Caracterstica Estrutural dos Compostos Qumicos

Conceito de Qumica Farmacutica

Engloba a descoberta (identificao de compostos bioativos), desenvolvimento de novos compostos, suas snteses e o estudo (no campo molecular) da relao entre a estrutura qumica e a atividade biolgica, para que se possa entender os diversos mecanismos do frmaco sejam eles teraputicos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocintico e fsico-qumico. 4. INTERDISCIPLINARIDADE. tudo que comum a duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento. Visa a unidade de saber, impondo-se como um grande princpio de organizao dos conhecimentos; onde a interao entre duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento possam fazer surgir um novo saber. Para se desenvolver a Qumica Farmacutica, necessrio o conhecimento bsico das cincias biolgicas, farmacuticas e exatas. Cincias Biolgicas/Farmacuticas - Biologia, gentica, fisiologia, biofsica, bioqumica, hematologia, parasitologia, micologia, microbiologia, virologia, toxicologia, patologia, farmacologia (farmacodinmica e farmacocintica), farmacotcnica e tecnologia farmacutica. Cincias Exatas - Qumica orgnica e analtica. - Fsica, matemtica e estatstica.

5. ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE MEDICAMENTOS. 5.1. Algumas definies. Droga - Toda substncia qumica, exceto alimento, capaz de produzir efeito farmacolgico, provocando alteraes somticas e funcionais benficas ou malficas. Txico ou Veneno - Droga ou preparao com drogas que produz efeito farmacolgico malfico. Frmaco - Toda substncia de estrutura qumica bem definida utilizada para modificar ou explorar sistemas fisiolgicos ou estados patolgicos, para o benefcio do organismo receptor. Medicamento - Toda substncia ou associao de substncias, de ao farmacolgica benfica, quando utilizada de acordo com as suas indicaes e propriedades. o A Organizao Mundial de Sade (OMS), no faz distino entre frmaco e medicamento. Remdio - Tudo aquilo (inclusive o medicamento) que sirva para combater a dor e doenas, mas os leigos usam este termo como sinnimo de medicamento e especialidade farmacutica. 5.2. Forma qumica dos frmacos. Frmacos so cidos ou bases orgnicas, por vrias razes so utilizados na forma de sais: Modificao de propriedades fisco-qumicas, tais como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade e caractersticas organolpticas; Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alterao da absoro, aumento da potncia e prolongamento do efeito; Reduo da toxicidade. Contudo nem todos os sais so adequados para uso teraputico, portanto o FDA, aprovou alguns nions e ctions (orgnicos e metlicos) para tal uso. nions: acetato, bicarbonato, brometo, cloreto, cloridrato, estearato, fosfato, difosfato, fumarato, glutamato, iodeto, maleato, nitrato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato e outros. Ctions orgnicos: benzatina, meglumina e procana. Ctions metlicos: alumnio, clcio, ltio, magnsio, potssio, sdio e zinco. 2.3. Emprego / Uso dos frmacos. Fornecer elementos deficientes no organismo (ex.: vitaminas, sais minerais e hormnios); Preveno de doenas ou infees (ex.: soros e vacinas);

 Controle de infeco (ex.: quimioterpicos); Bloqueio temporrio de uma funo normal (ex.: anestsicos); Correo de funo orgnica desregulada: ^ Disfuno: cardiotnicos no tratamento de insuficincia cardaca congestiva; Hipofuno: hidrocortisona no tratamento de insuficincia supra-renal; Hiperfuno: metildopa em hipertenso arterial; Destoxificao do organismo (ex.: antdotos); Agentes auxiliares de diagnstico (ex.: radiopacos / contraste). 2.4. Ao Biolgica. Na ao dos frmacos observa-se 03 fases: Fase farmacutica (fase de exposio): ocorre desintegrao da forma em que o frmaco administrado. A frao da dose disponvel para a absoro constitui medida da disponibilidade farmacutica. Fase farmacocintica: absoro, distribuio, biotransformao e excreo do frmaco. A frao da dose que chega circulao geral medida da disponibilidade biolgica. Fase farmacodinmica: processo de interao do frmaco com seu receptor. Desta interao resulta um estmulo que, aps um srie de fenmenos qumicos e bioqumicos, se traduz no efeito biolgico.

2.6. Metabolismo / Biotransformao. o conjunto de reaes bioqumicas que os frmacos sofrem no organismo, geralmente por processos enzimticos. Ex: Frmaco administrado Produto da metabolizao Fenacetina (ativo) Acetoaminofeno (mais ativo). Prontosil (inativo) Sulfanilamida (ativo). Fenobarbital (ativo) Glicuramato (inativo). OBS: ( = Biotransformao).

2.6.1. Local de Biotransformao. Os frmacos so biotransformados principalmente por enzimas microssomais no Fgado, que o rgo central do metabolismo dos frmacos no corpo. Entretanto o metabolismo pode tambm ocorrer em outros locais, como: pele, pulmes, rins, plasma e mucosa intestinal. 2.6.2. Fases do metabolismo Segundo Bordie o metabolismo dos frmacos tem como finalidade torn-los mais polares (menos lipossolveis) para serem mais facilmente excretados pelos Rins, e para que no fiquem indefinidamente pelo organismo, causando, ento, o surgimento de efeitos colaterais e txicos, ou seja, fisiologicamente, pode-se dizer que a biotransformao um mecanismo de defesa do organismo, pois acelera a eliminao de substncias estranhas do corpo. Frmaco Reaes da Fase I Produto Intermedirio Reaes da Fase II Produto Final

Fase I: frmacos apolares so inativados ou tem sua polaridade aumentada atravs de reaes de: Oxidao: desalogenao, desalquilao, desaminao, hidroxilao, etc..

Reduo: azorreduo, nitrorreduo, reduo aldedica ou cetnica; Hidrlise: desaminao, desesterificao; Retirada de grupos (alqulicos) apolares.

Fase II: compostos polares so inativados por processos de metilao, acilao ou conjugao com sulfatos, dentre outros. Gera um produto menos txico do que o produzido pela Fase I, sendo excretado em uma das seguintes formas: conjugado, oxidado, reduzido, hidrolisado ou inalterado. 2.6.3. Induo e inibio do metabolismo. Induo Enzimtica: Quando um frmaco acelera a biotransformao de outros frmacos e tambm acelera a sua prpria biotransformao, estimilando a sntese de enzimas microssmicas hepticas. Ex: Barbitricos, Anticonvulsivantes, Anestsicos gasosos, Hipoglicemiantes orais, Anti-inflamatrios e outros. Explica o surgimento da tolerncia, quando da utilizao de um frmaco por inteiro. Inibio Enzimtica: o inverso da induo, onde certos frmacos, por mecanismos diversos, inibem as enzimas que metabolizam os frmacos, e deste modo prolongam seus efeitos. Ex: Iponiazida, que inibe a MAO, prolongando os efeitos da nor-adrenalina. 2.6.4. Fatores que afetam a Biotransformao. Internos constitucionais: peso corporal, fator gentico, espcie, idade e sexo. Internos condicionais: temperatura corporal, estado nutricional, estado patolgico, gravidez, etc. Externos: temperatura, umidade, luz, etc. Outros: via de administrao, volume administrado, etc. 2.7. Interaes A interao entre frmacos pode gerar os seguintes efeitos: ^ Aumento do efeito teraputico desejado (Agonismo O Adio ou Sinergismo). S D iminuio ou anulao do efeito teraputico desejado (Antagonismo). S Alterao da farmacocintica (absoro, distribuio, biotransformao e excreo), por interao com o outro frmaco, com o meio (pH) ou com estruturas proticas. S D esencadeamento de efeitos adversos (colaterais). Os anti-cidos e o sulfato ferroso diminuem a absoro das tetraciclinas, formando quelatos com elas. 2.8. Reaes Adversas / Efeitos Colaterais. O frmaco pode levar a efeitos benefcios, indesejveis, txicos e morte. Paracelso que viveu de 1493 a 1541 j afirmava que "todas as substncias so venenos; no h nenhuma que no seja veneno. A dose correta diferencia um veneno de um remdio.". Somente aps a tragdia com a talidomida (mal formaes fetais), que a Organizao Mundial de Sade (OMS) e alguns governos se interessaram pelo assunto. Portanto atualmente sabe-se que nenhum frmaco totalmente seguro, devendo-se considerar o controle de qualidade e ensaios de mutagenicidade, carcinogenicidade e teratogenicidade. 3. CLASSIFICAO DE FRMACOS Podem ser classificados quanto a: Estrutura qumica (cidos, lcoois, steres, amidas, etc.) Ao farmacolgica (frmacos cardiovasculares, antiinflamatrios, etc.) Emprego / classe teraputica (semelhante ao anterior) Mecanismo de ao a nvel molecular (frmacos que atuam sobre enzimas, que suprimem a funo gnica, etc. no so todos os mecanismos conhecidos) 4. NOMENCLATURA DE FRMACOS SIGLA.

 Nome qumico. Nome oficial, genrico, ou DCI (divulgado pela OMS). Nome fantasia. Sinnimos (mais de 01 nome oficial, por atualizao de nomenclatura). A inicial de todos os nomes sempre comeam com letra minscula exceto no caso do nome comercial. Estrutura Nomenclatura Sigla: AAS. N. qumico: cido 2-acetoxibenzico. N. oficial: cido acetilsalislico. N. fantasia: Aspirina.

N. qumico: N-aceto--fr-aminofenol. N. oficial: paracetamol. N. fantasia: Tylenol. Sinnimo: acetaminofeno.

N. qumico: 1-fenil-2,3-dimetil-4-metilaminometanosulfonato de sdio-5-pirazolona. N. oficial: dipirona sdica. N. fantasia: Novalgina e Anador. Sinnimo: metamizol sdico. Obs: Pirazolona o nome do anel principal, que o ncleo fundamental do frmaco em questo.

6. ASSOCIAES DE FRMACOS a combinao de duas ou mais substncias ativas numa mesma formulao. 6.1. Objetivos da associao. Potenciao de efeitos (por sinergismo). Adio de efeitos (efeito aditivo). Inibio de efeitos (por antagonismo).

6.2. Vantagens da associao. Mesmo efeito teraputico com dose e RAM menores. Ex.: 50 mg/kg do frmaco A so necessrios para produzir reduo da presso arterial. Associando-se 5 mg/kg do frmaco A + 5 mg/kg do frmaco B produzem o mesmo efeito e com menos reaes adversas. Alivvio de sintomas enquanto o frmaco principal exerce seu efeito. Ex. nas infeces respiratrias utiliza-se quimioterpico para curar e um analgsico, anti-histamnico e descongestionante para aliviar os sintomas. Reduzir os ndices de resistncia antimicrobiana. Promover profilaxia durante um tratamento com antimicrobiano. Ex.tetraciclina (antibitico) + nistatina ou anfotericina B (antifngicos) para tratar de certas infeces bacterianas. Tratamentos urgentes, onde no h tempo de se identificar rapidamente o agente infectante.

 Combate infeces mltiplas. Ex. infeco por bactrias Gram-positivas e Gram-negativas. Quando a associao mais barata e conveniente do que quando os frmacos so utilizados isoladamente. 6.3. Desvantagens da associao. No permitem flexibilidade de dose; Nem sempre contm os frmacos adequados ou a dose adequada; Podem interferir com a identificao do agente etiolgico; Podem conduzir diagnose descuidada e terapia inadequada; Dificilmente necessrio mais de um frmaco para combater uma infeco ou corrigir uma disfuno orgnica; Podem potencializar demasiadamente os efeitos de outro; Podem antagonizar os efeitos de outro ou inibi-lo; Podem promover o surgimento de resistncia.

7. OUTROS CONCEITOS: 1. Medicamento Magistral - aquele prescrito pelo mdico e preparado para cada caso, com indicao de composio qualitativa e quantitativa, da forma farmacutica, e da maneira de administrao. 2. Medicamento Oficial - aquele que fazparte da farmacopeia. 3. Medicamento Oficinal - aquele que preparado na farmcia, seguindo normas e doses estabelecidas por farmacop'ias ou formulrios e com uma designao uniforme. ex: Tintura de Iodo e Elixir parigrico. 4. Forma Farmacuitica - a forma na qual um medicamento pode ser utilizado, ou seja, a forma de apresentao do medicamento (Ex: xarope, cpsula,, comprimido, infuses, supositrios, etc.). 5. Frmula - Refere-se composio do medicamento, ou seja, descreve quais frmacos e quais aditivos (adjuvantes) esto presentes num determinado medicamento. 6. Manipulao - Em farmacotcnica,, este termo significa o conjunto de operaes usadas no "aviamento" ou execuo da frmula magistral 7. Alopatia - o tratamento de doenas atravs da criao de condies incompatveis com o estado patolgico, ou antagonizando o agente causal 8. Homeopatia - o tratamento de doenas atravs da administrao de um agente que possa causar o mesmo sintoma de sua molstia, quando administrado em um indivduo sadio, ou seja, "o semelhante combate o semelhante". (As doses usadas na homeopatia so infinitesimalmente menores do que as usadas em alopatia). 9. Agonista - Substncia endgena ou frmaco que interage com um biorreceptor especfico, provocando uma resposta fisiolgica ou farmacolgica, respectivamente, tpica do biorreceptor envolvido. 10. Antagonista - Frmaco ou composto-prottipo que apresenta efeitos fisiolgicos ou farmacolgicos opostos a um outro. Ao nvel do biorreceptor, a entidade qumica que bloqueia as respostas associadas ao agonista. 11. Alvo teraputico - Stio receptor eleito (enzima ou biorreceptor) com bases farmacolgicas para a ao de um frmaco ou prottipo capaz de permitir um determinado efeito teraputico. 12. Anlogo - Um composto cuja estrutura qumica relacionada a um outro, podendo manifestar respostas farmacolgicas distintas. 13. Antpodas - Contrrio, oposto. 14. Atividade inotrpica - Atividade relativa contratibilidade de fibras musculares. 15. Atividade intrnseca - a resposta mxima induzida por uma substncia em relao a um composto de referncia. 16. Atropoisomerismo - Tipo de isomerismo conformacional ou rotacional, sendo os ismeros, conformacionais ou rotacionais, isolveis. 17. Biodisponibilidade - Termo que expressa a taxa ou concentrao de frmaco que atinge a circulao sistmica a partir do seu stio de administrao. 18. Biofase - Diversos compartimentos biolgicos do organismo. 19. Bioligante - Substncias endgenas e/ou exgenas capazes de interagirpor complementariedade estrutural com os biorreceptores (p.ex., hormnios, neurotransmissores, frmacos, etc.). 20. Biomacromolcula - Macromolculas endgenas de natureza enzimtica e/ou receptora.

21. Biorreceptor - Estrutura complexa, geralmente de natureza protica, capaz de reconhecer estereoespecificamente um determinado ligante. 22. Citocromo P450 (CYP450) - Famlia de enzimas com propriedades oxidativas, envolvidas principalmente na primeira fase do metabolismo de frmacos. 23. Coeficiente de partio - Relao de solubilidade de uma substncia em fase orgnica/aquosa. 24. Configurao absoluta - O arranjo espacial de tomos em uma molcula quiral que a diferencia de sua imagem especular. 25. Configurao relativa - O arranjo espacial de elemento estereognico (centro, eixo ou plano) em relao a outro elemento estereognico na mesma molcula. 26. Conformao bioativa - Conformao na qual um determinado composto interage, atravs de complementariedade molecular, com as biomacromolculas endgenas. 27. Distmero - Enantimero de um composto quiral que menos potente para uma determinada propriedade farmacolgica, em relao ao seu antpoda, podendo apresentar outras propriedades farmacolgicas ausentes no antpoda, geralmente responsveis por efeitos colaterais do emprego do racemato. 28. ED50 - Dose de frmaco necessria para atingir 50% do efeito farmacolgico desejado. 29. Esterases - Enzimas capazes de hidrolisar seletivamente ligaes qumicas do tipo ster. 30. Eutmero - Enantimero de um frmaco quiral que apresenta maior atividade do que o antpoda. 31. Farmacforo ou grupamento farmacofrico - o conjunto de caractersticas eletrnicas e estricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessrios ao melhorreconhecimento molecularpelo receptore, portanto, para o efeito farmacolgico desejado. Farmacforo no uma molcula real,nem associaes de grupos funcionais; ao contrrio, um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de interaes moleculares de um grupo de compostos com o stio receptor. O farmacforo pode ser considerado como a "parte" molecular essencial atividade desejada. 32. IC50 - Concentrao requerida para atingir 50% do efeito inibitrio mximo. 33. Prottipo - Primeiro tipo ou exemplar original, modelo. Composto originalmente identificado que apresenta atividade farmacolgica in vivo. 34. Quiralidade - Propriedade que destingue uma configurao espacial de tomos de sua imagem especular. 35. Racemato - Qualquermistura constituda pordois antpodas ticos, em proporo equimolecular - logo, oticamente inativa. 36. Tautomeria - Isomeria em que as substncias tm frmulas estruturais distintas e comportamentos qumicos diferentes, mantendo-se sempre em equilbrio. 37. Xenobitico - Substncia exgena que absorvida pelo organismo (p.ex., frmaco, aromatizante de alimentos, antioxidantes, etc.).

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 3-38 p. RANG, H.P et al. Farmacologia. 2.ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1993. 595 p. SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. 1450 p.

Aspectos Tericos na Ao de Frmacos 1. RELAO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLGICA (SAR). Considerando o modo de exercerem a ao biolgica, os frmacos podem ser divididos em 02 grandes classes: estruturalmente inespecficos e estruturalmente especficos. 1.1. Frmacos Estruturalmente Inespecficos. So aqueles em que a ao biolgica no est diretamente ligada estrutura qumica especfica do frmaco, e sim s suas propriedades fsico-qumicas. Admite-se que os frmacos estruturalmente inespecficos atuam por um processo fsico-qumico pelas seguintes razes: Atuam em doses relativamente elevadas; Embora apresentem estruturas qumicas muito variadas, sem nenhuma relao entre si, podem provocar reao biolgica semelhante; Pequenas alteraes em sua estrutura qumica, no resultam em alteraes acentuadas na ao biolgica. 1.2. Frmacos Estruturalmente Especficos. So aqueles cuja ao biolgica decorre essencialmente de sua estrutura qumica tridimensional, que deve adaptar-se estrutura qumica tridimensional dos receptores existentes no organismo, formando um complexo com eles. A prova de sua existncia que: So eficientes em concentraes menores do que os frmacos estruturalmente inespecficos; Apresentam caractersticas estruturais em comum (estrutura fundamental, grupos funcionais e orientao espacial) responsvel pela ao biolgica anloga que produzem; Pequenas alteraes em sua estrutura qumica resultam em alteraes significativas na atividade farmacolgica, obtendo-se assim compostos que tm ao desde antagnica at anloga do frmaco matriz. 2. PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS E ATIVIDADE BIOLGICA

2.1. Parmetros utilizados A idia de que a estrutura qumica dos frmacos pode ser correlacionada matematicamente com a resposta biolgica que produzem bastante antiga. Em 1870, Crum-Brown e Fraser propuseram que a resposta biolgica (RB) era funo da estrutura qumica (C). Isto , RB=fC). At 1960, entretanto, no se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer quantitativamente as relaes entre estrutura qumica e atividade biolgica, por considerar-se demasiadamente complexa esta rea de conhecimento. Ultimamente, contudo, vrios autores vm tentando expressar as relaes entre estrutura qumica e atividade farmacolgica por meio de equaes matemticas, principalmente com o objetivo de planejar frmacos biologicamente mais especficos e mais potentes. Nessas equaes entram determinados parmetros que representam as propriedades fsico-qumicas dos frmacos e sua correlao com a atividade farmacolgica. Tais parmetros, cujo nmero j ultrapassou 40, podem ser agrupados em 04 famlias: solubilidade, eletrnicos empricos, eletrnicos semi-empricos e estticos. 2.1.1. Parmetros de Solubilidade. Medem o grau de atrao dos frmacos pelos lipdios e pelas regies hidrofbicas das macromolculas, ou seja a interao entre regies hidrofbicas do frmaco e do receptor. A atividade anestsica local de alguns steres esto diretamente relacionadas com a sua lipossolubilidade. A atividade biolgica de vrios grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de partio em solventes polares e apolares.

Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos coeficientes de partio primeiramente para explicar a atividade de certos narcticos e, mais tarde, dos anestsicos gerais. Segundo os mesmos, tais compostos, devem sua ao biolgica, sua maior afinidade pelos lipdios, se fixando preponderantemente s clulas do sistema nervoso, ricas em lipdios. Correlao melhor foi encontrada com o coeficiente de partio leo/gs. Medindo a concentrao alveolar mnima de vrios anestsicos gerais necessria para produzir um efeito anestsico padro. Eger e colaboradores verificaram que os anestsicos com alta lipossolubilidade so eficientes em concentraes alveolares baixas. Certos grupos qumicos caracterizam-se pela propriedade de conferir hidrossolubilidade s molculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados hidroflicos, lipofbicos ou polares, podem ser citados, na ordem decrescente de eficincia, os seguintes: -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H. Menos eficientes so os grupos: -OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H, -Cl, -Br e -I. Alm disso, a presena de ligaes insaturadas, como as que existem em: -CH=CH- e -C=C-, coadjuva na hidrofilicidade. Grupos, lipoflicos, hidrofbicos ou apoiares, tornam lipossolveis os compostos de que so constituintes. Como exemplo temos: Cadeias de hidrocarbonetos alifticos, grupos arilalqulicos e grupos de hidrocarbonetos policclicos. Determinados tipos de molculas diminuem a tenso superficial concentrando-se e orientando-se numa disposio definida na interface ou na superfcie de uma soluo, e a isso devem a sua ao biolgica. Tais compostos, chamados tensoativos. Os tensoativos apresentam duas regies distintas: lipoflica e hidroflica. Por esta razo recebem o nome de anfiflicos, do grego (ambos amigos). Tensoativos No-inicos No so ionizveis e contm grupos fracamente hidroflicos e lipoflicos, o que os torna dispersveis em gua. bastante empregados em preparaes farmacuticas para uso oral (at parenteral,s vezes) como solubilizzantes de frmacos insolveis ou pouco solveis em gua. Tensoativos Catinicos O grupo hidroflico tem carga positiva, podendo ser amnio quaternrio e sufnio. Desorganizam as membranas celulares e produzirem hemlise, tendo somente uso tpico como desinfetantes da pele ou esterilizantes de instrumentos.

Tensoativos Aninicos Tensoativos Anfteros

O grupo hidroflico apresenta carga negativa e pode ser carboxila, sulfato, sufonato e fosfato. Contm 2 grupos hidroflicos: um catinico (sal de amina, nitrognio quaternrio) e outro aninico (carboxila, sulfato).

2.1.2. Parmetros Eletrnicos Empricos Devido natureza parcialmente lipdica das membranas biolgicas, a passagem dos frmacos atravs das mesmas facilitada quando apresentam lipossolubilidade alta. Esta, passagem influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociao cida (pKa) do frmaco. Geralmente os frmacos so cidos fracos ou bases fracas. O grau de dissociao cida (pKa) do frmaco o valor de pH em que o frmaco encontra-se 50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma no ionizada. um valor calculado a partir das equaes de Henderson-Hasselbalch.

cidos fracos tm pKa alto e bases fracas tm pKa baixo. A atividade biolgica de determinados cidos e bases est diretamente relacionada com o seu grau de ionizao. Enquanto alguns agem na forma molecular (fenis e cidos carboxlicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amnio quaternrio). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biolgica. Os cidos so mais ativos em pH mais baixo e as bases so mais ativas em pH mais alto. O aumento da ionizao aumenta a hidrosolubilidade do frmaco e diminui a sua lipossolubilidade, conseqentemente, dificulta sua absoro e passagem atravs das barreiras e membranas biolgicas. Em geral, os frmacos atravessam as membranas celulares nas formas no-dissociadas (ionizadas), como molculas ntegras, e atuam nas formas dissociadas (ionizadas). Isso se d porque a passagem de ons atravs da membrana celular impedida por dois fatores: A membrana celular fosfolipoprotica e eletricamente carregada, o que atrai ou repele os ons; A hidratao dos ons aumenta os seus volumes, dificultando a difuso destes atravs dos poros e transportes ativos. 2.1.3. Parmetros Eletrnicos Semi-Empricos Relacionam-se com os eltrons n, visto que os mesmos por serem deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades fsico-qumicas das molculas. 2.1.4. Parmetros Estricos Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molcula do composto matriz. 3. MTODOS DE ESTUDAR AS RELAES ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLGICA (SAR). A atividade biolgica das substncias qumicas no se deve a uma s, mas a todas as propriedades fsicoqumicas da molcula. Atualmente so 5 os mtodos bsicos para estudar as relaes quantitativas entre estrutura qumica e atividade biolgica: Mtodo De Novo; Mtodo de Hansch; Reconhecimento de padro; Anlise de grupo; Modelos de Qumica Quntica. 3.1. Mtodo De Novo. Este mtodo emprico baseia-se num modelo matemtico aditivo em que se presume que um substituinte determinado numa posio especfica contribui aditiva e constantemente para a atividade biolgica de uma molcula numa srie de compostos quimicamente relacionados. Ele atraente quando no se dispe de parmetros fsico-qumicos e se deseja classificar quantitativamente as contribuies dos diversos grupos. Diversos tipos de frmacos foram submetidos a esse mtodo, com resultados relativamente satisfatrios: antineoplsicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas. 3.2. Mtodo de Hansch. um mtodo mais perfeito do que o mtodo De Novo. Baseia-se em parmetros fsico-qumicos. Pois os processos biolgicos apresentam natureza fsico-qumica. o modelo de relao quantitativa entre estrutura e atividade, mais amplamente usado. Desde 1964, quando iniciou suas pesquisas no campo da Qumica Farmacutica, com o objetivo de correlacionar a estrutura qumica com as propriedades fsicas e a atividade biolgica dos frmacos, Hansch vem estudando dois processos muito complexos: 1. Deslocamento do frmaco desde o local de administrao at o local de ao; 2. Ocorrncia de reao fsica ou qumica nos stios receptores.

Hansch parte de uma substncia qumica de ao biolgica conhecida e compara a sua atividade com a de compostos de estrutura anloga, dela diferindo apenas nos grupos substituintes. Determina os coeficientes de distribuio do composto matriz e dos seus derivados entre a gua, solvente polar, e o octanol normal, solvente apolar. A diferena entre os respectivos logaritmos dos coeficientes de distribuio recebe o nome de constante de hidrofobicidade, sendo representada pela letra n. A equao de Hansch e suas variantes tambm tm sido empregadas para propor o mecanismo de ao de diversos tipos de frmacos e para planejar racionalmente novos frmacos. 3.3. Reconhecimento de Padro Introduzido em 1972, a partir de informaes acumuladas, se reconhecem padres entre as propriedades fsico-qumicas das molculas de frmacos e suas atividades biolgicas correspondentes. Assim, de um grupo de substncias determinam-se quais parecem merecer estudo mais detalhado. Em geral, este mtodo compreende as seguintes fases: Definio e designao de atividade biolgica a um grupo de frmacos (chamado grupo em aprendizado) que foi usado para estabelecer o critrio de atividade; Criao de representaes matemticas das molculas; Seleo e aplicao dos mtodos de reconhecimento de padres; Predio da atividade de um grupo de frmacos em ensaio (denominado grupo em ensaio); Anlise dos resultados. O mtodo de reconhecimento de padro est sendo utilizado por diversos autores no planejamento, ensaio e desenvolvimento de substncias biologicamente ativas. Diversas classes de frmacos j foram estudadas por este mtodo: analgsicos, anticolinrgicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, anti-histamnicos, antineoplsicos, antipsicticos, hipnticos, neurolpticos e sedativos. A taxa de predio correta tem sido da ordem de 80 a 85%. 3.4. Anlise de Grupo. Introduzida por Hansch e colaboradores em 1973, a anlise de grupo constitui refinamento do mtodo de Hansch e pode ser empregada em conexo com ele. Consiste em juntar os possveis substituintes em grupos, de modo que, uma vez introduzidos na molcula prottipo, forneam a quantidade mxima de informaes, com a finalidade de estabelecer mais rapidamente uma relao estrutura atividade vivel. 3.5. Modelos de Qumica Quntica. Utilizam-se de clculos de orbital molecular, efetuados por computadores, dada a enorme quantidade de parmetros considerados. Os clculos de orbital molecular, foram utilizados para os seguintes fins: Determinar as distncias interatmicas e a densidade eletrnica em molculas de interesse biolgico; Estudar a estereoqumica de macromolculas e a conformao preferida de vrios compostos biologicamente ativos; Fornecer explicao racional para as atividades de certos compostos e gerar hipteses para o mecanismo de ao, aos nveis molecular e eletrnico, de vrios grupos de frmacos; Propor topografia para os hipotticos receptores de diversas classes de frmacos e deduzir indiretamente como se daria a interao frmaco-receptor aos nveis molecular e eletrnico; Planejar novos frmacos em bases racionais, e que sejam mais especficos e mais potentes. Dois dos ndices muito usados em Qumica Farmacutica so o HOMO e o LEMO, que medem a capacidade, respectivamente, doadora de eltrons e aceptora de eltrons. Quanto maior a energia do HOMO, tanto maior a capacidade doadora de eltrons porque a propenso do tomo ou da molcula para doar eltrons ser mais forte; inversamente, quanto menor a energia do LEMO, tanto menor ser a resistncia para aceitar eltrons. 4. EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECFICOS. 4.1. Efeitos gerais de grupamentos. A atividade biolgica de frmacos estruturalmente especficos depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuio eletrnica.

A presena de um grupo especfico no afirma que a molcula ter determinada atividade biolgica, visto que o efeito biolgico da molcula depende dela como um todo. Os grupos qumicos presentes ou introduzidos num frmaco exercem 2 tipos de efeitos: Estricos e Eletrnicos, sendo importantes por 2 motivos: Ser essenciais para a manifestao de determinada ao biolgica, em razo de sua reatividade qumica ou da disposio espacial; Modificar a intensidade de determinada ao biolgica. Portanto, a atividade biolgica requer atividade qumica tima e propriedades fsico-qumicas timas. Nos grupos biofuncionais importa fazer distino entre as partes essenciais e as partes acessrias. Onde as primeiras requerem alta especificidade estrutural, pois so responsveis pela interao com o receptor gerando o efeito farmacolgico. 4.2. Grupos cidos e Bsicos (COOH e NH2). Devido sua polaridade, os grupos cidos e bsicos determinam as caractersticas fsico-qumicas dos frmacos em que esto presentes, influindo decisivamente nas atividades biolgicas. Grupos cidos, como SO3H atribuem a molcula atividade tripanomicida e quimioterpicos. Alguns steres alqulicos conferem a molcula maior lipossolubilidade e atividade anestsica local. Amidas possuem atividade biolgica de frmacos estruturalmente inespecficos, contudo fazem pontes de hidrognio com macromolculas orgnicas, gerando atividade narctica. As bases fortes apresentam reduzida atividade biolgica. Entretanto, em aminas quaternrias ionizadas e nas aminas primrias, secundrias e tercirias protonizadas, os grupos bsicos, que so positivamente carregados, desempenham a funo de ligar-se eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e, por isso, so essenciais para atividade farmacolgica. 4.3. Grupos Hidroxila (OH). Exercem 2 efeitos farmacolgicos principais: alterao das propriedades fsicas (melhorando a solubilidade do composto) e modificao da reatividade qumica (interao frmaco receptor). Inmeros so os frmacos que, in vivo, sofrem hidroxilao, podendo gerar produtos: (a) menos ativos que o frmaco matriz ou at inativos; (b) mais ativos que o frmaco matriz que, em alguns casos, no tem nenhuma atividade; (c) diferentes na atividade com relao ao frmaco matriz. 4.4. Grupos Tilico e Dissulfeto. Tm a capacidade de: (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reaes de oxidao-reduo (atrado ao receptor por foras eletrostticas e pontes de H); (b) adicionar-se a ligaes duplas; (c) formar complexos no-dissociados com metais pesados (como ocorre na cistena e na penicilamina); (d) formar complexos de adio com o anel piridnico de certas enzimas. 4.5. Grupo Nitro (NO2). Entre os vrios efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais so: fsico-qumicos, bioqumicos e farmacolgicos. Fornece atividade antiparasitria, bactericida e mutagnica aps sua reduo via enzimtica. Graas ao efeito indutivo no sentido de atrair eltrons, o grupo nitro pode: (a) formar quelatos; (b) modificar de uma quelao preexistente; (c) modificar a polarizao da molcula. O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molcula do frmaco, portanto, geralmente, os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do que os seus anlogos no-nitrados e, por esta razo, suas aes teraputicas e txicas so mais persistentes. A ao quimioterpica dos compostos nitrados conseqncia de sua reduo aminas, como na figura a seguir.

5. ASPECTOS ESTEREOQUMICOS DE FRMACOS 5.1. Complementaridade entre Frmaco e Receptor. Sendo o receptor provavelmente uma poro limitada de uma macromolcula, em geral de natureza protica, este apresentar estrutura especfica, semi-rgida, no podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alteraes conformacionais. S assim se explica a necessidade dos frmacos estruturalmente especficos apresentarem, em muitos casos, conformao complementar do receptor. As substncias qumicas que manifestam atividade farmacolgica semelhante contm, em geral, grupos funcionais comuns dispostos no espao de maneira anloga. Essa disposio estrica , no caso dos frmacos estruturalmente especficos, de fundamental importncia para a interao do frmaco com o receptor. So os fatores estricos determinados pela estereoqumica tanto do receptor quanto do frmaco que possibilitam a formao de um complexo entre ambos e, conseqentemente, o surgimento do efeito farmacolgico. Quanto maior for o grau de complementaridade, maiores sero a especificidade e a atividade do frmaco. A substituio de um grupo volumoso por um grupo pequeno, a re-disposio dos grupos constituintes de uma molcula no espao, podem modificar profundamente a estabilidade do complexo frmacoreceptor. A atividade dos frmacos depende de 3 fatores estruturais: Estereoqumica da molcula; Distncia entre tomos ou grupos; Distribuio e configurao eletrnicas. 5.2. Estereoqumica dos Frmacos A diferena acentuada na atividade farmacolgica de muitos estereoismeros fornece a melhor prova da existncia de receptor. 5.3. Configurao Absoluta e Conformao Preferida. Admite-se que na interao frmaco-receptor as molculas dos frmacos esto na sua conformao preferida. Entretanto, isso no ocorre em todos os casos. Da a razo do grande interesse em determinar no s a configurao absoluta, mas tambm a conformao preferida dos frmacos e outros compostos biologicamente ativos. So vrias as tcnicas usadas para isso: difrao de raios X, ressonncia magntica nuclear (RMN), disperso rotatria ptica, dicrosmo circular e clculos de orbitais moleculares. A conformao de um frmaco estudada em 4 situaes principais: Molcula isolada; Molcula no cristal; Molcula em soluo;

 Molcula no receptor. evidente que os resultados obtidos pelo uso de mtodos diferentes e considerando as molculas em situaes diversas, freqentemente no so concordantes, nem poderiam ser. Em alguns poucos casos, todavia, a concordncia quase perfeita. 5.4. Isomeria ptica. Ismeros pticos, so substncias de mesma estrutura qumica, contudo no superponveis. So imagens especulares um do outro. No raro, os ismeros pticos apresentam ao farmacolgica em diferentes graus de intensidade. Provavelmente relacionada com a diferena de afinidade. A potncia do composto racmico equivalente mdia das potncias dos 2 enantiomorfos, sendo raro o antagonismo entre eles. Por manifestarem, em geral, diferenas nas atividades biolgicas, os ismeros pticos tm sido muito utilizados em pesquisas que visam a determinar a natureza da interao frmaco receptor. Fundamentados nesses estudos, diversos autores tm formulado teorias referentes a essa mesma interao e apresentado hipteses relacionadas com a topografia da superfcie receptora. 5.4. Isomeria Geomtrica. Ismeros geomtricos so esteroismeros que tm estrutura igual, mas disposio espacial diferente de tomos ou grupos. Entretanto, no constituem imagens especulares um do outro, como no caso dos ismeros pticos. A isomeria geomtrica determinada pela restrio rotao dentro da molcula, seja por ligaes duplas, seja por sistemas rgidos ou semi-rgidos. Podendo explicar a alta atividade estrognica do transdietilestilbestrol, ao passo que o ismero CIS inativo.

5.5. Distncias Interatmicas. Em muitos casos as distncias entre os grupos funcionais em determinados frmacos so crticas para atividade biolgica tima. Isso constitui mais um indcio de que tais frmacos so estereoespecficos, isto , a ao por eles produzida resulta da complexao com receptores orgnicos. Quando os frmacos atuam como antagonistas metablicos, a configurao e as distncias interatmicas se tornam de capital importncia. O exemplo clssico o das sulfas, que apresentam notvel semelhana estrutural, mesmo em distncias interatmicas, com o cido p-aminobenzico, de que so antagonistas. As distncias interatmicas foram invocadas para explicar o mecanismo de ao, ao nvel molecular, de diversos tipos de frmacos, tais como: agentes antiinflamatrios, antineoplsicos, hipnoanalgsicos e sulfas. Em vrios tipos de frmacos, todavia, a distncia interatmica tima para a atividade biolgica no apresenta correspondncia com as distncias encontradas nas

protenas. Isso talvez se deva possibilidade de estas poderem adotar muitas conformaes diferentes dependendo do meio em que se encontrem. 5.6. Distribuio Eletrnica. A distribuio eletrnica num composto qumico determina muitas propriedades fsico-qumicas, tais como carga eletrnica, fora de ligao, distncias interatmicas, carter da ligao, constantes de dissociao, espectros de absoro eletrnica, reatividade qumica e capacidade de formar complexos. Determina, tambm, em grande parte, a ao biolgica produzida por este mesmo composto. O estudo desta distribuio eletrnica deu origem Farmacologia Quntica.

6. RECEPTORES DE FARMACOS. 6.1. Conceito e consideraes gerais. As provas experimentais indicam que os receptores so partes integrantes de determinadas macromolculas dos seres vivos, segmentos de protenas, complexos lipoproticos (principalmente na membrana celular), centros alostricos de enzimas e cidos nuclicos (DNA e RNA), ou seja, estando ligado ao canal inico, enzima, Protena G ou cido nuclico. A hiptese da existncia de receptores foi aventada em decorrncia de trs caractersticas notveis da ao dos frmacos:

 Alta potncia, onde so conhecidos frmacos que atuam em concentraes to baixas como 10-9 a 1011

M;

Especificidade qumica devido a existncia de ismeros pticos com diferenas de efeito. Especificidade biolgica, como no caso da epinefrina, que exerce efeito acentuado sobre o msculo cardaco, mas possui ao mais fraca sobre o msculo estriado. Em 1967, Fridborg e colaboradores, determinaram a estrutura tridimensional do complexo formado entre a anidrase carbnica C humana e a acetoximercurissulfanilamida (inibidor modificado desta enzima), utilizando mtodos de difrao de raios X. 6.2. Receptor e Aceptor. Receptores so macromolculas biolgicas que interagem com substncias endgenas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, histamina, serotonina e dopamina). Aceptores so macromolculas que interagem com substncias exgenas, como certos frmacos e venenos. Com base em dados experimentais, alguns autores calcularam que existe cerca de 106 a 107 receptores por clula em nosso organismo. 6.3. Estrutura dos Receptores. O receptor consiste em uma entidade tridimensional elstica constituda, talvez na maioria dos casos, de aminocidos integrantes de protenas, apresentando uma estrutura estereoqumica complementar do frmaco e que, s vezes, aps sofrer alterao conformacional, capaz de interagir com ele, via de regra na sua conformao preferida, para formar um complexo unido pelas diversas foras de ligao em jogo. Em resultado desta complexao frmaco-receptor gerado um estmulo ou cadeia de estmulos que, por sua vez, causa uma ao ou efeito biolgico. 6.4. Formas Ativa e Inativa. O receptor existe em 2 estados conformacionais: ativo e inativo, independentemente do frmaco estar ligado a ele. Os frmacos atuam ou como agonistas ou como antagonistas, de acordo com sua afinidade relativa por uma ou outra conformao. 6.5. Interao Frmaco Receptor. A complexao do frmaco com grupos qumicos especiais do receptor, resulta numa seqncia de alteraes qumicas ou conformacionais que causam ou inibem reaes biolgicas. A capacidade do frmaco de adaptar-se ao receptor depende das caractersticas estruturais, configuracionais e conformacionais de ambos, frmaco e receptor. 6.5.1. Tipos de ligao. Para se compreender o modo e o mecanismo de ao dos frmacos importante conhecer as foras de interao que os unem aos receptores. A determinao destas foras por mtodos experimentais muito difcil.

A tabela a seguir apresenta no s uma relao das foras responsveis pela complexao frmacoreceptor como tambm expe alguns exemplos tpicos de seus efeitos. Tipo de Ligao Ligao covalente Ligao inica reforada Energia da interao (kJ/mol) - 170 a - 460 -40 Exemplo

Ligao inica Ligao on-dipolo Ligao dipolo-dipolo

-20 -4 a -30 -4 a -30

Ligao de Hidrognio Transferncia de carga

-4 a -30 -4 a -30

Interao hidrofbica

-4

Interao de van der Waals

-2 a -4

Entre as molculas que interagem deve existir, em muitos casos, uma relao anloga quela que h entre chave e fechadura, embora o fenmeno seja muito mais complexo.

A fora de uma ligao depende da distncia que separa dois tomos; onde na distncia tima forma-se a ligao mais forte. A formao espontnea de ligao entre tomos ocorre com diminuio da energia livre. A quantidade de energia livre assim desprendida, que se converte em outra forma de energia, ser tanto maior quanto mais forte for a ligao. Na formao de ligaes covalentes h diminuio de 170 a 460 kJ/mol de energia livre, ao passo que nas interaes de Van der Waals o desprendimento desta s da ordem de 2 a 4 kJ/mol. Quanto maior for a variao da energia livre, maior ser a proporo de tomos na forma ligada. 6.5.2. Ligaes fracas. Em geral, as ligaes que se estabelecem entre o frmaco e o receptor so relativamente fracas: inicas, polares, pontes de hidrognio, transferncia de carga, hidrofbicas, van der Waals. Em conseqncia, os efeitos produzidos so reversveis, pois com o rompimento das ligaes frmaco-receptor tem-se o fim do efeito farmacolgico. Tal ligao ideal para frmacos que atuem nos receptores de nosso organismo, pois sabemos que o efeito desejado ter um tempo limitado.

6.5.3. Ligaes fortes. H ocasies, porm, em que se almeja que os efeitos produzidos pelos frmacos sejam prolongados e at irreversveis, como no caso de quimioterpicos, que exercem ao txica (prolongada) contra organismos patognicos e outras clulas estranhas ao nosso organismo. Tal interao com o receptor feita por ligaes covalentes. Isso verdade especialmente no caso de compostos que contm anis altamente tensos como epxidos (epxido de butadieno = agente antitumoral). 6.6. Topografia dos Receptores. Com o fim de ajudar a compreender como se d a interao frmaco-receptor, tm-se feito tentativas para identificar e isolar diretamente o receptor ou deduzir indiretamente sua topografia. Entre os vrios meios usados para isso sobressaem os seguintes: 1. Marcao covalente de grupos integrantes dos hipotticos receptores, no raro com reagente radiativo, 2. Emprego de antimetablitos que, por terem semelhana estrutural com metablitos, so altamente especficos, e os dados com eles obtidos permitem a formulao de hipteses sobre a superfcie dos receptores. 3. Experincias com substncias de estrutura rgida, cujo formato tal que, possibilita encaixe perfeito com os hipotticos receptores. 4. Estudo das relaes entre estrutura qumica e atividade farmacolgica, verificando qual o efeito farmacolgico da introduo de diferentes grupos substituintes na molcula de um composto biologicamente ativo, identificando o grupo mais favorvel e especular sobre a presena de grupos complementares no receptor;

5. Clculos de orbital molecular realizados para determinar a conformao preferida dos frmacos mais potentes e, assim, deduzir a posio de grupos complementares dos receptores. 6. Estudo cristalogrfico de molculas de substncias biologicamente ativas que reconhecidamente, interagem com receptores. Importa lembrar, todavia, que a conformao do frmaco no estado cristalino nem sempre aquela do frmaco em soluo; 7. Mtodos fsicos, tais como espectrometria de ultravioleta, infravermelho, massas, RMN, espectroscopia de fluorescncia, dentre outros. Evidentemente, os mapas de receptores de frmacos assim obtidos, de que constam contornos superficiais, distribuio de carga e, em alguns casos, at a presena de certos grupos qumicos so apenas hipotticos, estando sujeitos a alteraes peridicas, medida que novos conhecimentos vo sendo acumulados sobre este assunto to complexo e ainda no suficientemente estudado. 6.7. Isolamento de Receptores. Diversas tentativas foram e esto sendo feitas para isolar os receptores de frmacos contudo, at o momento, o xito tem sido muito relativo. As dificuldades de separ-los das protenas teciduais so grandes, pois durante o processo de extrao as foras que unem as duas entidades (frmaco e receptor) so rompidas. Ademais, no processo de isolamento, o receptor sofre alterao na sua disposio espacial e na distribuio de cargas naturais, fatores essenciais sua interao com o frmaco. Apesar do grande terreno que j se percorreu no caminho de isolar e caracterizar os receptores farmacolgicos, ainda no se conhece a topografia exata e completa de nenhum. Isso no impediu, todavia, a formulao de hipteses acerca de sua estrutura e estereoqumica. Os mapas hipotticos serviram a propsitos muito teis, especialmente para a explicao racional de como os frmacos atuam e para o planejamento de novos frmacos potenciais. Existem 2 mtodos bsicos para o isolamento de receptores: direto e indireto. 6.7.1. Mtodo Direto. Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de substncias capazes de ligar-se a eles de forma irreversvel, por covalncia, com posterior isolamento do complexo frmaco-receptor. O mtodo direto apresenta a inconvenincia de ser inespecfico, j que os grupos capazes de formar tal ligao reagem no s com os grupos funcionais do receptor mas tambm com outros stios. Um meio de reduzir ao mnimo esta desvantagem consiste em primeiramente isolar a macromolcula que contm o receptor e depois efetuar a marcao covalente. 6.7.2. Mtodo Indireto. Consiste em identificar a macromolcula que contm o receptor mediante emprego de substncias capazes de se complexar com ele reversvelmente, por ligaes fracas e, em seguida, isolar e caracterizar a referida macromolcula. 6.8. Modificao dos Receptores de Frmacos. Alm das tentativas de isolar receptores, realizaram-se tambm trabalhos no sentido de modificar os receptores in situ, mediante processos fsicos e qumicos. Entre os primeiros, foram empregados o frio e o calor. Entre os ltimos, utilizaram-se alteraes do pH, agentes quelantes, solventes de lipdios, enzimas, desnaturantes de protenas e reagentes tilicos. 7. TEORIAS DA AO DOS FRMACOS. A ao dos frmacos resulta de suas propriedades fsico-qumicas (nos frmacos estruturalmente inespecficos) ou diretamente de sua estrutura qumica tridimensional (nos frmacos estruturalmente especficos). A respeito de como se daria tal interao e, portanto, sobre o modo de ao dos frmacos, surgiram vrias teorias: da ocupao, da velocidade, do encaixe induzido e da perturbao macromolecular.

7.1. Teoria da ocupao Formulada por Clark e Gaddum, esta teoria afirma, que o efeito farmacolgico diretamente proporcional ao nmero de receptores ocupados pelo frmaco. Tal nmero depende da concentrao do frmaco no compartimento do receptor (local de ao) e do nmero total de receptores por unidade de rea ou volume. O efeito do frmaco ser tanto mais intenso quanto maior for o nmero de receptores ocupados, portanto, a ao mxima corresponde ocupao de todos os receptores. Esta teoria apresenta vrias incongruncias, como: Alguns agonistas de uma dada classe, que por mais que se aumente a dose, no se observa a resposta mxima. No consegue explicar satisfatoriamente por que os antagonistas no causam os mesmos estmulos que os agonistas, embora se liguem, aos mesmos receptores. Com o objetivo de oferecer uma explicao para essas e outras incongruncias, foi proposto modificaes teoria da ocupao, onde a interao frmaco-receptor compreende duas fases: (a) complexao do frmaco com o receptor; e (b) produo do efeito. Portanto, para que um composto qumico apresente atividade biolgica preciso que o mesmo tenha afinidade pelo receptor e atividade intrnseca, que a capacidade do complexo frmaco-receptor em produzir o efeito biolgico. Portanto tanto os agonistas e os antagonistas tm afinidade pelo receptor, contudo somente os agonistas possuem atividade intrnseca. importante ressaltar a diferena entre afinidade e especificidade. A afinidade de um frmaco pode ser pelo sistema adrenrgico, contudo o mesmo possui especificidade somente para receptores P2-adrenrgicos e no para al, a2 e pi. Os agonistas so constitudos de molculas pequenas contendo grupos polares (ex. epinefrina). Pode-se transformar um agonista em um antagonista pela incorporao progressiva de grupos volumosos apolares (anis aromticos), que ajudam a estabelecer ligao mais firme com os receptores em reas acessrias, bloqueando a ao dos agonistas. 7.2. Teoria da Charneira. um tipo de teoria de ocupao. Baseia-se na hiptese de que existem 2 centros no receptor farmacolgico: Especifico ou crtico, que interage com os grupos farmacofricos do agonista; Inespecfico, ou no-crtico, que se complexa com grupos apolares do antagonista. Segundo esta teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro especfico por ligaes reversveis fracas, mas o antagonista se liga tambm, firmemente por interaes hidrofbicas. A competio entre agonista e antagonista se d no centro especfico do receptor. E como o antagonista est ligado firmemente com o centro inespecfico do receptor, mesmo um excesso de agonista incapaz de desaloj-lo da. 7.3. Teoria da Velocidade. Esta teoria no exige a formao de um complexo estvel para a ativao do receptor por parte de um frmaco, pois a atividade farmacolgica funo somente da velocidade de associao e dissociao entre as molculas do frmaco e os receptores e no da formao do complexo frmacoreceptor. Cada associao constitui um quantum de estmulo para a reao biolgica. No caso de agonistas, as velocidades tanto de associao quanto de dissociao so rpidas (a ltima mais rpida que a primeira), com o que se produzem vrios impulsos por unidade de tempo. No caso de antagonistas, a velocidade de associao rpida, mas a de dissociao lenta, o que explica a sua ao farmacolgica. Em suma, os agonistas so caracterizados por velocidade de dissociao alta (e varivel); os agonistas parciais, por velocidade intermediria; e os antagonistas, por velocidade baixa. A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupao, no consegue explicar, ao nvel molecular, por que um frmaco atua como agonista e outro, estruturalmente anlogo, como antagonista.

7.4. Teoria do Encaixe Induzido. Baseia-se na idia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada no precisa ter necessariamente topografia complementar do substrato, pois adquire tal topografia somente aps interagir com o substrato, que lhe induz tal alterao conformacional. Portanto o centro ativo da enzima flexvel (plstico ou elstico) e no rgido com a capacidade de voltar forma original aps se desligar do substrato. Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biolgico produzido pelos frmacos resulta da ativao ou desativao de enzimas ou protenas, atravs da mudana reversvel na estrutura terciria das mesmas. A alterao conformacional no se restringe s as protenas, pois os frmacos, tambm apresentam estrutura flexvel podendo sofrer mudana conformacional ao se aproximarem do local de ao ou do stio receptor. Por isso, pode-se considerar a interao frmaco-receptor como um ajuste ou acomodao topogrfica e eletrnica dinmica.

7.5. Teoria da Perturbao Macromolecular. muito semelhante teoria do encaixe induzido, levando em conta a adaptabilidade conformacional na interao do frmaco com o receptor, sendo 2, os tipos gerais de perturbao que podem ocorrer no complexo: 1. Perturbao conformacional especfica (ou ordenamento especfico), que condiciona a adsoro de certas molculas relacionadas com o substrato; este o caso do agonista; 2. Perturbao conformacional inespecfica (ou desordenamento inespecfico), que pode servir para acomodar outras classes de molculas estranhas; neste caso trata-se de antagonista. Caso o frmaco apresente ambas as caractersticas, teremos um agonista ou antagonista parcial. Tal teoria oferece base fsico-qumica plausvel para a explicao dos fenmenos que ocorrem com o receptor ao nvel molecular. 8. MECANISMO DE AO DOS FRMACOS. Os frmacos, em sua vasta maioria, atuam ao nvel molecular por um dos seguintes mecanismos: ativao ou inibio de enzimas, supresso da funo gnica, antagonismo metablico, quelao, modificao da permeabilidade das membranas biolgicas e ao inespecfica. Vrios frmacos, todavia, atuam por mecanismos diversos. H tambm inmeros frmacos cujo mecanismo de ao pode ser classificado em duas ou mais das categorias. 8.1. Ativao de Enzimas. Os frmacos que podem fornecer ons que podem: (a) interagir com um inibidor da enzima e assim impedir que este a inative; (b) interagir diretamente com a enzima e alterar-lhe a conformao e a carga no sentido de ativ-la. 8.2. Inibio de Enzimas. Pode ser reversvel ou irreversvel, dependendo do alvo que se quer alcanar (fisiolgico ou estranho). H 2 tipos principais de inibio: competitiva e no-competitiva. Na inibio competitiva, o frmaco compete com o substrato pelo mesmo stio da enzima com a qual se combina reversvelmente. Efetivamente, na presena de excesso de substrato o frmaco deslocado do receptor, que passa a ser ocupado pelo substrato;

Na inibio no-competitiva, o frmaco combina-se com a enzima ou com o complexo enzimasubstrato com igual facilidade, mas num stio diferente daquele ao qual o substrato atrado. Portanto, aps a ligao do inibidor enzima, por maior que seja a concentrao do substrato, ele jamais desloca o inibidor. 8.3. Inibio Alostrica. O antimetablito composto de estrutura qumica semelhante de um dado metablito e essa caracterstica de complementaridade permite que ele se combine com o centro ativo de uma enzima especfica, interferindo na ligao enzima-substrato. Este mecanismo vlido para as enzimas em geral, com exceo das ditas enzimas alostricas, por terem um stio ligante diferente do centro ativo, o centro alostrico. Portanto, o inibidor alostrico no precisa apresentar nenhuma semelhana estrutural com o substrato, porque o centro alostrico e o centro cataltico esto situados em pores diferentes da enzima. A interao do inibidor enzimtico com o centro alostrico resulta em alterao conformacional da enzima, diminuindo a afinidade da enzima pelo substrato. Como exemplo temos os inibidores: da acetilcolinesterase, da MAO (antidepressivos), da Fosfolipase A2, COX-1 e 2 (antiinflamatrios), dentre muitos outros. Alguns agentes atuam inibindo processos de biossntese e metabolismo de neurotransmissores (serotonina), mediadores qumicos (histamina) e constituintes da parede celular bacteriana (antimicrobianos). 8.4. Frmacos Supressores da Funo Gnica. grande a lista de frmacos que atuam como supressores da funo gnica. Como representantes temos alguns frmacos dentro das seguintes classes: antimicrobianos, fungicidas, anti-malricos, tripanomicidas, esquistossomicidas, antineoplsicos e antivirais. Os frmacos supressores da funo gnica podem atuar como: (a) inibidores da biossntese dos cidos

nuclicos; (b) inibidores da sntese protica. Os inibidores da biossntese dos cidos nuclicos so poucos usados na teraputica, devido sua alta toxicidade, e interao tanto com os processos bioqumicos do parasito quanto do hospedeiro. A sulfonamida, um anlogo estrutural do cido p-amino-benzico (pABA), essencial para a sntese de cido flico (Folato) para as bactrias. E este ltimo necessrio para a sntese dos precursores do DNA e RNA. A cloroquina, que complexa-se por intercalao entre pares de bases do DNA. Os agentes alquilantes (mostardas nitrogenadas e epxidos) complexam-se com os cidos nuclicos por aposio, formando uma ligao cruzada com os cordes adjacentes da hlice dupla do DNA. Os inibidores da sntese protica (cloranfenicol, estreptomicina, e tetraciclinas) interferem com a traduo da mensagem gentica. Em ambos os casos o frmaco impede que o organismo patognico sintetize estruturas proticas (enzimas e/ou receptores) essenciais a sua sobrevida ou multiplicao. Ou ainda que passe a sintetizar protenas anormais, s vezes txicas, e enzimas no-funcionais. Tambm importante comentar que tais frmacos podem gerar mutaes, tanto no parasita quanto no hospedeiro. 8.5. Antagonismo. quando o efeito farmacolgico de 02 frmacos menor que o efeito dos frmacos isolados. Existem 05 tipos de antagonismo: farmacolgico, fisiolgico, funcional, metablico e qumico.

8.5.1. Antagonismo Farmacolgico: Ocorre entre o agonista e seu antagonista, onde este ltimo reduz ou impede o efeito do causado pelo primeiro (a nvel do receptor), e pode ser de 02 tipos: competitivo e no competitivo.

8.5.2. Antagonismo Fisiolgico: Ocorre entre 02 frmacos agonistas que tenham efeitos farmacolgicos opostos que se equilibram, e por isso, so denominados antagonistas verdadeiros. Ex: - Insulina X Glucagon. - Epinefrina X Acetilcolina. 8.5.3. Antagonismo Funcional: Ocorre entre 02 frmacos agonistas que atuam sobre o mesmo sistema enzimtico, mas em sentidos opostos no desencadeamento de uma dada resposta celular. Ex: - Histamina e Isoprenalina (no msculo liso dos brnquios). 8.5.4. Antagonismo Metablico: O antagonista um anlogo estrutural do metablito normal da clula e inibe a ao do metablito normal competindo pelo mesmo receptor celular. Exemplo de metablitos: hormnios, minerais e vitaminas. O antagonista que um metablito alterado, recebe o nome de antimetablito, onde este pode ser de 02 tipos: Antimetablito Clssico: so os que apresentam ntida semelhana estrutural com os metablitos normais, e podem atuar como inibidores enzimticos ou causar sntese letal (morte celular). Antimetablito No Clssico: so os que apresentam remota semelhana estrutural com os metablitos normais, e podem atuar sobre enzimas-alvo originais, para impedir a formao do complexo enzima-substrato funcional. 8.5.5. Antagonismo Qumico: O antagonista interage quimicamente com o txicas ou pouco txicas. Ex: - Cu++ e enzimas.

agonista inativando-o e produzindo substncias

8.6. Agentes Quelantes. Agentes quelantes so as substncias que possuem a propriedade de combinarse com um on metlico atravs da doao de pares de eltrons e assim formar compostos anelares, ou quelatos, geralmente de 5 ou 6 membros.

Trs so os principais empregos de agentes quelantes em Qumica Farmacutica: 1. Eliminao do microrganismo por quelao de metais essenciais a sua sobrevida (oxina capaz de quelar o ferro); 2. Como antdotos (oxina e penicilamina), para retirada de metais indesejveis (ons metlicos) dos organismos vivos; 3. Inibio de metais e enzimas metlicas para estudar suas funes em meios biolgicos.

8.7. Ao inespecfica de frmacos. A ao dos frmacos estruturalmente inespecficos, como alguns anestsicos gerais, no decorre de sua interao com receptores especficos, mas resulta de suas propriedades fsico-qumicas.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p. S ILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. 1450 p.

Desenvolvimento de Frmacos 1. Fontes de Frmacos. Antigamente o tratamento das doenas consistia em uso de drogas de origem animal e vegetal, mas ainda desconhecendo o modo de ao dessas substncias. Para estabelecer uma relao entre doena, sintoma e as drogas, alguns estudiosos, como Paracelso (1493 a 1541) pai da farmacoqumica ou iatroqumica e fundador da medicina moderna, adotaram a doutrina da assinatura, onde, os talos da heptica, cuja forma semelhante do fgado, seriam teis no tratamento de doenas hepticas; o aafro, por ter cor amarela, curaria a ictercia; as razes vermiformes seriam eficientes medicamentos contra vermes intestinais; a flor de vernica, que se assemelha a um olho, debelaria as doenas oculares; as folhas de ervacidreira, cordiformes ajudariam nas molstias cardacas; a mucosa do estmago de carneiro eliminaria as perturbaes gstricas. Tal doutrina embora fundada em crenas populares e na superstio, contribuiu, para o progresso das cincias mdicas. Observando casualmente os efeitos curativos produzidos por partes de determinadas plantas ou certos rgos animais, o homem comprovou que as razes do ruibarbo tinham ao purgativa; que a mandrgora possua propriedades analgsicas; que o fgado de peixe fazia desaparecer a cegueira noturna; que as glndulas adrenais preveniam as hemorragias; que sementes de determinadas plantas (caf, ch-mate, noz, cola, guaran, cacau) eram estimulantes do SNC. S com a descoberta de alcalides, entre 1803 e 1920, que o estudo dos frmacos recebeu grande impulso. At 1930 as drogas usadas na Medicina eram, em sua maioria, de origem natural: vegetal, animal e mineral. A descoberta acidental de que fungos e outros microrganismos produzem antibiticos, que podem inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentraes mnimas, levou os pesquisadores, sobretudo depois de 1940, a uma busca intensiva de novos antibiticos, no s entre microrganismos, mas tambm entre vegetais e animais superiores. Essa investigao resultou na descoberta, isolamento e identificao de mais de 3.100 antibiticos, dos quais, entretanto, menos de cem so empregados na teraputica, pois os outros so demasiadamente txicos. Contudo, graas ao grande progresso da Qumica Orgnica, no arsenal teraputico predominam atualmente os frmacos de origem sinttica. A sntese qumica vem contribuindo cada vez mais com novos frmacos, mormente depois que passou a aplicar os conhecimentos dos mecanismos de reaes qumicas e bioqumicas e dispor de eficientes e rpidos mtodos analticos e de identificao, principalmente cromatografia, espectrofotometria, espectroscopia, RMN e difrao de raios X. Ao lado dos produtos de origem microbiana (antibiticos e vitaminas principalmente), de novos alcalides e daqueles obtidos totalmente por sntese qumica, o arsenal teraputico foi tambm enriquecido por muitos frmacos semi-sintticos, introduzidos mediante modificao qumica de produtos vegetais, animais ou microbianos, como alcalides, hormnios e antibiticos, respectivamente. Outrossim, o progresso da Microbiologia e da Imunologia possibilitou, a fabricao de soros e vacinas. Atualmente possumos aproximadamente 5.000.000 substncias qumicas, perfeitamente identificadas e caracterizadas. A este nmero se acrescentam anualmente cerca de 100.000 compostos novos. So de uso comum aproximadamente 63.000 substncias qumicas, das quais 4.000 so frmacos e 2.000 so aditivos de medicamentos; outras 2.500 a 5.000 so aditivos alimentares e mais 1.500 se empregam como ingredientes em agrotxicos (tambm denominados, embora erroneamente, pesticidas, praguicidas e defensivos agrcolas). A percentagem de medicamentos de origem natural (vegetal, animal, mineral e microbiana) vem declinando paulatinamente, ao passo que a daqueles de origem sinttica aumenta. Hoje em dia, dos frmacos mais usados na teraputica, 50% so de origem sinttica, 18% de origem vegetal, 10% de origem animal, 9% de origem mineral, 5,5% de origem microbiana, 3,5% de origem semisinttica, 3% so vacinas e 1% soros.

2. Custo e Local de Desenvolvimento de Frmacos. O arsenal teraputico foi muito enriquecido, de 1940 a 1975, no mercado norte-americano, foram introduzidos 971 frmacos novos, sendo estes os mais utilizados hoje em dia na teraputica. Os pases que mais concorreram para isso foram: Estados Unidos, com 622 (64,0% do total); Sua, com 68 (7,0% do total); Inglaterra, com 51,5 (5,4% do total); Alemanha, com 48 (4,9% do total); e Frana, com 27 (2,9% do total). O Brasil, infelizmente, no contribuiu, neste perodo, com nenhum frmaco novo.

A introduo de novos frmacos atualmente muito onerosa. Na dcada passada custava 6.000.000 de dlares na Frana e 8.000.000 na Inglaterra. Os Estados Unidos, vm despendendo cada vez mais em suas pesquisas. Onde a introduo de cada frmaco novo, desde a sua concepo at a comercializao, custou cerca de 60.000.000 de dlares. O motivo desse alto custo quando deve-se s dispendiosas fases compreendidas na gnese de um medicamento, que leva em mdia 7 a 10 anos. H ainda outras razes para a introduo de um novo frmaco na clnica mdica ser to cara. Uma delas o fato de ser cada vez mais difcil desenvolver novos frmacos. Em 1958, das 14.600 substncias sintetizadas e ensaiadas como frmacos potenciais. 47 encontraram emprego clnico. Hoje em dia, calcula-se que necessrio sintetizar ou extrair de fontes naturais e ensaiar de 3.000 a 5.000 compostos qumicos para que, desta triagem longa e onerosa, resulte 01 frmaco de uso teraputico.

Nos ltimos 20 anos, 90% dos novos frmacos foram desenvolvidos em indstrias, 9% nas universidades e outras instituies acadmicas e 1% nos laboratrios de pesquisas oficiais. Estes dados contrastam com os das dcadas anteriores, quando as universidades contribuam com cerca de 50%.

3. Busca de Novos Frmacos. Com o objetivo de descobrir novos agentes teraputicos teis, muitas substncias esto sendo sintetizadas e testadas todos os anos. Calcula-se que at hoje foram ensaiadas mais de 15.000 sulfas, 40.000 tuberculostticos potenciais, 220.000 antimalricos potenciais, 50.000 compostos organofosforados como inseticidas potenciais, 250.000 esquistossomicidas potenciais e, s nos Estados Unidos, mais de 300.000 antineoplsicos potenciais.

O arsenal teraputico est agora relativamente bem suprido com diversos tipos de frmacos, tais como anti-histamnicos, antiespasmdicos, miorrelaxantes e barbitricos. Por esta razo, novos frmacos pertencentes a um destes tipos atraem pouco interesse. Por outro lado, devido situao atual da teraputica, grande esforo est sendo efetuado para introduzir novos agentes antiinfecciosos, agentes antineoplsicos, agentes cardiovasculares, frmacos para sistemas endocrinos e nervoso central. 4. Gnese de Frmacos. Os frmacos so introduzidos na teraputica principalmente por um dos seguintes processos: acaso, triagem emprica, extrao de princpios ativos de fontes naturais, modificao molecular de frmacos conhecidos e planejamento racional. 4.1. Acaso Alguns frmacos ou empregos novos de frmacos conhecidos foram descobertos em laboratrio ou clnica por farmacuticos, qumicos, mdicos e outros pesquisadores por mero acidente. Foi a observao alerta que resultou, na introduo, da acetanilida e fenilbutazona como antipirticos, da penicilina como antibacteriano, do dissulfiram para o tratamento de alcoolismo crnico, da piperazina como antihelmntico, da imipramina e IMAO (tais como iproniazida) como antidepressivos, da clorotiazida como diurtico, da mecamilamina como o primeiro agente anti-hipertensivo de um novo grupo, das sulfonilurias como hipoglicemiantes por via oral, das benzodiazepinas (tais como clordiazepxido) como ansiolticos. As propriedades antipirticas da acetanilida foram descobertas por 2 mdicos de Strasbourg, Cahn e Hepp, em 1886, quando se cometeu um erro numa farmcia que aviou sua prescrio: em vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de parasitose intestinal recebeu acetanilida e este medicamento causou reduo na sua temperatura elevada. As atividades antiinflamatria, analgsica e antipirtica da fenilbutazona foram encontradas enquanto ela estava sendo utilizada unicamente como agente solubilizante da aminofenazona. A ao antibacteriana da penicilina foi primeiramente notada por Fleming, em 1929, numa cultura de bactrias que estava contaminada por um fungo. A atividade hipoglicemiante de uma sulfa foi observada primeiro por Janbon e colegas, em 1942, e a utilidade da carbutamida no tratamento de diabetes mellitus conduziu ao desenvolvimento das sulfonilurias, nova classe de agentes hipoglicemiantes por via oral.

A eficcia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi vislumbrada por Hald e Jacobsen, em 1948, durante uma pesquisa de novos antihelmnticos. A ao anti-helmntica da piperazina foi descoberta pela primeira vez por Boismar, farmacutico de Rouen, que a usou para o tratamento da gota, antes de 1949. As propriedades antidepressivas da iponiazida foram observadas por Fox, em 1952, durante seus ensaios deste composto como agente tuberculosttico esta descoberta resultou no desenvolvimento dos inibidores da MAO. A mecamilamina foi planejada para ser medicamento hipertensor, mas verificou-se que, em vez disso, apresentava atividade hipotensora, primeiramente observada por Stone e colaboradores, em 1955. O benfico efeito antidepressivo da imipramina foi notado casualmente por Kuhn, em 1958, durante uma investigao clnica de novos hipnticos potenciais da classe de anlogos da fenotiazina. A clorotiazida foi produto inesperado da sntese orgnica planejada por Sprague e Bayer, em 1958, para obter novos compostos relacionados com a diclorfenamida, potente inibidor da anidrase carbnica usado como diurtico. Tentativas para formilar um derivado aminado da diclorfenamida (II), no tiveram xito, mas conduziram clorotiazida, o primeiro membro das tiazidas e hidrotiazidas, duas novas classes de diurticos administrados por via oral.

O clordiazepxido, primeiro membro dos agentes ansiolticos benzodiazepnicos, foi obtido por Sternbach e colaboradores, os quais estavam empenhados num programa de pesquisa cujo propsito era preparar um composto qumico diferente, tendo tipo diverso de ao. Eles estavam realmente tentando sintetizar 3,1,4-benzoxadiazepinas, como anticonvulsivantes. Na sntese planejada desta nova classe de substncias surgiram dois resultados inesperados: a desidratao de oacilaminoaldoximas ou cetoximas no forneceu 3,l,4-benzoxadiazepinas, mas sim quinazolina-N-xido, e a aminao por metilamina de 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-N-xido, no ocorreu como desejado resultando na expanso do anel, gerando o clordiazepxido e cujas propriedades sedativas, miorrelaxantes e antconvulsivantes semelhantes s dos barbitricos so utilizadas para o alvio da tenso, apreenso, ansiedade, angstia e outros sintomas como neuroses.

4.2. Triagem Emprica. Neste processo de descobrir novos frmacos todas as substncias qumicas disponveis so submetidas a uma variedade de ensaios biolgicos na esperana de que algumas manifestem atividade til. um mtodo no muito recompensador, pois para ter-se um novo frmaco tem-se de submeter triagem 500.000 a 400.000.000 compostos qumicos. Uma variante deste mtodo a triagem emprica racionalmente dirigida, a qual foi usada durante a II Guerra Mundial para descobrir novos antimalricos. Desde 1940, to logo a comunidade cientfica ficou ciente da ao antibacteriana da penicilina, esta ampla triagem emprica em grande escala resultou na descoberta de muitas centenas de antibiticos, mas somente menos de 100 so usados em medicina humana ou veterinria. Outro exemplo de triagem emprica racionalmente dirigida o isolamento e identificao de produtos do metabolismo de medicamentos. Pois diversos frmacos so em si mesmos inativos, mas devem a sua ao aos metablitos, como a acetanilida e fenacetina: estes 2 frmacos so metabolizados a paracetamol, que exerce a principal ao analgsica. Por esta razo o paracetamol foi introduzido na teraputica, ao lado da acetanilida e fenacetina, h muito conhecidas, mas hoje pouco usadas.

4.3. Extrao de fontes naturais. Durante sculos a humanidade usou extratos de partes vegetais ou de rgos animais para o tratamento de vrias doenas. E devido aos bons efeitos produzidos por estes, a medicina popular em todo o mundo tem sido extensivamente explorada. Diversos medicamentos como antibiticos, vitaminas e hormnios, resultaram da purificao de extratos (como alcalides) e do isolamento e identificao de seus princpios ativos.

Cerca de 160 frmacos contidos na USP-NF (USA) eram utilizados pelos ndios norte americanos. Em 1960, 47% dos frmacos prescritos pelos mdicos nos EUA provinham de fontes naturais, sendo, em sua maioria, antibiticos. Considerando que na Terra existem aproximadamente 600.000 espcies vegetais e que somente cerca de 5% foram investigadas especificamente sob os aspectos qumico e farmacolgico, de se esperar o aumento do arsenal teraputico com novos frmacos de origem vegetal. Ressalte-se que, segundo Gottlieh e Mors das 120.000 espcies vegetais brasileiras at hoje foram estudados somente alguns dos constituintes qumicos de cerca de 470 (0,4%) dessas plantas, nada se sabendo sobre a constituio qumica dos 99,6% restantes da flora nacional. Os animais marinhos foram, at agora, pouco explorados como fontes potenciais de novos frmacos. Onde uma dada espcie de tubaro tem sido estudada como fonte de princpios ativos de interesse teraputico. 4.4. Modificao molecular. Tambm denominado manipulao molecular, o mais usado e, at agora, o mais recompensador. Constitui um desenvolvimento natural da qumica orgnica. Consiste em tomar uma substncia qumica bem determinada e de ao biolgica conhecida, como modelo ou prottipo e da sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congneres, homlogos ou anlogos estruturais do frmaco matriz.

Vantagens deste mtodo: 1. Maior probabilidade dos congneres, homlogos e anlogos apresentarem propriedades farmacolgicas semelhantes s do prottipo do que aqueles selecionados ou sintetizados ao acaso; 2. Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores; 3. Sntese semelhante do prottipo, com economia de tempo e dinheiro; 4. Os dados obtidos podero elucidar a relao entre estrutura e atividade; 5. Emprego dos mesmos mtodos de ensaios biolgicos utilizados para o prottipo. Objetivos deste mtodo: 1. descobrir o grupamento farmacofrico; 2. Obter frmacos que apresentem propriedades mais desejveis que o prottipo em potncia, especificidade, durao de ao, facilidade de administrao, estabilidade e custo de produo.

5. Processos Gerais. 02 processos gerais podem ser utilizados no mtodo da modificao: Simplificao molecular ou dissociao ou disjuno ou disseco; Associao molecular ou conjuno.

5.1. Simplificao molecular. Consiste na sntese e ensaio sistemticos de anlogos cada vez mais simples do composto matriz, tais anlogos so rplicas parciais ou do frmaco matriz ou prottipo. O frmaco matriz geralmente um produto natural de estrutura qumica muito complexa. Como exemplos deste processo de simplificao temos a seguir:

5.2. Associao molecular. Consiste na sntese e ensaio de anlogos cada vez mais complexos do composto matriz, tais anlogos incorporam determinadas caractersticas do composto matriz ou todas elas. Distinguem-se trs tipos principais de associao: Adio molecular: associao de grupos diferentes mediante foras fracas (atrao eletrosttica e ponte de hidrognio); Replicao molecular: associao de grupos idnticos atravs de ligao covalente. Se a associao for de 02 grupos, teremos duplicao molecular; se for de 03, triplicao molecular; e, assim sucessivamente, tem-se tetraplicao, pentaplicao e hexaplicao moleculares; Hibridao molecular: associao de grupos diferentes ou mistos atravs de ligao covalente.

6. Processos Especiais. Alm dos 02 processos gerais, o mtodo da modificao molecular utiliza diversos processos especiais, agrupados em 02 classes: Alteraes que aumentam ou diminuem as dimenses e a flexibilidade de uma molcula, por processos como: fechamento ou abertura de anel; formao de homlogos mais baixos ou mais altos; introduo de ligaes duplas; introduo de centros opticamente ativos; introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos; Alteraes de propriedades fsicas e qumicas, incluindo estado eletrnico, pela da introduo, substituio ou modificao espacial de determinados grupos na molcula. 6.1. Fechamento ou abertura de anel Como exemplos temos fisostigmina e neostigmina e diversos anestsicos locais sintticos, estradiol e dietilestilbestrol.

