En situation prventive, aprs observation dune neutropnie fbrile, le praticien a le choix entre deux stratgies de prvention pour la cure suivante : rduction de dose ou emploi de facteurs de croissance hmatopotiques. Le risque plaquettaire est beaucoup moins frquent mais il nest cependant pas thorique. Il survient gnralement plus tardivement, au quinzime jour, et peut durer pendant 21 jours. Le risque hmorragique vital (essentiellement hmorragie crbromninge) survient partir dun taux de plaquette infrieur 20 000/mm3. Les agents responsables de thrombopnies svres sont moins nombreux : sels de platine, nitroso-ures et mitomycine C. La transfusion plaquettaire est recommande pour un taux infrieur 20 000/mm3, et galement comme traitement de toute manifestation hmorragique dune thrombopnie. Les anticoagulants (sauf situation de coagulation intravasculaire dissmine ou thrombose volutive) doivent tre arrts en dessous de 50 000/mm3. En pratique clinique, il nexiste pas de facteurs de stimulation de la production mgacaryocytaire, et le meilleur traitement prventif est la baisse de dose pour le cycle de chimiothrapie suivant.

Tableau II. Classes pharmacologiques des mdicaments antimtiques.

Classes dantimtiques disponibles Neuroleptique dopaminergique Neuroleptique srotoninergique Anti-5 HT3 (stron) Chlorpromazine Mtoclopramide, Dompridone Granistron intraveineux, per os Ondanstron intraveineux, per os Corticodes Prednisolone, Prednisone, Mthylprednisone

Les vraies anmies argnratives normochromes, parfois svres, sont trs rares. Le principal responsable en est le cisplatine. Le plus souvent, viennent se surajouter dautres tiologies danmie (mcanisme inammatoire, mtastases mdullaires). La transfusion de globules rouges en est le meilleur traitement. Lrythropotine est maintenant utilise chez certains patients traits par sels de platine : elle rduirait le nombre de transfusions ncessaires.

Nauses et vomissements
Cest rellement la toxicit la plus mal vcue par le patient, largement responsable de la mauvaise rputation alloue la chimiothrapie. Lavnement rcent des anti-5 HT3 a permis une rvolution en ce domaine. Lorigine des nauses et vomissements est mixte : toxicit centrale mdie par diffrents neurorcepteurs (essentiellement srotoninergiques) et atteinte de la muqueuse digestive. Les nauses et vomissements concernent presque tous les cytostatiques, avec des diffrences dintensit trs importantes dun produit lautre. Le cisplatine, la dacarbazine et les anthracyclines sont les produits les plus mtisants. En revanche, la blomycine et les vinca-alcalodes sont peu mtisants (tableau II). Il existe trois types de nauses et vomissements : anticipateurs : observs avant la cure de chimiothrapie, ils sont essentiellement anxiognes (apparents par exemple lhypertension artrielle ractive la blouse blanche). Ils sont activs par une odeur ou lentre dans lhpital par exemple. Ladministration de benzodiazpines demi-vie courte ou de neuroleptiques srotoninergiques faibles doses constitue le traitement ; prcoces : apparaissant pendant la chimiothrapie et dans les 24 heures qui suivent. Ils sont contrls dans 95 % des cas par ladministration dantimtiques dopaminergiques, de corticodes intraveineux et danti-HT3 injectable (ondanstron ou granistron) ; retards : ils apparaissent quelques jours et jusqu 2 semaines aprs la cure. Ils sobservent essentiellement avec les sels de platine. Le traitement fait appel lassociation dantimtique dopaminergique, de corticodes per os en cure courte et ventuellement dondanstron per os.

Muqueuse
La mucite peut se prsenter comme un simple rythme muqueux ou une aphtose plus ou moins conuante selon la gravit.

2-0140 - Chimiothrapie antitumorale

La stomatite est la localisation premire et prfrentielle, mais latteinte peut concerner aussi lensemble du tube digestif, de la cavit buccale lanus. Latteinte muqueuse est souvent prennise par une infection fongique ou Herpsvirus. Le traitement de base est le bain de bouche itratif avec mlange de bicarbonate 14 , dantiseptique buccal et damphotricine B orale. Les antiherptiques intraveineux sont parfois associs en cas de persistance des lsions. Le pronostic vital est parfois engag si les mesures adquates ne sont pas prises. Pour les mucites de grade IV (impossibilit de se nourrir en raison de la douleur), une rhydratation intraveineuse avec apport calorique doit tre associe une nutrition par sonde nasogastrique. La morphine est le meilleur antalgique de la mucite svre. Le 5-FU, le mthotrexate et lactate delliptinium (par le biais dun syndrome sec buccal) sont les principaux pourvoyeurs de latteinte muqueuse. Tout patient sous chimiothrapie (quels que soient le ou les produits) doit raliser titre prventif des bains de bouche quotidiens.

ne se voit plus aujourdhui en raison de ladministration concomitante dun antidote : le mesna.

Tableau III. Seuil de dose cumule ne pas dpasser.

Agents Adriamycine pirubicine Cisplatine Seuil 550 mg/m_ 900 mg/m_ 1 000 mg/m_ Risque Cardiotoxicit Cardiotoxicit Insuffsance rnale chronique Fibrose pulmonaire

Toxicit de contact
La plupart des molcules de chimiothrapie ont un potentiel irritant ou vsicant au contact des tissus. Les anthracyclines, certains drivs de la pervenche, les sels de platine et la mitomycine sont parmi les agents les plus dangereux en ce domaine. Le risque est de deux ordres : extravasation lors de ladministration en raison de la dcience de la voie dabord veineuse (priphrique ou centrale). Le risque de ncrose est important avec les produits les plus vsicants. Lune des meilleures prventions consiste raliser les perfusions laide dune voie sre : la voie centrale (cathter ou site implantable) est donc prconise. Lorsque lextravasation est avre, il nexiste pas dantidote rellement able. Il faut arrter la perfusion et aspirer le contenu restant. Certaines quipes ralisent des injections de corticodes aux quatre coins de la zone suppose dextravasation, ou de chlorure de sodium pour diluer le cytostatique extravas. La surveillance ultrieure permettra dindiquer le cas chant des gestes chirurgicaux de rparation plastique ; lsions cutanes lors dun contact accidentel (patient ou personnel soignant). Pour juger de la gravit de lincident, il faut connatre le potentiel vsicant du produit incrimin. Le nettoyage grande eau est prconis.

Blomycine

150 mg/m_

Les anthracyclines et les drivs de la pervenche sont des alopciants forts, alors que la fotmustine ou le thiotpa ne font pas tomber les cheveux. Lutilisation du casque rfrigr en cours dadministration des produits alopciants permettrait au moins de retarder la chute des cheveux. Son utilisation est mal tolre dans un cas sur deux.

Toxicit cardiaque chronique

Les anthracyclines dans leur ensemble (avec la nuance de la mitoxantrone, beaucoup moins cardiotoxique) peuvent induire de faon trs retarde une insuffisance cardiaque congestive grave. Son apparition est progressive et son dveloppement lent. Le meilleur traitement prventif consiste ne pas dpasser les doses cumules suivantes (tableau III) : adriamycine : 550 mg/m_ (et 300 mg/m_ si antcdent dirradiation thoracique) ; pirubicine : 900 mg/m_. Le dexrazoxane, nouvel agent protecteur, peut tre administr en mme temps que lanthracycline. Il serait capable de doubler les seuils de la dose cumule ne pas dpasser. Le traitement de linsuffisance cardiaque constitue est symptomatique : cardiotonique, diurtiques.

Toxicit digestive
Les poisons du fuseau (taxanes et drives de la pervenche) favorisent le ralentissement du transit intestinal et parfois produisent des ilus rexes transitoires par mcanisme de sidration neurovgtative. Le CPT 11 est souvent responsable de terribles diarrhes retardes, de mcanisme typiquement exsudatif, ncessitant lhospitalisation pour rhydratation intensive et administration dantiscrtoires fortes doses. La plupart des cytostatiques sont capables de modier la motricit digestive.

Toxicit neurologique centrale

Une encphalopathie rversible peut sobserver dans les 3 jours suivant ladministration difosfamide fortes doses ou de mthotrexate fortes doses.

Toxicit rnale
Le cisplatine, produit limination rnale, administr sans prcaution dhydratation, entrane dans les 8 jours une insuffisance rnale aigu dont ltiologie est une ncrose tubulaire aigu. La meilleure prvention de ce type de toxicit est dadministrer le cisplatine en lencadrant dune prhydratation dau moins 1,5 L de srum en au moins 6 heures, et dune posthydratation sur au moins 12 heures de 2 L de srum. Le patient doit, dans les jours qui suivent, boire correctement. Lifosfamide induit galement une tubulopathie dintensit modre et dexpression le plus souvent biologique (protinurie, glycosurie, aminoacidurie, chlorurie). La mitomycine C est capable dinduire des syndromes de type hmolytique et urmique, de pronostic en gnral rserv.

Toxicit cardiaque
Le 5-FU peut induire en cours dadministration un syndrome angoreux dallure spastique, mais dont le mcanisme reste non dmontr. On observe cet incident plus souvent chez le sujet dj angoreux. La symptomatologie cde le plus souvent larrt de la perfusion de 5-FU. Le 5-FU sera contre-indiqu pour lavenir. Quelques chocs cardiogniques mortels dorigine anaphylactique ont t dcrits, essentiellement avec le VP16 et les taxanes. Le 5-FU et le mthotrexate sont capables dinduire une pricardite exsudative, alors que le cyclophosphamide fortes doses peut tre responsable de myocardite fugace dexpression essentiellement lectrophysiologique.

Toxicit pulmonaire
La blomycine peut provoquer, de faon trs retarde, une brose pulmonaire de physiopathologie controverse. Cette affection est sournoise dans son volution et compltement irrversible une fois constitue. Le pronostic vital est menac dans un cas sur deux. Le seul signe annonciateur est la baisse de la diffusion libre du monoxyde de carbone en exploration fonctionnelle respiratoire. Le seuil de la dose cumule ne pas dpasser est 300 mg/m_, sous peine de voir apparatre la symptomatologie pulmonaire. Le traitement est symptomatique : oxygnothrapie et corticodes. La mitomycine C, le mthotrexate et certaines nitroso-ures induisent parfois de faon retarde des pneumopathies immunoallergiques de pronostic moins sombre.

Manifestation anaphylactique
Elles peuvent apparatre avec tous les cytostatiques, mais sont plus frquentes aprs administration de blomycine, de VP16 ou de taxanes. Une prmdication base sur de fortes doses de corticostrodes et des antihistaminiques H1 et H2 est prconise avant ladministration de taxanes.

Toxicit hpatique
De nombreux cytostatiques induisent des modications biologiques hpatiques. Le mthotrexate fortes doses (plus de 5 g/m_) peut entraner en revanche des hpatites symptomatiques.

Toxicit neurologique
Les taxanes, le cisplatine, loxaliplatine et les poisons du fuseau induisent des neuropathies sensitivomotrices des extrmits, et parfois une neuropathie vgtative. Ladministration de ces produits est en gnral arrte ou module lors de lapparition de la symptomatologie neurologique. Ces neuropathies sont trs partiellement rversibles sous vitaminothrapie B1 B6.

Toxicits retardes
Alopcie

Toxicit vsicale : cystite hmorragique

Apparaissant autrefois dans les 5 jours suivant ladministration de cyclophosphamide ou difosfamide ( des doses suprieures 1 g/m_), elle

Lalopcie est toujours rversible larrt du traitement, sauf en cas dirradiation cphalique concomitante la chimiothrapie. Son intensit dpend du cytostatique en cause.

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Le cisplatine prsente galement un tropisme pour le nerf auditif. Tout patient sous cisplatine doit avoir un audiogramme de rfrence puis un suivi par audiogramme.

Toxicit rnale
Au-dessus dune dose cumule de 1 000 mg/m_ de cisplatine, une insuffisance rnale chronique progressive apparat. Son mcanisme est glomrulaire. Elle est irrversible. En revanche, son degr de gravit ne ncessite que trs rarement une dialyse de routine.

La plupart des agents induisent galement une strilit en gnral rversible, se traduisant par une oligospermie. Tout sujet masculin jeune doit actuellement pouvoir bncier, avant sa premire cure de chimiothrapie, dun prlvement et dune conservation de sperme.

Leucmogense
Lutilisation de certains alkylants et du VP16 augmente le risque relatif de second cancer, essentiellement les leucmies et les syndromes myloprolifratifs.

opportunistes classiques (aspergillose, pneumocystose, toxoplasmose crbrale, candidose systmique) chez le sujet grandement prtrait. Dans les situations dintensication thrapeutique avec ou sans support hmatologique, ainsi que dans les traitements dinduction des leucmies aigus, les aplasies sont trs prolonges et peuvent donner lieu aux infections opportunistes ou virales (Herpsvirus, Cytomgalovirus).

Conclusion
La dure dadministration des protocoles de chimiothrapie a tendance se rduire car les modalits dadministration des drogues les plus rcemment apparues se simplient. Par consquent, les priodes dintercure domicile sont plus longues. Le mdecin gnraliste a donc un rle privilgi dans le suivi du patient et des effets secondaires des traitements. Il peut alerter en cas de toxicit. Il est le relais indispensable de proximit pour des patients dont le maintien domicile, lorsquil est possible, constitue un lment essentiel de prservation de la qualit de vie.

Mutagense, strilit
La quasi-totalit des antimitotiques est potentiellement mutagne ou tratogne. La grossesse ou la procration sont formellement dconseilles en priode de chimiothrapie. En revanche, chez la femme enceinte, certaines drogues gros poids molculaire ne passent pas la barrire placentaire. Les anthracyclines et les poisons du fuseau sont utiliss dans ce contexte. Il ne faut pas en revanche administrer les cytostatiques en priode prinatale en raison du risque de passage lenfant lors de la dlivrance.

Immunodpression, infection opportuniste

La udarabine, agent antimtabolite indiqu essentiellement dans les syndromes myloprolifratifs chroniques, fait baisser le taux des lymphocytes CD4 de faon itrative, induisant ainsi un syndrome dimmunodcience acquise rversible, cependant rarement symptomatique. Par ailleurs, lensemble des drogues caractre mylotoxique administres doses habituelles induisent galement des lymphopnies itratives. Il nest donc pas rare de constater certaines infections

David Coeffc : Praticien hospitalier. Eric-Charles Antoine : Chef de clinique-assistant. David Khayat : Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef de service. Service de cancrologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : D Coeffc, EC Antoine et D Khayat. Chimiothrapie antitumorale. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 2-0140, 1998, 7 p

Rfrences
[1] Khayat D, Waxman J, Antoine EC. Cancer chemotherapy treatment protocols. Blackwell and Science, 1998 [2] De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer: Principles and practice of oncology. Philadelphia : JB Lippincott, 1996 [3] Khayat D, Rixe O. Chimiothrapie anticancreuse, protocoles et traitements des effets secondaires. Arnette, 1994

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Dpistages et prventions utiles en cancrologie

M Gozy, EC Antoine, G Auclerc, D Nizri, D Khayat

e cancer reprsente dans nos pays industrialiss la premire cause de mortalit. Il faut bien se rendre lvidence que les efforts thrapeutiques dploys jusqu prsent nont pas enray cette progression. Les causes sont multiples mais on peut incriminer laugmentation de la dure de vie, lexposition au tabac et certaines habitudes alimentaires. Beaucoup despoirs reposent donc sur le dpistage et la prvention. Nous verrons dans cet article que tous les cancers ne sy prtent pas et que pour tre conduites avec succs ces dmarches requirent lengagement des pouvoirs publics, des personnels mdicaux et surtout de la population. Enn nous envisagerons la possibilit que la chimioprvention devienne lune des armes thrapeutiques de lavenir.

Elsevier, Paris.

Introduction
Les principaux moyens thrapeutiques mis en uvre dans la lutte contre le cancer nont pas russi, hormis pour certaines localisations rares, faire reculer ce au. Les cancers sont devenus la premire cause de mortalit aux tats-Unis devanant ces dernires annes les maladies cardiovasculaires. En France, nous retrouvons cette situation chez les hommes. Cinq pays dEurope du Nord : la Sude, le Danemark, la Finlande, la Norvge et lIslande ont estim, quen 2005, la mortalit par cancer augmenterait de 23 % en labsence dintervention. En revanche le dpistage et la prvention pourraient rduire de prs de 40 % lincidence pour certaines localisations. Le programme lEurope contre le cancer qui a t initi en 1985 prconise des mesures de prvention primaire : suppression du tabagisme, rduction de la consommation dalcool, consommation de fruits, de lgumes et crales, modication de lexposition au soleil. On le voit, beaucoup despoirs sont suscits par la prvention secondaire ou dpistage mais ces programmes doivent tre conduits de faon rigoureuse pour pouvoir induire une diminution dincidence et de mortalit. Aprs avoir expos la mthodologie et les outils ncessaires de telles actions, nous envisagerons les types de cancers pouvant se prter au dpistage et la prvention. Enn nous approfondirons la notion dutilit en terme de dpistage et nous poserons la question de savoir si la prvention peut devenir un traitement des cancers.

Les tudes sur les cots mdicaux montrent quun tiers des ressources affectes par habitant est dpens dans les derniers mois de sa vie. Tous ces facteurs associs montrent que la part des dpenses de sant ne cessera de crotre dans les annes 2000. Aux tats-Unis, le cot direct du cancer a t estim en 1990 104 milliards de dollars (35 milliards de dpenses mdicales, 12 milliards par diminution de productivit des patients, 57 milliards par dcs). La communaut mdicale et les pouvoirs publics sont interpells par une quation de plus en plus difficile laborer, entre un cot de la maladie en augmentation constante et des ressources qui ne suivent pas le mme rythme. Traiter le cancer dans sa phase dbutante et recourir au dpistage et la prvention reprsentent lalternative des annes venir.

Tableau I. Prvention primaire, secondaire et tertiaire.

Prvention primaire Tous les actes destins diminuer lincidence dune maladie dans une population en rduisant le risque dapparition des nouveaux cas Prvention secondaire Tous les actes destins diminuer la prvalence dune maladie dans une population en rduisant lvolution et la dure Prvention tertiaire Tous les actes destins diminuer la prvalence des incapacits chroniques dans une population en rduisant au minimum les invalidits fonctionnelles conscutives la maladie

Critres ncessaires pour le dpistage des cancers

Selon lOrganisation mondiale de la sant (OMS), le dpistage constitue lun des domaines de lpidmiologie dintervention et sintgre dans les actions de prvention secondaire (tableau I). Il sagit dune intervention consistant sparer dans une population apparemment en bonne sant et au moyen dun test simple, les personnes probablement atteintes dun cancer (ou dune lsion prcancreuse) des personnes probablement exemptes. Comme on le dnit, le dpistage na donc pas pour objectif de poser un diagnostic mais de proposer aux personnes positives, une srie dexamens complmentaires diagnostiques et thrapeutiques. Les rsultats se jugent sur la diminution de la mortalit ou de lincidence. Nous le verrons, le dpistage est une exprience difficile qui ncessite une mthodologie rigoureuse ainsi que le respect de contraintes techniques, sociologiques, thiques et conomiques. Plusieurs critres doivent tre examins avant de se lancer dans une campagne de dpistage.

Critres lis au cancer

LOMS a dni pour le cancer dpister des principes respecter : le cancer doit reprsenter une menace grave pour la sant publique par sa frquence et/ou sa gravit. Il est de plus ncessaire de disposer de moyens diagnostiques et thrapeutiques efficaces et acceptables au stade prcoce de la maladie. Enn, il faut quil soit dcelable pendant sa phase de latence ou au dbut de sa phase clinique. Cela signie que les chances de gurison sont meilleures au stade prcoce de la maladie. Nous pourrions ajouter quil est ncessaire que la population soit sensibilise la gravit du cancer dpist.

Critres lis au test de dpistage

Le test de dpistage propos doit possder de nombreuses qualits. Il doit tre simple dutilisation, non dangereux, reproductible chez la mme personne et entre les observateurs. Lutilisation du test repose sur le volontariat, seule garantie dun taux de participation lev. Enn, il faut que son cot soit modr et que sa validit soit reconnue. On caractrise un test de dpistage par sa sensibilit, sa spcicit et sa valeur prdictive (tableau II).

Cot des cancers

Elsevier, Paris

Les maladies chroniques comme le cancer occupent dans nos socits une place prpondrante. La disparition des maladies infectieuses, le vieillissement des populations et les changements des habitudes de vie en sont les principales causes.

2-0110 - Dpistages et prventions utiles en cancrologie

Tableau II. Indicateurs dun test de dpistage.

Test positif Test ngatif Total colonne Malades VP (vrais positifs) FN (faux ngatifs) VP + FN VP VP + FN Non malades FP (faux positifs) VN (vrais ngatifs) FP + VN en % 100 = sensibilite Total ligne VP + FP FN + VN VP + FP + FN + VN (total de la population)

Cots mdicaux vits

Cest la rsultante espre du dpistage des lsions prcancreuses ou des cancers dbutants. Leffet se mesure par la diminution du nombre de cancers incidents ou du nombre de cancers prcoces dpists. Les tudes pilotes permettent destimer ce gain avant de se lancer dans un dpistage grande chelle. Par exemple, en France, ce type danalyse a estim que le dpistage du cancer du col tous les 3 ans coterait 773 millions de francs et permettrait de rduire la mortalit de 910 dcs par an, soit 850 000 francs par dcs vit ou anne de vie gagne.

Cest la proportion de tests positifs chez les personnes malades VN VN + FP en % 100 = spe cicite

Organisation et suivi du dpistage

Ces deux critres sont fondamentaux pour bien conduire une campagne de dpistage. Une perte defficacit peut survenir en cas dinsuffisance de couverture de la population cible, un dfaut des pratiques mdicales ou par un suivi insuffisant. Il est important dassurer une formation des acteurs de sant en ce qui concerne les modalits pratiques du dpistage et sur les suites donner en cas de test positif (orientation des patients vers des centres de diagnostics et de traitements). Cette assurance de qualit est gre par une structure de coordination et de suivi. Il lui faut assurer un contrle de qualit de la performance mdicale (exemple : double lecture des mammographies), des techniques (exemple : contrle du taux dirradiation des mammographes et qualit des lms) et de lorganisation de la campagne elle-mme ; le but tant de diminuer le nombre de faux positifs, source dexamens inutiles et donc de surcot. En plus des actions dnies plus haut, elle se charge du recueil des donnes et de la circulation des informations entre les partenaires.

Cest la proportion de tests ngatifs chez les sujets sains VP 100 = valeur pre dictive positive (VPP) en % VN + FP Cest la proportion de sujets vraiment atteints parmi les positifs du test VN 100 = valeur pre dictive ne gative (VPN) en % VN + FN Cest la proportion de sujets vraiment indemnes parmi les ngatifs au test
Avant de lancer une campagne de dpistage, on doit sinterroger sur le nombre potentiel de tests positifs et parmi ceux-ci sur le nombre de faux positifs. La proportion de malades parmi les sujets positifs est la valeur prdictive positive (VPP) et inversement la proportion de sujets sains parmi les sujets ngatifs est la valeur prdictive ngative (VPN). On conoit aisment que les valeurs prdictives dpendent du nombre de cancers dans la population, cest--dire de la prvalence dans la population dpiste. Plus la prvalence est leve, plus la VPP est forte. Leffet de la prvalence sur les performances dun test justie la ncessit de cibler le dpistage sur des populations risque lev (souvent repr par des limites dge) comme par exemple le dpistage du cancer du sein chez les femmes de plus de 50 ans. prolongement de la vie ainsi que celle de la qualit de vie [3]. Le concept de cette analyse est le QALY (quality adjusted life year), dni comme le nombre dannes de vie en parfaite sant. Ce qui revient associer le nombre dannes de vie gagnes un coefficient de qualit ( 1). En cancrologie, les paramtres les plus souvent pris en compte sont ltat physique, la capacit se livrer une activit professionnelle, la permanence dun traitement, les squelles psychologiques, etc. Les rsultats des valuations conomiques sont quelques fois exprims en cot par anne de vie sauve ou cot par QALY ou encore cot par cancer vit.

Causes dchecs possibles

Les causes sont nombreuses. Il peut sagir dune insuffisance de participation des populations cibles qui doit tre dau moins 60 %. Par exemple, alors que le frottis constitue un excellent test de dpistage et que son nombre par anne est lev, on note une augmentation globale de lincidence du cancer du col en Angleterre. Lexplication tient en partie au manque de frquentation des jeunes femmes aux campagnes de dpistage. Il peut sagir aussi dun manque de sensibilit du test lui-mme ou en cas de bonne sensibilit dun manque de rgularit dans sa ralisation. Enn il peut sagir dun dfaut de prise en charge des anomalies dcouvertes.

Rapport cot/bnce
En pratique, on compare le plus souvent les rsultats dun dpistage organis une situation sans dpistage. Mais lchelle dune campagne de dpistage il faut tenir compte du dcalage temporel entre les cots immdiats (cots mdicaux directs, les cots indirects, les cots intangibles) et les cots mdicaux vits.

Efficacit et efficience du dpistage

Contrairement aux actions thrapeutiques, le dpistage a une obligation de rsultats. On ne peut pas mener des actions de grandes envergures, coteuses pour la socit, sans espoir de diminuer la mortalit ou lincidence du cancer considr. Lvidence de lefficacit doit tre dmontre au mieux par des essais cliniques contrls ou dfaut, par un faisceau darguments convainquants (tudes de cas-tmoins, tendances temporelles, comparaisons gographiques). Actuellement, seuls les dpistages de masse du cancer du sein et du col de lutrus ont montr une diminution de la mortalit. Pour le sein, lefficacit de la mammographie de dpistage a t dmontre par des essais contrls. Dans le groupe dpistage , on a assist une diminution de 30 % de la mortalit chez les femmes de 50 69 ans [1, 9]. Pour le cancer du col de lutrus, il existe des faisceaux darguments concordants (existence dune dysplasie pralable au cancer, autres facteurs de risques) qui ont permis de lancer les campagnes de dpistage obtenant des rductions dincidence et de mortalit de lordre de 90 % [2]. Depuis la publication des travaux de Kind et al, on a introduit aussi bien dans les actions thrapeutiques que pour les situations de dpistage, la notion du

Cots mdicaux directs

Il sagit des charges lies la mise en place et au fonctionnement du programme de dpistage.

Cots indirects
Ce sont les consquences induites par le programme de dpistage comme labsence au travail, le transport et le temps pass par chaque personne pour effectuer son dpistage. Il est souvent difficile de les quantier.

Dpistage de masse ou dpistage individuel

La comparaison dans les pays nordiques (Finlande, Sude, Norvge, Danemark, Islande) entre un dpistage individuel la demande et un dpistage de masse organis a montr une plus grande rduction de la mortalit due au cancer du col utrin chez les femmes de plus de 50 ans avec le dpistage organis. On met souvent en opposition le dpistage de masse et le dpistage individuel prescrit la demande o tout est fait pour parvenir au diagnostic. Grce au dpistage de masse, il est possible de connatre constamment les rsultats et suivre les progrs accomplis. Mais il nest pas certain quil puisse toucher les personnes qui chappaient dj au dpistage comme par exemple les femmes de bas niveau socioconomique pour les campagnes contre le cancer du sein. Dun autre ct il faut tenir compte de la situation actuelle du

Cots intangibles
Ils reprsentent les consquences sociales ou psychologiques induites par le dpistage. Il sagit de lanxit gnre par lattente des rsultats, du danger ou de la douleur provoqus par les examens complmentaires chez les faux positifs. Les cots intangibles peuvent tre apprcis par des questionnaires de qualit de vie, mais leur nature subjective rend leur montarisation alatoire si bien quils ne sont pas pris en compte le plus souvent dans lvaluation conomique du dpistage.

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dpistage individuel effectu par les mdecins traitants ou les spcialistes dorganes, qui a produit suffisamment de bons rsultats, mme sils sont difficilement valuables. Navons-nous pas en tte la polmique sur lge des femmes qui pourraient bncier dune mammographie ou celui de la frquence des frottis ? Il faut donc concevoir quune campagne de masse na dintrt que si elle ne strilise pas la surveillance individuelle.

Tableau III. Dpistage du cancer du sein. Indicateurs et valeurs de rfrence.

Indicateurs de qualit (premire mammographie) Taux de participation Taux de tests positifs Valeur prdictive positive du test Taux des biopsies Valeur prdictive positive des biopsies Taux de dtection des cancers Taux de dtection invasifs 10 mm Taux des cancers dintervalle ( 12 mois) Rfrence > 60 % 7% 10 % < 1,5 % > 50 % > 0,5 % > 25 % < 0,6 %

Cancer du sein
Situation pidmiologique et politiques de prvention
Le cancer du sein est lchelle mondiale le cancer le plus frquent chez la femme, avec environ 700 000 nouveaux cas par an et plus de 300 000 dcs annuels. Son incidence augmente dans tous les pays. En Europe, il existe un gradient nord-sud, avec des incidences beaucoup plus leves dans le nord (pays scandinaves et Royaume-Uni). En France, le cancer du sein est responsable denviron 11 000 dcs annuels pour 30 000 cas incidents. Nous lavons vu, la mammographie tous les 2 ou 3 ans permet de rduire la mortalit de 30 % chez les femmes de 50 69 ans [1, 9].

Facteurs de risques du cancer du sein ge. Antcdents familiaux de cancer du sein. Antcdent personnel de cancer du sein (risque multipli par 3 5). Mnarchies longues (rgles prcoces, mnopauses tardives). Premire grossesse aprs 30 ans. Certaines mastopathies hyperplasiques.
De nombreux essais randomiss ont montr dans ces cas une diminution de 40 % du risque grce la prescription du tamoxifne. Trois essais (amricain, britannique, italien) thrapeutiques de prvention bass sur la prise de tamoxifne ont donc dbut. Les rsultats seront publis dans les annes venir. En France, pour de nombreuses raisons, un tel essai ne sera pas conduit (absence de rexion de fond sur lthique de la prvention primaire en cancrologie, problmes de responsabilits mdicolgales non rsolus, choix du tamoxifne et critres de dnition de la population cible).

Tableau IV. Bnce du dpistage de masse des cancers du sein.

1 000 femmes 7,8 % feront un cancer du sein au cours de leur vie 45 % des cancers sont diagnostiqus entre 50 et 69 ans 40 % des femmes atteintes mourront de leur cancer 60 % de participation au dpistage 30 % de rduction de la mortalit grce au dpistage 78 35 14 8,4 2,5

Apports des expriences de dpistage

Lessai randomis sudois ayant enrl 282 777 femmes de 40 77 ans avec un suivi entre 5 et 13 ans montre que la mammographie tous les 2 ans induit une diminution de la mortalit uniquement dans les tranches dge 50-59 ans et 60-69 ans [9]. En revanche, ltude randomise amricaine ayant recours une mammographie annuelle chez 31 000 femmes ges de 40 60 ans montre une diminution de la mortalit de 25 % dans la tranche dge 40-49 ans 10 ans du dpistage. Ce bnce reste signicatif 20 ans. Elle conrme par ailleurs le bien-fond du dpistage pour les femmes de 50 69 ans [8].

Les taux de participation pour la premire mammographie atteignent en France pour les meilleurs programmes 53 %. 3 ans, cest--dire aprs la premire campagne, ces taux tombent 26 % en moyenne (11 42 %). Cependant, en comptant les femmes ayant recours au dpistage individuel, on estime que le taux dpasserait 60 % dans beaucoup de dpartements.

Dpistage du cancer du col de lutrus

De nombreuses tudes ralises dans le monde ont montr que le dpistage du cancer du col de lutrus par le frottis tait remarquablement efficace. Un dpistage qui commencerait 25 ans, condition dune participation de 100 % des femmes, selon un rythme annuel, saccompagnerait dune diminution de lincidence cumulative de 93,5 %. Si ce dpistage tait triennal, la diminution de lincidence serait de 90,8 %. Il est vrai que le frottis annuel ds les premiers rapports sexuels est certainement le plus efficace des tests, mais il a comme inconvnient dune part davoir des cots trs levs, et dautre part daugmenter les effets dltres par augmentation du nombre de faux positifs. En France, le fait de recourir au dpistage annuel, condition dune participation de 100 %, provoquerait un surcot de 1 439 millions de francs pour viter 20 dcs de plus. Le cot moyen par dcs serait de 2,38 millions de francs, alors quil ne serait que de 0,85 million pour un frottis triennal. Lefficacit du dpistage annuel par rapport au triennal serait peine amliore de 2 %. En poursuivant les calculs et en considrant dune part lpidmiologie franaise (raret des cancers du col avant 25 ans) et dautre part les cots (cot de la consultation, cots du suivi des frottis pathologiques, faux positifs, cot des traitements des lsions qui rgressent spontanment...), 500 millions de francs seraient ncessaires pour viter deux dcs supplmentaires avec un dpistage annuel plutt que triennal [7]. En France, leffort du dpistage doit porter sur la couverture de la population cible plutt que sur la frquence du dpistage. Un tiers des femmes de 25 65 ans nont pas ou trop irrgulirement de frottis alors que la majorit dentre elles ont des frottis trop rapprochs. La mise en place dun dpistage organis dans le cadre des structures existantes

Systme franais et autres

Aprs 9 ans dapplication, les rsultats du programme de masse sont la hauteur des normes europennes, si bien que le dpistage organis devrait stendre tout le territoire en lan 2000. La polmique cependant reste vive sur lge du dbut du dpistage depuis les dernires publications faisant tat du bnce de la mammographie annuelle pour les femmes de 40 49 ans. De mme, la frquence triennale semble insuffisante par rapport aux tudes sudoises o le dpistage biennal est appliqu lensemble de la population (tableau IV). Les ngociations avec les caisses sont toujours en cours sur le nombre de clichs ncessaires. Doit-il y avoir deux incidences comme le prconisent beaucoup de radiologues ou une seule incidence oblique externe comme le pensent les caisses dassurance maladie ?

Option franaise en matire de dpistage

En France, le cancer du sein est dcouvert dans 85 % des cas par autopalpation, un stade considr comme avanc, cest--dire au-del de 2 cm. Cest ainsi que ds 1988, quelques oprations pilotes dpartementales ont dbut. En 1993, le ministre de la Sant a dcid dtendre progressivement le dpistage lensemble du pays et un Comit national de pilotage de dpistage (CNP) a t cr au sein du ministre de la Sant (Journal officiel du 15 Juin 1994). Les modalits du programme de dpistage sont inscrites dans un cahier des charges : lunit gographique est le dpartement. Le dpistage sadresse toutes les femmes de 50 69 ans. La mthode de dpistage utilise la mammographie selon une seule incidence oblique externe. Lintervalle entre deux mammographies est de 3 ans. En 1997, 20 dpartements dveloppent un programme de dpistage systmatique. Ce programme sadresse une population de 1 700 000 femmes soit peu prs un tiers de la population fminine de 50 69 ans. Les indicateurs dvaluation du programme sont ceux reconnus par le programme Europe contre le cancer (tableau III).

Prvention et chimioprvention du cancer du sein

Lincidence du cancer du sein augmente de 1 % par an dans le monde occidental. Malheureusement, 40 % des patientes prsentant un cancer du sein vont mourir de leur maladie. Si on estime que 25 000 cancers du sein sont diagnostiqus tous les ans en France et que chaque cancer volue pendant environ 8 ans avant dtre radiologiquement perceptible, on peut estimer quil existe constamment 200 000 cancers du sein infraradiologiques. Les facteurs de risques sont connus.

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comme il a t instaur pour le cancer du sein entranerait un cot de 150 millions de francs par an. Paralllement cette structure permettrait de diminuer de plus de 500 millions de francs le taux de remboursement actuel. Ce qui donne une conomie de lordre de 350 millions de francs par an avec une meilleure efficacit du dpistage.

Tableau V. tudes dvaluation de lefficacit du dpistage par endoscopie ou Hmocultt sur la mortalit par cancer colorectal.
Auteurs Mandel [5] Winawer [10] Kronborg [4] Type dtudes randomise randomise randomise Moyens de dpistage H rhydrat annuel H+S H tous les 2 ans Acceptabilit volontaires volontaires 67 % Diminution de la mortalit 33 % 43 % 21 %

Dpistage et prvention du cancer du clon

Le cancer colorectal est, par ordre de frquence dans le monde, le quatrime cancer pour les deux sexes confondus. Il se situe aprs le cancer du poumon et de lestomac chez lhomme et aprs le cancer du sein et du col utrin chez la femme. Son pronostic reste mauvais, avec un taux de survie 5 ans de lordre de 40 % en Europe malgr les progrs thrapeutiques rcents. Les polypes adnomateux de plus de 1 cm de diamtre constituent les vraies lsions prcancreuses : un quart un tiers deviennent des cancers. En revanche, le risque est faible pour les adnomes infrieurs 1 cm de diamtre (2 3 % de risque). La recherche de saignement occulte fcal constitue le moyen le plus simple pour effectuer un dpistage des cancers colorectaux. La coloscopie et le lavement baryt qui sont au demeurant de bons examens diagnostiques ne peuvent tre proposs directement pour un dpistage parce quils sont trop contraignants et que leur cot cette chelle serait prohibitif. La rectoscopie ou la sigmodoscopie pourraient constituer une bonne alternative puisquil ny a pas besoin dune prparation digestive importante et que plus de la moiti des cancers colorectaux touchent le rectosigmode. Malheureusement, ladhsion de la population ce genre dexamen est encore loin dtre acquise. La recherche dun saignement occulte a donc t propose comme test de slection. En moyenne, la recherche est positive chez 2 % des sujets de plus de 45 ans, ce qui est le reet de lincidence de la pathologie. Dautres tests de recherche de saignements occultes existent. Certains ont propos lassociation dun test plus sensible mais moins spcique (Hmocultt Sensa) conrm par un autre test immunologique (Hmoselectt). Mais cette mthode parat inadapte au dpistage de masse en raison des conditions difficiles de prlvement et de son cot.

S : sigmodoscopie ; H : Hmocultt.

Test Hmocultt Le test est constitu dun papier ractif imprgn de guaac, situ dans une plaquette en carton. Au moyen dune spatule, le sujet tale sur le disque de papier un petit fragment de selles frachement mises. On propose de faire deux prlvements en deux endroits diffrents de la selle et de faire le test sur trois selles conscutives (il existe un cadre pour chaque prlvement). Les plaquettes sont conserves la temprature ambiante et envoyes le plus rapidement possible au centre de lecture. En France, aucun rgime nest prescrit avant le test. Il est possible de se laver les dents sans risque de faux positifs mais on recommande de pas absorber de vitamine C ou daspirine. Le test est lu sans rhydratation (risque de faux positifs). La rvlation se fait par adjonction de quelques gouttes dune solution alcoolique deau oxygne. Une raction positive se traduit par une coloration bleue apparaissant en moins de 60 secondes. La lecture est instantane car la coloration disparat rapidement, ce qui rend impossible les contrles de qualit a posteriori.
rhydrat, ce qui donnait un test positif dans 10 % des cas au lieu des environ 2 % attendus. Le nombre de coloscopies de contrle a t important, ce qui a fait dire que le vritable dpistage se faisait par cet examen. De faon gnrale, de nombreux biais limitent la porte de ces tudes sadressant des volontaires car il sagit souvent dune population bas risque, soucieuse de sa sant. Ltude danoise de Kronborg, avec un suivi de 10 ans pour une population de 61 933 personnes, montre une rduction de la mortalit dans le groupe dpist. La diffrence en survie sexplique par le pourcentage plus important de cancer Dukes A dans le bras dpist. Les rsultats de ltude franaise seront disponibles dans 2 ans. Par ailleurs, des tudes sont en cours pour tester lassociation de lHmocultt avec la rectosigmodoscopie. annuellement la population de plus de 40 ans, depuis 1977, un Hmocultt et un toucher rectal (TR). Les autres pays ne recommandent pas encore de politique nationale, en attendant les rsultats dautres tudes randomises.

En attendant le dpistage de masse, il faut proposer un dpistage aux personnes considres risque

Peut-on pour autant parler de dpistage dans le cancer colorectal ?

Pour les Amricains notamment, il nest pas prouv que le dpistage tel quil est prsent dans ces tudes engendre rellement une baisse de mortalit. Les chantillonnages restent imparfaits : volontaires dans certaines tudes, personnes dunivers gographiques diffrents pour dautres. On le sait, le cancer colorectal reste longtemps asymptomatique, ce qui, tout en constituant un bon critre pour tre dpist, peut faire pencher faussement la balance en faveur dun bnce dune campagne de dpistage. La survie comptabilise ds le diagnostic peut tre articiellement allonge. Le dpistage idal serait celui des polypes, ce que ne fait pas lHmocultt. La coloscopie, seul examen efficace, ne peut pas pour autant tre propose systmatiquement car elle est trop onreuse (cot direct de lexamen, par la prparation et la journe darrt de travail) et comporte un risque de perforation de 1/1 000 ainsi quun risque li lanesthsie. En Europe, seule lAllemagne propose

Participation et acceptation du test

La participation dans les pays nordiques aprs une sollicitation par envoi postal du test est de 65 % alors quil est de 20 % en France. En France, lintervention du mdecin gnraliste qui propose le test montre que 85 % des tests remis sont effectus, et le score de participation samliore au l des annes, linverse des pays nordiques o les reconvocations sont postes.

Pathologies ou prdispositions hrditaires engendrant un cancer colorectal Polypose rectocolique familiale. Familles atteintes sans polypose (syndromes de Lynch I et Lynch II). Antcdent de cancer colique familial sporadique. Femmes ayant un cancer de lovaire, du corps de lutrus, du sein avant 45 ans. Antcdent personnel dadnome. Antcdent personnel de cancer colique (cancer mtachrone). Rectocolique hmorragique et maladie de Crohn (risque controvers).
Prvention primaire du cancer colorectal
Daprs les donnes de lpidmiologie descriptive et analytique, un groupe dexperts amricains a dni certaines rgles alimentaires prventives. La consommation de graisses doit tre basse, nexcdant pas 20 % de la ration calorique. Il faut diminuer le plus possible les graisses animales au prot des graisses vgtales. Les repas doivent tre quilibrs et comporter des fruits, des lgumes, des graines cralires et du pain. La ration

Rsultats du dpistage chez les volontaires (tableau V)

Les tudes randomises de Mandel et al, ainsi que celle de Winawer et al, conrment les rsultats des tudes de cas tmoins. Il est possible, grce au dpistage, de rduire de 30 % environ la mortalit. Cependant, il faut examiner plus attentivement ces rsultats. Dans ltude de Mandel et al, le test tait

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quotidienne de bres doit tre dau moins 25 g/j. Bien sr, il faut combattre lexcs pondral et ne pas fumer tout en prservant une activit physique.

Dpistage du cancer de la prostate

Son incidence dans la population est leve et il reste longtemps localis la prostate permettant un traitement locorgionnal. Nous avons de plus les moyens dun diagnostic prcoce par le recours au TR, lchographie prostatique et le dosage du PSA (antigne prostatique spcique). Cependant, nous allons le voir, alors que les campagnes de dpistage de masse nont jusqu prsent pas montr de bnce, le cancer de la prostate fait lobjet dun dpistage individuel massif. Cette situation peut tre compare celle du cancer du sein avant linstauration des grandes campagnes de dpistage de masse par la mammographie. Les chiffres dincidence sont loquents : la probabilit de dvelopper un cancer de prostate chez les hommes amricains est dun sur six (15,4 %). Il sagit de la deuxime cause de mortalit par cancer chez lhomme aprs le cancer du poumon (7 200 dcs annuels en France et plus de 40 000 aux tats-Unis). Son incidence augmente considrablement par tranches dge : elle est pratiquement nulle avant 40 ans, puis elle saccrot rapidement pour atteindre 50/100 000 60 ans, 200/100 000 70 ans en France. Dans notre pays, lincidence moyenne reste intermdiaire entre les chiffres de 100/100 000 chez les Noirs-Amricains et 3/100 000 dans les pays asiatiques (Japon). Lincidence est exponentielle partir de 50 ans (jusqu 90 % des hommes gs de plus de 80 ans). Mais pour cette pathologie il faut compter sur le fait que la majorit des cancers de la prostate restent cliniquement muets. Outre son importance pidmiologique, le cancer de la prostate est un des sujets dactualit exposs aux controverses depuis la dcouverte, dans les annes 1970, du PSA dans le liquide sminal. En 1979, on montrait sa spcicit prostatique et lanne suivante on a pu lidentier dans le srum. la fois test de dpistage, facteur pronostique, critre dvaluation des rsultats thrapeutiques, le dosage du PSA a compltement boulevers la prise en charge du cancer prostatique. Les techniques de dosage de premire gnration ne faisaient pas la part des deux fractions libre et lie, ce qui pouvait conduire un taux lev de faux positifs. La plupart des laboratoires utilisent maintenant des techniques immunoenzymatiques de dosage. Cependant, compte tenu des diffrentes mthodes de dosage et du nombre de trousses disponibles sur le march, une confrence de consensus a t organise Stanford en 1995 pour dnir un point PSA-talon et permettre le calibrage des tests. Face au TR, le dosage du PSA dtecte plus de cancers prostatiques (4,6 % versus 3,2 %). Lassociation des deux permet de dpister 5,8 % de cancers. Ces rsultats sont le fruit dune campagne mene chez 6 630 volontaires sains de 50 ans et plus. Le TR associ au PSA dtecte plus de formes

intracapsulaires que le TR seul. Le problme des faux positifs reprsents par les adnomes nest toutefois pas rsolu. Cest pourquoi certaines quipes considrent la densit de PSA, cest--dire le rapport entre le taux de PSA et le volume de la prostate. Cette densit serait en moyenne de 0,04 en cas dadnome (maximum 0,12) et de 0,6 en cas de cancer. Mais ces rsultats ne sont pas retrouvs par toutes les quipes, certainement en raison du manque de abilit et de reproductibilit de la mesure chographique. Plus rcente et plus prometteuse semble tre la mesure de la cintique du PSA : llvation est plus lente en cas dadnome (temps de doublement variant de 2 17 ans) quen cas de cancer (temps de doublement de 2 ans en moyenne). En dnitive, il est maintenant indniable que le dpistage par le PSA permet de diagnostiquer plus de cancer intraprostatique, mais il nest pas acquis que cela permette une diminution de la mortalit tant donn la frquence des formes infracliniques dans les sries autopsiques. Pourtant dans une de ses rcentes publications, le NCI (Institut national du cancer amricain) a annonc que la mortalit par cancer de la prostate avait diminu de 6 % entre 1993 et 1994. Deux explications ont t avances : la premire est la consquence du dpistage par le PSA dans les annes 1980 et son rsultat favorable 10 ans plus tard, la seconde est leffet de laugmentation des prostatectomies radicales. La plupart de ces patients avaient moins de 65 ans et on peut penser que cest dans ce groupe que 10 ans plus tard se seraient dveloppes les formes avances et mtastatiques. Ces arguments sont indirects et restent contrebalancs par la meilleure gestion des traitements hormonaux dans les phases mtastatiques. De mme, le principal facteur de risque reconnu qui est la consommation de graisses par personne est en diminution aux tats-Unis avec qui plus est une augmentation de la consommation dacides rtinoques auxquels on prte des vertus protectrices. Plusieurs tudes randomises sont en cours an de tester lefficacit globale du dpistage et pour dmontrer lefficacit dun traitement local pour les stades prcoces. Rponse dans 10 ans ! En attendant des recommandations sur le dpistage de masse, le dpistage individuel est largement utilis et dans beaucoup de registres du cancer, on assiste une augmentation de lincidence des formes localises dans les tranches 50-70 ans.

cooperative early lung cancer group ) qui a t effectue il y a plus de 20 ans. Il sagissait de suivre 30 000 volontaires masculins, gs dau moins 45 ans considrs risque en raison de leur tabagisme. La moiti dentre eux avaient une analyse cytologique des crachats quatre fois par mois ainsi quune radiographie de thorax annuelle. Lautre moiti constituait le groupe tmoin. Cette vaste tude regroupait en fait trois centres dont chacun avait le choix de suivre le groupe tmoin condition que chaque patient ait eu une radiographie de thorax au dbut de ltude. Les rsultats ont montr quil y avait plus de cancers dbutants dpists (40 % versus 15 %) et que ces patients avaient une survie 5 ans de 35 % alors quelle tait de 15 % dans la population gnrale. Cependant, il ny avait pas de diffrence signicative en survie globale entre les deux groupes de ltude. En dpit de ces rsultats dcevants, la plupart des investigateurs restaient persuads de lintrt de ce dpistage, mais il est difficile de le justier grande chelle. La premire grande tude prospective sur les consquences du tabagisme en terme de mortalit globale a dmarr en Grande-Bretagne en 1951, et a t poursuivie pendant 40 ans [6]. La mortalit des sujets fumeurs est, entre 60 et 70 ans, environ trois fois plus importante que celle des non-fumeurs. Ces donnes vont dans le mme sens que beaucoup dautres tudes sur limputabilit du tabac vis--vis du cancer du poumon. Aussi, la meilleure prvention consiste diminuer la consommation du tabac. Les moyens sont diffrents dun pays lautre. Ils doivent faire coexister les mesures dissuasives avec celles dducation, dans les coles. Nous ne pouvons les dtailler dans ce chapitre. Des donnes exprimentales ont montr que certaines substances pouvaient prvenir ou inhiber dans sa croissance le cancer bronchique. Il sagit dantioxydants (vitamine E, slnium, btacarotne, N-actyl-cystne) et de rtinodes (vitamine A et ses drivs). Les tudes de chimioprvention sont fondes sur les hypothses quil existe une carcinogense par tape, rpartie sur la surface de lpithlium expos au tabac. Cette cancrisation multifocale est dmontre par la prsence de modications histologiques des pithliums apparemment normaux chez les fumeurs. Des lsions dhyperplasie, dhyperkratose ou de carcinomes in situ sont souvent rencontres distance des tumeurs opres. Ces anomalies augmentent proportionnellement avec le tabac reproduisant les courbes dincidence du cancer bronchique avec la quantit de tabac fume. Malheureusement, trois tudes (une nlandaise, une anglaise et une amricaine) randomises de grande envergure nont pas montr dintrt pour la supplmentation en btacarotne et en vitamine A chez les patients fumeurs. Il ny a pas eu de diminution du risque de dcs par cancer pulmonaire par rapport aux groupes prenant un placebo. Les conclusions de ce chapitre sont dcevantes : on ne connat pas de moyen de dpister le cancer bronchique et les tudes de chimioprvention nont pas apport de bnces. La seule prvention efficace reste pour le moment la diminution du tabagisme.

Dpistage et prvention du cancer bronchique

Le cancer pulmonaire est la premire cause de mortalit aux tats-Unis dans les deux sexes et chez lhomme en France. Les thrapeutiques actuelles nont pas permis damliorer signicativement le pronostic (5 7 % de survie 5 ans tous stades confondus). On conoit quil est absolument ncessaire denvisager des moyens de dpistage et de prvention. Sur ce sujet, on fait habituellement rfrence ltude cooprative du NCI ( NCI

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Dpistage et prvention dautres localisations cancreuses

On regroupera dans ce chapitre les lsions cancreuses pour lesquelles lexamen clinique effectu par le mdecin gnraliste constitue le dpistage efficace. Il sagit de la surveillance des grains de beaut la recherche dune modication de la taille, de la couleur, de la forme. Lexrse doit tre indique au moindre doute de peur de mconnatre un mlanome. Il en est de mme pour les carcinomes basocellulaires et spinocellulaires survenant sur des zones de dysplasies cutanes. La prvention utile consiste diffuser linformation sur les facteurs de risque : tabagisme, alcoolisme, exposition solaire bien que lon accuse les crmes

solaires protectrices de modier les UVB incidents et daugmenter leur pouvoir carcinogne.

Conclusion
Il semble vident aprs lexpos que nous venons de faire que la prvention primaire serait une arme trs efficace si elle parvenait diminuer la consommation de tabac et dalcool. Les dcisions sont dordre politique et conomique, et on peut citer en exemple la disproportion dargent dpens en faveur de la publicit par rapport la prvention du tabagisme (44 millions de francs contre 1 million de francs). Il est toujours possible de promulguer des lois antitabac trs

coercitives comme aux tats-Unis, dont les effets apparatront dans une dizaine dannes. Mais on ne doit pas ngliger lducation prventive lcole avant que les habitudes sinstaurent. Nous lavons vu, le dpistage de masse est une entreprise difficile qui a une obligation de rsultat. Il ncessite un engagement total des pouvoirs publics ainsi quune sensibilisation de la population. Dans beaucoup de situations encore le dpistage individuel reste de mise (mlanome, cancers cutans, cancers des voies arodigestives suprieures...). Sa place vis--vis du dpistage de masse, si lon possde un bon test de dpistage, devrait seffacer au prot du dpistage de masse.

Remerciements : Jocelyne Renaud et Brigitte Cdreau

Michel Gozy : Chef de clinique-assistant. Eric-Charles Antoine : Chef de clinique-assistant. Grard Auclerc : Attach. Daniel Nizri : Attach. David Khayat : Mdecin des Hpitaux, professeur des Universits. Service doncologie mdicale, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Gozy, EC Antoine, G Auclerc, D Nizri et D Khayat. Dpistages et prventions utiles en cancrologie. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 2-0110, 1998, 6 p

Rfrences
[1] Chamberlain J. For the UK trial of early detection of Breast Cancer Group. First results on mortality reduction in the UK of early detection of breast cancer. Lancet 1988 ; 2 : 411-416 [2] IARC Working Group On Evaluation Of Cervical Cancer Screening Programmes. Screening for squamous cervical cancer: duration of low risk after negative results of cervical cytology and its implications for screening policies. BMJ 293 : 1986 ; 659-664 [3] Kind P, Rosser RM, Williams A. Valuation of quality of life: some psychometric evidence. In : Jones-Lee MV ed. The Value of Life and Safety. North Holland, 1982 [4] Konborg O, Fenger C, Olsen J, Bech K, Sondergaard O. Repeated screening for colorectal cancer with fecal blood test. Randomised study of screening for colorectal cancer with fecal-occult-blood test. Lancet 1996 ; 348 : 1467-1471 et 1472-1778 [5] Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. N Engl J Med 1993 ; 328 : 1365-1371 [6] Peto R, Lopez AD, Boreham Y, Thum M, Heath C. Mortality from smoking in developed countries. Oxford : University Press, 1994 : 1950-2000 [7] Schaffer P. Le dpistage du col de lutrus. Bull Cancer 1996 ; 83 : 736-741 [8] Shapiro S, Venet W, Srax P et al. A randomized Trial with Breast Cancer Screening. NCI Monography 1985 ; 67 : 65-74 [9] Tabar L, Fagerberg CJ, Gad A, Baldetorp L, Holmberg LH, Grntoft O et al. Reduction in mortality from breast cancer after mass screening with mammography. Lancet 1985 ; 1 : 829-832 [10] Winawer SJ, Flehinger BJ, Schottenfeld D, Miller DG. Screening for colorectal cancer with fecal occult blood testing and sigmoidoscopy. J Natl Cancer Inst 1993 ; 85 : 1311-1318

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

pidmiologie et cancer
M Gozy, EC Antoine, G Auclerc, D Nizri, D Khayat

pidmiologie se dnit comme ltude des diffrents facteurs intervenant dans lapparition et lvolution des maladies. En cancrologie, il sagit dune discipline essentielle dont les buts sont multiples : aider la recherche clinique et fondamentale, faire bncier la population de mesures de dpistage et de prvention et permettre aux tats dtablir une planication sanitaire. Les mcanismes de la cancrogense ne sont pas connus mais comme le montrent les tudes pidmiologiques, il existerait une lente cascade dvnements aboutissant la dclaration de la maladie. Des relations de causes effets peuvent tre mise en vidence. Dans cet article, nous nous proposons de prsenter les mthodologies des enqutes cas-tmoins, des enqutes de cohortes avant dtablir la liste des principales causes des cancers.

Elsevier, Paris.

Introduction
Lpidmiologie se dnit comme ltude des diffrents facteurs intervenant dans lapparition et lvolution des maladies. Durant ce sicle, les premiers succs pidmiologiques ont t enregistrs dans le domaine des maladies infectieuses. Les enqutes ralises ont permis de mettre en vidence, le plus souvent, lagent causal et de pouvoir ainsi mesurer lchelle de groupes humains lefficacit thrapeutique. Avec ces succs, cette mthodologie sest naturellement transpose aux maladies chroniques dont le cancer reprsente un modle dimportance : en 1992 on enregistrait 520 000 dcs par cancers aux tats-Unis et en 1994 environ 144 000 en France. Comme le montrent les donnes actuelles, le cancer est un problme majeur de sant publique et constitue un des enjeux futurs pour nos socits. On conoit que lpidmiologie est en cancrologie une discipline essentielle dont les buts sont multiples : aider la recherche clinique et fondamentale, faire bncier la population de mesures de dpistage et de prvention et permettre aux tats dtablir une planication sanitaire. Nous allons dans cet article exposer les diffrentes approches pidmiologiques dans le domaine du cancer. Nous pourrons insister alors sur leurs conditions de mise en place ainsi que sur leurs limites dinterprtation. laide de quelques exemples, nous pourrons alors percevoir leur intrt et entrevoir la possibilit dune prvention du cancer. Lpidmiologie nous a permis de concevoir quen matire de cancer il existe une lente cascade

dvnements aboutissant la dclaration de la maladie. Certains facteurs interviendraient trs tt dans cette squence comme initiateurs de la maladie, tandis que dautres agiraient un stade plus tardif. Dautres encore agiraient plusieurs niveaux de la chane. Enn il est possible que lassociation de deux carcinognes potentialise le processus carcinologique comme, par exemple, lassociation du tabac et lasbestose, pour le cas du cancer bronchique ou lassociation du tabac et lalcool pour les cancers des voies arodigestives suprieures (VADS). Certaines autres associations peuvent avoir un effet inverse et retarder lmergence du cancer (antioxydants pour les cancers des VADS). Ces relations de cause effet peuvent tre mise en vidence grce aux enqutes pidmiologiques que lon spare en deux grandes catgories : les enqutes pidmiologiques descriptives qui sintressent aux frquences et aux rpartitions dans le temps et lespace, et les enqutes pidmiologiques analytiques qui tudient des hypothses suggres par les enqutes descriptives. Ces dernires procdent par des tudes de cohortes ou des tudes de cas-tmoins. cette deuxime approche, on rattache les essais thrapeutiques de phase III ainsi que lpidmiologie biochimique et molculaire.

Ramazzini qui avait observ que le cancer du sein tait plus frquent chez les nonnes et qui suggrait linuence nfaste du clibat. En 1775, le chirurgien anglais, Percival Pott, publiait la premire observation du cancer de la peau du scrotum chez les ramoneurs avant que dautres observations conrment que la suie en tait la cause. Cest galement au XVIIIe sicle quil a t rapport quil existait un risque de cancer chez les fumeurs (Hill, 1761). Et en 1795, von Soemering tablissait un lien entre les fumeurs de pipe et les cancers des lvres. Mais les premires dmarches pidmiologiques modernes remontent en 1840 avec les travaux de Faucon sur la frquence du cancer dans la rgion parisienne, puis en 1842, par Rigoni-Stern, sur les risques de cancer de lutrus dans la ville de Vrone. Plus tard, en 1879, Harting et Hesse soulignaient le lien entre le cancer du poumon et les mineurs du mtal. Rehn, en 1895, tayait la relation entre le cancer de la vessie et les teinturiers utilisant laniline. Enn, en 1888, Hutchinson imputait aux lotions contenant de larsenic le dveloppement de cancers cutans. Ainsi, au l des ces publications, plusieurs notions se sont dgages : llvation de lincidence de cancer avec lge, une tendance une augmentation de cette incidence dans les villes, linuence possible de lalimentation et des comportements hyginodittiques sur lclosion des cancers et, enn, la mise en vidence dagents cancrognes. Dans les annes 1930 les bases mthodologiques de lpidmiologie moderne taient jetes, avec llaboration des registres des cancers et des tudes de cas-tmoins.

Elsevier, Paris

Historique
Les premires publications dordre pidmiologique remontent au XVIIIe sicle avec Bernardino

s
1

2-0100 - pidmiologie et cancer

pidmiologie descriptive
Contrairement aux autres maladies, il y a dans lpidmiologie du cancer peu dtudes longitudinales (qui consistent suivre un seul sujet) au prot des enqutes transversales uniques ou rptes (qui concernent un groupe dindividus pendant un temps donn). Le but de ces enqutes est davoir une ide sur les variations et les tendances des cancers. On tudie linuence de facteurs (lge, le sexe, les origines ethniques, le temps, les niveaux socioconomiques, etc) sur le dveloppement du cancer et on labore les outils dont nous allons parler.

Taux de mortalite =

nombre de personnes de ce dant de cancer par unite de temps . population totale vivante pendant ce temps nombre de de ce `s pour un cancer par pe riode de temps

Taux de le talite =

nombre de cas nouveaux de ce cancer pendant la pe riode de temps conside re nombre de personnes atteintes du cancer par unite de temps population totale vivant a ` ce moment

Taux dincidence de cancer =

Outils
Dnition de la maladie cancreuse
Habituellement, il sagit dune dnition histologique qui considre le caractre primitif ou secondaire ainsi que le sige. Il sy associe souvent dautres prcisions : clinique, radiologique, biologique, cytologique...

tranche dge des deux populations une seule et mme composition par ge, pour bloquer leffet de cet ge (il en est de mme pour les autres indices de lpidmiologie descriptive). Les taux dincidence sont alors rapports une population de rfrence, ce qui rend possible la comparaison.

Prvalence
On parle le plus souvent du taux de prvalence instantan qui est dni par le nombre de personnes atteintes de cancer un moment prcis sur une population tudie. Ce taux porte souvent sur une priode dtude de 1 an et traduit en fait le lien existant entre lefficacit diagnostique et thrapeutique. Ainsi laugmentation de la survie dun cancer, sans que lincidence soit modie, se traduit par une augmentation de la prvalence.

Registres hospitaliers Ils constituent une source dinformation pour les registres des populations. Ils sont en gnral riches dinformations et laccs au dossier mdical est possible. Cependant ils concernent une population slectionne aussi bien en type quen stade de cancer. En contrepartie, ils sont trs utiles pour connatre lhistoire naturelle du cancer et les risques sur lmergence des seconds cancers. Ils peuvent galement permettre de dpister des facteurs de risque dexposition, ou des facteurs gntiques. Registres dautopsies Comme les registres hospitaliers, ils sont consults pour tablir les registres des populations. Ils sont moins reprsentatifs de la population puisque les autopsies ne sont pas systmatiques. Ils apportent cependant des renseignements prcieux sur la latence de certains cancers et leur extension anatomique, de mme quils renseignent sur la frquence des cancers occultes.

Taux de mortalit et de ltalit

Le taux brut de mortalit est le rapport entre le nombre total de dcs durant une priode donne sur la moyenne de cette population durant cette priode. Ce taux, qui est le reet dune tendance globale, est en fait la rsultante dune mortalit par ge. On attribue habituellement ce taux quantitatif un taux qualitatif, comme le taux de ltalit qui est intressant pour suivre lhistoire naturelle des cancers. Il permet galement dapprcier les effets thrapeutiques et de dterminer le caractre meurtrier du cancer.

Origine des donnes sur le cancer

Certicat de dcs
Dans beaucoup de pays, ce document est rempli par un mdecin lors du dcs. Ce certicat lgal prcise la cause immdiate du dcs et ltat pathologique antrieur. Sil est correctement rempli, on peut faire la part des pathologies ayant concouru au dcs, comme par exemple un tat de cachexie en phase terminale dun cancer ou une complication infectieuse ou une thromboembolique dun cancer.

pidmiologie descriptive des cancers

Quelques chiffres En 1990, en France (tableau I) [6], les cancers sont devenus la premire cause de dcs chez lhomme avec 31 %, devant les maladies cardiovasculaires (29 %). Chez les femmes, le cancer reste la 2e cause de dcs (21 %) aprs les maladies cardiovasculaires. Pour lensemble des deux sexes, la mortalit par cancer reprsente 26 % des dcs contre 33 % par les maladies cardiovasculaires. Cependant, entre 35 et 64 ans, les cancers sont de trs loin devant avec 42 % des dcs en 1990 ; (41 % des dcs masculins, 46 % des dcs fminins). La mortalit dans cette tranche dge y est deux fois plus importante que la mortalit cardiovasculaire. Le poids de la mortalit par cancer est diffrent selon le sexe. Chez lhomme, le cancer du poumon est responsable de 23 % de la mortalit des cancers, le cancer de la prostate de 11 %, le cancer colorectal de 10 % et les cancers des VADS de 9 %. Chez la femme, le cancer du sein reprsente 19 % de la mortalit des cancers, le cancer colorectal 15 % et le cancer pulmonaire 5 %. Pour le cancer du pancras, un diagnostic port sur un certicat de dcs sans quil y ait eu de preuve histologique nest pas inclus dans les statistiques dincidence. Dans le tableau II, il faut garder lesprit un dcalage de dix entre la priode destimation de lincidence et celle de la mortalit. Cest ainsi que la mortalit par cancer pulmonaire apparat suprieure lincidence. Enn ces donnes dincidence sont estimes mathmatiquement pour la France partir des donnes de cinq dpartements.

Taux de morbidit

Incidence
Le taux dincidence ncessite de connatre le nombre de personnes atteintes par la maladie (numrateur), la priode dtude (temps) et la population observe (dnominateur). Le plus souvent, lunit de temps est lanne, avec comme chiffre de population totale le nombre de personnes vivantes au milieu de lanne. Ces taux sont le plus souvent exprims pour 100 000 personnes, ou quelquefois pour un million de personnes. On peroit limprcision de ce chiffre quand il sagit de cancer. En effet, pour ces maladies volutives, ce taux ne fait pas la diffrence entre les maladies dbutantes et celles qui sont volues. De plus, il dpend des capacits diagnostiques qui peuvent varier dun pays lautre. Ces taux ne peuvent pas tre compars directement. Par exemple si on veut comparer lincidence du cancer du sein dans deux pays diffrents alors que leur population est diffrente, on conoit aisment quil y aura moins de cancer du sein dans une population jeune, que dans une population plus ge. Pour pouvoir sexercer une comparaison, on effectue une standardisation directe, ou mthode de la population type, qui consiste appliquer les taux par

Registres rgionaux ou nationaux des cancers

Leur rle principal est dtablir les taux dincidence, ce qui permet dapprcier le poids de la maladie dans la population. On tablit ces donnes en fonction des localisations, du sexe, par tranche dge de 5 ans. Le plus ancien registre amricain a t cr en 1935 dans le Connecticut, tandis quen France, le plus ancien est celui du Bas-Rhin cr en 1975. Ils relvent dune organisation lourde et coteuse. Il existe souvent des difficults daccs aux dates des dcs, une dissociation entre les donnes nominatives et mdicales des certicats de dcs [1, 8]. Il faut procder par recoupement des informations et faire des dmarches auprs des cliniciens, des communes de naissance et de rsidence pour collecter les donnes de survies. Le nombre de donnes recueillir impose galement une gestion informatique de qualit (matriels et personnels), des contrles de cohrence, dhomognit de la saisie et dexpression des donnes. Par ailleurs, la participation aux tudes europennes impose un langage commun, ce qui peut ncessiter des changements de programmes informatiques.

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Tableau I. Nombre annuel estim de cas incidents (1978-1982) et nombre observ de dcs en 1990 en France [6].
Localisations tous sites Poumon Clon et rectum Sein Prostate Urologique Utrus VADS Mlanomes Pancras Leucmies Ovaires Autres sites Nombre de cas 163 700 17 200 23 500 21 500 9 400 11 000 8 800 17 200 2 400 3 100 4 500 3 100 42 000 Nombre de dcs 138 000 21 500 16 200 10 200 9 200 7 400 3 100 8 600 1 000 5 700 4 700 3 100 47 300

En France, comme aux tats-Unis, la mortalit par cancer de lestomac continue diminuer (de faon plus importante chez les femmes que chez les hommes toutefois). Pour le sein et lovaire, la mortalit reste stable, ces dernires annes. La mortalit par cancer de lutrus, col et corps, diminue dans toutes les tranches dge. Sur notre territoire, la mortalit globale par cancer reste stable ces dernires annes aussi bien chez les hommes que chez les femmes. Chez lhomme, elle est essentiellement due la baisse de la mortalit par cancer des VADS et de lestomac compense par laugmentation de celle du poumon. Chez la femme, on lexplique par la baisse de la mortalit par cancer de lutrus, de lestomac et de lintestin, compense par laugmentation du cancer du poumon.

Variations Internationales
On estime que 75 % 80 % de tous les cancers aux tats-Unis sont dus des facteurs environnementaux [1]. Cest une des conclusions de ltude des variations internationales. Pour un cancer donn, on considre que lincidence la plus basse reprsente le taux des tumeurs spontanes pour lesquelles la prvention est inefficace. Des incidences plus importantes dans dautres rgions rsultent donc dune inuence extrieure. Toutefois les facteurs gntiques peuvent expliquer certains chiffres comme, par exemple, pour le mlanome chez les populations peau claire

volution dans le temps (g 1) [7]

En France (g 1), on observe, chez les hommes, une nette diminution de la mortalit par cancer des voies arodigestives suprieures (VADS), depuis les annes 1970, sans doute depuis la diminution rgulire de la consommation dalcool (observe depuis les annes 1950) ainsi que la stabilisation plus rcente de la consommation du tabac. Chez les femmes, comme aux tats-Unis, on commence voir une augmentation de la mortalit par cancer pulmonaire allant de pair avec une accentuation de la consommation du tabac. La mortalit du cancer de la prostate augmente rgulirement et concerne essentiellement la population ge o il occupe la 2e place aprs le cancer du poumon. Celle du cancer colorectal continue elle aussi diminuer dans la population fminine et commence diminuer chez les hommes. Cependant, ce type de cancer reste trs frquent (3e rang chez lhomme, et 2e rang chez la femme).

Prol dvolution des incidences en fonction du temps

Aux tats-Unis, on observe (g 2) [5] que lincidence des cancers pulmonaires augmente chez les hommes de 3 % par an pour devenir actuellement, avec le cancer de la prostate, le cancer le plus frquent. Le dpistage du cancer de la prostate en est lexplication essentielle. Laugmentation des cancers de vessie chez lhomme est le reet non seulement dune nouvelle dnomination des papillomes, mais galement celui du tabagisme. On est en droit de suspecter des causes dittiques avec la baisse dun ct de 68 % des cancers gastriques et llvation, dun autre ct, de 33 % des cancers colorectaux dans les annes 1970 1990. Le bronzage plus intensif se traduit par une augmentation de prs de quatre fois lincidence des mlanomes ces 30 dernires annes. Chez les femmes, lincidence des cancers du sein atteint 56 % de lensemble des incidences avec une acclration

tude des populations migrantes

Cest aussi une mthode de recherche des causes possibles. Par exemple, le changement de mode de vie des Japonais immigrs en Californie a fait augmenter le taux dincidence des cancers coliques chez les descendants.

30

Population fminine Sein Taux pour 100 000, standard europen

80

Population masculine Poumon

70

Taux pour 100 000, standard europen

25 Clon-rectum 20 Estomac Utrus 15

60 VADS* et sophage 50

40 Clon-rectum 30 Prostate Estomac

10 Ovaire Poumon 5 10 VADS* 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 0 1950 1960 1970 Pancras Vessie Pancras 20

1980

1990

2000

1 volution de la mortalit par cancer en France.

2-0100 - pidmiologie et cancer

Tableau II. Variations gographiques des incidences des cancers.

Type de cancer (1) sophage Pnis Peau Foie Prostate Rhinopharynx Poumon Corps utrin Estomac Bouche Pharynx Clon Rectum Col utrin Larynx Pancras Sein Vessie Ovaire Population incidence leve Iran NE Ouganda Australie (Queensland) Mozambique USA, Noirs Singapour, Chinois Angleterre USA (Californie) Japon Inde (Bombay) Inde (Bombay) USA (Connecticut) Danemark Colombie Brsil (Sao-Paulo) N Zlande (Maoris) Canada (Colombie Br) USA (Connecticut) Danemark Rapport entre les extrmes (2) 300 300 > 200 100 40 40 35 30 25 25 20 20 20 15 10 8 7 6 6 Population incidence faible Nigeria Isral, Juifs Inde (Bombay) Angleterre Japon Angleterre Nigeria Japon Ouganda Danemark Danemark Nigeria Nigeria Isral, Juives Japon Inde (Bombay) Isral, non Juives Japon Japon

Survies
Aux tats-Unis, les taux de survie 5 ans de tous les cancers taient dans les annes 1960 de 39 %, de 50 % dans les annes 1980 et de 64 % dans les annes 1990 (statistiques SEER 1973-1993). Ces chiffres traduisent non seulement lamlioration des traitements (maladie de Hodgkin, des lymphomes, des cancers du testicule, de la prostate, de la vessie, du mlanome et des cancers pdiatriques), mais aussi lamlioration des dpistages (cancer du col lutrus) et la forte diminution de lincidence des autres localisations (cf supra).

Variation de la rpartition en fonction de lge (g 3) [5]

La plupart des cancers pithliaux sont rares avant 30 ans, puis leur incidence augmente progressivement avec lge (cancer du clon, rectum, prostate, vessie). Chez les femmes, lincidence des cancers gyncologiques et du sein crot rapidement ds la quarantaine pour atteindre un plateau puis a tendance diminuer aprs la mnopause soulignant ainsi linuence hormonale sur ces cancers. Seuls quelques cancers non pithliaux augmentent avec lge (mylome, leucmie lymphode chronique). La rpartition bimodale des maladies de Hodgkin et des leucmies, avec un pic de frquence dans lenfance, suggre une inuence prnatale. Ces formes restent cependant rares dans les pays dvelopps, ce qui nest pas le cas en Afrique ou au Moyen-Orient o lincidence peut atteindre 20 25 % ; il sagit dun argument supplmentaire en faveur dune infection dans le jeune ge, notamment par lagent de la mononuclose infectieuse (EBV).

(1) : Population masculine sauf pour col et corps de lutrus, sein et ovaires (2) : Rapport des taux standardiss entre 35 et 64 ans. Daprs [3 ; 6].

120

120

Hommes
Taux pour 100 000 personnes/annes Taux pour 100 000 personnes/annes 100 100
Poumon Prostate

Femmes
Sein 80

80

60

Clon et rectum

60
Clon et rectum

40

Vessie

40

Col Utrus

Poumon

Diffrences selon les groupes ethniques

Le consortium SEER (surveillance, epidemiology and end results program) est la principale source pidmiologique du cancer aux tats-Unis depuis 1973. Il a men plusieurs tudes comparatives entre Amricains blancs et certains groupes ethniques, dont limportance numrique tait suffisante pour pouvoir conduire une interprtation Ainsi, par rapport aux autres groupes ethniques, les Amricains blancs prsentent des taux plus levs de mlanomes, de maladie de Hodgkin, de lymphomes non Hodgkinien, de leucmies et de cancers des lvres, du sein, du corps de lutrus et de la prostate.

20

Estomac Mlanome

20
Mlanome

Ovaire

0
1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990

Estomac

1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990

2 volution des incidences des cancers selon lge de la population blanche dans cinq tats des tats-Unis.
de la courbe entre 1980 et 1990. Ce pic sexplique par les dpistages des annes 1970. En revanche, dans la mme priode, lhormonothrapie substitutive a induit un pic dincidence des cancers de lutrus qui a disparu quand on na plus prescrit dstrognes seuls. Lincidence du cancer du col de lutrus a diminu de 75 % en 40 ans, soit peu prs 4 % par an, ce qui constitue la plus forte diminution enregistre. On lexplique par la pratique des frottis de dpistage mais aussi par laugmentation du nombre de colpohystrectomies.

1 000 Taux pour 100 000 personnes/anne

Poumon Vessie

Taux pour 100 000 personnes/anne

Sein Poumon

Taux pour 100 000 personnes/anne

Poumon Clon Prostate Vessie Bouche et pharynx

1 000

Sein Clon Poumon Utrus/col Ovaire

Clon et rectum

1 000

Leucmie Systme nerveux Col Testis Maladie de Hodgkin (M) Maladie de Hodgkin (F)

Leucmie

100

Clon et rectum Bouche et pharynx

100 Utrus/col 100 Ovaire

100

Systme nerveux 100 Maladie de Hodgkin (M) Maladie de Hodgkin (F) ge

100

Prostate 1
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

ge

ge

3 Incidence des cancers en fonction de lge dans la population blanche amricaine.

pidmiologie et cancer - 2-0100

Cancers professionnels
Grce aux enqutes pidmiologiques on a pu en supprimer quelques-uns et permettre dautres le classement en maladies professionnelles. On peut citer les cancers cutans et les leucmies observs chez les radiologues, les adnocarcinomes pulmonaires des travailleurs du bois et des personnes manipulant du chrome, les msothliomes des travailleurs de lamiante, les leucmies dues lexposition au benzne, les angiosarcomes hpatiques avec exposition au chlorure de vinyle... Ces tudes sont difficiles mener en raison de la latence de la maladie, des imprcisions sur la pratique professionnelle, des changements de postes, des restructurations des entreprises, de la multiplicit possible des expositions...

cohorte est un groupe de sujets ayant vcu un vnement semblable pendant la mme priode de temps (exemple : tous les sujets ns une mme anne), qui entre un moment donn sous une observation long terme. Un groupe est expos au risque suspect et pas lautre. Les enqutes de cohorte peuvent se faire partir dun chantillon reprsentatif de la population tudier, cest--dire un groupe de sujets obtenus par tirage au sort an dviter les biais de slection. Il sagit dans ce cas dune enqute de type I. La sparation entre sujets exposs et sujets non exposs se fait aprs leur slection. Dans les autres cas, on considre demble deux groupes en choisissant les sujets exposs pour le premier, non expos pour le second. Il sagit denqute de type II. On mesure le facteur dexposition avant lapparition de la maladie. Si cette condition est remplie, lenqute peut tre mene sur des cohortes historiques et, dans ce cas, linvestigateur dnit des groupes tudis sur la base de lexposition et compare leur devenir depuis ce moment. Ce type dtude est frquemment employ en milieu professionnel.

Cancer Non cancer

Exposs a c

Non exposs b d

Le risque relatif (RR) est le rapport des incidences entre les sujets exposs et les tmoins (Ie = incidence des sujets exposs, Ine = incidence des sujets non exposs). RR = Ie = a/a + c Ine = b/b + d Un risque relatif gal 2 signie que la maladie est deux fois plus frquente chez les sujets exposs que non exposs. Le risque relatif (RR) ne peut tre obtenu que par des enqutes de cohorte. Si la diffrence entre les deux groupes est signicative au sens statistique du terme (CHI2) et que Ie est suprieure Ine, on peut dire que le facteur considr est un facteur de risque. Il est possible que les groupes soient soumis dautres facteurs inconnus lors de la constitution des groupes, mais si lappareillement est correct, les sujets des deux populations sont soumis de faon identique ces facteurs. Il est donc logique de penser que lincidence chez les sujets non exposs se retrouve chez les sujets exposs, cest--dire quil y a une partie des cancers chez les sujets exposs qui nest pas due alors aux facteurs tudis mais un ou ces facteurs inconnus. On dnit alors le risque attribuable RA= Ie - Ine comme la diffrence des incidences entre les sujets exposs et les non exposs. On peut ainsi savoir si la relation observe est dordre causal entre les facteurs tudis et les cancers dvelopps. Pour les enqutes de cas-tmoins o les chantillons de populations sont moins bien dnis, il nest pas possible de savoir de quelle cohorte proviennent les cas et les tmoins. On ne pas calculer le risque relatif. Les sujets ont t slectionns selon quils prsentaient ou non la maladie et cela exclut dj demble les sujets dcds qui auraient pu faire partie de la mme cohorte de dpart. On dnit alors OR (lodds ratio) : OR = a X d / b X c On le considre comme une apprciation du RR. Plus lOR est lev, plus la liaison entre lexposition et la maladie est importante. Quant la maladie est rare, on montre que lOR est une bonne apprciation approximation du RR.

tudes de corrlation
Les enqutes descriptives peuvent faire apparatre un lien entre deux variables quand on observe une lvation des taux de cancer dans une rgion o on suspectait dj lexistence dun facteur de risque. Lassociation est alors exprime en termes de corrlation ou de coefficient de rgression. Toutefois, il faut se mer des conclusions trop htives. En effet, ces enqutes descriptives concernent lexposition dune population, et non pas dun individu, un risque. De plus, si cette association existe, elle ne prcise pas lagent causal comme dans lexemple des cancers du col de lutrus o on avait observ une augmentation du risque en fonction du nombre de partenaires sexuels. On sait maintenant que lagent causal est dordre viral plutt que le nombre de partenaires. Ces tudes de corrlation peuvent orienter sur des pistes qui ncessitent, pour tre conrmes, des tudes analytiques qui donneront alors : la puissance de lassociation, la reproductibilit dune tude lautre, la pertinence sur le plan physiologique, le fait que le facteur incrimin prcde au dveloppement du cancer et quil existe enn une relation dose/rponse qui rend probable cette association.

Enqutes cas-tmoins ou cas-contrle

Elles sont dnommes par les Anglo-Saxons case-referent studies ou retrospective studies. On constitue un groupe de sujets atteints du cancer, et un groupe indemne. On enregistre pour tous ces sujets lexposition dans le pass aux facteurs de risque tudis. Ces enqutes toujours rtrospectives sont appeles de type III.

Avantages et inconvnients de ces deux principaux types dtudes

Les tudes de cohorte permettent une estimation directe du risque relatif avec un meilleur contrle des biais puisque les facteurs tudier sont dtermins avant lapparition de la maladie. Les expositions peuvent certes varier dans le temps mais ces variations peuvent tre enregistres dans ce type denqutes contrairement aux tudes rtrospectives. Habituellement, on envisage quun seul facteur la fois mais plusieurs maladies peuvent tre tudies. Malheureusement ces tudes sont coteuses et peuvent comporter un nombre important de perdus de vue. Ces enqutes de cohortes sont peu rentables en cas de maladie rare surtout si la dure dincubation est trs longue ou si la population tudie est trs peu stable. On choisira dans ces cas les enqutes cas-tmoins qui sont rapides et peu coteuses (par exemple, linterrogatoire peut se faire par tlphone). linverse des tudes de cohortes, dans les enqutes cas-tmoin, on ne peut envisager quune seule maladie, condition quelle soit bien dnie, mais on peut tudier plusieurs facteurs de risques. En fait, cela dpend souvent de la qualit du document du suivi. Il faut savoir que le risque relatif y est estim de faon indirecte et peut tre biais dans sa mesure ou par la slection des tmoins.

pidmiologie analytique
Il sagit dune mthode comparative lchelle dune population o on compare un groupe expos un groupe tmoin. Les groupes tudis doivent tre suffisamment importants et homognes pour reter lensemble de la population. Souvent, ces tudes sont tales dans le temps pour respecter la latence du cancer. On peut imaginer facilement les deux grandes difficults de ces approches : les biais de recrutement et les difficults de suivi des populations considres. Lpidmiologie analytique fait appel deux grands types denqutes : ltude de cohorte et les tudes cas-tmoins.

pidmiologie exprimentale
Ces enqutes constituent le 3e volet de lapproche analytique pidmiologique. Elles permettent dviter les biais et les autres facteurs qui peuvent inuencer les rsultats. On procde par un tirage au sort des sujets pour quils appartiennent soit au groupe contrle, soit au groupe tudi. Cette opration assure lquivalence entre les groupes au dpart de lessai ce qui est ncessaire pour porter un jugement de causalit. Les techniques utilises (permutation alatoire) permettent dquilibrer les groupes en effectifs grce la stratication. Pour les recherches des causes et de leur prvention, ce type denqute nest pas toujours appropri en raison de

tudes de cohorte
Elles sont galement dnommes par les Anglo-saxons tudes de suivi (follow-up studies) ou tudes prospectives (prospective studies) . Une

Rsultats dune enqute de cohorte

La mesure principale est le risque relatif.

2-0100 - pidmiologie et cancer

la longue priode dtude ncessaire avant que ne se dveloppe le cancer. On rserve souvent ce type dtude pour valuer lapport nutritionnel sur le cancer, comme par exemple, le -carotne qui est susceptible dinhiber la cancrogense ou valuer le bnce dun traitement par rapport un autre (tudes randomises).

Interprtation des tudes pidmiologiques

Taille des chantillons et puissance statistique
Le nombre de sujets ncessaires pour une tude pidmiologique peut tre dtermin lavance selon une mthode statistique qui prend en considration la hauteur des rsultats esprs. Schmatiquement, on a toujours intrt considrer un groupe important de sujets. On doit donc tre rserv quant la conclusion dun risque faible ou nul, si les chantillons sont trop petits.

Association non causale

On doit toujours se demander quand on analyse les rsultats si lassociation observe est le fruit dun biais ou dune relation cause/effet. Le biais et les erreurs systmatiques sont le plus souvent rencontrs et ne peuvent pas tre corrigs par lanalyse statistique. Beaucoup de biais ont t dcrits, mais la plupart rsident dans la slection ou le recueil des donnes. Il faut galement faire la part des choses entre plusieurs facteurs confondus, comme par exemple la cigarette qui peut augmenter de faon plus nette lincidence du cancer du poumon chez les personnes soumises une pollution intense, que chez les fumeurs moyens.

Dterminer le lien causal

Le lien de causalit rsulte dune valuation scientique qui surpasse les probabilits. Par exemple, pour le lien causal entre la cigarette et le cancer du poumon, les pidmiologistes ont d rpondre une srie de critres, comme la force de la spcicit du lien causal, la prsence dun gradient dose/effet, la constance et la reproductibilit des tudes ainsi que lassociation dans le temps ; cest--dire que lexposition au tabac prcdait le cancer du poumon. Toutefois, Il est possible que certains des critres ne soient pas remplis en cas de risque relatif faible, et a fortiori sil existe plusieurs agents dclenchants.

Le tabac tue un fumeur sur deux, cest ce qui ressort de ltude de Doll et Peto, 1994, [2] ralise sur une cohorte de 36 000 mdecins anglais hommes aprs un suivi de 40 ans. La frquence du cancer bronchique a augment selon le rythme de la consommation de cigarettes avec un dcalage dune trentaine dannes, entre le dbut de lintoxication et lapparition du cancer. Ce qui explique lge de prdilection dmergence entre 45 et 60 ans. Ce cancer est leffet du fumeur de cigarettes qui inhale la fume, et son risque augmente avec la quantit totale de fume inhale. Pour les fumeurs de plus de deux paquets de cigarettes par jour, le risque de cancer du poumon est vingt fois plus important que chez les nonfumeurs. Leffet bnque de larrt du tabac existe avec un risque de cancer pulmonaire qui devient quivalent aux non-fumeurs aprs une priode dune dizaine dannes [1]. La qualit du tabac fum intervient galement. Cest ainsi que la mise sur le march des cigarettes ltre et teneur allge en goudron a permis de diminuer le risque des cancers bronchiques. La temprature de combustion et la taille des particules inhales font que les fumeurs de pipe ou de cigares ont une incidence de cancer bronchique plus faible que les fumeurs de cigarettes. Mais le risque est toutefois le mme pour les cancers ORL et ceux de lsophage. Catherine Hill [6] estime quen 1990, 55 000 dcs par an, chez les hommes, sont attribuables au tabac et quun fumeur homme sur deux dcde dun cancer. Chez les femmes, 2 500 dcs par an sont dus au tabac et la proportion de la moiti reste similaire celle des hommes en ce qui concerne la mortalit par cancer. Dautres tudes impliquent le tabac dans la gense des cancers du rein, du col de lutrus, de lestomac et des leucmies. La diversit des organes touchs rete lextraordinaire absorption du tabac et lexistence de nombreuses substances entrant en jeu dans lmergence de ces cancers. Les fumeurs passifs semblent galement avoir un risque major de 30 % par rapport aux non-fumeurs selon limportance de leur intoxication.

cancers dorigine professionnelle. Et sur les 25 000 cancers pulmonaires actuels, 10 20 % seraient attribuables aux cancers professionnels.

Radiations ionisantes
Les effets cancrognes chez lhomme ont t connus avec le suivi des survivants des explosions atomiques, des personnes irradies accidentellement ou des patients traits par radiothrapie. Les donnes ont t colliges par type de tumeur radio-induite, de latence dmergence des cancers, des doses dirradiation reues et du sexe. Ces donnes souvent incompltes, ne serait-ce que par la dose reue rellement et le petit chantillon de personnes concernes, rendent les analyses difficiles. Nanmoins, on peut affirmer que lirradiation provoque des leucmies, des cancers de la thyrode, du sein, du systme respiratoire, des tubes digestifs, de la peau, des os, des tissus mous. Il y a peu de donnes solides concernant les irradiations diagnostiques, except pour les irradiations in utero qui seraient responsables dune augmentation de 50 % du risque de leucmie ou de cancer pdiatrique. Pratiquement tous les organes sont sensibles aux irradiations avec une sensibilit accentue pour la moelle osseuse, le sein, et la thyrode. Pour les survivants des explosions atomiques, les leucmies apparaissent aprs un dlai de 3 ans, avec un pic de frquence de 5 8 ans aprs lexposition. En revanche, les tumeurs solides surviennent aprs un dlai de 5 10 ans aprs lexposition. La pratique des mammographies de dpistage a fait lobjet de polmiques aprs ces publications. Dans le suivi des survivants de la bombe atomique, on a effectivement montr lexistence dune relation dose/rponse pour le cancer du sein, mais leffet est plus marqu chez les jeunes femmes que chez les femmes irradies de plus 40 ans. On peut donc en dduire que le dpistage par mammographie aprs 40 ans ne devrait pas augmenter lincidence des cancers du sein.

Alcool
Alors que lthanol induit rarement les cancers chez les animaux de laboratoire, les tudes pidmiologiques impliquent fortement lalcool comme facteur de risque dans les cancers des voies arodigestives suprieures. La cancrogense pourrait tre secondaire dautres substances contenues dans les boissons alcoolises, ou tre le fait des agressions rptes sur la muqueuse ou bien encore agir en potentialisant les effets du tabac.

Mdicaments
On estime quils sont responsables de 2 % environ de tous les cancers. Dans les annes 1970-1980, on a montr que la prescription dstrognes synthtiques pendant la grossesse (dithylstilbstrol) provoquait des adnocarcinomes du vagin et du col plusieurs annes aprs chez les lles. La prise dstrogne seul a montr aussi une augmentation des cancers de lendomtre et du sein, lorsque la prescription seffectuait pendant de nombreuses annes en priode de prmnopause [9]. En ce qui concerne la prise de la pilule, les donnes sont encore peu cohrentes pour la prise prolonge avec un dbut prcoce, mais quelques tudes suggrent une augmentation du risque sil existe une prdisposition familiale de cancer du sein ou une maladie bnigne mammaire. On considre actuellement que tous les alkylants ont un pouvoir leucmogne particulirement le melphalan, le cyclophosphamide, le chlorambucil (leucmie aigu mylode) et plus rcemment

Causes des cancers

Nous sommes encore loin davoir dtermin les causes des cancers, mais lpidmiologie analytique, principalement, nous indique certaines pistes. Cette partie ne se voudra pas exhaustive mais orientera sur les principales causes identies lheure actuelle.

Cancers professionnels
Dans les annes 1960, des excs de cancers ont t reconnus par les pidmiologistes dans les industries de lamiante, du benzne, de la benzidine, des teintures. En 1981, Doll et Peto ont estim que 4 % des dcs par cancer aux tats-Unis taient dus des cancers professionnels [1]. Depuis quelques annes, on saccorde estimer ce chiffre entre 4 et 10 % chez lhomme, ce qui conduit en France des chiffres annuels compris entre 5 000 et 10 000

Tabac
Le tabac est un des facteurs de risque pour les cancers du poumon, du larynx, de la bouche, du pharynx, de lsophage, de la vessie et du pancras [8].

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ltoposide. Il en est de mme pour le mthyl-CCNU qui avait t, entre autres, prescrit dans les traitements des cancers digestifs. Les agents immunosuppresseurs sont galement incrimins, particulirement lazathiopine, utilis pour les transplantations rnales.

Virus et autres agents infectieux

Ltude de la cancrologie virale a dbut avec le sicle avec, entre autres, les observations de Peyton Rous en 1911 montrant quun sarcome de poulet peut tre transmis par injections dextraits cellulaires. Doll et Peto [1] estimaient en 1981 5 % la part des virus sur la mortalit par cancer. Bien que leur rle pathogne reste encore dmonter, limplication des virus est vraisemblablement sous-estime. Depuis lavnement des techniques damplication gnique on a pu retrouver la prsence de diffrents fragments de virus dans beaucoup de tumeurs cancreuses. De plus, dautres agents infectieux joueraient un rle, comme Helicobacter pylori pour le lymphome dit de Malt de lestomac (muco associated lymphoid tissue). Le virus de la mononuclose infectieuse, virus dEpstein-Barr (ou EBV) est considr comme tant la cause des lymphomes de Burkitt et probablement des cancers du cavum. En Afrique Noire, le paludisme pourrait stimuler laction de lEBV pour dclencher le lymphome de Burkitt comme peut le faire penser la superposition des zones gographiques dendmie de ces deux pathologies. Sur la base galement des techniques damplication gnique, lassociation entre linfection par lEBV et le dveloppement de la maladie de Hodgkin est maintenant tabli. Le lien de causalit entre lEBV et le cancer du cavum tient au fait de la prsence dun titre plus lev danticorps anti-EBV chez les patients atteints que chez les personnes saines ainsi que de la prsence de parties du gnome viral dans les cellules cancreuses. En Chine, o le taux dincidence est particulirement lev, on pense que dautres facteurs interviendraient comme la consommation de poissons fums ou un certain prol HLA. En ce que concerne le virus de lhpatite B, lpidmiologie descriptive montre une concordance gographique entre les zones dendmie et celles de lhpatocarcinome en Asie et en Afrique. Une tude mene Tawan sur une cohorte de 22 707 hommes a montr que le risque de dvelopper un hpatocarcinome tait 200 fois plus important en cas de portage du virus de lhpatite B. Il est possible quil existe dautres cofacteurs tels que lexposition laatoxine (toxine produite par des moisissures contaminant certains aliments ou lalcool). Le virus de lhpatite C exercerait galement un pouvoir carcinogne pour lhpatocarcinome et peut-tre plus particulirement chez les patients cirrhotiques. Les enqutes dincidence du cancer du col de lutrus ont montr quil tait plus frquent chez les prostitues et les femmes qui ont de multiples partenaires, des premiers rapports prcoces ainsi quun pass charg de maladies sexuellement transmissibles. On a galement remarqu une plus grande frquence chez les femmes dont les partenaires taient porteurs dun cancer de la verge ou qui avaient eu eux-mmes plusieurs partenaires [ 9 ] . Lagent viral identi est le papillomavirus et plus prcisment les souches HPV

16, 18, 31 et 33. LHPV est galement considr comme promoteur pour les cancers vulvaires, de la verge, de lanus. Le premier rtrovirus humain a t isol en 1980 sur des lignes cellulaires obtenues partir de patients atteints de leucmie de type T. LHTVL-1 ( Human T-leukemia virus type-1) touche la population mature CD4 et est associ une leucmie aigu de type T trs agressive (localisations cutanes et viscrales dont la premire description a t faite en 1977). La transmission du virus seffectue par voie sanguine et sexuelle. Il existe une zone dendmie aux Carabes, dans le sud du Japon et dans certaines zones dAfrique. Un second virus appel HTVL-2 est galement associ certaines leucmies tricholeucocytes. Depuis 1986, le sarcome de Kaposi, les lymphomes de haut grade de malignit et les lymphomes crbraux font partie des critres de dnition du sida. On accuse le virus HIV de perturber directement limmunosurveillance des clones de cellules aberrantes ou de jouer le rle de covirus comme dans le sarcome de Kaposi avec le virus de lHerps [4]. La bilharziose, due linfection par un parasite, le Schistosoma haematobium, est un facteur de risque pour le cancer pidermode de la vessie, notamment en Afrique de lEst (gypte, Zambie, Mozambique...). Les infections par la douve du foie, Chlonorchis sinensis ou Opistorchis viverni, augmentent probablement le risque de cholangiocarcinome du foie.

Exposition solaire
Lexposition solaire excessive augmente le risque de carcinomes basocellulaires et spinocellulaires par lintermdiaire des lsions prcancreuses quelle favorise (tlangiectasies, lastose, lentigine et kratose). Lexprimentation animale a montr que les UVB provoquent des carcinomes cutans. Mais les arguments pidmiologiques sur le rle des UV dans lapparition de ces tumeurs dans les populations au teint clair est essentiellement de type descriptif : plus les pays sont proches de lquateur, plus lincidence des carcinomes cutans est leve dans les populations blanches. Le risque de carcinome basocellulaire est plus lev chez les sujets ns en Australie ou ayant migr dans ce pays avant lge de 10 ans que chez ceux qui y ont migr aprs lge de 10 ans. Dune faon gnrale, le risque est plus important chez les personnes de type caucasien vivant dans les rgions tropicales par comparaison avec celles rsidant sous des climats temprs. Au sein de ce groupe, il existe des disparits avec un risque accru de mlanome pour les personnes peau claire, celles souffrant de xeroderma pigmentosum ou prsentant dj des nvi dysplasiques (chez lhomme, la moiti des mlanomes se dclarent sur des nvi dysplasiques). En France, comme dans les autres pays, la mortalit par mlanome est en augmentation. Cette augmentation va de pair avec laugmentation gnrale lexposition solaire : bronzage estival, bancs solaires ou des activits sportives de plein air.

Alimentation
Ltude des populations migrantes a permis de prciser le rle de lenvironnement social et culturel. On estime aujourdhui quenviron 80 % des cancers sont dus cet environnement dont 75 % lis au mode de vie individuel et 5 % au milieu. Le dbat sur linuence de lalimentation est ouvert depuis quon a pu montrer un rle cancrogne direct chez des animaux de laboratoire. Plusieurs hypothses ont t avances sans que lon connaisse vritablement le (ou les) agent(s) responsable(s). Des tudes, dont une mene chez une cohorte de 88 000 inrmires anglaises, montrent que la surconsommation de viande et de graisses animales augmente le risque de cancer du clon. Il est encore impossible de dire sil sagit dune action directe des graisses ou des produits associs (protines, autres carcinognes de cuisson) dautant quaucune corrlation positive na t montre entre le taux de cholestrol sanguin, qui dpend en grande partie des graisses absorbes, et un risque consquent de cancer du clon ou du sein. Ce serait lobsit secondaire lexcs calorique qui serait responsable par le biais dune hyperstrognie (conversion priphrique des andrognes surrnaliens en strognes). Cette hypothse et celle de la diminution du taux sanguin de la protine sex hormone binding globulin sont actuellement retenues pour expliquer le dveloppement du cancer de lutrus.

Pollution
On suspecte depuis longtemps la pollution dinduire des cancers mais les donnes pidmiologiques montrent que son rle est modeste. Les agents incrimins sont, entre autres, les gaz dchappements riches en hydrocarbures polycycliques. Doll et Peto [1] estimaient en 1981 que 2 % de la mortalit par cancer relevaient de cette cause. Dans quelques cas on a pu analyser linuence directe dtectable dune pollution massive (comme en Europe de lEst). Certains pensent toutefois quil sagit dune sous-valuation, masque par leffet direct dautres manations comme le tabac. Cependant, si lirruption dans notre milieu de milliers de nouveaux produits chimiques avaient eu un impact global notable, la frquence des cancers aurait du crotre malgr une latence dune vingtaine dannes. Les deux organes qui sont le plus exposs aux pollutions sont lestomac pour leau et les aliments, les poumons pour lair. Or, la frquence des cancers de lestomac a diminu tandis que, chez les non-fumeurs, celle du cancer du poumon est reste constante.

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Les conclusions des tudes de cohortes menes sur la consommation de bres alimentaires sont plus oues. Il existe en effet une grande diversit de bres et ce type dtudes trs longues ncessitent des effectifs importants et compliants.

Facteurs gntiques
Les facteurs gntiques reprsenteraient 5 % environ des causes des cancers. On sait depuis longtemps que lexistence dantcdents familiaux multiplie par deux quatre les risques de cancer du clon ou du sein. Mais rcemment, un certain nombre de gnes ont t identis qui sont pour le sein BRCA1 ; BRCA2 (Breast

Cancer 1 et 2). Ils sont situs sur les chromosomes 17 et 13 respectivement et pour le clon HMSH2 et HMLH1 situs sur les chromosomes 2 et 3. Dans certaines familles on observe des associations pathologiques incluant des cancers ; ainsi le syndrome des noplasies endocriniennes multiples qui associe cancer de la mdullaire de la thyrode dautres tumeurs endocriniennes ou encore le syndrome de Li-Fraumeni qui associe sarcome (rhabdomyosarcome), cancer du sein, tumeur crbrale, corticosurrnalome et leucmie. Dans ce cas, on a pu montrer lexistence dune mutation du gne codant pour la protine P53, suppresseur de tumeur.

Conclusion
Nous lavons vu, le poids du cancer dans nos socits occidentales est devenu un problme majeur de sant publique. Il sagit de la premire cause de mortalit aux tats-Unis et en France, la premire chez les hommes et la seconde chez les femmes. Lpidmiologie moderne a besoin pour progresser du soutien des fonds publics ainsi que dune coopration efficace internationale. Cest dans ces conditions que nous pourrons identier des facteurs de risques pour les radiquer ou tablir des programmes de dpistage et de prvention.

Michel Gozy : Chef de clinique-assistant. Eric-Charles Antoine : Chef de clinique-assistant. Grard Auclerc : Attach des Hpitaux. Daniel Nizri : Attach des Hpitaux. David Khayat : Praticien hopitalier, professeur des Universits. Service doncologie mdicale, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, bd de lHpital, 75013 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Gozy, EC Antoine, G Auclerc, D Nizri et D Khayat. pidmiologie et cancer. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 2-0100, 1998, 8 p

Rfrences
[1] Doll R, Peto R. The causes of cancer : Quantitative estimates of avoidable risk of cancer in the United States today. J Natl Cancer Inst 1981 ; 66 : [2] Doll R, Peto R. Epidemiology of cancer. In : Weatherall DJ, Ledingham JG, Warrell DA eds. Oxford textbook of Medicine. Oxford University Press, 1988 ; (vol 1) : 95-123 [3] Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking : 40 years observations on male British doctors. BMJ 1994 ; 309 : 901-911 [4] Dupin N, Grandadam M, Calvez V, Gorin I, Aubin JT, Havard S et al. Herpesvirus-like DNA sequences in patients with Mediterranean Kaposis sarcoma. Lancet 1995 ; 345 : 761-762 [5] Fraumeni JF Jr, Devesa SS, Hoover RN, Kinlen LJ. Epidemiology of Cancer (4th ed). In : DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA eds. Cancer : principles and practice of oncology (4th ed). JB Lippincott Compagny, 1993 : 150-181 [6] Hill C. Tabagisme et sant : aspects pidmiologiques. Presse Med 1996 ; 25 : 959-962 [7] Hill C, Doyon F, Sancho-Garnier H. Epidmiologie des cancers. Paris : Flammarion Mdecine-Sciences, 1997 [8] International Agency for research on cancer. Tobacco smoking. Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to Humans. Lyon : International Agency for research on cancer, 1986 : (vol 38) [9] Steinberg KK, Thacker SB, Smith SJ, Stroup DF, Zack MM, Flanders WD et al. A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA 1991 ; 265 : 1985-1990

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Aides techniques. Appareillage

M Perrigot, V Veaux-Renault, M Chevignard, P Pradat-Diehl

es dcits de lappareil locomoteur peuvent tre corrigs, compenss ou suppls. Cest le rle de lappareillage, qui comprend laide technique, les amnagements de lenvironnement et les aides la communication. Les prescriptions ncessitent une collaboration entre mdecin traitant et centre mdicotechnique spcialise.
2002 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : appareillage, aide technique, cannes, orthses, atelles, fauteuil roulant, domotique.

Introduction
Parmi les moyens thrapeutiques dont dispose le mdecin de mdecine physique et de radaptation, lappareillage constitue un lment important. Un dcit permanent de lappareil locomoteur peut tre corrig, compens ou supppl. Les aides techniques peuvent tre temporaires ou dnitives. Les aides temporaires sinscrivent dans un programme de rcupration physiologique. Les aides dnitives, associes ou non une prothse, sinscrivent dans un programme de rducation progressif ayant pour but de redonner au patient une autonomie efficace et sre. De tout temps, lutilisation empirique des aides techniques et de lappareillage a permis de compenser ou de suppler des dciences motrices sources de handicap fonctionnel : une prothse probable pour les amputs survivants du nolithique (36 000 ans) ; une prothse de bras de plus de 2 000 ans sur les bas-reliefs gyptiens ; des bquilles ou des cannes rapportes ds lgypte ancienne ; un catalogue plus complet par Hippocrate ; le crochet du pirate ; aprs la deuxime guerre mondiale les fauteuils roulants lors de la cration des centres de soins des blesss mdullaires, la cration des centres dappareillage pour anciens combattants ; aprs 1950 les grands appareillages, en particulier les orthses de tronc lors des pidmies de poliomylite ; la cration des spcialits dorthsistes-prothsistes et dergothrapeutes ; actuellement des centres intgrs dappareillage (hpitaux publics, centres de rducation, quipes domicile). La rvision depuis quelques annes du tarif interministriel des prescriptions sanitaires (TIPS), qui permet la prise en charge des aides techniques et appareillages, sest oriente vers la mdicalisation de la prescription de lappareillage, cest--dire ladaptation la plus prcise possible la dcience prsente par le malade. Les aides la marche remontent sans doute lAntiquit. La plus ancienne reprsentation dune bquille (bout de bois bec coud, do son nom de bec-quille) a t trouve sur un bas-relief dune tombe gyptienne datant de 2 830 av. J.-C. Les

artistes, souvent attirs par la reprsentation de la misre humaine, nous font dcouvrir au cours des sicles la varit de ces aides (Jrme Bosch, Drer, du Greco pour ne citer queux). Au XVIIIe sicle apparat la bquille telle que nous la connaissons encore aujourdhui. Les premires bquilles rglables ont t introduites en France par des prisonniers revenant dAllemagne aprs la premire guerre mondiale. La bquille axillaire standard reste laide la plus utilise dans les pays anglo-saxons, car elle est la plus efficace pour les handicaps svres.

Matriels disponibles
Aides techniques

[6]

Mdecin gnraliste : rle de conseil

La loi dorientation du 30 juin 1975 garantit, pour les handicaps en particulier, un minimum de ressources, lintgration sociale, laccs aux sports et aux loisirs [2]. LOrganisation mondiale de la sant a valu six dimensions du handicap, en particulier les fonctions et la capacit de lindividu maintenir une existence effectivement indpendante quant aux besoins physiques de son corps (hygine corporelle, se nourrir), se dplacer effectivement dans son environnement, occuper son temps de faon coutumire son sexe, son ge et sa culture... Ces abords nouveaux, conceptuels et pragmatiques, des dimensions du handicap ont permis de mieux saisir ses diffrents aspects, mdicaux, fonctionnels, sociaux et conomiques, de mme quils ont t lorigine dvaluations plus prcises et de meilleures planications des soins et interventions diverses [3]. Le mdecin de famille, au centre du dispositif de soins et de prise en charge du malade handicap, en collaboration avec les services sociaux proches du domicile, est le rfrent pour un certain nombre de conseils et daides : pour laspect fonctionnel du handicap consquence de la dcience, le contrle de lenvironnement domicile, laccessibilit du logement, les diffrents dispositifs daide la communication, lutilisation des aides techniques, la prescription de lappareillage, chaussures orthopdiques, orthses, fauteuils roulants.

Les aides techniques sont les divers moyens matriels utilisables pour se mouvoir, agir sur son environnement, pour communiquer, pour accomplir des tches de la vie quotidienne, domestique, sociale et professionnelle. Elles permettent dassurer lindpendance fonctionnelle, le confort et la scurit. Elles sadressent tous les types de dcits : moteurs (neurologiques, consquence de lsions de lappareil locomoteur traumatiques, rhumatismales...), sensoriels, galement troubles des fonctions cognitives. Cependant, des troubles importants du comportement sont difficilement contournables et une assistance humaine est en rgle ncessaire. Les aides techniques sont souvent classes selon les besoins : aides la marche et la locomotion, aides pour les soins personnels, pour les activits domestiques, pour ladaptation du logement, pour la communication et les systmes de contrle denvironnement. Laide technique doit tre efficace (aide relle dans la vie courante). La prescription doit donc tre individuelle, fonde sur lvaluation des besoins rels et souvent sur un essai en situation. Elle doit tre able, volutive, en particulier dans certaines maladies rapidement progressives.

Aides la marche Parmi ces aides techniques, les moyens de dplacement sont les plus importants. Ils conditionnent lindpendance du patient. Ces moyens de dplacement comprennent les fauteuils roulants et les aides la marche : barres parallles ; dambulateurs ou cadres de marche ; bquilles et cannes-bquilles ; cannes.

Cannes
Il en existe de hauteur rglable ou de longueur ajuste la morphologie du patient. La poigne doit permettre une prise efficace, notamment en cas de polyarthrite ou de spasticit. Les cannes appui antibrachial (cannes anglaises ou canadiennes, cannes Schlick) comprennent un bracelet davant-bras.

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La canne-accoudoir permet lappui sur les avant-bras grce une gouttire dappui horizontale. Elle permet de ne pas solliciter les mains et les poignets en cas daffection rhumatismale ou de lsions traumatiques distales du membre suprieur, en cas dankylose du coude angle droit. Les cannes tripodes offrent une bonne stabilit au prix dun poids et dun encombrement accrus. Elles peuvent tre utiles chez certains patients prsentant des troubles de coordination ou un contrle postural mdiocre.

Appareillage de transfert
Cest une aide directe la personne handicape (potences, poignes et barres de lit, barres dappui murales, dispositifs de levage et transfert, rehausseurs) ou une assistance la tierce personne, lve-malade en particulier. Le lve-malade hydraulique et mcanique est plus coteux et plus lourd. Lencombrement gnral et la manipulation du dispositif, la possibilit daccder facilement au patient sont des lments de choix.

Les genouillres lastiques, ralises en srie, ont un but antalgique mais un rle modeste de contention. Lindication essentielle concerne la pathologie rotulienne. Les orthses stabilisatrices de cheville, prfabriques, paraissent tre un excellent compromis entre le traitement fonctionnel et limmobilisation stricte. Les modles les plus courants sont : lattelle Aircastt, pneumatique amovible, avec une version training autorisant une exion plantaire complte ; lorthse Malloloct, compose dune lame de matriau thermoformable, se situe entre le strapping qui stabilise la cheville et la botte pltre ou en rsine qui limmobilise. Orthses rachidiennes de maintien et/ou daide la marche Les orthses cervicales sont utiles dans de nombreuses situations cliniques, le plus souvent de faon transitoire. Les plus frquentes sont les colliers cervicaux, les minerves, les orthses cervicales avec appui occipitomandibulaire (miniminerves). Le port prolong dune minerve est susceptible de provoquer une sorte dhabituation-dpendance et lablation de lorthse doit tre progressive. Les orthses thoracopelviennes pour cyphoses dorsales ou scolioses, particulirement chez les personnes ges, sont souvent mal tolres, ce qui rduit beaucoup leur utilisation, dautant que lefficacit au plan de la correction de la dformation nest que partielle. Les orthses dimmobilisation lombaire (ceintures et corsets), de prescription courante, existent en une gamme doffres trs diversie permettant une bonne adquation de lorthse au malade et la maladie. Le lombostat provisoire est ralis en pltre, en rsine hydrodurcissable, en rsine de polyurthane, en thermoplastique basse temprature. Les ceintures et corsets du petit appareillage, pour un port au long cours, ralisent une contention souple ou renforce. Les corsets de grand appareillage (instabilit rachidienne marque, dformations volutives) sont rapidement confectionns en matriaux thermoplastiques. Au long cours, la ralisation en cuir et mtal offre plus de confort. Orthse pneumatique Schmatiquement, lorthse se prsente sous la forme dun vtement en bres synthtiques. Elle recouvre soit les membres infrieurs et le tronc, soit uniquement les membres infrieurs.

Orthses [10]
Les orthses sont destines compenser ou suppler la fonction dcitaire dun ou plusieurs segments corporels, et corriger, le cas chant, les aggravations sur lappareil locomoteur secondaires ce dcit. Ce sont des appareils de prvention, de correction ou de substitution dune dcience. Le caractre modulaire dun grand nombre de composants et ladaptation individuelle de la majorit des orthses permettent de nombreuses possibilits dappareillage qui rpondent la plupart des situations cliniques et leur volution. Lefficacit, ladaptabilit et lesthtique de ces appareils retentissent sur la qualit de vie des patients. Orthses de membre infrieur Les orthses dimmobilisation sont des appareils destins limmobilisation dun segment de membre, dun membre ou dune partie plus importante du corps du patient, pour le placer en dcubitus, pour lasseoir ou le mettre debout. Limportance de lorthse de marche est proportionnelle au dcit moteur. Tout ce qui en amliore les performances (qualit de ladaptation, rapport poids/solidit, fonctions biomcaniques) est important. Les releveurs de pied permettent de stabiliser les pieds ayant un dcit des chisseurs dorsaux de la cheville, quil soit transitoire ou dnitif : releveurs en plastique au contact de la peau ou dispositifs appliqus sur des chaussures. Les orthses de genou sont de types divers : attelles dimmobilisation ; genouillres lastiques ; orthses pour instabilit de genou post-traumatique. Les attelles dimmobilisation sont utilises dans un contexte traumatique durgence (hmarthrose, contusion, entorse), en postopratoire ou au cours daffections mdicales (atteintes inammatoires ou infectieuses du genou). Elles peuvent tre ralises titre provisoire en pltre, en rsine hydrodurcissable (Scotchcastt, Dynacastt, etc) ou en polyurthane. Les orthses de stabilisation du genou, ou orthses fonctionnelles, sont fabriques en srie ou sur mesure. Leur rle est de rduire les instabilits squellaires des traumatismes ligamentaires quand elles sont insuffisamment compenses par la rducation ou la chirurgie.

de dformations partiellement rductibles ou irrductibles des orteils ; de troubles de la statique plantaire et du droul du pas (pied creux varus, pied de linrme moteur crbral, pied bot) ; de troubles trophiques. Le contexte artritique pose le problme de pieds au revtement cutan fragile des diabtiques. Des chaussures thrapeutiques de srie, adaptables par thermoformage (Podiabtet) apportent souvent des solutions ; de troubles paralytiques ; la paralysie des releveurs du pied, priphrique ou centrale, asque ou spastique, associe ou non celle dautres muscles de la jambe, peut relever du port de chaussures orthtiques ; de raccourcissements ; le raccourcissement dun membre infrieur (quelle quen soit lorigine) est compens par une chaussure orthtique partir de 2 cm (en dessous, on compose ventuellement une talonnette, une orthse plantaire ou une surpaisseur du talon dune chaussure du commerce). La chaussure de compensation est une chaussure pour pied du membre infrieur sain controlatral.

Fauteuils roulants [4, 6]

Le fauteuil roulant est une aide technique qui compense lincapacit de marcher. Il peut aussi redonner une mobilit dans le plan vertical (fauteuils verticalisateurs). Pour le malade, lidal est lindpendance complte en fauteuil roulant pour les transferts (du fauteuil roulant au lit, la baignoire, au sige des toilettes, au sige de voiture...) et pour les dplacements (monte et descente des trottoirs en deux roues , descente de quelques marches avec un fauteuil roulant manuel, volution sur tout terrain, rangement du fauteuil roulant dans la voiture). Souvent, lindpendance est beaucoup plus limite, voire quasi nulle : les transferts sont impossibles sans aide et le fauteuil roulant est pouss par le conjoint ou la tierce personne. Les indications du fauteuil roulant sont les amputations des membres infrieurs, les atteintes neurologiques par hmiplgie, paraplgie, maladie de Parkinson, sclrose en plaques..., les atteintes articulaires douloureuses et destructrices, les atteintes musculaires, les troubles de lquilibre, les chutes frquentes... Le fauteuil roulant propulsion manuelle est indiqu chaque fois que la marche est difficile ou impossible malgr lutilisation ventuelle dorthses ou de prothses, et chaque fois que la marche est contre-indique pendant un temps donn (location). Il est indiqu lorsquil y a atteinte dun ou des deux membres infrieurs mais utilisation possible dau moins un des deux membres suprieurs. Le fauteuil roulant propulsion par moteur lectrique est indiqu lorsque la personne ne peut elle-mme se propulser en fauteuil manuel. Lexistence de troubles cognitifs (altration des fonctions suprieures, troubles du comportement) et de troubles sensoriels (vision, audition) peut rendre difficile, voire dangereuse, la conduite dun vhicule lectrique et doit tre prise en compte.

Prothses
Les prothses ont pour objet de remplacer articiellement labsence dun ou plusieurs segments corporels. Aprs la priode de rducation la marche faite avec des appareils provisoires vient celle de lappareillage dit dnitif. La fabrication de ce matriel est cone un orthopdiste, qui procde son montage et son adaptation. Le rducateur peut suivre encore lamput pour laider utiliser sa prothse dans les meilleures conditions.

Chaussures orthtiques [10]

Lorthse plantaire, au centre de la chaussure orthtique, joue un rle majeur, celui de compenser toutes les anomalies dappui du pied au sol. Les chaussures orthtiques sont indiques en cas : damputation du pied ; de dformations du pied ;

Aides des membres suprieurs [6]

Les aides des membres suprieurs sont des adaptations et des aides techniques pour lalimentation, la toilette, lhabillage, les tches mnagres et les loisirs. Les dispositifs les plus

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rpandus ont pour principe la facilitation de la prhension, la stabilit de lobjet manipul (dispositifs de xation, supports antidrapants), laugmentation de la distance daction, la rduction des contraintes (systmes de dmultiplication ou dempaumement).

Aides la prhension
Les aides la prhension sont diverses : bracelet mtacarpien (ou orthse) x autour de la main et comportant une poche ou une pince destine bloquer le manche dun outil : couvert, stylo, brosse dents ou autre ; grossissement de lobjet : soit simple tube en mousse dans lequel son manche est gliss, soit mousse ou rsine modulable permettant une ralisation individualise ; des dispositifs spciques sont galement commercialiss : adaptateur pour crayon, boules de prhension, poignes ; certains outils rpondent aux difficults de prhension ne, comme les enle-boutons, les clips de laage ; il ne faut pas ngliger les possibilits dadaptation du vtement (dplacement du boutonnage en avant, velcro, fermeture glissire ou pression) ; pinces long manche qui permettent de ramasser des objets au sol sans avoir se baisser ou de saisir un objet en hauteur ; couteau-fourchette en cas dhmiplgie ; objets pouvant tre xs laide de ventouses ou de serre-joints : bols, brosses, pluche-lgumes, rpes ; une autre possibilit de xation est offerte par des planches ou des supports munis de pointes permettant le maintien du lgume ou du pain pendant la dcoupe, ou encore percs de trous o est bloqu le bocal dont on veut dvisser le couvercle ; prolongation dinstruments avec long manche (chausse-pied, brosse, enle-bas par exemple) ; tiges crochet ou denlage des vtements ; dispositifs pour actionner les cls, les poignes de fentre ou de porte, la robinetterie. La commande myolectrique des prothses et orthses du membre suprieur est dun principe simple. Le signal myolectrique, produit par la contraction dun muscle indemne en totalit ou en partie, est capt au niveau de ce muscle, ampli, et commande le fonctionnement dun moteur ou dun muscle pneumatique.

neurologiques, et orthses dimmobilisation mises en place par le chirurgien en cas de lsion osseuse, tendineuse ou ligamentaire ; orthses correctives, exerant une contrainte dans le but de rduire une raideur ou une dformation ; on trouve les contraintes rigides (pltres) et les contraintes lastiques (ressorts, lames mtalliques souples, tracteurs de caoutchouc) ; orthses statiques de fonction, par exemple les orthses maintenant le poignet et le pouce dans une paralysie radiale pour amliorer la prhension, les orthses utiles dans les mains rhumatismales en bloquant un poignet douloureux pour permettre une meilleure utilisation des doigts ; orthses dynamiques de fonction, transposant aux doigts le travail effectu par le poignet (orthse de tnodse) ou des systmes de commande plus ou moins complexes (mcaniques, myolectriques). Beaucoup de ces orthses jouent un rle dans la rducation des lments anatomiques de la main : une orthse de fonction permet le rentranement des articulations non immobilises et contribue redonner un sens kinesthsique correct. Bon nombre dorthses poursuivent plusieurs objectifs. Une orthse de fonction prvient galement les raideurs et permet mme, par son utilisation, de rcuprer certaines amplitudes articulaires.

fonctionnement, encombrement et poids levs, dshydratation de lalit, difficult du nursing orthopdique. Les matelas sont de diffrents types : en mousse (cliniplots), eau ou surmatelas air.

Accessibilit et contrle de lenvironnement. Aides la communication [6, 8]

Accessibilit du logement et des btiments
Laccessibilit du logement et des btiments est value par la visite domicile de lquipe de rducation, lindividu concern, les partenaires du soutien domicile (proches ou professionnels). Elle ncessite : le dgagement des espaces de circulation (en fauteuil roulant, une largeur minimale de passage de 90 cm) ; le remplacement des portes gonds ; la suppression des facteurs de chutes ou blessures ; ladaptation la manipulation des poignes, robinetterie, volets et rideaux ; la hauteur du lit et des fauteuils choisis pour permettre des transferts faciles ; laccs au mobilier de rangement ; les aides techniques qui facilitent les transferts : barres dappui et de traction ; potence ; systme rehausseur dassise, en particulier dans les toilettes ; pour la douche ou le bain, un systme dassise et des protections antidrapantes peuvent tre proposs.

Literie et lits [6]

La literie doit tre ferme, pousant le poids du corps, facile dsinfecter et nettoyer. ct des risques de lsions cutanes lis une surpression focale, la macration, le poids du matelas ou sa fragilit peuvent tre autant dinconvnients. Il ny a pas de matelas idal convenant toutes les situations. Il faut souligner que si un support bien choisi peut devenir un appoint prcieux pour lquipe soignante, il ne doit jamais se substituer aux mesures de nursing, particulirement de prvention descarres. Les lits mdicaux simples ne peuvent convenir que pour des personnes ayant un bon niveau dautonomie ou comme solution temporaire. Dans les autres cas, un sommier articul est prfrable, permettant au moins de redresser le buste, et le plus souvent de soulever le pied du lit. La motorisation et la commande lectrique en simplient considrablement le maniement et permettent au handicap de modier sa position sans lintervention dun tiers. Certains de ces lits sont rglables en hauteur, permettant de faciliter les transferts ou lintervention dune tierce personne. Dautres permettent une inclinaison longitudinale ou latrale pour rendre les soins plus aiss. Enn, il existe mme des lits de verticalisation, qui sont en fait plus des outils de rducation que du mobilier lusage du handicap domicile. Les lits de traitement des escarres peuvent tre spars en deux groupes : les lits appui intermittent et les lits appui permanent. Les lits appui intermittent sont des lits motoriss permettant linclinaison variable et parfois le retournement du patient, et donc une dcharge rgulire des zones dappui. Ils ont lavantage de permettre un maintien orthopdique rigoureux (immobilisation, posture, mise en traction) mais sont coteux et encombrants. Les lits appui permanent (lits uidiss par suspension de billes de silice et, plus rcemment, lits air) voient leur utilisation rduite par leur cot lev, mais aussi par certaines contraintes : bruit de

Contrle denvironnement spciquement adapt aux personnes handicapes

Tlthses denvironnement (systmes permettant dagir distance). Appels, systmes de dtection danomalies. Activits de la vie de relation (communication, jeux et loisirs). Matrise du confort (clairage, contrle thermique...).

Rle denvironnement pour tous. Domotique

Il sagit de fonctions simples de contrle denvironnement et de tlalarme, programmation des appareils lectrodomestiques, botier unique permettant leur commande par un sujet mobilit rduite. La tlalarme est trs rpandue. Elle permet de composer des numros tlphoniques prtablis ou dalerter un standardiste de veille. Elle est utile chez les personnes handicapes isoles, notamment les personnes ges exposes au risque de chutes. Les troubles intellectuels importants ne permettent pas son utilisation. Les moyens de tltransmission peuvent permettre parfois lexercice dune activit professionnelle. Les limites en sont le cot lev, la difficult damnagement dans un logement ancien, la maintenance et la abilit des systmes.

Orthses de la main [11]

Les orthses de la main jouent un rle important dans la rducation fonctionnelle de la main handicape. Elles doivent respecter les principes de physiologie de la main. Elles doivent tre simples, faciles confectionner rapidement, faciles mettre en place et enlever par le patient lui-mme. Elles doivent galement tre confortables , donc peu encombrantes, non traumatiques pour la peau et nentranant aucune douleur. Enn, point capital, elles doivent tre esthtiques. Ces impratifs sont souvent contradictoires et lon doit se contenter dun compromis. La surveillance, ladaptation de lorthse lvolution, lentranement la mise en place et lutilisation ncessitent une collaboration troite entre le malade dune part, le mdecin de mdecine physique et de radaptation et son quipe (ergothrapeutes, appareilleurs, kinsithrapeutes) dautre part. Les orthses de la main sont diffrentes selon lobjectif que lon poursuit : orthses de repos utilises dans la main rhumatismale et dans certaines affections

Aides la communication en cas de dcit moteur

La sonnette habituelle est remplace par des contacteurs utilisant les possibilits rsiduelles des membres, du tronc ou cervicoencphaliques : interrupteur ultrasensible ou effleurement, contacteur surface largie (en cas de mouvements anormaux), contacteur au souffle ou au bruit. Ces contacteurs sont placs sur un support ou un bras

3-1500 - Aides techniques. Appareillage

souple pour tre facilement accessibles la personne handicape, peut-tre relays par un dispositif de tlassistance. La communication crite peut tre aide par le grossissement du stylo, un bracelet carpien, une orthse de maintien, la suspension ou un dispositif de support du membre suprieur en cas de dcit proximal. Les moyens informatiques (traitement de texte, dessin assist par ordinateur) tendent remplacer, malgr leur cot, les machines crire. Pour la lecture, des chevalets permettent un positionnement adquat des documents. On trouve diverses aides pour tourner les pages : doigtier, embout buccal ou licorne, bracelet mtacarpien, tourne-pages lectrique. En cas de difficults dexpression orale, on peut utiliser des tableaux de communication, soit simple planche de lettres ou de pictogrammes simples, soit tableau plus sophistiqu de plusieurs pages utilisant un langage symbolique ou des segments de phrase et des lments syntaxiques permettant une communication plus labore.

Il ny a pas application du ticket modrateur en cas de fourniture de petit appareillage, sauf dans certains cas dexonration. Le ticket modrateur est appliqu en cas de fourniture de grand appareillage, sauf pour la prothse oculaire et les chaussures orthtiques.

possibilits du sujet, du type de marche envisag et galement de lutilisation dune prothse ou dune orthse.

Orthses et prothses
Un appareillage parfaitement adapt est difficile obtenir (brivet des segments, encombrement de lorthse, efficacit, conservation de lusage de la main, esthtisme, etc). Lorthse doit tre stable et toutes les forces qui sappliquent sur elle doivent squilibrer. Aucun glissement ne doit entraner de modications des appuis sous peine pour lorthse de perdre toute efficacit, voire dtre nocive. Lorthse doit tre confortable. La surveillance de la bonne adaptation des orthses de main justie un suivi systmatique et une information des patients quand il existe des risques cutans lis aux troubles sensitifs ou trophiques. La partie passive des orthses de main et davant-bras est le domaine privilgi des thermoplastiques basse temprature (Aquaplastt, Polysar t , San Split t , Hexcelite t , Ort t ). Ils ramollissent dans de leau chaude (ou une tuve) entre 50 70 C. Ils se moulent directement sur le patient. Ils sont perfors pour limiter le connement cutan responsable dune exagration de la transpiration. Les thermoplastiques haute temprature (polypropylne, polythylne) sont plus rarement utiliss et sont rservs aux segments de bras ou davant-bras. Ils ont une temprature de ramollissement comprise entre 140 et 170 C et se moulent sur un dispositif pltr. Pour la prescription dune orthse de grand appareillage, le prescripteur doit prciser toutes les particularits de lorthse commande : nalits, matriaux, hauteur sur la main ou lavant-bras, points dappui, dtails des fonctions, etc. Les spcications doivent tre nombreuses et prcises, surtout si lappareilleur nest pas habitu la fabrication de cet appareillage. Les orthses sont prescrites dans un contexte mdical (neurologique, rhumatologique, pdiatrique, griatrique, etc) ou chirurgical (urgence traumatique, orthopdie), pour un traitement dune dure limite ou pour la compensation dune dcience dnitive. Le petit appareillage est fabriqu en srie, selon des tailles standardises. Sa vente est assure par des orthoprothsistes, des pharmaciens et des revendeurs de petit appareillage agrs. Le grand appareillage est fabriqu sur mesure ou sur moulage par des orthoprothsistes agrs. Environ 10 % de la production, le plus souvent titre provisoire, sont raliss dans les ateliers intgrs des centres ou des services de mdecine physique et de radaptation.

Qui fabrique ?
Cest le fournisseur agr par la caisse rgionale dassurance maladie qui fabrique lappareillage, aprs avis de la commission nationale consultative en cas de grand appareillage.

Qui facture ?
Cest le fabricant lui-mme sil est agr, ou les applicateurs agrs non fabricants, quil sagisse de petit ou de grand appareillage.

Qui contrle ?
En cas de petit appareillage, cest le mdecinconseil de la caisse primaire qui contrle en attribution, pour les articles soumis entente pralable. En rception, cest le mdecin-conseil attach la caisse primaire sur demande du service administratif. En cas de grand appareillage, cest la commission dappareillage qui contrle en attribution et en rception, aprs inscription du patient au centre dappareillage. Les renouvellements ne sont pas systmatiques lexpiration des dlais de garantie opposables aux fournisseurs, que ce soit pour du petit ou du grand appareillage.

Rgles de prescription
Qui doit prescrire ? Quand ?

[9]

Le petit appareillage est prescrit par le mdecin traitant. Le grand appareillage est prescrit par des mdecins comptents en mdecine physique et de radaptation, rhumatologie, chirurgie orthopdique. Il peut galement tre prescrit par le mdecin traitant ou dautres spcialistes, aprs consultation du patient dans un centre mdicotechnique spcialis. La prescription doit se faire le plus prcocement possible, ds que la mutilation ou linvalidit peut tre considre comme dnitive.

Prescription
Aides techniques

[9]

Faut-il une demande dentente pralable ?

La demande dentente pralable est en gnral ncessaire en cas de prescription de petit appareillage. Elle est obligatoire en cas de prescription de grand appareillage. Elle doit tre adresse la caisse primaire daffiliation. Cest elle qui ouvre les droits au remboursement.

Critres de choix et prescription dune aide technique

La prescription dune aide technique ne peut se concevoir comme une prestation isole. Elle doit sintgrer dans un projet de rducation ou de radaptation. Il faut prendre en compte la dimension symbolique de certains matriels comme, par exemple, la proposition dun fauteuil roulant ou dun dispositif de contrle denvironnement. Lergothrapeute joue un rle important dans linformation du patient sur les diffrents dispositifs existants, dans le conseil et ladaptation du matriel.

Qui dlivre laccord de prise en charge ?

Dans tous les cas de prescription de petit appareillage, cest la caisse primaire daffiliation ou de subsistance qui dlivre laccord de prise en charge, aprs avis du mdecin-conseil pour les articles soumis entente pralable. Laccord doit tre express. Laccord tacite, dfaut de rponse de la caisse dans un dlai de 10 jours, ne joue pas en matire dappareillage. Lassur qui ne se serait soumis cette disposition sexpose un refus de remboursement. En ce qui concerne le grand appareillage, cest le centre dappareillage qui dlivre laccord de prise en charge, aprs accord de la caisse primaire daffiliation ou de subsistance, avis favorable de lintress et rpondant la prescription mdicale.

Tlthses et moyens robotiques. Animaux dassistance

Deux difficults sont particulirement marques dans le domaine du contrle denvironnement : la multiplicit des fournisseurs alors que le march est trs troit ; lessor technologique rapide qui rend les matriels obsoltes. La maintenance et la compatibilit des matriels avec des dveloppements technologiques futurs sont problmatiques.

Chaussures orthtiques
Des prescriptions dtailles, tablies en fonction des spcicits de chaque patient et des moyens des orthoprothsistes, garantissent le succs de cet appareillage. Un pied tombant simple pose peu de problmes techniques. Les difficults sont lies lextension de la paralysie au membre infrieur, au caractre central de latteinte, limportance de lhypertonie spastique, lexistence de troubles sensitifs associs et celle de dformations orthopdiques au pied.

Aides la marche
Toute aide la marche doit faire lobjet dune prescription mdicale. Il ne sagit pas dune simple formalit car chaque type de marche peut ncessiter une aide adapte et inversement. La prescription dune aide la marche tient compte des caractristiques dutilisation des diffrentes aides, des

Qui participe aux frais engags loccasion de lachat, du renouvellement, des rparations ?
Dans tous les cas, cest la caisse primaire daffiliation.

Aides techniques. Appareillage - 3-1500

Fauteuils roulants
Critres de choix
Ils sont lis lutilisateur mais galement aux conditions dutilisation. Il faut valuer le type de dcience, le degr dindpendance, lge, la morphologie, les conditions dutilisation, les gots, ainsi que les ressources nancires du patient. Une dcience temporaire entrane une location du fauteuil, une dcience dnitive son achat.

Problmes financiers. Prise en charge par les organismes de scurit sociale [6]
Aides techniques
Les couteaux-fourchettes, les verres-pipettes, les enle-bas, les potences de lits, des systmes de verticalisation et lve-malade, les poussettes, les cannes et dambulateurs sont par exemple pris en charge sur la base du tarif de remboursement, qui peut nanmoins laisser une part importante du cot la charge de lusager. Les autres aides techniques, non inscrites au TIPS, peuvent parfois tre prises en charge partiellement ou en totalit dans le cadre des prestations extralgales, sur demande spciale auprs de la caisse dassurance maladie. Des mutuelles, des associations peuvent galement participer au nancement. Les caisses dallocations familiales ou de retraite, les collectivits locales, le PACT (protection, amlioration, conservation, transformation de lhabitat ancien) peuvent fournir une aide pour des adaptations du logement. Le fonds pour linsertion professionnelle des personnes handicapes (AGEFIPH) peut intervenir pour lamnagement du poste de travail. Cette multiplicit des nanceurs potentiels entrane des dmarches longues et complexes et fait obstacle au retour rapide au domicile.

est de 35 %. Dans les cas daffection de longue dure la prise en charge est de 100 %.

Fauteuils roulants
Tous les fauteuils ne sont pas agrs par lassurance maladie et beaucoup ont un prix suprieur au tarif de remboursement. La fraction supplmentaire du prix du fauteuil et de ses complments est la charge de lusager. Pour obtenir le remboursement, une prescription mdicale indiquant les principales caractristiques et les adjonctions souhaites doit tre adresse la caisse dassurance, accompagne dune demande dentente pralable et dun devis correspondant aux indications techniques de lordonnance. Ce devis est tabli par un fournisseur agr, choisi par la personne handicape. Certaines caisses assurent une fourniture directe par leur service appareillage. Rappelons que le fauteuil roulant reste la proprit de lorganisme de prise en charge et doit tre restitu en n dutilisation. Si le fauteuil nest ncessaire que pour une dure courte, on peut recourir une location. Le premier mois de location est accord sans entente pralable. Celle-ci devient ncessaire au-del, avec une dure qui ne peut pas dpasser 12 mois.

Prescription
Elle doit mentionner les lments suivants : propulsion manuelle ou par moteur lectrique ; largeur de sige ; dans le cas dun fauteuil roulant manuel : grandes roues arrire ou avant, fauteuil pliant ou non, allg ou non (poids de 10 20 kg) ; dans le cas dun fauteuil roulant lectrique : type de commande (manuelle de srie sur tablette ; actionne par la tte, la nuque, lpaule, le coude, le genou, le pied ; commande la langue, au souffle, la voix ; commande accompagnateur...). Elle doit mentionner les adjonctions : coussin daide la prvention des escarres ; il surlve lassise et il faut en tenir compte pour le rglage des repose-pieds et pour la hauteur des accoudoirs, mais les accoudoirs rglables apportent un supplment de poids ; sangle de tronc, ceinture de scurit, sige coquille, cale-tronc en cas de tronc ballant ou de mouvements involontaires ; appui-tte, dossier haut, coussin de dossier ; dossier inclinable : position de repos si transferts impossibles (ttraplgiques, personnes ges), limitation de la exion de la hanche (arthrodse), manque dquilibre du tronc ; pour que le fauteuil soit stable, penser au dport de laxe des grandes roues vers larrire ; sparation de cuisse (cale antiadduction) ; garde-robe ; repose-jambes rglable : position de repos, surlvation dune jambe pltre ou dmatie, avec ou sans gouttire ; cale-pieds et sangles talonnires ; dispositif pour conduite unilatrale (hmiplgie) en prcisant le ct : double main courante ; systme levier ; tablette ; amnagement des mains courantes (difficults de prhension : ttraplgie, dformations rhumatismales des doigts) : ergots, revtement caoutchout antidrapant, mains courantes largies ou moules ; roues gonables (tout terrain) ou bandage (intrieur, plus maniable) ; commande des systmes dimmobilisation allonge ou largie (poigne moule).

Orthses
Pour donner lieu prise en charge, les orthses doivent correspondre la description du TIPS. Les orthses de grand appareillage sont prises en charge 100 % sous rserve que les caractristiques techniques et les rfrences du TIPS soient respectes. Le tarif est dit opposable, cest--dire quaucun supplment ne peut tre demand au patient. Les orthses de petit appareillage appartiennent galement au TIPS, mais leur prise en charge relve dun tarif de responsabilit : les organismes de scurit sociale limitent leur prise en charge un forfait. Le complment est apport par le patient, partiellement rembours par la mutuelle. Le cot des appareils prescrits et raliss au cours dune hospitalisation entre dans le budget global de ltablissement. Il en est de mme des appareils raliss dans les ateliers intgrs.

Filires
La distribution des aides techniques se heurte la diversit des voies de distribution, la raret des distributeurs spcialiss, la multiplicit des fabricants, des fabrications de qualit irrgulire et en faible srie, des prix de vente parfois excessifs. Certains dispositifs simples peuvent tre fabriqus par les services dergothrapie et les ateliers dappareillage.

Adresses utiles
Le rseau europen Handynet (http\\wal.autonomie.org/guide/df_25.htm/) gre une banque de donnes sur les aides techniques. Centres dinformation et de conseils sur les aides techniques. Secrtariat gnral pour ladministration (SGA). Direction des statuts, des pensions et de la rinsertion sociale. CERAH - Bellevue, BP 719, 57147 Woippy cedex. Tlphone : 03 87 51 30 30. Tlcopie 03 87 51 30 36

Chaussures orthtiques
La prise en charge des chaussures est dlivre par paire. Quand la pathologie est unilatrale, la chaussure controlatrale est de compensation ou de complment. La premire mise comprend deux paires de chaussures orthtiques. Le renouvellement est fonction de lutilisation (au maximum une paire par an). Des rparations du semelage, de la semelle interne ou de la tige sont prises en charge. Le ticket modrateur ( rgler par le patient ou sa mutuelle)

3-1500 - Aides techniques. Appareillage

Michel Perrigot : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Mathilde Chevignard : Chef de clinique-assistant. Pascale Pradat-Diehl : Praticien hospitalier. Service de mdecine physique et de radaptation, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Viviane Veaux-Renault : Docteur en mdecine, 14, avenue Ledru-Rollin, 75012 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Perrigot M, Veaux-Renault V, Chevignard M et Pradat-Diehl P. Aides techniques. Appareillage. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-1500, 2002, 6 p

Rfrences
[1] Arrt du 24 aot 2000 modiant le titre IV du TIPS et relatif aux vhicules pour handicaps physiques. JO 20 septembre 2000 : 14698-14701 [2] Charpentier P. Handicap et environnement. Encycl Md Chir (ditions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris), Kinsithrapie - Mdecine physique et de radaptation, 26-170-B-20, 1998 : 1-6 [3] Charpentier P, Aboiron H. Classication internationale des handicaps. Encycl Md Chir (ditions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris), Kinsithrapie - Mdecine physique et de radaptation, 26-006-B-10, 2000 : 1-6 [4] Fod P, Defert H. Les assises de fauteuil roulant. Technimedia 1994 ; 56 : 15-18 [5] Held JP, Dizien O. Trait de mdecine physique et de radaptation. Paris : Flammarion Mdecine-Sciences, 1998 [6] Joseph PA, Daverat P. Indpendance et activits de la vie quotidienne. In : Held JP, Dizien O d. Trait de mdecine physique et de radaptation. Paris : Flammarion Mdecine Sciences, 1998 : 262-275 [7] Les vhicules pour handicaps physiques. Module mdical, module technique. Paris : CERAH dition, 1999 [8] Mazaux JM. Communication. In : Held JP, Dizien O d. Trait de mdecine physique et de radaptation. Paris : Flammarion Mdecine Sciences, 1998 : 256-260 [9] Roques CF, Chatain M, Courtade D. La prescription en rducation. In : Held JP, Dizien O d. Trait de mdecine physique et de radaptation. Paris : Flammarion Mdecine Sciences, 1998 : 320-323 [10] Sautreuil P, Darmon L. Chaussures orthtiques. In : Held JP, Dizien O d. Trait de mdecine physique et de radaptation. Paris : Flammarion Mdecine Sciences, 1998 : 311-319 [11] Sautreuil P, Fod P. Orthses. In : Held JP, Dizien O d. Trait de mdecine physique et de radaptation. Paris : Flammarion Mdecine Sciences, 1998 : 279-306 [12] Vhicules pour handicaps physiques. TIPS Titre IV 1999 ; 3 : 22-27

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Handicap neuropsychologique aprs traumatisme crnien

P Pradat-Diehl, M Chevignard, D Mazevet, K Vassilev

n scanner crbral normal ou presque ne permet pas de mettre en cause les squelles cognitives svres du traumatisme craniocrbral.

2002 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : handicap, traumatisme crnien, neuropsychologie, orthophonie, rinsertion.

Introduction
Cause bien connue durgence neurochirurgicale, les traumatismes crniens sont aussi lorigine de squelles invalidantes mais souvent invisibles car touchant des fonctions neuropsychologiques labores.

La frquence des TCC et des handicaps persistants, la jeunesse des patients en font un problme grave de socit, qui a t mis en vidence par une circulaire ministrielle dont lauteur est JF Bauduret, et des mesures spciques pour linsertion de ces jeunes sont mises en application depuis quelques annes.

ou diffuses (lsions axonales) et prdominent dans la rgion frontale. Ce caractre diffus ou multiple diffrencie les TCC des accidents vasculaires crbraux (AVC) o latteinte, mme tendue, est souvent limite un hmisphre et un territoire artriel.

pidmiologie : une population dhommes jeunes, un problme de sant publique

On peut estimer en France lincidence des traumatismes craniocrbraux (TCC) 155 000/an, avec 12 000 dcs et 3 000 4 000 cas de handicap persistant par an. Les TCC sont dus aux accidents de la route dans 60 70 % des cas. Il sagit dautomobilistes, conducteurs ou non, de pitons renverss, daccidents de moto ou de vlo plus rarement. Les mesures de prvention routire ont amen une diminution du nombre de ces accidents, qui restent encore un nombre dramatiquement lev en France par rapport aux autres pays de le communaut europenne. Quinze pour cent de ces accidents de la voie publique sont des accidents lors du trajet pour se rendre au travail et sont pris en charge dans le cadre de la lgislation des accidents du travail. Les autres causes sont les accidents de loisir et du sport, ainsi que les chutes. Les TCC touchent particulirement les hommes jeunes entre 15 et 25 ans, avec une nette prdominance masculine (sex-ratio deux hommes/une femme). Deux autres groupes dge risque sont retrouvs : les enfants de moins de 5 ans et les personnes ges de plus de 75 ans. En outre, des caractristiques sociologiques sont notes : les difficults familiales, sociales, professionnelles ou scolaires avant la survenue du TCC semblent plus importantes que dans la population gnrale. Ainsi, 40 % des adolescents traumatiss crniens prsentaient dj des difficults scolaires avant le TCC.

Traumatisme crnien la phase aigu

Lsions crbrales et extracrbrales du traumatisme craniocrbral
Les complications des TCC ncessitant un traitement neurochirurgical en urgence telles que lhmatome extradural (HED) ou lhmatome sous-dural (HSD) [3] sont particulirement bien enseignes en facult. Comme les fractures du crne isoles, il sagit de lsions extracrbrales. Mais les mcanismes des lsions crbrales proprement dites, ainsi que les squelles qui en rsultent, sont plus mal connues. Cest cette pathologie que se rfre le terme de TCC utilis dans cet article. Les lsions crbrales des TCC sont des contusions et des lsions axonales diffuses [2]. Les contusions sont des zones de ncrose du tissu crbral, souvent hmorragiques, en regard du choc direct sur la bote crnienne (lsion de coup), ou parfois loppos du coup correspondant limpact du cerveau projet sur la bote crnienne (lsion de contre-coup). Ces contusions sont situes dans les rgions corticales, et donc dans les zones relativement externes du cerveau. Elles sont souvent localises dans le lobe frontal et frquemment bilatrales et multiples. Les lsions axonales diffuses sont des lsions sous-corticales de la substance blanche, situes dans la profondeur du tissu crbral. Elles correspondent un tirement brutal des axones de communication intra- ou interhmisphriques. Ces lsions axonales seraient responsables dun dfaut dactivation du lobe frontal sans lsion frontale visible en imagerie crbrale. Ainsi, les lsions crbrales des traumatismes crbraux sont multiples (contusions)

Prise en charge des patients traumatiss crniens au dcours du traumatisme

Les mesures de neuroranimation et de neurochirurgie progressent et permettent de grer la phase aigu du coma, les complications secondaires du traumatisme et le risque vital immdiat [6]. la sortie du service de neurochirurgie ou de ranimation, les patients prsentent frquemment encore des troubles neurologiques invalidants, empchant le retour immdiat au domicile. Ils sont alors hospitaliss en centre de rducation dans un service de mdecine physique et de radaptation, et sont pris en charge par une quipe multidisciplinaire pour lvaluation des squelles et leur rducation. Ils bncient le plus souvent dune valuation neuropsychologique spcialise et de rducation kinsithrapique, ergothrapique, orthophonique et neuropsychologique, ayant pour objectif de permettre au patient de retrouver une autonomie maximale. Lassistante sociale, aprs une valuation spcique, tente dclaircir la situation sociale parfois perturbe avant le traumatisme et met en place avec le patient, sa famille et lquipe de rducation un projet social pour le retour au domicile. Mais les soucis des patients et de leur famille ne sarrtent pas la sortie de lhpital, et cest souvent lors du retour au domicile et de la tentative de rintgration sociale que se dmasquent des incapacits et des handicaps qui avaient pu passer inaperus aux yeux de la famille dans le milieu protecteur de lhpital. Par ailleurs, certains patients qui nont pas eu de troubles vidents prolongs peuvent rentrer directement leur domicile sans avoir t pris en charge par une quipe spcialise dans les suites de leur TCC.

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Svrit du traumatisme craniocrbral et squelles neurologiques

Le pronostic fonctionnel est li la svrit du TCC, mais ce qui est reconnu pour un groupe de patients na pas de valeur individuelle formelle. Le risque de dcs et de handicap persistant est bien sr plus important en cas de TCC svre. Cependant, des TCC svres peuvent avoir une volution favorable avec peu de squelles, et linverse des TCC lgers prsenter des squelles persistantes lourdes. Le premier facteur de gravit du TCC est la profondeur du coma et plus particulirement la mesure du score de Glasgow (GCS) initial, soit le score le plus bas au cours des 24 premires heures. Le score de Glasgow a t dcrit spciquement pour les TCC et est utilis plus largement en urgence ou en ranimation maintenant pour caractriser la profondeur des troubles de vigilance. Avec un score maximal 15 et un minimum 3, il permet de mesurer la qualit des rponses verbales, visuelles et motrices. Les TCC svres sont caractriss par un GCS compris entre 3 et 8, les TCC de gravit moyenne par un GCS entre 9 et 12 et les TC lgers par un GCS entre 13 et 15. La dure du coma, ainsi que celle de lamnsie post-traumatique (APT), a aussi une valeur pronostique. LAPT est caractrise par une confusion, une dsorientation temporospatiale, un oubli mesure. Elle peut durer de quelques heures plusieurs jours ou mois. Sa dure peut tre value rtrospectivement en interrogeant le patient et son entourage sur la priode aprs le traumatisme pendant laquelle le patient a oubli les visites ou ce que son entourage lui disait, ou pouvait rpter plusieurs fois de suite la mme question, oubliant quil lavait dj pose ou quelle avait t la rponse... La svrit du TCC est une donne importante connatre pour valuer de faon prospective le pronostic dun patient en phase aigu ou lors de la rducation. Cest aussi une donne importante rechercher lorsque lon voit un patient distance, pour faire le lien entre les troubles observs et la gravit initiale du traumatisme, particulirement dans des processus dexpertise ou devant des troubles du comportement de type psychiatrique. Par exemple, un tableau disolement, sans contact verbal, peut tre expliqu par un TCC grave, ayant prsent un coma profond et prolong, mais un TCC lger ne peut expliquer ce type de tableau psychotique.

Lpilepsie post-traumatique survient chez environ 20 % des traumatiss crniens graves et se rvle le plus souvent au cours de la premire anne. Elle ne justie pas un traitement prventif systmatique des crises dpilepsie, mme si en pratique de nombreux services de neurochirurgie continuent les prescrire. En revanche, la survenue dune crise ncessite la mise en route dun traitement adapt. Les crises sont parfois difficiles contrler mdicalement et il peut tre ncessaire de recourir une consultation de neurologie spcialise. En labsence de crises sous traitement, peut se discuter larrt progressif et contrl du traitement.

mcanisme sous-cortical secondaire des lsions axonales diffuses qui entranent un dfaut dactivation du lobe frontal pourtant morphologiquement indemne. Les lobes frontaux ont une fonction de contrle, dactivation et dinhibition des autres fonctions neurologiques, en particulier pour linteraction avec le monde extrieur. Ils ont une fonction de contrle social. Le grand syndrome frontal neurologique avec grasping , comportement dutilisation ou dimitation est le plus souvent transitoire. Mais il nest pas besoin davoir un grasping pour tre frontal. La notion de syndrome dysexcutif tend remplacer celle de syndrome frontal dans la description des consquences cognitives du dysfonctionnement frontal. Le syndrome dysexcutif se manifeste par un dfaut de prise dinitiative et de formulation dun but, par la rduction des capacits de planication et des difficults de contrle. Ces difficults dorganisation se manifestent dans les actes, les paroles, la pense. Il peut ainsi exister isolment, mais plus souvent associes, une impulsivit et une adynamie avec apragmatisme. Le ralentissement cognitif est aussi constamment retrouv.

Squelles cognitives. Handicap singulier, invisible

Les squelles invalidantes aprs un TCC sont essentiellement dordre neuropsychologique [1].

Squelles motrices et pilepsie

Les dcits moteurs et les troubles du langage sont de meilleur pronostic quen cas dAVC et sont souvent susceptibles damlioration. Les squelles motrices, hmiplgie ou syndrome crbelleux, concernent un peu moins de la moiti des TCC svres. Elles sont rellement invalidantes chez 10 %. Ces squelles parfois majeures allant jusqu la persistance dun tat vgtatif posent des problmes majeurs de socit et causent des situations familiales dramatiques.

Que faire devant un patient porteur de squelles cognitives vu en ville ? Faire le lien entre les troubles observs et le TCC. Rechercher quelle a t la svrit du TCC : GCS initial, dure du coma, de lAPT. La dure dhospitalisation en structure aigu ou en rducation peut aussi tre un lment dorientation. couter les plaintes du patient ou de sa famille, concernant les troubles cognitifs et les troubles du comportement. Rechercher sil a dj eu une valuation neurologique, neuropsychologique, un suivi en rducation. En labsence dvaluation rcente, orienter le patient vers une valuation cognitive et ventuellement une rducation des troubles cognitifs. Faire le point de la prise en charge sociale : scurit sociale ; arrt maladie ; invalidit. Cotorep : carte dinvalidit ; allocation adulte handicap ; reconnaissance travailleur handicap. rechercher une prise en charge par une assurance et une procdure de rparation du dommage corporel.
Syndrome dysexcutif par dysfonctionnement frontal
Le tableau est domin par le dysfonctionnement frontal qui peut tre rattach deux mcanismes : des contusions bifrontales directes et/ou un

Troubles attentionnels
Les patients prsentent galement frquemment des troubles attentionnels. Ils peuvent faire lobjet de plaintes rapportes par le patient : distractibilit, difficult de concentration, dfaut de maintien de lattention, difficults en double tche. Ces troubles de lattention divise sont trs invalidants. Ils consistent en lincapacit de faire deux choses la fois. Le patient reste bloqu sur une action et ne peut sen dtacher, et sil passe la seconde, il ne peut revenir la premire. Ces situations de double tche sont trs frquentes dans la vie quotidienne et surtout professionnelle (crire, rpondre au tlphone ou un collgue sans oublier la runion qui va suivre).

Troubles de la mmoire
Les troubles de la mmoire long terme sont une plainte frquente aprs un TCC. Une lacune mnsique entoure le TCC, le patient ayant perdu non seulement le souvenir de laccident mme, mais aussi celui des heures ou jours qui ont prcd, ainsi que la priode du coma et de lAPT. Le souvenir de laccident ne revient pas, mais le patient peut reconstituer lhistoire du TCC grce ce quon lui raconte. Ces troubles de mmoire touchent parfois les connaissances didactiques et scolaires, acquises avant laccident. Les souvenirs personnels antrieurs laccident (mmoire pisodique rtrograde) sont cependant le plus souvent respects ou retrouvs. Ils touchent essentiellement la mmoire pisodique antrograde, cest--dire la capacit acqurir de nouvelles informations. Ces troubles peuvent entraner les oublis au quotidien. Ils sont le plus efficacement compenss par lutilisation dagenda et de carnets mmoire.

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Anosognosie
Lanosognosie des difficults est trs frquente. Le patient est dans lincapacit de prendre conscience de lexistence de ses difficults ou de leur nature. Cela peut entraner une dangerosit lie la mauvaise valuation de ses capacits par rapport aux situations rencontres. Cette anosognosie est un obstacle la reconnaissance des squelles en situation dexpertise. Le patient en situation dexpertise ou de rorientation professionnelle peut expliquer que tout va bien, quil peut tout faire comme avant, ce qui nest pas remis en cause si le patient est vu rapidement, car il ne prsente pas les stigmates visibles du handicap : il marche, il parle, il semble guri. Lanosognosie peut aussi tre source dincomprhension entre une famille ou un entourage qui constate des difficults et un patient qui ne les comprend pas.

Troubles cognitifs des TCC Syndrome frontal neurologique : grasping, comportement dutilisation transitoire. Syndrome dysexcutif cognitif. Troubles attentionnels : attention slective/attention divise. Troubles mnsiques. Ralentissement cognitif. Anosognosie. Troubles du comportement.
enfant dont le cerveau aurait plus de capacits de plasticit et dadaptation aprs lsion crbrale. Si le pronostic vital est certainement meilleur chez lenfant, les squelles aprs lsions crbrales diffuses sont graves. Lenfant est un tre en dveloppement qui acquiert sans cesse de nouvelles aptitudes et de nouvelles connaissances. Lenfant possde des acquis dautant plus limits quil est plus jeune au moment de laccident, et ses possibilits de dveloppement ultrieur dpendent de ses capacits dapprentissage. Si celles-ci sont altres du fait du traumatisme crnien, lenfant rcupre au mieux son niveau du moment de laccident, mais ne peut faire de nouvelles acquisitions en fonction de son ge. Lexemple le plus cruel est celui des enfants secous (shaken babies) chez qui on observe mme la stagnation du primtre crnien. Lvaluation des squelles ne peut tre faite que plusieurs annes aprs le traumatisme crnien. La famille doit tre particulirement entoure et elle peut se tourner vers son mdecin traitant ds la phase aigu de laccident. La famille doit faire face, outre un frquent sentiment de culpabilit, au deuil des projets et espoirs quelle fondait sur lenfant en cas de squelles persistantes.

3 mois 1 an. Les plaintes neuropsychologiques les plus frquemment rapportes sont un trouble de la mmoire, des troubles attentionnels et un ralentissement cognitif. Le systme mnsique lui-mme est intgre, mais les troubles de lattention perturbent la slection et le traitement des informations. Ces difficults doivent tre reconnues, leur organicit explique au patient, qui doit tre rassur et bncier ventuellement dune prise en charge de rducation par une orthophoniste permettant de compenser ces difficults. Cette notion de TCC lger tend remplacer le classique syndrome subjectif des traumatiss crniens, dont il a t montr quil navait rien de subjectif mais que lon pouvait mettre en vidence de relles lsions organiques.

Troubles du comportement
Les troubles du comportement sont trs frquents et sont la premire source dincapacit et de handicap des TCC. Ils sont caractriss par une apathie, une difficult de prise dinitiative, qui peut paradoxalement tre associe une dsinhibition, une impulsivit. Les patients peuvent tre incapables dorganiser leur journe, tel ce jeune garon qui au dcours dun TCC grave suivait sa mre dans la maison en lui rptant et maintenant quest ce quon fait . Lirritabilit, lintolrance aux frustrations peuvent entraner une agressivit aboutissant des conduites sociales inadaptes. Ces troubles comportementaux peuvent tre multifactoriels. Ils dpendent bien sr des facteurs lsionnels, cest--dire les troubles cognitifs directement lis aux lsions crbrales et particulirement au dysfonctionnement frontal. Le syndrome dysexcutif, les troubles attentionnels ou mnsiques, ainsi que lanosognosie entranent bien sr des difficults pour organiser son activit. Mais des lments psychopathologiques [5] tels que la personnalit prtraumatique et parfois lhistoire familiale, lexprience traumatique, le traumatisme motionnel, ainsi que des lments sociaux et environnementaux, peuvent participer un degr plus ou moins important aux troubles comportementaux. ce stade, le syndrome dpressif est frquent et justie un traitement spcique. Ces troubles comportementaux, parfois violents, peuvent motiver des consultations, souvent en urgence. Ils peuvent conduire la prescription de neuroleptiques, parfois ncessaire dans ce contexte. Cest la prise en charge des diffrents composants cognitifs, psychologiques et sociaux lorigine du trouble du comportement qui permet damliorer la situation de faon plus durable. Dans certains cas, les patients TCC voluent vers un tableau purement psychiatrique.

Devenir et radaptation des traumatismes craniocrbraux

La priode de radaptation familiale pose souvent des problmes, la modication du comportement du patient ntant pas toujours bien accepte par la famille, quil sagisse de la rduction des initiatives faisant quune personne auparavant volontaire, active, enthousiaste devient passive, ou quil sagisse de dsinhibition ou dagressivit. La poursuite de la rducation aprs le retour au domicile est souvent ncessaire, rducation motrice kinsithrapique et surtout rducation cognitive. En libral, ce sont les orthophonistes qui assurent la rducation des troubles frontaux, attentionnels et mnsiques, aprs lvaluation spcique pratique par un(e) psychologue. Facteur primordial dintgration sociale, la reprise de la conduite automobile est un problme dlicat. Lautorisation de reconduire a rarement t donne ds la sortie de lhpital, et cest lors de la radaptation au domicile quest souleve la question. Elle est bien sr interdite en cas de crise dpilepsie rcente. Dautres squelles telles que lhmianopsie latrale homonyme empchent cette reprise. Enn, les troubles cognitifs attentionnels et dysexcutifs frontaux ne permettent pas au patient de reconduire. Dans tous les cas, aprs un accident neurologique grave, le patient doit obligatoirement passer devant la Commission dpartementale du permis de conduire, la prfecture de police de son dpartement. Cest le seul organisme habilit donner cette autorisation. Le patient se rend lexpertise avec un certicat mdical de son mdecin. Nous avons lobligation lgale dinformer les patients de linterdiction de conduire en labsence de cette autorisation officielle. La radaptation professionnelle pose frquemment problme. Quand les patients exeraient dj une activit professionnelle, si les squelles le permettent, une reprise progressive dans le cadre dun mi-temps thrapeutique peut tre organise avec laccord du mdecin de la Scurit sociale. Il est souhaitable dorganiser avec le mdecin du travail une adaptation du poste de travail, tenant compte des difficults squellaires, comme par exemple viter une activit impliquant

Traumatismes craniocrbraux lgers

Les traumatismes crniens lgers peuvent tre responsables de dysfonctionnements neuropsychologiques qui doivent tre connus et pris en charge. Il existe plusieurs dnitions dun traumatisme crnien lger et lintrt est de faire la part entre le simple coup sur la bote crnienne sans consquence sur son contenu et un rel TCC lger. Pour dnition, on peut retenir quun traumatisme crnien lger peut tre caractris par une perte de connaissance de moins de 20 minutes, une confusion ou une APT de moins de 1 heure, ou un GCS entre 13 et 15. Pour certains auteurs, la simple plainte concernant des troubles de la mmoire et de lattention aprs un traumatisme crnien est en faveur dun TCC lger. Comme dans les TCC graves, le mcanisme lsionnel serait celui de lsions axonales diffuses et le mcanisme de coup de fouet cervical lors dun accident par impact postrieur sur le vhicule est frquent. Lincidence en France est certainement sous-estime et, suivant les tudes, des symptmes persisteraient dans 10 40 % des cas au-del de

Populations particulires
Traumatismes de lenfant [4]
Il faut arrter de croire que le pronostic dun TCC grave de lenfant est favorable parce quil sagit dun

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des situations de double tche, ncessitant des ressources attentionnelles, viter un entourage bruyant ou faire intgrer un nouveau poste de travail ncessitant une formation. Il est ncessaire de demander son accord au patient pour contacter le mdecin du travail car nous sommes tenus au secret professionnel. Les jeunes traumatiss crniens navaient souvent pas dintgration sociale ni de formation professionnelle, et dautres gardent des squelles incompatibles avec la reprise de leur activit antrieure. la suite de la circulaire Bauduret qui montrait le dcit de prise en charge de ces jeunes handicaps, des Units dvaluation, de rentranement, dorientation socioprofessionnelle (UEROS) ont t cres avec lobjectif de favoriser leur intgration sociale et si possible professionnelle. Ces structures sont dveloppes dans la majorit des rgions. Elles permettent distance du traumatisme de faire une valuation des squelles et des capacits prserves, et de proposer un programme de rentranement la vie sociale et si possible professionnelle. La rinsertion professionnelle peut tre faite en travail ordinaire

dans quelques cas, une orientation en milieu protg (Centre daide par le travail) peut aussi tre propose. Dans de nombreux cas malheureusement, lintgration professionnelle nest pas possible.

Conclusion
La survenue dun TCC a des consquences prolonges sur la vie du traumatis lui-mme et de sa famille. Les squelles neuropsychologiques invisibles au premier abord doivent tre prises en compte pour la rinsertion familiale et sociale. La place du mdecin gnraliste au cur mme de la famille lui permet daider le patient retrouver sa place en comprenant ses difficults, en lui expliquant et en les expliquant sa famille. Un travail multidisciplinaire avec les acteurs de la rducation et de la rinsertion permet de mieux faire face ce handicap grave.

Attention aux faux amis Imagerie crbrale : les lsions crbrales des TCC mme svres sont souvent discrtes, voire inapparentes au scanner et mme en imagerie par rsonance magntique. Un scanner crbral normal ou presque ne permet pas de mettre en cause des squelles cognitives svres du TCC. Petit bilan cognitif inadapt : le MMS bien utilis dans les dmences dgnratives nest pas suffisant pour les troubles cognitifs dun TCC. Il nest perturb quen cas de trouble majeur.

Association Union nationale des associations de familles de traumatiss crniens (UNAFTC). 22 bis, rue de Tolbiac, 75013 Paris. Tl : 01 53 80 66 03 . Adresse lectronique : www.traumacranien.org

Pascale Pradat-Diehl : Praticien hospitalier. Mathilde Chevignard : Chef de clinique-assistant. Dominique Mazevet : Praticien hospitalier. K Vassilev : Interne. Service de mdecine physique et de radaptation, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : P Pradat-Diehl, M Chevignard, D Mazevet et K Vassilev. Handicap neuropsychologique aprs traumatisme crnien. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-1510, 2002, 4 p

Rfrences
[1] Bergego C, Azouvi P. Neuropsychologie des traumatismes crniens graves de ladulte. Paris : Frison-Roche, 1995 [2] Cohadon F, Castel JP, Richer E, Mazaux JM, Loiseau H. Les traumatiss crniens de laccident la rinsertion. Paris : Arnette, 1998 [3] Faillot T. Suivi pratique et thrapeutique dun traumatis crnien. Encycl Md Chir (ditions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-1070, 1998 : 1-2 [4] Laurent-Vannier A, Meyer P, Brugel DG. Particularits du traumatisme crnien grave de lenfant. Glossa 1997 ; 58 : 30-36 [5] Oppenheim-Gluckman H. La pense naufrage : clinique psychopathologique des patients crbro-lss. Paris : Anthropos, 2000 [6] Ract C, Vigu B. Traitement mdical des comas traumatiques. Rev Neurol 2001 ; 157 : 701-707

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Incontinence urinaire
M Herry, H Fernandez

es femmes commencent parler de leur incontinence durine responsable dune vraie gne la vie sociale. Comment les examiner, quand et comment les explorer et quels traitements proposer ?

Elsevier, Paris.

Introduction
Lincontinence urinaire est dnie par une fuite involontaire durine par le mat urtral, responsable dune gne la vie sociale. Ce symptme devient un motif de consultation chez les femmes jeunes. Il est assez facilement avou lors de linterrogatoire chez les femmes plus ges. De quelques fuites transitoires aprs laccouchement ou chez des jeunes lles pratiquant des sports de comptition, lincontinence saggrave au fur et mesure des traumatismes obsttricaux. Les mcanismes de la continence saltrent encore la mnopause, imposant souvent le port de garnitures. Limpact psychosocial devient majeur chez les femmes ges : 20 % des patients admis en griatrie le sont pour incontinence. Une prise en charge prcoce rducative, mdicale ou chirurgicale peut amliorer sensiblement la qualit de vie de cette population. La fragilit du systme sphinctrien urtral et la brivet de lurtre sont responsables de la prcarit de la continence fminine. Le diagnostic, le retentissement et, dans une moindre mesure, les chances de succs de la chirurgie, reposent sur linterrogatoire et lexamen clinique. Les examens complmentaires permettent daffiner le diagnostic tiologique et le pronostic des incontinences urinaires complexes.

Deux mcanismes tiopathologiques sont voqus : une altration des mcanismes extrinsques de soutien du sphincter urtral : le col urtral devient hypermobile et bascule en arrire la pousse. Il sagit dune insuffisance anatomique ; une incomptence intrinsque du sphincter aprs dilacration, dvascularisation ou dnervation : on parle alors dinsuffisance sphinctrienne.

Incontinence urinaire par impriosit mictionnelle (urge incontinence)

La fuite urinaire est prcde dun besoin non rpressible duriner. La femme assiste alors, impuissante, une miction le plus souvent complte. Il sagit de mictions imprieuses. un stade de moins, la patiente parvient refrner cette envie : ce sont des impriosits mictionnelles sans fuite. Le besoin est parfois induit par des stimuli sensoriels varis (audition dun robinet ouvert, contact avec leau froide) ou lors de paroxysmes motionnels (peur, colre...). Cette incontinence dorigine vsicale est la consquence de contractions du dtrusor, non inhibes, qui submergent la puissance du sphincter urtral. Parfois, la contraction vsicale est associe un relchement sphinctrien. Le mcanisme invoqu est une instabilit vsicale ou un dysfonctionnement vsico-urtral.

Devant des impriosits mictionnelles, on prcise la possibilit de diffrer la miction, le temps coul entre deux mictions imprieuses, la prsence dun comportement de prvention, type de pollakiurie le plus souvent. Les incontinences urinaires deffort sont classes en trois stades : stade 1 : les fuites surviennent la toux, au rire, lternuement ; stade 2 : les pertes se produisent lors du soulvement de charges, la marche, au changement de position ; stade 3 : les fuites existent ds le moindre effort. Il peut sagir de quelques gouttes ou de vritables mictions incontrlables.

Critres semi-objectifs
Des questionnairess plus ou moins maniables ont t labors pour prciser au mieux le degr de gne fonctionnelle : on senquiert dune rduction des activits professionnelles, mnagres ou sportives. Le calendrier mictionnel prcise, sur 24 heures, les apports hydriques, le volume urin chaque miction, la frquence de ces dernires. Le degr de souillure des protections peut tre prcis par pesage.

Cas complexes
La symptomatologie est plus difficile analyser : un besoin imprieux peut tre dclench par leffort. Des besoins imprieux permanents peuvent masquer une composante deffort. La fuite peut tre goutte goutte, permanente.

Recherche des autres antcdents et des pathologies associes (tableau I)

Antcdents chirurgicaux
Chirurgie proctologique ou colique. Cure de prolapsus par voie vaginale ou abdominale.

Interrogatoire
Type dincontinence
Les fuites sont en jet, intermittentes : deux tableaux sont alors vocateurs.

Tableau I. Interrogatoire.
Prciser le type dincontinence : incontinence urinaire deffort incontinence par impriosit mictionnelle incontinence urinaire complexe valuer le degr de gne fonctionnelle Prciser les antcdents mdicochirurgicaux

valuation de la gne fonctionnelle

Elle repose sur des critres subjectifs et semi-objectifs.

Elsevier, Paris

Incontinence urinaire deffort (stress urinary incontinence)

La fuite survient lors de conditions dhyperpression abdominale : toux, rire, ternuement, course, marche rapide, lever, monte descalier. Le synchronisme entre les deux actions est total.

Critres subjectifs
Linterrogatoire indique la frquence des symptmes et leur degr de svrit.

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Cure chirurgicale dincontinence urinaire. Hystrectomie ou chirurgie pelvienne majeure pour cancer. On prcise limportance de la gne fonctionnelle avant et aprs lintervention.

Tableau III. valuation de la tonicit des releveurs de lanus.

0 - Pas de contraction palpable 1 - Frmissement sous le doigt 2 - Contraction faible mais certaine 3 - Contraction nette facilement contrarie 4 - Contraction forte mais encore aisment contrarie 5 - Contraction maximale rsistant une opposition forte

Antcdents obsttricaux
Nombre daccouchements voie basse ou csarienne. Poids des nouveau-ns. Forceps. pisiotomie ou dchirure. Incontinence urinaire du post-partum et rducation prinale ventuelle.

Devant une incontinence urinaire deffort, on repositionne manuellement le col vsical, en plaant deux doigts carts au niveau de chaque cul de sac vaginal latral, sans comprimer lurtre. Larrt des fuites lors des efforts de toux est un lment de bon pronostic chirurgical.

Examen neurologique
Il comprend une tude de la sensibilit prinale, un examen des rexes achilens, rotuliens et clitorido-anal (ce dernier peut tre absent chez 30 % de la population fminine sans incidence pathologique). Une incontinence urinaire peut rvler une sclrose en plaques dbutante.

Antcdents mdicaux et pathologies associes

Diabte, affection neurologique, affection rachidienne, toux chronique, syndrome dpressif. On recherche systmatiquement : une pollakiurie, une dysurie associe ; une incontinence aux gaz, aux matires liquides ou solides, une constipation opinitre ; une pesanteur, une douleur vaginale : on prcise le type, la priodicit, les circonstances dclenchantes ; une prescription de traitement hormonal de la mnopause, de traitement antidpresseur .

Bilan urogyncologique
Lexamen clinique comprendra un bilan urogyncologique complet.

Recherche dune rtention chronique durine avec mictions par regorgement

Ce diagnostic doit tre voqu chez les femmes ges ou les malades neurologiques. On peut pratiquer une tude clinique du rsidu postmictionnel par simple sondage.

Apprciation de la trophicit vaginale

La carence hormonale de la femme mnopause favoriserait lincontinence urinaire.

Recherche dune hypermobilit du col vsical

Le col bascule en arrire dans le vagin lorsque lon demande la patiente de pousser, authentiant ainsi la cervicocystoptose dont la dnition exacte est radiologique. Plus rarement, on introduit un coton tige dans lurtre : la pousse, laxe du coton tige shorizontalise.

Examens complmentaires
Examen urodynamique
Il conrme le type dincontinence urinaire suspect cliniquement et expertise un quilibre sphinctrien qui conditionne le pronostic. Il comporte trois temps : une dbitmtrie ; une cystomanomtrie couple la mesure de la pression abdominale ; une mesure statique et dynamique de la pression urtrale.

Examen clinique
Il authentie une incontinence urinaire deffort : vessie moiti remplie, on demande la patiente, en position couche, de tousser pour reproduire la fuite. Si le test est ngatif, il est rpt, patiente en position assise, puis debout, un pied surlev.

Recherche dune cystocle

Elle correspond une chute de la vessie en arrire, entranant ainsi un droulement de la partie haute du vagin antrieur (zone non strie du vagin). La cystocle peut tre prsente ds linspection ou napparatre qu la pousse. Il est ncessaire de dprimer le vagin postrieur avec une des deux valves du spculum pour la mettre en vidence. Une cystocle peut masquer une incontinence urinaire : la courbure de lurtre est modie, un effet pelote est ralis. La rduction manuelle ou par une valve de spculum de cette cystocle est indispensable pour dmasquer lincontinence urinaire.

Diagnostic diffrentiel
Lexamen clinique permet dliminer ce qui nest pas une incontinence urinaire (tableau II).

Cystomanomtrie
Une incontinence urinaire par impriosit est conrme par la cystomanomtrie. Des contractions vsicales de plus de 15 cm deau damplitude apparaissent bas volume de remplissage. On prcise leur frquence et leur amplitude. Cette contraction peut tre associe une relaxation urtrale rexe, alors quune contraction vsicale devrait induire une rponse sphinctrienne. Cette rponse insuffisante ou trop tardive est donc responsable des fuites. On distingue schmatiquement : des contractions amples, avec un bon tonus sphinctrien, justiciables dun traitement mdical ; des contractions de faible amplitude, associes une hypotonie sphinctrienne, dont le traitement est davantage rducatif.

Pertes dorigine vaginale

Hydrorrhe intermittente. Fistule vsico-utrine ou vsicovaginale : lexamen doit tre pratiqu vessie pleine pour authentier la stule.

Recherche dautres lments de prolapsus

Hystroptose : le col utrin atteint le tiers infrieur du vagin (type I), affleure la vulve (type II) ou sextriorise (type III) la pousse. Rectocle : un droulement de la paroi postrieure du vagin, accompagn dune saillie du rectum est recherche en dprimant la vagin antrieur avec une valve de spculum. lytrocle : souvent prsente en cas de prolapsus rcidiv, elle est difficile diffrencier cliniquement dune rectocle.

Fuites postmictionnelles
Lexamen retrouve une poche sous-urtrale. Il existe des antcdents de chirurgie urtrale.

Tableau II. Examen clinique.

liminer : pertes vaginales fuites postmictionnelles Mettre en vidence la fuite durine Prciser les lments du bilan urogyncologique : trophicit vaginale mobilit du col vsical prolapsus associ testing des releveurs de lanus manuvre de Bonney examen neurologique

Urtromanomtrie
Les chances de succs dun traitement chirurgical de lincontinence urinaire deffort sont apprcies par lurtromanomtrie. Lurtromanomtrie statique dtermine la pression efficace du sphincter urtral, encore dnomme pression de clture... Sa valeur normale est de 100 cm deau moins lge . Un rsultat infrieur 30 cm deau traduit une atteinte intrinsque svre du sphincter urtral ou

Testing des muscles releveurs de lanus

On note leur trophicit. Leur puissance est cote de 1 5 (tableau III).

Manuvre de Bonney
Il faut toujours valuer les chances de succs dune cure chirurgicale de lincontinence par la manuvre de Bonney.

Incontinence urinaire - 3-1270

insuffisance sphinctrienne. Cest un lment de mauvais pronostic : le taux dchec chirurgical est de 6 % [2] quand la pression est plus de 50 cm deau, contre 70 % quand la pression de clture est infrieure 30 cm deau. Lurtromanomtrie dynamique value le diffrentiel de pression entre la vessie et lurtre lors des efforts de toux. Lexistence dun dfaut de transmission des pressions devrait correspondre la prsence dune cervicocystoptose. Ce test nest plus ralis par certaines quipes, en raison du manque de corrlation entre lexamen clinique et lexamen urodynamique, de la faible sensibilit et de la mauvaise reproductibilit de cet examen.

Tableau IV. Traitement de lincontinence urinaire par mictions imprieuses.

Suppression des pines irritatives Infection urinaire Lithiase ou tumeur vsicale Fcalome Traitement mdical de linstabilit vsicale Anticholinergiques : oxybutynine (Ditropant, Driptanet : 1 3 comprims/j) Myorelaxants (Urispast : 3 6 comprims/j) Inhibiteurs calciques (Adalatet : 1 2 comprims/j) Anti-inammatoires non strodiens (Ponstylt : 2 comprims 3 fois/j) Rducation prinale et comportementale

Chirurgie
Le principe est de soutenir le col vsical par un point xe sur lequel il vient se xer et se fermer lors des efforts avec hyperpression abdominale. Les techniques les plus usites sont : les colposuspensions rapprochant le col vsical du ligament de Cooper (procd de Burch) ou du prioste rtrosymphysaire (Marshall Marchetti) ; les frondes sous-cervicales utilisant une bandelette aponvrotique (opration de Gbell-Stckel). En labsence dinsuffisance sphinctrienne, le taux de succs 1 an est de 80 % 90 % [3]. Les techniques de colposuspension par voie basse seule ou par injection sous-cervicale de biomatriaux sont moins efficaces. La chirurgie, si elle corrige labsence de soutnement du col vsical, namliore pas la qualit intrinsque du sphincter. Devant une insuffisance sphinctrienne svre, se discutent une fronde sous-cervicale ou limplantation dun sphincter articiel.

Dbitmtrie Elle renseigne sur la pression mictionnelle. Une vessie hypocontractile compensera mal la dysurie induite par lintervention : le tableau pourra voluer vers une rtention ou des mictions par regorgement. Lexamen urodynamique prcise enn les mcanismes dune incontinence urinaire complexe ou rcidive.

Tableau V. Traitement de lincontinence urinaire deffort.

Rducation prinale strognothrapie locale et gnrale si patiente mnopause Chirurgie
2,5 5 mg 3 fois/j permettent une relaxation du dtrusor. Ils sont contre-indiqus en cas de glaucome ou de myasthnie. Les effets secondaires sont une scheresse de la bouche, une constipation et trs rarement des pisodes de confusion mentale. Inhibiteurs calciques : Adalatet 10 20 mg/j. Ils sont utiliss quand les anticholinergiques sont contre-indiqus ou inefficaces. Anti-inammatoires non strodiens : Ponstylt 2 comprims 3 fois/j. Myorelaxants : Urispast 3 6 comprims/j. Ils sont de moindre efficacit. Benzodiazpines (Valiumt) : elles potentialisent laction des anticholinergiques avec lesquels elles peuvent tre associes.

Cystoscopie
Elle est indispensable au bilan tiologique dune incontinence urinaire par impriosit. Elle permet de mettre en vidence une lithiase, une tumeur vsicale, une stnose urtrale organique ou fonctionnelle. Les instabilits sensorielles au froid ou leau, les causes psychognes ne sont que des diagnostics dlimination. Une instabilit vsicale peut tre le tmoin dune affection grave, explorer avant tout traitement mdical.

Cas particuliers
Incontinence urinaire du post-partum : elle associe le plus souvent une hypermobilit cervicale et, dans les cas les plus graves, une insuffisance sphinctrienne. Le traitement est rducatif ; 1 % des femmes prsentent une incontinence de grade 3, 1 an aprs le premier accouchement [4], 10 15 % souffrent dune gne pisodique [1]. Chez la femme mnopause, lstrognothrapie locale et gnrale a une action trophique sur la muqueuse urtrotrigonale. Cest un traitement dappoint. Prsence dun prolapsus associ : il doit tre corrig dans le mme temps chirurgical que lincontinence, sous peine dinduire une instabilit vsicale postopratoire.

Colpocystogramme
Cest un examen spcique de la statique pelvienne. Il permet le bilan dun prolapsus complexe, chez des patientes dj opres. Il est inutile devant une incontinence urinaire isole.

Rducation
Une rducation peut tre indique. Grce aux techniques de biofeedback, la patiente apprend prvenir et inhiber les contractions vsicales par une contraction prinale. La rducation comportementale agit sur les habitudes mictionnelles et le mode de vie, la relaxation permet une prise de conscience du schma corporel. Ce sont des traitements dappoint.

Examen cytobactriologique des urines

Une infection urinaire peut tre responsable dimpriosits mictionnelles.

Traitement
Il est la fois tiologique et symptomatique, en fonction des tableaux cliniques (tableau IV).

Conclusion
Le bilan dune incontinence urinaire est avant tout clinique. Lincontinence urinaire deffort mrite dtre dpiste et traite, mme chez une femme jeune, alors que la symptomatologie est encore discrte. Le traitement de choix est la rducation prinale. En pri- ou postmnopause, alors que lincontinence devient plus invalidante, la chirurgie donne dexcellents rsultats. Les incontinences urinaires avec insuffisance sphinctrienne svre demeurent de mauvais pronostic. La mise en place dun sphincter articiel est une voie de recherche. Les instabilits vsicales, en particulier chez la femme ge, rpondent bien aux anticholinergiques dont la tolrance est bonne.

Incontinence urinaire deffort (tableau V)

Rducation prinale
Cest une prise de conscience de la musculature prinale et de la faon de sen servir. Lacquisition du verrouillage prinal leffort permet de diminuer les fuites durine quand lincontinence est peu svre. Elle fait appel deux techniques : llectrostimulation fonctionnelle : elle ractive les muscles prinaux et augmente leur rsistance la fatigue musculaire ; la kinsithrapie active, contre rsistance, associe au biofeeback : elle rend la patiente capable de contracter le prine volontairement.

Incontinence par mictions imprieuses

Suppression des pines irritatives
Le traitement est dabord celui des ventuelles pines irritatives : infection urinaire ; lithiase ou tumeur vsicale ; fcalome.

Traitement mdical de linstabilit vsicale

Anticholinergiques : oxybutynine (Ditropant, Driptanet) dose progressivement croissante de

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Martine Herry : Ancien chef de clinique-assistant, dpartement mre-enfant, institut mutualiste Montsouris, 42, boulevard Jourdan, 75014 Paris, France. Herv Fernandez : Professeur des Universits, praticien hospitalier, service de gyncologie-obsttrique, hpital Antoine-Bclre, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92141 Clamart cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Herry et H Fernandez. Incontinence urinaire. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-1270, 1998, 4 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Introduction la notion de handicap

P Pradat-Diehl, H Chardonneraux, D Mazevet

e handicap appartient au domaine social de la sant, et ncessite pour son apprciation une collaboration troite entre mdecins et services sociaux. Il rsulte de linteraction entre lenvironnement et les dciences et incapacits.

2002 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : handicap, Cotorep, classication internationale des handicaps, incapacit, dcience.

Introduction
Le handicap nappartient pas directement au domaine mdical, mais au domaine social de la sant. Linteraction avec le milieu mdical est cependant trs forte, car le handicap est le plus souvent la consquence sur la vie personnelle et sociale dune maladie ou dun accident. Ce concept de handicap fonctionnel tend slargir progressivement, pour ne plus concerner uniquement les dciences ou dsavantages physiques (handicap moteur, visuel) ou psychiques, mais galement les difficults uniquement sociales (le handicap du chmage). En France, la loi dorientation du 30 juin 1975 constitue le fondement juridique en matire de handicap. Au plan international, lOrganisation mondiale de la sant (OMS) est lorigine de la classication internationale des handicaps (CIH).

lenqute de lInstitut national des statistiques et des tudes conomiques (Insee) de 1980, plus de cinq millions de personnes dclaraient une gne dans la vie quotidienne, et environ 800 000 personnes vivaient au domicile avec un handicap lourd. En 1987, dans les mnages soumis limpt, 1 200 000 personnes possdaient une carte dinvalidit.

Tableau I. Classication internationale des handicaps.

Les dciences 1. dciences intellectuelles 2. autres dciences du psychisme 3. dciences du langage et de la parole 4. dciences auditives 5. dciences de lappareil oculaire 6. dciences des autres organes 7. dciences du squelette et de lappareil de soutien 8. dciences esthtiques 9. dciences des fonctions gnrales, sensitives, ou autres dciences Les incapacits 1. incapacits concernant le comportement 2. incapacits concernant la communication 3. incapacits concernant les soins corporels 4. incapacits concernant la locomotion 5. incapacits concernant lutilisation du corps dans certaines tches 6. maladresses 7. incapacits rvles par certaines situations 8. incapacits concernant des aptitudes particulires 9. autres restrictions dactivits Les dsavantages 1. dsavantage dorientation 2. dsavantage dindpendance physique 3. dsavantage de mobilit 4. dsavantage doccupations 5. dsavantage dintagration sociale 6. dsavantage dindpendance conomique 7. autres dsavantages
lexcution de la tche. Il faut aussi tenir compte, dans lvaluation de lincapacit, des difficults dexcution de la tche, de la lenteur et de la fatigue qui en dcoulent. Le handicap proprement dit , appel aussi dsavantage social, correspond la limitation ou la rduction dun rle social normal, cest--dire en rapport avec lge, le sexe, les facteurs sociaux et culturels. Il concerne la place de lindividu dans la famille et la socit. Il rsulte de linteraction entre lenvironnement social et les dciences et incapacits. Les limitations rsultent de la dcience

Classification des handicaps

Classication internationale des handicaps
Les maladies sont rpertories dans la classication internationale des maladies (CIM 10) , qui ne prend pas en compte lindividu et les consquences sur sa vie personnelle. La CIH [1], ou modle de Wood, permet une approche synthtique des consquences des maladies et dveloppe les concepts de dcience, dincapacit, et de handicap proprement dit, aussi appel dsavantage social (tableau I). La dcience est dnie par une perte de substance ou altration dune structure ou fonction psychologique, physiologique, ou anatomique . Cest lextriorisation dun tat pathologique qui se manifeste le plus souvent au niveau dun ou de plusieurs organes. On va ainsi retrouver des dciences motrice, sensorielle, de communication Lincapacit est la rduction partielle ou totale de la capacit accomplir une activit dune faon normale, ou dans les limites de la normale pour un tre humain . Elle concerne notamment la capacit accomplir une activit de la vie quotidienne, telle que la toilette, lhabillage, lalimentation, la prparation des repas. Elle peut sinscrire dans des champs plus larges, et concerner la capacit communiquer avec les autres, sorganiser Il dcoule de cette notion dincapacit celle de dpendance, cest--dire la ncessit de recourir une aide pour accomplir une tche. Ainsi, on peut distinguer diffrents degrs de svrit de lincapacit, allant de labsence dincapacit un besoin daide plus ou moins important dans

pidmiologie
Les trois causes de handicap [3] sont les accidents, les maladies congnitales (cause la plus frquente de handicap chez lenfant), et les maladies (principalement aprs 50 ans). Les handicaps peuvent ne pas tre stables, mais susceptibles dvolution (soit damlioration soit daggravation). Lvolutivit du handicap dpend souvent de sa cause. Il peut tre stable (par exemple une paraplgie aprs traumatisme mdullaire), ou susceptible de saggraver du fait du caractre volutif de la maladie (trouble de la marche dune sclrose en plaques saggravant progressivement jusqu la ncessit de recours au fauteuil roulant). Enn certains handicaps sont transitoires et rgressent avec la gurison de la pathologie causale. Diffrentes sources et diffrents outils permettent dvaluer le nombre de personnes handicapes vivant en France [4]. On peut valuer de faon globale que 6,5 % de la population franaise prsenterait un handicap permanent, soit 4,5 % de la population avant 65 ans et 20 % aprs. Dans

3-1480 - Introduction la notion de handicap

conjugue avec les conditions de lenvironnement. Si on prend lexemple dun patient paraplgique, il prsente une dcience motrice et une incapacit de locomotion. Limportance de son dsavantage de mobilit, dintgration sociale dpend cependant de laccessibilit de la ville o il se trouve. Il pourra sans difficult utiliser les transports en commun pour se rendre son travail ou des loisirs, dans une ville o lenvironnement est adapt aux fauteuils roulants. En revanche, ses dplacements en ville seront trs limits dans une ville o seuls des escaliers permettent laccs au mtro, o les trottoirs ne sont pas surbaisss, o des voitures sont gares par commodit sur les emplacements rservs aux handicaps.

termes remplacent ceux dincapacit et dsavantage, en incluant les expriences positives. Les limitations dactivit dsignent les difficults que rencontre une personne dans lexcution de certaines activits. Les restrictions de participation dsignent les problmes quune personne peut rencontrer en simpliquant dans une situation de vie relle.

linvalidit de troisime catgorie reconnat en outre la ncessit de la prsence constante dune tierce personne. Le montant de la pension dinvalidit dpend du salaire antrieur et de la catgorie dinvalidit. Il est l encore plafonn.

Organismes sociaux et personnes handicapes

Deux organismes sont particulirement impliqus dans laide aux personnes malades ou handicapes.

Commission technique dorientation et de reclassement professionnel (Cotorep)

La Cotorep a t cre par la loi dorientation du 30 juin 1975. Cet organisme est le passage oblig pour la reconnaissance du handicap, pour bncier des mesures particulires offertes en matire de formation professionnelle et demploi, ainsi que pour la dtermination dun taux dinvalidit et lattribution dallocations spcialises. Cest un organisme dpartemental, comptent pour recevoir les demandes des personnes handicapes adultes de plus de 20 ans, ou exceptionnellement de 16 ans. Un organisme quivalent existe pour les enfants handicaps : la Commission dpartementale dducation spciale (CDES). La Cotorep est divise en deux sections spcialises : la premire section concerne linsertion professionnelle. Elle permet le bilan des aptitudes professionnelles, une orientation professionnelle en milieu protg ou en milieu ordinaire, et une reconnaissance de travailleur handicap (RTH). La Cotorep ne fournit pas demploi aux personnes handicapes ; la deuxime section dtermine le taux dinvalidit en fonction dun barme. De ce taux dpend lattribution ventuelle dune carte dinvalidit, lattribution dallocations, du macaron de grand invalide civil, ainsi que lorientation en tablissement daccueil ou dhbergement. Les procdures de dossier auprs de la Cotorep sont trs longues, du fait de lengorgement des dossiers et aussi du fait que, si la Cotorep est lorganisme dcideur pour lattribution des prestations sociales, il nest pas lorganisme payeur. Les dossiers accepts par la Cotorep doivent ensuite tre transmis aux Caisses dallocations familiales ou au Conseil rgional.

chelles dvaluation des handicaps

Ces diffrents niveaux de handicap peuvent tre mesurs par des chelles standardises. Les plus connues sont les chelles dincapacit qui dcrivent lautonomie dans la vie quotidienne. Les plus utilises sont lchelle de Barthel et la mesure dindpendance fonctionnelle (MIF). Des chelles spciques une population ont pu tre dveloppes, en particulier en population griatrique. Toutes ces chelles ont comme point commun la description de lautonomie dans les actes simples de la vie quotidienne tels que la toilette, lhabillage, la prise des repas, les dplacements, lautonomie sphinctrienne. Le niveau de handicap proprement dit est beaucoup plus difficile mesurer individuellement, car, si on reprend sa dnition, le rle social est trs diffrent suivant les individus. Les chelles de qualit de vie tendent se dvelopper, pour prendre en compte la vision subjective du patient sur ses propres limitations.

Scurit sociale
En cas de maladie ou daccident, les frais de soins sont couverts par la Scurit sociale, la condition que des droits soient ouverts. La cration de la couverture mdicale universelle (CMU) a permis dlargir le nombre de personnes pouvant bncier de cette prise en charge. Si le patient exerait une activit professionnelle au moment de larrt de travail, condition quun temps de travail suffisant ait t atteint, des indemnits journalires sont verses pour une dure de 3 ans au maximum. Elles correspondent 50 % du salaire plafonn. Aprs ces 3 ans, le patient peut tre mis en invalidit (tableau II), selon trois catgories : linvalidit de premire catgorie reconnat la diminution des capacits de travail, et est verse en cas de reprise du travail temps partiel, la rduction du temps de travail tant due au handicap ; linvalidit de deuxime catgorie reconnat lincapacit dexercer une activit professionnelle, en notant que stricto sensu pour la Scurit sociale il sagit bien de la capacit exercer une activit professionnelle et non son activit professionnelle ;

Nouvelle classication : la CIH-2

La premire CIH doit tre bien connue, car elle est largement utilise pour communiquer avec les organismes sociaux. Cependant, lOMS a mis au point et vient de publier une nouvelle classication, la CIH-2 [5], dont lutilisation est encore restreinte mais qui remplacera certainement terme la premire classication. La CIH-2 est constitue de deux parties, comprenant chacune deux composantes : partie 1 : fonctionnement et handicap : fonctions organiques et structures anatomiques ; activit et participation ; partie 2 : facteurs contextuels : facteurs environnementaux ; facteurs personnels. la diffrence de la premire classication qui sexprimait uniquement en termes ngatifs (dcience, incapacit, handicap), dans la CIH-2, chaque composante peut tre exprime dabord en termes positifs (fonctionnement, activit, participation). Les fonctions organiques sont dnies par les fonctions physiologiques des systmes organiques, y compris les fonctions psychologiques et les structures anatomiques, les parties anatomiques du corps, des organes, des membres et leurs composants. Les dciences dsignent les problmes des fonctions organiques ou des structures anatomiques. Lactivit est lexcution dune tche par une personne, et la participation, limplication dune personne dans une situation de vie relle. Ces

Tableau II. Les diffrentes invalidits et incapacits .

Il ne faut pas confondre les catgories et les pourcentages dinvalidit, invalidit et incapacit ! Les patients naviguent parmi diffrents systmes sociaux, totalement impermables les uns aux autres, qui utilisent des termes identiques, mais sans recouvrement. Comment comprendre quun mme patient soit 80 % dinvalidit et en mme temps 30 % pour un autre organisme ? Il coexiste : 1. linvalidit de la Scurit sociale. Aux termes des 3 annes darrt de travail, en cas de rduction des capacits de travail, il peut tre dcid dune mise en invalidit qui entrane le versement dune rente. Il existe trois catgories dinvalidit ; 2. le pourcentage dinvalidit de la Cotorep dtermin partir du barme de cette institution permet lattribution des cartes dinvalidit... Le taux de 80 % dinvalidit est crucial car il permet daccder en particulier la carte dinvalidit ; 3. le taux dincapacit permanente partielle (IPP), de nouveau dans le systme de la Scurit sociale, est utilis en cas daccident du travail, et est x en fonction du barme spcique daccitent du travail ; 4. le taux dIPP en cas daccident du travail couvert par un contrat dassurance ou tiers responsable est dtermin en expertise mdicale suivant un autre barme...

Mdecin et handicap
Comment remplir le certicat mdical de la Cotorep
Le dossier Cotorep comprend un dossier technique et un certicat mdical. Le dossier technique note des informations dtat civil et prcise les demandes. Ce premier dossier est rempli par la personne handicape ou sa famille, si possible avec laide dune assistante sociale. Larrive de limprim bleu du certicat mdical est signe dun surcrot de travail pour le mdecin, mais il ne sagit pas dun acte administratif inutile et pnible. Cest au contraire un acte mdical primordial qui peut dterminer la vie du patient. Le certicat mdical est une pice capitale du dossier. La qualit des informations fournies permet au patient davoir toutes ses chances pour faire aboutir son dossier. Le mme imprim est utilis pour les deux sections, mais il faut le plus souvent faire une demande spare pour chaque section.

Introduction la notion de handicap - 3-1480

Il faut imprativement : savoir pourquoi on le remplit. Est-ce pour une demande de carte dinvalidit o lon va dabord dcrire les incapacits, ou pour une demande professionnelle dans laquelle il sera aussi ncessaire dinsister sur les comptences prserves ? dcrire les consquences fonctionnelles en vie quotidienne, plutt que donner seulement des diagnostics pathologiques bruts. Cest le trouble de la marche avec rduction du primtre de marche, lincapacit de faire sa toilette seul ou sans gne qui justient de linvalidit, qui vont dterminer le taux dinvalidit, et non le diagnostic daccident vasculaire crbral (AVC) ni mme celui dhmiplgie. Il ne faut pas oublier de signaler les troubles cognitifs attentionnels et mnsiques qui sont susceptibles, quand ils existent, de mettre le patient en danger. De mme, il est important de faire apparatre les dciences associes, par exemple lpilepsie secondaire dans le cas dun AVC, ou la pathologie cardiaque associe. Faire le point des incapacits dues une pathologie est un exercice difficile, auquel les tudes

mdicales napportent pas de formation directe. Chacun a appris reconnatre les signes qui permettent le diagnostic de la maladie, mais il faut ici apprcier quelles peuvent tre ses consquences dans la vie au quotidien du patient.

consquences trs svres en termes de qualit de vie des patients, avec un risque majeur disolement social.

Reconnatre le handicap
Toutes sortes de handicaps existent, les plus connus et extrioriss tant les dciences visuelles ou auditives, ou la dcience motrice du paraplgique [2]. Cependant, des handicaps moins vidents existent et doivent tre pris en compte. Le handicap des traumatiss crniens d une inadaptation comportementale est invisible . La lombalgie chronique nest pas seulement une maladie soigner, avec plus ou moins de succs, mais doit aussi tre aborde dans sa dimension dincapacit soulever des objets, changer de position, marcher, ou dintolrance leffort. Les consquences dintgration sociale sont majeures pour laccs au travail ou aux loisirs. Lincontinence urinaire , dcience et incapacit, a des

Conclusion
La collaboration troite avec les services sociaux, et en particulier les assistantes sociales, est absolument indispensable pour faire le lien entre mdical et social. Seules les assistantes sociales peuvent faire le bilan social de chaque personne, permettant dvaluer les droits possibles dans le mandre des rglementations et de leurs exceptions. Les mdecins spcialistes en mdecine physique et de radaptation peuvent intervenir en collaboration avec les mdecins libraux pour la prise en charge des personnes handicapes, non seulement pour la prise en charge en rducation la priode aigu, mais aussi dans le suivi de radaptation familiale et sociale.

Pascale Pradat-Diehl : Docteur, praticien hospitalier. Hlne Chardonneraux : Assistante socioducative. Dominique Mazevet : Docteur, praticien hospitalier. Service de mdecine physique et de radaptation, hpital Piti-Salptrire, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : P Pradat-Diehl, H Chardonneraux et D Mazevet. Introduction la notion de handicap. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-1480, 2002, 3 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Lombalgie chronique commune

M Morel-Fatio, P Vassel

e traitement de la lombalgie chronique commune doit sinscrire dans une logique dincitation au maintien dactivits, liminant le repos du rpertoire des moyens thrapeutiques.

2002 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : lombalgie commune, incapacit, radaptation, douleur chronique.

Introduction
Le diagnostic de lombalgie commune est un diagnostic dlimination dune cause lsionnelle spcique. Il est bas sur linterrogatoire ; lexamen physique ne fait que le conrmer, en labsence dlments cliniques symptomatiques. Ce diagnostic ne peut rendre compte de la grande variabilit des modes de prsentation, des consquences fonctionnelles et de leur volution. On ne peut aborder le lombalgique et son incapacit uniquement en termes de lsion et de douleur, mais dans un modle considrant la fois les composantes physique, psychologique et sociale et leurs interactions. Ce modle bio-psycho-social sest progressivement impos comme cadre dvaluation et de traitement du lombalgique chronique. La lombalgie commune est une douleur, sans spcicit lsionnelle, dont lessentiel des manifestations morbides se limite la plainte douloureuse et des limitations de mobilit. Le problme central rside dans le dpistage prcoce des risques dincapacit vis--vis du travail et des consquences socioconomiques qui lui sont associes. Tout lombalgique la phase aigu doit tre considr comme un lombalgique chronique potentiel et trait comme tel ds le dbut. Il a t montr quune attitude mdicale inadquate dans les premiers jours suivant lapparition dune lombalgie peut, chez certains sujets, favoriser une volution ultrieurement dfavorable. Savoir reconnatre une lombalgie commune chronique est simple, traiter lincapacit qui en rsulte est plus complexe et demande de la part du praticien une bonne connaissance des diffrents systmes impliqus dans la radaptation face une douleur persistante invalidante : somatique, psychologique, social et professionnel. Le message mdical doit tre positif et rassurant, soulignant le caractre bnin de cette affection, corrigeant prcocement des croyances et convictions dysfonctionnelles vis--vis de sa douleur. Amener le patient accepter et comprendre le bien-fond dune telle approche nest pas tche aise et rclame un savoir-faire. La relation avec un lombalgique chronique peut tre dlicate du fait de son agressivit induite par les frustrations, les checs successifs, les avis divergents... La relation est

toujours facilite lorsque le thrapeute montre clairement au patient quil croit sa douleur et quil fait preuve dempathie. Un fonctionnement pluridisciplinaire en rseau, runissant lensemble des intervenants (mdecins traitants, mdecins spcialistes, kinsithrapeutes...) qui partagent un minimum des concepts communs, permet une cohrence dans les avis lors de lvaluation et dans les stratgies thrapeutiques proposes aux patients autour de principes communs de ractivation.

pidmiologie et facteurs de risque de chronicisation des lombalgies

Dnition
La lombalgie commune chronique se dnit par : sa topographie ; elle stend du rachis lombaire (D12 S1) aux crtes iliaques, irradiant parfois vers les fesses et la face postrieure des deux cuisses sans dpasser les genoux ; son prol volutif, qui permet de distinguer : lpisode isol (aigu : infrieur 7 jours) ; la forme continue et la forme rcurrente (subaigu : entre 7 jours et 3 mois) ; la forme chronique, voluant depuis plus de 3 mois ; labsence dune lsion organique symptomatique spcique dune maladie ; elle est classiquement attribue un dsordre mcanique rsultant de laltration physiologique normale des structures du segment mobile intervertbral, sans que lon puisse tablir de faon prcise la responsabilit de telle lsion ou dfaut anatomique. [Daprs Clinical Practice Guideline , Accident Rehabilitation and Compensation Insurance Corporation of New Zeland and the National Health Commitee, Wellington, New Zealand, 1997].

Pour la pratique quotidienne

Dnir la lombalgie ; avant dinstaurer un programme de radaptation, il faut avoir vri les lments suivants [synthse guide line Accident Rehabilitation and Compensation Insurance of New Zeland and the National Health Commitee, Nouvelle-Zlande 1997].