6.2. Formao de homlogos mais baixos ou mais altos Infelizmente, no possvel estabelecer regras rgidas para as propriedades farmacolgicas de compostos homlogos. Contudo, nas sries alcnicas e polimetilnicas, observa-se que a atividade aumenta regularmente, at atingir um mximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos. Isso mais observado em frmacos estruturalmente inespecficos (hipnticos, anestsicos gerais, e desinfetantes), contudo tambm ocorre, raramente, em frmacos estruturalmente especficos (anestsicos locais); 6.3. Introduo de ligaes duplas Pode originar um composto com atividade biolgica diferente daquela apresentada pelo composto saturado. Isso pode ocorrer por 02 processos: (a) modificao da estereoqumica do frmaco e (b) modificao das propriedades fsico-qumicas; 6.4. Introduo de centros opticamente ativos Modificando-se a estereoqumica da molcula do frmaco, pode-se alterar, s vezes drasticamente, sua atividade farmacolgica. Como exemplos, temos: Os (-)-aminocidos so ou inspidos ou amargos, mas os (+)-aminocidos so doces; A (+)-cortisona ativa, contudo a (+)-cortisona inativa. Dos 4 ismeros do cloranfenicol, somente a forma D-(-)-treo ativa; O cido L-(-)-ascrbico possui propriedades antiescorbticas, ao passo que o cido (+)-ascrbico no; D-(-)-isoprenalina 50 a 800 vezes mais ativa como broncodilatadora que a L-(+)-isoprenalina; A (+)-muscarina 700 vezes mais ativa que a (-)-muscarina; 6.5. Introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos apolares Geralmente usado para converter agonistas em antagonistas, e vice-versa. Na figura abaixo, observa-se que a diferena entre agonistas e antagonistas a presena de grupos volumosos apolares nos antagonistas.

Outro exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes P-lactamase. Sabe-se que as penicilinas perdem atividade quando se rompe o anel P-lactmico. Esta ruptura do anel pode ocorrer pela ao cataltica da P-lactamase (antigamente chamada penicilinase). Contudo, grupos volumosos introduzidos na proximidade do anel impedem por obstruo estrica a aproximao da enzima, tornando as penicilinas assim formadas resistentes a ela.

6.6. Substituio isostrica (Bioisosterismo) Grupos isostricos e bioisostricos so muito aplicados no planejamento de frmacos, para modificao molecular de frmacos j conhecidos, ou no planejamento racional de antimetablitos. Em 1919, Langmuir definiu issteros como sendo compostos ou grupos de tomos que tem o mesmo nmero e disposio de eltrons, como: N2 e CO, N2O e CO2, N3 e NCO-. Os issteros caracterizam-se por propriedades fsicas semelhantes. Em 1925, Grimm ampliou o conceito de isosterismo, com a idia de que com a adio de um tomo de hidrognio com o seu eltron solitrio a outro tomo resulta no que se convencionou chamar pseudo-tomo. Algumas das propriedades fsicas deste pseudo-tomo so anlogas s do tomo que apresenta um eltron mais. Mais tarde, Erlenmeyer redefiniu issteros como sendo "tomos, ons ou molculas em que as camadas perifricas de eltrons podem ser consideradas idnticas". Grupos e tomos com o mesmo nmero de eltrons perifricos: 4 5 6 N+ P S P+ As Se S+ Sb Te As+ PH Sb+

7 Cl Br I SH PH2

8 ClH BrH IH SH2 PH3

Atualmente, issteros tambm so grupos que possuem configuraes eletrnicas e estricas semelhantes, a despeito do nmero de eltrons compreendidos. o caso dos seguintes grupos: Carboxilato (COO) e sulfamido (SO2NR); Cetnico (CO), e sulfnico (SO2); Cloro (Cl), e trifluormetila (CF3). Por exemplo, a estrutura geral dos anti-histamnicos a seguinte:
X R1 N R3 R2

Onde X pode ser qualquer um dos seguintes grupos issteros :O, NH ou CH2. Outro exemplo o dos agentes anticolinrgicos, cuja frmula geral a mesma acima, contudo X pode ser um dos seguintes grupos issteros: -COO-, -CONH-, -COS-. Friedman introduziu o termo bioissteros para significar "compostos que preenchem a mais ampla definio de issteros e que possuam o mesmo tipo de atividade biolgica", mesmo que antagnica. Portanto, devem existir 2 tipos de issteros: Issteros clssicos: os abrangidos na definio de Erlenmeyer, os representados na lei de deslocamento de hidreto e os equivalentes anelares como S- e -CH=CH-; Issteros no-clssicos: os que do origem a um composto com disposio estrica e configurao eletrnica semelhantes s do composto matriz, como: HeF, -CO- e -SO2-, -SO2NH2 e -PO(OH)NH2. Issteros clssicos Trivalentes tomos tetrassubstitudos N= =C= P =Si= As= =N+= Sb= =P+= CH= =As+= =Sb+=

Monovalentes F, OH, NH2 CH3 Cl, SH, PH2 Br |

Bivalentes O S Se Te

Equivalentes anelares CH=CH S O NH

Issteros no clssicos CO COOH SO2NH2 H Estruturas anelares

O

OH

SO2

SO3H

PO(OH)NH2

Estrutura abertas
C O

NH2

Mesmo que no seja possvel o isosterismo puro, os princpios do isosterismo e bioisosterismo so muito empregados para modificar a estrutura de compostos biologicamente ativos. Mediante tal substituio obtm-se no s produtos de ao idntica dos compostos que serviram de modelo, mas tambm antagonistas. Podem ser citados vrios exemplos de equivalentes de produtos naturais, para-metablitos, paravitamnas, para-hormnios e mimticos, bem como seus antagonistas especficos, antimetablitos, antivitaminas e anti-hormnios, obtidos aplicando-se o conceito de isosterismo.

Ultimamente, est sendo estudada a possibilidade de substituir o C por Si em alguns frmacos. Os resultados foram promissores em muitos casos, como nos derivados de colina, barbitricos, penicilina, cloranfenicol e inseticidas.

6.7. Mudana de posio ou orientao de certos grupos A posio de certos grupos s vezes essencial para uma dada atividade biolgica. Por exemplo, dos trs ismeros do cido hidroxibenzico somente o o-hidroxi ativo, porque pode formar ponte de hidrognio intramolecular e, deste modo, agir como quelante.

Outro exemplo ocorre nos monoclorofenois. Eles possuem propriedades antispticas diferentes: o p-clorofenol o mais ativo, em conseqncia da posio do tomo de cloro que, por estar adequadamente situado, pode exercer seu efeito indutivo negativo no sentido de realar a acidez do fenol.

6.8. Introduo de grupamentos alquilantes Quando adequadamente situados, estes grupos podem conferir ao prolongada aos frmacos devido formao de ligao covalente no local de ao (DNA ou enzimas). Eles so utilizados especialmente em agentes antineoplsicos.

Formam um on carbnio, que pode sofrer ataque nucleoflico por parte de tiis, aminas, fosfatos e cidos carboxlicos.

6.9. Modificaes para inibir ou promover estados eletrnicos diversos Determinados grupos qumicos produzem 2 efeitos eletrnicos importantes: indutivos e conjugativos. Tais efeitos podem alterar muito, as propriedades fsicas, qumicas e biolgicas. 6.9.1. Efeitos indutivos (ou eletrostticos) Resultam de migraes eletrnicas ao longo de ligaes simples, em virtude da atrao exercida por determinados grupos, em razo de sua eletronegatividade. Assim, os grupos que atraem eltrons mais fortemente que o hidrognio exercem efeitos indutivos negativos (I), ao passo que aqueles que os atraem menos intensamente que o hidrognio manifestam efeitos indutivos positivos (+1). Os grupos que exercem efeito I so os aceptores de eltrons: NH3, -NH2R, -NHR2, -NR3, -NO2, -CN; -COOH, -COOR, -CHO, -COR; -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR; -CH=CH2, -CR=CR2, -C=CH. Os grupos que exercem efeito +I so doadores de eltrons: -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3 e -COO-. De acordo com a intensidade dos efeitos indutivos, possvel dispor certos grupos ou tomos em ordem decrescente de efeito I ou em ordem crescente do efeito +I: F>Cl>Br>I>OCH3>C6H5 efeito I. Me<Et<CHMe2<n-Pr<Cme3 efeito +I. Os efeitos conjugativos (ou de ressonncia) devem-se deslocalizao e alta mobilidade dos eltrons nos compostos que com ligaes duplas conjugadas. Os grupos que aumentam a densidade eletrnica nos sistemas conjugados apresentam carter +R e os que diminuem tal densidade, carter R.

Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito -R e -I: -NO2, -CN; -CHO, -COR, -COOH, -COOR, CONH2; -SO2R, -CF3. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e +I: -O, -S, -CH3, -CR3. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e -I: -F, -Cl, -Br, -I; -OH, -OR, -OCOR; -SH, -SR; -NH2,-NHR, -NR2, -NHCOR. Os halognios exercem 3 tipos principais de efeitos: estricos, eletrnicos e obstrutivos. Os quais quando inseridos em diversos frmacos geram compostos estruturalmente anlogos com atividade biolgica modificada. Exemplo do efeito obstrutivo a halogenao na posio para dos anis aromticos de alguns frmacos como o fenobarbital, a fim de impedir a hidroxilao,nessa posio, seguida de conjugao com o cido glicurnico.

7. Explorao de Efeitos Colaterais. Uma prtica muito comum de descobrir novos frmacos consiste em explorar os efeitos colaterais de frmacos conhecidos atravs de modificao molecular adequada. Vrios exemplos indicam que este mtodo recompensador. A modificao molecular da atropina e de seu xido, escopolamina, para explorar seus efeitos colaterais, conduziu a diversos novos frmacos: midriticos, antiespasmdicos, antidiarricos, antiulcerosos, anti-parkinsonianos e frmacos que atuam no SNC. A observao de que o anti-histamnico prometazina produz efeitos sedativos sugeriu a modificao molecular deste frmaco visando a realar tal propriedade. Isto originou a clorpromazina e a outros agentes antipsicticos fenotiaznicos. O caso clssico, o das sulfas, onde modificando a estrutura das sulfas que manifestaram outra atividade alm da antibacteriana da primeira sulfa, nasceram muitos novos frmacos: antibacterianos (sulfas), hansenostticos (sulfonas), diurticos (tiazidas), antidiabticos (sulfonilurias), antimalricos (proguanila), antitireoideanos (tiamazol) e agentes para o tratamento da gota (probenecida).

8. Ensaio de Produtos Intermedirios. Devido sua semelhana estrutural com os produtos finais de uma sntese planejada de novos frmacos potenciais, aconselhvel ensaiar os produtos intermedirios. Seguindo-se este mtodo, foram descobertos vrios frmacos. Na sntese de tuberculostticos, um intermedirio (a isoniazida) era mais ativo, que o produto final, sendo agora utilizada na clnica.

9. Anlogos, Pr-Frmacos e Latenciao de Frmacos. Sero estudados em um captulo especial. 10. Planejamento Racional de Frmacos. Consiste originalmente em uma srie de programas postos em prtica com o propsito de descobrir novas substncias qumicas que possam ser usadas em medicina, quer para a cura ou preveno de doena, quer para o restabelecimento da sade fsica ou mental . Tal conceito vem sendo expandido e englobando bioisosterismo, latenciao e pr-frmacos.

O grande sonho dos qumicos farmacuticos e dos farmacologistas, porm, tem sido obter frmacos mediante planejamento verdadeiramente racional, isto , frmacos sob medida, que apresentem ao farmacolgica especfica. Vrios recursos tm sido utilizados para atingir este objetivo. As probabilidades de xito, todavia, so escassas. Em geral, preciso sintetizar e depois ensaiar milhares de novos compostos qumicos antes que 01 chegue ao uso clnico. Os cientistas que se dedicam ao planejamento racional de frmacos, devem possuir grande capacidade imaginativa, objetiva e estatstica para ter xito. Os pesquisadores que se dedicam ao planejamento de novos frmacos necessitam de conhecimentos profundos e modernos de vrias reas do conhecimento humano, principalmente as seguintes: Qumica, Bioqumica, Biologia (Clssica e Molecular), Fisiologia, Microbiologia, Parasitologia, Imunologia e Farmacologia (Clssica, Molecular e Quntica). Nas suas investigaes, devem aplicar o mtodo cientfico de trabalho e formular hipteses vlidas. Assim armados, tm aumentadas as probabilidades de lograr o seu objetivo. Em suma, o planejamento racional de frmacos consiste em utilizar os conhecimentos ora disponveis, mormente aqueles relacionados com: Local e mecanismo de ao dos frmacos ao nvel molecular; SAR e QSAR; Receptores de frmacos e topografia de receptores; Modo de interao frmaco-receptor; Efeitos farmacolgicos de grupos qumicos especficos; Parmetros fsico-qumicos relacionados com a atividade dos frmacos: hidrofbicos, estricos e eletrnicos; Diferenas citolgicas, bioqumicas e outras, entre mamferos e parasitos, quando se desenvolve novos quimioterpicos. Lanando mo destes conhecimentos, nos ltimos anos o arsenal teraputico foi enriquecido com diversos frmacos novos. 11. Inibidores de Enzimas. So frmacos sintetizados com o objetivo de inibir enzimas com funes especficas no organismo humano e do parasita. Um dos processos para o planejamento de inibidores de enzimas a substituio isostrica em molculas de substratos das mesmas, tendo-se como exemplo: Brocresina, inibidor da histidinadescarboxilase e, portanto, da biossntese da histamina; Alopurinol, inibidor da xantino oxidase e, desta maneira, do cido rico, responsvel pela gota; Tranilcipromina, inibidor da amino oxida-se, usada no tratamento da depresso.

12. Antimetablitos. So frmacos que, em razo de sua semelhana estrutural com metablitos celulares normais, podem substitu-los nos processos biolgicos, mas no conseguem executar seu papel normal. Geralmente so planejados, por substituio isostrica de certos grupos qumicos de metablitos essenciais. Tendo-se como exemplo o alopurinol e a sulfanilamida.

A incorporao destes antimetablitos nos processos biolgicos de uma clula determina a morte da mesma, da o nome de sntese letal dado a este processo. Os grupos isostricos utilizados para converter um metablito em antimetablito so chamados grupos deceptores. Tais frmacos so classificados em antimetablitos clssicos (metotrexato e aminopterina), com alta semelhana ao metablito original, e os no clssicos com remota semelhana com os metablitos, tendo-se como exemplo destes temos os antimalricos (pirimetamina e cicloguanila).

13. Agentes Alquilantes. Estes frmacos, usados na maioria como antineoplsicos, foram planejados para alquilar certos grupos presentes nas macromolculas de clulas cancerosas. Infelizmente, so destitudos de seletividade e, so txicos. 14. Antdotos. Alguns frmacos usados como antdotos resultaram do planejamento racional de compostos qumicos. Outro exemplo a pralidoxima, planejada para ser reativador da acetilcolinesterase inativada pelos compostos organofosforados, segundo o mecanismo indicado na figura a seguir.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p.

Latenciao de Frmacos

1. INTRODUO. Ainda hoje, existem diversos frmacos (alguns muito potentes) com caractersticas fsico-qumicas, organolpticas, farmacocinticas, farmacolgicas e toxicolgicas, que caracterizam-se como barreiras para sua aplicao clnica. Para otimizar as caractersticas fsico-qumicas de um frmaco pode-se derivar certos grupos funcionais polares com pequenas molculas orgnicas biorreversveis, mascarando tais caractersticas sem alterar permanentemente as propriedades da molcula. Tal estratgia tem sido utilizada com sucesso, onde grupos funcionais tais como lcoois so convertidos em steres os quais podem ser rapidamente hidrolisados in vivo quimicamente ou enzimaticamente. O processo existente para a superao dos problemas anteriormente referidos e para a busca de novos compostos qumicos teraputicos a latenciao de frmacos, onde o termo latente significa: presente ou existente, mas no manifestada, exibida ou desenvolvida. A latenciao de frmacos fora proposta em 1959 por Harper, a qual consiste na transformao do frmaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante reao qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no local de ao ou prximo dele. Entretanto, somente em meados da dcada de 70, quando pesquisadores comearam a localizar os alvos dos frmacos no organismo e compreender a farmacocintica dos mesmos que o processo de latenciao tomou uma direo mais definida. Tanto o frmaco latente quanto o anlogo, possuem estruturas qumicas similares, mas as propriedades biolgicas desses compostos diferem do frmaco matriz quanto a(o): atividade, potncia, biodisponibilidade, sntese, espectro de ao, ndice teraputico, entre outros (KOROLKOVAS, 1988). Um anlogo muitas vezes difere do frmaco prottipo em um s tomo ou em um grupo de tomos que geralmente sustentam o frmaco matriz Todavia, estruturalmente, o frmaco prottipo e o anlogo possuem caractersticas farmacolgicas prprias, oriundas de sua estrutura qumica (FIGURA 1) (KOROLKOVAS, 1988).

Nos ltimos anos a latenciao tornou-se uma das principais ferramentas no desenvolvimento de novos quimioterpicos para o combate s maiores enfermidades na atualidade como o cncer e a SIDA. Muitas razes relacionadas ao frmaco matriz justificam a busca por novos frmacos latentes. So elas: 1. Inconvenientes farmacocinticos; 2. Elevada toxicidade; 3. Baixa estabilidade qumica;

4. Solubilidade inapropriada; 5. Odor e paladar inconvenientes; 6. Dor no local da administrao; 7. Formulao farmacutica de difcil preparo. Os principais inconvenientes farmacocinticos incluem: 1. A deficincia de biodisponibilidade oral (devido polaridade e/ou solubilidade); 2. Insignificante distribuio especfica no local de ao; 3. Incapacidade de atravessar diversos tipos de barreiras biolgicas (mucosa gstrica, pele, crnea e barreira hematoenceflica) que separam o frmaco de seu local de ao (BUNDGAARD, 1981). As formas latentes de frmacos podem ser divididas em pr-frmacos e frmacos-alvo. Em 1958 Albert definiu pr-frmacos como qualquer composto o qual sofre biotransformao antes de exibir seus efeitos farmacolgicos. Uma definio expandida, considera um pr-frmaco como um frmaco ativo, quimicamente transformado em um derivado inativo, o qual convertido no frmaco matriz dentro do organismo antes ou aps alcanar seu local de ao por um ataque qumico ou enzimtico ou de ambos; (FIGURA 2).

Os pr-frmacos possuem alguns fatores importantes em seu desenvolvimento, para permitir o aprimoramento das propriedades do frmaco matriz, tais como: 1. Ser inativo ou menos ativo do que o frmaco matriz; 2. Sua sntese no deve ser significativamente mais expansiva do que a do frmaco matriz; 3. A ligao entre o frmaco matriz e o transportador deve ser desfeita "in vivo", por via qumica ou enzimtica; 4. O transportador no deve ser txico; 5. Possuir cintica adequada, assegurando nveis eficazes do frmaco no local de ao; 6. Possuir cintica adequada, minimizando tanto a biotransformao direta do frmaco matriz quanto sua inativao. O desenvolvimento de pr-frmacos tem como objetivo resolver diversos problemas relacionados aos frmacos atuais, tais como: 1. Alterar a farmacocintica do frmaco in vivo, para melhorar sua absoro, distribuio, biotransformao e excreo; 2. Diminuir a sua toxicidade e efeitos adversos; 3. Aumentar sua especificidade; 4. Melhorar sua durao de ao; 5. Melhorar sua solubilidade e estabilidade. A vantagem do desenvolvimento de pr-frmacos a facilidade de obteno de novos compostos, no considerados "me too" e portanto, passvel de patentes. Os principais grupos reversveis utilizados no desenvolvimento de pr-frmacos esto listados em KOROLKOVAS, 1988.

2. MACROMOLCULAS UTILIZADAS COMO TRANSPORTADORES DE FRMACOS. O uso de macromolculas como transportadores um dos sistemas baseados no princpio da latenciao para diminuir toxicidade de um frmaco. A quimioterapia para tratamento do cncer um bom exemplo desta aplicao devido alta toxicidade dos agentes antitumorais, uma vez que, so na sua maioria, desprovidos de seletividade. Vrias macromolculas biolgicas naturais e sintticas tm sido empregadas como transportadores de agentes quimioterpicos, partindo-se do conhecimento de que as caractersticas anatmicas e fisiolgicas dos tecidos tumorais so diferentes dos tecidos normais. A estrutura anatmica dos vasos tumorais possui papel essencial na distribuio do frmaco no espao intersticial, apresentando: (1) aumento da permeabilidade microvascular em relao ao vaso normal, permitindo, assim, a penetrao de macromolculas, (2) alta presso intersticial, que pode retardar o extravasamento de macromolculas e, (3) a falta de sistema linftico para drenagem, resultando em acmulo de macromolculas no interior dos tecidos tumorais, (JAIN, 1987; O'CONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986; TAKAKURA et al, 1987, 1990). Os transportadores polimricos (macromolculas) devem apresentar as seguintes caractersticas (SEZAKI & HASHIDA, 1984; SEZAKI et al, 1989): (1) ser, de preferncia, biodegradvel; (2) no apresentar toxicidade ou antigenicidade intrnseca; (3) no acumular no organismo; (4) apresentar grupos funcionais para ligao qumica; e (5) manter a atividade original do frmaco liberado at que este atinja o local de ao. A seguir encontra-se alguns exemplos destes transportadores (QUADRO 1 e FIGURA 3). QUADRO 1. Classificao de macromolculas utilizadas como transportadores no especficos. Macromolculas naturais Protenas (albumina, globulina); Polissacardios (dextrano, quitina, quitosano, inulina); cidos nuclicos (DNA). Macromolculas sintticas cidos poliamnicos (polilisina, cido poliasprtico, cido poliglutmico). Macromolculas mistas Copolmero de anidrido estireno de cido malico (SMA) Copolmero de anidrido ter divinil malico (DIVEMA) Copolmero de N-(2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA) Polietilenoglicol (PEG), lcool polivinlico (PVA).

Outro tipo de transportador foi obtido por Yokoyama e colaboradores (1990 e 1991). Estes pesquisadores desenvolveram micelas (FIGURA 4) polimricas de doxorrubicina. Onde a doxorrubicina foi diretamente ligada ao polmero poli(etilenoglicol)-(cido poli asprtico) atravs de ligao peptdica (aminogrupo do frmaco e grupo carboxlico do cido asprtico da cadeia polimrica), conferindo carter anfiflico ao conjugado.

FIGURA 3. Estrutura de alguns transportadores para pr-frmacos.

FIGURA 4. Representao de uma micela.

A micela obtida apresentou caractersticas hidrofbicas internas "revestida", externamente, pela parte hidrofbica. O conjugado micela-doxorrubicina mostrou-se mais potente que o frmaco livre em relao leucemia e tumores slidos em camundongos. A utilizao de peptdios como transportadores surgiu de trabalhos de Carl e colaboradores (1980), com o intuito de diminuir a toxicidade de frmacos altamente txicos, como os antineoplsicos. Nesse sentido, em 1983, Chakravarty e colaboradores sintetizaram pr-frmacos peptdicos de doxorrubicina, planejados racionalmente com base na seletividade da plasmina. Estes pr-frmacos poderiam ser ativados localmente em razo dos elevados nveis de plasmina produzidos em certos tumores slidos, atravs da ao de ativadores de plasminognio associados ao tumor. Os resultados demostraram seletividade in vitro maior dos derivados peptdicos em relao ao frmaco de origem. Entretanto, os efeitos in vivo no foram satisfatrios, possivelmente por deficincia na transformao do pr-frmaco em sua forma ativa. Com o mesmo objetivo, Trouet e colaboradores (1984) prepararam diversos derivados de aminocidos e peptdios de primaquina com atividade antimalrica e demostraram que estes derivados eram menos txicos que a primaquina. Os peptdios utilizados por estes autores foram os mesmos utilizados no caso dos antineoplsicos. 3. CLASSIFICAO DE PR-FRMACOS. Os pr-frmacos podem ser classificados como: Bioprecursores; Pr-frmacos clssicos; Pr-frmacos mistos; Pr-frmacos recprocos; Pr-frmacos dirigidos. 3.1. Bioprecursores. So frmacos latentes que no apresentam um transportador, pois so molculas obtidas por modificao molecular, que devem sofrer biotransformao (geralmente pelo sistema redox) para transformar-se em metablito ativo. O derivado N-alquilaminobenzofenona exemplo de agente bioprecursor, pois necessria a ciclizao do anel, in vivo, para formar o derivado benzodiazepnico correspondente {FIGURA 12) (GALL, 1976; LAHTI, 1976).

Cl FIGURA-12. Representao da ativao de bio-precursores de benzodiazepnicos 3.2. Pr-frmacos clssicos. Por si s so inativos ou menos ativos que o frmaco matriz, devendo sofrer hidrlise (qumica ou enzimtica) para liberar a poro ativa. So obtidos ligando-se o frmaco matriz a um transportador adequado (geralmente lipoflico) sendo capaz de melhorar a atividade teraputica, promovendo o aumento da biodisponibilidade, aumento da seletividade, reduo da toxicidade e prolongamento da ao.

3.2.1. Pr-frmacos que promovem alteraes na farmacocintica. Liao em 1999, sintetizou pr-frmacos sensveis a estearase (FIGURA 13), obtendo aumentos significativos na taxas de liberao.

FIGURA 13. Sistema de pr-frmacos sensveis a esterase baseados na cumarina (LIAO, 1999). Apesar de j se utilizar a abordagem clssica de derivados lipoflicos de frmacos polares para melhorar sua permeabilidade membrana celular, tambm pode-se sintetizar pr-frmacos onde parte de sua molcula constituda de um transportador (glicose, peptdio ou aminocido) que facilitar a passagem do frmaco pela membrana. Dentre estes transportadores, os peptdios so os alvos mais atraentes no planejamento de frmacos para diminuir a toxicidade e melhorar a biodisponibilidade oral (aumentando a hidrossolubilidade) do frmaco matriz, tais como cido 5-aminossaliclico, budesonida, dapsona, fenitona, hidrocortisona, levodopa, lorazepam, metronidazol, oxazepam e tetraciclina. Outros transportadores podem ser utizados com o objetivo de diminuir o metabolismo acelerado do frmaco. No caso do 17-P-estradiol, a esterificao do grupo fenlico aumentou em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral (FIGURA 14) (PATEL, 1995).

FIGURA 14. Pr-frmaco do 17-p-estradiol (PATEL, 1995). Outro exemplo o da captao cerebral do cido 7-clorocinurenico e do cido 5,7-diclorocinurenico potentes antagonistas de receptor glicina-NMDA, que tiveram aumento significativo de sua captao cerebral por seus pr-frmacos de aminocidos: L-4-chlorokynurenine e L-4,6-dichlorokynurenine (HAN & AMIDON, 2000). Para melhorar a absoro oral dos bisfosfonatos, Aviva e colaboradores (2000) sintetizaram pr-frmacos de peptdios dos mesmos (FIGURA 15). Verificando alta afinidade destes pr-frmacos pelo tecido intestinal, alm dos mesmos serem transportados de forma mais eficiente do que o frmaco matriz pelas clulas tipo Caco-2, sendo 3 vezes maior a biodisponibilidade oral dos pr-frmacos dipeptdicos de bisfosfonatos quando comparados ao frmaco matriz.

FIGURA 15. Pr-frmacos dipeptdicos de bis-fosfonatos sintetizados por AVIVA et al (2000). Jarkko e colaboradores (2000) desenvolveram diversos pr-frmacos de naproxeno com a finalidade de uso tpico, para tais steres metilpiperazinilaciloxialquil de cido 2-(6-metxi-2-naftil) propinico (3c-f) (FIGURA 16). Tais compostos demonstraram alta hidrosolubilidade e lipofilicidade semelhante ao naproxeno em pH 5,0. Em pH 7,4 esses mesmos compostos foram significativamente mais lipoflicos que o naproxeno. Sendo o melhor pr-frmaco o 3c, com capacidade de permeabilidade cutnea de 4 e 1,5 vezes maior que o do naproxeno em pH 7,4 e 5,0 respectivamente. Portanto, Jarkko e colaboradores (2000) demonstram que a caracterstica de solubilidade bifsica e a rpida hidrlise enzimtica dos derivados metilpiperazinilaciloxialquil melhoram a permeabilidade cutnea (liberao) do naproxeno.

FIGURA 16. Pr-frmacos de naproxeno sintetizados por JARKKO et al (2000) 3.2.2. Pr-frmacos que auxiliam a farmacotcnica. Alguns frmacos apresentam problemas relacionados a solubilidade, como o metronidazol e o a-tocoferol (vitamina E). Porm, um grupo de pesquisadores desenvolveu um pr-frmaco de metronidazol livremente solvel em gua para uso parenteral, o qual convertido enzimaticamente no frmaco matriz por reaes de hidrlise (FIGURA 17 .

FIGURA 17. Regenerao do metronidazol por biotrasnformao enzimtica (CHO, 1982). Devido o a-tocoferol, ser praticamente insolvel em gua alm de ser rapidamente oxidado pelo oxignio atmosfrico (o que dificulta sua administrao parenteral), Takata em 1995, sintetizou pr-frmacos os quais mostraram maior hidrosolubilidade (FIGURA 18).

FIGURA 18. Pr-frmacos de a-tocoferol sintetizados por TAKATA (1995) O cloranfenicol apresenta sabor amargo, dificilmente mascarado em preparaes orais. Pesquisadores da Parke-Davis descobriram, dcadas atrs, que o frmaco tornava-se inspido quando transformado em ster palmitato (FIGURA 19). Observaram, tambm, que esterases intestinais eram as responsveis pela liberao da poro ativa no organismo.

FIGURA 19. Palmitato de cloranfenicol (CHUNG & FERREIRA, 1999). 3.3. Pr-frmacos mistos. So aqueles com caractersticas de bioprecursores e de pr-frmacos clssicos, constituindo-se de uma molcula biologicamente inerte que necessita sofrer diversas reaes qumicas para se converter na forma ativa, aumentando a concentrao do frmaco ativo em um stio de ao especfico. Um dos melhores exemplos o sistema denominado CDS (Chemical Delivery System), o qual utiliza transportadores de ao central para atravessar a barreira hematoenceflica (BHE) (FIGURA 22), pois assim que atravessa, sofre primeiramente oxidao sendo acumulado no SNC e em seguida hidrlise, liberando a poro

ativa, diminuindo a concentrao de frmaco matriz (ativo) no sistema perifrico, diminuindo em conseqncia a toxicidade (FIGURA 23) (BREWSTER, 1994).

FIGURA 22. Representao da barreira hematoenceflica (BHE). Disponvel em (www.arts.uwaterloo. ca/~bfleming/psych261/image22.gif). Acesso em 25/02/2003.

FIGURA SNC).

23.

Representao do Disponvel

Sistema

CDS

SNC

(Chemical

Delivery System em

no

Este sistema vem sendo usado para o planejamento de vrios frmacos antivirais, principalmente aos usados no tratamento da AIDS, como a zidovudina (AZT) (AZT-CDS) (FIGURA 24) e anlogos da dideoxiadenosina, da encefalite provocada por herpes simplex, citomegalovirus e da ecefalite viral japonesa (LITTLE et al, 1990).

FIGURA 24. Pr-frmaco da zidovudina (AZT) para o sistema CDS (LITTLE et al, 1990). 3.4. Pr-frmacos Recprocos. Caracterizam-se por seu transportador tambm possuir atividade teraputica, ou seja, podemos ter um pr-frmaco com atividades teraputicas diferentes ou semelhantes, atuando por mecanismos da ao diferentes ou iguais (KOROLKOVAS, 1988; SINGH, 1994). Os pr-frmacos recprocos no so to recentes, j que vrios compostos foram introduzidos na teraputica antes do conhecimento de pr-frmaco propriamente dito. A sulfassalazina, um bom exemplo, pois foi usada em 1942 para o tratamento de artrite reumatide e atualmente utilizada no tratamento de colite ulcerativa.

Este frmaco, aps sofrer ao das azo-redutazes, libera sulfapiridina e cido 5-aminossaliclico (5-ASA), ambos farmacologicamente ativos (FIGURA 25) (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 25. Pr-frmaco recproco de sulfapiridina e cido 5-aminossaliclico (5ASA) (CHUNG & FERREIRA, 1999). Aps a descoberta de que o 5-ASA era o responsvel pela atividade teraputica da sulfassalazina, foram desenvolvidos vrios outros pr-frmacos derivados do mesmo, incluido o pr-frmaco recproco de duas molculas de 5-ASA, a olsalazina FIGURA 26) (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 26. Estrutura qumica do pr-frmaco olsalazina (CHUNG & FERREIRA, 1999).

Em 1983, Ferres sintetizou pr-frmacos recprocos de antibiticos P-lactmicos, como ster probenecida da ampicilina, para prolongar os efeitos da ampicilina (B), usando a probenecida (A) (FIGURA 27) para bloquear sua secreo ativa nos tbulos renais.

FIGURA 27. Pr-frmaco recproco de ampicilina (B) + probenecida (A) (FERRES, 1983). Em 1994, Singh ligou a ampicilina (A) a um inibidor da P-lactamase (sulbactam) (B) originando-se assim a sultamicilina (FIGURA 28), para melhorar sua ao contra bacterias j resistentes (SINGH & SHARMA, 1994).

FIGURA 28. Pr-frmaco recproco de ampicilina + inibidor da P-lactamase (sulbactam) (SINGH & SHARMA, 1994). Os pr-frmacos recprocos de antiinflamatrios no esteroidais, podem reduzir seus efeitos colaterais gstricos, permitindo seu uso crnico. Como exemplos pode-se citar os pr-frmacos de: (a) paracetamol + cido acetilsaliclico, (b) paracetamol + tolmetina (FIGURA 29), (c) ibuprofeno + guaiacol, (d) salicilamida + cido acetilsaliclico (FIGURA 30), (e) anidrido acetilsaliclico + outros (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 29. Pr-frmaco recproco de tolmetina + paracetamol (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 30. Pr-frmaco recproco de salicilamida + cido acetilsaliclico (CHUNG & FERREIRA, 1999). 3.5. Pr-frmacos dirigidos. A liberao de frmacos stio especfica via pr-frmacos, tem gerado interesse considervel para aumentar a potncia e diminuir os efeitos colaterais de um frmaco (HAN & AMIDON, 2000; HIRABAYASHI, 2001). Esta classe consiste de frmacos latentes acoplados a um transportador especfico para dados receptores ou enzimas existentes no stio de ao especfico do frmaco, reduzindo sua ao inespecfica sobre outros rgos e/ou tecidos. Recentemente, com o avano das tcnicas de clonagem e de expresso controlada de genes em clulas de mamferos, verificou-se a elucidao da natureza molecular de enzimas e transportadores de membrana, tornando possvel um planejamento racional de pr-frmacos dirigidos.

classificao de reas Limpas

Dvidas e confuses tm acontecido quando se trata de terminologias e conceitos sobre classificao de re as limpas. Grau A, B, C, D, classe A, B, C, D, classe 100, 10 000, 100 000 ou ISO Classe 5, 7, 8? Como especificar as classes de uma rea limpa? Qual a terminologia que deve ser utilizada? Diversas normas, legislaes e guias de GMP so normalmente utilizados para a classificao de reas limpas. Estes documentos utilizam terminologias e conceitos diferentes para classificao de reas limpas e possuem pequenas diferenas entre os limites mximos admissveis. Em 2001 a FS 209-E foi cancelada e substituda pe las partes 1 e 2 da norma ISO 14644. O perodo de transio entre a classificao da rea limpa conforme FS 209 e a classificao conforme a ISO 14644-1 no foi fcil para os usurios. Na classificao estabelecida pela FS 209 era muito fcil lembrar o limite mximo permitido para partculas 0,5 mm por p cbico, pois este era a designao da classe. Na classificao de reas limpas estabelecida pela ISO, o nmero da classe est relacionado com partculas de 0,1 mm ao invs de 0,5 mm, como era na FS 209 (ver tabela 6). Era necessrio fazer uma correlao entre as classes estaA classificao de reas limpas em classe 100, 10 000 e 100 000 foi comumente utilizada no Brasil, at a publicao da norma ISO 14644-1 em 1999. Esta classificao foi estabelecida pela U.S. Federal Standard 209 e a designao da classe era definida como o nmero mximo de partculas em suspenso no ar 0,5 mm por p cbico, permitido para uma sala limpa de uma determinada classe. Por exemplo, em uma sala classe 10 000, o nmero mximo de partculas 0,5 mm permitido seria de 10 000 partculas/ft3. A FS 209 era uma norma americana e, nas suas primeiras verses, todas as unidades utilizadas eram as belecidas pela FS 209 e as classes estabelecidas pela ISO 14644-1. Por exemplo, a ISO classe 5 equivalente classe 100, a ISO classe 7 equivalente classe 10 000 e assim por diante. Em 2004, o FDA publicou o documento FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice. Este documento continua a utilizar a terminologia estabelecida pela FS 209 (classe 100, 10 000 e 100 000), mas j apre senta uma tabela que faz correlao com a classificao ISO (ver tabela 1). Este documento tambm apresenta uma correlao com a EU GMP (EudraLex Volume 4 unidades inglesas. Na reviso E, esta norma j apresentava, alm das unidades inglesas, as unidades mtricas correspondentes.

reas classe 100, 10 000 e 100 000

Tabela 1 Classificao de ar conforme FDA Classificao da rea Limpa (partculas 0,5 mm/ft3) 100 1 000 10 000 100 000 Designao ISO 5 6 7 8 Partculas/m3 0,5 mm 3 520 35 200 352 000 3 520 000 Amostragem ativa do ar Nveis de ao (UFC/m3) 1 7 10 100 Placas de sedimentao Nveis de ao (dim. 90 mm; UFC/4 horas) 1 3 5 50

EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products). Com a publicao do documento do FDA, a desig nao de classe 100, 10 000 e 100 000 continua sendo vlida, apesar da FS 209 estar cancelada. Conforme o documento do FDA, uma vez definida a classificao da sala limpa (100, 1 000, 10 000 ou 100 000), o limite de classe est automaticamente definido para: Partculas em suspenso no ar 0,5 mm; Partculas viveis obtidas a partir da amostragem ativa do ar e das placas de sedimentao. O documento do FDA estabeleceu os limites somente para as partculas 0,5

reas grau a, B, c ou D
A designao da rea limpa em grau A, B, C ou D est baseada na EU GMP. A reviso vigente deste documento de 2008. Para a classificao de reas limpas, a EU GMP estabelece os limites para as partculas em suspenso no ar, nos estados ocupacionais em repouso e em operao (ver tabela 2). A EU GMP tambm estabelece os limites para a contaminao microbiolgica durante o monitoramento em operao (ver tabela 3). Desta forma, quando falamos que uma determinada sala de grau C, automaticamente os limites mximos para as partculas 0,5 mm e 5,0 mm esto definidos para esta sala, na condio em repouso e em ope rao. Assim como para as partculas em suspenso no ar, os limites mximos admissveis de contaminao microbiolgica durante a operao tambm esto defi nidos para cada grau de sala, tanto para a amostragem ativa do ar quanto para a amostragem passiva. Vale a pena ressaltar que diferentemente do guia do FDA, a EU GMP tambm define os limites para as partculas 5,0 mm, alm das partculas 0,5 mm. As tabelas 2 e 3 so estabelecidas na EU GMP 2008. Organizao Mundial de Sade (OMS ou WHO em ingls) adota o mesmo sistema da EU GMP para classificao de reas limpas, denominando as reas limpas em graus A, D, C ou D.

mm. Os limites para as partcu-

las 5,0 mm no foram estabelecidos pelo FDA. Vale a pena ressaltar que quando falamos que uma sala classe 10 000, por exemplo, para que a especificao seja completa, precisamos completar com o estado ocupacional desta sala, ou seja, precisamos dizer que a sala classe 10 000 em repouso ou em operao, pois o documento do FDA no especifica o estado ocupacional da sala, em se tratando de partculas em suspenso no ar. Ao contrrio das partculas em suspenso no ar, FDA estabelece que os nveis de ao para contaminao microbiolgica, tanto para as amostragens ativas quanto para as amostragens passivas, so para as reas em operao.

Tabela 2 Limites para partculas em suspenso no ar Nmero mximo permitido de partculas por m3 igual ou maior que o tamanho especificado Grau A B C D 0,5 mm 3 520 3 520 352 000 3 520 000 Em repouso 5 mm 20 29 2 900 29 000 0,5 mm 3 520 352 000 3 520 000 No definido Em operao 5 mm 20 2 900 29 000

Tabela 3 Limites recomendados para monitoramento microbiolgico de reas limpas durante operao Limites recomendados para contaminao microbiolgica Grau A B C D Amostra de ar UFC/m3 <1 10 100 200 Placas de sedimentao (dim. 90 mm) UFC/4 horas <1 5 50 100 Placas de contato (dim. 55 mm) UFC/placa <1 5 25 50 Teste de contato de luva 5 dedos UFC/luva <1 5

O documento da OMS (WHO TRS 902 2002 Annex 6 Good Manufacturing Practices for Sterile Products) apresenta duas tabelas, com limites para partculas em suspenso no ar e para contaminao microbiolgica, similares s tabelas da EU GMP (tabelas 2 e 3), com di ferena somente em alguns valores estabelecidos como limite. Esta diferena devido s ltimas revises da EU GMP, ocorridas em 2003 e 2008, onde estes limites sofreram modificaes. O documento da OMS traz uma interessante tabela que faz uma correlao entre a classificao de reas limpas conforme diversos documentos de referncia, como mostra a tabela 4. RDC 210 da ANVISA o Regulamento Tcnico das Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos vi gente no pas. A RDC 210 classifica as reas limpas em grau A, B, C ou D, conforme as caractersticas da qualidade do ar. A classificao de reas limpas estabelecida na RDC 210 est baseada no documento tcnico da OMS WHO Technical Report Series, No. 902, 2002. Conforme a RDC 210, quando falamos que uma sala de grau A, B, C ou D, o nmero mximo de partculas em suspenso no ar permitido para as condies em re pouso e em operao est claramente definido, como podemos ver na Tabela 5. Apesar da RDC 210 ser baseada no documento da OMS, ela no apresenta a tabela com os limites mximos admissveis para contaminao microbiolgica,

para cada grau de sala limpa, como o documento TRS902 da OMS. A RDC 210 est atualmente sendo revisada pela AN VISA e, em 13 de janeiro de 2009, a ANVISA publicou a Consulta Pblica n 03 Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos. Aps a consolidao dos comentrios, a CP-03 ser publicada como uma RDC e esta nova RDC substituir a RDC 210. A CP-03 utiliza a mesma classificao de reas lim pas da EU GMP e os limites mximos admissveis para as partculas em suspenso no ar e para contaminao microbiolgica so os mesmos adotados pela EU GMP/ 2008 (tabelas 2 e 3 respectivamente). A diferena entre CP-03 e EU GMP est na terminologia para a designao de reas limpas: para a CP-03, as reas limpas so de Classe A, B, C ou D ao invs de Grau A, B, C ou D. Tanto a EU GMP quanto a CP-03 da ANVISA fazem referncia norma ISO 14644-1 para classificao de reas limpas quanto a partculas em suspenso no ar.

classificao conforme iSo 14644-1 e nBr iSo 14644-1

A norma NBR ISO 14644-1 de 2005 Salas limpas e ambientes controlados associados Parte 1: Classificao da limpeza do ar uma norma da ABNT equivalente norma ISO. a traduo brasileira da norma

Tabela 4 Classificao de reas limpas quanto a partculas em suspenso no ar WHO (GMP) Grau A Grau B Grau C Grau D EUA (209 E) M 3.5 M 3.5 M 5.5 M 6.5 EUA (habitual) Classe 100 Classe 100 Classe 10 000 Classe 100 000 ISO/ TC (209) ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 EU (GMP) Grau A Grau B Grau C Grau D

Tabela 5 Classificao de ar conforme RDC 210 Grau 0,5-5,0 mm A B C D 3 500 3 500 350 000 3 500 000 Nmero mximo permitido de partculas por m3 de ar Em repouso Em operao Acima de 5,0 mm 0 0 2 000 20 000 0,5-5,0 mm 3 500 350 000 3 500 000 No definido Acima de 5,0 mm 0 2 000 20 000

Tabela 6 Classes de limpeza do ar para partculas em suspenso Nmero de classificao ISO (N) ISO Classe 1 ISO Classe 2 ISO Classe 3 ISO Classe 4 ISO Classe 5 ISO Classe 6 ISO Classe 7 ISO Classe 8 ISO Classe 9 Limites mximos de concentrao (partculas/m3 de ar) para partculas iguais ou maiores que os tamanhos considerados 0,1 mm 10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000 0,2 mm 2 24 237 2 370 23 700 237 000 0,3 mm 10 102 1 020 10 200 102 000 0,5 mm 4 35 352 3 520 35 200 352 000 3 520 000 35 200 000 1 mm 5 mm

8 83 832 8 320 83 200 832 000 8 320 000

29 293 2 930 29 300 293 000

ISO 14644-1 de 1999. Diferentemente das resolues da ANVISA e dos guias de GMP publicados pelos diversos rgos regulatrios internacionais como FDA, EMEA, OMS, etc., a NBR ISO 14644-1 no uma norma especfica para as indstrias farmacuticas. Ela aplicvel para salas lim pas em geral, instaladas nas diversas indstrias como: farmacutica, veterinria, microeletrnica, espacial, etc., e utilizada para classificao das salas limpas quanto a partculas em suspenso no ar, ou seja, esta norma no trata de contaminao por microorganismos. A NBR ISO 14644-1 estabelece 9 classes de limpeza do ar, de ISO Classe 1 a ISO Classe 9. A classificao

conforme a NBR ISO 14644-1 no define o estado de ocupao da sala. Ao especificar uma sala limpa conforme esta norma necessrio completar com o estado ocupacional, ou seja, necessrio dizer que a sala ISO Classe 7 em repouso, por exemplo. Para classifi cao de uma sala limpa importante tambm informar o tamanho de partcula de interesse, uma vez que esta norma estabelece vrios tamanhos de partcula (ver tabela 6). A Tabela 6 mostra a classificao conforme NBR ISO 14644-1.

VALIDAO DE PROCESSO
Imprescindvel para a vida do ser humano ao longo de sua histria, o medicamento requer cuidados especficos em sua composio. Umas sries de normas estabelecidas em boa parte do mundo direcionam a fabricao dos MEDICAMENTOS para sua integridade e eficcia nos mais variados tipos de tratamento de sade. Para estabelecer um alto padro de qualidade na produo das medicaes, a validao na indstria farmacutica um mecanismo pelo qual assegura que um sistema encontre-se em um grau capaz de fornecer de uma forma constante e consistente artigos medicamentosos, atendendo todas as especificaes farmacuticas.

CONCEITO DE VALIDAO DE PROCESSO

FDA (Guideline, 1987): Define validao de processo constitui evidncia documentada que prov com alto grau de segurana, que um produto especfico produzir, consistentemente, produto que atenda suas especificaes pr-estabelecidas e atributos de qualidade. EMEA/CVMP/598/99: Define validao o ato de demonstrar e documentar que um processo funciona de forma efetiva. A validao de processo consiste em garantir e fornecer evidncias documentais de que o processo capaz de produzir de forma consistente um produto final de acordo com a qualidade exigida. RDC n. 210(2003): Define validao de processo como ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao ou sistema, realmente conduza aos resultados esperados. Em um primeiro momento tais definies parecem objetivas e claras, contudo algumas dvidas surgem em uma leitura mais crtica. Como definir um alto grau de confiana? Os resultados esperados por quem, fabricante, consumidor final ou agncia regulatria? Definies amplas so importantes para universalidade das aplicaes, contudo, ao se criar um plano amplo demais se corre o risco de perder o foco e gerar dvidas no que se refere aplicao prtica de um conceito. Uma resposta possvel a questo da validao se encontra na prpria RDC 210/03 no item 19.3.2 onde diz Ao contrrio de muitos outros requisitos das BPF, a validao por si s, no melhora os processos. Ela apenas pode confirmar ou no, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle. Tal definio ento trs a tona que a validao em si no um ferramenta de melhoria de processo, mas sim um indicador de que auxilia a melhoria.

PORQUE E QUANDO VALIDAR??

Toda ferramenta tem um objetivo em sua aplicao e no diferente o caso da validao. Esperase, em um objetivo mais primordial, assegurar que o processo esteja ocorrendo da maneira como foi planejado e objetivado. Esta viso, contudo, por demais simplista e perde uma riqueza de informaes que podem ser obtidas. Ao aplicar a validao em passos do processo, ou seja, validar individualmente cada etapa relevante de um processo, possvel se obter informaes sobre a performance de cada setor envolvido, avaliar pontos crticos de controle e de melhoria, sugerir alteraes em etapas do processo entre outras. A validao na indstria farmacutica gera as seguintes vantagens para empresas do setor: Reduo de perdas no processo;

Menor incidncia de desvios; Maior racionalizao das atividades desenvolvidas; Reduo dos nveis dos estoques de segurana; Criao de bases slidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

E quando validar? Aps finalizar Frmula, Processo e Especificaes. Antes ou Aps pedido de Aprovao para Pedido de Medicamento Novo(prefervel antes). Melhor iniciar na fase de desenvolvimento do processo. Transferncia de local

TIPOS DE VALIDAO
Atualmente, podemos conduzir a validao de acordo com trs diferentes abordagens: Uma delas se baseia em dados histricos, enquanto as outras duas se baseiam em dados experimentais. A primeira conhecida como validao retrospectiva, enquanto as outras duas, como validao prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e validao concorrente, realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema. - Validao retrospectiva: Abordagem que toma como base de dados, o histrico de produo de lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados por esta metodologia. Deve se basear no mnimo, nas informaes de 20 a 40 lotes consecutivos. Considera-se serem as informaes existentes na empresa, suficientes para se atender s exigncias legais e de registro. Deve se observar a total qualificao de equipamentos e instalaes da empresa quando da fabricao do primeiro lote considerado neste intervalo. - Validao Prospectiva: Conduzida antes do incio da insero de um produto na linha de produo e comercializao, seja ele novo ou produto j em linha que tenha sofrido modificaes significativas no seu processo de fabricao, tais como; modificao de equipamentos, processo de fabricao, matrias-primas crticas ou dimenses de lote. Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento. - Validao Concorrente: realizada durante a rotina de produo. Aplica-se a produtos j a venda no mercado, mas que no possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validao retrospectiva.

Ainda h o caso da revalidao, que a repetio de uma parte ou toda da validao baseado em: -Mudanas propostas nas caractersticas fsicas do P.A. ou excipientes, Mudanas em passos do processo, Mudanas de equipamentos, Mudana de local de fabricao ou Mudana de especificaes. - Reviso Anual: Tendncias (dados de processo e laboratrio); Estabilidade; Reclamaes; Rejeies de lotes; Desvios. - Sistema de Controle de Alteraes (Change Control) Avaliar a mudana em termos de anlise de impacto para determinar a necessidade e extenso da validao.

PR-REQUISITOS PARA SE VALIDAR UM PROCESSO FARMACUTICO

PARMETROS CRTICOS NA VALIDAO DE FORMAS FARMACUTICAS

muito importante este item, pois um parmetro no determinado pode ser uma impureza txica e causar a morte. Parmetros crticos importantes a serem analisados na validao de formas farmacuticas: FORMA FARMACUTICA Comprimidos e Cpsulas Duras PARMETRO Tempo de desagregao, Taxa de dissoluo, Teor em gua, Uniformidade de massa/teor, Dureza e/ou Friabilidade,Contaminao microbiana pH, Viscosidade, Contaminao microbiana, Teor dos Conservantes, Tamanho mdio e distribuio dos glbulos da fase dispersa pH, Teor dos Conservantes, Contaminao microbiana, Uniformidade de massa, Uniformidade de Teor Redispersibilidade, Propriedades reolgicas, Tamanho mdio e distribuio das partculas, pH, Teor dos Conservantes, Contamiano microbiana Uniformidade de massa, Uniformidade de teor, Teor em gua, Tempo de reconstituio pH, Esterilidade, Determinao de endotoxinas bacteriana ou de pirognios,Contagem de partculas, Teor dos conservantes, Volume extravel

Emulses

Solues Orais Suspenses Orais

Ps para Uso Oral

Preparaes Parentricas

A VALIDAO NA INDSTRIA FARMACUTICA O profissional que trabalha na rea de validao dentro de uma indstria farmacutica, pode ser considerado como aquele de maior importncia dentro da indstria, devendo estar capacitado acerca de todas as atividades realizadas pela empresa. Despertar a ateno da grande importncia deste profissional faz com que se torne necessrio entender o que validao e qual sua importncia para a conduo de qualquer tipo de atividade realizada dentro de uma planta farmacutica podendo influir de forma definitiva na qualidade do produto desejado. Da se pergunta; Porque validar um processo de fabricao, limpeza, mtodo de anlise ou sistema computacional que controle uma operao qualquer? O que determina esta necessidade? No caso da preparao de uma forma farmacutica estril, onde se detectou um fator de contaminao de 1,0 % do total das amostras analisadas (com base em 20 unidades conforme preconiza a USP), podemos afirmar que posteriormente, 8 vezes em 10 ser comercializada uma amostra contaminada. Desta forma a garantia de que um produto farmacutico qualquer seja produzido de forma segura, eficaz e reprodutvel, faz com se torne extremamente importante, validar no s seu processo de fabricao, mas tambm, todas as demais atividades que possam influenciar na qualidade final do mesmo. Assim sendo, como se pode definir o termo validao? Segundo o FDA, Food and Drug Administration - USA, a validao seria a evidencia documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propem de forma consistente e dentro das especificaes e atributos de qualidade preestabelecidos. * Ou ainda; Somente uma documentao clara e evidente pode assegurar um alto nvel de segurana a um processo especfico, afim de que este esteja em grau de produzir de maneira constante e uniforme um produto com correspondncia a suas especificaes e caractersticas de qualidade. Que vantagem se obtm com a implantao de um programa de validao? Reduo de perdas no processo; Menor incidncia de desvios; Maior racionalizao das atividades desenvolvidas; Reduo dos nveis dos estoques de segurana; Criao de bases slidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

Atualmente, podemos conduzir a validao de acordo com trs diferentes abordagens; - Validao Prospectiva: conduzida antes do incio da insero de um produto na linha de produo e comercializao, seja ele novo ou produto j em linha que tenha sofrido modificaes significativas no seu processo de fabricao, tais como; modificao de equipamentos, processo de fabricao, matrias-primas crticas ou dimenses de lote. Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento. - Validao retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histrico de produo de lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados por esta metodologia. Deve se basear no mnimo, nas informaes de 20 a 40 lotes consecutivos. Considera-se serem as informaes existentes na empresa, suficientes para se atender s exigncias legais e de registro. Deve se observar a total qualificao de equipamentos e instalaes da empresa quando da fabricao do primeiro lote considerado neste intervalo. - Validao Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e distribuio do produto. Se aplica a produtos j a venda no mercado, mas que no possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validao retrospectiva.

A implementao do programa de validao dentro da indstria farmacutica transcorrer segundo as seguintes etapas: 1- Desenvolvimento do Plano mestre de validao e validao de projeto. 2- Etapa de pr-qualificao: - Definio das necessidades da empresa; - Seleo de fornecedores; - Inspeo de fornecedores; - Inspeo prvia da planta; - Comissionamento de equipamentos; - Definio das caractersticas do sistema. 3- Etapa de qualificao/ validao: - Qualificao de instalaes; - Qualificao operacional (instalao, operao e performance); - Validao de processos. Sistema validado 4- Re-qualificao peridica e eventual revalidao. 1- PREPARAO DO PLANO MESTRE DE VALIDAO: A proposta deste documento seria servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de validao da empresa. Busca explicitar o entendimento de todas as atividades a serem desenvolvidas, assim como, determinar as responsabilidades no s sobre estas atividades, como tambm, por todo o processo de validao propriamente dito. Este documento dever incluir, no mnimo, os seguintes itens: Aprovaes e responsabilidades Abrangncias Glossrio de termos Esboo preliminar do design da planta Qualificao e especificao das matrias-primas Descrio do processo Diviso de reas e suas classificaes Descries dos servios necessrios Descrio dos equipamentos Sistemas automatizados Arquivo do histrico dos equipamentos Documentos de construo (system master file) Protocolos necessrios POPs Agenda do processo de validao Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente Procedimentos analticos e sua validao Programa de calibrao de equipamentos .......... de treinamento .......... de manuteno preventiva .......... de controle de modificao .......... de controle de documentos Determinao do pessoal chave Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatrios, NOPs e POPs

necessrio considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e da CEE, quando se inicia a confeco do plano mestre de validao. Este deve conter ainda um ndice que

enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossrio de termos para que toda a equipe de validao tenha a perfeita compreenso da terminologia utilizada. Pode se utilizar inclusive, glossrios de termos de legislaes vigentes relacionadas s BPFc.

Na pgina de aprovao do plano mestre de validao (PMV.), ser necessria a participao das seguintes reas: rea Produo Engenharia Segurana Assuntos regulatrios Gerencia de validao Nome Assinatura Data __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__

Como exemplos de termos para um glossrio do PMV temos: - Critrio de aceitao: Nvel de qualidade aceitvel para um dado produto, lote ou unidade fabricada, assim como, seu critrio ou nvel de aprovao e rejeio. - Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadas reas, revem mudanas atuais ou propostas das mesmas, desde que estas afetem diretamente na qualidade do produto e no seu status validado. - D value: O tempo necessrio para a uma dada temperatura se reduzir o nmero de microrganismos a 90%. - reas crticas: Locais onde produtos so mais expostos ao ambiente, em especial produtos estreis. - Variveis crticas de processo: Etapas do processo de fabricao de maior importncia para o produto em termosde sua qualidade. reas crticas podem possuir no mximo 100 000 3 partculas/m de ar que sejam maiores que 0.5 m. Dependendo do tipo de produto fabricado, este valor pode ser muito menor. - Worst case (pior caso): Conjunto de condies localizadas em torno de limites mximos e mnimos nos quais existe a maior chance do processo no funcionar, quando comparado s condies ideias. Seguindo-se os itens necessrios para a confeco do PMV, consideraremos a confeco dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser tambm denominada como design validation, onde se deve descrever o fluxo de materiais da empresa, pessoal e produtos a serem fabricados, descrevendo como estes se enquadram s boas normas de fabricao vigentes. Cada rea produtiva deve ser classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo a perfeita descrio e previso dos servios necessrios para o bom desenvolvimento das atividades realizadas.

Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor;

-Filtros HEPA para reas estreis - classes 100 e 10 000 o o -Controle de umidade relativa e temperatura 20 C/ 25-30% UR efervescentes e 30 C/ 60%UR para cpsulas gelatinosas duras. Outro aspecto a se abordar seria a qualificao dos fornecedores de matrias-primas. Neste ponto sero definidos os critrios de aceitao para cada material a ser utilizado na empresa, estipulando-se suas caractersticas e testes a serem realizados. Com materiais destinados fabricao de slidos orais, como, por exemplo, deve ser avaliado o tamanho de partcula, densidade aparente, umidade e teor entre outras propriedades. Certificados de anlise devem ser obtidos de todos os fornecedores, especificando-se as condies ideais de armazenagem ressaltando-se que produtos com monografias descritas em farmacopias devem ter as mesmas como referncias mnimas. Os certificados de anlise devem ser de trs diferentes lotes e o processo de fabricao e os principais subprodutos de sntese devem ser de conhecimento do comprador. Os fornecedores so obrigados a manter as embalagens dos materiais fornecidos de acordo com as especificaes da empresa. A possibilidade de programas de re-engenharia de fornecedores de matrias-primas e fornecimento tipo just in time devem ser considerados. Na descrio do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas, determinao de etapas crticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados. Deve se incluir da recepo de matria-prima at a embalagem final. Diagramas de blocos devero ser utilizados para tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de empilhamento dos produtos acabados. Na classificao de salas e reas se considera as atividades a serem realizadas, nmero de pessoas envolvidas, grau de contaminao mximo permitido, determinando-se ainda, quais sistemas sero utilizados para este controle. Estes sistemas so classificados como servios devendo englobar a produo de gua (purificada ou para injetveis), ar condicionado, exausto, sistemas eltricos, vcuo, ar comprimido e sistemas de segurana. Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus programas de calibrao e manuteno preventiva devem ser previamente estabelecidos. Especial cuidado deve ser dispensado a sistemas eletrnicos e informatizados presentes. A qualificao de projeto refere-se avaliao prvia realizada antes da compra de um equipamento ou reforma / construo de uma sala ou setor para checar se tais sistemas se enquadram dentro das BPFc. 2- ETAPA DE PR-QUALIFICAO nesta etapa se realiza a reviso de todos os servios, reas de produo, fluxo de produo, equipamentos e sistemas computacionais. Os fornecedores devem ser inspecionados quanto s condies de produo, reprodutibilidade e assepsia buscando uma confirmao do programa de fornecimento previsto. Posteriormente ser iniciada a confeco dos protocolos de validao. Nestes sero estabelecidos os sistemas a serem validados, contemplando, mtodos de anlise, fabricao, sistemas computadorizados e etc.... Todos os documentos associados aos protocolos devero ser igualmente confeccionados. Na tabela abaixo so exemplificados os protocolos mnimos necessrios para a implantao de um programa de validao (Tabela 1).

Tabela 1: Protocolos de validao a serem implementados em um programa de validao: Objetivo Fluxo Gerador de luz Ar condicionado gua Exausto Nitrognio gua fria Vapor purificado Vcuo de processo Ar comprimido purificado Ar comprimido de processo Vcuo purificado Vcuo de secagem Sistemas computacionais Processos de fabricao Mtodos analticos QI S S S S S S S S S S S S S S S N N S S S S S S S N S N S N S S S QO N N N S N N N N N N N N N S S S VP

Todos os POPs devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente, reavaliadas de acordo com os resultados obtidos da implantao do protocolo. A empresa deve possuir um suporte analtico bastante verstil para a implantao do programa de validao. Todos os equipamentos devem ser previamente calibrados e qualificados antes de se iniciar a validao de um processo. Empresas devidamente cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a calibrao destes equipamentos. O treinamento dos funcionrios deve ter sido iniciado e os mesmos devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. Um completo histrico dos equipamentos existentes na empresa, contendo especificaes, certificados, manuais, curvas de performance, ordem de compra, informaes sobre o fornecedor devem ser organizados, economizando tempo fundamental para o processo de validao.

Em um protocolo de validao deve constar: Objetivos Responsabilidades Etapas crticas do processo com os equipamentos utilizados Parmetros a serem medidos e variaes aceitas Metodologia analtica para teste do sistema e critrios de aceitao Descrio detalhada do sistema e equipamentos Aprovao / responsabilidades das reas envolvidas

3- ETAPA DE QUALIFICAO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa ser a qualificao das instalaes. A planta produtiva e reas de servios avaliada segundo sua adequao s BPFc, comparando-se a correspondncia prtica entre o projeto e sua execuo, considerando-se fluxo de materiais, pessoal, produo e material balance, classificao ambiental, pressurizao de rea, e adequao de servios e materiais de construo. Devero ser realizados testes de estanquedade dos filtros de ar, avaliada a presso diferencial das salas, a classificao das salas em repouso, a presena de todos os servios necessrios nas suas quantidades reais (vcuo, ar comprimido, eletricidade entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e manuteno dos equipamentos, assim como a avaliao dos programas de manuteno em geral. Em resumo, nesta etapa se observa: - Limpeza e manuteno; - Adequao do espao aos equipamentos e materiais a serem utilizados; - Adequao da rea (classificao); - Controle de contaminao; - Sistemas computacionais e sua instalao; - Exame de toda a documentao; - Descartes de resduos e possibilidade de manuteno; - Conferncia da correspondncia dos materiais e aparelhos s especificaes do projeto; - Checagem dos aspectos de segurana EPC e EPI (equipamentos de proteo individuais e coletivos. Estando as instalaes adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificao, a chamada qualificao operacional ou qualificao de equipamentos. Nesta etapa so verificadas as condies operacionais dos equipamentos utilizados na produo e seus sistemas de alarme e segurana. Para a qualificao de um equipamento temos: Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produo do equipamento ou sistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar:

Definir as exigncias bsicas do projeto em termos simples; Especificar os parmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever estas
especificaes com o usurio final;

Checar com o fabricante o controle de fabricao do equipamento e o registro / teste de

modificaes crticas;

Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability teste,
primeira etapa do comissionamento;

Preparar relatrio final de qualificao de design.

Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre referente a esta atividade tenha sido concludo. Este documento deve ser considerado como um documento que se atualiza constantemente, a cada nova informao obtida durante a validao. Sua validade mdia de um ano. Nele deve constar alm dos itens j citados: Lista preliminar de equipamentos a serem validados; Diagramas dos equipamentos; Dados dos locais de instalao; Agenda preliminar das adaptaes dos servios mecnicos e eltricos a serem realizados; Resumo das especificaes dos equipamentos; Determinao das inter-relaes entre diversas peas de um equipamento e diferentes equipamentos de uma linha (family tree); Qualificao do fornecedor do equipamento (experincia, familiarizao com a empresa e confidencialidade). Nesta etapa se observa os conceitos bsicos de BPEc e deve ser conduzida com a participao da equipe de engenharia da empresa e o corpo tcnico do fornecedor. Qualificao de instalao: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento SAT (site accetability test) testar o funcionamento do equipamento no seu destino. Confirma se os componentes especficos do equipamento foram instalados corretamente; voltagem; sentido de rotao, vazo de gua purificada etc... segundo suas especificaes, assim como, se os mesmos se encontram calibrados e estas atividades documentados. Checa-se aspectos de manuteno limpeza do equipamento no local instalado. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentos correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, se certifica os materiais utilizados na sua construo, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se cobra a certificao do ao inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para conduo de WFI. Esta etapa garante que o equipamento foi construdo de acordo com a solicitao da empresa e instalado conforme a especificao do fabricante. Checa-se inclusive se os circuitos eletrnicos do equipamento e demais itens. fundamental que haja a identificao do equipamento pelo uso de numerao seqencial (TAG). Procedimento para a qualificao de instalao: Cheque o nmero de srie do equipamento antes de sua instalao; Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado; Cheque que se todos os acessrios e manuais foram enviados junto com o equipamento; Verificar se toda a instalao foi realizada conforme projetado, inclusive a conexo com os servios necessrios; Instituir e iniciar a rotina de calibrao; Testes de IQ: Confeccionar o mdulo de qualificao das instalaes do protocolo de validao. Nele deve conter : Descrio do sistema; Esquemas eletrnicos e mecnicos; Manual do equipamento; Componentes; Lista dos instrumentos de medida; Relatrios tcnicos dos fabricantes; Testes e checagens realizadas.

Qualificao operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento, verificando se ele funciona conforme previsto antes do incio das operaes; avalia-se o funcionamento das vrias partes do sistema de produo no intervalo de calibrao. Como exemplo, tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-emulsificador, onde temos limites mximos e mnimos de peso; verificao do real volume de um tanque. - Verificao de sistemas de alarmes e dispositivos de segurana: Temperaturas mximas de trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositrios; variao da espessura de comprimidos e no enchimento de cpsulas; interrupo do funcionamento das hlices de misturador em sigma quando se levanta sua tampa. - Verificao dos sistemas automticos e computadorizados dos equipamentos ou sistemas; - Verificao de umidade relativa, temperatura, partculas por metro cbico, pressurizao e outros aspectos que influenciam no processo em funcionamento simulado; - Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc correspondem a realidade). Qualificao de performance: -Sero utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idnticas s reais. Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original; Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e presso em sistemas de envase com lquidos com gua; Abertura e fechamento de vlvulas de um tanque e sua movimentao, quando carregado com gua; Em alguns casos, quando o equipamento muito simples, nesta etapa se observar apenas requisitos de BPFc em relao aos mesmos , principalmente se estes so muito antigos.

Algumas observaes devem ser feitas; O nvel de ateno dedicado ao equipamento ou acessrio proporcional a necessidade da empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do produto. Para o seu bom funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de controle direcionado ao mesmo, sendo fundamental a implementao de um eficiente programa de calibrao, manuteno preventiva. Em alguns casos estes sero os nicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade de validao ser observada em equipamentos com sistemas eletrnicos ou computacionais. Cada aparelho ou linha de produo deve possuir um logbook para o registro de seu uso, produtividade, limpeza, calibrao e manuteno. Uma linha de produo pode ter sua validao resumida da seguinte forma; 1- Definio do uso; 2- Definio das caractersticas tcnicas; 3- Delineamento do desing do sistema; 4- Compra; 5- QI; 6-QO; 7-Qualificao performance.

Os seguintes documentos sero gerados nesta etapa: Protocolo de validao Desing dos equipamentos Mdulo de execuo de teste Relatrio de validao Procedimentos de utilizao dos equipamentos Documentao de treinamento sobre utilizao dos equipamentos

PROTOCOLO DE QUALIFICAO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUO 1 Objetivo Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratrio Tabajara, objetivando o atendimento das exigncias da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA, em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os requisitos necessrios para que a qualificao de equipamentos realizada na empresa tenha um suporte tcnico confivel, sendo acompanhada de evidncias documentadas dos trabalhos desenvolvidos. 2 - Abrangncias Qualificao dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo mquinas de envase, dornas, etc., do Laboratrio Tabajara. A qualificao de equipamentos ser dividida em trs etapas: instalao, operao e performance. As qualificaes podem ser realizadas por equipamento, por reas, contemplando os equipamentos em determinada rea, ou por grupo de equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificao devem ser documentadas em cada estudo. 3 - Responsabilidades 10 Garantia da Qualidade Definir a abordagem para qualificao de equipamentos e sistemas conforme prioridades do programa de validao da empresa, de acordo com a criticidade do equipamento / sistema (ou grupo de equipamentos); Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos envolvidos na qualificao de operao e / ou performance; Preparar junto ao setor responsvel pelo equipamento em qualificao, os protocolos de validao e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificao (POPs, Relatrios de validao, livros de registro, especificaes tcnicas, manuais, etc.); Responder por resultados inesperados; Responsabilizar-se pela aprovao de toda a documentao produzida durante a implantao do programa de validao; Determinar a participao de pessoas de outros setores como colaboradores do programa de validao. Controle de Qualidade Oferecer suporte tcnico para anlises e coordenao para as anlises relacionadas s etapas de qualificao de operao e / ou performance; Realizar as devidas amostragens; Realizar os testes fsico-qumicos necessrios;

ELABORAO:

VERIFICAO:

APROVAO:

Produo Garantir a coerncia nos protocolos e relatrios de validao; Auxiliar na execuo de amostragens, quando necessrio; Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo; Checar a qualificao, manuteno e calibrao prvia, dos instrumentos e equipamentos. Manuteno Dar suporte tcnico para realizao, verificao e aprovao das especificaes, critrios de aceitao e resultados obtidos na qualificao; Manter os equipamentos em perfeito estado de conservao seguindo todas as determinaes do programa de manuteno preventiva dos equipamentos. Co-executar com o setor produtivo a qualificao de instalao. 4- Guarda da Documentao Todos os documentos originais durante a validao, ficam sob a responsabilidade do executante da validao; Os documentos concludos sero arquivados na Garantia da Qualidade, aps terem sido devidamente aprovados. 5- Memorial descritivo de equipamento: 5.1- Especificaes Funcional: tanque de ao inox destinado a preparao de anestsico local Tabajara antes de sua filtrao esterilizante. 5.2 Especificaes tcnicas: o 1- N de TAG: 164 2- Material de construo: ao inoxidvel AISI 304 3- Modelo: NC 4- Fabricante: Quiminox 5- Numero de serie: NC 6- Data de fabricao: NC 7- Localizao: 4o Andar 8- Ativo fixo: 1794 9- Tenso de rede: 220 V 10- Tenso de comando: NC 11- Freqncia de rede: 60 Hz 3 12- Presso de ar comprimido: 200 m /h 13- Capacidade: 650 L 5.3 Descrio de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra devidamente energizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento ligado, acionando o funcionamento da agitao; o tanque pressurizado com nitrognio filtrado e a descarga de

produto feita em vlvula de alavanca no fundo do tanque. O mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro. Aps a remoo do produto, o tanque limpo, desmontado e esterilizado.

5.4- Descrio do sistema / equipamento: tanque em ao inox 304, de capacidade de 650 L, provido de agitao mecnica impulsionada por motor eltrico. Contm 02 vlvulas de diafragma (numerao 001 e 002), vlvula de esfera 001, vlvual de presso 001 e manmetro para controle de presso. Provido de tubulao para fornecimento de servios, vapor, nitrognio e ar comprimido.

5.5- Controle de modificaes: qualquer alterao no equipamento somente poder ser realizada com a aprovao da Coordenao de Garantia da Qualidade, avaliando se a forma de como esta alterao impactar no status qualificado deste equipamento e a necessidade de uma nova qualificao. 5.6 Qualificao de instalao. Data de realizao ___/___/___ : Ponto observado Especificao Observado Conforme (S)(N) ( ( ( ( ( ( ( ) ) ) ) ) ) )

Existe manual tcnico do equipamento? Existe certificado do material de construo do tanque ? O Tanque consegue manter estanque o nitrognio insuflado ? Havia certificado de calibrao do manmetro Foi realizado teste hidrosttico?