Distinguer : la lombalgie aigu : commune ; gurison spontane dans la majorit des cas ; la meilleure prise en charge associe explications (et rassurance), conseils de maintien dactivit et attente de normalisation rapide ; la meilleure prise en charge repose, si ncessaire, sur des antalgiques simples et/ou des manipulations ; la meilleure prise en charge repose sur une incitation limiter le repos couch moins de 2 jours ; la lombalgie rcurrente : commune, bnigne ; probablement mieux traite si on traite chaque pisode comme un pisode de lombalgie aigu ; la lombalgie chronique : une cause majeure dincapacit qui peut amener un individu la misre et au chmage ; de traitement trs difficile ; plus facile prvenir qu traiter ; souvent associe des facteurs psychosociaux. Reprer les facteurs de risque : facteurs de risque physique ( drapeaux rouges ) ; ces signes requirent une intervention approprie et rapide lorsquils sont associs une douleur lombaire : signes vocateurs dun syndrome de la queue-de-cheval (rtention urinaire, symptmes et signes neurologiques dcitaires bilatraux, anesthsie en selle) ; traumatisme signicatif ; perte de poids ; antcdent de cancer ; vre ; usage de drogues par voie intraveineuse ; usage de corticodes ; ge suprieur 55 ans ou infrieur 20 ans ; douleurs aggraves par le dcubitus ; douleurs nocturnes svres ;

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facteurs de risques psychosociaux ( drapeaux jaunes ) ; ces lments peuvent identier les risque dincapacit long terme, avec perte demploi due la lombalgie, et altration de la qualit de vie ; ces signes requirent une prise en charge cognitive et comportementale approprie pour atteindre les buts fonctionnels xs : attitudes et croyances relatives la lombalgie ; comportements inadapts ; compensations attendues ; rsultat du diagnostic et traitement ; facteur motionnel ; facteur familial. Dnir avec le patient le cadre thrapeutique. Au terme de cette phase dinvestigation, le diagnostic mdical de lombalgie commune chronique doit tre nonc et expliqu au patient. Dans leur pratique, les diffrents thrapeutes doivent intgrer le fait maintenant largement dmontr de la faible corrlation entre lintensit de la douleur, la lsion et lincapacit. Lnonc de ce diagnostic permet : de faire part au patient : du pronostic mdical de bnignit somatique (rsolution spontane quel que soit le traitement en 6 semaines dans 80 % des cas) ; du pronostic fonctionnel ; lobjectif nest pas la gurison sans douleur mais le maintien dun niveau fonctionnel optimal, en amliorant sa tolrance la douleur ; ds le stade initial, de dvelopper une dmarche pdagogique dinformation de la situation mdicale du patient dbouchant sur des attitudes pratiques : description des mcanismes tiopathogniques de ces douleurs, les attitudes d vitement qui concourent aggraver lincapacit ; denvisager la logique thrapeutique, qui nest pas curative, mais vise dvelopper les capacits adaptatives du patient ; de favoriser une dmarche thrapeutique en rseau vitant leffet iatrogne dattitudes contradictoires des diffrents intervenants. Le diagnostic mdical ne permet pas : didentier clairement la lsion tissulaire ou le dfaut anatomique, et donc de pouvoir proposer un traitement spcique, mais davoir recours un traitement global ; danalyser les mcanismes de lincapacit fonctionnelle ; dexpliquer les diffrentes modalits dexpression de la plainte douloureuse.

Vingt-cinq pour cent des lombalgiques consomment 90 % du cot global du mal au dos. En France, les cots mdicaux directs reprsentent environ 1,6 % des dpenses dassurance maladie et 0,1 % du produit intrieur brut. Les cots indirects reprsentent cinq dix fois les cots directs. De nombreux facteurs de risque de passage la chronicit ont t individualiss. Parmi ceux-ci, soulignons ceux qui devraient inuencer notre pratique mdicale : un tiers des patients lombalgiques non spciques vont passer la chronicit parce que lnonc du diagnostic initial utilisait lors de la premire semaine darrt de travail une terminologie faisant rfrence abusivement un diagnostic spcique (hernie discale...) ; ces donnes soulignent limpact iatrogne de certaines formulations du langage mdical, surtout lorsquelles sont associes des recommandations de restriction dactivit ; facteurs de risques psychosociaux ou socioconomiques : ge suprieur 40 ans ; salaire mensuel bas, faible qualication, travail peu motivant et stressant ; situation familiale difficile ; conit li lindemnisation dun accident de travail.

Stade dinstabilit
Lvolution se fait progressivement et naturellement vers un pincement du disque (perte en eau du noyau) responsable dun bombement de lannulus autour des plateaux vertbraux (protrusion discale objective sur le scanner), aboutissant progressivement une laxit discoligamentaire, facteur dinstabilit du trpied. Linstabilit rend le rachis plus vulnrable aux traumatismes (douleurs ligamentaires ou articulaires postrieures). Elle rend compte dune part des lumbagos rcidivants par accrochage des articulaires postrieures, ralisant ce niveau de vritables entorses, et par ailleurs des douleurs d insuffisance discale , se manifestant en position prolonge et au changement de position, traduisant la mise en contrainte des surfaces articulaires en extension, rotation, inclinaison, et qui se rduisent en exion par rduction de ces contraintes.

Stade de stabilit
Le pincement des apophyses articulaires (blocage, douleur) et la production dostophytes, processus dgnratifs (constructifs et destructifs), peuvent aboutir progressivement : une ankylose relative du segment mobile, immobilisant le segment mobile douloureux ; un rtrcissement canalaire (ostophytes intracanalaires et foraminaux, saillie de lannulus, ossication dune hernie), qui peut tre responsable de conit radiculaire ; un pseudospondylolisthsis dgnratif rsultant dune subluxation par usure des apophyses articulaires postrieures, souvent asymptomatique.

Rappel anatomopathologique et syndrome de dconditionnement fonctionnel : ce que le patient doit savoir

Lducation du patient sa pathologie doit tre base sur une information simple et efficace dlivre par son mdecin, lui permettant de comprendre les mcanismes en jeu dans sa lombalgie et les consquences fonctionnelles qui en rsultent pour faciliter son investissement dans un processus actif dadaptation sa douleur. Elle requiert du praticien davoir du temps et un message pdagogique rod aid de supports crits, de vidos, de vertbres en plastique... Ces notions consensuelles doivent tre partages par lensemble des intervenants pour contribuer rduire les interprtations errones de la douleur et promouvoir prcocement des messages de rassurance qui seront mis en pratique dans le programme.

Syndrome de dconditionnement
Il est dcrit initialement par Mayer comme une succession de ractions en chane dclenches par lapparition de la douleur chez le lombalgique chronique, qui contribuent une aggravation de son incapacit : inutilisation par inactivit lie la douleur et la peur de la lsion quelle voque... ; enraidissement articulaire, atrophie musculaire, inhibition neuromotrice... ; dsadaptation cardiovasculaire leffort... ; interprtation errone de ces symptmes chez des patients anxieux renforant leur inactivit... ; entretien de lincapacit chronique. Ce modle est la base des programmes intensifs de restauration fonctionnelle du rachis pour les lombalgiques chroniques, qui vise sortir dune logique dvitement de lactivit par une logique de confrontation gradue lactivit physique. Ils sappuient sur un diagnostic mdical de bnignit et sur labsence de troubles psychiatriques perturbant la comprhension du programme, et donc ladhsion sa logique. Ils sont associs un accompagnement professionnel et psychosocial, faisant largement appel des procdures motivationnelles cognitives et comportementales.

volution du segment mobile et douleur

Reprenant comme base de description les notions de segment mobile et de trpied rachidien (un disque plus deux articulations interapophysaires postrieures), la lombalgie commune survient comme lhistoire naturelle du vieillissement rachidien. La dgnrescence discale fait partie du processus de vieillissement normal, habituellement asymptomatique. Trois tapes se succdent dans le temps : dysfonctionnement ; instabilit ; stabilisation.

Donnes pidmiologiques utiles la pratique quotidienne

Linvalidit lie la lombalgie commune a connu dans les 10 dernires annes une croissance extrmement forte dans les pays industrialiss. Il nexiste pas en France denqute portant sur la frquence des lombalgies dans la population gnrale. La prvalence de la lombalgie (vie entire) dans la population adulte varie selon les tudes de 66 % 75 %. Quatre-vingt-dix pour cent des pisodes gurissent sans recours un mdecin. La majorit des pisodes sont rapidement rsolutifs, mais 10 23 % durent plus de 3 mois. En Angleterre, chaque anne un homme sur 25 change de travail du fait dun accident lombaire.

Stade de dysfonctionnement du segment mobile

Lorsque le disque se dtriore, le noyau subit un processus de dessiccation, suivi de ssures et de ruptures de lannulus au travers duquel le nucleus peut sinltrer et sextrioriser sous le ligament vertbral. Cest ce stade que peut se produire une hernie discale qui est le plus souvent totalement asymptomatique. Si elle vient au contact dune structure sensible, ligamentaire ou nerveuse, ou cre un obstacle mcanique, elle est responsable de lumbago ou dune lomboradiculalgie.

Bilan clinique de radaptation dun lombalgique chronique

Donnes de linterrogatoire
Linterrogatoire, tout en recueillant les lments cliniques, permet de situer : le contexte, en particulier psychologique, socioprofessionnel et culturel, la

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recherche des lments dont nous avons soulign limportance comme facteurs de risque dvolution vers la chronicit ; le caractre brutal ou progressif ; le degr dimpotence immdiat et son volution ; les thrapeutiques utilises et leurs effets ; le lien reconnu avec le travail. Il apprcie le terrain : attitude face la douleur, ainsi que les consquences sociales, professionnelles et nancires de la lombalgie.

en mdecine ambulatoire , donne les indications dutilisation pratique de ces instruments.

Conit avec les organismes de protection sociale...

valuation du retentissement de la douleur

Consquences psychologiques Tout syndrome douloureux et tout handicap peuvent se compliquer dune dpression et inversement les syndromes dpressifs associent souvent des douleurs la souffrance morale. Le syndrome dpressif intervient dans la perception douloureuse : la topographie devient imprcise, plus diffuse, saccompagnant de malaise et fatigue, et contribue la rduction du potentiel fonctionnel utilis. Le recours des autoquestionnaires valuant la dpression et/ou lanxit (Beck-Hospital anxit dpression/HAD) permet dalerter le praticien sur cette composante et de la traiter par des moyens spciques. Lvolution est un argument essentiel du diagnostic. Lintervention dun psychiatre peut tre utile pour prendre en charge cette composante dpressive. Deux groupes de variables cognitives sont reconnus comme importants considrer : la conviction defficacit personnelle , qui se dnit comme la force de conviction que le sujet porte dans sa capacit dexercer un contrle sur une sensation perue comme aversive dans une situation spcique ; le catastrophisme , qui se dnit comme un tat dans lequel on se focalise exclusivement sur les aspects aversifs de lexprience douloureuse ; il accrot les perceptions de la douleur et diminue les capacits dadaptation active. Par ailleurs, de nombreux auteurs ont mis en vidence la composante comportementale dvitement dactivit entretenue par la douleur, dcrite sous le terme de kinsiophobie , qui contribue galement rduire le niveau fonctionnel du lombalgique chronique. Consquences fonctionnelles Le niveau dincapacit est tabli avec le patient en valuant le retentissement de la douleur sur les items de base : primtre de marche, tolrance la position assise, au pitinement, au port de charge... Le relev chiffr sert de base la dtermination des objectifs et au suivi selon deux modalits : un entretien semi-structur, comportant les lments suivants : analyse squentielle des diffrentes activits journalires, permettant de circonscrire les incapacits et de dterminer les items fonctionnels dcitaires, cibles du programme (activits mnagres, professionnelles, bricolage, conduite automobile, loisirs, sports, gestes professionnels...) ; valuation : du primtre de marche (en mtres) ; de la tolrance la position assise (en minutes) ; de la tolrance au pitinement (en minutes) ; du temps de position couche par jour ; des capacits de port de charge ; des autoquestionnaires ; les questionnaires dOswestry et de Dallas, valids en franais, sont largement utiliss. Consquences sociales et professionnelles Frquence et dure des arrts de travail. Consquences nancires.

Donnes de lexamen clinique en vue de ltablissement dun programme de radaptation impliquant le patient
Lobservation de la gestuelle spontane et dune ventuelle discordance automaticovolontaire (la discordance entre les raideurs douloureuses dclenches par lexamen clinique et la mobilit observe en activit spontane) laisse envisager un retentissement psychocomportemental qui ne remet pas en cause le diagnostic de lombalgie commune chronique.

Antcdents susceptibles dinuencer les choix thrapeutiques

Antcdents digestifs : ils peuvent restreindre lutilisation des traitements anti-inammatoires non strodiens (AINS) etc. Antcdents psychologiques : vnements de vie associs des troubles psychopathologiques, suivi psychothrapique. Lvaluation par un psychiatre peut tre utile pour juger des orientations thrapeutiques et ventuelles contre-indications la participation des programmes bass sur la confrontation progressive la douleur dclenche par lactivit. Antcdents lappareil locomoteur : ils peuvent rduire les possibilits de compensation par dautres secteurs du corps et limiter les capacits adaptatives recherches en rducation. Antcdents cardiologiques : ils sont prciser avant dinclure les patients dans des programmes de radaptation fonctionnelle comportant un reconditionnement leffort et un travail sur machine isocintique du rachis qui sollicitent ladaptation cardiovasculaire.

Donnes de lexamen orthopdique utiles pour la rducation

Sur un patient dshabill et pieds nus, cet examen vise recueillir lensemble des donnes physiques pouvant concourir au symptme et la limitation fonctionnelle. Il est conduit de manire systmatique, dabord global puis segmentaire, statique puis dynamique, successivement debout (marche/statique), assis, couch. On examine le rachis, les membres et lquilibre du tronc sur les membres. Chaque lment relev est expliqu au patient de faon lui donner au fur et mesure de lexamen une reprsentation de son problme de sant lui permettant de simpliquer activement dans la logique de son programme de radaptation.

Examen de la marche et des accroupissements

Intrt pour la rducation : recherche des capacits dadaptation par utilisation des membres infrieurs, rduisant les sollicitations rachidiennes.

Bilan des douleurs

Il consiste faire dcrire par le patient les caractristiques de sa douleur actuelle pour en tablir un relev prcis, descriptif (topographie, intensit), qualitatif, volutif depuis son installation et den apprcier le retentissement gnral (sommeil, moral), les consquences fonctionnelles (niveau dactivit quotidien), sociales et professionnelles.

Morphotype et indices de dconditionnement

physique
Intrt pour la rducation : le gain de condition physique est corrl une amlioration de la tolrance la douleur et laugmentation du niveau fonctionnel.

Description de la douleur
Sige : il est utile dutiliser les schmas reprsentant la silhouette de face et de prol pour en conserver une trace dans le dossier. Intensit : elle est mesure par lchelle visuelle analogique (EVA) ou les chelles de cotation numrique (EN) sur une chelle de 0 10 (se reporter au document de lAgence nationale daccrditation et dvaluation en sant [ANAES] pour les rgles dutilisation). Le questionnaire douleur de Saint-Antoine (QDSA) en donne une apprciation qualitative, permettant de mettre en vidence la composante de dtresse motionnelle rduisant la tolrance la douleur. Facteurs de soulagement ou daggravation : ils doivent tre recherchs avec attention. Ils sont posturaux, lis lactivit, la fatigue, lanxit ou sans facteur dinuence retrouv. Limportant est dapprcier sils sont susceptibles dtre contrlables par le patient et comment. Ils sont alors intgrs la composante du programme visant le dveloppement des moyens de contrle de la douleur. Descriptif du type de douleur : il permet dentrevoir les mcanismes physiopathologiques en distinguant les douleurs neurognes de la douleur nociceptive et dorienter vers des thrapeutiques plus cibles. Le guide pratique des recommandations de lANAES, Outil dvaluation de la douleur chronique

Examen standardis du rachis

Intrt pour la rducation : reprer les raideurs globales ou segmentaires, les troubles de la statique impliqus dans les douleurs, les arcs douloureux la mobilisation qui doivent bncier dexercices visant la exibilit et le contrle segmentaire lombopelvien.

Examen morphodynamique du rachis

Intrt pour la rducation : une raideur segmentaire ou globale douloureuse, des arcs douloureux en exion ou en extension orientent vers des techniques dassouplissement lombaire (exibilit) et le travail dacquisition de contrles posturaux lombopelviens en position de confort, cest--dire en apprenant se placer par bascule du bassin dans un degr de dlordose lombaire mieux supporte.

Examen des membres infrieurs

Intrt pour la rducation : la disponibilit des membres infrieurs est lun des paramtres dvelopps pour rduire les sollicitations rachidiennes. On en value la qualit, en apprciant les possibilits dutilisation : stabilit articulaire, force musculaire, indolence et mobilit articulaire.

Examen du complexe lombo-pelvi-fmoral

Intrt pour la rducation : la libert du secteur sous-pelvien (droits antrieurs, ischiojambiers) est un objectif pour rduire les sollicitations lombaires dorigine pelvifmorale.

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Mesure de la force musculaire

Elle permet de prciser les secteurs dcitaires ou le dsquilibre de couples agonistes-antagonistes. Elle concerne les chisseurs du tronc, les spinaux, les muscles de la ceinture pelvienne et des membres infrieurs. Intrt pour la rducation : restaurer les dcits ou dsquilibres observs.

Examen local des structures articulaires,

ligamentaires et musculoaponvrotiques du tronc et des membres
Intrt en rducation : traitements locaux, massages, ptrissages, tirements, physiothrapie...

Donnes de lexamen neurologique, donnes utiles pour la rducation

Ralis de faon systmatique la recherche de signes dcitaires moteurs ou sensitifs des membres infrieurs (ou du tronc), ou de troubles prinaux-sphinctriens, lexamen neurologique tmoigne dune participation radiculaire rcente ou ancienne. La prsence dune parsie des membres peut rduire les possibilits de compensation ncessaires lconomie rachidienne. I n t r t e n r d u c a t i o n : programme de rducation spcique, ventuel appareillage.

lments de la thrapeutique
Au terme de ce bilan, on aura pu identier avec le patient ses caractristiques physiques, sa condition physique, ses capacits fonctionnelles, les paramtres psychologiques, les enjeux sociaux et professionnels, et la perception quil en a. Cette approche vise limpliquer dans le processus dadaptation. Ce raisonnement men progressivement lamne naturellement reconnatre les lments physiques, gestuels mais aussi cognitifs et comportementaux impliqus dans le maintien de son incapacit et de ses douleurs. Une participation active et une logique defficience personnelle oriente vers la rduction des situations dinconfort et le maintien dactivit peuvent ainsi sinstaurer. Lenjeu est dviter au plus tt lentre dans la chronicit, en vitant le pige des escalades thrapeutiques conduisant la dpendance mdicale, la passivit, linactivit et le dconditionnement.

de lexamen physique doivent tre expliques au fur et mesure en prenant soin den souligner les lments dcitaires rcuprer, leurs liens avec lincapacit fonctionnelle, ce quil faut faire pour en rduire limportance. Pour entrer dans la logique du programme thrapeutique, chaque praticien doit avoir tabli sa grille dentretien comportant cette dimension motivationnelle : noncer le diagnostic de lombalgie commune, dvolution chronique ; cette premire tape permet de conclure la phase des investigations et den expliquer les rsultats (explication approfondie des diffrentes investigations) ; entendre et favoriser lexpression de la plainte (empathie), en valuer les diffrents aspects (la douleur et ses consquences, le terrain...) ; cela permet dtablir une relation thrapeutique base sur la ralit de la douleur telle quelle est perue par le patient et sur laquelle sera organis le programme ; reprendre les diffrents aspects de la plainte, en dissocier les composants : la douleur, lincapacit et les situations de handicap qui constituent autant dobjectifs matriser dans le cadre du programme de radaptation ; considrer lexamen physique comme le moyen de faire percevoir au patient la logique dadaptation quil devra dvelopper dans le programme ; chaque lment mis en vidence lors de lexamen sera replac dans une logique de rcupration fonctionnelle dactivits abandonnes ou difficiles ; limportant est dinstaurer avec le patient une logique de travail dans laquelle les changements attendus rpondent aux objectifs xs ; xer des objectifs personnaliss, en tablissant une liste hirarchise et gradue (%) des activits rendues difficiles ou impossibles ; tablir le cadre du programme individuel partir des donnes de lexamen et tablir les rgles et modalits de travail.

lombostats en coutil baleins sur mesure ; prescription ralise sur devis, rembourse selon la nomenclature du TIPS ; ils sont indiqus dans certaines lombalgies ; ils peuvent rduire la gne douloureuse et contribuer au maintien de la capacit fonctionnelle ; ceintures de maintien lombaire (modle classique rembours par la Scurit sociale vendu en pharmacie ou ceinture moto plus are, mieux tolre, vendue dans les magasins de sport sans remboursement) ; proposes de faon ponctuelle dans les activits considres par le patient comme systmatiquement douloureuses et non contrlables (mnage, voiture, sports, bricolage, jardinage, etc).

Tractions et manipulations vertbrales

Les tractions, peu pratiques, visent agrandir lespace intervertbral et corriger la tendance la protrusion du nucleus. Elles sont indiques en cas de souffrance discale. Il sagit dun acte mdical. Les manipulations sont indiques dans les lombalgies dorigine dorsolombaire (souffrance articulaire postrieure de Maigne). Il sagit dune mobilisation articulaire segmentaire avec mise en tension maximale et passage amenant un ressaut audible, associ une rcupration immdiate de la libert dun secteur articulaire. Elles donnent en rgle une amlioration nette en une trois sances.

Place de la rducation fonctionnelle La rducation fonctionnelle fait partie des traitements gnralement proposs de faon systmatique lorsque le lombalgique vient consulter un mdecin.

Techniques vise antalgique

Il sagit de techniques passives. ce titre, elles peuvent tre considres chez le lombalgique chronique comme un facteur renforant sa dpendance au thrapeute, rduisant le dveloppement de ses moyens dadaptation. Le massage prpare au traitement actif et joue ce titre un rle facilitateur en dbut de sance. La physiothrapie regroupe lensemble des agents physiques ayant un effet antalgique. Citons : llectrothrapie : ionisations, courants de basse frquence, ultrasons ; les sources de temprature en application locale (chaleur : fangothrapie, rayons infrarouges, hot-pack ; cryothrapie lair liquide, applications locales de cold-pack) ; ces techniques ont galement un rle de facilitation avant un travail de mobilisation actif ; elles sont ralises en dbut de sance. La balnothrapie, leffet combin de la ottaison et de la chaleur, associ aux possibilits de massages aux jets, se combinent pour faciliter la reprise de la mobilisation active des patients trs algiques.

Modalits thrapeutiques
Traitements mdicamenteux
Antalgiques : pisodes aigus ou subaigus. Paractamol associ ou non aux morphiniques mineurs. AINS : pisodes aigus ou subaigus. Voie gnrale : AINS. Inltrations locales de corticodes : articulaires postrieures, ligamentaires, sacro-iliaques, pidurales).

De la plainte douloureuse la radaptation fonctionnelle, les tapes de lentretien motivationnel

La rducation et la prise en charge comportementale sont aujourdhui les lments essentiels de la prise en charge des lombalgiques chroniques. Elle vise faire abandonner au patient son statut de malade et lui faire retrouver ses diffrents rles dans sa vie professionnelle, sociale, familiale... Une fois le stade du diagnostic mdical tabli, le bilan clinique de radaptation a pour objectif damener le patient dans une logique de reprise dactivit malgr la douleur. Cette tape prend du temps, car elle fait appel aux processus motivationnels dun patient qui consulte pour ne plus avoir de douleurs invalidantes et qui lon propose de mieux vivre avec... Ladhsion du patient cette dmarche d adaptation est ltape indispensable lefficacit du traitement. Lors de la consultation, les donnes

Traitements physiques

Repos couch strict

Il est indiqu sur de courtes priodes de 24 48 heures lors dpisodes aigus avec blocage (associ aux AINS). Sa prescription peut devenir un lment renforateur de l vitement du mouvement .

Techniques vise correctrice

Un des effets recherchs en rducation est de modier certains paramtres physiques considrs comme facteurs dentretien de la lombalgie. Schmatiquement, il sagit : de techniques dassouplissement visant la correction de dsquilibres statiques/dynamiques du rachis et des membres (raideurs musculoligamentaires du secteur sous-pelvien, tirements dlordosants dun syndrome articulaire postrieur, ou dun canal lombaire troit, ou dun spondylolisthsis) ; de techniques de renforcement musculaire ; en dehors du caisson abdominal et des recteurs du

Orthses de contention lombaires

Leur indication est encore lobjet de controverses mdicales. Il faut viter de crer une dpendance chez les patients et les indications doivent rpondre des utilisations ponctuelles. Elles peuvent tre rigides ou souples : lombostats pltrs ou en rsine, indiqus dans les pisodes aigus lorsque le repos strict nest pas possible appliquer ;

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rachis, il est indispensable dobtenir une bonne disponibilit des membres infrieurs, dont va dpendre en grande partie lessentiel des techniques dconomie rachidienne.

Techniques visant dvelopper les perceptions

corporelles (proprioceptif)
On regroupe sous le terme de rducation proprioceptive une approche base sur un travail de perception et de contrle postural : la rducation en cyphose : lombalgies aggraves par lhyperlordose (canal lombaire troit, spondylolisthsis douloureux, arthrose articulaire postrieure, maladie de Baastrup) ; la rducation en lordose : tassements vertbraux douloureux, inversions de courbure douloureuses ; le verrouillage lombaire : phases algiques (utilis spontanment par le patient), en prophylaxie aprs cure de hernie discale ; lajustement postural : phase prliminaire aux acquisitions gestuelles du programme de conditionnement des lombalgiques. Dans la pratique, les techniques utilises sinspirent de ces grands schmas, mais le choix de la position de travail de rfrence est toujours bas sur la rgle de la non-douleur.

physiques que fonctionnels (activits reprises ou abandonnes) apprcie divers lments : rle actif ou non du patient pendant la sance et en dehors des sances ; exercices orients sur une nalit fonctionnelle ; rgles dhygine rachidienne utilises dans la vie courante ; comprhension gnrale des buts de la rducation ; incitation la reprise dactivits physiques ; compliance du patient aprs avoir x avec lui les modalits pratiques quil doit mettre en uvre pour assurer la prennit des bnces. Il est souvent utile de prvoir de courtes sries complmentaires de relance pour ractiver ces procdures lorsque le patient montre des signes.

Programmes multidimensionnels
Programmes de restauration fonctionnelle du rachis Il sagit dintervenir nergiquement sur les dterminants potentiels de linvalidit chez ces patients : dconditionnement physique ; facteurs psychosociaux individuels ou relatifs au milieu de travail ; facteurs socioconomiques. Ces programmes de restauration fonctionnelle comportent les lments suivants : quantication exhaustive et rpte de divers paramtres fonctionnels physiques pour guider la radaptation ; valuation psychosociale approfondie ; entranement physique actif et intensif, la kinsithrapie passive tant proscrite ; rptitions de tches industrielles simules ; apprentissage ducatif du type cole du dos ; approche cognitivocomportementale centre sur la rduction de lincapacit fonctionnelle (plutt que sur la douleur). Les recommandations suivantes peuvent tre rpercutes pour la slection des patients : labsence conrme dindication chirurgicale ; le caractre volontaire de la participation au programme ; une incapacit de travail dau moins 4 mois aprs lpisode aigu. La prise en charge ne doit donc pas intervenir trop tt mais il semble aussi quil ne faille pas quelle intervienne trop tard : des rsultats rcents montrent que la probabilit dun rsultat favorable est meilleure pour des patients en incapacit de travail depuis 4 8 mois quavec des patients en incapacit depuis plus de 18 mois. Il apparat que les actions de rinsertion des lombalgiques chroniques ont une efficacit suprieure aux traitements classiques proposs. Les rsultats obtenus dans diffrents pays industrialiss montrent que la plupart de ces programmes intensifs et pluridisciplinaires ont permis de prvenir (ou dinverser) linstallation dune invalidit en favorisant dune faon signicative la reprise du travail chez des lombalgiques chroniques. Programme de type comportemental Hypothse. La douleur chronique est un comportement appris qui peut persister au-del de la cause nociceptive initiale. La ractivation physique est la composante centrale. Lintervention est base sur lexposition gradue des activits vites par peur de la douleur ou par peur daggraver la lsion.

Techniques issues de lergothrapie

Elles visent llargissement des aptitudes gestuelles lensemble des situations de la vie : apprentissages gestuels visant adapter progressivement lindividu son environnement domestique, de loisir ou professionnel (exemple : dcharger un caddie, passer laspirateur, faire un lit etc.) ; adaptation de lenvironnement : donnes dergonomie pratiques individualises (les positions assises un bureau, debout devant un vier etc.).

Diffrentes modalits de soin

Kinsithrapie individuelle/kinbalnothrapie
en ville
Indication : en dehors des pisodes aigus. Elle doit tre propose dans les lombalgies rcentes ou modres. Action de prvention prcoce, prvention du passage la chronicit, elle facilite la reprise prcoce dactivit et le retour au travail le plus prcoce possible dans les lombalgies persistantes. Les prescriptions au kinsithrapeute doivent comporter les indications suivantes : prescription de rducation du rachis et des membres pour une lombalgie commune ; x sances par semaine pendant y semaines, soit z sances ; urgent. Un courrier explicatif joint prcise : les caractristiques du patient (donnes cliniques, psychologiques, professionnelles etc) permettant dorienter la prise en charge ; les objectifs thrapeutiques ; les modalits opratoires, lintrt de chaque sance tant dtre systmatiquement replac dans une perspective de pratique quotidienne vise fonctionnelle ; organisation en programme dactivits visant linstauration rapide dune autorducation, rduisant les composantes de dconditionnement physique et psychologique. La prescription moyenne habituellement conseille est de 15 sances. Au terme de cette premire srie, une valuation conjointe avec le kinsithrapeute base autant sur des critres

Buts. Augmenter la capacit fonctionnelle en rduisant la composante motionnelle aversive associe la douleur. Reprise progressive des activits. Amlioration de ltat de sant peru (condition physique). Dveloppement du sentiment de contrle de la douleur, amliorant la tolrance lactivit douloureuse. Augmentation de lefficacit personnelle, largissement des niveaux dactivit fonctionnelle considrs comme possibles. Techniques utilises. Exposition gradue aux activits vites, rentrainement : leffort sur ergocycle (travail quotas par paliers) ; au rquilibrage musculaire du couple extenseur/chisseur du tronc et laugmentation de la exibilit rachidienne, en isocintisme ; la souplesse sous-pelvienne galement. Thrapie de rsolution de problme (Nezu, 1998) ; stratgies de coping appliques aux situations incapacitantes quotidiennes, de loisirs et professionnelles qui contribuent au handicap. Groupes dducation ; correction des ides fausses ; pdagogie de groupe de patients ; banalisation et dynamique du savoir-faire des autres lombalgiques modles. Efficacit. Dmontre dans les indications cites plus haut. Optimale entre la troisime semaine et le troisime mois. Douleur : rduction de faible importance. Niveau fonctionnel : augmentation signicative. Retour au travail 1 an et 5 ans : entre 75 % et 85 % selon les tudes. Il faut cependant souligner quil sagit de populations dont les caractristiques sont difficilement comparables (niveau de formation, caractristiques psychosociales, caractristiques de lenvironnement...).

Aspect professionnel : rle du mdecin traitant

Lobjectif de rinsertion des lombalgies svres et invalidantes est considr comme essentiel ; en effet, 7,5 % des lombalgies utilisent 75 % du cot global des lombalgies et la reprise du travail chute 20 % des cas 1 an darrt, elle est pratiquement nulle 2 ans. Il est important de dvelopper des actions de rinsertion centres sur la reprise prcoce des activits. Lun des buts est la reprise prcoce (avant le sixime mois si possible) par la mise en place dactions coordonnes multidisciplinaires (mdecin traitant, rhumatologue, mdecins de rducation, mdecin du travail, mdecin conseil, Cotorep, assistante sociale...). Les difficults de la rinsertion professionnelle sont relles : situation de lemploi ; complexit des moyens et des structures sociales en place ; position du mdecin du travail dans lentreprise. Il faut considrer que la coordination des diffrentes

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actions de rinsertion est un lment important du programme thrapeutique du lombalgique chronique. Le mdecin traitant est le premier intervenant. la phase initiale, larrt de travail est lun des lments de la prescription, prenant en compte la plainte douloureuse et les exigences du poste de travail. Il est en rgle limit quelques jours. En cas de prolongation, ds le premier mois il faut prparer les conditions de la reprise. Il est ncessaire de replacer le patient sur sa courbe dvolution pour ne pas laisser sinstaller un tat dincapacit chronique. Lenvoi au spcialiste, rhumatologue ou de mdecine physique, permet de valider le diagnostic de lombalgie commune et les objectifs thrapeutiques. Une visite de prreprise en mdecine du travail permet de mettre au point les conditions de la reprise lorsque des difficults sont prvisibles : adaptation du poste ou des horaires ; changement de poste transitoire. On considre que le recours aux programmes de restauration fonctionnelle du rachis devrait intervenir entre le premier et le troisime mois, avant de passer la chronicit. On sait quau-del les chances de reprise sont rduites (g 1). Le suivi sera assur au mieux par le rseau de prise en charge des lombalgiques. Cette quipe multidisciplinaire peut prendre en compte les dimensions mdicales, psychologiques et sociales de cette incapacit. Elle peut prciser les chances dune ventuelle reconversion professionnelle. Elle peut contribuer rduire leur dpendance aux soins. En cas dinaptitude tout poste dans lentreprise, le mdecin du travail peut dcider dorienter le patient vers la Cotorep. En attendant que des solutions pratiques puissent tre mises en place, le mdecin-conseil et le mdecin traitant peuvent tre

100 %

1 Retour au travail aprs un pisode aigu (bas sur des sries scandinaves et amricaine) [3].

Pourcentage de retour au travail

3 mois < 10 %

1 an < 5 %

0% 40 120 200 240 80 Nombre de jours d'arrt de travail 280 320 360 400

sollicits an de prolonger larrt de travail. La Cotorep dcide de la reconnaissance du statut de handicap et des modalits dun ventuel reclassement. Dans le cadre de laccident de travail, le mdecin traitant peut dans les cas difficiles, en particulier la relation entre laccident et lincapacit constate, prendre contact avec le mdecin-conseil pour rsoudre en commun ce qui pourrait devenir un litige. Sil ne dlivre pas de certicat, ou ne xe pas de date de gurison ou de consolidation, la caisse xe cette date aprs avis du mdecin-conseil.

rfrence au modle bio-psycho-social de la douleur, et ses aspects cognitifs et comportementaux. Leur prise en charge soriente maintenant vers des programmes plurimodaux, agissant sur lensemble des facteurs considrs comme prenant part lincapacit. Les rsultats obtenus montrent que ces programmes permettent de prvenir, voire dinverser, linstallation dune invalidit en favorisant dune faon signicative la reprise du travail chez des lombalgiques chroniques. Ceci souligne pour la pratique de ville limportance dun fonctionnement pluridisciplinaire, sous la forme dun rseau de praticiens qui partagent un minimum de concepts communs et qui reconnaissent limportance thrapeutique dune cohrence dans les avis et les stratgies thrapeutiques. Dans lidal, il runit le mdecin traitant, les kinsithrapeutes, le mdecin du travail, les spcialistes de la lombalgie et les structures spcialises dans la prise en charge des lombalgiques.

Conclusion
Depuis les 10 dernires annes, lvolution des connaissances dans le domaine de la douleur chronique a modi labord du lombalgique chronique. Cette approche nouvelle sappuie sur la

Points essentiels La lombalgie commune est la forme la plus frquente des lombalgies (de 95 % 98 % selon les tudes). Il sagit dune pathologie bnigne qui ncessite ltablissement dun diagnostic positif : il faut liminer une lombalgie symptomatique dune affection dorigine rachidienne ou extrarachidienne. Lexamen ne peut prdire les diffrences de modalits volutives. Un seul pisode, une douleur continue ou des pisodes rcidivants de gravit variable nont pas de relation spcique avec telle ou telle atteinte anatomique. Des pisodes gurissent sans recours un mdecin. La plupart des personnes ayant une douleur lombaire aigu reprennent leur travail aprs quelques jours. En labsence dlment permettant dindividualiser prcocement les cas dincapacit chronique, tous les patients doivent tre considrs risque. En effet, il a t tabli quun lombalgique sur dix voluera vers un dconditionnement physique et psychologique responsable de consquences sociales et professionnelles graves. Si, dun point de vue clinique, la lombalgie commune constitue une entit bien individualise, le diagnostic tiologique est souvent peu spcique. Ceci explique la diversit des approches en fonction des intervenants (mdecin traitant, rhumatologue, rducateur, mdecin du travail, mdecin-conseil, mdecins-experts dassurance, kinsithrapeute, assistante sociale...). Lefficacit thrapeutique passe par une harmonisation des raisonnements, dont la forme la plus approprie parat tre le rseau . Le principale indicateur de suivi de lefficacit thrapeutique se fait sur lvaluation de limpact de la lombalgie sur le niveau dactivits quotidiennes. La kinsithrapie est lun des traitements les plus prescrits chez le lombalgique. Ce traitement doit sinscrire dans une logique dincitation au maintien dactivits, liminant le repos du rpertoire des moyens thrapeutiques. La prescription de kinsithrapie est tablie partir du diagnostic mdical de lombalgie commune. Elle donne lieu un diagnostic kinsithrapique permettant dtablir avec le patient les objectifs atteindre au terme de la prescription de 15 sances.

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Michel Morel-Fatio : Mdecin de mdecine physique et radaptation. Philippe Vassel : Mdecin de mdecine physique et radaptation. Unit dvaluation et de radaptation de la douleur. Centre de mdecine physique et radaptation de Coubert. (UGECAM-IdF), route de Liverdy, 77170 Coubert, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Morel-Fatio et P Vassel. Lombalgie chronique commune. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-1520, 2002, 7 p

Rfrences
[1] Agence nationale daccrditation et dvaluation en sant. Prise en charge kinsithrapique du lombalgique. Confrence de Consensus, Novembre 1998 [2] Fordyce WE. Back pain in the workplace management: management of disability in nonspecique conditions. In : A report of the Task Force on Pain in the Workplace of the International Association for the Study of Pain. Seattle : IASP Press, 1995 [3] Gordon W. The Back pain revolution. New York : Churchill Livingstone 1998 [4] INSERM. Rachialgies en milieu professionnel. dition Expertise, 1995 : 1-193 [5] INSERM. Lombalgies en milieu professionnel. dition Expertise, 2000 : 1-151 [6] Mayer T, Tabor J, Bqvasso E, Gatchel RJ. Physical progress and residual impairment quantication after functional restoration. Part I lumbar mobility. Spine 1994 ; 19 : 389-394 [7] Morel Fatio M. Quelle est la place du diagnostic kinsithrapique dans le traitement de la lombalgie ? Kinsithr Scient 1998 ; n 383 [8] Nachemson AL. Newest knowledge of lowback pain. A critical look. Clin Orthop 1992 ; 279 : 8-20 [9] Revel M. La rducation dans la lombalgie commune : mise au point. Rev Rhum Mal Ostoartic 1995 ; 62 : 37-47 [10] Vlayen JW, Kole-Snidjer AM, Boeren GB, Van-Eek J. Fear of movement /(re) injury in chronic low back pain and its relation to behavioral performances. Pain 1995 ; 62 : 363-372

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Amyloses
G Grateau

es amyloses forment un groupe de maladies qui se dnissent par une accumulation dans lespace extracellulaire dune substance pathologique dont on sait maintenant quelle correspond la voie nale commune du mtabolisme anormal de certaines protines.
Elsevier, Paris.

Introduction
Les amyloses forment un vaste groupe de maladies nayant en commun que la lsion lmentaire qui les dnit : laccumulation dans lespace extracellulaire dune substance pathologique aux proprits tinctoriales spciques. Longtemps rduite deux formes, primitive et secondaire, la classication des amyloses a t bouleverse par lanalyse biochimique qui a permis un dmembrement de ses constituants et llaboration dune classication biochimique. On sait maintenant que lamylose est la voie nale commune du mtabolisme anormal de nombreuses protines qui nont en dehors de cette aberration aucun point commun structural ou fonctionnel. Cette classication doit tre, au moins pour les formes les plus courantes, toujours lesprit du clinicien car cest elle qui gouverne en grande partie la nature des signes cliniques rencontrs, lenqute tiologique et le traitement qui doit tre adapt chaque varit (tableau I). Le clinicien nest confront, titre diagnostique, qu un sous-groupe de ces maladies : celles pour lesquelles les lsions damylose sont lessentiel de la maladie et sont directement responsables des signes cliniques observs. Ces maladies ont le plus souvent une expression polysystmique et ce sont elles qui seront essentiellement voques dans ce texte.

Tableau I. Nomenclature et classication actuelle des amyloses.

Protine Amylode AA apoSAA Prcurseur Amylose ractionnelle : infections, inammations chroniques, tumeurs, maladie priodique, syndrome de Muckle et Wells idiopathique (primitive), associe au mylome ou la maladie de Waldenstrm

AL AH ATTR AApoA1 AGel ND ND A2M ACys A

chane lgre dIg (j, ) chane lourde dIgG () transthyrtine mute transthyrtine normale apoA1 gelsoline chane du brinogne lysozyme 2-microglobuline cystatine C prcurseur de la protine PP prcurseur de la protine scrapie procalcitonine facteur atrial natriurtique polypeptide amylode des lots

hrditaire snile hrditaire hrditaire hrditaire hrditaire associe linsuffsance rnale chronique terminale hmorragie crbrale hrditaire maladie dAlzheimer trisomie 21 hmorragie crbrale hrditaire encphalopathie spongiforme, scrapie Gerstmann-Strassler-Scheinker associe au cancer mdullaire de la thyrode amylose auriculaire isole lots de Langerhans du diabte de type 2, insulinome

AScr ACal AANF AIAPP

Quand voquer une amylose ?

Il nexiste pas ou peu de signes cliniques spciques des amyloses. Le diagnostic est donc gnralement voqu en prsence dune association de signes, survenant dans un contexte clinique susceptible dentraner une amylose gnralise. linverse quand ce contexte est prsent, lamylose doit tre suspecte titre systmatique ds quun signe clinique compatible est prsent. Ce contexte peut tre celui dune

ND : non encore dnie.

amylose immunoglobulinique ou amylose AL, dune amylose de linammation ou amylose AA, ou de la principale varit damylose hrditaire, lamylose de la transthyrtine ou ATTR (tableau II). Deux signes cliniques sont trs vocateurs damylose, bien que non pathognomoniques : le purpura facial en lunettes et la macroglossie. Dautres sont assez vocateurs : le syndrome du canal carpien et la neuropathie vgtative. Lassociation dau moins deux de ces quatre signes est probablement beaucoup plus spcique.

En fait, lamylose est une affection polysystmique et peut donc quasiment toucher tous les organes. Les signes rnaux sont les plus frquents mais galement les moins spciques. Ainsi la protinurie est le principal mode de dcouverte des amyloses gnralises. Latteinte rnale est progressive et le plus souvent volue vers un syndrome nphrotique puis entrane une insuffisance rnale. Les principaux signes cardiaques, qui font toute la gravit de la maladie, sont les troubles du rythme et de la conduction ainsi que linsuffisance cardiaque.

Elsevier, Paris

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Tableau II. Quand voquer une amylose ?

Contexte clinique Maladie inammatoire chronique (amylose AA) Prolifration lymphoplasmocytaire (amylose AL) Histoire familiale damylose (amylose ATR) Macroglossie Purpura ecchymotique en lunette Syndrome du canal carpien Neuropathie vgtative et sensitive Atteinte rnale Atteinte cardiaque Signes cliniques

Dautres signes sont plus rares, par exemple : embolie artrielle, angor. Les signes digestifs sont varis : sophagiens (dysphagie) ; gastriques (vomissements) ; intestinaux (diarrhe, pseudoobstruction ou occlusion, perforation) ; des hmorragies digestives sont galement possibles. Lhpatosplnomgalie est frquente. En revanche une maladie hpatique grave avec hypertension portale, ascite, ictre, rupture du foie, est rare comme lest lhyposplnisme. Latteinte du nerf priphrique est avant tout une neuropathie sensitive alors que les signes moteurs sont plus tardifs ; la neuropathie vgtative : troubles fonctionnels digestifs, impuissance sexuelle, hypotension orthostatique, troubles de la sudation et mictionnels, est assez caractristique. Outre le purpura en lunettes , lamylose peut donner de nombreux signes cutans : macules, papules et nodules voire bulles, lsions sclrodermiformes et unguales. Les signes respiratoires sont probablement sous-estims. Les diffrents types de lsions bronchique, mdiastinale ou parenchymateuse, peuvent se rvler par une toux, une dyspne ou une hmoptysie. Plusieurs segments de lil et de ses annexes peuvent tre atteints et se manifester par les signes fonctionnels oculaires correspondants. Les signes rhumatologiques sont assez rares : arthropathie dformante des paules, des genoux, des lsions osseuses lytiques favorisant des fractures sont possibles. Une hmaturie peut tre un signe damylose vsicale.

routine. En revanche lexamen immunohistochimique est ncessaire pour le diagnostic de varit (cf infra). Le geste diagnostique le moins invasif possible doit toujours tre propos en premire intention. Quand lorgane atteint est facilement accessible une biopsie, cest le cas essentiellement des lsions cutanes, la preuve du diagnostic est rapidement apporte. Dans les autres situations, la stratgie diagnostique repose sur la prsence frquente de dpts damylose silencieux dans des tissus facilement accessibles. Ces tissus sont le tube digestif, la graisse sous-cutane et les glandes salivaires ; les techniques employes sont respectivement : la biopsie rectale, laspiration de la graisse souscutane abdominale et la biopsie de glandes salivaires accessoires labiales. La biopsie rectale reste actuellement la technique la plus courante. La biopsie a lieu au cours dune rectoscopie et doit comporter de la sous-muqueuse, beaucoup plus riche en vaisseaux que les tuniques muqueuse et musculaire muqueuse. De nombreuses tudes ont conrm lintrt de cette technique pour le diagnostic des amyloses gnralises, AA, AL et ATTR. Il est probable que la biopsie digestive haute obtenue par gastroduodnoscopie pourrait donner des informations semblables celles de la biopsie rectale. Laspiration de graisse sous-cutane abdominale (AGA) a t introduite rcemment. La technique est simple et consiste ponctionner et aspirer laide dune aiguille monte sur une seringue la graisse sous-cutane de labdomen dans la rgion sous-ombilicale. La ponction doit ramener du tissu entourant les lobules graisseux, car cest l que sigent les dpts amylodes. Cette technique a des performances diagnostiques proches de celle de la biopsie rectale pour les amyloses AA et AL. Mais la ponction-aspiration est une technique cytologique qui peut soulever des difficults dinterprtation dues surtout la possibilit de rsultats faussement positifs et ncessite la collaboration dun anatomopathologiste entran. La biopsie orale connat un renouveau sous la forme de la biopsie de glandes salivaires accessoires (GSA) qui remplace trs avantageusement lancienne biopsie gingivale, douloureuse et peu sensible. La biopsie de GSA est une technique simple ne ncessitant pas de suture (ou est faite avec une suture minime). Il nexiste pas dtude comparant de faon rigoureuse ces trois techniques entre elles. En

pratique, elles peuvent tre considres comme quivalentes et cumules si besoin chez un mme malade, car elles sont peu agressives. En revanche, lorsque ces trois techniques de premire intention ne font pas la preuve de lamylose, un prlvement direct de lorgane atteint doit tre propos. La biopsie rnale reste souvent faite, car les signes rnaux sont les plus frquents, et elle est trs performante. La biopsie hpatique est un examen trs discut, car des complications hmorragiques mortelles ont t dcrites et elle doit tre vite. La biopsie de nerf priphrique est un geste douloureux et de sensibilit variable, car les dpts damylose dans le nerf sont trs pars. La biopsie endomyocardique est un examen exceptionnellement ralis, rserver aux formes cardiaques pures.

Enqute tiologique devant une amylose

Le diagnostic damylose ne doit pas se limiter laffirmation de la prsence de substance amylode dans les fragments biopsiques. Il doit comporter la dtermination de la nature de la protine amylode, car de ce diagnostic de varit dpend en n de compte le traitement proposer au malade. Conformment la classication biochimique expose dans le tableau I, trois grandes varits damylose gnralise peuvent tre rencontres et doivent donc tre systmatiquement voques : lamylose AL, lamylose AA et lamylose ATTR qui comprend la principale forme damylose hrditaire et lamylose systmique snile. Le diagnostic de varit repose sur trois lments : le contexte clinique ; lexistence de signes cliniques pathognomoniques ou trs vocateurs dune varit donne ; lexamen immunohistochimique des dpts.

Amylose AL
s Quelques signes spcique de cette varit : macroglossie, purpura ecchymotique en lunettes , dcit en facteur de la coagulation sanguine (facteur IX et X) ; latteinte des organes suivants, vocatrice bien que non pathognomonique : os et articulation, poumon, voies ariennes suprieures, vessie. s Lexistence dune prolifration lymphoplasmocytaire le plus souvent un mylome, qui est souvent dj connue. s La prsence dune immunoglobuline ou de chanes lgres monoclonales dans le sang ou lurine qui a une grande valeur, mme en labsence de prolifration plasmocytaire caractrise.

Comment laffirmer ?
Une fois le diagnostic clinique damylose voqu, il faut sefforcer den faire le diagnostic histologique. Sil est parfois possible de le suspecter ds les colorations usuelles, les techniques spciques sont toujours indispensables pour laffirmer. La plus spcique est la coloration par le rouge Congo : en lumire polarise, la substance amylode colore par le rouge Congo apparat vert-jaune (dichrosme). La thioavine T, en uorescence, marque lamylose avec une excellente sensibilit, elle est donc utile en cas de dpts de faible taille, mais manque de spcicit. Les colorations mtachromatiques au violet de mthyl et au cristal violet sont moins utilises. Lexamen en microscopie lectronique nest pas utilis en diagnostic de

Amylose AA
Llment le plus important est lexistence dune maladie susceptible dentraner cette complication. Habituellement, cest une maladie inammatoire ou infectieuse voluant depuis plusieurs annes. Plus rarement, cest un cancer, et sa dcouverte est souvent simultane celle de lamylose. Exceptionnellement, lamylose AA apparat primitive.

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Amyloses hrditaires
Elles sont probablement mconnues. Pourtant une histoire familiale doit tre recherche de principe chez tout malade atteint damylose, surtout lorsquil existe une neuropathie priphrique, mais galement une atteinte rnale, cardiaque, cutane et oculaire. Il existe des formes de diagnostic difficile. Le diagnostic de neuropathie na pas toujours t fait dans la famille et un diagnostic neurologique erron a t retenu. Le caractre hrditaire peut mme tre inapparent et de nombreux cas damylose hrditaire sont sporadiques.

Tableau III. Comment valuer lextension de lamylose ?

Examen clinique Examens complmentaires systmatiques Rein Cur Tube digestif Foie Rate Hmostase Surrnale Examens complmentaires discuter Cur TD Nerf il Protinurie, cratininmie, chographie Radio thoracique, lectrocardiogramme, chographie cardiaque lectrophorse des protides sriques E Enzymes hpatiques, chographie chographie, NFS E TP, TCA Cortisol Holter, scintigraphie au pyrophosphate de technetium Manomtrie, maldigestion, malabsorption Examen lectrique Fond dil, lampe fente

Amylose AL Macroglossie. Purpura ecchymotique. Dcit en facteur de la coagulation sanguine. Atteintes : os, poumons, vessie. Prolifration plasmocytaire. Ig ou chanes lgres monoclonales dans le sang et les urines. Amylose AA Maladie inammatoire. Cancer. Amyloses hrditaires Histoire familiale Neuropathie priphrique. Atteinte rnale, cardiaque, cutane, oculaire.
Amylose systmique snile
Elle tait considre encore rcemment comme une entit purement histologique. Elle est maintenant reconnue comme une cause dinsuffisance cardiaque chez des sujets gs de plus de 65 ans. Son diagnostic est exceptionnellement fait car il ncessite une biopsie endomyocardique, les dpts amylodes tant dans cette forme limits au cur. Il existe toutefois des situations o le contexte clinique et les lments dcrits ci-dessus ne permettent pas dorienter vers un diagnostic de varit. La caractrisation des dpts amylodes par limmunohistochimie prend l toute sa valeur. Mais elle devrait tre ralise dans tous les cas mme lorsque le diagnostic de varit est dj suggr avec une forte probabilit par la clinique. Limmunohistochimie permet dtudier la xation sur les dpts amylodes danticorps dirigs contre la plupart des protines amylodes connues. Pour la caractrisation des amyloses gnralises, il est ncessaire dtudier les anticorps antiprotine AA et antichanes lgres dimmunoglobuline j et k qui reconnaissent la majorit des dpts amylodes forms de protine AA et de chanes lgres dimmunoglobuline. Une prcaution pratique doit tre signale : lexamen de la xation des anticorps antichanes lgres dimmunoglobuline est beaucoup plus able et reproductible lorsque les prlvements ont t immdiatement congels. Lusage des anticorps anti-TTR doit tre large, an notamment de ne pas porter tort le diagnostic damylose AL.

NFS : numration formule sanguine ; TP : taux de prothrombine ; TCA : temps de cphaline activateur ; TD : tube digestif.

Paralllement lenqute tiologique, il convient dvaluer lextension de lamylose (tableau III).

Principes du traitement
Il repose sur la physiopathologie de la maladie (g 1). Les traitements actuels visent diminuer ou supprimer la disponibilit en protine amylode. Les principaux traitements agissent en diminuant la production du prcurseur circulant. Dans lamylose

AL, la chimiothrapie dirige contre le clone plasmocytaire, mme lorsquil semble peu volutif, reste le traitement de premire intention. Lassociation melphalan-prednisone est la plus utilise, mais son efficacit est modeste. Cest pourquoi des traitements plus agressifs visant radiquer le clone ont t rcemment proposs. Ces traitements consistent en une chimiothrapie plus lourde suivie dautogreffe de moelle ou de cellule souche priphrique. Dans lamylose AA, le traitement dpend de la maladie sous-jacente. Ainsi pour les maladies inammatoires chroniques, le traitement est le contrle strict de linammation qui

Protine native ou prcurseur

Mutation Polymorphisme Augmentation de la disponibilit locale ou gnrale

Protolyse

Protine amylode conformation plisse prdominante

Composants communs Glycosaminoglycanes Composant P Inflammation Apolipoprotine E Clone Insuffisance Vieillissement plasmocytaire rnale chronique Dpt d'amylose

1 Mcanismes gnraux de lamylase. La formation des dpts amylodes est multifactorielle. Certains lments se rapportent des variations quantitatives de la protine amylode, essentiellement une augmentation de sa production, ou qualitatives, essentiellement hrditaires : polymorphismes ou mutations. Tous ces facteurs tendent modier la conforma` ce titre, les amyloses qui sont dnies sur le plan tion spatiale de la protine vers une structure dite -plisse. A histologique comme des maladies de surcharge extracellulaire, sont aussi des maladies du repliement des protines. Plusieurs molcules communes la plupart des varits damylose, appeles ici composants communs, et qui appartiennent la matrice extracellulaire interviennent galement. Ils interagissent avec la protine amylode en favorisant les changements de conformation amylognes et en la protgeant de la dgradation enzymatique.

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ncessite parfois le recours des mdicaments immunosuppresseurs puissants comme le chlorambucil ou lazathioprine. Les rsultats les plus intressants ont t obtenus dans larthrite chronique juvnile qui est la premire cause damylose AA chez lenfant, mais au prix dune malignit secondaire importante. Dans la principale forme damylose hrditaire : les amyloses de la transthyrtine, la protine

pathologique est synthtise par le foie et le traitement logique est la transplantation hpatique. Lexprience acquise avec ce traitement est encore trop faible pour que lon puisse conclure une relle efficacit. La colchicine doit tre mentionne part car elle nest utile que dans lamylose AA de la vre mditerranenne familiale et son mode daction est inconnu.

Le traitement symptomatique a une place importante dans lamylose, en particulier le traitement de linsuffisance rnale terminale par la dialyse ou mieux par la transplantation. Des traitements plus spciques devraient se dvelopper dans les annes venir, cibls sur les mcanismes intimes de la prcipitation des brilles amylodes et leur interaction avec le tissu conjonctif environnant.

Gilles Grateau : Praticien hospitalier, service de mdecine interne du Pr Loc Capron, Htel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 4, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : G Grateau. Amyloses. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0390, 1998, 4 p

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Critres des connectivites

Z Amoura, JC Piette

Introduction

Cicatrices atrophiques pouvant apparatre sur des lsions anciennes.

Prsence de facteurs antinuclaires un titre

anormal en labsence de mdicaments inducteurs
Titre anormal danticorps antinuclaires en immunouorescence ou technique quivalente nimporte quel moment de lvolution, en labsence de mdicaments inducteur. Quatre critres simultans ou successifs sont ncessaires pour poser le diagnostic.

Photosensibilit
ruption cutane rsultant dune raction inhabituelle au soleil, linterrogatoire du patient ou observe par le clinicien.

Le terme connectivite ou collagnose dsignait initialement un ensemble daffections ayant comme dnominateur commun des modications anatomopathologiques du tissu conjonctif. Mme si les conceptions physiopathologiques ont considrablement volu et ne mettent plus au premier plan les anomalies du tissu collagne, le terme de connectivite a t consacr par lusage et dsigne habituellement le lupus rythmateux systmique (LES), les dermatopolymyosites (DPM), la sclrodermie systmique, le syndrome de Gougerot-Sjgren primitif et les connectivites mixtes. Ces maladies doivent tre distingues des dystrophies congnitales du tissu conjonctif (maladie de Marfan, maladie dEhlers-Danlos, lastorrhexie).

Ulcrations buccales ou nasopharynges

Ulcrations orales ou nasopharynges, habituellement douloureuses, observes par un clinicien.

Polyarthrite non rosive

Arthrite non rosive touchant au moins deux articulations priphriques, caractrise par douleur, augmentation de volume, ou panchement articulaire.

Critres de classification du syndrome de Gougerot-Sjgren

Symptmes oculaires
Rponse positive au moins une des questions suivantes : avez-vous eu les yeux secs de faon quotidienne, gnante et persistante depuis plus de 3 mois ? avez-vous la sensation rcidivante davoir du sable ou du gravier dans les yeux ? utilisez-vous des larmes articielles plus de 3 fois/j ?

Pleursie ou pricardite
Pleursie : panchement pleural patent ou histoire convaincante de douleurs pleurales ou frottement pleural entendu par un clinicien. Pricardite : documente sur un lectrocardiogramme (ECG) ou frottement pricardique ou mise en vidence de lpanchement.

Critres de classification des connectivites

Les connectivites sont galement appeles maladies auto-immunes non spciques dorganes. Cette appellation tmoigne dune atteinte souvent multiviscrale qui rend le diagnostic de ces affections souvent difficile. Devant le caractre protiforme des signes cliniques des connectivites, il est apparu ncessaire aux cliniciens dessayer de regrouper les patients ayant un mme groupe de symptmes sous un mme diagnostic. Cest l lintrt essentiel des critres de classication [1]. Il est important de prciser que ces critres rsultent dune analyse statistique tablie le plus souvent partir dun recrutement rhumatologique, et que certains critres ont t certainement survalus aux dpens dautres. Cette analyse peut donc ne pas sappliquer un patient donn et le sens clinique du mdecin doit toujours prvaloir.

Atteinte rnale
Protinurie suprieure ou gale 0,5 g/j ou suprieure trois croix en labsence de quantication possible, ou cylindres urinaires (globules rouges, hmoglobine, leucocytes, cellules tubulaires ou mixtes).

Symptmes buccaux
Rponse positive au moins lune des questions suivantes : avez-vous eu quotidiennement une sensation de bouche sche depuis plus de 3 mois ? avez-vous eu lge adulte un gonement des glandes salivaires persistant ou rcidivant ? utilisez-vous souvent des liquides pour vous aider avaler des aliments solides ?

Atteinte neurologique
Convulsions : en labsence de cause mdicamenteuse ou de dsordres mtaboliques (insuffisance rnale, acidose, dsquilibre lectrolytique). Psychose : en labsence de cause mdicamenteuse ou de dsordres mtaboliques (insuffisance rnale, acidose, dsquilibre lectrolytique).

Atteinte oculaire
Rponse positive au moins lun des deux tests suivants : test de Schirmer (infrieur ou gal 5 mm en 5 minutes) ; test au rose bengale suprieur ou gal 4.

Atteinte hmatologique
Anmie hmolytique avec hyper-rticulocytose. Leucopnie (infrieure 4 000 leucocytes/mm3) trouve au moins deux reprises. Lymphopnie (infrieure 1 500 lymphocytes/ mm3) au moins deux reprises. Thrombopnie (infrieure 100 000 plaquettes/mm3) en labsence de cause mdicamenteuse.

Atteinte buccale
Atteinte objective et vidente des glandes salivaires dnie par au moins un test positif parmi les trois suivants : scintigraphie salivaire ; sialographie ; dbit salivaire sans salivation infrieur ou gal 1,5 mL en 15 minutes.

Critres de classification du lupus

ruption malaire en aile de papillon
Elsevier, Paris

rythme malaire xe, plan ou en relief, tendant pargner le sillon nasolabial.

Dsordre immunologique
Anticorps anti-ADN positif. Prsence danticorps anti-Sm. Fausse srologie syphilitique positive depuis au moins 6 mois et conrme par la ngativit du test de Nelson ou du FTA.

Donnes histopathologiques
Score focal suprieur ou gal 1 sur la biopsie des glandes salivaires accessoires. Le score focal est dni par le nombre de foyers sur 4 mm2 de tissu glandulaire. Un foyer est dni par lagglomration dau moins 50 cellules mononucles.

ruption de lupus discode

Placards rythmatheux surlevs avec des squames kratosiques adhrentes et des bouchons corns folliculaires.

5-0250 - Critres des connectivites

Autoanticorps
Prsence dau moins un type des anticorps sriques suivants ncessaire : anti-SSA (Ro) ou anti-SSB (La) ; anticorps antinuclaires ; facteur rhumatode.

Fibrillation, irritabilit membranaire lors de linsertion des aiguilles, grandes ondes de dnervation. Dcharges spontanes de haute frquence

touchant la face, le cou, le tronc ou la partie proximale des membres suprieurs ou infrieurs.

Critres mineurs
Sclrodactylie. Cicatrice dprime dun doigt ou ulcration de lextrmit dun doigt. Fibrose pulmonaire des bases.

Biopsie musculaire
On rencontre : ncrose des bres musculaires, phagocytose, rgnration avec basophilie, distribution prifasciculaire de latrophie, exsudats inammatoires interstitiels.

Critres dexclusion
Lymphome prexistant. Syndrome de limmunodcience acquise (sida). Sarcodose. Raction du greffon contre lhte (GVH).

Lsions cutanes

Trois critres : diagnostic de Gougerot-Sjgren primitif problable. Quatre critres : diagnostic de Gougerot-Sjgren primitif certain.

ruption hliotrope : rythme dmateux rouge E violac des paupires. Signe de Gottron : macules ou rythme atrophique rouge violac kratosipus sur les tendons extenseurs des articulations des doigts. rythme de la face dextension des articulations E des membres : rythme rouge violac lgrement surlev sur les coudes ou les genoux.

Le diagnostic est pos devant un critre majeur ou deux critres mineurs.

Critres de classification du syndrome de Sharp

Critres majeurs
Prsence danticorps anti-RNP un taux lev. Phnomne de Raynaud.

Critres de classification de la polydermatomyosite

Dcit moteur
Proximal symtrique, progressif avec ou sans dysphagie ou atteinte des muscles respiratoires.

Critres de classification de la sclrodermie systmique

Quatre critres sont ncessaires pour porter le diagnostic.

Critres mineurs
Synovite. Myosite. Doigts boudins.

lvation des enzymes sriques

Cratine phosphokinase (CPK), LDH, aldolase et transaminases.

Critre majeur

Triade lectromyographique
Units motrices de faible amplitude, brves, polyphasiques.

Sclrodermie proximale
Modication sclrodermique typique de la peau (tendue, paissie, indure, ne prenant pas le godet),

Le diagnostic est pos avec deux critres majeurs et deux critres mineurs.

Zahir Amoura : Chef de clinique-assistant des Hpitaux. Jean-Charles Piette : Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef de service. Service de mdecine interne, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 83, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Z Amoura et JC Piette. Critres des connectivites. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0250, 1998, 2 p

Rfrences
[1] Amoura I, Bourgeois P. Maladies systmiques : le livre des critres. Pzer Ed, Orsay 1996.

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Cryoglobulinmies
P Cacoub, L Musset, JC Piette

es cryoglobulinmies sont des immunoglobulines qui prcipitent au froid et qui peuvent tre lorigine de vascularites complexes immuns parfois svres, avec atteinte multiviscrale. Les causes de production de cryoglobulinmies sont trs nombreuses : maladies infectieuses, hmopathies malignes ou connectivites. La recherche de la cryoglobuline est parfois difficile et seffectue au mieux dans des laboratoires spcialiss.

Elsevier, Paris.

Introduction

Tableau I. Pathologies associes la production de cryoglobuline.

Hmopathies malignes lymphodes B Maladie de Waldenstrm Mylome multiple Plasmocytome Lymphome non hodgkinien Leucmie lymphode chronique Leucmie tricholeucocytes Maladies systmiques et/ou auto-immunes Lupus rythmateux dissmin Priartrite noueuse Syndrome de Gougerot-Sjgren Polyarthrite rhumatode Purpura rhumatode Granulomatose de Wegener Dermatopolymyosite Sclrodermie Maladie de Behet Sarcodose Thyrodite auto-immune Cirrhose biliaire primitive Hpatites auto-immunes Maladie cliaque Pemphigus vulgaire Fibrose endomyocardique Fibrose pulmonaire idiopathique Maladies infectieuses Bactriennes Endocardite subaigu Syphilis Glomrulonphrite aigu poststreptococcique Maladie de Lyme Brucellose Fivre boutonneuse mditerranenne Surinfection de shunt atrioventriculaire Lpre lpromateuse Virales Virus dEpstein-Barr Cytomgalovirus Hpatite virale aigu A Hpatites virales chroniques B et C Virus de limmunodcience humaine (VIH) Adnovirus Parasitaires Paludisme Leishmaniose viscrale Toxoplasmose Schistosomiase chinococcose Splnomgalie tropicale Fungiques Coccidiodomycose Autres Glomrulonphrite extracapillaire Cancers : sein, nasopharynx, sophage

Tableau II. Rpartition des cryoglobulinmies en fonction de leur type immunochimique et des pathologies associes ou causales.
25 % Monoclonales (type I) Hmopathie lymphode B 45 % Mixtes (type II ou III) Maladie auto-immune Infection chronique Hmopathie lymphode B 15 % Mixtes (type II ou III) Infection par le virus de lhpatite C 15 % Mixtes essentielles
vascularite par complexes immuns. Il sagit dune maladie prdominance fminine (deux femmes pour un homme) dont les symptmes dbutent entre la 4e et la 5e dcennie, sans caractristique particulire en fonction des races.

Les cryoglobulinmies sont dnies par la prsence persistante dans le srum dimmunoglobulines qui prcipitent au froid et se solubilisent nouveau lors du rchauffement. Cette dnition permet de distinguer les cryoglobulinmies des autres cryoprotines, cest-dire les cryobrinognes et les agglutinines froides. Depuis 1974, la classication de Brouet est la plus utilise et repose sur une analyse immunochimique des cryoglobulinmies, permettant den dnir trois types. Les cryoglobulinmies de type I sont composes dune immunoglobuline monoclonale unique. Les cryoglobulinmies de type II et de type III reprsentent les cryoglobulinmies mixtes, car elles sont composes dimmunoglobulines polyclonales associes (type II) ou non (type III) un ou plusieurs constituants monoclonaux. Limmunoglobuline peut se comporter comme une antiglobuline, avec une activit facteur rhumatode anti-IgG. Cette classication immunochimique permet en partie de guider les recherches tiologiques. Les cryoglobulinmies peuvent galement tre classes selon un cadre tiologique, ou plus exactement selon les associations des pathologies sous-jacentes, dont la liste est longue (tableau I). Les cryoglobulinmies de type I (2535 %) sont associes une hmopathie maligne lymphode B. Les cryoglobulinmies mixtes (6575 %) sont associes aux hmopathies lymphodes B, mais galement aux maladies auto-immunes et aux maladies infectieuses (en particulier celles au cours desquelles lagent pathogne persiste longtemps dans lorganisme, avec une mention particulire pour le virus de lhpatite C). Pour 15 % des cryoglobulinmies mixtes, aucune cause nest retrouve, et la cryoglobulinmie est dite mixte essentielle (tableau II).

Atteintes cutanes
Le purpura vasculaire survient volontiers au cours des priodes hivernales, il est souvent rvlateur, non prurigineux, intermittent et dbute toujours aux membres infrieurs, pouvant stendre progressivement jusqu labdomen. Le tronc et les membres suprieurs sont plus rarement touchs, et la face est respecte. Il est inltr, daspect ptchial ou papulaire, rarement ncrotique, sauf dans les cryoglobulinmies de type I. Ce purpura peut sassocier des macules rythmateuses et des nodules dermiques pour former le trisymptme de Gougerot. Chaque pousse purpurique, volontiers prcde dune sensation de brlure, persiste 3 10 jours, les pousses successives laissant une hyperpigmentation bruntre squellaire. Les pousses peuvent tre dclenches par lorthostatisme, les efforts prolongs, lexposition au froid, voire par un traumatisme. Des ulcres supramalolaires peuvent survenir, associs au purpura, notamment chez des patients ayant une insuffisance veineuse prexistante, et posent de difficiles problmes thrapeutiques. Lurticaire au froid est une ruption urticarienne systmique, dvolution chronique, dont les plaques restent xes au-del de

Tableau clinique
Elsevier, Paris

Les cryoglobulinmies font partie des vascularites systmiques : il existe en effet une diffusion frquente des lsions plusieurs organes, et le substratum anatomique de ces lsions est une

5-0455 - Cryoglobulinmies

24 heures, sans prurit, dclenche par une baisse relative de la temprature extrieure, voire par le test du glaon sur lavant-bras. Un syndrome de Raynaud et une acrocyanose se rencontrent chez 25 % des patients. Ces manifestations cutanes sont signicativement plus frquentes au cours des cryoglobulinmies mixtes associes une infection par le virus de lhpatite C.

Atteintes articulaires
Il sagit principalement darthralgies touchant les grosses articulations, mains et genoux, plus rarement les chevilles et les coudes, bilatrales et symtriques, non dformantes et non migratrices. Elles sont trouves chez 50 75 % des patients, intermittentes et souvent inaugurales. Une arthrite vraie apparat beaucoup plus rarement, de mme que latteinte rachidienne.

pousses, avec stabilisation, rmission ou exacerbation des symptmes parfois dclenchs par une exposition au froid. Une neuropathie asymtrique de survenue brutale et dvolution subaigu peut voquer une multinvrite svre. Les tudes lectrophysiologiques suggrent des lsions de dgnrescence axonale, avec une diminution des amplitudes des potentiels moteurs et/ou sensitifs, des vitesses de conduction motrices peu diminues, des latences distales peu allonges et la prsence de signes de dnervation ou de rinervation dans les muscles distaux. Les potentiels sensitifs sont toujours altrs, plus souvent aux membres infrieurs quaux membres suprieurs. Latteinte du systme nerveux central est exceptionnelle : convulsions, encphalopathie avec coma, atteinte des nerfs crniens, voire accident vasculaire crbral.

Atteintes rnales
Latteinte rnale est habituellement retarde et se manifeste par une protinurie, une hmaturie microscopique ou parfois une insuffisance rnale chronique modre. Un syndrome nphrotique impur ou un syndrome nphritique aigu peuvent survenir ; une hypertension artrielle est frquente ds lapparition de la nphropathie. Latteinte rnale sobserve prfrentiellement chez les patients qui ont une cryoglobulinmie de type II dont lIgM j est le composant monoclonal. Histologiquement, il sagit dune glomrulonphrite membranoprolifrative dont certaines particularits permettent dvoquer le diagnostic : inltrat monocytaire important, volumineux thrombi intraluminaux amorphes et osinophiles, membrane basale glomrulaire paissie de faon diffuse avec aspect en double contour, et trs rarement une prolifration extracapillaire. Il existe souvent une vascularite des vaisseaux de petit et moyen calibre, avec ncrose brinode de la paroi et inltration privasculaire monocytaire. En immunouorescence, on note la prsence de dpts sous-endothliaux et intraluminaux constitus dimmunoglobulines identiques celles du cryoprcipit ; seuls les dpts sous-endothliaux contiennent du C3. En microscopie lectronique, laspect cristallode des dpts sous-endothliaux et endoluminaux est pathognomonique. Une rmission prolonge, partielle ou complte, parfois spontane, peut tre observe. Les anomalies urinaires, notamment la protinurie et lhmaturie, peuvent persister avec, pendant de nombreuses annes, un dbit de ltration glomrulaire normal. un stade tardif, une insuffisance rnale chronique apparat frquemment mais demeure modre, obligeant exceptionnellement lpuration extrarnale dnitive.

Autres manifestations, beaucoup plus rares

Une atteinte clinique hpatique (hpatomgalie, splnomgalie, circulation veineuse collatrale, voire angiomes stellaires) peut survenir, lie une infection par le virus de lhpatite C (cf paragraphe Physiopathologie ). Une atteinte cardiaque peut se manifester par une atteinte valvulaire mitrale, une vascularite coronaire avec infarctus du myocarde, une pricardite ou une insuffisance cardiaque congestive. Latteinte pulmonaire est souvent asymptomatique, mais elle peut se traduire par une dyspne deffort modre, une toux sche, des panchements pleuraux ou des hmoptysies. Il sagit dune atteinte des petites bronches distales. Latteinte digestive se manifeste par des douleurs abdominales, parfois pseudo-chirurgicales, et des hmorragies digestives peuvent rvler une vascularite msentrique. Enn, une vre inexplique, associe ou non une altration de ltat gnral, sassocie frquemment au tableau de la maladie. Le caractre essentiel de la cryoglobulinmie repose sur un bilan tiologique extensif ngatif (tableau I) et une longue surveillance. Certaines affections comme le lupus rythmateux dissmin ou la maladie de Waldenstrm peuvent se dclarer plusieurs mois, voire annes, aprs lapparition des symptmes dus la cryoglobuline.

un taux signicatif ( 50 mg/dL), le typage immunochimique de la cryoglobulinmie est indispensable, par immunoxation ou, de faon plus performante, par immunoempreinte (western blot) ; ces techniques permettent le typage de la cryoglobulinmie et une classication parmi les trois types prcdemment dcrits. Des anomalies du complment, relativement spciques, sont observes : diminution des composants prcoces (C1q, C2, C4) et du CH50, concentration normale du C3 et composants tardifs (C5 et C9) et inhibiteur du C1 augments. Une activit facteur rhumatode est souvent retrouve, lie la prsence dans certaines cryoglobulinmies dune IgM avec activit anti-IgG. Llectrophorse et limmunolectrophorse retrouvent une hypergammaglobulinmie polyclonale ou un pic monoclonal. Les anomalies biologiques hpatiques sont extrmement frquentes au cours des cryoglobulinmies mixtes, avec une lvation des transaminases et des phosphatases alcalines chez 50 70 % des patients. Les lsions histologiques hpatiques sont frquentes : hpatite chronique active ou cirrhose sont notes chez plus de la moiti des patients. Ces diffrentes anomalies ont longuement fait discuter du mcanisme en cause : cause ou consquence de la cryoglobulinmie ?

Latteinte hpatique au cours des cryoglobulinmies est le plus souvent en rapport avec une hpatite chronique virale C, beaucoup plus rarement avec une hpatite chronique virale B. La prsence de la cryoglobulinmie est plus lie la prsence du virus qu limportance des lsions histologiques hpatiques. Cinquante 70 % des cryoglobulinmies mixtes dites essentielles sont lies une infection par le virus C.
La prsence dune cryoglobulinmie peut perturber certains examens de routine : variations inattendues de la protidmie ou des gammaglobulines, vitesse de sdimentation faussement normale (uctuante dun jour lautre, leve 37 C du fait de lhypergammaglobulinmie ou abaisse 20 C), autoagglutination des globules rouges sur lame, pseudo-leucocytose, pseudo-thrombocytose ou pseudo-macrocytose globulaire.

Tableau biologique
Les cryoglobulinmies ncessitent des techniques sensibles et spciques an doptimiser leur recherche, de prciser leur taux et de les typer correctement. Ces prlvements seront au mieux techniqus dans des laboratoires hospitaliers spcialiss. Le tube de prlvement sanguin est maintenu 37 C pendant au moins 1 heure avant la centrifugation 37 C. Le srum est plac 4 C, et au 8e jour, en labsence de prcipitation, on pourra exclure la prsence dune cryoglobulinmie. La prsence de cryoglobulinmie taux faible a longuement fait discuter de lopportunit dun seuil pathologique. Aprs plusieurs tudes, on utilise actuellement le seuil de 50 mg/dL avant de prendre en compte la dcouverte dune cryoglobulinmie. Le taux de cryoglobulinmie est trs variable chez un mme sujet, et il ny a pas de strict paralllisme entre limportance des signes cliniques et la quantit de cryoglobuline prsente dans le srum . La temprature maximale de cryoprcipitation peut varier de 11 C 37 C. Quand la recherche est positive

Atteintes neurologiques
Elles touchent essentiellement le systme nerveux priphrique : polyneuropathie sensitive ou sensitivomotrice distale prdominant aux membres infrieurs chez deux tiers des patients, ou mononeuropathies multiples chez un tiers des patients. Latteinte commence toujours par des troubles sensitifs superciels avec douleurs et paresthsies asymtriques, devenant secondairement symtriques. Le dcit moteur est inconstant et peut tre retard de quelques mois quelques annes, sinstallant progressivement et prdominant sur les loges antroexternes des membres infrieurs, plutt asymtriques. Lvolution prolonge se fait par

Physiopathologie

Le substratum anatomique comporte dune part une prcipitation intravasculaire des cryoglobulines favorise par le froid, dautre part une vascularite par complexes immuns atteignant prfrentiellement la peau et les reins. Les cryoglobulinmies reprsentent donc un type particulier de vascularite complexes immuns, dont les antignes promoteurs restent pour la plupart inconnus. Certaines infections chroniques sont lorigine de la production de cryoglobulinmie, lies des micro-organismes qui persistent longtemps dans lorganisme hte, permettant une stimulation

Cryoglobulinmies - 5-0455

importante et prolonge du systme immunitaire, notamment lymphocytaire B : virus dEpstein-Barr, Cytomgalovirus, virus de lhpatite C, Leishmania, Plasmodium, trponmes... Au cours des hmopathies lymphodes B, la production en excs de nombreuses substances par les plasmocytes dystrophiques inclut rgulirement les cryoglobulinmies. Au cours des maladies auto-immunes, le mcanisme semble moins vident et pourrait passer par une rupture de lquilibre idiotype/anti-idiotype favorisant lhyperproduction de cryoglobulines.

la maladie hmatologique sous-jacente. Le traitement de la cryoglobulinmie rejoint alors celui de lhmopathie.

Cryoglobulinmies mixtes
De type II ou III, elles ont une volution et un pronostic trs variables dun sujet lautre, qui dpendent de latteinte rnale (cryoglobulinmies de type II), de lextension systmique de la maladie et de la svrit de lhypertension artrielle. Dans plusieurs grandes sries, la probabilit de survie 5 ans aprs le dbut des symptmes est de 90 % en labsence datteinte rnale et de 50 % en cas datteinte rnale. Les principales causes de dcs sont les accidents cardiovasculaires (hmorragie crbrale, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde), les infections svres, linsuffisance hpatocellulaire, voire lmergence dun syndrome lymphoprolifratif. Dans les cryoglobulinmies mixtes essentielles, labsence dtude contrle et les uctuations importantes des

volution et traitement
Cryoglobulinmies de type I
En rgle lies une hmopathie maligne lymphode B, elles sont svres par limportance des lsions cutanes ou viscrales associes et du fait de

symptmes cliniques et du taux de la cryoglobuline ne permettent pas de donner une conduite standardise. Dans les formes mineures, le traitement repose sur labsence dexposition au froid, lradication des foyers infectieux, le repos en cas de pousse purpurique et les antalgiques, voire les anti-inammatoires non strodiens, en cas darthralgie ou darthrite. Les thrapeutiques vasodilatatrices modernes, en particulier les analogues de la prostacycline (Iloprost) en association aux antiagrgeants plaquettaires et/ou aux anticoagulants, sont utilises en cas de lsions ischmiques distales. Linterfron alpha semble prometteur dans quelques tudes pilotes par ses proprits immunomodulatrices sur les cellules lymphodes B et par ses effets antiviraux sur le virus de lhpatite C. Dans les formes svres ou rcidivantes (neuropathie priphrique svre, ncrose-gangrne distale des membres, glomrulonphrite...), les changes plasmatiques en association aux immunosuppresseurs peuvent se discuter.

Patrice Cacoub : Professeur des Universits, praticien hospitalier, service de mdecine interne. Lucile Musset : Chef de service, laboratoire dimmunochimie. Jean-Charles Piette : Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef de service, service de mdecine interne. Groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : P Cacoub, L Musset et JC Piette. Cryoglobulinmies. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0455, 1998, 3 p

Rfrences
[1] Brouet JC. Les cryoglobulinmies. Presse Med 1983 ; 12 : 2991-2996 [2] Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, Klein M, Seligman M. Biologic and clinical signicance of cryoglobulins. Am J Med 1974 ; 57 : 775-788 [3] Cacoub P, Lunel Fabiani F, Musset L et al. Mixed cryoglobulinaemia and hepatitis C virus. Am J Med 1994 ; 96 : 124-132 [4] Cacoub P, Musset L, Lunel Fabiani F, Perrin M, Leger JM, Thi Huong Du L et al. Hepatitis C virus and essential mixed cryoglobulinaemia. Br J Rheumatol 1993 ; 32 : 689-692 [5] Gorevic PD, Kassab HJ, Levo Y, Kohn R, Meltzer M, Prose P et al. Mixed cryoglobulinaemia: clinical aspects and long-term follow-up of 40 patients. Am J Med 1980 ; 69 : 287-308 [6] Hobbs JR. Cryoproteins. Ann Med Interne 1986 ; 137 : 254-259 [7] Lunel Fabiani F, Musset L, Cacoub P et al. Cryoglobulinaemia in liver diseases: role of hepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology 1994 ; 106 : 1291-1300 [8] Musset L, Diemert MC, Taibi F, Thi Huong Du L, Cacoub P, Leger JM et al. Characterization of cryoglobulins by immunoblotting. Clin Chem 1992 ; 38 : 798-802 [9] Tribout B, Delobel J, Westeel PF, Bove N, Fournier A. Les cryoglobulinmies mixtes. Rev Prat 1989 ; 39 : 2051-2056

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5-0385

Encyclopdie Pratique de Mdecine

Fibroses systmiques
C Chapelon-Abric

es broses systmiques regroupent principalement les broses rtropritonales, la panniculite msentrique et la msentrite rtractile, les broses mdiastinales et les thyrodites de Riedel. Toutes ces broses peuvent sassocier entre elles.

Elsevier, Paris.

Fibroses rtropritonales

[1, 4]

Les broses rtropritonales (FRP) reprsentent la localisation la plus frquente des broses systmiques. Il sagit dune pathologie rare, observe dans moins de 1 cas pour 10 000. Il sagit dune transformation progressive du tissu rtropritonal en une nappe sclrobreuse et rtractile, centre sur les gros vaisseaux. Elle stend des hiles rnaux au promontoire o elle prdomine. Toutes les structures rtropritonales, abdominales, pelviennes et thoraciques peuvent tre intresses par la brose.

dans la rgion ombilicale ou hypogastrique, parfois pulsatile, devant faire suspecter un anvrisme inammatoire [2]. un stade chronique, les signes rsultent de lextension de la brose. Ils sont domins par les douleurs, les signes urinaires associs un syndrome inammatoire biologique. Les douleurs sont permanentes ou spastiques, associes une dysurie, une anurie permanente ou clipse. Linsuffisance rnale, prsente dans prs de 50 % des cas, est lorigine de nauses, danorexie et dune hypertension artrielle. Lextension aux organes de voisinage entrane des signes vasculaires, abdominaux, pelviens ou thoraciques.

LIRM procure les mmes renseignements, mais sans injection de produit contraste, lment important chez ces patients souvent insuffisants rnaux. Aucune de ces investigations ne prcise lorigine bnigne de la FRP. Au moindre doute, une laparotomie ou une laparoscopie avec biopsies multiples doit tre ralise.

Conduite tenir
Poser le diagnostic de FRP impose de transfrer le patient en milieu hospitalier chirurgical (vasculaire ou urologique) ou mdical. Cette affection, bnigne histologiquement (en dehors des coules noplasiques), est responsable dun dcs dans 15 20 % des cas. La dcision thrapeutique sera fonction : des menaces que la FRP fait peser sur le pronostic vital et/ou sur la vitalit dun organe ; de la cause de la FRP (le traitement des FRP noplasiques repose sur celui du cancer primitif : une FRP iatrogne peut rgresser larrt du traitement) ; de la prsence de facteurs de mauvais pronostic (ge lev et insuffisance rnale).

tiologie des FRP

Les FRP relvent de multiples causes : vasculaires ; traumatiques ; inammatoires ; infectieuses ; ractionnelles. Deux causes sont rechercher systmatiquement : une noplasie ; une prise mdicamenteuse. La FRP idiopathique est probablement en rapport avec une raction immuno-allergique la plaque dathrome.

Examens paracliniques
Un syndrome inammatoire est prsent dans plus de 70 % des cas, associ une anmie normochrome normocytaire secondaire. Linsuffisance rnale sassocie parfois une hmaturie et/ou une protinurie. Un dosage systmatique des lacticodshydrognases (LDH), Ca 125, antigne carcino-embryonnaire (ACE) doit tre fait an dliminer une cause noplasique. Certains examens sont raliss en premire intention, en fonction de la symptomatologie dominante : urographie intraveineuse (UIV) ; urtro- pylographie rtrograde (UPR) ; chographie ; cavographie ; artriographie. Dans tous les cas, un scanner et/ou une imagerie par rsonance magntique (IRM), devront tre effectus la phase initiale et lors du suivi. Lchographie, le scanner et lIRM visualisent la brose, prcisent son paisseur, son tendue et ses rapports avec les structures adjacentes. Ces examens recherchent une organomgalie, une masse abdominale ou pelvienne. Lchographie et le scanner peuvent guider un geste biopsique et permettent de suivre lvolution sous traitement.

Indications principales du traitement chirurgical

s Anvrisme inammatoire. s Insuffisance rnale rapidement volutive, hydronphrose svre ou un sepsis. s Indication diagnostique avec exploration complte de la cavit pritonale et rtropritonale avec multiples biopsies profondes.

Clinique
Les FRP sobservent majoritairement chez les hommes, entre 40 et 60 ans [1]. Le stade initial se caractrise par une symptomatologie douloureuse associe des signes gnraux parfois extrmement svres et des troubles digestifs non spciques. Les douleurs sont modres, continues, uni- ou bilatrales, de sige principalement abdominal, dorsal ou la base des ancs. Elles peuvent irradier vers la rgion priombilicale, les quadrants abdominaux infrieurs, les cuisses. Lexamen clinique est le plus souvent ngatif ou rvle une masse abdominale indolore

Indications du traitement mdical

La corticothrapie est efficace sur tous les signes cliniques et le syndrome inammatoire dans un dlai de 7 10 jours. Les conditions du succs sont : une posologie initiale leve (suprieure ou gale 0,5 mg/kg/j) ; une phase dattaque de 4 6 semaines ; une diminution lente pendant une dure minimale de 6 mois ; une dure de dose dentretien de 5 mg/j pendant au moins 1 an.

Elsevier, Paris

5-0385 - Fibroses systmiques

Les indications sont : des manifestations systmiques prdominantes sans complications vasculaires ou urologiques svres ; les formes urologiques sans altration de la fonction rnale ou sepsis ; en pr- et postopratoire dun geste chirurgical le plus souvent urologique ; en cas de contre-indication la chirurgie. Des bolus de solumdrol peuvent prcder la corticothrapie per os, et en cas dchec, un autre immunosuppresseur peut tre propos. La surveillance clinique, biologique, scannographique de ces patients doit tre prolonge, des rechutes tant possibles trs distance de la phase aigu (10 -12 ans).

peuvent traduire une stnose trachale, une atteinte pulmonaire ou une atteinte vasculaire pulmonaire. La dysphagie est rarement rvlatrice.

Paraclinique
Le bilan de la brose repose sur la tomodensitomtrie (TDM) et lIRM.

Conduite tenir
Dans la majorit des cas, une intervention chirurgicale est ncessaire, but diagnostique et thrapeutique. La corticothrapie semble, au cours des FM, sans intrt.

et de troubles du transit. Les signes sont des douleurs violentes, iliaques, avec parfois un tableau occlusif ou subocclusif rvlateur. Lexamen rvle une ou des masses molles, lastiques, mal dlimites et peu douloureuses, para-ombilicales ou situes dans la fosse iliaque. Le transit du grle montre des anses rtrcies, denteles, stnoses. Lchographie et le scanner notent des masses htrognes et recherche une FRP associe. En dehors de quelques succs obtenus par la corticothrapie plus ou moins associe de la colchicine, lvolution est le plus souvent dfavorable. Les pisodes occlusifs se succdent imposant des traitements appropris puis apparat un anarsaque irrversible.

Fibroses mdiastinales

Panniculite msentrite et msentrite rtractile [6]

[5]

Thyrodite de Riedel

[7]

Les broses mdiastinales (FM) sont rares et reprsentent moins de 10 % des masses mdiastinales isoles. Elles sigent prfrentiellement dans le mdiastin antrosuprieur et sassocient frquemment une atteinte pulmonaire. Il nexiste pas de prdominance de sexe, ni dge. Il faut rechercher systmatiquement une cause infectieuse (histoplasmose en zone dendmie et tuberculose principalement), une noplasie, une cause mdicamenteuse. Dans de nombreux cas, la FM est idiopathique.

Clinique
Un syndrome cave suprieur rvle la brose dans 60 % des cas, avec dme cervicocphallique, circulation collatrale, turgescence des jugulaires et cphales. Une dyspne deffort, des hmoptysies

La panniculite msentrite (tat dinammation subaigu du msentre) sobserve surtout chez les hommes, gs en moyenne de 55 ans. Cette affection trs rare entrane des douleurs abdominales souvent priombilicales, des troubles du transit associs frquemment un amaigrissement et un tat subfbril. Lors de lexamen, il existe une masse abdominale priombilicale sans contours nets, non pulsatile. Un syndrome inammatoire est frquent. Les explorations digestives rvlent une compression extrinsque. Le scanner abdominal montre une masse hypodense, inhomogne. La laparotomie tablit le diagnostic. Aprs des pousses, lvolution est, en principe, spontanment favorablement. Une surveillance est ncessaire du fait de lassociation possible avec un lymphome. La msentrite rtractile apparat chez des patients qui ont un pass de douleurs abdominales

Cette thyrodite breuse invasive, extrmement rare, sexprime essentiellement par une augmentation rapide du volume de la thyrode, souvent sur un goitre ancien. La thyrode devient trs dure et adhrente aux structures adjacentes. Des signes de compression des organes de voisinage sont frquents. Il nexiste, en principe, pas de syndrome inammatoire. Le bilan thyrodien est, dans la majorit des cas, normal, mais une hypothyrodie, et moins souvent une hyperthyrodie, ont t dcrites. Des anticorps antithyrodiens sont observs dans prs de 70 % des cas. Lchographie montre une masse hypochogne, qui stend aux structures adjacentes. Le scanner et lIRM conrment la lsion et ses rapports. Cette thyrodite sassocie frquemment avec une autre brose. Le traitement est essentiellement chirurgical, la fois diagnostique et thrapeutique de dcompression.

Catherine Chapelon-Abric : Praticien hospitalier, mdecine interne 2, service du Pr Piette, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : C Chapelon-Abric. Fibroses systmiques. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0385, 1998, 2 p

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Hmochromatose : manifestations cliniques, enqute gntique et traitement

R Moirand, P Brissot, Y Deugnier

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Quand lvoquer ?
Histoire naturelle : une expression tardive
Lvolution de lhmochromatose peut tre dcrite en trois phases. La premire est totalement latente sur le plan clinique et biologique. Puis apparaissent des anomalies biologiques (augmentation du fer srique et surtout du coefficient de saturation de la transferrine, dabord isole, puis associe laugmentation de la ferritine srique), sans aucune symptomatologie clinique : cette deuxime phase est trs prolonge, stendant le plus souvent de la deuxime la quatrime dcennie de la vie. La troisime phase, cliniquement symptomatique, est donc tardive, lge moyen du diagnostic se situant autour de 50 ans, et les premiers symptmes (asthnie, douleurs articulaires) sont peu spciques et souvent longtemps mconnus. Lhmochromatose est responsable dune diminution signicative de la survie, mais uniquement chez les patients prsentant une cirrhose au moment du diagnostic. En revanche, les patients diagnostiqus au stade prcirrhotique et traits par saignes ont une esprance de vie identique celle de la population gnrale. Le pronostic fonctionnel est domin par les arthropathies et limpuissance, peu sensibles au traitement dpltif. Il est donc fondamental de faire un diagnostic prcoce de lhmochromatose, qui permet de dtecter des formes peu exprimes, correspondant des surcharges en fer modres, sans lsions tissulaires irrversibles.

Tableaux typiques Un sujet jeune, des deux sexes, totalement asymptomatique, avec une saturation suprieure 60 % et une ferritine modrment augmente : cest une hmochromatose. Un homme de la cinquantaine, non buveur excessif, en surpoids modr, avec une hyperferritinmie infrieure 1 000 g/L et un bilan hpatique normal : cest une hpatosidrose dysmtabolique. Un homme de 40 ans, alcoolique chronique, prsentant une mlanodermie intense, une cirrhose dcompense avec ascite, un diabte, une saturation et une ferritinmie leve : cest bien plus souvent une cirrhose thylique quune hmochromatose.
Elle prdomine au niveau des zones dexposition solaire, des organes gnitaux et des cicatrices. La pigmentation mlanique nexiste pas chez les patients roux. Les autres signes possibles sont lichtyose, un aspect plat, voire incurv des ongles (kolonychie), et une diminution globale de la pilosit. L hpatomgalie , inconstante, peut tre considrable, principalement au niveau du lobe gauche, ferme la palpation, avec parfois un bord infrieur tranchant, voquant fortement la cirrhose. Elle est rarement associe des symptmes cliniques de dysfonctionnement telle une hypertension portale ou une insuffisance hpatocellulaire. La biologie fonctionnelle hpatique est le plus souvent normale, lexception dune discrte augmentation des transaminases, prdominant sur les alanines aminotransfrase (ALAT), en rgle infrieure trois fois la limite suprieure de la normale. La complication majeure de la maladie hpatique est le dveloppement dun carcinome hpatocellulaire. Ds lors o existe une brose hpatique et, a priori, une cirrhose, le risque de carcinome hpatocellulaire apparat mme chez le sujet correctement trait. Larthropathie est une manifestation commune de lhmochromatose gntique, parfois rvlatrice et souvent cause derreur diagnostique initiale. Cliniquement, latteinte la plus caractristique est une arthrite chronique touchant les deuximes et troisimes mtacarpophalangiennes dont la traduction clinique est une poigne de main douloureuse . Les articulations radiocubitale infrieure, mtacarpophalangienne du pouce, interphalangiennes proximales peuvent tre affectes, aussi bien que les genoux, les poignets ou les hanches. Les patients peuvent galement prsenter des crises

aigus de pseudogoutte, en rapport avec une arthropathie au pyrophosphate. Radiologiquement, les signes les plus frquents sont larthropathie souschondrale (pincement articulaire, sclrose et formation de kystes sous-chondraux), et la condrocalcinose, notamment au niveau des genoux. La dminralisation osseuse par ostoporose est frquente, vocatrice chez lhomme. Le diabte est une complication classique, parfois rvlatrice, de lhmochromatose volue. Il est dabord sensible au traitement oral, puis ncessite le recours linsuline. Les complications dgnratives sont observes avec la mme frquence que dans le diabte ordinaire. Les autres dsordres endocriniens sont domins par lhypogonadisme par insuffisance gonadotrope, apanage des formes volues. Chez la femme, il sagit classiquement dune mnopause prcoce et chez lhomme dune diminution de la libido, dune impuissance sexuelle et dune atrophie testiculaire associes une diminution de la testostrone srique. Latteinte cardiaque est rare. Les anomalies lectrocardiographiques sont, par ordre dcroissant de frquence, un aplatissement et une inversion de londe T, un bas voltage et des troubles du rythme (tachyarythmie auriculaire et, de faon moins frquente, extrasystolie et tachycardie ventriculaires). Elles sinscrivent dans le cadre dune cardiomyopathie plus souvent de type dilat que restrictif. Linsuffisance cardiaque congestive est rare mais peut tre fatale, parfois prcipite par une prise importante de vitamine C.

Facteurs associs
La consommation excessive dalcool aggrave lexpression phnotypique, non pas en termes dintensit de surcharge, mais en termes danomalies biologiques (majoration de lhyperferritinmie, des anomalies hpatiques) et de lsions viscrales (augmentation du risque de cirrhose). Il tait classique de dire que le sexe fminin protgeait de la maladie. En fait, si en moyenne les femmes sont en effet deux fois moins surcharges que les hommes, en revanche certaines femmes prsentent des surcharges massives, aussi importantes que celles des hommes les plus surchargs, avec des lsions viscrales graves, et ce mme avant la mnopause. Les symptmes les plus frquents chez les femmes sont lasthnie et les atteintes articulaires, et chez les hommes latteinte hpatique et le diabte.

Principales circonstances de dcouverte

Il faut donc savoir voquer lhmochromatose, aussi bien chez la femme que chez lhomme, devant une asthnie isole, une arthropathie ou une ostoporose inexplique, mais aussi une lvation modre des transaminases. Il faut galement souligner limportance du dpistage familial, et savoir que le dpistage systmatique fait lobjet de dbats quant sa faisabilit. Il est regrettable que le diagnostic soit encore parfois port devant une forme majeure au pronostic dj engag.

Principales manifestations cliniques

La classique triade - cirrhose bronze avec diabte est donc devenue rare, au prot des formes frustes, paucisymptomatiques, voire asymptomatiques. De plus, lhmochromatose est une maladie dexpression trs variable dans lintensit de la surcharge en fer, mais aussi dans les lsions tissulaires secondaires la surcharge en fer. Lasthnie est frquente, physique et psychique, ralisant un tableau daltration de ltat gnral, sans anorexie ni amaigrissement. Les signes cutans et unguaux sont domins par la mlanodermie, hyperpigmentation typiquement gristre, parfois brune, bien diffrente du hle solaire.

Diagnostic
Diagnostic positif
Il a t boulevers par les apports de la gntique molculaire. Une fois suspect cliniquement, le diagnostic va tre tay dans un premier temps par le dosage du coefficient de saturation de la transferrine

Elsevier, Paris

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(qui ncessite la dtermination du fer srique), et dans une moindre mesure de la ferritine srique, puis conrm par la mise en vidence de la mutation C282Y ltat homozygote. La saturation de la transferrine est le test phnotypique le plus sensible. Toujours augmente (suprieure 45 %) lorsquune surcharge est prsente, mme minime, elle ne permet pas de quantier limportance de la surcharge car elle atteint rapidement son maximum. Elle est lgrement plus leve chez lhomme que chez la femme, et prsente dimportantes variations circadiennes (maximale le matin et minimale laprs-midi) ainsi que dun jour lautre ( 30 %, voire plus). Elle saccompagne en rgle dune augmentation du fer srique, dont le taux srique normal est de lordre de 20 mol/L. La ferritine srique est proportionnelle au stock martial de lorganisme, et permet donc une quantication assez prcise de limportance de la surcharge. Ses uctuations sont moins importantes que celles du fer srique ; la normale est gnralement infrieure 150 g/L chez la femme et 300 g/L chez lhomme. La ferritine manque de sensibilit, en sorte quune ferritinmie normale ne doit pas faire carter la possibilit dune surcharge en fer notable. La recherche de la mutation C282Y du gne HFE est maintenant disponible dans les laboratoires de gntique molculaire agrs pour le diagnostic gntique, mais nest pas inscrite la nomenclature. Sa prescription doit suivre les rgles de tout test gntique, ralisation dun conseil gntique et consentement crit du patient. La prsence ltat homozygote de la mutation, associe un tableau phnotypique compatible, cest--dire augmentation du coefficient de saturation, associe ou non laugmentation de la ferritine srique et des manifestations cliniques vocatrices, permet de poser le diagnostic dhmochromatose. Il convient alors de faire le bilan du retentissement viscral, de mettre en route le traitement, ainsi que lenqute familiale. Le bilan du retentissement dpend des signes cliniques, de limportance de la surcharge apprcie sur des paramtres biologiques simples et de lexistence de facteurs associs ventuels (consommation excessive dalcool, surpoids). Nous demandons systmatiquement un bilan fonctionnel hpatique (aspartate aminotransfrase [ASAT], ALAT, gammaglutamyl transfrase [GGT], taux de prothrombine [TP], lectrophorse des protines). La biopsie hpatique nest utile que pour apprcier lexistence dune cirrhose. Les patients ne prsentant pas dhpatomgalie, dont la ferritine srique est infrieure 1 000 g/L et dont les ASAT sont infrieures la limite suprieure de la normale ne prsentant jamais de brose grave dans notre exprience, nous la rservons, ainsi que lchographie abdominale, aux patients ne rpondant pas ces critres. Nous demandons des radiographies des principales articulations (mains, poignets, bassin et genoux), une glycmie jeun et postprandiale et, uniquement en cas de manifestations cliniques ou de forte surcharge, un bilan endocrinien (testostronmie, follicle stimulating hormone [FSH], luteinizing hormone [LH]) ou cardiovasculaire (lectrocardiogramme, chocardiographie).

Tableau I. Diagnostic dune lvation du fer srique et du coefficient de saturation de la transferrine.

Fer srique et coefficient de saturation Surcharges en fer Consommation excessive dalcool en cours Toute lyse cellulaire - hpatites aigus ou chroniques - hmolyse - rhabdomyolyse - infarctus du myocarde Traitement martial Fer srique seul Contraceptifs oraux fortement doss Coefficient de saturation seul Insuffsance hpatocellulaire (par effondrement de la transferrine)
variabilit intrasujet, en particulier au cours du nycthmre, ce qui conduit prconiser un prlvement au laboratoire le matin jeun, et un contrle en cas dlvation. Fer srique et coefficient de saturation sont souvent levs en cas de consommation excessive dalcool, mais se normalisent aprs 1 semaine de sevrage. Les stroprogestatifs fortement doss pouvaient tre responsables daugmentation du fer srique par augmentation de la transferrine, donc sans augmentation de la saturation, mais les composs actuels ne doivent plus tre incrimins.

Tableau II. Diagnostic dune augmentation de la ferritine srique.

Avec saturation augmente Surcharges en fer Consommation excessive dalcool Toute lyse cellulaire - hpatites aigus ou chroniques - hmolyse - rhabdomyolyse - infarctus du myocarde Avec saturation normale ou diminue Surcharges en fer Consommation excessive dalcool Tumeurs malignes - pancras - poumon - foie - sein - lymphomes Syndrome inammatoire Divers - maladie de Still - maladie de Gaucher - syndrome dactivation macrophagique - hyperthyrodie - histoplasmose au cours du sida Syndrome hyperferritinmie-cataracte (1)
(1) mutation du gne de la ferritine, associant hyperferritinmie sans surcharge en fer et cataracte prcoce.

Diagnostic dune hyperferritinmie

Les principales causes sont rpertories dans le tableau II. La consommation excessive dalcool, les hpatopathies et les syndromes inammatoires sont les causes les plus frquentes dhyperferritinmie avec les surcharges en fer. Aprs sevrage, la ferritine retrouve son taux de base en 1 mois.

tiologies des surcharges en fer non hmochromatosiques

Elles sont rpertories dans le tableau III. En pratique, la situation la plus frquente est celle de lhpatosidrose dysmtabolique, qui associe chez un homme dge mr une surcharge en fer lgre ou

modre, asymptomatique, sexprimant par une hyperferritinmie saturation uctuante, parfois normale, et des lments du syndrome polymtabolique (surpoids de rpartition androde, hyperlipmie prdominant sur les triglycrides, anomalies de mtabolisme des glucides, hypertension artrielle). Toute hpatopathie, en particulier au stade de cirrhose, peut se compliquer dune augmentation du fer intrahpatique, parfois importante. La consommation excessive dalcool peut entraner des faux positifs de la saturation et de la ferritine ; elle est parfois associe avec une surcharge en fer hpatique, toujours modre. La cirrhose alcoolique, lorsquelle est associe un diabte et une mlanodermie - secondaire lexposition solaire ou lictre chronique - et une lvation de la saturation et de la ferritine, voire une surcharge en fer

Tableau III. Principales tiologies des surcharges en fer.

Hmochromatose par homozygotie pour la mutation C282Y du gne HFE Surcharge en fer africaine Acruloplasminmie par mutation homozygote du gne de la cruloplasmine (saturation basse) Hmochromatose non homozygote C282Y (1) Hmochromatose juvnile (2) Apport excessif de fer Syndrome polymtabolique Maladies chroniques du foie - consommation excessive dalcool - cirrhose - hpatite chronique virale C Porphyrie cutane tardive Maladies hmatologiques - transfusions massives - dysrythroposes - anmies hmolytiques

Gntiques

Acquises

Diagnostic diffrentiel
Diagnostic dune augmentation du fer srique ou du coefficient de saturation
Les principales causes sont rpertories dans le tableau I. En pratique, il faut se mer des prlvements hmolyss et garder lesprit la grande
(1) (2)

tableau de surcharge en fer voquant une hmochromatose, sans mutation C282Y et sans aucune des tiologies suivantes - exceptionnel dans notre exprience. tableau de surcharge en fer majeure, avec cardiomyopathie au premier plan, chez un sujet de moins de 30 ans, sans mutation C282Y et sans aucune des tiologies suivantes. Serait autosomique rcessive, lie au chromosome 1 (un).

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Cause vidente Fer per os Transfusions massives Anmie rfractaire non CS > 45 % oui Recherche de la mutation C282Y du gne HFE oui non Consommation excessive d'alcool non oui Cruloplasminmie indosable = acruplasminmie Homozygote = hmocromatose Htrozygote ou ngatif oui Avis hmatologue

dalcool. Dans les autres cas, la ponction-biopsie hpatique (PBH) est souvent ncessaire an daffirmer la surcharge en fer et dapprcier ltat hpatique.

Enqute gntique
La recherche dautres patients atteints dans la famille dun probant est importante puisquelle permet le plus souvent de retrouver des patients asymptomatiques, qui bncieront au mieux dun traitement dpltif prcoce.

non Saturation effondre

Bases gntiques
Lhmochromatose est une maladie autosomique rcessive, retrouve uniquement dans la race blanche. Le gne HFE est situ sur le bras court du chromosome 6. Comme tout gne, il est prsent en deux exemplaires, lun venant du pre, lautre de la mre. Seule la prsence de la mutation C282Y sur les deux exemplaires (tat homozygote) est associe la maladie avec toutes ses consquences. Cependant, certains homozygotes, en nombre encore inconnu, nexpriment aucune anomalie, mme biologique. Les patients simplement htrozygotes, possdant un exemplaire mut et un exemplaire normal, ne prsentent pas plus danomalies biologiques que les patients sans mutation, et en tous cas, nvoluent jamais vers une maladie symptomatique en dehors de facteurs associs. En Bretagne, la frquence de lhomozygotie C282Y est de 0,43 % ; celle de lhtrozygotie de 11,9 %. La transmission dans une famille se fait selon deux modles. Dans le cas le plus frquent, le patient probant (premier cas de la famille) est issu de lunion de deux htrozygotes (g 2). Ses frres et surs ont une chance sur quatre dtre galement homozygotes, une chance sur deux dtre htrozygotes, et une chance sur quatre dtre homozygotes normaux. Sinon, le probant peut tre issu de lunion dun htrozygote avec un homozygote, auquel cas ses frres et surs ont une chance sur deux dtre homozygotes et une chance sur deux dtre htrozygotes (g 2). La transmission aux enfants du probant la plus frquente est illustre par la gure 2C : le conjoint du probant est homozygote normal et tous les enfants

Sevrage (si possible) normalisation non oui = Faux positif des test sriques secondaire l'alcool

Syndrome polymtabolique non Anomalies hpatiques non oui oui

Bilan hpatique normal non oui = hpatosidrose dysmtabolique

Bilan tiologique (avec PBH) Cirrhoses Hpatites chronique

Recherche causes rares Porphyrie cutane tardive Dysrythropose compense

1 Suspicion clinique ou biologique de surcharge en fer. Clinique : phnotype hmochromatose, syndrome polymtabolique, consommation excessive dalcool ? Biologie : saturation, ferrine, aspartate aminotransfrase (ASAT), alanine aminotransfrase (ALAT), gammaglutamyl transfrase (GGT), numration formule sanguine (NFS), vitesse de sdimentation (VS). CS : coeffcient de saturation de la transferrine ; PBH : ponction-biopsie hpatique.
hpatique notable, peut constituer un tableau phnotypique trs vocateur dhmochromatose. Lacruloplasminmie est une maladie autosomique rcessive rare, par mutation dans le gne de la cruloplasmine. Son phnotype est vocateur de par lassociation de manifestations neurologiques (dmence, syndrome extrapyramidal), dun diabte et, biologiquement, dun fer srique et dune saturation effondrs. Le diagnostic repose sur le dosage de la cruloplasminmie qui est indosable. (IRM) quantitative, quand elle est disponible. En pratique, lorsque le tableau dhpatosidrose dysmtabolique est typique et que le bilan hpatique est normal, nous ne demandons pas dhistologie. Il en est de mme en cas ce consommation excessive

Parents

Parents

Conduite diagnostique (g 1)
La discussion diagnostique se pose le plus souvent chez un patient prsentant des anomalies cliniques et surtout biologiques vocatrices de surcharge en fer. Ltape initiale consiste rechercher des arguments phnotypiques en faveur de lhmochromatose et liminer par la clinique et des examens biologiques simples (numration de formule sanguine [NFS], transaminases, GGT, vitesse de sdimentation [VS]) les causes de faux positifs de la saturation et de la ferritine, ainsi que les causes videntes de surcharge en fer. En cas de saturation augmente, la recherche de la mutation C282Y du gne HFE permet le diagnostic dhmochromatose. En cas de saturation normale ou en labsence dhomozygotie C282Y, se pose la question de la conrmation de lexistence de la surcharge en fer, qui repose sur la biopsie hpatique ou sur limagerie par rsonance magntique

Enfants Union htrozygote - htrozygote Parents A

Enfants Union htrozygote - homozygote Parents B

Enfants Descendance du probant Lgende : Probant Homozygote C

Enfants Descendance d'un htrozygote D

Htrozygote

Homozygote normal

Allle porteur de la mutation C282Y

Allle normale (sauvage)

2 Diffrentes possibilits de transmission familiale de lhmochromatose.

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sont htrozygotes. Il est possible que le conjoint soit htrozygote, auquel cas on se retrouve dans la situation illustre par la gure 2B. La descendance dun patient htrozygote, dpist lors dune enqute familiale par exemple, est illustre par la gure 2D, lorsque son conjoint est homozygote normal, cas le plus frquent : les enfants ont une chance sur deux dtre htrozygotes et une chance sur deux dtre homozygotes normaux. Si le conjoint est htrozygote, on est renvoy la situation de la gure 2B.

Mesures dittiques
Le rgime pauvre en fer nest pas indiqu. Un rgime pauvre en boissons alcoolises est recommand, en particulier tant que la dsaturation nest pas obtenue.

Saignes
Technique
Les saignes peuvent tre ralises au domicile du patient par une inrmire, au cabinet mdical, en milieu hospitalier ou en centre de transfusion sanguine. Le matriel ncessaire comprend une tubulure saigne (associant laiguille ponction et la tubulure) et un acon sous vide type Redon ou une poche sang. Il est recommand de faire boire au malade, au dcours de la saigne, une quantit de liquide approximativement quivalente au volume soustrait.

trimestriel initialement si le taux de dpart est suprieur 1 000 g/L ; sa frquence devient mensuelle lorsque la dsaturation approche. Fer srique et saturation ne sont doss que lorsque la ferritine approche de la normale. En effet, ces deux paramtres ne se normalisent que trs tardivement, cest--dire peu avant lobtention de la dsaturation.

Phase dentretien
Engage ds la dsaturation obtenue, elle doit durer toute la vie, et repose sur la ralisation de saignes de 300 500 mL tous les mois tous les 3 mois. Lobjectif est de maintenir la ferritinmie, la sidrmie et la saturation de la transferrine aux mmes taux qu la n de la phase dattaque.

Ralisation pratique
Un certain nombre de conditions sont lgalement ncessaires : le probant doit tre inform, lors dune consultation de conseil gntique, de lintrt que prsente le dpistage pour sa famille. Cest lui qui doit en prvenir les membres. Un dpistage sans son intervention nest donc pas possible. Le dpistage repose sur lexamen clinique, le dosage du coefficient de saturation, et la recherche de la mutation C282Y. Lensemble de ces tests doit tre ralis dans la fratrie du probant. Chez les parents, souvent dge avanc, nous proposons de ne faire quun dpistage phnotypique, et de rserver la recherche gntique aux parents prsentant des anomalies. Pour les enfants, il est possible soit de leur proposer directement une recherche gntique, soit de tester le conjoint du patient, et de nexplorer les enfants que si le conjoint est htrozygote. Les homozygotes exprimant des anomalies biologiques doivent faire lobjet dun bilan et dun traitement, ceux ayant une biologie normale seront surveills annuellement. Le dpistage familial doit tre tendu aux enfants des homozygotes et des htrozygotes.

Surveillance ultrieure
Elle est imprative chez les patients de plus de 50 ans ayant une cirrhose ou une brose svre au moment du diagnostic, et repose sur la ralisation dune chographie abdominale et dun dosage dalphaftoprotine tous les 6 mois.

Surveillance
Il est conseill de remettre au patient un carnet de saignes o il consignera les saignes (date et volume) et les rsultats des examens de suivi. La tolrance est value cliniquement chaque saigne (tat gnral, tension artrielle...) et hmatologiquement (NFS) intervalles rguliers. Lefficacit est juge sur des critres cliniques (tat gnral, mlanodermie, hpatomgalie...) et sur la ferritinmie.

Rsultats
Le pronostic vital est sensiblement amlior : la survie rejoint celle de la population gnrale lorsque la dsaturation est obtenue avant linstallation de la cirrhose. Les manifestations de la maladie rpondent de faon variable au traitement : ltat gnral samliore, la mlanodermie sattnue puis disparat. En labsence de cirrhose constitue, lhpatomgalie rgresse et la biologie fonctionnelle hpatique se normalise. En cas de cirrhose constitue, une amlioration clinique et biologique est souvent note, mais la cirrhose est irrversible et reprsente alors le facteur pronostique majeur de la survie, dautant quelle fait courir le risque, mme au sujet dsatur, de carcinome hpatocellulaire. La cardiomyopathie ragit bien au traitement par saignes. En cas de diabte, le traitement dpltif permet seulement de diminuer les doses dinsuline ou de stabiliser un diabte non insulinodpendant. Les manifestations ostoarticulaires sont peu inuences par les saignes ; elles peuvent mme apparatre ou saggraver en cours de traitement. Linsuffisance gonadique classiquement ne rpond pas aux saignes. Cependant, laugmentation des taux de testostrone plasmatiques et le retour dune fonction sexuelle normale ont t dcrites chez quelques patients.

Phases du traitement dpltif

Phase dattaque
Le dbit de soustraction recommand est de 400 500 mL par semaine. Chez le sujet g et/ou aux antcdents vasculaires, il est souhaitable de dbuter plus prudemment par une saigne de 250 mL tous les 15 jours, puis toutes les semaines. Le traitement dattaque durera tant que le patient ne sera pas totalement dsatur (de quelques mois 3 ans). Le but atteindre est la sous-normalisation des paramtres sriques de charge en fer, savoir une ferritinmie infrieure ou gale 50 g/L, un fer srique infrieur 15 mol/L et une saturation de la transferrine infrieure 20 %. La priodicit de la surveillance biologique dpend de lexcs de dpart. La NFS est en rgle mensuelle. Le dosage de la ferritinmie peut tre

Traitement
Il comporte le traitement symptomatique des lsions viscrales et le traitement dpltif proprement dit.

Romain Moirand : Praticien hospitalier. Pierre Brissot : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Yves Deugnier : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Clinique des maladies du foie, hpital Pontchaillou, 1, rue Henri-Le-Guillou, 35033 Rennes cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : R Moirand, P Brissot et Y Deugnier. Hmochromatose : manifestations cliniques, enqute gntique et traitement. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0400, 1999, 4 p

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Lupus rythmateux systmique

Z Amoura, JC Piette

rchtype de la maladie auto-immune non spcique dorgane, le lupus rythmateux systmique (LES) est un syndrome caractris cliniquement par lassociation de manifestations protiformes et biologiquement par la prsence presque constante danticorps dirigs contre divers constituants du noyau (anticorps antinuclaires).

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Introduction

s s

Tableau I. Frquence relative des manifestations cliniques du lupus au stade initial et au cours de lvolution de la maladie sur 1 000 patients, daprs Cervera [2].
Stade initial ( %) Au cours de lvolution ( %) 58 10 24 45 84 36 39 27 34 14 9 52 3 16 12 2 14 22 8
rgulires et la reconnaissance prcoce des signes dvolutivit. Des modications adaptes du traitement permettront ainsi de prvenir ou de contrler les pousses volutives des stades trs prcoces (par exemple, protection solaire, contraception adapte).

La maladie touche les femmes jeunes sept neuf fois sur dix. La prvalence du LES est de 15-20 cas pour 100 000 habitants. Tout mdecin a donc des chances den rencontrer plusieurs cas au cours de son exercice.

Signes cliniques et lments du diagnostic

Les atteintes organiques sont multiples ; elles sont rsumes dans le tableau I. Des critres de classication diagnostiques ont t labors en 1982 par lAssociation amricaine de rhumatologie. Il ne sagit toutefois que dune analyse statistique tablie partir dun recrutement rhumatologique et certains critres ont t certainement survalus aux dpens dautres. Cette analyse peut donc ne pas sappliquer un patient donn et le sens clinique du mdecin doit toujours prvaloir. La prsence simultane ou successive dau moins quatre de ces critres permet de poser le diagnostic de LES. Schmatiquement, le praticien fait face deux types de situations : devant un symptme ou une anomalie biologique vocateurs, il convient alors de rechercher les autres lments du diagnostic ; devant un tableau clinique vocateur, il faut conrmer le diagnostic de LES. Dans les deux cas, une bonne connaissance des manifestations cliniques et biologiques du LES (tableaux I et II) est fondamentale. De faon non exceptionnelle, le praticien fait face des signes cliniques moins vocateurs, quils soient cliniques, comme des ulcrations buccales rcurrentes, une alopcie, un antcdent de fausses couches rptes, une polyadnoapthie priphrique avec vre, ou bien biologiques, comme une leucopnie,

Rash malaire Lupus discode Ulcrations orales Photosensibilit Arthrites Srites (pleursie, pricardite) Nphropathie Atteinte neurologique Syndrome de Raynaud Livedo reticularis Myosite Fivre Atteinte pulmonaire Syndrome sec Adnomgalie Chore Thromboses Thrombopnie Anmie hmolytique
une lymphopnie, une anmie, une thrombopnie ou une lvation de la vitesse de sdimentation avec protine C ractive normale.

40 6 11 29 69 17 16 12 18 5 4 36 3 5 7 1 4 9 4

Traitement
Principes gnraux du traitement
Le lupus volue par pousses entrecoupes de rmission. Ces notions doivent toujours tre prsentes lesprit pour dterminer la prise en charge thrapeutique du patient lupique. Le caractre aigu de la maladie, li une atteinte organique prcise et qui peut avoir des consquences graves, ncessite une intervention thrapeutique rapide et spcique an de contrler la pousse de la maladie (par exemple : atteinte du systme nerveux central se traduisant par des crises comitiales). Le caractre chronique du lupus ncessite lducation du patient, des valuations

Schmas thrapeutiques
Mme si les indications sont adapter chaque cas, il est possible de dgager des grandes lignes thrapeutiques. La prise en charge graduelle des principales manifestations est rsume schmatiquement dans le tableau III.

ducation du patient lupique

Souvent nglige tort, lducation du malade et de sa famille est un lment important de la prise en charge thrapeutique. Le malade doit pouvoir reconnatre seul les signes cliniques avant-coureurs de la pousse volutive et consulter. LAssociation franaise des lupiques (25, rue des Charmettes, 69100 Villeurbanne) organise des runions

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Tableau II. Critres de classication du lupus proposs par lAmerican Rheumatism Association en 1982[4].
ruption malaire en aile de papillon : rythme 1. E malaire xe, plan ou en relief, tendant pargner le sillon nasolabial. ruption de lupus discode : placards rythma2. E theux surlevs avec des squames kratosiques adhrentes et des bouchons corns folliculaires. Cicatrices atrophiques pouvant apparatre sur des lsions anciennes. 3. Photosensibilit : ruption cutane rsultant dune raction inhabituelle au soleil, linterrogatoire du patient ou observe par le clinicien. 4. Ulcrations buccales ou nasopharynges : ulcrations orales ou nasopharynges, habituellement douloureuses, observes par un clinicien. 5. Polyarthrite non rosive : arthrite non rosive touchant au moins deux articulations priphriques, caractrise par : douleur, augmentation de volume, ou panchement articulaire. 6. Pleursie ou pricardite : pleursie : panchement pleural patent ou histoire convaincante de douleurs pleurales ou frottement pleural entendu par un clinicien. pricardite : documente sur un ECG ou frottement pricardique ou mise en vidence de lpanchement. 7. Atteinte rnale : protinurie suprieure ou gale 0,5 g/j ou suprieure 3 croix en labsence de quantication possible ou cylindres urinaires (globules rouges, hmoglobine, leucocytes, cellules tubulaires ou mixtes). 8. Atteinte neurologique : convulsions : en labsence de cause mdicamenteuse ou de dsordres mtaboliques (insuffsance rnale, acidose, dsquilibre lectrolytique). psychose : en labsence de cause mdicamenteuse ou de dsordres mtaboliques (insuffsance rnale, acidose, dsquilibre lectrolytique). 9. Atteinte hmatologique : anmie hmolytique avec hyperrticulocytose. leucopnie (infrieure 4 000 leucocytes/mm3) trouve au moins deux reprises. lymphopnie (infrieure 1 500 lymphocytes/ mm3) au moins deux reprises. thrombopnie (infrieure 100 000 plaquettes/mm3) en labsence de cause mdicamenteuse. 10. Dsordre immunologique : recherche de cellules LE positive. anticorps anti-DNA positif. prsence danticorps anti-Sm. Fausse srologie syphilitique positive depuis au moins 6 mois et conrme par la ngativit du test de Nelson ou du FTA. 11. Prsence de facteurs antinuclaires un titre anormal en labsence de mdicaments inducteurs : Titre anormal danticorps antinuclaire en immunouorescence ou technique quivalente nimporte quel moment de lvolution, en labsence de mdicaments inducteurs du lupus.

Tableau III. Indications thrapeutiques progressives au cours du lupus, daprs Decker[3].

Fivre 1. AAS 2. AINS 3. AMS 4. Corticodes 1. AAS 2. AINS 3. AMS 1. AAS 2. AINS 3. AMS 4. Corticodes 1. Hydrocortisone locale 2. Dermocorticodes uors 3. AMS 4. Injection locale de corticodes 1. AINS 2. Corticodes 1. Corticodes 1. Corticodes 2. Veinoglobulines 3. Immunosuppresseurs 4. Splnectomie 1. Corticodes 2. Assauts corticodes 3. Immunosuppresseurs

Tableau IV. Mdicaments inducteurs de lupus.

Acbutolol Acide aminosalicylique Acide nalidixique Allopurinol Carbamazpine Chlorpromazine Sectral t Aspirine t Negram t Zyloric t Tegretol t Largactil t Hygroton t

Arthralgies

Arthrites

Chlortalidone Contraceptifs oraux D-Pnicillamine Ethosuccimide Grisfuline Hydralazine Hydrochlorothiazide Isoniazide L-Dopa Labtalol Lithium Mthyldopa Mthysergide Minoxidil Nomifensine Oxprnolol

Trolovol t Zarontin t Grisfuline t Apressoline t Esidrex t Rimifon t Modopar t - Sinemet t Trandate t Teralithe t Neurolithium t Aldomet t Dsernil t Lonoten t Alival t Trassipressol t

Rash cutan

Srites

Atteinte pulmonaire Thrombopnie Anmie hmolytique

Atteinte rnale

Atteinte systme nerveux 1. Corticodes central 2. Immunosupresseurs

AAS : acide acetylsalycilique ; AINS : anti-inammatoires non strodiens ; AMS : anti-malariques de synthse.

Pnicilline Phnylbutazone Phnytone Pindolol Butazolidine t Dihydan t Visken t Eraldine t Pronestyl t Rythmol t Avlocardyl t Basdne t Encephabol t Longacor t Serpasyl t Allochrysine t Sotalex t Streptomycine t Salazopyrine t

Protection solaire
La patiente est mise en garde sur les risques dune exposition prolonge au soleil. Le port dun chapeau bords larges, de lunettes teintes, lapplication de crme cran total rpter toutes les 4 heures sur les parties exposes seront conseills. Le mdecin gnraliste doit participer lducation et vrier le respect des rgles ducatives de la patiente lupique.

Practolol Procanamide Propafnone Propranolol Propylthiouracile Pyrithioxine Quinidinique Rserpine Sels dor Sotalol Streptomycine Sulfasalazine Sulfonamides Tertatolol Ttracyclines Thioglycolate de potassium Timolol Trimtadione

viter les mdicaments inducteurs

Le risque de pousse dclenche par certaines prises mdicamenteuses sera expliqu au patient an dexclure tout mdicament non indispensable. Le gnraliste doit connatre et pouvoir fournir la patiente la liste des mdicaments inducteurs (tableau IV).

Grossesse et contraception
Le problme de la grossesse et de la contraception doit tre trs rapidement envisag avec la patiente, en collaboration troite avec un gyncologue averti. La grossesse devra tre programme et sera autorise si la maladie est reste quiescente au cours de lanne prcdente et en labsence de prise de mdicaments tratognes.

Artex t

dinformation destines aux malades et dite des brochures explicatives. On insistera sur les risques dun arrt intempestif du traitement et sur la ncessit dune surveillance mdicale rgulire, y compris en priode de rmission clinique.

Crme Veet t Timoptol t Trimthadione t

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Une contraception efficace sera mise en route en prenant soin dviter les stroprogestatifs. Lactate de cyprotrone (Androcurt) analogue synthtique de la progestrone avec un puissant effet antistrogne est intressant dans cette indication car outre son effet contraceptif, il diminue le nombre de pousses. En raison du risque infectieux, la pose dun dispositif intra-utrin est contre-indique.

Surveillance clinique et biologique du lupus

Le mdecin gnraliste, par sa connaissance de la symptomatologie lupique, devra reconnatre les

signes avant-coureurs dune pousse lupique (arthralgies, ruption ) ce qui permettra dintervenir prcocement. La surveillance biologique se fera par un bilan minimum rgulier (NFS, VS, protinurie). Le praticien devra connatre les effets indsirables des traitements. Nous insisterons sur la surveillance ophtalmologique annuelle ncessaire lors de la prescription dantipaludens de synthse et sur le rle de la corticothrapie prolonge dans lacclration de lathrognse car le pronostic lointain du lupus est en grande partie conditionn par le risque vasculaire.

Conclusions

Le lupus nest plus une maladie mortelle puisque la survie 20 ans dpasse maintenant 90 %. Dans limmense majorit des cas, il sagit dune affection bnigne permettant une vie normale au prix dun modeste traitement dentretien. Le rle du mdecin gnraliste est primordial, au ct du mdecin interniste, dans la prise en charge de la maladie lupique.

Zahir Amoura : Chef de clinique-assistant des Hpitaux. Jean-Charles Piette : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service de mdecine interne, hpital Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Z Amoura et JC Piette. Lupus rythmateux systmique. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0260, 1998, 3 p

Rfrences
[1] Amoura Z, Amoura I, Bltry O. Connectivites. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Thrapeutique, 25-165-A-10, 1994 : 1-12 [2] Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P et al. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Medicine (Baltimore) 1993 ; 72 : 113-124 [3] Decker JL. Management. In : Shur PH ed. The clinical management of systemic lupus erythematosus. New York : Grune and Stratton, 1983 : 1-259 [4] Tan EM, Cohen AS, Fries JF et al. The 1982 revised criteria for the classication of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982 ; 25 : 1271-1277

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Maladie de Still de ladulte

J Pouchot, P Vinceneux

a maladie de Still de ladulte (MSA) se manifeste typiquement par une vre leve hectique, des arthralgies ou des arthrites, et une ruption cutane fugace. Les nombreuses manifestations systmiques qui peuvent diversement sassocier cette triade rendent compte du polymorphisme de cette affection.

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pidmiologie

Fivre
Il sagit dune vre leve et intermittente, le plus souvent vesprale, 39-40 C. Cette vre hectique saccompagne frquemment dune altration de ltat gnral avec amaigrissement parfois trs important. Lenqute infectieuse est ngative.

Atteinte articulaire
Les manifestations articulaires sont constantes mais peuvent apparatre de faon retarde [4, 5]. Dans la majorit des cas il existe de vritables arthrites avec synovite ou panchement articulaire. Il sagit le plus souvent dune polyarthrite bilatrale et symtrique [5, 6] intressant plus volontiers les grosses articulations. Le liquide articulaire est inammatoire et contient en moyenne plus de 10 000 lments/mm3 [5, 6]. Les biopsies synoviales ne montrent quune synovite aigu et non spcique [5, 6]. Cette atteinte articulaire peut rcidiver lors de pousses ultrieures de la maladie et mme passer la chronicit [5, 9]. Les radiographies des articulations atteintes montrent alors souvent des destructions majeures, plus particulirement aux hanches et aux genoux [1, 5, 6, 9]. Lankylose du carpe, gnralement non rosive que lon observe sur les radiographies des poignets chez plus de 50 % des patients aprs 1 ou 2 ans dvolution est trs caractristique de la MSA [1, 6].

La MSA a t rapporte dans la plupart des ethnies et plus de 600 observations ont t publies dans la littrature depuis sa description en 1971 [4, 6]. Lincidence annuelle de la maladie est de lordre de 0,1 0,2 pour 100 000. La MSA peut se prsenter de faon inaugurale chez ladulte, ou tre la rsurgence lge adulte dune maladie de Still ayant volu dans lenfance [4]. La MSA dbute entre 16 et 35 ans chez environ 70 % des patients.

ruption cutane
Dallure morbiliforme, elle se traduit par de petites macules roses non prurigineuses, de quelques millimtres de diamtre, qui sigent avec prdilection la racine des membres, au tronc et dans les zones dappui [6]. Lune des caractristiques essentielle de cette ruption est dtre vanescente. Elle est maximale au moment des pics fbriles et disparat souvent totalement pendant les priodes dapyrexie. Les biopsies cutanes ne montrent quun dme du derme superciel et moyen ainsi quun inltrat polymorphe diffus ou prdominance privasculaire [5, 6].

tude clinique

Les manifestations cliniques de cette maladie sont reprsentes dans le tableau I.

Autres manifestations cliniques Tableau I. Manifestations cliniques de la maladie de Still de ladulte*.

Atteinte musculaire Nombre Sexe fminin ge 35 ans pisode dans lenfance Arthralgies Arthrites Type datteinte articulaire Fivre 39 C Perte de poids 10 % ruption cutane Mal de gorge Myalgies Adnopathies Hpatomgalie Splnomgalie Pleursie Pricardite Pneumopathie Douleurs abdominales Atteinte oculaire Atteinte rnale Atteinte neurologique 439 393/568 57/439 645 484/555 137/178 41/178 533/564 157/335 530/640 371/565 209/328 339/548 184/483 264/627 144/608 138/617 66/484 81/412 15/292 31/345 27/465 Pourcentage 67,6 69,2 13 99,4 87,2 77 23 94,5 46,9 82,8 65,7 63,7 61,9 38,1 42,1 23,7 22,4 13,6 19,7 5,1 9 5,8
Des myalgies intenses et parfois trs invalidantes sont frquentes [5, 6]. Elles prdominent dans les rgions proximales des membres et les rgions lombaire et cervicale. Un dcit et une atrophie musculaires sont rares [6]. Il ny a gnralement pas dlvation des enzymes musculaires. Llectromyogramme et les biopsies musculaires sont normaux.

Polyarthrite Oligoarthrite

Douleurs pharynges
Des douleurs pharynges qui contribuent souvent garer le diagnostic peuvent inaugurer la maladie, mais galement survenir lors des pousses ultrieures [5, 6]. Lexamen clinique ne montre quune pharyngite non exsudative et les prlvements de gorge sont ngatifs.

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Adnopathies et splnomgalie
Un peu plus de 60 % des patients prsente des adnopathies mobiles et de volume modr. Il sagit dadnopathies supercielles, le plus souvent cervicales [5, 6]. Dans quelques observations, une

* La frquence des principales manifestations cliniques de la la maladie a t calcule partir de la revue de la littrature dOhta et al [4] et des sries de la littrature publies depuis, comprenant au moins dix patients.

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hypertrophie ganglionnaire considrable ou une localisation profonde, ont fait voquer un diagnostic de lymphome malin. Laspect histologique le plus souvent rapport est celui dune hyperplasie ractionnelle non spcique [4, 6]. Cependant, il existe parfois une hyperplasie immunoblastique diffuse paracorticale, constitue de lymphocytes T et B et dimmunoblastes, qui peut faire discuter un lymphome [ 6 ] . Une splnomgalie, souvent seulement mise en vidence par une chographie abdominale, est frquente [5, 6, 9].

Atteinte pleuropulmonaire
Elle se traduit le plus souvent par un panchement pleural uni- ou bilatral, de petite ou moyenne abondance [4, 5]. Le liquide pleural est exsudatif et lexamen histologique de la plvre ne montre quune inammation aigu non spcique [5]. Une atteinte parenchymateuse, sous la forme dinltrats habituellement labiles, est observe chez environ 13 % des patients [5, 6]. Cette atteinte est souvent asymptomatique et dvolution favorable spontanment ou sous corticodes. Les biopsies transbronchiques montrent des lsions de pneumopathie ou de brose interstitielles [5, 6]. Un syndrome restrictif et des troubles de la diffusion paraissent frquents lors des tudes systmatiques de la fonction pulmonaire, mais une insuffisance respiratoire chronique restrictive est exceptionnelle. Quelques observations de syndrome de dtresse respiratoire aigu ont t rapportes [5].

Douleurs abdominales
Des douleurs abdominales, gnralement diffuses, ne sont pas exceptionnelles [2, 6]. Si ces douleurs sont gnralement modres, elles ralisent parfois un tableau dallure pseudochirurgicale avec signes pritonaux [6].

Atteinte hpatique
Il sagit de lune des manifestations potentiellement les plus graves de la maladie [6] . Des perturbations biologiques sont prsentes chez les deux tiers des patients. Elles peuvent tre spontanes, tmoignant dune hpatopathie propre cette affection [4, 5, 6, 9], ou bien tre dclenches par un traitement par les anti-inammatoires non strodiens (AINS) [6]. Il sagit frquemment dune cytolyse. Ces anomalies biologiques sont souvent modres et rgressent avec le contrle de la maladie [5, 6]. Les biopsies hpatiques ne montrent quun inltrat inammatoire des espaces portes constitu de cellules mononucles [2, 5]. Il faut cependant insister sur le risque de survenue dhpatites cytolytiques majeures, compliquant gnralement un traitement par AINS [2, 5]. Dans ces observations, la biopsie hpatique montre une ncrose hpatocytaire massive, et si lvolution est parfois favorable sous corticodes fortes doses [6], au moins sept patients sont dcds dinsuffisance hpatocellulaire [5, 6]. La gravit de ces observations justie une surveillance particulirement rigoureuse des fonctions hpatiques dans la MSA.

Manifestations plus rares

Les manifestations ophtalmologiques dcrites au cours de la MSA sont trs polymorphes : syndrome sec oculaire, ou mme vritable syndrome de Gougerot-Sjgren, uvite, pisclrite ou conjonctivite. Les atteintes neurologiques, mningite ou mningoencphalite, ne sont pas frquentes mais peuvent parfois engager le pronostic vital. Quelques neuropathies priphriques et plusieurs observations de paralysie des nerfs crniens, ont t rapportes. De rares observations de nphropathies, tubulo-interstitielle ou glomrulaire, ou damylose rnale ont t publies [2, 6].

ne sont pas exceptionnels. De telles lvations ne sont cependant pas constantes, et des ferritinmies suprieures quatre fois la normale ne sont trouves que chez seulement 67 % des patients [10]. Cependant, des donnes rcentes pourraient donner plus dimportance ce dosage. En effet, dans la MSA, les analyses biochimiques montrent un effondrement de la fraction glycosyle en de de 20 % (normale de 60 80 %). De nombreuses observations de CIVD (coagulation intravasculaire dissmine), parfois trs svres ont t rapportes et viennent souvent compliquer une hpatite cytolytique grave [4, 5, 9]. On trouve souvent comme facteur dclenchant un traitement par laspirine ou les AINS. Le syndrome inammatoire, habituellement trs marqu et constant, saccompagne dune anmie parfois profonde [2, 4, 5, 6, 9]. La srologie rhumatode est ngative, de mme que la recherche des anticorps antinuclaires et anti-DNA natifs. Une hypergammaglobulinmie polyclonale est frquente pendant les pousses.

Formes cliniques, volution et pronostic

Dbut
Le dbut de la MSA peut tre dissoci et les observations dbutant par une vre isole au long cours ne sont pas exceptionnelles. Les signes articulaires sont frquemment absents au dbut de la maladie. La classique triade, vre, ruption cutane et atteinte articulaire nest observe que chez un peu moins dun patient sur deux dans les premiers mois dvolution.

Signes biologiques

Modalits volutives et pronostic

Dans la forme monocyclique, la maladie se rsume une seule pousse, articulaire et systmique. Cette pousse peut se prolonger plusieurs semaines ou mois en labsence de traitement. Environ 25 % des patients ont une telle volution [1, 3, 5, 9]. Dans les formes intermittentes, la maladie volue par pousses successives articulaires et/ou systmiques, entrecoupes de priodes de rmission. Le nombre et la svrit des pousses, et la dure des rmissions sont extrmement variables [3]. Environ un tiers des patients prsente une telle volution [3, 5]. La dernire forme volutive est celle dune maladie articulaire chronique sur

Atteinte cardiaque et vasculaire

Il sagit le plus souvent dune pricardite, parfois rvlatrice de la maladie [1, 2, 4, 5, 6, 9]. Elle se traduit le plus souvent par une simple douleur thoracique et par un frottement, ou nest dcouverte que par une chographie cardiaque systmatique [ 2 , 6 ] . Cependant, plusieurs observations de tamponnade ont t rapportes [5, 9]. Le liquide pricardique est un exsudat. Lexamen histologique du pricarde ne montre que des lsions inammatoires non spciques. Lvolution vers la constriction na t rapporte que deux fois. Une atteinte myocardique est possible et se traduit par des troubles du rythme, de la repolarisation ou de la conduction intraventriculaire, voire dans les formes les plus graves par une insuffisance cardiaque congestive. Lvolution peut tre dfavorable malgr la corticothrapie avec dveloppement dune cardiomyopathie dilate. Une atteinte valvulaire aortique ou mitrale na t rapporte quexceptionnellement.

Lhyperleucocytose lorsquelle est franche, plus de 15 000/mm3 avec polynuclose, est vocatrice du diagnostic ; elle est prsente chez 60 % des patients. La prsence dune mylmie nest pas exceptionnelle. Le mylogramme ne montre quune moelle riche et granuleuse [5, 6](tableau II). Lhyperferritinmie parfois considrable que lon peut observer dans la MSA peut avoir un intrt diagnostique. En effet, les valeurs constates sont souvent beaucoup plus importantes que ne le voudrait le seul syndrome inammatoire, et des taux suprieurs ou gaux 10 000, voire 100 000 ng/mL

Tableau II. Principales donnes biologiques dans la maladie de Still de ladulte.

Nombre Vitesse de sdimentation leve Leucocytose 10 000/mm3 Leucocytose 15 000/mm3 Polynuclaires neutrophiles 80 % Anmie 10g/100 mL Plaquettes 400 000 mm3 Hypoalbuminmie < 35 g/L Biologie hpatique perturbe (transaminases) Anticorps antinuclaires positifs Facteur rhumatode positif Augmentation des immunoglobulines 528/545 543/592 313/517 213/290 265/400 77/128 234/299 369/554 40/641 28/642 93/134 Pourcentage 96,9 91,7 60,5 73,4 66,3 60,2 78,3 66,6 6,2 4,4 69,4

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laquelle viennent parfois se greffer des pousses systmiques. Cette forme intresse un peu moins dun patient sur deux [3, 5, 9]. Cest essentiellement dans ces formes quapparaissent des destructions articulaires. Le pronostic fonctionnel est essentiellement articulaire avec la survenue dune atteinte articulaire destructrice chez environ un tiers des patients. Une tude rcente permet cependant de temprer ces inquitudes [7]. En effet, si la douleur, et lincapacit fonctionnelle sont plus importantes chez les patients que chez les tmoins, les scores observs ont tendance samliorer avec lanciennet de la maladie. Malgr tout, environ la moiti des patients reoit encore un traitement 10 ans aprs le diagnostic. Le pronostic vital est parfois mis en jeu par la svrit des manifestations systmiques ou la survenue dune amylose. Une trentaine de patients ayant une MSA sont dcds du fait de leur maladie. La majorit des dcs est en rapport avec une atteinte hpatique [5, 6]. Une complication infectieuse due une corticothrapie ou un traitement immunosuppresseur nest pas exceptionnelle [1, 4, 6].

Tableau III. Critres de classication de Yamaguchi et al [10] pour la maladie de Still de ladulte.
Critres majeurs 1. Fivre 39 C, pendant au moins 1 semaine 2. Arthralgies voluant depuis au moins 2 semaines 3. ruption cutane typique (a) 4. Leucocytose (au moins 10 000/mm3) avec au moins 80 % de polynuclaires neutrophiles Critres mineurs 1. Douleurs pharynges 2. Adnopathies (b) et/ou Splnomgalie (c) 3. Perturbations du bilan biologique hpatique (d) 4. Absence danticorps antinuclaires et de facteur rhumatode (e) Critres dexclusion I. Infections (tout particulirement les sepsis et la mononuclose infectieuse) II. Noplasies (tout particulirement les lymphomes) III. Maladies systmiques (tout particulirement la PAN et la PR avec signes extra-articulaires) Au moins cinq critres sont ncessaires, dont au moins deux critres majeurs f en labsence de tout critre dexclusion
(a). ruption maculeuse ou maculopapuleuse non prurigineuse, rosesaumon habituellement fugace (contemporaine des pousses fbriles), (b). adnopathies dapparition rcente et de volume signicatif, (c). splnomgalie conrme par la palpation ou par une chographie, (d). lvation des transaminases et/ou des LDH en rapport avec la maladie, en excluant une toxicit mdicamenteuse ou une autre cause, (e). ngativit des tests usuels permettant de dpister les facteurs rhumatodes IgM et les anticorps antinuclaires par immunouorescence, (f). chacun des critres ne peut tre pris en compte quen labsence dautre explication. (LDH) lactodshydrognase ; (PAN) priartrite noueuse ; (PR) polyarthrite rhumatode.

tiopathognie
Ltiopathognie de cette affection demeure inconnue, mais lhypothse dune infection agissant comme facteur dclenchant de la maladie chez des patients prsentant un terrain gntique prdisposant est souvent propose. De tous les agents infectieux incrimins, cest le virus de la rubole qui retient le plus lattention. Cependant, dans une rcente tude, il na pas t possible didentier un facteur de risque infectieux dans le dclenchement de la maladie [8]. Lantigne HLA Bw35 pourrait tre la fois plus frquent et associ un bon pronostic, mais ces donnes ont t controverses [3, 5]. la posologie jusqu la dose tolrable la plus leve possible, en saidant du dosage de la salicylmie (25 30 mg/100 mL) [9]. Les doses prescrites sont ainsi comprises entre 90 et 130 mg/kg/24h. En dehors de laspirine, de nombreux AINS ont t utiliss, et cest lindomtacine qui est la plus frquemment prescrite, aux doses de 150 250 mg/24h [3, 9]. sels dor, D-pnicillamine, tiopronine, antimalariques, salazopyrine, dapsone ou colchicine. La svrit de la MSA conduit parfois la prescription dimmunosuppresseurs : cyclophosphamide, azathioprine ou chlorambucil. Les immunoglobulines intraveineuses, utilises chez quelques patients, ont paru efficaces et peu toxiques.

Glucocorticodes
Les doses utilises, de prednisone dans la majorit des cas, sont comprises entre 0,5 et 1 mg/kg/24h, et dpendent de la svrit du tableau [1, 4, 5, 9]. Dans quelques observations, des bolus de mthylprednisolone ont t prescrits [3, 6, 9]. Lefficacit des corticodes est en gnral spectaculaire mais ils nempchent pas la progression des lsions rosives [9] . Aprs un maintien de la dose initiale pendant 4 6 semaines, la corticothrapie est diminue en quelques semaines jusqu une dose de 15 20 mg/24h de prednisone, en de de laquelle la dcroissance sera beaucoup plus lente [5, 9].

Traitement local des manifestations articulaires

Le traitement fait souvent appel aux inltrations ou aux synoviorthses. La mise en place dune prothse de hanche ou de genou est parfois ncessaire.

Diagnostic
Le diagnostic de la MSA reste difficile en labsence de tout signe rellement pathognomonique, et de nombreuses observations font ainsi tat de dlais diagnostiques trs longs. Cette situation aboutit la dnition de critres dont les plus utiliss sont ceux de Yamaguchi et al [10] qui apparaissent les plus sensibles et les plus spciques (tableau III). Le problme le plus difficile est de satisfaire les critres dexclusion et dliminer les maladies infectieuses, noplasiques et systmiques pouvant donner un tableau clinique proche de celui de la MSA.

Indications thrapeutiques et surveillance du traitement

Le traitement de premire intention doit reposer sur les AINS en vitant notre avis laspirine, qui na pas dmontr clairement une plus grande efficacit, mais dont lutilisation est plus dlicate, surtout aux doses prconises. Chez environ 70 % des patients il est ncessaire de recourir une corticothrapie dont la dose initiale dpend de la gravit des manifestations. Cest dans les formes corticorsistantes ou corticodpendantes que le MTX faibles doses hebdomadaires trouve son indication idale. Les autres traitements de fond pourraient tre utiles dans les formes articulaires chroniques. La prescription des immunosuppresseurs doit rester du domaine de lexception. Lutilisation des AINS ncessite une surveillance du bilan biologique hpatique, dautant plus rapproche quil existe des anomalies avant le dbut du traitement. Le contrle rgulier en dbut de traitement du taux des plaquettes et des tests de coagulation est galement souhaitable.

Traitements dit de fond

De nombreuses observations sont venues conrmer lintrt du mthotrexate (MTX) prescrit faibles doses hebdomadaires (7,5 15 mg/semaine). Ce traitement, mme lorsquil est efficace, nempche pas totalement la survenue des pousses, et son rle essentiel est de permettre une diminution de la corticothrapie [3]. Une rponse totale ou partielle au MTX est observe dans 70 % des cas environ. Lexistence de perturbations des fonctions hpatiques nest pas une contre-indication lemploi du mthotrexate, mais justie une surveillance renforce du bilan hpatique [9]. Les autres traitements de fond sont habituellement employs dans les formes articulaires chroniques :

Traitement
Anti-inammatoires non strodiens
Lorsque laspirine est utilise, le traitement doit tre rparti en quatre six prises sur le nycthmre [5, 6]. Il est souvent conseill daugmenter

5-0440 - Maladie de Still de ladulte

Jacques Pouchot : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Philippe Vinceneux : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service de mdecine interne V, hpital Louis-Mourier, 178, rue des Renouillers, 92700 Colombes, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : J Pouchot et P Vinceneux. Maladie de Still de ladulte. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0440, 1998, 4 p

Rfrences
[1] Cush JJ, Medsger TA Jr, Christy WC, Herbert DC, Cooperstein LA. Adultonset Stills disease. Clinical course and outcome. Arthritis Rheum 1987 ; 30 : 186-194 [2] Masson C, Le Lot X, Liot F, Renou P, Dubost JJ, Boissier MC et al. La maladie de Still de ladulte. I. Manifestations et complications dans soixante cinq cas en France. Rev Rhum Mal Osteoartic 1995 ; 62 : 805-814 [3] Masson C, Le Lot X, Liot F, Renou P, Dubost JJ, Boissier MC et al. La maladie de Still de ladulte. II. Traitement, volution, facteurs pronostiques. Rev Rhum Mal Osteoartic 1995 ; 62 : 815-824 [4] Ohta A, Yamaguchi M, Kaneoka H, Nagyoshi T, Hiida M. Adult Stills disease: review of 228 cases from the literature. J Rheumatol 1987 ; 14 : 1139-1146 [5] Pouchot J, Sampalis JS, Beaudet F, Carette S, Dcary F, Salusinsky-Sternbach M et al. Adult Stills disease: manifestations, disease course, and outcome in 62 patients. Medicine (Baltimore) 1991 ; 70 : 118-136 [6] Reginato AJ, Schumacher HR Jr, Baker DG, OConnor CR, Ferreiros J. Adult onset Stills disease: experience in 23 patients and literature review with emphasis on organ failure. Semin Arthritis Rheum 1987 ; 17 : 39-57 [7] Sampalis JS, Esdaile JM, Medsger TA Jr, Partridge AJ, Yeadon C, Senecal JL et al. A controlled study of the long-term prognosis of adult Stills disease. Am J Med 1995 ; 98 : 384-388 [8] Sampalis JS, Medsger TA Jr, Fries JF, Yeadon C, Senecal JL, Myhal D et al. Risk factors for adult Stills disease. J Rheumatol 1996 ; 23 : 2049-2054 [9] Wouters JM, van de Putte LB. Adult-onset Stills disease: clinical and laboratory features, treatment and progress of 45 cases. Q J Med 1986 ; 235 : 1055-1065 [10] Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima Y, Kashiwagi H et al. Preliminary criteria for classication of adult Stills disease. J Rheumatol 1992 ; 19 : 424-430

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Maladies hrditaires du collagne et du tissu lastique

C Francs

es bres de collagne et du tissu lastique forment la charpente brillaire du tissu conjonctif de nombreux organes. Avec deux autres familles de macromolcules, elles constituent la matrice intercellulaire des organismes pluricellulaires (les protoglycanes et les glycoprotines de structure). Seules sont tudies dans ce chapitre les maladies o laltration majeure porte sur le collagne et/ou le tissu lastique. Les progrs rcents de la biologie molculaire ont permis lidentication danomalies gniques dans nombre de ces affections [2].

Elsevier, Paris.

Syndrome dEhlers-Danlos
Dcrit ds 1682 par Job Van Meeckeren, le syndrome dEhlers-Danlos (SED) [1, 3] regroupe des maladies gntiques ayant en commun une hyperlasticit cutane, une hyperlaxit articulaire et une fragilit tissulaire en rapport avec des altrations du collagne. Plus de dix types distincts ont t individualiss sur des critres cliniques ou biochimiques. Les manifestations cliniques peuvent tre protiformes : videntes ou plus discrtes, mises en vidence par un examen clinique minutieux, de diagnostic parfois difficile en labsence danomalie biochimique dcelable.

1 Hyperlasticit cutane chez un malade ayant un syndrome dEhlers-Danlos de type I.

plisses, pigmentes ou leucodermiques (g 2), prdominent dans les zones les plus exposes aux traumatismes : genoux, face antrieure de jambes, coudes, front... Parfois, les cicatrices sont saillantes, pseudomolluscodes, formant des bourrelets bruntres dpressibles compars des grains de raisin vids de leur contenu. De nombreuses autres manifestations dermatologiques ont t dcrites au cours du SED : atrophie cutane gnralise, spcique du type IV, papules xanthomatodes, nodules profonds de petite taille, calcications profondes, ecchymoses et hmatomes lis la fragilit vasculaire.

2 Cicatrices atrophiques en pelures doignon , tmoins de la fragilit cutane chez un malade ayant un syndrome dEhlers-Danlos de type I.

Manifestations dermatologiques
Hyperlasticit cutane
La peau se laisse tirer de faon excessive (g 1) puis, relche, elle revient aussitt en position normale, contrairement aux peaux atrophiques o le pli cutan augment se maintient longtemps. Elle est parfois vidente, lorigine de clowneries attractives. Ailleurs, elle demande tre recherche avec soin, la face antrieure des cuisses, la face postrieure des bras ou sur les joues. Laspect cutan est thoriquement normal, la peau douce et ne.

Fragilit cutane
Elsevier, Paris

Manifestations rhumatologiques
s Lhyperlaxit articulaire, parfois modre, est objective par la possibilit de dorsiexion passive du cinquime doigt plus de 90 sur la main, dapposition passive du pouce sur la face de exion de lavant-bras (g 3), dhyperextension des coudes

La fragilit dermique ou dermatorrhexie est responsable de dchirures au moindre traumatisme, de retard de cicatrisation, de cicatrices disgracieuses. Elle rend les sutures difficiles. Les cicatrices caractristiques atrophiques, en pelures doignon

3 Hyperlaxit articulaire du poignet chez un malade ayant un syndrome dEhlers-Danlos de type III.
ou des genoux au del de 10, de exion du tronc avec les mains plat sur le sol sans exion des genoux.

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Lhyperlaxit saccompagne parfois dune instabilit avec luxations multiples souvent spontanment rductibles, dentorses rcidivantes, dpanchements articulaires, voire dhmarthroses, de spondylolisthsis avec risque de compression mdullaire. Certaines articulations (hanche et coude) senraidissent progressivement du fait du dveloppement dune arthrose secondaire. s Une ostoporose a t dcrite.

Tableau I. Caractristiques des principaux types de syndromes dEhlers-Danlos (SED).

Type SED I SED II SED III SED IV IV-A IV-B IV-C IV-D SED V SED VI VI-A VI-B SED VII VII-A VII-B VII-C SED VIII SED IX SED X SED XI limin Priodontique limin Dnomination Grave Moyenne Hypermobile Vasculaire Acrogrique Acrogrique Ecchymotique Autres Li lX Oculoscoliotique Dcit lysyl-hydroxylase Lysyl-hydroxylase normale ? Arthrochalasie Multiple congnitale Htrogne Anomalie de la chane pro-1 (I) du collagne Anomalie de la chane pro-2 (I) du collagne Dcit de la N-protinase du procollagne I ? Inconnue Actuellement class dans les maladies du transport du cuivre Anomalie de la bronectine Actuellement class dans les syndromes familiaux dhypermobilit articulaire AD AD AR AD Li lX AR Inconnue Inconnue Inconnue Anomalies varies du collagne III Anomalie biochimique Mode de transmission AD AD AD Htrogne AD AR AD Li lX AR

Fragilit vasculaire
s La fragilit vasculaire cutane ou muqueuse, frquente, est lorigine dhmatomes aprs un traumatisme insigniant ou dpistaxis. Elle na pas de signication pronostique. Il en est de mme des varices dues une insuffisance paritovalvulaire. s En revanche, la fragilit vasculaire des gros vaisseaux (aorte, artres viscrales, artres crbrales, artres des membres), essentiellement observe dans le type IV, conditionne le pronostic vital. Elle est lorigine de catastrophes artrielles multiples, responsables de mort subite, dhmatomes, dhmorragies, danvrismes, de stules artrioveineuses. Une trs grande prudence est alors ncessaire quant aux indications dventuelles interventions chirurgicales ou dinvestigations paracliniques comportant une ponction artrielle.

Dcit inconstant en lysyloxydase

Manifestations oculaires
s Latteinte annexielle conduit lversement facile de la paupire suprieure, un strabisme avec picanthus, un ptosis. s Latteinte du globe oculaire, plus grave, peut retentir sur la vision. Elle donne un amincissement des membranes, avec sclrotiques bleues, un kratocne, un relchement du ligament suspenseur du cristallin responsable de subluxation, une dgnrescence de la lame vitre de la chorode avec stries angiodes, des hmorragies ou des dchirures des enveloppes oculaires pouvant entraner des dcollements parcellaires de la rtine, une dgnrescence maculaire.
AD : autosomique dominant ; AR : autosomique rcessif.

crosse de laorte ou des artres pulmonaires, communication interauriculaire, ttralogie de Fallot, troubles de la conduction auriculoventriculaire et intraventriculaire. Dautres manifestations viscrales sont dcrites, tmoignant toutes de la dcience du tissu conjonctif dans les organes intresss : pneumothorax spontan, pneumomdiastin, dilatation des bronches, diverticulose vsicale, chute des dents (type VIII), prolapsus gnital...

Htrognit du syndrome dEhlers-Danlos

De nombreuses formes de SED ont t individualises sur des bases cliniques, gntiques ou biochimiques. Actuellement, la nomenclature dcide en 1986 Berlin est encore largement utilise, identiant neuf types diffrents [2]. Les anciens types IX et XI ont t exclus de cette classication (tableau I). De nombreux chevauchements existent entre ces types, et la classication prcise dun malade est souvent trs difficile, surtout en labsence dtudes biochimiques difficilement ralisables et coteuses. Les trois premiers types sont les plus frquents, reprsentant 80 % des cas.

Manifestations digestives
La fragilit et la distensibilit des parois du tube digestif peuvent tre responsables de prolapsus rectal, de dilatations des diffrents segments du tube digestif (mga-sophage, atonie gastrique, mgaduodnum avec ou sans malabsorption lie une pullulation microbienne, mgaclon...) et de diverticuloses (gastrique, colique, vsiculaire...). Les hernies sont frquentes, favorises par lhypotonie de la paroi musculaire abdominale. Les ruptures digestives, en particulier les coliques, souvent itratives lors de simples efforts de dfcation et les hmorragies graves sont surtout craindre dans le type IV.

Syndrome dEhlers-Danlos et grossesse

Des complications maternelles graves du SED sont surtout redouter dans les types I et IV, particulirement dans la priode du pr- ou du post-partum, avec de svres hmorragies. Dans le SED de type IV, ce risque obsttrical est considrable, avec 10 25 % de mortalit par rupture intestinale, utrine ou vasculaire. Ailleurs, les incidents sont moins dramatiques : accentuation de linstabilit articulaire ou de varices des membres infrieurs, insuffisance cervicale pouvant conduire un avortement ou un accouchement prmatur, dchirures prinales, largissement de cicatrices dpisiotomie, prolapsus utrins ou vsicaux... Les complications ftales comprennent essentiellement une rupture prcoce des membranes si le ftus est atteint et une prmaturit, trs frquente dans le type I. Une prsentation par le sige peut conduire une luxation de hanche ou une atteinte du plexus brachial.

Syndrome dEhlers-Danlos type I (grave)

Lhyperlasticit, la fragilit cutane et lhyperlaxit articulaire sont importantes, avec de nombreuses cicatrices atrophiques et des complications de lhyperlaxit. Les atteintes viscrales sont frquentes : squelettiques (pieds plats, scoliose...), cardiovasculaires, gastro-intestinales (multiples hernies) et oculaires. Les malades ont parfois un visage particulier avec picanthus,

Autres manifestations viscrales

Les tudes chocardiographiques systmatiques ont mis en vidence la frquence dun prolapsus valvulaire mitral. Dautres anomalies sont possibles : prolapsus tricuspidien, stnose des valves aortiques et pulmonaires, dilatation du sinus de Valsalva, de la

Un diagnostic prnatal par tude de lacide dsoxyribonuclique (ADN) ou des protines nest thoriquement possible que dans les types de SED avec anomalies biochimiques caractrises mais nest pas encore de pratique courante.

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4 Atrophie cutane laissant voir le rseau veineux sous-jacent chez une malade ayant un syndrome dEhlers-Danlos de type IV.
hypertlorisme et grandes oreilles. Aucune anomalie biochimique na t mise en vidence. Un dfaut de lassemblage des bres et des brilles de collagne a t voqu sans tre dmontr. La transmission est autosomique dominante.

Lhistologie cutane est vocatrice sans tre spcique : hypoplasie du collagne avec des bres lastiques paraissant augmentes et horizontalises ; dilatation du rticulum endoplasmique granuleux ; broblastes visibles en lectronique ; anomalies de limmunomarquage par les anticorps anticollagne de type III.
procollagne de type III, a une mauvaise sensibilit mais une grande spcicit lorsquil est effondr. Lanalyse molculaire du gne du collagne de type III (COL3A1), localis sur le bras long du chromosome 2, a permis de caractriser plus dune vingtaine de mutations. La transmission du SED de type IV est essentiellement autosomique dominante.

5 Papules jauntres des aisselles chez une malade ayant un pseudoxanthome lastique.

6 paississement cutan homogne avec peau lche, pteuse, des aisselles chez une malade ayant un pseudoxanthome lastique.

Syndrome dEhlers-Danlos type II (moyen)

Lhyperlasticit et la fragilit cutane sont plus modres. Lhyperlaxit est limite aux mains et aux pieds. Les atteintes viscrales sont beaucoup plus rares. Il ny a pas de risque de prmaturit en cas de grossesse. Le dfaut biochimique est inconnu et la transmission autosomique dominante.

Syndrome dEhlers-Danlos type VI (oculoscoliotique)

Il sagit dune forme svre, proche du type I, avec hyperlasticit cutane, hyperlaxit articulaire svre, possibilit de ruptures vasculaires artrielles. Sy associent une cyphoscoliose, souvent prsente la naissance et saggravant avec lge, une hypotonie musculaire et des signes oculaires (microcorne, myopie, fragilit oculaire conduisant des dcollements de rtine ou des ruptures du globe oculaire pour des traumatismes mineurs).

Syndrome dEhlers-Danlos type III (hypermobile)

Les manifestations cutanes sont minimes, contrastant avec une hyperlaxit importante et gnralise sans dformation squelettique. Le dfaut biochimique est inconnu et la transmission autosomique dominante. Le diagnostic peut tre difficile avec le SED de type VII, diffrent du type III du fait de la stature, dune micrognathie et des anomalies biochimiques. Le syndrome dhypermobilit articulaire familiale est galement trs proche du SED de type III ; il en diffre par labsence datteinte cutane.

Syndrome dEhlers-Danlos type VIII (pridontal)

Il sagit dune forme rare, de transmission autososmique dominante, caractrise cliniquement par une chute des dents lors de la troisime dcennie, avec rsorption alvolaire.

Traitement
Il ny a malheureusement pas de traitement satisfaisant de ces affections, et aucun protocole de thrapie gnique nest actuellement envisag. Lintervention mdicale est limite au traitement symptomatique, aux mesures prophylactiques et au conseil gntique. La majorit des SED sont bnins, ne contreindiquant pas les interventions chirurgicales. Dans les formes svres, en particulier dans les types I et IV, celles-ci sont discuter au cas par cas, en fonction de leur risque.

Syndrome dEhlers-Danlos type IV (ecchymotique ou artriel de Sack et Barabas)

la diffrence des autres types de SED, lhyperlasticit cutane et lhyperlaxit articulaire sont absentes ou modres. Le diagnostic est voqu devant la nesse de la peau, dont la transparence rend visible le rseau veineux sous-jacent (g 4) . Il existe une tendance ecchymotique avec un retard la cicatrisation des plaies. Dans la forme acrogrique, laspect du visage est particulier avec un nez n et pinc, des lvres minces, des joues creuses, des yeux prominents. La peau des mains et des pieds est alors particulirement amincie et trie, avec disparition du tissu adipeux sous-cutan. Les complications vasculaires et digestives dominent le pronostic : dcs prcoce par rupture artrielle spontane ou traumatique, perforation intestinale ou hmorragie digestive. Le diagnostic est essentiellement clinique. Le dosage du propeptide aminoterminal du procollagne de type III, indicateur de la synthse du

coude, rgion inguinale, creux poplits, mais aussi la rgion priombilicale et les anciennes cicatrices. Habituellement bilatrales et symtriques, les lsions se prsentent soit sous la forme de papules jauntres, donnant la peau un aspect quadrill ou de peau doie plume (g 5), soit sous la forme dpaississement cutan homogne avec une peau lche, pteuse, ayant perdu son lasticit (g 6). Ltendue des lsions cutanes, trs variable dun malade lautre, ne permet pas de prsumer de lextension des lsions viscrales. Certaines atteintes dermatologiques infracliniques ne sont mises en vidence que par lexamen anatomopathologique systmatique dun pli de exion ou dune ancienne cicatrice. Des localisations muqueuses micronodulaires ont t rapportes dans la bouche et les muqueuses vaginale, rectale et gastrique. la nuque ou dans les zones exposes, le diagnostic peut se rapprocher dune lastose solaire daspect voisin, mais habituellement absente dans les aisselles.

Manifestations oculaires
Elles sont trs frquentes, prsentes dans environ 90 % des cas. Les stries angiodes, secondaires la dchirure de la membrane lastique de Bruch, sont souvent asymptomatiques, variables dans leur nombre, leur aspect, leur couleur. Ce sont des craquelures volontiers bilatrales, roses, rouges ou grises, parfois anastomotiques, situes derrire le rseau vasculaire, rayonnant partir dun anneau gristre entourant la papille. Si elles sont hautement vocatrices dlastorrhexie systmatise, elles ne lui sont pas spciques, pouvant tre dtectes au cours dautres affections du tissu conjonctif, de la maladie de Paget, dhmoglobinopathies, danomalies du mtabolisme phosphocalcique ou de purpuras thrombopniques immunologiques...

Pseudoxanthome lastique ou lastorrhexie systmatise

Manifestations dermatologiques

s
3

[3, 12]

Elles sont caractristiques par leur aspect et leur localisation mais ne rvlent quexceptionnellement laffection. Les grands plis de exion sont prfrentiellement atteints : faces latrales du cou, aisselles, plis du

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Les lsions chorodortiniennes, gnralement plus tardives mais plus graves fonctionnellement, sont lorigine dune pigmentation donnant la rgion maculaire un aspect sombre et granit en peinture poche , dhmorragies et dexsudats puis de plages cicatricielles blanchtres parsemes ou bordes de pigment noir. Lvolution des lsions oculaires est lente et progressive, avec des pousses parfois dclenches par des hmorragies ou une grossesse, aboutissant une dgradation de la vision.

Autres manifestations
Les autres manifestations viscrales sont rares, habituellement en rapport avec une atteinte artrielle responsable notamment de mtrorragies ou dhmaturies. Le tissu lastique pulmonaire est gnralement respect. Le pseudoxanthome lastique (PXE) retentit peu sur le droulement des grossesses : discrte augmentation du risque de fausses couches dans le premier trimestre et dune souffrance ftale en n de grossesse. La grossesse favorise les hmorragies digestives.

Manifestations ostoarticulaires
Un morphotype particulier permet dvoquer le diagnostic ds la naissance ou au cours de la premire enfance. Les malades sont grands, longilignes, avec un allongement excessif des membres (dolichostnomlie) prdominant leur extrmit. Les mains et les pieds allongs sont de plus dcharns, dforms en pattes daraigne (arachnodactylie). Radiologiquement, les os des membres sont anormalement longs, les diaphyses et les piphyses grles. Les vertbres sacres peuvent tre rodes par une ectasie durale. Le thorax est presque constamment dform en carne, en entonnoir, en brchet de pigeon . Dautres manifestations sont frquentes : scoliose, diminution de la cyphose dorsale, vote palatine ogivale, hyperlaxit ligamentaire...

Manifestations vasculaires
Les artres de moyen ou de petit calibre sont prfrentiellement touches, donnant des tableaux cliniques doblitration artrielle ou dhmorragie. Leur apparition chez un sujet jeune doit faire voquer une pathologie du tissu conjonctif. Latteinte artrielle des membres prdomine sur les artres distales. Les manifestations fonctionnelles sont exceptionnelles du fait de lvolution lente des lsions permettant le dveloppement dune circulation collatrale efficace. Les pouls distaux sont souvent diminus ou abolis, et des calcications artrielles sont visibles sur les clichs sans prparation. Lartriographie, quand elle est pratique, rvle une artriopathie diffuse avec une diminution parfois tage des calibres artriels pouvant conduire loblitration complte. Latteinte coronarienne, souvent silencieuse, se manifeste parfois par des douleurs de type angineux, associes ou non des anomalies lectriques ou des calcications coronariennes. Les infarctus sont plus rares. L atteinte cardiaque est le plus souvent asymptomatique, avec frquemment un prolapsus mitral. Des insuffisances et des rtrcissements aortiques ou mitraux et des broses endomyocardiques ont galement t signals. Les accidents crbromnings ischmiques ou hmorragiques sont une des causes de dcs prcoce. L encore, des calcications accompagnent volontiers latteinte artrielle, notamment au niveau du siphon carotidien. Lhypertension artrielle est plus frquente que dans la population gnrale. Elle est rarement lie une atteinte artrielle rnale spcique. Elle doit tre dpiste et traite prcocement, car elle aggrave les autres atteintes vasculaires et majore le risque hmorragique crbral ou digestif. Latteinte des artres digestives se traduit plus souvent par des hmorragies que par des lsions ischmiques. Les hmorragies prennent laspect de melaena, ou surtout d hmatmses parfois abondantes ou rcidivantes , apparaissant volontiers avant 30 ans. Les explorations endoscopiques ou lintervention rvlent des hmorragies diffuses de la muqueuse, ventuellement un granit jauntre, exceptionnellement une ulcration. La biopsie gastrique met inconstamment en vidence des altrations du tissu lastique vasculaire avec constitution de microanvrismes et de calcications.

Anatomopathologie
Laspect anatomopathologique est vocateur du fait dun nombre important de bres lastiques pathologiques situes dans le derme moyen et profond. Ces bres sont paissies, granuleuses, fragmentes, enchevtres en l de fer barbel . Le rseau lastique du derme superciel est respect. Des dpts calciques, parfois importants, sont mis en vidence par la raction de von Kossa, ou par ltude ultrastructurale [3, 4]. En microscopie lectronique, les bres lastiques apparaissent fragmentes, granuleuses, lacunaires, riches en inclusions denses aux lectrons. Au niveau des artres, des altrations voisines sont observes dans la mdia, associes un paississement de lintima, une rupture de la limitante lastique interne et une sclrose de ladventice. Ces altrations sont beaucoup moins spciques que celles des lsions cutanes.

Trois signes voquant le diagnostic Lenvergure totale, bras et mains carts lhorizontale, dpasse la taille de 15 20 cm. Le troisime doigt a une longueur suprieure une fois et demie celle de son mtacarpien. Du fait de sa longueur et de lhyperlaxit articulaire, le pouce pli dpasse nettement du poing ferm.
Manifestations cardiovasculaires
Prsentes dans 95 % des cas, elles sont rechercher systmatiquement du fait de leur gravit (90 % des dcs) . Linsuffisance aortique, la dissection et la rupture aortique sont les principales causes de dcs prcoces. Une dilatation de laorte ascendante, localise ou diffuse, serait prsente dans 80 % des cas, habituellement sous-estime par la radiographie thoracique de face car se projetant sur la silhouette cardiaque. Elle est value et surveille par une chographie annuelle. Le risque dinsuffisance aortique, de dissection ou de rupture aortique, augmente avec la diffusion et le degr de la dilatation aortique. La pratique dun scanner et/ou dune imagerie par rsonance magntique (IRM) de laorte thoracique, tous les 2 ans, est galement indispensable la recherche dun autre sige de dilatation aortique moins frquent. Un prolapsus affectant les deux feuillets mitraux est prsent chez 60 80 % des malades, avec paississement de type myxode et risque dvolution vers une insuffisance mitrale. Lassociation un prolapsus tricuspidien est frquente. Plus rare est la survenue de dilatations anvrismales ou de dissections sur le rseau artriel pulmonaire ou les autres artres de gros ou moyen calibre.

Gntique
Lexistence de phnotypes partiels de PXE, avec uniquement des lsions ophtalmologiques infracliniques et/ou des anomalies histologiques cutanes, explique la difficult des tudes gntiques [6] et lincertitude quant la prvalence exacte du PXE, estime, suivant les auteurs, de 1/40 000 1/1 000 000 [12]. Il sagit en tout tat de cause dune affection htrogne de transmission plus souvent autosomique rcessive quautosomique dominante.

Traitement
Il est symptomatique. Un geste de chirurgie rparatrice peut tre propos en cas de gne esthtique. Une photocoagulation au laser est indique sur les novaisseaux chorodiens responsables de la dgnrescence maculaire. Des mesures prventives sont indispensables, en particulier lvitement de lirradiation solaire et le contrle de tous les facteurs de risque vasculaire.

Maladie de Marfan

s
4

[3, 8]

La maladie de Marfan est la dystrophie hrditaire du tissu conjonctif la plus frquente. Il sagit habituellement dune affection autosomique dominante, apparaissant comme sporadique dans 15 25 % des cas.

Manifestations oculaires
Les signes ophtalmologiques, prsents dans 60 90 % des cas, sont parfois rvlateurs. La

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subluxation du cristallin, lie linsuffisance du ligament suspenseur, habituellement bilatrale et symtrique, est initialement asymptomatique, puis sassocie une diminution de lacuit visuelle. Elle doit tre systmatiquement recherche par un examen la lampe fente. Elle peut se compliquer de glaucome aigu ou chronique, de dcollement rtinien et de ccit. Une myopie, un allongement du globe oculaire, une cataracte, une coloration bleute des sclrotiques ou un kratocne peuvent galement tre observs.

Tableau II. Critres diagnostiques du syndrome de Marfan [2].

Anomalies squelettiques rosions des vertbres sacres par une ectasie durale Dformation du thorax en carne (pectus carinatum) Dolichostnomlie Arachnodactylie Scoliose Diminution de la cyphose dorsale Dformation du thorax excav (pectus excavatum) Grande taille Hyperlaxit ligamentaire Anomalies oculaires Subluxation du cristallin Globe oculaire allong Dcollement de la rtine Myopie Anomalies cardiovasculaires Dilatation de laorte initiale Dissection aortique Insuffsance aortique Prolapsus tricuspidien Insuffsance mitrale Dilatation de lanneau mitral Endocardite Prolapsus valvulaire mitral Arythmies Anomalies pulmonaires Pneumothorax spontan Bulles demphysme apical Anomalies cutanes Vergetures (sans autre cause vidente) Hernie sur cicatrice Hernie inguinale Anomalies du systme nerveux central Mningocle pelvien antrieur Ectasie durale Troubles neuropsychiques (troubles de lapprentissage, hyperactivit, troubles de lattention)
Les manifestations sont classes suivant leur spcicit. Celles qui gurent en gras, considres comme les plus spciques, constituent les critres majeurs.

Physiopathologie
Une liaison gntique a t clairement tablie entre plusieurs familles de maladie de Marfan et un des gnes des brillines (famille de glycoprotines associes llastine) situ sur le chromosome 15 [7]. Dans ce gne (FBN1), plusieurs mutations ont t caractrises. Toutefois, les mutations de FBN1 ne sont pas constamment retrouves au cours de la maladie de Marfan. Par ailleurs, elles peuvent tre galement observes au cours de syndromes apparents de pronostic diffrent (anvrisme aortique familial ou ectopia lentis). La traduction biochimique de ces mutations est variable avec des modications de la synthse, de la scrtion, de lincorporation de la brilline dans le milieu extracellulaire ou avec brilline apparemment normale [7] . Les progrs considrables de la gntique molculaire devraient permettre, dans les prochaines annes, daffiner la corrlation entre phnotype, gnotype et anomalies biochimiques, de dpister les sujets asymptomatiques, et de proposer un conseil gntique.

Manifestations du systme nerveux central

Les anomalies ostoneuromninges lombosacres font prsent partie des critres diagnostiques considrs comme les plus spciques. Elles doivent tre recherches systmatiquement par scanner et/ou IRM [11]. Une ectasie durale serait prsente chez deux tiers des malades, correspondant une expansion du sac dural rsultant de la pression du liquide cphalorachidien sur une sreuse anormalement lastique. La localisation en est essentiellement sacre, du fait dune forte pression sousarachnodienne ce niveau. Lvolution peut se faire vers une rosion vertbrale lombosacre, un kyste arachnodien, plus rarement vers un mningocle pelvien antrieur. Ces lsions, le plus souvent asymptomatiques, peuvent se manifester par une compression des organes de voisinage, voire une mningite, aprs rupture spontane ou stulisation dans le rectum.

Traitement
Lutilit dun traitement btabloquant dans la prvention des complications aortiques, principale cause de dcs, est dmontre, depuis la publication rcente dune tude randomise comprenant 70 malades prsentant une maladie de Marfan, avec une dilatation minime modre de laorte ascendante [10] . La progression du diamtre mesur/diamtre thorique et le nombre dvnements cliniques (dcs, insuffisance cardiaque ou aortique, dissection aortique ou chirurgie cardiovasculaire) taient moins importants dans le groupe trait. Le mode daction des btabloquants semble plus complexe que la seule rduction de la pression artrielle. Aussi, cette tude incite dbuter trs prcocement ladministration dun traitement btabloquant au long cours. Une surveillance est indispensable, par chographie, scanner et/ou IRM. tant donne la corrlation entre le risque dinsuffisance aortique ou de dissection aortique et la taille de la racine de laorte, un geste chirurgical prventif est actuellement propos chez les malades dont le diamtre initial aortique dpasse 60 mm, voire 55 mm. Ce geste associe un remplacement valvulaire aortique et un remplacement prothtique de laorte ascendante. La chirurgie de linsuffisance mitrale fait actuellement plus volontiers appel une rparation par plastie plutt quau remplacement prothtique. Le danger maternel de la grossesse dpend surtout de limportance des manifestations cardiovasculaires avant le dbut de celle-ci [5]. Si la dilatation aortique ne dpasse pas 40 mm et latteinte cardiaque est minime, le risque est limit, mais jamais nul. Ailleurs, il existe un risque de dissection justiant une surveillance troite par chographie transsophagienne, un traitement chirurgical en dbut de grossesse si lanneau aortique dpasse 55 mm, lutilisation prophylactique de btabloquants (mtoprolol, atnolol) avec anticipation de leurs effets secondaires sur lenfant (retard de croissance, bradycardie, hypoglycmie,

Manifestations cutanes
Des vergetures sans cause vidente sont parfois prsentes dans des localisations atypiques (pectorales, deltodiennes ou sur les cuisses). Des hernies inguinales ou sur des cicatrices sont signales.

Autres manifestations
Les pneumothorax spontans et les lsions emphysmateuses apicales rsultent de la fragilit du tissu conjonctif pleural et interalvolaire. Une diverticulose digestive est parfois note.

Anatomopathologie
Au niveau des artres, la mdia est prfrentiellement touche avec des bres lastiques disloques, hyperplasies et une perte de cohsion des bres musculaires lisses. Des zones lacunaires pseudokystiques sont remplies dune substance prenant les colorations des protoglycanes (bleu alcian, bleu de toluidine). Lexamen histologique des valvules cardiaques rvle galement cette dgnrescence bromyxode non spcique. Dans la peau, le rseau lastique papillaire est rar alors que les bres lastiques du derme moyen et profond sont nombreuses et irrgulires.

runion internationale dexperts a tabli, en 1986, une liste de critres diagnostiques avec individualisation de critres majeurs (tableau II).

Diagnostic
vident dans les cas typiques, le diagnostic est plus difficile dans les formes paucisymptomatiques, notamment en labsence dantcdent familial. Une

En labsence de maladie de Marfan typique chez un parent proche, le diagnostic ne peut tre retenu que sil existe une atteinte squelettique, une atteinte cardiovasculaire et une atteinte dun autre appareil, avec au moins un critre majeur. Sil existe une maladie de Marfan chez un parent proche, le diagnostic ne requiert que la prsence dune atteinte squelettique et dune atteinte dun autre appareil [2].

5-0430 - Maladies hrditaires du collagne et du tissu lastique

hyperbilirubinmie...), et la pratique systmatique dune csarienne avant le dbut du travail [5]. En tout tat de cause, il est ncessaire dinterdire toute activit sportive et de pratiquer une prophylaxie de lendocardite bactrienne en cas dinsuffisance valvulaire.

Le dosage sanguin dalpha-1-antitrypsine est normal ou lev.

Manifestations cardiovasculaires
Elles sont soit secondaires latteinte pulmonaire, aboutissant un cur pulmonaire chronique, soit lies une atteinte du tissu lastique artriel, localise principalement sur laorte et lartre pulmonaire. Sont surtout observes : des stnoses artrielles pulmonaires ou des ectasies aortiques pouvant ventuellement se rompre. Des communications interventriculaires ont t galement rapportes.

Cutis laxa
Le cutis laxa gnralis est une affection exceptionnelle, le plus souvent congnitale, parfois acquise, caractrise par un aspect dermatologique particulier, et la possibilit de nombreuses lsions viscrales. Il en existe de nombreuses formes [9] dont la classication est rsume dans le tableau III.

vsiculeuse, bulleuse, nodulaire...), ou sont en rapport avec une amylose ventuellement associe un mylome, avec inltration cutane par la substance amylode. Plusieurs hypothses ont t mises quant la physiopathologie de ces maladies, aucune nayant reu de conrmation : dfaut de synthse de llastine, anomalies enzymatiques avec augmentation de lactivit lastasique tissulaire ou hypothse immunologique, notamment pour les formes secondaires.

Traitement
Il ny a pas de traitement mdical des cutis laxa en dehors des traitements symptomatiques. La chirurgie plastique est souvent pratique du fait de la bonne cicatrisation, de labsence de fragilit cutane ou danomalie de lhmostase. Les rsultats, souvent satisfaisants au dbut, ne sont pas trs durables, do la ncessit dinterventions correctrices itratives.

Manifestations digestives
Elles ne mettent gnralement pas en jeu le pronostic vital et tmoignent de la diffusion de latteinte du tissu lastique. Elles sont responsables essentiellement de diverticuloses sur tout le tube digestif, le plus souvent asymptomatiques en dehors dhmorragies, mais aussi de hernies diaphragmatiques, dulcres gastriques, de stnoses du pylore, de prolapsus rectaux, danomalies de positionnement colique. Le tube digestif est parfois engag dans des hernies paritales.

Manifestations dermatologiques
La peau, trop grande pour le revtement cutan, forme de nombreux plis asques, mobiles sur les plans profonds, donnant un aspect de snilit prcoce. Ces plis sont particulirement nets sur le visage, le cou, les paules, le tronc, la racine des membres. Lpaisseur cutane est normale, la peau reste douce au palper mais a perdu compltement son lasticit, avec un pli cutan anormalement grand et persistant trs longtemps. Ces modications cutanes trs disgracieuses sont mal tolres par les malades qui paraissent prmaturment vieillis.

Ostogense imparfaite
Cest une ostopathie gntiquement dtermine, en rapport avec des anomalies du collagne de type I de los. Ces anomalies sont trs diverses dune famille lautre, sans relation vidente avec laspect phnotypique [11].

Autres manifestations
Des diverticules vsicaux, une hydronphrose par stnose de la jonction vsico-urtrale, des prolapsus gnitaux, une hyperlaxit articulaire, une luxation congnitale de hanche, une rupture du tendon rotulien, un palais ogival, un ectropion bilatral, peuvent tre occasionnellement associs aux autres manifestations cliniques du cutis laxa. Les dpressions, frquentes, sont lies un aspect physique difficile assumer psychologiquement.

Manifestations pulmonaires
Latteinte pulmonaire est la plus frquente, surtout type demphysme panlobulaire prcoce et volutif, avec risque de retentissement cardiaque et de dcs prcoce. Plus rarement, sont observs des pneumothorax, une trachobronchomgalie, des bronchectasies, une brose interstitielle ou des infections bronchiques chroniques.

Manifestations osseuses
Lostoporose domine la symptomatologie clinique, avec une fragilit osseuse exposant des fractures quasispontanes. Radiologiquement, il existe une hypertransparence diffuse du squelette, avec corticales minces et parfois gracilit des os. Les vertbres sont volontiers aplaties ou biconcaves. Suivant le type dostogense imparfaite, les fractures sont plus ou moins prcoces, pouvant exister ds la naissance, survenir lors de la marche ou plus tardivement. Elles se consolident habituellement de manire satisfaisante, avec parfois un cal trs volumineux. Les dformations osseuses sont surtout observes dans les formes svres en rapport avec des fractures multiples et une mallabilit excessive des os : incurvation externe des fmurs, incurvation antrieure des tibias (en lame de sabre), tronc court par platyspondylie, saillie sternale, scoliose... Un dfaut dactivit ostogne du prioste peut tre lorigine dos minces et graciles, avec notamment un aspect liforme du pron. Le dfaut de croissance en longueur explique la petite taille des sujets avec de nombreuses lignes transversales des os. Dans la forme prcoce, lossication de la vote crnienne peut tre dfectueuse, avec un aspect en mosaque des os wormiens. Le bilan phosphocalcique est habituellement normal. Les phosphatases acalines peuvent tre leves.

Anatomopathologie
Quel que soit lorgane prlev, il existe une diminution des bres lastiques. Dans la peau, le rseau lastique, absent du derme superciel, persiste sous la forme de quelques amas de bres paisses et granuleuses dans le derme profond. Les tudes ultrastructurales conrment la rarfaction du tissu lastique avec des anomalies varies de llastine et/ou des microbrilles. Le collagne est normal ou altr avec une irrgularit du diamtre de ses bres.

Tableau III. Classication des cutis laxa.

Cutis laxa hrditaires Cutis laxa autosomique dominant Cutis laxa autosomique rcessif type I Cutis laxa autosomique rcessif type II : - hyperlaxit articulaire - retard du dveloppement Geroderma osteodysplatica : - hyperlaxit articulaire - os wormiens - ostoporose Syndrome de de Barsy : - retard mental - opacits cornennes Syndrome de la corne occipitale li lX : - anciennement syndrome dEhlers-Danlos type IX Blepharochalasis Cutis laxa acquis lastolyse primaire gnralise lastolyse gnralis aprs ruption cutane lastolyse gnralise avec amylose Pseudocutis laxa accompagnant des maladies hrditaires du tissu conjonctif Syndrome dEhlers-Danlos Pseudoxanthome lastique

Gntique-physiopathologie
Les cutis laxa hrditaires sont transmis sur un mode autosomique dominant, autosomique rcessif ou rcessif li lX (tableau III). Les lsions viscrales sont plus frquentes et graves dans les formes autosomiques rcessives. Le blpharochalasis est une forme localise dapparition tardive, partir de ladolescence, caractrise par une ptose des paupires suprieures, avec rarfaction des bres lastiques. Lassociation de cette ptose un ddoublement de la lvre suprieure dnit le syndrome dAscher. Les cutis laxa acquis peuvent tre soit primitifs, soit secondaires. Les formes secondaires apparaissent la suite dune dermatose, le plus souvent aigu (rythmateuse, urticarienne,

Autres manifestations cliniques

La teinte bleu ardois des sclrotiques , caractristique, est lie la minceur de la sclre sur une chorode noire (g 7).

Maladies hrditaires du collagne et du tissu lastique - 5-0430

Htrognit de lostogense imparfaite

Lostogense imparfaite est htrogne, avec quatre formes principales. Le type I, le plus classique, correspond la maladie de Lobstein, de transmission autosomique dominante. Les sujets atteints ont une taille normale ou subnormale, avec peu ou pas de dformation des os. La fragilit osseuse est tardive, ne se manifestant quaprs le dbut de la marche. Les sclrotiques sont bleues. Il existe volontiers une surdit et une hypermobilit articulaire modre. Un sous-groupe est caractris par une dentinognse imparfaite. Le type II, lthal, est de transmission autosomique dominante, ou plus rarement rcessive. La majorit des enfants atteints sont mort-ns ou meurent dans les semaines qui suivent la naissance. Ils ont de multiples fractures et dformations, avec absence presque complte dossication de la vote crnienne et sclrotiques bleues. Le type III, progressif et dformant, est galement de transmission autosomique dominante, ou plus rarement rcessive. La mortalit infantile est leve, avec de multiples fractures souvent prsentes ds la naissance, des dformations osseuses progressives,

une cyphoscoliose et une taille petite lge adulte chez les survivants. Les sclrotiques sont blanches, la surdit rare, la dentinognse imparfaite commune. Le type IV , de transmission autosomique dominante, ressemble au type I, avec des sclrotiques blanches et la possibilit de dformations trs progressives, avec taille plus ou moins petite.

7 Sclrotiques bleues chez un malade ayant une ostogense imparfaite de type I.

Dans un tiers des cas il existe une surdit, sinstallant gnralement entre 20 et 30 ans, en rapport avec des lsions de loreille moyenne proches de lotospongiose, pouvant tre amliore chirurgicalement. Dautres manifestations tmoignent de la diffusion de latteinte collagnique : hyperlaxit et fragilit ligamentaire , fragilit des dents par anomalies de la dentine, peau ne avec ecchymoses frquentes, hernies...

Diminution de la production de collagne de type I dans le type I. Mutations ponctuelles des deux chanes de collagne dans les autres types.
Traitement
Il ny a pas de traitement curatif de lostogense imparfaite. Lefficacit des traitements classiques de lostoporose nest pas dmontre (strognes, andrognes, anabolisants de synthse, uorure de sodium...). Un traitement chirurgical des fractures est parfois ncessaire, avec ncessit de rduire le temps dimmobilisation au minimum indispensable. Tous les traitements favorisant lostoporose, telle lhparinothrapie, sont viter au long cours.

Camille Francs : Professeur des Universits, service de mdecine interne 2, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : C Francs. Maladies hrditaires du collagne et du tissu lastique. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0430, 1998, 7 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Cphales essentielles bnignes

H Massiou

a cphale est un symptme extrmement frquent ; on estime quelle motive plus de 2 % des consultations de mdecine gnrale. Il importe avant tout de distinguer les cphales essentielles bnignes, de loin les plus frquentes, des cphales symptomatiques. Le prol volutif de la cphale est llment capital du diagnostic tiologique, qui repose donc sur linterrogatoire du patient.

Elsevier, Paris.

Introduction
Une cphale rcente, dinstallation brutale ou rapidement progressive, impose la pratique dexplorations complmentaires en urgence, la recherche dune pathologie neurologique organique (tableau I). En revanche, les cphales chroniques qui voluent par crises et les cphales permanentes sont dans la grande majorit des cas des cphales dites essentielles bnignes . Lexamen neurologique, lexamen du fond dil et lauscultation craniocervicale sont par dnition normaux dans les cphales essentielles bnignes, et les examens complmentaires inutiles lorsque le tableau clinique est typique.

les lles sont touchs dans la mme proportion jusqu lge de 12 ans, puis on observe une augmentation rapide du nombre de cas de migraine chez les lles aux alentours de la pubert, ce qui aboutit la nette prpondrance fminine lge adulte. Une chute nette de la prvalence sobserve aprs 60 ans.

Clinique
Il existe plusieurs types de crises migraineuses ; les plus frquentes sont la migraine sans aura (autrefois appele migraine commune) et la migraine avec aura (migraine accompagne, migraine ophtalmique).

peut se terminer avec le sommeil, ou se prolonger sur plusieurs jours. Elle est souvent pulsatile, classiquement unilatrale (hmicranie), mais peut tre bilatrale. Dintensit variable, souvent svre, elle gne ou oblige cesser lactivit quotidienne. Elle est aggrave par les efforts, la lumire, le bruit, et soulage par le repos, le calme et lobscurit. Elle saccompagne gnralement de nauses et vomissements, qui font parfois parler tort de crise de foie , de photophobie, phonophobie, osmophobie, dune asthnie extrme, de troubles de lhumeur. On observe souvent une pleur du visage, une saillie anormale des vaisseaux temporaux superciels, plus rarement une obstruction ou un coulement nasal, une hyperlacrymation.

Migraine sans aura

Cest la plus frquente des migraines. LInternational Headache Society (IHS) en donne une dnition prcise [4], maintenant utilise dans tous les travaux concernant cette affection (tableau II). La crise est souvent annonce par des prodromes : troubles de lhumeur, asthnie, somnolence, sensation de faim, constipation. La cphale atteint son maximum en quelques heures ; elle peut dbuter nimporte quel moment de la journe, et il nest pas rare que le malade se rveille avec. Elle

Migraine avec aura

La cphale y est prcde ou plus rarement accompagne dune aura , qui est un dysfonctionnement neurologique focal transitoire. Lextension progressive de laura en 5 60 minutes, ce que lon appelle la marche migraineuse , est quasiment pathognomonique de laffection. Elle est bien diffrente de lextension en quelques secondes de laura pileptique, et de linstallation brutale des dcits neurologiques lors des accidents vasculaires crbraux. Les auras les plus frquentes sont visuelles et intressent toujours les deux yeux. Les deux principales manifestations en sont le scotome scintillant, point lumineux et scintillant stendant par un de ses cts vers la priphrie du champ visuel et laissant place au scotome, et les phosphnes, qui sont des taches, zigzags, clairs, brillants ou colors. Plus rares sont les phnomnes purement dcitaires, comme lhmianopsie latrale homonyme, ou les troubles de la perception visuelle, tels que les mtamorphopsies de lenfant. Les auras sensitives font gnralement suite une aura visuelle ; il sagit le plus souvent de paresthsies unilatrales de distribution cheiro-orale. Les troubles du langage et lhmiparsie sont encore plus rares. La cphale sinstalle gnralement lors de la dcroissance de laura. Lorsquelle est unilatrale, elle sige le plus souvent du ct oppos laura. Elle est souvent plus courte que dans la migraine sans aura

Migraine
pidmiologie
La migraine est une affection trs rpandue : elle touche environ 12 % des adultes et prdomine nettement chez les femmes, qui sont atteintes deux trois fois plus souvent que les hommes [5]. La migraine dbute tt dans lexistence, avant 40 ans dans 90 % des cas, et des cas trs prcoces, ds lge de 1 an, ont t rapports. On value 5 % le pourcentage denfants migraineux ; les garons et

Tableau II. Critres diagnostiques de la migraine sans aura selon lInternational Headache Society.
A. Au moins cinq crises rpondant aux critres B-D

Tableau I. Cphales symptomatiques durgences neurologiques.

Cphales dinstallation brusque rcente Hmorragie mninge Accident vasculaire crbral Dissection des troncs supra-aortiques Encphalopathie hypertensive
Elsevier, Paris

B. Crises de cphales durant de 4 72 heures (sans traitement) C. Cphales ayant au moins deux des caractristiques suivantes : unilatralit pulsatilit intensit modre ou svre aggravation par les activits physiques de routine, telles que monte ou descente des escaliers D. Durant les cphales, au moins lun des caractres suivants : nauses et/ou vomissements photophobie et phonophobie

Cphales dinstallation rapidement progressive Hypertension intracrnienne (tumeur, abcs, hmatome sous-dural, thrombose veineuse crbrale, hypertension intracrnienne bnigne) Mningite Artrite temporale

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et les nauses y sont moins frquentes. La cphale peut tre absente et on parle alors d aura isole .

Varits rares de migraine

Elles posent des difficults diagnostiques et ncessitent, contrairement aux formes prcdentes, la pratique dexplorations : imagerie par rsonance magntique (IRM) ou scanner, lectroencphalogramme (EEG), ponction lombaire selon les cas. Dans la migraine basilaire, laura comporte, de faon diversement associe, des troubles visuels et sensitifs bilatraux, des vertiges, une ataxie, une dysarthrie, une diplopie, des troubles de la vigilance. La migraine hmiplgique familiale est une forme rare, transmise selon un mode autosomal dominant, dont laura comporte une hmiparsie ou une hmiplgie. La migraine ophtalmoplgique, galement trs rare, dbute presque toujours dans lenfance. La cphale y est suivie dune paralysie unilatrale dun ou plusieurs nerfs oculomoteurs, qui rgresse en quelques jours quelques semaines. Cest un diagnostic dlimination, et une paralysie douloureuse du III doit faire rechercher avant tout un anvrysme de la terminaison de la carotide interne.

est presque toujours rparateur. Les auras visuelles extraordinaires type de micropsie, dinversion dimage ne sont pas rares. Certains phnomnes rcurrents observs chez lenfant, tels que des douleurs abdominales, des vomissements cycliques, des vertiges aigus rcidivants, sont considrs comme des quivalents migraineux . Il faut se garder de porter trop vite ce diagnostic et raliser les examens complmentaires ncessaires pour liminer une lsion organique [7].

Migraine et vie quotidienne

Facteurs dclenchants des crises
Leur liste est longue : facteurs psychologiques, aliments (chocolat, alcool), modications du rythme de vie (week-end, grasse matine), repas sauts, bruit, lumire, effort physique, odeurs Il ne faut pas confondre la maladie et ses facteurs dclenchants : la migraine nest pas plus une maladie psychologique parce que les crises surviennent aprs une contrarit quelle nest une maladie digestive parce que le chocolat dclenche les crises. Il est rare quun patient identie un facteur dclenchant unique, et la crise peut aussi survenir de faon totalement imprvisible.

peu plus lev en cas de migraine avec aura et augmente avec le tabac et les contraceptifs oraux, dautant plus que leur contenu en strogne est lev. La migraine ne reprsente pas une contre-indication la contraception orale, sous rserve de quelques rgles de prudence : une migraineuse sous stroprogestatifs ne devrait pas fumer ; chez les femmes souffrant de migraines, il faut prfrer les pilules faiblement doses en strognes ; une aggravation importante des migraines sous pilule ncessite dinterrompre celle-ci, surtout sil sagit de crises avec aura.

Physiopathologie
La physiopathologie de la migraine reste encore mal connue. Selon les hypothses actuelles, le cerveau migraineux serait caractris par des anomalies des fonctions corticales et hypothalamiques de rgulation de la douleur et du tonus vasculaire. Chez ces sujets porteurs dun seuil migraineux bas, un certain nombre de facteurs peuvent dclencher la crise : stimuli externes (stress, aliments, motions, lumires vives, odeurs) ou internes (variations hormonales chez la femme). Durant laura migraineuse, existe une diminution rgionale du dbit sanguin crbral. La zone dhypoperfusion progresse des rgions postrieures vers lavant, la vitesse de 2 mm/min, et est contemporaine danomalies mtaboliques. Cette progression est superposable la marche migraineuse et sexpliquerait par un phnomne de dpression corticale propage, qui cependant na t mis en vidence pour linstant que chez lanimal, aprs stimulation du cortex. Un modle animal de la cphale migraineuse a t propos par Moskowitz [1] : la stimulation antidromique des bres du trijumeau qui innervent les vaisseaux mnings entrane la libration de neuropeptides : substance P, calcitomine-gene-related peptite (CGRP) et neurokinine A. Il en rsulte une inammation neurogne de la dure-mre, avec vasodilatation, extravasation de protines plasmatiques, dgranulation mastocytaire. Les bres sensitives affrentes sont alors stimules en retour dans le sens orthodromique et vhiculent linux vers les noyaux hypothalamiques et thalamiques et vers le cortex, ce qui rend compte des nauses, des vomissements et de la douleur. Durant la crise migraineuse, on a retrouv chez lhomme une lvation du taux plasmatique de CGRP dans le sang veineux jugulaire du ct de la cphale [2]. Des rcepteurs de la srotonine 5 HT1 sont localiss sur les terminaisons du trijumeau et sur les artres crbrales. Le sumatriptan, lergotamine, agonistes de ces rcepteurs, sont des mdicaments de la crise migraineuse ; ils sont vasoconstricteurs et bloquent linammation neurogne de la dure-mre chez lanimal. Le systme nerveux central est galement riche en rcepteurs srotoninergiques, en particulier dans les structures du contrle endogne de la douleur. Les rcepteurs 5 HT1 sont ce niveau principalement inhibiteurs et les 5 HT2 excitateurs ; certains traitements de fond antimigraineux sont des antagonistes des rcepteurs 5 HT2. Diverses anomalies ont t mises en vidence chez les migraineux : une diminution de la

Prol volutif de la migraine

La migraine est une maladie capricieuse ; les crises sont variables dun patient lautre, et chez un mme patient, dune priode de la vie lautre. La frquence moyenne des crises est de une deux par mois, mais la variabilit est extrme entre les patients qui nont que quelques crises dans leur vie et ceux qui en ont plus de dix par mois.

Complications de la migraine
Ltat de mal migraineux est la persistance dune cphale qui a, au dpart, les caractres dune migraine et se transforme, au l des jours, en cphale chronique, presque toujours associe un abus des mdicaments de crise et un tat anxieux ou dpressif. Linfarctus migraineux : on le rencontre exceptionnellement lors dune crise de migraine avec aura ; les symptmes de laura ne sont pas rversibles et un infarctus est conrm par la neuro-imagerie. Une tiologie migraineuse ne peut tre retenue quune fois limines toutes les autres causes daccident ischmique crbral. Le bilan doit tre complet et comporter une artriographie crbrale, un bilan dhmostase, un bilan inammatoire et immunologique, une chographie cardiaque avec sonde transsophagienne.

Migraine et vie hormonale de la femme

La vie hormonale de la femme a une inuence importante sur le cours de la maladie migraineuse. La prpondrance fminine de la migraine napparat quaprs la pubert, priode durant laquelle 20 % des migraineuses voient dbuter leur maladie. Cinquante pour cent des femmes tablissent un lien entre leurs migraines et leurs rgles, et 5 % des migraineuses prsentent uniquement des crises menstruelles. Durant la grossesse, la migraine samliore ou disparat chez prs de 70 % des femmes ; elle peut nanmoins rester inchange ou saggraver. Contrairement une ide reue, la migraine ne disparat pas toujours la mnopause et elle a mme tendance saggraver transitoirement lors de linstallation de celle-ci. La contraception orale peut modier lvolution de la maladie migraineuse, dans le sens dune aggravation ou dune amlioration, ou la laisser inchange. En cas dapparition des migraines sous pilule, larrt des contraceptifs napporte pas toujours une amlioration immdiate des crises et, dans certains cas, la maladie migraineuse continue dvoluer pour elle-mme. Plusieurs tudes rcentes ont montr que la migraine reprsente un facteur de risque daccident ischmique crbral chez les femmes de moins de 45 ans [9]. Nanmoins, le risque absolu reste extrmement faible : il est denviron 6/100 000 par an chez les non-migraineuses et de 19/100 000 chez les migraineuses. Le risque est un

Migraines symptomatiques
Des crises migraineuses peuvent parfois tre symptomatiques dune lsion crbrale, en particulier dune malformation vasculaire. Lorsquelles surviennent toujours strictement du mme ct et surtout lorsquexistent des atypies smiologiques ou des signes neurologiques dexamen, la poursuite des investigations est ncessaire. Une symptomatologie migraineuse peut aussi sobserver dans des maladies gnrales telles que le lupus, le syndrome des antiphospholipides, le cadasil, les thrombocytmies, les cytopathies mitochondriales.