TANQUE DE MISTURA Presente Sim Ao Inox 316 Estanquedade Calibrado Teste realizado positivo Mantm a presso no manmetro Calibrao vigente Tanque vazamentos TAG presente Conforme sem

No apresenta vazamentos no tanque O equipamento est identificado ? Nmero de TAG presente As superfcies externas do tanque Soldas decapadas e so adequadas passivadas. Acabamento O tanque possui capacidade 650 L 650 L

Capacidade de 650 L na marca especificada Tampa do tanque No deve apresentar Conforme as sinais de corroso nem especificaes danos que possam causar mal funcionamento Vedao da tampa O silicone da tampa Conforme utilizado como vedao especificado se encontra em bom estado As superfcies internas do tanque se Soldas decapadas e Conforme encontram em bom estado passivadas. especificado Acabamento polido

Ponto observado

Especificao AGITADOR TAG presente WEG 0,37 Kw 1730 rpm 220 V

Observado

Conforme (S)(N) ( ( ( ( ( ( ( ( ) ) ) ) ) ) ) )

11 O agitador est identificado? Fabricante identificado? Qual a potncia do motor? Qual a rotao do motor? Qual a tenso de alimentao eltrica? Qual a freqncia de funcionamento? Qual o material das hastes e hlices? Estado geral das hastes:

OK OK OK OK OK

Estado geral das hlices:

Ponto observado

60 Hz OK Ao inox 316 OK Sem falhas e com fixao OK perfeita. No deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminao Sem falhas e com fixao OK perfeita. No deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminao Especificao Observado VLVULA DE DIAFRAGMA TAG presente Entrada de vapor no tanque Sisto Ao inox 316 Silicone 1 pol TC No deve apresentar falhas de conexo ou vazamentos

Conforme (S)(N) ( )

12 A vlvula est identificado? Funcionalidade: Fabricante da vlvula: Qual o material da vlvula? Qual o material da junta? Conexo Estado geral da vlvula:

OK NA OK OK OK OK OK

NA ( ( ( ( ( ) ) ) ) )

Ponto observado

Especificao

Observado

Conforme (S)(N) ( )

13 A vlvula est identificado? Funcionalidade: Fabricante da vlvula: Modelo da vlvula Qual o material da vlvula? Ponto observado

VLVULA REGULADORA DE PRESSO TAG presente OK Regular a presso de NA nitrognio no tanque CKD OK R 1000-BG-NT srie 1622 Ao inox 316 OK Especificao Observado MANMETRO TAG presente

NA ( )

( ) Conforme (S)(N) ( )

14 Componente est identificado? Funcionalidade: Fabricante do manmetro: Escala H certificado de calibrao? Estado geral da vlvula:

OK

Ponto observado

Controlar a presso de NA nitrognio no tanque Fambras OK 0-11 Bar Presente e vlido OK No deve apresentar OK falhas de fixao e no apresenta danos que possam causar mal funcionamento Especificao Observado SEGURANA

NA ( ( ( ) ) )

Conforme (S)(N) ( )

15 O

local

possui

dimenses Sim

OK

adequadas? A instalao do equipamento atende as condies de uso Todos os EPIs e EPCs necessrios estavam presente no setor: Existia POP de operao no setor Existia registro de treinamento de pessoal no setor Ponto observado Sim PPRA Sim Sim Especificao UTILIDADES 16 As utilidades esto conectadas de Sim forma a facilitar a limpeza? O fornecimento de WFI est Sim funcionando conforme previsto? O fornecimento de N2 est PPRA funcionando conforme previsto? OK OK ( ( ) ) OK ( ) OK OK OK OK Observado ( ( ( ( ) ) ) )

Conforme (S)(N)

Ponto observado

Especificao

Observado

Conforme (S)(N) ( ( ) )

UTILIDADES O fornecimento de vapor puro est Sim funcionando conforme previsto? Estado da pintura das tubulaes No deve apresentar falhas e pontos de corroso; deve seguir padro de cor Limpeza externa No deve apresentar sujidades na parte externa do componente

OK OK

OK

5.7 Qualificao operacional/performance. Data de realizao ___/___/___ : Ponto observado Especificao Observado (S)(N) Conforme ( ( ) ) Corrida

TANQUE DE MISTURA O Tanque mantm a presso de 1,5 Bar por 5minutos Mantm a presso no operao quando carregado ? manmetro Foi observado algum vazamento de No Tanque sem soluo anestsica com o tanque apresentarvazamentos vazamentos pressurizado? no tanque Qual a rotao do motor durante a 1730 -1300rpm OK fabricao do produto? Qual a freqncia de funcionamento 60 Hz OK durante a fabricao do produto? VLVULA DE DIAFRAGMA 17 A vlvula de vapor apresentava Sem vazamentos OK vazamento de vapor durante sua utilizao? A vlvula abre e fecha com Conforme facilidade? A vazo de vapor atende as Conforme necessidades para limpeza do tanque, cobrindo toda sua superfcie interna? OK OK

( (

) )

( (

) )

Ponto observado

Especificao

Observado

(S)(N) Conforme ( )

Corrida

VLVULA REGULADORA DE PRESSO 18 A vlvula de controle de presso Manuteno de presso OK no manmetro com a de nitrognio apresentava entrada de nitrognio no vazamento durante sua tanque fechada utilizao? A vazo de nitrognio atende as 5,0 bar de presso no necessidades para o funcionamento manmetro do tanque? A vlvula abre e fecha com Conforme facilidade? A vazo da linha de WFI se encontra conforme especificado ? OK

OK OK

( (

) )

5.8 Programa de manuteno preventiva: O equipamento em qualificao se encontra dentro do programa de manuteno preventiva/corretiva da empresa, estando disponvel todas as peas de manuteno necessrias para a boa conduo do mesmo. 5.9 - No conformidades observadas: _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _________________________________________

5.10 - Observaes: _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _________________________________________

5.11- Concluses: _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________ _________________________________________ 6 Re-qualificao Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidao completa em casos de: Alteraes nos equipamentos; Alteraes de especificaes tcnicas, funcionais ou de desempenho; Alteraes de especificaes do processo de fabricao; Alteraes de sistemas auxiliares. Remanejamento dos Equipamentos. Alteraes de Lay Out. 8 - Bibliografia Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and Expanded, 1996; Plano Mestre de Validao Tabajara

A ltima etapa da validao da planta produtiva seria a validao de processo de fabricao. A validao do processo de fabricao pode ser conduzida por 03 diferentes abordagens. Uma delas se baseia em dados histricos, enquanto as outras duas se baseiam em dados experimentais. A primeira conhecida como validao retrospectiva, enquanto as outras duas, como validao prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e a outra validao concorrente, realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema. Validao retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido, considerando que seu primeiro lote foi fabricado com instalaes e equipamentos qualificados, pelos seguintes aspectos: Processo estvel e robusto; Sem alterao por um perodo de tempo longo; 20 lotes consecutivos (arbitrrio); Sem alterao de excipientes ou ativos; Sem alterao de equipamentos; Sem alterao de processo de fabricao.

A Garantia da Qualidade, em colaborao com a produo a principal responsvel pelo trabalho (veracidade dos fatos). A preparao do procedimento escrito contemplar as responsabilidades do grupo de validao, os produtos a serem validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulao), a seleo de etapas crticas e parmetros a serem medidos, a periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu lder o Follow up para achados inesperados e aprovaes e a localizao dos arquivos. O protocolo de validao deve conter: Dados coletados; o N de lotes estudados; Tratamento estatstico; Agenda de validao e data de aprovao. Consideraes gerais: Considerar informaes do SAC; No observar rendimento como medida (soma de influncias); Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes) e variabilidade de caractersticas das matrias-primas deve ser observado. Quando se iniciaram? Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um processo; Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem ser excludos. Finaliza-se a validao, com a confeco do respectivo relatrio de validao. Neste deve se calcular mdias e desvios padro de cada ponto de checagem de BPF e verificar se estes enquadram nas especificaes do produto. Buscar estabelecer planilhas para as diferentes variveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Mdia, desvio padro e teste T).

Validao concorrente Preparar o diagrama de processo com as variveis possveis para cada operao unitria; Preparar fluxograma de processo; Determinar os pontos crticos e limites de especificao; Acompanhar cada passo do processo checagem de BPF; Procedimento de teste e amostragem (desafio) ; Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificaes; O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundria. Validao prospectiva Etapas iniciais: Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo. Desing do processo: Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias; Procedimentos experimentais; Protocolos. Caracterizao: Identificar as variveis crticas para cada etapa; Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas; Verificao: Ajustar o protocolo de validao; Determinar as variaes do processo em condies de operao; Prepara documentos de transferncia de processo; Finalizar as especificaes de processo;

Correr 3 lotes pilotos; Proceder a validao formal.

EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAO DE PROCESSO 1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validao do processo de fabricao do produto aplicando-se para tal a abordagem de validao concorrente, conforme preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de validao fornecer evidncias documentadas de que o processo de manipulao e embalagem est sendo realizado de acordo com as BPF atendendo ainda especificaes e atributos de qualidade pr determinadas em seu registro. 2. Abrangncia: Este procedimento aplicvel ao processo de fabricao dos produtos Chophytol e Passiflorine na unidade de produo da Millet Roux. 3. Responsabilidades: Setor de Garantia de Qualidade: Reviso do procedimento fabricao e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricao); Reviso dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo; Reviso de toda a documentao de qualidade relacionada ao processo de fabricao do produto; Estabelecer as etapas crticas, testes a serem realizados, limites de aceitao e estratgia de amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricao do produto; Checagem da prvia qualificao das matrias-primas, instalaes e equipamentos utilizados na fabricao do produto fabricado; Checagem da prvia validao das metodologias analticas utilizadas nos testes de desafio e controle de qualidade do produto Fabricado; Preparar o protocolo e o relatrio de validao e os protocolos de change control referentes fabricao do produto Fabricado; Estabelecer o programa de treinamento referente certificao de operadores para a fabricao produto Fabricado. Setor de Produo Farmacutica: Disponibilizar materiais, pessoal e utenslios necessrios para a validao; Disponibilizar logbooks e demais documentaes de qualidade sob a guarda deste setor; Coordenar a execuo dos trs lotes consecutivos, alvos do estudo de validao; Auxiliar no estabelecimento dos critrios de aceitao; Auxiliar na amostragem durante a fabricao do produto Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados; Aprovar o protocolo e o relatrio de validao. Controle de Qualidade; Realizao das amostragens; Realizao dos testes fsico-qumicos e microbiolgicos necessrios; Aprovao dos ensaios realizados durante a validao; Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados; Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.

Engenharia: Superviso do servio de montagem e manuteno de equipamentos e utilidades utilizados na fabricao do produto Fabricado; Auxilio na checagem dos protocolos de qualificao de equipamentos e instalaes; Superviso do programa de calibrao de equipamentos de medio utilizados no processo de fabricao produto Fabricado. 4. Consideraes Preliminares: Todo esforo de validao aqui desenvolvido segue a abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem seguidas se encontram relacionadas no protocolo geral de validao concorrente PPO XX-23. pr-requisito para a validao do processo de fabricao, a qualificao de todas matrias-primas, dos equipamentos utilizados na produo, das instalaes onde este produto fabricado e ainda, devem ser validados todos os procedimentos de limpeza de equipamentos, utenslios e rea e as metodologias analticas empregadas na anlise de produto final, intermedirio e nos testes de desafio de processo. Os seguintes documentos so utilizados como base para o desenvolvimento deste protocolo: Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002; As instalaes devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003; As matrias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-002; Os mtodos analticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003; Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004; A validao do processo de fabricao segundo a abordagem concorrente segue o protocolo geral PPO XP-005; Deve Ter sido observada a manuteno de todos os equipamentos de produo segundo o PPO XP- 006; Todos os instrumentos de medio utilizados para monitorao e teste do processo devem estar calibrados por rgo credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO XP-007. Para a validao do processo de fabricao, sero utilizados 3 lotes consecutivos. O produto final produzido deve atender s especificaes farmacopicas (quando o caso) ou aquelas determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre fora destas especificaes ou no atenda os valores especificados como limites de aceitao no teste desafio de processo, deve-se fazer a alterao necessria no mesmo (emitir protocolo de controle de modificao) e outros trs novos lotes devem ser testados para que o processo de validao seja considerado como concludo. 4.2 Revalidao: O processo dever ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta revalidao pela abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado desvios acima dos esperados pelo estado de controle estatstico, pela abordagem concorrente. Durante este perodo (decorrer de 20 lotes), o processo deve ter mantido seu status validado sem alteraes. Devem ser confrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidao de forma a se confirmar a adequabilidade do processo de fabricao. Determina a necessidade de revalidao e conseqentemente a emisso de um protocolo de controle de modificao: Substituio de matria-prima ou fornecedor qualificado;

Troca de equipamento utilizado no processo; Alteraes no procedimento de fabricao; Alteraes nas dimenses de lote; Alteraes do local onde o produto era fabricado; 4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatizao proposta no Militar Standart e na NBR 5426, nos planos de amostragem e procedimentos na inspeo por atributos. ABNTBrasil, 1989. 5. Procedimento 5.1 Descrio do produto:

5.2 Avaliao de especificao e qualificao das matrias-primas utilizadas no processo. Todas as matrias-primas utilizadas no processo de fabricao do produto FABRICADO CREME CAPILAR tem suas especificaes obtidas da Farmacopia Europia 2000, Americana (USP 25) ou, em sua ausncia, do Manual da CTFA. Matria Prima Matria- prima USP Cdigo 1XXXX-X FORNECEDOR QUALIFICADO S ( Especificao de Matria Prima Parmetros crticos Teor: XX% )N( ) Especificao completa PPO XX-01

5.3 Qualificao das instalaes destinadas fabricao do Fabricado 60 mL: Checar a adequao da rea destinada fabricao do produto em termos das BPFs (Boas Prticas de Fabricao Vigentes), assim como de todos os servios utilizados durante o processo.

Descrio

Servios utilizados

Classificao ambiental Classe D P= 15 Pa

rea Qualificada? S( )N( ) o PPO/Relatrio N : S( )N( ) PPO ____________

Verificado por: Data:

Sala de Pesagem

HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________

___/___/__

Boxe de Fluxo Laminar para pesagem de matrias-primas

HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ HVAC e PW HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ PW Qualificada? S( )N( ) PPO ____________

Classe A P= NA

S( )N( ) PPO ____________

___/___/__

Sala de Lavagem

NC P=NA

S( )N( ) PPO ____________

___/___/__

rea de produo

HVAC, PW e ar comprimido HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ PW Qualificada? S( )N( ) PPO ____________ Ar comp. Qualificado? S( )N( ) PPO ____________

Classe D P=15PA

S( )N( ) PPO ____________

___/___/__

Descrio

Servios utilizados

Classificao ambiental Classe D P=NA

rea Qualificada? S( )N( ) o PPO/Relatrio N : S( )N( ) PPO ____________

Verificado por: Data:

Sala de envase

HVAC e Ar comprimido HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ Ar comp. Qualificado? S( )N( ) PPO ____________

___/___/__

5.4 Equipamentos acessrios e utenslios: Checar a identificao, o status de limpeza do equipamento ou utenslio (verificar se o processo de limpeza validado) e se o equipamento foi qualificado. No caso de alguma no conformidade, registrar no campo de observaes e comunicar a Garantia da Qualidade para que as providncias necessrias sejam tomadas IDENTIFICAO Descrio AVALIAO Qualificao: S( )N( ) o PPO/Relatrio N : S( )N( ) PPO ____________

Ite m

TAG

Calibrado em:

Prxima calibrao:

Verificado por: Data:

01 Tanque cilndrico Sans Souci 750 L com misturador em hlice Weg 10 Hp 3420 rpm 3F em ao inox 304 02 03 04 05

T2 ___/___/__ ___/___/__ ___/___/__

Descrio do processo A manipulao dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente apontando-se inclusive pontos crticos de controle e limites de aceitao:

5.5 Fluxograma de processo: A fabricao do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo: Legenda: As setas representam os testes que sero realizados para a validao do processo. Os quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos, enquanto os verdes as matrias-primas e ativos envolvidos: 5.7 Avaliao da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricao de trs lotes consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas crticas do processo, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas variveis crticas, um mnimo, um mximo e um valor intermedirio, sendo o primeiro lote realizado com todos os parmetros do desafio em seus valores mnimos, no segundo o valor intermedirio e o terceiro no valor mximo. Todas as atividades de fabricao devem ser acompanhadas, monitoradas e controladas e os registros realizados nas tabelas abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificaes deve se iniciar novamente o estudo, realizando-se, no entanto, as modificaes necessrias para o seu ajuste. 5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das matriasprimas a serem utilizadas no processo, observando sua procedncia, procedimento de pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e procedimentos), calibrao das balanas e liberao pelo Controle de Qualidade. Este procedimento deve ser realizado em cada um dos trs lotes consecutivos fabricados durante o esforo de validao.

OF N: ______ Produto:

Peso do Lote 1000 Kg Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___ BALANA UTILIZADA: TAG__________ BALANA UTILIZADA: TAG__________ CALIBRADA ? S ( ) N ( ) CALIBRADA ? S ( ) N ( ) PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___ PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___ o o SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N : __________ SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N : __________ o o BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO N : __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO N : __________ ESPECIFICADO ENCONTRADO Produto Cdigo Quantidade a Quantidade Conferido por: Laudo de anlise o pesar Pesada N

Verificado por: Observaes:

Data:

5.7.2

Amostragem durante o processo:

Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada. Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforo de validao devem ser rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas imediatamente para o laboratrio de controle de qualidade para anlise.

AMOSTRA PARA ANLISE LOTE DESTINADO VALIDAO DE PROCESSO PRODUTO:_______________________________ _____ LOTE:___________EQUIPAMENTO:___________ _____ FASE:______________ PESO:___________________ VOLUME:________________________________ _____
5.7.3 Checagem da adequao das instalaes: Durante a fabricao de cada um dos lotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao adequao das instalaes utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes abaixo: OF N: ______ Produto: Lote :_____________ Local 1- Almoxarifado de matrias primas Especificao Limpeza do local, ausncia de sobras de MP e etiquetas de limpeza. Limpeza do local, ausncia de sobras de MP e etiquetas de limpeza e pesagem. Qualificao da Instalao. Ambiente classe D. Limpeza da sala e organizao do local. Ausncia de utenslios e materiais estranhos ao Peso do Lote: 1000 Kg Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Encontrado Conforme ( ) ) ( Conforme ( ) ) ) ( ) Laudo ou registro? (S) (N) Registro de limpeza RL XP-01 Verificado por: Data:

No Conforme (

2- Sala de pesagem

No Conforme (

Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( ) ( )

3- Sala de Lavagem

Conforme

) )

Registro de limpeza RL XP-01 ( ) ( )

No Conforme (

4- Sala de Fabricao

processo. Limpeza da sala e organizao do local. Qualificao da instalao. Ambiente classe D. Limpeza da sala e organizao do local. Qualificao da instalao. Ambiente classe D.

Conforme

) )

No Conforme (

Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( ) ( )

5- Sala de envase

Conforme

) )

No Conforme (

Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( ) ( )

OF N: ______ Produto: Fabricado 60 mL Lote :_____________ Local 1- Boxe de pesagem de fluxo laminar Especificao Limpeza do local, ambiente classe A, qualificao da instalao e ausncia de utenslios no local.

Peso do Lote 1000 Kg Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Encontrado Conforme ( ) ) Laudo ou registro? (S) (N) Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( ) ( ) Verificado por: Data:

No Conforme (

5.7.4 Checagem da adequao dos equipamentos: Durante a fabricao de cada um dos lotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem em relao adequao dos equipamentos utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes abaixo: OF N: ______ Produto: Lote :_____________ Equipamento Especificao Peso do Lote 1000 Kg Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Encontrado Conforme ( ) ) Laudo ou registro? (S) (N) Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP-022 ( ) ( ) Verificado por: Data:

No Conforme (

5.7.5 Checagem do processo: neste etapa so avaliadas a reprodutibilidade do processo e a adequao do mesmo s Boas Prticas de Fabricao dos trs lotes fabricados no esforo de validao. OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Lote :_____________ Etapa Parmetro observado Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Especificado Obtido Pontos crticos Realizado por: Data:

Controle de processo; Mquina: Lote: Hora de coleta P1 P2 P3

Limite ideal: 0.2% P4 P5 P6 P7

Incio do envase: Final do envase: P8 P9

P10

Peso Mdio: DPR: Maior peso: Menor peso: Densidade: Observaes e ajustes de mquina realizados:

5.7.6 Embalagem secundria: Especificaes: O quadro abaixo lista as especificaes das matrias-primas, material de embalagem e produto acabado relacionados produo do produto. OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Lote :_____________ Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Especificao Material de Embalagem S( S( S( S( S( S( S( S( S( Conforme

Material de Embalagem

Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho Cartucho

) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N( ) N(

) ) ) ) ) ) ) ) )

5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundria: OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Lote :_____________ Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___

Etapa de Fabricao Fechamento frascos dos

Parmetro

Parmetro de processo 4,0 a 6,5 [kgf/cm ]

2

Valor Obtido

Passou/ Falhou

Presso da rosqueadora Frasco sem bula

Colocao de Bula Encartuchamento Rotulagem Cartuchos ntegros fechados Velocidade da Linha e

NA NA NA

NA NA

O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no mnimo igual a 98% ? Se no, explique na seo de Comentrios. Todos os critrios de aceitao foram atingidos? Se no, explique na seo de Comentrios. Comentrios:

Sim ___No___

Sim ___No___

5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validao do processo, se o pessoal envolvido se encontra treinado/certificado ou no para a atividade a ser executada.

OF N: ______ Produto: Lote :_____________ Colaborador 19 Roberto Carlos Montanha Sadam Osama Bin Laden Treinado para o processo

Peso do Lote 1000 Kg Cdigo: 10001 Data de Fabricao: ___/___/___ Existe registro? Verificado por: Data:

7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se o local de fabricao do produto em questo se encontra apto em termos de carga biolgica para a sua execuo. Sala/rea 20 Sala de 1000 ufc/mL Especificao Encontrado Verificado por: Data:

manipulao 21 Sala envase Sala embalagem secundria de

10 000 ufc/mL NA

NA = No se aplica; contagem feita por plaqueamento.

8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatrio de validao, para cada processo especfico, onde os dados acima tabelados so compilados e concluses sobre a adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade, possveis ajustes e a periodicidade e motivos que levem a necessidade de sua re-validao so enumerados. 9. Relatrio de validao: Deve constar no relatrio de validao: Produto; Formulao; Lotes testados; Identificao dos equipamentos e reas; Plano de amostragem; Mtodo analtico utilizado; Procedimento de limpeza; Nmero de testes; Descrio completa da amostragem; Critrio de aceitao utilizado e justificativa; Resultados obtidos; Tratamento estatstico e anlise de resultados; Concluso; conforme ou no; Recomendaes; Assinaturas. 10. Aprovaes: Protocolo de Validao XXX Aprovado CQ: ____________________________________ Data ___/____/____ Protocolo de Validao XXX Aprovado GQ: ____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validao XXX Aprovado Produo: ____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validao XXX Aprovado Engenharia: ____________________________________ Data ____/____/____

11. Glossrio de Termos: Listar todos os termos tcnicos utilizados relacionados ao processo de fabricao a ser validado para se obter homogeneidade na troca de informaes e entendimento de todos os envolvidos. 12. Anexos: So inseridos nesta seo PPOs de todas as atividades do processo que esta sendo validado, os mtodos de anlise utilizados, protocolos de qualificao de instalaes e equipamentos e matrizes de relatrio de validao.

VALIDAO DE PROCESSO DE LIMPEZA: Busca contemplar a validao de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta produtiva no s para as reas de produo como tambm para todos os equipamentos e utenslios utilizados. Sero sujeitos a validao os processo de limpeza empregado, no s para os equipamentos de produo (granuladores, compressoras, reatores e etc...), como para as linhas de produo (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matrias-primas e equipamentos de laboratrio. Normalmente, o grau de ateno dispensado, assim como, o rigor nos critrios de aceitao sero proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questo na qualidade final do produto. A primeira considerao a ser feita seria: O QUE LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO O LIMPO???? A resposta a esta questo, aparentemente bvia, mostra a complexidade do que seria a validao de um processo de limpeza e sua importncia. A eficiente limpeza de um equipamento ou rea poder evitar problemas gravssimos, como;

DIAZEPAM x CITRATO DE SILDENAFIL O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos processos de limpeza utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoo total de todos os resduos ou impurezas presentes at um nvel aceitvel. Este critrio de aceitao deve ser determinado pela empresa em funo das caractersticas de cada produto e de cada linha de produo. Estes procedimentos devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questo, o tipo de produto nele processado e a possveis interaes deste com os agentes de limpeza. Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmente diferentes quando se trata da preparao de um shampoo em um reator de ao inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para injetveis. O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza: Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produo devero ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir avarias ou contaminaes que possam alterar a segurana, identidade, ttulo, qualidade ou pureza de um produto farmacutico, fazendo com que este no atenda requisitos oficiais e de estabilidade. Para se exemplificar a importncia da validao de um processo de limpeza, em 1996 das 55 warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza qumica e microbilogica. Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deve ser confeccionado um documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este conhecido como Written cleaning program. Neste deve constar: Protocolo de validao Plano de validao Responsabilidades Documentao correlata Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados Mtodos analticos e sua validao Desvios em relao aos outros lotes precedentes Programas de treinamento Proteo dos equipamentos limpos

Explicao racional dos limites de aceitao Inspeo dos equipamentos limpos antes da validao Prazo mximo de limpeza e etiquetagem Registro e conservao dos documentos produzidos

O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em questo, existindo diferentes cenrios a serem confrontados; -Produtos biotecnolgicos -Frmacos -Formas farmacuticas finais Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do processo e o incio da limpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se adequar ao processo de validao, devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Tcnicas de amostragem especficas devem ser desenvolvidos para cada caso especfico. A nvel qumico devemos analisar: -Resduos de princpio ativo -Resduos de excipientes -Produtos de degradao -Resduos de detergente e ou sanitizantes A nvel microbiolgico devemos analisar: -gua -D value -Curva de descontaminao De forma similar ao que se observou para a validao de processos produtivos, a validao de um processo de limpeza se iniciar com a confeco do validation master plan. Neste documento, dever constar: Diagrama do fluxo de produo Equipamentos a serem limpos Anlise crtica do processo de limpeza Procedimento analtico utilizado e tcnica de amostragem Formato do protocolo de validao de limpeza Recursos envolvidos e qualificao do pessoal Definio de critrios a serem aplicados para novos produtos Protocolos de suporte ( recovery factor; nveis microbiolgicos e resduos de detergente)

Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar a eficincia do processo de amostragem; o clculo do fator de recuperao deve ser realizado nos seguintes aspectos; -Parte do equipamento a testar -Tipo de material -Tcnica de recuperao do resduo Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado com as mesmas tcnicas de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condies mais prximas o possvel daquelas tidas como reais.

Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da quantidade terica para que se considere a tcnica como adequada. Todos os procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produo. Critrios de aceitao: Os critrios de aceitao para a validao de limpeza so os padres e especificaes com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficcia de remoo de princpios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou rea, garantindo ainda que a presena de microrganismos se encontre abaixo dos limites pr fixados. Estes critrios/limites de aceitao sero determinados com base nos seguintes pontos: -Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... . -Tipo de limpeza: Manual ou automtica -Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade, alergenicidade Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitao, o procedimento de limpeza deve observar; -Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps a limpeza -A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo mtodo analtico proposto -Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir a completa remoo do agente de limpeza -no mais de 0,1% da dose normal teraputica do produto fabricado poder estar presente na dose mxima teraputica do produto processado posteriormente aps a limpeza Caso este critrio no seja aplicvel por alguma razo, temos: No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados aps limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado. Caso se considere o uso do produto e sua via de administrao teremos: Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01% Produtos de uso oral: 0,01-0,001% Produtos estreis: 0,001- 0,0001% Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente assim como a rea do equipamento utilizado. Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitao a chamada NOEL ( non observable effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do frmaco em questo por um fator de segurana, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote. Como so escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se determina a ordem de prioridades da empresa? Nesta escolha, sero escolhidos os produtos para os quais no sero utilizados precedentes para sua limpeza, sendo observado: -Poltica da empresa -Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros -Solubilidade em gua do produto -Afinidade com os excipientes -Solubilidade dos excipientes -Toxicidade -Restries ao emprego do produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito txicos, como citostticos e digitlicos, -lactmicos ou psicotrpicos, no devero utilizar precedentes, devendo ser seus processos de limpeza previamente validados. Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muito pouco solveis ( 1mg/100mL) sero alvos de validao. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de substncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendncia a formar incrustaes quando do uso de gua para limpeza (precipitao do ativo). A ED 50 do produto deve ser outro parmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades primeiro com este parmetro, seguido da solubilidade em gua. PREPARAO DO PROTOCOLO DE VALIDAO: Neste documento, ser descrito o processo a ser seguido quando da execuo do procedimento de limpeza e todas as demais informaes a ele correlacionadas; Descrio do objetivo do trabalho responsabilidades Descrio do produto: Matriz Solubilidade em gua Dados toxicolgicos e DL 50 Dose teraputica mnima Posologia diria Desenvolvimento do critrio de aceitao Descrio do processo de fabricao evidenciando-se os pontos crticos Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e superfcie total

Equipamento

Misturador Peneirador mecnico Granulador Diosna Bomba dosador

superfcie de contato total 2 (cm ) 20.000 7.800

Material

Local de limpeza

NOP

ao inox 316 rede de teflon com suporte em ao inox ao inox ao inox

sala de lavagem sala de lavagem

04-07 04-12

130.000 650

in place setup room

04-04 04-20

Determinar critrios de aceitao Best case Worst case qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais txico, menos solvel em gua e tivo na menor dosagem reduo a 10 ppm Tipo de amostragem Placebo Swab Imerso

 Mtodo de anlise utilizado e sua validao Avaliao dos resultados e indicao das aes eventualmente necessrias Concluses e aprovao final do protocolo Observaes gerais: produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradao a capacidade de catalisar o processo, devem receber ateno especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza no for eficiente depois do terceiro lote havero problemas. Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizaco total.

Controle estatstico dos dados do controle de qualidade

O conceito de controle estatstico de qualidade foi introduzido na dcada de 1920 por Shewhart, que na poca era o responsvel pela inspeo de componentes para centrais telefnicas produzidas pela empresa americana Bell Telephone. Desde aquela poca e at o incio da 2a Guerra Mundial, menos de 20 empresas americanas haviam adotado a idia de Shewhart (1). Foi o Japo o primeiro pas a adotar, em larga escala, os conceitos prprios do controle estatstico. Em pesquisa realizada em 1977, Saniga e Shirland verificaram que cerca de 70% das empresas americanas empregavam mtodos de controle estatstico e ainda assim, utilizando apenas as tcnicas mais simples, como a "amostragem simples" e o "grfico da mdia" (2). Segundo pesquisa no oficial, realizada em 1990, cerca de 80% das empresas brasileiras no utilizavam a informtica e 54% das empresas entrevistadas desconheciam totalmente o assunto. 1.2. Definies fundamentais Universo - So todos os indivduos de uma populao1, entendendo-se por indivduo um item de produo ou uma grandeza desse item; e por populao todas as peas de um dado lote ou da produo anual, por exemplo. Amostra - uma pequena poro do universo, tomada a partir de critrios pr-estabelecidos, na esperana de ser representativa daquele. Mdia - a mdia aritmtica dos diversos valores de uma amostra. Amplitude - a diferena entre o maior e o menor valor atribudo a uma amostra. A amplitude uma medida da disperso dos diversos valores. Desvio padro - outra medida (mais precisa) da disperso. Freqncia - o nmero de medidas de igual valor numrico, numa amostra. Pode ser usada a freqncia absoluta ou relativa. Outros termos que sero empregados ao longo deste texto tero sua definio quando da primeira citao. 1.3. Objetivos O controle estatstico exercido com vrias finalidades. Inicialmente h necessidade de ser mais bem entendido o significado da palavra "controle". O controle pode ser definido como uma atividade caracterizada pelo ajuntamento de certa quantidade de informaes com o objetivo de compreender um determinado fenmeno. A, tem-se o controle analtico. A interpretao dessas informaes luz da Estatstica denomina-se controle estatstico, e pode levar deciso de se exercer influncia sobre o fenmeno, visando alteraes em seu comportamento. Ao conjunto de aes que alteram um fenmeno, d-se o nome de controle operacional. Nesta monografia, toda a ateno ser dirigida para o segundo tipo de controle, o Controle Estatstico, o qual pode ser: a) b) Controle Estatstico de Qualidade Controle Estatstico de Processo

O Controle Estatstico de Processo ou Controle Estatstico de Fabricao tem como objetivo acompanhar passo a passo o processo de fabricao de um determinado produto. Evidentemente,

essa atitude, por avaliar antes de se chegar ao produto final, tem uma componente preventiva e por isso mesmo tem um reflexo positivo sobre os custos de fabricao. Controle Estatstico de Qualidade, numa indstria que realiza o Controle de Processo, tem um carter mais de confirmao. Sua maior importncia, portanto, decorre da utilizao por parte do comprador do produto, com a finalidade dupla de garantir a preocupao do fornecedor em fabricar algo com boa qualidade e evitar eventuais problemas em seu prprio processamento em funo de caractersticas indesejveis no produto em questo. Finalmente, o Controle Estatstico de Qualidade utilizado com o objetivo de avaliar a preciso e a exatido com que esto sendo realizadas as diversas tcnicas analticas, de modo a garantir a confiabilidade dos dados experimentais, sob pena de ocorrerem falsas interpretaes que conseqentemente conduzem a decises errneas. Isso pode ocorrer em um Laboratrio Industrial, mas tambm em qualquer outro laboratrio, como por exemplo, um Laboratrio de Anlises Clnicas. Nesse caso particular, d-se o nome de Controle de Qualidade Analtica. 1.4. Erros em Qumica Analtica 1.4.1. Preciso e exatido Quando algum se prope a repetir vrias vezes uma determinada medio, os resultados individuais no sero numericamente iguais, mas estaro dispersos dentro de um determinado intervalo. Entende-se por preciso o grau de disperso de um conjunto de resultados de medio de uma mesma grandeza. Por outro lado, o valor verdadeiro da grandeza poder (ou no) estar includo nesse conjunto de resultados, ou seja, mesmo havendo uma grande preciso na medio, o resultado poder ser bastante diferente do valor verdadeiro (real). Nesse caso, diz-se que a medio foi inexata. Portanto, exatido pode ser entendida como o grau de aproximao entre a medio experimental e o valor real. A avaliao da preciso e da exatido o objetivo geral do controle de qualidade analtica. A Figura 1.1 exemplifica: o conjunto de dados (a) preciso e inexato; o conjunto de dados (b) impreciso e inexato e o conjunto de dados (c) preciso e exato.

Figura 1.1 Diferena entre preciso e exatido.

1.4.1. Origem dos erros experimentais Os erros de medio (preciso e exatido) podem agora ser mais bem discutidos. Os erros so classificados genericamente como erros indeterminados ou erros estatsticos, quando a sua ocorrncia obedece a uma distribuio aleatria (ou estatstica), como ser visto mais adiante (Captulo 2) e esto relacionados com a preciso do procedimento de medio. Os erros estatsticos no so dotados de sinal, isto , tanto podem ser positivos, como negativos. Eles no podem ser evitados ou corrigidos, to somente minimizados. Ao lado dos erros estatsticos, ocorrem outros, denominados erros determinados, que ao contrrio dos primeiros, so dotados de sinal, ou seja, ou so positivos, ou so negativos. Os erros determinados podem ser quantificados e, portanto, corrigidos. Exemplo de um erro determinado, tambm denominado erro sistemtico, a leitura feita com um instrumento que no esteja devidamente calibrado. O resultado ser sempre inferior (ou superior) ao valor real. O erro sistemtico est relacionado com a exatido da medio. Os erros sistemticos podem ser de dois tipos: aditivos e proporcionais. Se no

decorrer de um procedimento analtico um material submetido lavagem com um volume fixo de gua, a perda por solubilizao, qualquer que seja a quantidade de precipitado, ser constante. Essa perda um erro aditivo. Por outro lado, numa titulao com uma soluo cuja concentrao indicada diferente da real, a magnitude do erro depender do volume gasto na titulao, resultando em um erro proporcional. 1.4.2. Medies usadas em Qumica Analtica 1.4.2.1. Classificao Os mtodos analticos so de dois tipos: a) b) mtodos qumicos (via mida); mtodos fsico-qumicos (instrumentais) Inerentes a cada mtodo, os erros podem ser de dois tipos: a) b) do operador do instrumento

O erro do operador aqui referido o erro decorrente de caractersticas fsicas do operador. Por exemplo, numa titulao a deteco do ponto de viragem feita com auxlio do olho humano. Portanto, dependendo da acuidade visual do operador, esse ponto poder ser observado com maior ou menor antecedncia. Quanto aos erros dos instrumentos, sero discutidos aqui, especificamente, os erros de leitura, que esto relacionados com a preciso do instrumento. Em qualquer medio que se faa fatalmente ser cometido um erro, seja grande ou pequeno, devido a limitaes do instrumento, do mtodo empregado, ou do prprio analista. Tomando-se como exemplo a medio de uma grandeza linear, a ser realizada com auxlio de uma rgua (Figura 1.2.a) graduada em centmetros (menor diviso igual a 1 cm). Com ela se pode ler 87 cm. Com uma imagem ampliada dessa rgua (e do objeto) poder-se-ia observar que o comprimento ligeiramente maior que 87 cm. De fato, com uma outra rgua (Figura 1.2.b), graduada em dcimos de milmetro (0,1 mm), obter-seia, por exemplo, 87,2 mm, mas fazendo uma ampliao dessa nova situao poderia ser observado que o comprimento real algo maior (ou menor) que 87,2 cm.

(a)

(b) Figura 1.2. Medio de uma grandeza linear.

Na realidade, a leitura ser sempre uma aproximao (ou arredondamento) do valor verdadeiro, ou seja, uma estimativa do mesmo. Conseqentemente, o ltimo algarismo ser sempre duvidoso. 1.4.2.2. Erro absoluto

O erro de um instrumento, como compreendido no pargrafo anterior, igual menor diviso de sua escala. Vale dizer que se trata aqui do erro mximo, total (isto , indeterminados e determinados) e absoluto. Por outro lado, o erro relativo (agora no propriamente do instrumento, mas da medio realizada com ele) igual ao erro absoluto dividido pela grandeza da medida. No exemplo acima, o erro relativo da rgua (a) :

Para a medio realizada com a segunda rgua (b) fica:

Pergunta: Por que o erro absoluto multiplicado por 2 ? 1.4.2.3. Pesagem Numa pesagem, normalmente preciso pesar inicialmente o recipiente e depois o conjunto (material + recipiente). Por diferena obtm-se o peso do material. Da teoria geral dos erros, sabemos que o erro absoluto total de um procedimento experimental igual soma dos erros individuais (de cada operao). Neste caso, o erro mximo relativo associado pesagem de 10g de um material, com uma balana de 1g ser:

2.1.4.4. Medio de volume Na medio de um volume o erro mximo calculado do mesmo modo. Se o instrumento uma pipeta graduada ou uma bureta, o erro absoluto ser tambm multiplicado por dois. Excetuam-se, obviamente, as pipetas de uma marca, os bales volumtricos, etc. A Tabela 1.1 mostra o erro absoluto (abs) de vrios recipientes usados em medio de volume. O erro relativo calculado dividindo-se o erro absoluto pelo volume medido. Tabela 1.1 - Erro absoluto de vrios recipientes. RECIPIENTE
25 Bureta 50 1 2 Pipeta volumtrica (1 marca) 5 10 25 50 5 Pipeta graduada Balo volumtrico 10 25 0,050 0,100 0,010 0,020 0,014 0,019 0,031 0,037 0,015 0,025 0,050

CAP. (mL)

abs (mL)

50 100 250 500 1000

0,075 0,120 0,180 0,350 0,500

2. OPERAES COM NMEROS EXPERIMENTAIS 2.1. Generalidades Como visto no captulo anterior, a preciso de uma medio depende do instrumento empregado. Para que um resultado no seja expresso com um nmero que sugira uma preciso maior que a preciso real, alguns conhecimentos bsicos devem ser considerados. 2.2. Regras de arredondamento Quando preciso fazer arredondamento em um resultado numrico (ver seo seguinte), procede-se como a seguir: I. II. Se o ltimo algarismo for menor que 5, mantm-se o penltimo algarismo; Se o ltimo algarismo for maior que 5, acrescenta-se uma unidade ao penltimo algarismo; III. Se o ltimo algarismo for igual a 5: a) mantm-se o penltimo se este for par, ou b) acrescenta-se uma unidade se este for mpar.

OBS: Se o 5 a ser arredondado proveniente de arredondamentos sucessivos, o procedimento da regra III.a s vlido se os algarismos seguintes ao 5 eram zeros. Se, entretanto, o algarismo 5 precedia algarismos diferentes de zero, deve ser obedecida a regra III.b.

Exemplos:
2,324 2,32 2,478 2,48 3,725 3,72 3,715 3,72

2.3. Algarismos significativos Quando um nmero representa um resultado experimental, fala-se em algarismos significativos. Algarismo significativo todo e qualquer algarismo de um nmero, exceto os zeros anteriores ao primeiro algarismo natural (diferente de zero), os quais so usados apenas para indicar a posio da vrgula. Exemplos:
Algarismos significativos todos 1e3 todos No de algarismos significativos 3 2 5

Nmero 2,14 0,013 20,710

Para se operar com nmeros experimentais, preciso ter em

mente que: a) O ltimo algarismo duvidoso; b) Aps o ltimo algarismo no se pem zeros; c) O nmero que possui o menor nmero de algarismos significativos o menos preciso. 2.4. Operaes com nmeros experimentais Soma ou subtrao:
arredondar eliminar

2,719
14,32 17,04

2,324
1,13 3,45

Observao: Os valores mais precisos devem ser arredondados at se igualarem ao de menor preciso. Multiplicao ou diviso: 3,137 X 7,2 = 3,14 X 7,2 = 22,608 23 15, 3 7 8 2,4 = 15,4 2,4 = 6,417 6,4 Obs.: Arredondam-se todos os nmeros para ficarem com um algarismo significativo a mais que o de menor preciso. Ao final, arredonda-se o resultado para o mesmo nmero de algarismos significativos que o nmero de menor preciso. O exemplo a seguir ilustra o que foi discutido: Para determinar o fator de uma soluo de HCl 0,1M foi realizada uma titulao com 2,500 g (balana com sensibilidade de 0,001 g) de carbonato de sdio, empregando-se uma bureta de 50 mL (consultar a Tabela 1.1; pgina 7). Foram gastos 48,2 mL da soluo. Existe mais de um modo de clculo, mas todos resultam na seguinte diviso: f = 48,2/47,171 = 1,0218 1,02 Esse exemplo mostra que o costume de representar f com quatro dgitos aps a vrgula totalmente errneo. Caso a bureta empregada tivesse dois algarismos aps a vrgula, seria ento possvel escrever um fator com quatro algarismos significativos, mas no necessariamente quatro algarismos significativos aps a vrgula. 3. FUNDAMENTOS DA ESTATSTICA 3.1. Probabilidade Entende-se por probabilidade, no conceito clssico, a relao P = x/n, onde x um nmero conhecido, igual ou inferior a n, que finito, sendo x o nmero de eventos favorveis, dentre n eventos quaisquer.
1

O nmero 47,12 obtido a partir da estequiometria da reao.

Os eventos podem ser classificados em vrios tipos: a) Eventos equiprovveis so aqueles que possuem igual probabilidade de ocorrerem.
Exemplo 1: Ao ser lanada para o alto, uma moeda tem 50% de chance de cair com a cara para cima e 50% de chance de cair com a coroa para cima. Exemplo 2: Ao se lanar um dado para o alto, cada face tem a mesma chance de cair virada para cima (1/6 16,7%). Exemplo 3: Ao se retirar uma carta de um baralho, a probabilidade de ser um s 4/52 = 7,7%.

b) Eventos com probabilidade condicional so aqueles em que a chance do segundo evento ocorrer depende da ocorrncia do segundo evento. Considere-se P+ a probabilidade de um evento positivo (cara, no exemplo anterior). fcil observar que medida que n cresce, P+ decresce.
Exemplo 4: No Exemplo 1 foi observado que ao se lanar uma moeda para o alto, h 50% de probabilidade de dar. Se, por hiptese, na primeira tentativa der cara, a probabilidade de dar de novo cara na segunda tentativa menor, na terceira tentativa menor ainda, etc. Matematicamente expressamos como: P = 1/2 X 1/2 = 1/4 = 0,25 = 25% Em outras palavras: +Se n = 2, fica: P+ = -+ 1 2 1 Exemplo 5: A probabilidade de ser retirado um s numa primeira tentativa 4/52 (nmero de ases dividido pelo nmero total de cartas de um baralho) e a probabilidade de outro s ser retirado na segunda tentativa 4/52 x 3/51 = 0,45%. Neste caso, os ases so retirados sem reposio. Exemplo 6: Se o primeiro s voltasse para o baralho (experimento com reposio), o segundo evento seria do tipo independente e a probabilidade de ocorrer seria 4/52 x 4/52 = 0,59%.

ou 25% :

++

--

c) Eventos independentes so aqueles que ocorrem de um modo totalmente independente.

Exemplo 7: No lanamento de dois dados, a probabilidade de se obter o 1 em um dado e o 5 no outro dado o produto das duas probabilidades: 1/6 X 1/6 = 1/36 = 2,8%.

d) Eventos mutuamente exclusivos so assim denominados quando a realizao de um exclui a realizao do outro.
Exemplo 8: No lanamento de uma moeda, a probabilidade de se obter cara 1/2 = 50% (ver Exemplo 1). Exemplo 9: Em um lote de 100 peas existem 5 defeituosas. Ao se retirar uma pea, a probabilidade de se obter uma pea defeituosa P1 = 5/100 = 5%. Logo, a probabilidade de se obter uma pea sem defeito P2 = 95/100 = 95%. Observese que P1 + P2 = 100%.

3.2. Distribuio de Probabilidade Examinando a produo de um dia numa fbrica de veculos, os inspetores de qualidade encontraram os seguintes resultados:
No de defeitos por veculo (d) 1 No de veculos (v) 42

2 3 4 5 15

9 5 3 1 60

O ttulo da segunda coluna do quadro pode ser substitudo pela expresso freqncia, com o significado atribudo na Seo 1.2 (pgina 2). Na ltima linha esto os totais. A partir desses dados pode ser construda a tabela de distribuio de probabilidades (os valores na segunda coluna correspondem probabilidade de ocorrncia de veculos com determinado nmero de defeitos; P = v/v):
No de defeitos por veculo (d) 1 2 3 4 5 15 Probabilidade (P) 0,70 0,15 0,08 0,05 0,02 1,00

A construo dessa tabela implica em uma relao matemtica entre o nmero de defeitos (valores da varivel experimental) e os valores da outra varivel (probabilidade). Essa relao pode ser traduzida atravs de uma funo onde os valores di formam o domnio da funo e os valores Pi o seu conjunto imagem. Quando a grandeza medida uma varivel contnua (ex.: uma massa ou a pureza de um produto), os valores do domnio da funo apresentam uma distribuio contnua de probabilidade. Por outro lado, quando a grandeza pode assumir apenas alguns valores (como no exemplo acima: nmero de defeitos), diz-se que se trata de uma varivel discreta. Nesse caso, os valores do domnio da funo apresentam uma distribuio discreta de probabilidade. Tais distribuies discretas podem ser representadas por modelos matemticos, do quais, como teis para o Controle Estatstico, destacam-se a distribuio binomial, a distribuio de Poisson e a distribuio hipergeomtrica. 3.3. Distribuio Binomial A distribuio binomial descreve um fenmeno do tipo eventos mutuamente exclusivos (Seo 3.1.d; pgina 12). Nesse caso, as restries so: a) O resultado do teste dicotmico (sim ou no, cara ou coroa, sucesso ou insucesso, etc.); b) Os testes repetidos so independentes (um resultado no afeta os demais); c) A probabilidade de sucesso (P) e a de insucesso (Q) so constantes. A equao que descreve a distribuio binomial :

n!

Px = x!(n x)! P Qnx

(eq. 3.1)

onde: x = nmero de eventos favorveis n = nmero total de eventos. n! = 1 x 2 x 3 x ... x (n-1) x n P = probabilidade de algo ocorrer Q = probabilidade de algo no ocorrer = 1 P
Exemplo 10: Recalcular o exemplo 4 (probabilidade de dar cara 2 vezes em 2 lanamentos de uma moeda) utilizando a equao 3.1. Resposta: Nesse caso, x = 2, n = 2, P = 0,5 (pois P = Q e P + Q = 1). Resolvendo, fica:
2 22

Px =

2!

= 0,25 = 25% 2

Exemplo 11: Calcular a probabilidade de dar cara 5 vezes em 12 lanamentos de uma moeda. Resposta: Nesse caso, x = 5, n = 12, P = 0,5. Resolvendo, fica:
5 125

Px =

12!

1 1

= 0,18% 2

Exemplo 12: Recalcular o Exemplo 3 com auxlio da equao 3.1. A probabilidade de ser selecionado um s (x = 1) numa nica tentativa (n = 1) :
1 11

Px =

1!

4 48

= 0,077 = 7,7%

Exemplo 13: Calcular a probabilidade de ser selecionado, numa nica tentativa (n = 1), o s de espada (x = 1) ser:
1 11

Px = 1! 1!(11)! 52

1 51 52

= 0,019=1,9%

Exemplo 14: Calcular se algum desejar selecionar dois ases quaisquer (x = 2) em duas tentativas consecutivas (n = 2), a probabilidade de isso ocorrer ser: a) Primeira tentativa:
1 11

Px = 1!(11)! 52
b) Segunda tentativa:

1!

4 48 52

= 0,077 = 7,7%

11

Px =

1!

3 48

= 0,059 = 5,9%

!(11)! 52

52

1!(11)! 51
Resultado: P = 0,077 X 0,059 = 0,0045 = 0,45%

51

Como pode ser facilmente observado com base neste ltimo exemplo, nos casos em que vrios itens so retirados de um conjunto com n itens, sem reposio, a probabilidade de sucesso (o que quer que isso signifique) na retirada do n-simo item dada por um somatrio:

Px =x=n

n!

Px Qn x

(eq. 3.2) x=0 x!(n x)!

Futuramente (Captulo 6) ser discutida uma importante aplicao da distribuio binomial em Controle de Qualidade. 3.4. Distribuio de Poisson No lugar da distribuio binomial pode ser empregada a distribuio de Poisson, cuja expresso matemtica mostrada na equao 3.3. De fato, a distribuio de Poisson aplicvel a eventos raros, ou seja, necessrio um n muito grande para que se possa observar um sucesso. Portanto, a rigor, a distribuio de Poisson uma aproximao da distribuio binomial (que por sua vez pode ser considerada uma aproximao da distribuio normal ou gaussiana; Seo 3.8). x=a md

Px =d= 0 e.
A constante e da equao 3.3 vale 2,718. 3.5. Distribuio Hipergeomtrica A distribuio hipergeomtrica aplicada quando n/N > 0,1. Nesse caso, emprega-se a equao 3.4:

d!)

(eq. 3.3)

(eq. 3.4) onde:

(eq. 3.5) 3.6. Probabilidade Estatstica O conceito de probabilidade estatstica diferente do conceito clssico de probabilidade, o qual sugere, por exemplo, que em cada conjunto de treze tentativas de se selecionar um s, uma (e somente uma) ser favorvel, com certeza. Entretanto, na primeira srie de tentativas, podero ser selecionados dois

ases; na segunda, talvez nenhum; etc. O valor mdio, X, que o nmero total de eventos favorveis (obteno de um s), x, dividido pela quantidade de sries de treze tentativas, n, no necessariamente igual a 1/13; mas, no limite (n

), X igual a 1/13, ou seja:

3.7. Erros Estatsticos Os erros estatsticos (ou indeterminados), j definidos na seo 1.4.1, so medidos como desvios do valor verdadeiro (): di = xi (eq. 3.6) onde xi representa genericamente os diversos valores individuais obtidos na medio de , os quais, na ausncia de erros determinados (ver seo 1.4.1), distribuem-se simetricamente em torno de . No considerando a magnitude do desvio, observam-se alguns elementos do conjunto xi aos quais esto associados desvios positivos (di > 0), enquanto outros apresentam desvio negativo (di < 0). 3.8. Distribuio Gaussiana Os modelos de distribuio vistos acima, so uma aproximao para a distribuio Gaussiana dos erros estatsticos3. A distribuio Gaussiana , portanto, o caso limite, quando n . A Fig. 3.1 mostra a curva que representa a distribuio Gaussiana dos erros estatsticos. Sempre admitindo a inexistncia de erros determinados, o valor de xi que tem maior freqncia (maior probabilidade de ocorrncia) igual a (valor verdadeiro) e os diversos valores de xi so distribudos simetricamente em torno de . A distncia do ponto de inflexo (a) ao mximo da curva, expressa em unidades de x, o desvio padro (), que usado como medida da disperso de xi e, portanto, da preciso. A eq. 3.7 a expresso analtica da curva de distribuio, onde F(x) a funo de distribuio normal.
xo (x)2 ( x xo )

( xo )

P F e 22 dx 2 (eq. 3.7) A funo de probabilidades dessa curva (mede a freqncia os valores da ordenada) : f (x) = 1 e 2 Fazendo
( x ) 2 2
2

(eq. 3.8)

x z = ( ) , que corresponde a uma simples mudana de escala, tem-se a distribuio normal reduzida (eq. 3.8a):
Figura 3.1 Curva de distribuio Gaussiana.

f (z) = 1 e z 2 (eq. 3.8a) 2

2

Na realidade, a distribuio normal aplicvel a variveis contnuas, enquanto que as demais so aplicveis a variveis discretas.

A curva da Fig. 3.1 tem as seguintes propriedades: o valor de xi de maior freqncia e portanto: x i lim n n Quanto maior for o desvio di , menor ser a freqncia de xi ; simtrica, isto : a) O total de desvios positivos igual ao total dos desvios negativos; b) O total de desvios positivos de uma determinada magnitude igual ao total de desvios negativos de mesma magnitude. A curva = (eq. 3.9)

Figura 3.2a Diferentes exatides

Figura 3.2b Diferentes precises

As Fig. 3.2.a e 3.2.b ilustram as duas principais aplicaes da distribuio Gaussiana. Na Fig. 3.2.a, sendo 1 2, conclui-se que as duas curvas referem-se a diferentes populaes. Em termos prticos: a) se so dois mtodos diferentes aplicados a uma mesma amostra, um dos mtodos est dotado de erro sistemtico, ou, mais genericamente, ambos esto dotados de erros sistemticos de diferentes magnitudes; portanto, a exatido de um estatisticamente diferente da exatido do outro; b) se o mesmo mtodo, aplicado a amostras diferentes, estas diferem em teor. Na Fig. 3.2.b, chega-se concluso inversa da anterior, em relao exatido. Por outro lado, os valores de sendo diferentes, a preciso no a mesma, em cada caso, ou seja: um conjunto de valores ( maior) menos preciso que o outro. 3.9. Estimativa do Valor Mdio Foi dito anteriormente que o valor mdio igual a quando n tende para infinito (eq. 3.9), na ausncia de erros sistemticos. Entretanto, na prtica, n muito pequeno: normalmente efetuam-se duas a trs medies em paralelo. Nessas condies, nem ao menos possvel traar a curva, quanto mais aceitar que o valor mdio seja igual a . Neste texto o valor mdio ser representado por X. Assim:

onde X a mdia aritmtica dos n valores de xi. Entretanto, X pode ser considerado uma estimativa de . Quando n realmente muito pequeno, em vez de X empregada a mediana, M. que no clculo da mdia, todos os valores de xi so utilizados e nos casos onde n muito pequeno, a influncia dos valores extremos x1 e xn, que podero estar dotados de erros muito grandes, grande o bastante para tornar X muito diferente de . Por outro lado, a mediana no sofre influncia desses erros, posto que: a) Se n mpar, M o valor central; b) Quando n par, M a mdia aritmtica dos dois valores centrais. Uma diferena muito grande entre X e M indica a existncia de erros grosseiros. Entretanto, usando a mediana, algumas informaes a respeito do fenmeno so perdidas. por isso que, na medida em que n cresce, a eficincia de M em relao a X decresce: N 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Eficincia de M 1,00 0,74 0,84 0,70 0,78 0,68 0,74 0,67 0,72 0,64 O exemplo analisado a seguir mostra a importncia da mediana. Uma soluo padro contendo 10,025% de zinco foi analisada por um mtodo titulomtrico. Foram realizadas quatro medies, obtendo-se os resultados a seguir, esquerda. Foram calculadas a mdia (X), a mediana (M) e a amplitude (R), que a diferena xn-x1. Xi 10,018 10,025 10,030 10,460 10,133 X= X=
M = 10,028 R = 0,442 M= 10,028 R= 0,027

Xi 10,018 10,025 10,030

A diferena grande observada entre M e X pode ser atribuda a um erro grosseiro (consumo da soluo titulante aps a viragem; valor realado em amarelo). Foi realizada uma nova leitura, encontrando-se 10,045. Este valor entrou em substituio ao dado suspeito (10,460). Novos valores foram

calculados para X, M e R (dados da direita). Desta vez, a diferena entre X e M foi bem menor (o R tambm diminuiu bastante). 4. CONTROLE DE QUALIDADE ANALTICA

4.1. Introduo A confiabilidade de uma anlise algo de extrema importncia, independente de seu objetivo. No caso particular de seu uso como ferramenta (fonte de informao) para o Controle de um Processo Industrial, uma falha analtica pode levar deciso de interferir no processo desnecessariamente, acarretando problemas de grandes propores (grande prejuzo financeiro). Essa tomada de deciso (interferir no processo) precisa de informaes bastante confiveis. Procedimentos de laboratrio confiveis so o resultado de um trabalho que se costuma denominar de Controle de Qualidade Analtica. 4.2. Parmetros e Testes Estatsticos Para se realizar uma avaliao estatstica de certo nmero de dados experimentais, tornase necessrio, preliminarmente realizar duas operaes (na ordem indicada): 1o) Colocar os dados em ordem crescente numrica; 2o) Verificar se algum dos dados dotado de erro grosseiro. 4.2.1. Eliminao de Erros Grosseiros. O Teste Q. Na Seo 3.9 foi observado que uma diferena entre a mdia e a mediana pode indicar a existncia de um erro grosseiro. Aplicao do teste Q para aqueles dados resultaria em rejeio do valor 10,460. O emprego do teste Q realizado do seguinte modo: o valor de Q calculado comparado com o tabelado, para um dado nmero de medies (n). Logicamente, os valores suspeitos so x1 e xn. Assim, calculam-se Q1 e Qn: (eq. 4.1.a)

(eq. 4.1.b) Nas equaes acima, R a amplitude. Se Q1 ou Qn for maior que o valor tabelado (Tab. 4.1), o dado correspondente (x1 ou xn) deve ser excludo. No exemplo em discusso, o valor de Qcalc = Qn = 0,973 e o Qtab (para n = 4) vale 0,941 (para P = 95%; ver obs. 3b na pgina 26). Nesta seo ser abordado o emprego dos parmetros estatsticos na avaliao de dados experimentais. O parmetro mais conhecido o desvio padro (), que calculado a partir da equao 4.2:
2 di n =

(eq. 4.2)

onde di = |xi - | e n o nmero de determinaes paralelas. Como normalmente desconhecido, o desvio padro substitudo por sua estimativa, s: (eq. 4.3)

Portanto, a estimativa do desvio padro calculada a partir da estimativa do valor verdadeiro. O desvio padro (ou a sua estimativa), empregado para avaliar preciso, utilizado atravs do teste F (Seo 4.2.4). Tab. 4.1 - Valores mximos de Q, para uso da eq. 4.1. P(%) 90 95 3 0,886 0,941 4 0,679 0,765 5 0,557 0,642 6 0,482 0,560 7 0,434 0,507 8 0,330 0,390 9 0,275 0,320 10 0,230 0,270 4.2.2. Intervalo de Confiana n-1

99 0,988 0,889 0,760 0,698 0,637 0,550 0,490 0,435

Denomina-se intervalo de confiana a faixa compreendida entre + z e - z, estes denominados limites de confiana. Por exemplo, para z = 3, 99,73% dos valores de x esto no intervalo + 3 (vide Tabela 4.2). Quando se utiliza s em vez de e X em vez de , o coeficiente z substitudo por t. Para t = 3 (vide Tabela 4.3), exprimindo de outra forma o mesmo que foi dito para z, h aproximadamente 99% de probabilidade de estar na faixa X + 3s, se foram realizadas 14 determinaes. Se o nmero de determinaes for reduzido para 4, a probabilidade cai para 95% e se n for igual a 3, P = 90 %, aproximadamente. Tabela 4.2 - Valores da integral f (xi) = P (probabilidade de freqncia), para alguns valores de z, onde: xi z= Z 0 1 2 3 .0 0,0000 0,6827 0,9545 0,9973 .2 0,1585 0,7699 0,9722 .4 0,3108 0,8385 0,9836 .6 0,4515 0,8904 0,9907 .8 0,5763 0,9281 0,9959 -

OBS: Os algarismos das colunas correspondem ao segundo algarismo significativo de z. Exemplo: P = 0,9836 corresponde a z = 2,4. O Anexo 5 apresenta uma ampliao desta tabela.

4.2.3. Teste t A principal e mais direta aplicao da distribuio Gaussiana foi desenvolvida em 1908, pelo qumico ingls William Sealey Gosset (1876-1937), sob o pseudnimo de Student (estudante em ingls). O teste t empregado para avaliao da exatido de um procedimento analtico. O coeficiente t, definido na seo anterior, pode ser calculado, a partir dos dados experimentais, com auxlio das equaes 4.4 ou 4.5. Como pode ser notado, a eq. 4.4 permite avaliar a

exatido com que X estima o valor de , posto que, com auxlio da Tabela 4.3, pode ser verificado se a diferena X - (ou no) maior que a permitida, para um dado valor de n. Em outras palavras, se t calculado (tcalc) maior que t tabelado (ttab), deve-se concluir que houve um desvio maior que o estatisticamente permitido. O valor de t tabelado procurado na Tab. 4.3 para (n - 1). sugerido ao leitor comparar esse tipo de interpretao com aquele empregado para o teste Q.

X n (eq. 4.3) t = s A eq. 4.5, por outro lado, permite avaliar duas mdias. Utilizando a Tab. 4.3 do mesmo modo que no caso anterior, possvel decidir se: a) trata-se de amostras diferentes (em teor), ou no, quando o mesmo mtodo aplicado a duas amostras. b) trata-se de mtodos de diferente exatido (ou no), quando so dois mtodos aplicados mesma amostra.
t= x1 x 2 1 1 (n1 -1) s1 + (n2 -1) s 2 + n1 n2 n1 + n2 -2 x1 x 2 s1 + s 2 n -1
2 2 2 2

(eq. 4.5a)

t=

(eq. 4.5b)

Obs. 1 - Quando utilizada a eq. 4.5a, procura-se na Tabela 4.3 o valor correspondente a 2n-2, onde n o nmero de medies em paralelo realizadas com cada mtodo. Obs. 2 - Quando n o mesmo, utiliza-se a eq. 4.5b; quando n diferente, utiliza-se a eq. 4.5a. Obs. 3 - Nos dois casos (eq 4.4 e eq. 4.5), a interpretao feita do seguinte modo:

a) b) -

localiza-se t calculado na Tab. 4.3. observa-se4 que: se P 99% a diferena altamente significativa. se 95%

P < 99% a diferena significativa (ainda).

4 Na prtica costume considerar apenas a coluna central (P = 95%). Neste caso, se tcalc > ttab, conclui-se que a diferena significativa. Caso contrrio (tcalc ttab), a diferena no significativa.

se P < 95% a diferena estatisticamente insignificante. William Sealey Gosset

William Sealey Gosset nasceu no dia 13 de junho de 1876 in Canterbury (Inglaterra) e foi educado em Winchester. Estudou Qumica e Matemtica e foi como qumico que obteve um emprego em 1899 na Cervejaria Guinness em Dublin (Esccia). Como parte de seu trabalho, ele tinha que resolver problemas de custo de fabricao e para tal, aproveitando seus conhecimentos de matemtica, inventou o teste t para amostras pequenas. Este e outros trabalhos estatsticos foram publicados com o pseudnimo de Student, da algumas pessoas referirem-se ao "teste do estudante". Um detalhe interessante: um acidente de trnsito (ele bateu com o carro num poste) levou-o a um repouso forado que durou trs meses, o que permitiu o desenvolvimento de seu trabalho sobre o teste t. Em 1935 Gosset foi transferido para uma recm construda destilaria Guinness em Londres. Student morreu em 16 de outubro de 1937, em Beaconsfield (Inglaterra).

4.2.4. Teste F O teste F, em contraposio ao teste t, empregado para avaliao da preciso relativa de dois mtodos analticos. O parmetro s uma medida da preciso. Entretanto, o simples conhecimento do valor numrico de s de pouco auxlio para o analista, enquanto que o clculo de F, a partir da equao: s2 A F = 2 sB onde sA > sB, permite avaliar a preciso relativa de A e B. O raciocnio semelhante ao aplicado no teste t. Se o valor de F calculado for maior que o de F tabelado, (Tab. 4.4), para um dado nmero de determinaes, possvel afirmar com 95% de segurana que o mtodo A (maior valor de s) menos preciso que B. Tabela 4.3 - Valores mximos de t para vrios nveis de significncia
P(%) n-1 90 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 25 30 95 99 63,657 9,925 5,841 4,608 4,032 3,707 3,499 3,355 3,250 3,169 3,106 3,055 3,012 2,977 2,947 2,921 2,891 2,878 2,861 2,845 2,787 2,750 2,576 6,314 12,706 2,920 4,303 2,353 3,182 2,132 2,776 2,015 2,571 1,943 2,447 1,895 2,365 1,860 2,306 1,833 2,262 1,812 2,228 1,796 2,201 1,782 2,179 1,771 2,160 1,761 2,145 1,753 2,131 1,746 2,120 1,740 2,110 1,734 2,101 1,729 2,093 1,725 2,086 1,708 2,060 1,697 2,042 1,645 1,960

(eq. 4.6)

Tabela 4.4 - Valores mximos de F, com 95 % de Probabilidade.

(n - 1) PARA O MTODO A (numerador) 1 161 18,5 2 3 200 216 19 4 225 5 230 6 234 7 237 8 239 9 241 10 242

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

19,2 19,2 19,3 19,3 19,4 19,4 19,4 19 , 4 9,9 6,6 5,4 4,8 4,4 4,1 3,9 3,7 9,1 6,4 5,2 4,5 4,1 3,8 3,6 3,5 9,0 6,3 5,1 4,4 4,0 3,7 3,5 3,3 8,9 6,2 5,0 4,3 3,9 3,6 3,4 3,2 8,8 6,1 4,9 4,2 3,6 3,5 3,3 3,1 8,8 6,1 4,8 4,2 3,7 3,4 3,2 3,1 8,8 6,0 4,8 4,1 3,6 3,3 3,1 3,0 8,8 6,0 4,8 4,1 3,6 3,3 3,1 3,0

10,1 8,6 7,7 6,6 6,0 5,6 5,3 5,1 5,0 6,9 5,8 5,1 4,7 4,5 4,3 4,1

4.3. Estatstica Simplificada Foi visto anteriormente (Seo 3.9, p. 19) que quando n muito pequeno utiliza-se a mediana (M), em lugar da mdia, X, para se estimar o valor verdadeiro, . Nesses casos, til empregar-se a amplitude (R = xn-x1) para avaliao da preciso, em lugar do desvio padro. Mais exatamente, a preciso avaliada atravs da equao 4.7: sR = Kn.R (eq. 4.7) onde sR uma segunda estimativa do desvio padro, Kn uma constante que varia com n (ver Tab. 4.5) e R a amplitude (do ingls Range). A ltima coluna da Tabela 4.5 mostra a eficincia de sR na estimativa de . Na prtica, a estatstica simplificada aplicada quando n 10. Tabela 4.5 - Valores de Kn para uso da eq. 4.7. n 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Kn 0,8862 0,5908 0,4857 0,4299 0,3946 0,3698 0,3512 0,3367 0,3249 eficincia* 1,00 0,99 0,98 0,96 0,93 0,91 0,89 0,87 0,85

(*) eficincia de sR na estimativa de . 4.4. Mtodos Grficos e Numricos 4.4.1. Grficos de Calibrao Na Qumica Analtica, muitas vezes determinada a concentrao de um material em funo de uma grandeza fsica ou fsicoqumica, como pH, absorvncia, condutividade eltrica ou trmica, etc. Nesses casos, emprega-se a relao C = f(x), onde C a

concentrao e x a grandeza medida. Na maioria das vezes, essa relao pode ser representada graficamente. Se a relao no linear, prefervel retificar a curva experimental. Tais grficos so denominados Curvas de Calibrao. Talvez o exemplo mais comum em laboratrio seja a curva de calibrao do termmetro de um aparelho para determinao do ponto de fuso (Figura 4.1). Este grfico construdo registrando-se na abcissa o valor experimental, obtido com aquele termmetro, para o ponto de fuso de uma srie de padres (substncias puras e que apresentam um ponto de fuso bem definido). Na ordenada registrado o ponto de fuso real, obtido da literatura (de um Handbook, por exemplo). O ponto de fuso de um desconhecido ento corrigido, procurando-se na ordenada o valor correspondente quele encontrado experimentalmente e selecionado na abcissa. Na construo de um grfico, deve-se ter em conta que: a) O nmero de pontos no deve ser muito pequeno, principalmente se no se tem certeza a respeito da linearidade da correlao dos pontos, especialmente nas proximidades de um mximo (ou mnimo) ou de um ponto de inflexo (Seo 4.3.3). No caso de uma reta, sero suficientes 5 a 6 pontos. b) Alm do erro da leitura de x no instrumento, existem os erros na preparao dos padres (ver Sees 5.3 e 5.5). c) O grfico mais legvel aquele cuja reta forma um ngulo de 45o com os eixos. Esse ngulo pode ser conseguido com uma adequada seleo das escalas. d) A preciso na leitura do grfico limitada pelo papel: com um papel milimetrado, o erro absoluto de 0,25 mm. preciso, portanto, selecionar uma escala cuja preciso, em unidades de y (e de C), no seja maior (nem menor) que a real.

Figura 4.1 Grfico de calibrao.

4.4.2. Interpolao e Extrapolao Grficas e Numricas Num grfico C = f (x), denomina-se interpolao a determinao de um valor dentro do intervalo conhecido (C1 < Cx < Cn), mas diferente de qualquer um dos valores de Ci utilizados na construo do grfico. Nos casos onde a relao linear, o erro na interpolao mnimo, sendo funo apenas dos erros citados na seo anterior. O leitor observa na Figura 4.1 como se realiza a interpolao grfica.

Figura 4.2 Comportamento da lei de Beer.

Ao contrrio da interpolao, a extrapolao a determinao de um valor de Ci maior que Cn ou menor que C1. A extrapolao deve ser feita com maior precauo, posto que a suposta linearidade

pode estar sendo obedecida apenas no trecho C1 - Cn. Um exemplo disso a curva de absoro colorimtrica com solues concentradas (Fig. 4.2). Observa-se que acima de uma determinada concentrao, a lei de Beer no obedecida. Na interpolao (ou extrapolao) numrica, faz-se uso de uma tbua de logaritmos, ou mais simplesmente, da eq. 4.8 (ver Figura 4.3). A interpolao numrica , evidentemente, mais precisa que a interpolao grfica.

Figura 4.3 Interpolao grfica.

y = (y2 y1)(x x1)/(x2 x1) + y1 4.4.3. Determinao do Ponto de Inflexo

(eq. 4.8)

Curvas com ponto de inflexo (Fig. 4.4) so comuns a vrios fenmenos fsicos e fsicoqumicos. A determinao do ponto de inflexo importante em muitos casos, como na titulao potenciomtrica. Numericamente, o ponto de inflexo encontrado determinando-se a derivada segunda da equao correspondente e igualando-a a zero.

Figura 4.4 Curva com ponto de inflexo.

Graficamente, o ponto de inflexo determinado traando-se uma tangente curva ou, mais simplesmente, uma reta como se v na Fig. 4.4, onde as reas A e A so iguais. Alguns instrumentos, como o espectrmetro de ressonncia magntica nuclear, fazem essa operao automaticamente. Com esses instrumentos, numa primeira corrida traada a curva a (Fig. 4.5), sendo a curva b traada numa segunda corrida. Como a curva b a integral de a, a altura do patamar (h) uma medida da rea relativa do pico (curva a). Uma perpendicular passando pelo mximo da curva a corta a curva b pelo seu ponto de inflexo.

Figura 4.5 Ponto de inflexo.

4.5. Regresso Linear Como foi visto, o emprego de grficos muitas vezes bastante til. Tambm foi visto que cinco pontos so suficientes para se construir uma reta. Entretanto, devido aos erros estatsticos, dificilmente os cinco pontos estaro, todos, exatamente sobre esta reta. necessrio, portanto, procurar a

melhor reta, que a reta que, simultaneamente, corresponde a um desvio mnimo de cada ponto. Mais exatamente, o trabalho consiste em procurar uma reta que corresponda a um valor mnimo para a soma dos quadrados dos desvios. o mtodo dos mnimos quadrados. Quando no exigida uma alta preciso, esta tarefa pode ser realizada graficamente, como mostra a Figura 4.6. Procura-se a metade da distncia entre o ponto 1 e o ponto 2 (marca-se a); procura-se a metade da distncia entre a e o ponto 3 (marca-se b); etc. A ltima marca representada por um X e um dos pontos da reta. Repete-se a operao no sentido contrrio, at o outro ponto X. A melhor reta passa por esses dois pontos X.

Figura 4.6 Mtodo grfico dos mnimos quadrados.

O mtodo numrico mais preciso e consiste em resolver um sistema de equaes, onde a e b so coeficientes da equao de regresso (a melhor reta chama-se reta de regresso e este procedimento denominado Regresso Linear). A equao da reta : y = a +b.x onde: b = (x y - nx.y)/[(x)2 - nx2] (eq. 4.9a) a = ( y - bx) / n (eq. 4.9b) Para facilitar os clculos, construdo o Quadro 4.1. Quadro 4.1 - Ordenao dos dados para aplicao do mtodo dos mnimos quadrados. Ponto no 1 2 N Totais x x1 x2 xn xi y y1 y2 yn yi x* y x1.y1 x2.y2 xn.yn (xi.yi) x2 x1 2 x2 2 xn 2 xi2

Se a equao y = a + bx representa a relao entre um resultado experimental (x) e o valor verdadeiro (y), a regresso linear permite verificar a existncia de erros sistemticos, identificando-os e quantificando-os. Em concluso, a regresso linear elimina automaticamente os erros estatsticos (atravs do mtodo dos mnimos quadrados) e mede os erros sistemticos aditivos (coeficiente linear, a) e os erros proporcionais (coeficiente angular, b). Para fins prticos, usual estabelecer que:

a) se a < 0 + 0,04 no existe erro aditivo e b) se b < 1 + 0,04 no existe erro proporcional. Coeficiente de regresso A correlao entre dois grupos de dados pode ser direta (quando ambos crescem numa proporo direta), ou inversa, quando, aumentando um deles, ocorre diminuio do outro (so inversamente proporcionais). possvel tambm avaliar quantitativamente o grau (ou intensidade) da correlao. Para tanto, calcula-se o coeficiente de regresso (tambm conhecido como ndice de correlao ou coeficiente de correlao). O coeficiente de regresso (r) calculado com auxlio da equao (4.10): nx.y - i {[
i

xiyi
2

r= nx -(x) ][nyi - (

(eq. 4.10)

y) ]}

Evidentemente, possvel aproveitar o quadro proposto para o clculo dos coeficientes da reta de regresso, bastando acrescentar uma coluna contendo os valores de yi2. Se o valor de r for negativo, tem-se uma correlao inversa e se r for positivo, tem-se uma correlao direta. Entende-se por uma boa correlao aquela cujo valor de r se aproxima da unidade (+1 ou 1). A intensidade de uma correlao pode ser avaliada pelo valor absoluto de r, conforme mostrado no Quadro 4.2. Quadro 4.2 Comparao entre r e grau de correlao.
Valor de r Interpretao

at 0,19 0,20 a 0,39 0,40 a 0,69 0,70 a 0,89 0,90 a 1,00

insignificante fraca moderada forte muito forte

Esses valores so bastante arbitrrios, servindo apenas como uma orientao inicial. De fato, o valor de r tambm depende de n. O quadro 4.3 apresenta valores crticos para r. Dentro desse critrio, se encontrado, por exemplo, r = 0,60 para um experimento realizado de modo a construir uma reta com dez pontos, isso deve ser interpretado como correspondendo a uma correlao fraca. Mas na realidade tudo vai depender do fenmeno em estudo e do objetivo do estudo. Por exemplo, em cromatografia muito comum um coeficiente de regresso superior a 0,99. Assim, um resultado inferior (por exemplo, r = 0,97), certamente indicar algum problema no instrumento ou talvez algum erro na preparao das amostras ou ainda que no se esteja operando na faixa linear do equipamento (ver Figura 4.2, na pgina 29 e o prximo pargrafo). O coeficiente de regresso somente deve ser considerado quando se tratar, de fato, de um comportamento linear. Mais ainda: alguns fenmenos somente apresentam um comportamento linear em uma faixa finita de valores. Em espectrofotometria e em cromatografia, por exemplo, acima de uma determinada concentrao, a relao desta com a leitura do instrumento foge da linearidade. Nesse caso, til o clculo do coeficiente de regresso para verificar quando termina a linearidade. Caso contrrio, amostras com concentraes mais altas seriam quantificadas erroneamente (seria encontrada uma concentrao menor que a real), resultando em um erro grosseiro.

Quadro 4.3 Valores Crticos do Coeficiente de Correlao r Nmero de pares de dados (x,y) 5 6 7 8 9 10 11 12 Valor Crtico de r 0,88 0,82 0,76 0,71 0,67 0,64 0,61 0,58

O Anexo 7 discute alguns softwares que podem desenhar esses e outros tipos de grficos, os quais calculam automaticamente os coeficientes da equao e o coeficiente de correlao. 4.5. Nmero Ideal de Medies Um nmero muito pequeno de medies pode conduzir a erros excessivamente grandes. Por outro lado, um nmero muito grande de medies exigir um tempo de anlise maior que o necessrio, sem, contudo, trazer vantagens concretas em termos de exatido e/ou preciso. A cada mtodo analtico corresponde um nmero ideal de medies em paralelo. Quando um mtodo novo vai ser empregado, o analista deve inicialmente verificar qual esse nmero, o que pode ser feito com auxlio das equaes 4.11a e 4.11b. t.sR = n 100 (eq. 4.11a) e L= O exemplo mostrado a seguir ilustra o raciocnio a ser empregado. Duas amostras foram analisadas com 8 repeties, calculando-se5 a segunda estimativa do desvio padro (sR; eq. 4.7). Os dados so organizados no Quadro 4.2, para facilitar a interpretao. Na ltima coluna indicada a diferena entre o valor de L atual e o da linha anterior. No momento em que a diferena (vale dizer, a diminuio na disperso dos valores, ou ainda o aumento na preciso) fica (a critrio do analista) desprezvel, este adota o nmero anterior como sendo o nmero ideal de medies. No caso da amostra A, este nmero 3, enquanto que no caso B vale 2; conclui-se da que o nmero ideal de medies depende, dentre vrios fatores, da concentrao da amostra.
AMOSTRA A AMOSTRA B 1,04 15,10 1,03 14,90 0,98 14,95 1,02 15,05 0,96 14,94 1,02 15,02 1,03 14,97 1,05 14,99

(eq. 4.11b)

s AR = 0,029

s BR = 0,065

O valor de t obtido da Tabela 4.3, para cada valor de n.