Migraine de lenfant
Elle diffre peu de celle de ladulte. La cphale est souvent frontale, les vomissements et les douleurs abdominales volontiers au premier plan. Le sommeil

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concentration de magnsium crbral, une lvation de certains acides amins excitateurs, une hyperactivit catcholaminergique centrale, une formation excessive doxyde nitrique (NO), molcule susceptible de dclencher des crises migraineuses. Le caractre familial de la migraine est bien connu. Les bases gntiques des varits habituelles de migraine sont en cours dexploration. Dans une forme rare de migraine, la migraine hmiplgique familiale, la moiti des familles atteintes ont une anomalie dun gne du chromosome 19 [6], qui code pour un canal calcique [8].

Tableau III. Mdicaments de la crise migraineuse.

Antalgiques Aspirine Phnactine (contenue dans de nombreuses spcialits) Dextropropoxyphne (contenu dans de nombreuses spcialits) Noramidopyrine (contenue dans de nombreuses spcialits dont Optalidont) Paractamol (contenu dans de nombreuses spcialits) Anti-inammatoires Ibuprofne (Brufent, Nureext, Advilt) Naproxne (Naprosynet, Apranaxt) Flurbiprofne (Cebutidt) Acide mfnamique (Ponstylt) Diclofnac (Voltarnet) Indomtacine (Indocidt) Drivs de lergot de seigle Tartrate dergotamine (Gynergnet cafin : cp 1 mg, supp 2 mg ; Migwellt : cp 2 mg) Dihydroergotamine (Dihydroergotamine-Sandozt injectable IM, SC ou IV ; Diergot-Spray nasal) Sumatriptan Imigranet : cp 100 mg, injection SC 6 mg
IM : intramusculaire ; SC : sous-cutane ; IV : intraveineuse.

Approche thrapeutique
Avant de lui prescrire un traitement, il est indispensable dexpliquer au patient que la migraine est une maladie part entire, quil na pas une tumeur crbrale, un problme vasculaire ou une maladie de foie , et quil est inutile de pratiquer des examens complmentaires. Tout en tant rassurant, il faut montrer que lon prend en compte le caractre invalidant de sa maladie. Les principaux facteurs dclenchants des crises seront rappels, an de les liminer lorsque cest possible. La diffrence entre le traitement de crise et le traitement de fond sera souligne.

aux antimigraineux dits spciques que sont les drivs ergots et le sumatriptan. Ces substances sont vasoconstrictrices, et il est ncessaire de respecter les contre-indications cardiovasculaires en rapport avec cette proprit (coronaropathie, hypertension artrielle svre ou mal contrle, artriopathie). Certains mdicaments adjuvants sont susceptibles daugmenter lefficacit des traitements de crise : la cafine, les anxiolytiques, les antimtiques. Chez les migraineux qui souffrent de nauses et de vomissements, la voie orale est dconseiller au prot des voies rectale, nasale ou injectable. Les traitements doivent tre pris ds le dbut de la crise ; au moment de laura, il est prfrable dutiliser de laspirine ou des AINS. Les prises de mdicaments de crise ne doivent pas tre trop frquentes, en raison de la toxicit propre des substances et surtout du risque daccoutumance et dapparition dune cphale chronique avec abus mdicamenteux.

Traitement de fond
Il a pour objectif la rduction de la frquence des crises. Il est gnralement propos aux patients qui souffrent dau moins deux crises par mois. Son indication dpend aussi de la rponse aux traitements des crises, de la dure et de lintensit de celles-ci, de leur retentissement sur la qualit de vie et du risque ventuel dabus dantalgiques. Les mdicaments de fond majeurs, dont lefficacit a t dmontre dans au moins deux essais contrls contre placebo sont : certains btabloquants, le pizotifne (Sanmigran t ), le mthysergide (Dsernil-Sandozt), loxtorone (Nocertonet), la

Traitement de crise
Quelques gestes simples peuvent aider soulager la cphale : application de froid ou de chaleur sur le crne, pression sur la tempe, repos labri du bruit et de la lumire, prise de th ou de caf. Quatre groupes de substances ont une efficacit dmontre dans le traitement de la crise migraineuse (tableau III). Les antalgiques et les anti-inammatoires non strodiens (AINS) sont des mdicaments de premire intention. Des anti-inammatoires diffrents mritent dtre utiliss sur des crises successives car il ny a pas defficacit croise entre eux. En cas dchec de ces traitements, on a recours

Tableau IV. Traitements antimigraineux de fond majeurs.

Posologie par jour Btabloquants Propranolol (Avlocardylt) Mtoprolol (Lopressort, Selokent) Timolol (Timacort) Atnolol (Tnorminet) Nadolol (Corgardt) Pizotifne (Sanmigrant) Oxtorone (Nocertonet) 40-240 mg 100-200 mg 10-20 mg 100 mg 80-240 mg 2 mg (3 cp) en une prise le soir 120-180 mg (2-3 cp) en une prise le soir 4-6 mg (2-3 cp). Arrt ncessaire 1 mois tous les 6 mois Flunarizine (Sibliumt) 10 mg (1 cp) le soir, pas plus de 6 mois daffle 20-50 mg le soir 1 100 mg Somnolence, prise de poids Frquents : somnolence Rares : diarrhe ncessitant larrt du traitement Frquents : nauses, vertiges, insomnie Rares : ergotisme, brose rtropritonale Frquents : somnolence, prise de poids Rares : dpression, syndrome extrapyramidal Scheresse de la bouche, somnolence, prise de poids Troubles digestifs, ulcre, baisse deffcacit du strilet Nauses, prise de poids somnolence, tremblements, alopcie, atteinte hpatique Hypertension artrielle, insuffsance coronarienne, artriopathies, ulcre gastrique, insuffsance hpatique et rnale Syndrome dpressif, syndrome extrapyramidal Glaucome, adnome prostatique Ulcre digestif, strilet Effets secondaires Frquents : asthnie, mauvaise tolrance leffort Rares : insomnie, cauchemars, impuissance, dpression Contre-indications Asthme, insuffsance cardiaque, bloc auriculoventriculaire, bradycardie, syndrome de Raynaud NB : possibilit daggravation des migraines avec aura. Potentialisation de leffet vasoconstricteur du tartrate dergotamine Glaucome, adnome prostatique

Mthysergide (Dsernil-Sandozt)

Amitriptyline (Laroxylt, lavilt) AINS Ex : naproxne (Naprosynet, Apranaxt) Valproate de sodium (Dpakinet)

500-1 000 mg

Pathologies hpatiques

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unarizine (Sibliumt), lamitriptyline (Laroxylt, lavil t ), les AINS et le valproate de sodium (Dpakinet). Leur posologie, leurs effets secondaires et contre-indications sont rsums dans le tableau IV. Dautres substances peuvent aussi tre utilises en traitement de fond : la dihydroergotamine, laspirine, lindoramine (Vidorat), le vrapamil (Isoptinet). Un traitement de fond est jug efficace lorsquil permet de rduire la frquence des crises dau moins 50 %, ce quil faut expliquer au patient qui pense souvent que ses crises vont compltement disparatre. Aucun essai contrl nayant dmontr la supriorit dun de ces mdicaments par rapport lautre, le choix du premier traitement essayer repose sur plusieurs lments : les effets secondaires et les contre-indications de la substance, les ventuelles pathologies associes du patient et le type des crises migraineuses. Par exemple, la femme jeune prfrera viter les traitements qui font prendre du poids, le sujet sportif les btabloquants ; les migraines du rveil sont souvent sensibles loxtorone et les migraines avec aura laspirine. Dans la plupart des cas cependant, il est impossible de prdire quel mdicament aura le meilleur rapport efficacit/tolrance chez un patient donn, et il est souvent ncessaire dessayer plusieurs traitements successivement avant de trouver le plus appropri. Les doses des mdicaments seront toujours augmentes trs lentement an de limiter les effets secondaires frquents chez ces patients. Si la tolrance est bonne, un traitement de fond doit tre pris au moins pendant 2 3 mois, durant lesquels le patient tiendra un calendrier de ses crises. la n de cette priode, en cas dchec, un autre traitement sera mis en route. En cas de succs, la dose efficace est maintenue pendant environ 6 mois, puis diminue trs lentement an dessayer darrter le traitement ou, au moins, de trouver la dose minimale efficace. Les traitements non mdicamenteux : lacupuncture, la relaxation, les mthodes de biofeedback sont aussi susceptibles dapporter une amlioration des migraines.

dclenchant positionnel. Dans ces cas trs rares, les crises peuvent samliorer aprs inltrations ou manipulations cervicales. La migraine catamniale : chez les femmes souffrant de migraines exclusivement catamniales et dont les cycles sont rguliers, lestradiol en gel percutan la dose de 1,5 mg/j (strogelt, Estrevat) a une bonne efficacit prventive lorsquil est commenc 48 heures avant la date prvue de survenue de la migraine et poursuivi pendant les 7 jours suivants.

Il nest pas rare quun patient souffre la fois de migraines et de cphales de tension. Leurs traitements sont diffrents, et il est important de les distinguer par un interrogatoire extrmement prcis et la tenue dun agenda des cphales.

Cphales lies un abus dantalgiques

Chez les patients souffrant de migraines ou de cphales de tension, la prise trop frquente de mdicaments de crise, quelle quen soit la nature, peut conduire une accoutumance responsable dune cphale chronique quotidienne. Cet abus dantalgiques est loin dtre exceptionnel [10], et il est souvent sous-estim car le patient ne le mentionne pas spontanment. Le traitement ncessite imprativement larrt des mdicaments responsables, ce qui entrane durant plusieurs jours un syndrome de sevrage avec recrudescence des cphales, et parfois nauses et vomissements, anxit, insomnie. Certains patients parviennent interrompre labus dantalgiques en externe, aids par exemple par des doses modres damitriptyline (30 50 mg) ; pour dautres, une hospitalisation est ncessaire.

Cphales de tension
La dnition quen donne lIHS est purement descriptive : il sagit de cphales type de pression ou de serrement, non pulsatiles, dintensit modre ou moyenne, le plus souvent bilatrales, ne saggravant pas avec leffort physique. Les nauses, la photophobie et la phonophobie sont gnralement absentes. Les cphales de tension pisodiques, qui surviennent avec une frquence infrieure 15 jours par mois, touchent prs de deux tiers de la population. Les cphales de tension sont dites chroniques lorsquelles sont prsentes au moins 15 jours par mois depuis plus de 6 mois ; leur prvalence est denviron 3 %, avec une prpondrance fminine. La physiopathologie de ces cphales reste obs cure. P lus ieurs mca nis mes entrent certainement en jeu : un dysfonctionnement du contrle central de la douleur, une tension excessive des muscles craniocervicaux, des troubles psychiques de nature trs variable, une prdisposition gntique. Le traitement des cphales de tension pisodiques repose sur la relaxation, les antalgiques et les AINS. Le traitement des cphales de tension chroniques est souvent difficile. Il est essentiel de proscrire la prise quotidienne dantalgiques, qui est un facteur daggravation. La relaxation, associe ventuellement au biofeedback musculaire, et de faibles doses damitriptyline peuvent apporter une amlioration. Lorsquil existe une pathologie psychiatrique bien dnie, une prise en charge spcialise est ncessaire.

Algie vasculaire de la face

Beaucoup moins frquente que la migraine, lalgie vasculaire de la face (AVF) a une prvalence denviron 0,1 %. Elle touche lhomme cinq six fois plus souvent que la femme, et dbute gnralement entre 20 et 30 ans. Le tableau clinique est strotyp : les douleurs sont strictement unilatrales prdominance orbitaire et temporale, extrmement svres, voluant par crises quotidiennes (de une huit, en moyenne deux trois), qui durent de 15 180 minutes. Les crises saccompagnent souvent de signes homolatraux la douleur : injection conjonctivale, larmoiement, congestion nasale, rhinorrhe, sudation de la face, myosis, ptosis, dme de la paupire. Dans lAVF pisodique la plus frquente , les crises surviennent par salves, appeles accs ou pisodes , qui durent de 2 8 semaines en

Cas particuliers
Chez certains patients, les crises de migraine sont strictement unilatrales et dbutent toujours dans la rgion latrocervicale haute, avec un facteur

Tableau V. Traitements de lalgie vasculaire de la face (AVF).

Traitements prventifs Posologie moyenne par jour AVF pisodiques 1 intention Vrapamil (Isoptinet) Si chec Mthysergide (Dsernil-Sandozt) Tartrate dergotamine (Gynergne cafint, Migwellt) Prednisone (Cortancylt, Solupredt) Indomtacine (Indocidt)
re

Traitements de crise autoris

360-480 mg 6-12 mg 1-4 mg 40-60 mg 75-150 mg AVF chroniques Substance Posologie moyenne par jour 360-480 mg 500-750 mg (lithimie < 0,9 mEq/l)

Imijectt ou oxygne Oxygne seulement Oxygne seulement Imijectt ou oxygne Imijectt ou oxygne

Traitements de crise autoriss Imijectt ou oxygne Oxygne seulement

Vrapamil (Isoptinet) Lithium (Tralithet)

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moyenne et se reproduisent une deux fois par an. Dix pour cent environ des patients souffrent dune forme chronique avec des crises quotidiennes, soit demble, soit aprs quelques annes de forme pisodique. Les crises peuvent tre dclenches par lalcool. La physiopathologie de lAVF reste totalement inconnue. Le but essentiel du traitement est la prvention des crises durant la priode de laccs dans les formes pisodiques ou au long cours dans les formes chroniques [3]. Les mdicaments de fond de lalgie vasculaire de la face et leur mode dutilisation sont rsums dans le tableau V. En crise, seuls deux traitements ont fait la preuve de leur efficacit : linhalation doxygne pur un dbit de 7 L/min pendant 15 minutes et le sumatriptan en injection sous-cutane la dose de 6 mg (Imijectt, rembours dans cette indication sur prescription de mdicament dexception).

Autres cphales essentielles

Cphales en coup de piolet (icepick headaches)
Ce sont des douleurs extrmement brves et aigus ressenties comme des coups de poignard . Dans les rares cas o un traitement est rendu ncessaire par leur frquence, lindomtacine ou le propranolol peuvent tre utiliss.

Cphales sexuelles bnignes

Elles apparaissent soit progressivement, soit brutalement au moment de lorgasme. Lorsque la survenue de la cphale est trs brutale, en coup de tonnerre , il est ncessaire dliminer un anvrysme. Le propranolol peut tre propos prventivement si leur frquence devient gnante.

Conclusion
Linterrogatoire est llment essentiel du diagnostic dune cphale. En prcisant son prol volutif, il permet de distinguer les urgences neurologiques des cphales essentielles bnignes. Celles-ci ne ncessitent, la plupart du temps, aucun examen complmentaire. La migraine est une maladie trs frquente et invalidante, que lon peut, dans la majorit des cas, soulager en essayant de faon successive les mdicaments de crise et, le cas chant, les traitements de fond. Labus dantalgiques est un problme souvent sous-estim chez les patients souffrant de migraines ou de cphales de tension ; il est responsable dune cphale chronique quotidienne, qui ncessite un sevrage parfois trs pnible. Lalgie vasculaire de la face est une affection extrmement douloureuse qui relve de traitements spciques. Son prol volutif caractristique permet de lidentier aisment.

Cphales lies la toux

Elles sont bilatrales, de survenue soudaine, durant moins dune minute aprs un effort de toux. Avant den affirmer le caractre bnin, il importe dliminer une pathologie intracrnienne, en particulier les malformations de la base du crne et les tumeurs.

Hmicranie paroxystique chronique

Il sagit dune variante rare dalgie vasculaire de la face, caractrise par la frquence leve des crises (de 5 30 par jour), leur brivet (de 2 45 minutes), la forte prdominance fminine, et la disparition totale des crises sous indomtacine (Indocidt) la dose de 75 150 mg/j.

Cphales deffort
Elles doivent galement faire lobjet dune enqute tiologique approfondie, car bien des cphales symptomatiques peuvent sexacerber leffort. Les cphales essentielles dclenches par leffort peuvent, chez certains patients, tre prvenues par le propranolol ou lindomtacine.

Hlne Massiou : Ancien interne des hpitaux de Paris, ancien chef de clinique-assistant, mdecin des Hpitaux, neurologue, service de neurologie, hpital Lariboisire, 2, rue Ambroise-Par, 75475 Paris cedex 10, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : H Massiou. Cphales essentielles bnignes. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 6-0510, 1998, 5 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Dyspareunies
S Mimoun

i la douleur est qualie de psychogne, la patiente le vit comme une non- validation , une non-acceptation de sa plainte.

Elsevier, Paris.

Introduction
Les dyspareunies sont des rapports sexuels douloureux difficiles. Cette plainte, essentiellement fminine, sobserve avec une frquence notable : 4 28 % des femmes en souffriraient [8]. Ces douleurs sont aigus ou chroniques. La sphre vulvovaginale est un lieu dune sensibilit intense, tant pour le plaisir que pour la gne ou la douleur. Quand celle-ci devient obsdante, rcalcitrante, la rpercussion sur le psychisme est obligatoire, et ce mme si des causes organiques existent. Nous verrons quil est utile de tenir compte de cet tat de fait si lon veut renforcer limpact thrapeutique et les chances de gurison.

Un examen clinique rigoureux est indispensabele pour valuer ce symptme. Il sappuiera sur linterrogatoire, lexamen clinique et quelques examens complmentaires. Quand la plainte est chronique ou rptitive, une prise en charge sur un mode psychosomatique est hautement souhaitable, ventuellement aprs lavis dun gyncologue chirurgien peu interventionniste pour les dyspareunies profondes, ou dun dermatologue connaissant bien la pathologie vulvaire pour les dyspareunies supercielles.

Interrogatoire
Patient et minutieux, il cherchera prciser : s le sige de la douleur : vulvaire, oriciel, parfois au niveau du vestibule, dautres fois au niveau de lanneau hymnal diffus ou localis ; pelvien, mdian ou latralis ; s lintensit : permettant ou non lintromission vaginale, inhibant ou non lorgasme ; s le dclenchement : par le moindre contact (mme leffleurement parfois), les mouvements, les positions ; s la chronologie : au dbut, pendant ou la n du rapport ; s la constance : persistante, intermittente ou permanente, en sachant que 15 25 % des femmes prouvent quelques douleurs cotales plusieurs fois par an, selon Paniel [8] ; s les facteurs dclenchants ventuels : priode du cycle, stress professionnel, conjugal ou autre... Bien que la part des facteurs psychiques soit toujours prsente et parfois mme prpondrante, les causes organiques doivent toujours tre recherches, avec soin bien sr.

Dfinition
Les dyspareunies sont des douleurs gnitales provoques par le rapport sexuel, le rendant ainsi difficile. On diffrencie habituellement les dyspareunies primaires (qui ont toujours exist) et secondaires (qui sont survenues aprs une priode sans douleurs). On distingue aussi la dyspareunie supercielle (douleurs lentre du vagin), qui peut parfois empcher la pntration vaginale et la dyspareunie profonde (douleurs au fond du vagin), qui intresse le pelvis. Il est difficile de connatre la relle prvalence de ce trouble car, notre connaissance, il na pas t valu isolment, mais si lon considre le problme de la douleur pelvienne chronique (DPC) (qui cache une dyspareunie dans prs de 40 % des cas daprs notre exprience clinique), on peut mieux reprer cette prvalence. Trente pour cent des clioscopies et 12 % des 600 000 hystrectomies annuelles ralises aux tats-Unis concernent cette DPC, selon Reiter cit par Dellenbach [2]. Par ailleurs, nous savons que nombre de symptmes fonctionnels fminins (asthnie, troubles du sommeil, irritablit...) qui motivent des consultations chez le gnraliste ont comme origine une plainte sexuelle non dite. Parmi celles-ci, la dyspareunie occupe une bonne place.

palpation des aines la recherche dadnopathies inguinales ; examen de la vulve avec minutie et dlicatesse pour dployer et observer le vestibule (orice des glandes de Bartholin), lorice vaginal, lhymen et le bas vagin. Des leucorrhes peuvent exister et orienter le diagnostic. La mise en place, quand elle est possible, dun spculum lubri simplement leau, permet dinspecter le col utrin et le vagin. Lexistence de leucorrhes peut orienter le diagnostic ici aussi. Cet examen permet enn dobserver les modications vulvaires ventuelles, susceptibles de gnrer une douleur (bride de la fourchette, hymen lastique distendu mais non rompu...). Au terme de tout ceci, nous pourrons faire le diagnostic diffrentiel avec le vaginisme (contraction involontaire des muscles releveurs de lanus qui enserrent le vagin, rendant la pntration impossible).

Causes
Dyspareunies supercielles

Examen
Il doit tre doux, progressif et mthodique : palpation de labdomen la recherche dune ventuelle tumfaction abdominale ;

Elsevier, Paris

s
1

tiologies des dyspareunies supercielles rechercher systmatiquement Vulvovaginites infectieuses. Causes iatrognes. Causes gnrales : diabte ; neuropathies. Carence strognique. Dermatoses : lichen sclreux vulvaire ; lichen plan ; vestibulite ; VIN (noplasie intrapithliale vulvaire) de grade 3 (atypies cellulaires avec deux entits cliniques : la maladie de Bowen et la papulose bowenode).

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s Les vulvovaginites infectieuses : elles sont en gnral de dbut brutal, saccompagnent de prurit, de leucorrhes et de lsions dermatologiques. Les infections les plus frquentes sont les mycoses, les trichomonases et les infections Gardnerella vaginalis . Plus rarement, les Chlamydiae (qui gnrent peu de douleurs vulvaires habituellement) ou lherps. Le plus souvent, ces causes infectieuses gnrent une dyspareunie aigu. Si ces infections se rptent, le traitement de la cause infectieuse seulement ne suffit plus et on se met dans le cadre des douleurs chroniques. s Les causes iatrognes : les toilettes ou irrigations vaginales rptes ; lutilisation intempestive de tampons priodiques en dehors des priodes de menstruations ; les psychotropes et les hypotenseurs (qui induisent une hyperprolactinmie, donc une scheresse vaginale) ; les suites opratoires de lsions vulvovaginales. s Les causes gnrales : le diabte ; les neuropathies. s Les causes hormonales : elles sont reprsentes essentiellement par toutes les causes de carence strognique, dont latrophie physiologique postmnopausique est la plus frquente. s Les rares malformations congnitales de lhymen et du vagin. s Les dermatoses : le lichen sclreux vulvaire ; le lichen plan ; la vestibulite ; les VIN de grade 3 (atypies cellulaires avec deux entits cliniques : la maladie de Bowen et la papulose bowenode).

Dyspareunies profondes

tiologies des dyspareunies profondes Endomtriose. Infections gnitales hautes aigus ou chroniques. Kystes fonctionnels ou organiques de lovaire. Syndrome de Masters et Allen.
Ce sont la plupart des causes responsables des douleurs pelviennes. Lendomtriose : elle est diagnostique plus facilement si la femme a une dysmnorrhe tardive (douleurs les deuxime ou troisime jours des rgles). Le plus souvent, une clioscopie est ncessaire pour faire le diagnostic. Les infections gnitales hautes, aigus ou chroniques, accompagnes de squelles adhrentielles et de dysfonctionnement ovarien, sont sources de dyspareunies. Aprs la conrmation diagnostique par lexamen clinique et la clioscopie, on pourra mettre en place un traitement anti-infectieux et anti-inammatoire prolong. Les kystes fonctionnels ou organiques de lovaire.

Les rtroversions utrines sont classiquement dcrites mais sont rarement en cause. Si cest le cas, une douleur soudaine et brutale peut tre retrouve lors de la mobilisation du fond utrin lexamen clinique. Il faut tre trs prudent avant de conseiller la cure de rtroversion. Le syndrome de Masters et Allen li la dchirure obsttricale de la face postrieure du ligament large. Il entrane des dyspareunies paroxystiques. La mobilit anormale de lutrus voque le diagnostic qui sera conrm par la coelioscopie. Les complications des bromes en ncrobiose. Lhystrectomie totale peut tre en cause en cas de raccourcissement du vagin, surtout sil y a eu une curiethrapie associe. Ce catalogue, un peu schmatique, des diffrentes causes organiques ne doit pas faire perdre de vue cependant que, pour la femme, ce symptme a peut-tre un autre sens (conscient ou inconscient), surtout si la dyspareunie persiste depuis quelques mois ou quelques annes, dautant que ce symptme a une interfrence sur la fonction sexuelle et lon sait que, dans les dysfonctions sexuelles, il y a dans tous les cas une participation des facteurs psychologiques (ventuellement associs aux causes organiques), cause ou consquence du mal-tre qui accompagne le trouble sexuel. Cest pourquoi il ne faut pas perdre de vue que, la plupart du temps, quand une femme vient nous consulter, elle cache sa plainte derrire dautres termes et dautres plaintes. La douleur dans la dyspareunie semble tre, pour certaines femmes, le seul symptme sexuel prsentable, alors que la frigidit ou linsatisfaction sexuelle ne lest pas, dautant que le mdecin est plus habitu (et habilit) soccuper de douleur que de plaisir. Dautres fois la plainte est plus dtourne. Les femmes parlent de mycose rptition, exprimant ainsi leur inconfort vaginal ou leur prurit vulvaire. Dautres fois encore, ce sont les signes urinaires qui sont au premier plan : pollakiurie, miction imprieuse, cystalgie, troubles de la continence... Mais quelquefois, derrire cette plainte, on ne retrouve que le manque de lubrication [9, 10]. La scheresse vaginale est parfois dcouverte au cours de lexamen clinique. Prcisons quand mme que cest surtout quand le mdecin demande, de faon claire, si le vagin est lubri que la ralit apparat. Mais les dyspareunies ne sexpliquent pas toutes par la scheresse : cest pourquoi lexamen gyncologique est ici trs important. Si, comme toujours en mdecine, le premier objectif de lexamen est de faire un diagnostic, ici il pourra nous permettre en outre dvaluer le vcu psychologique de ce symptme. En effet, le pronostic et la conduite tenir ne sont pas les mmes si lexamen gyncologique est possible, voire assez facile, ce qui est plutt de bon augure, ou si au contraire le simple contact de la vulve est vcu comme insupportable. Chez certaines femmes, la peur (vritable phobie) de la pntration peut tre telle que mme la simple vocation imaginaire de celle-ci est intolrable.

Causes psychologiques

Causes psychologiques Problmatiques psychosexuelles. Conits conjugaux et/ou relationnels. Syndromes dpressifs (masqus). tats nvrotiques.
Elles sont en fait multiples. Elles peuvent tre seules en cause, ou associes, intriques aux causes organiques. Schmatiquement, on peut les rpertorier comme suit, en allant des causes les plus immdiates, les plus supercielles, les plus conscientes, vers les causes les plus profondes, les plus inconscientes : les problmatiques psychosexuelles ; les conits conjugaux et/ou relationnels ; les syndromes dpressifs (masqus) ; les tats nvrotiques.

Problmatiques psychosexuelles
Ici se retrouvent toutes les causes susceptibles dinduire une frustration sexuelle : une ducation sexuelle stricte et/ou religieuse (avec la culpabilit de ressentir du plaisir) ; le manque dexprience (quel que soit lge de la femme) ; langoisse due un tat gyncologique : infertilit, mnopause, hystrectomie, ventuellement le post-partum, mais aussi langoisse existentielle bien sr ; des ventuels traumatismes passs : tentative de viol, voire dinceste ; plus frquemment, linsatisfaction sexuelle qui induit la disparition de la lubrication vaginale et linstallation de la scheresse vulvovaginale. Rappelons que la lubrication rsulte dune transsudation travers les parois de la muqueuse vaginale partir de la stimulation rotique physique ou psychique. Il sagit en fait dun processus vasocongestif intressant les plexus veineux, privaginaux et priutrins. Le temps dapparition de cette lubrication varie beaucoup selon lge et les situations : de 10 30 secondes chez ladolescente, elle peut demander de 2 3 minutes chez la femmes mnopause [3]. Ce retard la lubrication saggrave en cas dinterruption notable de lactivit sexuelle. Le phnomne de lubrication vaginale chez la femme est en fait lquivalent de la survenue de lrection chez lhomme. Dans les deux cas, cela dpend des conditions physiologiques adquates mais aussi, et en mme temps, dun contexte psychologique favorable, cest--dire un contexte qui permette une dtente et un laisser-aller, tout en autorisant une stimulation rotique suffisante. Si ces conditions font dfaut, la lubrication sera insuffisante ou absente et, de ce fait, la qualit de la rponse sexuelle sera altre et pourra engendrer inquitude, frustration, sentiment dchec, apprhension vis--vis des rapports ultrieurs et... des douleurs. Enn, noublions pas quun certain nombre de frustrations sexuelles fminines sont induites par un

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trouble sexuel masculin, comme ljaculation prmature ou les troubles de lrection par exemple.

Conits conjugaux
Le conit conjugal est en gnral peu propice la dtente et la stimulation rotique. Il nest donc pas tonnant que la scheresse vaginale et la dyspareunie qui laccompagne surviennent comme une vraie barrire entre les deux partenaires quand la msentente conjugale sinstalle. Derrire ces conits conjugaux, on peut retrouver une ambivalence affective vis--vis du conjoint, ou plus nettement son rejet, ou encore la peur dtre rejete, donc un sentiment dinscurit. Quoi quil en soit, vis--vis du conjoint, il est plus facile de dire jai mal ou je ne peux pas , que je ne veux pas . Ici, le partenaire a un rle dans lconomie dfensive de ces patientes. Les uns sont dcrits comme gentils et patients (quand ils acceptent labsence de vie sexuelle), les autres sont dcrits comme bougons et taciturnes.

tat dpressif
Cest, par dnition, une inhibition dont linhibition et linsatisfaction sexuelle ne sont quun des lments. Cette dpression peut tre vidente, tristesse, envie de rien, amertume, mais le plus souvent elle est masque, le symptme sexuel ou la douleur tant le seul signe apparent, le jai mal signiant alors je vais mal . Prendre en compte cet tat dpressif (cause ou consquence des douleurs) est trs utile en thrapeutique.

chronique, cest la concordance dans le temps entre une lsion initiale et une tension motionnelle due un autre vnement (rupture sentimentale, deuil...). De ce fait, la patiente peut intimement lier ces deux ` chaque tension inexprimable, cet vnements. A organe (devenu cible) risque de se manifester nouveau par des douleurs. Cest encore plus vident : lorsque lvnement marquant a t lorigine de la douleur : une vaginite contracte la suite dun rapport adultrin du mari, par exemple, associera volontiers une vulvodynie chronique en souvenir de ce quil ne faut pas oublier ; lorsque le point dappel du traumatisme initial est lourd de sens, par exemple une dyspareunie profonde aprs une interruption volontaire de grossesse, impose par le conjoint. Dune manire plus gnrale, la vulvodynie peut ntre quun prtexte, un alibi. Elle fait barrire entre la femme et son partenaire. Sur le plan sexuel, les femmes qui se plaignent de vulvodynies refusent souvent la sexualit dans son ensemble, nous lavons dit. Elles sont agressives contre elles-mmes ( linverse des femmes qui se plaignent de vaginisme qui sont plutt anxieuses mais ne refusent pas le contact sexuel, tant que celui-ci vite la pntration). Sur un autre plan, il semblerait ressortir de nombreuses tudes sociopsychologiques [4, 12] que les femmes qui ont subi des abus sexuels dans lenfance souffrent beaucoup plus frquemment que les autres de douleurs gyncologiques.

charge compltement cette patiente, tant pour les aspects physiologiques organiques que psychologiques, ou sil prfre faire le tri diagnostique et ladresser un confrre. En effet, mettre en place un traitement symptomatique ne suffit pas le plus souvent, et si ce traitement symptomatique est rpt plusieurs reprises et toujours sans succs, cela peut mme induire une rsistance toutes les thrapeutiques qui vont suivre. Pour apaiser ce type de plainte, il faut le plus souvent des consultations rptes qui associent les moyens mdicamenteux certes, mais aussi une approche psychosomatique [6] qui aide ces femmes percevoir les conits sous-jacents qui sexpriment par leur plainte. Quil sagisse de frustration sexuelle qui ne peut se formuler, de dsamour de soi, ou encore de difficults relationnelles, la plainte mise en avant peut tre alors un appel laide. En fait, quand une femme consulte pour ces troubles, il sagit le plus souvent de mettre en place les moyens thrapeutiques suivants : en cas de pathologie vulvovaginale organique, le traitement dpend bien sr de la cause ; en cas de carence hormonale, le traitement gnral et/ou local sera mis en place, sil ny a pas de contre-indications ; comme il sagit de troubles affectant la sphre sexuelle et psychoaffective, les sexothrapies et les divers types de psychothrapies, associes aux traitements symptomatiques, seront indispensables. Pour ce troisime point, il nous faut garder clairement lesprit que pour ces femmes qui ont mal dans leur corps, cest presque toujours sur le plan somatique quil nous faut dbuter la prise en charge et installer la relation de conance mdecin-patiente qui va tre le moteur du changement. Pour pouvoir aider ces femmes, il faut sappuyer sur ce que lon sait de la physiologie (et des conseils que celle-ci nous pousse donner) et sur un certain nombre dclairages que la psychologie peut nous apporter. Les conseils et le soutien du mdecin se doivent dtre aussi dtaills que son ordonnance, plus encore mme quand le contexte est angoissant (dyspareunie postintervention mutilante pour cancer par exemple). Linformation donner la femme, la modication des perceptions locales du fait des divers traitements (ovules, pommades, crmes, bains de sige, prparations pharmaceutiques, lubriant, polycarbophile) aide beaucoup faire en sorte que la patiente croit nouveau sa gurison et quelle veuille aussi se prendre en charge. Lobjectif premier de la thrapie est de ne pas aggraver le symptme par des actions chirurgicales, ou mme par des actions mdicales trop ponctuelles et limites (comme le fait de prescrire uniquement des ovules ou des crmes pendant des semaines), sans prendre en compte le fait quil sagit aussi et dabord dun symptme sexuel. Cest pourquoi, le plus souvent, une formation lapproche des difficults sexuelles est souhaitable pour venir complter le traitement mdical.

Prise en charge thrapeutique

tats nvrotiques
Certaines femmes ne peuvent faire entendre leur mal tre, leur dtresse, quen parlant de leurs douleurs, dautant que ce nest qu ce moment que certains mdecins tendent loreille. Dans ces cas, le symptme peut avoir plusieurs fonctions, dont la plus vidente percevoir est le bnce secondaire : vitements des rapports, se sentir entoure ... Mais il est trs frquent aussi qu lorigine du symptme de vulvodynie, on retrouve le refus de la sexualit, voire de la fminit et/ou la peur du sexe masculin. Lacte sexuel est alors ressenti par la patiente comme quelque chose de perscutant. La dyspareunie est ici une manifestation corporelle de la frigidit. Ce qui complique les choses, cest que certaines formes de dyspareunies sont associes une intense rotisation de la douleur, la douleur pouvant alors tre, consciemment ou inconsciemment, recherche. Dans ces cas, le pronostic est plutt rserv, du fait du fond dpressif et du vcu corporel trs perturb qui existe souvent chez ces femmes. Vaincre la dyspareunie et le rapport de couple sadomasochiste qui y est associ signie donc aider la patiente surmonter les difficults qui lempchent de parvenir au plaisir. Finalement, soulignons trs schmatiquement que ce qui semble prdisposer la douleur gnitale Une des principales difficults rencontres quand on est face une femme qui se plaint de dyspareunies chroniques, cest daborder la phase thrapeutique. Autant rechercher les lments diagnostiques de ces troubles fait partie de la dmarche habituelle de tout mdecin, autant mettre en place une thrapeutique adapte ncessite de faire appel une association de moyens. En premier lieu, dans la dmarche thrapeutique, nous navons pas pour objectif de sparer les patientes organiques de celles considres comme psychognes. Dailleurs, pour la malade, cette sparation est un non-sens. Elle a mal dans son corps, donc elle vient consulter un mdecin pour quil laide vaincre cette douleur. Si la douleur est qualie de psychogne, la patiente le vit comme une non- validation , une non-acceptation de sa plainte. Mais comme la montr J Paavonen dans une revue de la littrature [7], souvent la vulvodynie (et/ou la dyspareunie) reste un syndrome inexpliqu, comportant une dysfonction sexuelle et une difficult psychologique. En pratique, quand le mdecin rencontre des dyspareunies chroniques ou une scheresse vaginale persistante qui dure depuis longtemps (cest--dire des troubles qui ont de fortes chances davoir des composantes psychologiques associes), il devrait se demander sil souhaite prendre en

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En effet, pour ce type de symptme, il est indispensable de soulager le symptme insatisfaction sexuelle dans son ensemble, dautant que nous savons que le meilleur antidouleur, cest le plaisir [5]. Mais pour cela, il faut pouvoir aider la patiente pour quelle cesse dtre dans la loi du tout ou rien, loi qui la maintient dans lattente dune cessation complte de la douleur avant quelle ne sautorise tenter la recherche du plaisir. Une thrapeutique sdative, ainsi que des mthodes psychocorporelles, peuvent tre associes aux conseils sexothrapiques. Dans une tude en cours, la prescription de petites doses damineptine (Survector t 50 100 mg), associe une prise en charge sexothrapique, 52 patientes souffrant de dyspareunies, a permis la cessation de la plainte chez 41 dentre elles (79 %). Cependant, noublions pas quindpendamment de toute prescription, il est parfois indispensable de rsoudre dabord des ventuels problmes relationnels avec le conjoint, donc dentreprendre une psychothrapie de couple. Le symptme vulvoprinal est bien plac pour servir de rempart contre les rapports sexuels. Aussi, la prise en compte plus directe de la problmatique sexuelle et conjugale aide parfois claircir et rsoudre les conits latents, qui cherchent souvent sexprimer travers ces symptmes. Dautres fois, ce sont des troubles plus inconscients qui peuvent gner la rsolution du

Erreur ne pas commettre Ne pas dire vous navez rien ou mme cest psychologique . Ne pas aggraver le symptme par des actions chirurgicales, ou mme par des actions mdicales trop ponctuelles et limites.

prendre en charge la douleur, le mdecin doit croire cette douleur et au potentiel de changement de la patiente. De ce fait, il peut agir au moins sur la dimension psychologique de la perception de cette douleur, cest--dire la souffrance. Dans ce contexte, limpression dimpuissance thrapeutique est en gnral phmre si nous ne nous laissons pas gagner par le dcouragement, lagressivit et le renvoi de la patiente, ou encore si nous ne nous lanons pas, sans aucun recul, dans une escalade thrapeutique qui ne peut quinduire une escalade de la rsistance du symptme. Quelquefois, cependant, il apparat clairement que le symptme a une fonction (dans la dynamique psychique) quil est utile de respecter. Lobjectif thrapeutique nest alors plus le mme puisque la douleur est ici un moindre mal et que sa suppression, si tant est que lon puisse le faire, fait courir le risque dune dcompensation psychologique. Globalement, par cette approche multidirectionelle qui cherche sadapter au cas par cas, les divers travaux [1, 5, 11] soulignent le fait que lon peut aider de 50 80 % des patientes, et ce mme si la douleur est installe depuis plusieurs annes. Cest travers cette communication, par le biais de la thrapie personnalise, au cas par cas, telle que nous lavons dnie, que pourra stablir, pensons-nous, le processus de gurison.

symptme, ce qui voque la ncessit dune prise en charge psychanalytique plus introspective (avec un autre thrapeute). Dans de nombreux cas, la relaxation ou lhypnose ricksonnienne (relaxation mentale) est un excellent adjuvant thrapeutique. Si la patiente peut dtourner son attention de son prine, lobsession de son symptme perd de son acuit. Cette approche mdicale et psychologique dynamise les patientes et les couples qui se sentent soutenus par ces moyens thrapeutiques. Trs souvent, au dbut de leurs troubles, les femmes se sentent dpasses par leurs symptmes qui les bloquent et les obligent tourner en rond . La mise au point dun programme thrapeutique les aide et elles reprennent conance. On se rend vite compte, dans ce domaine, que la personnalit du mdecin et sa comptence psychologique sont des facteurs thrapeutiques, au mme titre que sa comptence technique. Pour

Sylvain Mimoun : Gyncologue responsable de lunit de gyncologie psychosomatique et dtudes de la sexualit humaine, service de gyncologie-obsttrique de lhpital Robert-Debr (Pr Blot), 45, rue de Maubeuge, 75009 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : S Mimoun. Dyspareunies. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 6-0590, 1998, 4 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Dyspepsie chronique idiopathique

B Coffin

a dyspepsie chronique idiopathique (DCI) motive 2,5 % des consultations non spcialises et 10 25 % des consultations de gastroentrologie. Cest un diagnostic dinterrogatoire ; les examens complmentaires sont le plus souvent inutiles. Le traitement, largement empirique, fait appel aux antiacides, aux antiscrtoires ou aux prokintiques. La prise en charge du patient sur le plan psychologique fait partie intgrante du traitement.

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Introduction
Parmi les patients ayant une pathologie fonctionnelle du tube digestif, un grand nombre se plaint de symptmes chroniques dont lorigine est attribue au tractus digestif haut. Parmi ceux-ci, la majorit rpond la dnition de la dyspepsie chronique idiopathique qui, tymologiquement, signie difficults digrer . Ces dernires annes, des techniques dexploration de plus en plus sophistiques ont permis dobjectiver de nombreuses anomalies fonctionnelles au cours de la dyspepsie chronique idiopathique, essentiellement au niveau de la sphre gastroduodnale.

Tableau I. Principales causes des symptmes dyspeptiques.

Dyspepsie chronique idiopathique Obstruction (tumeurs gastriques et duodnales, inammatoires...) Dermatomyosite, sclrodermie, dystrophies musculaires et autres collagnoses Neuropathies viscrales (diabtique, amylose, dysautonomies primitives) Mylopathie, hypertension intracrnienne, anorexie mentale Mdicaments (dopaminergiques, anticholinergiques, psychotropes, opiacs) Gastro-entrites virales Squelles de la chirurgie gastrique (vagotomie)

Syndrome dyspeptique
Dnition
Longtemps, la multiplicit des termes utiliss pour qualier la dyspepsie (dyspepsie chronique idiopathique, non ulcreuse, essentielle, motrice, estomac irritable) tmoignait de labsence de dnition consensuelle de cette entit. Depuis le dbut des annes 1990, un accord sest tabli aprs de nombreuses runions dexperts internationaux. Le terme de dyspepsie chronique idiopathique (DCI) doit tre utilis en prsence de symptmes chroniques, voluant depuis au moins 3 mois, qui semblent maner de lestomac. Les autres qualicatifs ne doivent plus tre utiliss. Ces symptmes comprennent une sensation de satit prcoce avec difficults terminer un repas normal, une sensation de plnitude gastrique postprandiale, une distension sigeant dans la rgion pigastrique en priode postprandiale, des nauses et des vomissements alimentaires et une impression de digestion lente. La douleur pigastrique vraie,

pouvant faire voquer une pathologie ulcreuse, est parfois prsente. Le plus souvent, les patients se plaignent davantage dune sensation dinconfort digestif, dsagrable. Bien que la gne soit difficile quantier, ces symptmes interfrent directement avec la qualit de vie des patients. Labsence damaigrissement doit tre souligne. La DCI est de loin la cause la plus frquente de ces symptmes, mais certaines pathologies organiques, parfois exceptionnelles, peuvent provoquer la mme symptomatologie ( t a b l e a u I ) . Elles seront recherches au moindre doute, notamment lexistence dune obstruction par une endoscopie et la prise de mdicaments susceptibles dinterfrer avec la vidange gastrique par un interrogatoire soigneux.

Ils doivent tre prsents, depuis au moins 3 mois, en labsence de prise mdicamenteuse susceptible dinterfrer avec la vidange gastrique. En cas de doute clinique, il faut liminer, par endoscopie, une pathologie ulcreuse ou obstructive.

Dyspepsie chronique idiopathique et autres pathologies fonctionnelles digestives

Il existe un chevauchement considrable entre les diffrentes pathologies fonctionnelles digestives. Linterrogatoire soigneux dun patient se plaignant de DCI retrouve frquemment des signes vocateurs de reux gastro-sophagien ou dautres voquant un syndrome de lintestin irritable. Il est admis de considrer le reux gastro-sophagien comme une entit propre, rpondant un mcanisme physiopathologique prcis, et de ne plus lintgrer dans le cadre de la DCI, comme cela a t fait, tort, pendant longtemps. Les liens entre la DCI et le syndrome de lintestin irritable, cest--dire une douleur amliore par lmission de selles ou de gaz, ou des troubles du transit digestif, sont extrmement forts. Des tudes pidmiologiques ont montr quavec le temps, la symptomatologie tait susceptible de se modier du syndrome de lintestin irritable la dyspepsie et inversement. Dans tous les cas, cest le symptme qui prdomine et qui motive la consultation qui

Elsevier, Paris

Les symptmes de la dyspepsie chronique sont : satit prcoce ; plnitude gastrique postprandiale ; distension pigastrique postprandiale ; nauses, vomissements ; douleur pigastrique ; sensation dinconfort digestif en labsence damaigrissement.

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permettra de classer le patient dans un cadre nosologique particulier, de raliser les explorations ventuellement ncessaires et dentreprendre un traitement adapt.

% de sujets 100 Dyspeptiques Tmoins

80

P < 0,001

pidmiologie
Plusieurs tudes pidmiologiques, ralises essentiellement dans les pays anglo-saxons et scandinaves, ont montr que la DCI est une pathologie particulirement frquente. Entre 20 et 40 % des sujets interrogs signalent des symptmes dyspeptiques. Il est possible que ces diffrences soient dues des variations gographiques, mais il est plus probable quelles soient dues aux problmes de dnition. En France, la frquence de cette pathologie est certainement trs proche de ces chiffres. Actuellement, on estime que la DCI motive 2 5 % des consultations non spcialises et 10 25 % des consultations en gastroentrologie.

60

40

20

0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Volume de distension (mL)

1 Pourcentage de sujets dyspeptiques ressentant une douleur lors dune distension gastrique par un ballonnet. Le seuil douloureux est obtenu pour des volumes de distension plus faibles chez les patients que chez les sujets sains contrles (daprs Lmann et al) [6].
des dissociations sont parfois possibles. partir de la seule analyse des symptmes, il est difficile disoler nettement les patients ayant des troubles moteurs. Seule la sensation dune digestion lente semble avoir une certaine valeur prdictive pour lexistence dune gastroparsie. Cette stase gastrique postprandiale est sous-tendue par une hypomotricit antrale en priode postprandiale. Outre ces anomalies de la motricit antrale, il existe frquemment une mauvaise coordination de la rgion antropyloroduodnale et, parfois, des anomalies de la motricit intestinale. Le rle physiopathologique de ces anomalies de la motricit gastrique reste discut. Dune part leur prsence est inconstante, dautre part lutilisation de prokintiques, qui corrigent le retard de vidange gastrique chez ces patients, ne fait pas totalement disparatre les symptmes.

Physiopathologie
Le dveloppement de nombreuses techniques dexploration fonctionnelles a permis de mieux saisir la physiopathologie de la DCI.

constante. Daprs les donnes publies dans la littrature, on estime quelle est prsente chez environ 60 % des patients. Aucune corrlation avec les anomalies de la motricit gastrique na t retrouve. Le sige de cette anomalie sensitive, localis lestomac ou diffuse lensemble du tube digestif, reste encore discut. Certaines tudes suggrent que latteinte serait uniquement gastrique ; dans dautres travaux, cette anomalie serait diffuse lensemble du tube digestif comme au cours des autres troubles fonctionnels digestifs. Cette anomalie de la sensibilit viscrale sintgre peut-tre dans le cadre dune neuropathie viscrale sensitivomotrice diffuse voluant a minima. En effet, un travail a montr quil existait, chez ces patients, des anomalies dune boucle rexe duodnogastrique. Lorigine de cette hypersensibilit viscrale au cours de la DCI, mais aussi au cours des autres pathologies fonctionnelles digestives, reste encore mconnue, compte tenu de la multiplicit des structures nerveuses mises en jeu et des nombreux mcanismes rgulateurs impliqus. Les nouvelles techniques dexploration neurophysiologique qui apparaissent actuellement, comme la scintigraphie mission de positron ou la rsonance magntique nuclaire fonctionnelle, permettront sans doute dlucider les questions qui restent en suspens.

Scrtion gastrique acide

Plusieurs tudes ont tent de faire la preuve dune anomalie de la scrtion gastrique acide chez les patients ayant une DCI. Il est aujourdhui relativement clair quune telle anomalie nest pas en cause chez ces patients. Parfois, les patients dcrivent une symptomatologie qui reproduit sy mprendre une symptomatologie ulcreuse. Certains dentre eux sont mme manifestement soulags par la prise dun antiacide ou dantiscrtoires. Cette efficacit a t conrme lors dtudes randomises contre placebo selon les mthodes classiques, mais aussi en utilisant de nouveaux plans thrapeutiques, dits en multicrossover , permettant de comparer le traitement au placebo selon un ordre alatoire chez un mme patient. Ces rsultats suggrent que certains patients pourraient prsenter une hypersensibilit gastrique lacide. Cette hypothse na pas encore t conrme chez des patients, mais un travail rcent vient de montrer que lacide chlorhydrique tait capable de modier le seuil douloureux lors dune distension mcanique chez le sujet sain. Lacide chlorhydrique agirait comme un sensibilisateur.

Physiopathologie de la dyspepsie idiopathique chronique On voque : des anomalies motrices avec une hypomotricit antrale et duodnale, jeun et surtout en priode postprandiale ; des anomalies de la sensibilit gastrique avec une hypersensibilit viscrale la distension ; un abaissement par la scrtion gastrique acide du seuil douloureux lors de la distension mcanique ; le rle dclenchant de certains aliments, souvent voqu, est possible mais non dmontr ; il ny a pas dallergie alimentaire vraie. Il ny a pas de prol psychologique particulier.
Anomalies motrices
La premire anomalie qui a t clairement dmontre chez ces patients tait lexistence de troubles de la motricit gastroduodnale. jeun, il existe une hypomotricit antrale et duodnale. Mais cest surtout en priode postprandiale que les anomalies sont les plus marquantes. Les tudes de transit scintigraphiques ont montr quenviron 50 % des patients sont atteints de gastroparsie. Le retard de la vidange gastrique porte aussi bien sur la vidange des solides que sur celle des liquides, mais

Anomalies de la sensibilit gastrique

Au cours des autres pathologies fonctionnelles digestives, comme les douleurs thoraciques non angineuses et le syndrome de lintestin irritable, certains travaux ont montr quil existait chez ces patients une hypersensibilit viscrale la distension. Cette anomalie a t galement retrouve au cours de la DCI. Lorsquon effectue des tests de distension par un ballonnet plac dans la cavit gastrique, la douleur survient pour des volumes ou des pressions de distension plus faibles chez les patients que chez les sujets sains contrles (g 1). Cette hypersensibilit gastrique la distension nest pas due un dfaut d extensibilit de lestomac. En effet, la compliance, cest--dire les caractristiques mcaniques des cellules musculaires lisses, tait toujours normale. Dans la majorit des cas, ces tests de distension permettent de reproduire les symptmes spontanment ressentis par les patients. Cela suggre fortement que cette anomalie soit directement implique dans la gense des symptmes. Cette hypersensibilit viscrale nest pas associe une hypersensibilit somatique, qui est toujours normale. Mais comme les anomalies de la motricit, cette hypersensibilit viscrale nest pas

Reux duodnogastrique
Lhypothse dun reux duodnogastrique de scrtions biliaires ou pancratiques a aussi t voque. ce jour, aucune tude na permis de mettre en vidence une telle anomalie chez ces patients.

Gastrite et Helicobacter pylori

La dcouverte histologique dune gastrite inammatoire localise ou diffuse nest pas corrle lexistence des symptmes.

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Plus rcemment, le rle dHelicobacter pylori (Hp) a t voqu. Dans ce cas, son radication, par une association dantibiotiques et dantiscrtoires, devrait entraner une disparition rapide et durable des symptmes. Malheureusement, les rsultats sont contradictoires. Dans certains travaux, lradication de Hp entrane une diminution, voire une disparition, des symptmes, alors que dans dautres, cet effet nest pas retrouv. Dans la majorit des tudes, lefficacit sur les symptmes tait juge court terme (4 8 semaines). Deux tudes ont cherch dterminer si lradication de Hp entranait une amlioration symptomatique long terme. Dans ces travaux, alors que lamlioration symptomatique tait faible au bout de 4 semaines chez les patients radiqus, au bout de plusieurs mois, les symptmes nissaient par disparatre. Cela pourrait suggrer un rle de Hp dans la gense des symptmes, mais pourrait aussi tre seulement le reet de lhistoire naturelle de la maladie. Concernant ltude de la sensibilit viscrale, les seuils douloureux la distension ne sont pas diffrents chez les patients Hp positif et ceux Hp ngatif. Ces rsultats suggrent que le rle de Hp est limit dans la gense des symptmes et ninvitent pas effectuer une radication systmatique de ce germe chez les patients ayant une DCI.

Tableau II. Place des examens complmentaires ncessaires chez des patients ayant un syndrome dyspeptique sans signes de gravit.
Examen indispensable : - aucun Examens possibles : - brosocopie sogastroduodnale - glycmie - mesure de la vidange gastrique (par un centre de rfrence) - test de sensibilit gastrique (par un centre de rfrence et dans le cadre dun protocole) Examens inutiles : - brosocopies sogastroduodnales rptes (sauf modications rcentes du tableau clinique) - transit sogastroduodnal - recherche dHelicobacter pylori (quelle que soit la mthode)
raliser en cas de syndrome douloureux dallure ulcreuse, et si les symptmes sont apparus rcemment chez un patient g de plus de 45 ans. La prvalence du cancer de lestomac et du lymphome gastrique est faible en France, mais cette hypothse diagnostique doit tre garde lesprit. Dans les autres cas, aucun consensus ne se dgage. Des tudes comparant le rapport cot/bnce thrapeutique dun traitement empirique versus un traitement prcd dune broscopie ont t ralises, essentiellement en Grande-Bretagne et aux tats-Unis, deux pays qui se diffrencient nettement de la France par les possibilits daccs aux soins et par le cot des examens complmentaires. Dans ces tudes, aucune diffrence signicative de cot entre les deux stratgies ne se dgage. Lavantage raliser rapidement une endoscopie est dliminer avec certitude une pathologie organique, ce qui rassurera le patient et confortera le mdecin traitant dans son diagnostic. Cependant, il ne faut jamais rpter cet examen de manire itrative, sauf modications importantes de la symptomatologie clinique. Les autres examens complmentaires, comme la mesure de la vidange gastrique par scintigraphie, ou ltude de la sensibilit viscrale par des tests de distension, sont rservs aux patients ayant une forme clinique svre, adresss des centres de rfrence de type CHU et, si possible, dans le cadre de protocoles de recherche clinique ou thrapeutique prcis. La recherche de H pylori par biopsies, cultures ou tests srologiques nest pas souhaitable titre systmatique. Les examens radiologiques, comme un transit sogastroduodnal, nont aucune place dans lvaluation diagnostique de ces patients et doivent tre abandonns. Peu sensible et peu spcique, le transit sogastroduodnal ne permet pas dapprcier quantitativement la vidange gastrique. Dans tous les cas, sauf modications rcentes du tableau clinique ou devant lexistence dune altration de ltat gnral, il est totalement inutile de les rpter.

Antiacides et antiscrtoires
Certains patients sont nettement amliors par la simple prise dun antiacide ou par des antiscrtoires, anti-H2 ou inhibiteurs de la pompe protons. Cette efficacit laisse supposer un rle physiopathologique la scrtion gastrique acide. Les anti-H2 devraient tre prfrs aux inhibiteurs de la pompe protons, compte tenu essentiellement dun cot plus faible. Ils peuvent tre administrs sous leur forme classique ou sous leur forme effervescente, qui comporte galement des antiacides. Dans cette indication, il est probable que des prises rptes dans la journe, deux trois fois par jour, soient plus efficaces quune prise unique le soir, bien quaucune tude nait compar ces deux protocoles thrapeutiques.

Prol psychologique
Plusieurs travaux avaient montr que les patients ayant des troubles fonctionnels digestifs avaient des prols psychologiques particuliers, comme une tendance hypochondriaque ou une personnalit hystrique. Ces tudes initiales taient biaises car ralises chez des patients consultant pour leur pathologie. Plus rcemment, dautres travaux liminant ce biais nont pas conrm lexistence de ces anomalies. Seuls les patients consultants ont parfois une personnalit particulire, qui ne sintgre pas dans un cadre physiopathologique prcis. Le rle du stress dans lapparition des symptmes est difficile apprcier. Plus que limportance du stress, il semble que ce soit la manire dont il est ressenti par les patients qui doive tre prise en compte.

Prokintiques
Les diffrents prokintiques disponibles et leurs mcanismes daction sont rapports dans le tableau III. lexception de lrythromycine, lefficacit des prokintiques a t dmontre dans de nombreuses tudes au cours de la DCI. Dans lensemble, ils amliorent signicativement les symptmes et, quand cela a t tudi, ils acclrent la vidange gastrique. Quant lrythromycine, son action prokintique a t montre au cours de la gastroparsie diabtique avec de faibles doses (125 mg), mais na pas t conrme au cours de la DCI. De nouvelles molcules drives de lrythromycine, sans action antibiotique et avec un effet moteur plus important, sont en cours dlaboration.

Alimentation
Le rle dclenchant de certains aliments est trs souvent voqu par les patients. Mais il ne faut pas parler dallergie alimentaire vraie, qui est exceptionnelle chez ladulte. Il est possible que certains aliments, comme ceux riches en lipides, par les librations hormonales quils induisent, en particulier la cholcystokinine, favorisent lapparition danomalies motrices ou une hypersensibilit gastrique.

Modicateurs de la sensibilit viscrale

La recherche de molcules ayant une action spcique sur la sensibilit viscrale est un des grands challenges de la recherche pharmaceutique pour ces prochaines annes. Des rsultats encourageants ont t obtenus avec certaines molcules en cours de dveloppement, comme la fdotozine, un agoniste des rcepteurs opiacs priphriques, ou certains antagonistes des rcepteurs de type 3 (les anti-5HT-3) la srotonine. Cependant, aucune de ces molcules nest encore disponible sur le march.

Place des explorations complmentaires

Des examens complmentaires seront ventuellement raliss en fonction des donnes obtenues par linterrogatoire et lexamen clinique (tableau II). Dans la majorit des cas, ils sont inutiles, le diagnostic de DCI reposant sur linterrogatoire. Le problme essentiel est la ralisation ou non dune broscopie sogastroduodnale. Il semble lgitime de la

Approche thrapeutique
Les diffrentes approches pharmacologiques qui vont tre proposes au patient dpendent du mcanisme physiopathologique tabli ou suppos tre lorigine des symptmes.

s
3

Modicateurs de lhumeur
Peu dtudes ont cherch mettre en vidence une efficacit des anxiolytiques ou des antidpresseurs faible dose au cours de la DCI. Dans certains

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Tableau III. Diffrents prokintiques avec leurs mcanismes daction proposs pour le traitement de la DCI.
Molcule Mtoclopramide Action Acclre la vidange gastrique, centre des vomissements Acclre la vidange gastrique. Amliore la coordination antropyloroduodnale Acclre la vidange gastrique Acclre la vidange gastrique ( faibles doses) Mcanisme daction Facilite la libration dactylcholine ? Antidopaminergique Agoniste des rcepteurs 5-HT-4 Faciliterait la libration dactylcholine Agoniste de la motiline Nom commercialt et posologie Primpran, Anausin Mtoclopramide, Prokinyl LP, Primproxane 1cp x 3/j Motilium, Pridys 1cp x 3/j Prepulsid 1 cp x 3/j ry (nourrisson) 125 mg x 3 j
daction diffrents, ou lassociation de prokintiques et dantiscrtoires nont jamais t testes dans des tudes randomises. Un rgime alimentaire draconien nest justi en aucun cas. Par lui-mme, le patient aura tendance liminer certains aliments susceptibles de majorer ses symptmes.

Dompridone Cisapride rythromycine

cas, cette option thrapeutique est parfois ncessaire. Elle ne doit en aucun cas tre systmatique.

charge psychologique, sont des attitudes trs mal ressenties. Elles ne font quaugmenter le dsarroi du patient.

Prise en charge psychologique

La prise en charge du patient sur le plan psychologique fait partie intgrante du traitement. Lefficacit de techniques de relaxation plus ou moins profonde, dont lhypnose fait partie, a t bien tablie au cours du syndrome de lintestin irritable, mais pas spciquement au cours de la DCI. Sans pousser les patients entreprendre de tels traitements, il est indispensable de les rassurer sur la bnignit de leurs symptmes en leur expliquant, si possible, les mcanismes physiopathologiques voqus. Les notions d estomac paresseux ou d estomac trop sensible sont bien acceptes par les patients et les aident mieux vivre avec leurs symptmes. En revanche, nier lorigine digestive des symptmes, les rejeter sur une anomalie psychologique, et orienter demble les patients vers une consultation psychiatrique, ou une prise en

Quelle option thrapeutique choisir ?

Le traitement de la DCI est largement empirique. On utilisera plus facilement les antiscrtoires en cas de douleurs dallure pseudo-ulcreuse et les prokintiques en cas de symptmes voquant une pathologie motrice. Aucun schma thrapeutique standardis nest reconnu. Dans la mesure du possible, il faut raliser initialement un traitement de 4 6 semaines et juger, ce terme, de lvolution symptomatique. Si les symptmes disparaissent, il ny a pas lieu de poursuivre un traitement dentretien. En cas de rcidive, toujours possible, un traitement la demande est souvent suffisant. En revanche, si les symptmes persistent malgr un traitement bien conduit, il est logique, soit dessayer certaines associations thrapeutiques, soit de complter les investigations. Lassociation de plusieurs prokintiques ayant des mcanismes

Conclusion
La DCI est une pathologie fonctionnelle bnigne particulirement frquente. Grce aux nombreux progrs technologiques raliss ces dernires annes, de nombreuses avances ont t ralises sur le plan physiopathologique, avec, notamment, la mise en vidence danomalies de la motricit et de la sensibilit viscrale. Il est probable que dans les annes venir, des prokintiques puissants et des antalgiques agissant spciquement sur la douleur viscrale verront le jour. Ils permettront sans doute une meilleure prise en charge de ces patients.

Benot Coffn : Ancien chef de clinique, assistant des Hpitaux, service de gastro-entrologie, hpital Saint-Lazare, 107 bis, rue du Faubourg-Saint-Denis, 75475 Paris cedex 10, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : B Coffn. Dyspepsie chronique idiopathique. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 6-0570, 1998

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Facteurs psychologiques des rachialgies chroniques : de lvaluation la prise en charge

S Perrot

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approche du rachialgique chronique doit tre multiple. Cherchant analyser les facteurs mcaniques, elle devra prendre en compte les facteurs psychologiques intriqus, cette prise en compte permettant dviter des erreurs diagnostiques et thrapeutiques.

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Introduction
La douleur est un phnomne complexe difficilement valuable qui fait trs souvent discuter une origine organique prouve ou une atteinte dite psychogne, la ralit tant le plus souvent une intrication des deux. Les douleurs rachidiennes sont trs frquentes dans les pays occidentaux, lorigine dun nombre lev de consultations et de journes darrt de travail, reprsentant un rel problme de socit et de sant publique. Les rachialgies occupent une place particulire dans la douleur car pour les patients, elles ne sont pas forcment lies un problme mdical. En revanche, la prise en charge classique des rachialgies a tendance tre essentiellement mdicamenteuse, alors que les facteurs professionnels, psychologiques ou dhygine de vie sont au premier plan et restent ngligs. Ce mal de dos, que lon qualie souvent de mal du sicle , nest souvent que lexpression somatique de personnes vivant dans un environnement difficile, dans des conditions de vie et de travail pnibles et devant des responsabilits lourdes assumer. Il faut donc actuellement envisager une autre approche des douleurs chroniques, en particulier des rachialgies, le mdecin se trouvant confront une demande qui souvent le dpasse et qui ne pourra tre raisonnablement satisfaite par des moyens mdicaux habituels et strictement rhumatologiques. Ainsi, nous envisagerons dans un premier temps les modalits de lvaluation psychologique des lombalgies, qui doit aller au-del de la diffrenciation classique entre les douleurs du dos et celles qui ne seraient que dans la tte . Nous tenterons ensuite de dnir une prise en charge globale des rachialgies qui devrait viter les drives iatrognes, souvent nfastes, mais qui viserait aussi ne pas faire supporter par le mdecin tous les problmes que le dos des patients nest plus mme dassumer.

Physiopathologie : des mcanismes complexes encore mconnus

Altrations morphologiques rachidiennes
Elles nont aucune corrlation avec le niveau de douleur. La cause des rachialgies reste encore mystrieuse. On sait maintenant que tous les composants rachidiens et prirachidiens participent la gense de la sensation douloureuse et que le disque intervertbral nest pas le seul en cause. Des nocicepteurs sont prsents dans toutes les structures locales : plateaux vertbraux, ligament commun intervertbral postrieur, muscles paravertbraux, articulations interapophysaires postrieures et jouent un rle dans les diffrentes composantes de la douleur rachidienne chronique. La part inammatoire est mieux connue grce aux progrs rcents de limagerie rachidienne qui ont permis de mettre en vidence des anomalies inammatoires des plateaux vertbraux en postopratoire, aprs une nuclolyse ou dans les discarthroses destructrices rapides. Malgr tout, les niveaux de douleur sont trs diffrents selon les patients pour des atteintes rachidiennes comparables et il ne semble pas exister de paralllisme entre limagerie rachidienne quelle que soit la technique employe et le niveau de douleur ou de handicap. Limagerie nest utile que lorsquelle se confronte lanalyse smiologique pour permettre dliminer des diagnostics de gravit.

lombalgies particulirement invalidantes pourront avoir des consquences sur lhumeur des patients, notamment dans des contextes professionnels manuels o la perte dactivit peut entraner des consquences dramatiques pour la famille de ces patients. La reprsentation symbolique de la colonne rachidienne a un rle majeur et il nest pas rare de remarquer que tout seffondre quand la colonne ne tient plus. On considre que les rachialgies chroniques qui ne sont pas rsolues en moins de 6 mois se compliquent presque inluctablement de dsordres psychologiques tels que dpression, anxit voire somatisation dans dautres sphres physiques. Certains patients lombalgiques chroniques sont typiquement dprims, colreux, proccups par leurs symptmes physiques, la svrit de latteinte tant corrle la dure des symptmes [8]. En fait, ce point reste controvers, et dans une tude sur des mineurs, Leino et Magni [7] nont pas conrm que les lombalgies chroniques prolonges pouvaient se compliquer de dpression au long cours. Malgr tout, si la douleur chronique est lorigine dun retentissement psychologique important, les caractristiques pralables de la personnalit des patients semblent jouer un rle important dans la dtermination de lextension, de la nature et de la svrit des symptmes psychologiques [2]. Il est donc important dvaluer prcisment ces patients et de tenter de dmler ce qui relve de leur structure psychologique et de problmatiques pralables et ce qui dcoule de la douleur et de sa prennisation.

Caractristiques psychologiques du rachialgique

Les facteurs psychologiques jouent un rle majeur dans les rachialgies [1], mais on ne peut dnir prcisment si cest la douleur qui modie les caractristiques psychologiques des patients ou si, linverse, ces rachialgies surviennent sur un terrain prdispos. On sait ainsi que des rachialgies peuvent rvler une dpression dite masque. linverse, des

valuation psychologique des patients rachialgiques

Lorsquun patient consulte pour rachialgie, lvaluation physique va reposer sur des critres dexamen clinique et des techniques dimagerie adaptes. Dans une rachialgie chronique, mme sur un terrain ne prsentant pas de caractristiques psychologiques morbides videntes, on sait que

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6-0515 - Facteurs psychologiques des rachialgies chroniques : de lvaluation la prise en charge

vont sintriquer rapidement des difficults professionnelles, sociales, parfois nancires et conjugales [6] . Il est donc indispensable que lvaluation clinique soit complte par une valuation psychologique. Cette valuation peut se faire par le mdecin traitant, ne ncessitant pas de techniques particulires, devant suivre un plan prcis tel que nous lenvisageons. Parfois, dans le cadre de protocoles de recherche, dvaluation des soins ou de thrapeutiques, il peut tre utile de saider de tests psychomtriques et de questionnaires raliss par des spcialistes. Nous verrons ainsi que lvaluation du rachialgique chronique est proche de celle de tous les douloureux chroniques, ceci prs quici les facteurs professionnels, les litiges et le handicap sont des lments incontournables.

malades souffrant dune lombalgie aigu [7]. Si ces lments sont retrouvs, les risques de dvelopper une lombalgie chronique aprs un pisode aigu sont multiplis par deux cinq.

valuation du contexte psychosomatique et du coping

Les rachialgiques chroniques sont plus souvent atteints de cphales et de syndromes douloureux divers tels que la bromyalgie. Les antcdents morbides psychologiques et somatiques sont importants prciser dans ce contexte. Des antcdents de maladie chronique modient galement la perception du rachialgique chronique en particulier sur ses capacits de gurison. De nombreuses recherches en cours tudient les liens entre mmoire et douleur en particulier grce aux apports de la psychologie comportementale [5]. Le patient rachialgique chronique est souvent maintenu dans une passivit dltre par tous les intervenants, mdicaux ou non. Le concept de coping , cest--dire la faon de faire face la douleur, a permis de mieux analyser les possibilits dvolution des patients en fonction de leur attitude face au symptme. La douleur ne doit pas guider la vie des patients et les mdecins ont trop longtemps favoris cette attitude. On a trs souvent prconis du repos prolong ds la moindre douleur et des arrts de travail prolongs ds la moindre rachialgie aigu. Tous ces conseils ont pour consquence de dsinsrer le patient de son milieu professionnel et social et rendent plus difficile toute reprise dactivit. Actuellement, on insiste sur le concept de ractivation leffort qui permet certains patients travailleurs manuels de reprendre une activit professionnelle.

Dautre part, dans un contexte daccident de travail, les litiges ventuels en cours avec lemployeur, les organismes dassurance ou les organismes sociaux ne permettent pas denvisager damlioration notable de la douleur. Vouloir supprimer une douleur dans un contexte de litige est illusoire : la douleur en cause est llment sur lequel sappuie le patient, tort ou raison, pour faire valoir ses droits face une dcision considre comme injuste.

valuation de la demande du patient

Avant de dbuter une prise en charge, il est important de savoir analyser la demande du patient, de dcrypter les espoirs et les priorits en jeu. Il est ainsi abusif de promettre un soulagement total des douleurs dans certains cas : un dmnageur lombalgique chronique ne pourra pas tre totalement soulag tant quil continuera son activit professionnelle sans adaptation de celle-ci, ce qui nest pas toujours possible. Il faut donc faire voluer la demande, lamnager de faon raliste sous peine de se trouver dans une impasse thrapeutique. Le mdecin se place souvent sous la pression de la demande du patient et il est tenu de dpister la cause des douleurs et si possible de soulager rapidement les symptmes. Dans les rachialgies, les spcialistes sont nombreux (chirurgiens, rhumatologues, ostopathes, manipulateurs, kinsithrapeutes, paramdicaux...) promettre trop rapidement une gurison sans squelles, dans des dlais rapides, conduisant des escalades thrapeutiques iatrognes et dramatiques pour la vie des patients. Cette demande insistante des patients, que parfois rien ne peut satisfaire, en cache dautres plus profondes, la plainte douloureuse ntant plus que le seul moyen dexister pour certains patients. Vouloir dans ce cas-l supprimer la douleur rachidienne est illusoire, voire dangereux, pour la survie du patient. Il faudra auparavant faire voluer la vie du patient grce une prise en charge globale intgrant ventuellement un travail psychothrapique. Il faut attendre le moment o le patient pourra se dtacher de sa douleur sans rencontrer le vide.

valuation du contexte psychologique

linterrogatoire, les antcdents de dpression, de traumatismes (guerres, accidents, viols...), de deuils dans la vie antrieure sont des lments importants prendre en compte. Plusieurs auteurs ont rcemment insist sur le lien possible entre les traumatismes sexuels de lenfance et certains tableaux douloureux chroniques de lge adulte, mais de nombreux biais mthodologiques se posent dans les sries publies, le plus souvent amricaines. La vie conjugale et le vcu actuel du patient devront tre analyss avec tact et discrtion. Les tudes pidmiologiques ont ainsi montr que le risque de lombalgie chronique est major chez les personnes seules, divorces ou veuves. En revanche, le risque de lombalgie est minor par la prsence denfants au foyer. La problmatique conjugale joue un rle important dans les lombalgies. Les cas dimpuissance masculine ou de frigidit fminine sont frquents, la relation entre les douleurs et les troubles sexuels pouvant tre envisage de deux faons. Les relations sexuelles sont cartes car ressenties comme douloureuses, et parfois la dvalorisation physique qui accompagne le tableau des rachialgies peut galement entraner des troubles du dsir. linverse, comme dans la migraine, les rachialgies peuvent tre un moyen dluder les problmatiques conjugales et les difficults relationnelles. La dgradation de limage de soi et la restriction ressentie des capacits sont des lments importants dans les rachialgies chroniques. En effet, un grand nombre de patients rachialgiques sont relativement jeunes, sportifs et actifs et lapparition de ces symptmes est vcue comme les premiers signes dun vieillissement, voire dune dgradation. Les mdecins sont souvent en cause dans ce contexte : il nest pas rare dentendre un mdecin dire un patient de 30 ans quil a le dos dun patient de 85 ans ! ct de lvaluation globale de ces patients, une analyse smiologique psychologique plus ne peut parfois tre ncessaire, aide par un psychiatre ou un psychologue. Ainsi, lanxit, la dpression, linhibition psychomotrice, des lments hypocondriaques ou conversifs, voire paranoaques, peuvent jouer un rle. Ils semblent quils aient surtout une valeur prdictive sur lvolution des

valuation du contexte professionnel

Il est couramment admis que les facteurs positionnels sont importants dans le travail : les personnes sdentaires, travaillant sur cran ou conducteurs, se plaignent plus souvent de dorsalgies qui pourront tre rgles par des conseils posturaux ou par ladaptation du poste de travail aide par une analyse ergonomique. Or, lanalyse du contexte professionnel ne doit pas se limiter lvaluation des contraintes mcaniques [ 6 ] . Les contraintes psychologiques sont probablement encore plus dterminantes, notamment dans des priodes de difficults conomiques. Le stress, les conits, les tensions sociales peuvent inuer sur les douleurs et la faon de les grer. Une faible qualication professionnelle, linadaptation physique aux contraintes, un travail monotone ou pnible, dans un environnement dsagrable ou bruyant, favorisent labsentisme et linvalidit. Labsence de possibilits damnagement du poste de travail au dcours dun pisode lombaire est un facteur pjoratif. Enn, linsatisfaction au travail, la faible anciennet au poste et une mauvaise valuation hirarchique des employs, les facteurs linguistiques, le bas niveau des ressources... sont des facteurs corrls la gravit des lombalgies. Des questionnaires permettent didentier les patients risque en milieu professionnel.

Prise en charge globale des rachialgies

Ce nest quaprs une valuation complte et exhaustive des facteurs participant la gense des rachialgies chroniques, quil parait possible denvisager une prise en charge thrapeutique adapte et raliste [4].

Prise en charge psychologique

Pour certains patients, une prise en charge psychologique sera utile, permettant de dmler les intrications avec un pass difficile et un prsent conictuel. Dans tous les cas, cette approche doit tre librement consentie, prpare et adapte, le suivi mdical devant se faire en parallle, sans abandonner les patients aux psychothrapeutes. Une collaboration active entre le psychothrapeute et le mdecin peut tre ncessaire, limage des

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protocoles mis en place dans les centres de traitement de la douleur.

Relaxation et techniques drives

La reprise dune activit physique doit chercher redonner au patient une place son corps, son dos. La matrise du stress, des douleurs, de lanxit doit faire partie de cette prise en charge physique et psychologique. Dans ce cadre, de nombreuses techniques psychologiques peuvent tre bnques pour grer le stress et la douleur : la relaxation, le yoga, le biofeedback, voire lhypnose, peuvent tre utiles.

Benzodiazpines
Elles sont frquemment utilises dans les rachialgies [3]. Elles nont pas deffet formellement dmontr sur les douleurs. En revanche, elles sont utiles pour diminuer les contractures musculaires paravertbrales et lanxit lie aux douleurs aigus.

Ractivation des patients

La ractivation des patients implique une ractivation psychologique et physique, base sur des principes dapproche comportementale. Fordyce [ 5 ] a propos une thorisation du comportement du douloureux selon le modle oprant. Ce conditionnement, galement dnomm skinrien, signie quun comportement est dtermin par les consquences qui suivent sa ralisation. Ce concept assez rcent va lencontre des habitudes mdicales et des patients qui ont trop souvent prconis le repos et linactivit dans les douleurs rachidiennes. On distingue ainsi des techniques dapproche comportementale globale, associant des rducateurs, des psychologues et des rhumatologues. On dcrit galement des programmes de ractivation leffort, proposs sur plusieurs semaines, qui se rapprochent de programmes dentranements intensifs pour sportifs. La ractivation physique et psychique se fait au prix dune ractivation douloureuse transitoire accepte, que prennent en charge des antalgiques parfois majeurs et fortes doses. Cela ncessite une inversion de la prescription mdicale et des habitudes en cours qui visent encore trop souvent mettre les patients au repos en prescrivant des doses minimales dantalgiques alors que linverse est ncessaire.

Conclusion
Lapproche psychologique des patients rachialgiques chroniques est indispensable, que les facteurs psychologiques soient ou non au premier plan et ncessite de laisser de ct de nombreuses ides reues. Dans lvaluation du patient, il faut viter de diffrencier les douleurs du dos et celles qui seraient dans la tte , les mcanismes tant intriqus la plupart du temps. Dans la prise en charge des patients, la ngligence des facteurs psychologiques risque dtre source de difficults thrapeutiques, voire de conduites iatrognes. Malgr la prise en compte de tous ces facteurs, lchec de la prise en charge de certains patients rachialgiques chroniques dborde largement le problme mdical, rejoignant les problmes conomiques et les choix de socit. Dans ces cas dramatiques, il reste se demander si seule lthique mdicale doit se trouver confronte ce problme.

Psychotropes dans les rachialgies chroniques

Antidpresseurs Les proprits antalgiques des antidpresseurs sont connues depuis quelques annes, en particulier dans les lombalgies [3, 9]. Ce sont essentiellement les antidpresseurs tricycliques qui sont utiliss dans ces indications. Seules limipramine (Tofranil t) et lamitriptyline (Laroxylt) ont lautorisation de mise sur le march dans des indications antalgiques. Les doses utilises sont ici moins importantes que dans la dpression, de lordre de 20 50 mg/j. Il ny a pas dindication introduire de traitement par voie injectable, en dehors du traitement dune vritable dpression associe. Il est important dexpliquer aux patients les raisons de la prescription dantidpresseurs en diffrenciant leffet antalgique de leffet antidpresseur recherch. Ces molcules sont assez souvent utilises dans les rachialgies rebelles, en particulier persistant aprs chirurgie rachidienne.

Serge Perrot : Praticien hospitalier, ancien chef de clinique-assistant, consultation danalgsie et service de rhumatologie A, hpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : S Perrot. Facteurs psychologiques des rachialgies chroniques : de lvaluation la prise en charge. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 6-0515, 1998, 3 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Glossodynies
H Szpirglas, S Zucca-Quesemand

est une langue qui brle, une souffrance qui nempche pas de dormir et qui disparat lors des repas. La langue, comme le reste de la cavit buccale, est le plus souvent normale, ce que conrme lexamen stomatologique spcialis. Il faut dabord et toujours reconnatre la ralit de cette souffrance au niveau de la langue.

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Introduction
Les glossodynies (de glosso : langue et odynie : douleur) sont des douleurs de la langue dun type trs particulier, des sensations de brlures plus ou moins importantes ; plus tendues dans la cavit buccale, on parle alors de stomatodynies ; sans support organique elles sont qualies de faon plus prcise de dysesthsies buccales psychognes [3] mais le terme de glossodynie reste, en pratique, le plus souvent utilis au sens large. Deux particularits sont retenir demble : le diagnostic dune glossodynie doit tre voqu par tout mdecin confront un patient qui se plaint de sensations de brlures de la muqueuse buccale : ce diagnostic encore trop souvent mconnu est relativement simple tablir ; un patient glossodynique est un patient qui souffre : il revient au mdecin de reconnatre cette souffrance, tout en rassurant son patient sur labsence dorganicit sous-jacente.

Un lment quasi pathognomonique : les repas sont un moment daccalmie ; certains patients sont dailleurs soulags par le grignotage, la mastication de gommes ou de bonbons. Cette douleur peut tre accompagne dune plainte de bouche sche, quil convient dapprcier de faon grossire mais suffisante par le test au sucre : un morceau de sucre plac sous la langue fond normalement en trois minutes ; au del de trois minutes le degr dhyposialie est proportionnel au temps mis par le sucre fondre. Lhyposialie est frquente chez les patients gs et aggrave dans tous les cas par laction atropinique des psychotropes, sdatifs, antidpresseurs et neuroleptiques. Quelquefois les patients se plaignent de salivation excessive ; elle correspond le plus souvent des troubles de la dglutition ou des dyskinsies linguales. Lintensit de la glossodynie est trs variable dun patient lautre ; simple gne pour certains, elle peut envahir la vie dun patient dont toutes les activits sociales, conviviales, familiales, sont littralement organises autour de cette brlure de la langue ; pour certains patients elle est un symptme douloureux parmi dautres : sophagite, gastrite, colite... Cette bouche qui brle est, par ailleurs, dautant plus inquitante pour le sujet, que personne en gnral dans son entourage na entendu parler dun tel symptme : contrairement au migraineux ou au colopathe qui entendra toujours raconter, un jour ou lautre, autour de lui, lhistoire dun autre migraineux ou dun autre colopathe, le glossodynique est isol et la description de sa plainte suscite souvent lincrdulit de son entourage. Affection chronique, elle entrane de nombreuses consultations mdicales dont la conclusion est trop souvent vous navez rien ! Pourtant lanxit, langoisse ou, selon les cas, un syndrome dpressif peuvent demble se manifester dans le discours du patient, ce qui donne la tonalit de la consultation du patient glossodynique une rsonance particulire. Lexamen clinique par le mdecin gnraliste est un moment trs important : la langue comme le

reste de la cavit buccale, est le plus souvent normale. Mais lexamen spcialis stomatologique reste un recours ncessaire pour rassurer totalement le patient, souvent cancrophobe, et quelquefois aussi pour rassurer le mdecin.

Diagnostics diffrentiels
Lexamen de la bouche nest jamais ngatif ; dans une bouche normale, des anomalies mineures ou plus ou moins pathologiques peuvent tre rencontres au niveau de la muqueuse, des gencives et des dents, des restaurations dentaires ou prothtiques sans pour autant tre incrimines dans les glossodynies ; quelquefois on hsite si la scheresse buccale est manifeste ou si la muqueuse linguale est un peu rythmateuse : il faut alors liminer un problme anmique sur les rsultats dun hmogramme, le fer srique, la ferritine, le dosage de la vitamine B12 ; ou un problme salivaire en vriant lissue de salive aux ostiums des canaux excrteurs, le test au sucre, en cartant la xrostomie du syndrome de Gougerot-Sjgren, ou plus souvent celle associe une prise mdicamenteuse ; on peut vrier labsence dune mycose buccale, frquemment voque et abusivement traite pendant des mois ; elle sera ventuellement conrme par un examen mycologique dun frottis de la langue, en rappelant que le Candida albicans est un saprophyte occasionnel de la cavit buccale et que seule une culture positive avec plus de 20 ou 30 colonies est signicative ; le lichen plan buccal sera diagnostiqu sur lexamen des muqueuses, surtout les joues, ou il se manifeste par un rseau blanc kratinis caractristique ; enn, labsence de tumeur linguale doit toujours pouvoir tre atteste sans ambigut, surtout par exemple au niveau des amygdales linguales, grosses papilles dont la dcouverte par le patient anxieux est trs inquitante.

Diagnostic clinique
La plainte est assez remarquablement constante : sensations de brlures voquant lide de piment, de poivre, de picotements lectriques, quelquefois avec un got mtallique, ou amer, quelquefois avec une sensation de corps trangers comme du sable. Ces sensations, dysesthsies plutt que douleurs, atteignent le plus souvent la pointe de la langue, et les bords latraux ; mais souvent elles affectent aussi les gencives, les lvres, le palais, soit isolment, soit associes aux brlures de la langue. Lintensit des douleurs est variable : le plus souvent, la sensation de brlure est discrte au rveil et augmente au cours de la journe, avec un pic maximal en n daprs-midi ; elle nempche pas de dormir.
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6-0520 - Glossodynies

Les glossodynies doivent aussi tre distingues des douleurs sans cause apparente qualies de nvralgies atypiques dont le sige est xe, point de dpart dirradiations faciales, souvent accompagnes de manifestations vasculaires, dintensit constante, permanentes pendant les repas qui deviennent une preuve redoute.

permanente, quelle varie parfois, mais pas toujours, en fonction de diffrents paramtres de la vie, activits, distractions, rencontres. Il devient alors possible de souligner ces moments de rmission pour nuancer la notion de chronicit, laissant merger lespoir de gurison ; cela constitue un premier temps du traitement, peut tre le plus important.

Dans de rares cas, les glossodynies saccompagnent de sensation de brlures gnitales. Encore plus rarement les hypocondriaques, si difficiles parfois reprer comme tels dans les premiers entretiens, peuvent prsenter une glossodynie, rarement isole. On peut aussi rencontrer un patient dlirant, la glossodynie survenant sur une personnalit paranode, patient revendicant, accusateur, dont lactivit dlirante sest organise autour de cette bouche brlante, hyperalgique.

Que dire un patient qui consulte pour une glossodynie ?

Dans un premier temps, reconnatre et admettre la ralit de la souffrance au niveau de la langue, mme sil ny a rien de visible, mais faire comprendre que, comme pour les douleurs dun membre amput, la douleur de la langue a son sige ailleurs. Il sagit dans un second temps de rassurer et dexpliquer. s La glossodynie nest pas un cancer. Il est important de laffirmer, car beaucoup de patients, sans tre tous cancrophobes, pensent que cette douleur inconnue de tant de mdecins dj consults, est forcment suspecte ; la biopsie et le scanner sont inutiles. s La glossodynie nest pas non plus une mycose. Les antifongiques par voie gnrale ou topiques sont superus. s La glossodynie nest pas une infection. Les bains de bouche sont plutt nfastes, beaucoup sont irritants et augmentent les brlures ; il ny a par ailleurs aucun risque de contagion et on peut embrasser ses petits enfants ! s La glossodynie nest pas une allergie. Les rgimes, les victions ou restrictions alimentaires sont inutiles ; on peut manger tout ce que lon aime. s La glossodynie enn nest pas en relation avec une nouvelle prothse, ou le bridge pos il y a quelques mois. Il arrive certes parfois quune glossodynie se dclenche la suite de soins dentaires. Dans ce cas, bien plus quun processus mcanique, cest un processus psychopathologique de dplacement et de focalisation de langoisse qui est en cause. Il sagit aussi dinformer, car cette douleur nest ni mystrieuse, ni exceptionnelle et dautres patients en souffrent ; dire en quelques mots cette douleur dont vous vous plaignez sappelle la glossodynie ; cest le tmoignage dune difficult ou dun tat soit anxieux, soit dpressif, et cest cet tat l quil convient de soigner an que ces brlures puissent cesser ou au moins sattnuer : ces mots l ont une grande importance, ils authentient la souffrance, trop souvent nie par les mdecins, ds lors quelle na pas de support organique. ` linverse, il importe de ne pas dramatiser A lexcs, en portant un diagnostic de chronicit irrmdiable la glossodynie : la glossodynie a en effet, un cheminement insidieux, sur plusieurs mois ou plusieurs annes selon les cas ; mais elle peut aussi se manifester de faon trs passagre, voire fugitive. Au l du temps le patient lui-mme va remarquer que cette brlure nest pas obligatoirement

Formes cliniques des glossodynies

Les patients sont trs souvent des femmes ; la description classique des glossodynies en faisait lapanage de la femme mnopause ge ; la ralit clinique est moins restrictive. Des femmes plus jeunes et des hommes, plus rarement il est vrai, consultent aussi pour une glossodynie. On peut schmatiquement distinguer deux cas de gures.

Thrapeutique
Dans un grand nombre de cas lcoute et la rassurance du patient constituent une attitude thrapeutique suffisante ; elles peuvent tre assures par le mdecin habituel ou le stomatologiste, ou tout autre spcialiste attentif et patient, assidment frquent par le malade ; en effet chaque consultation peut tre suivie dune amlioration suffisante, voire dune rmission complte, qui dure jusqu lapproche du rendez-vous suivant ; un bon rythme stablit entre 4 et 6 mois. Mais lorsque la glossodynie est trs intense, douloureuse, envahissante, invalidante parfois, trois modes dapproche peuvent tre envisags et ventuellement associs.

Glossodynie isole de la femme ge

` loccasion dun traumatisme (deuil, maladie A dun proche...) ou dun repli oblig, retraite, dpart des enfants, la langue se met brler, imposant ces femmes, pratiquement leur insu, un questionnement amer sur leur vie passe, une intolrance la solitude, laquelle sajoute une apprhension rvolte de la mort. La notion de dpression masque peut alors souvent tre voque chez ces femmes qui ne prsentent par ailleurs aucun autre lment de syndrome dpressif : seule la glossodynie signe la souffrance morale, plus ou moins volontiers reconnue.

coute psychothrapique
Lorsquil semble vident que le malade, partir de cette brlure de la langue, commence laborer un questionnement sur une souffrance autre, une psychothrapie est conseille. Il peut sagir dune psychothrapie de soutien, dune thrapie dinspiration psychanalytique, voire dans quelques cas dune psychanalyse. Mais il ne sagit pas pour autant, dassurer ou de promettre quau bout de quelques mois dune telle dmarche, la langue ne brlera plus. La glossodie est une douleur ttue et imprvisible dans sa dure. Parler, travailler dans le cadre dune coute psychothrapique ou analytique peut nanmoins se rvler tout fait important. La glossodynie peut y perdre son caractre incurable, elle peut surtout tre reconnue comme le signe dun mal-tre psychique, familial ou social, et non plus comme un symptme uniquement somatique. Le mdecin, gnraliste ou spcialiste, peut tre amen prendre contact avec le thrapeute pour linformer du diagnostic de glossodynie, souvent mal connue des psychothrapeutes, et conrmer labsence de pathologie buccale sous-jacente.

Glossodynie associe
La glossodynie sinscrit demble comme un piphnomne parmi dautres symptmes au sein dun tableau clinique riche en lments psychopathologiques. On peut rencontrer plusieurs situations. La plus frquente est la glossodynie survenant dans un tableau dpressif vident : soit il sagit dun syndrome dpressif connu depuis de longues annes, authenti par la longue liste dantidpresseurs, dhospitalisations, de mdecins que le ou la patiente dcline ds son arrive ; soit Il sagit dun syndrome dpressif dbutant, avec perte de llan vital, dsintrt, aboulie, tristesse, insomnie ; soit il sagit au contraire dun syndrome dpressif rcent apparemment rsolu dont la glossodynie exprime un reliquat. Plus rarement chez des hommes et des femmes plus jeunes, la glossodynie peut sintgrer un cortge de symptmes tmoignant dune angoisse plutt que dun syndrome dpressif. Il sagit souvent dun patient surmen, professionnellement trs actif ; des manifestations somatiques, palpitations, sueurs, boule dans la gorge, manifestations dites spasmophiles, sont alors retrouves, soit en mme temps, soit en alternance ou en relais de la glossodynie.

Mdicaments
Mais il arrive que les patients, ou quelquefois leurs praticiens, se refusent toute ide dentretiens psychothrapiques ; dans certains cas les patients trs gs sont peu mobilisables psychiquement, rtifs la notion de toute prise en charge, dautres sont incapables de sexprimer, voire dentendre ou de comprendre ; dautres encore prsentent de toute vidence un syndrome dpressif plus ou moins

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grave ; enn, certains prsentent une douleur si massive que la seule approche par la parole semble irraliste. Dans tous ces cas la chimiothrapie peut tre envisage, en vitant la multiplicit des thrapeutiques et la poursuite des traitements inutiles. Quels sont les mdicaments dont dispose le mdecin ? En cas dangoisse prdominante, et/ou de glossodynie modre, on peut utiliser les anxiolytiques, benzodiazpines, comme le bromazpam (Lexomilt 1 comprim/24h) en doses fractionnes, ou le clonazpam (Rivotrilt 1 10 gouttes). Il faut adapter la posologie lge, proscrire lautomdication de ces mdicaments trop largement utiliss et surveiller de prs lescalade des doses. Les antidpresseurs tricycliques sont utiliss en cas de glossodynie trs svre ou associe un syndrome dpressif. Ils sont prescrits doses progressives en tenant compte des contreindications cardiovasculaires ou prostatiques ou

glaucomateuses : clomipramine (Anafranilt, 25 150 mg), amitriptyline (Laroxylt, 75 150 mg), utiliss dose chez le sujet g ; de petites doses peuvent donner de bons rsultats, parfois aprs un certain temps ; les effets desschants des muqueuses doivent rendre vigilants, mais sont inconstants pour les faibles doses. Les antidpresseurs antisrotoninergiques, uoxtine (Prozac t , 1 comprim le matin), paroxtine (Deroxatt, 1 ou 2 comprims le matin), ont lavantage dtre mieux tolrs, mais leur effet antalgique est peut-tre moins vident. Les neuroleptiques utiliss dose antidpressive, amisulpride (Soliant), sulpiride (Dogmatilt, 50 200 mg), peuvent tre adopts dans certains cas. Il existe videmment des cas rebelles tout traitement mdical pour lesquels il faut savoir viter le passage une mdicalisation chronique inefficace, dont les inconvnients se surajoutent la douleur chronique. Dautres approches sont alors recherches par les patients et peuvent avoir un effet bnque au moins passager, lacupuncture par

exemple, ou la relaxation, quil est lgitime dencourager, en vitant les drives sotriques.

Conclusion
Les glossodynies sont frquentes et faciles reconnatre ; dans tous les cas le mdecin doit tre la fois ferme et prcis dans son diagnostic, tout en donnant au patient le temps dexprimer sa souffrance, ses doutes, ses interrogations. Sil le pense ncessaire, le mdecin peut se faire aider dans la prise en charge par un psychiatre ou un psychothrapeute, en choisissant le moment adquat, surtout sans rejet du malade et sans luder la poursuite dune relation mdicale conante ; cette double approche est la plus utile. De la clart du cadre thrapeutique mis en place dpendent ltablissement et la permanence du lien avec ces malades difficiles, en esprant leur pargner un nomadisme mdical qui, loin de les soulager, ancre leur souffrance dans la dception lgard des mdecins.

Henri Szpirglas : Stomatologue, service de chirurgie maxillofaciale et stomatologie, groupe Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Sylvie Zucca-Quesemand : Psychiatre, psychanalyste, 1 bis, rue Friant, 75014 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : H Szpirglas et S Zucca-Quesemand. Glossodynies. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 6-0520, 1998, 3 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Hypoglycmie ractive
AJ Scheen, PJ Lefebvre

hypoglycmie ractive postprandiale est rare. Son diagnostic repose sur le dosage de la glycmie (infrieure 3 mmol/L) au moment du malaise. Une glycmie infrieure 3 mmol/L lors dune hyperglycmie provoque par voie orale (HGPO) ne permet pas, elle seule, daffirmer lexistence dune hypoglycmie ractive. Le traitement fait appel la fragmentation de lalimentation et la limitation des apports en glucides index glycmique lev. Lacarbose peut donner de bons rsultats. En revanche, un malaise neurovgtatif postprandial, sans hypoglycmie concomitante, est beaucoup plus frquent. Le diagnostic peut tre fait linterrogatoire. Il faut liminer une attaque de panique ou un malaise vagal. Le traitement est purement symptomatique, essentiellement empirique.

Elsevier, Paris.

Concept
La notion dhypoglycmie ractive a longtemps fait lobjet de controverses, certains allant mme jusqu nier sa ralit. Il existe cependant des individus, par ailleurs parfaitement normaux, qui peuvent prsenter, dans la vie de tous les jours, une diminution excessive de la concentration plasmatique de glucose (audessous de 3 mmol/L ou 54 mg/dL) dans les heures suivant un repas. Ce phnomne peut saccompagner de symptmes dsagrables, voire chez certaines personnes trs incommodants : il est alors quali dhypoglycmie ractive ou ractionnelle [3]. Ce type dhypoglycmie appartient aux hypoglycmies dites fonctionnelles ; cest galement le cas des hypoglycmies en rapport avec une pathologie gastrique (gastrectomie partielle, vagotomie, etc) auxquelles il est propos de rserver le terme dhypoglycmies alimentaires [2].

Hypothses physiopathologiques de lhypoglycmie ractive : rponse excessive de linsulinoscrtion ; sensibilit exagre des tissus cibles linsuline ; dcit des hormones de contrergulation (glucagon, catcholamines).
de linsulinoscrtion, un dcit des hormones de la contre-rgulation lhypoglycmie et une sensibilit exagre linsuline. Parmi ces diffrentes causes, cest certainement lhyperinsulinisme ractionnel qui est le plus facile mettre en vidence, par exemple lors dune hyperglycmie provoque par voie orale (HGPO), lors dun test au saccharose ou mme aprs un repas mixte riche en glucides. Cependant, certains sujets semblent bien prsenter des hypoglycmies ractionnelles sans que lon puisse mettre en vidence une rponse excessive de linsulinoscrtion. Un dcit des hormones de la contre-rgulation reprsente une hypothse intressante, mais qui na jamais pu vraiment tre objective. Rappelons que cest le glucagon qui reprsente la premire hormone de dfense, suivi par les catcholamines, alors que le cortisol et lhormone de croissance ne jouent quun rle tardif et accessoire. Enn, une augmentation de la sensibilit linsuline a t bien documente chez certains sujets, grce la technique du glucose clamp euglycmique hyperinsulinmique ou, plus rcemment, par la mthode de lhyperglycmie provoque par voie intraveineuse avec modlisation mathmatique (minimal model).

tremblements, sensation de faim imprieuse, plus rarement palpitations), soit dune souffrance crbrale (asthnie, vue trouble ou diplopie, troubles du comportement, etc).

Signes ngatifs lors dune hypoglycmie ractive : survenue de malaises identiques jeun ou leffort ; symptmes digestifs type de diarrhes ou de vomissements ; sensation de soif dair avec hyperventilation ; perte de connaissance.
Des travaux exprimentaux ont pu mettre en vidence lexistence dune hirarchie, dans lapparition des symptmes, au fur et mesure que la glycmie diminue. La squence normale est la suivante : activation des hormones de la contrergulation (lorsque la concentration de glucose plasmatique sur du sang veineux artrialis tombe 3,7 mmol/L environ), puis symptmes neurovgtatifs dits adrnergiques ( une valeur de 3,2 mmol/L), enn seulement symptmes neuroglucopniques et dtrioration des fonctions cognitives ( une valeur de 2,7-2,8 mmol/L). Dans certains cas, les individus peuvent donc se plaindre de symptmes dhyperactivit adrnergique alors que le seuil dhypoglycmie biochimique nest pas atteint (glycmie aux environs de 3,7 mmol/L, soit bien suprieure la valeur seuil classique de 3 mmol/L). La terminologie dhypoglycmie ractive ne peut alors tre utilise stricto sensu, mais peut tre remplace par celle de syndrome adrnergique postprandial [1]. Classiquement, les hypoglycmies ractives nvoluent jamais jusqu une perte de conscience totale (coma ou convulsions). Si tel est le cas, le mdecin doit voquer un autre diagnostic, non li une hypoglycmie ou alors associ une hypoglycmie organique (insulinome) ou factice (prise de mdicaments antidiabtiques chez un sujet non

Physiopathologie
Les mcanismes par lesquels la glycmie retourne sa valeur de dpart aprs un repas ont t bien tudis. Lingestion daliments, surtout riches en glucides, reprsente une source de glucose exogne qui, par la stimulation de linsulinoscrtion quelle entrane, inhibe la production endogne (hpatique) de glucose. distance du repas doit soprer une transition harmonieuse vers un processus inverse : lpuisement progressif de la source de glucose exogne doit faire place une raugmentation de la production hpatique de glucose. Tout asynchronisme dans cette dynamique risque de faire apparatre une hypoglycmie ractive. Cette dernire peut tre favorise dans certaines circonstances particulires, comme aprs lingestion simultane de glucides et dalcool. La physiopathologie de lhypoglycmie ractive reste encore imparfaitement comprise. Diverses causes ont t invoques, dont une rponse excessive

Symptomatologie
Lhypoglycmie ractive, comme toute hypoglycmie, doit tre voque devant toute symptomatologie rcurrente tmoignant soit dune raction neurovgtative adrnergique (sudations,

Elsevier, Paris

s
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6-0600 - Hypoglycmie ractive

Malaise adrnergique postprandial : La survenue de facteurs vocateurs dhypoglycmie ractive en labsence dhypoglycmie vraie (glycmie suprieure 3 mmol/L) doit faire voquer un syndrome adrnergique postprandial idiopathique, mais il faut liminer une attaque de panique ou un malaise vagal.
diabtique). Le caractre strotyp des manifestations chez un patient donn et lamlioration, ou la disparition, des symptmes, rapidement aprs la prise dun repas sucr, sont des arguments en faveur du diagnostic. Il nest pas inutile de rappeler quune symptomatologie vocatrice ne permet jamais daffirmer le diagnostic dhypoglycmie chez un sujet non diabtique et que ltape dauthentication de lhypoglycmie est rigoureusement indispensable.

Diagnostic
Lanamnse est une tape capitale pour prciser le diagnostic dhypoglycmie (tableau I). Dans le cas dhypoglycmie ractive, il conviendra dtre plus particulirement attentif lhoraire des manifestations. Typiquement, les malaises surviennent, en effet, 2 3 heures aprs un repas, surtout si celui-ci est sucr. Des antcdents de chirurgie gastrique peuvent favoriser

une symptomatologie plus prcoce, et devront faire penser lhypoglycmie alimentaire. Lauthentication de lhypoglycmie au moment dun malaise, dans les conditions de vie habituelle, est strictement indispensable pour tablir le diagnostic [2, 4] . Elle peut tre facilite par lutilisation de lecteurs de glycmie, si possible mmoire. LHGPO ne peut, elle seule, constituer la base du diagnostic. En effet, des valeurs glycmiques basses peuvent se rencontrer chez des sujets strictement normaux au cours de la phase tardive dune HGPO. En revanche, une fois le diagnostic pos, le recours une HGPO peut tre utile pour ventuellement conrmer lassociation symptmes-glycmie basse ou pour apprcier un hyperinsulinisme fonctionnel, associ ou non une diminution de la tolrance au glucose, dans les premires heures de lpreuve. Nous avons prconis dans les hypoglycmies alimentaires et ractionnelles lutilisation dune HGPO utilisant une dose de 75 g de saccharose, mthode qui permet le cas chant dobjectiver lefficacit sur le syndrome dun inhibiteur des -glucosidases digestives. En cas de suspicion dhypoglycmie alimentaire, une tude radiologique ou radioisotopique de la vidange gastrique peut tre utile.

Traitement
La base du traitement de lhypoglycmie ractive est le respect de conseils dittiques simples. Ceux-ci reposent sur deux principes lmentaires : dune part, il convient de respecter un fractionnement de lalimentation en trois repas et trois collations, pour viter une priode de jene interprandial trop importante ; dautre part, il faut viter la prise de sucres simples (ou index glycmique lev) qui stimulent la rponse insulinique prcoce et favorisent la survenue dhypoglycmie ractionnelle tardive. Comme la chronologie particulire des hypoglycmies ractives fait quelles surviennent de faon prfrentielle en n de matine, il est important, chez les sujets risque, dinsister sur labsence de sucres simples au petit djeuner et sur la prise dune collation au milieu de la matine. Il faut galement viter la consommation de boisson sucre alcoolise, surtout jeun, et recommander denrichir lalimentation en bres. Ce nest que si les mesures dittiques bien conduites ne permettent pas damliorer de faon

substantielle la symptomatologie quil faut envisager le recours un ventuel traitement pharmacologique. Avant de prescrire celui-ci, il nest cependant pas inutile de remettre en doute le diagnostic, si aucune amlioration de la symptomatologie nest observe avec le seul rgime alimentaire (tableau I). Diverses approches mdicamenteuses ont t proposes. Elles visent ralentir la vidange gastrique (par les drivs atropiniques), rduire lhyperinsulinisme ractionnel (par la metformine, surtout sil coexiste une diminution de la tolrance au glucose ou chez le sujet obse), ou encore ralentir et taler la rsorption des sucres simples dans lintestin grle (par les inhibiteurs des -glucosidases digestives). De ces diffrentes approches pharmacologiques, cest certainement celle faisant appel aux inhibiteurs des glucosidases digestives qui donne les rsultats les plus spectaculaires. Le seul agent de cette classe actuellement commercialis est lacarbose (un autre compos, le miglitol, est toujours en cours de dveloppement). Dans cette indication, le traitement par acarbose se rvle remarquablement efficace, dj faibles doses, par exemple 25 mg avant le petit djeuner ou, si ncessaire, avant les trois repas principaux. Dans notre exprience, ce traitement permet de prvenir la symptomatologie associe lhypoglycmie ractive vraie et amliore nettement la qualit de vie des patients au quotidien [5].

Message essentiel
Lapproche de lhypoglycmie ractive doit se faire avec la mme rigueur scientique que celle de toute autre pathologie mtabolique. La dmarche recommande est la suivante [4] : interroger soigneusement le patient prsentant des symptmes vocateurs dune hypoglycmie ; authentier lhypoglycmie, idalement dans les conditions de vie habituelle (utilisation dun lecteur de glycmie mmoire) ; ventuellement, explorer le patient par une hyperglycmie provoque par voie orale, un test au saccharose ou un repas-test ; proposer un traitement appropri, en privilgiant les mesures hyginodittiques, et en rservant les approches pharmacologiques (drivs atropiniques, metformine et surtout acarbose) aux cas rfractaires.

Tableau I. tapes successives conduisant ltablissement dun diagnostic positif dhypoglycmie ractive (1).
- Symptomatologie vocatrice dhypoglycmie - Horaire compatible par rapport au repas - Amlioration de la symptomatologie par la prise de sucre - Authentication de lhypoglycmie par une mesure au moment dun malaise - Prvention de la symptomatologie par des mesures dittiques appropries - Si chec, prvention de la symptomatologie par un inhibiteur des -glucosidases digestives
(1)

Toute tape o la rponse nest pas positive doit faire remettre en doute le diagnostic.

Andr J Scheen, Pierre J Lefbvre : Service de diabtologie, nutrition et maladies mtaboliques, dpartement de mdecine, CHU Sart-Tilman, B-4000 Lige 1, Belgique. Toute rfrence cet article doit porter la mention : AJ Scheen et PJ Lefbvre. Hypoglycmie ractive. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 6-0600, 1998, 2 p

Rfrences
[1] Berlin I, Grimaldi A, Landault C, Cesselin F, Puech AJ. Suspected postprandial hypoglycemia is associated with -adrenergic hypersensitivity and emotional distress. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 79 : 1428-1433 [2] Lefbvre P. Stratgie dexploration des hypoglycmies de ladulte. Ann Endocrinol 1993 ; 54 : 409-412 [3] Lefbvre PJ. Hypoglycemia or non-hypoglycemia. In : Rifkin HG, Colwell JA, Taylor SI eds. Diabetes. Amsterdam : Elsevier Science Publishers, 1991 : 757-761 [4] Lefbvre PJ, Andreani D, Marks V, Creutzfeldt W. Statement on postprandial or reactive hypoglycemia. Acta Diabetol Lat 1987 ; 24 : 353, Diabetologia 1988 ; 31 : 68-69, Diabetic Med 198 ; 5 : 200, Diabetes Care 1988 ; 11 : 439-440 [5] Lefbvre PJ, Scheen AJ. The use of acarbose in the prevention and treatment of hypoglycaemia. Eur J Clin Invest 1994 ; 24 (suppl 3) : 40-44

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Automdication
A. Baumelou, S. Lauraire, S. Tachot, M. Flachaire
En France les mdicaments non inscrits sur une liste de substances vnneuses peuvent tre achets par le public sans prescription mdicale pralable. Ils constituent la classe des mdicaments dits de prescription mdicale facultative. De nombreux principes actifs ont subi au cours des 10 dernires annes une exonration de la liste des substances vnneuses, par la procdure dite de dlistage ou switch . Ces dlistages ont contribu modier le champ des indications cliniques concernes par lautomdication. Longtemps cantonne des traitements de courte dure pour des symptmes ou des affections bnignes, lautomdication concerne aussi maintenant des affections chroniques ou des problmes majeurs de sant publique (addiction tabagique, contraception durgence). Lautomdication reste nanmoins en France un mode marginal de traitement. Les ventes des spcialits non listes non rembourses ne reprsentent que 6 % des ventes totales de mdicament. Les facteurs favorisant le dveloppement de ce comportement : ducation thrapeutique, consumrisme, sont contrebalancs par un certain corporatisme de la profession mdicale, une anxit des pharmaciens face un largissement de leur activit de soins mais surtout lattachement des patients la classe des mdicaments rembourss.
2006 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Automdication ; Prescription mdicale facultative ; Lgislation pharmaceutique ; ducation thrapeutique ; Dlistage

Plan
Introduction Dnition du mdicament dautomdication Statut rglementaire du mdicament dautomdication Classe des mdicaments de prescription mdicale facultative Automdication et Europe Comportement dautomdication et acteurs Risques de lautomdication Avenir de lautomdication 1 1 2 3 3 3 4 4

Les lgislations concernant lautomdication tant trs diffrentes dun pays lautre, notre analyse se borne tudier la situation franaise et les volutions de la rglementation europenne.

Dnition du mdicament dautomdication

Il nexiste pas en France de dfinition rglementaire du mdicament dautomdication. Comme pour tout mdicament, les autorits sanitaires vrifient a priori que cest un mdicament et lui accordent une autorisation de mise sur le march (AMM) : On entend par mdicament toute substance ou composition prsente comme possdant des proprits curatives ou prventives lgard des maladies humaines ou animales ainsi que tout produit pouvant tre administr lhomme ou lanimal en vue dtablir un diagnostic mdical ou de restaurer, corriger, ou modifier leurs fonctions organiques. En France, la prescription est obligatoire pour toute spcialit inscrite sur une liste (listes I, II, stupfiants). Daprs le Code de la Sant publique (article L.5132-6), ces listes comprennent les substances, les mdicaments, les produits insecticides ou acaricides ou tout autre produit ou substance susceptible de prsenter pour la sant des risques directs ou indirects . Dans le droit franais, seuls les mdicaments inscrits sur une liste sont soumis prescription mdicale pralable. A contrario on en dduit que tous les mdicaments non inscrits sur une liste

Introduction
Lautomdication est un comportement. Face un symptme ou une maladie le patient prend un mdicament quil croit bnfique pour sa sant. Ce comportement suppose que lindividu connat ou reconnat le symptme ou la maladie, quil connat cet agent extrieur comme ayant des effets bnfiques sur son tat et quil a suffisamment confiance en lui et dans le mdicament pour se ladministrer sans avis mdical [1]. Dans cette dmarche le patient peut saider de nombreux autres avis. Nous envisageons successivement les mdicaments susceptibles dtre ainsi consomms et les caractristiques de ce comportement.
Trait de Mdecine Akos

1-0153 Automdication

peuvent faire lobjet dautomdication mais cette dfinition positive nest jamais formule. On peut substituer au terme de mdicament dautomdication le terme de mdicament de prescription mdicale facultative (PMF) puisque rglementairement ces mdicaments peuvent bien sr tre prescrits par un mdecin. Ce terme correspond exactement au terme anglais non prescription drug [2] . Les termes autrefois utiliss de mdicament-conseil, de mdicament semi-thique ntaient pas plus rglementairement dfinis que celui dautomdication. Ils ne sont plus gure utiliss. Le terme OTC ( over-the-counter ) [3] nest pas utilisable car il dsigne les General sale list medicines dlivres sans recours au pharmacien, mode de dlivrance qui nexiste pas en France. Les classifications en rapport avec le remboursement par les organismes sociaux et les modes de dlivrance lofficine ninterviennent pas dans cette dfinition : on connat en France de nombreux mdicaments non lists qui sont rembourss (antalgiques par exemple) et des mdicaments lists qui sont non rembourss (mdicaments des troubles de lrection par exemple). Il est, en France, habituel de considrer que le mdicament dautomdication nest pas rembours par les organismes sociaux puisquil ne peut y avoir de remboursement sans prescription mdicale initiale.

Tableau 1. Principes actifs exonrs en France depuis 1996.

Voie orale Dextromthorphane bromhydrate Famotidine Nicotine Ranitidine Ktoprofne Nifuroxazide Ctirizine dichlorhydrate Lopramide Cimtidine Lvonorgestrel Ibuprofne Mtopimazine Voies locales Diclofnac Aciclovir Hydrocortisone Ktoconazole Cromoglycate de sodium Minoxidil Acide niflumique Ibuprofne Terbinafine chlorhydrate Bclomtasone chlorhydrate

Statut rglementaire du mdicament dautomdication

Le mdicament non inscrit sur une liste de substances vnneuses ou mdicament de PMF doit faire lobjet avant sa commercialisation dune autorisation pralable par le ministre charg de la sant dite autorisation de mise sur le march ou AMM. Elle est propose par le directeur gnral de lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS) sur avis de la commission dAMM. Lanalyse des dossiers de ces mdicaments est ralise par un groupe de travail ad hoc. Les conditions danalyse des dossiers avant autorisation ne diffrent pas de celles dfinies pour les mdicaments lists. Elles sont dfinies par lavis aux fabricants du 27 mai 2005 [4]. Une voie spcifique de la mise sur le march de ces mdicaments consiste en lexonration de la liste des substances vnneuses. Elle est aussi appele procdure de dlistage . Le terme anglais de switch est souvent utilis. Actuellement, cette procdure consiste pour le fabricant demander pour un mdicament dj commercialis et dont la substance active est inscrite sur une liste des substances vnneuses une exonration la rglementation des dites substances. Cette exonration est accorde selon des conditions particulires concernant la forme pharmaceutique, le dosage unitaire et le conditionnement. Cette exonration peut ne concerner que certaines indications thrapeutiques. Le processus est scientifiquement et rglementairement bien dfini. Des critres pharmacologiques et cliniques permettant denvisager pour un principe actif un dlistage ont t proposs. Laccent est mis sur la dmonstration de la scurit de la spcialit dans les conditions relles dun usage sans prescription mdicale. Au niveau europen une recommandation pour la constitution dun dossier en vue dun dlistage a t publie en septembre 1998. Cette recommandation a t actualise dbut 2006 [5]. Le Tableau 1 donne la liste des principes actifs exonrs en France depuis 1996. Lampliation dAMM dune spcialit non soumise prescription mdicale comporte quatre annexes. Lannexe I ou rsum des caractristiques du produit est destine aux professionnels de sant, lannexe II concerne notamment des donnes pharmaceutiques ainsi que les conditions de dlivrance, lannexe IIIA dfinit les mentions obligatoires concernant ltiquetage, lannexe IIIB dfinit les modalits dinformation du public, la notice destine au patient. Un soin tout particulier est apport la rdaction de cette notice, vecteur direct auprs du patient de linformation spcifique au mdicament mais aussi vecteur

possible de conseils dducation sanitaire et document de rfrence pour le contrle de la publicit auprs du public [4]. La publicit du mdicament de PMF est soumise une rglementation spcifique. Pour les spcialits rembourses par les rgimes obligatoires dassurance maladie, la publicit dirige vers le public est interdite et seule la publicit dirige vers les professionnels de sant est autorise. Cette publicit fait lobjet dun contrle a posteriori. Pour les mdicaments ni lists ni rembourss il y a possibilit de publicit auprs du public sauf restriction spcifique dans lAMM. Celle-ci fait lobjet dun contrle a priori. Ce contrle porte tout particulirement sur la conformit des allgations aux mentions de lAMM. En France le seul lieu de dlivrance dun mdicament (prescrit ou non) est lofficine pharmaceutique. La dlivrance du mdicament de PMF doit tre faite par un pharmacien. Elle doit tre accompagne dun conseil thrapeutique en vue du bon usage de ce mdicament. Le systme franais de notification des effets indsirables, la pharmacovigilance, fait obligation aux professionnels de sant de notifier les ventuels effets indsirables des mdicaments. La frquence des notifications concernant les mdicaments de PMF est nanmoins trs faible [6].

Points essentiels

Le mdicament de prescription facultative (PMF) est une spcialit dont le(s) principe(s) actif(s) nest (ne sont) pas inscrit(s) sur une liste de substances vnneuses. Les conditions dautorisation de ces spcialits sont dnies dans un avis au fabricant publi au Bulletin officiel de la Rpublique Franaise du 15/09/2005. La procdure administrative de sortie de liste dun principe actif est appele dlistage ou exonration ou switch . Les conditions dobtention dun dlistage par un fabricant sont dnies par des recommandations europennes mises jour en janvier 2006.

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Classe des mdicaments de prescription mdicale facultative

Les mdicaments dlivrs sans ordonnance (cest--dire achets spontanment par le patient) ne reprsentent quune trs faible part de la consommation pharmaceutique globale. Encore faut-il distinguer lintrieur de cette classe ceux qui sont prsents au remboursement et ceux que lon pourrait considrer comme correspondant rellement un comportement dautomdication. Le Tableau 2 donne le march en France du mdicament non prescrit, en distinguant la part rembourse et la part non rembourse. Ces mdicaments couvrent les classes pharmacothrapeutiques suivantes : affections des voies respiratoires, antalgie, affections du tractus digestif, affections cutanes, vitamines et minraux. Le Tableau 3 reprsente les parts des principales classes pharmacothrapeutiques de ce march. Les indications de ces mdicaments dfinissent le champ dexercice dune prise en charge personnelle du soin : elles taient traditionnellement dfinies comme des symptmes bnins et de courte dure [7]. Ce champ sest notablement accru et cette tendance commune aux autres pays europens et aux Etats-Unis [8] sest illustre en France par deux dcisions gouvernementales rcentes : les dlistages des mdicaments de la contraception durgence et des substituts nicotiniques. Dans un cas comme dans lautre, les affections concernes ne sont ni des symptmes, ni des affections bnignes et le traitement (par les substituts nicotiniques) peut stendre sur plusieurs mois. Dans certains pays le champ de lautomdication peut stendre la prvention [9]. La Grande-Bretagne est le premier pays avoir autoris une statine (hypolipidmiant inhibiteur de la HMG CoA estrase) en automdication. La simvastatine a t
Tableau 2. Le march en France des mdicaments de prescription mdicale facultative.
2002 MPT HPT AM MPT HPT AM HPT AM 23447 5384 1555 + 2.,9 - 2,41 - 8,2 23 6,6 2003 24403 5383 1575 + 4,1 0 + 1,2 22,1 6,4 2004 25323 5201 1493 + 3,8 - 3,4 - 5,2 20,5 5,9

autorise la dose de 10 mg sur la liste P (dlivrance sans ordonnance en officine et par le pharmacien). Lautorisation a t accorde au vu des rsultats de la Heart Protection Study. Cette autorisation fait lobjet de polmiques importantes. Dautres pays ont ouvert de nouvelles perspectives de dlistage : lAustralie a dlist lorlistat dans le traitement et la prvention de lobsit. Suivant cette orientation gnrale visant largir le champ des indications de la prise en charge personnelle de la maladie, une rflexion commune entre agences et industriels a dfini les champs possibles des nouvelles indications. Celles-ci sont rpertories en fonction de leur orientation vers les domaines de la prvention ou du traitement, pour des maladies aigus ou des pousses aigus de maladies chroniques.

Automdication et Europe
Dans le domaine du mdicament la rglementation europenne est un lment moteur majeur des modifications de la rglementation franaise. Une directive europenne rcente (2004/27/CE 31.03.04) introduit des modifications dont la transposition dans le droit national va modifier coup sr certains fonctionnements. En cas dinnovation thrapeutique ou en cas dintrt majeur pour la sant publique, la procdure dexamen de lautorisation du mdicament pourra tre centralise au niveau europen. Sera alors aussi dcide au niveau central par lEMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) la noninscription sur liste. Des recommandations europennes susceptibles de favoriser cette procdure centralise ont t rdiges. Elles concernent les procdures de dlistage, les rgles de dnomination de ces spcialits, les conditions dautorisation des spcialits utilisant des principes actifs dits d usage mdical bien tabli . Concernant le dlistage, la directive prcite introduit une protection des donnes dune dure de 1 an dater de loctroi du dlistage lorsque la modification de la classification dun mdicament a t accorde sur la base dessais prcliniques ou cliniques dits significatifs . Cette protection est aussi accorde en cas de nouvelle indication pour des substances dusage mdical bien tabli. La cration au sein de lEMEA dune structure spcialise dans la rglementation des spcialits de prescription mdicale facultative est en discussion.

En millions deuros prix consommateur

Variation en % par rapport lanne antrieure

Comportement dautomdication et acteurs

Le comportement qui consiste vouloir se soigner seul est trs ancien. Au XVIIIe sicle Furetire voulait mme lui donner un nom. Il distinguait les situations o on se mdicine (automdication) de celles o on se mdique (sur prescription). Il faut rappeler quen 1950 la naissance de la scurit sociale de lordre de 50 % de notre pharmacope ntait pas inscrite sur liste. Lobjet dun dveloppement de lautomdication comme lment normal du soin suscite donc une profonde modification des comportements des nombreux intervenants sur ce sujet. Le comportement dautomdication correspond pour le patient (certains dans le cadre de ce comportement lappellent le consommateur) des situations trs diffrentes [10]. Certaines peuvent tre a priori considres comme dangereuses ou illicites et doivent tre dcourages : rutilisation dans larmoire pharmacie de mdicaments de prescription mdicale obligatoire, autoprescription de mdicaments hors de leurs indications, dlivrance pharmaceutique de mdicaments inscrits sur liste, prescription a posteriori par le mdecin traitant aux fins de remboursement (pratique qui touche prs dun achat sur deux de mdicament non list). Nous nenvisageons ici que le comportement dit vertueux o lindividu a reconnu son symptme, sait le traiter, connat les limites de cette prise en charge personnelle et assume la

Pourcentage du march pharmaceutique total

MPT : march pharmaceutique total, HPT : march de la prescription mdicale facultative rembourse et non rembourse, AM : march de la part non rembourse de la PMF (source : AESGP).

Tableau 3. Principaux domaines dutilisation des mdicaments dautomdication (prescription mdicale facultative non rembourse).
En millions deuros prix consommateur ORL et respiratoire Antalgiques Digestif Dermato Vitamines et minraux Fatigue Substituts nicotiniques Autres Total 2002 360 176 211 176 133 67 86 346 1555 2003 377 172 198 172 125 58 132 340 1575 2004 350 168 194 168 119 53 119 321 1493

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1-0153 Automdication

responsabilit financire de son achat. Ce comportement est rare dans la population franaise, en comparaison notamment avec les pays voisins du Nord de lEurope. Deux facteurs concourent au faible dveloppement de cette pratique. Dune part le mouvement d empowerment [11, 12] qui soutient dans les pays anglo-saxons les pratiques de managed care , de collaborative care est beaucoup moins dvelopp en France. Dautre part, labsence de remboursement hors prescription mdicale pralable et le cot plus lev de ces mdicaments par rapport ceux de prescription constituent notre avis les freins majeurs. Pour le pharmacien [12] , la dlivrance dun ou plusieurs mdicaments de PMF exige une bonne connaissance de la pharmacie clinique, lui permettant la reconnaissance de la plainte, la connaissance des signes rendant prfrable un avis mdical, une dlivrance adapte et le conseil thrapeutique. Lenseignement de la pharmacie clinique au cours des tudes de pharmacie pourrait tre renforc mais surtout une formation professionnelle continue dans ce domaine est indispensable. De plus, lacte de dlivrance idal est long et exige de la confidentialit. Les conditions matrielles de lorganisation des pharmacies en France ne sont pas toujours adaptes. Un espace de confidentialit, une meilleure accessibilit et un affichage des prix de ces mdicaments devront accompagner un ventuel dveloppement de ce march. Pour le mdecin il existe deux obstacles majeurs la prescription de ces mdicaments. Le premier est la mconnaissance par le corps mdical des mdicaments composant cette classe. Fort peu de ces mdicaments sont catalogus dans le Vidal, principal dictionnaire en France des spcialits pharmaceutiques, les monographies sont rares [13, 14] , les rseaux de visite des laboratoires commercialisant ces mdicaments sont dirigs principalement vers le pharmacien. Le second est la demande par le malade de mdicaments rembourss. Un dveloppement de la pratique dautomdication serait contemporain dun changement radical de lattitude du mdecin, orientant son rle vers des pratiques dinformation, dducation thrapeutique, daide la prvention [15].

profondment diffrente. Lerreur tait une erreur dvaluation initiale. Les remdes ont t une modification profonde de la lgislation pharmaceutique internationale, dont une inscription sur liste presque systmatique pour tous les nouveaux principes actifs. Les risques dun msusage en automdication existent : usage en automdication de mdicaments lists antrieurement prescrits, erreurs de conditionnement, abus mdicamenteux, de psychotropes notamment, dopage, usage chez la femme enceinte [16, 17]. Le risque globalement le plus reproch lautomdication est celui de perte de chance. notre connaissance ce risque na jamais t valu de manire scientifique. La prescription mdicamenteuse ne garantit nullement dans notre contexte sanitaire la qualit du dpistage. Les conditions actuelles dautorisation de ces mdicaments doivent apporter de bonnes garanties en termes de sant publique ; en particulier les indications retenues pour un usage en automdication doivent comporter un risque de perte de chance le plus faible possible. La dlivrance pharmaceutique est une autre scurit. Deux risques actuellement sont mal valus. Le risque de surdosage est accru par la dnomination de la spcialit : un patient peut absorber sous des dnominations diffrentes plusieurs doses dun mme principe actif. Ce risque est rel, notamment avec le dveloppement des marques ombrelle (dclinaison dune gamme de produits ayant le mme principe actif) mme si lagence franaise veille ce que cette information soit clairement mentionne sur les notices et dans les conditionnements. Le risque dinteraction mdicamenteuse existe galement, interaction notamment entre les mdicaments prescrits et non prescrits [18].

Avenir de lautomdication
Le dveloppement dun comportement dautomdication dans la population nest pas une fin en soi. Il a pour objectif de dvelopper linitiative des patients dans des domaines dfinis, ce faisant de soulager dans le domaine du soin primaire le praticien dun certain nombre de prises en charge et donc de lui offrir la possibilit de recentrer son action sur la prvention, lducation thrapeutique et la prise en charge de pathologies lourdes. Une grande part du conseil thrapeutique sur ces indications bien dfinies sera dlgue au pharmacien. La responsabilisation financire du patient est un gage de bonne observance et diminuera sans doute le gaspillage. Les moyens de ce dveloppement seront apports par le dlistage (ou exonration) de principes actifs mdicamenteux defficacit prouve et pourront tre acclrs par des procdures de dremboursement sur des classes pharmacothrapeutiques. Les consquences financires de cette volution pour le patient seront peut-tre limites par des prises en charge partielles ou totales de certains de ces mdicaments par des assurances complmentaires.
.

Points essentiels

Recommandations aux pharmaciens Les bonnes questions lors de la dlivrance dun mdicament de PMF : Pour qui ce mdicament ? Quels sont les symptmes ? a dure depuis quand ? Quels autres mdicaments prenez-vous (prend-il ou elle) ? Conduite tenir concernant lautomdication lors dune consultation mdicale Demander au patient sil prend un (des) mdicament(s) non prescrit(s). Se renseigner sur leur composition (bote, notice, pharmacien, fabricant). Vrier labsence de cumul de dose dun principe actif avec dautres mdicaments prescrits ou non. Apprcier les risques dinteraction mdicamenteuse.

Rfrences
[1] [2] [3] Bader JP. Rexions sur le bon usage du mdicament. Concours Md 1995;117(1839-42, 1912-4, 1980-2, 2049-51, 2113-7):1758-60. Bowen D. Nonprescription drug regulation in the United States. Drug Inf J 2000;34:323-7. Soller RW. The over-the-counter scientic/regulatory paradigm. Drug Inf J 1999;33:799-804. Ministre des Affaires Sociales et de la Solidarit. Avis du 27 mai 2005 aux fabricants concernant les demandes dautorisation de mise sur le march des mdicaments de prescription mdicale facultative. Bulletin Officiel n2005-8. Annonce n32. European Commission. A guideline on changing the classication for the supply of a medicinal product for human use. 2005. Hanser E. Surveillance des effets indsirables des mdicaments non prescrits. [thse de doctorat en mdecine], UER Pierre et Marie Curie, 2000.
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Risques de lautomdication
Le terme automdication a en France une connotation ngative. Le drame de la thalidomide commercialise hors prescription par les laboratoires Grunenthal en Allemagne est notre avis pour beaucoup dans cette image. Rappelons que dans tous les autres pays o elle tait commercialise avec prescription mdicale obligatoire, lincidence des accidents na pas t

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[5] [6]

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Ministre des Affaires Sociales et de la Solidarit. Mdicaments dautomdication.Avis aux fabricants concernant les demandes dautorisation de mise sur le march. Bulletin Officiel 91/9bis. [8] AESGP. France. In: Economic and legal framework for non prescription medicines. June; 2005. p. 160-79. [9] Cohen JP, Paquette C, Cairns CP. Switching prescription drugs to over the counter. BMJ 2005;330:39-41. [10] Laure P. Enqute sur les usagers de lautomdication : de la maladie la performance. Therapie 1998;53:127-35. [11] Blenkinsopp A, Bradley C. Patients, society and the increase in self medication. BMJ 1996;312:629-32. [12] Bond C, Bradley C. The interface between the community pharmacist and patients. BMJ 1996;312:758-60.

[13] THERA. Dictionnaire des mdicaments et des produits de parapharmacie. Paris: ditions du Vidal; 2005. [14] Vidal de lautomdication. Paris: ditions du Vidal; 2004. [15] Droz C, Guilbert JJ. Que sera le mdecin du patient de demain. Med Hyg (Geneve) 1998:2240-1. [16] Bouvier N, Trenque T, Gabriel R, Quereux C, Millart H. Risques iatrognes de lautomdication chez la femme enceinte. Presse Med 2001;30:37-40. [17] Leclerc C, DebasA, Bagheri H, Montastruc JL. propos dune enqute prospective systmatique de pharmacovigilance lofficine. Therapie 1996;51:563-4. [18] Honig PK, Gillepsie BK. Drug interactions between prescribed and over-the-counter medication. Drug Saf 1995;13:296-303.

A. Baumelou (alain.baumelou@psl.aphp.fr). Hpital Piti-Salptrire, dpartement Biospim (Sant Publique-Biostatistiques-Information Mdicale), 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. S. Lauraire. S. Tachot. AFSSAPS, 143-147, boulevard Anatole-France 93285 Saint-Denis cedex, France. M. Flachaire. AFIPA, 8, rue Saint-Sans 75015 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Baumelou A., Lauraire S., Tachot S., Flachaire M. Automdication. EMC (Elsevier SAS, Paris), Trait de Mdecine Akos, 1-0153, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

Arbres dcisionnels Iconographies supplmentaires Vidos / Animations Documents lgaux Information au patient Informations supplmentaires Autovaluations

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Croyances mdicamenteuses : aller contre ou faire avec

C Breton

a maladie, plus particulirement la maladie chronique, confronte chacun dentre nous la fragilit humaine de notre corps, mais aussi limaginaire de ce corps puisque nous sommes des tres parlants et dsirants, et enn aux inventions humaines et aux diffrentes thories mdicales qui ont t dcouvertes. Il sagit dun vritable nud de reprsentations que le mdicament va actualiser lors de sa prise, mais aussi de limaginaire de la ou des thories mdicales de chacun. La croyance actuelle est que nous serions des tres rationnels non modiables par le traumatisme de la maladie et donc quune explication claire suffirait liminer dautres croyances. Or, quest-ce quune croyance ? Cest souvent une capacit dillusion qui est une force, et qui trouve son origine dans la dtresse et la souffrance (Freud, Lavenir dune illusion). Le rapport la thrapeutique est inltr de croyances : - croyance mdicale qui centre le savoir sur le corps biologique ; - croyance en la toute-puissance de la pense qui permettrait de gurir ; - croyance en la nature qui serait toujours bonne ; - croyance en un objet thrapeutique tout-puissant ou au contraire destructeur. Mais nest-ce pas l ltymologie mme du mot pharmakon ( poison et remde ) que nos croyances actualisent ? Je pense quil est irrationnel, en mdecine, de ne pas couter chaque personne dans sa subjectivit, lorsquelle est prise dans le dsir de prescription et dans lhistoire de ce mdicament-l. Car cest oublier que lhomme nest pas un animal biologique, mme sil lest aussi, et que, en shumanisant dans le dsir, la parole, le manque et la souffrance, il revendique aussi sa place de sujet.

2003 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : croyance et dtresse, corps anatomique et corps imaginaire et symbolique, mdicament reprsentant le soin et la maladie.

Introduction
Le rapport de lhomme malade, mais aussi de tous les hommes, la mdecine et au mdicament fait partie intgrante de chaque culture. Cependant, la thrapeutique sadresse lhomme malade (cliniquement, radiologiquement, biologiquement) ou possiblement risque de maladie, cest--dire une personne pour qui se pose la question humaine par excellence de sa fragilit et donc de sa souffrance, voire de sa mort. Face cette souffrance, de tous les temps les hommes ont invent une thorie de la maladie et une rponse thrapeutique. La thorie actuelle est une thorie biologique. Lapplication de la science la mdecine a permis de prciser objectivement la qualit thrapeutique du mdicament. La maladie nest plus traite symboliquement (en extirpant le mal en faisant vomir, en purgeant, en scariant et en faisant saigner) mais objectivement en tudiant au laboratoire sur des animaux puis sur lhomme les causes de la maladie et les thrapeutiques, et en traitant directement dans lintimit du corps. Ces dcouvertes scientiques entranent beaucoup daffrontements. Entre le gurisseur

scientique et celui qui souffre, la rencontre est souvent difficile, car la rationalit apparente mdicale sopposent des croyances multiples qui reprennent parfois les thories anciennes ou en crent dautres. Ces thories sont aussi une faon de sopposer au tout biologique de lpistmologie mdicale actuelle (pistm : savoir ; logos : parole) et permettent souvent de rintroduire le corps imaginaire et symbolique, mais aussi de lutter par des croyances contre la souffrance de la maladie. couter ces croyances, cest aussi dcouvrir la complexit du rapport de tout un chacun au mdical, cest peut-tre aussi permettre des avances en mdecine, nous verrons pourquoi. Mais tout dabord, la question principale est : pourquoi tant de croyances en mdecine ?

Croyance et dtresse
La croyance est une force qui soppose la dtresse. Les tres humains que nous sommes doivent saffronter au manque que reprsente la maladie et la mort, et cest dans notre rapport au manque, constitutif de notre spcicit humaine, que sorganise notre tre psychique. Cest aussi dans son rapport la mort que se constitue une civilisation. Or, le lien de lhomme la maladie et la mort est de lordre du rel et, comme Freud nous la appris, dans tout rapport de lhomme au rel il est besoin dune mdiation imaginaire et symbolique. La question essentielle pour notre civilisation, dans le rapport de tout un chacun au mdical, est dinventer cette mdiation entre humains, car les dcouvertes thrapeutiques de notre sicle, qui ont permis parfois de gurir quelquun marqu par une mort proche, ont modi par l mme la base de la civilisation en refoulant en partie le divin dans le rapport au mdical. Mais quel tait le rle du divin dans la relation au mdical ? Il permettait un tiers dans cette relation car ctait lui qutait attribue la violence de la maladie et sa rsolution. Or, lhypothse de Freud est que lune des sources de lefficacit des religions rside dans leur capacit dillusion ; cest ainsi quil nomme la croyance. Lillusion, dit-il, nest

Pourquoi tant de croyances en mdecine ?

Les questions de vrits et croyances sont toujours trs prgnantes en mdecine, car la maladie pose avant tout le problme de la souffrance et de la mort.

s
1

1-0115 - Croyances mdicamenteuses : aller contre ou faire avec

pas lerreur ; elle nest pas fausse comme le dlire ; ce nest pas davantage une falsication, mais cest une force qui trouve son origine dans la dtresse infantile de labandon et de la souffrance. Cest dire que face la souffrance de la maladie, lillusion de thories multiples va tre sollicite pour prvenir le dsespoir de la confrontation cette souffrance.

Possibilit thrapeutique
Lexistence mme dune possibilit thrapeutique a des consquences souvent paradoxales. La place et lexistence dun objet thrapeutique ne sont pas toujours simples dans la relation mdecin-patient, comme la montr lhistoire rcente de lpidmie virus de limmunodcience humaine (VIH). En effet, labsence de thrapeutique au dbut de lpidmie a souvent permis la rintroduction de la parole dans lchange mdecin-patient, parole que lobjet thrapeutique souvent empche paradoxalement pour beaucoup. Je voudrais citer cet article qui est paru dans Libration du 27 octobre 1996 avec pour titre La trithrapie ronge le dialogue et citer la phrase de Daniel Deffert : Le risque existe que beaucoup de mdecins travers la prescription de mdicaments retrouvent le pouvoir de vie et de mort quils avaient tout juste vit du temps de leur impuissance . Cette phrase, mon avis, montre plusieurs choses : dune part, le dplacement opr sur les mdecins de la puissance ou impuissance de la thrapeutique, mais dautre part, et surtout, que la possibilit thrapeutique du savoir humain peut tre vcue comme une violence. Il est certain pour la psychanalyste que je suis que labsence dobjet thrapeutique dans la relation mdecin-patient, au dbut de lpidmie du VIH, a formidablement dvelopp la possibilit de la parole et de transfert, permettant une relation mdecin-patient qui tait en partie la mme que celle qua dcouverte la psychanalyse, puisque le transfert devenait alors un transfert de sentiment sans rapport lobjet qui est en prise directe sur le rel (du corps anatomique). Citons deux attitudes diffrentes : moi, jai une trs bonne relation aux mdecins parce que je pense que leur savoir et leurs dcouvertes, cest Dieu qui les leur a donn. Ils sont pour moi les messagers de Dieu. Cependant jajoute, comme il est dit dans le Coran, du miel (un mot gyptien) . Le patient suivant : Javais une excellente relation mon mdecin tant quil navait pas de mdicaments car je le sentais impuissant comme moi. Nous tions deux personnes fragiles. Depuis quil a des mdicaments, je ne peux plus le supporter parce que je me sens infrieur lui . Cest dire quel point la possibilit thrapeutique peut reprsenter la fragilit humaine.

au plus court vers un acte manqu, vers la rptition dun vnement traumatique ou quelques reprsentations imaginaires du dsir. Comme le disait si bien le psychanalyste Pierre Benot1 : aucune thorie de la mdecine qui ne fait pas sa part la vie secrte de lhomme malade et de son entourage de vivant et de mort nest viable, et une thorie qui ne fait pas leur part aux acquisitions des sciences biologiques positives et des effets objectifs des produits de leur laboratoire ne peut paratre que comme une aberration.

dieu ou des dieux qutait dvolue la responsabilit de la gurison, mais cest aussi travers un objet pour le corps que le divin tait sollicit pour agir. Or, depuis lapplication de la science la mdecine, cest le corps exclusivement biologique qui est tudi. Il faut souligner cependant que cest statistiquement que les bnces thrapeutiques sont tudis et que cest individuellement quils vont tre pris, avec toutes les incidences du mtabolisme personnel.

Porter la violence de la maladie

Auparavant attribue Dieu, la violence de la maladie est maintenant souvent dplace sur le mdecin qui la nomme ou le mdicament qui la soigne, ou encore le politique qui dcide. On peut dire que, en France, nous sommes passs de la thorie dAmbroise Par : je le pansais, Dieu le gurit la mdecine et les mdicaments se doivent de gurir . La violence de la maladie comme sa rsolution sont maintenant dplaces sur le mdecin et les mdicaments. Car depuis que les dcouvertes thrapeutiques ont permis de sauver un malade dune mort prochaine, et ceci non plus au nom de Dieu mais au nom de lhomme lui-mme, de son savoir, la violence de la maladie nest plus mdiatise par le religieux mais est devenue un fait de savoir humain. La question essentielle est de retrouver un tiers dans cette relation ; ce tiers ne peut tre que la spcicit humaine de la maladie et non pas le mdicament. Or, la thorie scientique de la mdecine a nglig avec un certain mpris la part de Dieu en thrapeutique elle a cru quil sagissait l de superstitions qui steindraient delles-mmes la lumire de la science et na donc absolument pas pens aux moyens dassurer la seule volution concevable, cest--dire le transfert de la part de Dieu sur la part de lHomme, moyennant quoi le transfert sest bien opr, mais en douce, et non sur lHomme mais bel et bien sur la thrapeutique et les mdecins (Pierre Benot, opus cit). Il ny a plus de tiers dans la relation mdecin-patient.

Corps biologique et corps humanis

De plus, enn, la thorie mdicale sapplique au corps biologique animal pourrait-on dire. Or, puisque nous sommes des tres parlants et dsirants, notre corps nous limaginons, labstrayons et le symbolisons. Le mdicament actuel nous relie certes ce corps biologique animal, mais en mme temps, puisquil est prescrit pour rsoudre une maladie, il nous relie aussi aux dcouvertes humaines, la souffrance, la vie, la mort, bref la spiritualit.

Fonctions des thrapeutiques

Lutter contre la maladie
Les thrapeutiques luttent contre la maladie de faon symbolique jusquau XIXe sicle, de faon objective lintrieur du corps humain depuis lapplication de la science la mdecine. En effet, les mdicaments proposs dans notre pays jusquau XIXe sicle taient avant tout des substances utilises pour leur effet rel et symbolique dextirpation du mal. On utilisait des substances capables de faire vomir, de purger ou encore la petite lance pour scarier et faire saigner, ce qui peut aussi voquer, voire mimer, la violence humaine, peut-tre plus familire que la violence de la maladie (une des principales revues mdicales se nomme The Lancet ). On utilisait aussi des lments de la nature qui mimaient la violence de la maladie : par leur nom, la thriaque , bte sauvage ; par leur forme, la thriaque , racine qui a une forme de tte de serpent, tait cense lutter contre les morsures de serpent ; mais la thriaque devint une panace , cest--dire capable de sopposer tous les maux, lorsque Nron t ajouter du poison cette substance. Or, ltymologie de pharmakon , nest-ce pas prcisment poison et remde ? Cest--dire qui runit ros et Thanatos dans le mme objet. Cest dire aussi lambivalence du rapport au mdicament. On utilisait, et on utilise encore, des lments voquant et runissant le divin et le corps en un mme objet : par lhostie et la transsubstantiation du corps du Christ, o il sagit de donner au corps humain un objet le reliant au sacr, ou encore lorsque lon prescrit des versets coraniques dissous dans un verre deau. Car, pour beaucoup, avant les russites thrapeutiques lies au savoir humain, ctait un

Politique, droit la sant et fantasme de toute-puissance mdicale

Deux grands vnements ont marqu la mdecine au cours de ce dernier sicle. Dune part, lapplication de la science la thrapeutique, permettant des dcouvertes fondamentales et des russites radicalement nouvelles, et, dautre part, la demande de soin et de recherche qui est adresse maintenant aussi aux gouvernements qui prennent des dcisions en sant publique. Cela change fondamentalement le rapport de lhomme la maladie et la mort. Cela change donc la civilisation. Nous sommes passs en mdecine dune position htronome (qui se soumet une puissance suprieure et antrieure) une position autonome et au droit la sant pour chaque individu. Cela pose lvidence des questions fondamentales lies lpistmologie mdicale et un type de socit. Je pense que la pense si souvent exprime : quelque part, il existe une thrapeutique cache laquelle les patients nont pas accs , montre bien la position clricale dans laquelle est mis parfois le savoir mdical, en place du grand Autre, dirait Lacan. Je pense, de plus, que cette position de toute-puissance imaginaire a peut-tre bien un lien avec cette expression : droit la sant , qui me semble tre de lordre du cauchemar messianique ; ce qui est diffrent du droit daccs aux soins . Que

Fragilit humaine
La maladie exprime par dnition la fragilit humaine ; cest dire lextrme ambivalence du rapport de tout un chacun la mdecine, au mdecin et au mdicament. La question est, face chaque patient, de rchir avec lui ses thories mdicales et son rapport avec la blessure de la maladie. En effet, le rapport la thorie mdicale et lobjet mdicament est investi de reprsentations, reprsentations souvent surdtermines. Cette surdtermination dessine lpistmologie intrieure o saffrontent dans le mme individu des processus de pense conformes aux exigences rationnelles, mais dautres aussi lant

(1) Pierre Benot. Chroniques mdicales dun psychanalyste. Collection Rivages, 1988 : 216 p.

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lon parle de droit laccs aux soins en en prenant la mesure et les dcisions de socit qui sensuivent, certes, mais parler de droit la sant me semble une position idologique excluant par l mme les personnes atteintes dune maladie chronique qui se devraient donc dtre guries et qui identie galement le savoir mdical, dans sa relativit, une faute de non-toute-puissance. Si lon pousse le raisonnement, le savoir mdical est en faute parfois de ne pas donner limmortalit.

Relativit du savoir en mdecine

Lapplication des sciences la mdecine a permis de dcouvrir des connaissances objectives et statistiquement vriables, et de mettre au point des thrapeutiques en fonction de ces connaissances. Ce qui est dit en mdecine de la vrit du savoir est centr sur le biologique. La mdecine parle avant tout de corps anatomique, animal pourrait-on dire. Mais notre corps fonctionne-t-il totalement comme celui dun animal ? Or, quavons-nous dcouvert aussi au XXe sicle ? Que lenfant, avant le langage, ne se dveloppait biologiquement et endocrinologiquement que si les nourritures tout fait objectives taient donnes dans un contexte relationnel et de parole qui permettait aussi que ces substances soient efficaces biologiquement. Cest ce quont montr les tudes de Spitz sur lhospitalisme, avec ses consquences (nanisme etc), mais cest aussi, aprs lacquisition de la parole, que les effets organiques de labandon relationnel ont t montrs, en particulier dans les orphelinats de Roumanie. La vrit en mdecine est-elle alors uniquement reprsente par le savoir sur le corps biologique animal ? Ou doit-on aussi tudier la part de lhumain dans le rapport au mdical ? Voire aussi tudier cette part dans les effets de la thrapeutique, bien au-del de ce que lon nomme psychosomatique ? Ne doit-on pas prendre en considration aussi les effets de la spcicit humaine du langage et de la reprsentation sur le corps ? Ny aurait-il pas en mdecine des vrits intriques encore dcouvrir ? Mais pour les dcouvrir, il faudrait aussi les chercher, en se mettant lcoute de chaque patient et de ses reprsentations, et en entendant son rapport aux thories mdicales comme spcique de lhumain. Car, parlant et disant je , notre rapport au mdical ne peut tre que subjectif, et un fait de subjectivit ne peut tre trait avec lappareil conceptuel qui permet de traiter une vrit objective. Ce que pose bien lnigme du placebo. Que peut-on en effet remarquer : que leffet placebo est souvent rduit un effet imaginaire de croyance, alors que les tudes montrent quil peut avoir aussi, certes pas dans toutes les maladies, un effet biologique objectif, ce qui pose normment de questions trs rarement abordes ; que leffet nocebo, qui nuit , de la reprsentarion du mdicament est souvent ignore, du grand public et des lgislateurs ; que les effets de la thrapeutique sont rarement tudis dans le quotidien de la vie et, au-del des effets de la substance, quels sont les effets du nom, de la forme, de la couleur, du got etc du mdicament sur les croyances dans les mdicaments ? Cest la part humaine lie au langage, la parole, au manque, la souffrance qui a t refoule et qui revient en force, par exemple dans la demande de

mdecine parallle, dite douce , demande qui est entendre comme revendication de la part humaine dans la thrapeutique. Comme le dit le psychanalyste Pierre Benot, humaniser la mdecine ne consiste pas se montrer humain avec les malades mais reconnatre ce quil y a de spciquement humain au sein mme des processus morbides dont ils sont affects . La question est que le biologique ne reprsente pas la vrit de ltre humain dans sa totalit, puisque la spcicit de ltre humain cest aussi sa subjectivit vcue dans la parole, le dsir et la souffrance, et quil y a actuellement deux tendances opposes : reprsenter lhumain par sa part exclusivement biologique, animale ou au contraire exclusivement subjective. La question quant aux croyances est souvent, pour les personnes atteintes comme pour les mdecins, de tenter de lier les deux. La question actuelle dans le rapport au mdicament vacille entre plusieurs positions : soit le mdicament est sollicit une place o il doit combler tous les manques, permettant par exemple la russite sociale ou intellectuelle, lexploit physique, voire abolissant la fragilit humaine, demande adresse ltat et la mdecine ; soit il existe, au contraire, un rejet du mdicament biologique vcu comme ayant refoul la part humaine, et une demande alors de mdecine parallle ou encore un fantasme de toute-puissance psychique qui annulerait la fragilit organique et son nigme. Mais il existe aussi une croyance en un tre humain prenant rationnellement un mdicament pour son corps biologique o la souffrance de la maladie et ses effets sont masqus, ou, lautre extrme, une croyance en la toute-puissance de la pense qui gurirait, liminant la ncessit dun mdicament, soit encore des croyances en des thories mdicales et des mdicaments sopposant aux thories biologiques proposes par la mdecine, cest la demande de mdecine parallle dite douce que lon voit de plus en plus prsente, ne serait-ce que dans les vitrines de pharmacie. Cest donc aussi une question de socit. Cest dire la ncessit de reconnatre publiquement la complexit du rapport au mdical. Cette complexit ne pourra tre dcouverte et, par l mme, enseigne que si elle est reconnue comme spciquement humaine. La tendance actuelle est donc desprer que lducation et linformation scientiques vont suffire liminer dautres croyances.

Confrontation des reprsentations

Information et partage du savoir
Lide que la prise du mdicament est avant tout lie sa valeur thrapeutique, la connaissance de cette valeur, et donc linformation adquate et la bonne relation mdecin-patient, est la plus communment exprime, certes. Cependant, les tudes montrent que ceux qui sont les plus informs quant aux mdicaments et leurs effets, je veux nommer les mdecins, sont ceux qui sont parmi les moins observants dune thrapeutique prescrite. Donc, lvidence, linformation ne suffit pas une bonne observance. Linformation scientique en mdecine est ltre par la subjectivit et si lon peut dire lpistmologie

intime de chaque personne qui la reoit. Le redoutable devoir du mdecin, de linrmire, du pharmacien, est dentendre et de communiquer avec la personne dans son tre spcique : cest cela lart mdical. Car parler de maladie et de mdicament, cest aussi parler de traumatisme et de blessure, qui entrane chez beaucoup de patients un processus de refoulement ou de dni. Ce nest pas de comprhension quil sagit souvent mais de processus de protection psychique. Quel mdecin na pas t confront un confrre malade ignorant tout de sa maladie ? Il faut savoir que lorsque le mdecin parle objectivement de la maladie ou des mdicaments cest subjectivement que cela va tre entendu. Il sagit souvent que le mdicament raconte une histoire au patient concidant avec son dsir de vie, de sens, voire sa position philosophique. La connaissance de cette complexit du rapport au mdicament est peu enseigne en mdecine en France, car la valeur de la thrapeutique est prcisment tudie en essayant dliminer la part humaine dans les tudes. Cependant, certaines personnes sont tout fait en accord avec les thories biologiques, elles prfrent acqurir un savoir mdical et parlent volontiers de ce savoir avec leur mdecin. Ces personnes intgrent des connaissances mdicales, ce qui leur permet de sapproprier ce savoir comme valeur humaine et leur donne parfois un sentiment de meilleure matrise et de moindre soumission passive. Elles paraissent alors parler techniquement de leur maladie avec leur mdecin, que cela dailleurs rconforte souvent, car la souffrance est ainsi masque. Ladhsion la thrapeutique est consciemment acquise et cest alors que les oublis ou la non-prise du mdicament sont souvent tus, peut-tre mme censurs, soit pour protger le mdecin de la souffrance, soit pour masquer un dfaut de rationalit. Les croyances autres ne sont pas exprimes, voire mme pas penses, car lirruption de la subjectivit est droutante voire blessante pour les deux protagonistes, et les oublis ou la non-prise sont alors rationaliss et non dchiffrs. Dautres patients qui demandent linformation ou qui lacquirent vivent leffet ngatif ventuel du mdicament, mme exceptionnel, comme trop traumatisant et psychiquement envahissant, et renoncent donc une thrapeutique qui aurait pu ne pas du tout tre toxique pour eux. En particulier, les patients anxieux ou hypocondriaques peuvent avoir une dcompensation psychique lorsque lon parle des effets secondaires. Linformation au patient dpend certes de la possibilit de comprhension et de la qualit de lexplication. Mais il faut savoir aussi que lorsque les mdecins parlent objectivement de la maladie et du mdicament, cest subjectivement que cela va tre entendu. La grande difficult de linformation en mdecine cest que celui qui la fait, cest--dire le mdecin, le pharmacien ou linrmire, a par l mme une thorie de la mdecine et du mdicament qui ne laisse pas toujours place lcoute du patient dans la complexit de son rapport au mdical et lobjet thrapeutique, car les dcouvertes objectives de notre sicle ont parfois fait oublier la part de subjectivit dans le rapport la thrapeutique. Je pense que, pour faire alliance avec le patient lors dune prescription, il faut la fois que le mdecin soit attentif ce quil dit et quil accepte peut-tre dtre en position de recherche avec le patient pour

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apprendre sa ou ses thories de la mdecine et du mdicament. Tout malade possde en effet un savoir sur son rapport au mdical et au mdicament. Cest ce savoir du malade quil est indispensable dcouter, tout en entendant la valeur constructive ou parfois destructrice pour chaque personne et en acceptant de renoncer lidal publiquement propos dtre en face dun sujet purement rationnel, transparent lui-mme, voulant son bien, acceptant les thories mdicales, ntant pas modi par le traumatisme que reprsente parfois linformation sur le mdicament et la blessure de sa maladie. Il sagit pour nous tous dentendre la blessure que reprsente aussi la maladie, et donc le mdicament et le mdecin lui-mme. Il sagit daccepter la rationalit de lirrationalit.

Ambivalence des rapports mdecin-patient-mdicament

Mais il reste une grande difficult : si le mdicament reprsente pour celui qui le prescrit le soin, pour le patient ce mme mdicament reprsente certes souvent le soin, mais aussi sa maladie, sa souffrance et le manque. Cest dire lambivalence du rapport mdecin-patient et de chacun des deux au mdicament. Ladhsion la prise de mdicament est lie certes la maladie et sa perception, la connaissance de la valeur thrapeutique du mdicament, la crainte ou au vcu de ses effets secondaires, au dsir de se soigner et de se soigner avec ce mdicament-l, cest--dire lpistmologie mdicale de chacun, et donc la complexit humaine, la souffrance, au savoir, au manque, aux reprsentations, la blessure de la maladie et lhistoire de chacun, bref ce qui nous spcie comme humain et qui est dplac sur cet objet mdicament, et sur le rapport au mdical. Cest ce rapport lobjet et aux multiples reprsentations dont il est le support que je vais tcher de transmettre. Cependant, il me semble que lart mdical ncessite lcoute de lhumain en vitant deux cueils opposs : la rduction de lhumain au biologique ou au psychique. Le rapport lobjet thrapeutique touche aussi au probjectal, et au ternaire de limaginaire et de la parole. Le mdicament en grec pharmakon veut dire poison et remde, ce qui exprime bien lambivalence de la thrapeutique qui allie ros et Thanatos. La question important est que pour beaucoup de patients, le mdicament chimique est identi Thanatos. Peut-on rintroduire une alliance avec ros ? Parfois, nous lavons dit, cest lacquisition du savoir mdical mais parfois aussi lexpression dune thorie mdicale autre, parfois cest lexpression du rapport lobjet mdicament et limage du corps du patient, parfois tout simplement lcoute de ce que pense et vit le patient de la thrapeutique qui permettent nouveau lalliance entre ros et Thanatos propos de la thrapeutique. Il sagit pour nous maintenant de dcouvrir les multiples faons doprer cette alliance. Cependant, pour quun objet soit accessible lanalyse, il ne suffit pas de lapercevoir, il faut encore quune thorie soit prte laccueillir (Franois Jacob2). Encore une fois, je le rpte, il sagit de rintroduire lhumain dans sa spcicit. Il me parat quun cadre dcoute de la

(2)

Franois Jacob. La logique du vivant : une histoire de lhrdit. Paris : Gallimard, 1976 : 352 p.

complexit du rapport au mdical est indispensable. Certains mdecins peuvent le proposer, dautres non. Lcoute psychanalytique, condition que le psychanalyste entende aussi le patient dans son rapport au mdical, peut tudier plus spciquement le rapport lobjet, et par l mme contribuer lart mdical que la biologie et la technique ont modi. Or, si lon coute les reprsentations des patients, ce sont ces trois corps, symbolique, rel et imaginaire, qui sont concerns lorsque lon parle de mdecine, et cela mme chez les mdecins : si on leur demande de dessiner leur cur, ils dessinent un cur la Peynet . Je citerai un patient : Une image terriante surgit lvocation du mot immunit , mle dun doute : de quelle immunit sagit-il ? De la mienne ou de limmunit en gnral ? Celle dont on parle dans la presse et ailleurs ? De fait, le mot immunit est assez nouveau dans mon vocabulaire, il y est entr de manire violente, immdiatement menaante. Lirruption de ce mot dans le quotidien de ma pense a provoqu un coma mental, limpossibilit de penser le sens de ce mot, seulement son enveloppe terriante. La quasi-obligation de me penser travers un mot dont je nentends que le sens morbide ou pas de sens du tout Quelque temps aprs, pendant la marche [donc au moment o il sent son corps vivant], un renversement sopre, il faut que je me rapproprie ce sens du mot immunit. Penser mon immunit mme menace dans toute la puissance secrte de sa signication, penser mon propre systme de dfense et damiti, le mot immunit commence trouver une place sympathique dans ma pense. Je commence mintresser dune autre manire mes mdicaments. Cest dire quel point lorsquun mdecin emploie des mots qui concernent le corps et son fonctionnement, cest bien sr subjectivement que cette information est entendue. Car cest la position personnelle par rapport au traumatisme, au narcissisme, limage du corps et ses reprsentations, la frustration, lhistoire personnelle etc qui va ltrer linformation. La relation mdecin-patient est certes importante pour rationaliser la prescription, expliquer et partager le savoir sur la thrapeutique et, donc, souvent permettre ladhsion du patient la thrapeutique. Le dsir du mdecin que le patient se soigne est parfois trs porteur pour le patient, parfois, au contraire, il est mis ou il se met une place fantasmatique de matre insupportable. De plus, par son ordonnance et par son savoir, le mdecin est souvent imaginairement plac du ct du matre. Cest cette place de matre quil se doit de questionner. Mais ce quil pense de la thrapeutique, sa culpabilit ventuelle ne pas gurir, son dsir dtre mdecin, tout cela et bien dautres choses bien sr, sont exprims par ses mots et ses attitudes. Cest dire que la relation mdecin-patient dpend certes de la structure psychique de ces deux personnes. Mais la rencontre de chacun des deux autour de lobjet thrapeutique dpend aussi de leur(s) propre(s) thorie(s) mdicale(s), ce qui fait partie de lhistoire consciente et inconsciente de chacun des deux protagonistes. Il me semble que cest aussi de lordre du fantasme de toute-puissance mdicale dimaginer que chaque mdecin est mme dentendre chaque patient dans sa complexit humaine. La rencontre entre ces deux personnes est aussi la rencontre entre deux inconscients, pas toujours compatibles,

dautant que cest le mdecin qui nomme la fragilit humaine, et cette fragilit-l rend souvent cette rencontre impossible. Il nen reste pas moins que, porteur de la nomination de latteinte, il est porteur de souffrance et donc si souvent identi lagresseur. La mme attitude dun mdecin peut tre adquate avec un patient et inadquate avec le patient suivant. La mdecine reste un art difficile. Le mdecin lui-mme a aussi un rapport subjectif la maladie et aux mdicaments, trs rarement voqu et labor. Son rapport aux mdicaments et donc lhistoire rcente du savoir, sa position par rapport aux recherches et la thrapeutique inuencent sa relation aux patients. Il mapparat que souvent certains mdecins sidentient au traitement et la gurison ou la non-gurison du patient. Certains mmes sont culpabiliss de ne pas gurir la mort. Cest dire lextrme tension de la relation la non-observance du patient. Mais je pense aussi que les mdecins ont se dfendre de la violence de leur savoir, et de la violence de la technicisation et de la biologisation que la mdecine induit. Cela peut les amener une position dfensive de toute-puissance imaginaire, car prdire la mort au nom du savoir humain, cest souvent en tre comptable, voire responsable (je rappelle que dans les sicles prcdents on excutait les porteurs de mauvaises nouvelles). Et la technique isole souvent le mdecin du patient. Enn, biologiser la maladie, cest dshumaniser lhomme. On ne peut en effet parler uniquement objectivement de quelque chose qui touche la subjectivit de ltre humain. Cest une position clricale (Pierre Benot), cest--dire de toute-puissance. Je suis trs frappe ce propos de la solitude dans laquelle ont t mis les mdecins, tant de la part des philosophes que des psychanalystes. Beaucoup certes accompagnent le malade dans ses rapports la maladie et aux mdicaments, acceptant les difficults tout en soutenant la pulsion de vie. Cependant, certains mdecins entendent le subjectif en le rduisant de lirrationnel et se dfendent par l mme de lhumain en mdecine. Comme me le disait rcemment un mdecin : moi, je fais de la mdecine pure (du sujet ?) . Les psychanalystes ont peu ou pas travaill sur le rapport lobjet mdicament puisque la psychanalyse sest constitue autour du renoncement cet objet et, pourtant, la place de cet objet mdicament est certainement entendre aussi psychanalytiquement, ce qui pourrait contribuer lart mdical. Cependant, il mapparat que labsence de thorisation sur le statut de lobjet mdicament peut tre entendue comme un symptme de la thorie psychanalytique.

Pour une pistmologie mdicale

Ce qui me parat donc important est de rtablir la part de lhumain dans la thrapeutique et dans la prescription, dentendre la place du dsir la fois du soignant et du soign, et pourquoi pas dtudier la part de la personne dans leffet thrapeutique, y compris objectif. Il nest pas question de psychologiser leffet de la thrapeutique, il est question de redonner lhomme la place de sa parole, de son dsir, dans toute la complexit de son rapport au mdical. Lcoute et lattention portes aux patients concernant leur rapport au mdical et aux mdicaments permettent certains patients de saisir les dfenses quils ont opposes aux thories

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scientiques ou psychiques et de se confronter leur rapport au manque tre actualis par la maladie, parfois dtablir une alliance avec le mdical, parfois au contraire contre le mdical tout en se confortant comme sujet. Les dcouvertes de notre sicle ont fait basculer pour beaucoup toute thrapeutique dans un devoir gurir ; beaucoup de patients auront donc se confronter une frustration, un renoncement qui ncessite de repenser le soin. Il faut donc souvent tout un travail extrmement complexe et variable dlaboration qui ncessite du temps. On ne peut quobserver que souvent, dans les mdias, les progrs thrapeutiques sont prsents comme quasi miraculeux. Les procs rcents ont bien montr quel point le fantasme de toute-puissance mdicale pouvait mme faire lobjet de jurisprudence. Ainsi, sagissant de maladies nosocomiales, les juristes ont invent l homme strile , exigeant des mdecins une obligation de rsultat. Or, la pratique mdicale montre lvidence quil sagit beaucoup plus souvent de soins que de gurison. Nous lavons dit, la relation mdecin-patient est marque par une relation de chacun des deux lobjet thrapeutique et la thorie mdicale. Cest une longue histoire qui prcde de beaucoup les dcouvertes biologiques et a aussi sans doute un lien avec dune part la constitution de lobjet dans la toute petite enfance et, dautre part, ce qui spcie lhumain, cest--dire le monde ternaire de limaginaire et du symbolique par la parole. Je pense quil faut aller au-del de la thorie de Balint qui a identi le mdecin la thrapeutique et rintroduire dans les recherches le rapport de chacun la thorie mdicale et la constitution pour lui de lobjet interne. Le dsir de se soigner implique au minimum le dsir de prendre soin de soi, davoir une conscience de la maladie et daccepter ce mdicament-l. Le dsir de se soigner ncessite aussi de se confronter au dsir de vivre. Il faut dire que lannonce de la maladie, souvent nomme uniquement biologiquement et non ressentie, est un choc qui entrane dailleurs souvent un coma mental, et une impossibilit de penser et dentendre les mots qui sont dits. Se soigner avec ce mdicament-l implique une adhsion la thorie mdicale. Or, les mdecines sont toujours symboliques et souvent, chez une mme personne, plusieurs thories se superposent ou alternent.

mdicament est alors vcu comme un lment destructeur de leur quilibre psychosomatique et souvent ils expriment que le terme lutter, si souvent employ, leur donne une ide de leur valeur et de leur force et nest pas compatible avec lexpression tre sous thrapeutique , qui les met en position passive psychiquement. Laggravation biologique devient parfois pour eux la preuve de leur faiblesse psychique et le mdicament reprsentant alors cette faiblesse psychique est rejet en tant que tel. Je pense que le terme psychosomatisant est souvent extrmement gnant, car souvent vcu comme opposant force psychique et force somatique. La question est de rintroduire le lien entre les deux et surtout linstance tierce de limaginaire, permettre aussi un espace de jeu dans cette articulation psychique somatique, comme il sagit souvent de lier nouveau pulsion de vie et pulsion de mort. On demande aux malades de lutter, certes pour dvelopper leur force de vie ; ne pas confondre cela, toutefois, avec un fantasme de toute-puissance psychique gurissant le somatique, ce qui serait un fantasme obsessionel de toute-puissance de la pense. Il sagit de reconnatre que les liens entre psychique et somatique sont de lordre de lnigme couter, certes, tout en sachant quune part chappe ncessairement lhomme, son savoir et ses constructions objectivantes.

Sens de maladie
Beaucoup aussi cherchent un sens leur maladie, sens minemment constructif pour eux, mais parfois aussi alinant car touchant la culpabilit psychologisante de la maladie. Le livre de Fritz Zorn, Mars3, en est un bel exemple. La question est l extrmement difficile, car il sagit la fois de reconnatre cette construction souvent essentielle pour la personne, mais souvent aussi reprsentant de lhistoire de notre socit et de la culpabilisation, personnelle ou projete sur lautre, de latteinte. Maladie et faute sont encore bien souvent lies. Dailleurs, ne parle-t-on pas souvent de la maladie injuste ; cela voudrait-il dire quil y a des maladies justes ?...

devant quelquun qui peut lentendre et le respecter, qui permet souvent cette alliance entre deux ou plusieurs thories. Ils prennent alors, parfois, des objets (mdicament, ou rituel, ou plantes, crs par les multiples thories), ce qui leur permet de se situer dans leur culture et dans leur tre actuel. Je voudrais citer l une patiente : Je viens de Hati. Dans mon pays, on prend plus des tisanes, des dcoctions que des mdicaments ; cest quelque chose de doux, que lon prend naturellement. Jai besoin de cet hritage transmis de gnration en gnration. Il y a de la violence dans la rationalit occidentale. Jai limpression quil y a une sorte dalination, que je moublie, que je me livre linconnu de la science. Nanmoins, je reconnais le bien-fond de la science et je veux jouir du confort relatif quelle peut proposer. Cest une douleur dans ma famille de parler de mdicaments. Les plantes par contre, il y a une connivence entre elles et nous : cest notre famille, un berceau, une autre mre. Le mdicament cest drastique, cest la peur, si je ne les prends pas, je vais mourir. Le mdicament, cest cette bouteille qui est en verre et qui peut se casser, si jamais elle tombe. Et puis, on doit les avaler. Cest une forme de violence, ce nest pas naturel ; et puis il y a la tyrannie de la dose. Il faut contrler, pas une goutte de plus, pas une goutte de moins. Je manie le danger. Ce que jai peut me tuer. Le mdicament peut me tuer. La plante est peut-tre aussi un danger, mais je suis dans une sorte de batitude inconsciente, comme un bb. Vous savez, le mdicament, ce serait comme le monde du pre, une contrainte, la loi, la sentence. Mais au fond, cest vrai. Je suis ne dun pre et dune mre ; et puis jtudie. Il faudrait que jallie les deux, les mdicaments et les plantes .

Thories biologiques
Certains patients (cf supra) sont tout fait daccord avec les thories biologiques et prfrent parler du savoir thorique avec leur mdecin. Ils intgrent les connaissances mdicales dans un rapport didentication et de dsir de savoir, ce qui leur permet de se rapproprier le savoir comme valeur humaine et non comme traumatisme, vitant ainsi leffet dintrusion de ce savoir et lui donnant souvent une place subjective, par exemple la valeur des dcouvertes humaines. Certains patients se sont mis avec les chercheurs en position de chercheurs et ils paraissent parler techniquement de leur maladie avec le mdecin, ce qui nempche jamais que leur position subjective peut faire irruption leur insu, ce quils constatent en sinterrogeant sur les conditions de loubli du mdicament. Leurs connaissances permettent, parfois, de soulager leur relation au monde mdical, attnuant un sentiment de fragilit et de soumission. Croire en lefficacit de la thrapeutique et son bnce est certes fondamental. Lamlioration la fois clinique ou biologique est essentielle, et reste le support principal de ladhsion la thrapeutique et de lacceptation des frustrations imposes. Cependant, certains malades sont aussi confronts labsence de paralllisme entre clinique et examen biologique. Un bien-tre physique peut concider avec des examens biologiques qui saggravent, ou, au

Autres thories
De multiples autres thories de la maladie sont souvent exprimes. Ce qui a t dit dans lenfance de la mdecine, le statut de la maladie dans la famille, rapparat. Beaucoup de patients retrouvent en parlant les thories de leur enfance, les thories de leur culture. La difficult pour eux est que, pris entre deux cultures, deux thories, ou plus, et touchs trs profondment par une maladie vcue comme grave, ils ont besoin de retrouver leurs racines, leurs origines. Les deux thories sont parfois vcues comme incompatibles ; or cest souvent lalliance entre les deux thories quils ont besoin dexprimer et de reprer. Il leur est souvent ncessaire de pouvoir retrouver les thories de leur enfance, de les exprimer, tout en ajoutant une autre thorie, celle que les mdecins leur proposent. Cest la formulation des thories de leur culture dorigine ou denfance,

Rapport la maladie et aux diffrentes thories mdicales

tre cobaye
Ce terme, si souvent employ, nest-ce pas une faon de nommer que la recherche scientique sintresse dabord la part animale de lhomme, mme si on lui demande son accord, et que les recherches actuelles sont uniquement biologiques et ne sintressent pas la part humaine ?

Thories ou fantasmes psychosomatisants

Beaucoup expriment que, pour eux, prendre un mdicament ce serait sopposer leur force psychique et signer leur dfaillance psychique. Le

(3)

Fritz Zorn. Mars. Paris : Gallimard, 1982.

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contraire, un malaise physique concide avec une amlioration des examens biologiques. Que privilgier alors ? Il sagit aussi daccepter le soin et donc de renoncer lidal de gurison. Il est extrmement douloureux pour certains patients de constater, chez eux, une nonamlioration, ce qui redouble la frustration et souvent la culpabilit. Et un des grands dangers actuels est didentier non-amlioration et non-observance, ce qui, lorsque cest vrai, ncessite une respectueuse laboration de ses causes. Ce qui mapparat aussi, cest que beaucoup de patients me disent parler facilement avec moi, qui ne prescris pas, de leur difficult dobservance. Ils nen parlent pas, me disent-ils, avec leur mdecin pour ne pas tre vcus comme mauvais patients et aussi pour protger ce mdecin-l.

li aux dcouvertes humaines, agissant contre la vie elle-mme. Nest-ce pas aussi exprimer lambivalence de la thrapeutique ? Que dire aussi du terme chimiothrapie rserv aux traitements du cancer ? Il est rarement parl de biochimie (de chimie de la vie) et certains patients dcouvrent que le mdicament est certes, la fois synthtis articiellement, mais aussi mis au point en fonction des connaissances biologiques, cest--dire que la chimie est galement luvre dans leur corps et donc les concerne comme tres vivants.

Mdicament au quotidien
Dpression et anxit La dpression et lanxit sont des obstacles majeurs la prise de mdicaments et la croyance en leur efficacit. Pour avoir envie de se soigner et de se soigner avec ces mdicaments-l, il faut dabord pouvoir anticiper un mieux-tre. Ceci ncessite de la part du mdecin dentendre et de prendre en compte avant toute chose la dpression et lanxit. Oralit Prendre un mdicament par la bouche touche loralit. Beaucoup de patients me parlent du got des mdicaments ou de la modication de leur got, avec parfois le dsir ou le besoin de modier leur alimentation. Dailleurs, trs souvent, lannonce dune maladie grave, beaucoup de personnes atteintes voquent leur dsir de modier leur alimentation pour avoir, je cite, une alimentation saine et protectrice . Dans le cas du VIH, ce qui apparat cest que la frustration du got renvoie, chez beaucoup, la frustration sexuelle lie la maladie et sa possible transmissibilit ; les modications du got sont vcues comme ractualisant une frustration fondamentale et insupportable ; cest pour cela quun travail sur le got serait important, mais encore certains patients se sentent dans lobligation de dsinvestir loralit pour pouvoir accepter le mdicament, comme sil fallait sopposer ses pulsions. Horaires Ils bouleversent souvent le rythme quotidien et le rapport au temps. Il faut aussi se questionner sur lventuelle rigidit impose par ces horaires, peut-tre aussi lie langoisse du mdecin et aux relativits des connaissances. Pouvoir prendre un mdicament cest pouvoir aussi, certes, avoir une intgration quotidienne qui permet de se situer dans le temps prsent et venir, ce qui est, chez beaucoup de patients sans domicile ou trs dmunis, quasi impossible. Le dbut de la thrapeutique impose un temps dorganisation et souvent les oublis sont particulirement importants la premire semaine ou lors de modications de la vie quotidienne, voyages etc. La ncessit dune consultation dans la semaine qui suit le dbut de la thrapeutique est souvent manifeste. Rupture du secret Lannonce dune atteinte somatique bouleverse lide de lintimit touchant un double secret, rupture du secret de ce qui se passe dans le corps, rupture du secret du futur.

Rapport lobjet mdicament

Nature du mdicament
Certains patients sont demble contre la thrapeutique ; ils estiment que les dcouvertes scientiques humaines bouleversent lordre du monde et de la nature. Pour eux, les dcouvertes sont rejeter, car sopposant la nature, qui est toujours bonne, dailleurs. Ces dcouvertes reprsentent pour eux une violence faite lordre du monde et sont comme telles dangereuses. Ces personnes sont opposes aux vaccins, aux antibiotiques et voquent souvent la rduction de lhomme sa part animale, biologique, technique, excluant sa part humaine dans les thrapeutiques actuelles. Souvent, ils demandent des mdecines douces ou parallles, la mdecine tant identie une violence et Thanatos. Cependant, parlant de leur thorie mdicale, certains dcouvrent quils peuvent prendre en compte la thorie biologique sans liminer la part humaine et font alors alliance entre ros et Thanatos, situant ros du ct des mdecines parallles et Thanatos du ct des mdecines biologiques. Mettant en acte lthymologie mme du mot pharmakon : soigner et dtruire. Cest le dveloppement et lcoute de leurs thories qui permettent parfois lacceptation de cette alliance. Cest dire quel point lcoute des thories mdicales propres chaque sujet est aussi importante. Beaucoup parlent aussi de mdicaments chimiques. Nest-elle pas trop dangereuse cette thrapeutique chimique ? alors quune thrapeutique naturelle est souvent vcue comme douce. Ce qui est voqu l, nest-ce pas la place du savoir humain ? Ce savoir humain viendrait occuper l la place de la violence de la maladie, violence qui est ainsi par dplacement attribue lobjet thrapeutique. Mais aussi, ce qui est reproch la chimie ne serait-ce pas un reproche adress lhomme : de soccuper objectivement de gurison et de prendre ainsi la place qui, jusqu prsent, dans toutes les civilisations, tait attribue un dieu ou des dieux ? Il faut dire que les premiers mdicaments dcouverts, vraiment efficaces, les antibiotiques (ce qui tymologiquement veut dire contre la vie ) ont peut-tre par leur nom mme redoubl ce malaise

Le mdicament est lobjet qui risque de ractualiser cette double rupture du secret. Il faut savoir que lexistence dun jardin secret est si ncessaire que son ventuelle violation dclenche un naufrage irrmdiable partir de quoi tout lunivers dun sujet bascule parfois dans la psychose (Jacques Durandeaux). Beaucoup de patients parlent et vivent douloureusement le mdicament comme ractualisant la violence de latteinte de ce secret. Ce secret est entendre comme rapport lintimit, parfois, certes, surdtermin par la culpabilit de certaines maladies. Mais on peut remarquer aussi la confusion actuelle dans notre socit entre intimit et faute de non-dit. Il est illusoire de prescrire un mdicament garder au rfrigrateur si la personne na pas parl, ceux qui partagent sa vie, de sa maladie. Comme il est illusoire de prescrire un mdicament prendre au milieu du repas ceux pour qui ce mdicament dvoile la maladie aux collgues du travail. Pour certains, il sagit, dabord, de pouvoir faire en sorte que le djeuner ou le dner soit possible.

Dpendance
La dpendance au mdicament, si souvent exprime comme peur de la dpendance, renvoie galement dans mon coute une autre dpendance, celle de la relation lautre, dont la personne a t parfois frustre du fait de la maladie, mais aussi parfois la peur de la dpendance relationnelle, ou encore lide dune dpendance aux mdicaments vie, projetant dans le futur les connaissances thrapeutiques actuelles sans imaginer les progrs thrapeutiques.

Soumission
La soumission lordonnance (bien exprime par le terme tre sous thrapeutique ) est parfois vcue comme une soumission l ordre mdical ; certes, la bonne rencontre entre mdecin et patient est ici particulirement importante, mais, l encore, souvent, cest lide dune soumission qui est insupportable. Et beaucoup de patients dcouvrent en parlant que cest cette ide de soumission qui empche la prise de mdicament, le terme ordonnance renvoyant souvent lide de soumission passive. Dans ce cas, le travail de connaissance et dappropriation du savoir est particulirement important, car rintroduisant la volont et la dcision de la personne, et lalliance avec le mdecin et la thorie mdicale. Cependant, certains patients auront besoin pour se sentir actifs de modier en partie les doses ou dajouter une autre thrapeutique. Les termes ordonnance, compliance, observance, expriment aussi un rapport au matre, parfois soulageant, parfois anihilant la personne.

Signiants lis lobjet-mdicament

Nom
Cet objet a une forme, un got, un nom, un nombre et des effets secondaires annoncs ou parfois vcus. Son nom est un signiant qui a parfois des effets de signi, ce qui est souvent ignor. Le nom qui voque tout dabord la maladie, par exemple dans latteinte par le VIH Retroviry. Les mdecins et les laboratoires qui ont choisi ce nom lont choisi en fonction de ce quil reprsentait pour

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les mdecins et les chercheurs, et de ce contre quoi il lutte. Mais nest-ce pas oublier que, pour le patient, le signiant de ce mot peut voquer dautres signis : rtro derrire, vie la vie, vir le sexe masculin, de mme Vidext, ex, vie, vider, se vider, et que dire de Hividt, le lit vide, livide, tre livide etc. Ont-ils oubli, ces dcideurs de laboratoires, que nous tions des tres de parole ? Mais non, puisque prcisment les noms du mdicament voquent le nom du laboratoire, ou quils choisissent ce nom en fonction dune identit avec ce que le mdicament soigne ; ce sont les patients, comme tres parlants en dehors de leur maladie, qui sont oublis. Pourtant, il faut remarquer que les mdecins et les chercheurs de laboratoire sont sensibles au nom, dans ses effets de signiant et de signi, puisque, par exemple, lorsquils font une recherche commune entre la France et la Grande-Bretagne, ils intitulent le projet Concorde (que je sache, ils nont pas choisi de lappeler Discorde ). Quest-ce quvoque ce mot ? lvidence une concorde, cest--dire saccorder , mais il voque galement lavion, la cration de lavion et la puissance. Cest dire que parlant de la recherche entre mdecins, lvocation du nom dun projet dans son rapport au signiant et au signi est bien voqu et pourtant, lorsquil sagit du nom dun mdicament sadressant un patient, ce qui est seulement marqu, cest le nom de la maladie VIH. Je pense quoublier le patient dans sa vie est quelque chose de grave et quil y a une rexion faire sur les effets de noms, qui poussent, en tout cas dans mon coute, certains patients ne pas pouvoir prendre le mdicament dont le nom actualise chaque prise ses effets de signi, dautant plus marquants quinconscients. Comme tumeurs voque tu meurs et morphine voque mort ne . La couleur est parfois voque, mais cest surtout linscription du nom du mdicament qui touche aussi au secret de la maladie. Lodeur, la forme, accentuent parfois la difficult davaler. Le nombre est souvent voqu et certainement surdtermin. Comme me le disait un patient, je ne compte pas les bouches que javale, mais je compte le nombre de mdicaments, mme si je les avale en une seule bouche .

Effets secondaires
Les effets secondaires grvent, parfois, quand ils existent, la vie quotidienne du patient et obligent un choix trs douloureux entre lacceptation de ces effets secondaires malgr tout (puisque la thrapeutique est bnque) et le renoncement au traitement. Parfois, lexprience de nauses ou de vomissements peut par la suite dclencher ces mmes symptmes la seule vue du mdicament. Certains effets secondaires sont peut-tre dus la crainte et aux reprsentations lies la nomination de ces effets secondaires. Mais certaines nauses ou vomissements ou diarrhes ne seraient-ils pas des quivalents de lextirpation du mal ? De plus, il ne faut pas oublier que des placebos peuvent dclencher nauses, vomissements, douleurs abdominales, cphales, vertiges par leur effet nocebo, si rarement voqu. Quels sont les effets placebo/nocebo dun mdicament pharmacologiquement actif et ayant une histoire ? Quelle est lorigine de leffet nocebo dun placebo ? Leffet placebo/nocebo dun mdicament nest peut-tre pas rductible un effet de croyance, mais plutt un effet dhistoire, et li la complexit de ltre parlant et dsirant dans son lien au biologique et sa souffrance, ou encore la ncessit dun objet pour le corps qui rtablirait une compltude atteinte par lide de la maladie : ce qui lie le mdicament lobjet transitionnel. Il sagit de faire concider de faon acceptable lhistoire du mdicament et lhistoire du rapport au mdical et au savoir mdical du patient.

de son fonctionnement, est exprime, souvent en chiffres, qui sont souvent surdtermins. Combien de patients sont ravis ou dsesprs lors dune modication inme des T4 ou de la charge virale !

Objet transitionnel et objet phallique

Jai souvent entendu, en analyse, lvocation de lobjet transitionnel partir de lvocation du mdicament et cest au moment o cet objet transitionnel tait voqu que le mdicament pouvait tre accept comme rparateur de lintgrit corporelle. Le mdicament dans une maladie grave touche la structure archaque de la personne et lobjet thrapeutique, sur lequel se condensent tant de reprsentations, est accept ou rejet en fonction de ces reprsentations. Parfois, dailleurs, le mdicament a plus un statut dobjet phallique. Je citerais ce propos un mdecin qui, rcemment allant faire une confrence, ma dit quil avait pris un mdicament et quil stait immdiatement senti trs puissant (il sagissait dun cardiotonique). En effet, le mdicament pour beaucoup est vcu comme un objet permettant toutes les puissances, intellectuelles, physiques ou autres. Cest cela un objet phallique. Il suffit de regarder les devantures de pharmacie qui proposent la rsolution de tous les manques.

Rle des mdias

Les mdias ont une position difficile et privilgient souvent le scoop, mme si beaucoup de journalistes ont appris la nuance, ils permettent parfois une information et donc une augmentation du savoir . Mais cest dans les mdias tout particulirement que lon voit lambivalence des non-mdecins vis--vis de la mdecine, qui a sans doute exist de tout temps et qui est fortement accentue lpoque actuelle , dit Pierre Benot. Je citerai aussi Pierre Kneip : On saperoit que ce sont des reprsentations, faonnes et diffuses par les mdias, qui prvalent toujours dans le grand public au point de constituer lobstacle majeur de suivi mdical. Les personnes concernes ont du mal cause de ces images violentes vouloir se soigner. Ils parlaient des images de signature sur le corps . Au total, comment faire une information scientique dans les mdias ? Je crois quil est ncessaire davoir une rexion sur la thorie de la thrapeutique, cest--dire une rexion pistmologique pour ne pas cautionner une position clricale de la mdecine. Clricale, cest--dire religieuse ou idologique, car est religieuse ou idologique toute dmarche qui prtend prendre en compte un fait de subjectivit et donc de dsir au nom du savoir de lAutre, prtendument incarn dans cet autre quest le clerc (Pierre Benot). Pour cela, il faut certes reconnatre lacquis de la biologie, mais ne pas rduire lhomme comme tre parlant et dsirant sa biologie, ne pas nier la complexit humaine et la souffrance humaine.

Image du corps (au sens classique)

La nomination de la maladie a souvent entran une altration de lide du corps. Cette altration est une superposition de reprsentations. Le mdicament va l tre associ soit une rparation de cette image, soit une destruction supplmentaire. Prendre un mdicament lors dune atteinte uniquement nomme biologiquement, sans perception de cette atteinte, ncessite de croire dans la biologie et dans le savoir mdical. De croire non seulement la thrapeutique et dtre convaincu que cette thrapeutique est bnque malgr ses effets secondaires. Or, ses effets bnques sont aussi jugs pour la plupart en fonction des critres biologiques et non damliorations cliniques. Prendre un mdicament lorsquun malade peroit une gne physique que le mdicament amliore est diffrent de prendre un mdicament lorsque la vie quotidienne est facile et que le mdicament dclenche des effets secondaires parfois confondus avec une aggravation de la maladie. Beaucoup de patients disent prendre beaucoup plus facilement la thrapeutique lorsquils ont vcu une atteinte qui a donn une ralit la maladie. Laltration de lide du corps est trs lie aux reprsentations ; par exemple dans le cas de latteinte par le VIH, les mdias reprsentent le virus par une image de bombe qui touche lide de lintgrit corporelle. Les examens complmentaires sont aussi parfois vcus comme une intrusion, en particulier le fond dil et limagerie par rsonance magntique crbrale, et la reprsentation du corps, en tout cas

Notice
La notice o sont inscrits tous les effets secondaires, mis sur le mme plan, est par l mme un faux-vrai. Certes, linformation du patient est ncessaire, mais se doit dtre accompagne dune explication du mdecin dans une relation interhumaine ; il nen reste pas moins que les crits restent et que la multiplicit de ces effets secondaires est inscrite en une seule personne . Si un effet secondaire est apparu une fois sur un millier de prescriptions, voire plus, il est reu dans cette inscription comme personnellement possible. Les notices sont vcues dune faon tout fait variable. Certains, voyant crite la multiplicit des effets secondaires possibles, situent le mdicament comme aussi puissant que la maladie et peuvent par l mme laccepter. Dautres sont effrays par le nombre deffets secondaires possibles et renoncent la thrapeutique par crainte dune destruction supplmentaire deux-mmes.

Conclusion
Chacun dentre nous a un rapport la mdecine et lobjet mdicament qui est de lordre de lpistmologie. Il me semble ncessaire de dvelopper plusieurs domaines de rexion et de recherche du ct :

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des patients, pour permettre de dvelopper une formulation et une rexion sur ce quils pensent de la thrapeutique ; des laboratoires, pour travailler la forme, le got des mdicaments, ce qui nest pas drisoire ; il me semble aussi ncessaire de travailler sur les notices etc ; des mdecins, qui pourraient entendre, autant que faire se peut, les croyances comme spciques de la personne humaine dans sa complexit et non comme fragilit insupportable ; des psys , qui pourraient travailler sur le rapport lobjet mdicament, mais aussi sur le rapport au mdical et lobjet comme constitutif du sujet ; des mdias, qui ont une responsabilit en sant publique. Ce travail sur la complexit du rapport au mdicament et sur les croyances me semble largement dcouvrir. Je terminerai en citant un entretien : Quand jouvre le rfrigrateur, jai limpression de sentir lodeur du mdicament, comme si javais une mmoire olfactive, mon yaourt va se

transformer en mdicament, je ne pourrai pas lavaler, cest le blocage total. Cinq minutes aprs, je peux retourner et manger le yaourt. En fait, cest comme si je voulais et ne voulais pas des mdicaments. Avec vous je peux penser, car vous ne prenez pas partie pour ou contre les mdicaments. Cest comme si vous ntiez pas une personne. Cela me permet de penser. Avec le Dr. C., je sens son dsir que je me soigne, a maide peut-tre mais pas me soigner. Je ne veux rien recevoir. Certes, jaccepte le mdicament contre le cancer car je suis passif, on me perfuse, et puis, ces mdicaments ont d tre dcouverts par des femmes. Je ne veux pas avaler des mdicaments contre le VIH, je serais actif, je ne veux pas. En fait, je suis double. Cette maladie, je sais, et avec autant de force je me rends compte que je ne sais pas. Cest impossible que a tombe sur moi. Jai pris conscience cette semaine de a. Jarrive pas me dire malade. Je ressens rien, et je nai rien. Et je ne veux pas changer de vie. Cest plusieurs choses, ces mdicaments. Trs terre terre : les horaires qui signient une perte de libert mobligent prendre conscience que jai un problme srieux. Un peu tuer tous mes rves. Par exemple avant je passais devant une vitrine Jet Tours , je comptais pas partir, mais je pouvais en rver. Maintenant, jai limpression quil

ny a plus de voyage possible. Je rends cette maladie coupable de mempcher de rver et puis je refuse tout ce qui peut me mettre en position de recevoir. Je ne veux que donner, je donne mes frres, mon pre, a me donne une valeur. Recevoir, je ne peux pas. Surtout recevoir dun homme. Je suis sr que ce sont des hommes qui ont dcouvert ces mdicaments. Dun ct, jimagine quil faut limiter mes activits, prendre des jus de fruits, des lgumes, des brocolis anticancreux. Cest le dplaisir mme, a me casse les pieds. Cest dj la mort de la vie. Je suis double. Accepter les mdicaments, cest accepter mon homosexualit, la contamination et le hasard. Accepter de perdre la matrise, accepter de se soumettre, de se perdre. Ne pas accepter, cest aussi se perdre. Mais dans la vie, il faudrait dabord que je sois sr de ma valeur. Ce patient a accept les mdicaments quand il a quitt son mdecin femme pour tre suivi par un mdecin homme, dont il a accept les mdicaments comme quivalent sexuel. Cependant, cest le mdecin qui est intrigu et perplexe, car ce patient prsente rapidement les effets secondaires parmi les plus graves lors de chaque prescription.

Catherine Breton : Psychanaliste. Service Pr Caulin, hpital Lariboisire - Paris. 11, rue de lAqueduc, 75010 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : C Breton. Croyances mdicamenteuses : aller contre ou faire avec. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 1-0115, 2003, 8 p

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Effets indsirables, pharmacovigilance

C Soubri, M Jasson

l nexiste pas de mdicament sans effets indsirables. Toute prescription comporte un risque.

Elsevier, Paris.

Introduction
Ces effets indsirables sont plus ou moins frquents et plus ou moins gnants. Selon leur acceptabilit pour le malade et leur gravit, ils conduisent : un inconfort, plus ou moins ressenti selon les sujets et le bnce peru ; une observance irrgulire ; des consultations supplmentaires ou des hospitalisations pour leur diagnostic, leur surveillance ou leur traitement ; des arrts de traitement ; des squelles, pour le patient ou sa descendance, voire des dcs. Cest dire que pour toute prescription mdicamenteuse, chez un patient donn, on sintresse la balance bnce-risque, lacceptabilit dun risque dpendant de limportance du bnce espr, de mme que lestimation de lintrt du traitement dpend de la contrepartie en gne ou en risque. Cette balance, pour un mdicament donn, tient : au mdicament ; au mdecin, qui a la responsabilit du choix du produit et des modalits de prescription, de la surveillance, et du diagnostic prcoce dun effet indsirable ; au malade, parce que lacceptabilit dun risque est quelque chose de trs individuel.

effet membranaire ou cellulaire autre) et que cette action primaire a dautres manifestations, ventuellement indsirables, dans dautres tissus ou dautres organes (exemple : effet anticholinergique, recherch sur la vessie, gnant sur le systme nerveux central). Quand le mdicament a plusieurs actions et proprits, en dehors de celle(s) quon dsire (ou ses produits de transformation) ; les mdicaments trs slectifs sont lexception. Quand le mdicament contenant parmi ses constituants un produit qui nest pas strictement identique un constituant de lorganisme peut induire une raction immunoallergique, susceptible datteindre un ou plusieurs tissus (ou organes). Quand larrt brutal du mdicament est suivi de symptmes de rebond ou de sevrage, et que le mdicament est pris de faon irrgulire.

Le risque mdicamenteux est fonction non seulement du mdicament, mais aussi de la faon dont il est prescrit, pris, et surveill.

nest pas la mme pour chacun ; elle tient son histoire, sa personnalit, son mode de vie, son ge, ses dsirs, etc. Le prescripteur ne possde quexceptionnellement tous les lments pour le prvoir. Il lui faut donc souvent tenter den discuter avec le malade quil va traiter. Au plan collectif, lacceptabilit dun risque peut tre value de faons diverses : en argent ou en temps, temps dhospitalisation, journes de travail ou dautonomie perdues, traitement de squelles, etc. Un mdicament qui est sur le march a t jug comme ayant un risque acceptable pour la collectivit compte tenu de son bnce. Cependant, il se peut que la dcouverte ultrieure dun effet indsirable et de ses facteurs de risque modie ce jugement, au moins pour ceux des sujets prsentant un de ces facteurs de risque ; le mdicament fera alors lobjet dune prcaution demploi, ou, au maximum, peut tre retir du march.

Quels signes voquent une tiologie mdicamenteuse ?

Les pathologies mdicamenteuses ont-elles des particularits cliniques ? Aucune. Une pathologie mdicamenteuse est plus habituellement bilatrale mais elle peut souvent dbuter sous une forme unilatrale. Toute pathologie connue est susceptible davoir une origine mdicamenteuse. Il y a 15 ans, on ne pensait pas quil puisse exister des syndromes de Guillain-Barr mdicamenteux, lexception de ceux survenant aprs une vaccination, on en a trouv depuis ; on ne pensait pas quun mdicament pris par voie gnrale puisse induire une toux, on en connat maintenant ; les exemples sont lgions. Mais, selon les types de pathologie et les caractristiques du patient, une mme tiologie mdicamenteuse peut tre au tout premier rang, ou bien au contraire au tout dernier des causes possibles. Le rle de linhibiteur de lenzyme de conversion doit tre voqu moins vite devant une toux survenant en hiver chez un homme gros fumeur que chez une femme jeune qui ne fume pas. De mme, devant une hpatite cytolytique, la recherche dune cause mdicamenteuse est

Risque acceptable ?
Lacceptabilit dun risque peut tre une problmatique individuelle, ou une problmatique collective. En tout premier lieu, elle dpend de sa contrepartie, soulagement mineur ou gurison dune pathologie susceptible en elle-mme dentraner une morbidit ou une mortalit. viter des risques inacceptables , cest en premier lieu, prescrire bon escient. Au plan individuel, lapparition dune symptomatologie ou dune pathologie due un traitement qui devait apporter une amlioration ltat du malade, apparat rarement acceptable ; a fortiori si la nouvelle pathologie est plus gnante ou plus grave que celle quon cherchait amliorer, ou si elle tait vitable par des mesures de prvention simples et sans risque . Lacceptabilit dun effet indsirable est trs individuelle. La faon dont un symptme est ressenti

Pourquoi les mdicaments ont-ils des effets indsirables ?

Essentiellement parce quil est rare quon dispose dun mdicament qui ne fasse que ce quon veut, l o on le veut et avec lintensit instantane dsire, mme aprs avoir t prescrit de faon tout fait approprie, et pris par le malade exactement comme prvu.
Elsevier, Paris

Un effet indsirable peut survenir

Quand leffet recherch lui-mme devient indsirable, si on dpasse un certain niveau. Quand leffet recherch est la consquence dune action primaire (stimulation dun rcepteur donn,

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immdiate chez un sujet g sdentaire, alors quelle ne viendra quaprs lvocation des causes virales, chez un sujet plus jeune et voyageur.

tude chronologique fine

Une des bases sous-estime du diagnostic
Le diagnostic deffet indsirable se fait en utilisant trois types dlments. s Lanalyse de la probabilit des autres causes habituelles de ce type de pathologie, selon les rsultats des examens ventuellement pratiqus, positifs ou ngatifs ; autrement dit, cest trs souvent un diagnostic dexclusion. s La probabilit a priori quun sujet trait par ce mdicament prsente un tel vnement, si on la connat ; cependant, savoir que il y a dj des cas publis nest pas synonyme de ce cas, parce quil est analogue aux cas publis avec ce traitement doit donc tre d au traitement . s La relation temporelle entre la ou les prise(s) mdicamenteuse(s) et lvnement intercurrent chronologie. En ralit, dans la dmarche diagnostique, cest la premire tape. Lanalyse de la chronologie des vnements, dterminante, doit tre faite demble, avec la prcision ncessaire : par exemple, il faut connatre non pas les prescriptions reues par le malade, mais ce quil a rellement pris (combien, quand..).

soit dans le mme dlai que la premire fois et avec la mme intensit, si le mcanisme est toxique ou pharmacologique (et que les facteurs associs sont les mmes) ; soit plus rapidement (et plus intensment), si le mcanisme est immunoallergique.

Comment minimiser les risques ?

La premire tape consiste videmment choisir le traitement prsentant le moindre risque pour un patient donn pour un niveau defficacit donn. Ceci suppose de bien connatre les contre-indications et les prcautions demploi des mdicaments que lon peut utiliser mais aussi, et cela nest pas le plus facile, le malade, pour juger sil fait partie des malades risque , cest dire si lutilisation de ce mdicamenteux fait courir plus de risques que la moyenne. Linterrogatoire du malade doit donc tre complet et comprendre tant les traitements antrieurs et la faon dont ils ont t pris et supports que la recherche de caractristiques particulires : anomalies gntiques, maladies associes et leurs traitements, perturbations des fonctions dlimination ou de transformation, etc. Dans la mesure o lobservance irrgulire peut parfois induire des risques supplmentaires, notamment en ce qui concerne les risques immunoallergiques, plus frquents en cas de prises discontinues, ou des signes de sevrage, lors des arrts brutaux, il est trs important en cours de traitement de demander au patient sil arrive prendre rgulirement ou non son traitement ; si la rponse est ngative, cela peut conduire soit chercher comment viter ces interruptions, soit changer pour un traitement ayant moins de risques en cas de prise irrgulire. Enn, la plupart des effets indsirables mdicamenteux sont moins graves si le traitement est arrt ds les premiers signes. Selon les mdicaments et les patients, il faut donc soit une surveillance rgulire clinique ou biologique, soit prvenir le patient que, devant la survenue de certains signes, il devra suivre des consignes prvues lavance (modier ou arrter le traitement, faire un bilan particulier, appeler le mdecin...).

Cependant, le risque nest pas distribu uniformment sur tout malade potentiel, ce qui conduit certaines prcautions demploi ou contre-indications ; celles-ci identient parfois des sous-groupes chez qui certains des risques sont levs ou plus graves. Certains effets indsirables graves ne peuvent tre prvus chez lanimal. En gnral, ils ne surviennent que chez une minorit de sujets qui, pour des raisons probablement gntiques, seront les seuls fabriquer en quantit suffisante le mtabolite toxique, ou immunogne. Si ces minorits taient importantes, on verrait apparatre ces effets graves avant la mise sur le march, et sauf pour des traitements difficilement remplaables, cela conduirait ne pas les commercialiser. Une exception toutefois : les risques infectieux en particulier dans le cadre des mdicaments drivs du sang, au cas o la matire premire, souvent issue de nombreux donneurs, contiendrait un agent infectant qui nait pas t limin par les procds dinactivation, par exemple un agent encore inconnu...

Que sait-on des effets indsirables dun mdicament ?

Les tudes faites avant la mise sur le march portent sur des groupes relativement homognes de patients, le plus souvent des hommes, nayant dans la mesure du possible quune seule pathologie et donc pas trop de traitements associs, en dehors des tranches dges extrmes (de 18 70 ans le plus souvent), le mdicament ntant administr que pour une dure limite. Par ailleurs il est souvent tudi dans un environnement hospitalier, ce qui peut empcher de dtecter certains effets (exemple : une phototoxicit). Enn, la gravit des effets peut tre sous-estime, les malades faisant lobjet dune surveillance systmatique, ventuellement quotidienne lhpital, qui permet darrter le mdicament au premier soupon, ainsi, par exemple, un mdicament peut ne donner quune lvation des transaminases pendant la priode des essais et induire des hpatites cliniques dans son utilisation ultrieure habituelle , cest--dire avec une surveillance bien moindre. Ce quon connat lors de la mise sur le march, ce sont seulement les effets immdiats, frquents (suprieurs 1 %), sur certains types de malades.

Dlai de survenue
Lorsquon recherche la date de dbut de traitement et quon la confronte la date de dbut de leffet indsirable (si on arrive en dnir le dbut, ce qui peut se rvler difficile) on se rend trs souvent compte que le mdicament que lon souponnait initialement na t pris quaprs le dbut de leffet, ce qui linnocente. Lorsque ce dlai est tabli, on peut rchir en terme de logique biologique et mdicale. Ainsi certains effets peuvent-ils trs logiquement survenir aprs un dlai de prise bref, alors que dautres demandent une exposition prolonge.

Dlai de rgression aprs larrt ventuel

Lorsquon est en situation de rchir la relation entre un vnement mdical pass, mal expliqu et une ou plusieurs prise(s) mdicamenteuse(s), on est amen l encore vrier de faon ne quel a t le dernier jour de prise de chacun des mdicaments, et quand lvnement a commenc rgresser. Selon le type dvnement considr, on peut trouver que le dlai observ est tout fait logique et compatible ou au contraire trs peu plausible. Ainsi, une agranulocytose, lie un blocage mdullaire haut situ ne peut pas rgresser ds le lendemain de larrt dun mdicament, alors que si la lyse est priphrique, cest envisageable.