Quadro 4.2 - Determinao do nmero ideal de medies.

amostra A: = 1% L Diferena 0,260 26,0 0,072 7,2 18,8 0,046 4,6 2,6 0,036 3,6 1,0 0,030 3,0 0,6 amostra B: = 15% L Diferena 0,584 0,161 0,103 0,081 0,068 3,9 1,1 0,7 0,5 0,4 2,8 0,4 0,2 0,1

n 2 3 4 5 6

1,414 12,706 1,732 4,303 2,000 3,182 2,236 2,776 2,449 2,571

A Figura 4.7 mostra a diminuio do erro com o nmero de repeties.

Nmero ideal de repeties
0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 2 4 6 8 nmero de repeties conc 1% conc 15%

Figura 4.7 Variao do erro em funo do nmero de repeties.

4.6. Diferena Mxima Permitida entre duas Medies A diferena mxima permitida entre duas medies em paralelo, para um dado mtodo, determinada realizando-se um nmero m de grupos de medies. Os grupos podem ser de dois (pares), trs ou mais. A partir da amplitude das medies de cada grupo, Ri, calculada a amplitude mdia, R, pela equao 4.12. 1 R = Ri (eq. 4.12) m A diferena entre duas medies pode ser aceitvel, ou no, a depender do desvio padro previamente avaliado a partir de um grande nmero de medies realizadas com uma soluo padro. A relao Rmx = a. (eq. 4.13.a)

onde a encontrado na Tabela 4.6, na prtica no utilizada porque no se conhece o valor de . Entretanto, pode ser estimado a partir de sua segunda estimativa (sR; eq. 4.7). Fazendo b = a.Kn , fica: Rmx = b.R (eq. 4.13.b)

Para a determinao de Rmx, o analista tem que utilizar uma soluo padro (ou mesmo uma amostra), tomando muitas alquotas, agrup-las e analisar cada grupo. De posse dos dados, s

calcular a amplitude em cada grupo, Ri e em seguida, a partir da equao 4.12, calcular a mdia das amplitudes. Depois, basta aplicar a eq. 4.13.b. Ao analisar uma amostra qualquer, no ser necessrio realizar uma terceira medio, caso a diferena entre as duas primeiras seja igual ou menor que Rmx.
Tabela 4.6 - Valores de a e de b para vrios valores de n, com P = 95%.

n 2 3 4 5

a 2,77 3,31 3,63 3,86

b 2,46 1,96 1,76 1,66

4.7. Avaliao Estatstica de um Mtodo Analtico Inicialmente torna-se necessrio definir o que se entende por Mtodo Analtico: um conjunto de operaes efetuadas com o objetivo de determinar uma caracterstica (normalmente fsica ou qumica) de um dado material. Por essa definio, o erro global do mtodo, que o somatrio dos erros de todas as operaes, pode variar grandemente, de um laboratrio para outro, ao contrrio do que se costuma apregoar. O exemplo mostrado a seguir, no pretendendo (nem conseguiria!) mostrar todos os fatores que contribuem para o erro global, visa, mais exatamente, discutir a forma de abordar a questo. A determinao do teor de lcool etlico produzido na fermentao alcolica importante, numa destilaria de lcool, pois permite quantificar o rendimento e a eficincia do processo fermentativo. A prtica usual a seguinte: a) SOLUO PADRO: 0,5 % (v/v) de lcool etlico em gua destilada (essa concentrao foi escolhida considerando que o teor, em geral, varia entre 4 % e 7 % e por permitir o uso de pipeta volumtrica, mais precisa que graduada; ver seo 2.1). A concentrao 0,5% em vez de 5 % porque a amostra vai ser diluda na proporo de 1:10, pelas razes expostas a seguir; b) AMOSTRA: diluem-se em gua (em balo de 100 mL) 10 mL do vinho (mosto fermentado), previamente centrifugado e filtrado (ou ento destilado). Essa diluio necessria pelas seguintes razes: 1) o erro na medio do volume de uma soluo mais concentrada proporcionalmente maior; 2) o gs carbnico dissolvido no vinho forma bolhas que provocam erro na medio do volume; c) ANLISE CROMATOGRFICA: a soluo padro e a amostra so injetadas em um cromatgrafo a gs, dotado de um detector de ionizao de chama. DISCUSSO: Observa-se que aparentemente existem 4 operaes: preparao da soluo padro, preparao da amostra e anlise de cada uma das solues. Na realidade se tm aqui quatro etapas. Analisando detalhadamente cada etapa, possvel reconhecer que cada uma envolve mais de uma operao.

A etapa intitulada preparao da soluo padro exige a medio de um volume (5 mL) de lcool etlico em uma pipeta volumtrica. Aqui surgem dois erros: e1 = erro de medio do volume na pipeta (5 mL)6; e2 = erro na medio prvia da pureza do lcool etlico. Observe-se ainda que essa medio feita com auxlio de um densmetro (e3) e de um termmetro (e4), num determinado laboratrio, enquanto que outro utiliza lcool etlico anidro (e ignora o erro e5 devido ao fato de um lcool anidro ainda conter 0,1 - 0,2 % de gua) e um terceiro laboratrio, por exemplo, poderia medir a pureza com auxlio de um cromatgrafo ou um densmetro digital (e6 ou e6). Assim, e2 = e3 + e4 ou e2 = e5 ou e2 = e6 ou ainda e2 = e6, lembrando que e6 pode (deve) ser um somatrio to grande quanto o do caso em discusso. Ainda nessa primeira etapa ocorrem mais trs erros: e7 = aferio do balo de 100 mL. Alis, mesmo num nico laboratrio, a capacidade de um balo pode no ser exatamente igual de um outro, aparentemente idntico. Acrescente-se aqui o erro de aferio da pipeta. e8 = medio de uma alquota de 10 mL (alm da aferio da pipeta). e9 = diluio da primeira soluo, em outro balo de 100 mL, para se chegar concentrao desejada (0,5 %). Observe que e9 = e7. PRIMEIRA PERGUNTA: Que aconteceria se fosse medido um volume de 0,5 mL, de modo a diminuir o nmero de operaes? Na segunda etapa tm-se 4 operaes: 1a) Centrifugao, onde pode haver alguma perda de lcool por evaporao. Como avaliar esse erro (e10) ? 2a) Filtrao, onde tambm pode haver evaporao (e11). 3a) Medio de uma alquota de 10 mL, quando o operador comete um erro igual a e8. 4a) Diluio da amostra (1:10): nessa operao, o analista comete um erro igual a e9. A terceira etapa (injeo da soluo padro), alm de envolver mais de uma operao, onde mais facilmente o resultado pode diferir entre dois laboratrios:

Com auxlio de uma microseringa, o analista mede 5 microlitros, injetando-os no cromatgrafo (e12). A temperatura de anlise, as vazes dos trs gases utilizados no equipamento e o estado de uso do detector so apenas alguns dos fatores que influem no resultado (e13). O sinal gerado no detector registrado, sob a forma de um pico (fig. 4.5, p. 30).

O erro absoluto de instrumentos de medio podem ser encontrados na Tabela 1.1 ou deduzidos do prprio texto (Captulo 1)

Existem vrias tcnicas para a medio da rea desse pico, a qual conduz ao resultado final. Evidentemente, cada tcnica conduz tambm a um erro (e14), de tamanho diferente em cada caso. Na quarta e ltima etapa (injeo da amostra), equivalente terceira, surgem os erros e15 = e12, e16 = e13 e e17 = e14. Examinando mais atentamente, possvel encontrar-se outras fontes de erro. possvel tambm quantificar a todos e, somando-os, encontrar o erro global. O leitor convidado a quantificar o maior nmero desses erros, bem como a responder . . . SEGUNDA PERGUNTA: Como minimizar o erro analtico ? Para responder completamente, bem como no omitir nenhuma fonte de erro, ao relacionlas durante a avaliao de uma metodologia analtica, evidentemente necessrio ( primordial!) conhecer profundamente toda a fundamentao terica (alm de todos os detalhes experimentais) do mtodo em estudo. Uma vez relacionadas todas as fontes de erro, o passo seguinte realizar um determinado nmero de experimentos (ver Sees 5.1 e 5.2), em um dado conjunto de condies, para depois alterar uma varivel de cada vez, repetindo aps cada alterao, o mesmo nmero de medies. EXEMPLO: Os conjuntos de dados A e B apresentados abaixo se referem a duas situaes diferentes: em A, o volume injetado (ver erro e12 da terceira etapa do exemplo anterior) foi de 5 L e em B, foi de 3 L. O valor de F calculado a partir da eq. 4.6.
A 17,3 17,4 17,4 17,5 17,4 R = 0,2 sR = 0,097 F(s) = 19,85 F(sR) = 16,06 Ftab = 9,9
X=

B 17,0 17,2 17,6 17,8 17,4 0,8 0,389

Como n muito pequeno (4), pode-se pensar em utilizar sR no lugar de s. Os valores de F, em qualquer caso, so maiores que o valor tabelado (Tab. 4.4). Assim, qualquer que seja o critrio a empregar, pode ser afirmado, com bastante segurana, que a injeo de 3 L provoca um erro que , estatisticamente, maior que no outro caso (injeo de 5 L). Agindo assim em relao a todas as demais variveis do procedimento analtico, possvel quantificar o erro associado e ao mesmo tempo estabelecer a norma que permitir a minimizao do erro global.

4.8. Avaliao Estatstica de uma Amostra Objetivos: Definio da tcnica de amostragem; Definio do tamanho da amostra; Definio dos procedimentos para um eventual tratamento da amostra.

Ao tomar vrias amostras de um dado lote, procede-se anlise das mesmas, com o nmero de repeties previamente definido (Seo 4.5). Aplicao do teste t confirmar imediatamente se as amostras so todas elas estatisticamente iguais ou no. Em caso afirmativo, concluir-se- que sua homogeneidade simplifica a tarefa de amostragem. Em caso contrrio, a amostra ser objeto de avaliao quanto melhor maneira de garantir a sua homogeneizao. A Associao Brasileira de Normas Tcnicas (ABNT) tem normas em relao ao assunto. A avaliao da eficincia da tcnica de homogeneizao feita exatamente como a verificao da homogeneidade natural da amostra. O tamanho da amostra (n) bastante varivel, em funo de (ATENO! TAMANHO DIFERENTE DE QUANTIDADE): - grau de homogeneidade da amostra; - tipo de amostra (pea, lquido, etc); - rigor exigido na avaliao. Existem vrios critrios para definio do tamanho da amostra, os quais sero estudados com mais detalhes em captulos subseqentes. Idealmente, a amostra no sofre tratamento, pois qualquer que seja este tratamento, sempre haver probabilidade de ser alterada alguma caracterstica (conferir o exemplo da seo anterior). Alm disso, ao se diluir (ou concentrar) uma amostra, acrescenta-se uma operao e conseqentemente um erro. EXEMPLO: Seja a amostra uma soluo contendo 10 % do material em anlise. Foram tomadas 5 alquotas de 10 mL e diludas em balo de 100 mL. Cada soluo resultante foi analisada com 5 repeties. Os resultados, apresentados no quadro abaixo, mostram que ao erro de medio (e1 = 0,2 %) foi incorporado o erro de diluio7 (e2 = 0,3 %):

O erro mdio das medies 0,2 %. As mdias das alquotas so 10,00; 10,10; 9,87; 10,32 e 9,75. Sua mdia geral 10,01. O erro mdio global, portanto, de 0,5 %. .5. Avaliao Estatstica na Preparao de Solues Essa avaliao ser ilustrada com a preparao de uma soluo contendo 1 g/L, dispondose de uma balana analtica (s = 0,0001g). Evidentemente, existem inmeras maneiras de se preparar essa soluo. Sero aqui consideradas apenas trs delas: a) Pesagem de 1 mg (e1) seguida de uma diluio em 100 mL (e2), tomada de uma alquota de 1 mL (e3) e outra diluio em 100 mL (e4 = e2); b) Pesagem de 1 g (e1), seguida de uma diluio em 1000 mL (e2) e dois pares de tomadas de alquotas de 1 mL (e3 e e5)/diluio em 1000 mL (e4 e e6); c) Pesagem de 100 mg (e1), diluio em 1000 mL (e2), tomada de alquota de 1 mL (e3), diluio em 1000 mL (e4), tomada de alquota de 10 mL (e5) e diluio em 1000 mL (e6). Os erros mximos permitidos esto tabelados:

Soma do erro de pipetagem com o erro do balo volumtrico (ver Tabela 1.1, pgina 7).

tcnica a b c

e1 20 0,02 0,2

e2 0,12 0,05 0,05

e3 1 1 1

e4 0,12 0,05 0,05

e5 1 0,19

e6 0,05 0,05

etotal 21,24 2,17 1,54

Observe-se que no caso (a) o erro de pesagem predomina (94,16% do erro total), ao contrrio do caso (b), onde predomina o erro de diluio (99,08% do total). No caso (c) h uma minimizao de ambos, conseguindo-se com isso, um erro total mais baixo. Se o analista preparasse trs solues por meio de cada tcnica e procedesse a sua anlise em duplicata, encontraria, por exemplo, os resultados abaixo, que confirmariam a afirmao acima.
Tcnica

soluo 1

soluo 2 X

soluo 3 X

X1
a b c

X2

X1

X2

X1

X2

0,809 0,811 0,810 0,968 0,970 0,969 1,161 1,161 1,162 1,023 1,021 1,022 1,005 1,007 1,006 0,971 0,969 0,970 1,012 1,009 1,010 0,986 0,983 0,984 0,988 0,991 0,990 Xa = 0,980; Xb = 0,999; Xc = 0,995;
Rc = 0,026; 0,0136; Ra = 0,352; Rb = 0,052; sa = 0,1763; sb = 0,0266; c sc =

saR = 0,208 sbR = 0,031

s
R

= 0,015

Aplicando o teste F, fica: com s:

a F1 = 43,76
a F1 = 45 , 06 b b

com sR:

a b

F2 = 163,53 F3 = 3,74

a b

F2 =192,27 c F3 = 4 , 27 c

c c

Ftab = 19 Os clculos mostram que apenas entre (b) e (c) existe uma boa concordncia, em termos de preciso (exatamente as tcnicas de melhor preciso). Aplicao do teste t (usando s ou sR e eq. 4.5b), leva concluso que as trs tcnicas so exatas (ttab = 4,3): ta = 0,20; tb = 0,06; tc = 0,64 4.10. Confiabilidade Analtica O conceito de limite de confiana (p. 23) implica na aceitao de uma ocorrncia inevitvel dos erros estatsticos. Todo o trabalho do analista consiste em utilizar uma metodologia que minimize esse erro. A confiabilidade da anlise demonstrada atravs da forma com que representado o resultado. Para segurana do laboratrio, aconselhvel a auto-avaliao permanente do trabalho na sua rotina (Controle

de Qualidade Analtica). Essa avaliao normalmente efetuada com auxlio de uma ferramenta simples, mas poderosa e eficiente: o grfico de controle (Captulo 5). 4.11. A Expresso do Resultado Analtico Para explicitar o grau de confiabilidade em uma anlise, necessrio indicar os limites de confiana. Na prtica, no lugar da expresso X + 3, comum definir os limites a partir da amplitude. Assim, um resultado Re representado como: Re = X R/2 De acordo com esse procedimento, o conjunto de dados A do exemplo apresentado na pgina 40 deve ser expresso como 17,4 + 0,1. Do mesmo modo, o conjunto de dados B deve ser expresso como 17,4 + 0,4. Entretanto, caso o mtodo tenha sido submetido a uma avaliao estatstica completa, recomenda-se o uso da expresso geral (t.Kn.R / n em vez de R).

Re = X t. K n .

ou

Re =M t . K n .

4.12. Laboratrios de Referncia Grandes empresas, proprietrias de inmeros laboratrios, como a Petrobrs, e consrcios de empresas, como as do Sistema Eletrobrs, costumam avaliar as diversas unidades de controle a partir de um Laboratrio Central (CENPES, no caso da Petrobrs), denominado Laboratrio de Referncia, ou atravs de uma Comisso Tcnica (como no caso do Sistema Eletrobrs). O rgo avaliador distribui periodicamente amostras padronizadas, que so analisadas pelas unidades sob controle. Atravs de uma avaliao estatstica, as unidades recebem pontuao quanto ao seu desempenho: exatido, preciso, capacidade (ver Seo 5.6), etc.

Resoluo - RDC n 210, de 04 de agosto de 2003

A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que o. lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da Anvisa, aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alnea b, 1 do Regimento Interno aprovado pela o. Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada em 30 de julho de 2003,

considerando a Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976; considerando o Decreto n 79.094, de 5 de janeiro de 1977; considerando a Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999;

considerando a necessidade de atualizar as Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos, com o objetivo de acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias, nos ltimos anos, e a relevncia de documentos nacionais e internacionais a respeito do tema;

considerando as recomendaes da Organizao Mundial da Sade (OMS), sobre Certificao de Qualidade de Produtos Farmacuticos, objeto do comrcio internacional;

considerando a necessidade de padronizar as aes de Vigilncia Sanitria; adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: Art. 1 Determinar a todos os estabelecimentos fabricantes de medicamentos, o cumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento Tcnico das Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos, conforme ao Anexo I da presente Resoluo . Art. 2 Instituir e aprovar a Classificao e Critrios de Avaliao dos itens constantes do Roteiro de Inspeo para Empresas Fabricantes de Medicamentos, com base no risco potencial de qualidade e segurana, inerentes aos processos produtivos de medicamentos, conforme Anexo II desta Resoluo. Art. 3 Instituir como norma de inspeo para fins da verificao do cumprimento das Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos, para os rgos de vigilncia sanitria do Sistema nico de Sade, o Roteiro de Inspeo para Empresas Fabricantes de Medicamentos, conforme Anexo III desta Resoluo. Art. 4 As empresas fabricantes de medicamentos devem proceder auto-inspees, conforme o Regulamento Tcnico das Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos e o Roteiro de Inspeo em Indstria Farmacutica, previstos nesta Resoluo, como parte das medidas necessrias implementao das mesmas.

Pargrafo nico. Os relatrios de auto-inspees, de que trata este artigo, devem estar disponveis, para serem entregues e/ou enviados imediatamente aos rgos de fiscalizao, sempre que solicitados por estes, formalmente. Art. 5 Fica revogada a Resoluo - RDC n 134, de 13 de julho de 2001. Art. 6 Fica revogada os Anexos A, B, I e L da Portaria - n 500, de 9 de outubro de 1997. Art. 7 As atualizaes desta Resoluo, com vistas ao acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias, no setor farmacutico, devem ser aprovadas pela Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, e publicadas em Dirio Oficial da Unio. Art. 8 A inobservncia ou desobedincia ao disposto na presente Resoluo configura infrao de natureza sanitria, na forma da Lei n 6437, de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator s penalidades previstas nesse diploma legal. Art. 9 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. CLUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES ANEXO I REGULAMENTO TCNICO DAS BOAS PRTICAS PARA A FABRICAO DE MEDICAMENTOS ndice A. CONSIDERAES GERAIS 1. Glossrio B. PRIMEIRA PARTE: Gerenciamento da Qualidade na Fabricao de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais. 1. Garantia da Qualidade 2. Boas Prticas de Fabricao para Medicamentos (BPF) 3. Controle de Qualidade 4. Sanitizao e Higiene 5. Validao 6. Reclamaes 7. Recolhimento de Produtos 8. Contrato de Fabricao e/ou de Anlise 9. Auto-Inspeo e Auditoria da Qualidade 9.1 Equipe de auto-inspeo 9.2 Freqncia de auto-inspeo

9.3 Relatrio de auto-inspeo 9.4 Aes de acompanhamento 9.5 Auditoria da qualidade 9.6 Auditoria de fornecedores 10. Pessoal 10.1 Generalidades 10.2 Pessoal Principal 10.3 Treinamento 10.4 Sade, Higiene, Vesturio e Conduta 11. Instalaes 11.1 Generalidades 11.2 reas auxiliares 11.3 reas de armazenamento 11.4 rea de pesagem 11.5 rea de produo 11.6 rea de controle de qualidade 12. Equipamentos 13. Materiais 13.1 Generalidades 13.2 Matrias-primas 13.3 Materiais de embalagem 13.4 Produtos intermedirios e produtos a granel 13.5 Produtos terminados 13.6 Materiais e produtos reprovados e devolvidos 13.7 Produtos recolhidos 13.8 Produtos devolvidos 13.9 Reagentes e meios de cultura

13.10 Padres de referncia 13.11 Materiais residuais 13.12 Materiais diversos 14. Documentao 14.1 Aspectos gerais 14.2 Rtulos 14.3 Especificaes e procedimentos de ensaio de controle de qualidade 14.4 Especificaes para matrias-primas e materiais de embalagem 14.5 Especificaes para produtos intermedirios e produtos a granel 14.6 Especificaes para produtos terminados 14.7 Frmula mestra / Frmula padro 14.8 Instrues de embalagem 14.9 Registros dos lotes de produo 14.10 Registros de embalagem dos lotes 14.11 Procedimentos Operacionais Padro POPs e seus registros B. SEGUNDA PARTE: Boas Prticas na Produo e Controle de Qualidade 15. Boas prticas de produo 15.1 Aspectos Gerais 15.2 Preveno de contaminao cruzada e de contaminao bacteriana na produo. 15.3 Operaes de produo: produtos intermedirios e a granel 15.4 Operaes de embalagem 16. Boas prticas de controle de qualidade 16.1 Controle de matrias-primas, de produtos intermedirios, a granel e terminados 16.2 Ensaios necessrios 16.3 Controle em processo 16.4 Produtos terminados

16.5 Reviso dos registros de produo 16.6 Estudo de estabilidade C. TERCEIRA PARTE: Diretrizes Suplementares 17. Produtos estreis 17.1 Aspectos gerais 17.2 Produo de produtos estreis 17.3 Produtos com esterilizao final 17.4 Produtos esterilizados por filtrao 17.5 Produtos estreis preparados a partir de matrias-primas estreis, em condies asspticas 17.6 Pessoal 17.7 Instalaes 17.8 Equipamentos 17.9 Sanitizao 17.10 Produo 17.11 Esterilizao 17.12 Esterilizao por calor 17.13 Esterilizao por calor mido 17.14 Esterilizao por calor seco 17.15 Esterilizao por radiao 17.16 Esterilizao por xido de etileno 17.17 Filtrao de medicamentos que no podem ser esterilizados em seus recipientes finais 17.18 Finalizao das etapas de fabricao 17.19 Controle de qualidade 18. Produtos biolgicos 18.1 Alcance 18.2 Glossrio 18.3 Consideraes gerais

18.4 Pessoal 18.5 Instalaes e Equipamentos 18.6 Produo 18.7 Rotulagem 18.8 Registros de lote 18.9 Garantia da Qualidade 18.10 Controle de Qualidade 18.11 Instalaes para os animais 19. Validao dos processos de fabricao 19.1 Alcance 19.2 Glossrio 19.3 Consideraes gerais 19.4 Tipos de validao de processo 19.5 Pr-requisitos para a validao de um processo produtivo 19.6 Abordagens 19.7 Organizao 19.8 Escopo de um programa de validao de processo 19.9 Plano Mestre de Validao

A. CONSIDERAES GERAIS Os medicamentos registrados somente devem ser produzidos por fabricantes licenciados, detentores de Autorizao para Fabricao, que tenham suas atividades regularmente inspecionadas pelas Autoridades Sanitrias Nacionais competentes. Este Regulamento de Boas Prticas de Fabricao (BPF), deve ser tomado como referncia na inspeo de instalaes da fbrica, dos processos de produo e controle de qualidade e como material de treinamento dos inspetores na rea de medicamentos, assim como, no treinamento de profissionais responsveis pelo processo de produo e de Controle de qualidade nas indstrias. As BPF so aplicveis a todas as operaes envolvidas na fabricao de medicamentos, incluindo aqueles medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clnicos. As Boas Prticas de Fabricao (BPF) descritas neste documento so passveis de atualizao contnua, de forma a acompanhar a evoluo de novas tecnologias. Podem ser adaptadas aes alternativas de forma a atender necessidades especficas de determinado produto, desde que essas sejam validadas para garantir a qualidade do produto. As BPF no abrangem aspectos ligados segurana do pessoal envolvido no processo de fabricao; tais aspectos so regulamentados por legislao especifica. Entretanto, o fabricante deve garantir a segurana de seus trabalhadores. Este documento est dividido em trs partes:

B. Primeira Parte: "Gerenciamento da Qualidade na Fabricao de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais" sintetiza os conceitos gerais de Garantia da Qualidade, bem como os principais componentes e subsistemas das BPF, determina as responsabilidades da administrao superior, do gerenciamento de produo e do Controle de qualidade, dentre os quais incluem-se higiene, validao, auto-inspeo, pessoal, instalaes, equipamentos, materiais e documentao. C. Segunda Parte: "Boas Prticas na Produo e no Controle de qualidade", que serve como guia das aes a serem tomadas separadamente pelas pessoas responsveis pela produo e pelo Controle de qualidade na implementao dos princpios gerais de Garantia da Qualidade. D. Terceira Parte: Contm as diretrizes suplementares para a fabricao de medicamentos estreis, produtos biolgicos e validao, porm, no uma seo concluda, porque prev a incluso de outros temas, como por exemplo, os referentes a fitoterpicos e ingredientes ativos farmacuticos (APIs). 1. Glossrio As definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos utilizados neste Regulamento. Elas podem ter significados diferentes em outros contextos. Ajuste Operao destinada a fazer com que um instrumento de medio tenha desempenho compatvel com o seu uso. rea Espao fsico delimitado, onde so realizadas operaes sobre condies ambientais especficas. rea limpa rea com controle ambiental definido em termos de contaminao por partculas viveis e no viveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior. Antecmara Espao fechado com duas ou mais portas, interposto entre duas ou mais reas de classes de limpeza distintas, com o objetivo de controlar o fluxo de ar entre ambas, quando precisarem ser adentradas. A antecmara projetada de forma a ser utilizada por pessoas ou materiais. Amostra de referncia Amostra de matrias-primas e de produtos terminados conservados pelo fabricante, d evidamente identificada, por um perodo definido aps a data de vencimento do produto terminado. A quantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro das unidades requeridas para efetuar todas as anlises previstas em compndios oficiais. Amostra representativa Quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado, tomada para fins de anlise para liberao do lote. Certificao Verificao, mediante inspeo sanitria, do cumprimento integral das Boas Prticas de Fabricao em determinada linha de produo em funcionamento, por forma farmacutica. Calibrao Conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, a relao entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medio ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referncia, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidas por padres. Certificado de registro do produto Documento legal emitido pela Autoridade Sanitria competente, no qual consta a formulao qualitativa e quantitativa do produto incluindo detalhes sobre embalagem, rotulagem e prazo de validade. Certificado de Boas Prticas de Fabricao Documento legal emitido pela Autoridade Sanitria competente, atestando que determinada linha de produo da empresa cumpre com os requisitos de Boas Praticas de Fabricao. Concentrao Quantidade de substncia(s) ativa(s) ou inativa(s) em determinada unidade de massa ou volume do produto. Contaminao-cruzada

Contaminao de determinada matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou produto terminado com outra matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou produto terminado, durante o processo de produo. Controle em processo Verificaes realizadas durante a produo, a fim de monitorar e, se necessrio, ajustar o processo de forma a assegurar que o produto esteja em conformidade com as suas especificaes. O controle do ambiente ou dos equipamentos pode tambm ser considerado parte integrante do controle em processo. Componente Qualquer substncia ou material a ser utilizado na fabricao de um produto farmacutico. Desvio de qualidade Afastamento dos parmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo. Edificao Conjunto de instalaes arquiteturais que contm as reas, instalaes e recursos auxiliares. Embalagem Todas as operaes, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a granel deve passar a fim de tornar-se produto terminado. Normalmente, o envase estril no considerado parte do processo de embalagem, embora o produto a granel esteja contido no envase primrio. Especificao Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricao. As especificaes servem como base da avaliao da qualidade. Fabricao Todas as operaes que incluem a aquisio de materiais, produo, controle de qualidade, liberao, estocagem, expedio de produtos terminados e os controles relacionados. Fabricante Detentor da Autorizao de Funcionamento para fabricao de medicamentos, expedida pelo rgo competente do Ministrio da Sade, conforme previsto na legislao sanitria vigente. Frmula-mestra/Frmula-padro Documento ou grupo de documentos que especificam as matrias-primas e os materiais de embalagem com as suas quantidades, juntamente com a descrio dos procedimentos e precaues necessrias para a produo de determinada quantidade de produto terminado. Alm disso, fornece instrues sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo. Instalao Espao fsico delimitado acrescido das mquinas, aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para executar os processos. Lote Quantidade definida de matria-prima, material de embalagem ou produto terminado fabricado em um nico processo ou srie de processos, cuja caracterstica essencial a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. Na fabricao contnua, o lote corresponde a uma frao definida da produo. Algumas vezes necessrio dividir o lote em sub-lotes que posteriormente sero misturados para formar um lote homogneo final. Matria-prima Qualquer substncia ativa ou inativa, com especificao definida, utilizada na produo de medicamentos. Material de embalagem Qualquer material, empregado no processo de embalagem de determinado produto farmacutico. Medicamento Produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico. Nmero do lote Combinao definida de nmeros e/ou letras que identificam um determinado lote. Ordem de produo Documento de referncia para a produo de um lote de medicamento, que contemple as informaes da frmula mestre/frmula padro. Pessoa Autorizada

Profissional habilitado na rea de medicamentos, designado pela empresa, responsvel pela liberao dos lotes de produtos terminados para sua distribuio e venda. Potncia Atividade teraputica do produto farmacutico conforme indicado por ensaios de laboratrio, ou por dados clnicos desenvolvidos e controlado adequadamente. Prazo de Validade Data limite para a utilizao de um produto farmacutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condies de armazenamento e transporte estabelecidas pelo mesmo. Procedimento Operacional Padro (POP) Procedimentos escritos e autorizados que do instrues detalhadas para a realizao de operaes especficas na produo de produto farmacutico e outras atividades de natureza geral. Processo Conjunto de procedimentos para realizao de determinada operao, obedecendo a tcnicas, normas e especificaes. Produo Todas as operaes envolvidas no preparo de determinado produto farmacutico, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, at a obteno do produto terminado. Produto a granel Qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produo, sem incluir o processo de embalagem. Os injetveis na sua embalagem primria so considerados produto a granel. Produto devolvido Produto terminado, comercializado e expedido, devolvido ao fabricante. Produto intermedirio Produto parcialmente processado, que deve sofrer subseqentes etapas de produo. Produto terminado Produto que tenha passado por todas as etapas de produo, incluindo rotulagem e embalagem final. Programa de Controle Mdico de Sade Ocupacional: Objetivo de promoo e preservao da sade do conjunto dos trabalhadores. a parte integrante do conjunto mais amplo de iniciativas da empresa no campo da sade dos trabalhadores. Dever considerar as questes incidentes sobre o indivduo e a coletividade de trabalhadores, privilegiando o instrumental clnico-epidemiolgico na abordagem da relao entre sua sade e o trabalho. Dever ter carter de preveno, rastreamento e diagnstico precoce dos agravos sade relacionados ao trabalho, inclusive de natureza subclnica, alm da constatao da existncia de casos de doenas profissionais ou danos irreversveis sade dos trabalhadores. Qualificao Operaes documentadas de acordo com um plano de testes pr-determinados e critrios de aceitao definidos, garantindo que componentes, equipamentos e instalaes estejam adequados ao uso pretendido. Quarentena Reteno temporria de matria-prima, material de embalagem, produtos intermedirios, a granel ou terminados, enquanto aguardam deciso de liberao, rejeio ou reprocessamento. Reanlise Anlise realizada em matria-prima, previamente analisada e aprovada, para confirmar a manuteno das especificaes estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de validade. Reconciliao Procedimento que tem como objetivo fazer uma comparao nas diferentes etapas de produo de um lote de produto, entre a quantidade real de produo e a quantidade terica estabelecida. Recuperao Incorporao total ou parcial de lotes anteriores, de qualidade comprovada, a outro lote, em uma etapa definida da produo. Registro de lote

Conjunto de documentos relacionados fabricao de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produo e registram todas as operaes relacionadas qualidade do lote. Reprocessamento Retrabalho de todo ou de parte de um lote de produto fora de um ou mais parmetros de qualidade estabelecidos, a partir de uma etapa definida de produo, de forma que sua qualidade possa tornar-se aceitvel atravs de uma ou mais operaes adicionais. O reprocessamento deve ser previamente autorizado e realizado de acordo com procedimentos aprovados. Sistema Padro regulado de atividades e tcnicas interativas reunidas para formar um todo organizado. Solues Parenterais de Grande Volume (SPGV) Solues em base aquosa, estreis, apirognicas, acondicionadas em recipiente nico de 100 ml ou mais, com esterilizao final. Inclui-se nesta definio as solues para administrao endovenosa, solues para irrigao e solues para dilise peritoneal. Substncia ativa Qualquer substncia que apresente atividade farmacolgica ou outro efeito direto no diagnstico, cura, alivio, tratamento ou preveno de doenas, ou afete qualquer funo do organismo humano. Validao Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao ou sistema realmente conduza aos resultados esperados. B. PRIMEIRA PARTE: Gerenciamento da Qualidade na Fabricao de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais. O gerenciamento da qualidade o aspecto da funo de gerenciamento que determina e implementa a "Poltica da Qualidade, ou seja, as intenes e direes globais relativas qualidade, formalmente expressa e autorizada pela administrao superior da empresa. Os elementos bsicos do gerenciamento da qualidade so: - uma infra-estrutura apropriada ou "sistema de qualidade", englobando a estrutura organizacional, os procedimentos, os processos e os recursos; - aes sistemticas e precisas para assegurar que determinado produto (ou servio) satisfaa as exigncias quanto sua qualidade. A totalidade dessas aes chamada "Garantia da Qualidade". Dentro de uma organizao, a Garantia da Qualidade serve como ferramenta de gerenciamento. Em situaes contratuais, a Garantia da Qualidade serve tambm para gerar confiana no fornecedor. Na fabricao e no fornecimento de medicamentos, o termo "Garantia da Qualidade" engloba elementos tais como a estrutura organizacional, os processos e os procedimentos. Os conceitos de Garantia da Qualidade, de BPF e de Controle de Qualidade so aspectos interrelacionados do gerenciamento da qualidade. Esto descritos neste Regulamento de forma que sejam enfatizadas as suas relaes e a fundamental importncia para a fabricao de medicamentos. 1. Garantia da Qualidade 1.1 "Garantia da Qualidade" a totalidade das providncias tomadas com o objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padres de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados para os fins propostos. Portanto, a Garantia da Qualidade incorpora as BPF e outros fatores, incluindo o projeto e o desenvolvimento de um produto, que no esto contemplados na finalidade deste Regulamento. 1.2 Um sistema apropriado da Garantia da Qualidade, aplicado fabricao de medicamentos, deve assegurar que: (a) os medicamentos sejam projetados e desenvolvidos considerando a necessidade do cumprimento das BPF e outros requisitos como Boas Prticas de Laboratrio (BPL) e Boas Prticas Clnicas (BPC); (b) as operaes de produo e controle estejam claramente especificadas por escrito e as exigncias de BPF cumpridas; (c) as responsabilidades gerenciais estejam claramente especificadas na descrio de cargos e funes;

(d) sejam tomadas providncias quanto fabricao, suprimento e utilizao correta das matriasprimas e materiais de embalagem; (e) sejam realizados todos os controles nas matrias-primas, produtos intermedirios, produtos a granel, bem como outros controles em processo, calibraes e validaes; (f) o produto terminado seja corretamente processado e conferido, segundo procedimentos definidos; (g) os medicamentos no sejam expedidos antes que as pessoas autorizadas tenham certificado que cada lote de produo foi produzido e controlado de acordo com os requisitos do registro e outros regulamentos relevantes produo, controle e liberao de produtos farmacuticos; (h) sejam fornecidas instrues e tomadas as providncias necessrias para garantir que os medicamentos sejam armazenados pelo fabricante, distribudos e subseqentemente manuseados, de forma que a qualidade dos mesmos seja mantida por todo o prazo de validade; (i) haja procedimento de auto-inspeo e/ou auditoria interna de qualidade que avalie regularmente a efetividade e a aplicao do sistema de Garantia da Qualidade. 1.3 O fabricante responsvel pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que estes so adequados aos fins aos quais se destinam, cumprem com os requisitos estabelecidos em seu registro e no colocam os pacientes em risco por apresentar segurana, qualidade ou eficcia inadequadas. O cumprimento deste objetivo responsabilidade da administrao superior da empresa e exige a participao e o compromisso dos funcionrios nos diversos departamentos e em todos os nveis da organizao, das empresas fornecedoras e dos distribuidores. Para que o objetivo de qualidade seja atingido de forma confivel, deve haver um sistema da Garantia da Qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, que incorpore as BPF. Esse sistema deve estar totalmente documentado e ter sua efetividade monitorada. Todas as partes do sistema de Garantia da Qualidade devem estar constitudas por pessoal competente e habilitado, alm de possuir espao, equipamentos e instalaes suficientes e adequadas. 2. Boas Prticas de Fabricao para Medicamentos (BPF) 2.1 Boas Prticas de Fabricao a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos so consistentemente produzidos e controlados, com padres de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das BPF est dirigido primeiramente diminuio dos riscos inerentes a qualquer produo farmacutica, os quais no podem ser detectados atravs da realizao de ensaios nos produtos terminados. Os riscos so constitudos essencialmente por: contaminao-cruzada, contaminao por partculas e troca ou mistura de produto. 2.2. As BPF determinam que: (a) todos os processos de fabricao devem ser claramente definidos e sistematicamente revisados em funo da experincia adquirida. Alm disso, devem mostrar ser capazes de fabricar medicamentos, dentro dos padres de qualidade exigidos, atendendo s respectivas especificaes; (b) as etapas crticas dos processos de fabricao e quaisquer modificaes significativas devem ser sistematicamente validadas; (c) as reas de produo devem ser providas de toda a infra-estrutura necessria, o que inclui: pessoal qualificado e devidamente treinado; espao e instalaes adequadas; equipamentos e servios adequados; materiais, recipientes e rtulos corretos; procedimentos e instrues aprovadas; armazenamento e transporte adequados; instalaes, equipamentos e pessoal qualificado, para controle em processo; (d) as instrues e os procedimentos devem ser escritos em linguagem clara, inequvoca e serem aplicveis de forma especfica s instalaes utilizadas; (e) os operadores devem ser treinados para desempenharem corretamente os procedimentos; (f) devem ser feitos registros (manualmente e/ou atravs de instrumentos de registro) durante a produo para demonstrar que todas as etapas constantes nos procedimentos e instrues foram seguidas e que a quantidade e a qualidade do produto obtido esto em conformidade com o esperado. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e investigados;

(g) os registros referentes fabricao e distribuio, que possibilitam o rastreamento completo de um lote, sejam arquivados de maneira organizada e de fcil acesso; (h) o armazenamento adequado e a distribuio dos produtos devem minimizar qualquer risco sua qualidade; (i) esteja implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, aps sua venda ou fornecimento; (j) as reclamaes sobre produtos comercializados devem ser examinadas, registradas e as causas dos desvios de qualidade, investigadas e documentadas. Devem ser tomadas medidas com relao aos produtos com desvio de qualidade e adotadas as providncias n o sentido de prevenir reincidncias. 3. Controle de Qualidade 3.1 O controle de qualidade a parte das BPF referente amostragem, especificaes, ensaios, procedimentos de organizao, documentao e procedimentos de liberao que asseguram que os ensaios necessrios e relevantes sejam executados e que os materiais no so liberados para uso, nem os produtos liberados para venda ou fornecimento, at que a qualidade dos mesmos seja julgada satisfatria. O controle de qualidade no deve limitar-se s operaes laboratoriais, deve estar envolvido em todas as decises relacionadas qualidade do produto. 3.2 Todos os detentores de Autorizao de Funcionamento para fabricar medicamentos devem ter um Controle de Qualidade. A independncia do controle de qualidade em relao produo fundamental. O controle de qualidade deve ser independente dos demais departamentos e deve estar sob direo de pessoa qualificada e com experincia na rea, que tenha a sua disposio um ou vrios laboratrios de controle. Devem estar disponveis recursos adequados para garantir que todas as atividades do controle de qualidade sejam efetiva e confiavelmente realizadas. Os requisitos mnimos para o controle de qualidade so os seguintes: (a) instalaes e equipamentos adequados, pessoal treinado e procedimentos operacionais aprovados devem estar disponveis para que possam ser realizadas a amostragem, inspeo e ensaios das matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, produtos a granel e produtos terminados e, quando necessrio, para o monitoramento das condies ambientais das reas; (b) as amostragens de matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, produtos a granel e produtos terminados devem ser realizadas por mtodos aprovados e por pessoal qualificado; (c) os mtodos de anlise devem ser validados; (d) os registros devem ser feitos (manualmente e/ou atravs de instrumentos de registro), de modo a demonstrar que todos os procedimentos de amostragem, inspees e ensaios requeridos, tenham sido realmente executados e que quaisquer desvios tenham sido totalmente investigados e documentados; (e) os produtos terminados devem conter insumos, que atendam composio quantitativa e qualitativa descrita no registro do produto; as substncias devem apresentar a pureza exigida, estarem acondicionadas em recipientes adequados, corretamente rotulados. (f) devem ser registrados os resultados obtidos na inspeo e os ensaios de controle dos materiais, dos produtos intermedirios, a granel e terminados, quanto ao atendimento das especificaes. A avaliao dos lotes de produtos deve incluir a reviso e a avaliao da documentao de produo, bem como, a avaliao dos desvios aos procedimentos especficos; (g) nenhum lote de produto pode ser liberado para expedio antes de ser aprovado pela pessoa autorizada que deve indicar que o mesmo est em conformidade com suas especificaes; (h) amostras suficientes das matrias-primas e dos produtos terminados devem ser retiradas, a fim de que, se necessrio, possam ser feitos exames futuros do produto; as amostras retidas de produto terminado devem ser mantidas em suas embalagens finais, nas condies de armazenamento estabelecidas, a menos que as mesmas sejam excepcionalmente grandes; 3.3 O controle de qualidade tem ainda outras atribuies, tais como: estabelecer, validar e implementar seus procedimentos para avaliar, manter e armazenar os padres de referncia das substncias ativas utilizadas; assegurar a correta rotulagem dos recipientes de materiais e produtos; garantir que a estabilidade das substncias ativas e dos produtos seja monitorada; participar da investigao de reclamaes relacionadas qualidade do produto e participar no

monitoramento ambiental. Todas estas operaes devem ser realizadas de acordo com Procedimentos Operacionais Padro (POP) aprovados e, quando necessrio, registradas. 3.4 A avaliao dos produtos terminados deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condies de produo, os resultados do controle em processo, os documentos de fabricao, o cumprimento das especificaes do produto terminado e o exame da embalagem final. 3.5 O pessoal do Controle de Qualidade da empresa deve ter acesso s reas de produo para realizar as atividades de amostragem e investigaes, conforme apropriado. 4.Sanitizao e Higiene 4.1 A produo de medicamentos exige um alto nvel de sanitizao e higiene que deve ser observado em todos os procedimentos de fabricao. As atividades de sanitizao e higiene devem abranger pessoal, instalaes, equipamentos e aparelhos, materiais de produo e recipientes, produtos para limpeza e desinfeco e qualquer outro aspecto que possa constituir fonte de contaminao para o produto. As fontes potenciais de contaminao devem ser eliminadas atravs de um amplo programa de sanitizao e higiene. 5.Validao 5.1 Os estudos de validao constituem parte essencial das BPF e devem, portanto ser conduzidos de acordo com protocolos pr-definidos. Deve ser mantido relatrio escrito com o resumo dos resultados obtidos e as concluses. Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos, de acordo com os resultados do estudo de validao e devem sofrer revalidaes peridicas, para que seja assegurado que os mesmos permaneam capazes de atingir os resultados p lanejados. Ateno especial deve ser dada validao dos processos, dos ensaios de controle e dos procedimentos de limpeza. 5.2 Os processos considerados crticos devem ser validados, concorrente, prospectiva e/ou retrospectivamente. 5.3 Quando houver alteraes na frmula-mestra/frmula-padro ou um novo mtodo de preparao for introduzido aos processos normais de fabricao, deve demonstrar-se por validao, a adequao do novo mtodo aos processos de rotina estabelecidos. O processo definido mediante a utilizao dos materiais e dos equipamentos especificados, deve mostrar-se capaz de dar origem a produtos uniformes, dentro dos padres de qualidade exigidos. 5.4 Devem tambm ser validados os processos de fabricao que tiveram quaisquer modificaes significativas, incluindo qualquer mudana de equipamento ou de materiais que possa afetar a qualidade e/ou a reprodutibilidade do processo. 6. Reclamaes 6.1 Todas as reclamaes e demais informaes referentes a produtos com possveis desvios de qualidade, devem ser cuidadosamente investigadas e registradas de acordo com procedimentos escritos. 6.2 Deve ser designada pessoa responsvel pelo recebimento das reclamaes e pelas medidas a serem adotadas. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxili-la em sua funo. Se a pessoa designada no for o Responsvel Tcnico do produto o mesmo deve ser informado. 6.3 Em caso de reclamao de possveis desvios de qualidade de um produto, devem ser adotados procedimentos escritos que descrevam as aes a serem adotadas, incluindo a necessidade de realizar um provvel recolhimento. 6.4 Qualquer reclamao referente a desvio de qualidade em determinado produto deve ser registrada, juntamente com todos os detalhes no registro do lote e, em seguida, ser completamente investigada. A pessoa responsvel pelo Controle de qualidade deve ser envolvida no estudo do desvio em questo. 6.5 Se for detectado um desvio de qualidade em algum lote do produto, ou se houver suspeita de possibilidade de desvio em determinado lote, deve ser levada em considerao a possibilidade de que outros lotes apresentem o mesmo problema e portanto, os mesmos devem ser verificados. Outros lotes que contiverem produto reprocessado do lote com desvio, devem ser especialmente investigados. 6.6 Quando necessrio, devem ser adotadas providncias adequadas de acompanhamento aps a investigao e a avaliao da reclamao, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto.

6.7 Todas as decises e medidas tomadas como resultado de determinada reclamao devem ser registradas e citadas nos registros do lote correspondente. 6.8 Os registros de reclamaes devem ser regularmente revisados com a finalidade de detectar qualquer indicio de problemas especficos ou recorrentes, que exijam maior ateno e possam justificar o recolhimento dos produtos comercializados. 6.9 As autoridades sanitrias competentes devem ser informadas pelo fabricante quando for detectado qualquer desvio significativo de qualidade no processo de fabricao, deteriorao de produto, ou quando estiver sendo investigado problema srio com a qualidade de algum produto. 7. Recolhimento de Produtos 7.1 Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado os produtos que apresentem desvios de qualidade ou que estejam sob suspeita. 7.2 Deve ser designada uma pessoa responsvel pelas medidas a serem adotadas e pela coordenao do recolhimento do produto no mercado. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxili-la em todos os aspectos do recolhimento e com o grau de urgncia necessrio. Normalmente, essa pessoa no deve pertencer ao rgo de venda e comercializao e se no for o Responsvel Tcnico do produto, deve o mesmo, ser informado de qualquer ao efetuada. 7.3 Devem existir procedimentos escritos, regularmente conferidos e atualizados, para proceder a qualquer atividade de recolhimento. As operaes de recolhimento do produto no mercado devem ser imediatas, iniciando-se preferencialmente pelos hospitais e farmcias. Devem ser previstos procedimentos que contemplem o destino dos produtos recolhidos, que tenham sido desviados da cadeia de, transporte e/ou distribuio. 7.4 Todas as autoridades sanitrias competentes dos pases para os quais o produto tenha sido enviado, devem ser imediatamente informadas sobre qualquer inteno de recolhimento de produto que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade. 7.5 Os registros sobre a distribuio do lote que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade devem ser prontamente colocados disposio da pessoa responsvel pelo recolhimento. Os registros devem conter informaes suficientes sobre os distribuidores e sobre os compradores aos quais o produto tenha sido diretamente fornecido, incluindo em caso de produtos exportados informaes sobre os compradores que tenham recebido amostras para realizao de ensaios clnicos e amostras mdicas, para que o produto em questo seja efetivamente retirado do mercado. 7.6 O progresso do processo de recolhimento deve ser registrado, incluindo a reconciliao entre as quantidades distribudas e as quantidades resgatadas do produto em questo, bem como o relatrio final. 7.7 As efetividades das atividades relativas ao recolhimento devem ser avaliadas periodicamente. 7.8 Deve ser includa instruo indicando as condies de armazenamento dos produtos retirados do mercado, que devem ser mantidos em segurana, em reas separadas, enquanto aguardam deciso sobre seu destino. 8. Contrato de Fabricao e/ou de Anlise 8.1 O contrato de fabricao e/ou de anlise deve ser mutuamente acordado e controlado entre as partes, de modo a evitar equvocos que possam resultar em um processo, produto ou anlise de qualidade insatisfatria. Deve ser firmado um contrato escrito entre o contratante e o contratado, que estabelea claramente as atribuies de cada parte. O contrato deve estabelecer o procedimento mediante o qual a pessoa autorizada deve exercer as suas responsabilidades, quanto liberao de cada lote de produto para venda ou quanto emisso de certificado de anlise. 8.2 Todas as condies estabelecidas no contrato de fabricao e/ou de anlise, devem incluir qualquer mudana proposta nos procedimentos tcnicos que devem estar de acordo com o registro do respectivo produto. 8.3 O contrato escrito firmado deve estabelecer os procedimentos de fabricao e/ou de anlise do produto com todas as atividades tcnicas a ambos relacionadas. 8.4 O contrato deve estabelecer que o contratante pode fazer auditoria nas instalaes do contratado. 8.5 Em caso de contratao de anlise, a aprovao final para a liberao do produto terminado para comercializao, deve ser dada pela Pessoa autorizada do contratante.

8.6 O contratante responsvel pela avaliao da qualificao do contratado para realizar os servios contratados. Alm disso, deve ser assegurado, atravs do contrato firmado, que os princpios das BPF descritos neste Regulamento sejam cumpridos. 8.7 O contratante deve fornecer ao contratado todas as informaes necessrias para que o mesmo realize as operaes contratadas de acordo com o registro do produto bem como, quaisquer outras exigncias legais. O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer problemas associados ao produto, servio ou ensaios, que coloquem em risco suas instalaes, seus equipamentos, seu pessoal, demais materiais ou outros produtos. 8.8 O contratante deve garantir que todos os produtos processados e materiais entregues pelo contratado, cumpram com suas especificaes ou que o produto tenha sido liberado pela Pessoa Autorizada. 8.9 O contratado deve possuir instalaes, equipamentos e conhecimentos adequados, alm de experincia e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o servio solicitado pelo contratante. A contratao de fabricao somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham Autorizao de Funcionamento e Licena Sanitria. 8.10 O contratado no pode repassar para terceiros os servios previstos no contrato, sem que o contratante avalie e aprove previamente tal modificao do contrato. Os acordos firmados entre o contratado e terceiros, devem prever a disponibilidade de informaes analticas e de informaes sobre a fabricao, da mesma maneira que os acordos firmados entre o contratante e o contratado. 8.11 O contratado deve abster-se de realizar qualquer atividade que possa afetar adversamente a qualidade do produto fabricado e/ou analisado para o contratante. 8.12 O contrato firmado entre o contratante e o contratado deve especificar as responsabilidades das respectivas partes quanto fabricao e ao controle do produto. Aspectos tcnicos do contrato devem ser redigidos por pessoas qualificadas, que detenham conhecimentos necessrios em tecnologia farmacutica, anlise de controle de qualidade e BPF. Todas as provi dncias relativas produo e anlise devem estar em conformidade com o registro do produto e devem ser acordadas por ambas as partes. 8.13 O contrato deve especificar o meio pelo qual a Pessoa Autorizada garanta que cada lote seja fabricado de acordo com o Registro do Produto. 8.14 O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisio, ensaio de controle e liberao dos materiais, pela produo e pela realizao dos controles de qualidade, incluindo os controles em processo, assim como, a responsabilidade pela amostragem e realizao das anlises. 8.15 O contrato deve estabelecer que os registros de fabricao, os registros analticos e as amostras de referncia devem ser mantidos pelo contratante ou estar a sua disposio. 8.16 O contrato deve estabelecer que os registros de distribuio devem ser mantidos pelo contratante. 8.17 O contrato deve prever as aes a serem adotadas quando houver reprovao de matriasprimas, produtos intermedirios, granel e terminados. 9. Auto-Inspeo e Auditoria da Qualidade O objetivo da auto-inspeo avaliar o cumprimento das BPF pelo fabricante em todos os aspectos da produo e do Controle de qualidade. O programa de auto-inspeo deve ser projetado de forma a detectar quaisquer deficincias na implementao das BPF e de recomendar as aes corretivas necessrias. A auto-inspeo deve ser realizada rotineiramente, nos casos de recolhimento de produtos ou de reprovaes repetidas. A equipe responsvel pela auto-inspeo deve estar constituda de p rofissionais que possam avaliar com objetividade o cumprimento das BPF. Todas as recomendaes sobre medidas corretivas devem ser implementadas. Os procedimentos para a realizao da auto-inspeo devem ser documentados e tambm possuir um programa efetivo de acompanhamento. Devem ser elaborados procedimentos escritos sobre a auto-inspeo, a fim de que haja uma padronizao mnima e uniforme das exigncias. Esses procedimentos devem englobar, pelo menos os seguintes aspectos: (a) pessoal; (b) instalaes; (c) manuteno de prdios e equipamentos;

(d) armazenamento de matria-prima, material de embalagem e produto terminado; (e) equipamentos; (f) produo e controle em processo; (g) controle de qualidade; (h) documentao; (i) sanitizao e higiene; (j) programas de validao e revalidao; (k) calibrao de instrumentos e de sistemas de medidas; (l) procedimentos de recolhimento de produto do mercado; (m) gerenciamento de reclamaes; (n) controle de rtulos; (o) descarte de resduos. (p) resultados das auto-inspees anteriores e quaisquer aes corretivas adotadas; 9.1 Equipe de auto-inspeo 9.1.1 A gerncia da Garantia da Qualidade deve nomear uma equipe para conduzir a autoinspeo, formada por profissionais qualificados e peritos em suas prprias reas de atuao e familiarizados com as BPF. Os membros da equipe podem ser profissionais da prpria empresa ou especialistas externos. 9.2 Freqncia de auto-inspeo 9.2.1 A freqncia das auto-inspees deve ser, no mnimo, anual. 9.3 Relatrio de auto-inspeo 9.3.1 Deve ser feito um relatrio aps o trmino da auto-inspeo, que deve conter: (a) os resultados da auto-inspeo; (b) avaliaes e concluses; (c) as aes corretivas recomendadas. 9.4 Aes de acompanhamento 9.4.1 A Gerncia da Empresa e da Garantia da Qualidade devem avaliar o relatrio da autoinspeo, quanto as aes corretivas recomendadas, se necessrias. 9.4.2 A verificao do cumprimento das aes corretivas, recomendadas no relatrio de AutoInspeo, deve constar de um relatrio especifico. 9.5 Auditoria da qualidade 9.5.1 A complementao da auto-inspeo com auditorias da qualidade pode ser necessria. A auditoria da qualidade consiste no exame e na avaliao de todo ou parte de determinado sistema de qualidade, com o objetivo especfico de aperfeio-lo. Em geral, realizada por especialistas externos, independentes, ou por equipe designada pela gerncia para tal finalidade. Alm disso, as auditorias podem ser estendidas aos fornecedores e aos contratados. 9.6 Auditoria de fornecedores 9.6.1 A Garantia da Qualidade deve responsabilizar-se, juntamente com os departamentos envolvidos na fabricao, pela qualificao dos fornecedores de matrias-primas e de materiais de embalagem, para que atendam s especificaes estabelecidas. 9.6.2 Antes que os fornecedores sejam aprovados e includos nas lista de fornecedores da empresa, os mesmos devem ser avaliados, quando for o caso, por meio de auditorias, com vistas a verificao do cumprimento das BPF. 10. Pessoal 10.1. Generalidades 10.1.1 O estabelecimento e a manuteno de um sistema de Garantia da Qualidade e a fabricao de medicamentos, dependem das pessoas que os realizam. Por essa razo, deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as atividades, pelas quais o fabricante responsvel. Todas as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em procedimentos escritos e ser claramente compreendidas por todos os envolvidos. 10.1.2 O fabricante deve ter um nmero suficiente de pessoas qualificadas. As responsabilidades atribudas a cada funcionrio no devem ser to extensas de modo a colocar a qualidade do produto em risco. 10.1.3 A empresa deve ter um organograma. Todos os funcionrios em situaes de responsabilidade devem ter suas atribuies especficas escritas e autoridade suficiente para desempenh-las. Suas atribuies podem ser delegadas a substitutos designados, que tenham o

nvel de qualificao satisfatrio. No pode haver falta ou sobreposio nas responsabilidades do pessoal no que se refere aplicao das BPF. 10.1.4 Todo o pessoal deve conhecer os princpios das BPF e receber treinamento inicial e contnuo, incluindo instrues de higiene de acordo com a necessidade. Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manuteno dos padres de qualidade. 10.1.5 Devem ser tomadas providncias no sentido de evitar a entrada de pessoas no autorizadas nas reas de produo, armazenamento e Controle de qualidade. As pessoas que no trabalham nestas reas no devem utiliz-las como passagem. 10.2 Pessoal Principal 10.2.1 Todo profissional na atividade de fabricao de medicamentos que ocupa postos principais na empresa e tem poder de deciso. O pessoal principal inclui o responsvel pela produo, o responsvel pela Garantia da Qualidade, o responsvel pelo controle de qualidade, o responsvel pela vendas e distribuio e o responsvel tcnico. Os responsveis pela produo e Controle de qualidade devem ser independentes um do outro. 10.2.2 Os postos principais devem ser ocupados por pessoas que trabalhem em tempo integral na empresa. Em empresas de grande porte, pode haver necessidade de delegar algumas funes, entretanto, a responsabilidade no pode ser delegada. 10.2.3 Os responsveis pelos departamentos de produo, de controle e de Garantia da Qualidade dos medicamentos, devem possuir as qualificaes de escolaridade previstas pela legislao vigente e experincia prtica. 10.2.4 Os responsveis pela produo, Controle e Garantia da Qualidade devem exercer em conjunto, determinadas atividades relativas qualidade, tais como: (a) autorizao dos procedimentos e documentos, inclusive suas atualizaes; (b) monitoramento e o controle do ambiente de fabricao; (c) higiene; (d) validao de processo e a calibrao de instrumentos analticos; (e) treinamento, incluindo a aplicao dos princpios de garantia da qualidade; (f) aprovao e o monitoramento de fornecedores de materiais; (g) aprovao e o monitoramento dos fabricantes contratados; (h) especificaes e o monitoramento das condies de armazenamento de materiais e produtos; (i) arquivo de documentos/ registros; (j) monitoramento do cumprimento das BPF; (k) inspeo, investigao e amostragem, de modo a monitorar fatores que possam afetar a qualidade do produto. 10.2.5 O responsvel pela produo detm geralmente as seguintes responsabilidades: (a) assegurar que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo com os procedimentos apropriados, com a qualidade exigida; (b) aprovar as instrues relativas s operaes de produo, inclusive os controles em processo, e assegurar a estrita implementao das mesmas; (c) assegurar que os registros de produo sejam avaliados e assinados por pessoal designado, antes que sejam colocados disposio do controle de qualidade; (d) verificar a manuteno das instalaes e dos equipamentos; (e) assegurar que as validaes dos processos, as calibraes e controle dos equipamentos sejam executados e registrados e que os relatrios estejam disponveis; (f) assegurar que seja realizado treinamento inicial e contnuo do pessoal da rea de produo e que o mesmo seja adequado s necessidades. 10.2.6 O responsvel pelo Controle de qualidade possui as seguintes responsabilidades: (a) aprovar ou rejeitar as matrias-primas, os materiais de embalagem e os produtos intermedirios, a granel e terminados; (b) avaliar os registros dos lotes; (c) assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessrios; (d) aprovar as instrues para amostragem, as especificaes, os mtodos de ensaio e os procedimentos de controle de qualidade; (e) aprovar e monitorar as anlises realizadas, previstas em contrato; (f) verificar a manuteno das instalaes e dos equipamentos ;

(g) assegurar que sejam feitas as validaes necessrias, inclusive a validao dos procedimentos analticos e calibrao dos equipamentos de controle; (h) assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contnuos do pessoal da rea de Controle de qualidade, de acordo com as necessidades do setor. 10.3 Treinamento 10.3.1 O f abricante deve mediante um programa escrito e definido, treinar as pessoas envolvidas nas reas de produo, nos laboratrios de controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do produto. 10.3.2 Alm de treinamento bsico sobre a teoria e a prtica das BPF, o pessoal recentemente contratado deve participar do programa de integrao e receber treinamento apropriado quanto s suas atribuies e ser treinado e avaliado continuamente. Os programas de treinamento devem ser colocados a disposio de todo pessoal, bem como aprovados pelos responsveis da produo, do controle de qualidade e da Garantia da Qualidade, sendo mantidos registros. 10.3.3 O pessoal que trabalha em reas limpas, em reas onde h risco de contaminao, onde so manipulados materiais altamente ativos, txicos, infecciosos ou sensibilizantes, devem receber treinamento especfico. 10.3.4 O conceito de Garantia da Qualidade e todas as medidas capazes de melhorar sua compreenso e sua implementao devem ser amplamente discutidos durante o treinamento. 10.4 Sade, Higiene, Vesturio e Conduta 10.4.1 Todo o pessoal deve ser submetido a exames de sade para admisso e posteriormente a exames peridicos, necessrios s atividades desempenhadas, de acordo com procedimentos estabelecidos. 10.4.2 Todo o pessoal deve ser treinado nas prticas de higiene pessoal. Todas as pessoas envolvidas nos processos de fabricao devem cumprir com as normas de higiene; particularmente, devem ser instrudas a lavarem suas mos antes de entrarem nas reas de produo. Para que isto seja obedecido, devem ser afixados sinais instrutivos que devem ser observados. 10.4.3 As pessoas com suspeita ou confirmao de enfermidade ou leso exposta que possa afetar de forma adversa a qualidade dos produtos, no podem manusear matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios e a granel ou produtos terminados at que sua condio de sade no represente risco ao produto. 10.4.4 Todos os funcionrios devem ser instrudos e incentivados a relatar a seu supervisor imediato quaisquer condi0, relativas produo, ao equipamento ou ao pessoal, que considerem que possam interferir adversamente nos produtos. 10.4.5 Deve ser evitado o contato direto entre as mos do operador e as matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios e a granel. 10.4.6 Para que seja assegurada a proteo do produto contra contaminao, os funcionrios devem vestir roupas limpas e apropriadas a cada rea de produo. Os uniformes, se forem reutilizveis, devem ser guardados em ambientes fechados, at que sejam lavados e quando for o caso, desinfetados ou esterilizados. 10.4.7 Os uniformes devem ser fornecidos pelo fabricante conforme procedimentos escritos. A lavagem dos uniformes de responsabilidade da empresa. 10.4.8 Para que seja assegurada a proteo dos funcionrios, o fabricante deve disponibilizar Equipamento de Proteo Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteo Individual (EPI) de acordo com as atividades desenvolvidas. 10.4.9 proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais nas reas de produo, do laboratrio de controle de qualidade e de armazenamento ou em quaisquer outras reas em que tais aes possam influir adversamente na qualidade do produto. 10.4.10 Os procedimentos de higiene pessoal, inclusive o uso de roupas apropriadas, devem ser utilizados por todas as pessoas que entrarem nas reas de produo. 10.4.11 Visitantes e pessoas no treinadas, devem ser proibidas de entrarem nas reas de produo. Se isso for inevitvel, essas pessoas devem ser antecipadamente orientadas sobre a higiene pessoal e o uso de vestimentas apropriadas e devem ser acompanhadas por profissional designado. 11. Instalaes

11.1 Generalidades 11.1.1 As instalaes devem ser localizadas, projetadas, construdas, adaptadas e mantidas de forma que sejam adequadas s operaes a serem executadas. Seu projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manuteno, de modo a evitar a contaminao cruzada, o acmulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade dos produtos. 11.1.2 As instalaes devem possuir ambientes que quando considerados em conjunto com as medidas destinadas a proteger as operaes de fabricao, apresentem risco mnimo de contaminao dos materiais ou produtos neles manipulados. 11.1.3 As instalaes utilizadas na fabricao de medicamentos devem ser projetadas e construdas de forma a possibilitar a limpeza adequada. 11.1.4 As instalaes devem ser mantidas em bom estado de conservao, higiene e limpeza. Deve ser assegurado que as operaes de manuteno e reparo no representem qualquer risco qualidade dos produtos. 11.1.5 O fornecimento de energia eltrica, iluminao, ar acondicionado (temperatura e umidade) e ventilao, devem ser apropriados, de modo a no afetar direta ou indiretamente, os medicamentos durante os processos de fabricao e armazenamento ou o funcionamento adequado dos equipamentos. 11.1.6 As instalaes devem ser projetadas e equipadas de forma a permitirem a mxima proteo contra a entrada de insetos e outros animais. 11.2. reas auxiliares 11.2.1 As salas de descanso e refeitrio devem ser separadas das demais reas. 11.2.2 Os vestirios, lavatrios e os sanitrios devem ser de fcil acesso e apropriados para o nmero de usurios. Os sanitrios no devem ter comunicao direta com as reas de produo e armazenamento. 11.2.3 As reas de manuteno devem estar situadas em locais separados das reas de produo. Se as ferramentas e peas de reposio, so mantidas nas reas de produo, as mesmas devem estar em salas ou armrios reservados para este fim. 11.2.4 O biotrio deve ser isolado das demais reas, possuir entrada separada e sistema de ventilao exclusivo. 11.3. reas de armazenamento 11.3.1 As reas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de vrias categorias de materiais e produtos: matrias-primas; materiais de embalagem; produtos intermedirios; a granel e produtos terminados, em sua condio de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido. 11.3.2 As reas de armazenamento devem ser projetadas de forma que assegurem condies ideais de estocagem. Devem ser limpas, secas e mantidas em temperaturas compatveis com os materiais armazenados. Quando forem exigidas condies especiais de armazenamento, temperatura e umidade, tais condies devem ser providenciadas, verificadas, monitoradas e registradas. 11.3.3 Nas reas de recepo e expedio os materiais devem ser protegidos das variaes climticas. As reas de recebimento devem ser projetadas e equipadas de forma a permitir que os recipientes de materiais recebidos sejam limpos antes de serem estocados. 11.3.4 Os produtos em quarentena devem estar em rea restrita e separada na rea de armazenamento. Essa rea deve ser claramente demarcada e o acesso s mesmas somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas. Qualquer outro sistema que substitua a quarentena fsica deve oferecer a mesma segurana, garantindo sua liberao para comercializao. 11.3.5 Deve haver uma rea separada para a coleta de amostras das matrias-primas. Se a amostragem for feita na rea de armazenamento, a mesma deve ser realizada em ambiente especfico para essa finalidade, de forma que no haja possibilidade de contaminao microbiolgica e/ou contaminao cruzada. 11.3.6. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em rea separada e identificada. 11.3.7 Os materiais altamente ativos, substncias que apresentam riscos de dependncia, incndio ou exploso e outras substncias perigosas devem ser estocados em reas seguras e protegidas, devidamente segregados e identificados, de acordo com legislao especifica vigente.

11.3.8 O armazenamento de materiais impressos deve ser efetuado de forma segura, com acesso restrito, evitando misturas e desvios, devendo ser manuseado por pessoal designado, seguindo procedimentos definidos e escritos. 11.4. rea de pesagem 11.4.1 As reas destinadas pesagem das matrias-primas podem estar localizadas no almoxarifado ou na rea de produo, devendo as mesmas serem projetadas e separadas para esse fim, possuindo sistema de exausto independente e adequado, que evite a ocorrncia de contaminao cruzada. 11.5. rea de produo 11.5.1 Para minimizar a probabilidade de ocorrncia de contaminao cruzada, devem existir instalaes exclusivas e separadas para a produo de determinados medicamentos como preparaes biolgicas (microrganismos vivos), hormnios e substncias citotxicas. recomendvel a existncia de edifcios separados para substncias altamente sensibilizantes (penicilina, cefalosporina e seus respectivos derivados). 11.5.2 A produo de determinados medicamentos, como alguns antibiticos e produtos altamente ativos, no deve ser realizada nas mesmas instalaes. Em casos excepcionais, como sinistros (incndio, inundao, etc) ou situaes de emergncia (guerra, etc.), o princpio do trabalho em campanha nas mesmas instalaes pode ser conduzido, desde que sejam tomadas todas as precaues especficas e conduzidas as validaes necessrias. 11.5.3 As instalaes fsicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional continuo, de forma a permitir que a produo corresponda seqncia das operaes de produo e aos nveis exigidos de limpeza. 11.5.4 As reas de produo e de armazenamento devem permitir o posicionamento lgico e ordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entre diferentes medicamentos ou seus componentes e a evitar a ocorrncia de contaminao cruzada e diminuir o risco de omisso ou aplicao errnea de qualquer etapa de fabricao ou controle. 11.5.5 Nas reas onde as matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfcies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermevel lavvel e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fcil limpeza, permitindo a desinfeco e no devendo liberar partculas. 11.5.6 As tubulaes, luminrias, pontos de ventilao e outras instalaes devem ser projetadas e instaladas de modo a facilitar a limpeza. Sempre que possvel o acesso para manuteno deve estar localizado externamente as reas de produo. 11.5.7 Os ralos devem ser de tamanho adequado, sifonados, para evitar os refluxos de lquidos ou gs e mantidos fechados. Sempre que possvel, deve ser evitada a instalao de canaletes abertos. Se necessrios, devem ser rasos para facilitar a limpeza e a desinfeco. 11.5.8 As reas de produo devem possuir sistema de ventilao efetivo, com unidades de controle de ar incluindo o controle de temperatura e, quando necessrio, de umidade e filtrao apropriados aos produtos nela manipulados, s operaes realizadas e s condies do ambiente. Essas reas devem ser regularmente monitoradas durante o perodo de produo e em repouso, a fim de assegurar o cumprimento das especificaes da rea. 11.5.9 As instalaes fsicas para a embalagem dos medicamentos devem ser projetadas de forma a evitar a ocorrncia de misturas ou contaminaes cruzadas. 11.5.10 As reas de produo devem ser iluminadas, de acordo com a necessidade de cada operao, especialmente nos locais onde for realizado o controle visual na linha de produo. 11.6 rea de Controle de qualidade 11.6.1 Os laboratrios de controle de qualidade devem ser separados das reas de produo. As reas onde forem realizados os ensaios microbiolgicos, biolgicos ou com radioistopos devem ser independentes e separadas e contar com instalaes independentes, especialmente o sistema de ar. 11.6.2 Os laboratrios de controle devem ser projetados de forma a facilitar as operaes neles realizadas. Devem dispor de espao suficiente para evitar a ocorrncia de misturas e de contaminao cruzada. Alm disso, deve haver espao suficiente e adequado para o

armazenamento de amostras de referncia, padres de referncia e documentao dos registros dos lotes. 11.6.3 O laboratrio deve ser projetado considerando a utilizao de materiais de construo adequados e deve possuir sistema de ar para prevenir a formao de vapores nocivos. 11.6.4 Pode ser necessria a utilizao de salas separadas para proteger determinados instrumentos de interferncias eltricas, vibraes, contato excessivo com umidade e outros fatores externos. 12.Equipamentos 12.1 Os equipamentos devem ser projetados, construdos, adaptados, instalados, localizados e mantidos de forma a facilitar as operaes a serem realizadas. O projeto e a localizao dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros e permitir limpeza e manuteno adequadas de maneira a evitar a contaminao cruzada, acmulo de poeira e sujeira e, em geral, evitar todo efeito que possa influir negativamente na qualidade dos produtos. 12.2 As tubulaes fixas destinadas conduo de fludos, devem ser devidamente identificadas, conforme legislao vigente e quando aplicvel, a direo do fluxo deve ser indicada. Quando se tratar de gases e lquidos perigosos, devem ser empregados conexes ou adaptadores que no sejam trocados entre si. 12.3 Todos os instrumentos utilizados devem ser devidamente identificados. 12.4 As balanas e instrumentos de medida das reas de produo e de controle de qualidade, devem ter a capacidade e a preciso requerida e devem ser periodicamente calibrados. 12.5 Os instrumentos e os equipamentos do laboratrio de controle devem ser adequados aos procedimentos de anlises previstos e em nmero suficiente ao volume das operaes. 12.6 Os equipamentos utilizados na produo no devem apresentar quaisquer riscos para os produtos. As partes destes equipamentos em contato direto com o produto no devem ser reativas, aditivas ou absortivas de forma a influir na qualidade do produto. 12.7 Os processos de limpeza e lavagem dos equipamentos no devem constituir fonte de contaminao 12.8 Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das reas de produo e do controle de qualidade, se possvel, caso contrrio, deve estar devidamente identificado. Materiais 13.1 Generalidades 13.1.1 Todos os materiais e produtos devem ser postos em quarentena imediatamente aps o recebimento ou produo, at que sejam liberados pelo controle de qualidade, para uso ou distribuio. 13.1.2 Todos os materiais e produtos devem ser armazenados sob condies apropriadas de acordo com os procedimentos estabelecidos pelo fabricante. A separao dos lotes e a rotatividade do estoque devem obedecer regra: primeiro que expira, primeiro que sai (PEPS). 13.2 Matrias- primas 13.2.1 A aquisio das matrias-primas deve ser realizada por funcionrios qualificados e treinados. 13.2.2 As matrias-primas devem ser adquiridas somente dos fornecedores qualificados e includos na lista de fornecedores da empresa, preferencialmente, diretamente do produtor. As especificaes estabelecidas pelo fabricante relativas s matrias-primas devem ser discutidas com os fornecedores. Todos os aspectos da produo e do controle das matrias-primas, o processo de aquisio, o manuseio, a rotulagem e as exigncias referentes embalagem, assim como os procedimentos de reclamao e reprovao, devem ser discutidos entre o fabricante e os fornecedores. 13.2.3. Para cada entrega de recipientes com matria-prima, devem ser verificadas a integridade das embalagens recebidas e do lacre e a correspondncia entre o pedido, a nota de entrega do fornecedor e os rtulos do produto, que devem estar no corpo do recipiente. 13.2.4 Todas as matrias primas recebidas devem ser verificadas de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade com o pedido. As embalagens devem ser limpas externamente e, quando necessrio, rotuladas com os dados correspondentes. 13.2.5 As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade da matria-prima devem ser registrados e relatados ao departamento de controle de qualidade devendo ser investigados.