Pourquoi les effets indsirables graves sont-ils rares ?

Lorsque un effet toxique peut tre prvu partir de donnes observes chez lanimal avec une marge entre les doses utiles et les doses toxiques troite, on ne met le mdicament sur le march que si en moyenne, les effets toxiques semblent acceptables par rapport aux bnces escompts. Cette acceptabilit est juge en fonction des autres traitements dj sur le march ou en dveloppement pour cette mme pathologie. Cest dire qu priori un mdicament qui prsente des risques frquents et graves nest commercialis que dans les domaines o lon ne dispose pas dalternative.

Ce quon ne sait pas ncessairement

Effet sur des malades rarement rencontrs ou traits
Mme aprs des annes de commercialisation, certains types de malades auront t trs peu traits par un mdicament : ainsi les femmes enceintes, les personnes trs ges... On peut donc rester avec des inconnues importantes dans certains sous-groupes. Rappelons que si un traitement a t administr n sujets, dans des conditions donnes, et na jamais

Dlai de rcidive aprs une rintroduction

Si la rintroduction se fait aux mmes doses que la premire fois, selon le mcanisme suppos de leffet observ, on sattendra voir survenir la rcidive :

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induit un phnomne X, on peut seulement affirmer, au risque 5 %, que lincidence relle du phnomne X (ventuellement) induit par ce mdicament sera certainement plus rare que 1 pour n/3. Ainsi, un mdicament qui naurait t donn qu 200 sujets ayant un lupus, ou une porphyrie, ou seulement 300 fois pendant une dure de plus de 1 an, ou seulement 300 fois dans le cadre dune association particulire ou... pourrait parfaitement induire dans ces cadres particuliers un effet gravissime une frquence de 1 %, mme si cet effet na jamais t observ jusque-l.

Effet de traitements prolongs, ou effet retard des mdicaments

Dans la mesure o, le temps passant, les traitements se font de plus en plus longs, il est possible quapparaissent des effets gnants qui nexistaient pas lors de traitements plus brefs, tudis lors de la mise sur le march. Par ailleurs, on ne pense jamais facilement rattacher un vnement un traitement qui nest plus prsent. Aussi, la dtection des effets retards est-elle...trs tardive. Enn, au fur et mesure de la vie dun mdicament, ses conditions de prescription peuvent changer (doses, coprescription...) et les donnes obtenues dans des conditions de prescriptions diffrentes ne sappliquent pas ncessairement.

peut se trouver en conit dintrt , ce qui peut parfois lempcher dagir aussi rapidement quune structure de Sant publique. Dans les pays latins, comme la France, o la dclaration des effets graves ou imprvus observs est obligatoire (dcrets des 10 avril 1980, 29 mai 1984, 7 mars 1995 et 6 mai 1995), dclaration obligatoire nest pas ressentie par tous les mdecins comme impliquant une obligation absolue ; on a donc organis le systme public de recueil des notications, en y mettant une structure intermdiaire conviviale et incitative, entre les mdecins noticateurs et lAgence du mdicament centralisatrice : il sagit de centres rgionaux de pharmacovigilance qui sont en mme temps des centres de renseignements sur le mdicament. Ceux-ci sont organiss en rseau, et communiquent en permanence avec lAgence du mdicament. Les praticiens ayant un correspondant dans ces centres leur signalent plus volontiers les observations troublantes, aprs avoir obtenu des renseignements sur les mdicaments quils souponnent ; les notications sont retransmises rapidement lAgence du mdicament, (comme le sont les observations qui ont transit par une structure industrielle). Les observations obtenues de cette faon sont plus toffes, donc plus utiles.

sances de formation continue ; ils ont aussi pour mission la recherche dans ce domaine, et sont prts collaborer avec tous les demandeurs sur ce thme.

Notification des effets indsirables graves ou imprvus

Comment procder ?

En France, lobligation de dclaration concerne les effets graves ou imprvus, adjectifs dnis par des textes : imprvu = non mentionn dans le rsum des caractristiques du produit (notice Vidal) ; grave = susceptible de mettre la vie en danger, provoquant ou prolongeant lhospitalisation, entranant une incapacit ou une invalidit, voire mortel.

Pharmacovigilance et tudes pidmiologiques

Dans la mesure o on ne peut pas attendre que des dizaines de milliers de patients aient t traits pour mettre un mdicament sur le march, ni attendre que les patients aient t suivis sur des dures trs prolonges, et o de toutes faons, toute tude modie les conditions de prescription et la surveillance, il faut tudier les risques rels des mdicaments dans les conditions o ils sont utiliss, aprs la mise sur le march. Partant de lide que dans les annes 1960, on aurait pu viter une partie de lpidmie de phocomlies dues au thalidomide (mdicament utilis lpoque comme hypnotique) si les premiers cas avaient t rassembls en un mme lieu, les anglosaxons ont dcid de demander chaque prescripteur de notier tout vnement imprvu ou grave qui lintriguerait, une structure centralisatrice, an que celle-ci puisse tre rapidement alerte par la multiplicit ou la gravit des signalements lui arrivant, et quelle puisse prendre, si ncessaire, des mesures de protection adquates. Cest le principe mme de tout systme national de pharmacovigilance. La centralisation par le seul fabricant prsente un double inconvnient : devant un effet indsirable, on hsite souvent entre plusieurs mdicaments suspects mais on ne dclare pas lobservation plusieurs fabricants ; une part de linformation contenue dans lobservation va donc toujours tre perdue ; par ailleurs, un fabricant confront un problme grave

Une tape supplmentaire sest ajoute rcemment tout en haut de la pyramide, lAgence Europenne du mdicament, transformant en partie le rle des Agences nationales en celui dun centre transmetteur rgional .

Une observation de pharmacovigilance, cest tout simplement la description des lments dont on dispose en rapport avec le patient concern, les caractristiques du patient, les lments cliniques, avec les diverses causes de lvnement qui ont pu tre cartes sil y en a, et les traitements prsents lors du dbut des troubles, avec leur date de dbut et leur date de n. Rien ninterdit un mdecin de la rdiger sur papier blanc mme si, pour faciliter les choses, un imprim a t conu cet effet, dont tout centre de pharmacovigilance dispose et quil est prt envoyer tout mdecin demandeur. Dailleurs, aprs une question concernant un effet indsirable, la plupart des centres en envoie un au mdecin.. Le systme a plusieurs objectifs : dtecter lexistence deffets mconnus survenant dans les conditions relles demploi du mdicament ; mettre en vidence (si cest possible) les facteurs de risque, car on peut parfois faire disparatre un effet en cessant de prescrire le mdicament des individus particuliers ou en modiant la faon de prescrire ; dtecter dventuelles modications de frquence.

Attentes du mdecin dun CRPV

Il existe en France 31 centres rgionaux de pharmacovigilance (CRPV) dont les numros de tlphone gurent dans les premires pages du dictionnaire Vidal. Ainsi tout mdecin, pharmacien, inrmire, sage-femme peut passer un coup de l un mdecin de ces centres pour discuter dun patient pour lequel on cherche le traitement moindre risque, compte tenu de ses particularits, ou pour discuter dune observation o un mdicament pourrait tre souponn dtre lorigine dun effet indsirable. Il pourra ainsi savoir si des observations analogues ont dj t observes par dautres ( condition quelles aient t noties...), quelles aient fait lobjet dune publication ou aient t simplement signales. Ces centres disposent dune bonne documentation sur les effets indsirables mdicamenteux et ont un accs permanent la banque nationale des notications de pharmacovigilance. Ils disposent aussi dun personnel (en nombre rduit) capable de discuter et dinterprter cette information. Ils ont en plus de leur activit dexpertise et dalerte en Sant publique pour mission, dinformer sur les effets indsirables et la pharmacovigilance et, comme tels, ils participent ( la demande) des

tudes pidmiologiques
Les donnes de pharmacovigilance permettent parfois dapprocher des limites infrieures de frquence, en faisant un certain nombre dhypothses. Si on dsire obtenir des chiffres exacts , on fait appel aux tudes systmatiques, dpidmiologie. Deux grandes mthodes sont utilisables pour tudier les effets indsirables : la cohorte, ou ltude cas-tmoins.

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La cohorte consiste en un suivi dun groupe (ou de plusieurs) partir du moment o il se trouve expos, la recherche dun ou de quelques types dvnements dnis quon pourra compter, et rapporter au nombre dexposs. Les comparaisons ventuelles devront prendre en compte que les sujets traits ou traits autrement ne sont pas tirs au sort, puisquon utilise des donnes dobservation. Ce type dtude est parfois dvi de son but par certains industriels, qui peuvent ny chercher quune faon dobtenir de la part de nombreux mdecins quils prescrivent le mdicament X sous prtexte de le surveiller , en ralit pour leur faire crire et donc connatre le nom du mdicament. Ltude cas-tmoins, linverse, tudie des sujets prsentant dj lvnement mdical auquel on sintresse (traits ou non) et recherche le niveau dexposition au mdicament (dont on pense quil pourrait induire lvnement), et on va comparer ce niveau dexposition celui dun autre groupe

(tmoins, ne prsentant pas lvnement mdical en question) bien slectionn. On pourra estimer des risques relatifs de prsenter lvnement sous traitement, par rapport son absence ou par rapport un autre traitement. L encore, il ne faudra pas oublier dans linterprtation des chiffres obtenus labsence de randomisation, autrement dit quun risque plus important sous mdicament A par rapport B peut signier que A induit plus souvent le phnomne que B, ou bien que les sujets traits par A sont plus souvent atteints, mais peut-tre parce que la forme ou la gravit de la maladie habituellement traite par A induit un plus grand risque de prsenter leffet, indpendamment du traitement. Si leffet auquel on sintresse est assez frquent, ltude de cohorte est possible. En revanche, pour ltude dvnements rares, ltude cas-tmoins est plus raliste, si les ventes de

ce mdicament dans la population laquelle on sintresse ne sont pas trop faibles..

Conclusion
Le gnraliste, qui connat en principe lensemble des traitements pris par ses patients, est particulirement sollicit pour participer activement la pharmacovigilance, seul moyen de dtection rapide dvnements inattendus ou dvaluation grossire de modications de frquence ; il sera de plus en plus recherch pour participer des tudes visant apprcier la prsence, la frquence ou labsence dvnements dnis, dont on peut craindre lapparition pour un mdicament donn ; il importe que le mdecin sassure que ces tudes sont menes srieusement, avec un objectif clair et un protocole adquat, et quil ne sagit pas de promotion dguise.

Martine Jasson : Mdecin-attach. Claudine Soubri : Matre de confrence universitaire, praticien hospitalier. service de pharmacologie clinique, hpital Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lhpital, 75661 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : C Soubri et M Jasson. Effets indsirables, pharmacovigilance. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 1-0140, 1998, 4 p

Rfrences
[1] Anonymous. Bonnes pratiques de pharmacovigilance. Saint-Denis : Agence du mdicament, 1994 [2] Begaud B et al. Organisation et rsultats de la pharmacovigilance en France. Revue de Sante Publique 1994 ; 42 : 416-423 [3] Bnichou C. Guide pratique de pharmacovigilance. Paris : Pradel, 1992

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Essais cliniques des mdicaments

M Molinier-Jasson, P Lechat

oute substance chimique destine devenir un mdicament doit obligatoirement passer par un certain nombre dtapes quasi incontournables : tudes in vitro, chez lanimal, chez lhomme ; chaque tape tant conditionne par la prcdente. Au terme de ce long parcours, cette substance chimique obtiendra peut-tre une autorisation de mise sur le march (AMM), elle deviendra alors un mdicament part entire.
Elsevier, Paris.

Devenir un mdicament

animaux. Cependant, aucune tude de toxicit animale dpassant 6 mois nest exige, mme si la dure dadministration prvue au cours de lessai clinique est plus longue.

Phase III
Cette phase est la phase cl du dveloppement dun mdicament en terme de preuve defficacit. Son but est de prouver lefficacit de la substance teste et den cerner les effets indsirables les plus frquents (ventuellement de raliser des tudes dinteraction). Les tudes sont ralises dans une population de malades varie, htrogne, aussi proche que possible des malades qui seront amens recevoir le mdicament par la suite, pendant une priode souvent prolonge, sur des effectifs importants.

La premire administration lhomme dune substance suppose que lon dispose de suffisamment dlments pour penser quelle sera ventuellement utile et quelle est a priori sans risque majeur prvisible une dose quil faut pouvoir estimer. Tous ces lments sont apports par les prrequis.

Diffrentes phases des essais cliniques

Schmatiquement, on a coutume de distinguer quatre phases dans le plan de dveloppement dun mdicament. Elles ne reprsentent quun code conventionnel permettant de situer rapidement le niveau davancement de la molcule. Il nexiste pas de dnition exacte de chacune de ces phases, des nuances pouvant apparatre selon les auteurs. Par exemple, une recherche peut tre considre comme une phase II pour certains auteurs, alors que dautres la considrent comme une phase III.

Prrequis
Il sagit de lensemble des tudes in vitro et in vivo ncessaires et indispensables pour autoriser le passage dune substance lhomme. Les recommandations officielles imposent au minimum : une tude de pharmacodynamie animale (effet de la substance chez lanimal pouvant faire esprer une activit thrapeutique chez lhomme) ; la recherche dune ventuelle gnotoxicit de la molcule ; des tudes de pharmacocintique animale ; des tudes de toxicologie animale aigu et chronique ; des tudes de fertilit et de reproduction dans certains cas. Mme si ces tudes semblent relever du domaine trs spcialis des toxicologues, il faut garder lesprit quelles permettent de calculer la premire dose administrer chez lhomme, et que dans la monographie du Vidal , pour des molcules de nouvelles classes chimiques, ce sera la seule information disponible concernant la grossesse. Les diffrentes phases se succdent dans un ordre chronologique. Les tudes dune nouvelle phase ne peuvent, en principe, tre ralises quaprs analyse des rsultats des phases antrieures, mais galement condition que les prrequis soient complts. En effet, la dure dadministration dune substance chez lhomme est limite par la dure des tudes ralises chez lanimal. On ne peut exposer lhomme un mdicament plus longtemps que ne lont t les

Phase IV
Ce sont toutes les tudes ralises aprs commercialisation dun mdicament dans les indications de lAMM. Ces tudes permettent de rechercher des effets indsirables, les facteurs de risque susceptibles de modier lefficacit de la substance ou de dclencher un effet indsirable, de connatre lobservance, de comparer plusieurs mdicaments dans des conditions naturelles dutilisation... Elles sadressent aux malades prsentant la pathologie pour laquelle le mdicament est indiqu. Ce sont souvent des tudes trs grande chelle.

Phase I
Ce sont les premires administrations lhomme, le plus souvent si le prol toxicologique de la molcule lautorise, des sujets sains volontaires, plus rarement des malades. Lobjectif principal des tudes de phase I est avant tout la tolrance de la substance (tolrance en dose unique, tolrance de doses rptes avec escalade et recherche de dose maximale tolre), les tudes de pharmacocintique (devenir du mdicament dans lorganisme), ventuellement de pharmacodynamie (effet du mdicament sur lorganisme). Cette premire tape nest jamais une recherche defficacit.

Mthodologie des essais cliniques

Phase II
Aprs les premires tudes de tolrance chez le sujet sain volontaire, on peut passer aux tudes chez le malade. Limites un nombre restreint de sujets, elles sadressent un groupe homogne de malades minutieusement slectionns. Elles sont en gnral relativement courtes (infrieures 3 mois). Le but de ces tudes est dobtenir des donnes de tolrance chez le malade, couples aux premires recherches defficacit (recherche dindication, recherche de dose efficace). Des dosages du mdicament sont souvent pratiqus ce stade.

Tout essai clinique doit avoir un objectif clair et prcis, reposant sur un justicatif scientique suffisant. Les moyens mis en uvre pour la ralisation de lessai doivent tre en mesure dapporter la rponse la question pose, dans le respect des rgles de lthique. Nul essai ne peut tre envisag sans cette condition.

Elsevier, Paris

Objectif dun essai

Lobjectif dun essai clinique doit tre dni avant de le dbuter. Les critres dvaluation doivent tre prcis et objectifs. Lefficacit dun mdicament peut

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tre value par le pourcentage de sujets rpondeurs, dnis par des critres prcis (quantitatifs et qualicatifs) ou bien par leffet moyen sur lensemble des sujets. Pour un antipileptique, par exemple, sagit-il du nombre de sujets nayant plus de crises, ou bien de la diminution du nombre de crises sur lensemble des sujets ? Si dans les deux cas lobjectif est le mme cest--dire, prouver lefficacit de lantipileptique, le critre de jugement peut tre trs diffrent dune tude lautre.

normales an de limiter au maximum les risques et, en cas deffets indsirables, avoir des sujets susceptibles de rcuprer rapidement. Les volontaires sains constituent par ailleurs un groupe homogne, nous lavons vu, recherch pour certaines tudes.

Aveugle
Les effets thrapeutiques ou indsirables dun mdicament tiennent non seulement au principe actif, mais galement au contexte (au pouvoir de persuasion du mdecin, la conance du sujet dans la substance, linquitude vis--vis de la forme administre...). Le jugement de linvestigateur ne peut pas tre objectif sil connat la rpartition des traitements. Une partie de leffet thrapeutique est lie leffet placebo, une partie de leffet indsirable leffet nocebo. Lidal est dobtenir quaucun des acteurs de la recherche ne sache quel sujet a pris quelle substance. On dit alors que ltude est ralise en aveugle (ou en insu). On parle de double aveugle (ou double insu) quand ni linvestigateur, ni le sujet ne connaissent lidentit du mdicament quils reoivent, de simple aveugle (ou insu) quand seul lun des deux, en gnral le sujet, ignore lidentit de la substance. An de respecter laveugle, il faudra que les traitements soient indiscernables. On a alors recours des modications de forme des substances, ou bien des placebos. On peut tre par exemple amen donner dans un groupe le traitement A et le placebo du traitement B, et dans lautre groupe le traitement B et le placebo du traitement A. Laveugle nest pas toujours facile garantir, les effets pharmacologiques ou indsirables de certains principes actifs pouvant les rendre facilement identiables. Par exemple, dans une tude b t a b l o q u e u r v e r s u s p l a c e b o , l e s eff e t s bradycardisants de la molcule active permettront didentier rapidement les personnes sous traitement actif.

Plan exprimental
s Les tudes contrles, cest--dire comparatives par rapport un groupe dit contrle ou tmoin , sont actuellement la panace des tudes. Elles supposent, par dnition, plusieurs groupes de sujets. On distingue schmatiquement plusieurs types de comparaisons : les comparaisons de plusieurs molcules, ou schmas dadministration entre eux chez les mmes sujets, ou bien les comparaisons de groupes de sujets diffrents. Elles sont ralises en situation exprimentale , a priori.

Critres dinclusion : quel sujet pour quel essai ?

Limportance des critres dinclusion ne peut se comprendre que si lon a lesprit la notion de variabilit interindividuelle. Au cours des premires phases dtude dun mdicament, on essaie de reprer les effets pharmacodynamiques de la molcule tudie. Ces effets sont a priori reproductibles dans les mmes conditions dutilisation. Si la population tudie prsente des diffrences trop importantes, les effets propres de la molcule risquent dtre noys au milieu dune multitude dvnements diffrents dus la pathologie traite, aux conditions physiologiques du sujet, aux particularits gntiques... Il est donc important de disposer dun groupe le plus homogne possible dans les premires phases du dveloppement. Pour cela, des critres dits dinclusion dnissent les sujets susceptibles dappartenir ce groupe. Il peut sagir du sexe, de lge, de critres trs prcis dnissant une pathologie, de pathologies associes, de coprescriptions autorises... Plus les critres sont nombreux et restrictifs, plus le groupe est homogne. Ils doivent tre rigoureusement respects. Au fur et mesure du dveloppement, les critres deviennent de plus en plus larges , cest--dire moins restrictifs, pour que la population tudie dans les essais de phase III se rapproche le plus possible de la population qui sera traite lorsque le mdicament sera commercialis.

Groupes parallles
Chaque groupe reoit un traitement diffrent. Les rsultats obtenus dans chacun des groupes seront compars. Groupe I : Traitement A Groupe II : Traitement B Groupe III : Traitement C

Essais croiss ou en cross-over

Les sujets de ltude reoivent alternativement plusieurs traitements de ltude. Lorsque deux traitements sont compars, ils reoivent lun, puis lautre, dans un ordre diffrent. Lorsque plusieurs traitements sont compars, les sujets peuvent ne pas recevoir toutes les molcules, mais chaque molcule est administre au mme nombre de sujets. Groupe I : traitement A traitement B Groupe II : traitement B traitement A

Randomisation
La randomisation, cest--dire le tirage au sort, assure la plus grande probabilit que les diffrents bras de ltude soient comparables au dpart. Randomiser les sujets dans un groupe revient randomiser les traitements ou bien lordre dattribution des traitements. Dans certains cas, les mdecins eux-mmes peuvent tre randomiss. La randomisation doit tre dnie avant de commencer ltude. Tout doit tre prpar lavance. Le code de randomisation consiste attribuer le traitement A ou le traitement B un sujet donn. Toutes les mesures doivent tre prises pour que le code de randomisation soit inviolable : enveloppes scelles, une seule personne responsable du code... En cas de ncessit, il est toujours possible de lever laveugle pour un sujet donn, voire pour tous les sujets de ltude. Il arrive que lon trouve a posteriori que les groupes de sujets ntaient pas identiques avant de recevoir les traitements. Ce nest alors que le fruit du hasard et non pas un acte dlibr. Les rsultats de ltude seront ininterprtables, ou les donnes seront analyses aprs ajustement statistique. Mme avec une randomisation respecte, il est malheureusement impossible dviter ce genre dalas, surtout si les effectifs sont petits. Certaines tudes comparatives ne sont pas randomises parce quelles ne peuvent pas ltre. On

Carr latin
De nombreux logiciels et tables permettent de prvoir lordre dadministration ds quil y a plusieurs molcules de faon ce que chaque substance soit administre le mme nombre de fois, dans un ordre diffrent pour chaque groupe. Lun des plus clbres sappelle le carr latin. s Les tudes peuvent tre non contrles (non comparatives) si lobjectif principal vise prciser le prol du traitement. Par exemple, les tudes pharmacocintiques reposent uniquement sur des dosages sanguins et urinaires.

Volontaires sains ou malades ?

Il est parfois difficile de comprendre lintrt des essais cliniques chez le sujet sain volontaire, assimil dans le jargon populaire un cobaye . Pourtant, cette tape, quand elle est possible (car les traitements dont le risque savre demble trop important ne sont pas administrs chez le sujet volontaire sain, comme les chimiothrapies anticancreuses, les substances mutagnes...), est indispensable. Rappelons en effet que la phase I correspond aux premires administrations lhomme, que la molcule dont on dispose est susceptible de prsenter un intrt venir dans une pathologie, et que les donnes prcliniques (in vitro et in vivo) nont pas repr de risques majeurs. Pourtant, tous ces lments ne sont que spculatifs, et mme ce stade, linconnue est totale sur les effets potentiels, bons ou mauvais, chez lhomme. Il semble donc prudent dadministrer ces nouvelles molcules des sujets prsentant des caractristiques physiologiques, cliniques et biologiques parfaitement

Comparaisons historiques
Ce sont des tudes a posteriori. Elles consistent comparer les rsultats obtenus dans une tude non contrle avec les donnes de la littrature. Ce type dtude peut tre justi par des considrations thiques (comparaison dune pratique courante non value avec des pratiques abandonnes), mais peut galement servir de base de calculs pour des effectifs plus importants, ou pour gnrer de nouvelles hypothses. Ces comparaisons comportent des biais importants : groupes non comparables, mthodes diagnostiques diffrentes, suivis des patients non vriables, donnes manquantes...

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peut imaginer par exemple que les pratiques de soins soient compares dans des services diffrents. Chaque patient sera trait selon lhabitude du service o il est soign. Ceci revient avoir des groupes diffrents au dpart.

Glossaire lusage des lecteurs dessais cliniques La comprhension dune publication passe tout dabord par la matrise de la terminologie utilise. ARC : assistant de recherche clinique. Il seconde le moniteur. Bras : groupe de sujets recevant tous la mme substance. CCPPRB : Comit consultatif pour la protection des personnes dans la recherche biomdicale. Carr latin : tude comportant plus de deux substances. Chaque sujet prend toutes les substances dans un ordre alatoire. Crois (cross-over) : les sujets prennent alternativement toutes les substances de ltude dans un ordre diffrent. Essai contrl : essai prsentant au moins un groupe comparateur. Groupe contrle : groupe comparateur. Groupes parallles : chaque groupe de sujets ne prend quune des substances de ltude. Insu (aveugle) : lidentit du traitement est inconnue. Simple aveugle : quand plusieurs substances sont compares, lun des acteurs de la recherche, en gnral le sujet, ne sait pas quelle substance lui est administre. Double aveugle : ni le sujet, ni linvestigateur ne connaissent lidentit da la substance reue. Investigateur : celui qui dirige et surveille la ralisation de la recherche. Moniteur : personne dsigne par le promoteur pour suivre le droulement de ltude chez linvestigateur. Monocentrique : tude ralise dans un seul centre investigateur. Multicentrique : tude ralise dans plusieurs centres investigateurs. Promoteur : personne qui prend linitiative de la recherche. Randomisation : tirage au sort.
Les premires questions se poser sont srement : ces rsultats peuvent-ils sappliquer au malade que lon soigne habituellement ? Aura-t-il un bnce tant donn ses particularits ? Les rsultats de ltude sont-ils lis au traitement ? Y a-t-il des raisons de penser que les rsultats peuvent tre lis dautres lments ?

pertinents ? Les rsultats portant sur des hypothses ralises a posteriori sont moins solides et prsentent souvent des biais importants.

Comparabilit des groupes

La randomisation a pour but dhomogniser les diffrents bras, mais il peut arriver, par le fait du hasard, que lun des groupes ait par exemple une pathologie moins svre. Les rsultats de ce groupe peuvent apparatre meilleurs que les autres. Ceci tiendra plus aux caractristiques initiales des sujets inclus qu la substance administre dans ce groupe. Le mode dadministration et le suivi des sujets doivent tre galement rigoureusement identiques dans tous les groupes. Ils ne doivent pas tre inuencs par le sujet ou par linvestigateur.

Analyse statistique
Cest une partie trs importante des essais cliniques, cependant, nous nentrerons pas dans le dtail de ses nesses. Il est trs important de raliser cette analyse des traitements en aveugle, cest--dire en comparant un traitement A un traitement B sans savoir lidentit de A et de B, an, une fois encore, de ne pas tre inuenc par la nature du traitement.

Calcul du nombre de sujets

Le nombre de sujets doit tre suffisant pour rpondre la question pose, mais, linverse, il nest pas ncessaire dinclure trop de sujets, pour des raisons thiques et conomiques. Il est possible de calculer ce nombre partir de la diffrence que lon veut mettre en vidence. Dans certains cas, les rsultats ne permettront pas datteindre la puissance escompte, ou bien, au contraire, si la diffrence entre les groupes est beaucoup plus grande que celle estime au dpart, certains essais pourront sarrter aprs une analyse intermdiaire. Dans certains cas, le calcul du nombre de sujets est impossible. Conventionnellement, les tudes pharmacocintiques incluent au moins 12 sujets, sans que ces chiffres ne reposent sur une analyse statistique. Lanalyse est purement descriptive. Lorsque lon ne dispose pas de donnes suffisantes pour prvoir a priori une diffrence, les tudes sont dites pilotes ou de faisabilit . Elles incluent un petit nombre de sujets, leurs rsultats permettant uniquement de gnrer de plus vastes tudes ultrieures.

Plan utilis
Les essais contrls, randomiss en double aveugle versus une molcule de rfrence ou un placebo obtiennent la palme dor des essais. Cependant, il ne faut pas systmatiquement rejeter les essais raliss en ouvert ; il faut rechercher les raisons qui ont pouss vers ces essais ou vers des essais non randomiss. Des motifs thiques, conomiques et techniques sont rencontrs. Laveugle peut parfois ntre quun qualicatif sans ralit, nous lavons vu, lorsque la molcule active est trop facilement reprable.

Population
Pour savoir si les rsultats sont extrapolables aux patients que lon est amen voir, il faut vrier les critres dinclusion et de non-inclusion pour sassurer que la population choisie nest pas trop atypique et que les rsultats de ltude sappliquent ces malades.

Analyse statistique
Elle doit tre dcrite en prcisant le niveau de signicativit et la diffrence mise en vidence. Si la diffrence est signicative statistiquement, il faudra bien sr se demander si elle est cliniquement pertinente. On peut par exemple mettre en vidence une baisse du cholestrol, et si cette baisse est mineure, se demander quel sera lintrt pour le sujet. Au contraire, si la diffrence nest pas signicative, il faudra bien sr savoir pourquoi. On ne peut pas conclure par exemple que deux molcules sont quivalentes sur le seul argument quil ny a pas de diffrence signicative si la puissance de ltude est trop faible. Il est trs important de comprendre sur quel chantillon de la population porte lanalyse. Sagit-il de tous les sujets inclus dans ltude, de ceux ayant reu le traitement, ou bien encore de ceux ayant termin ltude ? En fonction du type danalyse choisi, les rsultats peuvent tre compltement diffrents. Prenons lexemple dune analyse portant sur les sujets ayant termin un essai qui conclut une meilleure efficacit du traitement A sur le traitement B. Si lon sintresse aux sorties dessai de cette tude, on saperoit quune proportion importante de sujets traits par A sont rapidement sortis dessai pour aggravation. Lanalyse ne porte donc plus que sur un sous-groupe de sujets rpondant rapidement au traitement. Lanalyse

Les essais cliniques ne doivent pas tre considrs comme tant rservs des chercheurs mrites . Tous les mdecins doivent tre mme de participer ces essais et surtout de savoir lire une publication concernant un essai clinique.
La formation mdicale ne peut se concevoir sans lectures de publications dessais cliniques qui permettent de connatre les nouvelles molcules, les nouveaux schmas thrapeutiques, les nouvelles indications... Les industriels lont bien compris, et bon nombre de publicits pharmaceutiques sappuient sur les rsultats dessais. Cependant, leur lecture est difficile et ncessite une certaine habitude. Il est important de garder un esprit ouvert mais critique. Cela suppose de vrier quelques points mthodologiques.

Quelques points vrier

Le plaisir du lecteur est de se prcipiter vers les rsultats de ltude publie. Il ne faut pas sarrter en si bon chemin.

Objectif initial
Il est important de vrier que les rsultats portent bien sur lobjectif initial de la recherche, ainsi que les critres defficacit choisis. Ces critres sont-ils

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portant sur tous les sujets de ce groupe, y compris les sorties dessai, aurait montr des rsultats opposs.

Experts et mta-analyses
Il est bien sr trs difficile de savoir quelle est la valeur dune tude noye au milieu de dizaines dautres aux rsultats parfois contradictoires. Il peut tre alors utile de pouvoir disposer des commentaires dexperts qui mettent laccent sur les points litigieux dun essai en citant dautres rfrences ou rsultats. Les revues darticles sont dun abord un peu plus facile, puisquelles slectionnent les essais les plus signicatifs. Les mta-analyses constituent un procd statistique qui permet de pooler toutes les tudes, publies ou non, sur un thme donn. Elles permettent dobtenir, quand les rsultats des essais sont discordants, la tendance globale dun rsultat. Cependant, ces mta-analyses ne sont pas non plus exemptes de critiques mthodologiques.

inrmires, psychologues salaris ou libraux, lgistes, reprsentants de consommateurs, de personnes ges, personnes qualies en matire thique (philosophes, reprsentants de communaut religieuse...). Ils reprsentent donc diffrentes comptences techniques, mais galement des courants de pense et de sensibilit distincts.

Notion de bnce individuel direct

Le lgislateur a prvu de distinguer deux types de recherche : les recherches avec bnce individuel direct (BID) : les personnes qui se prtent la recherche pourront en tirer un bnce immdiat ; les recherches sans bnce individuel direct (SBID). Lexemple le plus simple est ltude defficacit dun traitement chez des malades pour les recherches avec BID et les tudes chez le volontaire sain pour les recherches SBID. Les sujets qui participent aux recherches SBID ont une protection maximale : lassurance prise par le promoteur couvre les consquences dommageables de la recherche, mme sans quil y ait eu faute... ; la recherche est ralise dans des locaux habilits pour ce type dessai SBID, cest--dire bnciant de garanties techniques mdicales ; les mineurs et les personnes protges par la loi ne peuvent participer ces tudes en dehors de cas particulier ; une indemnisation est possible pour compenser les contraintes inhrentes la recherche ; les sujets sont inscrits sur un chier national. Ils ne peuvent participer plusieurs tudes en mme temps. On voit tout de suite que la qualication dune tude SBID impose aux investigateurs et promoteurs des contraintes.

tre investigateur
Linvestigateur est par dnition la personne physique qui dirige et surveille la ralisation de la recherche. Quand plusieurs investigateurs participent une recherche, le promoteur nomme un investigateur coordinateur de ltude. Linvestigateur, qui doit tre docteur en mdecine, a la lourde tche de proposer ltude, de recueillir le consentement inform, de slectionner les sujets, de grer les effets indsirables et les sorties dessai. Dans certains cas, il assure la distribution des mdicaments, il se substitue alors au pharmacien et endosse ses responsabilits en termes de conservation, de stockage et de distribution des mdicaments. Il est linterlocuteur du CCPPRB. Cest lui qui soumet le protocole de recherche au CCPPRB de sa rgion, et cest lui que sera adress lavis. Linvestigateur ne doit jamais oublier quil est avant tout un mdecin et quil doit se soumettre son code de dontologie. Il est tenu daviser le conseil de lOrdre de sa participation un essai.

Recherche et thique : loi Huriet

On se souvient encore de Pasteur gurissant un jeune garon en lui inoculant le premier vaccin antirabique. Cette poque est bien rvolue. Les chercheurs ont progressivement essay de se mettre labri des critiques par des mthodologies de plus en plus rigoureuses, dans le plus grand respect des considrations thiques. Ce courant a tout naturellement conduit les lgislateurs franais laborer un texte de loi sur la protection des personnes qui se prtent aux recherches biomdicales, loi du 20 dcembre 1988 communment appele loi Huriet. Elle donne le cadre gnral des recherches. Elle dnit les rles et responsabilits de chacun des protagonistes. Elle prcise enn le rle des comits (CCPPRB) chargs de rendre un avis sur ces projets.

tre promoteur
Le promoteur est la personne physique ou morale qui prend linitiative dune recherche. Si les promoteurs sont la plupart du temps des organismes publics (AP-HP, CNRS, Inserm) ou privs (industriels), il peut arriver quune personne dsireuse de raliser une recherche se porte promoteur. Le promoteur est linterlocuteur de lautorit administrative comptente, en pratique le ministre charg de la Sant. Il doit adresser une lettre dintention au ministre avec lavis du CCPPRB avant de dbuter ltude. Cest lui qui informe le ministre de tout effet indsirable survenu au cours de la recherche, et surtout cest lui qui assume lindemnisation ventuelle des personnes en cas de dommages. Il est donc tenu de prendre une assurance qui couvre ce risque.

Quelques problmes thiques

Les essais cliniques supposent un engagement rciproque des investigateurs-promoteurs et des sujets participant la recherche. Un compromis doit tre trouv entre lintrt scientique, la qute par les patients de nouveaux traitements, lintrt nancier pour les volontaires sains et la scurit des sujets. Quel que soit lintrt de chaque acteur de la recherche, lthique doit rester au centre des proccupations.

Comit consultatif de protection des personnes dans la recherche biomdicale

Ces comits sont chargs de rendre un avis, obligatoire mais consultatif, sur les projets de recherche au regard de la protection des personnes. Cet avis est obligatoire, puisque aucun essai ne peut dbuter sans avoir au pralable demand lavis du comit. Il nest que consultatif, puisque le ministre charg de la Sant a seul lautorit pour autoriser ou non une recherche. Mais en pratique, lavis des CCPPRB est souvent dcisif. La loi leur accorde un rle majeur, puisquils doivent juger de la protection des personnes, mais galement de la pertinence gnrale du projet, de ladquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en uvre pour y parvenir, de la qualication des investigateurs et de linformation propose aux sujets qui se prtent la recherche. Les comits sigent le plus souvent dans les hpitaux. Leurs membres, 12 titulaires et 12 supplants, sont nomms par les prfets de rgion partir de listes. Ce sont des mdecins, pharmaciens,

tre inclu dans un essai

La russite dun essai repose sur ladhsion des investigateurs et des personnes, la recherche. Ces personnes peuvent refuser de participer la recherche et peuvent galement se retirer tout moment, sans avoir se justier. Il est trs important que les relations entre soignant et soign restent toujours bonnes, et que la recherche naltre pas la relation de conance quil y a entre eux. Si la recherche est propose aux sujets qui correspondent aux critres dinclusion, il faut en outre la proposer des personnes qui, a priori, ont toutes les chances dtre observantes, et de ne pas sortir prmaturment de ltude. Il vaut mieux proposer ltude moins de sujets, mais que ces sujets soient plus ables.

Qualication BID ou SBID Comme dans toute classication, il existe une frontire un peu oue entre les types de recherche (exemple : tude pharmacocintique greffe sur une tude defficacit chez le malade qui rend la qualication difficile et est souvent source de discussion entre CCPPRB et investigateur). Par ailleurs, si lon conoit que le lgislateur a voulu protger au maximum les volontaires sains ou volontaires malades, la qualication en SBID de certains essais peut empcher leur ralisation pratique alors mme que le risque est quasi nul. Par exemple, une prise de sang unique dans le cadre des recherches gntiques ne peut tre pratique au domicile des sujets puisquelle doit ltre dans des locaux habilits. Cette simple contrainte a parfois empch des recherches, les sujets ne pouvant se dplacer... Placebo Les tudes versus placebo posent parfois des problmes thiques importants. En effet, il est plus facile de montrer lefficacit dune molcule versus

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un placebo, que versus une molcule de rfrence, car elle ncessite un nombre de sujets moins important, sur une dure plus courte. Ce type de recherche est lgitime lorsque le malade na pas de perte de chance sans traitement pendant une priode courte. Il arrive que certains essais soient proposs versus placebo alors quil existe un traitement dans cette indication, car on espre disposer dun traitement plus efficace. Faut-il autoriser ce type de recherche ? Une tude versus placebo permet dobtenir un rsultat rapide et vite linclusion dun grand nombre de sujets dans des tudes. Certains sujets tireront peut-tre un bnce important de ltude, mais linverse, on sait que les sujets du groupe placebo nauront mme pas le bnce du traitement de rfrence.

Information
Tous les sujets participant des essais cliniques prsentent un point commun : ils ont sign un consentement libre et clair, quel que soit le type dtudes, quelle que soit la phase de ltude. Une information claire et prcise sur les objectifs, le droulement et les contraintes de ltude, sur les

bnces et risques lis ltude et aux substances utilises doit tre fournie au sujet qui ltude est propose. En France, un sujet ne peut tre inclus quaprs, et seulement aprs, avoir sign un consentement, en ayant lu et compris linformation. Le contenu exact de linformation soulve de nombreux dbats. Que dire et comment le dire ? Est-ce la recherche de dvoiler au sujet sa pathologie ? Faut-il dtailler toutes les donnes toxicologiques dune substance que lon va administrer ? Au contraire, un sujet qui ne connat pas son diagnostic exact peut-il signer un consentement rellement inform ? Comment faire comprendre lintrt dun tirage au sort et dun groupe placebo dans des pathologies encore incurables ? Autant de questions qui soulvent des discussions et auxquelles linvestigateur est confront.

tudes de phase IV
Ce nest pas parce quun mdicament a obtenu une AMM que les recherches sinterrompent. Lutilisation dun mdicament sur un grand nombre

de sujets offre au contraire dautres voies de recherche et fait natre dautres hypothses. Les tudes postcommercialisation peuvent permettre de prciser certains points : rechercher des effets indsirables particuliers, dterminer des sous-groupes de sujets rpondeurs ou non rpondeurs, rechercher des facteurs de risque, apprcier lobservance, vrier lefficacit en situation plus naturalistique , comparer des modes dadministration ou des schmas thrapeutiques... Elles sadressent en gnral un nombre trs important dinvestigateurs et de patients. Ces tudes posent parfois des problmes thiques, lorsque lobjectif de la recherche apparat plus conomique que scientique. Faut-il accepter ces tudes qui supposent des contraintes pour les sujets, visites plus frquentes, prlvements supplmentaires, sans aucun intrt scientique ? Faut-il les refuser alors quil ny a pas vritablement de problme de protection des personnes et que la recherche peut permettre dans certains cas un meilleur suivi et une meilleure adhsion au traitement ?

Martine Molinier-Jasson : Mdecin-attache. Philippe Lechat : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service de pharmacologie (Pr A Puech), groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Molinier-Jasson et P Lechat. Essais cliniques des mdicaments. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 1-0150, 1998, 5 p

Rfrences
[1] Code de la sant publique. Protection de personnes qui se prtent des recherches biomdicales. Livre II bis, Art L 209 : 1-23 [2] Eschwge E, Bouvenot G, Doyon F, Lacroux A. Essais thrapeutiques. Mode demploi. Paris : Inserm, 1990 [3] Greenberg P. The interpretation of clinical trials. Australian Prescriber 1997 ; 20 : 61-64 [4] Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ. Users guides to the medical literature. JAMA 1994 ; 5 : 59-63 [5] Spriet A, Dupin-Spriet T, Simon P. Mthodologie des essais cliniques des mdicaments (3e ed). Ble : Karger, 1993 [6] Yusuf S, Wittes J, Probsteld J, Tyroler HA. Analysis and interpretation of treatment effects in subgroups of patients in randomized clinical trials. JAMA 1991 ; 3 : 93-98

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Interactions mdicamenteuses en pratique quotidienne

D Warot, C Soubri

Introduction

thoriques, confronte lanalyse des rsultats dexprimentation, in vitro ou in vivo, chez lanimal et chez lhomme.

Le terme interactions mdicamenteuses nvoque en gnral pour le praticien que des situations dsagrables ; celle o il devrait mmoriser des listes, sans logique vidente ; celle o, face un malade dj trait, il ajouterait un mdicament anodin qui dsquilibrerait en efficacit ou en toxicit un traitement jusque l bien support ; celle o un pharmacien lui fait remarquer que son ordonnance pose un problme. Derrire le terme interaction , en ralit, il y a plusieurs situations diffrentes, pour lesquelles il existe, en ligrane, une mme logique : des effets (souvent peu connus) qui sajoutent ou sopposent ; une forme active dun mdicament dont la concentration augmente ou diminue dans certains sites daction, lintroduction dun autre mdicament ayant induit une modication de son devenir. Le rsultat peut tre : utile si augmentation dun effet insuffisant, antagonisme dun effet indsirable, conomie sur un mdicament hors de prix ; gnant car augmentation (ou diminution) dun effet attendu ; apparition dune proprit ou dun effet toxique habituellement non perceptible.

Prvisions fondes sur des considrations thoriques

La structure chimique mais peut-tre plus lappartenance une classe pharmacologique interactive sont des lments dorientation ; cependant la prvision est trs incomplte en raison de possibilits de diffrences defficacit, de toxicit (donc de marge thrapeutique) et de mtabolisme.

Prvisions fondes sur les rsultats de lexprimentation animale et les tudes in vitro
La nature des proprits pharmacologiques oriente demble vers des interactions spciques : diurtique hypokalimant, proprit anticoagulante... Lexprimentation animale conduit la dtermination des caractristiques pharmacocintiques de la molcule (rsorption, distribution, clairance, demivie) et lidentication des principales voies mtaboliques, avec la mise en vidence dventuels mtabolites actifs. Ces informations permettent denvisager diverses possibilits dinteractions et dentrevoir des situations risque (interactions mdicamenteuses dans des populations particulires par exemple). Cependant lextrapolation rencontre quelques cueils. Ainsi, de nombreuses interactions par dxation ont t tablies sur la base des rsultats dtudes in vitro montrant quun mdicament dplace un autre mdicament de ses sites de xation protique. Des tudes in vivo ont prcis, ultrieurement, que les effets dun dplacement taient minimes et transitoires. Ces tudes ninrment pas lexistence dune dxation mais ne permettent gure de prvoir leurs consquences cliniques.

Ces tudes sont dans certains cas entreprises aprs la survenue de quelques observations cliniques ayant attir lattention sur un risque potentiel dinteraction. De mme, certaines tudes vrient que les autres membres dune mme classe dantibiotiques par exemple ne comportent pas le mme risque quun des reprsentants de la famille (macrolides + thophylline). La difficult dextrapoler des diffrences statistiquement signicatives entre un placebo et un mdicament un risque rel pour le patient reste entire. Ce sont les tudes long terme dassociations des mdicaments les plus frquemment prescrits qui apportent les indications les plus intressantes : exemple dun nouveau driv nitr associ au long cours chez un angineux, aux anticoagulants, divers anti-arythmiques, des antihypertenseurs, des btabloquants...

Moyens de dtection
Ils font appel aux mthodes dtude des effets indsirables des mdicaments. De trop nombreuses interactions tablies manent de rsultats dtudes chez lanimal, dtudes in vitro, de considrations thoriques et de cas isols anecdotiques. Une meilleure analyse pourrait et doit conduire rejeter une information souvent errone, cest--dire sans consquences cliniques importantes. Des tudes pidmiologiques prospectives, des tudes comparatives sont souhaitables pour conrmer ou inrmer des inquitudes mais aussi pour dtecter les interactions imprvisibles. Pour les mdicaments anciens, il arrive que des observations isoles deffets inattendus soit publies, interprtes comme une possible interaction. Et que certains (mauvais) ouvrages les reprennent, sans nuances, et sans les distinguer des interactions tablies, ce qui fait grossir le catalogue en interactions non hirarchises. Et que ces interactions y gurent encore dix ans plus tard, alors quelles nont pas t observes depuis, ce qui signie probablement que linterprtation initiale doit tre remise en doute.

Limites des connaissances

Tout mdecin a appris que ce quon sait des interactions ne concerne que des couples de mdicaments, alors que les malades prenant plus de deux mdicaments ne sont pas rares ; la notion dinteraction renvoie donc demble aux limites existant dans les connaissances des outils thrapeutiques. Pour tout mdicament rcent, les tudes avant commercialisation peuvent prvoir la possibilit de certains types dinteractions, mme si elles ne permettent pas den apprhender la frquence relle ni lintensit. Si ce principe actif nouveau a un potentiel interactif prvisible, cela invitera appeler les nouveaux prescripteurs une vigilance toute particulire.

Prvisions fondes sur les rsultats des essais cliniques

Les tudes chez le volontaire sain permettent de dnir les caractristiques pharmacocintiques du mdicament mais ne peuvent tudier tous les mtabolites. Un mtabolite identi peut ne pas tre intressant en clinique, ce qui nest pas synonyme d indiffrence mtabolique. Les tudes de recherche dinteractions spciques chez le volontaire sain ou le malade sont encore parcellaires, orientes par lappartenance une classe ayant soit une marge thrapeutique troite, soit un potentiel interactif connu. Ainsi certains fabricants effectuent des tudes dassociation : antivitamines K + anti-inammatoires non strodiens, sulfamides hypoglycmiants + antiinammatoires non strodiens. La rponse est toujours intressante mais avec les rserves dusage concernant le faible effectif de sujets et le monitorage extrmement troit, quelquefois trop loign des situations relles.

Comprendre

Interactions bnques
Cest tous les jours, que le praticien en fait, comme Monsieur Jourdain, mais elles ne lui posent pas de problme ; il les appelle souvent associations . Comme les associations risque, leurs mcanismes sont : soit de nature pharmacodynamique (addition ou antagonisme deffets) ; soit de nature pharmacocintique (modication du devenir dans lorganisme).

Elsevier, Paris

Moyens de prvision et de dtection dune interaction

Prvoir une interaction fait intervenir diffrents domaines : la dduction partir de certaines donnes

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Quelques exemples

Premier type
Lassociation dun diurtique kaliurtique avec un diurtique pargneur du potassium. Lajout un morphinique dun mdicament prvenant la constipation. Lassociation dun btabloquant un hypotenseur. La prescription simultane de plusieurs antituberculeux.

Tableau I. Additions deffets.

Proprit Hyperkalimiant Hypotension Sdation Mdicaments diurtiques hyperkalimiants, inhibiteurs de lenzyme de conversion, tacrolimus, hparine antiHTA, neuroleptiques, IEC, diurtiques, alpha-1-bloquants antidpresseurs, neuroleptiques, antihistaminiques H1 (certains), morphiniques et apparents, anxiolytiques, hypnotiques clonidine et apparents, alcool trimthoprime, pyrimthamine, methotrexate metformine, alcool en aigu ttracyclines, rtinodes ciclosporine, antibiotiques aminosidiques, amphotricine B, melphalan desmopressine, carbamazpine, inhibiteurs du recaptage de la srotonine

Deuxime type
Linactivation dune pilule estroprogestative par la rifampicine

Effet antifolique Acidose lactique Hypertension intracrnienne Toxicit nphrologique Hyponatrmie

Associations risque
Celles qui ont une traduction clinique visible sont bien moins nombreuses que le mdecin ne le craint. Comme toujours, pour un mme risque, certains malades sont plus sensibles que dautres ; ce sont ceux dont les principales voies dlimination sont diminues, ou ceux dont les rgulations sont plus difficiles ou plus lentes que la moyenne : ou bien ceux dont un organe est anormalement sensible ; ces malades doivent tre reprs, car ils demandent une attention particulire.

HTA : hypertention artrielle ; IEC : inhibiteurs de lenzyme de conversion.

Disposer de listes, ouvrages, ou logiciels ne rsout pas compltement la question

La vraie difficult pour le praticien rside dans la slection des malades pour lesquels il doit tre sur le qui-vive, et pour qui il doit faire leffort de vrier de plus prs la compatibilit des prescriptions. Il nest aujourdhui plus possible de connatre parfaitement toutes les interactions. Le mdecin peut certes vrier systmatiquement toutes ses prescriptions (de faon informatique, par exemple) ; mais la possibilit dinteraction (addition, antagonisme) entre deux des mdicaments pris est si frquente que la vrication systmatique aboutira un message trop frquent pour ne pas tre dmobilisateur. Ou bien, mme si la sensibilit du systme peut tre rgle ne dpister que les interactions lorigine dune prcaution demploi ou dune contre-indication, le mdecin apprendra les connatre lors des premiers messages, puis trouvera vite ce rappel irritant...et il cessera de le lire systmatiquement.

des caractristiques du mdicament quon peut (entre autres) lire dans la che signaltique du mdicament, ou dans le dictionnaire Vidal, ou bien se trouvent signales en tant queffet indsirable.

Quelques exemples dinteractions (tableaux I, II,

III)
s Additions deffets. s Addition de proprits complmentaires. s Antagonisme. Interaction pharmacocintique ou modication de lintensit des effets dun mdicament par lassociation dun autre. Cette modication est le reet dune modication des concentrations tissulaires dun premier mdicament par la prsence dun autre qui na, a priori, pas lui-mme ces effets. Elle naura de consquences cliniques relles que pour un mdicament pour lequel une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques modie considrablement les effets induits, autrement dit pour un mdicament dont la marge thrapeutique est troite.

bloquent ou facilitent la rsorption dautres mdicaments ; augmentent ou diminuent des transformations, activantes ou inactivantes, en gnral au niveau du foie (effet inducteur ou inhibiteur) ; du fait dune trs forte affinit pour certains tissus, dplacent dautres mdicaments de sites de stockage ; peuvent augmenter ou bloquer des processus dlimination, au niveau du rein par exemple.

Mdicaments diminuant la rsorption

Pour beaucoup dentre eux, linteraction ne se produit pas si les prises sont espaces, dau moins 2 heures, 4 heures si possible : charbon, topiques gastrointestinaux, sels et hydroxyde daluminium, sucralfate, antiacides (il y en a dans le didanoside), kayexalate, cholestyramine, sels de fer. Notons quune baisse de la rsorption peut conduire une baisse du pic srique, ce qui peut tre gnant, notamment pour les antibiotiques ou les antituberculeux.

Mdicaments modiant les transformations

hpatiques
Par induction enzymatique : les principaux inducteurs enzymatiques, phnobarbital, phnytone, primidone, carbamazpine, rifampicine, rifabutine, (modanil, grisofulvine : consquences cliniques conrmer pour les deux derniers). Par inhibition enzymatique : allopurinol, atovaquone, amiodarone, cimtidine, chloramphnicol, ciclosporine, uconazole, itraconazole, dextropropoxyphne, uoroquinolone, uvoxamine, uoxtine, paroxtine, citalopram, viloxazine, isoniazide, imao, macrolides, clarythromycine, ticlopidine, indinavir, ritonavir...

En plus de bons ouvrages/logiciels chez le mdecin et chez le pharmacien, une raction dhypervigilance du mdecin lui-mme, focalise sur certains malades et sur certains traitements reste indispensable.
Additions gnantes de proprits semblables, complmentaires ou opposes

Mdicaments concerns : ceux dont la marge thrapeutique est troite

Tous les mdicaments quon dose habituellement, le dosage tant justement effectu parce que leur balance risque-bnce nest acceptable que si les concentrations plasmatiques restent lintrieur de limites bien dnies. Exemples : lithium, antibiotiques aminosides, thophylline, ciclosporine, tacrolimus Les mdicaments pour lesquels on recherche la posologie utile en ttonnant, soit en augmentant peu peu, soit en diminuant les doses en fonction de leffet observ, clinique ou biologique. Exemples : thyroxine, antiarythmiques, corticodes, hypnotique type triazolam, sulfamides hypoglycmiants, antivitamines K. Des mdicaments pour lesquels linefficacit est inacceptable : immunosuppresseurs, contraception estroprogestative, antiviraux ou le surdosage inacceptable : drivs vasoconstricteurs de lergot de seigle. Linteraction se produit du fait de lassociation de mdicaments dont la prsence est lorigine des modications de concentrations parce que ces mdicaments ajouts :

lnteractions pharmacodynamiques
Ces interactions ne sont pas trs faciles mmoriser ; en effet, les prvoir est trs facile, la simple condition de bien connatre lensemble des effets des mdicaments. Or, si le prescripteur connat les effets recherchs, il est moins bien inform sur les (nombreux) autres effets, surtout si ceux-ci ne sexpriment cliniquement que rarement. Il en arrive mme oublier que tous les mdicaments ont un nombre tout fait tonnant de proprits diffrentes, susceptibles de se manifester chez certains patients plus sensibles. Ces proprits gurent souvent dans le paragraphe : pharmocodynamie la n du rsum

Mdicaments modiant la xation protique

Ce sont par exemples mthotrexate, certains sulfamides, les brates.

Retenir
Quels sont donc les malades et les mdicaments risque , en termes dinteraction ?
Tous ceux qui prennent un traitement dont il faut imprativement viter le sur ou le sous-dosage.

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Tableau II. Addition de proprits complmentaires.

Effet sur la coagulation Ticlopidine, anticoagulants, atamoxef, AINS amiodarone, quinidiniques, sotalol, sultopride, terfnadine, astmizole diphmanil mthylsulfate, rythromycine IV certaines uoroquinolones, halofantrine btabloquants, tacrine AINS, IEC diurtiques sulfamthoxazole, sulfadiazine indinavir acidiants, alcalinisants

Allongement de lespace QT = Risque de torsades de pointe favoris par les ralentisseurs du rythme cardiaque ou les hypokalimiants

Baisse de la pression de perfusion= insuffsance rnale aigu, favorise par dpltion sode Prcipitation de cristaux rnaux : mdicaments dont la concentration urinaire est proche de la saturation prcipitation favorise par certains modicateurs du ph urinaire

AINS : anti-inammatoires non-strodiens ; IEC : inhibiteurs de lenzyme de conversion ; IV : intraveineux.

Tableau III. Antagonisme.

Miansrine (alphabloqueur) L-DOPA (agoniste dopaminergique) Interfron Spermicides clonidine, rilmenidine, et apparents (stimulants alpha-adrnergiques) neuroleptiques (antagonistes dopaminergiques) corticodes salicyls mdicaments par voie vaginale

Tableau IV. Mdicaments modiant llimination rnale.

Mdicaments induisant une atteinte rnale fonctionnelle Mdicaments occupant les voies dlimination Mdicaments nphrotoxiques diurtiques anti-inammatoires IEC probncide aminosides, ciclosporine, etc.

Sinformer ?
Lorsquon a un doute, il faut pouvoir vrier dans une source sre, mme si aucune source nest parfaite. Linformation sur les interactions mdicamenteuses doit tre adapte dans le fond et la forme, rapidement accessible, actualise. Sur le fond, seules les interactions ayant de relles consquences cliniques (bnques, dangereuses) devraient apparatre dans les ouvrages de consultation courante. Les ouvrages spcialiss trs utiles par ailleurs car bien documents sur lhistorique de linteraction, ne sont pas adapts la consultation au moment de la prescription mdicale. Les autres sources dinformation sont multiples : des revues exhaustives des principales interactions, pour une classe donne de mdicament, des disques, des tables, des diagrammes. Leur faible encombrement est un avantage mais ne prjuge pas de leur

IEC : inhibiteurs de lenzyme de conversion.

Ceux qui seraient spcialement sensibles un surou un sous-dosage de leurs traitements. Ceux qui prennent un mdicament capable de modier les capacits dabsorption, de stockage sur les protines plasmatiques, de transformation ou dlimination de lorganisme (tableau IV).

commodit de consultation. Linformation sous cette forme ne se conoit que si elle est directement utilisable par le consultant. Au mieux seront prciss les mdicaments sous leurs noms de spcialits, des commentaires sur le sens de la variation observe avec un jugement sous la forme de mentions telles que : association contre-indique, association possible mais surveiller que certains auteurs remplacent par des feux verts, oranges ou rouges. Les prcautions, les lments de surveillance relatifs lassociation mdicamenteuse si elle est possible doivent tre mentionns, ainsi que les mcanismes. Enn, lalternative thrapeutique, si elle est connue, peut tre indique. Depuis une dizaine dannes, avec le dictionnaire Vidal, un livret sur les interactions mdicamenteuses est disponible, tendant ainsi la cration dune source unique dinformation pour le prescripteur rdigeant son ordonnance. Il est actualis annuellement. Il rebute encore certains mdecins, qui ont du mal travailler avec des noms de principes actifs (et non des noms de spcialit). Larrive des mdicaments gnriques va favoriser lhabituation ces autres noms. Ce livret interaction est une trs bonne synthse, avec un classement selon le retentissement clinique. Si le mdecin souhaite avoir un interlocuteur, les centres de pharmacovigilance, les fabricants peuvent le renseigner. Le rle du pharmacien ne doit pas tre sous-estim. Il est un des destinataires de lordonnance. Dautant que les pharmaciens se sont souvent informatiss pour la dtection des interactions, et de faon gnrale, plus que les mdecins, en partie parce que ces systmes sont regroups avec ceux de la gestion de lofficine. La qualit de linformation des systmes informatiss a la mme variabilit que celle des ouvrages. Enn le malade peut tre inform, par lintermdiaire de la notice insre dans les botes de mdicament, sur les associations mdicamenteuses. Sous la forme actuelle, linformation est peut-tre souvent plus source dinquitudes pour lui que de rconfort ; son efficacit prventive peut tre discute. Dans le cadre de certains traitements prcis, il a t tabli des listes de mdicaments que le malade ne doit pas prendre (exemple avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les anticoagulants) ; vu leur volutivit, il semble plus prudent de proposer quelques remdes autoriss, de mettre en garde le malade contre des initiatives dautomdication et de lui demander de se renseigner la demande auprs de son pharmacien, de son mdecin chaque fois quil va vers un mdicament non explicitement autoris.

Dominique Warot : Matre de confrences, praticien hospitalier. Claudine Soubri : Matre de confrences, praticien hospitalier. Service de pharmacologie, hpital Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lhpital, 75661 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : D Warot et C Soubri. Interactions mdicamenteuses en pratique quotidienne. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 1-0130, 1998, 3 p

Rfrences
[1] Dictionnaire Vidal 1997. Interactions mdicamenteuses. Paris : ditions du Vidal, 1997 [2] Shinn AF, Shrewsbury RP. Evaluation of Drug Interactions (3rd ed). Saint Louis : CV Mosby, 1985 [3] Stockley IH. Drug Interactions (3rd ed). Oxford : Blackwell Scientic Publications, 1994

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Mdicaments utiles et inutiles : notion de service mdical rendu

J.-F. Bergmann

utilit dun mdicament est difficile cerner avant plusieurs annes dutilisation et doit tre diffrencie dune activit pharmacologique, dune efficacit thrapeutique ou dune rentabilit conomique ou sociale. Lutilit dune thrapeutique peut tre perue par un malade ou par la socit, selon que le mdicament agit sur un symptme, un handicap ou quil diminue une morbi-mortalit, en sparant les actions curatives des actions prventives. La mesure de lutilit est approche, non tant par lautorisation de mise sur le march, que par lvaluation du service mdical rendu qui dpend de la gravit de la maladie, de lefficacit du mdicament, de sa place dans la stratgie et de lexistence dalternatives thrapeutiques. Lamlioration du service mdical rendu a pour but de situer lutilit du mdicament par rapport dautres thrapeutiques prcdemment disponibles et indiques pour la mme pathologie. Enn, les donnes de pharmacopidmiologie et de pharmacoconomie permettent de situer lutilit socitale du mdicament. Lvaluation de lutilit repose sur la qualit des essais contrls et des mesures defficacit, sur lvaluation du rapport bnce/risque et sur la pertinence clinique du bnce thrapeutique. Mais au-dessus dune efficacit pharmacothrapeutique, lutilit dun mdicament peut reposer sur son intrt global dans une prise en charge et peut tre diffrencie dune relle efficacit, ce qui revient considrer lutilit dun placebo pharmacologiquement inactif. Le placebo fait partie intgrante de la relation mdecin/malade et son utilit est indiscutable. linverse, des mdicaments efficaces nont pas forcment une utilit thrapeutique individuelle ou collective.

2003 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : Service mdical rendu ; Essai thrapeutique ; Activit pharmacologique ; Efficacit thrapeutique ; Autorisation de mise sur le march ; Placebo

Introduction
Depuis les annes 1970, la mthodologie des essais thrapeutiques a permis une mesure able de lefficacit thrapeutique dun nouveau mdicament. Il est dsormais rigoureusement possible de savoir quel est le degr dactivit pharmacothrapeutique dune nouvelle molcule. Il est beaucoup plus difficile de connatre son utilit thrapeutique, car la mesure de cette utilit dpend de nombreux facteurs individuels et collectifs. Cest pourtant cette utilit qui est la nalit de lacte thrapeutique et qui doit essayer dtre value le plus rigoureusement possible. Cette valuation impose dassocier aux donnes defficacit des informations en termes de stratgie thrapeutique, de rapport bnce/risque, dexistence dalternatives thrapeutiques. Elle impose de connatre lhistoire naturelle de la maladie concerne et le rapport bnce/risque des diffrentes thrapeutiques. Cest dire que lutilit dun mdicament ne peut tre cerne quaprs plusieurs annes dutilisation.

Place de lutilit dans lvaluation du bnfice thrapeutique dun mdicament : dfinitions

Notion dactivit, defficacit, dutilit et de rentabilit
Lactivit dun mdicament est une donne de pharmacologie. Au dbut du dveloppement dun nouveau mdicament, les tudes de pharmacologie chez le volontaire sain et chez le malade (phase II) permettent de mettre en vidence une activit pharmacologique, cest--dire une modication quantitative dun critre prdictif dune amlioration thrapeutique. Lamlioration de la chute

tensionnelle, dun primtre de marche, dun taux de cholestrol ou dhmoglobine glyque, est la preuve dune activit pharmacologique laissant esprer (mais naffirmant pas) un bnce pour le malade. Lefficacit est une donne thrapeutique obtenue grce des essais contrls randomiss permettant de montrer quun nouveau mdicament modie positivement un critre clinique. Lamlioration dun symptme, dune douleur, la moindre incidence dun vnement morbide ou mortel, la gurison, sont des preuves defficacit thrapeutique. Tout mdicament ayant une activit pharmacologique na pas forcment une efficacit thrapeutique. Lutilit est une donne encore plus pertinente pour le malade et pour la socit. Le mdicament peut tre jug utile lorsque son usage amliore les symptmes, mais aussi le bien-tre des patients de faon signicative, cest--dire ressentis par eux. Lutilit intgre la notion de rapport bnce/risque au niveau individuel et la notion cot/efficacit au niveau collectif. Un mdicament ayant une efficacit thrapeutique na pas forcment une utilit lorsque cette efficacit est minime, peu signicative ou si elle se fait au prix de contraintes ou deffets indsirables importants. Un mdicament efficace pour un individu nest pas forcment utile pour la socit sil ne permet pas une amlioration de ltat de sant global de la population ou si son usage individuel expose des risques globaux, comme par exemple un usage trop large des antibiotiques. La rentabilit est une notion sparer de celle dutilit. Un mdicament mme peu utile ou peu efficace peut tre commercialement rentable pour lindustriel et donc pour lconomie de la nation. La rentabilit peut tre aussi individuelle si le rapport cot/bnce est favorable pour le malade lorsquil paye le mdicament, comme par exemple un substitut nicotinique. Enn, la socit, et tout particulirement la scurit sociale, peut juger quun mdicament mme utile nest pas rembourser, donc nest pas rentable pour elle-mme, ds lors quelle considre que le cot de remboursement serait disproportionn par rapport la faible utilit du produit pour la communaut.

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Utilit dun mdicament : pour qui ?

La notion dutilit impose de dnir un seuil au-dessus duquel le mdicament peut tre considr comme utile. Or, cette notion de seuil est trs difficile prciser, dautant plus quelle dpend des acteurs considrer. Tout malade sentant une amlioration de son tat de sant la suite de la prise dun mdicament peut considrer ce dernier comme utile. Un veinotonique, un oxygnateur crbral, une granule dhomopathie ou un placebo, est ressenti par le patient comme un traitement utile ds lors quil rattache la prise thrapeutique une amlioration symptomatique. En revanche, le traitement dune hypercholestrolmie ou dune hypertension artrielle nest pas ressenti comme symptomatologiquement utile par le patient qui nen retire pas de bnce immdiat. Pourtant lutilit est vidente en termes de sant publique ds lors que ce traitement a dmontr que son efficacit va de pair avec la diminution dune morbi-mortalit. Cependant, cette utilit en termes de sant publique dpend de la population cible et un traitement par statine pour traiter une hypercholestrolmie peut tre utile chez un patient risque et devient inutile chez un sujet de plus de 90 ans sans autre facteur de risque. La chimioprophylaxie du paludisme et certaines vaccinations sont parfois insuffisamment ressenties comme utiles par le malade, qui ne veut pas assumer les contraintes de ce traitement alors que lutilit en termes de sant publique est vidente. En revanche, la scurit sociale peut dcider de ne pas prendre en charge le remboursement de tels mdicaments, considrant quil est inutile que la socit consacre ses revenus de telles dpenses qui devraient tre prises en charge par les individus eux-mmes. Il apparat donc que la notion dutilit, quelle quen soit sa mesure, dpend du contexte dvaluation. Lutilit pour le malade nest pas la mme que lutilit pour la sant publique ou que lutilit pour la scurit sociale.

Tableau 1. Critres de qualit dun essai thrapeutique

A. Essai contrl : comparaison un groupe contrle recevant un traitement de rfrence ou un placebo B. Essai randomis : tirage au sort entre les diffrents groupes de traitement C. Essai en double-aveugle : lvaluation de leffcacit thrapeutique nest pas biaise par la connaissance du produit administr D. Dnition claire de la population incluse : les rsultats ne sont valables que pour les malades ayant le mme type de maladie que la population tudie dans lessai E. Calcul du nombre de sujets ncessaires : les effectifs de malades inclus dans lessai sont dautant plus grands que la diffrence que lon cherche mettre en vidence est petite. Les effectifs doivent tre calculs avant le dbut de lessai. F. Critre dvaluation unique et cliniquement pertinent. Ce critre doit tre dtermin avant le dbut de lessai et constituera le critre principal dvaluation. G. Analyse en intention de traiter : tous les patients inclus dans ltude et randomiss seront pris en compte pour lanalyse nale H. Analyse unique en n dessai sur lensemble de la population incluse : seule cette analyse de n dessai doit tre prise en compte et elle doit inclure lensemble de la population randomise I. Diffrence mise en vidence statistiquement signicative : p < 0,05 J. Diffrence mise en vidence cliniquement signiante : la diffrence statistique ne prive pas dune analyse clinique des rsultats observs

Outils de mesure de lutilit thrapeutique

La mesure de lutilit dun mdicament dpend de son objectif thrapeutique : selon quil sagit dun mdicament symptomatique (traitement dune douleur, dune gne, dune constipation, dune angoisse), dun traitement de fond dun handicap (traitement de la polyarthrite rhumatode, de la sclrose en plaques), dun mdicament ayant pour but de diminuer une morbi-mortalit (mdicament de cancrologie, de cardiologie, dinfectiologie), dun traitement ayant pour but lamlioration des performances (produit anabolisant, mdicament de limpuissance) ou pour lutter contre le vieillissement (traitement de lostoporose, de lalopcie, de la maladie dAlzheimer), les modes dapprciation de lutilit sont radicalement diffrents. De mme, cette valuation est diffrente sil sagit dun traitement prventif ou dun traitement curatif, enn la mesure de lutilit dpend directement du degr defficacit.

Essais contrls
En dehors des traitements placebo, la premire tape de la mesure de lutilit est la mesure de lefficacit thrapeutique dun mdicament. Pour que celle-ci soit apprcie au mieux, il est dsormais ncessaire que lvaluation dune nouvelle thrapeutique repose sur des essais contrls et randomiss. La abilit de la mesure de lefficacit du mdicament repose sur la notion de contrle, de randomisation, de comparabilit des groupes, dessais en double aveugle, mens dans une population bien dnie et correspondant la population cible du mdicament, en calculant avant le dbut de lessai un nombre de sujets ncessaires pour mettre en vidence la diffrence escompte, en faisant une analyse en intention de traiter o tous les malades inclus dans ltude seront gards dans lanalyse statistique nale et en utilisant un critre dvaluation principal unique, pralablement dni avant le dbut de lessai et cliniquement signiant (Tableau 1). La comparaison de lefficacit thrapeutique dans le groupe trait par le nouveau mdicament au terme de lessai sur lensemble de la population incluse permet de sassurer que le mdicament a bien une efficacit suprieure celle dun placebo sil est compar au placebo et/ou a une efficacit comparable ou suprieure celle du traitement de rfrence sil a t choisi comme comparateur. Lessai contrl randomis est loutil initial incontournable pour lvaluation dune efficacit thrapeutique. Il est indispensable mais ne permet en rien de prjuger de lutilit dun mdicament [1].

dj sur le march franais par lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant (AFSSAPS). LAMM est obtenue si le mdicament offre des garanties pharmaceutiques (garantie de qualit de fabrication), prsente des donnes de scurit prclinique (toxicologie, risque cancrigne, ftotoxicit) et clinique (effets indsirables, effets graves de toxicit). Enn et surtout, lAMM prend en compte les donnes defficacit obtenues par des essais contrls. Un nouveau mdicament a lAMM sil a dmontr une certaine efficacit thrapeutique, ou tout du moins une activit pharmacologique prdictive dun effet thrapeutique bnque. Le rapport bnce/risque, mal apprci lors du dpt du dossier dAMM car le mdicament na alors t donn qu quelques centaines ou quelques milliers de patients, doit tre comparable ou suprieur celui observ avec les mdicaments prcdemment mis sur le march, sauf dans certains cas o la pauvret de larsenal thrapeutique pourrait conduire accepter une mise sur le march de mdicaments potentiellement moins efficaces que les prdcesseurs, mais pouvant servir dalternative thrapeutique. Ainsi, certaines chimiothrapies anticancreuses, des mdicaments de lpilepsie, des hypoglycmiants, peuvent tre mis sur le march avec un rapport bnce/risque mal cern, ds lors que leur utilit potentielle est suspecte dans certaines situations, notamment chez les patients en impasse thrapeutique. LAMM est donc une premire tape permettant dapprocher trs grossirement le degr dutilit dun mdicament. Cette utilit peut demble sembler vidente pour certains produits bnce thrapeutique indiscutable. Pour dautres mdicaments defficacit minime ou ayant des effets indsirables pouvant grever lvaluation du rapport bnce/risque, lAMM nest pas une garantie dutilit.

valuation du service mdical rendu (SMR)

En France, la Commission de la transparence de lAFSSAPS dtermine le service mdical rendu des mdicaments demandant tre rembourss par la scurit sociale. Le SMR nest donc pas valu pour les mdicaments ne voulant pas tre rembourss, ce qui ne signie pas pour autant quils soient inutiles. Lorsquun mdicament a une importance indiscutable en termes de sant publique et lorsquil nexiste pas dalternative thrapeutique rembourse, les autorits sanitaires imposent lindustriel quil fasse une demande de remboursement, donc dvaluation du SMR, mais dans certaines pathologies o des alternatives rembourses existent, cette demande de remboursement nest pas systmatique ; cest ainsi que les pilules de troisime gnration, que des traitements de lobsit et que des mdicaments de confort nont pas demand le remboursement an davoir un prix de vente libre. Pour tous les autres, le SMR est apprci en tenant compte de la gravit de la maladie, de lefficacit du rapport bnce/risque du mdicament, mais aussi de la place dans la stratgie, lexistence dalternatives thrapeutiques mdicamenteuses ou non mdicamenteuses, limportance du problme en termes de sant publique du fait quil sagit dun traitement symptomatique ou curatif et de la place en premire ou deuxime intention du nouveau mdicament. La Commission de la transparence doit donc intgrer les donnes defficacit ayant conduit lAMM mais doit aussi saider dessais comparatifs par

Autorisation de mise sur le march (AMM)

Il sagit dune dcision administrative prise par lAgence europenne des produits de sant, ou autrefois ou pour certaines modications danciens produits

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rapport dautres mdicaments ou dautres stratgies non mdicamenteuses si ces essais comparatifs existent. Sinon, elle doit tenter dapprcier la place future du nouveau mdicament dans la stratgie thrapeutique et tenter de faire des comparaisons indirectes de son rapport bnce/risque par rapport aux thrapeutiques dj existantes. Le SMR est dautant plus grand que lefficacit est importante pour une pathologie grave ayant un cot majeur en termes de sant publique. Les traitements prventifs sont prfrs aux traitements curatifs, les traitements curatifs sont prfrs aux traitements symptomatiques. Labsence dalternative thrapeutique et le fait que le nouveau mdicament soit un traitement de premire intention, valorisent aussi son SMR. Lapprciation du SMR a une part de subjectivit, surtout pour des mdicaments trs innovants place encore mal dnie dans la stratgie thrapeutique . Nanmoins, les mdicaments trs efficaces et/ou actifs dans une pathologie grave peuvent tre considrs comme ayant un SMR important, conduisant un taux de remboursement de 65 %. Les mdicaments peu efficaces et/ou actifs pour des pathologies de faible gravit sont considrs SMR modr, conduisant un remboursement 35 %. Enn, les mdicaments peu efficaces dans des pathologies bnignes, agissant de faon symptomatique dans les situations o il existe de nombreuses alternatives thrapeutiques, pourraient tre jugs service mdical faible, nouvrant pas droit au remboursement. Les niveaux de SMR dpendent bien videmment dune volont politique de remboursement systmatique ou slectif. Il est vident que le SMR permet de cerner lutilit ; il existe lvidence un paralllisme entre le degr de SMR et le degr dutilit [2].

Donnes post-commercialisation
En dehors des quelques rares rvolutions thrapeutiques rapport bnce/risque indiscutablement trs positif et trs bonne ASMR, la relle utilit dun mdicament est mal connue lors de sa commercialisation. Ce nest que plusieurs annes aprs, et grce des tudes de pharmaco-pidmiologie et de pharmacoconomie, que lon peut rellement apprcier dans la vraie vie le bnce thrapeutique observ, la relle incidence des effets indsirables, les contraintes du traitement (ncessit de surveillance, contrle biologique, mode dutilisation), les cots induits directs et indirects. Des tudes de modlisation, des suivis thrapeutiques intgrant des donnes conomiques, permettent dapprcier la place du mdicament non seulement en termes defficacit clinique, mais aussi en termes damlioration de qualit de vie, de cot conomique, etc. Les traitements de la maladie dAlzheimer sont dautant plus utiles quils retardent linstitutionnalisation des malades ; les antibiotiques sont dautant plus utiles quils nentranent pas lapparition de souches rsistantes ; un traitement symptomatique est dautant plus utile quil diminue les arrts de travail ou certains recours aux soins. Ces donnes dutilit arrivent donc plusieurs annes aprs la commercialisation du mdicament. Elles sont malheureusement souvent dpendantes de lindustriel et ne sont pas soumises pour validation une autorit indpendante. Cest donc lanalyse qui pourra en tre faite dans le cas de confrences de consensus, de recommandations pour la pratique, de rfrence mdicale, qui pourra tablir in ne lutilit thrapeutique.

Amlioration du service mdical rendu (ASMR)

LASMR est elle aussi value par la Commission de la transparence de lAFSSAPS et a pour but de situer le SMR dun nouveau mdicament par rapport celui des mdicaments dj mis sur le march. Il sagit donc dune valuation purement comparative, recherchant mettre en vidence une ventuelle amlioration. Une ASMR est de niveau 1 lorsque le produit permet une amlioration thrapeutique majeure, jamais observe jusque-l, dans des situations pathologiques o il nexistait pas de traitement aussi efficace (les statines dans le traitement du risque cardiovasculaire, les inhibiteurs de lenzyme de conversion dans linsuffisance cardiaque, lradication dHelicobacter pylori dans lulcre gastroduodnal, les antirtroviraux dans le sida). Les produits ASMR 1 sont lvidence des mdicaments trs utiles. Les ASMR 2 correspondent des amliorations importantes, les ASMR 3 des amliorations defficacit plus minime. Les ASMR 4, voire 5, sont attribues des mdicaments peu diffrents des prcdentes molcules mises sur le march. Les gnriques ont tous une ASMR de niveau 5. Un faible niveau dASMR ne signie donc en rien une inutilit. Les copies dun mdicament utile restent elles aussi utiles mais auront une ASMR de niveau 5. Une bonne ASMR signie une amlioration thrapeutique, qui nest pas forcment synonyme dune forte utilit, si ce nest que les ASMR de niveau 1, voire 2, sous-entendent une utilit thrapeutique indiscutable. LASMR permet daider le Comit conomique des produits de sant dterminer le prix de vente dun mdicament. Les mdicaments ASMR de niveau 1 ou 2 pourront bncier dun prix lev, permettant une reconnaissance de linnovation thrapeutique. Les mdicaments prix plus bas que leur concurrent sont forcment des mdicaments sans ASMR, donc sans gain thrapeutique par rapport aux thrapeutiques prcdemment disponibles. La mise sur le march dun mdicament ASMR de niveau 5 napporte srement pas une utilit thrapeutique nouvelle. Ce nouveau mdicament na donc que lutilit de ses prcurseurs dans la mme indication.

Comment le prescripteur peut juger de lutilit dun nouveau mdicament ?

Comme nous lavons vu prcdemment, le prescripteur a sa disposition un certain nombre doutils permettant dapprocher lutilit thrapeutique : les essais contrls, lAMM, la mesure du SMR et de lASMR, les tudes post-AMM. Cependant, toutes ces donnes ne sont pas toujours disponibles ou mises sa disposition et un travail personnel est ncessaire pour tenter dapprocher lutilit dun nouveau mdicament, en sachant que cette approche est dautant plus imparfaite que le mdicament est trs rcent, donc avec peu dexprience clinique de terrain . Nanmoins, plusieurs mthodes sont utiles pour refaire sa propre approche de lutilit dun mdicament que lon souhaite prescrire.

Lecture des essais contrls

Nous avons vu les critres de qualit dun essai thrapeutique (Tableau 1). Le lecteur des rsultats de ces essais peut cerner lutilit du mdicament si la population incluse dans lessai correspond la population de sa pratique mdicale, si le critre dvaluation a une relle signication clinique et si le bnce observ est grand. La notion de nombre de sujets traiter (NST) permet dapprocher lutilit dun mdicament. Elle dnit le nombre de patients traiter avec un nouveau mdicament pour voir apparatre un vnement escompt : une gurison, une amlioration symptomatique, ou pour viter un vnement morbide. Un mdicament est dautant plus utile que son NST est faible [3].

valuation du rapport bnce/risque

Grce la lecture des essais contrls, mais grce aussi au libell dAMM et au rsum des caractristiques du produit disponibles sur le site de lAgence europenne du Mdicament [4], il est possible dapprcier limportance du bnce clinique, mais aussi limportance des effets indsirables et du risque thrapeutique. Celui-ci doit tre valu non seulement quantitativement, mais aussi qualitativement en fonction de la gravit des effets indsirables. Certains mdicaments trs efficaces peuvent de par leurs effets indsirables devenir inutilisables, donc inutiles. Les avis de la Commission de la transparence donnant le niveau de SMR et dASMR sont disponibles sur le site de lAFSSAPS [5].

Prix de vente du mdicament

Comme nous venons de le voir, pour les mdicaments rembourss, le prix de vente est une indication de lASMR : un prix infrieur dautres mdicaments de la mme classe pharmacologique signie une absence dASMR, et donc une utilit partage avec les prdcesseurs. Mais linverse, un prix lev ne signie en rien une utilit thrapeutique indiscutable. Ce prix lev peut tre li une bonne ASMR prdictive dune certaine utilit mais peut tre aussi li de simples considrations de cot de fabrication ou de faible population cible. Enn, noublions pas que certains mdicaments peuvent ne pas tre rembourss sans pour autant avoir une utilit indiscutable. Le non-remboursement peut tre un choix marketing, mais aussi une exigence de la scurit sociale. La chimioprophylaxie du paludisme, certaines vaccinations, certaines contraceptions durgence, sont des mdicaments dune utilit indiscutable et ne sont pourtant pas rembourss. En rsum, le prix dun mdicament est un mauvais indice dutilit.

Mesure de lutilit individuelle ou collective

Sil est possible dapprocher un NST et un rapport bnce/risque individuel, ce nest pas pour autant que lutilit du mdicament pour la socit est rellement dnie. On dit habituellement que ce nest quaprs 5 ans dusage que cette relle utilit peut tre cerne. Les nouveaux antibiotiques peuvent tre gnrateurs de rsistance particulirement difficile traiter. Les traitements des maladies chroniques ou les traitements prventifs mettent souvent de trs nombreuses annes dmontrer leur utilit ou leur inutilit : il a fallu attendre la n du XXe sicle pour que ltude UKPDS [6] dmontre lindiscutable utilit de lquilibre glycmique pour prvenir les complications du diabte, que le traitement

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hormonal substitutif de la mnopause voit son utilit en termes de prvention de lostoporose contrecarre par des effets indsirables risquant dinverser lvaluation du rapport bnce/risque. Il faut donc admettre que le degr dutilit dun mdicament peut changer au fur et mesure de lacquisition des connaissances sur le produit. Lutilit est donc une variable qui dpend non seulement de la connaissance des bnces et des risques, mais aussi de lactualisation permanente des donnes scientiques et des modications ou des exigences que veut simposer un individu ou une socit.

mdicaments plus actifs, et donc plus utiles, et condition quils nentranent pas de retard diagnostique pouvant conduire des dmarches thrapeutiques plus spciques.

Mdicament efficace mais inutile

Une efficacit pharmacologique peut conduire une mise sur le march, un remboursement et une apprciation favorable du rapport bnce/risque. Cependant, certains mdicaments nont pas rellement dutilit thrapeutique, bien quils soient rembourss, soit parce quil sagit de mdicaments anciens valus sur des critres dpasss, et donc dont lutilit pressentie il y a quelques annes ne sest pas conrme, soit parce que ce mdicament, par son utilisation, risque de dtourner le malade dune prise en charge thrapeutique plus efficace (il a t dit que le mdicament symptomatique de lartriopathie oblitrante des membres infrieurs dtournait les malades dobjectifs thrapeutiques majeurs tels que larrt du tabac, lutilisation dantiagrgants plaquettaires et les explorations en vue dune ventuelle revascularisation), soit que lefficacit mme indiscutable nentrane pas de relle amlioration long terme de ltat de sant. Il est donc possible quune impression dutilit ponctuelle lie une efficacit pharmacologique ne signie pas une utilit relle pour le malade ou pour la socit.

Relation utilit-efficacit
Inefficace utile : notion de placebo
Le placebo est une substance pharmacologiquement inactive, dnue de toute proprit thrapeutique spcique mais qui peut entraner une amlioration dun critre clinique subjectif ou objectif. Le placebo fait intrinsquement partie de la relation mdecin/malade lorsque le prescripteur peroit une demande de mdicament et que lacte thrapeutique peut tre amlior par lutilisation dun outil mdicamenteux. Lutilisation du placebo est lgitime lorsquil nexiste pas de mdicament pharmacologiquement actif dans la pathologie considre ou lorsque les mdicaments actifs sont contre-indiqus ou ont un rapport bnce/risque dfavorable. Le placebo peut aussi tre une demande spcique dun malade ; la non-prise en compte de cette demande pourrait conduire une dgradation de ltat clinique. Par dnition, le placebo na pas dactivit ni defficacit thrapeutique, il est cependant utile dans certaines situations, compte tenu du fait quil entrane une amlioration symptomatique pouvant tre observe chez plus de 40 % des sujets dans certaines situations [7]. On peut donc dire quil existe une relle efficacit thrapeutique, spare dune activit pharmacologique. Ces traitements sont donc lgitimes et utiles dans certaines situations thrapeutiques. Le placebo en tant que tel ne peut pas tre rembours par la scurit sociale, qui conceptuellement ne prend en charge que les actions thrapeutiques ayant une activit pharmacologique dmontre. Le placebo est donc lexemple typique du traitement inactif, qui peut avoir une utilit thrapeutique indiscutable en amliorant les symptmes du patient, en vitant le recours des thrapeutiques plus dangereuses et plus coteuses, en renforant la conance du patient et la qualit de la relation mdecin/malade, en diminuant le recours aux soins inutiles. Encore faut-il quils soient donns par le prescripteur uniquement dans les situations o il nexiste pas dautres

Conclusion
Force est donc de constater quil nexiste pas un paralllisme absolu entre lefficacit thrapeutique dun mdicament clairement mise en vidence par des essais contrls et des tudes prospectives et lutilit relle de ce mdicament pour le malade ou pour la socit. Certains mdicaments, et notamment le placebo, peuvent savrer utiles sans avoir la moindre efficacit thrapeutique et certains mdicaments trs efficaces ne sont nalement que trs peu utiles. Cependant, il existe une vidente corrlation entre le niveau du SMR et lutilit. Lorsquil y a le choix dans un large ventail thrapeutique, le prescripteur se doit de choisir le mdicament ayant le meilleur niveau defficacit, le meilleur SMR et la meilleure ASMR. Ce sont ces produits-l qui ont trs probablement le meilleur niveau dutilit pour le malade. Nanmoins, il est indispensable que tout praticien actualise rgulirement ses connaissances [8] : les donnes nouvelles de la science permettent dapprocher de plus en plus prcisment le niveau defficacit dun mdicament. Il est donc indispensable de poursuivre les tudes pratiques des thrapeutiques mme anciennes, comme il est indispensable de publier, de lire et danalyser les rsultats de telles tudes.

Jean-Franois Bergmann (Mdecin des Hpitaux, professeur lUniversit Paris VII) Adresse e-mail: jf.bergmann@lrb.ap-hop-paris.fr Clinique thrapeutique, service de mdecine interne A, Hpital Lariboisire, 2, rue Ambroise-Par, 75475 Paris cedex 10, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : J.-F. Bergmann. Mdicaments utiles et inutiles : notion de service mdical rendu. Encycl Md Chir (Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Akos, 1-0155, 2003, 4 p

Rfrences
[1] Caulin C, Bergmann JF. Principes des essais thrapeutiques. Godeau P ed. Trait de mdecine Paris: Flammarion Mdecine-Sciences, 1996; 2799-2803 [2] Bergmann JF. La commission de la transparence : de lvaluation la rvaluation. Presse Md 2001; 30: 941-946 [3] Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. Br Med J 1995; 310: 452-454 [4] Site de lAgence Europenne EMEA Londres: www.emea.eu.int. [5] Site de lAFSSAPS: http://afssaps.sante.fr. [6] UKPDS Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853 [7] Lemoine P. Le mystre du placebo. Paris: Odile Jacob, 1996; 238p [8] Greenhalgh T. Savoir lire un article mdical pour dcider. Meudon: Rand Editeur, France, 2002; 182p

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Pharmacocintique et mtabolisme des mdicaments

B Diquet, C Soubrie

a pharmacocintique vise suivre le devenir dun produit ou dun mdicament chez lhomme. Ainsi, cest souvent laide de donnes pharmacocintiques que sur le plan pharmaceutique on fabriquera un comprim plutt quune glule ou un suppositoire. En pharmacologie exprimentale, lanalyse pharmacocintique pourra souvent contribuer une meilleure comprhension des mcanismes, de la dure daction, des interactions. Enn, sur le plan clinique, la pharmacocintique peut se dnir comme un outil destin conduire une thrapeutique plus rationnelle et plus efficace. Elle nest donc pas seulement ltude de labsorption, de la distribution, du mtabolisme et de lexcrtion des mdicaments mais fait partie intgrante de la pharmacologie.

Elsevier, Paris.

Introduction
En pratique, la pharmacocintique pallie certaines mconnaissances de laction dun mdicament. Lorsque lexprimentation clinique ou les tudes aprs commercialisation sont dveloppes pour apporter des renseignements suffisants sur la manire dutiliser en thrapeutique le mdicament considr, la pharmacocintique devrait devenir superue dans la majorit des cas. Cependant, les essais cliniques susceptibles de donner des renseignements sur tous les types de patients concerns sont virtuellement impossibles raliser, et la pharmacocintique, par le suivi thrapeutique, permet alors de rationaliser le traitement dun patient donn en adaptant son cas les critres gnraux dune population.

Voie sublinguale
tube digestif lumire paroi veine porte veine sushpatique foie vers la circulation gnrale

Administr par cette voie, le mdicament atteint les veines linguales et maxillaires internes puis la veine jugulaire externe et la veine cave suprieure. Ce mode dadministration est utilis par exemple pour la trinitrine.

Voie rectale
Les principes actifs administrs par voie rectale sont soustraits laction des sucs digestifs et sont rapidement absorbs. Ainsi, le diazpam (Valiumt) administr par voie rectale chez le jeune enfant possde une cintique proche de la voie intraveineuse. Une fraction du mdicament absorbe au niveau des veines hmorrodales infrieures et moyennes viterait le foie. En fait bien souvent la circulation collatrale annule cet effet positif.

dgradation mtabolisme fces mtabolisme excrtion biliaire

1 Systme porte hpatique.

cette quantit disponible au niveau systmique se fait donc de manire indirecte et comparative pour le gnrique et la spcialit de rfrence. La biodisponibilit se dnit comme tant la fraction de la dose de mdicament administr qui atteint la circulation gnrale et la vitesse laquelle elle latteint. La quantit de mdicament qui atteint la circulation gnrale (ou systmique) est bien sr fonction de la quantit absorbe par lpithlium digestif (et donc de la dose administre) mais galement dautres processus dlimination prsystmique : dgradation dans la lumire intestinale, mtabolisme au niveau des entrocytes, captage hpatique important au premier passage rst pass effect. En effet, lorsque le mdicament a une forte affinit pour lhpatocyte et les enzymes hpatiques, une fraction de la dose absorbe est capte lors de la premire traverse , diminuant la quantit de mdicament retrouve dans la circulation systmique (g 1).

Voie transdermique
Elle ncessite une phase de rsorption du principe actif depuis le lieu de dpt jusque vers la circulation systmique. Les concentrations sanguines obtenues sont moins leves que lors dinjection intraveineuse, le pic de concentration est crt et la libration prolonge.

Absorption, biodisponibilit, bioquivalence

Mdicaments gnriques
Le postulat principal formul propos dun mdicament gnrique est que le principe actif utilis tant bien connu, une efficacit thrapeutique identique peut tre obtenue pour peu que les doses employes soient les mmes que celles prconises pour la spcialit copie, dans des indications identiques. Implicitement cette dnition de bon sens (et pourtant errone) assimile dose contenue dans la forme galnique et dose atteignant lorganisme, ngligeant compltement les tapes pharmacocintiques qui prcdent laccs du principe actif son site daction. La premire tape est la rsorption du mdicament, partir du site dadministration, le plus souvent par voie orale, vers la circulation systmique Labsorption digestive proprement dite, cest--dire la quantit de principe actif atteignant la circulation systmique, est difficile mesurer puisque la circulation porte est daccs peu ais. Lapproche de

Facteur quantitatif de la biodisponibilit

Il ne peut tre apprci que par rapport une forme de rfrence.

Biodisponibilit absolue
La forme de rfrence est le mdicament administr par voie intraveineuse puisque par dnition toute la dose atteint la circulation gnrale.

Biodisponibilit relative
La forme de rfrence est administre par la mme voie que la forme tester, mais il sagit soit dune autre forme galnique (solution aqueuse, suspension...) soit dune autre formulation dune forme commercialise depuis longtemps (cas des gnriques). En gnral la quantication du facteur (F) de biodisponibilit seffectue par comparaison des surfaces sous la courbe des concentrations en

Remarques
Pour certains mdicaments, le captage hpatique au premier passage est tellement important que ladministration par voie orale est impossible. Outre la voie parentrale, plusieurs voies peuvent court-circuiter partiellement le foie.

Elsevier, Paris

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Concentrations plasmatiques

Cmax A Seuil de toxicit B C

ces situations est que lconomie ralise sur lachat de mdicaments ne se traduit pas par un effet favorable en terme de Sant Publique.

Bioquivalence et Permutabilit

Seuil d'efficacit

Tmax

temps

Il est donc fondamental de vrier, par des tudes bien conduites, que le gnrique est bioquivalent la rfrence.
La vitesse de passage est un paramtre prpondrant pour les mdicaments destins une action rapide (antalgique par exemple) en prise unique ou de courte dure. Pour les traitements chroniques, o une imprgnation constante est recherche, la notion de Tmax est moins dterminante, au prot de la vitesse dlimination (t). Plus celle-ci est lente, moins les concentrations uctueront. Pour quun mdicament gnrique soit considr bioquivalent la spcialit de rfrence, il faut que les valeurs exprimant la quantit et la vitesse (SSC, Cmax, Tmax) de passage du principe actif au niveau systmique ne diffrent pas de plus de 20 %, ce qui reprsente numriquement un cart important, mais demeure pragmatiquement compatible avec les variations observes en mdecine, en biologie et dans les processus industriels pharmaceutiques.

Spcialit de rfrence ncessaire

A non diffrent de B (+ 20 %) A

2 Concentrations plasmatiques obtenues aprs administration de 3 formes pharmaceutiques dun mme mdicament, chacune ayant des quantits de mdicament biodisponible identiques (SSC identique) mais des vitesses de passage diffrentes.
fonction du temps (SSC) aprs administration de chaque forme sparment. Celles-ci sont en effet proportionnelles la quantit de mdicament prsent dans la circulation gnrale, et retent directement la dose active thrapeutique .

B B non diffrent de C (+ 20 %) B Mais C diffrent de A C

3 Bioquivalence et permutabilit.
de la biodisponibilit relative est utilise pour comparer des formes galniques ; elle est obligatoire pour tout changement de formulation (changement dexcipient..) et avant commercialisation dun mdicament gnrique . Un exemple classique permet de comprendre la ncessit de telles tudes.

Pour la biodisponibilit absolue

Dans le cas des gnriques la dose par unit de prise (comprim, glule...) est identique dans la forme de rfrence et la forme tester. Pour les mdicaments limins principalement sous forme inchange dans les urines, le facteur quantitatif de la biodisponibilit peut se calculer daprs les excrtions urinaires. En effet, ne peut tre limin que ce qui a t absorb, cest--dire biodisponible.

Remarque
Si une spcialit conduit en moyenne des SSC plus faibles de 25 % cela exprime que la dose biodisponible (celle qui est active et a servi de repre dans les essais cliniques pour dmontrer lintrt thrapeutique de la molcule) est 25 % plus faible que la rfrence. En rsum, la dose contenue dans le comprim ou la glule ne rete pas la dose biodisponible : un gnrique est bioquivalent quand la dose biodisponible est identique celle de la rfrence pour une dose pondrale identique dans les deux formulations (tableau I). Leffet thrapeutique attendu ne devrait donc pas diffrer entre la spcialit et le gnrique, puisque les concentrations au niveau du site daction seront les mmes. Il convient toutefois dtre trs vigilant sur les comparaisons successives de gnriques entre eux. En effet, la bioquivalence nest pas transitive , et par calcul il est ais de constater que ds la 3e comparaison un gnrique C peut tre trs diffrent de la spcialit dorigine quil copie. Une rfrence constante est donc toujours ncessaire. lextrme il est possible daboutir une dose biodisponible 50 % plus faible que celle de la spcialit copie (g 3). La biodisponibilit absolue est dtermine lors de ltude dun nouveau mdicament. La dtermination

Facteur vitesse
Il est apprci par la constante de vitesse dabsorption ka ou plus facilement par la concentration maximale (Cmax) et le temps pour atteindre cette concentration (Tmax). Plus le mdicament est absorb rapidement plus le pic de concentration sera lev et le Tmax court et inversement. Au mme titre que la quantit absorbe, la vitesse dabsorption dun mdicament est un paramtre signicatif pour lefficacit dun principe actif ; par exemple, ce pourrait tre le cas pour lantibiotique imaginaire dont les prols de concentrations plasmatiques sont simuls sur la gure 2. Seule la forme B permet datteindre des concentrations efficaces et non toxiques, tandis que la forme C risque dinduire la production de mutants dans les plus basses concentrations qui seront slectionns dans un deuxime temps lorsque les concentrations slvent. La slection de mutants rsistants est un facteur trs pjoratif dans le maintien long terme de lefficacit thrapeutique des agents anti-infectieux. Ce problme de la slection est lenjeu majeur du traitement des patients atteints par le VIH et recevant en association des antiviraux de la classe des inhibiteurs de la transcriptase inverse analogues nuclosidiques (zidovudine, lamivudine, stavudine, zalcitabine, didanosine...) et des inhibiteurs de la protase (indinavir, ritonavir, saquinavir,...). La monte des rsistances aux traitements chez ces patients est susceptible de remettre en question lamlioration signicative et spectaculaire du pronostic et de la dure de vie (g 2). On conoit donc quun mdicament gnrique dune spcialit antibiotique puisse tre inefficace alors que la dose contenue par comprim est correcte ; des exemples ont t rapports dans les pays en voie de dveloppement. Le paradoxe dans

En 1972 en Angleterre, une modication dans le procd de fabrication de la digoxine (Lanoxinet) entrana un doublement de sa biodisponibilit ; les malades traits par cette nouvelle forme prsentrent des signes dintoxication.
La mauvaise biodisponibilit dun principe actif peut tre due sa forme galnique mais surtout ses caractristiques physico-chimiques : une petite modication structurale peut entraner une grande amlioration de biodisponibilit : par exemple lamoxicilline (F = 95 %) ne diffre de lampicilline (F = 50 %) que par un groupement hydroxyle. Il est galement possible damliorer la biodisponibilit de certains mdicaments en bloquant le groupement chimique responsable de la mauvaise biodisponibilit. Ceci est lorigine des prcurseurs ( prodrugs ) ; la bacampicilline est un ester, bactriologiquement inactif, de lampicilline ; cet ester est hydrolys dans la cellule paritale intestinale librant lampicilline dans la circulation porte avec une biodisponibilit de 90 %. De mme, la sultamicilline est un double ester dampicilline et de sulbactam (inhibiteur des btalactamases). Sous cette forme, lampicilline et le sulbactam ont des biodisponibilits de 85 % alors que celle de lampicilline est de 50 % et celle du sulbactam de 10 %.

Tableau I. Bioquivalence entre un mdicament gnrique et une spcialit de rference.

Spcialit Principe actif Forme galnique Dose par unit de prise Excipients F (SSC, Cmax, Tmax) moyenne 20 % Variabilit identique identique identique ventuellement diffrents identique comparable identique comparable Gnrique identique identique identique

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La mise en forme pharmaceutique dun mdicament est donc dterminante ; cest le domaine de la biopharmacie.