13.2.6 Se uma nica remessa de matria-prima contiver lotes distintos, cada lote deve ser considerado separadamente para amostragem e ensaios de liberao. 13.2.7 As matrias-primas colocadas na rea de armazenamento devem estar adequadamente identificadas. Os rtulos devem conter, pelo menos, as seguintes informaes: (a) nome da matria-prima e o respectivo cdigo interno de referncia, caso a empresa tenha estabelecido o sistema; (b) nmero do lote atribudo pelo produtor/fornecedor e o nmero dado pela empresa quando do recebimento; (c) situao da matria-prima no armazenamento (em quarentena, em anlise, aprovado, reprovado, devolvido); (d) data de fabricao, o prazo de validade e quando aplicvel, a data de reanlise; (e) produtor, origem e procedncia da matria-prima. 13.2.8 permitida a identificao por sistema eletrnico v alidado. Neste caso, no necessrio constar do rtulo todas as informaes acima descritas. 13.2.9 Devem ser utilizados procedimentos que garantam a identificao do contedo de cada recipiente de matria-prima. Os recipientes dos quais tenham sido retiradas amostras, devem ser identificados. 13.2.10 Somente as matrias-primas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que estejam dentro dos respectivos prazos de validade devem ser utilizadas. 13.2.11 As matrias-primas devem ser fracionadas somente por funcionrios designados, de acordo com procedimentos escritos. As matrias-primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas, em recipientes limpos e corretamente identificados. 13.2.12 As matrias-primas fracionadas, assim como seus respectivos pesos ou volumes, devem ser conferidos por outro funcionrio e a conferncia registrada. 13.2.13 As matrias-primas fracionadas para cada lote de produo devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas como tal. 13.3 Materiais de embalagem 13.3.1 A aquisio, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primrios, secundrios e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matrias primas. 13.3.2 Os materiais impressos devem ser estocados em condies seguras, para que a possibilidade de acesso no autorizado seja evitada. Os rtulos e os demais materiais impressos reprovados devem ser guardados e transportados, de forma segura e devidamente identificados, antes de serem destrudos. Deve haver registro da destruio dos materiais impressos. 13.3.3 Cada lote de material impresso e de material de embalagem deve receber um nmero especfico de referncia ou marca de identificao. 13.3.4 Os materiais impressos, de embalagens primrias ou secundrias, desatualizados e obsoletos devem ser destrudos e esse procedimento deve ser registrado. 13.3.5 Todos os materiais de embalagem a serem utilizados devem ser conferidos em relao quantidade, identidade e conformidade com as instrues de embalagem, no momento em que forem entregues. 13.4 Produtos intermedirios e produtos a granel 13.4.1 Os produtos intermedirios e os produtos a granel devem ser mantidos sob condies especificas determinadas para cada produto. 13.4.2 Os produtos intermedirios e os produtos a granel adquiridos, devem ser manuseados no recebimento como se fossem matrias-primas. 13.5 Produtos terminados 13.5.1 A introduo da totalidade ou de parte de lotes anteriores produzidos que atendam aos padres de qualidade exigidos, a outro lote do mesmo produto, em determinado estgio da fabricao, deve ser previamente autorizada e realizada de acordo com procedimentos definidos, aps a avaliao dos riscos envolvidos, inclusive qualquer possvel efeito sobre o prazo de validade. O processo deve ser registrado. 13.5.2 Os produtos terminados devem ser mantidos em quarentena at que sejam finalmente liberados pelo controle de qualidade. Em seguida, devem ser armazenados como estoque disponvel, de acordo com as condies estabelecidas pelo fabricante. 13.6 Materiais e produtos reprovados e devolvidos

13.6.1 Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados como tal e armazenados separadamente, em reas restritas. Podem ser devolvidos aos fornecedores, reprocessados ou destrudos. A ao adotada deve ser aprovada por Pessoa Autorizada e devidamente registrada. 13.6.2 O reprocessamento de produtos reprovados somente pode ser permitido se a qualidade do produto terminado no for afetada, se as especificaes forem atendidas e se a operao o fr realizada de acordo com procedimentos autorizados e definidos aps a avaliao dos riscos envolvidos. Deve ser mantido registro do reprocessamento. Qualquer lote reprocessado deve receber identificao que permita sua rastreabilidade. 13.6.3 O Controle de Qualidade deve realizar ensaios adicionais para qualquer produto terminado que tenha sido reprocessado, ou ao qual tenha sido incorporado determinado produto recuperado. 13.7 Produtos recolhidos 13.7.1 Os produtos recolhidos do mercado devem ser identificados e armazenados separadamente em rea segura, at que seja definido seu destino. A deciso final deve ser tomada mais rpido possvel. 13.8 Produtos devolvidos 13.8.1 Os produtos devolvidos pelo mercado devem ser identificados e armazenados separadamente em rea segura at que seja definido seu destino. Somente podem ser considerados para revenda, re-embalados ou incorporados em outro granel de um lote subseqente, aps terem sido criticamente avaliados pelo Controle de qualidade, de acordo com procedimentos escritos. A natureza do produto, assim como quaisquer condies especiais de armazenamento exigidas, suas condies, seu histrico e, o tempo decorrido desde sua expedio at a devoluo, deve ser levado em considerao na referida avaliao. 13.8.2 Quando surgir qualquer dvida quanto qualidade do produto, este no deve ser considerado adequado para ser incorporado ou reutilizado, entretanto, se possvel, pode ser efetuado um reprocessamento qumico para recuperao da substncia ativa. Toda ao deve ser devidamente registrada. 13.9 Reagentes e meios de cultura 13.9.1 Todos os reagentes e meios de cultura devem ser registrados ao serem recebidos ou preparados. 13.9.2 Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos escritos e apropriadamente rotulados. O rtulo deve indicar a concentrao, a data de preparo, o fator de padronizao, o prazo de validade, a data em que se deve fazer nova padronizao e as condies de armazenamento. O rtulo deve ser assinado e datado pela pessoa que preparou o reagente. 13.9.3 Devem ser feitos controles positivos, assim como os controles negativos, para que seja verificada a adequao dos meios de cultura. O tamanho do inculo utilizado nos controles positivos deve ser apropriado sensibilidade exigida. 13.10 Padres de referncia 13.10.1 Os padres de referncia podem estar disponveis sob a forma de padres oficiais de referncia As referncias secundrias, referncias de trabalho, preparadas pelo produtor devem ser conferidas e liberadas e em seguida guardadas da mesma forma que os padres oficiais.Alm disso, devem ser mantidas sob responsabilidade de pessoa designada para tal, em rea segura. 13.10.2 Os padres oficiais de referncia somente devem ser utilizados para os fins descritos na monografia. 13.10.3 Os padres secundrios ou de trabalho podem ser conferidos mediante ensaios de verificaes apropriados, a intervalos regulares, de forma a assegurar a padronizao. Todos os padres de referncia secundrios devem ser baseados em padres de referncias oficiais. 13.10.4 Todos os padres de referncia devem ser guardados e utilizados de maneira que no tenham sua qualidade afetada. 13.11 Materiais residuais 13.11.1 Devem ser tomadas providncias quanto guarda apropriada e segura dos materiais residuais a serem eliminados. As substncias txicas devem ser guardadas em locais de acesso restrito. Os materiais inflamveis devem ser guardados em locais separados e projetados para esse fim, conforme exigido pela legislao vigente.

13.11.2 O material residual no deve ser acumulado. Ele deve ser coletado em recipientes adequados, em local especifico, devendo ser eliminado de forma segura e sanitria, a intervalos regulares e freqentes. 13.12 Materiais diversos 13.12.1 No deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas, agentes fumigantes e materiais sanitizantes contaminem os equipamentos, as matrias-primas, os materiais de embalagem, os materiais em processo ou os produtos terminados. Documentao A documentao constitui parte essencial do sistema de Garantia da Qualidade e, deve estar relacionada com todos os aspectos das BPF. Tem como objetivo definir as especificaes de todos os materiais e os mtodos de fabricao e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricao saiba decidir o que fazer e quando faz-lo. Alm disso, tem a finalidade de garantir que a Pessoa Autorizada tenha todas as informaes necessrias para decidir se libera ou no determinado lote de medicamento para venda, alm de p ossibilitar um rastreamento que permita a investigao da histria de qualquer lote sob suspeita de desvio de qualidade. Todos os documentos podem ser reunidos em uma nica pasta, ou permanecerem separados, facilmente disponveis, constituindo o registro do lote de fabricao. 14.1 Aspectos Gerais 14.1.1 Os documentos devem ser redigidos, revistos e distribudos somente pessoas designadas. Eles devem atender a todas as etapas de fabricao, autorizadas pelo registro. 14.1.2 Os documentos originais devem ser aprovados, assinados e datados pela pessoa designada. Nenhum documento deve ser modificado sem autorizao prvia. 14.1.3 O contedo dos documentos no pode ser ambguo: o ttulo, a natureza e o seu objetivo devem ser apresentados de forma clara, precisa e correta. Alm disso, devem ser dispostos de forma ordenada e serem de fcil verificao. Os documentos reproduzidos devem ser legveis e ter garantida a sua fidelidade em relao ao original. 14.1.4 Os documentos devem ser regularmente revistos e atualizados. Quando determinado documento for revisto, deve haver um sistema que impea o uso inadvertido da verso substituda. 14.1.5 Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem ser claros, legveis e indelveis. Deve ser deixado espao suficiente para cada entrada de dados. 14.1.6 Toda alterao efetuada em qualquer documento deve ser assinada e datada, a alterao deve possibilitar a leitura da informao original. Quando for o caso, deve ser registrado o motivo da alterao. 14.1.7 Deve ser mantido registro de todas as aes efetuadas ou terminadas, de tal forma que todas as atividades significativas referentes a fabricao de medicamentos, possam ser rastreadas Todos os registros, incluindo os referentes aos Procedimentos Operacionais Padro (POP) devem ser retidos por, pelo menos, um ano aps o vencimento do prazo de validade do produto terminado. 14.1.8 Os dados podem ser registrados atravs de sistema de processamento eletrnico ou por meios fotogrficos ou outros meios confiveis As frmulas mestras/frmulas padres e os Procedimentos Operacionais Padro POPs relativos ao sistema em uso, devem estar disponveis, assim como a exatido dos dados registrados conferidos Se o registro dos dados for feito atravs de processamento eletrnico, somente pessoas designadas podem modificar os dados contidos nos computadores. Deve haver registro das alteraes realizadas. O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou outros meios. A entrada de dados considerados crticos deve ser conferida por outra pessoa designada. Os registros eletrnicos dos dados dos lotes, devem ser protegidos por transferncia de cpias em fita magntica, microfilme, impresso em papel ou outros meios. particularmente importante que, durante o perodo de reteno, os dados estejam prontamente disponveis. 14.2 Rtulos 14.2.1 A identificao afixada nos recipientes, nos equipamentos, nas instalaes e nos produtos deve ser clara, sem ambigidade e em formato aprovado pela empresa, contendo os dados necessrios, podendo ser utilizados alm do texto, cores diferenciadas, indicando sua condio (exemplo: em quarentena, aprovado, reprovado, limpo). 14.2.2 Todos os produtos terminados devem ser identificados por rtulo, conforme exigido pela legislao sanitria vigente.

14.2.3 Os rtulos dos padres de referncia e documentos que os acompanhem, devem indicar a concentrao, a data de fabricao e prazo de validade, a data em que o lacre foi aberto e as condies de armazenamento, quando necessrio. 14.3 Especificaes e procedimentos de ensaio de controle de qualidade 14.3.1 Os procedimentos dos ensaios de controle de qualidade descritos no documento devem ser validados considerando as instalaes e os equipamentos disponveis, antes de serem adotados rotineiramente. 14.3.2 Todas as especificaes devem estar devidamente autorizadas e datadas, em relao aos ensaios de identificao, do teor, da pureza e da qualidade, das matrias-primas, dos materiais de embalagem e dos produtos terminados. Alm disso, devem ser realizados ensaios nos produtos intermedirios e no produto a granel. Devem existir especificaes relacionadas gua, aos solventes e aos reagentes (cidos e bases) utilizados na produo. 14.3.3 Os procedimentos dos ensaios devem ser aprovados e mantidos pelo Controle de Qualidade e estarem disponveis nas unidades responsveis pela execuo dos ensaios. 14.3.4 Devem ser realizadas revises peridicas das especificaes para que sejam atualizadas conforme s novas edies da farmacopia nacional, ou outros compndios oficiais. 14.3.5 As farmacopias, os padres de referncia, as referncias de espectrometria e outros materiais de referncia necessrios devem estar disposio no laboratrio de controle de qualidade. 14.4 Especificaes para matrias-primas e materiais de embalagem 14.4.1 As especificaes das matrias-primas, dos materiais de embalagem primria e dos materiais impressos, devem possuir uma descrio, incluindo, no mnimo: (a) nome e o cdigo interno de referncia; (b) referncia se existir, da monografia farmacopica; e (c) requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitao. 14.4.2 Dependendo da prtica adotada pela empresa, podem ser adicionados outros dados s especificaes, tais como: (a) identificao do fornecedor e o produtor original dos materiais; (b) modelo do material impresso; (c) orientaes sobre a amostragem, os ensaios de qualidade e a referncia utilizada nos procedimentos de controle; (d) condies de armazenamento e as precaues; (e) perodo mximo de armazenamento antes que seja realizado novo exame. 14.4.3 Os materiais de embalagem devem atender s especificaes, dando nfase compatibilidade dos mesmos com o produto farmacutico que contm. O material deve ser examinado com relao a defeitos fsicos visveis e crticos, bem como quanto s especificaes requeridas. 14.4.4 Os documentos com a descrio dos procedimentos de ensaio de controle devem indicar a freqncia com que devem ser feitos novos ensaios de cada matria-prima. 14.5 Especificaes para produtos intermedirios e produtos a granel 14.5.1 As especificaes dos produtos intermedirios e a granel devem estar disponveis sempre que estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtos intermedirios tiverem de ser utilizados na avaliao do produto final. As especificaes devem ser compatveis com as especificaes relativas s matrias-primas ou aos produtos terminados. 14.6 Especificaes para os produtos terminados 14.6.1 As especificaes devem incluir: (a) nome genrico do produto e marca ou denominao comercial, quando for o caso; (b) nome(s) do(s) princpio(s) ativo(s) com suas respectivas DCB ou DCI; (c) frmula ou referencia mesma; (d) forma farmacutica e detalhes de embalagem; (e) referncias utilizadas na amostragem e nos ensaios de controle; (f) requisitos qualitativos e quantitativos, com os respectivos limites de aceitao; (g) condies e precaues a serem tomadas no armazenamento, quando for o caso; (h) prazo de validade. 14.7 Frmula mestra / Frmula padro

14.7.1 Deve existir uma frmula mestra/padro autorizada para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado. 14.7.2 A frmula mestra/padro deve incluir: (a) o nome do produto com o cdigo de referncia relativo sua especificao; (b) descrio da forma farmacutica, concentrao do produto e tamanho do lote; (c) lista de todas as matrias-primas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB ou DCI); com a quantidade utilizada de cada uma, usando o nome genrico e referncia que so exclusivos para cada material. Deve ser feita meno a qualquer substncia que possa desaparecer no decorrer do processo; (d) declarao do rendimento final esperado, com os limites aceitveis, e dos rendimentos intermedirios, quando for o caso; (e) indicao do local de processamento e dos equipamentos a serem utilizados; (f) os mtodos (ou referncia aos mesmos) a serem utilizados no preparo dos principais equipamentos, como limpeza (especialmente aps mudana de produto), montagem, calibrao e esterilizao; (g) instrues detalhadas das etapas a serem seguidas na produo (verificao dos materiais, pr- tratamentos, a seqncia da adio de materiais, tempos de mistura, temperaturas); (h) instrues relativas a quaisquer controles em processo com seus limites de aceitao; (i) exigncias relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive sobre o recipiente, a rotulagem e quaisquer condies especiais de armazenamento; (j) quaisquer precaues especiais a serem observadas. 14.8 Instrues de embalagem 14.8.1 Deve haver instrues autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cada produto e ao tamanho e tipo de embalagem. Estas instrues devem incluir os seguintes dados: nome do produto; (b) descrio de sua forma farmacutica, sua concentrao e via de aplicao, quando for o caso; (c) dimenses da embalagem, expressam em termos numricos, o peso ou volume do produto contido no recipiente final; (d) listagem completa de todo material de embalagem necessrio para um tamanho de lote padro, incluindo as quantidades, os tamanhos e os tipos, com o cdigo ou nmero de referncia relativo s especificaes de cada material; (e) amostragem ou reproduo dos materiais utilizados no processo de embalagem, indicando o local onde tenham sido impressos ou gravados, o nmero do lote e sua data de vencimento; (f) precaues especiais devem ser observadas, como o exame cuidadoso dos equipamentos e da rea onde se realizar a embalagem, a fim de garantir a ausncia de materiais impressos de produtos anteriores nas linhas de embalagem; (g) descrio das operaes de embalagem, e dos equipamentos a serem utilizados: (h) detalhes dos controles em processo, juntamente com as instrues para a amostragem e os limites de aceitao. 14.9 Registros dos lotes de produo 14.9.1 Deve ser mantido registro da produo de cada lote. Esses registros devem se basear na frmula mestra/padro aprovada e em uso, evitando erros de transcrio. 14.9.2 Antes de iniciar um processo de produo, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho esto livres de produtos anteriormente produzidos, assim como os documentos e materiais necessrios para o processo planejado. Alm disso, deve ser verificado se os equipamentos esto limpos e adequados para uso. As verificaes desses itens devem ser registradas. 14.9.3 Durante o processo de produo, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, contemplando o tempo inicial e o final de execuo de cada operao e, devidamente assinadas e datadas pelas pessoas responsveis pela realizao de cada etapa, ratificada pelo supervisor da rea. Os registros dos lotes de produo devem conter pelo menos as seguintes informaes: nome do produto; (b) nmero do lote que estiver sendo fabricado; c) datas e horrios do incio e de trmino das principais etapas intermedirias de produo; (d) nome da pessoa responsvel por cada etapa da produo;

(e) identificao do(s) operador(es) das diferentes etapas de produo e, quando apropriado, da (s) pessoa (s) que verifica (m) cada uma dessas operaes (f) nmero dos lotes e/ou o nmero de controle analtico e a quantidade de cada matria prima utilizada, incluindo o nmero de lote e a quantidade de qualquer material devolvido ou reprocessado que tenha sido adicionado; (g) qualquer operao ou evento relevante observado na produo e, os principais equipamentos utilizados; (h) controles em processo realizados, a identificao da (s) pessoa (s) que os tenha (m) executado e os resultados obtidos; (i) quantidades obtidas de produto nas diferentes etapas da produo (rendimento), juntamente com os comentrios ou explicaes sobre qualquer desvio significativo do rendimento esperado; (j) observaes sobre problemas especiais, incluindo detalhes como a autorizao assinada para cada alterao da frmula de fabricao ou instrues de produo. 14.10 Registros de embalagem dos lotes 14.10.1 Devem ser mantidos registros da embalagem de cada lote ou parte de lote, de acordo com as instrues de embalagem. Os registros devem ser preparados de forma a evitar erros de transcrio. 14.10.2 Antes que qualquer processo seja iniciado, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho esto isentos de produtos e de documentos utilizados anteriormente, se os equipamentos esto limpos e so adequados para uso. A verificao destes aspectos deve ser registrada. 14.10.3 Durante o processo de embalagem, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, datadas e assinadas pelos responsveis e pelo supervisor da rea, contemplando o tempo inicial e o final de execuo de cada operao. Os registros dos lotes de fabricao devem conter : (a) nome do produto, o nmero do lote do produto a granel e a quantidade a ser embalada, bem como o nmero de lote do produto terminado, a quantidade planejada de produto final, a quantidade real obtida e a reconciliao; (b) data(s) e o horrio(s) das operaes de embalagem; (c) nome da pessoa responsvel pela operao de embalagem; (d) identificao dos operadores nas principais etapas; (e) verificaes feitas quanto identificao e conformidade com as instrues para embalagem, incluindo os resultados dos controles em processo; (f) detalhes das operaes de embalagem, incluindo referncias aos equipamentos, s linhas de embalagens utilizadas e, quando necessrio, as instrues e registros relativos ao armazenamento dos produtos no embalados; (g) amostras dos materiais de embalagem impressos utilizados, contendo o nmero de lote, a data de fabricao, quando aplicvel, o prazo de validade e qualquer impresso adicional; (h) observaes sobre quaisquer problemas especiais, incluindo detalhes acerca de qualquer desvio das instrues fornecidas quanto ao processo de embalagem, com a autorizao escrita da pessoa designada; (i) as quantidades de todos o s materiais de embalagem impressos com o nmero de referncia ou identificao e dos produtos a granel entregues para serem embalados, utilizados, destrudos ou devolvidos ao estoque e a quantidade obtida do produto, a fim de que possa ser feita uma reconciliao correta. 14.11 Procedimentos Operacionais Padro POPs e seus registros 14.11.1 Deve haver Procedimentos Operacionais Padro e registros sobre o recebimento de matrias-primas e dos materiais de embalagem . 14.11.1.1 Dentre os registros feitos no recebimento, devem estar includos : (a) nome do material descrito na nota de entrega e nos recipientes; (b) denominao interna e/ou cdigo do material; (c) data de recebimento; (d) nome do fornecedor e do fabricante; (e) nmero de referncia ou o nmero de lote atribudo pelo fabricante; (f) quantidade total e o nmero de recipientes recebidos; (g) nmero atribudo ao lote aps o recebimento;

(h) qualquer comentrio relevante (o estado dos recipientes, por exemplo). 14.11.2 Deve haver Procedimentos Operacionais Padro para a identificao interna dos produtos armazenados em quarentena e liberados (matrias-primas, materiais de embalagem e outros materiais). 14.11.3 Deve haver Procedimentos Operacionais Padro para cada instrumento ou equipamento, os quais devem estar disponveis prximos aos respectivos equipamentos e instrumentos. 14.11.4.Deve haver Procedimentos Operacionais Padro relativos amostragem e que especifiquem as pessoas designadas a coletar amostras. 14.11.4.1 As instrues relativas amostragem devem incluir: (a) mtodo e plano de amostragem; (b) equipamento a ser utilizado; (c) quaisquer precaues a serem observadas no sentido de evitar que haja contaminao do material ou qualquer deteriorao em sua qualidade; (d) a quantidade de amostra (s ) a ser retirada; (e) instrues quanto necessidade de qualquer subdiviso da amostra; (f) tipo de recipiente a ser utilizado no acondicionamento das amostras, bem como se o procedimento de amostragem deve ser realizado em condies asspticas ou no; (g) quaisquer precaues especficas a serem observadas, especialmente em relao amostragem de materiais estreis ou nocivos; 14.11.5 Deve haver um Procedimento Operacional Padro que descreva os detalhes do sistema de numerao de lotes, com o objetivo de assegurar que cada lote de produto intermedirio, a granel ou acabado seja identificado com um nmero de lote especfico. 14.11.5.1 Os Procedimentos Operacionais Padro relativos a numerao de lotes que forem aplicados s etapas de embalagem devem estar relacionados uns aos outros. 14.11.5.2 O Procedimento Operacional Padro relativo numerao dos lotes deve garantir que no sejam reutilizados os mesmos nmeros de lote, o que tambm se aplica ao reprocessamento. 14.11.5.3 A atribuio de um nmero de lote deve ser imediatamente registrada. O registro deve incluir a data em que o referido nmero tenha sido atribudo, a identificao do produto e o tamanho do lote. 14.11.6 Deve haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de controle realizados nos materiais e nos produtos, nas diferentes etapas de fabricao, descrevendo os mtodos e os equipamentos a serem utilizados. Os ensaios realizados devem ser registrados. 14.11.6.1 Os registros de anlise devem incluir, pelo menos, os seguintes dados: (a) nome do material ou do produto e, quando for o caso a forma farmacutica; (b) nmero do lote e, quando for o caso, o fabricante e/ou fornecedor; (c) referncias para procedimentos de anlise; (d) resultados analticos, incluindo observaes, clculos, referncias utilizadas e as especificaes (limites); (e) data em que so realizados os ensaios; (f) identificao das pessoas que tenham realizado os ensaios; (g) identificao das pessoas que tenham conferido os ensaios e os clculos; (h) declarao d e aprovao ou reprovao (ou outra deciso), datada e assinada pela pessoa responsvel. 14.11.7 Devem estar disponveis procedimentos escritos quanto a aprovao ou reprovao de materiais e produtos e, particularmente, quanto liberao para venda do produto terminado atravs da pessoa autorizada. 14.11.8 Devem ser mantidos registros sobre a distribuio de cada lote de determinado produto, a fim de facilitar o recolhimento dos mesmos, se necessrio. 14.11.9 Devem estar disponveis Procedimentos Operacionais Padro e registros das aes desenvolvidas para as atividades de fabricao e quando apropriado, das concluses dos seguintes aspectos: montagem e validao de equipamento; aparelhos analticos e calibrao; manuteno, limpeza e sanitizao; dados pessoais, inclusive qualificao, treinamento, vesturio e higiene; monitoramento ambiental;

controle de pragas; reclamaes; recolhimento; devolues; 14.11.10. Os livros de registros dirios devem ser mantidos junto aos principais equipamentos, e devem registrar sua utilizao, validao, calibrao, manuteno, limpeza ou operaes de reparo, inclusive as datas e a identificao da pessoa que os tenha realizado. 14.11.11. O registro do uso dos equipamentos, assim como as reas onde os produtos estiverem sendo processados deve ser feito em ordem cronolgica. 14.11.12 Devem existir procedimentos escritos que atribuam as responsabilidades relacionadas sanitizao e que descrevam com detalhes os cronogramas, os mtodos, os equipamentos e os materiais de limpeza a serem utilizados, bem como as instalaes a serem limpas. Os procedimentos descritos devem ser cumpridos. B.- SEGUNDA PARTE: Boas Prticas na Produo e Controle de Qualidade 15. Boas prticas de produo As operaes de produo devem seguir Procedimentos Operacionais Padro POPs claramente definidos e aprovados, em conformidade com o Relatrio Tcnico aprovado quando da concesso do registro junto ao rgo sanitrio competente, com o objetivo de obter produtos que estejam dentro dos padres de qualidade exigidos. 15.1 Aspectos Gerais 15.1.1 Todo o manuseio de materiais e de produtos, tais como: recebimento, quarentena, amostragem, armazenamento, suprimento, processamento, rotulagem, e embalagem deve ser realizado de acordo com os procedimentos e instrues estabelecidos e registrados. 15.1.2 Qualquer desvio das instrues ou dos procedimentos deve ser evitado. Caso ocorram desvios, os mesmos devem ser aprovados por escrito por pessoa designada para tal, com a participao da Garantia da Qualidade. 15.1.3.Devem ser realizadas conferncias quanto ao procedimento e reconciliao, de forma a assegurar que no haja discrepncia alm dos limites aceitveis. 15.1.4 As operaes realizadas em produtos distintos no devem ser executadas de forma simultnea ou consecutiva na mesma sala, a no ser que se comprove ausncia de risco de mistura ou de contaminao cruzada. 15.1.5 Durante todo o tempo de produo, os materiais, recipientes com produtos, os equipamentos principais e as salas utilizadas devem estar devidamente identificadas, constando o produto ou o material que est sendo processado, sua concentrao (quando aplicvel), e o nmero do lote. Quando necessrio, a indicao deve tambm mencionar o estgio de produo. 15.1.6 O acesso s instalaes de produo deve ser restrito ao pessoal autorizado. 15.1.7 Os produtos no farmacuticos, no devem ser produzidos em reas ou com equipamentos destinados produo de medicamentos. 15.1.8 Os controles em processo so, na maioria das vezes, realizados na rea de produo. Eles no devem representar qualquer risco qualidade do produto. 15.2 Preveno de contaminao cruzada e de contaminao microbiana na produo 15.2.1 Quando forem utilizados materiais e produtos em p, devem ser tomadas precaues especiais no sentido de que sejam evitadas a formao e a disseminao de partculas. 15.2.2 A contaminao de uma matria-prima ou de determinado produto por outro material ou produto deve ser evitada. O risco de contaminao cruzada acidental decorre da liberao descontrolada de ps, gases, vapores, aerossis, ou organismos provenientes dos materiais e produtos em processo, de resduos nos equipamentos, da introduo de insetos, da roupa dos operadores e de sua pele, etc. A significncia desse risco varia com o tipo de contaminante e do produto que foi contaminado. 15.2.3 Dentre os contaminantes mais perigosos, esto os materiais altamente sensibilizadores, os preparados biolgicos com organismos vivos, determinados hormnios, substncias citotxicas e outros materiais altamente ativos. Os produtos cuja contaminao pode ocasionar maiores danos aos usurios so aqueles administrados por via parenteral ou aplicados em ferimentos abertos, assim como, os produtos administrados em grandes doses e/ou por longos perodos de tempo. 15.2.4 A ocorrncia de contaminao cruzada deve ser evitada atravs de tcnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, tais como:

(a) produo em instalaes exclusivas e separadas (que podem ser necessrias para produtos como vacinas, preparados bacteriolgicos vivos), edifcios separados (penicilmicos e cefalospornicos), em campanha (separao no tempo) no caso da ocorrncia de sinistros (incndio, inundao, etc) e em situaes de emergncia (guerra, etc), nesse caso acompanhadas de processos de limpeza e descontaminao, devidamente validados; (b) utilizao de antecmaras, com diferenciais de presso de ar; (c) reduo ao mnimo do risco de contaminao causada pela recirculao ou reentrada de ar no tratado ou insuficientemente tratado; (d) utilizao de roupas protetoras nas reas onde estejam sendo processados produtos que apresentem risco de contaminao cruzada; (e) utilizao de procedimentos validados de limpeza e de descontaminao; (f) utilizao de um sistema fechado de produo; (g) ensaios de resduos; (h) utilizao de rtulos indicando o estado de limpeza nos equipamentos. 15.2.5 Deve ser verificada periodicamente a eficcia das medidas adotadas para prevenir a contaminao cruzada. Essa verificao deve ser feita em conformidade com Procedimentos Operacionais Padro. 15.2.6 As reas de produo onde estiverem sendo processados produtos susceptveis a contaminao por microrganismos devem ser monitoradas periodicamente. 15.3 Operaes de produo: produtos intermedirios e a granel 15.3.1 Antes que qualquer operao de produo seja iniciada, devem ser adotadas as providncias necessrias para que as reas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer matria-prima, produtos, resduos de produtos, rtulos ou documentos que no sejam necessrios para a nova operao a ser iniciada. 15.3.2 Todos os controles em processo e controles ambientais devem ser realizados e registrados. 15.3.3 Devem ser adotados procedimentos destinados a detectar falhas n os equipamentos ou instalaes (por exemplo, gua, gs). Os equipamentos defeituosos devem ser identificados como tal e no utilizados at que seus defeitos sejam corrigidos. Os equipamentos utilizados na produo devem ser limpos de acordo com os procedimentos estabelecidos. 15.3.4 Os recipientes utilizados no processo de envase devem ser previamente limpos e esterilizados, quando for caso. Deve-se ter o cuidado de evitar e de remover quaisquer contaminantes. 15.3.5 Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser investigado e registrado. 15.3.6 Deve ser assegurado que a tubulao ou outros equipamentos utilizados para o transporte de produtos de uma rea para outra estejam conectados de forma correta. 15.3.7 As tubulaes utilizadas no transporte de gua para injetveis e purificada devem ser limpas e descontaminadas, segundo procedimentos escritos que determinem os limites da contaminao microbiana e as medidas a serem adotadas. 15.3.8 Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medidas, pesagens, registros e controles devem ser submetidos a manuteno e a calibrao a intervalos prestabelecidos e os registros de tais operaes devem ser mantidos. Para assegurar um funcionamento satisfatrio, os instrumentos devem ser verificados diariamente ou antes de serem utilizados para ensaios analticos. As datas de calibrao, manuteno e de quando devem ser feitas as futuras calibraes, devem estar claramente estabelecidas e registradas. 15.3.9 As operaes de reparo e manuteno no devem representar risco qualidade dos produtos. 15.4 Operaes de embalagem 15.4.1 Na programao das operaes de embalagem deve ser dada ateno especial aos procedimentos que minimizam a ocorrncia de risco de contaminao cruzada, de misturas ou de substituies. Produtos diferentes no devem ser embalados prximos uns dos outros, a menos que haja separao fsica ou sejam aplicados controles eletrnicos. 15.4.2 Antes das operaes de embalagem serem iniciadas, devem ser adotadas medidas no sentido de garantir que as reas de trabalho, as linhas de embalagem, as mquinas de impresso e os demais equipamentos estejam limpos e liberados de quaisquer produtos ou materiais anteriormente utilizados e que no sejam mais necessrios para a nova operao a ser iniciada. A

liberao da linha de embalagem deve ser feita mediante uma inspeo apropriada e ser registrada. 15.4.3 O nome e o nmero de lote do produto em processo deve ser exibido em cada etapa de embalagem ou na linha de embalagem. 15.4.4 As etapas de envase e de fechamento devem ser imediatamente seguidas pela etapa de rotulagem. Se isto no for possvel, devem ser aplicados procedimentos apropriados para assegurar que no ocorram misturas ou erros de rotulagem. 15.4.5 Deve ser verificado e registrado o correto desempenho das operaes de impresso, feitas separadamente ou no decorrer do processo de embalagem. Deve ser dada maior ateno s impresses manuais, as quais devem ser conferidas em intervalos regulares. 15.4.6 A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial, quando forem utilizados rtulos avulsos ou quando forem feitas grandes quantidades de impresso fora da linha de embalagem, bem como quando forem adotadas operaes de embalagem manual. A conferncia de todos o s rtulos dentro da linha de embalagem mediante a utilizao de controles eletrnicos pode ser til para que seja evitada a ocorrncia de misturas. Porm, devem ser feitas conferncias para saber se os leitores eletrnicos de cdigos, os contadores de rtulos e instrumentos similares esto operando corretamente. 15.4.7 As informaes impressas e gravadas em relevo nos materiais de embalagem devem ser ntidas e resistentes ao desgaste e adulterao. 15.4.8 A inspeo em linha do produto durante a embalagem deve incluir, pelo menos, as seguintes verificaes: (a) aspecto geral das embalagens; (b) se as embalagens esto completas; (c) se esto sendo utilizados os produtos e os materiais de embalagem corretos; (d) se as impresses realizadas esto corretas; (e) o funcionamento correto dos monitores da linha de embalagem. 15.4.9 As amostras retiradas para a inspeo em linha no devem retornar ao processo de embalagem, sem a devida avaliao. 15.4.10 Os produtos envolvidos em ocorrncias anormais durante o procedimento de embalagem, somente devem ser reintroduzidos ao mesmo, aps serem submetidos inspeo, investigao e aprovao por pessoa designada. Deve ser mantido registro detalhado dessa operao. 15.4.11 Qualquer discrepncia, significativa ou incomum, observada durante a reconciliao da quantidade do produto a granel, dos materiais de embalagem impressos e o nmero de unidades embaladas, deve ser investigada e justificada satisfatoriamente antes de ser liberado o lote do produto. 15.4.12 Aps a concluso de cada operao, todos os materiais de embalagem codificado com o nmero de lote que no forem utilizados devem ser destrudos, devendo o processo de destruio ser registrado. Para que os materiais impressos no codificados sejam devolvidos ao estoque, devem ser seguidos procedimentos escritos. 16. Boas prticas de controle de qualidade O Controle de qualidade responsvel pelas atividades referentes amostragem, s especificaes e aos ensaios, bem como organizao, documentao e aos procedimentos de liberao que garantam que os ensaios necessrios e essenciais sejam executados e que os materiais no sejam liberados para uso, nem os produtos terminados liberados para venda ou fornecimento, at que sua qualidade tenha sido julgada satisfatria. O Controle de qualidade no deve resumir-se s operaes laboratoriais, deve participar e ser envolvido em todas as decises que possam estar relacionadas qualidade do produto. A independncia do controle de qualidade em relao a produo considerada fundamental. 16.1 Controle das matrias-primas, dos produtos intermedirios, a granel e terminados 16.1.1 Todos os ensaios devem seguir as instrues estabelecidas pelos procedimentos escritos e aprovadas para cada material ou produto. O resultado deve ser verificado pelo supervisor antes que os materiais ou produtos sejam liberados ou reprovados. 16.1.2 As amostras devem ser retiradas, segundo procedimentos escritos e aprovados e serem representativas do lote.

16.1.3 A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrncia de contaminao ou outros efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado. Os recipientes amostrados devem ser identificados e cuidadosamente fechados aps a amostragem. 16.1.4 Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminaes ou misturas do material que est sendo amostrado. Todos os equipamentos utilizados no processo de amostragem que entrarem em contato com os materiais devem estar limpos. Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes podem requerer precaues especiais. 16.1.5 Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos e, se necessrio, esterilizados antes e aps cada uso e guardados separadamente dos demais equipamentos laboratoriais. 16.1.6 Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informaes: (a) nome do material amostrado; (b) nmero do lote; (c) nmero do recipiente amostrado; (d) assinatura da pessoa que coletou a amostra; e (e) data em que a amostra foi colhida. 16.2 Ensaios necessrios 16.2.1 Matrias-primas e materiais de embalagem 16.2.1.1 Antes que as matrias-primas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o responsvel pelo Controle de qualidade deve garantir que os mesmos sejam testados quanto conformidade com as especificaes de identificao, potncia, pureza e outros parmetros de qualidade. 16.2.1.2 Devem ser realizados ensaios de identificao nas amostras retiradas de cada recipiente de matria-prima. No caso de produtores de SPGV, deve ser realizado o teste de identificao do contedo em uma amostra estatstica dos excipientes, desde que o fornecedor seja qualificado. 16.2.1.3 Cada lote de material impresso a ser utilizado no processo de embalagem deve ser examinado aps o recebimento. 16.2.1.4 O fabricante pode aceitar o certificado de anlise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida atravs da validao peridica dos resultados apresentados e atravs de auditorias s suas instalaes o que no exclui a necessidade da realizao do teste de identidade. Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e sua autenticidade assegurada. Devem conter as seguintes informaes: (a) identificao do fornecedor, assinatura do funcionrio responsvel (b) nome e nmero de lote do material testado; (c) descrio das especificaes e dos mtodos utilizados; e (d) descrio dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados. 16.3 Controle em processo 16.3.1 Devem ser mantidos registros de controle em processo, os quais devem fazer parte do registro dos lotes. 16.4 Produtos terminados 16.4.1 Antes de serem liberados os lotes de produtos farmacuticos deve ser assegurado, mediante ensaios laboratoriais, sua conformidade com as especificaes estabelecidas. 16.4.2 Os produtos que no atenderem s especificaes estabelecidas, devem ser reprovados. Se vivel, podem ser reprocessados. Porm, os produtos reprocessados devem atender a todas as especificaes e critrios de qualidade antes de serem aprovados e liberados. 16.5 Reviso dos registros de produo 16.5.1 Os registros de produo e de controle devem ser revisados. Se determinado lote no atender s especificaes ou apresentar qualquer divergncia deve ser investigado. Se necessrio, a investigao deve ser estendida aos demais lotes do mesmo produto ou de outros produtos que possam ter vinculao com o desvio detectado. Deve haver registro da investigao, o qual deve conter a concluso a que se chegou e as aes de acompanhamento necessrias. 16.5.2 A amostra retida de cada lote de produto terminado deve ser mantida por, pelo menos, 12 (doze) meses aps a data de vencimento do seu prazo de validade, exceto para Solues Parenterais de Grande Volume (SPGV), que devem ser conservadas por, no mnimo, 30 ( trinta) dias aps o vencimento do prazo de validade. Em geral, os produtos terminados devem ser mantidos em suas embalagens finais e armazenados sob as condies recomendadas. Se o

produto for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem ser guardadas em recipientes menores com as mesmas caractersticas e armazenadas sob as condies recomendadas. 16.5.3 As amostras de substncias ativas devem ser retidas por, pelo menos, um ano aps o vencimento dos prazos de validade dos produtos finais aos quais tenham dado origem. Amostras de outras matrias-primas (excipientes), exceto solventes, gases e gua, devem ser retidas pelo perodo mnimo de dois anos, se assim permitirem os respectivos estudos de estabilidade efetuados pelo fabricante da matria-prima. As quantidades de amostras de materiais e produtos retidos devem ser suficientes para possibilitar que sejam realizadas, pelo menos, duas reanlises completas. 16.6 Estudo de estabilidade 16.6.1 O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessrio, das matrias-primas, dos produtos intermedirios e a granel. 16.6.2 O Controle de qualidade deve fixar as datas de vencimento e as especificaes quanto ao prazo de validade, tendo como base os ensaios de estabilidade realizados de acordo com as condies de armazenamento. 16.6.3 Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo de estabilidade, incluindo os seguintes elementos: (a) descrio completa do produto envolvido no estudo; (b) todos os parmetros dos mtodos e dos ensaios, que devem descrever os procedimentos dos ensaios de potncia, de pureza e as caractersticas fsicas, bem como as evidncias documentadas de que os ensaios realizados so indicadores da estabilidade do produto; (c) previso quanto a incluso de um nmero suficiente de lotes; (d) cronograma de ensaio para cada produto; (e) instrues sobre condies especiais de armazenamento; (f) instrues quanto reteno adequada de amostras; e (g) um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliao e as concluses do estudo. 16.6.4 A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da comercializao e deve ser repetidos aps quaisquer mudanas significativas nos processos de produo, equipamentos, materiais de embalagem, etc. C.- TERCEIRA PARTE: Diretrizes suplementares 17. Produtos estreis As diretrizes aqui apresentadas no substituem nenhuma seo da primeira ou da segunda parte, mas reforam pontos especficos sobre a fabricao de preparados estreis, a fim de minimizar os riscos de contaminao por partculas viveis ou no viveis ou por substncias pirognicas. 17.1 Consideraes gerais 17.1.1 A produo de preparaes estreis deve ser feita em reas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita atravs de cmaras de passagem. As reas devem ser mantidas dentro de padres de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilao que utilizem filtros de eficincia comprovada. 17.1.2 As diversas operaes envolvidas no preparo dos materiais (tais como: recipientes e tampas), no preparo do produto, no enchimento e na esterilizao devem ser realizadas em reas separadas dentro da rea limpa. 17.1.3 As reas limpas utilizadas na fabricao de produtos estreis so classificadas, segundo as caractersticas exigidas para a qualidade do ar, em graus A, B, C e D (ver Tabela 1). TABELA 1 Sistema de classificao do ar para a produo de produtos estreis Em descanso Grau Nmero mximo permitido 3 de partculas/m Acima de 0,5-5,0 m 5,0 m Em operao Nmero mximo permitido de 3 partculas/m 0,5-5,0 m Acima de 5,0 m
a

3 500 3 500 350 000 3 500 000

0 0 2 000 20 000

3 500 350 000 3 500 000 No definido

0 2 000 20 000 No definido

B C D
a

Fonte: WHO Technical Report Series, No. 902, 2002

17.1.4.Para obter o ar com as caractersticas exigidas, devem ser utilizados mtodos especficos e ser observado que: (a) os sistemas de fluxo laminar de ar devem ter velocidade homognea de cerca de 0,30 m/s em caso de fluxo vertical, e de 0,45 m/s em caso de fluxo horizontal. A preciso da velocidade do fluxo de ar depende do tipo de equipamento; (b) para que os graus B, C e D sejam alcanados, o nmero de trocas totais do ar da rea, geralmente deve ser superior a 20 trocas por hora, em uma sala com padro apropriado de fluxo de ar com filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air); (c) para que a determinao de baixa contaminao do ar seja confivel, o tamanho das amostras de ar deve ser grande e suficiente. (d) Os diferentes sistemas de classificao de partculas no ar para reas limpas esto apresentados na Tabela 2. (e) Pode haver dificuldade na demonstrao de conformidade classificao de ar no ponto de envase, durante esta operao, devido a formao de partculas/gotculas provenientes do prprio produto. 17.1.5 Cada operao de produo requer um nvel determinado de pureza do ar para que sejam minimizados os riscos de contaminao por partculas ou de microrganismos nos produtos ou materiais que estiverem sendo manipulados. Os nveis de partculas e de microrganismos apresentados na Tabela 1 devem ser mantidos nos arredores imediatos do produto, sempre que ele estiver exposto ao ambiente. Estas condies devem tambm ser respeitadas em todas as reas circundantes. 17.1.6 Se, por qualquer motivo, as condies do ar na rea de trabalho no forem mantidas de acordo com as condies pr-estabelecidas, deve ser realizado procedimento de limpeza/sanitizao para se atingir as condies adequadas. 17.1.7 A utilizao da tecnologia de barreira absoluta (sistemas fechados) e de sistemas automatizados para minimizar a interveno humana nas reas de produo pode trazer vantagens manuteno da esterilidade dos produtos fabricados. Quando forem utilizadas tais tcnicas, as recomendaes quanto qualidade do ar e seu monitoramento devem ser aplicadas e feita a interpretao apropriada dos termos "local de trabalho" e "ambiente". 17.2.Produo de produtos estreis 17.2.1.As operaes de produo esto aqui divididas em trs categorias; Primeira - quando o produto envasado e fechado em seu recipiente primrio e em seguida esterilizado; Segunda - quando o produto esterilizado atravs de filtrao e envasado em recipientes previamente esterilizados; Terceira - quando o produto no pode ser esterilizado por filtrao nem por esterilizao final e conseqentemente tenha que ser produzido a partir de matrias-primas estreis e envasado de forma assptica em recipientes previamente esterilizados. 17.2.2 Os graus de cada rea de produo so especificados nos item 17.3, 17.4 e 17.5 e devem ser selecionados pelo fabricante com base no tipo de produto e nas validaes correspondentes. 17.3 Produtos com esterilizao final 17.3.1 Em geral, as solues devem ser preparadas em reas que apresentem grau C, para que haja baixa contagem inicial de microorganismos e de partculas, criando assim, condies adequadas para a filtrao e esterilizao imediata. O preparo de solues pode ser realizado em ambientes de grau D, caso sejam tomadas medidas adicionais no sentido de minimizar a contaminao, tal como a utilizao de recipientes fechados.

17.3.2 No caso das solues parenterais, o envase deve ser feito sob um fluxo laminar de ar (grau A), instalado em uma rea de grau C. O preparo de outros produtos estreis, isto , pomadas, cremes, suspenses e emulses, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau C, antes da esterilizao final. 17.4 Produtos esterilizados por filtrao 17.4.1 O manuseio das matrias-primas e o preparo de solues devem ser feitos em reas com grau C. Se forem tomadas medidas adicionais para minimizar a contaminao, tal como o uso de recipientes fechados antes da filtrao, essas atividades podem ser realizadas em ambiente de grau D. Aps a filtrao estril, o produto deve ser manuseado em rea de grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente. 17.5 Produtos estreis preparados a partir de matrias-primas estreis, em condies asspticas 17.5.1 O manuseio de matrias-primas e todo processamento adicional devem ser feitos em reas com grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente. 17.6 Pessoal 17.6.1 Durante o desenvolvimento dos processos asspticos, fundamental que o mnimo de pessoal necessrio permanea nas reas limpas. Se possvel, as inspees e os controles devem ser realizados, do lado de fora dessas reas. 17.6.2 Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manuteno) que desenvolva atividades nessas reas deve receber treinamento regular em disciplinas relevantes produo de produtos estreis, incluindo referncia a questes de higiene pessoal e a conceitos bsicos de microbiologia. Caso seja necessrio o ingresso nessas reas de pessoas que no tenham recebido treinamento (ou seja, pessoas contratadas para construo ou para fazer manuteno), devem ser tomados cuidados especficos quanto superviso das mesmas. 17.6.3 Os funcionrios que estiverem participando de atividades relacionadas produo de produtos em substrato de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles utilizados no processo de fabricao em curso, no devem entrar nas reas de produo de produtos estreis, a menos que sejam aplicados procedimentos de descontaminao previamente estabelecidos. 17.6.4 A adoo de altos padres de higiene pessoal e de limpeza essencial. As pessoas envolvidas na fabricao de medicamentos devem ser instrudas para comunicar a seu superior, qualquer alterao de sua condio de sade, que possa contribuir na disseminao de contaminantes. conveniente a realizao de exames peridicos de sade. As aes a serem tomadas com relao s pessoas que possam estar introduzindo riscos microbiolgicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal. 17.6.5 As roupas de uso pessoal no devem ser trazidas para dentro das reas limpas. As pessoas que entrarem nos vestirios destas reas j devem estar com os uniformes padres da fbrica. Os processos de troca de roupa e de higienizao devem seguir procedimentos escritos. 17.6.6 A roupa e sua qualidade devem ser adaptadas ao processo e ao local de trabalho. Alm disso, deve ser vestida de forma a proteger o produto de contaminaes. 17.6.7 Os relgios de pulso e as jias no devem ser usados nas reas limpas, bem como, produtos cosmticos. 17.6.8 As roupas utilizadas devem ser apropriadas classificao da rea limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado : Grau D: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas protetoras e sapatos prprios para a rea ou protetores de calados. Medidas apropriadas devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminao proveniente das reas externas. Grau C: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas v estimentas apropriadas , amarradas no pulso e com gola alta. A roupa no pode soltar fibras ou partculas. Alm disso, devem ser usados sapatos prprios para a rea ou protetores de calados. Grau B: Deve ser usado capuz que cubra totalmente o cabelo e a barba, a borda inferior do mesmo deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser usada mscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas, sem talco, alm de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da cala devem ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora no deve soltar nenhuma fibra ou partcula e deve reter as partculas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando.

17.6.9 Todos os funcionrios que estiverem trabalhando em salas do grau B e C devem receber roupas limpas e esterilizadas a cada sesso de trabalho. As luvas devem ser regulamente desinfetadas durante as operaes, assim como as mscaras e luvas trocadas a cada sesso de trabalho. 17.6.10 As roupas utilizadas nas reas limpas devem ser lavadas e limpas, de forma a evitar a liberao de contaminantes nas reas onde vo ser utilizadas. conveniente, contar com uma lavanderia destinada exclusivamente para e ste tipo de roupa. Roupas danificadas pelo uso, podem aumentar o risco de liberao de partculas. As operaes de limpeza e esterilizao devem seguir os Procedimentos Operacionais Padro POPs. 17.7 Instalaes 17.7.1Todas as instalaes, sempre que possvel, devem ser projetadas de modo a evitar a entrada desnecessria do pessoal de superviso e de controle. As reas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as operaes possam ser observadas do lado de fora. 17.7.2 Nas reas limpas, todas as superfcies expostas devem ser lisas, impermeveis, a fim de minimizar o acmulo ou a liberao de partculas ou microrganismos, permitindo a aplicao repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso. 17.7.3 Para reduzir o acmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas reas limpas no devem existir superfcies que no possam ser limpas. As instalaes devem ter o mnimo de salincias, prateleiras, armrios e equipamentos. As portas devem ser construdas, de forma a evitarem superfcies que no possam ser limpas; as portas corredias no devem ser utilizadas. 17.7.4 Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminao proveniente do espao acima dos mesmos. 17.7.5 As tubulaes e dutos devem ser instalados de forma que no criem espaos de difcil limpeza. 17.7.6 As pias e os ralos sempre que possvel, devem ser evitados e no devem existir nas reas onde estiverem sendo realizadas operaes asspticas. Quando precisarem ser instaladas, devem ser projetadas, localizadas e mantidas de modo a minimizarem os riscos de contaminao microbiana, devem conter sifes eficientes, fceis de serem limpos e que sejam adequados para evitarem refluxo de ar e lquidos. As canaletas no solo, caso presentes, devem ser abertas, de fcil limpeza e estar conectadas a ralos externos de modo que a introduo de contaminantes microbianos seja evitada. 17.7.7 Os vestirios das reas limpas, devem ser projetados sob a forma de antecmaras fechadas e utilizados de modo a permitir a separao de diferentes estgios de mudanas de roupa, minimizando, assim, a contaminao microbiana e de partculas oriundas das roupas protetoras. Alm disso, os vestirios devem ser insuflados, de modo eficaz com ar filtrado. A utilizao de vestirios separados de entrada e de sada das reas limpas pode ser necessria em algumas ocasies. As instalaes destinadas a higienizao das mos, devem ser localizadas somente nos vestirios, nunca nos lugares onde se efetuam operaes asspticas. 17.7.8 As duas portas das antecmaras no podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que o impea. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou luminoso, que alerte para a situao indicada. 17.8 Equipamentos 17.8.1 As reas limpas devem ter um sistema de ventilao que insufle ar filtrado e que mantenha uma presso positiva da rea em relao s zonas circundantes. A ventilao deve ser eficiente e adequada s condies exigidas. Especial ateno deve ser dada as zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contato com os produtos e os componentes limpos. 17.8.2 Pode ser necessrio que as diversas recomendaes relativas ao suprimento de ar e aos diferenciais de presso sejam modificadas no caso de ser necessrio a conteno de materiais patognicos, altamente txicos, radioativos ou materiais com vrus vivos ou bacterianos. 17.8.3 Em alguns processos, pode ser necessria a utilizao de instalaes destinadas a descontaminao e ao tratamento do ar que estiver saindo da rea limpa. 17.8.4 Deve ser demonstrado que o sistema de ar no constitui risco de contaminao. Deve ser assegurado que o mesmo no permita a disseminao de partculas originadas das pessoas, equipamentos ou operaes, para as zonas de produo de maior risco.

17.8.5 Um sistema de alarme d eve ser instalado para indicar a ocorrncia de falhas no sistema de ventilao. Alm disso, deve ser colocado um indicador de diferencial de presso entre as reas onde tal diferena for importante. As diferenas de presso devem ser registradas. 17.8.6 O acesso desnecessrio de materiais e pessoas s reas criticas (grau B e C), deve ser evitado. Quando necessrio deve ser realizado atravs de barreiras fsicas. 17.8.7 No devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem reas limpas de grau B s reas que apresentem grau de classificao de ar inferior, a menos que a prpria esteira transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um tnel esterilizador). 17.8.8 Os equipamentos utilizados na produo de produtos estreis, devem s er escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro mtodo. 17.8.9 Sempre que for possvel, a disposio dos equipamentos e das utilidades deve ser projetada e instalada de modo que as operaes de manuteno e de reparo possam ser feitas pelo lado de fora das reas limpas. Os equipamentos que tiverem de ser removidos para manuteno devem ser novamente esterilizados depois de serem remontados. 17.8.10 Quando a manuteno dos equipamentos for feita dentro de reas limpas, devem ser utilizados instrumentos e ferramentas tambm limpas/desinfetadas. Se os padres de limpeza exigidos e/ou de assepsia das reas no tiverem sido mantidos durante o servio de manuteno, as reas devem ser desinfetadas, para que a produo seja reiniciada. 17.8.11 Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtrao de ar e os sistemas de produo de gua, devem ser submetidos a um plano de manutenes peridicas, validao e monitoramento. A aprovao do uso dos equipamentos deve ser documentada, aps o servio de manuteno. 17.8.12 As instalaes a serem utilizadas na produo de gua purificada e de qualidade injetvel devem ser projetadas e mantidas de forma a assegurar a produo confivel de gua, de qualidade apropriada. O sistema no deve ser operado alm de sua capacidade instalada. A gua purificada e de qualidade injetvel deve ser produzida, estocada e distribuda, segundo procedimentos que assegurem a manuteno de suas caractersticas, evitando a proliferao de microrganismos. 17.9 Sanitizao 17.9.1 A sanitizao das reas limpas constitui um aspecto particularmente importante. Essas reas devem ser limpas e sanitizadas freqentemente de acordo com um programa especfico aprovado pela Garantia da Qualidade. Quando forem utilizados desinfetantes, deve ser empregado mais de um tipo, realizando trocas freqentes. Periodicamente deve ser feito o monitoramento dos desinfetantes usados, de forma a comprovar que no est havendo desenvolvimento de microrganismos resistentes. Tendo em vista, a limitada eficcia da radiao ultravioleta esta no deve ser utilizada como substituto nas operaes de desinfeo qumicas. 17.9.2 Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para detectar possvel contaminao microbiana; as diluies devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e no devem ser guardadas por longos perodos de tempo, a menos que sejam esterilizadas. Os recipientes parcialmente esvaziados no devem ser completados. 17.9.3 A fumigao das reas limpas pode ser til para reduzir a contaminao microbiana em locais inacessveis. 17.9.4 As condies das reas limpas devem ser monitoradas a intervalos pr-estabelecidos durante as operaes de produo, atravs de contagem de partculas viveis no ar e nas superfcies (microbiolgico). Quando forem desenvolvidas operaes asspticas, o monitoramento deve ser realizado com maior freqncia de modo a assegurar que o ambiente esteja dentro das especificaes. 17.9.5 Os resultados do monitoramento devem ser levados em considerao no momento em que os lotes forem avaliados para sua aprovao. A qualidade do ar em relao ao nmero de partculas tambm deve ser regularmente avaliada. Em determinados momentos, quando no houver operaes de produo (aps a manuteno, processos de validao, de limpeza ou fumigao) pode haver necessidade de monitoramento adicional. 17.10 Produo 17.10.1 Devem ser tomadas precaues no sentido de minimizar a contaminao durante todas as etapas de produo.

17.10.2 Os produtos de origem microbiolgica com organismos vivos no podem ser produzidos ou envasados nas reas utilizadas para a produo de outros medicamentos. Por outro lado, vacinas feitas com microrganismos inativados ou com extratos bacterianos podem ser envasadas, aps sua inativao nas mesmas instalaes de outros medicamentos, desde que os procedimentos de inativao e limpeza sejam validados. 17.10.3 A utilizao de meios de cultura que favorecem o crescimento microbiano em ensaios para simular operaes asspticas (enchimentos com meios estreis) constitui um procedimento importante na validao de um processo de envase assptico. Esses ensaios devem ter as seguintes caractersticas: (a) devem simular da forma mais fiel possvel as operaes reais, levando em considerao fatores tais como: a complexidade das operaes, o nmero de pessoas envolvidas na operao e o tempo de durao do envase; (b) o (s) meio (s) selecionado(s) deve(m) ser capaz(es) de promover o crescimento de um grande espectro de microorganismos, incluindo aqueles provveis de serem encontrados no ambiente em que o processo de enchimento realizado; (c) devem incluir um nmero suficiente de unidades de produo para conferir um elevado grau de segurana em detectar nveis mais baixos de contaminao. Recomenda-se a incluso de pelo menos 3.000 unidades de produo em cada ensaio de enchimento com caldo nutriente. O percentual ideal de crescimento 0%; e nunca deve ser superior a 0,1% de unidades contaminadas. Toda contaminao deve ser investigada; (d) os enchimentos com meios de cultura devem ser repetidos a intervalos regulares e sempre que houver alterao significativa nas instalaes, nos equipamentos ou no processo, deve ser feita nova validao. 17.10.4 Deve ser tomado cuidado para que os processos de validao, no influam negativamente nos processos de produo. 17.10.5 As atividades desenvolvidas nas reas limpas devem ser as mnimas possveis, especialmente quando estiverem sendo realizadas operaes asspticas. O movimento das pessoas deve ser metdico e controlado, com a finalidade de evitar um desprendimento excessivo de partculas e de microrganismos. 17.10.6 As especificaes das matrias-primas devem incluir tambm exigncias quanto qualidade microbiana. A contaminao microbiana das matrias-primas deve ser mnima, devendo a biocarga ser monitorada antes da esterilizao. 17.10.7 A presena de recipientes e materiais que gerem partculas nas reas limpas deve ser reduzida ao mnimo e evitadas completamente quando estiver sendo realizado um trabalho assptico. 17.10.8 Aps o processo final de limpeza ou de esterilizao, o manuseio dos componentes, de recipientes, de produtos a granel e de equipamentos deve ser efetuado de tal modo que no se contaminem novamente. Deve ser identificada adequadamente cada etapa do processamento dos componentes, recipientes de produto a granel e equipamentos. 17.10.9 O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esterilizao dos componentes, dos recipientes de produtos a granel e dos equipamentos, bem como, o intervalo entre a esterilizao e o uso, deve ser o menor possvel e estar submetido a um limite de tempo apropriado s condies de armazenamento. 17.10.10 O tempo entre o incio do preparo de uma determinada soluo e sua esterilizao ou filtrao atravs de filtro de reteno de bactrias, deve ser o menor possvel. Deve ser estabelecido um tempo mximo permitido para cada produto, que leve em considerao sua composio e o mtodo de armazenamento recomendado. 17.10.11 Todo gs destinado a auxiliar no processo de filtrao ou envase de solues deve passar atravs de filtro esterilizante. 17.10.12 A contaminao microbiolgica de produtos (biocarga) deve ser mnima antes do processo de esterilizao. Deve ser estabelecido um limite mximo de contaminao antes da esterilizao, que esteja relacionado com a eficincia do mtodo que vai ser usado e com o risco de contaminao por substncias pirognicas. 17.10.13 Todas as solues, especialmente as solues parenterais de grande volume devem ser filtradas, por filtros esterilizantes, se possvel imediatamente antes do seu processo de enchimento.

17.10.14 Quando solues aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orifcios compensadores de presso devem estar protegidos com filtros hidrofbicos que impeam a passagem de microrganismos. 17.10.15 Os componentes, os recipientes de produtos a granel, os equipamentos e/ou quaisquer outros artigos necessrios na rea limpa, onde estiverem sendo desenvolvidas atividades asspticas, devem ser esterilizados e, sempre que possvel, atravs de esterilizadores de dupla porta embutidos na parede. Outros procedimentos utilizados com o fim de no introduo de contaminantes na rea limpa, podem ser aceitos em algumas circunstncias (por exemplo, invlucro triplo). 17.10.16 Qualquer procedimento novo de fabricao deve ser validado para comprovao de sua eficcia. A validao deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas modificaes significativas no processo ou nos equipamentos. 17.10.17 As fontes de proviso de gua, os equipamentos de tratamento de gua e a gua tratada devem ser monitorados regularmente, quanto presena de contaminantes qumicos e microbianos e, quando for o caso, deve tambm ser feito o controle para endotoxinas (contaminao biolgica), a fim de que a gua atenda s especificaes apropriadas para seu uso. Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e das medidas adotadas. 17.11 Esterilizao 17.11.1 A esterilizao pode ser e f ita mediante a aplicao de calor seco ou mido, agentes gasosos, por filtrao esterilizante com subseqente enchimento assptico dos recipientes finais estreis, ou atravs de irradiao com radiaes ionizantes. Cada mtodo tem suas aplicaes e limitaes particulares. Quando for possvel e praticvel, a escolha do mtodo deve ser a esterilizao por calor. 17.11.2 Todos os processos de esterilizao devem ser validados. O processo de esterilizao deve corresponder ao declarado no relatrio tcnico do Registro do Produto . 17.11.3 Antes que qualquer processo de esterilizao seja adotado, deve ser comprovada a sua eficcia e sua adequabilidade, no sentido de que sejam atingidas as condies de esterilizao desejada em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada. Essa validao deve ser repetida em intervalos peridicos, pelo menos anualmente, e sempre que tiverem sido feitas mudanas significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento. Os resultados devem ser registrados. 17.11.4 Os indicadores biolgicos devem ser considerados apenas como um mtodo adicional de monitoramento dos processos de esterilizao. Se forem utilizados, devem ser tomadas precaues estritas para evitar a transferncia de contaminao microbiana a partir dos mesmos. 17.11.5 Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciao dos produtos e materiais que tenham sido esterilizados daqueles que no o foram. Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador de produtos ou de materiais deve ser visivelmente identificado com o nome do material ou do produto, seu nmero de lote e a indicao se foram ou no esterilizados. Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fita de autoclave, para indicar se determinado lote foi ou no submetido ao processo de esterilizao. Porm, estes tipos de indicadores no fornecem informaes confiveis que provem que o lote foi de fato esterilizado. 17.12 Esterilizao por calor 17.12.1 Cada ciclo de esterilizao por calor deve ser registrado com equipamentos apropriados, com confiabilidade e preciso adequados, (por exemplo: um grfico de tempo/temperatura com escala suficientemente ampla). A temperatura deve ser registrada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da cmara de esterilizao, ponto este, determinado durante o processo de validao. O sistema de registro adotado para o ciclo de esterilizao deve fazer parte da documentao do lote. Podem tambm ser utilizados indicadores qumicos e biolgicos, no devendo os mesmos porm substituir os controles fsicos. 17.12.2 Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperatura necessria, antes que sejam iniciadas as medies do tempo de esterilizao. Esse tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada. 17.12.3 Aps a fase de temperatura mxima do ciclo de esterilizao por calor, devem ser tomadas as precaues necessrias para impedir a contaminao da carga esterilizada, durante a fase de resfriamento.

17.12.4 Nenhum fludo ou gs utilizado na fase de resfriamento pode estar em contato com o produto esterilizado, a menos que seja demonstrado que, qualquer recipiente que apresente furos ou micro-furos no ser aprovado para uso. 17.13 Esterilizao por calor mido 17.13.1 A esterilizao por calor mido indicada no caso de materiais permeveis ao vapor de gua e a solues aquosas. A temperatura e a presso devem ser utilizadas para monitorar o processo. A sonda do registrador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelo controlador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo de esterilizao deve ser rotineiramente verificada, por comparao com os valores obtidos no grfico. No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da cmara de esterilizao, tambm necessrio registrar a temperatura dessa posio, durante todo o processo de esterilizao. Quando uma fase de vcuo faz parte do ciclo de esterilizao, devem ser feitos controles peridicos da hermeticidade da cmara. 17.13.2 Os materiais a serem esterilizados (quando no so produtos contidos em recipientes selados) devem ser embrulhados em materiais que permitam a remoo de ar e a penetrao de vapor e ainda que evitem a recontaminao aps a esterilizao. Todas as partes da carga da autoclave devem estar em contato com o vapor saturado ou com a gua, temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado. 17.13.3 Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilizao seja de qualidade adequada ao processo e que no contenha aditivos em quantidades que possam causar contaminao do produto ou do equipamento. 17.14 Esterilizao por calor seco 17.14.1 O processo de esterilizao por calor seco deve incluir a circulao forada de ar dentro da cmara de esterilizao e a manuteno de presso positiva, a fim de evitar a entrada de ar no estril. Se for inserido ar dentro da cmara, este deve ser filtrado atravs de filtro esterilizante. Quando o processo de esterilizao por calor seco for tambm utilizado para remoo de pirognios, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da validao. 17.15 Esterilizao por radiao 17.15.1 A esterilizao por radiao utilizada principalmente com materiais e produtos sensveis ao calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem so sensveis radiao. Portanto, esse mtodo somente deve ser aplicado quando no h efeitos nocivos ao produto, comprovados experimentalmente. A radiao ultravioleta no um mtodo aceitvel de esterilizao. 17.15.2 Se a esterilizao por radiao for realizada por contrato com terceiros, o fabricante tem a responsabilidade de garantir que as exigncias previstas no contrato sejam cumpridas e que o processo de esterilizao seja validado. 17.15.3 Durante o processo de esterilizao as doses de radiao utilizadas devem ser medidas. Com esse propsito, devem ser utilizados dosmetros que sejam independentes da quantidade de dose aplicada e que indiquem a quantidade real das doses de radiao recebidas pelo produto. Os dosmetros devem ser includos na carga em nmero suficientes e to prximos uns dos outros que permitam assegurar que h sempre um dosmetro na cmara de radiao. Quando forem utilizados dosmetros plsticos, devem ser usados dentro do limite de tempo estabelecido aps suas calibraes. Igualmente as leituras dos valores devem ser feitas to prximas quanto possvel da incidncia da radiao. Os indicadores biolgicos somente podem ser utilizados como meio de controle adicional. 17.15.4 Discos coloridos sensveis radiao podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas radiao, daquelas que no o foram; os mesmos no podem ser considerados como indicadores de garantia da esterilidade. Toda a n i formao obtida durante o processo deve ser registrada na documentao do lote. 17.15.5 Os mtodos de validao dos processos utilizados devem assegurar que os efeitos das variaes da densidade do material das embalagens foram considerados. 17.15.5 Os procedimentos para a manipulao dos materiais devem assegurar que no h possibilidade de se misturar os produtos irradiados com os no irradiados. Cada embalagem deve ter um indicador sensvel s radiaes que identifique aquelas que foram irradiadas. 17.15.6 A dose de radiao total deve ser aplicada por um perodo de tempo pr- estabelecido. 17.16 Esterilizao por xido de etileno

17.16.1 O mtodo de esterilizao utilizando xido de etileno s deve ser usado quando nenhum outro mtodo for vivel. Durante a validao do processo, deve ser comprovado que no h efeitos nocivos para o produto e que o tempo de ventilao suficiente para que os resduos do gs e dos produtos reativos estejam abaixo do limite definido como aceitvel para o produto. 17.16.2 essencial o contato direto entre o gs e as clulas microbianas. A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afetar significativamente o processo. 17.16.3 Antes de serem submetidos ao do gs, os materiais devem alcanar e manter o equilbrio com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo. O tempo utilizado nesse processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior esterilizao. 17.16.4 Cada ciclo de esterilizao deve ser monitorado com indicadores biolgicos adequados, deve ser utilizado um nmero apropriado dos mesmos, distribudos por toda a carga. A informao assim obtida deve fazer parte da documentao do lote. 17.16.5 Os indicadores biolgicos devem ser conservados e utilizados conforme as instrues do fabricante e seus desempenhos devem ser conferidos atravs de controles positivos. 17.16.6 Para cada ciclo de esterilizao, devem ser mantidos registros do tempo do ciclo de esterilizao, da presso, da temperatura e da umidade dentro da cmara durante o processo e da concentrao do gs. A presso e a temperatura devem ser registradas em grfico durante todo o ciclo. Os registros devem fazer parte da documentao do lote. 17.16.7 Aps a esterilizao, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condies de ventilao, para que a presena de gs residual e de produtos reativos decaia aos nveis aceitveis. Este processo deve ser validado. 17.17 Filtrao de medicamentos que no podem ser esterilizados em seus recipientes finais 17.17.1 Sempre que possvel, os produtos devem ser esterilizados nos recipientes finais, preferencialmente por esterilizao por calor mido. Determinadas solues e lquidos que no podem ser esterilizados em seus recipientes finais, podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, atravs de filtros estreis, que possuam tamanho de poros de 0,22 m (ou menos) ou que tenham propriedades semelhantes, para a reteno de microrganismos. Deve ser considerados a possibilidade de se complementar o processo de filtrao com algumas fases de aquecimento. 17.17.2 No devem ser utilizados filtros que soltem fibras. A utilizao de filtros de amianto deve ser absolutamente excluda. 17.17.3 A integridade do filtro deve ser conferida atravs de um mtodo apropriado (como exemplo, aplicao do ensaio de ponto de bolha ), antes da sua utilizao e imediatamente aps sua utilizao. O tempo gasto para filtrar um volume conhecido de uma determinada soluo e a diferena de presso utilizada deve ser determinados durante a v alidao do processo. Quaisquer diferenas significativas em relao aos parmetros estabelecidos devem ser registradas e investigados. Os resultados destas verificaes devem ser anotados na documentao do lote. 17.17.4 O filtro no deve afetar o produto, removendo seus ingredientes ativos ou acrescentando outras substncias. 17.18 Finalizao das etapas de fabricao 17.18.1 Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamente validados. Amostras devem ser controladas em relao a sua integridade, segundo procedimentos estabelecidos. No caso de recipientes fechados vcuo, as amostras devem ser controladas para verificar a manuteno do vcuo conforme perodo de tempo pr determinado. 17.18.2 Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspecionados individualmente. Se a inspeo for visual, deve ser feita sob condies, adequadas e controladas, de luz e de contraste. Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade v isual peridicos, considerando as lentes corretivas, se for o caso e ter intervalos de descanso freqentes no perodo de trabalho. Se forem utilizados outros mtodos de inspeo, o processo deve ser validado e a confiabilidade do equipamento deve ser verificada periodicamente. 17.19 Controle de qualidade 17.19.1 As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote, devendo ser dada ateno especial nas partes do lote que representam maior risco de contaminao, como por exemplo:

(a) produtos que tenham passado por processo de enchimento assptico - as amostras devem incluir os recipientes do incio e do fim do lote, e ainda aps qualquer interrupo significativa do trabalho; (b) produtos que tenham sido esterilizados pelo calor na sua embalagem final - as amostras devem incluir embalagens das zonas potencialmente mais frias da carga. 17.19.2 O ensaio de esterilidade aplicado ao produto final deve ser considerado como a ltima de uma srie de medidas de controle, atravs da qual garantida a esterilidade. O resultado do ensaio somente pode ser interpretado em conjunto com os registros sobre as condies ambientais e os registros relativos fabricao do lote. 17.19.3 Os lotes que no foram aprovados no teste inicial de esterilidade, no podem ser aprovados com base em um segundo teste, salvo ser for realizada uma investigao do tipo de microrganismo encontrado e dos registros sobre as condies ambientais e sobre o processamento dos lotes, e o resultado desta investigao demonstre que o teste inicial no era vlido. 17.19.4 No caso de produtos injetveis, deve ser controlada a presena de endotoxinas na gua utilizada, nos produtos intermedirios e terminados, utilizando um mtodo farmacopico que tenha sido validado para cada tipo de produto. 18. Produtos biolgicos 18.1 Alcance 18.1.1 O objetivo deste captulo complementar as "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos", reforando os pontos especficos sobre a fabricao de produtos biolgicos. 18.1.2 Os procedimentos regulamentares necessrios para o controle de produtos biolgicos so, em grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabricao utilizadas. Os procedimentos de fabricao contidos neste Regulamento incluem: crescimento de cepas de microrganismos e de clulas eucariticas; extrao de princpios ativos a partir de fluidos biolgicos ou de tecidos de origem animal ou vegetal (alergnicos); tcnica de DNA recombinante (rDNA); tcnica de hibridoma; multiplicao de microrganismos em embries ou em rgos de animais. 18.1.3 Os produtos biolgicos fabricados com estas tecnologias incluem antgenos, vacinas, hormnios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros hiperimunes (heterlogos), produtos de biotecnologia e anticorpos monoclonais 18.2 Glossrio As definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento, os quais podem apresentar significados diferentes, em outros contextos. rea limpa rea com controle ambiental definido em termos de contaminao por partculas viveis ou no viveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior. Banco de Clulas de Fabricao (BCF) Ampolas contendo clulas, obtidas a partir de uma ampola de Clula Semente, conservadas a 0 temperatura menor ou igual a 70 C, utilizadas para a produo de Cultivos Celulares. Clula Semente Ampolas contendo clulas de origem animal, de procedncia conhecida, 0 conservadas a temperatura menor ou igual a 70 C. Coleta Individual Suspenso de microorganismos obtida a partir de um Inculo de Produo que tenha sido inoculada e coletada em um nico ciclo de produo. Cultivo Celular de Produo Suspenso de clulas, obtida a partir de uma ou mais ampolas do Banco de Clulas de Fabricao, que tenha sido inoculada e coletada em um nico ciclo de produo. Inculo de Produo Suspenso de microorganismos, de composio uniforme, obtida a partir de uma ou mais ampolas do Lote-Secundrio.