Autres remarques
s Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilit et faible efficacit. En effet, si la mauvaise biodisponibilit provient dun captage hpatique au 1er passage, il est possible que ce captage aboutisse la transformation du mdicament en mtabolite pharmacologiquement actif. Dans ces conditions, malgr une faible biodisponibilit, le mdicament administr par voie orale pourrait tre aussi actif que par voie intraveineuse. Cest le cas du propranolol dont la biodisponibilit est de 30 % mais qui est mtabolis en 4-OH propranolol dont lactivit btabloquante est comparable celle du propranolol. s Pour les gnriques de spcialits contenant un principe actif de cette nature, il sera ncessaire dvaluer la bioquivalence sur le prol cintique de la molcule-mre et du (des) mtabolite(s) pertinent(s) en clinique. s linverse, le vrapamil avec une biodisponibilit de 15 % est, dose identique, sept dix fois moins actif par voie orale que par voie intraveineuse : ses mtabolites sont beaucoup moins actifs que le produit inchang. s Par dnition, les prcurseurs ont une biodisponibilit nulle : le clorazpate dipotassique (Tranxnet) et le prazpam (Lysanxiat) ne sont pas retrouvs dans la circulation gnrale : ils sont transforms au pralable en nordiazpam responsable de lactivit. Des gnriques de mdicament de ce type devront bien videmment tablir la bioquivalence sur la base des molcules actives circulantes. s Une faible biodisponibilit ne serait pas gnante en soi si elle tait constante. Mais plus la biodisponibilit dun mdicament est faible, plus la variabilit inter et intra-individuelle est grande, et plus le risque dinefficacit est grand pour les patients chez qui cette biodisponibilit est la plus faible.

dcroissent fortement, sans entraner de modication du pourcentage de xation aux protines plasmatiques sil ny a pas dissociation. linverse, les molcules fortement lies aux protines plasmatiques se trouveront essentiellement dans lespace vasculaire (les tests dexploration pour mesurer les diffrents volumes liquidiens laide de colorants lis aux protines sont fonds sur cette proprit). La proportion entre le volume du liquide interstitiel et leau cellulaire varie selon lge et la masse corporelle. Le pourcentage de liquide interstitiel est plus important chez le nouveau-n ou le prmatur (50 % de leau corporelle)) et plus faible chez lobse ou le sujet g. La relation entre la quantit prsente dans lorganisme et la concentration plasmatique sexprime par le volume de distribution (V). Connaissant la dose administre (D) et la concentration plasmatique (c) extrapole lorigine Co aprs injection intraveineuse, il est en effet simple de calculer ce volume de distribution :

Une des consquences cliniques de cette caractristique pharmacocintique est quen cas dintoxication par surdosage, il sera vain dentreprendre une puration extrarnale par dialyse pour toutes les molcules grand volume de distribution : le dialyseur nayant accs qu des quantits circulantes trs faibles, lefficacit globale sera insigniante.

Mtabolisme et limination des mdicaments

Llimination des mdicaments de lorganisme rsulte de laddition de plusieurs processus. Elle comprend la capacit mtabolique de diffrents organes, en premier lieu le foie et lexcrtion sous toutes ses formes, en particulier rnale. Un paramtre synthtique est largement utilis pour exprimer llimination dun mdicament de lorganisme : la demi-vie. La t1/2 correspond au temps ncessaire pour passer dune concentration plasmatique sa moiti, quel que soit le niveau de cette concentration. Le facteur de proportionnalit, entre la dose administre et la concentration plasmatique, tant le volume de distribution, une autre manire dexprimer la mme notion est de considrer la t comme le temps mis pour diminuer de moiti la quantit totale de molcule contenue dans lorganisme quelle que soit la dose. La capacit globale de lorganisme liminer une molcule est la clairance, dnie comme le volume de plasma totalement pur par unit de temps ; elle est ainsi habituellement exprime comme un dbit en mL/min. La clairance totale est gale la somme des clairances de chaque organe susceptible dintervenir dans llimination du mdicament : clairance rnale, hpatique, intestinale, pulmonaire, etc. Cette notion de ladditivit des clairances est difficile interprter au niveau des poumons. En effet, physiologiquement, la totalit du ux sanguin systolique traverse les poumons avant datteindre la priphrie o le prlvement est effectu : la concentration mesure rete donc ce qui na pas t retenu par le tissu pulmonaire lors dun premier passage en son sein, et non ce qui a atteint la circulation systmique. La notion de clairance recouvre deux aspects complmentaires lun de lautre : la biotransformation du compos parent en mtabolites dans les diffrents organes (foie, intestin, peau, etc) ; lexcrtion du compos inchang par les voies classiques (rein, voies biliaires, sueur, larmes, etc). titre dexemple, il est possible de raisonner sur un organe : le foie. La quantit de mdicament limin par cet organe dpend la fois du nombre de molcules qui parviennent au foie et de lefficacit du tissu hpatique la mtaboliser. Pour une concentration donne, le nombre de molcules dpend du dbit sanguin hpatique ; lefficacit est, quant elle, une caractristique propre de lorgane pour le mdicament concern : cest la clairance intrinsque. La capacit de lorgane mtaboliser un mdicament est gnralement exprime par la fraction du ux sanguin le traversant

Co Cette mthode est souvent fausse, cause de limprcision rgnant sur lestimation de cette concentration lorigine, du fait des phnomnes de distribution qui rendent hasardeuse toute extrapolation. Il est de loin prfrable dutiliser la relation qui existe entre la clairance et la constante dlimination k. k aire sous la courbe k La valeur obtenue par ce calcul est en fait le volume apparent de distribution qui serait atteint en supposant une rpartition homogne de la molcule dans un volume tel que la concentration de mdicament serait partout identique celle du plasma. Si une substance est fortement xe au niveau tissulaire, la concentration plasmatique sera faible et le volume de distribution grand et rciproquement. Le volume de distribution nest cependant pas une reprsentation anatomique de la rpartition de la molcule, et des mdicaments comme les antidpresseurs imipraminiques peuvent atteindre des valeurs suprieures mille litres (au lieu des 70 litres de lhomme standard) retant les trs faibles concentrations plasmatiques atteintes aprs des doses thrapeutiques. V= Cl = dose

V=

dose

Du site dapplication la distribution dans lorganisme

Une fois la circulation sanguine atteinte, les mdicaments peuvent se lier aux protines plasmatiques, prsentes en grande quantit, pour former des complexes. La premire protine implique est lalbumine, suivie par les btaglobulines et les glycoprotines acides. Certaines molcules spciques se lient dautres protines plasmatiques, comme la transcortine, la transferrine etc. Aprs pntration dans lorganisme, le principe actif se distribue donc dans le sang et par son intermdiaire dans les tissus. Certaines molcules se rpartissent trs vite dans les lments gurs du sang, affichant ainsi une forte xation tissulaire tout en tant circulantes. Cest le cas pour les molcules antipaludennes comme la chloroquine (Nivaquinet). Gnralement, la distribution se fait dans lespace extracellulaire (volume plasmatique + volume interstitiel) et peut comprendre le volume cellulaire. Les molcules fortement xes aux tissus sont en quelque sorte aspires du compartiment sanguin et les concentrations totales circulantes

Volumes de distribution (valeurs moyennes) (L/kg) clobrate : 0,08 warfarine : 0,10 cfuroxime : 0,25 amoxicilline : 0,40 cyclophosphamide : 0,50 isoniazide : 0,60 mtronidazole : 0,80 acbutolol : 1,20 cimtidine : 2,00 quinidine : 2,80 bromocriptine : 3,50 amitriptyline : 8,00 digoxine : 10,00 halopridol : 25,00

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pouvant tre compltement pure du mdicament par unit de temps. Cette fraction est dnie comme le coefficient dextraction E :

CSA (CSA : concentration sanguine artrielle ; CSV : concentration sanguine veineuse) et classiquement lon classe les mdicaments en : fortement extraits si E > 0,7 ; moyennement extraits quand 0,3 < E < 0,7 ; faiblement extraits quand E < 0,3. Lorsque la molcule est totalement extraite du sang lors de son passage travers lorgane, la clairance (Cl) du mdicament est gale au dbit sanguin travers ce mme organe : Ca et Cl = Q x E o Q est le dbit sanguin. La clairance sanguine totale (ou systmique) est gnralement calcule partir des donnes sanguines du mdicament obtenues aprs injection intraveineuse (bolus) selon la formule : aire sous la courbe Dune faon simple, la clairance hpatique indique le volume virtuel de sang perfusant le foie qui est totalement dbarrass du mdicament par unit de temps. Le ux sanguin hpatique est normalement de 1,5 L/min chez ladulte de 70 kg. Si le mdicament est essentiellement limin sous forme de mtabolites par le foie et que son coefficient dextraction est de 0,50, la clairance hpatique de ce produit sera donc de 0,75 L/min pour ce sujet. Un coefficient dextraction proche de zro signie que la quasi-totalit du mdicament passe dans la circulation gnrale aprs avoir travers le foie. Si lon administre le mdicament par voie orale, il faut dans le calcul de la clairance tenir compte de la fraction qui atteint rellement la circulation, ce que lon exprime par : aire sous la courbe apre ` s voie orale o F est la biodisponibilit. Remarque
Si lon ne pondre pas par la fraction F, cela revient surestimer la clairance ; lextrme si la molcule nest que peu rsorbe au niveau du tractus gastro-intestinal, les concentrations sanguines seront trs faibles, la surface sous la courbe tendra vers zro et la clairance sera trs leve, donnant lillusion dune grande capacit dlimination dune dose de mdicament alors quen fait ce mdicament na jamais atteint la circulation. Il faut remarquer quil nest nul besoin de connatre la demi-vie ou le volume de distribution (cf. ci-aprs) pour calculer la clairance. Lorsque lon parle de clairance totale, sans autre prcision, il sagit de la clairance plasmatique totale obtenue partir de laire sous la courbe des concentrations plasmatiques du mdicament ; cest en effet trs gnralement partir du plasma que sont doss les produits. Si par contre on se proccupe de la clairance dun organe qui est travers par le sang et non seulement par le plasma, cest la clairance sanguine qui importe. La clairance sanguine peut

E=

CSA - CSV

Tableau II. Classication de diffrents mdicaments selon leur coefficient dextraction hpatique (E).
faiblement extrait 0 < E < 0,3 phnytone diazpam thophylline moyennement extrait 0,3 < E < 0,7 codine nortriptyline quinidine Fortement extrait 0,7 < E < 1 dsipramine morphine propranolol

Gnralement la demi-vie est calcule partir des concentrations plasmatiques mesures durant la phase dlimination :

t1/2 =

0,693 Ke

et

Ke =

Log C1/C2 t2 t1

E=

Ca-0

=1

tre obtenue partir de la clairance plasmatique. On peut utiliser indiffremment la clairance plasmatique ou la clairance dextraction. En effet, la mesure dune concentration de mdicament dans le plasma ne tient pas compte de lventuelle xation aux hmaties. Si lon dsire donc calculer E, connaissant la clairance plasmatique du mdicament, il faut mesurer la concentration sanguine et la concentration plasmatique de lchantillon ; la relation entre les deux est :

C1 est la concentration au temps 1 et C2 la concentration au temps 2. Llimination de la molcule inchange ne peut se faire qu partir des organes dlimination, en contact avec le sang ou le plasma. Comme par ailleurs la quantit de mdicament dans le sang ou le plasma tout moment dpend du volume de distribution, la vitesse de disparition du mdicament dpendra la fois de la clairance et du

volume de distribution :

t1/2 =

0,693 V Cl

Cl =

dose

clairance plasmatique clairance sanguine

concentration sanguine concentration plasmatique Le rapport concentration sanguine/concentration plasmatique dpend la fois de lhmatocrite, de la xation aux protines et de la xation sur les hmaties (tableau II).

Inuence des modications du dbit sanguin

Pour les substances fortement extraites, linuence sur la clairance du dbit sanguin hpatique est trs grande. Les facteurs susceptibles de modier ce dbit sanguin sont essentiellement dordre : physiologique : le dcubitus augmente le dbit. La prise de nourriture modie galement le dbit sanguin ainsi dailleurs que la nature de la nourriture ingre. De mme lexercice physique augmente ce dbit ; pathologique : insuffisance cardiaque, cirrhose, etc ; pharmacologique : le propranolol modie le dbit sanguin hpatique (et diffremment selon quil sagit du d-propranolol ou du l-propranolol) ce qui rend trs complexe lanalyse de la pharmacocintique de ce btabloquant ; les anesthsiques gnraux diminuent le dbit sanguin hpatique, lisoprnaline augmente ce mme dbit sanguin hpatique, etc.

Cl =

F dose orale

Des situations cliniques existent o la t reste constante alors que Cl et V ont vari de la mme proportion dans le mme sens (cest le cas chez linsuffisant rnal pour certains mdicaments). Les tudes pharmacocintiques chez les malades qui nutilisent que la demi-vie comme lindicateur de llimination se trouvent parfois fausses car elles ngligent le fait quune pathologie donne puisse modier la clairance et/ou le volume de distribution : si lon est dans le cas o V et Cl sont diminus tous les deux de la mme proportion, la t calcule selon lquation restera inchange mais les concentrations plasmatiques du mdicament auront augment et ce de faon potentiellement importante. Les risques de toxicit croissent en mme temps. En pratique, la t est surtout utile pour tablir le rythme posologique et estimer le temps mis pour atteindre le plateau dquilibre. Lorsquun mdicament est administr en chronique, le prol des concentrations dpendra du rapport entre la t et lintervalle entre les prises. Lorsque la dose administre est totalement limine avant la dose suivante, le prol de concentrations sera une succession de pics identiques une prise unique. Si au contraire, une prise mdicamenteuse intervient alors que la dose prcdente nest pas limine, cette nouvelle dose vient sajouter au reste prsent dans lorganisme : il y a accumulation jusqu lobtention du plateau dquilibre, en 4 5 t, instant o la quantit apporte par chaque prise compense la quantit limine entre deux prises (g 4). Plus lintervalle entre deux administrations est petit en comparaison de la t, plus le reliquat auquel vient sajouter la nouvelle dose est grand et plus la molcule saccumule dans lorganisme.

Modications mtaboliques
Ces modications sont le reet de lactivit des hpatocytes, dpendant de facteurs aussi varis que lge (maturation chez le nouveau-n), la pathologie, ou les substances associes provoquant une induction enzymatique ou une inhibition enzymatique. Pour une clairance leve, les molcules petit volume de distribution, donc concentrations plasmatiques leves, seront limines avec une demi-vie courte et rciproquement. La t nest ainsi quun rsum de deux paramtres physiologiques caractristiques de chaque molcule, la clairance et le volume de distribution.

Mtabolisme

Dnition
Lanalyse du mtabolisme dun principe actif est avant tout une approche descriptive des diverses voies mtaboliques et de leur importance relative, ainsi que des consquences sur llimination du mdicament. Le terme de mtabolisme fait rfrence la transformation, par une raction enzymatique dun

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plus souvent non spciques. La raction dhydrolyse par clivage dun ester ou dun amide est, chez lhomme, trs rapide.

Concentrations plasmatiques

Ractions de phase II
Glucuroconjugaison
La conjugaison avec lacide glucuronique est la plus frquente des conjugaisons. Elle est catalyse par le systme enzymatique de la glucuronyltransfrase et concerne les molcules possdant un groupement hydroxyl, carboxyl ou amin. Les glucoroconjugus sont trs hydrosolubles ce qui explique la facilit avec laquelle ils sont limins dans lurine et la bile. Dans quelques cas, les esters sont instables et aprs hydrolyse dans lurine ou le plasma redonnent la molcule mre. Lorsquun mdicament est mtabolis, il lest rarement de faon unique et plusieurs voies mtaboliques sont possibles. Tous les mtabolites ne sont dailleurs pas toujours identis (en particulier cause des problmes analytiques qui se posent pour les isoler, les caractriser et dnir leur structure). Ainsi la chlorpromazine, neuroleptique phnothiazinique, a sans doute plusieurs dizaines de mtabolites diffrents dont certains sont inactifs et dautres dactivit inconnue.

T 1/2

Temps

4 Obstention de ltat dquilibre lors dune prise rpte touts les T1/2.

mdicament en un ou plusieurs autres composs actifs ou inactifs au plan pharmacologique. De nombreux tissus peuvent raliser cette transformation (peau, poumon, rein, etc) mais pour la plupart dentre eux, les mdicaments sont mtaboliss au niveau hpatique, par les enzymes des microsomes. Schmatiquement ces enzymes sont capables doxyder, de rduire, dhydrolyser ou de conjuguer des molcules. Loxydation, la rduction et lhydrolyse sont des activits regroupes sous le terme de mtabolisme de phase I qui conduit des drivs dont les groupements fonctionnels sont le plus souvent des hydroxyles (- OH), des amines (- NH2) ou des carboxyles (- COOH). Ces groupements fonctionnels sont susceptibles dtre ensuite conjugus, cest la raction de phase II. Les mcanismes de conjugaison chez lhomme font gnralement appel lacide glucuronique, au glycocolle, au sulfate ou lactyl.

Enantiomres
Un point prcis du mtabolisme mrite dtre soulign : les isomres. En effet, de nombreux mdicaments possdent dans leur structure chimique un carbone asymtrique, de sorte quils ne sont pas uniques mais existent sous forme racmique. Les nantiomres, qui au plan physico-chimique ne diffrent que par leur pouvoir rotatoire, ont souvent des proprits pharmacodynamiques trs diffrentes, en terme dactivit. Bien plus, les voies mtaboliques ne sont pas les mmes pour chaque nantiomre. Lexemple le plus ancien et le mieux tudi est celui de la warfarine, un anticoagulant antivitamine K. Chez lhomme (et non chez lanimal) la S-warfarine est 5 fois plus puissante que la R (+) warfarine, mais llimination de cette dernire est plus lente : la demi-vie de la R-warfarine est en moyenne de 37 heures contre 25 pour la S-warfarine. De plus la S-warfarine est dabord oxyde tandis que la R (+) warfarine est majoritairement rduite. Les consquences cliniques de ces diffrences se trouvent dans la grande variabilit interindividuelle des rponses une dose donne et dans les interactions mdicamenteuses variant avec les produits coadministrs (exemple : la phnylbutazone).

essentielle tient la variabilit des rponses pour un mdicament. Cette variabilit peut tre divise en deux lments : la variabilit qui rete simplement les diffrentes sensibilits en terme de rcepteurs pharmacodynamiques (cf ce chapitre) ; la variabilit pharmacocintique qui traduit le fait quune mme dose de mdicament conduit des concentrations au niveau du site daction diffrentes entre les individus selon labsorption, la distribution, llimination et le mtabolisme de chacun. De nombreux faits exprimentaux, tant chez lanimal que chez lhomme, montrent que leffet dun mdicament est mieux corrl la concentration plasmatique ou sanguine qu la dose totale administre. Par ailleurs, il est rarement possible de mesurer directement la concentration du mdicament au niveau du site daction, soit parce que ce site est inconnu (cest le cas le plus frquent), soit parce quil est inaccessible (tissu crbral par exemple). Cest pourquoi lon sintresse en priorit la concentration plasmatique ou sanguine voire urinaire du mdicament car ces milieux biologiques sont daccs plus ais. Ceci conduit postuler lexistence dune relation (quelle quelle soit) entre la concentration au site daction et celle mesure dans le plasma ou le sang. Quand leffet thrapeutique recherch est la modication dun paramtre biologique (exemple : la glycmie) il est souvent plus simple de suivre la cintique de ce paramtre aprs administration du mdicament que de suivre les taux plasmatiques du mdicament lui-mme.

limination hpatique

Ractions de phase I
Ractions doxydation
Elles sont majoritairement localises dans les microsomes hpatiques. Elles consomment du NADPH (nicotinamide phosphate rduit), de loxygne molculaire et se xent sur le cytochrome P 450. Les hormones strodes par exemple sont oxydes selon ce mcanisme. Parmi les exceptions, il faut citer lthanol et la mercaptopurine qui sont oxyds par un systme enzymatique non microsomial.

Ractions de rduction
Elles sont beaucoup moins frquentes et moins bien explores. La cortisone et la prednisone sont rduites en hydrocortisone et prednisolone, leurs mtabolites actifs respectifs. Dans les ractions de rduction, citons encore le chloramphnicol qui voit son groupement nitr rduit en groupement amin. La rduction nintervient pas exclusivement au niveau hpatique mais galement dans lintestin via la ore bactrienne.

Relation concentration-effet
Dnition
Lun des rles importants attribu la pharmacocintique en pratique clinique est dlaborer le mode et le rythme dadministration du mdicament qui produira la rponse pharmacologique ou thrapeutique dsire tout en restant un niveau minimal deffets indsirables. La mthode essai-erreur pour estimer la dose administrer en vue dobtenir un effet donn peut tre dveloppe pour un individu mais nest pas rellement applicable une population. La raison

Hydrolyse
Cest une voie mtabolique banale, qui intervient dans le foie, dans diffrents tissus et mme dans le plasma. Les enzymes de type des estrases sont le

Le foie est lorgane principal du mtabolisme des mdicaments ; il reoit environ 1,5 litres de sang par minute (1,2 L par la veine porte et 0,3 L par lartre hpatique). Les hpatocytes contiennent un grand nombre denzymes impliques dans la transformation des mdicaments, en particulier les ractions doxydorduction, les hydroxylations ou la rupture oxydative des liaisons N-C et O-C. Llment fondamental de ce systme enzymatique est le cytochrome P450 comprenant de nombreuses isoenzymes. Lidentication des principales isoenzymes impliques dans llimination de la majorit des mdicaments a conduit une meilleure connaissance des mcanismes dinteraction de nature mtabolique. Certaines de ces voies sont soumises un polymorphisme gntique de sorte que les individus sont mtaboliseurs rapides, intermdiaires ou lents vis--vis des molcules qui empruntent ces voies. Par ailleurs, la disponibilit de molcules mdicamenteuses dont les voies mtabolique sont bien connues permet de phnotyper les individus (sujet sain ou malade) au cours dun test dexploration simple et non invasif. Lexemple du dextromthorphane, antitussif opiac daction centrale, pour explorer la voie du CYP2D6 est un modle. Il suffit en effet dabsorber le mdicament test (Capsylt, Nodext, Tuxiumt, etc), de recueillir les urines pendant une dure dtermine de quelques heures puis dy quantier la molcule inchange et

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son mtabolite. Selon la proportion de mtabolite produit par rapport la molcule-mre le sujet pourra tre identi sur son statut mtabolique et les posologies de mdicament choisies en consquence. Enn, certaines molcules sont capables de modier le statut mtabolique dun sujet : la quinidine, en inhibant la voie du CYP2D6 transforme tous les sujets en mtaboliseur lent. De mme le jus de pamplemousse, vraisemblablement par lintermdiaire de la naringnine substance quil contient, est capable dinhiber signicativement les voies du CYP3A. Rciproquement, des voies sont susceptibles dtre induites par diffrentes substances mdicamenteuses ou non ; la consquence de cette induction enzymatique sera une acclration de la dgradation de la molcule inductrice mais aussi des autres molcules empruntant la mme voie. Cette induction se dveloppe en quelques jours aprs le dbut du traitement (quinze dix jours) avant de se stabiliser, et raccourcit de manire importante la demi-vie des mdicaments (dun facteur 2 3 voire davantage... !). larrt du traitement, le retour ltat initial se fait progressivement. La participation des diffrentes isoformes le plus souvent mises en jeu dans le mtabolisme des mdicaments chez lhomme est rsume dans le tableau III.

limination rnale
La plupart des molcules sont limines dans les urines, soit sous forme inchange, soit sous forme de produits de dgradation. Le plus souvent les mdicaments ou leurs mtabolites ont une masse molculaire bien infrieure 5000 et sont de ce fait ltrs par le glomrule. Une scrtion active est galement observe pour quelques molcules, entre autres des cations ou anions qui sont scrts dans la lumire du tubule par des systmes de transport spciques, consommant de lnergie et la capacit saturable ; on peut donc observer des phnomnes de comptition. Selon le ph urinaire et leur structure chimique des molcules ltres peuvent galement tre rabsorbes. Cette proprit est utilise dans certains surdosages pour acclrer llimination du mdicament en bloquant la rabsorption.

Conclusion
Il est utile de prciser quen terme de pharmacocintique les diverses pathologies ont des rpercussions qui ne se limitent pas lorgane

Tableau III. Principales isoenzymes du cytochrome P450 humain impliques dans le mtabolisme des mdicaments (liste de molcules non exhaustive).
CYP1A2 Substrat thophylline cafine tacrine CYP2C9 phenytoine diclofenac piroxicam CYP2D6 codine captopril imipramine uoxtine quinidine uoxetine cimetidine CYP3A3/4 cyclosporine tacrolimus ketoconazole midazolam lovastatine macrolides naringenine ? azols carbamazpine phnytoine phnobarbital

Inhibiteur

cimtidine quinolones uvoxamine rifampicine omeprazole cigarette

isoniazide sulfaphenazole ritonavir rifampicine

Inducteur

atteint. Ainsi linsuffisance cardiaque modie le dbit sanguin hpatique, lui-mme impliqu dans le coefficient dextraction hpatique des mdicaments. Linsuffisance cardiaque modie galement la clairance rnale, le ux sanguin rnal ou la ltration glomrulaire. Elle a en outre des rpercussions sur la biodisponibilit des mdicaments : le ux sanguin musculaire est diminu, entranant une diminution de la rsorption aprs injection intramusculaire. Il est de plus trs vraisemblable que chez lhomme linsuffisance cardiaque saccompagne dune diminution du ux sanguin msentrique et intestinal. Chez lanimal (chien par exemple), la vitesse de rsorption de la digoxine est exprimentalement modie lors des changements de dbit sanguin intestinal. De mme, dans le domaine de la pathologie des brls, les patients subissent des altrations importantes de leur physiologie. Les consquences cardiovasculaires hpatiques, rnales et dermatologiques sont troitement intriques, de sorte que linuence sur la pharmacocintique dune molcule donne demeure imprvisible en labsence dtude spcique. Les pathologies thyrodiennes ont elles aussi des rpercussions varies au niveau gnral. Linsuffisance rnale a des consquences cardiaques et mtaboliques : il y a modication de la xation aux protines plasmatiques, ce qui en retour modie llimination. Linsuffisance hpatique, mme si elle est beaucoup plus difficile quantier que linsuffisance rnale, reste assurment une des pathologies les plus importantes quant la rpercussion quelle peut avoir sur la pharmacocintique dun mdicament. La chirurgie et la ranimation postopratoires elles-mmes peuvent tre une source de modications importantes de la pharmacocintique dun mdicament. Cest ainsi quil a t montr que des patients oprs du tube digestif suprieur, traits en per et postopratoire par voie parentrale avec du mtronidazole en prvention des infections germes anarobies Gram ngatif, perdaient jusqu 23 % de la dose journalire par voie gastrique travers la sonde daspiration en continu.

Bertrand Diquet : Matre de confrences, praticien hospitalier. Claudine Soubrie : Matre de confrences, praticien hospitalier. Service de pharmacologie clinique, hpital Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : B Diquet et C Soubrie. Pharmacocintique et mtabolisme des mdicaments. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 1-0120, 1998, 6 p

Rfrences
[1] Houin G. Pharmacocintique. Ellipses Marketting 1980 [2] Leslie Benet Z, Massoud N, Gambertoglio JG. Pharmacokinetic basis for drug treatment. New York : Raven Press, 1984 [3] Rowland M, Tozer TN. Clinical pharmacokinetics, concepts and applications. Philadelphia : Lea and Febiger, 1990 [4] William E, Evans E, Schentag JJ, Jusko WJ. Applied pharmacokinetics principles of therapeutic drug monitoring. Applied Therapeutics, 1987

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Placebo, effet placebo

P Lemoine, B Lachaux

es placebos impurs reprsenteraient 35 45 % des prescriptions, alors que, malgr certains succs indniables, aucun dentre eux na vraiment dmontr une activit spcique. Le placebo ne saurait cependant tre un mdicament de complaisance, ni constituer un alibi pour viter la confrontation quand il nexiste pas de traitement spcique. Cependant, partir du moment o la conviction, la compassion, lattention porte, le partage du savoir, la comptence et la bienveillance ne sont pas prtextes mensonge ou charlatanisme, leffet placebo na aucune contre-indication.

Elsevier, Paris.

Historique
Cest en 1638 que la comtesse de Chinchon introduisit en Europe le quinquina, premire substance ayant une activit objective, prcise et revendique et donc, par dnition, premier mdicament vritable. Si lon excepte le pavot (morphine) et lcorce de saule (aspirine), il ne reste pratiquement rien des interminables pharmacopes telles que le code dHammourabi ou le papyrus dEbert. Dun certain point de vue, Molire avait raison de se gausser de Diafoirus et de ses confrres, car, jusqu une poque trs rcente, toute la thrapeutique pharmacologique se rsumait lemploi de placebos plus ou moins purs. En revanche, toute autre est la question de leffet placebo, qui lui est le tmoin de lart mdical. Il reprsente tout ce qui spare la pharmacologie de la thrapeutique et marque lcart existant entre leffet scientiquement prvisible dun mdicament et leffet observ. Leffet placebo peut amplier lefficacit dun traitement tout comme il peut la rduire.

place dun mdicament au cours dune exprimentation sur lefficacit relle dun mdicament, en vue dliminer toute participation psychologique du malade.

ngatif, on parle deffet nocebo. Leffet placebo est souvent difficile sparer de lvolution naturelle de la maladie.

Historique mthodologique
Au XIXe sicle, Bernheim, exprimentant le sulfonal en simple aveugle contre placebo (essence parfume la menthe), conclut sur cette phrase : Non que tout est suggestion, mais quil y a de la suggestion en tout , et en tire la conviction de la ncessit des exprimentations avec groupe contrle. Trousseau, aprs Bretonneau, est le premier comparer, sous la mme prsentation, leffet de substances inertes celui du verum. Il constate que leur efficacit varie selon la conance que lui accordent malade et mdecin. Hahnemann recommande lusage du placebo (Saccharum lactis) en homopathie an de marquer des pauses linsu du malade entre les priodes actives . linverse, Seidlit utilise des contrles par placebo an de rfuter laction de la mme homopathie. En 1945, Pepper publie Note on the placebo, premier article citer le mot placebo dans son titre et consacr exclusivement au sujet. En 1950, le placebo est dissoci de leffet placebo. Enn, le Congrs de psychopharmacologie de 1958 insiste sur limportance du contrle des tranquillisants par placebo.

Pharmacologie
Les substances les plus souvent utilises sont le lactose (voie orale) et le srum physiologique (voie parentrale). Lors des exprimentations cliniques, leur prsentation doit tre en tous points identique celle du verum. Dans certains hpitaux, les pharmacies centrales disposent de placebos sous forme de comprims aux couleurs et noms varis selon lindication. En mdecine praticienne, la prescription dun placebo pur est difficile car il nen existe pas en dehors des prparations magistrales. Lefficacit gnrale du placebo se situerait autour de 30 %. Le placebo peut se montrer efficace chez lanimal domestique, le sujet sain et le nourrisson. Ce sont bien videmment les signes dits fonctionnels qui sont les plus accessibles leffet du placebo, notamment la douleur et linsomnie ainsi que les maladies psychosomatiques. Cependant, les signes objectifs peuvent galement tre placebo-sensibles : acidit gastrique, diamtre pupillaire, lipoprotines, cholestrol, osinophiles et lymphocytes, lectrolytes, corticostrodes o lon a rapport des modications comparables celles dclenches par ladenocortocotrophic hormone (ACTH), la tension artrielle ou la glycmie (26 % des patients diabtiques).

Origines du mot
Le terme placebo est extrait des vpres des morts : Placebo Domino in regione vivorum , et signie littralement je plairai . Il prendra ensuite le sens de agorneur, courtisan, parasite. En 1785, le Motherbys New Medical Dictionnary dnit le placebo comme mthode banale ou mdecine . Il semble quil faille prendre le mot banal au sens danodin. Plus tard, en 1945, volontairement ou par erreur, Pepper le dnit comme mthode banale de mdecine , lannexant dnitivement la mdecine. En 1848, merge lide des effets psychologiques du placebo, puisquil est dni comme : pithte donn nimporte quelle mdecine, administre plus pour amuser lesprit du patient que pour remplir une quelconque intention thrapeutique dnie. En 1894, le placebo est mentionn comme substance inerte. En France, lusage mdical du mot napparat quen 1876 dans le Dictionnaire de la Langue franaise . Le Blakistons est le premier dictionnaire majeur cantonner le placebo sa place actuelle de mdicament inactif. Lactuel Grand Larousse en cinq volumes ne lui attribue quun sens trs partiel : Substance inoffensive et inactive administre la

Dfinitions
Le placebo est une substance inerte donne dans un contexte thrapeutique. Le placebo pur, corps sans action pharmacodynamique spcique, soppose au verum nayant quune action pharmacodynamique spcique. Le placebo impur est un mdicament dont lactivit spcique nest pas dmontre ou bien une substance thrapeutique dont lindication est dtourne. Par exemple, la vitamine C est certainement efficace dans le scorbut, mais est surtout utilise contre la grippe ou la fatigue, o son efficacit est moins vidente. Les placebos impurs reprsentent une fraction non ngligeable du Vidal. Leffet placebo est lcart entre laction pharmacologique prvisible et laction thrapeutique constate. Si cet cart est

Facteurs modifiant leffet placebo

Selon Rabelais, La mdecine est un combat ou une comdie joue trois personnages : le mdecin, le malade et la maladie. Nous rajouterons un quatrime acteur : le mdicament.

Elsevier, Paris

Mdecin
La mdecine occidentale a dvelopp, au cours des ges, un rituel nomm la consultation, laquelle obit un code prcis. Le vocabulaire mdical est particulirement important : le titre de docteur est attribu au mdecin

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Dun point de vue pharmacologique, les effets des placebos peuvent tre compars aux produits de rfrence : temps de latence raccourci et pic dactivit prcoce (dans les douleurs du postpartum, la rponse maximale est obtenue en 1 heure avec le placebo, en 2 heures avec laspirine) ; dure daction raccourcie (leffet placebo antalgique est maximal pendant 2 semaines, puis disparat progressivement ; parfois, cependant, laction se poursuit pendant 1 anne, voire plus) ; relation dose-effet (en pathologie anxiodpressive, quatre comprims sont plus efficaces que deux) ; effet cumulatif ; potentialisation rciproque avec les drogues actives ou avec la psychothrapie ; effets secondaires rappelant les signes fonctionnels (asthnie, cphales, nauses, vertiges, mais avec des variations culturelles pouvant parfois tre plus svres : rythme maculopapuleux diffus, hypotension, dme angioneurotique) ; possible apparition dune dpendance comparable celle des opiacs, qui ne sen distinguerait que par lintensit.

Grce lattention porte dans le cadre dune unit de recherche, une amlioration de plus de 80 % a t constate chez des schizophrnes. Lenthousiasme des chercheurs, un personnel motiv, le sentiment de bncier de traitements de pointe augmentent les performances des lieux de recherche, ce qui pose le problme de la validit des tudes, toujours ralises en premier dans de tels centres. Comme en tmoigne lexemple du Dr Wolf, cit par Schwartz, la croyance dans lefficacit du traitement est trs importante : Un patient souffrait de crises dasthme cdant lorsque le mdecin lui prescrivait un mdicament nouveau et ne cdant pas lors de ladministration de placebo, jusquau jour o le mdecin apprit que, dans les deux cas, il administrait des placebos. Lassurance sereine manifestant la conviction thrapeutique augmente laction placebo. Le cadre de la prescription est important : le mme antiacide a pu varier de 17 79 % de rponses favorables dun service lautre dans le mme hpital. Une ordonnance peut avoir des effets diffrents si elle est prescrite par un patron renomm, entour de sa cour, ou par un modeste praticien oprant dans le secret de son cabinet.

Usages du placebo
Placebo
En priode dinvestigation, telle quun enregistrement de sommeil, le placebo peut tre utilis car il ne risque pas de perturber les examens. La rponse au placebo peut galement donner une indication pronostique : sur 103 patients schizophrnes, 86,9 % des placebo-rsistants subiront un chec thrapeutique dans leur maintien hors de lhpital. En dehors de tout contexte de recherche, la mthode dite du N of one de Guyatt permet de donner au prescripteur lassurance de lutilit dune prescription en alternant, en aveugle, des priodes placebo et des priodes verum. Pour viter lapparition dune dpendance chez les patients ncessitant des traitements opiacs prolongs, on peut alterner mdication active et placebo. Lors des sevrages mdicamenteux, tels que par exemple les hypnotiques, nous demandons aux patients de fabriquer leur propre placebo : nous prescrivons des glules vides (prparation magistrale) que le patient remplit avec un produit inerte (farine, sucre...), au cours du premier mois, trois glules sur quatre contiennent le mdicament sevrer (en plus du produit inerte), alors que une sur quatre ne contient que le produit inerte. Le patient mlange lensemble des glules et en prend tous les soirs une au hasard. Le mois suivant, une glule sur deux contient le verum et ainsi de suite jusqu sevrage complet. Parfois, si lenvironnement le permet, cest le conjoint (ou le pharmacien au moyen dun pilulier) qui, tous les soirs, tire au sort le verum ou le placebo et le remet au patient, lequel pronostique le lendemain matin la nature du produit reu, en le notant galement. En n de mois, devant le mdecin, les deux conjoints comparent leur liste et constatent gnralement labsence de concordance complte entre les bonnes nuits , supposes sous verum, et la nature du mdicament reu, ce qui amne gnralement une prise de conscience suffisante pour terminer sans encombre le sevrage. Dans les tablissements griatriques, et mme dans tout service hospitalier, il est souvent intressant de recommander lquipe de nuit, en cas dinsomnie, de prescrire un placebo pur ou impur (plantes, homopathie, oligolments), plutt quun hypnotique (risques de chute, amnsie, dpendance...), et de le signaler lquipe de jour, qui sera en mesure daborder le problme avec lintress. Enn, en matire de recherche, le contrle, mme relatif, des variables non spciques est le seul moyen disoler laction spcique dun nouveau mdicament. Dans le contexte du double aveugle, le placebo doit tre utilis dans les phases II et III des exprimentations ncessaires lobtention de lautorisation de mise sur le march.

Mdicament
Le nom du mdicament joue galement un rle : lefficacit dun traitement dcrot du mdicament actif avec nom, au mdicament actif sans nom, puis au placebo avec nom, et enn au placebo sans nom. Les noms commerciaux obissent des rgles incantatoires, invoquant la maladie pour la combattre (Catarstatt stabilise la cataracte) ou la gurison pour la favoriser (Srestat induit srnit et stabilit). Les couleurs des comprims ont une symbolique plus ou moins prcise : bleu clair pour les tranquillisants, rouge ou jaune vif pour les stimulants, marron pour les laxatifs (sic). La taille, la forme, le got, le prix, la nouveaut jouent galement un rle.

par un malade promu patient. Le paiement devient honoraires et le conseil, ordonnance. Les noms des symptmes sont traduits en un langage initiatique : les maux de tte sont des cphales, larrt des rgles est lamnorrhe... Le costume rituel comprend une blouse blanche et un collier, le stthoscope. Au cours du crmonial, le patient doit adopter des attitudes de soumission (nudit, dcubitus, confession). Lordonnance, parchemin sacr non modiable sous peine de poursuites, est couverte dune criture le plus souvent indchiffrable, sauf par le pharmacien. On peut supposer que lensemble de ce rite obit une ncessit prcise, probablement la recherche dune amplication magique de lefficacit de la substance prescrite. Le temps de la consultation et le montant des honoraires contribuent certainement leffet placebo, mais ils nont jamais t quantis avec prcision. La personnalit du mdecin joue galement un grand rle (son charisme, sa capacit communiquer, rassurer, compatir) : leffet placebo a t valu travers linuence de la visite propratoire de lanesthsiste. Deux groupes furent constitus : le premier bncia dune visite standard, et le second dune information dtaille sur la nature et les moyens de prvenir la douleur ; dans le second groupe, la demande de mdicaments antalgiques fut deux fois plus faible, et la sortie se produisit deux jours plus tt. Le mme placebo, prescrit chez des ulcreux, peut produire une variation signicativement diffrente de lacidit gastrique selon les prescripteurs : dans certains cas, laugmentation atteint 12 %, dans dautres, la diminution est de 18 %.

Malade
Pas plus quil nexiste de prol type de mdecin placebo-inducteur, il nexiste de patient placeborpondeur ou rsistant. Il nexiste que des situations placebo-inductrices. La capacit rpondre un placebo nest pas fonction du Quotient Intellectuel ni de la structure. Nous aurions mme tendance penser que la capacit faire conance lautre est plutt le gage dun bon quilibre mental. La suggestibilit et le conformisme sont les traits les plus souvent retrouvs en cas de rponse positive. En ralit, cest le niveau dattente, despoir, et donc de dtresse et de stress, qui conditionnent le plus la rponse placebo. Le niveau de bnces secondaires peut galement intervenir, notamment dans leffet nocebo. Ce sont donc bien les facteurs situationnels et relationnels (relation mdecin-malade) qui sont prpondrants dans le mode de raction au placebo.

Maladie
part le coma profond, toutes les maladies ou presque semblent pouvoir, peu ou prou, rpondre leffet (du) placebo. Un mdicament est dautant plus actif que la maladie rtrocde spontanment ou volue avec des priodes de rmission, surtout, bien entendu, si la prescription intervient lors des priodes de rmission spontane. Cest souvent le cas pour la grippe. Pratiquement toutes les maladies et tous les symptmes tudis en double insu peuvent ragir au placebo, mme le diabte, langine de poitrine et le cancer. Une efficacit plus grande est cependant remarque dans le traitement des maladies chroniques.

Effet placebo
Leffet placebo tant une amplication de leffet pharmacologique dune substance active, il est vident que toute prescription doit saccompagner de sa recherche systmatique.

Msusages du placebo
Le placebo a t propos pour faire le diagnostic diffrentiel entre organique et fonctionnel (par exemple hmiplgie et hystrie). Cette conception

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courante est errone et dangereuse (retard au diagnostic, fausse certitude), car un signe organique peut tre transitoirement amlior par le placebo, alors quun signe fonctionnel pourra ne pas tre modi. Le placebo ne doit pas tre prescrit sans examen clinique (somatique et psychique) srieux, sans diagnostic prcis ou sil existe un traitement spcique. Une mauvaise relation mdecin-malade est aussi une contre-indication, car elle laisse libre cours au sadisme mdical. Un placebo, surtout sil est impur (fortiants, calmants), ne devrait pas tre prescrit la demande, au risque de renforcer les symptmes : le placebo ne saurait tre un mdicament de complaisance. Il favorise la dpendance en perptuant un conditionnement la prise de mdicaments. Le placebo, souvent prescrit la suite dchecs, peut empoisonner la relation. Le mauvais malade, celui qui ne gurit pas, est forcment souponn de mauvaise observance ou dhostilit ( Vous prenez plaisir me mettre en chec. ). De son ct, le mauvais mdecin est souponn dincomptence ou de ngligence. Lusage inappropri du placebo entrane ltiquetage de certains patients dcrts fonctionnels , induit de fait un manque de motivation les soigner, voire des attitudes de mpris ou de drision. Devant la menace de consultation dun autre confrre ou le risque dune automdication, cest un moyen de satisfaire bon compte certains patients. Des placebos impurs (fortiants) sont souvent prescrits aux tudiants la veille dun examen. Il est, si possible, prfrable de rvler, aprs coup, la nature du traitement, ce qui a, entre autres, pour avantage de rvler au sujet ses possibilits relles. Le placebo ne saurait constituer un alibi pour viter la confrontation quand il nexiste pas de traitement spcique. Il est galement contre-indiqu chez lenfant, car il favorise une dpendance vis--vis des mdicaments bonbons , alors quen ralit, il ne traite que lanxit des parents.

Un essai contre placebo ne posera pas de problme thique si laffection concerne na pas de traitement spcique ou si la question est particulirement importante. Ainsi, lessai du vaccin contre la poliomylite versus placebo parat tonnant de nos jours, mais doit tre replac dans le contexte de 1955, lorsque son efficacit ntait pas vidente. Peut-tre ntait-il pas ncessaire de raliser une tude si grande chelle ? linverse, lessai de contraceptifs versus placebo sur des femmes amricaines dorigine mexicaine an de montrer la nature psychologique des effets secondaires est injustiable (dix grossesses). Au sens juridique, le placebo est un mdicament. Sa prescription est donc licite (article 511 du Code de la sant publique) et nest pas contraire au code de dontologie. Pourtant, ds 1953, son utilisation fut juge par certains comme le symbole dune poque o il nexistait pas de remde efficace. Dun point de vue technique, la tromperie (production dinformations errones) ventuellement lie leur emploi peut en effet dtruire la conance, alors que lefficacit du placebo dpend justement de la conance, embarquant le mdecin, et son patient, dans un cycle infernal de mensonges. La communication repose en effet sur des messages verbaux et non verbaux (mtacommunication). Mentir, pour des non-professionnels tels que les acteurs, conduit mettre des message involontaires (le nez de Pinocchio qui sallonge) risquant de dgrader la relation mdecin-malade. Dun point de vue moral, il parat difficile dexiger vrit et conance de la part dun patient que lon trompe sciemment et qui vient consulter un praticien diplm, et donc officiellement investi par la socit. Il parat donc essentiel dinsister sur la forme du message : entre Je vais vous prescrire un produit miracle (mensonge) et Je vais vous prescrire ce quil y a de mieux dans votre cas (stricte vrit sil ny a pas de traitement rellement efficace), la diffrence est fondamentale.

thique du placebo
Placebo pur
Il faut dabord diffrencier lacte avec intention de tromper, de celui sans intention de tromper. De plus, le placebo recherche est thiquement trs diffrent du placebo thrapeutique et de celui vise pronostique.

Placebos impurs
De types magnsium, phlbotoniques, hpatotropes, oligolments, acides amins, mdicaments de la mmoire, vitamines, fortiants, sans parler des eaux thermales, de lorganothrapie et autre homopathie hautes dilutions, ils reprsenteraient 35 45 % des prescriptions, alors que, malgr certains succs indniables, aucun dentre eux na vraiment dmontr une activit spcique.

Est-il correct, pour un mdecin srieux, de recommander des remdes qui ne le sont pas toujours ? Le problme thique de lusage thrapeutique des placebos impurs est donc aussi celui de la tromperie ou du mensonge. Toute la question est de savoir si le mdecin croit ou non en ce quil prescrit : Je sais bien que la prescription de magnsium dans la nervosit ne repose pas sur des bases scientiques en dehors des cas de carence documente (diarrhe chronique), mais le patient en face de moi naurait-il pas tout de mme une petite carence ? Le mdecin sillusionne en illusionnant son patient, mais ment-il ? chacun sa rponse. Le placebo peut-il marcher sans tromperie ? Lavnement de la loi Huriet (consentement clair) a montr que oui, puisque le placebo reste efficace, mme si le patient sait quil peut en recevoir. Au cours dune tude ouverte contre placebo, 14 patients psychiatriques ambulatoires prsentant des somatisations furent traits pendant 1 semaine avec des placebos. Bien quinforms, 13 furent objectivement amliors. Dans cette optique, le placebo est considrer et donc prsenter comme un mdicament actif, et lon donnera au patient toutes les informations quil est capable de comprendre. Il est alors prescrit, soit de faon vague : Ces pilules peuvent vous aider , soit de faon descriptive : Ce mdicament inoffensif et bien tolr est trs souvent efficace dans votre maladie . Le seul placebo moralement inattaquable est, en fait, la relation mdecin-malade , et les dcouvertes sur les endorphines ne contredisent en rien ce facteur primordial, car elles en laissent entrevoir un support biologique. titre dexemple, une procdure thique de prescription en simple aveugle dans le temps a t imagine pour une patiente svrement dprime, mais chez qui la prescription dantidpresseur (mme placebo), quelle que soit sa classe, entranait, au bout de quelques minutes, des effets secondaires graves (collapsus). Elle fut informe quelle allait recevoir des perfusions dun antidpresseur, mais que celles-ci seraient prcdes dune priode au cours de laquelle elle recevrait un placebo identique dans sa prsentation. La seule inconnue concernait donc la dure de la priode placebo. Cette procdure, qui vite le mensonge inhrent lutilisation du placebo, a effectivement permis de prvenir lapparition deffets secondaires tout en vitant le mensonge.

Patrick Lemoine : Praticien hospitalier, chef de service, Unit clinique de psychiatrie biologique, CHS Le Vinatier, 95, boulevard Pinel, 69677 Lyon Bron, France, chercheur associ, centre de recherche Philippe-Pinel de Montral, 10905, boulevard Henri-Bourassa Est H1C 1H1 Montral, Canada. Bernard Lachaux : Praticien hospitalier, chef de service, hpital Saint-Jean de Dieu, 290, route de Vienne, 69373 Lyon cedex 08, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : P Lemoine et B Lachaux. Placebo, effet placebo. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 1-0110, 1998, 3 p

Rfrences
[1] Lachaux B. Le placebo, un mensonge qui cherche la vrit. Le placebo dans le cadre de la prescription mdicamenteuse, tude thorique et pratique [thse]. Universit Claude Bernard de Lyon, 1987 [2] Lachaux B, Lemoine P. Placebo, un mdicament qui cherche la vrit. Paris : Medsi/McGraw Hill, 1988 : 1-148 [3] Lemoine P. Le mystre du placebo. Paris : Odile Jacob, 1996 : 1-238

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Cancer de la langue
F Bado, F Guilbert

n dpit des progrs raliss au l des annes, les cancers de la langue, et globalement de la cavit buccale, conservent toute leur gravit au double plan vital, car trop souvent ils causent la mort dans un dlai moyen de 12 18 mois, et fonctionnel, en raison de leur retentissement sur la mastication, la dglutition et la phonation.

Elsevier, Paris.

Introduction
Les problmes sociaux et psychologiques sont en outre proccupants. Les progrs thrapeutiques ne concernent que les lsions, et non la maladie cancreuse. Ils ninuencent de ce fait quindirectement les rsultats densemble. Laugmentation du nombre et de la dure des survies nest pas sensible, restant lie troitement au stade initial de la maladie. De surcrot, le pronostic long terme est assombri par la frquence des mtastases ganglionnaires et la survenue dun second cancer. Les squelles des traitements sont encore lourdes bien que la chirurgie rparatrice se propose de les attnuer. Il est donc essentiel de souligner lintrt dun diagnostic prcoce qui appartient, pour une grande part, au mdecin gnraliste et au chirurgien dentiste, mais aussi le caractre impratif dun traitement codi et mis en uvre par une quipe spcialise pluridisciplinaire.

Forme ulcreuse
Elle est trs frquente. Quels que soient sa dimension et son sige, lulcration tumorale prsente un bord et un fond dont les caractres sont bien spciaux. Le bord, plus ou moins irrgulier, est indur, surlev, parfois vers. Son versant externe est recouvert dune muqueuse saine, au moins en apparence, ou congestive. Le versant interne, pic et cruent, se prolonge avec le fond bourgeonnant de lulcration. Selon une notion classique, la lsion saigne au moindre contact. En fait, ce constat est exceptionnel en pratique quotidienne et il serait grave, en son absence, de modier lorientation diagnostique qui repose encore sur les donnes de la palpation, temps primordial de lexamen clinique. Cette ulcration repose sur une induration profonde, tmoin du caractre inltrant de la tumeur. Cest un fait dterminant. Cette induration, dure ou ligneuse, plus ou moins tendue en profondeur, dborde toujours plus ou moins largement les limites visibles de lulcration. Elle entrane un certain degr de xit des tissus voisins et leur rtraction. Reconnue par le toucher buccal, il faut en apprcier les limites en fonction des conditions anatomiques locales. On peut dire que le pronostic, sur le plan local, est li au degr de linltration sous-muqueuse. Lordre de classement selon la classication internationale (TNM) et la conduite du traitement en dpendent, au moins en partie.

nanmoins plus tendue que la base dimplantation de la tumeur. Cette forme sobserve plutt dans une localisation jugale.

Forme ulcrovgtante
Elle associe les deux aspects prcdents. Comme toujours, linltration profonde est plus tendue que la lsion visible.

Forme inltrante ou ulcro-inltrante

Elle est dnie par limportance de la tumeur profonde en regard des signes dinspection. Elle est dun trs mauvais pronostic.

Forme ssuraire
Lulcration revt ici laspect particulier dune ssure en crevasse au sein de la tumeur. Parfois, lulcration est dite en feuillet de livre lorsquelle sige cache dans une zone de rexion de la muqueuse, tel le sillon pelvilingual.

Nodule interstitiel
Il est trs rare dans la langue, quoique classique. Peru sous une muqueuse saine, sa duret et le caractre inltrant donnent lveil. Ce nodule traduit en fait un carcinome glandulaire, et par suite localis dans une rgion riche en glandes salivaires accessoires : voile, plancher buccal, lvres et joues.

Caractres gnraux
Comme la plupart des cancers des voies arodigestives suprieures (VADS), ce cancer atteint avant tout lhomme de 60 ans, alcoolotabagique, la conjonction des deux toxiques multipliant le risque. Le plus souvent, la lsion se dveloppe sur une muqueuse apparemment saine et revt un aspect ulcreux, ulcrovgtant, voire vgtant. Parfois elle prend un aspect particulier : inltrant, ssuraire. Ailleurs, elle merge au sein dune lsion prexistante dont il convient de discuter la nature prcancreuse (17 % des cas).

Formes en surface
Trs particulires, elles ont t isoles en 1949 par P Cernea et al. Elles sont remarquables par leur extension en surface, leur volution lente et leur insidiosit contrastant avec la frquence des rcidives parfois rapidement volutives.

Forme vgtante
Elle est moins frquente. Elle se prsente sous laspect de bourgeons, plus ou moins pais, en saillie sur la muqueuse saine. Parfois la lsion surplombe la muqueuse voisine, gurant un pdicule dimplantation plus ou moins large. Certains aspects trs en relief correspondent une forme exophytique . Linduration profonde reste

Elsevier, Paris

Forme rosive supercielle

Souvent observe sur une plage rythroplasique ou lichnienne, elle est caractrise par lextension, en surface, dune lsion qui lche la muqueuse sans

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linltrer ni lulcrer en profondeur. Cette lsion unique, ou parfois multiple, est tantt limite dans le sillon pelvilingual, tantt largement tendue sur la langue. Les bords ne sont jamais franchement plat sur la muqueuse, mais presque toujours, ft-ce en un point, lgrement surlevs et fermes. Le fond de lrosion est ple, gristre, nement granuleux ou bourgeonnant et congestif, propre dans lensemble.

Examen cytologique
Lexamen cytologique dun frottis a en revanche tout son intrt. Encore impose-t-il une technique de prlvement et de laboratoire parfaite, permettant danticiper le diagnostic histologique quand il est positif, ne dispensant pas de la biopsie sil est ngatif. Quoiquil en soit, lexamen anatomopathologique est ncessaire au plan mdicolgal, avant la mise en uvre dun traitement souvent lourd. Il tablira la nature pidermode du carcinome, ce qui correspond 95 % des tumeurs malignes de la langue, ct des sarcomes et autres tumeurs malignes exceptionnelles.

subdivisions rgionales se justient par des conditions anatomocliniques, volutives et pronostiques particulires.

Cancer de la portion mobile

Il regroupe 75 % des cancers de la langue (qui reprsentent 25 % des cancers de la cavit buccale et environ 5 % de toutes les tumeurs malignes chez lhomme). La latence explique qu loccasion dun examen systmatique, guid ou non par lexistence de troubles frustres (gne, brlure au contact daliments acides ou pics) ou dune adnopathie cervicale, on dcouvre une lsion dont la taille dpasse 15 mm de diamtre. Chaque rgion de la langue doit tre explore avec mthode. La face dorsale est accessible en vision directe, en faisant tirer la langue, et en notant bien une ventuelle limitation de la protraction, avec ou sans dviation du ct atteint. Le bord de la langue est dploy en maintenant celle-ci par une compresse entre deux doigts, en la tirant du ct oppos tout en cartant la commissure labiale. La face infrieure est expose en refoulant la langue vers la vote palatine et en la dgageant de la mandibule par un abaisse-langue qui, ramen darrire en avant, dplisse et tale les reliefs. Enn, la palpation avec la pulpe de lindex recherche le signe fondamental de lextension au sein des muscles, vis--vis du septum mdian et en paisseur par le palper bidigital.

Forme papillomateuse hyperkratosique

Elle semble moins rare. Elle ralise une tumeur faite de bourgeons plus ou moins kratiniss leur sommet. Elle sapparente ce que lon dcrit sous le nom de papillomatose orale oride ou carcinome verruqueux de grade I, considr comme une lsion prcancreuse . Le grade II prsente des anomalies de la couche basale, avec des bourgeons et des aspects dysplasiques. Le grade III, synonyme de cancer invasif , a laspect dun carcinome pidermode.

Autres diagnostics voquer

Ulcration traumatique
Elle est de loin lulcration la plus commune, sous laspect dune lsion verticalement dispose sur le bord de la langue en regard dune dent ou dun lment prothtique agressif. La suppression de la cause par extraction dentaire, correction de la prothse xe ou dpose de lappareil mobile doit entraner la gurison de lulcration traumatique, sans autre traitement, dans un dlai de 8 jours. Pass ce dlai, la suspicion dun cancer doit tre envisage.

Diagnostic
La dcouverte de la tumeur est souvent faite un stade dvolution tel quil peut tre dit que le diagnostic de cancer est clinique. Dans le cas dune localisation buccale, la tumeur est lvidence demble accessible lexamen par lil et par le doigt.

Aphte isol
Surtout sil mesure plus de 10 mm et quil ne gurit pas en quelques jours spontanment ou quil a un aspect creusant, ncrotique, laphte isol est une manifestation buccale souvent rencontre chez les malades atteints de sida. La gurison est acquise en quelques jours avec le thalidomide.

Tumeur ulcre
Cest une tumeur dont un ple est ulcr. Aucune autre lsion buccale ne se manifeste sous cet aspect. Ds lors, est-il bien ncessaire de se mettre couvert par une biopsie avant dadresser le patient un centre spcialis ? Il est plus important de soulager le patient qui prouve une douleur en prescrivant un corticode, et par suite un antibiotique. Les conditions de lexamen clinique ultrieur nen seront, de surcrot, que facilites.

Tumeurs marginales
Leur frquence, 50 % des cas, explique quelles soient prises comme type habituel de description, sigeant au tiers moyen du bord. Petites et peu inltrantes ou dbordant sur la face ventrale de la langue, elles peuvent, dans une forme volue, atteindre le sillon pelvilingual, le plancher buccal et le plan mdian de la langue. Au niveau du tiers postrieur du bord, linltration gagne aisment le plancher buccal postrieur, le pilier antrieur de lamygdale, la rgion amygdalienne. Un trismus gne parfois lexamen. laplomb du V lingual existent souvent des petits replis verticaux ou papilles folies dont la dcouverte inquite quelques patients. Hormis leur bilatralit, une induration ou une minime ulcration est suspecte. Un cancer marginal antrieur est moins frquent. La tumeur dborde sur les deux faces de la langue, mais surtout sur linfrieure.

Intrication cancer-candidose
Elle peut galement tre trompeuse. La survivance des lsions, aprs traitement de la candidose, est minemment suspecte.

Lsions prcancreuses
ct des ulcrations tuberculeuses ou syphilitiques, quil convient de ne pas trop oublier sous prtexte quelles sont exceptionnelles, les lsions prcancreuses posent un rel problme. Il faut beaucoup dexprience pour dpister, en une zone dune lsion leucoplasique ou dun lichen plan, une modication daspect. Une ulcration de surface, une exagration de la kratose imposent un contrle cytologique et anatomopathologique.

Petite lsion moins typique

Biopsie
La difficult est tout autre en prsence dune petite lsion dont linduration sous-jacente est discutable et dont lallure est inammatoire. La ncessit dune conclusion anatomopathologique est ici vidente. Nanmoins, une biopsie faite en toute premire intention nest pas sans inconvnient. Lorsque le patient est ensuite adress au spcialiste, celui-ci trouve en bouche une zone cicatricielle dont il ne sait quoi elle correspond : nodule cicatriciel sans reliquat tumoral ou reliquat tumoral indiscernable au sein de la sclrose. Surtout, il na plus la possibilit dapprcier sa juste valeur lextension initiale de la lsion. De ce fait, il parat difficile de considrer la biopsie comme un geste rigoureusement simple et sans inconvnient, et plus encore de dfendre le fameux principe de lexrse-biopsie qui ne ralise jamais, cest vident, une exrse de type carcinologique. En pareil cas, le traitement quali de complmentaire ne peut tre quaveugle ou de principe. Il savre souvent justi, mais parfois non.

Nodule intralingual
Trs particulier, un nodule intralingual douloureux correspond souvent un abcs centrolingual caus par une piqre accidentelle (arte de poisson). Sil est indolore, il peut sagir dun exceptionnel schwannome bnin.

Tumeurs de la face ventrale

Elles dpassent volontiers le sillon pelvilingual pour stendre au plancher.

Tumeurs de la face dorsale

Elles sont trs rares, de sige plutt postrieur, parfois inltrantes pures jusqu raliser un aspect sclroatrophique particulier cette localisation.

Formes topographiques
Lextension tumorale sopre en fonction de trois facteurs : caractre des tissus sous-jacents, trajet des lymphatiques, rapports de voisinage. Par suite, des

s
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Cancer du sillon pelvilingual

Sillon tendu du frein de la langue au repli palatoglosse transversalement tendu entre la base du pilier antrieur de lamygdale et le bord de la

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langue, il est frquent et souvent inltrant, peu prs galement rparti entre le plancher buccal et la langue. Lulcration est de type ssuraire ou en feuillet de livre .

Examen cervical
Quels que soient laspect et le sige de la tumeur buccale, lexploration du cou doit tre conduite, sans aucun a priori, groupe ganglionnaire aprs groupe ganglionnaire, et de faon bilatrale. Si les statistiques conrment la donne classique dune dissmination lymphatique homolatrale la lsion, la frquence des adnopathies controlatrales est une notion suffisante pour ne jamais droger ce principe dexamen. Il en est de mme des localisations antrieures et toutes postrieures, plus sujettes produire demble une dissmination bilatrale. Une ou plusieurs adnopathies sont prsentes ds le premier examen dans environ 40 % des cas, ce qui nimplique pas quelles correspondent une mtastase (60 % N+ contre 40 % N-) et non plus que labsence de ganglions palpables signie quil ny a pas denvahissement microscopique (celui-ci est estim 25 % des patients sans adnopathie, classs N0). Enn, une adnopathie dure, mobile et indolore est minemment suspecte.

Traitement
Lexrse de la tumeur linguale et des adnopathies cervicales constitue toujours lheure actuelle le traitement le moins mauvais. Toutefois, le protocole thrapeutique mis en uvre pour chaque patient dcoule, en milieu spcialis, de la dcision dune quipe pluridisciplinaire, alliant chirurgien, radiothrapeute et chimiothrapeute, surtout lorsque la tumeur est tendue. De faon succincte, cette dcision sappuie sur une triple valuation : locale, rgionale (adnopathie, seconde localisation ?) et gnrale. La tumeur linguale est traite par glossectomie plus ou moins largie. Les squelles engendres par les grandes exrses sont tempres par la pratique de lambeaux myocutans. Lendocuriethrapie (iridium 192) conserve ses adeptes. Lvidement cervical est souvent ncessaire. Son indication et son type anatomique relvent dune

dcision qui doit sappuyer sur le sige, le volume de la tumeur linguale et bien sr le sige des adnopathies cliniques. Frquemment de type suprahyodien bilatral, il est ailleurs jugulocarotidien radical et complet, ou fonctionnel lorsque la conservation de la veine jugulaire, du muscle sternomastodien et du nerf spinal est justie. Le traitement par agents physiques peut utilement complter lacte chirurgical, tout particulirement lorsque les donnes anatomopathologiques rvlent un envahissement ganglionnaire massif et plus encore une rupture capsulaire. La chimiothrapie a t, tout au long de ces annes, diversement prescrite au gr de protocoles faisant appel des drogues varies. Les espoirs que lon a pu placer dans son indication premire, qui entrane des rgressions parfois trs importantes, ce qui facilite lindispensable exrse complmentaire, ont amen bien des dceptions. Elle est encore indique aprs chirurgie, associe ou non la radiothrapie, tout en sachant que son intrt est discut, dans la prvention ou le traitement dune dissmination distance. Concernant les tumeurs trs tendues pour lesquelles nexiste pas de solution chirurgicale raisonnable, la radiothrapie ou la chimiothrapie, et mieux, leur association, constituent les seules ressources thrapeutiques, associes au traitement symptomatique des troubles engendrs par la maladie. En dnitive, en dehors de quelques situations bien dnies comme celle dune tumeur T1-N0 pour laquelle une exrse de la tumeur est, en rgle gnrale, associe un statu quo cervical, le choix du traitement, bien que sappuyant sur des schmas thoriques trs utiles, doit tre nuanc en fonction de lge, de ltat gnral du patient et aussi de lexprience de chaque quipe. Quoi quil en soit, la surveillance des malades traits simpose tous les 2 4 mois les deux premires annes, puis de faon semestrielle durant environ 5 ans. Au cours de cette priode, en dehors des complications du traitement, dune rcidive de la tumeur ou de ladnopathie, le malade est, dans 12 % des cas, susceptible de prsenter un deuxime cancer, le plus souvent sur les VADS, sinon distance. De faon globale, la survie 5 ans est de 60 % pour les petites tumeurs T1 infrieures 2 cm, ne dpassant pas 20 % pour les tumeurs T3 de plus de 4 cm. Mais la prsence dadnopathies cervicales diminue de moiti les chances de survie (de 40 20 %) si les ganglions sont envahis.

Cancer de la base de la langue

La tumeur est situe en arrire du V lingual et des replis palatoglosses, inltrant la pente pharynge. Les signes dalarme sont tardifs, peu vocateurs : otalgie intermittente, dysphagie fbrile ou non, quintes de toux, fausses-routes, hmorragie. Ainsi, une adnopathie cervicale est-elle souvent loccasion dun examen systmatique des VADS, au cours duquel la lsion est dcouverte. Linltration rvle par le toucher est un signe important, mais lexamen au miroir est indispensable, permettant de voir la lsion quil faut distinguer dun amas lymphode mamelonn. Son sige est mdian ou latral, dbordant ou non sur les sillons voisins, entranant ou non une limitation de la protraction de la langue. Un examen tomodensitomtrique est ici bien utile. Les adnopathies sont souvent bilatrales et hautes. Elles constituent un des facteurs de gravit, ct des difficults pratiques du traitement. De ce fait, le pronostic est trs rserv, la survie ne dpassant pas 10 % 5 ans. Le traitement peut faire appel la radiothrapie externe sur la tumeur et les aires ganglionnaires, associe ou non la chimiothrapie. Une buccopharyngectomie transmaxillaire, qui impose une reconstruction par lambeau myocutan, est habituellement rserve au sujet jeune, en bon tat gnral, et pour une tumeur dextension limite.

Conclusion
Il revient au mdecin gnraliste et au chirurgien dentiste de dpister le cancer lingual devant toute lsion ulcreuse implante sur une zone dinduration profonde dcelable au doigt. La prise en charge du patient, en coordination avec une quipe spcialise vers laquelle il est sage dorienter le malade, simpose ensuite au plan du soutien psychologique dont le patient a besoin, du suivi du traitement, des squelles, parfois invalidantes, et de la surveillance clinique prolonge indispensable. Enn, la prvention doit sappuyer sur la suppression des facteurs de risque habituels des cancers des VADS que sont lalcool et le tabac, et sur la prise en charge spcialise des lsions prcancreuses domines par les lsions blanches de la langue.

Fabrice Bado : Chef de clinique-assistant des hpitaux de Paris. Francis Guilbert : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Clinique de stomatologie et de chirurgie maxillofaciale, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : F Bado et F Guilbert. Cancer de la langue. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 7-1115, 1998, 3 p

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Foyers infectieux dentaires et complications

M Donazzan

rop souvent, le mdecin gnraliste, lors de lexamen dune cavit buccale, sintresse modrment la rgion dorsale de la langue et nglige totalement lexamen de la denture, ce qui lui permettrait pourtant de dceler certains foyers infectieux qui, maltraits ou non traits, peuvent tre lorigine de complications graves. Nous envisagerons successivement les foyers dentaires, soit muqueux, soit dentaires proprement dits (radiculaires ou ligamentaires), et leurs complications, soit locorgionales, soit distance, dans le cadre de linfection focale.
Elsevier, Paris.

Foyers infectieux dentaires

Foyers muqueux
Ils sont reprsents essentiellement par la pricoronarite de dent de sagesse infrieure, celle-ci tant gne dans son volution par un manque de place entre la deuxime molaire et le bord antrieur de la branche montante. Le sac pricoronaire qui entoure normalement la couronne sulcre et sinfecte car la dent ne peut voluer : cest la classique pricoronarite congestive qui, rapidement, peut devenir suppure et tre lorigine de complications frquentes, diverses et parfois redoutables si elles sont maltraites. Cliniquement, la pricoronarite se manifeste par des douleurs et un trismus. Lexamen, gn par le trismus, met en vidence une congestion rtromolaire et parfois une suppuration. Le clich panoramique conrme le diagnostic : la dent na pas la place pour voluer. Le traitement comprend antibiothrapie puis avulsion de la dent. Lantibiothrapie consiste en ladministration orale de spiramycine associe au mtronidazole (Rodogylt). Lorsque linfection est rduite et le trismus lev, il faut coner le patient au spcialiste pour lavulsion chirurgicale de la dent. Le traitement prventif consiste en lavulsion des dents de sagesse (germectomies) lorsque les examens radiographiques conrment un manque de place vident.

Causes
La carie entrane louverture de la chambre pulpaire et son infection immdiate (pulpite aigu, congestive, suppure ou gangreneuse). La mortication pulpaire peut rsulter : dun fait accidentel : fractures et ssures dentaires ; de polymicrotraumatismes : au cours de la mastication, une dent subit des pressions rptes en raison de malpositions dentaires ou dune dentation partielle. Il en rsulte un engorgement apical qui entrane un arrt de la vascularisation (ncrose) ; dune origine iatrogne : soit thermique (chauffement de la pulpe lors dun fraisage dentaire mal refroidi), soit chimique (protection pulpaire insuffisante avant emploi de produits agressifs tels que les rsines...). Cette mortication, ou ncrose pulpaire aseptique, se constate cliniquement par un aspect gristre de la couronne (inconstant), mais surtout par labsence de raction lapplication de froid sur la couronne. Inexorablement, cette mortication nit toujours par sinfecter.

Desmodontite apicale aigu Elle se manifeste cliniquement par des douleurs pulsatiles au cours de la mastication (impression de dent longue). Douloureuse au moindre contact et lgrement mobile, la dent est mortie. Le clich rtroalvolaire montre un ou apical. Le traitement consiste en une antibiothrapie type Rodogylt, suivie de lavulsion de la dent ou de sa conservation, aprs traitement canalaire, si la dent est utilisable ( lapprciation du praticien dentaire). Desmodontite apicale chronique (ou granulome) Elle peut succder une priode aigu ou, plus souvent, se dvelopper bas bruit. Toujours tmoin dune infection canalaire, sa dcouverte est souvent fortuite, la suite dun examen radiographique. Le clich panoramique, ou mieux, rtroalvolaire (g 1), met en vidence une zone lytique arrondie, centre sur lapex radiculaire, de 1 5 mm de diamtre. Quiescent, ce granulome peut tre lorigine de manifestations focales et peut tout moment se rchauffer et entraner des complications locorgionales. Il est donc impratif de sen dbarrasser par un traitement comprenant extirpation de la pulpe, dsinfection soigneuse et obturation canalaire complte, lorsque ltat de la dent permet sa conservation. Dans le cas contraire, il faut pratiquer lradication du granulome par curetage alvolaire aprs avulsion de la dent ; il arrive parfois de lextirper au moment de lavulsion (g 2A). Kyste apical Il peut succder un granulome par dgnrescence pithliale. Quiescent, sa dcouverte est souvent fortuite, par un examen radiographique rvlant une image claire, arrondie, bien limite, de

volution
Quelle quen soit lorigine, cette infection va entraner la destruction complte de la trame organique pulpaire, jusqu se faire jour au niveau de la rgion de lapex radiculaire pour y engendrer une desmodontite apicale aigu ou chronique, ventuellement un kyste apical. Cest dire labsolue ncessit, devant toute ncrose ou infection pulpaire, de coner le patient au praticien dentaire pour extirper lensemble de la pulpe, dsinfecter et obturer la chambre coronaire et le canal radiculaire. Rappelons quaucun traitement antibiotique ne peut atteindre un foyer infectieux pulpaire , puisquil y a ncrose et rapidement gangrne.

Foyers dentaires
Elsevier, Paris

Linfection peut apparatre et se propager par voie radiculaire ou ligamentaire.

Voie radiculaire Elle rsulte de la ncrose, puis de la gangrne des lments de la pulpe dentaire.

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Voie ligamentaire
Elle correspond linfection des tissus de soutien de la dent (priodonte). Cette atteinte peut tre localise une dent (desmodontite cervicale) ou gnralise lensemble de la denture (parodontite ou pyorrhe alvolodentaire).

le sinus maxillaire : sinusites ; le tissu cellulaire : cellulites ; le tissu lymphatique : adnites.

Ostites
Ostite aigu diffuse de la mandibule
Cest la plus typique. Souvent secondaire la desmodontite apicale dune dent de 6 ans (premire molaire), elle volue en quatre phases : phase initiale, dentaire : douleurs intenses irradies, trismus et mobilit dentaire ; phase dtat, suppurative : temprature 38-39 C, trismus serr, haleine ftide. lexamen : asymtrie faciale par tumfaction allonge en fuseau et signe de Vincent (hypo- ou anesthsie labiomentonnire), tumfaction vestibulaire avec suppuration au niveau de la dent causale. La radiographie montre le granulome entour dune zone de dcalcication ; phase de squestration : amlioration des signes gnraux et fonctionnels, persistance dune stule muqueuse ou cutane, impression de sucre mouill au stylet. La radiographie montre une dcalcication tendue avec des lots sombres (les squestres) ; phase de rparation : lente aprs disparition des squestres.

Desmodontite cervicale
Elle rsulte de linfection gingivoligamentaire par le tartre ou linoculation septique du desmodonte par piqre, tassements alimentaires... Cliniquement, elle se manifeste par une congestion gingivale associe ou non des abcs gingivaux pridentaires (parulies). Le clich rtroalvolaire rvle lexistence dune lyse osseuse alvolaire point de dpart cervical. Le traitement est tiologique : antibiothrapie et dtartrage.

Parodontite (pyorrhe alvolodentaire)

Elle peut intresser un groupe de dents ou lensemble de la denture. Cliniquement, il existe une infection gingivale relativement tendue avec dcollement de la gencive, mise nu des racines dentaires recouvertes de tartre, abcs paruliques et mobilit dentaire. Radiologiquement, lalvolyse est irrgulire, parfois trs profonde. Le traitement comporte une antibiothrapie suivie dun traitement local multidisciplinaire (motivation dhygine rigoureuse, dtartrage, rquilibration occlusale, parfois orthodontie...). Le cul-de-sac pyorrhique, secondaire lalvolyse irrgulire, entretient une suppuration interminable pouvant retentir sur lorganisme au cours de la dglutition (pyophagie) ou par voie sanguine (bactrimie).

1 Clich rtroalvolaire. droite, granulome sur dent carie. Au centre, granulome sur dent mortie par polymicrotraumatismes occlusaux.
0,5 1 cm de diamtre ou plus (g 2B). Infect, les signes sont ceux dune desmodontite aigu, et la radiographie rvle des limites oues. Le traitement est soit conservateur (obturation canalaire) si la qualit de la dent le permet, soit radical (avulsion), toujours complt par lablation de la poche kystique. En dnitive, granulome et kyste apicaux, mme sils apparaissent quiescents, demeurent des foyers infectieux potentiels, virulence attnue, toujours susceptibles dtre lorigine des complications envisages ultrieurement. Ils doivent tre radiqus.

Formes volutives
Abortives : la suite dune antibiothrapie gnrale approprie. rechutes : si la dent causale na pas t traite (avulsion le plus souvent). Extensives : panostite mandibulaire avec fracture spontane chez les diabtiques. Subaigus : avec tumfaction prioste importante, surtout chez lenfant.

Complications infectieuses locorgionales

De proche en proche, linfection point de dpart dentaire peut intresser : le tissu osseux : ostites ;

Ostites circonscrites
Ostopriostite : avec abcs sous-priost (palais). Alvolaire : aprs extraction dentaire difficile dune dent infecte.

2 A. gauche : granulome typique. B. droite : kyste infect en voie dvacuation radiculaire.

Ostites ncrosantes (ostoradioncroses mandibulaires)

Les radiations ionisantes fragilisent dnitivement los mandibulaire. la suite dune avulsion intempestive non couverte par antibiothrapie, lalvole ne cicatrise pas, devient trs douloureuse (avec otalgies) et ncrotique. Cette ncrose stend rapidement, intressant la fois los et les tissus environnants. Le traitement curatif peut conduire une hmimandibulectomie. Le traitement prophylactique consiste viter tout foyer infectieux dorigine dentaire (avulsions pralables des dents infectes, puis pose quotidienne de gouttires de uoruration).

Traitement des ostites

A B

Antibiothrapie polyvalente en perfusion : Augmentint, Flagylt la priode aigu. Avulsion de la dent causale.

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Ablation des squestres si lvolution arrive ce stade.

Sinusites maxillaires
Anatomiquement, le plancher sinusal est en rapport immdiat avec les apex des prmolaires et des premires molaires suprieures. Une infection apicale de ces dents entrane par contigut une infection sinusale, aigu ou chronique, le plus souvent unilatrale.

avec los. La palpation douce dtermine une empreinte en godet , signe essentiel pour affirmer une suppuration profonde qui impose une hospitalisation pour antibiothrapie et drainage liforme ; phase de stulisation : le pus peut sextrioriser spontanment, soit vers la muqueuse buccale, soit vers le plan cutan, exposant une cicatrice disgracieuse.

Formes volutives
Forme suraigu gangreneuse avec tguments blafards, crpitation neigeuse la palpation, rapidement diffusante (cf infra), souvent secondaire un traitement inadapt. Forme subaigu : dcapite par le traitement antibiotique adquat, elle ne doit pas faire oublier le traitement de la dent causale. Forme chronique : les stules muqueuses ou cutanes faciales relvent dans plus de 99 % des cas dune cause infectieuse dentaire quil faut diagnostiquer avant toute tentative de correction chirurgicale (g 4, 5).

Formes cliniques
Sinusite maxillaire aigu : elle se rvle par des douleurs spontanes, violentes, irradies, accentues par la tte penche en avant, avec coulement nasal unilatral muqueux puis purulent et point douloureux constat au niveau dune fosse canine. Emphysme du sinus : il se manifeste par lvacuation brutale de pus malodorant. Sinusite maxillaire chronique : elle est caractrise par un jetage nasal purulent, unilatral et intermittent, et par lexistence dune cacosmie subjective.

Formes topographiques
3 Cellulite primandibulaire avec signe du godet paramentonnier gauche.
frquentes. On peut observer soit des cellulites circonscrites, soit des cellulites diffuses. Abcs dentaire (g 6) avec tumfaction vestibulaire uctuante en regard dune dent ltat de racine. Abcs migrateur : il ralise une tumfaction uctuante et allonge dun vestibule infrieur dont la palpation douce, davant en arrire, fait sourdre du pus au niveau de la dent de sagesse correspondante (pricoronarite suppure). Cellulite masstrine avec trismus trs serr. Cellulite sus-mylohyodienne : elle entrane une dysphagie en raison de la masse linguale souleve vers la vote palatine. Elle impose lhospitalisation en raison du danger de diffusion postrieure (asphyxie). Cellulite sous-mylohyodienne : elle est lorigine dune volumineuse tumfaction sous-mentonnire. Cellulite nasognienne : elle est secondaire linfection dun bloc incisivocanin suprieur. Elle est caractrise par une tumfaction entranant la

Diagnostic
Il est favoris par la rhinoscopie antrieure (obstruction unilatrale), et la radiographie en incidence de Blondeau ou Waters (hyperplasie muqueuse en cadre, niveau liquide, opacit localise du bas-fond sinusal ou complte de la cavit sinusale).

Cellulites circonscrites

Traitement
Il doit toujours tre double : antibiothrapie gnrale et locale (arosols, ponction lavage) ; avulsion de la dent causale au dcours de cette antibiothrapie (danger ventuel de communication buccosinusale).

Cellulite circonscrite primandibulaire

Elle est le plus souvent secondaire une infection molaire et peut voluer en trois phases : phase de cellulite sreuse avec douleurs, tumfaction primandibulaire dont la peau est tendue, lisse, lastique, rose et chaude au palper, trismus modr permettant dobserver la dent causale, trs douloureuse. Bien traite, lvolution peut sarrter cette phase ; phase de cellulite suppure (g 3) avec temprature 38-39 C, douleurs intenses pulsatiles, irradies. La peau est rouge, la tumfaction fait corps

Cellulites
Il sagit de linfection propage aux espaces prmaxillaires et primandibulaires. Elles sont trs

4 Fistule mentonnire ayant subi plusieurs interventions correctrices.

5 Incisive centrale droite mandibulaire, mortie et gristre, lorigine de la stule mentonnire.

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6 Abcs dentaire en regard dune molaire ltat de racines.

7 Drainage liforme.

disparition du pli nasognien et un dme palpbral infrieur. Mal traite, elle expose une complication majeure, la thrombophlbite du sinus caverneux, par lintermdiaire de la thrombose de la veine angulaire, caractrise par un frisson brutal inaugural avec hyperthermie importante, dme palpbral suprieur et exophtalmie. Il sagit dune urgence absolue exigeant lhospitalisation immdiate en ranimation.

Cellulites diffuses
Elles sont toutes caractrises par une symptomatologie dune extrme gravit.

Cellulite diffuse sus-mylohyodienne

Elle est rare et volue en quelques heures avec frissons, pleur, sueurs profuses, tachycardie, hyperthermie 40 C et tumfaction du plancher buccal qui stend vers la langue, le cou et surtout la rgion pharynge, entranant dyspne, cyanose et obstruction mcanique respiratoire. Il sagit dune urgence absolue imposant lhospitalisation immdiate.

Traitement
Il dpend du stade volutif : au stade de cellulite sreuse avec une temprature infrieure 38 C : antibiothrapie du type Rodogylt suivie du traitement radical de la dent causale (avulsion) ; au stade de cellulite suppure ou avec une temprature suprieure 38 C : hospitalisation pour traitement nergique par perfusion, associant deux antibiotiques (Augmentint + Flagylt ou Clamoxylt + Flagyl t), un drainage liforme de labcs (g 7) et une radication du foyer dentaire.

Cellulite diffuse faciale (g 8, 9)

Elle est plus frquente et survient la suite dune banale infection dentaire, traite exclusivement par anti-inammatoires ou par antalgiques (souvent automdication), chez des sujets jeunes (pricoronarite de dent de sagesse). Son volution est trs rapide, caractrise par lapparition dun dme recouvert dune peau

10 Radiographie cervicale : coule de gaz au niveau des axes vasculaires gauches vers le mdiastin.

8 Accident dvolution de dent de sagesse droite traite par anti-inammatoires seuls : gangrne cutane. 9 Accident dvolution de dent de sagesse gauche autotraite par anti-inammatoires seuls : gangrne jugale diffuse au mdiastin.

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Principes gnraux du traitement des complications infectieuses dorigine dentaire

Ce quil ne faut pas faire Utiliser seuls les anti-inammatoires. Ngliger ou ignorer la cause dentaire. Mettre une compresse chaude ou de lantiphlogistine au niveau de la face pour acclrer le processus de suppuration : danger dextension rapide (g 12). Inciser au bistouri une collection purulente localise banale. Prescrire des corticodes : les rserver la ranimation des cellulites diffuses.

11 Scanner du mdiastin : mdiastinite gangreneuse (dcs).

12 volution rapide dune cellulite circonscrite par application de compresses chaudes.

Ce quil faut faire Antibiothrapie : infection banale : association spiramycine + mtronidazole (per os) ; cellulite circonscrite : association amoxicilline + mtronidazole (en perfusion) ; cellulites graves : association amoxicilline + mtronidazole + aminosides (en perfusion). Localement : cellulite suppure : sous-cutane : drainage liforme ; sous-muqueuse : incision au thermocautre ; cellulite diffuse : dbridement large. Dent responsable : avulsion sous antibiothrapie.

blafarde, avec des placards cyanotiques et ventuellement une crpitation neigeuse la palpation. La ncrose gangreneuse peut stendre, soit vers le plan cutan cervicothoracique avec ncrose cutane extensive (cas favorable), soit, par lintermdiaire des gouttires vasculaires cervicales avec coules gazeuses visibles la radiographie sans prparation (g 10), vers le mdiastin (g 11), y ralisant une mdiastinite gangreneuse de pronostic sombre.

Adnites
Elles sont classiques.

Manifestations distance des foyers infectieux dentaires

Dnition
ct des phnomnes infectieux tudis ci-dessus, les foyers dentaires peuvent tre lorigine de manifestations distance de divers types (septiques, inammatoires aseptiques ou rexes), loin du foyer initial avec lequel ils ne prsentent aucun lien vident de contigut.

Adnite aigu sous-maxillaire

Un ou plusieurs ganglions sigeant en dedans de la branche horizontale de la mandibule deviennent gros, fermes, douloureux et mobiles, pouvant voluer vers la suppuration avec tumfaction sous-mandibulaire, toujours spars du bord basilaire de la mandibule par un sillon. Le traitement de ladnite aigu sous-maxillaire est identique celui dune cellulite banale.

Traitement
Il exige lhospitalisation dextrme urgence en service de ranimation pour y prescrire : une triantibiothrapie en perfusion type Augmentint + Flagylt + Gentamicinet ; une corticothrapie vise ranimatrice ; une oxygnothrapie hyperbare aprs dbridement large des foyers ncrotiques (et drainage thoracique ventuel).

Adnite chronique Il sagit le plus souvent dun ganglion augment de volume, lgrement douloureux, plaqu contre la face interne de la mandibule. La radiographie conrme lexistence dun granulome en regard de ce ganglion. Son ablation fait disparatre ladnopathie.

Pathognie trs succincte

Microbienne : par lintermdiaire, soit dune bactrimie vraie, soit dune raction seconde, responsable du rveil de la virulence dagents microbiens latents loccasion dune infection lgre.

7-1105 - Foyers infectieux dentaires et complications

Allergique ou toxinienne : les toxines des germes des foyers dentaires sont lorigine dantignes formateurs danticorps, ce qui produit secondairement un conit antignes-anticorps. Nerveuse rexe : base sur le nerf trijumeau, nerf le plus rexogne de lorganisme.

dermatoses microbiennes : sycosis ;

Formes cliniques
Manifestations cardiovasculaires : endocardites dOsler conscutives parfois un essaimage microbien, justiant les examens dentaires avant toute chirurgie cardiaque. Manifestations ophtalmologiques : iridocyclites, nvrite optique, herps cornen... Manifestations rhumatismales : polyarthrite rhumatode, rhumatismes chroniques, tendinites. Manifestations cutanes : dermatoses rexes : pelade, canitie, herps... ;

Conduite tenir en cas davulsion dentaire Une antibiothrapie savre toujours ncessaire avant lavulsion dune dent infecte en raison des risques de bactrimie dans tous les cas suivants : cardiopathies risques : prothses valvulaires, antcdents dendocardites... ; rhumatisme articulaire aigu ; nphrites et vres inexpliques. Les antibiotiques recommands sont lamoxicilline (3 g per os) ou la pristinamycine (1 g per os), prescrire dans lheure prcdant lacte opratoire.

dermatoses allergiques : dme, urticaire. Manifestations gnrales : hyperthermies inexpliques au long cours.

Conclusion

Comme cet article vient de le rappeler, les foyers infectieux dentaires peuvent avoir des consquences redoutables, ce qui justie parfaitement leur recherche et surtout leur radication systmatique, linitiative du praticien dentaire, sur la recommandation ventuelle, claire, du mdecin gnraliste.

Michel Donazzan : Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef de service, service de stomatologie et chirurgie maxillofaciale, hpital Roger-Salengro, rue du 8 Mai 1945, 59037 Lille cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Donazzan. Foyers infectieux dentaires et complications. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 7-1105, 1998, 6 p

Rfrences
[1] Bado Silveira F, Fleuridas G, Lockhart R, Chikhani L, Favre-Dauvergne E, Bertrand JC et al. Cellulites cervicales diffuses. propos de 15 cas. Rev Stomatol Chir Maxillofac 1997 ; 98 : 266-268 [2] Donazzan M. Foyers infectieux dentaires et leurs complications. Rev Prat 1994 ; 44 : 2249-2256 [3] Rose C, Tellion C, Ferri J, Donazzan M. Les cellulites faciales diffuses. Rev Stomatol Chir Maxillofac 1997 ; 98 : 269-271

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Lithiase salivaire
E Maladire, F Guilbert

La glande sous-mandibulaire est le plus souvent en cause, tel point que le terme lithiase salivaire sous-entend communment latteinte calculeuse de cette glande. Les donnes de linterrogatoire orientent trs directement la conduite de lexamen clinique. Deux trois radiographies simples suffisent prciser le sige et le nombre des calculs. Sauf cas particulier, le traitement est chirurgical.
Elsevier, Paris.

a lithiase salivaire est la plus frquente des affections salivaires aprs les oreillons.

Lithiase sous-mandibulaire
Diagnostic
La lithiase sous-mandibulaire sobserve avant tout chez ladulte, mais elle ne semble pas exceptionnelle chez lenfant, ds lge de 4 5 ans (g 1). De faon courante, elle rvle son existence par des manifestations mcaniques ou inammatoires trs vocatrices. Sinon, sa grande latence la fait dcouvrir loccasion dune radiographie de la rgion. Traduisant un blocage momentan, partiel ou complet, du ux salivaire, ils sont de deux types trs signicatifs, puisquils sont rythms par les repas : la hernie salivaire (Garel) est caractrise par lapparition soudaine, lors dun repas, ou autre stimulation salivaire, dune tumfaction sous-mandibulaire postrieure, plus visible par lentourage que sensible pour lintress. Le gonement disparat en quelques minutes, souvent accompagn dun coulement de salive dans la bouche ; la colique salivaire (Morestin) est caractrise par la survenue brusque, lors dun repas, dune douleur parfois intense, dans la langue, le plancher buccal, voire loreille. Un gonement de la rgion sous-mandibulaire peut accompagner la douleur. Celle-ci se calme rapidement avec mission de salive, ou parfois aprs quelques heures. Lune ou lautre de ces manifestations se reproduit ou non aux repas suivants. Un silence absolu peut sinstaller pour de longs mois, voire annes avant quils ne se reproduisent ou que surviennent des accidents inammatoires. Cette relation trs particulire avec les repas doit suffire, ds le premier incident, dclencher les gestes utiles et simples pour faire la preuve du ou des calculs. Il faut : tout dabord noter laspect de lostium du Wharton, rouge et turgescent ou non, et celui de la salive qui sen coule, clair ou opalescent (par rtention salivaire), ou encore absent, ce qui na gure de valeur si une palpation pralable de la glande a t effectue ; par la palpation entre un doigt explorant darrire en avant le plancher buccal et un doigt sous-mandibulaire xant les plans, dceler un calcul suffisamment gros (nodule dur, arrondi ou oblong,

Accidents mcaniques

W 4 4 1 2 3

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2 Rgion sous-mandibulaire postrieure. 1. glande sous-mandibulaire, son prolongement entro-interne et le Wharton (W) ; 2. ganglions sous-mandibulaires (quatre groupes) ; 3. let mentonnier du facial ; 4. nerf lingual.
sur le trajet du canal). dfaut de percevoir un trop petit calcul, le patient peut ressentir une douleur au passage du doigt (g 2, 3) ; par deux radiographies endobuccales (lms occlusaux ou mordus antrieur et postrieur en

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Elsevier, Paris

1 Plancher buccal. Glande sous-mandibulaire (12). 1. ple suprieur accessible par le toucher buccal ; 2. prolongement entro-interne et canal de Wharton ; 3. ostium du Wharton ; 4. frein de la langue ; 5. glande sublinguale (crte salivaire) ; 6. replis palatoglosse ; 7. sillon pelvilingual ; 8. nerf lingual sous-croisant le Wharton ; 9. bord postrieur du muscle mylohyodien.

Temps utiles et simples de lexamen : rougeur de lostium du Wharton ; ventuelle issue de pus ; calcul peru la palpation darrire en avant du plancher buccal ; lms occlusaux antrieur et postrieur ; ventuelle radiographie de prol de la mandibule.

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Plus intressante, la sous-maxillite, installe demble ou dominante, a des signes gnraux, fonctionnels et dexamen, variables selon le caractre aigu (avec ses stades dmateux, prsuppuratif, collect), subaigu, ou plus tard chronique de linfection.

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En sus de la tumfaction sous-mandibulaire, lexamen du plancher buccal montre lostium rouge qui donne du pus et la tumfaction accessible au doigt endobuccal, sous la muqueuse dmatie du plancher tout postrieur, au contact du ple suprieur de la glande. La pri-sous-maxillite rsulte de lvolution de laccident prcdent, parfois dun seul tenant en quelques heures. La rgion sous-mandibulaire postrieure et au-del est noye dans une tumfaction imprcise de contour avec signes inammatoires cutans et muqueux. Si lvolution de ce phlegmon sous-maxillaire nest pas enraye ou si la uctuation nest pas dpiste, une stulisation se produit, plus souvent muqueuse (au ple suprieur de la glande dans le plancher postrieur) que cutane. Une tumfaction inammatoire sousmandibulaire pose parfois problme. Celle-ci doit conduire dans lordre : la recherche de signes salivaires (ostium, lms occlusaux), mais il peut sagir dune exceptionnelle sous-maxillite non lithiasique ; celle de signes dentaires, il sagirait alors dune cellulite ; en labsence de signes salivaires puis dentaires, celle dune adnite, dun adnophlegmon dont la porte dentre cutane ou muqueuse nest pas obligatoirement vidente. Quoi quil en soit, un mme traitement symptomatique simpose. Une sous-mandibulite chronique peut la longue sinstaller, mme aprs lablation correcte des calculs. Cest le diagnostic dune tumeur de la glande (sialographie), dune adnopathie chronique, dune localisation salivaire dun lymphome ou dune sarcodose, voire dune sous-maxillite tuberculeuse...

3 Palper bidigital explorant la glande sousmandibulaire et le plancher buccal. 1. projection de la parotide et du canal de Stnon ( 15 mm au-dessous de larcade zygomatique 2).
fonction des rayons orthogonal et oblique postrieur explorant ainsi lensemble du canal et la glande), obtenir limage du calcul unique ou dpister plusieurs calculs (g 4, 5). Labsence dimage ferait discuter un accident rexe par lsion du plancher buccal (traumatisme, aphte), voire pulpite dentaire ou dysfonction temporomandibulaire, toutes situations non lies au repas, ou plutt un calcul trop petit pour tre vu.

4 Incidence occlusale antrieure droite.

turgescent. Il donne issue du pus, spontanment ou lors de la palpation douce darrire en avant du plancher buccal (o le calcul nest gure perceptible) ou de la glande parfois discrtement tume. La priwhartonite est caractrise par les mmes signes accentus et un trismus. La tumfaction ferme ou dj ramollie noie lensemble de lhmiplancher, refoulant la langue dont la protraction est limite. Un dme dborde souvent sur le plancher oppos. Cette cellulite sus-mylohyodienne est spare de la mandibule par un sillon, ce qui oriente sur lorigine salivaire de linfection tout autant que lostium rouge et productif de pus. Cet ensemble de signes permet dcarter : un abcs lingual ; un kyste mucode surinfect ; et surtout une cellulite susmylohyodienne dorigine dentaire, o la tumfaction du plancher buccal est plaque contre la table interne de la mandibule, avec signes dentaires. Lvolution spontane se ferait vers la stulisation muqueuse avec issue de pus et parfois du calcul. Un phlegmon diffus est exceptionnel. La sous-mandibulite ou sialadnite est frquemment associe, latente ou discrte, aux accidents infectieux prcdents.

Accidents inammatoires
Ils sont apparemment inauguraux ou succdent aux prcdents. Les signes cliniques sont fonction du segment anatomique intress, canal ou glande. La whartonite dbute souvent de faon brusque, par une douleur du plancher buccal, avec ou non otalgie, dysphagie, sialorrhe, maladresse de la langue et une vre modre. Une tumfaction inammatoire, plus ou moins oblongue, dans laxe du canal, est centre sur le plancher buccal latral entre langue et mandibule distance. Lostium du Wharton est rouge, dmati,

Dcouverte dune opacit au hasard dune radiographie

Cette dcouverte, telle quun prol de la mandibule, ouvre une double discussion. Si lopacit se projette sur limage mandibulaire, elle peut tre endo-osseuse (apex dentaire restant, odontome, cmentome...) ou au sein du systme salivaire, ce que montreront les lms occlusaux. Si elle se projette tout ou partie au-dessous du bord basilaire de los, on doit distinguer les calcications irrgulires et groupes dune adnopathie calcie, celles ples et plus dissmines dun angiome, celles dune calcinose salivaire bilatrale ou bascule. Le pige viter est de prendre pour un calcul la petite corne de los hyode.

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Traitement
5 Incidence occlusale postrieure droite. Tte en hyperextension. Rayon incident rasant la face interne de langle de la mandibule. Limage est plus ou moins dle , mais le calcul postrieur est dpist.
Le traitement est symptomatique lors des accidents rvlateurs :

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contre les troubles mcaniques, sont prescrits atropiniques, sympathicolytiques et antispasmodiques, ceux-ci pouvant tre relays par des sialogogues (teinture mre de Jaborandi, 30 gouttes aux trois repas, Gnsrinet) ; contre linfection, cest lantibiothrapie, en sachant la prdominance des cocci Gram+. Au stade de collection, cest lincision de la tumfaction sous-muqueuse issue de pus et ventuellement dun calcul, ou bien le drainage liforme, parfois suffisant, prfrable lincision cutane dune sous-maxillite collecte. Le traitement chirurgical est en pratique invitable, exception faite de lexpulsion spontane dun calcul. Encore faut-il sassurer quil est unique et savoir que laffection nest pas pour autant teinte. On dispose de deux techniques dont le choix est affaire de spcialiste : la taille du Wharton sous anesthsie locale permet lexrse du ou des calculs plus ou moins bloqus, ou parfois trs mobiles, dans le canal. Toutefois, un calcul postrieur impose une technique prouve et une anesthsie gnrale ; la sous-mandibulectomie par voie cutane courte, avec exrse du prolongement antrointerne de la glande et du canal jusqu lostium. Celle-ci simpose lorsque des accidents inammatoires gurent dans le pass, la glande tant sans nul doute gravement altre. Elle est souvent justie lorsquexiste un long pass muet depuis le premier signe mcanique rvlateur, comme en tmoigne frquemment lexamen anatomopathologique de la glande. Si linfection est rcente, il est impratif de programmer la sous-mandibulectomie 6 semaines au moins aprs extinction complte des phnomnes infectieux. Les risques et complications du traitement chirurgical ne sont pas ngligeables : hmorragie, hmatome, surinfection, mais aussi calcul oubli ou perdu dans les parties molles, notant la frquente fragilit de celui-ci, et surtout lsion du nerf lingual en rapport intime avec le canal et la glande, et lsion du let mentonnier du facial lors de labord cutan (g 1, 2).

Choix des examens chez un patient prsentant un syndrome lithiasique sous-mandibulaire Deux radiographies endobuccales sont indispensables : lms (55 x 75 mm) mordus ou occlusaux : antrieur : rayon orthogonal ascendant projetant les deux tiers antrieurs du canal (g 4), postrieur : rayon oblique (M Bonneau) projetant le tiers postrieur du canal et la glande (g 5). Examens possibles : prol strict de la mandibule avec rayonnement peu pntrant en raison de la faible densit des calculs, utile pour une lithiase de la glande si les occlusaux ne montrent rien ; sialographie selon une technique rigoureuse, si les radios simples laissent un doute : image claire du calcul avec ou sans dilatation canalaire en amont, mais calcul petit noy dans le lipiodol ? Bulle dair ? Elle permet dapprcier la valeur fonctionnelle de la glande, mais ceci est relativement accessoire sachant la trs grande frquence, lexamen anatomopathologique, des lsions inammatoires chroniques de celle-ci, ce qui est vident si un accident infectieux est not dans les antcdents ou mme lorsquexiste un long pass muet depuis le premier signe rvlateur, habituellement mcanique.
Les lms occlusaux de contrle postopratoire sont toujours bien indiqus.

Lithiase des autres glandes salivaires

Lithiase parotidienne
Beaucoup plus rare, elle est rvle par des manifestations avant tout infectieuses : sialodochite du Stnon, abcs gnien circonscrit, parotidite localise ou diffuse, en fonction du sige et du nombre de calculs. Ceux-ci sont souvent multiples et petits, la limite de la visibilit sur une radiographie de face selon une incidence horizontale tangentielle la joue. Il est rare que le calcul soit dans le Stnon, palpable et visible sur un lm dentaire dispos entre joue et molaires suprieures. La sialographie, en dehors dune phase inammatoire aigu, prend ici tout son intrt, montrant une dilatation des canaux, mais non toujours les calculs. Or les parotidites non lithiasiques sont frquentes. Le traitement est avant tout mdical, mettant laccent sur lintrt dans les formes volues des lavages du canal la framyctine. En dehors de lexrse dun calcul dans le Stnon, une parotidectomie en cas dchec des traitements mdicaux et de troubles majeurs est discuter.

Lithiase sublinguale
Elle donne lieu une sublingualite ou simule une lithiase du Wharton antrieur. Locclusal antrieur montre des opacits nes en dehors du canal. Elle justie un traitement anti-infectieux et une sublingualectomie.

Lithiase des glandes accessoires

Cette lithiase est une curiosit. Il faut y penser en prsence dun petit nodule inammatoire sous-muqueux, de la lvre ou de la joue en particulier, centr par un pertuis productif dune goutte de pus. Son incision amne lexpulsion du calcul. Son excision permet lanatomopathologiste de trouver le calcul quune simple radiographie rvlerait comme une micro-opacit.

E Maladire : Rle ?, Adresse ? Ville ?, Pays ?. Francis Guilbert : Rle ?, Adresse ? Ville ?, Pays ?. Toute rfrence cet article doit porter la mention : E Maladire et F Guilbert. Lithiase salivaire. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 7-1125, 1998, 3 p