Lote-semente Ampolas contendo microorganismos preservados, de composio uniforme, obtida a partir de uma cepa preservada e de procedncia conhecida. Lote-secundrio (Trabalho) Ampolas contendo microorganismos preservados, de composio uniforme, obtido a partir de um Lote-semente. Registro de lote Conjunto de documentos relacionados fabricao de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produo e registram todas as operaes relacionadas qualidade do lote, incluindo o Certificado de Liberao do Lote. 18.3 Consideraes gerais 18.3.1 A fabricao de produtos biolgicos deve ser feita de acordo com os princpios bsicos das Boas Prticas de Fabricao (BPF). Em conseqncia, os pontos tratados neste captulo so considerados complementares s normas gerais estabelecidas nas "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produo e controle de qualidade de medicamentos biolgicos. 18.3.2 A forma como se produzem, inspecionam e administram os produtos biolgicos tornam necessrias certas precaues especiais. Ao contrrio dos medicamentos quimicamente definidos, que normalmente so fabricados e controlados por tcnicas qumicas e fsicas reprodutveis, os produtos biolgicos so fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biolgicos nem sempre reproduzveis. 18.3.3 Os processos de produo de biolgicos tm uma variabilidade intrnseca e portanto, a degradao e a natureza dos subprodutos no so constantes. Por esta razo, na fabricao de produtos biolgicos ainda mais crtico o cumprimento das recomendaes estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produo. 18.3.4 O controle de qualidade dos produtos biolgicos quase sempre implica no emprego d e tcnicas biolgicas que tm uma variabilidade maior que as determinaes fsico-qumicas. O controle durante o processo adquire grande importncia na produo dos produtos biolgicos, porque certos desvios de qualidade no so detectados nos ensaios de c ontrole de qualidade realizados no produto terminado. 18.3.5 Este Regulamento no estabelece normas detalhadas para classes especficas de produtos biolgicos e, por conseguinte, deve-se considerar a orientao pertinente contida nas Normas de Produo e Controle de Qualidade especfica para cada produto, quando existentes. 18.4 Pessoal 18.4.1 A fabricao de medicamentos biolgicos deve ser dirigida por pessoa que domine as tcnicas de fabricao e que conhea os princpios cientficos nos quais se fundamentam essas tcnicas. O quadro de pessoal deve incluir especialistas com formao especfica para os produtos produzidos nas instalaes. 18.4.2 Deve-se selecionar cuidadosamente o pessoal que trabalha em reas limpas, para assegurar o cumprimento dos requerimentos das Boas Prticas de Fabricao. Os funcionrios selecionados no devem apresentar qualquer distrbio de sade que possa comprometer a integridade do produto. 18.4.3 O pessoal deve cumprir rigorosamente com os procedimentos de limpeza e higiene pessoal. 18.4.4 O pessoal deve ser orientado para informar qualquer distrbio de sade (diarria, tosse, resfriados, pele contaminada, feridas e febre de origem desconhecida) que possa provocar contaminao de microrganismos no ambiente de trabalho, diferente aos utilizados na produo. 18.4.5 Devem ser realizados exames mdicos de admisso e peridicos no pessoal para detectar qualquer distrbio de sade. 18.4.6 Toda alterao do estado de sade que possa afetar a qualidade do produto implica na excluso da pessoa das reas de produo. 18.4.7 Quando se trabalha em reas limpas, devem estar presentes somente os mnimos de pessoas necessrios. Na medida do possvel, os procedimentos de inspeo e controle devem ser realizados externamente a essas reas. 18.4.8 Durante a jornada de trabalho, o pessoal no deve passar das reas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para instalaes onde se trabalha com outros produtos ou

organismos, a menos que, se apliquem medidas de descontaminao definidas, inclusive a troca de uniforme e calados. 18.4.9 No devem entrar nas reas de produo pessoas estranhas exceto para fins especficos e, em ltimo caso, devem estar vestidas com roupas apropriadas e esterilizadas. 18.4.10 O pessoal designado para a produo deve ser distinto do pessoal responsvel pelo cuidados dos animais. 18.4.11 Para garantir a qualidade dos produtos fabricados, o pessoal deve ser treinado nas Boas Prticas de Fabricao e ter formao e conhecimentos das reas especficas, de acordo com o produto fabricado. 18.4.12 Devem existir registros dos treinamentos. Os programas de treinamentos devem ser avaliados periodicamente para comprovao de sua eficcia. 18.4.13 Todo pessoal envolvido direta ou indiretamente na produo deve ser imunizado com vacinas especficas e, quando necessrio, submetido a provas peridicas para deteco de sinais de doenas infecto-contagiosas. 18.4.14 Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso s reas de produo deve ser restrito ao pessoal cuidadosamente monitorado por exames mdicos peridicos. 18.4.15 No caso da fabricao de derivados de sangue ou de plasma humano, deve-se imunizar o pessoal com a vacina contra a hepatite B. 18.5 Instalaes e Equipamentos 18.5.1 Como princpio geral, as instalaes devem estar localizadas, projetadas, construdas, adaptadas e conservadas para adequarem-se s operaes que nelas se realizam. As reas utilizadas na produo, os laboratrios de controle de qualidade e todas as demais reas (inclusive aquelas destinadas aos animais utilizados para a fabricao de produtos biolgicos) devem ser projetadas de maneira a reunir as melhores condies de higiene e proteo contra p, insetos e roedores e construdas com materiais apropriados para o fim ao qual se destinam. 18.5.2 As superfcies internas (paredes, piso e teto) devem ser lisas sem rachaduras; no devem soltar material e devem ser de fcil limpeza e desinfeco. 18.5.3 Deve-se evitar os ralos nas reas de produo para eliminao de resduos, a menos que sejam necessrios, e quando existirem, estes devem possuir sifes de fcil limpeza e desinfeco, com vlvulas para evitar o contra fluxo. 18.5.4 Nas reas limpas no deve haver ralos. 18.5.5 Se existir canalete para escoamento de lquidos, no piso, o mesmo deve ser aberto, com pouca profundidade, de fcil limpeza, e estar conectado drenagem, de modo a evitar a entrada de contaminantes na rea. 18.5.6 No devem ser instalados lavatrios em reas limpas classes A, B e C. Os lavatrios instalados em outras reas limpas devem ser de material de fcil limpeza, como ao inoxidvel. 18.5.7 Devem ser tomados cuidados especiais para evitar a contaminao do sistema de eliminao de resduos, com efluentes perigosos. 18.5.8 Deve-se evitar a disseminao pelo ar, dos microrganismos patgenos manipulados na produo. 18.5.9 Deve-se evitar a contaminao do produto por outros microorganismos e substncias, inclusive os provenientes do pessoal envolvido no processo de produo. 18.5.10 A iluminao, calefao, ventilao e, quando necessrio, o sistema de ar condicionado, devem ser projetados para manter a temperatura e a umidade relativa do ar nas condies apropriadas para cada produto; reduzir ao mnimo a contaminao e deve-se tambm levar em considerao o conforto do pessoal que trabalha com vestimenta protetora. 18.5.11 Os edifcios devem estar em boas condies de conservao e devem ser inspecionados com regularidade para identificar a necessidade de efetuar os reparos. 18.5.12 Deve-se tomar cuidados especiais para assegurar que as operaes de reparo ou manuteno dos edifcios no afetem os produtos. 18.5.13 As instalaes devem proporcionar espao suficiente para que as operaes sejam realizadas de forma segura e permitir a continuidade e eficincia do trabalho. 18.5.14.Todos os edifcios e demais reas devem estar em condies satisfatrias de limpeza e higiene em tempo integral. 18.5.15 As reas utilizadas no trabalho com tecidos animais e microrganismos no utilizados no processo de produo, assim como, onde so realizados os ensaios com animais ou

microrganismos, devem ser separadas das instalaes utilizadas na produo de produtos biolgicos estreis, com sistemas de ventilao independente e pessoal distinto. 18.5.16 Nas reas utilizadas para a produo de produtos em campanha, o projeto das instalaes e a disposio dos equipamentos devem permitir limpeza e sanitizao rigorosas aps a produo, e quando necessrio, a descontaminao eficaz atravs de esterilizao e/ou fumigao. Todos os processos utilizados devem ser validados. 18.5.17 O lote semente e o banco de clula, utilizados na fabricao de produtos biolgicos devem ser armazenados separados de outros materiais. O acesso a tais materiais deve ser restrito a pessoal autorizada. 18.5.18 Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que assegurem a manuteno da pureza das culturas, bem como, proteja o operador da contaminao com o referido microrganismo. 18.5.19 Produtos biolgicos, como vacinas com microrganismos mortos, toxides, extratos de bactrias, inclusive os preparados pelas tcnicas de DNA recombinante, podem, uma vez inativados, ser envasados nas mesmas instalaes utilizadas para outros produtos biolgicos estreis, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminao aps o envase, incluindo, limpeza e esterilizao. Todos os processos utilizados devem ser validados. 18.5.20 Produtos biolgicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em instalaes exclusivas para este grupo de produtos, at que se termine o processo de inativao. Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, devem ser utilizadas instalaes isoladas e destinadas exclusivamente, para cada um desses produtos. 18.5.21 Quando em uma instalao ou conjunto de instalaes se realizam preparaes de microrganismos esporulados para produo em campanha, deve ser produzido somente um produto de cada vez. 18.5.22 A fabricao de produtos derivados do sangue ou plasma humanos, deve-se realizar em instalaes e equipamentos destinados exclusivamente para esse propsito. 18.5.23 Todos os recipientes que contm substncias biolgicas, de qualquer etapa de produo, devem estar identificados com etiquetas firmemente aderidas. 18.5.24 A contaminao cruzada deve ser evitada atravs da adoo de qualquer uma das seguintes medidas ou de todas elas: 18.5.24.1 realizar a produo e o envase em reas especficas; 18.5.24.2 evitar a produo de diferentes produtos ao mesmo tempo; a menos que estejam efetivamente em reas fisicamente separadas; 18.5.24.3 transferir os materiais biolgicos com segurana; 18.5.24.4 trocar de vesturio quando entrar em reas produtivas diferentes, 18.5.24.5.limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos; 18.5.24.6 tomar precaues contra os riscos de contaminao causados pela recirculao do ar no ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado; 18.5.24.7 utilizar "sistemas fechados" na produo; 18.5.24.8 evitar a formao de aerossis (principalmente por centrifugao e misturas); 18.5.24.9 proibir a entrada de amostras patolgicas nas reas utilizadas para a produo de substncias biolgicas; 18.5.24.10 utilizar recipientes esterilizados e, quando necessrio, recipientes despirogenizados. 18.5.25 A preparao de produtos estreis deve ser realizada em rea limpa com presso positiva de ar. Porm, todos os organismos considerados patgenos devem ser manipulados com presso negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propsito, de acordo com as normas de isolamento para o produto em questo. 18.5.26 As reas onde se manipulam microorganismos patgenos devem ter sistema exclusivo de circulao do ar. O ar deve ser eliminado atravs de filtros esterilizantes cujo funcionamento e eficincia devem ser verificados periodicamente. Os filtros utilizados devem ser incinerados aps o descarte. 18.5.27 Quando forem utilizados na produo de produtos microorganismos patgenos, a rea de produo deve possuir sistemas especficos de descontaminao dos efluentes,

18.5.28 As tubulaes, vlvulas e filtros de ventilao dos equipamentos devem ser projetados de forma a facilitar sua limpeza e esterilizao. As vlvulas dos recipientes de fermentao devem ser esterilizveis e apropriadas para o uso. 18.5.29 Pode-se conservar nas reas de produo pequenas quantidades de substncias a serem utilizadas durante o processo de produo, desde que no sejam devolvidas ao almoxarifado. 18.5.30 As matrias-primas em p, utilizadas na preparao de meios de cultura, tampes, etc., devem ser manipuladas fora das reas limpas e de purificao, visando reduzir ao mnimo a contaminao do produto com partculas. 18.6 Produo 18.6.1 Em todas as operaes de fabricao devem seguir os Procedimentos Operacionais Padro (POP), devidamente atualizados. 18.6.2 As especificaes das matrias-primas devem incluir detalhes, tais como: fabricante, procedncia, processo de produo e anlises de controle de qualidade realizado. A liberao das matrias-primas para uso na produo est condicionada a sua prvia aprovao pelo controle de qualidade da empresa. 18.6.3 O meio de cultura deve ser adicionado ao tanque de fermentao ou a outro recipiente sob condies controladas para evitar contaminao. Deve-se ter cuidado para assegurar que os recipientes estejam corretamente conectados durante a transferncia do meio de cultura. 18.6.4 Se possvel, os meios de cultura devem ser esterilizados in situ. 18.6.5 Se possvel, devem ser utilizados filtros estreis instalados e esterilizados em linha, para a adio de gazes, meios de culturas, cidos, lcalis, agentes antiespumantes, etc., aos recipientes de fermentao. 18.6.6 O processo de esterilizao deve ser validado. 18.6.7 Quando for realizado um processo de inativao durante a produo, devem ser tomadas medidas para evitar o risco de contaminao cruzadas entre os produtos ativos e inativos. 18.6.8 A coluna de cromatografia utilizada na produo de produtos biolgicos, deve ser dedicada purificao de um nico produto, devendo ser esterilizada ou sanitizada aps cada ciclo de processo. Deve-se definir a vida til da resina utilizada e o mtodo de sua esterilizao e/ou sanitizao utilizado. Deve-se estabelecer limites mximos de carga microbiana e de endotoxinas da coluna. 18.6.9 Na produo de Hemoderivados, o plasma humano utilizado como matria-prima, deve ser proveniente de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese que tenham sido submetidas, individualmente aos controles sorolgicos obrigatrios estabelecidos pelas Normas Nacionais. Cada unidade de plasma testado deve ser no reagente aos controles sorolgicos realizados. 18.7 Rotulagem 18.7.1 Todos os produtos devem ser claramente identificados. Os rtulos utilizados devem manterse bem aderidos ao corpo dos recipientes, quaisquer que sejam as condies de armazenamento. Se o recipiente de envase definitivo no permitir a colocao de um rtulo, este deve ser acondicionado em uma embalagem rotulada. 18.8 Registros de lote 18.8.1 Os registros dos lotes, devem fornecer os d ados completos do histrico de fabricao de cada lote e mostrar que estes foram produzidos, envasados e controlados de acordo com os procedimentos aprovados. 18.8.2 Deve existir uma ordem de produo para cada tamanho de lote, que seja cpia fiel da frmula padro/mestre. 18.8.3 Todos os dados necessrios para o acompanhamento das diferentes etapas do processo de produo e dos testes de controle de qualidade de cada lote devem ser registrados. 18.8.4 O registro de cada lote de produto fabricado devem ser mantidos pelo fabricante por, no mnimo, dois anos aps o vencimento do prazo de validade do lote. 18.9 Garantia da qualidade 18.9.1 A Garantia da Qualidade e/ou o Controle de Qualidade tm as seguintes responsabilidades, entre outras: 18.9.1.1 Aprovar os Procedimentos Operacionais Padro (POPs) para cada processo de produo e de controle de qualidade; 18.9.1.2 assegurar que as amostras utilizadas nos testes estejam identificadas e acondicionadas de modo a manterem sua integridade;

18.9.1.3 assegurar que sejam realizados monitoramentos constantes das condies ambientais; 18.9.1.4 assegurar o perfeito funcionamento dos equipamentos e instrumentos utilizados nas etapas de produo e controle de qualidade; 18.9.1.5 avaliar e aprovar matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, a granel e acabado; 18.9.1.6 assegurar as condies adequadas de armazenamento de matrias primas, produtos intermedirios e terminados; 18.9.1.7 determinar a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessrio, das matriasprimas, produtos intermedirios e a granel; 18.9.1.8 estabelecer prazo de validade para cada produto em funo das condies especficas de estabilidade; 18.9.1.9 estabelecer as especificaes dos materiais, os procedimentos de produo e controle de qualidade e a data de suas revises. 18.10 Controle de qualidade 18.10.1 O Controle de Qualidade deve ser independente da produo. 18.10.2 O Controle de Qualidade deve ter rea e equipamentos necessrios e suficientes para operar como uma unidade completa, com reas apropriadas para arquivar documentos, manter amostras de referncia e realizar os testes de controle de qualidade. 18.10.3 Os ensaios de controle de qualidade, que no podem ser realizados no produto terminado, devem ser realizados em uma etapa definida da produo. 18.10.4 Determinadas etapas de produo devem ser monitoradas e registradas continuamente, pelo controle de qualidade, durante o processo de produo. 18.10.5 Deve-se ter especial cuidado nos procedimentos de controle de qualidade quando se utilizam linhagens de clulas contnuas para a obteno de produto biolgico. 18.11 Instalaes para os animais 18.11.1.Os animais empregados na produo e no controle de qualidade devem ser alojados em instalaes independentes das demais reas da empresa, com sistemas independentes de ventilao. 18.11.2.O projeto das instalaes e os materiais de construo utilizados devem permitir a manuteno das reas em condies higinicas e possuir proteo contra entrada de insetos e de outros animais. 18.11.3.O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestimentas de uso exclusivo da rea. 18.11.4.As instalaes para o cuidado dos animais devem incluir rea de isolamento para a quarentena de animais que ingressam e rea para armazenar os alimentos 18.11.5.A rea de inoculao dos animais deve ser distinta daquela destinada realizao de necropsia. 18.11.6.Deve existir instalao para a desinfeco das gaiolas, se possvel, esterilizao com vapor. 18.11.7. necessrio controlar e registrar o estado de sade dos animais utilizados. 18.11.8.So necessrias precaues especiais quando se utilizam macacos na produo ou no controle de qualidade. 18.11.9.Os dejetos e cadveres de animais devem ser eliminados com segurana, descontaminados por esterilizao e, se possvel, incinerados. 19. Validao dos Processos de Fabricao 19.1. Alcance 19.1.1 O objetivo deste captulo estabelecer os princpios e conceitos dos procedimentos de validao de forma complementar as "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos, reforando os pontos especficos sobre validao dos processos de fabricao de medicamentos. 19.1.2 Validao um ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao, ou sistema realmente conduza aos resultados esperados. 19.1.3 A validao dos processos um requerimento adicional as "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos, portanto, de aplicao geral para todos os medicamentos. 19.1.4 Qualquer procedimento diferente dos princpios gerais descritos neste captulo no reconhecido, a menos que, seja demonstrada sua validade.

19.1.5 O cumprimento das "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos requer a validao dos processos de produo, como tambm, a validao de qualquer alterao ou mudana introduzida nos processos produtivos, que possam afetar a qualidade do produto. 19.1.6 Deve-se realizar a validao de todos os processos de fabricao e atividades de suporte, incluindo as operaes de limpeza. 19.1.7 A validao dos procedimentos analticos tem por objetivo demonstrar que os mtodos de ensaios utilizados apresentam resultados que permitem avaliar objetivamente a qualidade dos medicamentos, conforme os parmetros especificados. Cada novo procedimento analtico deve ser validado. 19.1.7 Os equipamentos, instrumentos e vidrarias utilizados nos ensaios analticos devem estar qualificados e ou certificados. Os instrumentos de medio usados para esta qualificao, devem estar calibrados. 19.2.- Glossrio As definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento. Os mesmos podem apresentar significados diferentes, em outros contextos. Calibrao Conjunto de operaes que estabelecem, sob condies especificadas, a relao entre os valores indicados por um instrumento de medida, sistema, ou valores apresentados por um material de medida, comparados queles obtidos com um padro de referncia, correspondente. Critrio de aceitao Critrio que estabelece os limites de aceitao das especificaes de matrias-primas, produto ou processos/sistemas, necessrios para se tomar a deciso de aceitar ou no, em relao a determinado plano de amostragem, quando aplicvel. Especificaes Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricao. As especificaes servem como base da avaliao da qualidade. Plano Mestre de Validao (PMV) Planejamento de todas as atividades de validao com os objetivos, procedimentos, prazos e responsabilidades definidos. Processo de Produo Produo de medicamentos a partir de matrias-primas definidas, em processo nico ou em seqncia de processos, envolvendo as instalaes, pessoal, documentao e ambiente. Protocolo de Validao Documento da empresa especfico para cada atividade que descreve os procedimentos a serem realizados na validao, incluindo os critrios de aceitao para a aprovao de um processo de produo ou de parte do mesmo. Qualificao de equipamentos (QE) Conjunto de operaes que estabelece sob condies especificadas, que os resultados dos testes de determinado equipamento demonstram que o mesmo apresenta o desempenho previsto. Os instrumentos e sistemas de medio devem estar calibrados. Qualificao de instalao (QI) Conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que a instalao dos equipamentos, utilidades, instrumentos de pesagem e medidas e reas de produo; na fabricao de medicamentos, foram selecionados adequadamente e encontram-se corretamente instalados, de acordo com as especificaes estabelecidas. Qualificao operacional (QO) Conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que o sistema ou subsistema apresenta desempenho conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execuo dos testes, devem ser identificados e calibrados antes de serem usados. Relatrio de validao Documento no qual encontram-se reunidos os registros, resultados e avaliao de um processo ou sistema de validao concludo. Revalidao

Repetio do processo de validao aprovado, que fornece a garantia de que as mudanas introduzidas no processo/equipamento, de acordo com as mudanas dos procedimentos, ou repetio peridica realizada a intervalos programados, no afetam adversamente as caractersticas do processo nem a qualidade do produto. Testes de escolha / pior caso Uma condio ou conjunto de condies abrangendo os limites superior e inferior de processamento e as respectivas circunstncias, dentro das especificaes dos Procedimentos Operacionais Padro, que apresentam as maiores possibilidades de defeito do produto ou do processo, quando comparadas com as condies ideais. Validao Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao ou sistema, realmente conduz aos resultados esperados. 19.3.- Consideraes gerais 19.3.1 A validao parte integrante da Garantia da Qualidade. A validao, envolve o estudo sistemtico das instalaes, sistemas e processos com o objetivo de determinar se os mesmos desempenham suas funes de forma adequada e consistente, conforme especificado. Uma operao validada assegura a produo de lotes uniformes que atendem s especificaes requeridas. 19.3.2 Ao contrrio de muitos outros requisitos das BPF, a validao por si s, no melhora os processos. Ela apenas pode confirmar ou no, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle. 19.3.3 Todas as atividades de desenvolvimento de produtos devem ser concludas com uma fase de validao, isto inclui, especialmente, a fabricao de produtos sob pesquisa clnica e quando for iniciada a produo em escala industrial de produtos desenvolvidos em plantas piloto. 19.3.4 As validaes realizadas durante a fase de desenvolvimento dos produtos, no garantem que todos os processos produtivos tenham sido adequadamente validados. Em conseqncia, a validao deve ser discutida dentro de um contexto mais amplo, como uma atividade iniciada durante o desenvolvimento e que, continua at o estgio da produo industrial. 19.3.5 Os processos de validao requerem a colaborao mtua de todos os setores envolvidos tais como: desenvolvimento, produo, engenharia, manuteno, garantia da qualidade e controle de qualidade. 19.3.5 A validao permite: 19.3.5.1 Aperfeioar os conhecimentos dos processos produtivos e desta forma assegurar que os processos encontram-se sob controle. 19.3.5.2 Diminuir os riscos de desvio de qualidade. 19.3.5.3 Diminuir os riscos da no conformidade aos requisitos estabelecidos. 19.3.5.4 Diminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado. 19.4 Tipos de validao de processo 19.4.1 Validao prospectiva A validao prospectiva um ato documentado, baseado na execuo de um plano de testes previamente definidos, que demonstre que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento, ainda no operacionalizado, satisfaz as especificaes funcionais e expectativas de desempenho. 19.4.1.1 A validao prospectiva realizada durante o estgio de desenvolvimento do produto, atravs da anlise dos riscos do processo de fabricao, o qual detalhado em passos individuais; estes, por sua vez, so definidos com base na experincia passada para determinar se os mesmos podem ocasionar situaes crticas. 19.4.1.2 Devem ser identificados os pontos crticos, avaliados quanto a sua probabilidade e extenso, e suas causas pesquisadas. Os planos de pesquisa, so d efinidos, estabelecendo as prioridades e sua avaliao final. 19.4.1.3 Se, ao final do processo de validao, os resultados so aceitveis, o processo satisfatrio. Se os resultados forem insatisfatrios deve-se buscar modificao no processo at que o mesmo apresente resultados aceitveis. Esta forma de validao essencial para limitar o risco de erros que ocorrem em escala de produo industrial. 19.4.2 Validao concorrente ou simultnea

A validao concorrente realizada durante a produo de rotina. Este mtodo somente eficaz caso no estgio de desenvolvimento do produto tenha resultado no conhecimento adequado das bases do processo. Os primeiros lotes de produo industrial devem ser monitorados da forma mais abrangente possvel. A natureza e as especificaes dos testes subseqentes em processo e finais esto baseados na avaliao dos resultados do referido monitoramento. 19.4.2.1 A validao concorrente, junto com uma anlise de tendncia incluindo os estudos de estabilidade, deve ser realizada com a extenso adequada ao longo da vida do produto. 19.4.3 Validao retrospectiva Validao retrospectiva um ato documentado, baseado na reviso e anlise de registros histricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, j em uso, satisfaz as especificaes funcionais e expectativas de desempenho. 19.4.3.1 A validao retrospectiva envolve a verificao da experincia passada de produo, assumindo-se que a composio, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados; a referida experincia e os resultados dos testes de controle em processo e final so avaliados. As dificuldades e defeitos registrados na produo so analisados para determinar os limites dos parmetros do processo. Pode ser realizada uma anlise de tendncia para determinar a extenso na qual os parmetros do processo encontram-se dentro da faixa permissvel. 19.4.3.2 Obviamente, a qualificao retrospectiva no uma medio da garantia da qualidade em si prpria, e nunca deve ser aplicada a novos processos ou produtos. Somente pode ser considerada em circunstncias especiais, p. ex., quando os requisitos de validao so estabelecidos pela primeira vez dentro da empresa. Neste caso a validao retrospectiva pode ser til para estabelecer as prioridades do programa de validao. Caso os resultados da validao retrospectiva sejam positivos, isto indica que o processo no tem necessidade de ateno imediata e pode ser validado de acordo com a programao normal. 19.4.4 Revalidao A revalidao necessria para assegurar que as mudanas intencionais ou no, no processo de produo, equipamentos e no ambiente, no afetam adversamente as caractersticas do processo e qualidade do produto. A revalidao pode ser dividida em duas amplas categorias: 19.4.4.1.- Revalidao aps qualquer mudana que pode alterar a qualidade do produto. 19.4.4.1.1 A revalidao deve ser realizada por ocasio da introduo de quaisquer mudanas que afetem a fabricao e/ou o procedimento padro, com influncia sobre as caractersticas de desempenho estabelecidas para o produto. 19.4.4.1.2 Cada mudana de matria-prima, material de embalagem, processo de fabricao, equipamento, controles em processo, reas de fabricao e utilidades (gua, vapor, etc.), deve ser avaliada pelo grupo de validao da empresa, que decide se a mesma suficientemente significativa para justificar a revalidao e, sua abrangncia. 19.4.4.1.3 A revalidao aps as mudanas pode estar baseada no desempenho dos mesmos testes e atividades realizados durante a validao original, incluindo os testes em processo e queles referentes aos equipamentos. Algumas mudanas tpicas que requerem revalidao: Da matria-prima: mudanas das propriedades fsicas como: densidade, viscosidade, granulometria e tipo de cristal, que podem afetar adversamente o processo ou o produto. Do material de embalagem: qualquer mudana do procedimento de embalagem que possa afetar a estabilidade do produto, por exemplo, substituio do material de envase de plstico por vidro. Do processo: qualquer mudana que pode afetar os passos subseqentes do processo e a qualidade do produto, por exemplo, tempo de mistura, temperatura de secagem e processo de resfriamento. Do equipamento, incluindo instrumentos de medio: qualquer substituio, reparo e manuteno que possam afetar tanto o processo como o produto; Na rea de produo e utilidades: qualquer substituio, reparo e manuteno que possam afetar tanto o processo como o produto, por exemplo: o reparo e manuteno do sistema de ventilao podem mudar as condies ambientais e em conseqncia, pode ser necessria sua revalidao, principalmente na fabricao de produtos estreis. Quando so detectados desvios durante uma auto-inspeo ou auditoria, ou durante a anlise contnua da tendncia dos dados de processo. 19.4.4.2 Revalidao peridica:

As mudanas do processo podem ocorrer gradualmente, mesmo quando operadores experientes trabalham corretamente, de acordo com mtodos estabelecidos. De forma semelhante, o desgaste do equipamento tambm pode causar mudanas graduais. A revalidao em intervalos programados recomendvel, inclusive em caso onde no tenham sido efetuadas mudanas, considerando os desgaste dos equipamentos e possveis erros humanos. 19.4.4.2.1 A deciso de implementar a revalidao peridica deve estar baseada principalmente na reviso de dados histricos, gerados durante os testes em processo e do produto terminado, aps a ltima validao, tendo por objetivo verificar se o processo se encontra sob controle. Durante a reviso dos referidos dados histricos, deve ser avaliada qualquer tendncia dos dados coletados. 19.4.4.2.2 Em alguns processos produtivos, os seguintes pontos devem ser verificados por ocasio da revalidao: 19.4.4.2.2.1 Se ocorreram qualquer mudana da frmula, procedimentos, tamanho do lote, etc. Em caso positivo, se foi avaliado seu impacto sobre o produto. 19.4.4.2.2.2 Se as calibraes foram realizadas de acordo com a programao estabelecida. 19.4.4.2.2.3 Se a manuteno preventiva foi realizada de acordo com a programao estabelecida. 19.4.4.2.2.4 Se os Procedimentos Operacionais Padro (POPs) foram adequadamente atualizados. 19.4.4.2.2.5 Se os POPs foram implementados. 19.4.4.2.2.6 Se foram realizados os programas de limpeza e higiene. 19.4.4.2.2.7 Se foi realizada qualquer mudana dos mtodos analticos de controle. 19.5 Pr-requisitos para a validao de um processo produtivo 19.5.1 Antes de iniciar a validao do processo, os equipamentos utilizados na produo e os instrumentos de controle, como tambm a formulao deve ser qualificada. A formulao do medicamento deve ser estudada detalhadamente e qualificada no estgio de desenvolvimento. Isto envolve estudos de pr-formulao, estudos sobre a compatibilidade dos princpios ativos e excipientes, a ssim como do produto terminado e material de embalagem, estudos de estabilidade, etc. 19.5.2 Outros aspectos da produo devem ser validados, incluindo as utilidades (gua, ar, nitrognio, energia eltrica, etc.) alm das operaes de suporte, como limpeza e sanitizao de equipamentos e instalaes. O treinamento adequado e motivao do pessoal so pr-requisitos para uma validao bem sucedida. 19.6 Abordagens 19.6 Existem duas abordagens bsicas para a validao do processo: 19.6.1. A abordagem experimental, que aplicvel s validaes prospectiva e concorrente: 19.6.1.1.- Teste abrangente do produto. 19.6.1.1 Uma das formas mais prticas de validao de processo, principalmente para produtos no estreis, o teste final do produto com extenso maior d o que a requerida pelo controle de qualidade de rotina. Pode envolver amostragem abrangente, muito alm da usada para controle de qualidade de rotina e de testes de acordo com as especificaes normais de controle de qualidade, e freqentemente apenas para alguns parmetros. Desta forma, por exemplo, podem ser pesadas algumas centenas de comprimidos por lote para determinar a uniformidade da dose. A seguir, os resultados so tratados estatisticamente para verificar a normalidade da distribuio e para determinar o desvio padro do peso mdio. Os limites de confiana para os resultados individuais e para a homogeneidade do lote tambm so estimados. fornecida ampla segurana de que as amostras coletadas de forma aleatria atendem os requisitos da regulamentao caso os limites de confiabilidade se encontrem dentro das especificaes dos compndios. 19.6.1.1.2 De forma semelhante, amostragem e testes abrangentes podem ser realizados em relao a quaisquer requisitos de qualidade. Adicionalmente, os estgios intermedirios podem ser validados da mesma forma, amostras podem ser ensaiadas individualmente para validar os estgios de mistura ou granulao na produo de comprimidos de baixa dose, usando-se o teste de uniformidade do contedo. A partcula no visvel, em preparaes parenteral, pode ser detectada atravs de dispositivos eletrnicos. 19.6.1.2. Simulao das condies do processo. 19.6.1.2.1 As caractersticas de simulao do processo so usadas principalmente para validar o enchimento assptico dos produtos parenterais que no podem ser esterilizados em sua forma final. Isto envolve o enchimento de ampolas ou frascos-ampola com meio de cultura sob condies

normais, seguido de incubao e controle do crescimento microbiano, o nmero de ampolas ou frascos-ampola contaminados deve ser inferior a 0,1% 19.6.1.3. Condies de escolha / pior caso. 19.6.1.3.1 A escolha do procedimento a validar deve priorizar as atividades relacionadas capacidade do processo, por ex., a capacidade do processo pode operar sem dificuldades quando os parmetros se aproximam de limites aceitveis. O uso de faixas de aceitao para a qualidade das matrias-primas em lotes experimentais pode tornar possvel estimar a extenso na qual o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende s especificaes. 19.6.1.4. Controle dos parmetros do processo. 19.6.1.4.1 Os parmetros fsicos do processo so monitorados em corridas normais de produo para se obter informao adicional sobre o processo e sua confiabilidade. Dispositivos adicionais sensveis temperatura, instalados em uma autoclave ou em uma estufa de esterilizao/despirogenizao, permitem realizar um estudo detalhado sobre a distribuio do calor para diversas cargas. Deve-se efetuar medies de penetrao de calor para os produtos injetveis de maior viscosidade ou com volumes superiores a 5 ml. O equipamento para compresso e produo de comprimidos equipados com clulas sensveis presso til para a coleta de dados estatsticos sobre a uniformidade da compresso, e, portanto, sobre a uniformidade do peso. 19.6.2 Abordagem baseada na anlise dos dados histricos 19.6.2.1 Na abordagem baseada na anlise dos dados histricos no so realizadas experincias de validao retrospectiva mas, ao contrrio, todos os dados histricos disponveis referentes a um nmero de lotes so combinados e analisados em conjunto. Caso a produo esteja sendo desenvolvida sem dificuldades durante o perodo precedente validao, os dados dos testes em processo e dos testes finais do produto devem ser compilados e avaliados estatisticamente. Os resultados, incluindo os estudos de capacidade do processo, anlise de tendncia, etc., indicam se o processo se encontra sob controle ou no. 19.6.2.2 Podem ser usados os resultados e os registros de controle de qualidade e de processo, para a validao retrospectiva. Uma reviso cuidadosa dos grficos permite estimar a confiabilidade do processo. Um processo pode ser considerado confivel se os dados registrados encontram-se dentro dos limites de controle e a variabilidade dos resultados individuais se encontra estvel. 19.6.2.3 Adicionalmente, a informao sobre problemas relacionados ao produto tambm analisada. A confiabilidade do processo demonstrada se, durante um tempo considervel, no h rejeies, reclamaes, devolues, reaes adversas imprevistas, etc. O processo pode ser certificado como validado retrospectivamente se os resultados das anlises estatsticas so satisfatrios, sendo documentada a ausncia de d esvio de qualidade. Porm, deve ser enfatizado que esta abordagem no aplicvel a fabricao de produtos estreis. 19.6.3 Exemplo de prioridades para um programa de validao de processo produtivo Tabela 1 Tipo de processo Processo Novo Requisitos de validao

Todo novo processo deve ser validado antes de ser aprovado para produo de rotina. Todos os processos que afetam a esterilidade e o Processo rotineiro ambiente de fabricao devem ser validados; para a produo de especialmente o processo de esterilizao. produto Estril Comprimidos de baixa dose e cpsulas contendo Produo rotineira substncias altamente ativas: validao da mistura para a produo de e granulao em relao uniformidade do contedo. produto No Estril

Outros comprimidos e cpsulas: validao da operao de compresso dos comprimidos e enchimento das cpsulas em relao uniformidade do peso. 19.6.4 Pode ser notado que, uma vez preparados os grficos de controle dos lotes anteriores, os mesmos se tornam uma ferramenta p otente para o gerenciamento prospectivo da qualidade. Os dados para os novos lotes so registrados sobre os mesmos grficos e, para cada resultado que se encontra fora dos limites de controle, procurada a razo deste desvio e uma vez encontrada deve ser eliminada. Aplicando-se esta abordagem, de forma consistente durante determinado perodo de tempo, o processo pode ser considerado satisfatrio. 19.7 Organizao 19.7.1 No Organograma da empresa devem estar estabelecidas as responsabilidades para as atividades de validao. Para esta finalidade, a Diretoria da empresa, deve definir uma pessoa responsvel pelas atividades de validao (chefe da validao), que institui um grupo de validao (equipe, comit). Este grupo deve ter representantes de todos os principais setores: Desenvolvimento, Produo, Engenharia, Manuteno, Garantia e Controle de qualidade. A composio do grupo deve ser renovada periodicamente, para proporcionar a oportunidade a outras pessoas de contriburem com novas idias e para que as mesmas ganhem experincia. O grupo prepara um programa de validao definindo suas prioridades, a programao, os recursos necessrios, etc. O programa deve ser revisado e aprovado pelos setores envolvidos. A reviso final e aprovao so de responsabilidade do chefe de validao. 19.8 Escopo de um programa de validao de processo As prioridades sugeridas para um programa de validao esto relacionadas na Tabela 1. Para novos processos, recomenda-se que os 03 (trs) primeiros lotes de produo industrial no sejam liberados da quarentena aps sua aprovao pelo controle de qualidade, at que a validao tenha sido concluda, os resultados apresentados e revisados e o processo aprovado. 19.9 Plano Mestre de Validao O Plano Mestre de Validao de um processo especfico, deve conter, no mnimo, os seguintes tpicos: 1. Objetivo (e os requisitos prvios). 2. Apresentao da totalidade do processo e dos sub-processos, fluxograma, pontos crticos / riscos. 3. Estrutura organizacional das atividades de validao 4. Motivo para incluso ou excluso de determinada validao 5. Sistema de rastreabilidade para referncias e revises 6. Treinamentos necessrios para o programa de validao 7. Tipo de validao definido para cada sistema ou processo 8. Planejamento e cronograma das atividades a serem realizadas 9. Referncia cruzada a outros documentos O Plano Mestre de Validao deve incluir a validao dos procedimentos de limpeza e dos mtodos analticos. ANEXO II Classificao e Critrios de Avaliao para os t Iens do Roteiro de Inspeo para as Empresas Fabricantes de Medicamentos O critrio estabelecido para a classificao est baseado no risco potencial inerente a cada item em relao qualidade e segurana do produto e a segurana do trabalhador em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao. IMPRESCINDVEL - I Considera-se item IMPRESCINDVEL aquele que atende s recomendaes de Boas Prticas de Fabricao, que pode influir em grau crtico na qualidade ou segurana dos produtos e na segurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao. Define-se por SIM ou NO NECESSRIO - N

produto No Estril

Considera-se item NECESSRIO aquele que atende s recomendaes das Boas Prticas de Fabricao, que pode influir em grau menos crtico na qualidade ou segurana dos produtos e na segurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao. Define-se por SIM ou NO O item NECESSRIO, no cumprido em uma inspeo, consequentemente, ser classificado como IMPRESCINDVEL nas inspees seguintes. RECOMENDVEL - R Considera-se RECOMENDVEL aquele que atende s recomendaes de Boas Prticas de Fabricao que pode influir em grau no crtico na qualidade ou segurana dos produtos e na segurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao. Define-se por SIM ou NO. O item RECOMENDVEL, no cumprido em uma inspeo, consequentemente, ser classificado como NECESSRIO nas inspees seguintes. No obstante, nunca ser tratado como IMPRESCINDVEL. INFORMATIVO - INF Considera-se como item INFORMATIVO aquele que apresenta uma informao descritiva, que no afeta a qualidade e a segurana dos produtos e a segurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao. Poder ser respondido opcionalmente por SIM ou NO, ou sob forma descritiva.

ANEXO III Roteiro de Inspeo para Empresas Fabricantes de Medicamentos 1.- ADMINISTRAO E INFORMAES GERAIS A empresa dever apresentar os documentos comprobatrios que sejam solicitados. N Qualif. Itens SIM NO N/A 1.1 INF Qual a razo social da empresa?__________________________ 1.1.1 INF CNPJ:______________________ EndereoRua/Avenida: ________________________________________ N _____________, Complemento: __________________________ Bairro: _____________________ Municpio: __________________ 1.1.2 INF UF: _________________ CEP: ________________ Telefone: ________________________________________________ Fax: ______________________________________________________ E:mail: ____________________________________________________ 1.2 1.2.1 1.3 1.3.1 1.4 1.4.1 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.9.1 1.9.2 INF INF INF INF INF INF INF I I N I INF INF Perodo da inspeo: ____/____/____ a ______/_____/_____ Motivo da inspeo: __________________________________________ Data da ltima inspeo: ____/____/____ Motivo da ltima inspeo: ____________________________________ Possui Certificado de Boas Prticas de Fabricao? Data de Emisso do certificado ____/___/___ Nome do responsvel tcnico __________________________________ O farmacutico responsvel est presente? Existe prova de sua inscrio no rgo competente? A empresa apresentou organograma? A empresa possui Autorizao de Funcionamento concedida pelo rgo competente do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria? Nmero: ________________________________________________ Atividades autorizadas: Armazenar Embalar Distribuir Exportar Importar Fabricar Produzir Transportar Reembalar Extrair Expedir Fracionar Sintetizar Transformar Purificar A empresa possui Autorizao de Funcionamento Especial concedida pelo rgo competente do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria? Nmero: _____________________ Atividades autorizadas: Armazenar Embalar Distribuir Exportar Importar Fabricar Produzir Transportar Reembalar Extrair
0

1.10 1.10.1 1.10.2

I INF INF

Expedir Manipular

Fracionar

Sintetizar

Transformar

Purificar

1.11

1.12

1.13 1.13.1 1.14 1.14.1 1.14.2 1.14.3

A escriturao e os balanos das substncias sujeitas a regime de controle I especial so feitos obedecendo a Legislao Sanitria vigente? As perdas decorrentes dos processos de fabricao de produtos sujeitos ao regime de I controle especial esto devidamente escrituradas? A empresa possui Licena de I Funcionamento/Alvar Sanitrio do rgo local? INF Nmero:_______________________ A empresa possui autorizao dos rgos competentes para: N Proteo ambiental? Segurana das instalaes (corpo de N bombeiros)? A empresa responsvel pelo transporte de N matrias primas e/ou produtos acabados possui autorizao de funcionamento para essa atividade junto ao rgo Sanitrio competente? N INF INF INF INF N Foram apresentadas as plantas dos edifcios? 2 Qual a superfcie do terreno? _______________ m 2 Qual a rea total construda?_____________________m De quantos edifcios est composta a planta? ______________________ Existe restaurante / refeitrio na empresa? Existe um Programa de Sade Ocupacional atualizado e devidamente assinado pelo mdico responsvel? Foi apresentada a relao de produtos de propriedade da empresa, que esto em comercializao e a dos que no esto? Todos esses produtos esto devidamente registrados no rgo Sanitrio Nacional competente? Qual a capacidade instalada de produo da empresa por linha/forma farmacutica? (Anexar documentao) Foi apresentada planta baixa atualizada e aprovada pelo rgo Sanitrio compete? Os fluxos de pessoal e materiais esto indicados na planta baixa atualizada e aprovada pelo rgo Sanitrio competente? A empresa contrata servios de terceiros para a produo de seus produtos? Quais so os produtos e etapas terceirizadas? _____________________ ___________________________________________________________ Quais so as empresas contratadas?___________________________ Os contratos de terceirizao foram protocolados para avaliao do rgo Sanitrio competente?

1.15 1.15.1 1.15.2 1.15.3 1.16 1.17

1.18

1.18.1

1.19 1.20 1.21 1.22 1.22.1 1.22.2 1.22.3

INF R R INF INF INF N

1.22.4 1.22.4.1 1.23 1.23.1 1.23.2

INF INF INF INF N

1.23.3 1.24 1.25 1.26 1.27 1.28

N INF INF INF INF R

1.29

INF

1.29.1 1.30 1.30.1

N INF R

1.31 1.31.1 1.32 1.32.1 1.32.2

INF INF N INF N

A empresa contrata servios de terceiros para a produo de produtos sujeitos a regime especial de controle? Quais so as empresas contratadas?___________________________ A empresa contrata servios de terceiros para a anlise de matrias-primas e/ou produtos? Quais so as empresas contratadas?___________________________ Quais so os ensaios efetuados? ________________________________ Os contratos de terceirizao de anlise de matrias-primas e/ou produtos foram protocolados para avaliao do rgo Sanitrio competente? A empresa importa matria-prima? A empresa importa produto intermedirio? A empresa importa produto a granel? A empresa importa produto terminado? A empresa apresentou a relao dos produtos (intermedirio, a granel, terminados) importados? A(s) linha(s) onde so fabricados os produtos importados j foi(foram) certificadas pelo rgo Sanitrio competente do Brasil? Em caso negativo, a empresa j solicitou a inspeo para o rgo Sanitrio competente do Brasil? A empresa exporta produto terminado? A empresa apresentou a relao dos produtos terminados exportados? A empresa exerce atividades relativas a industrializao de produtos de natureza ou finalidades diferentes sujeitos Autorizao de rgo Sanitrio competente? Especificar Produtos.__________________________________________ A empresa produziu 03 (trs) lotes piloto de produtos registrados de acordo com a legislao vigente? Qual foi o destino desses lotes? Existem registros?

2.- INSTALAES 2.1- Condies gerais N Qualif. 2.1.1 2.1.2 2.1.3 INF R N

Itens SIM Existem fontes de poluio ou contaminao ambiental prxima a empresa? As vias de acesso esto pavimentadas? Os arredores dos edifcios esto limpos?

NO

N/A

Quanto ao aspecto externo, o (s) edifcio (s) apresenta (m) boa 2.1.4 R conservao (isento de rachaduras, infiltraes, etc.) feito tratamento dos 2.1.5 N efluentes? Qual(is) o(s) tratamento(s) utilizado(s)? 2.1.5.1 INF __________________________ 2.1.5.2 N Existem registros? As instalaes so construdas de forma a permitir a proteo 2.1.6 N contra a entrada de insetos e outros animais? Existe um programa de 2.1.6.1 N preveno e combate aos mesmos? 2.2. Instalaes auxiliares N Qualif Itens SIM 2.2.1 Vestirios e Sanitrios R Existem vestirios em 2.2.1.1 quantidade suficiente? N Esto em condies higinicas 2.2.1.1.1 apropriadas? R Existem sanitrios em 2.2.1.2 quantidade suficiente? N Esto em condies higinicas satisfatrias e providas de gua 2.2.1.2.1 fria e/ou quente, sabonete e toalhas descartveis ou secadores? N O acesso aos sanitrios 2.2.1.2.2 independente nas reas de produo e almoxarifado? 2.2.2 Manuteno/Utilidades INF As reas de manuteno esto 2.2.2.1 separadas fisicamente das reas de produo? INF Existe rea especfica para 2.2.2.2 equipamento gerador de vapor? 2.2.2.2.1 INF produzido vapor industrial? 2.2.2.2.2 INF produzido vapor puro? Existe rea para equipamento 2.2.2.3 INF compressor de ar comprimido? Existe rea especfica para os 2.2.2.4 INF equipamentos de produo de gua purificada? Existe rea especfica para os 2.2.2.5 INF equipamentos de produo de gua para injetvel? Existe rea especfica para os 2.2.2.6 INF equipamentos de ar condicionado? Existe central de captao de 2.2.2.7 INF ps oriundos do sistema de exausto?

NO

N/A

2.2.2.8

2.2.2.9 2.2.3 2.2.3.1

2.2.3.2

2.2.3.2.1 2.2.3.3 2.2.3.4 2.2.3.4.1 2.2.3.5 2.2.3.6 2.2.3.7

2.2.3.8

2.2.3.9 2.2.3.10 2.2.3.11

2.2.3.12

2.2.3.13

2.2.3.14

2.2.3.14.1

Existe gerador de energia eltrica para casos de emergncia, se necessrio? As tubulaes de gua, vapor, gs, ar comprimido e N eletricidade esto devidamente identificados? Biotrios de criao As instalaes do biotrio de N criao so independentes das demais instalaes? Todas as atividades executadas N nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? Existem registros das operaes N crticas definidas nos respectivos POPs? As condies higinicas so N apropriadas? Existem sanitrios e vestirios N separados para o pessoal que trabalha com os animais? As condies higinicas so N apropriadas? Quais so as espcies de animais criados? INF ______________________ conhecida a origem dos INF animais? A rea de criao suficiente INF para acomodar as vrias espcies de animais utilizados? O sistema de ventilao e/ou ar condicionado do biotrio de N criao independente das demais instalaes da empresa? N A iluminao suficiente? Existe rea de quarentena para N os animais? Existe sala para animais N inoculados? Existe sala para desinfeco e secagem das caixas, gaiolas, N comedouros e demais materiais necessrios? Existe local apropriado para N armazenamento de material, alimentos e leitos dos animais? Est estabelecido em POP o N tratamento de dejetos e cadveres de animais? Existe local apropriado para o N armazenamento de dejetos e cadveres de animais? N

2.2.3.15

Existe profissional habilitado responsvel pelo Biotrio?

3.- ALMOXARIFADOS / MATERIAIS E PRODUTOS 3.1.-Condies gerais N Qualif.

Itens SIM NO Os pisos, paredes e tetos so 3.1.1 N apropriados s atividades desenvolvidas na rea? Esto em bom estado de 3.1.1.1 N conservao? 3.1.1.2 N So de fcil limpeza? 3.1.1.3 N Esto limpos? Existe proteo contra a entrada 3.1.2 N de roedores, insetos, aves e outros animais? Existe um sistema de combate 3.1.2.1 N aos mesmos? Quem o responsvel pela execuo? 3.1.2.2 INF __________________________ Foi constatado indcio da 3.1.2.3 INF presena de roedores, insetos, aves ou outros animais? 3.1.4 R A iluminao apropriada? H necessidade de controlar a 3.1.5 INF umidade e a temperatura nos almoxarifados? Se existir essa necessidade, h 3.1.5.1 N aparelhos que controlem a umidade e temperatura? 3.1.5.2 N Existem registros? A temperatura e umidade esto condizentes com os parmetros 3.1.6 N estabelecidos para os materiais e produtos armazenados? No caso de desvios em relao aos parmetros estabelecidos 3.1.6.1 N feita investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas 3.1.6.2 N e/ou corretivas em relao s causas identificadas? 3.1.6.3 N Existem registros? 3.1.7 INF H necessidade de cmara fria? 3.1.7.1 I Existe cmara fria? 3.1.7.1.1 N A temperatura controlada? 3.1.7.1.2 N Existem registros de temperatura? Existe sistema de alarme que alerta a ocorrncia de desvios 3.1.7.1.3 R em relao temperatura programada da cmara fria? Qual a temperatura registrada no momento da 3.1.7.1.4 INF 0 inspeo? ______ C 3.2.- Condies especficas

N/A

Itens SIM NO N/A Todas as atividades executadas nesta 3.2.1 N rea atendem aos POPs previamente definidos? Existem registros das operaes 3.2.1.1 N crticas definidas nos respectivos POPs? 3.2.2 N Os funcionrios esto uniformizados? Os uniformes esto limpos e em boas 3.2.2.1 N condies? As balanas so verificadas 3.2.3 N regularmente e calibradas periodicamente? 3.2.3.1 INF Com que freqncia s balanas so verificadas?_________________ 3.2.3.1.1 N Existem registros? A verificao feita com pesos padro 3.2.3.1.2 N devidamente calibrados? 3.2.3.2 INF Com que freqncia s balanas so calibradas? ______________ 3.2.3.2.1 N Existem registros? A disposio do armazenamento correta e racional, com intuito de 3.2.4 N preservar a integridade e a identidade dos materiais e produtos? Existe uma rea/sistema que delimite ou restrinja o uso dos materiais/produtos 3.2.5 respeitando-se o status previamente definido para: 3.2.5.1 N Quarentena? 3.2.5.2 N Aprovado? 3.2.5.3 N Reprovado? 3.2.6 Existem reas/ sistemas para a guarda dos materiais: 3.2.6.1 N Matrias-primas? 3.2.6.2 N Material de embalagem? 3.2.6.3 N Produtos intermedirios? 3.2.6.4 N Produtos a granel? 3.2.6.5 N Produtos terminados? Existe local exclusivo com dispositivo que oferea segurana para guarda de 3.2.7 substncias e produtos sujeitos ao regime de controle especial: 3.2.7.1 I Matria primas? 3.2.7.2 I Produto a granel? 3.2.7.3 I Produto terminado? O sistema de registro e controle de armazenamento dos produtos 3.2.8 N intermedirios e a granel inclui o tempo mximo de estocagem permitido antes de sua embalagem? O sistema de registro e controle da expedio observa a correspondente 3.2.9 N relao seqencial de lotes e prazo de validade? Todos os materiais e produtos 3.2.10 N armazenados esto dentro do prazo de validade? Existe rea separada, segura e identificada para armazenamento dos 3.2.11 N materiais e/ou produtos vencidos enquanto aguardam seu destino final?

Qualif.

Estes materiais e/ou produtos so posteriormente destrudos? 3.2.11.2 N Existem registros? Existe um sistema para o controle do 3.2.12 N estoque? 3.2.12.1 INF Qual?____________________________________________________ Caso sejam utilizados sistemas informatizados para gerenciamento de 3.2.12.2 N materiais e produtos, a empresa comprova a segurana do sistema? 3.2.13 INF So realizados inventrios peridicos? 3.2.13.1 N Existem registros? Os materiais e produtos armazenados encontram-se isolados do piso e 3.2.14 R afastados das paredes, para facilitar a limpeza e conservao? 3.3.- Recepo e armazenamento de matrias-primas N Qualif. Itens SIM NO N/A A rea ocupada condizente 3.3.1 N com o volume das operaes? Todas as atividades executadas nesta rea 3.3.2 N atendem aos POPs previamente definidos? Existem registros das 3.3.2.1 N operaes crticas definidas nos respectivos POPs? As matrias-primas esto identificadas corretamente 3.3.3 N pelo seu fabricante/fornecedor? O rtulo ou etiqueta de identificao est 3.3.3.1 N devidamente aderida ao corpo do recipiente que a contm? Quando do seu recebimento, cada lote de matria-prima 3.3.4 N recebe um nmero de registro? O nmero de registro utilizado para identificar a 3.3.4.1 N matria-prima at o final de sua utilizao? O rtulo ou etiqueta emitida pela empresa permite a identificao correta, a 3.3.5 N visualizao ou controle por sistema eletrnico do status das matrias-primas? Est devidamente aderida ao 3.3.5.1 N corpo do recipiente que a contm? 3.2.11.1 N

Antes de sua liberao pelo Controle de Qualidade, a 3.3.6 N matria-prima permanece em quarentena e devidamente identificada como tal? No caso de estoques controlados por sistema informatizado, o uso de 3.3.6.1 N matrias-primas em quarentena bloqueado at estarem liberadas pela pessoa autorizada? Uma matria-prima j aprovada e identificada como 3.3.7 N tal transferida para a rea/sistema correspondente? As matrias-primas somente so utilizadas aps a 3.3.8 I liberao pelo controle de qualidade? O prazo de validade est 3.3.9 N indicado no rtulo? Existe um programa de reanlise das matriasprimas em estoque 3.3.10 N respeitando o prazo de validade estabelecido pelo fabricante das mesmas? Quando necessrio, est 3.3.10.1 N indicado no rtulo/sistema data de reanlise? Existe um programa para 3.3.11 N Qualificao de Fornecedores? Os fornecedores das 3.3.11.1 N substncias ativas esto qualificados? Existem critrios definidos 3.3.11.2 N para o monitoramento do programa? 3.3.12 O programa inclui: Avaliao do histrico de 3.3.12.1 INF fornecimento? Avaliao preliminar atravs 3.3.12.2 INF de questionrio? 3.3.12.3 INF Auditorias de qualidade? As matrias-primas 3.3.13 N reprovadas so devidamente identificadas e segregadas? 3.4.- Recepo e Armazenamento de materiais de embalagem N Qualif. Itens SIM A rea ocupada condizente 3.4.1 N com o volume das operaes?

NO

N/A

3.4.2

3.4.2.1

3.4.3

3.4.4

3.4.4.1

3.4.5

Todas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? Existem registros das operaes crticas definidas nos respectivos POPs? Os materiais de embalagem esto identificados corretamente pelo seu fabricante/fornecedor? Quando do seu recebimento, os materiais de embalagem recebem nmero de registro? O nmero de registro utilizado para identificar os materiais de embalagem at o final de sua utilizao? O rtulo ou etiqueta emitida pela empresa permite a identificao correta e a visualizao do status (reprovado, quarentena e aprovado) dos materiais de embalagem?

Todos os lotes dos materiais so amostrados pelo Controle 3.4.6 N de Qualidade, de acordo com sistemas estatsticos apropriados e confiveis? A quantidade de material amostrado est de acordo com 3.4.7 N procedimento de amostragem estabelecido? Antes de sua liberao pelo Controle de Qualidade, o material de embalagem 3.4.8 N permanece em quarentena e devidamente identificado como tal? Um material j aprovado e identificado como tal 3.4.9 N transferido para a rea/sistema correspondente? Os materiais reprovados esto 3.4.10 N devidamente identificados e segregados? Os materiais considerados 3.4.11 R antigos ou obsoletos so destrudos? 3.4.11.1 N Existem registros? Existe dentro do Almoxarifado, 3.4.12 N setor trancado e com acesso restrito para material impresso? A permisso de ingresso rea 3.4.12.1 N somente para pessoas autorizadas? 3.5.- Recepo e armazenamento de produtos intermedirios e a granel

Qualif. Itens SIM NO N/A Existe uma rea para o armazenamento de produtos: N Intermedirios? N A granel? Todas as atividades executadas 3.5.2 N nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? Existem registros das 3.5.2.1 N operaes crticas definidas nos respectivos POPs? Existem procedimentos definidos para o recebimento e 3.5.3 armazenamento de produtos intermedirios e a granel: 3.5.3.1 N Produzidos localmente? 3.5.3.2 I Importados? Existem depsitos ou instalaes trancados, com acesso restrito, para produtos 3.5.4 I intermedirios e a granel de produtos sujeitos a regime especial de controle? O sistema de registro e controle 3.5.5 N das expedies de produtos intermedirios e a granel observa a correspondente relao seqencial de lotes e o prazo mximo de armazenamento estabelecido para cada produto? O armazenamento de produtos 3.5.6 N intermedirios e a granel realizado com a devida ordem e segurana, evitando possveis misturas no seu controle e expedio, assim como acidentes no seu manuseio? Antes de sua liberao pelo Controle de Qualidade, os produtos intermedirios e a 3.5.7 N granel permanecem em quarentena e devidamente identificados como tal? 3.6.- Recepo e armazenamento de produtos terminados N Qualif. Itens SIM NO N/A Existe uma rea para o 3.6.1 N armazenamento de produtos terminados? Todas as atividades executadas 3.6.2 N nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? Existem registros das 3.6.2.1 N operaes crticas definidas nos respectivos POPs?

N 3.5.1 3.5.1.1 3.5.1.2

O sistema de registro e controle das expedies de produto terminado observa a 3.6.3 N correspondente relao seqencial de lotes e prazo de validade? O armazenamento realizado com a devida ordem e segurana, evitando possveis 3.6.4 N misturas no seu controle e expedio, assim como acidentes no seu manuseio? Antes de sua liberao pelo Controle de Qualidade, os produtos terminados 3.6.5 N permanecem em quarentena e devidamente identificados como tais? Caso sejam utilizados sistemas informatizados para 3.6.5.1 N gerenciamento de produtos, a empresa comprova a segurana do sistema? Os produtos esto empilhados 3.6.6 N com segurana? Existem depsitos ou instalaes trancados, com 3.6.7 I acesso restrito, para produtos sujeitos a regime especial de controle? A empresa possui procedimentos em relao aos 3.6.8 N produtos com prazos de validade prximos ao vencimento? Esses procedimentos so 3.6.8.1 N cumpridos? 3.6.8.2 N Existem registros? A empresa possui registros de distribuio dos produtos que 3.6.9 N permitam o rastreamento do(s) cliente(s) da distribuio primria? Todos os clientes da distribuio primria esto 3.6.9.1 N devidamente autorizados pelo rgo Sanitrio competente? 3.7. rea de amostragem de matrias-primas N Qualif. Itens SIM Existe uma sala especfica para 3.7.1 N amostragem de matriasprimas? Todas as atividades executadas 3.7.2 N nesta rea atendem aos POPs previamente definidos ?

NO

N/A

3.7.2.1 3.7.3 3.7.3.1 3.7.4

N N N N

3.7.5

3.7.6 3.7.6.1 3.7.7

R N N

3.7.7.1 3.7.7.2 3.7.8 3.7.8.1 3.7.8.2 3.7.9 3.7.9.1 3.7.9.2 3.7.9.3 3.7.10

N N INF N N INF N N N N

3.7.10.1

3.7.10.2 3.7.11 3.7.12 3.7.12.1

N N

Existem registros das operaes crticas definidas nos respectivos POPs? Os funcionrios esto uniformizados? Os uniformes esto limpos? Quando necessrio utilizam equipamentos de proteo individual? As instalaes possuem condies apropriadas de higiene? Se necessrio, a rea possui controle de temperatura e umidade relativa? Existem registros? No caso de desvios em relao aos parmetros estabelecidos feita investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas identificadas? Existem registros? H necessidade de equipamentos de medio de diferencial de presso? Caso necessrio, existe? Existem registros? So amostradas matriasprimas estreis? A amostragem realizada sob Fluxo Laminar instalado em rea classificada? O Fluxo Laminar e a rea esto qualificados? Existem registros? Os instrumentos e utenslios usados na coleta de amostras so apropriados? Os instrumentos e utenslios, que entram em contato com as matrias-primas, so limpos e/ou esterilizados, antes e aps cada uso? Esto identificados com relao a sua situao de limpeza? Os recipientes amostrados esto identificados?

O teste de identificao do contedo dos recipientes das substncias ativas realizado: N Em todos os recipientes?

3.7.12.2

3.7.13

3.7.14

Em uma amostra estatstica, no caso de produtores de SPGV, desde que o fornecedor seja qualificado? realizado teste de identificao do contedo em uma amostra estatstica dos excipientes? Os recipientes contendo as amostras so identificados e fechados aps a amostragem?

4.- RECLAMAO N Qualif

Itens SIM NO N/A Existe pessoa designada pelo 4.1 NN recebimento das reclamaes? Existem POPs para a avaliao e medidas a serem 4.2 NN adotadas em caso de reclamaes? Existe uma pessoa 4.3 N responsvel pela deciso e medidas a serem adotadas? Qualquer reclamao 4.4 NN registrada e completamente avaliada/ investigada? O responsvel pelo Controle 4.5 N de Qualidade envolvido na investigao da reclamao? So tomadas providncias de acompanhamento aps a investigao e a avaliao da 4.6 N reclamao, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto? O resultado da investigao registrado ou citado no 4.7 N registro do lote do produto correspondente? Existem dados estatsticos 4.8 R das causas das reclamaes? 5. DEVOLUO N Qualif Itens SIM NO N/A Existe rea delimitada ou restrita 5.1 N para o armazenamento de produtos devolvidos? Existe pessoa designada pelo 5.2 N recebimento das devolues? Existem POPs para o recebimento, armazenamento e 5.3 N investigao das causas de devolues de produtos? Os produtos devolvidos esto 5.4 N devidamente identificados como tal?

5.5

5.6

5.7

Os produtos devolvidos so inspecionados e/ou analisados antes de ser definido seu destino final? Aps a inspeo e/ou anlise dos produtos devolvidos so tomadas medidas cabveis, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto? Existem registros dos resultados da inspeo e/ou anlise dos produtos devolvidos incluindo os destinos finais? Itens SIM Existe rea separada, segura e identificada para armazenamento dos produtos recolhidos do mercado enquanto aguardam seu destino final? Os produtos recolhidos do mercado esto devidamente identificados como tal? A empresa possui um sistema operacional, devidamente estruturado, para o recolhimento de produtos com desvio de qualidade do mercado? Existem POPs para o recolhimento de produtos? A empresa estabelece e mantm sistemtica que garanta a correta aplicao desses procedimentos? Os registros correspondentes aos distribuidores permitem a rastreabilidade dos produtos visando seu efetivo recolhimento? No caso de recolhimento, por desvio de qualidade, as autoridades sanitrias competentes so imediatamente informadas? Existe pessoa responsvel designada para a coordenao e execuo desses procedimentos? Se a pessoa designada no pertencer ao Controle de Qualidade e no for o Responsvel Tcnico, os mesmos so informados das operaes efetuadas? NO N/A

6. RECOLHIMENTO N Qualif

6.1

6.1.1

6.2

6.3

6.3.1

6.4

6.5

6.6

6.7

6.8

6.9

6.10

6.11

So tomadas providncias imediatas para o recolhimento do produto em todo o territrio no qual foi distribudo? So mantidos registros do recolhimento de produtos do mercado, incluindo a investigao de suas causas? As informaes disponveis permitem determinar o percentual de recolhimento do produto expedido? Existem relatrios sobre o destino dos produtos recolhidos do mercado?

7.- SISTEMAS E INSTALAES DE GUA 7.1.- gua potvel N Qualif Itens SIM NO N/A 7.1.1 Qual a procedncia da gua utilizada na empresa: 7.1.1.1 INF Rede Pblica? 7.1.1.2 INF Poo Artesiano? A empresa possui reservatrio de 7.1.2 INF gua? Antes de a gua ser armazenada 7.1.3 INF feito algum tratamento? 7.1.3.1 INF Qual? ____________________________________________ feita a limpeza dos 7.1.4 N reservatrios de gua? Qual a 7.1.4.1 INF freqncia?_________________________________________ 7.1.4.2 N Existem registros? Existem POPs para a limpeza dos 7.1.4.3 R reservatrios de gua? Os parmetros de controle da gua potvel esto de acordo 7.1.5 INF com os limites estabelecidos pela legislao vigente? So feitos testes fsico-qumicos 7.1.6 N da gua potvel? Quais? 7.1.6.1 INF __________________________________________________ Com que freqncia? 7.1.6.2 INF _______________________________________ 7.1.6.3 N Existem registros? So feitos testes microbiolgicos 7.1.7 N da gua potvel? Com que freqncia? 7.1.7.1 INF _______________________________________ 7.1.7.2 N Existem registros?

Periodicamente so colhidas amostras de gua em diversos 7.1.8 N pontos da fbrica, inclusive nos bebedouros, para efetuar a contagem microbiana? 7.1.8.1 N Existem registros? No caso de resultados acima dos limites estabelecidos feita 7.1.8.2 N investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas 7.1.8.2.1 N e/ou corretivas em relao s causas identificadas? 7.1.8.2.2 N Existem registros? 7.2.- gua purificada N Qualif. Itens SIM NO N/A A indstria possui um sistema para produo de gua Purificada, que atenda 7.2.1 N s especificaes definidas nas Farmacopias adotadas pelo Ministrio da Sade? 7.2.1.1 INF Mtodo de obteno de gua purificada: _______________________ 7.2.1.2 INF Tipo de equipamento; ______________________________________ 3 Qual a capacidade em litros/hora? ____________m ; _______ 7.2.1.2.1 INF Litros Existe pessoal capacitado para operar o 7.2.1.3 N sistema? Existe um diagrama atualizado do sistema de produo e distribuio da gua 7.2.2 R purificada, incluindo os componentes do sistema, pontos de amostragem e pontos de uso? A gua que abastece o sistema de gua 7.2.3 INF purificada tratada? 7.2.3.1 INF Como? _________________________________________________ Todas as atividades executadas nesta 7.2.4 N rea atendem aos POPs previamente definidos? 7.2.5 INF Existe depsito para gua purificada? 3 7.2.5.1 INF Qual a capacidade? ____________m ; ________________ Litros 7.2.5.2 INF Por quanto tempo permanece armazenada? _____________/horas Existe sistema de recirculao da gua 7.2.5.3 INF purificada? Existe algum tratamento para evitar a 7.2.6 N contaminao microbiolgica? 7.2.6.1 INF Qual?____________________________________________________ Existem instrumentos em linha para 7.2.7 N monitorar parmetros da qualidade da gua? 7.2.7.1 INF Quais? __________________________________________________ 7.2.8 N So feitos testes fsico-qumicos? 7.2.8.1 INF Quais? _________________________________________________ 7.2.8.2 INF Com que freqncia? ______________________________________ 7.2.8.3 N Existem registros? 7.2.9 N So feitos testes microbiolgicos?

7.2.9.1 7.2.9.2 7.2.10

INF N N

7.2.10.1 7.2.10.2 7.2.11 7.2.12 7.2.13 7.2.13.1 7.2.14 7.2.15 7.2.15.1 7.2.15.2 7.2.16 7.2.16.1 7.2.16.2 7.2.17 7.2.17.1 7.2.18 7.2.19 7.2.19.1 7.2.19.2 7.2.20 7.2.21 7.2.21.1 7.2.22 7.2.23 7.2.24

N N INF INF N N INF N INF N N INF N R INF N N INF N N INF N N N INF

Com que freqncia? ______________________________________ Existem registros? Em caso de resultados acima dos limites estabelecidos feita investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas identificadas? Existem registros? Qual o material utilizado na confeco das linhas de distribuio da gua purificada? A gua produzida utilizada como matria-prima para produtos no estreis? Existe procedimento para a liberao da gua utilizada na produo? Existem registros? A gua produzida utilizada como fonte de alimentao para sistema de produo de gua para Injetveis? feita a sanitizao do sistema? Qual a freqncia?________________________________________ Existem registros? feita manuteno preventiva nos equipamentos do sistema? Com que freqncia?________________________ _______________ Existem registros? Existem meios filtrantes no sistema? Quais? __________________________________________________ Existem registros de troca dos meios filtrantes? feita sanitizao dos meios filtrantes? Com que freqncia? ______________________________________ Existem registros? Os instrumentos de medio e/ou controle instalados em linha esto calibrados? Existe unidade de UV instalada no sistema? Existem registros de troca das lmpadas da unidade de UV? Existem registros da regenerao das resinas de troca inica? O sistema de produo de gua Purificada est validado? Qual o perodo de testes de avaliao estabelecido no protocolo aprovado? ________________________________________ Os resultados dos testes conduzidos durante a validao atenderam aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

7.2.25

7.2.26

Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica? 7.2.27.1 INF Qual?____________________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao 7.2.27.2 N peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? 7.3.- gua para injetveis N Qualif. Itens SIM NO N/A A indstria possui um sistema para 7.3.1 I produo de gua para Injetveis segundo processos estabelecidos pelas edies vigentes da Farmacopia Europia ou Farmacopia dos Estados Unidos da Amrica do Norte? Mtodo de obteno de gua para injetvel: 7.3.1.1 INF _____________________ Tipo de equipamento: 7.3.1.2 INF _______________________________________ 3 Qual a capacidade em litros/hora? _________m ; 7.3.1.2.1 INF __________Litros A gua produzida utilizada como 7.3.2 I matria-prima para produtos estreis? Existe pessoal capacitado para operar 7.3.3 N o sistema? Todas as atividades executadas nesta 7.3.4 N rea atendem aos POPs previamente definidos? Existe depsito de gua para 7.3.5 INF Injetveis? 3 Qual a capacidade do depsito? _________m ; 7.3.5.1 INF ____________Litros Qual o material utilizado na 7.3.5.2 INF construo do depsito? Por quanto tempo a gua armazenada? 7.3.5.3 INF _____________horas 7.3.5.4 INF Temperatura de armazenamento: _____________C Existe um sistema de circulao 7.3.6 INF fechado (looping)? O material utilizado na tubulao nas linhas de distribuio garante o grau 7.3.6.1 N de pureza de gua e o nvel de contaminao microbiana especificado? 7.3.6.1.1 INF Qual o material? As bombas de circulao so 7.3.6.2 N sanitrias? As vlvulas existentes no circuito so 7.3.6.3 N sanitrias? Caso no exista sistema de circulao fechada, como feito o 7.3.7 INF transporte da gua para injetveis? ____________________________ 7.3.8 Existem no sistema aparelhos para medir: 7.3.8.1 INF Temperatura? 7.3.8.2 INF pH? 7.2.27 N

7.3.8.3 7.3.8.4 7.3.9 7.3.9.1 7.3.9.2 7.3.9.3 7.3.10

INF Condutividade? INF Carbono orgnico total (TCO)? Existem registros de: N pH? N Condutividade? N Carbono orgnico total? INF Existe algum tipo de filtro no sistema? Qual? 7.3.10.1 INF ___________________________________________________ Existem registros de troca dos meios 7.3.10.2 N filtrantes? feita a sanitizao dos meios 7.3.10.3 N filtrantes? Com que freqncia? 7.3.10.3.1 INF ______________________________________ 7.3.10.3.2 N Existem registros? 7.3.11 N So feitos testes fsico-qumicos? Quais? 7.3.11.1 INF __________________________________________________ Com que 7.3.11.2 INF freqncia?_______________________________________ 7.3.11.3 N Existem registros? 7.3.12 N So feitos testes microbiolgicos? Com que freqncia? 7.3.12.1 INF ______________________________________ 7.3.12.2 N Existem registros? 7.3.13 N So feitos testes de endotoxinas? Com que 7.3.13.1 INF freqncia?______________________________________ 7.3.13.2 N Existem registros? Em caso de resultados acima dos 7.3.14 N limites estabelecidos feita investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas e/ou 7.3.14.1 N corretivas em relao s causas identificadas? 7.3.14.2 N Existem registros? Existe procedimento para a liberao 7.3.15 N da gua utilizada na produo? 7.3.15.1 N Existem registros? O sistema de produo de gua para 7.3.16 N injetveis sanitizado? Com que 7.3.16.1 INF freqncia?______________________________________ 7.3.16.2 N Existem registros? feita manuteno preventiva nos 7.3.17 N equipamentos do sistema? Com que freqncia? 7.3.17.1 INF _______________________________________ 7.3.17.2 N Existem registros? O sistema de produo de gua para 7.3.18 N Injetveis est validado?

7.2.19

INF

7.2.20

7.3.21

7.3.22 7.3.22.1 7.3.22.2

N INF N

Qual o perodo de testes de avaliao estabelecido no protocolo aprovado? ________________________________________ Os resultados dos testes conduzidos durante a validao atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica? Qual? ___________________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?

8.- PRODUO 8.1. Condies gerais N Qualif 8.1.1 8.1.2 N I

8.1.3

8.1.4 8.1.5

I N

8.1.6

8.1.7

8.1.8

Itens SIM Existe um planejamento de produo? Existem Frmulas Padro/Mestre autorizadas para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado? A Ordem de Produo para cada lote de produto baseada fielmente nas instrues estabelecidas pela Frmula Mestra/Padro? So mantidos registros de todos os lotes produzidos? As reas de produo so condizentes com o volume de operaes? O projeto das reas produtivas possibilita a efetiva limpeza e manuteno, de modo a evitar a contaminao cruzada ou qualquer efeito adverso sobre a qualidade dos produtos? As operaes de manuteno e reparo de equipamentos nas reas produtivas so executadas de modo a evitar qualquer risco aos produtos? As instalaes so construdas de forma a permitir a proteo contra a entrada de insetos e outros animais?

NO

N/A

8.1.9

8.1.9.1 8.1.9.2

N N

8.1.9.3 8.1.9.4 8.1.10

N N N

8.1.11

8.1.12

8.1.13 8.1.14 8.1.18

N N N

8.1.19

8.1.20

8.1.21 8.1.21.1

N N

8.1.22

8.1.23

8.1.24

Quando necessrio, existem instrumentos para controle de temperatura, umidade e diferencial de presso entre as reas? Existem registros? No caso de desvios, em relao aos limites estabelecidos feita investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas investigadas? Existem registros? A iluminao nas reas de produo apropriada s atividades desenvolvidas? A ventilao nas reas de produo apropriada s atividades desenvolvidas? As paredes, teto e piso esto revestidos com material facilmente lavvel e isentos de rachaduras ou pintura descascada? O piso liso, impermevel e de fcil limpeza? As reas esto limpas? A empresa possui POPs para todas as atividades desenvolvidas nas reas produtivas? Os POPs referentes s atividades de cada rea encontram-se disponveis nos respectivos locais de trabalho? Existe procedimento que regulamente a entrada de pessoas estranhas nas reas de produo? O pessoal encontra-se uniformizado? Os uniformes esto limpos e em boas condies de conservao? Os funcionrios utilizam as vestimentas apropriadas para as atividades de produo, somente nestas reas? A empresa responsvel pela lavagem dos uniformes dos funcionrios? Quando necessrio, so utilizados equipamentos de proteo individual (EPIs)?

Existem ralos nas reas de produo? 8.1.25.1 N Se existem so sifonados? Existem registros da limpeza e 8.1.25.2 N desinfeco dos ralos? Os recipientes de lixo esto 8.1.26 R identificados e cobertos? A distribuio dos equipamentos 8.1.27 N ordenada e racional? Os equipamentos esto 8.1.28 N dispostos de maneira a evitar a contaminao cruzada? As reas de circulao 8.1.29 N encontram-se livres? Todos os equipamentos em uso na produo esto identificados 8.1.30 N com o nome do produto, nmero do lote e fase da produo? Os instrumentos de medio 8.1.31 N e/ou controle esto calibrados? 8.1.31.1 N Existem registros? Os testes de controle em processo so realizados nas 8.1.32 N freqncias estabelecidas nos respectivos procedimentos operacionais? 8.2.- rea de pesagem e medidas N Qualif. Itens SIM NO Existe rea para as atividades de 8.2.1 N pesagem e medidas? A rea de pesagem e medidas 8.2.2 N possui um sistema de exausto independente? Existe um sistema de preveno de contaminao cruzada 8.2.3 N durante a operao de pesagem e/ou medida? evitado o risco de 8.2.4 N contaminao do meio ambiente? Existe rea especfica para 8.2.5 I pesagem de substncias altamente sensibilizantes? 8.2.5.1 N A rea tem presso negativa? Os materiais usados para a pesagem e/ou medidas (recipientes, esptulas, pipetas, 8.2.6 N etc.) esto limpos, identificados como tal, protegidos e armazenados em local definido? As balanas so verificadas 8.2.7 N regularmente e calibradas periodicamente? Com que freqncia so 8.2.7.1 INF verificadas?__________________________ 8.1.25 INF

N/A

8.2.7.1.1 8.2.7.1.2 8.2.7.2 8.2.7.2.1 8.2.8 8.2.8.1

N N INF N N N

8.2.9

8.2.10

8.2.11

8.2.12

8.2.13 8.2.13.1 8.2.14 8.2.14.1 8.2.15

N N N INF N

Existem registros? As verificaes so feitas com pesos padro devidamente calibrados? Com que freqncia calibrada? ________________________________ Existem registros? Os materiais de medidas esto calibrados? Existem registros? Durante as operaes de pesagens e/ou medidas, os funcionrios utilizam equipamentos de proteo (culos, gorros, mscaras, etc)? A operao de pesagem e/ou medidas realizada de acordo com uma Ordem de Produo? As embalagens externas das matrias-primas a serem pesadas e/ou medidas, so limpas antes de entrarem nas reas de pesagem? As embalagens contendo o saldo das matrias-primas utilizadas na operao de pesagem e/ou medida so bem fechadas para proteger seu contedo e evitar sua contaminao? A operao de pesagem e/ou medidas das matrias-primas conferida? Existem registros? Os materiais pesados e/ou medidos so identificados? Qual o sistema utilizado? ______________________________________ H segregao fsica dos materiais pesados e/ou medidos para cada lote de produo?

8.3.- Produtos Slidos 8.3.1-Informaes gerais N Qualif. Itens Especificar formas farmacuticas produzidas: 8.3.1.1 INF ____________________________________________________________________ ________________________ 8.3.1.2 N Existe rea especifica para fabricao de produtos slidos 8.3.2. Produo N Qualif. Itens SIM NO

SIM NO

N/A

8.3.2.1 8.3.2.1.1

8.3.2.1.2 8.3.2.2 8.3.2.2.1 8.2.7.2.1.1 8.3.2.2.1.2 8.3.2.2.2 8.3.2.2.2.1 8.3.2.2.2.2

8.3.2.3 8.3.2.3.1 8.3.2.4

8.3.2.5 8.3.2.6 8.3.2.6.1 8.3.2.6.2 8.3.2.6.2.1 8.3.2.6.2.2 8.3.2.7 8.3.2.7.1 8.3.2.8 8.3.2.8.1 8.3.2.9 8.3.2.9.1 8.3.2.9.2 8.3.2.9.2.1 8.3.2.9.2.2 8.3.2.10 8.3.2.10.1

As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido? Todas as etapas de produo so N registradas e assinadas pelo seu executor? Todas as etapas crticas de produo N so assinadas pelo supervisor designado? Existem balanas e recipientes de INF medidas na rea de produo? N So calibrados periodicamente? Com que freqncia so calibrados? INF _____________________________ N Existem registros? As balanas so verificadas N periodicamente? N Existem registros? As verificaes so feitas com pesos N padro devidamente calibrados? Quando necessrio, os equipamentos utilizados nos processos produtivos N possuem sistema de aspirao dos ps? INF Qual o destino desses resduos? ___________________________ Todos os recipientes utilizados na produo de um lote de produto esto N devidamente identificados de acordo com seu contedo? Aps seu uso, todos os utenslios, N recipientes e equipamentos so higienizados e identificados como tal? Etapa de mistura/homogeneizao Tipo(s) de equipamento(s): INF ________________________________ So realizados testes de controle em N processo? INF Quais?________________________________________________ N Existem registros? Etapa de aglutinao Tipo(s) de equipamento(s): INF ________________________________ Etapa de compactao Tipo(s) de equipamento(s): INF ________________________________ Etapa de granulao INF Tipo(s) de equipamento(s):________________________________ So realizados testes de controle em N processo? INF Quais?________________________________________________ N Existem registros? Etapa de secagem O equipamento utilizado na secagem INF do granulado Cmara de Secagem? I

A cmara de secagem do granulado recebe somente produto de um mesmo lote? O equipamento utilizado na secagem 8.3.2.10.2 INF do granulado leito fluidizado? Os filtros so dedicados para cada 8.3.2.10.2.1 N categoria de produtos? So utilizados outros equipamentos 8.3.2.10.3 INF para secagem? 8.3.2.10.3.1 INF Quais?________________________________________________ Os equipamentos de secagem de granulados possuem instrumentos de 8.3.2.10.4 N registro de temperatura e tempo de secagem? 8.3.2.10.4.1 N Existem registros? Os instrumentos de registro esto 8.3.2.10.4.2 N calibrados? So realizados testes de controle em 8.3.2.10.5 N processo? 8.3.2.10.5.1 INF Quais?________________________________________________ 8.3.2.10.5.2 N Existem registros? 8.3.2.11 Etapa de encapsulamento 8.3.2.11.1 INF Tipo(s) de equipamento(s):________________________________ So realizados testes de controle em 8.3.2.11.2 N processo? 8.3.2.11.2.1 INF Quais?________________________________________________ 8.3.2.11.2.2 N Existem registros? 8.3.2.12 Etapa de compresso 8.3.2.12.1 INF Tipo(s) de equipamento(s):________________________________ So realizados testes de controle em 8.3.2.12.2 N processo? 8.3.2.12.2.1 INF Quais?________________________________________________ 8.3.2.12.2.2 N Existem registros? 8.3.2.13 Etapas de revestimento Tipo(s) de equipamento(s): 8.3.2.13.1 INF _____________________________________ So realizados testes aps o 8.3.2.13.2 N revestimento? 8.3.2.13.2.1 INF Quais?_______________________________________________ 8.3.2.13.2.1.1 N Existem registros? Se necessrio, so realizados testes 8.3.2.13.3 N ao longo do processo? 8.3.2.13.3.1 INF Quais?________________________________________________ 8.3.2.13.3.2 N Existem registros? Existe local de armazenamento de 8.3.2.14 INF produtos intermedirios na rea de produo? Existe um local/sistema de quarentena 8.3.2.15 N para os produtos intermedirios que delimite ou restrinja seu uso? Existe local de armazenamento de 8.3.2.16 INF produtos a granel na rea de produo? 8.3.2.10.1.1 I

8.3.2.17

8.3.2.18 8.3.2.18.1 8.3.2.19 8.3.2.19.1 8.3.2.20 8.3.2.20.1 8.3.2.20.1.1 8.3.2.20.2 8.3.2.20.2.1

8.3.2.20.2.2

8.3.2.20.3 8.3.2.20.3.1 8.3.2.21

8.3.2.22

8.3.2.23 8.3.2.23.1 8.3.2.23.2

8.3.2.24

Existe um local/sistema de quarentena para os produtos a granel que delimite ou restrinja seu uso? Os recipientes que contm esses N produtos esto bem fechados e identificados? INF Qual o sistema de identificao utilizado?___________________ O Plano Mestre de Validao inclui N todas as etapas do processo de produo de slidos? Existem protocolos aprovados para as N validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados?___________________________ INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados?______________________ Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram N produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero considerados?_______________________ Os resultados dos testes atendem aos N critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no N protocolo aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr-estabelecida N para a revalidao peridica? INF Qual? ________________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao N peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? As empresas detentoras de registro de produtos genricos esto com N todas as etapas do processo de produo de slidos desta categoria validadas? N

8.3.3. Embalagem 8.3.3.1 rea de embalagem N 8.3.3.1.1 Qualif. N Itens SIM NO N/A

Existe rea exclusiva para a embalagem primria de medicamentos na forma farmacutica slida? Existe local que necessitam de condies 8.3.3.1.2 INF ambientais controladas? 8.3.3.1.2.1 Se necessrio, existem instrumentos que controlem: 8.3.3.1.2.1.1 N Temperatura?

8.3.3.1.2.1.2 8.3.3.1.2.1.3 8.3.3.1.2.1.4 8.3.3.1.3

N N N N

8.3.3.1.4 8.3.3.1.5 8.3.3.1.5.1 8.3.3.1.6

I N N N

8.3.3.1.7 8.3.3.1.7.1 8.3.3.1.8 8.3.3.1.8.1 8.3.3.1.8.2 8.3.3.1.9 8.3.3.1.9.1 8.3.3.1.10

N INF N INF N N N N

8.3.3.1.10.1 N 8.3.3.2. Rotulagem N Qualif.

Umidade relativa do ar? Presso diferencial das reas? Existem registros? As linhas de embalagem esto identificadas em conformidade com o produto que est sendo embalado? As instrues da Ordem de Produo/Ordem de Embalagem so seguidas com exatido? As linhas de embalagem so liberadas antes de seu uso? Existem registros? Quando necessrio, existem s istemas de extrao de ps da rea, resultantes das operaes de embalagem? Quando necessrio, os equipamentos utilizados nos processos de envase de ps possuem sistema de aspirao dos ps? Qual o destino desses resduos? _______________________________ So efetuados controles durante o processo de embalagem? Quais?_____________________________________________________ Existem registros? feita inspeo em linha durante o processo de embalagem? Existem registros? realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada? Existem registros? Itens O acesso aos rtulos, na rea de embalagem, somente permitido a pessoas devidamente autorizadas? Os rtulos so inspecionados para verificar se correspondem ao produto a ser rotulado e a conformidade com a Ordem de Produo/Ordem de Embalagem, antes de serem entregues linha de embalagem? As mquinas rotuladoras so inspecionadas e liberadas antes do uso? Existem registros? Os rtulos impressos com o nmero de lote e a data de vencimento no utilizados, so destrudos? SIM NO N/A

8.3.3.2.1

8.3.3.2.2

8.3.3.2.3 8.3.3.2.3.1 8.3.3.2.4

N N I

8.3.3.2.4.1 8.3.3.2.5

N N

8.3.3.2.6

8.3.3.2.6.1 8.3.3.2.7

N N

8.3.3.2.7.1 8.3.3.2.7.2

N N

Existem registros? So registradas as quantidades de rtulos recebidos, usados, incluindo os danificados e os destrudos? So investigadas todas as discrepncias entre o nmero de rtulos recebidos, nmero de rtulos usados, incluindo os danificados e os destrudos? Existem registros? Os rtulos no impressos com o nmero de lote e a data de vencimento, so devolvidos ao almoxarifado? Existe pessoa responsvel por essa devoluo? Existem registros?

8.4.- PRODUTOS SEMI-SLIDOS 8.4.1. Informaes gerais N Qualif. Itens 8.4.1.1 INF Especificar formas farmacuticas produzidas: ________________________________________________________________________ ____________________________________ 8.4.1.2 N Existe rea para fabricao de produtos semi-slidos 8.4.2. Produo N 8.4.2.1 8.4.2.1.1 8.4.2.1.1.1 8.4.2.1.2 8.4.2.1.2.1 8.4.2.1.2.2 8.4.2.2 8.4.2.2.1 Qualif INF N N N N N I N Itens Existem balanas e recipientes de medidas na rea de produo? So calibradas regularmente? Existem registros? So verificadas regularmente? Existem registros? As verificaes so feitas com pesos padro devidamente calibrados? As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido? Todas as etapas de produo so registradas e assinadas pelo seu executor? Todas as etapas crticas de produo so assinadas pelo supervisor designado? Todos os recipientes utilizados na produo de um lote de produto esto devidamente identificados de acordo com seu contedo? Todos os equipamentos utilizados na produo de um lote esto identificados de acordo com o produto? SIM NO N/A

SIM

8.4.2.2.2

8.4.2.3

8.4.2.4

8.4.2.5

8.4.2.6

Aps seu uso, todos os utenslios, recipientes e equipamentos so higienizados e identificados como tal? Os equipamentos esto dispostos adequadamente de maneira a evitar mistura/contaminao cruzada quando so fabricados simultaneamente produtos diferentes? lotes de

8.4.2.7 8.4.2.7.1 8.4.2.7.2 8.4.2.8 8.4.2.9

8.4.2.10 8.4.2.10.1 8.4.2.11 8.4.2.11.1 8.4.2.12 8.4.2.12.1 8.4.2.12.1.1 8.4.2.12.2 8.4.2.12.2.1

8.4.2.12.2.2

8.4.2.12.3 8.4.2.12.3.1 8.4.2.13

8.4.2.14

8.4.2.15 8.4.2.15.1 8.4.2.15.2 8.4.2.16

So realizados testes de controle em processo? INF Quais?__________________________________________________ N Existem registros? Existe local de armazenamento de INF produtos a granel na rea de produo? Existe um local/sistema de quarentena N para os produtos a granel que delimite ou restrinja seu uso? Os recipientes que contm esses N produtos, esto bem fechados e identificados? Qual o sistema de identificao utilizado? INF _________________________ O Plano Mestre de Validao inclui N todas as etapas do processo de produo de semi-slidos? Existem protocolos aprovados para as N validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados?____________________________ INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados?________________________ Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram N produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero considerados?__________________________ Os resultados dos testes atendem aos N critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo N aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr-estabelecida para N a revalidao peridica? INF Qual? _________________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao N peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? Produtos semi-slidos estreis: N

8.4.2.16.1 8.4.2.16.1.1 8.4.2.16.2 8.4.2.16.2.1 8.4.2.16.3 8.4.2.16.4 8.4.2.17 8.4.2.18 8.4.2.19 8.4.2.19.1 8.4.2.19.1.1 8.4.2.19.2 8.4.2.19.2.1

8.4.2.19.2.2

8.4.2.19.3 8.4.2.19.3.1 8.4.2.20

8.4.2.21

8.4.2.22 8.4.2.22.1 8.4.2.22.2

A preparao de produtos semi-slidos estreis realizada em sistema aberto? So preparados em rea limpa, grau C N (classe 10.000)? A preparao de produtos semi-slidos INF estreis realizada em sistema fechado? So preparados em rea limpa, grau D N (classe 100.000)? So envasados em rea limpa, grau C N (classe 10.000)? Qual o processo utilizado para garantir a esterilidade dos INF produtos?_______ O Plano Mestre de Validao inclui N todas as etapas do processo de produo de semi-slidos estreis? Existem protocolos aprovados para as N validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados?___________________________ INF Retrospectiva? Qual o nmero de lotes considerados? INF __________________________ Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram N produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero avaliados? Os resultados dos testes atendem aos N critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao s premissas estabelecidas no protocolo N aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr-estabelecida para N a revalidao peridica? INF Qual? _________________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao N peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? INF

8.4.3. Envase 8.4.3.1. rea de envase N 8.4.3.1.1 Qualif. N Itens Existe rea especfica para o envase de medicamentos na forma farmacutica semi-slida estril? SIM NO N/A

8.4.3.1.2 8.4.3.1.3 8.4.3.1.4 8.4.3.1.4.1 8.4.3.1.5 8.4.3.1.5.1 8.4.3.1.5.2

N I N N N INF N

8.4.3.1.6

8.4.3.1.6.1 8.4.4 Embalagem

As linhas de envase esto identificadas em conformidade com o produto que est sendo embalado? As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido? As linhas de envase so inspecionadas e liberadas antes do seu uso? Existem registros? So efetuados controles em processo durante as operaes de envase? Quais?___________________________________________________ Existem registros? realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais de envase (gravados ou no) e de produto a granel e a quantidade real utilizada? Existem registros?

8.4.4.1 rea de embalagem N Qualif. Itens Existe rea exclusiva para a embalagem secundria de medicamentos na forma farmacutica semi-slida? As linhas de embalagem esto identificadas em conformidade com o produto que est sendo embalado? As instrues da Ordem de Produo/Ordem de Embalagem so seguidas com exatido? As linhas de embalagem so liberadas antes de seu uso? Existem registros? feita inspeo em linha durante o processo de embalagem? Existem registros? realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada? Existem registros? SIM NO N/A

8.4.4.1.1

8.4.4.1.2

8.4.4.1.3

8.4.4.1.4 8.4.4.1.4.1 8.4.4.1.5 8.4.4.1.5.1

N N N N

8.4.4.1.6

8.4.4.1.6.1

8.5.- PRODUTOS LQUIDOS 8.5.1. Informaes gerais N Qualif.

Itens

8.5.1.1

INF

Especificar formas farmacuticas produzidas:

______________________________________________________________________________________ 8.5.1.2 N Existe rea para a fabricao de produtos lquidos? 8.5.2. Produo N Qualif. Itens SIM NO N/A Existem balanas e recipientes de 8.5.2.1 INF medidas na rea de produo? 8.5.2.1.1 N So calibrados regularmente? 8.5.2.1.1.1 N Existem registros? As balanas so verificadas 8.5.2.1.2 N regularmente? 8.5.2.1.2.1 N Existem registros? As verificaes so feitas com pesos 8.5.2.1.2.2 N padro devidamente calibrados? As instrues da Ordem de Produo 8.5.2.2 I so seguidas com exatido? Todas as etapas de produo so 8.5.2.2.1 N registradas e assinadas pelo seu executor? Todas as etapas crticas da produo 8.5.2.2.2 N so assinadas pelo supervisor designado? Todos os recipientes utilizados na produo de um lote de produto esto 8.5.2.3 N devidamente identificados de acordo com o contedo? Aps seu uso, todos os utenslios, 8.5.2.4 N recipientes e equipamentos so higienizados e identificados como tal? Os equipamentos esto dispostos 8.5.2.5 N corretamente de modo a evitar mistura/contaminao cruzada quando so fabricados simultaneamente lotes de produtos diferentes? A gua utilizada na produo no 8.5.2.6 N mnimo de qualidade purificada? 8.5.2.7 R As solues so filtradas? 8.5.2.7.1 INF Tipo de filtro: ____________________________________________ Existem registros de sanitizao dos 8.5.2.7.2 N filtros? So realizados testes de controle em 8.5.2.8 N processo? 8.5.2.8.1 INF Quais?__________________________________________________ 8.5.2.8.2 N Existem registros? Existe local de armazenamento de 8.5.2.9 INF produtos a granel na rea de produo? Existe um local/sistema de quarentena 8.5.2.10 N para os produtos a granel que delimite ou restrinja seu uso? Os recipientes que contm esses 8.5.2.11 N produtos esto bem fechados e identificados?

8.5.2.12 8.5.2.13 8.5.2.14 8.5.2.14.1 8.5.2.14.1.1 8.5.2.14.2 8.5.2.14.2.1 8.5.2.14.2.2

8.5.2.14.3 8.5.2.14.3.1 8.5.2.15

8.5.2.16

8.5.2.17 8.5.2.17.1 8.5.2.17.2

8.5.2.18

O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do processo de produo de lquidos? Existem protocolos aprovados para as N validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? Quantos lotes sero avaliados?_________ INF _______________________ INF Retrospectiva? Qual o nmero de lotes considerados? INF _____________________________ Todos os lotes considerados na N Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero avaliados? Os resultados dos testes atendem aos N critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo N aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr-estabelecida para N a revalidao peridica? INF Qual? _________________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao N peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? As empresas detentoras de registro de produtos genricos esto com todas as N etapas do processo de produo de lquidos desta categoria validadas? N

8.5.3-Embalagem 8.5.3.1. rea de envase N Qualif. 8.5.3.1.1 8.5.3.1.2 8.5.3.1.3 8.5.3.1.3.1 8.5.3.1.4 8.5.3.1.4.1 8.5.3.1.4.2 N I N N R INF N

Itens SIM NO N/A Existe rea especfica para o envase de medicamentos na forma farmacutica lquida? As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido? As linhas de envase so inspecionadas e liberadas, antes de seu uso? Existem registros? So efetuados controles em processo durante as operaes de envase? Quais?_____________________________________________________ Existem registros?

8.5.3.1.5 8.5.3.1.5.1

N N

realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada? Existem registros?

8.5.3.2. Rotulagem Itens SIM O acesso aos rtulos, na rea de embalagem, somente 8.5.3.2.1 I permitido a pessoas devidamente autorizadas? Os rtulos so inspecionados para verificar se correspondem 8.5.3.2.2 N ao produto a ser rotulado e a conformidade com a Ordem de Produo/ Ordem de Embalagem, antes de serem entregues linha de embalagem? As mquinas rotuladoras so 8.5.3.2.3 N inspecionadas e liberadas antes do uso? 8.5.3.2.3.1 N Existem registros? Os rtulos impressos com o nmero de lote e a data de 8.5.3.2.4 N vencimento no utilizados so destrudos? 8.5.3.2.4.1 N Existem registros? So registradas as quantidades de rtulos recebidos, usados, 8.5.3.2.5 N incluindo os danificados e os destrudos? So investigadas todas as discrepncias entre o nmero de 8.5.3.2.6 I rtulos recebidos, nmero rtulos usados, incluindo os danificados e os destrudos? 8.5.3.2.6.1 N Existem registros? Os rtulos no impressos com o nmero de lote e a data de 8.5.3.2.7 N vencimento, so devolvidos ao almoxarifado? Existe pessoa responsvel por 8.5.3.2.7.1 N essa devoluo? 8.5.3.2.7.2 N Existem registros? 8.5.3.3 Embalagem Secundria N Qualif. Itens SIM Existe rea exclusiva para a embalagem secundria de 8.5.3.3.1 N medicamentos na forma farmacutica lquida no-estril? N Qualif NO N/A

NO

N/A

8.5.3.3.2

8.5.3.3.3

8.5.3.3.4 8.5.3.3.4.1 8.5.3.3.5 8.5.3.3.5.1

N N N N

8.5.3.3.6

8.5.3.3.6.1

As linhas de embalagem esto identificadas em conformidade com o produto que est sendo embalado? As instrues da Ordem de Produo/Ordem de Embalagem so seguidas com exatido? As linhas de embalagem so liberadas antes de seu uso? Existem registros? feita inspeo em linha durante o processo de embalagem? Existem registros? realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada? Existem registros?

8.6. Produtos de classes teraputicas que requerem condies especiais de produo em complementao aos requisitos j estabelecidos por linha de produo 8.6.1.- Produtos hormonais Qualif Itens SIM Especificar formas farmacuticas produzidas (slidos, INF semi-slidos, lquidos, injetveis): _____________________________________________ ___________________________ ____________________________________ Existe rea exclusiva e separada para produo de N produtos hormonais? A produo destes produtos feita de forma a evitar a I contaminao cruzada? O sistema de insuflamento e exausto de ar I independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes? O sistema de exausto de ar possui dispositivos que N evitem contaminar o meio ambiente? A rea de produo possui presso de ar negativa com N relao s reas adjacentes? N Existem registros do diferencial de presso? Os funcionrios usam equipamentos de proteo N individual durante todo processo de produo? So realizados exames mdicos especficos e N peridicos nas pessoas que manipulam hormnios? N Existem registros? So realizados rodzios peridicos entre os funcionrios N da rea de produo? INF Qual a periodicidade? ____________________________________ O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do N processo de produo de produtos hormonais?

N 8.6.1.1

NO

N/A

8.6.1.2 8.6.1.3 .1.4 8.6.1.5 8.6.1.6 8.6.1.6.1 8.6.1.7 8.6.1.8 8.6.1.8.1 8.6.1.9 8.6.1.9.1 8.6.1.10

8.6.1.10.1 8.6.1.11 8.6.1.11.1 8.6.1.11.1.1 8.6.1.11.2 8.6.1.11.2.1 8.6.1.11.2.2 8.6.1.11.3 8.6.1.11.3.1 8.6.1.12 8.6.1.13 8.6.1.14 8.6.1.14.1 8.6.1.14.2

Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados?___________________________ INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados? Todos os lotes considerados na Validao N Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero avaliados? Os resultados dos testes atendem aos critrios de N aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros N estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao N peridica? INF Qual? __________________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de N acordo com o protocolo aprovado? N 8.6.2.- Produtos contendo substncias altamente ativas (por ex. prostaglandinas, talidomida, imunosupressores, algumas substncias psicoativas e outras).

N 8.6.2.1

Qualif. INF

Itens Especificar formas farmacuticas produzidas: ________________________________________________________________________ ____________________________________

SIM NO

N/A

8.6.2.2 8.6.2.3

Existe rea exclusiva para produo de produtos contendo substncias altamente ativas? A produo destes produtos feita de forma a evitar a contaminao cruzada? Caso exista rea exclusiva, o sistema de insuflamento e exausto do ar independente 8.6.2.4 I daqueles existentes para as demais reas ou instalaes? 8.6.2.5 N O sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente? Os funcionrios usam equipamentos de proteo individual durante todo processo de 8.6.2.6 N produo? So realizados exames mdicos peridicos especficos nas pessoas que manipulam 8.6.2.7 N produtos sujeitos a regime especial de controle? 8.6.2.7.1 N Existem registros? Os procedimentos de limpeza dos equipamentos utilizados na produo de produtos 8.6.2.8 N sujeitos a regime especial de controle esto validados? Caso exista rea exclusiva, o Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas de 8.6.2.9 N produo de produtos contendo substncias altamente ativas? 8.6.2.9.1 N Existem protocolos aprovados para validaes em andamento? 8.6.2.10 Que tipo de validao est previsto: 8.6.2.10.1 INF Prospectiva? 8.6.2.10.1.1 INF Quantos lotes sero avaliados?___________________________ 8.6.2.10.2 INF Retrospectiva? 8.6.2.10.2.1 INF Qual o nmero de lotes considerados? Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os 8.6.2.10.2.2 N mesmos parmetros operacionais e especificaes?

INF I

8.6.2.10.3 8.6.2.10.3.1 8.6.2.11 8.6.2.12 8.6.2.13 8.6.2.13.1 8.6.2.13.2

INF INF N N N INF N

Concorrente? Quantos lotes sero avaliados? Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica? Qual? __________________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? 8.6.3.- Produtos antibiticos no beta-lactmicos

N 8.6.3.1

Qualif. Itens INF Especificar formas farmacuticas produzidas:___________________________ ________________________________________________________________________

SIM NO

N/A

8.6.3.2 8.6.3.5 8.6.3.3 8.6.3.4 8.6.3.6 8.6.3.7 8.6.3.7.1 8.6.3.8 8.6.3.9 8.6.3.9.1 8.6.3.10 8.6.3.10.1 8.6.3.10.1.1 8.6.3.10.2 8.6.3.10.2.1 8.6.3.10.2.2 8.6.3.10.3 8.6.3.10.3.1 8.6.3.11 8.6.3.12 8.6.3.13 8.6.3.13.1 8.6.3.13.2

INF I I N N N N N N N INF INF INF INF N INF INF N N N INF N

Existe rea exclusiva para produo de antibiticos no beta-lactmicos? A produo destes produtos feita de forma a evitar a contaminao cruzada? Caso exista rea exclusiva, o sistema de insuflamento e exausto de ar independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes? O sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente? Os funcionrios usam equipamentos de proteo individual durante todo processo de produo? So realizados exames mdicos peridicos especficos nas pessoas que manipulam antibiticos? Existem registros? Os procedimentos de limpeza dos equipamentos utilizados na produo de antibiticos no beta-lactmicos esto validados? O Plano Mestre de Validao inclui a produo de produtos antibiticos no betalactmicos? Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: Prospectiva? Quantos lotes sero avaliados? Retrospectiva? Qual o nmero de lotes considerados? Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? Concorrente? Quantos lotes sero avaliados? Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica? Qual? ___________________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?

8.6.4.- Produtos penicilnicos N 8.6.4.1 8.6.4.2 8.6.4.2.1 8.6.4.2.2 Qualif. Itens SIM NO INF Especificar formas farmacuticas produzidas:_________________________ A produo de penicilnicos feita: Em edifcio exclusivo e R separado? Em reas exclusivas e I separadas? Caso exista rea exclusiva, o sistema de insuflamento e I exausto de ar independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes? O sistema de exausto de ar N possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente? Os funcionrios usam equipamentos de proteo N individual durante todo processo de produo? So realizados exames mdicos peridicos nas pessoas que N manipulam produtos penicilnicos? N Existem registros? So realizados rodzios R peridicos entre os funcionrios da rea de produo? Qual a periodicidade? INF ____________________________________ N Existem registros? O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do N processo de produo de penicilnicos? Existem protocolos aprovados N para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados? INF Retrospectiva? Qual o nmero de lotes considerados? INF ________________________ Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram N produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero avaliados? N/A

8.6.4.3

8.6.4.4

8.6.4.5

8.6.4.6 8.6.4.6.1 8.6.4.7 8.6.4.7.1 8.6.4.7.2 8.6.4.8

8.6.4.8.1 8.6.4.9 8.6.4.9.1 8.6.4.9.1.1 8.6.4.9.2 8.6.4.9.2.1

8.6.4.9.2.2

8.6.4.9.3 8.6.4.9.3.1

Os resultados dos testes atendem aos critrios de 8.6.4.10 N aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros 8.6.4.11 N estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr8.6.4.12 N estabelecida para a revalidao peridica? Qual? 8.6.4.12.1 INF __________________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de 8.6.4.12.2 N acordo com o protocolo aprovado? 8.6.5.- Produtos cefalospornicos N Qualif Itens SIM NO N/A Especificar formas farmacuticas 8.6.5.1 INF produzidas:____________________ 8.6.5.2 A produo de cefalospornicos feita: Em edifcio exclusivo e 8.6.5.2.1 R separado? Em reas exclusivas e 8.6.5.2.2 I separadas? Caso exista rea exclusiva, o sistema de insuflamento e exausto de ar 8.6.5.3 I independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes? O sistema de exausto de ar 8.6.5.4 N possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente? Os funcionrios usam equipamentos de proteo 8.6.5.5 N individual durante todo processo de produo? So realizados exames mdicos peridicos nas 8.6.5.6 N pessoas que manipulam produtos cefalospornicos? 8.6.5.6.1 N Existem registros? So realizados rodzios peridicos entre os 8.6.5.7 R funcionrios da rea de produo? Qual a periodicidade? 8.6.5.7.1 INF ___________________________________ 8.6.5.7.2 N Existem registros?

O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do 8.6.5.8 N processo de produo de cefalospornicos? Existem protocolos aprovados 8.6.5.8.1 N 7 para as validaes em andamento? 8.6.5.9 Que tipo de validao est previsto: 8.6.5.9.1 INF Prospectiva? Quantos lotes sero 8.6.5.9.1.1 INF avaliados? 8.6.5.9.2 INF Retrospectiva? Qual o nmero de lotes 8.6.5.9.2.1 INF considerados? Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os 8.6.5.9.2.2 N mesmos parmetros operacionais e especificaes? 8.6.5.9.3 INF Concorrente? Quantos lotes sero 8.6.5.9.3.1 INF avaliados? Os resultados dos testes atendem aos critrios de 8.6.5.10 N aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros 8.6.5.11 N estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr8.6.5.12 N estabelecida para a revalidao peridica? Qual? 8.6.5.12.1 INF _________________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de 8.6.5.12.2 N acordo com o protocolo aprovado? 8.6.6.- Produtos citostticos N Qualif. Itens SIM NO N/A Especificar formas farmacuticas 8.6.6.1 INF produzidas:_______________________ Existe rea exclusiva e 8.6.6.2 N separada para produo de produtos citostticos? A produo destes produtos 8.6.6.3 I feita de forma a evitar a contaminao cruzada? O sistema de insuflamento e exausto de ar independente 8.6.6.4 I daqueles existentes para as demais reas ou instalaes?

8.6.6.5

8.6.6.6

8.6.6.7 8.6.6.7.1 8.6.6.8 8.6.6.8.1 8.6.6.8.2 8.6.6.9

8.6.6.9.1 8.6.6.10 8.6.6.10.1 8.6.6.10.1.1 8.6.6.10.2 8.6.6.10.2.1

8.6.6.10.2.2

8.6.6.10.3 8.6.6.10.3.1 8.6.6.11

8.6.6.12

8.6.6.13 8.6.6.13.1

O sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente? Os funcionrios usam equipamentos de proteo N individual durante todo processo de produo? So realizados exames mdicos peridicos especficos N nas pessoas que manipulam as substncias citostticas? N Existem registros? So realizados rodzios R peridicos entre os funcionrios da rea de produo? Qual a periodicidade? INF _____________________________________ N Existem registros? O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do N processo de produo de citostticos? Existem protocolos aprovados N para as validaes em 7 andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados? INF Retrospectiva? Qual o nmero de lotes INF considerados? Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram N produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero avaliados? Os resultados dos testes atendem aos critrios de N aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros N estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia prN estabelecida para a revalidao peridica? Qual? INF __________________________________________________ N

8.6.6.13.2

Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?

8.7- PRODUTOS ESTREIS 8.7.1 Condies Especficas N 8.7.1.1 8.7.1.1.1 Qualif. Itens Existe rea limpa para: Preparao de produtos com I esterilizao final ou com filtrao esterilizante? Preparao assptica de I produtos sem esterilizao final? Envase de produtos com I esterilizao final? Envase assptico de produtos I sem esterilizao final? Fabricao de recipientes N plsticos por laminao para SPGV? Existe rea para: Lavagem e esterilizao/despirogenizao N de ampolas e/ou frascosampola? N Esterilizao final de produtos? Inspeo visual de produtos N envasados? O projeto das reas produtivas possibilita a efetiva limpeza e manuteno de modo a reduzir N a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior? As junes entre piso, paredes N e teto so isentas de ngulo? As paredes, teto e pisos so N sanitizados? N Existem registros? As janelas ou visores esto N perfeitamente vedados? Existe procedimento que regulamente a entrada de I pessoas nas reas de produo de produtos estreis? As ampolas, frascos-ampola, tampas e utenslios que so transferidas para as reas de N envase esto devidamente esterilizadas e/ou despirogenizadas? SIM NO N/A

8.7.1.1.2 8.7.1.1.3 8.7.1.1.4 8.7.1.1.5 8.7.1.2 8.7.1.2.1 8.7.1.2.2 8.7.1.2.3

8.7.1.3

8.7.1.4 8.7.1.5 8.7.1.5.1 8.7.1.6

8.7.1.7

8.7.1.8

8.7.2.- rea de lavagem, esterilizao e despirogenizao de recipientes e materiais N Qualif. Itens SIM NO N/A A rea ocupada apropriada para o 8.7.2.1 N volume das operaes? 8.7.2.2 N A rea de circulao est livre? 8.7.2.3 N O local est limpo? 8.7.2.4 R A rea classificada? Qual a classificao dessa rea? 8.7.2.4.1 INF ___________________________ 8.7.2.4.2 N Existem registros? A rea possui instalaes de 8.7.2.5 INF filtrao de ar? Existem registros dos controles do 8.7.2.5.1 N ar filtrado? Todos os equipamentos esto 8.7.2.6 N identificados? Todos os equipamentos que esto sendo utilizados no preparo de um 8.7.2.7 N lote de produto tm etiquetas que identifiquem o produto em processo e seu nmero de lote? A gua utilizada no ltimo enxge 8.7.2.8 N das ampolas e frascos-ampola de grau injetvel? Existe algum tipo de filtro nos sistemas de gua e ar comprimido 8.7.2.9 N que abastece o equipamento de lavagem de ampolas e frascosampola? Tipos de 8.7.2.9.1 INF filtros___________________________________________ Existem registros das trocas dos 8.7.2.9.2 N filtros? 8.7.2.10 O procedimento de lavagem das ampolas e dos frascos-ampola : 8.7.2.10.1 INF Automtico? 8.7.2.10.2 INF Semi-automtico? 8.7.2.10.3 INF Manual? As ampolas e frascos-ampola 8.7.2.11 INF lavados so acondicionados em caixas metlicas? Existe estufa de esterilizao e 8.7.2.12 N despirogenizao? A estufa de esterilizao e 8.7.2.12.1 INF despirogenizao de dupla porta? Caso no exista, as ampolas e frascos-ampola esterilizados e 8.7.2.12.1.1 N despirogenizadas so transferidos para a rea de envase com segurana? Existe tnel de esterilizao e 8.7.2.13 N despirogenizao? A mquina automtica de lavagem de ampolas e frascos-ampola est 8.7.2.14 INF acoplada ao tnel de esterilizao e despirogenizao?

8.7.2.15 8.7.2.15.1 8.7.2.16 8.7.2.16.1 8.7.2.16.1.1

N N N INF N

8.7.2.17 8.7.2.17.1 8.7.2.18

N N N

8.7.2.19 8.7.2.20 8.7.2.20.1 8.7.2.21

N N N N

8.7.2.22

8.7.2.23 8.7.2.24

N N

8.7.2.24.1

8.7.2.25

8.7.2.26

8.7.2.27 8.7.2.27.1 8.7.2.27.2

N N N

Os equipamentos de esterilizao e despirogenizao possuem registradores de tempo e temperatura? Existem registros? Existem na rea autoclaves de esterilizao? As autoclaves so de dupla porta? Caso no existam, os materiais esterilizados por calor mido so transferidos para a rea de envase com segurana? O esterilizador por calor mido possui registradores de tempo e temperatura? Existem registros? So usados indicadores que possam identificar se o material foi submetido ao processo de esterilizao? Os materiais esterilizados esto identificados? Os instrumentos de medio dos equipamentos esto calibrados? Existem registros? O processo de esterilizao por calor mido est validado? Existe protocolo aprovado para a validao do processo de esterilizao de materiais por calor mido? Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? Existe um diagrama padronizado da carga mnima e mxima de materiais? Foram estabelecidos os parmetros de controle de esterilizao para cada carga padronizada? Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Est prevista a revalidao peridica? Qual a freqncia?______________________________________ Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?

8.7.2.28 8.7.2.29 8.7.2.29.1 8.7.2.29.2

N N INF N

8.7.2.30

8.7.2.31

8.7.2.32

8.7.2.33 8.7.2.33.1 8.7.2.33.2 8.7.2.34 8.7.2.34.1

N INF N N INF

8.7.2.36

8.7.2.36.1

8.7.2.37

8.7.2.38 8.7.2.38.1 8.7.2.39 8.7.2.39.1 8.7.2.40 8.7.2.40.1

N INF INF N INF INF

O processo de esterilizao por calor seco est validado? Existe protocolo aprovado para a validao do processo de esterilizao por calor seco? Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? Existe um diagrama padronizado da carga mnima e mxima de materiais? Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Foram estabelecidos os parmetros de controle de esterilizao para cada carga padronizada? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Est prevista a revalidao peridica? Qual a freqncia? _____________________________________ Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? O processo de despirogenizao est validado? Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? Existe um diagrama padronizado da carga mnima e mxima de produtos/materiais? Foram estabelecidos os parmetros de controle de esterilizao para cada carga padronizada? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Est prevista a revalidao peridica? Qual? ___________________________________________________ No caso de utilizao de frascos plsticos, qual o mtodo de esterilizao empregado? ___________________________________ Existem registros? A empresa utiliza o processo de esterilizao por xido de etileno? Em que tipos de componentes?________________________________

8.7.3.- rea para a preparao de produtos com esterilizao final ou com filtrao esterilizante N 8.7.3.1 8.7.3.2 8.7.3.2.1 8.7.3.2.1.1 8.7.3.2.2 8.7.3.2.2.1 8.7.3.3 8.7.3.4 Itens SIM A rea limpa de preparao N apropriada para o volume das operaes? A preparao dos produtos estreis realizada: INF Sistema aberto? Os produtos estreis so preparados N em rea limpa grau C (classe 10.000)? INF Sistema fechado? As solues so preparadas em rea N limpa grau D (classe 100.000)? A rea possui presso positiva com N relao s reas adjacentes? Existe antecmara para o ingresso N de pessoal rea de preparao de produtos estreis? Existe antecmara para o ingresso N de materiais na rea de preparao de produtos estreis? Existe gradiente de presso da rea de preparao dos produtos N estreis para as antecmaras e reas adjacentes? Existem registros de: Diferencial de presso entre as N diferentes reas? N Umidade relativa das reas? N Temperatura ambiental das reas? Os valores registrados esto de N acordo com o estabelecido no POP? Os instrumentos de medio esto N calibrados? N Existem registros? realizado monitoramento de partculas: N Viveis? N No viveis? N Existem registros? So realizados controles N microbiolgicos das superfcies? N Existem registros? No caso de desvios em relao aos limites estabelecidos feita N investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas N e/ou corretivas em relao s causas identificadas? N Existem registros? Os procedimentos de vestimenta e N higienizao pessoal para essa rea so cumpridos? Qualif. NO N/A

8.7.3.5

8.7.3.6 8.7.3.7 8.7.3.7.1 8.7.3.7.2 8.7.3.7.3 8.7.3.7.4 8.7.3.7.5 8.7.3.7.5.1 8.7.3.8 8.7.3.8.1 8.7.3.8.2 8.7.3.8.1 8.7.3.9 8.7.3.9.1 8.7.3.10

8.7.3.10.1 8.7.3.10.2 8.7.3.11

Os uniformes utilizados na rea grau C so esterilizados? O tecido utilizado na confeco dos 8.7.3.11.3 N uniformes de material que evite a liberao de fibras ou partculas? As luvas so isentas de 8.7.3.12 N lubrificantes que liberem partculas? Existe procedimento que define as condies de entrada de matrias8.7.3.13 N primas, materiais e equipamentos na rea limpa de preparao? Todas as operaes de preparao de produtos estreis so 8.7.3.14 N registradas e assinadas pelo seu executor? Todas as etapas crticas da 8.7.3.14.1 N produo esto assinadas pelo supervisor designado? Todos os equipamentos usados na 8.7.3.15 N preparao de um lote de produto estril esto identificados? Se existem balanas e recipientes de medidas na rea de 8.7.3.16 preparao de produtos estreis, essas so: 8.7.3.16.1 N Calibradas regularmente? 8.7.3.16.1.1 N Existem registros? 8.7.3.16.2 N Verificadas regularmente? 8.7.3.16.2.1 N Existem registros? As verificaes so feitas com 8.7.3.16.3 N pesos padro devidamente aferidos? Existe separao apropriada entre 8.7.3.17 N os equipamentos para evitar mistura ou contaminao cruzada quando so produzidos simultaneamente lotes de produtos diferentes? Na preparao produtos estreis 8.7.3.18 I utilizada gua de qualidade injetvel? A gua de qualidade injetvel 8.7.3.18.1 N liberada pelo Controle de Qualidade antes do seu uso? Os reatores so esterilizados com 8.7.3.19 R vapor puro? 8.7.3.20 N So feitos controles em processo? Quais? 8.7.3.20.1 INF _________________________________________________ 8.7.3.20.2 N Existem registros? A tubulao utilizada para transferncia de soluo ou 8.7.3.21 N suspenso para a rea de envase, sanitizada/esterilizada? A soluo filtrada atravs de filtro 8.7.3.22 INF esterilizante? 8.7.3.11.2 N

8.7.3.23 8.7.3.23.1 8.7.3.24

N N N

8.7.3.25

So feitos testes para determinar a integridade do filtro esterilizante? Existem registros? Depois de usados, todos os utenslios, equipamentos e recipientes so bem lavados, e se necessrio, esterilizados e conservados deste modo at a prxima utilizao? So identificados com etiquetas que certificam esta condio?

8.7.4. rea de envase de produtos com esterilizao final N 8.7.4.1 Itens A rea limpa de envase de produtos com esterilizao final N apropriada para o volume das operaes? A rea limpa de envase de N produtos com esterilizao final grau C (classe 10.000)? A rea possui presso positiva N com relao s reas adjacentes? Existe antecmara para o ingresso N de pessoal rea de envase de produtos estreis? Existe antecmara para o ingresso N de materiais rea de envase de produtos estreis? Existe gradiente de presso dos N produtos estreis para as antecmaras e reas adjacentes? Existem registros de: Diferencial de presso entre as N diferentes reas? N Umidade relativa da rea? N Temperatura ambiental da rea? Os valores registrados esto de N acordo com o estabelecido no POP? Os instrumentos de medio N controle esto aferidos? N Existem registros? realizado monitoramento de partculas: N Viveis N No viveis N Existem registros? No caso de desvios em relao aos limites estabelecidos feita N investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas N e/ou corretivas em relao s causas identificadas? Qualif. SIM NO N/A

8.7.4.2 8.7.4.3 8.7.4.4

8.7.4.5

8.7.4.6 8.7.4.7 8.7.4.7.1 8.7.4.7.2 8.7.4.7.3 8.7.4.7.4 8.7.4.8 8.7.4.8.1 8.7.4.9 8.7.4.9.1 8.7.4.9.2 8.7.4.9.3 8.7.4.10

8.7.4.11

8.7.4.11.1 8.7.4.12

N N

8.7.4.13

8.7.4.13.1

8.7.4.14

8.7.4.15

8.7.4.16

8.7.4.17

8.7.4.18

8.7.4.19

Existem registros? Os procedimentos de vestimenta e higienizao pessoal para essa rea so cumpridos? Os uniformes utilizados na rea limpa de envase de solues parenterais so esterilizados? O tecido utilizado na confeco dos uniformes de material que evite a liberao de fibras ou partculas? As luvas estreis so isentas de lubrificantes que liberem partculas? Existe procedimento que define as condies de entrada de matriasprimas, materiais e equipamentos na rea limpa de envase de solues parenterais? As ampolas, frascos-ampola, tampas e utenslios que so transferidos para a rea de envase de produtos com esterilizao final esto devidamente esterilizados? As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido? Todas as operaes de envase so registradas e assinadas pelo seu executor? Existe separao apropriada entre os equipamentos para evitar mistura ou contaminao cruzada quando so

8.7.4.20 8.7.4.21 8.7.4.21.1 8.7.4.21.2 8.7.4.21.3 8.7.4.22 8.7.4.22.1 8.7.4.22.2 8.7.4.23 8.7.4.23.1

envasados simultaneamente lotes de produtos diferentes? Todos os equipamentos usados no N envase de produtos estreis esto identificados? O procedimento de envase de produtos estreis com esterilizao final : INF Automtico? INF Semi-automtico? INF Manual? O envase de solues parenterais N realizado sob fluxo laminar grau A (classe 100)? O fluxo laminar classe A est N certificada? N Existem registros? So feitos controles freqentes do N volume/peso do envase? N Existem registros?

8.7.4.24 8.7.4.25 8.7.4.25.1 8.7.4.26

8.7.4.27

8.7.4.28 8.7.4.29 8.7.4.29.1 8.7.4.29.1.1 8.7.4.29.2 8.7.4.29.2.1

8.7.4.29.2.2

8.7.4.29.3 8.7.4.29.3.1

8.7.4.30

8.7.4.31

8.7.4.32 8.7.4.32.1 8.7.4.32.2 8.7.5 rea de N 8.7.5.1 8.7.5.2 8.7.5.3 8.7.5.4

Existe um sistema que identifique os produtos esterilizados? A rea de envase de produtos N estreis est qualificada? N Existem registros? O envase de pomadas, cremes, suspenso e emulso estreis com N esterilizao final realizado em ambiente grau C (classe 10.000)? O Plano Mestre de Validao inclui o processo de envase de N pomadas, cremes, suspenso e emulso estreis? Existem protocolos aprovados para N as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? Quantos lotes sero INF avaliados?___________________________ INF Retrospectiva? Qual o nmero de lotes INF considerados?______________________ Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram N produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? Quantos lotes sero INF considerados?_______________________ Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao N estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros N estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr-estabelecida N para a revalidao peridica? Qual? INF ________________________________________________ Os resultados obtidos na N revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? esterilizao final de produtos Qualif. Itens SIM NO N/A Existe rea especfica para a R esterilizao final de produtos? So utilizados equipamentos de N proteo individual? R Existe sistema de exausto? As autoclaves esto N identificadas? N

Existem registros de temperatura de esterilizao? Existem registros de tempo de 8.7.5.6 N esterilizao? So utilizados indicadores 8.7.5.7 N biolgicos para monitorar o processo de esterilizao? 8.7.5.7.1 N Existem registros? Depois da autoclavagem, feito 8.7.5.8 R algum teste de hermeticidade nos recipientes esterilizados? Os registros de esterilizao 8.7.5.9 N esto anexados a Ordem de Produo? Existem procedimentos seguros para evitar a mistura de 8.7.5.10 N produtos no esterilizados daqueles j esterilizados? Os produtos que foram 8.7.5.11 N esterilizados esto identificados como tal? Os recipientes que contm os produtos esterilizados, esto 8.7.5.12 N bem fechados e esto identificados de acordo com seu contedo? O processo de esterilizao 8.7.5.13 N final de produtos est validado? Existe protocolo aprovado para 8.7.5.14 N a validao do processo de esterilizao final de produtos? Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas 8.7.5.14.1 N satisfatrias para cada protocolo aprovado?___________________________________ Os resultados dos testes atendem aos critrios de 8.7.5.15 N aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros 8.7.5.16 N estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Est prevista a revalidao 8.7.2.17 N peridica? Qual a freqncia? 8.7.5.17.1 INF _______________________________________ Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de 8.7.5.17.2 N acordo com o protocolo aprovado? 8.7.6.- rea de preparao assptica N Qualif. Itens SIM NO N/A 8.7.5.5 N

8.7.6.1

8.7.6.2

8.7.6.3

8.7.6.4

8.7.6.5

8.7.6.6

8.7.6.7 8.7.6.8 8.7.6.8.1 8.7.6.8.2 8.7.6.8.3 8.7.6.8.4 8.7.6.9 8.7.6.9.1 8.7.6.9.2 8.7.6.9.2.1 8.7.6.10

8.7.6.11 8.7.6.11.1 8.7.6.12

8.7.6.12.1 8.7.6.12.2

Existe rea limpa para a preparao assptica de produtos sem esterilizao final? A rea limpa de preparao N assptica apropriada para o volume das operaes? Os produtos estreis so N preparados em rea limpa grau B (classe 100) ou C (classe 10.000)? A rea possui presso positiva N com relao as reas adjacentes? Existe antecmara para o N ingresso de pessoal rea de preparao de produtos estreis? Existe antecmara para o ingresso de materiais na rea de N preparao assptica de produtos estreis? Existe gradiente de presso da rea de preparao assptica N para as antecmaras e reas adjacentes? Existem registros de: Diferencial de presso entre as N diferentes reas? N Umidade relativa das reas? Temperatura ambiental das N reas? Os valores registrados esto de N acordo com o estabelecido no POP? realizado monitoramento de partculas: N Viveis N No viveis N Existem registros? No caso de desvios em relao aos limites estabelecidos feita N investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas N e/ou corretivas em relao s causas identificadas? N Existem registros? Os procedimentos de vestimenta N e higienizao pessoal para essa rea so cumpridos? Os uniformes usados esto de N acordo com o grau de limpeza da rea limpa? Os uniformes utilizados na rea I grau B ou C, so esterilizados? I

8.7.6.12.3

8.7.6.13

8.7.6.14

8.7.6.14.1 8.7.6.15

N N

8.7.6.16

8.7.6.17

8.7.6.18

8.7.6.19

8.7.6.19.1 8.7.6.20 8.7.6.21 8.7.6.22 8.7.6.22.1 8.7.6.22.2 8.7.6.23 8.7.6.23.1 8.7.6.23.2 8.7.6.24 8.7.6.24.1

N I I I N N N INF N INF INF

O tecido utilizado na confeco dos uniformes de material que evite a liberao de fibras ou partculas? As luvas estreis so isentas de lubrificantes que liberem partculas? Existe procedimento que define as condies de entrada de matrias-primas, materiais e equipamentos na rea de preparao assptica? Existem registros? Todas as operaes de preparao assptica de produtos estreis so registradas e assinadas pelo seu executor? Todos os recipientes usados na preparao assptica de um lote de produto esto identificados? Todos equipamentos usados na preparao de um lote de produto, esto identificados? Existe apropriada separao entre os equipamentos para evitar mistura ou contaminao cruzada quando so produzidos simultaneamente lotes de produtos diferentes? Na preparao assptica de produtos estreis utilizada gua de qualidade injetvel? A gua de qualidade injetvel liberada pelo Controle de Qualidade antes do uso? Os reatores so esterilizados com vapor puro? Os utenslios que entram na rea assptica esto esterilizados? A manipulao do produto realizado sob fluxo laminar grau A (classe 100) ? O fluxo laminar est qualificado? Existem registros? So feitos controles em processo? Quais? _________________________________________________ Existem registros? A soluo filtrada atravs de filtro esterilizante? Qual a porosidade do filtro esterilizante?__________________

So feitos testes para determinar a integridade do filtro esterilizante? 8.7.6.24.3 N Existem registros? Depois de usados, todos os utenslios, equipamentos e 8.7.6.25 N recipientes so bem lavados/ esterilizados e conservados deste modo at a prxima utilizao? So identificados com etiquetas 8.7.6.26 N que certificam esta condio? 8.7.7 rea de envase assptico de produtos (matrias-primas estreis ou produtos com filtrao esterilizante) N Qualif. Itens SIM NO N/A A rea limpa de envase de 8.7.7.1 N produtos estreis grau B (classe 100) ou C (classe 10.000)? A rea possui presso positiva 8.7.7.2 N com relao s reas adjacentes? Existe antecmara para o ingresso 8.7.7.3 N de pessoal rea de envase de produtos estreis? Existe antecmara para o ingresso 8.7.7.4 N de materiais rea de envase de produtos estreis? Existe gradiente de presso da rea de preparao a ssptica para 8.7.7.5 N as antecmaras e reas adjacentes? 8.7.7.6 Existem registros de: Diferencial de presso entre as 8.7.7.6.1 N diferentes reas? 8.7.7.6.2 N Umidade relativa da rea? 8.7.7.6.3 N Temperatura ambiental da rea? Os valores registrados esto de 8.7.7.6.4 N acordo com o estabelecido no POP? 8.7.7.7 realizado monitoramento das partculas: 8.7.7.7.1 N Viveis? 8.7.7.7.2 N No viveis 8.7.7.7.3 N Existem registros? So realizados controles 8.7.7.8 N microbiolgicos das superfcies? 8.7.7.8.1 N Existem registros? No caso de desvios em relao aos limites estabelecidos feita 8.7.7.9 N investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas 8.7.7.10 N e/ou corretivas em relao s causas identificadas? 8.7.7.10.1 N Existem registros? Os procedimentos de vestimenta 8.7.7.11 N e higienizao pessoal para essa rea so cumpridos? 8.7.6.24.2 N

8.7.7.12

8.7.7.13

8.7.7.13.1

8.7.7.14

8.7.7.15

8.7.7.15.1

8.7.7.16

8.7.7.17

8.7.7.18

8.7.7.19 8.7.7.20 8.7.7.20.1 8.7.7.20.2 8.7.7.20.3 8.7.7.21 8.7.7.21.1 8.7.7.21.2 8.7.7.22 8.7.7.22.1 8.7.7.23 8.7.7.24

Os uniformes usados esto de acordo com o grau de limpeza da rea limpa? Os uniformes utilizados na rea I limpa de envase assptico so esterilizados? O tecido utilizado na confeco dos uniformes de material que N evite a liberao de fibras ou partculas? As luvas estreis so isentas de N lubrificantes que liberem partculas? Existe procedimento que define as condies de entrada de matriasprimas, materiais e equipamentos N na rea limpa de envase assptico de produtos sem esterilizao final? N Existem registros? As ampolas, frascos-ampola, tampas e utenslios que entram N rea limpa de envase assptico esto devidamente esterilizados e/ou despirogenizados? Todas as operaes de envase N assptico so registradas e assinadas pelo seu executor? Existe separao fsica apropriada N entre os equipamentos para evitar mistura ou contaminao cruzada quando so envasados simultaneamente lotes de produtos diferentes? Todos os equipamentos usados N no envase assptico de produtos estreis esto identificados? O procedimento de envase assptico de produtos estreis : INF Automtico? INF Semi-automtico? INF Manual? O envase do produto realizado N sob fluxo laminar grau A (classe 100)? O fluxo laminar classe A est N qualificado? N Existem registros? So feitos controles em processo N de volume/peso do envasado? N Existem registros? Os recipientes que contm os N produtos a granel, esto identificados? O envase assptico de produtos N est validado? N

8.7.7.25 8.7.7.26

N N

8.7.7.26.1

8.7.7.27

8.7.7.28

8.7.7.29 8.7.7.29.1

N INF

8.7.7.30 8.7.7.31 8.7.7.32

N INF N

8.7.7.33

8.7.7.34 8.7.7.34.1 8.7.7.34.2 8.7.7.35 8.7.7.36 8.7.7.37

N N N N N N

8.7.7.38

8.7.7.39

feito o enchimento simulado com meio de cultura? Existe protocolo aprovado para a validao do processo de envase assptico de produtos? Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado?____________________________________ Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Est prevista a revalidao peridica? Qual a freqncia?________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? O produto envasado liofilizado? O liofilizador est instalado na rea de envase assptico? A transferncia dos recipientes contendo o produto ao liofilizador realizado sob fluxo laminar classe A? So monitorados os parmetros de temperatura, tempo e vcuo durante o processo de liofilizao? Existem registros? Os registros so anexados a Ordem de Produo? O processo de liofilizao est validado? Existe protocolo aprovado para a validao do processo liofilizao? Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

Est prevista a revalidao peridica? Qual a 8.7.7.40.1 INF frequncia?________________________________________ Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de 8.7.7.41 N acordo com o protocolo aprovado? A recravagem realizado sob 8.7.7.42 N fluxo laminar classe C? 8.7.8- rea de inspeo de produto envasado N Qualif. Itens SIM NO N/A 8.7.8.1 N Existe um local separado para a inspeo visual de produtos envasados? 8.7.8.2 R A rea ocupada apropriada para o volume das operaes? 8.7.8.3 N So utilizados equipamentos de proteo individual? 8.7.8.4 R H necessidade de controle de temperatura e umidade na rea de reviso vi sual para determinados produtos? 8.7.8.5 Existem equipamentos para o R controle de temperatura e umidade da rea? 8.7.8.6 N Existem registros? 8.7.8.7 R Existem registros dos procedimentos de limpeza e desinfeo? 8.7.8.8 N A rea foi inspecionada para verificar a presena de produtos anteriormente inspecionados? 8.7.8.8.1 N Existem registros? 8.7.8.9 N Existe separao entre as linhas de inspeo visual quando se inspecionam simultaneamente lotes de produtos diferentes? 8.7.8.10 N Os recipientes que contm produtos esto identificados de acordo com seu contedo? 8.7.8.11 INF A inspeo realizada por equipamentos automticos? 8.7.8.11.1 N O equipamento calibrado periodicamente? 8.7.8.11.2 N Existem registros? 8.7.8.12 INF A inspeo visual manual? 8.7.8.12.1 N A inspeo visual realizada contra fundo claro e escuro? 8.7.8.12.2 N Os inspetores so submetidos a exames oftalmolgicos regulares? 8.7.8.12.3 INF Qual a periodicidade?_____________________________________ 8.7.8.12.4 N Existem registros? 8.7.7.40 N

8.7.8.13

8.7.8.13.1 8.7.8.13.2 8.7.8.14

INF INF N

So mantidos intervalos peridicos de descanso dos inspetores? Quanto tempo o inspetor permanece na operao de reviso? ____horas Qual o tempo de descanso dos inspetores? ___________minutos Existem registros de descarte de produto no processo de inspeo visual?

8.7.9.- Embalagem 8.7.9.1- rea de embalagem secundria N 8.7.9.1.1 8.7.9.1.2 8.7.9.1.2.1 8.7.9.1.2.2 8.7.9.1.3 8.7.9.1.4 8.7.9.1.5 8.7.9.1.5.1 8.7.9.1.5.2 8.7.9.1.6 Qualif. N Itens SIM NO N/A

8.7.9.1.7

8.7.9.1.8

8.7.9.1.9

8.7.9.1.10

8.7.9.1.11 8.7.9.1.11.1 8.7.9.1.11.2 8.7.9.1.13 8.7.9.1.13.1 8.7.9.1.14

Existe rea para as operaes de embalagem secundria? A rea de embalagem secundria : INF Por linha de produo? Comum para todos os produtos INF fabricados na empresa? N A rea est limpa? Existe local que necessitam de INF condies ambientais controladas? Se necessrio, existem equipamentos que controlem: N Temperatura? N Existem registros? A operao de embalagem secundria I realizada de acordo com a Ordem de Produo/ Ordem de Embalagem? Todas as operaes de embalagem N so registradas e assinadas pelo seu executor? Todos os recipientes contendo produto envasado, esto devidamente N identificados de acordo com o contedo? A linha de embalagem secundria est N identificada em conformidade com o lote de produto a ser embalado? Existe separao apropriada entre os equipamentos quando so embalados N simultaneamente lotes de produtos diferentes? So efetuados controles em processo N durante a operao de embalagem secundria? INF Quais?__________________________________________________ N Existem registros? Aps a embalagem os produtos N permanecem em quarentena? N Existem registros? realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais N impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada?

8.7.9.1.14.1 N 8.7.9.2. Rotulagem N Qualif.

Existem registros? Itens O acesso aos rtulos, na rea de embalagem, somente permitido a pessoas devidamente autorizadas? As linhas de embalagem so inspecionadas, para verificar se correspondem ao produto a ser rotulado e a conformidade com a Ordem de Produo/ Ordem de Embalagem, antes do uso? As mquinas rotuladoras so inspecionadas, antes do uso, em relao no existncia de materiais impressos de produtos anteriores? Os rtulos impressos com o nmero de lote e a data de vencimento no utilizados so destrudos? Existem registros? So registradas as quantidades de rtulos recebidos, usados, incluindo os danificados e os destrudos? So investigadas todas as discrepncias entre o nmero de rtulos recebidos, nmero rtulos usados, incluindo os danificados e os destrudos? Existem registros? Os rtulos no impressos com o nmero de lote e a data de vencimento, so devolvidos ao almoxarifado? Existe pessoa responsvel por essa devoluo? Existem registros? SIM NO N/A

8.7.9.2.1

8.7.9.2.2

8.7.9.2.3

8.7.9.2.4 8.7.9.2.4.1 8.7.9.2.5

I N N

8.7.9.2.6

8.7.9.2.6.1 8.7.9.2.7

N R

8.7.9.2.7.1 8.7.9.2.7.2

N N

9. CONTROLE DE QUALIDADE 9.1. Condies gerais N Qualif. Itens O Controle de Qualidade 9.1.1 I independente da produo? As reas do Controle de Qualidade 9.1.2 N so condizentes com o volume das operaes? 9.1.3 N As reas esto limpas? 9.1.4 N O pessoal encontra-se uniformizado?

SIM

NO

N/A

9.1.5 9.1.6 9.1.6.1 9.1.7 9.1.8 9.1.9 9.1.10 9.1.11

9.1.12 9.1.12.1 9.1.13 9.1.13.1 9.1.13.2 9.1.14

9.1.15 9.1.16 9.1.16.1 9.1.16.2 9.1.16.3 9.1.16.4 9.1.16.5 9.1.17 9.1.17.1 9.1.17.2 9.1.17.3 9.1.17.4 9.1.17.5 9.1.18

9.1.19

9.1.20

9.1.21

Os uniformes esto limpos e em boas condies de conservao? INF Existem ralos na rea? N Se existem, so sifonados? N Existem registros dos procedimentos de limpeza e desinfeco? N A iluminao apropriada? Qual a formao profissional do responsvel pelo Controle de INF Qualidade?_______________________________________________ A quem est subordinado o responsvel pelo Controle de INF Qualidade?_______________________________________________ A empresa tem definido os critrios de R qualificao do pessoal chave no Controle de Qualidade? Existe um programa de treinamento que garanta o desempenho dos R funcionrios nas atividades dos laboratrios? N Existem registros? Existem ensaios efetuados por INF laboratrios contratados? INF Quais ensaios?___________________________________________ INF Quais laboratrios? ______________________________________ Existem especificaes escritas para todas as matrias primas, materiais N de embalagem, produtos intermedirios, a granel e terminado? Os POPs referentes s atividades de N cada rea encontram-se disponveis nos respectivos locais de trabalho? Existem planos de amostragem definidos para: N Matrias primas? N Materiais de embalagem? N Produtos intermedirios? N Produtos a granel? N Produtos terminados? O Controle de Qualidade responsvel pela anlise de: I Matrias-primas? I Materiais de embalagem? I Produtos intermedirios? I Produtos a granel? I Produtos terminados? Existem pessoas designadas para R supervisionar a realizao e avaliar os resultados dos testes realizados? O Controle de Qualidade responsvel pela execuo de ensaios N analticos de produtos fabricados sob contrato com terceiros? Existe pessoa autorizada para avaliar o laudo de anlise emitido pelo N terceirista quanto liberao do produto? O Controle de Qualidade mantm I registros das anlises efetuadas?

So mantidas amostras de referncias em quantidades suficientes para realizar os testes de controle de qualidade, se necessrio: 9.1.22.1 I Matrias-primas? 9.1.22.2 I Produto terminado? Est definido o perodo de reteno 9.1.23 N destas amostras? As amostras de produto terminado, 9.1.24 R quando possvel, so mantidas em sua embalagem final? Existem procedimentos para reanlise das matrias-primas respeitando o 9.1.25 R prazo de validade estabelecido pelo fabricante? 9.1.25.1 N Existem registros? Existem procedimentos de operao 9.1.26 N dos equipamentos utilizados pelo Controle de Qualidade? Os equipamentos/instrumentos de Controle de Qualidade tm procedimentos 9.1.27 de: Manuteno preventiva de 9.1.27.1 N equipamentos e instrumentos? 9.1.27.1.1 N Existem registros? 9.1.27.2 N Uso de equipamentos e instrumentos? 9.1.27.2.1 N Existem registros? Calibrao dos equipamentos e 9.1.27.3 N instrumentos? 9.1.27.3.1 N Existem registros? O controle de qualidade verifica se cada lote do produto produzido 9.1.28 I cumpre com as especificaes estabelecidas, antes de ser liberado? 9.2. Controle de qualidade fsico-qumico N Qualif. Itens SIM NO N/A As instalaes do Laboratrio so 9.2.1 N apropriadas ao volume de trabalho? Os procedimentos referentes aos mtodos 9.2.2 N analticos so consultados e seguidos para a execuo das anlises? N A distribuio dos 9.2.3 equipamentos/instrumentos ordenada e racional? Existem equipamentos de biosegurana, 9.2.4 N quando necessrio? 9.2.4.1 N So verificados/testados regularmente? 9.2.4.2 N Existem registros? 9.2.5 N Existem padres de referncia? 9.2.5.1 INF Padres primrios? 9.2.5.1.1 INF Procedncia:_____________________________________________ 9.2.5.2 INF Padres secundrios? Esto referendados contra o padro 9.2.5.2.1 INF primrio? Quem 9.2.5.2.2 INF certificou?__________________________________________ 9.2.5.3 N Materiais de referncia? 9.2.5.3.1 INF Procedncia:_____________________________________________ 9.1.22

Sua conservao atende s recomendaes estabelecidas pelo fabricante? 9.2.5.5 O registro dos padres, contm as seguintes informaes: 9.2.5.5.1 N Nmero de lote? 9.2.5.5.2 N Potncia/pureza? 9.2.5.5.3 N Data de validade? 9.2.5.5.4 N Procedncia? 9.2.5.5.5 N Condies de estocagem? As solues preparadas a partir de 9.2.5.6 N padres de referncia esto identificados com os seguintes dados: nome da substncia, concentrao, solvente (quando no for soluo aquosa), data de validade, condies de armazenamento, precaues ou cuidados especiais (quando houver), restries de uso, data de preparao, identificao do tcnico responsvel pela preparao? So utilizados padres de referncia nos 9.2.5.7 I teste de identidade e teor, quando necessrio? Existem padres de referncia para a 9.2.5.7.1 N identificao e quantificao de impurezas, quando necessrio? Existem padres de referncia para a 9.2.5.7.2 N identificao e quantificao de produtos de decomposio, quando aplicvel? Existem padres de referncia para todas 9.2.5.8 I as substncias ativas utilizadas pela empresa, quando aplicvel? O laboratrio realiza todos os testes 9.2.6 I requeridos nas especificaes tcnicas dos produtos fabricados? Os equipamentos/instrumentos esto instalados de acordo com as 9.2.7 N recomendaes determinadas pelos seus fabricantes? Existe equipamento para estabilizar a 9.2.7.1 R corrente eltrica? O manual de operao de cada 9.2.7.2 N equipamento est disponvel no laboratrio? Existem procedimentos para preparao 9.2.8 N das solues reagentes utilizadas? Os recipientes contendo as solues 9.2.9 N reagentes esto identificados com os seguintes dados: nome da soluo, concentrao, fator de correo, precaues ou cuidados especiais (quando houver), data de validade, condio de armazenamento, data de preparao, identificao do tcnico responsvel pela preparao? 9.2.5.4 N

As metodologias dos ensaios de controle de qualidade esto validadas de acordo com o Plano Mestre de Validao? 9.3. Controle de qualidade microbiolgico N Qualif. Itens SIM NO N/A As instalaes do Laboratrio 9.3.1 N so apropriadas ao volume de trabalho? Existe um programa de limpeza definido considerando o 9.3.2 N resultado do monitoramento ambiental e a possibilidade de contaminao? 9.3.2.1 N Existem registros? A distribuio dos 9.3.3 N equipamentos ordenada e racional? Existem equipamentos de 9.3.4.1 N biosegurana, quando necessrio? So verificados/testados 9.3.4.1.1 N regularmente? 9.3.4.1.2 N Existem registros? Existe uma autoclave exclusiva 9.3.5 INF para descontaminao de materiais? Em caso negativo, existe procedimento escrito contendo 9.3.5.1 N precaues para a separao de cargas para esterilizao e cargas contaminadas? 9.3.5.1.1 N Existem registros? Existe um programa definido para a limpeza interna e 9.3.6 N ambiente externo da(s) autoclave(s)? 9.3.6.1.1 N Existem registros? Foram conduzidos estudos de qualificao de performance 9.3.7 N para cada ciclo operacional e cada tipo de carga usado na(s) autoclave(s)? 9.3.7.1 N Existem registros? O Plano Mestre de Validao inclui a qualificao das estufas, 9.3.8 N incubadoras, banhos-maria e salas limpas com temperatura controlada? So realizados testes 9.3.9 INF microbiolgicos nas matriasprimas? 9.3.9.1 N Existem registros? So realizados testes microbiolgicos para a determinao 9.3.10 de partculas viveis: 9.2.10 N

9.3.10.1 9.3.10.2 9.3.10.3 9.3.10.4 9.3.10.5 9.3.11 9.3.11.1 9.3.11.2

9.3.11.3

9.3.11.3.1

9.3.11.3.2 9.3.11.3.3 9.3.12 9.3.12.1 9.3.13 9.3.13.1 9.3.13.2 9.3.13.3 9.3.13.4 9.3.14 9.3.14.1 9.3.14.2 9.3.14.3 9.3.14.4 9.3.15 9.3.15.1 9.3.15.2 9.3.16

Nas reas limpas de produo de produtos estreis? Nas reas de produo de N produtos no estreis? Nas salas de testes de N esterilidade? N Existem registros? Existem limites de alerta e limites de ao estabelecidos N para a determinao de partculas viveis? So realizados testes microbiolgicos de superfcies: Nas reas limpas de produo N de produtos estreis? Nas salas de testes de N esterilidade? Existem limites de alerta e limites de ao estabelecidos N para os testes microbiolgicos de superfcie? No caso de resultados acima dos limites de alerta N estabelecidos feita investigao para se apurar as causas? So tomadas aes imediatas N no caso de resultados acima dos limites de ao? N Existem registros? So realizados testes de N esterilidade nos produtos estreis? N Existem registros? O teste de esterilidade R realizado em rea limpa? Qual a classificao da INF rea?_______________________________ INF Existe antecmara? O piso, parede e teto esto em N boas condies de conservao? So revestidos com material N lavvel? A rea limpa possui controle de: INF Temperatura? INF Umidade relativa do ar? INF Diferencial de presso? INF Monitoramento de partculas? Os testes de esterilidade so N realizados sob fluxo laminar? Tipo de fluxo laminar? INF ______________________________________ O fluxo laminar est N qualificado? A empresa utiliza: N

9.3.16.1 9.3.16.2 9.3.16.3 9.3.17

9.3.18

9.3.19 9.3.19.1 9.3.19.2

9.3.20

9.3.21

9.3.22

9.3.23

9.3.23.1 9.3.24

9.3.25

Meios de cultura preparados pelo prprio laboratrio? Meios de cultura prontos para INF uso? INF Ambos Existe procedimento para a N preparao dos lotes de meios de cultura? Existe registro da preparao N dos lotes de meios de cultura utilizados nos testes de esterilidade, contendo no mnimo os seguintes dados: nome do meio, nmero de lote, data de validade? Os meios de cultura so controlados, quanto a: N Fertilidade? N Esterilidade? As solues reagentes (incluindo solues estoque), N meios, diluentes e outros fludos suspensores esto identificados com os seguintes dados: nome, concentrao, data de validade e/ou perodos de armazenamento recomendados, data de preparao, identificao do tcnico responsvel pela preparao? Existem culturas de referncia INF adquiridas de fontes nacionais ou internacionais reconhecidas? Existem procedimentos escritos para a preparao e N conservao de sub-culturas para uso como estoques de referncia? So realizados testes de pureza e bioqumicos, quando N necessrio, em estoques de referncia e/ou culturas de trabalho? N Existem registros? Existem procedimentos escritos para a coleta e manuseio de N amostras de forma a evitar contaminao do material? Existem procedimentos escritos para o descarte de meios de N cultura e materiais descartveis contaminados de forma a evitar a contaminao do ambiente e de outros materiais? INF

So realizado testes de endotoxina ( LAL) ou em animais nos produtos apirognicos? Qual a metodologia 9.3.26.1 INF utilizada?______ 9.3.26.2 N O mtodo est validado? O Plano Mestre de Validao inclui a validao dos ensaios 9.3.27 N microbiolgicos e biolgicos utilizados? Existe protocolo geral aprovado e protocolo individual para cada mtodo que est sendo 9.3.28 N validado de acordo com o cronograma, considerando os parmetros a serem testados. caractersticas e nmero de testes a serem realizados, avaliao estatstica dos resultados? 9.4. Controle de qualidade biolgico N Qualif. Itens SIM NO N/A Existe rea separada das demais 9.4.1 N dependncias para a realizao de testes biolgicos em animais? O laboratrio encontra-se em condies 9.4.2 N satisfatrias de limpeza? Qual a procedncia dos 9.4.3 INF animais?______________________________ 9.4.4 N O fornecedor de animais qualificado? 9.4.5 N Existe local de quarentena? So realizados controles para liberao 9.4.6 N dos animais da quarentena? 9.4.6.1 N Existem registros? Quais so os testes biolgicos 9.4.7 INF realizados;_______________________ So realizados testes de pirognio in 9.4.8 INF vivo? A leitura da temperatura dos coelhos em 9.4.8.1 N teste realizada de forma automtica? 9.4.8.2 INF So utilizadas sondas retais? 9.4.8.3 N As sondas so calibradas? 9.4.8.3.1 N Existem registros? Os animais em testes esto 9.4.9 N identificados? 9.4.9.1 INF Como?__________________________________________________ 9.4.9.2 N Existem registros? Qual o destino dos animais 9.4.10 INF descart_______________________________ 9.4.10.1 N Existem registros? So realizados testes de toxicidade em 9.4.11 N recipientes plsticos para SPGV? 10. GARANTIA DA QUALIDADE Itens SIM NO N/A N Qualif. 9.3.26 N

10.1 10.2 10.3

10.4 10.4.1 10.5 10.5.1

10.6

10.7

10.8 10.8.1 10.8.2 10.9

10.9.1 10.10 10.10.1 10.10.2 10.10.3

10.11

10.12

10.13 10.13.1 10.13.2 10.13.3 10.14

Existe na empresa um sistema de Garantia da Qualidade? Este programa divulgado a todos os N funcionrios? As responsabilidades pela gesto da N Garantia da Qualidade esto claramente definidas? Existem procedimentos para a N divulgao do cumprimento das Boas Prticas de Fabricao? N Esses procedimentos so cumpridos? Existe planejamento e cronograma de N treinamento de pessoal? Existem registros dos treinamentos de N cada funcionrio? Os funcionrios so treinados e orientados de modo a garantir a correta N e completa execuo dos processos e procedimentos definidos? A introduo de novos conhecimentos nos processos, ou melhorias, somente N implementada aps completa avaliao e aprovao pela Garantia da Qualidade? So realizadas auto-inspees com a I finalidade de verificar o cumprimento das Boas Prticas de Fabricao? INF Qual a freqncia das auto-inspees? ______________________ N Existem registros? Existe um sistema formal para a N investigao de desvios de qualidade? Existem procedimentos escritos para a adoo de medidas corretivas e/ou N preventivas aps a identificao das causas de desvios de qualidade? Existe um programa de estudo de estabilidade para: N Produtos a serem registrados? N Produtos comercializados? Mudana de material de embalagem N primrio? Os estudos de estabilidade de longa durao so realizados de acordo com N as condies estabelecidas para Zona IV, segundo legislao vigente? Caso a empresa importe produtos a granel, existem estudos que comprovem N a estabilidade e o tempo de armazenamento nas embalagens utilizadas? No caso de produtos importados o estudo de estabilidade para Zona IV conduzido: INF No local de fabricao? INF No Brasil? N Foram apresentados resultados? Existe cmara climatizada para: I

10.14.1

Estudos acelerados? Estudos de longa durao para Zona 10.14.2 INF IV? As cmaras climatizadas possuem um 10.14.3 N sistema de registro de suas condies operacionais? Existe um sistema de acompanhamento 10.15 INF que permite verificar se esto sendo cumpridas as condies de armazenamento, e se o produto mantm sua qualidade durante seu prazo de validade? 10.15.1 N Existem registros? 10.16 Existe um Plano Mestre de Validao contendo no mnimo: 10.16.1 N Poltica de validao da empresa? 10.16.2 N Descrio de instalaes e processos? Planejamento e cronograma das 10.16.3 N atividades? 10.16.4 N Responsabilidades? Descrio de equipamentos, 10.16.5 N instrumentos, processos e sistemas a serem validados? Motivo para a incluso ou excluso de 10.16.6 N determinada validao? Sistema de rastreabilidade para 10.16.7 N documentos? N Freqncia das revalidaes peridicas 10.16.8 com base no risco do processo? Referncia cruzada a outros 10.16.9 N documentos? 10.16.10 N Requisitos especficos de treinamento? 10.17 O Plano Mestre de Validao inclui tambm: Validao de Limpeza de 10.17.1 N Equipamentos? 10.17.2 N Validao de Mtodos Analticos? 10.17.3 N Limpeza de rea? 10.17.4 N Sanitizao, quando aplicvel? So realizadas revalidaes quando so introduzidas mudanas que possam 10.18 N afetar a qualidade ou a reprodutibilidade de um processo ou de um mtodo analtico de controle? Existe na empresa um laboratrio de 10.19 INF desenvolvimento farmacotcnico? Os produtos farmacuticos so projetados e desenvolvidos de acordo 10.19.1 N com os requisitos das Boas Prticas de Fabricao? 10.20 O setor da Garantia da Qualidade responsvel: Pela aprovao de todos Procedimentos 10.20.1 N Operacionais Padro (POPs) da empresa? 10.20.2 N Pela guarda dos POPs originais? 10.20.3 N Pela distribuio dos POPs ?

INF

10.20.4 10.20.5 10.20.6

N I N

10.21

10.21.1

INF

Pelo controle da distribuio dos POPs? Pela avaliao da documentao dos lotes produzidos? Pela guarda da documentao dos lotes produzidos? A documentao de cada lote produzido permite o rastreamento dos materiais e equipamentos utilizados, dos procedimentos, e dos controles de qualidade realizados? Qual o tempo estabelecido para sua guarda? ________________________________________________________

Controle microbiolgico
Nota-se que os laboratrios e hospitais so estruturas prestadoras de servios em sade, e portanto, esto constantemente envolvidos em manejo de riscos. Este estabelecido para evitar e reduzir ao mnimo as possibilidades de acidentes ou prticas de alto risco que potencialmente podem causar dano tanto aos funcionrios como aos pacientes. Sendo assim o manejo de risco deve garantir no somente um ambiente de trabalho seguro, mas tambm condies adequadas para que os pacientes possam se submeter aos procedimentos clnicos mais avanados e obter diagnsticos confiveis. Dessa forma o manejo de risco tem como objetivo a implantao de prticas de segurana laboratorial e de controle de qualidade dos servios.

SEGURANA LABORATORIAL
Pode ser definida como sendo um conjunto de aes voltadas para a preveno, minimizao ou eliminao de riscos inerentes a estas atividades e que podem comprometer a sade do homem, dos animais, do meio ambiente ou a qualidade dos trabalhos desenvolvidos. A rotina do Laboratrio de Microbiologia envolve exposio tanto com material clnico e reagentes qumicos como com potenciais agentes patognicos concentrados em meio de cultura. Assim profissionais da rea de sade e outros trabalhadores que exercem suas atividades em laboratrios, esto sob risco de desenvolver doena por exposio a agentes infecciosos, produtos qumicos txicos e inflamveis, entre outros. Atualmente, com a sofisticao das novas tcnicas de diagnstico, observamos profissionais de outras reas, tais como fsicos, qumicos, analistas de sistemas, etc, envolvidos em atividades com exposio a agentes infecciosos e por outro lado, microbiologistas manipulando substncias qumicas ou materiais radioativos. A responsabilidade legal pela segurana em ambientes de trabalho cabe aos administradores de hospitais e laboratrios. No entanto, os funcionrios tambm so responsveis pela sua adeso s tcnicas microbiolgicas seguras e da incorporao das normas de biossegurana ao seu trabalho dirio delineadas no Manual de Segurana de Laboratrio. Deve-se designar um encarregado ou uma comisso de segurana cujas atribuies incluem a redao, publicao e implementao das normas e instrues de segurana. Dentre os regulamentos de segurana inclui-se medidas de proteo pessoal; manuseio de equipamentos, amostras e materiais; e outras precaues. Os funcionrios devem ser informados destas normas e instrues atravs de cursos e treinamentos regularmente programados. Cabe tambm ao encarregado/comisso de segurana juntamente com os administradores/supervisores dos hospitais e laboratrios de ajustar e corrigir falhas ou irregularidades de conduta.

CONTROLE DE QUALIDADE
Para o programa bsico de controle de qualidade em microbiologia, deve-se incluir, alm de uma lista de itens especficos, o senso comum, o bom julgamento e uma constante ateno aos detalhes. Para o controle de qualidade deve-se estabelecer o padro mnimo e delinear as diversas etapas que devem ser seguidas para o controle dirio e vigilncia de todas as facetas do programa. As diretrizes para o controle de qualidade devem constar em um manual, no qual estejam detalhadas prticas tais como procedimentos para monitorar o funcionamento dos equipamentos, o controle da reatividade dos meios e reagentes, os prazos de validade, os resultados de todos os testes, etc. Devem ser elaborados formulrios adequados para coletar dados, de modo que qualquer anormalidade possa ser facilmente detectada. O encarregado tambm deve revisar todos os registros de controle e verificar que sejam anotadas todas as incidncias fora do controle e as respectivas aes corretivas tomadas. Os laboratrios devem tambm dispor de uma lista de inspeo para realizar avaliaes pontuais dos controles de qualidade um requerimento para credenciamento de laboratrios e/ou auditoria e fiscalizao sanitria. Procedimento Operacional Padro (POP)

Para melhoria na qualidade dentro do laboratrio recomenda-se a elaborao de POPs, ou seja, protocolos que descrevem detalhadamente cada atividade realizada no laboratrio, desde a coleta at a emisso do resultado final, incluindo utilizao de equipamentos, procedimentos tcnicos e inclusive cuidados de biossegurana e condutas a serem adotadas em acidentes. Os POPs tm como objetivo padronizar todas as aes para que diferentes tcnicos possam compreender e executar, da mesma maneira, uma determinada tarefa, garantindo assim qualidade. Esses protocolos devem estar escritos de forma clara e completa possibilitando a compreenso e adeso de todos. Os POPs devem estar disponveis em local de acesso e conhecido de todos os profissionais que atuam no ambiente laboratorial, revisados e atualizados periodicamente e devem ser assinados pelo responsvel do laboratrio.

CLASSIFICAO DOS LABORATRIOS SEGUNDO O NVEL DE BIOSSEGURANA

CTNBio (Comisso Tcnica Nacional de Biossegurana) responsvel pela maioria das atribuies relativas ao estabelecimento de normas, anlise de risco, acompanhamento, emisso de certificados de qualidade em biossegurana (CQB) para o desenvolvimento de atividades em laboratrio nessa rea, definio do nvel de biossegurana e classificao dos OGM (organismos geneticamente modificados). Tambm caber comisso emitir parecer tcnico prvio conclusivo sobre a biossegurana desses organismos e seus derivados nas atividades de pesquisa e uso comercial. As caractersticas fsicas estruturais e de conteno de um laboratrio determinam o tipo de microrganismo que pode ser manipulado em suas dependncias.

NVEL 1 DE BIOSSEGURANA (NB-1) OU PROTEO BSICA (P1)

As prticas, o equipamento de segurana e o projeto das instalaes so apropriados para o treinamento educacional secundrio ou para o treinamento de tcnicos, e de professores de tcnicas laboratoriais. adequado ao trabalho que envolva agente com o menor grau de risco para o pessoal do laboratrio e para o meio ambiente. O Bacillus subtilis, o Naegleria gruberi, o vrus da hepatite canina infecciosa e organismos livres sob as Diretrizes do NIH (National Institute of Health) de DNA Recombinantes so exemplos de microorganismos que preenchem todos estes requisitos descritos acima. Muitos agentes que geralmente no esto associados a processos patolgicos em homens so, entretanto, patgenos oportunos e que podem causar uma infeco em jovens, idosos e indivduos imunosupressivos ou imunodeprimidos. As cepas de vacina que tenham passado por mltiplas passagens in vivo no devero ser consideradas no virulentas simplesmente por serem cepas de vacinas. O laboratrio, neste caso, no est separado das demais dependncias do edifcio. O trabalho conduzido, em geral, em bancada. Os equipamentos de conteno especficos no so exigidos. O pessoal de laboratrio dever ter treinamento especfico nos procedimentos realizados no laboratrio e devero ser supervisionados por cientista com treinamento em microbiologia ou cincia correlata.

NVEL 2 DE BIOSSEGURANA (NB-2) OU (P2)

As prticas, os equipamentos, a planta e a construo das instalaes so aplicveis aos laboratrios clnicos, de diagnstico, laboratrios escolas e outros laboratrios onde o trabalho realizado com um maior espectro de agentes nativos de risco moderado presentes na comunidade e que estejam associados a uma patologia humana de gravidade varivel. Com boas tcnicas de microbiologia, esses agentes podem ser usados de maneira segura em atividades conduzidas sobre uma bancada aberta, uma vez que o potencial para a produo de borrifos e aerossis baixo. O vrus da hepatite B, o HIV, a salmonela e o Toxoplasma spp. so exemplos de microorganismos designados para este nvel de conteno. O Nvel de Biossegurana 2 adequado para qualquer trabalho que envolva sangue humano, lquidos corporais, tecidos ou linhas de clulas humanas primrias onde a presena de um agente infeccioso pode ser desconhecido. (1) O pessoal de laboratrio deve ter treinamento tcnico especfico no manejo de agentes patognicos e devem ser supervisionados por cientistas componentes; (2) O acesso ao laboratrio deve ser limitado durante os procedimentos operacionais; (3) Determinados procedimentos nos quais exista possibilidade de formao de aerossis infecciosos, devem ser conduzidos em cabines de segurana biolgica ou outro equipamento de conteno fsica.

NVEL 3 DE BIOSSEGURANA (NB-3) OU (P3)

aplicvel para laboratrios clnicos, de diagnstico, ensino e pesquisa ou de produo onde o trabalho com agentes exticos possa causar doenas srias ou potencialmente fatais como resultado de exposio por inalao. A equipe laboratorial deve possuir treinamento especfico no manejo de

agentes patognicos e potencialmente letais devendo ser supervisionados por competentes cientistas que possuam vasta experincia com estes agentes. Todos os procedimentos que envolverem a manipulao de material infeccioso devem ser conduzidos dentro de cabines de segurana biolgica ou outro sistema de conteno fsica. Os manipuladores devem usar roupas de proteo individual. O laboratrio dever ter instalaes compatveis para o NB-3. Para alguns casos, quando no existirem as condies especficas para o NB-3, particularmente em instalaes laboratoriais sem rea de acesso especfica, com ambientes selados ou fluxo de ar unidirecional, as atividades de rotina e operaes repetitivas podem ser realizadas em laboratrio com instalaes NB-2, desde que acrescidas das prticas recomendadas para NB-3 e do uso de equipamentos de conteno para NB-3. Cabe ao Pesquisador Principal a deciso de implementar essas modificaes, comunicando-as a CIBio e CTNBio.

NVEL 4 DE BIOSSEGURANA (NB-4) OU (P4)

As prticas, o equipamento de segurana, o planejamento e construo das dependncias so aplicveis para laboratrios clnicos, de diagnsticos, laboratrio escola, de pesquisa ou de produes. Nestes locais, realiza-se o trabalho com agentes nativos ou exticos que possuam um potencial de transmisso via respiratria e que podem causar infeces srias e potencialmente fatais. O Mycobacterium tuberculosis, o vrus da encefalite de St. Louis e a Coxiella burnetii so exemplos de microorganismos determinados para este nvel. Os riscos primrios causados aos trabalhadores que lidam com estes agentes incluem a auto-inoculao, a ingesto e a exposio aos aerossis infecciosos. So poucos laboratrios no mundo que possuem instalaes compatveis com nvel 4 de biossegurana.

CLASSIFICAO DO ORGANISMO SEGUNDO SEU POTENCIAL PATOGNICO

Classe de Risco 1

(baixo risco individual e baixo risco para a comunidade) - organismo que no causa doena ao homem ou animal. Ex: microrganismos usados na produo de cerveja, vinho, po e queijo. (Lactobacillus casei, Penicillium camembertii, S. cerevisiae, etc). (risco individual moderado e risco limitado para a comunidade) - patgeno que causa doena ao homem ou aos animais, mas que no consiste em srio risco, a quem o manipula em condies de conteno, comunidade, aos seres vivos e ao meio ambiente. As exposies laboratoriais podem causar infeco, mas a existncia de medidas eficazes de tratamento e preveno limita o risco. Exemplo: bactrias - Clostridium tetani, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus; vrus - EBV, herpes; fungos - Candida albicans; parasitas - Plasmodium, Schistosoma

Classe de Risco 2

Classe de Risco 3

(elevado risco individual e risco limitado para a comunidade) - patgeno que

geralmente causa doenas graves ao homem ou aos animais e pode representar um srio risco a quem o manipula. Pode representar um risco se disseminado na comunidade, mas usualmente existem medidas de tratamento e de preveno. Exemplos: bactrias - Bacillus anthracis, Brucella, Chlamydia psittaci, Mycobacterium tuberculosis; vrus - hepatites B e C, HTLV 1 e 2, HIV, febre amarela, dengue; fungos Blastomyces dermatiolis, Histoplasma; parasitas - Echinococcus, Leishmania, Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi (elevado risco individual e elevado risco para a comunidade) - patgeno que representa grande ameaa para o ser humano e para aos animais, representando grande risco a quem o manipula e tendo grande poder de transmissibilidade de um indivduo a outro. Normalmente no existem medidas preventivas e de tratamento para esses agentes. Exemplos: Vrus de febres hemorrgicas, Febre de Lassa, Machupo, bola, arenavrus e certos arbovrus.

Classe de Risco 4

CLASSIFICAO DOS ORGANISMOS GENETICAMENTE MODIFICADOS

Os OGMs so classificados em Grupo I e Grupo II, conforme o Anexo I da Lei 8.974/95. A classificao dos OGMs em Grupo I ou Grupo II considera os riscos associados classe de risco e s caractersticas do organismo receptor ou parental.

OGM DO GRUPO I
Receptor ou parental

- no patognico. - isento de agentes adventcios.

- com amplo histrico documentado de utilizao segura, ou com a incorporao de barreiras biolgicas que, sem interferir no crescimento timo em reator ou fermentador, permita uma sobrevivncia e multiplicao limitadas, sem efeitos negativos para o meio ambiente. Vetor/Inserto

- deve ser adequadamente caracterizado quanto a todos os aspectos, destacando-se aqueles que
possam representar riscos ao homem e ao meio ambiente, e desprovido de seqncias nocivas conhecidas. a funo projetada.

- deve ser de tamanho limitado, no que for possvel, s seqncias genticas necessrias para realizar - no deve incrementar a estabilidade do organismo modificado no meio ambiente. - deve ser escassamente mobilizvel.
- no deve transmitir nenhum marcador de resistncia a organismos que, de acordo com os conhecimentos disponveis, no o adquira de forma natural. Microorganismos geneticamente modificados

- no-patognicos. - que ofeream a mesma segurana que o organismo receptor ou parental no reator ou fermentador,
mas com sobrevivncia e/ou multiplicao limitadas, sem efeitos negativos para o meio ambiente. Outros microorganismos geneticamente modificados que poderiam incluir-se no Grupo I, desde que renam as condies estipuladas no item anterior - microrganismos construdos inteiramente a partir de um nico receptor procaritico (incluindo plasmdeos e vrus endgenos) ou de um nico receptor eucaritico (incluindo cloroplastos, mitocndrias e plasmdeos, mas excluindo os vrus). - organismos compostos inteiramente por seqncias genticas de diferentes espcies que troquem tais seqncias mediante processos fisiolgicos conhecidos.

OGM DO GRUPO II
Todos aqueles no includos no grupo II, ou seja, qualquer organismo resultante de organismo receptor ou parental classificado como patognico para o homem e animais como classe de risco 2, 3, ou 4. Nota: Os laboratrios clnicos e de diagnsticos so geralmente classificados como Nvel 2 ou 3 de Biossegurana.

LABORATRIOS NB-1, NB-2 E NB-3

DESIGN E INFRA-ESTRUTURA LABORATORIAIS
Espao suficiente deve ser projetado de modo a permitir a execuo dos procedimentos laboratoriais de forma organizada e segura, e acesso fcil para limpeza e descontaminao. Paredes, tetos, pavimentos e bancadas devem ser durveis, lisas, facilmente lavveis, impermeveis a lquidos, resistentes ao calor moderado e aos produtos qumicos e desinfetantes normalmente utilizados no laboratrio; o piso deve ser antiderrapante e a exposio de tubulaes deve ser evitada, quando possvel. Nos laboratrios NB-3, aberturas, para manuteno de encanamentos, existentes nas paredes, tetos e pavimentos devem ser selados para facilitar a descontaminao. Dutos e espaos entre portas e esquadrias tambm devem permitir o selamento para facilitar a descontaminao. A iluminao deve ser adequada para todas as atividades. Espao para o armazenamento de insumos e suprimentos deve ser adequado para uso imediato, evitando assim o aglomeramento nas bancadas e reas de circulao; espao adicional para estoque de insumos e suprimentos laboratoriais deve ser projetado em locais fora das reas de trabalho. Locais especficos para o armazenamento e o manuseio seguro de solventes, materiais radioativos e gases comprimidos e liquefeitos devem ser proporcionados. Pertences pessoais dos trabalhadores devem ser mantidos em locais fora das instalaes do laboratrio. Os laboratrios NB-3 devem dispor de sala para a troca de roupas. Cada laboratrio deve possuir uma pia para lavagem das mos, preferencialmente prxima sada. Recomendamos a construo de pias que funcionem automaticamente ou que sejam acionadas com o p ou com o joelho. As portas devem ter abertura para fora, serem corta-fogo, dotadas com visores de vidro e que se fechem automaticamente. exigido um sistema de portas com trancas em dependncias que abrigarem agentes restritos. Para os laboratrios NB-3 as portas devem ser duplas e que disponham de um sistema de intertravamento; um dispositivo para sada de emergncia deve ser instalado. Uma autoclave deve estar disponvel no interior ou prximo ao laboratrio. Os sistemas de segurana devem atender emergncias eltricas e de incndio, e os locais que se encontram o chuveiro e lavador de olho. As reas de primeiro-socorro devem estar adequadamente equipadas e de fcil acesso. Recomenda-se um sistema de ventilao mecnico que oferecem uma circulao interna do ar sem recirculao; ou janelas que abrem e providas de telas de proteo contra insetos. Para NB-3: O sistema de ventilao deve ser construdo para permitir descontaminao de gases e que mantenha um fluxo de ar unidirecional adequado para o laboratrio; o ar circulado no laboratrio no deve ser reciclado para outras reas do estabelecimento. No entanto, o ar pode ser filtrado com filtros HEPA, e ento recondicionado e recirculado no prprio do laboratrio. O ar de exausto do laboratrio (exceto das cabines de segurana) pode ser descartado para fora das instalaes; recomenda-se que o descarte atravs de filtros HEPA. O ar exaurido das cabines de segurana biolgica deve ser retirado diretamente para fora do ambiente de trabalho atravs do sistema de exausto do edifcio. Estas devero estar conectadas de maneira que evitem qualquer interferncia no equilbrio do ar das cabines ou do sistema de exausto do edifcio. Quando as cabines de segurana biolgica Classe III forem utilizadas, estas devero estar conectadas diretamente ao sistema de exaustores. Centrfugas de fluxo contnuo ou outros equipamentos que possam produzir aerossis devero ser refreadas atravs de dispositivos que liberem o ar atravs de filtros HEPA antes de serem descarregados do laboratrio. Esses sistemas HEPA devero ser testados anualmente. Uma outra alternativa seria jogar o ar de sada das cabines para fora, em locais distantes de reas ocupadas ou das entradas de ar.

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As linhas de vcuo devero ser protegidas por sifes contendo desinfetantes lquidos e filtros HEPA, ou o equivalente. Os filtros devero ser substitudos quando necessrio. Uma alternativa usar uma bomba a vcuo porttil (tambm adequadamente protegida com sifes e filtros). As janelas devem ser fechadas, lacradas e resistentes a danos fsicos.

Deve haver suprimento de boa qualidade de gs, eletricidade assim como de luz de emergncia; o gerador aconselhvel para os equipamentos essenciais como estufas, cabine de segurana biolgica, refrigeradores, etc. A manuteno regular e eficiente desses servios obrigatria. A gua de torneira, no prpria para uso no Laboratrio Clnico; deve ser providenciado um sistema adequado de suprimento de gua purificada a fim de evitar interferncias nos testes ou ensaios. Segurana contra incndios e atos de vandalismo deve ser considerado; portanto portas e janelas apropriadas e chaves de uso restrito so fundamentais. Considere a construo de novos laboratrios longe de rea pblicas. Laboratrios NB-3 devem estar localizados isoladamente de reas que so abertas ao trfego interno irrestrito; deve ser projetado de modo a impedir a entrada de insetos e outros organismos indesejveis. O projeto da instalao e os procedimentos operacionais do NB-3 devem ser documentados. Os parmetros operacionais e das instalaes devero ser verificados quanto ao funcionamento ideal antes que o estabelecimento inicie suas atividades. As instalaes devero ser verificadas pelo menos uma vez ao ano.

ACCESSO
Para NB-1, o acesso ao laboratrio deve ser limitado ou restrito de acordo com a definio do chefe de laboratrio, quando estiver sendo realizado experimento ou trabalhos com amostras e culturas; alm dessas exigncias, nos laboratrios NB-2 e NB-3, o chefe de laboratrio tem a responsabilidade de limitar o acesso; cabe ao mesmo avaliar cada situao e autorizar quem poder entrar ou trabalhar no laboratrio. Menores de idade no devem ser autorizadas ou permitidas dentro do laboratrio. As pessoas que apresentarem um risco maior de contaminao ou que possam ter srias conseqncias caso sejam contaminadas, no devem ser permitidas dentro dos laboratrios NB-2 e NB-3 ou na sala de animais. NB-2 e NB-3: as portas devem ser mantidas fechadas e adequadamente identificadas: o smbolo de Risco Biolgico dever ser colocado na entrada do laboratrio onde agentes etiolgicos estiverem sendo utilizados. Este sinal de alerta dever conter informaes como o(s) nome(s) o(s) agente(s) manipulado(s), o nvel de biossegurana, as imunizaes necessrias, o nome e nmero do telefone do pesquisador, o tipo de equipamento de proteo individual que dever ser usado no laboratrio e os procedimentos necessrios para entrar e sair do laboratrio. proibida a admisso de plantas e animais que no estejam relacionados ao trabalho em execuo no laboratrio. Nos laboratrios NB-3 nenhum indivduo deve trabalhar sozinho; no mnimo duas pessoas devem estar nas instalaes do laboratrio.

EQUIPAMENTOS E ACESSRIOS LABORATORIAIS

O chefe de laboratrio deve assegurar que os equipamentos e acessrios apropriados estejam disponveis e que sejam utilizados adequadamente. Os equipamentos devem ser selecionados baseados nas seguintes premissas: Projetado para evitar ou limitar o contato do operador e o material infectante. Desenvolvido com materiais impermeveis a lquidos, resistentes corroso e que atendem aos requerimentos estruturais. projetado e instalado para facilitar a operao, manuteno, limpeza e descontaminao; vidraria e outros produtos quebrveis devem ser evitados sempre que possvel.

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Especificaes devem ser consultadas para se certificar que o equipamento e/ou acessrio possui os dispositivos de segurana.

EQUIPAMENTOS ESSENCIAIS DE SEGURANA

Pipetas automticas, bulbos de borracha ou outros disponveis; imprprio e arriscado pipetar com a boca. Cabines de segurana biolgica para os laboratrios NB-2 e NB-3 (vide descrio) Alas de plstico descartveis. Tubos e frascos com rosca. Autoclaves

Obs.: Equipamentos como autoclaves e cabines de segurana biolgica devem ser certificadas; a calibrao dever ser efetuada regularmente de acordo com as instrues do fabricante.
EQUIPAMENTOS DE CONTENO EXIGIDOS

Para os laboratrios NB-1 no so exigidos equipamentos de conteno de agentes classificados no Grupo de Risco 1. Para os laboratrios NB-2, devem ser utilizadas Cabines de Segurana Biolgica Classe I ou II, conforme a classificao, ou outro dispositivo de conteno pessoal ou de conteno fsica sempre que: Sejam realizados procedimentos com elevado potencial de criao de aerossis, como centrifugao, triturao, homogeneizao, agitao vigorosa, ruptura por sonicao, abertura de recipientes contendo material onde a presso interna possa ser diferente da presso ambiental, inoculao intranasal em animais e em cultura de tecidos infectados. Altas concentraes ou grandes volumes de organismos contendo DNA/RNA recombinante. Tais materiais s podero ser centrifugados fora de cabines de segurana se forem utilizadas centrfugas de segurana e frascos lacrados. Estes s devero ser abertos no interior da cabine de segurana biolgica.

As cabines devem ser instaladas, de forma que a variao da entrada e sada de ar da sala, no provoque alterao nos padres de conteno de seu funcionamento. As cabines de segurana biolgica devem estar localizadas longe de portas, janelas que possam ser abertas, reas laboratoriais muito cheias e que possuam outros equipamentos potencialmente dilaceradores, de forma que sejam mantidos os parmetros de fluxo de ar nestas cabines de segurana biolgica. Para os laboratrios NB-3, devem ser utilizadas Cabines de Segurana Biolgica Classe I, II ou III conforme a classificao, ou outra combinao apropriada de dispositivos de proteo pessoal e conteno fsica sempre que: Houver manipulao de culturas e de material clnico ou ambiental, operaes de desafio de animais, cultivo de tecidos ou fluidos infectados de animais em experimentao ou ovos embrionados, e necropsia de animais em experimentao. Cabine de segurana biolgica classe III deve ser utilizada no caso de procedimentos de alto risco envolvendo microrganismo classificado na classe 3.

Estas cabines devero estar localizadas distantes de passagens, portas, venezianas, almoxarifado sistemas de ventilao e reas do laboratrio que possuam um grande movimento. Cabine de segurana biolgica classe I uma modificao da cabine usada no laboratrio qumico. uma cabine ventilada com fluxo de ar do ambiente, podendo ter a frente totalmente aberta ou com painel frontal ou painel frontal fechado com luvas de borracha. Possui duto de exausto com filtro HEPA. No h proteo para o experimento somente para o operador e o ambiente. Dentro da cabine so colocadas lmpadas U.V. recomendada para trabalho com agentes de risco biolgico dos grupos 1, 2 e 3. Cabine de segurana biolgica classe II A cabine classe II conhecida com o nome de Cabine de Segurana Biolgica de Fluxo Laminar de Ar. O Princpio fundamental a proteo do operador, do meio ambiente e do experimento ou produto. Possui uma abertura frontal que permite o acesso a superfcie de trabalho. Altura de segurana da Mod II - 24

abertura do painel frontal de 20 cm, podendo ter um alarme que previne contra a abertura excessiva do painel. Possui filtro HEPA. Cabine de segurana biolgica classe II A Fluxo laminar de AR vertical com tiro frontal de ar de 75 ps/min. O ar contaminado aps filtragem pelo filtro HEPA do exaustor passa ao ambiente onde a cabine est instalada (a cabine deve ter pelo menos 20 cm de afastamento do teto). No se deve usar este tipo de cabine com substncias txicas, explosivas, inflamveis ou radioativas pela elevada percentagem de recirculao do ar (recircula 70 %). recomendada para trabalho com agentes de risco biolgico das classes 1 e 2. Cabine de segurana biolgica classe II B1 Esta cabine possui filtro. O ar que entra na cabine atravessa o filtro HEPA abaixo da rea de trabalho, 30 % do ar recirculam enquanto que 70% saem atravs do filtro exaustor. O tiro de ar no seu interior de 100 ps/min. Usada para agentes biolgicos tratados com mnimas quantidades de produtos qumicos txicos e traos de radionucleotdeos. recomendada para o trabalho com agentes de risco biolgico das classes 1, 2 e 3. Cabine de segurana biolgica classe II B2 uma cabine de total esgotamento de ar. O ar entra pelo topo da cabine atravessa o pr-filtro e o filtro HEPA sobre a rea de trabalho. O tiro frontal de ar no seu interior de 100 ps/min. O ar filtrado, atravessa somente uma vez a rea de trabalho. O esgotamento do ar deve ser realizado atravs do filtro HEPA conduzindo-o, por um duto, para o exterior. Pode ser usado para agentes biolgicos tratados com produtos qumicos e radionucleotdeos. recomendada para trabalho com agentes de risco biolgico das classes 1, 2 e 3. Cabine de segurana biolgica classe II B3 igual a Cabine de Segurana Biolgica Classe II. A velocidade de fluxo de ar no seu interior de 75 a 100 ps/min. O ar esgotado totalmente atravs de um filtro HEPA por um duto para o exterior. recomendada para o trabalho com agentes de risco biolgico das classes 1, 2 e 3. Cabine de segurana biolgica classe III uma cabine de conteno mxima. totalmente fechada com ventilao prpria, construda em ao inox prova de escape de ar e opera com presso negativa. O trabalho se efetua com luvas de borracha presas cabine. Para purificar o ar contaminado so instalados 2 filtros HEPA em srie ou um filtro HEPA e um incinerador. A introduo e retirada de materiais se efetuam por meio de autoclaves de porta dupla ou comporta de ar de porta dupla, recipiente de imerso com desinfetante. Pode conter todos os servios como: refrigeradores, estufas, freezers, centrfugas, banho-maria, microscpio e sistema de manuseio de animais. NO PODE CONTER GS. Os dejetos lquidos so recolhidos em um depsito para serem descontaminados antes de serem lanados ao sistema de esgoto. Mxima proteo ao pessoal, meio ambiente e produto. recomendada para o trabalho com agentes de risco biolgico da classe 4 e material de pesquisa de DNA de alto risco.

GESTO DE SEGURANA
O chefe de laboratrio deve estabelecer polticas e procedimentos com ampla informao a todos que trabalhem no laboratrio sobre o potencial de risco relacionado ao trabalho, bem como sobre os requisitos especficos para entrada e sada do laboratrio e das salas onde ocorra manipulao de animais. Caber ao diretor o responsvel imediato do laboratrio assegurar que antes que o trabalho com os organismos designados para o NB-3 se inicie, toda a equipe do laboratrio demonstre estar apto para as prticas e tcnicas padro de microbiologia e demonstrar habilidade tambm nas prticas e operaes especficas do laboratrio. Podendo estar includo uma experincia anterior em manipulao de patgenos humanos ou culturas de clulas, ou um treinamento especfico proporcionado por peritos em tcnicas microbiolgicas seguras. O responsvel imediato pelo laboratrio deve assegurar o desenvolvimento e implementao de um plano de gesto de segurana assim como um manual de operao; os procedimentos devem ser preparados de acordo com as especificidades das atividades realizadas e incorporados aos

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procedimentos operacionais padres (POP) ou a um manual de biossegurana especfico do laboratrio. O chefe de laboratrio (subordinado ao diretor ou ao responsvel imediato) deve assegurar o treinamento regular em segurana em laboratrio. Todo o pessoal deve ser orientado para a necessidade de ler seguir as especificaes de cada rotina de trabalho, procedimentos de biossegurana e prticas estabelecidas no Manual. Uma cpia do manual deve estar disponvel e acessvel no laboratrio Quando necessrio, deve ser providenciado um programa rotineiro de controle de insetos e roedores. Uma falha na conteno de organismos patognicos pode ser resultado de acidentes causados por produtos qumicos, radiao, incndio e por mal funcionamento do sistema eltrico. Portanto de extrema importncia que se mantenha uma segurana de alto padro nessas reas em qualquer laboratrio de microbiologia. O desenvolvimento, implementao e treinamento de um plano de emergncia necessrio nos laboratrios NB-2 e NB-3.

SADE OCUPACIONAL
O administrador e/ou diretor juntamente com o chefe de laboratrio responsvel em assegurar a implementao de um programa de controle mdico de sade ocupacional. As seguintes medidas so recomendadas: avaliao mdica e subseqente tratamento; todos os registros mdicos devem ser registrados. Imunizao ou exame quanto aos agentes manipulados ou potencialmente presentes no laboratrio (por exemplo, vacina contra a hepatite B ou teste cutneo para a tuberculose). Excluso de indivduos altamente susceptveis (P.ex. grvidas) de reas de trabalho com alto risco biolgico. O uso de equipamentos e acessrios de proteo pessoal assim como a adeso aos procedimentos recomendados.

NB-1 Embora os microrganismos de classe 1 no sejam patognicos, o trabalhador deve fazer um exame mdico e seu histrico mdico deve ser registrado. Doenas ou acidentes laboratoriais devem ser registrados e todos os trabalhadores devem ser informados e conscientes da importncia das boas prticas no laboratrio de microbiologia. NB-2 Avaliao mdica antes da contratao do trabalhador necessria; o histrico mdico deve ser registrado. Amostras referncia de soro do pessoal do laboratrio ou de outras pessoas possivelmente expostas ao risco, inclusive pessoal de limpeza e de manuteno devem ser coletada; amostras adicionais devem ser obtidas periodicamente dependendo do agente manipulado e das atividades exercidas nas das instalaes laboratoriais. Registros de doenas e ausncias devem ser mantidos pela gerncia do laboratrio; de responsabilidade do trabalhador informar o chefe de laboratrio de todas as ausncias resultantes de problemas de sade. Mulheres devem tomar conhecimento do risco que existe para o feto da exposio ocupacional a certos microrganismos como, por exemplo, o vrus da rubola.

NB-3 Alm das exigncias citadas no NB-2: Invivduos que so imunocomprometidos no devem ser contratados para trabalhar nas instalaes do laboratrio.

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Aps uma avaliao clnica satisfatria, deve-se providenciar para o trabalhador uma notificao com a foto do mesmo e que descreva que este um funcionrio de um laboratrio de nvel 3 de biossegurana. A notificao pode incluir informaes para contato, inclusive do chefe ou diretor do laboratrio, mdico ou encarregado da biossegurana do laboratrio. Deve-se realizar anualmente radiografia de trax para os funcionrios que se dedicam rotina de tuberculose (seguir as orientaes do Programa Nacional de Controle de Infeco Hospitalar) Os trabalhadores devem ser apropriadamente imunizados ou examinados quanto aos agentes manipulados ou potencialmente presentes no laboratrio (por exemplo, vacina para hepatite B ou teste cutneo para tuberculose); exames peridicos so recomendados.

REAS DE TRABALHO
O laboratrio deve ser mantido limpo, arrumado e livre de materiais que no so pertinentes ao trabalho. As superfcies das bancadas devem ser desinfetadas no final do trabalho ou ao fim do dia ou sempre que ocorrer derramamento ou borrifada de material potencialmente perigoso. Todos os materiais, espcimes e culturas devem ser desinfetados antes do descarte ou da lavagem para a reutilizao. proibido comer, beber, fumar e aplicar cosmticos nas reas de trabalho; alimentos devem ser guardados em reas especficas para este fim, fora do laboratrio. Avisos como no comer, no beber e no fumar devem ser expostos claramente nas instalaes do laboratrio.

PROTEAO PESSOAL
No interior do laboratrio, os freqentadores devem utilizar roupas apropriadas como aventais, gorros, mscaras etc. Antes de sair do laboratrio para reas externas (biblioteca, cantina, escritrio administrativo), a roupa protetora deve ser retirada e deixada no laboratrio e guardados em locais diferentemente do vesturio pessoal. Avental para proteo deve ser usado abotoados durante os procedimentos de rotina; deve ser de mangas longas e, se possvel, de tecido sanfonado (tipo avental cirrgico). NB-3: as roupas de proteo devem incluir aventais com uma frente inteira ou macaco, gorros e proteo ps quando apropriado; antes de ser lavada a roupa dever ser descontaminada e dever ser trocada depois de contaminada. As mscaras cirrgicas e protetores oculares (culos com proteo lateral) so obrigatrios para evitar a exposio das mucosas da boca e dos olhos e impedir o risco de inalao nos procedimentos que possam produzir aerossis ou causar borrifamento de sangue; tambm devem ser usados no manuseio de material biolgico e diante de fontes de radiao de ultravioleta artificial. NB-3: quando apropriado, equipamentos respiratrios devem ser utilizados em salas que contenham animais infectados Devem ser usadas luvas quando houver um contato direto com materiais e superfcies potencialmente infecciosas ou equipamentos contaminados. O mais adequado usar dois pares de luvas. Essas luvas devem ser desprezadas quando estiverem contaminadas, quando o trabalho com materiais infecciosos for concludo ou quando a integridade da luva estiver comprometida. Luvas descartveis no podero ser lavadas, reutilizadas ou usadas para tocar superfcies limpas (teclado, telefones, etc.), e no devem ser usadas fora do laboratrio. Alternativas como luvas de ltex com talco devero estar disponveis. 1. Luva plstica descartvel, deve ser desprezada aps cada uso. Indicaes: para proteo exclusiva do usurio em situaes como colheita de sangue, recebimento ou entrega de material biolgico, etc. Luva domstica que pode ser antiderrapante; no descartvel. Seu uso indicado para lavagem e desinfeco de materiais e superfcies. Aps o uso, lavar as mos enluvadas com gua e sabo e descontaminar as luvas em soluo de hipoclorito a 0,5%, por 30 a 60 minutos.

2.

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3. Luva cirrgica (ltex) de preferncia descartvel, mas pode ser reprocessada, embora com restries. Indicada para uso em tcnicas asspticas (para proteo do paciente e do usurio), tais como cateterizao vesical, exames endoscpicos, puno para obteno de liquor, lquido articular, lquido pleural, etc. Lavar as mos freqentemente: Fazendo-se ou no do uso de luvas, lavar as mos sempre que houver mudana de atividade, aps a manipulao de materiais infecciosos, aps a remoo das luvas, antes de sarem do laboratrio e antes de comer, beber e mesmo fumar. A lavagem deve envolver mos e antebraos, usando-se gua e sabo lquido. Friccionar com lcool a 70% contendo 1% a 2% de glicerina. Outra opo o uso de soluo degermante base de iodeto de polivinilpirrolidona (PVP-I) a 10%. Usar de preferncia toalhas descartveis. No comer e beber no local de trabalho, assim como no armazenar bebidas e comidas nas instalaes do laboratrio. No fumar, pois h um aumento do risco de contaminao com microrganismos potencialmente patognicos ou com produtos qumicos; risco de incndio e inconvenincia com relao aos colegas de trabalho. Prender os cabelos; evitar o uso de anis, pulseiras e o uso de roupa social de mangas compridas. No passar cosmticos nas instalaes do laboratrio. No manusear lentes de contato e quando utilizados, proteger com culos de segurana. As lentes de contato absorvem certos solventes e podem ser perigosas em casos de respingo e derramamentos. No usar calados abertos no laboratrio como sandlias, chinelos.

SEGURANA NOS PROCEDIMENTOS LABORATORIAIS

Culturas, tecidos e amostras de fludos corpreos ou dejetos potencialmente infecciosos devem ser colocados em um recipiente com uma tampa que evite o vazamento durante a coleta, o manuseio, o processamento, o armazenamento, o transporte ou o embarque. Nos laboratrios NB-2 e NB-3, todas as manipulaes abertas que envolvam materiais infecciosos devero ser conduzidas no interior das cabines de segurana biolgica ou de outros dispositivos de conteno fsica. Pipetagem com a boca deve ser proibido. Nenhum tipo de material deve ser levado boca; etiquetas ou rtulos no devem ser lambidos. Material descartvel (seringas, agulhas, luvas, toalhas, etc.) deve ser utilizado sempre que possvel. Todo procedimento tcnico deve ser executado minimizando a formao de aerossis; sempre que houver uma probabilidade de formao de aerossol, o trabalho deve ser conduzido na cabine de segurana.

VIDRARIAS, SERINGAS E AGULHAS

Todos os vidros que contenham reagentes devem ser rotulados e datados. O uso de agulhas e seringas deve ser limitado e elas no devem ser utilizadas como pipetadores ou qualquer outro propsito que no seja de injeo parenteral ou aspirao de fludos de animais de laboratrio e de garrafas de diafragmas. Extrema precauo deve ser tomada quando forem manuseadas agulhas e seringas de modo a evitar a auto-inoculao e a produo de aerossis durante o uso e o descarte. Devem ser usadas somente seringas com agulha fixa ou agulha e seringa em uma unidade nica descartvel usada para injeo ou aspirao de materiais infecciosos. As seringas que possuem um envoltrio para a agulha, ou sistemas sem agulha e outros dispositivos de segurana devero ser utilizados quando necessrios. Vidros quebrados no devem ser manipulados diretamente com a mo, devem ser removidos atravs de meios mecnicos como uma vassoura e uma p de lixo, pinas ou frceps. Os recipientes que contm agulhas, equipamentos cortantes e vidros quebrados contaminados devero passar por um processo de descontaminao antes de serem desprezados, de acordo com os regulamentos locais, estaduais ou federais.

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MANUSEIO DE AMOSTRAS
As amostras devem ser colhidas em recipientes resistentes, com vedao adequada para evitar derramamento e perdas. Todas as mostras devem ser consideradas potencialmente perigosas. Usar luvas descartveis sempre que o trabalho envolver contato com material bilgico. Se for evidenciada ruptura, escoamento ou mancha no recipiente com a amostra, transferir a maior quantidade possvel da amostra para outro recipiente esterilizado e propriamente identificado.

BOAS PRTICAS PARA CENTRIFUGAO

Antes de centrifugar qualquer material, os tubos, frascos ou garrafas devem ser verificados quanto presena de rachaduras. Os amortecedores de borracha no fundo dos rotores devem ser trocados com periodicidade e qualquer fragmento de vidro que possa estar presente deve ser removido. Assegurar que a centrfuga esteja perfeitamente equilibrada antes do uso. Os anis dos rotores e os suportes dos tubos para assegurar o equilbrio de pesos devem ser verificados. Esperar que a centrifugao cesse por completo antes de abrir a tampa para remover o material. Em caso de derramamento e/ou quebra de um tubo dentro da centrfuga, o interior da centrfuga deve ser desinfetado por completo. Recomenda-se a desinfeco da centrfuga a cada dia de uso.

BOAS PRTICAS PARA DNA/RNA RECOMBINANTE

Quando organismos contendo molculas de DNA/RNA recombinantes estiverem sendo manipulados so exigidos requisitos especiais para a entrada de pessoal no laboratrio (por exemplo, vacinao). Deve ser colocado um aviso sinalizando o risco, identificando o agente e o nome do chefe de laboratrio, endereo completo e diferentes possibilidades de sua localizao ou outra pessoa responsvel. Todos os requisitos necessrios para a entrada no laboratrio devem estar assinalados na porta de entrada. Cuidados especiais devem ser tomados para impedir contaminao da pele com organismos contendo molculas de DNA/RNA recombinantes; devem ser usadas luvas no manejo de animais em experimentao e sempre que houver possibilidade de contato da pele com o OGM. Devem ser usadas somente seringas com agulha fixa ou agulha e seringa em uma unidade nica nas atividades de injeo ou aspirao de fludos contendo molculas de DNA/RNA recombinantes. Derramamentos ou acidentes que resultem em exposio a organismo contendo molculas de DNA/RNA recombinante devem ser imediatamente notificados CIBio e CTNBio, com providncias de avaliao mdica, vigilncia e tratamento, sendo mantido registro dos acidentes e das providncias adotadas.

SEGURANA ELTRICA
Todos os trabalhadores devem conhecer a localizao dos interruptores principais e de circuitos. Nenhum instrumento deve ser reparado enquanto o mesmo estiver conectado tomada. As sadas no devem ser sobrecarregadas; nunca utilizar tomadas de tipo mltiplo. Todos os equipamentos devem ser providos de fio terra Todas as descargas, incluindo os pequenos zumbidos, devem ser imediatamente investigadas Os fios de extenso devem ser utilizados apenas em concordncia com conjunto de polticas e procedimentos gerais do estabelecimento.

MANUSEIO DE PRODUTOS QUMICOS

Os armrios e vasilhas de segurana para armazenamento devem estar localizados em reas distantes das sadas e de fonte de calor, chamas e fascas. A rea de depsito deve ser ventilada e seu acesso limitado.

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Todos os recipientes devem estar claramente rotulados com indicao de: contedo, aviso de perigo, precaues especiais, data de recebimento e preparao, data de abertura para uso, data de vencimento, fabricante

DESCONTAMINAO E DESCARTE DE RESDUOS

Todos os resduos do laboratrio e do biotrio devero ser descontaminados antes de serem descartados atravs de um mtodo de descontaminao aprovado como, por exemplo, esterilizao por calor mido (autoclave). Os materiais que forem ser descontaminados fora do prprio laboratrio devero ser colocados em recipientes inquebrveis, prova de vazamentos e hermeticamente fechados para serem transportados ao local desejado. Os materiais para a descontaminao na autoclave devem ser colocados em recipientes ou sacos plsticos apropriados e autoclveis. Um sistema de separao e identificao do material infeccioso e seus respectivos recipientes so recomendados: No contaminado (no infeccioso) resduo que pode ser reciclado, reutilizado ou descartado como lixo domstico. Contaminado perfurocortante (infeccioso) resduo como agulhas, seringas, lancetas e outros assemelhados devem ser descartados em recipientes estanques, rgidos, com tampa, e identificados com smbolo e expresso de resduo infectante. As agulhas no devem ser entortadas, quebradas, recapeadas ou removidas da seringa aps o uso. Agulhas e seringas devem ser imediatamente colocadas em recipientes resistentes prova de perfuraes, localizados convenientemente, e descontaminadas na autoclave antes do descarte. As seringas no podem ser esvaziadas para reaproveitamento; as seringas descartveis, utilizadas com ou sem agulha devem ser depositadas nos recipientes e autoclavadas antes do descarte. Contaminado para descontaminao e reutilizao recipientes, preferencialmente plsticos, com desinfetantes preparados diariamente, devem ser colocados em todas as reas de trabalho. O material a ser reutilizado ou reciclado deve permanecer em contato com o desinfetante o tempo que for necessrio, segundo as instrues do fabricante do produto. Aps a desinfeco, o desinfetante e o material deve ser adequadamente descontaminado na autoclave. Em seguida, o desinfetante deve ser descartado e o material ento lavado para a reutilizao. Em nenhuma circunstncia o material contaminado deve ser submetido a uma pr-lavagem. Contaminado para descarte resduo deve ser descontaminado na autoclave em recipientes resistentes a vazamento antes do descarte. Aps autoclavagem, este deve ser colocado em recipiente prprio para transporte, tambm resistente a vazamento e danos fsicos, e vedado apropriadamente. Contaminado para incinerao resduo para descarte na incinerao. A incinerao de resduo biolgico deve seguir as normas estabelecidas pelas autoridades locais.

DESINFETANTES E QUMICOS
O manual de segurana deve incluir quais e as finalidades dos desinfetantes a serem utilizados e as instrues de diluio recomendadas para cada desinfetante. O fabricante deve providenciar todas especificaes relevantes. Hipoclorito de sdio e desinfetantes fenlicos so os mais recomendados para fins laboratoriais. Para casos especiais, lcool, iodo e outros oxidantes podem ser efetivos desde que comprovado que o agente a ser destrudo no seja resistente ao procedimento. Microonda, ultravioleta e radiao ionizante no so apropriadas.

RESDUOS QUMICOS TXICOS

Usar luvas de borracha, avental de borracha e culos de proteo. O resduo deve ser armazenado no local onde gerado, em ambiente especfico e arejado, acondicionado em saco plstico branco, dentro de suas prprias embalagens primrias. Para o caso da inexistncia de suas embalagens, devem-se utilizar frascos de at dois litros, resistentes, com tampa rosqueada, vedante e identificado com o nome e frmula do produto qumico, smbolo e expresso de resduo qumico txico.

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O descarte de solventes orgnicos solveis em gua com volumes < 500 ml e de orgnicos insolveis em gua com volumes < 100 ml pode ser na pia: Retirar todos os objetos da pia designada especialmente para descarte. Deixar escorrer, sem respingos, uma corrente de gua fria dentro da pia. Verter lentamente o lquido, o mais prximo possvel do ralo, sem produzir respingos. Manter a corrente de gua fria por vrios minutos aps a eliminao do lquido.

Dependendo do volume gerado e o tempo de acondicionamento para o tratamento ou disposio final, o laboratrio deve tambm possuir local especfico para o abrigo de resduos, fora da unidade geradora e fora da edificao do estabelecimento.

MEDIDAS RELATIVAS ACIDENTE E DERRAMAMENTO

Adotar manuais de primeiros socorros, acompanhados de treinamento e orientao verbal, sempre que necessrio. Manter os equipamentos de segurana em lugar visvel, de fcil acesso e imediata disposio do acidentado. Os equipamentos so: 1. 2. 3. 4. 5. um chuveiro de emergncia, com grande fluxo de gua um lavador de olhos Kit de primeiro socorros extintores de incndio, vistoriados regularmente mantas contra fogo

Respingos, derramamento e acidentes resultantes de uma exposio de produtos qumicos e materiais infecciosos aos organismos devero ser imediatamente notificados ao diretor do laboratrio. A avaliao mdica, a vigilncia e o tratamento devero ser providenciados e registros do acidente e das providncias adotadas devero ser mantidos por escrito.

DERRAMAMENTO DE PRODUTO BIOLGICO

Vazamentos de materiais infecciosos devero ser descontaminados, contidos e limpos pela equipe de profissionais especializados ou por outras pessoas adequadamente treinadas e equipadas para trabalharem com material infeccioso concentrado. Os procedimentos para remoo do vazamento devero ser desenvolvidos. Em caso de exposio percutnea, recomenda-se lavagem exaustiva com gua e sabo ou soluo anti-sptica de degermante (PVP Iodo ou clorexidina). Aps a exposio em mucosa, est recomendada a lavagem exaustiva com gua ou soluo.fisiolgica. A indicao do uso de antiretrovirais deve ser baseada em uma avaliao criteriosa do risco de transmisso do HIV em funo do tipo de acidente ocorrido e da toxicidade dessas medicaes. De acordo com o Manual de Condutas em Exposio Ocupacional ao Material Biolgico do Ministrio da Sade, aps a exposio ao material biolgico, cuidados locais com a rea exposta devem ser imediatamente iniciados.

DERRAMAMENTO DE PRODUTO QUMICO LQUIDO

Confinar o lquido derramado em rea pequena o quanto possvel. Neutralizar os cidos com carbonato de sadio. Neutralizar as bases com cido brico a 1%. Para grandes quantidades de cidos ou bases, lavar a rea com jato forte e abundante de gua aps a neutralizao. Em derramamento de lquidos txicos e inflamveis, utilizar um absorvente para reduzir a presso de vapor e evitar possvel combusto do lquido.

Mod II - 31

PRECAUES QUANTO CONTAMINAO

CUIDADOS RELATIVOS AOS RISCOS DE CONTAMINAO BIOLGICA
O Laboratrio de Microbiologia recebe diariamente grande nmero de amostras de fluidos corporais e outros espcimes clnicos que so potencialmente infecciosos. Os agentes infecciosos mais perigosos, no que diz respeito ao risco de contaminao, so os vrus da hepatite e HIV, bacilos da tuberculose, salmonelas, fungos, protozorios, etc. difcil quantificar o risco no trabalho em laboratrios, com relao aos agentes infecciosos.Tem-se por base, porm, que o risco individual aumenta com a freqncia e com os nveis de contato com o agente infeccioso. O primeiro cuidado a ser tomado no laboratrio que trabalha com espcimes clnicos com o risco de exposio infeco. Por outro lado, deve-se considerar que os riscos so influenciados por uma relao varivel entre o agente infectante, o hospedeiro e a atividade desempenhada. Fatores aplicveis ao agente incluem a virulncia, a carga infectante, o ciclo e a toxigenicidade. Algumas das principais variveis que influem o risco do hospedeiro so: idade, sexo, raa, gravidez, uso de antimicrobianos, imunidade (vacinao prvia), e o uso de drogas imunossupressoras. Finalmente, a natureza da atividade laboratorial (por exemplo: diagnstico, produo, pesquisa) pode afetar significativamente o risco pessoal devido ao tipo, quantidade e concentrao dos agentes empregados, a manipulao dos agentes e a eficcia primria e secundria dos equipamentos de proteo e prticas de laboratrio. Deve-se ter conhecimento das principais vias de transmisso para a adoo de cuidados especiais. Exemplo: a hepatite A tem um perodo de incubao de 15-35 dias; a urina e as fezes contm vrus e a infeco geralmente ocorre pela ingesto de alimentos e bebidas contaminadas. No que se refere hepatite B, cujo perodo de incubao de 40-120 dias, o sangue a principal fonte de infeco e os acidentes, com perfurocortantes, a via mais importante de aquisio entre profissionais de sade. Como o laboratrio no pode dispor de informaes detalhadas de cada paciente, ainda importante tratar todas as amostras como sendo potencialmente infecciosas. Existem vrias portas de entrada de microrganismos, mas, no laboratrio, a via respiratria tem maior importncia. Trs fatores principais contribuem para isto: a facilidade com que partculas pequenas so produzidas por tcnicas comuns de laboratrio, o fato de muitas destas partculas serem suficientemente pequenas, no capturadas no trato respiratrio superior, e a habilidade que a maioria dos patgenos tem de invadir o pulmo.

PRODUO DE AEROSSIS
O uso incorreto de equipamento de laboratrio como pipetas, alas de inoculao, agulhas,seringas, centrfugas e homogeneizadores, pode produzir grandes quantidades de aerossis potencialmente infectantes. Exemplos de procedimentos que produzem aerossis: destampar frascos que foram fechados com tampa de presso. esvaziar seringas, eliminar o ar das seringas. quebrar frascos que contenham cultura de microrganismos. centrifugar tubos ou frascos sem tampa adequada.

Quando houver risco de contaminao por aerossis, recomenda-se o emprego de cabines de segurana biolgica (fluxo laminar), juntamente com o uso de luvas, mscaras e culos de proteo. Nestas condies, manusear frascos e seringas envolvendo-os com gaze ou algodo, embebidos em lcool a 70% ou hipoclorito a 0,5%.

PIPETAGEM DE MATERIAL CLNICO

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 contra-indicada a pipetagem, com a boca, de material clnico (sangue, liquor, urina, etc.) ou de suspenses bacterianas. Deve-se utilizar, sempre que possvel, pipetas automticas ou bulbos de borracha.

FLAMBAGEM DE ALA BACTERIOLGICA

A flambagem da ala bacteriolgica durante a manipulao do material biolgico ou na transferncia de massa bacteriana (raspado de colnias) deve ser feita atravs de chama, que deve estar entre o manipulador e a ala. Recomenda-se esgotar a ala num frasco contendo lcool a 95% e areia. Quando se trabalha com Mycobacterium tuberculosis recomendvel o emprego de fenol a 0,5% ou hipoclorito a 0,5% e areia, flambando-se a ala em seguida..

DISSEMINAO DE ESPOROS DE FUNGOS

Ao se trabalhar com fungos, particularmente os filamentosos, recomenda-se o uso de cabines biolgicas apenas com proteo de vidro ou acrlico, sem fluxo de ar.

CUIDADOS RELATIVOS AOS RISCOS DE CONTAMINAO QUMICA

O laboratorista est diariamente em contato com produtos qumicos potencialmente perigosos, cujos efeitos geralmente se apresentam logo aps eventuais acidentes, que podem ocorrer por: contato direto: com a pele (quebra de recipiente, derramamento de lquidos, etc.); com a boca (durante a pipetagem); com o esfago e o estmago (ingesto acidental); inalao de vapores e ps finos, com conseqentes danos pulmonares; absoro (efeitos txicos no nvel da medula ssea, dos rins e do fgado).

No se deve pipetar diretamente com a boca produto qumico irritante ou txico, deve-se fazer uso de buretas ou pr-pipetas de borracha.

PRODUTOS QUMICOS CORROSIVOS

Utilizar material descartvel (seringas, agulhas ,luvas, toalhas, etc.). Manter no laboratrio somente o suficiente para o uso. O restante deve ser armazenado em outras salas. Transferir materiais de estoque para o laboratrio, com bastante cuidado. Manter os recipientes de uso em prateleiras localizadas da altura dos olhos para baixo,.evitandose riscos de queda e derramamento. Nas diluies, nunca se deve juntar gua ao cido concentrado. Sempre adicionar o cido gua sob resfriamento, de preferncia. Evitar a respirao junto de vapores de cidos e evitar contato destes com a pele e com os olhos. No pipetar diretamente com a boca.

PRODUTOS QUMICOS TXICOS

Venenos, como cianetos e barbitricos, devem ser mantidos trancados em armrios. Solventes orgnicos (benzeno, tetracloreto de carbono e outros hidrocarbonetos halogenados): tcnicas que usam estes solventes devem ser feitas em salas separadas e bem ventiladas ou em cabines de exausto. 1. Clorofrmio: no inflamvel, porm no se deve permitir que seus vapores entrem em contato com fogo ou metais aquecidos, para evitar a formao do gs fosfognio, que txico.

2. ter e acetona: altamente inflamveis. A conservao implica a aplicao das normas de segurana quanto ao risco de exploso. Gases txicos: 1. Monxido de carbono: concentraes at 1% no ar so perigosas se respiradas por uma hora ou mais. Acima de 1% podem ser fatais. Mod II - 33

2.

Dixido de carbono (gelo-seco): concentraes perigosas podem ser atingidas em salas mal ventiladas.

PRODUTOS QUMICOS CARCINOGNICOS

Tem sido dispensada ateno cada vez maior a certas aminas aromticas, compostos azo e nitrosos, entre os quais benzidina e codianisidina, de uso corrente em laboratrios de anlises clnicas. Entre as precaues se inclui mant-los em recipientes bem fechados, rotulados como carcinognicos. Evitar contato com a pele.

CLASSIFICAO DOS PRODUTOS QUMICOS

Inflamveis Classe IA IB IC Combustveis Classe II III Ponto de Inflamabilidade 37,7oC a 54,4oC 60oC Exemplos Etilenoglicol,cido actico glacial Anilina, glicerol, leo mineral Ponto de Inflamabilidade 4,4oC 22,7oC 22,7oC Ponto de ebulio 18,3oC 37,7oC 37,2oC Exemplos ter, acetaldedo Etanol, acetona, gasolina lcool isoproplico, xileno

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CONTROLE DE QUALIDADE NO LABORATRIO

INTRODUO
Um dos procedimentos mais importantes para dirigir as atividades dirias de um laboratrio de microbiologia um manual atualizado de procedimentos ou procedimento operacional padro (POP). Todas as atividades e respectivos protocolos devem estar claramente delineados e colocados em local acessvel do laboratrio para a consulta regular pelos trabalhadores. A forma como os procedimentos devem ser desenvolvidos e implementados deve ser determinada pelo responsvel imediato do laboratrio. Seguem os principais itens que devem constar no manual de procedimento: Nome, endereo e telefone de todos os trabalhadores do laboratrio. Lista de todos os planos de ao e regulamentos geral do laboratrio. Lista da localizao exata dos equipamentos, meio de culturas, reagentes, e outros suplementos, incluindo descrio completa das frmulas e instrues para o uso e preparo. Descrio completa de todos os formulrios, informes e arquivos utilizados no laboratrio de microbiologia. Descrio detalhada de todas as tcnicas e procedimentos efetuados no laboratrio Lista de todos os esquemas de identificao utilizados para identificar e classificar os microrganismos. Nome, endereo, telefone, procedimentos e planos de ao de laboratrios de referncia relacionados com o envio de amostras. Incluso de todos os procedimentos de controle de qualidade com detalhes especficos quanto a freqncia e modo como cada item deve ser realizado. Para inspeo do laboratrio exigido que o manual de procedimentos seja revisto e atualizado ao menos uma vez ao ano e que constem as iniciais do diretor ou chefe de laboratrio em cada procedimento, indicando que a atualizao foi efetuada.

OBJETIVO
O laboratrio clnico de microbiologia responsvel em providenciar informao precisa e relevante quanto ao diagnstico do paciente. O valor e a preciso clnica das anlises do material clnico e o respectivo isolamento do microrganismo so dependentes do programa de qualidade, que por sua vez, avalia a qualidade do material; documenta a validade do mtodo aplicado; monitora a performance dos procedimentos, reagentes, meios, instrumentos e do indivduo que executou a anlise; e verifica os resultados do teste quanto aos erros e relevncia clnica. Um programa de qualidade efetivo depende de um processo de avaliao contnuo e do seu aprimoramento.

ENSAIOS DE PROFICINCIA
O desempenho dos exames de laboratrio clnico realizado atravs de ensaios de proficincia. Este programa consiste na avaliao de amostras por evento. H um nmero estabelecido de eventos anuais de testes em cada rea de atividade: bacteriologia, micologia, parasitologia e virologia. As amostras de proficincia devem ser analisadas pelos trabalhadores que habitualmente realizam as anlises em questo, de acordo com os procedimentos de rotina e juntamente com as amostras de pacientes. O laboratrio que no atender os requisitos dos ensaios de proficincia deve documentar a fonte do problema, revisar o programa em vigor e tomar medidas corretivas.

PARMETROS DO CONTROLE DE QUALIDADE

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Parmetros Coleta e transporte de amostra Performance dos equipamentos e instrumentos

Diretrizes - Descreve as instrues de coleta e transporte - Estabelece o critrio de aceitao e rejeio das amostras - Documenta a verificao do funcionamento do equipamento e uso freqente que assegura o funcionamento apropriado - documenta a manuteno regular - documenta os registros de manuteno do equipamento - Mantm o protocolo de controle de qualidade do fabricante

Meios de cultura prontos

- Obtm a garantia por escrito quanto aos padres de embalagem, rotulagem e protocolo - Inspeciona as condies dos meios, placas de petri, hemlises, excesso de bolhas, contaminao, volume, temperatura - Documenta as falhas e as medidas corretivas, e informa o fabricante - Executa teste de CQ at a falha ser corrigida - Registra a quantidade, o nmero do lote, mtodo de esterilizao, a data de preparo, prazo de validade, pH e nome do preparador - Avalia quanto a colorao, consistncia, inclinao, hemlise, excesso de bolhas e contaminao - Executa o teste de CQ com os microrganismos de propriedades fisiolgicas e bioqumicas conhecidas - Rotula os frascos quanto ao contedo, concentrao, requerimentos para estoque, data de fabricao e de recebimento, prazo de validade nmero do lote, volume - Armazena de acordo com as recomendaes do fabricante - Executa o teste de controle negativo e positivo antes do uso - Descarta aqueles que falharam na performance

Meios de cultura preparado no laboratrio

Reagentes e suplementos

Kits comerciais

- Testa cada lote novo ou em cada entrega - Segue as recomendaes do fabricante para teste de CQ - Utiliza funcionrios suficientemente qualificados para trabalho complexo e volumoso

Funcionrios

- Documenta as atividades de treinamento contnuo - Providencia aos funcionrios por escrito padres de performance - Avalia funcionrios anualmente - Registra todos os resultados em um formulrio de CQ

Registro de CQ

- Relata ao chefe e/ou responsvel resultados anormais e as medidas de correo no formulrio de CQ - Mantm os registros por pelo menos dois anos - Define os procedimentos, limites de tolerncia, aceitao da amostra, preparo do reagente, CQ, clculos e laudos - Revisa anualmente - Aprova e data todas as mudanas - Torna disponvel na rea de trabalho

Manual de Procedimento

CONTROLE DE QUALIDADE DE EQUIPAMENTOS

Em todos os laboratrios de microbiologia deve ser estabelecido um programa de manuteno preventiva para assegurar o funcionamento apropriado de todos os equipamentos eltricos ou mecnicos. Os equipamentos devem ser controlados em intervalos de tempo pr-estabelecidos.

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As peas devem ser trocadas aps um perodo especfico de uso, mesmo que no paream alteradas. A manuteno pode ser executada tanto pelo fabricante como pelo setor de servios de engenharia do laboratrio, quando existente. Os trabalhadores do laboratrio devem realizar todos os controles e registrar conforme instrudos em impressos ou manual de manuteno; isto permite a deteco imediata de desvios e portanto a adoo de medidas corretivas apropriadas antes que comprometam os resultados. As temperaturas dos equipamentos devem ser medidas diariamente com termmetros calibrados. Qualquer leitura que resulte em valores fora dos limites de tolerncia definidos pelo s controle de qualidade, deve-se determinar a causa e corrigir o problema.

Procedimentos para o controle de qualidade de alguns equipamentos

Equipamento Refrigeradores Congeladores Procedimento Registro de temperatura * Registro de temperatura * Intervalo Dirio ou contnuo Dirio ou contnuo Limites de Tolerncia 2oC a 8oC -8oC a -20oC -60oC a -75oC 35,5oC 1oC 5 a 10%

Estufas Estufas CO2

Registro de temperatura * Medida do contedo de CO2: - Usar analisador de gases sanguneos ou dispositivo Fyrite 1

Dirio ou contnuo Dirio ou duas vezes ao dia

Banhos

Registro de temperatura *

Dirio

36oC a 38oC 55oC a 57oC 1oC do estabelecido O no crescimento de esporos indica corrida estril. 0,1 unidade de pH do pado em uso. A conversp da tira de azul para branco indica baixa tenso de CO2. O crescimento indica baixa tenso de O2. Utilizada apenas quando preciso uma tenso de O2 extremamente baixa. A soluo permanece incolor se a tenso de O2 for baixa. 180 rpm 10 rpm Dentro de 5% do estabelecido no indicador. Fluxo de 1,52m de fluxo de ar/minuto 0,152 m/minuto.

Aquecedores Autoclaves

Registro de temperatura * Teste com tiras de esporos (Bacillus stearothermophilus Testes com solues para calibrar pH Tira indicadora com azul de metileno Cultivo de Clostridium novyi tipo B Soluo indicadora de azul de metileno

Dirio Ao menos semanalmente

Medidor de pH

A cada uso

Jarras de anaerobiose

A cada uso

Cmera anaerbia com luvas

Peridico

Rotador de sorologia Centrfugas

Contagem de rpm Controlar revolues com tacmetro Medir a velocidade do ar atravs da abertura para o rosto 2

A cada uso Mensalmente

Cabines de segurana

Semestral ou trimestralmente

* cada termmetro de controle deve ser calibrado contra um termmetro padro. - Bacharach Instrument Co, Pittsburgh, PA. 2 - Velometer Jr., Alnor Instrument Co., Chicago, IL.
1

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CONTROLE DE QUALIDADE DE MEIO DE CULTURA, REAGENTES E KITS COMERCIAIS

Embora aceito por auditores, inspetores de laboratrio os registros de qualidade documentados pelos fabricantes de meios de cultura, recomenda-se um controle de qualidade peridico desses produtos pelo laboratrio. Os microrganismos empregados para o controle de qualidade devem ser mantidos no laboratrio por meio de subcultivos de isolados recuperados como parte do trabalho de rotina ou microrganismo de referncia como os da ATCC.

ALGUMAS RECOMENDAES
Cada bateria de meios deve ser controlada com os quesitos mais exigentes para o crescimento ou para a produo de atividade bioqumica. A disponibilidade de cepas do laboratrio pode ser necessria para suplementar aquelas comercialmente disponveis. Cada tubo de cultura, placa de meio e reagente deve ter uma etiqueta que identifique claramente o contedo e as datas de preparo e vencimento. Cada bateria de tubos e placas deve ser tambm controlada quanto esterilidade, principalmente aqueles nos quais so adicionados suplementos aps a esterilizao. As provas de esterilidade devem ser feitas visualmente e por meio de subcultivos. Determinados meios seletivos, por exemplo, podem surpimir o crescimento visvel de bactrias, mas as clulas viveis podem aparecer nos subcultivos. Os meios preparados devem ser visualmente avaliados para sinais de deteriorao como descolorao, turvao, mudana de cor e desidratao. Os reagentes e testes usados para identificao de micobactria devem ser verificados uma vez ao dia, quando utilizados, com uma espcie de micobactria que resulte uma reao positiva. Para verificao de fixao de ferro, o teste deve ser monitorado para controle negativo e positivo. Os reagentes e testes utilizados para identificao de fungos devem ser examinados uma vez por semana, quando utilizados, para controle positivo. O reagente nitrato que determina sua assimilao monitorado com peptona. Todos os discos para susceptibilidade antimicrobiana devem estar avaliados ao menos uma vez por semana com microrganismo padro de qualidade, de sensibilidade conhecida como E. coli (ATCC 25922), S. aureus (ATCC 25923), S. fecalis (ATCC 29212) e P. Aeruginosa (ATCC 27853). Os kits comerciais devem ser examinados a cada entrega e a cada lote, conforme as recomendaes do fabricante. Os componentes de um kit no devem ser utilizados com um kit de lote diferente, a no ser quando especificado pelo fabricante.

Ateno: A freqncia das provas de controle de qualidade dos produtos comerciais utilizados no laboratrio deve ser determinado pelo chefe ou responsvel imediato do laboratrio, conforme as instrues dos respectivos fabricantes ou referncias em literatura. Microrganismo-controle e reaes para o controle de qualidade dos meios de cultura
Meio gar Sangue Microrganismo Streptococcus do Grupo A Streptococcus pneumoniae Espcies de Enterococcus Streptococcus alfa-hemoltico no do grupo D Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Reaes Bom crescimento, beta-hemlise Bom crescimento, alfa-hemlise Bom crescimento, cor negra Nenhum crescimento, sem colorao do meio Bom crescimento Bom crescimento Toda a superfcie de cor rosa (positivo) Inclinao do meio rosa (positivo parcial) Cor amarela (negativo)

gar bile-esculina

gar chocolate

gar uria de Christensen

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gar citrato de Simmons

Klebsiella pneumoniae Escherichia coli

Crescimento ou cor azul (positivo) Sem crescimento, permanece verde (negativo)

gar cistina-tripticase (ACT) Dextrose Sacarose Maltose Neisseria gonorrhoeae Branhamella catarrhalis Escherichia coli Neisseria gonorrhoeae Espcies de Salmonella ou Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Neisseria lactamicus Neisseria gonorrhoeae Cor amarela (positivo) No modifica a cor (negativo) Cor amarela (positivo) No modifica a cor (negativo) Cor amarela (positivo) No modifica a cor (negativo) Cor amarela (positivo) No modifica a cor (negativo)

Lactose

Descarboxilases Lisina Arginina Ornitina Klebsiella pneumoniae Enterobacter sakasakii Enterobacter cloacae Proteus mirabilis Proteu mirabilis Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Shigella flexneri Cor azulada (positivo) Cor amarela (negativo) Cor azulada (positivo) Cor amarela (negativo) Cor azulada (positivo) Cor amarela (negativo) Zona de clarificao (adicionar HCl 1 N) Sem zona de clarificao Bom crescimento, brilho verde metlico Bom crescimento, prpuras, sem brilho Bom crescimento, transparentes (lactosenegativas) Verdes com centro negro Verdes transparentes Crescimento algo inibido, alaranjadas Cor vermelha (positivo) Ausncia de cor vermelha (negativo) Profundidade e inclinao prpura + H2S Inclinao prpura/profundidade amarela Inclinao vermelha/profundidade amarela Colnias vermelhas (lactose-positivas) Colnias incolores, sem disseminao Sem crescimento Sem crescimento Bom crescimento, cor azul (positivo) Meio turvo (positivo) Sem borda plumosa em estria (negativo) Cor vermelha ao adicionar reativos Ausncia de cor vermelha (negativo) Bom crescimento Sem crescimento Cor amarela (positivo) Incolor (negativo) Cor verde (adicionar FeCl3 a 10%) Ausncia de cor verde (negativo) Colnias incolores, centro negro

DNAse

gar eosina azul-de-metileno

gar de Hecktoen

Salmonella typhimurium Shigella flexneri Escherichia coli Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Salmonella typhimurium Shigella flexneri Proteus mirabilis Escherichia coli Proteus mirabilis Espcies de Enterococcus Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Acinetobacter lwoffi Espcies de Streptococcus Escherichia coli Serratia marcescens Salmonella typhimurium Proteus mirabilis Escherichia coli Salmonella typhimurium

Indol

gar lisina-ferro

gar MacConkey

Malonato

Motilidade

Caldo ou gar nitrato

gar sangue fenletil lcool

o-Nitrofil-beta-Dgalactopiranosdeo (ONPG) Fenilalanina desaminase

gar Salmonella-Shigella

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Escherichia coli Voges-Proskauer Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Espcies de Salmonella Escherichia coli Espcies de Shigella

Sem crescimento Cor vermelha (adicionar reativos) No desenvolve cor (negativo) Colnias vermelhas (lisina-positivas) Colnias amarelas (positiva para acares) Colnia transparentes (negativo)

gar xilose-lisina-dextrose (XLD)

Procedimentos adicionais quanto ao controle de qualidade esto especificadas nos dos mdulos seguintes.

CONTROLE DE QUALIDADE DE FUNCIONRIOS

O controle de qualidade dos funcionrios requer um programa de educao permanente efetivo. O treinamento deve ser prtico e ser uma atividade regular. Os trabalhadores envolvidos com as atividades do laboratrio devem ser estimulados a participar com freqncia em cursos, seminrios e similares, tanto localmente quanto ao nvel nacional. Os resultados dos procedimentos devem ser conferidos pelo responsvel designado quanto exatido, reprodutibilidade e concordncia com os padres de controle de qualidade. Todos os trabalhadores envolvidos com atividades rotineiras do laboratrio de microbiologia, inclusive os que exercem suas tarefas em turnos alternativos, devem ter acesso ao programa de ensaios de proficincia. Reunies regulares para informar os trabalhadores do laboratrio quanto s mudanas e sugestes de melhorias nos procedimentos laboratoriais so recomendveis.

Mod II - 40