FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENTICA

Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra con la misma patologa.

RESPONDEDORES
NO RESPONDEDORES EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS

Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos adversos.

Cmo prescribimos?

Cmo individualizamos los tratamientos?

Se trata una enfermedad, no al individuo.

No responde
Toxicidad Muy poco

demasiado Dosis Toxicidad Dosis

Dosis

No responde Dosis

Prctica mdica actual: conduce a un tratamiento ineficiente

Eficacia y respuesta limitada de los frmacos actuales Cardiovascular: ACE-Inhibidores Beta-Bloqueadores Estatinas Antidepresivos: SSRIs (inh.reabs.serotonina) Antidepresivos tricclicos % No respondedores 10-30% 15-35% 10-60%

Ejemplos

10-25% 20-50%

 El genotipo es necesario pero no suficiente para predecir con absoluta certeza la tasa metablica,

en la farmacocintica influyen otros factores.

FACTORES QUE CONDICIONAN ESTA RESPUESTA DIFERENCIAL

EDAD

SEXO, PESO
INTRNSECOS ORIGEN TNICO ENFERMEDADES GENES

ESTADO NUTRICIONAL EXTRNSECOS

HBITOS DE VIDA (DIETA, TABAQUISMO, ALCOHOL, DROGAS)

AMBIENTE OTROS MEDICAMENTOS

GENES explican el 20 95% de las causas de la variabilidad interindividual y de los efectos adversos observados en la respuesta a las drogas.

FARMACOGENTICA

FARMACOGENOMIA

FARMACOGENTICA

Correlacin entre rasgos genticos y la variabilidad de respuestas al tratamiento.

Incluyendo eficacia y reacciones adversas.

FARMACOGENMICA
Se refiere al estudio del total de genes farmacolgicamente relevantes, as como de la forma en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de qu manera estas variaciones pueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada individuo, en lo que afecta a su respuesta a los medicamentos.

POR QU LA FARMACOGENTICA?

1. Prediccin de efectos adversos.

2. Prescribir objetivamente.
3. Rescatar drogas fallidas. 4. Racionalizar el uso de las drogas existentes.

Dnde intervienen los genes?

Concentraciones de frmaco segn Fenotipo Metabolizador

El genotipo: impacto significativo en el metabolismo de frmacos

Fenotipo metabolizador

Genotipo
Conc.

Tipo de respuesta a dosis tpicas

= Reacciones adversas

Ultrarpido Eficiente

= Intervalo teraputico
Tiempo = No efectivo = Reacciones adversas

Actividad

Actividad reducida

= Intervalo teraputico
= No efectivo = Reacciones adversas = Intervalo teraputico = No efectivo

normal

Intermedio Lento

no actividad

= Reacciones adversas
= Intervalo teraputico = No efectivo

Oxidacin Va principal en el

metabolismo de los frmacos

Familia de enzimas hepticas:CYP450

Proporcin de frmacos Metabolizados por algn miembro de la familia Cytochrome P450s

P4502D6 CYP2D6

CYP2C9/10 P4502C9/10

P4501A2

CYP21A2
P4502A6

CYP2A6
P4502C19

CYP2C19

CYP2E1 P4502E1

P4503A
Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

CYP3A

Sistemas enzimticos

Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

Sistema CYP

Biochem. J. (2010) 429, 435449

Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

Frequencia de Metabolizadores lentos en Diferentes Poblaciones

Caucsicos
Afroamericanos

8.0%
22q13.1 6.1% 0.7%

CYP2D6

Chinos

Japoneses

0.5%

CYP2C19

10q24.1-q24.3

Dermatologa Rev Mex Volumen 51, Nm. 3, mayo-junio, 2007

Estudiado el polimorfismo del CYP2C19 se ha comprobado que adems del que se denomina normal CYP2C19*1, se encuentran otros dos alelos, el CYP2C19*2 y el CYP2C19*3, por lo que los individuos se distribuirn en seis grupos diferentes, atendiendo a su genotipo:

GENOTIPO

FENOTIPO

Homozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*1 - metabolizadores rpidos.

Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*2 - metabolizadores rpidos.

Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*3 - metabolizadores rpidos.

Homozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*2 - metabolizadores lentos.

Homozigoto CYP2C19*3//CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.

Heterozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.

H. pylori
Tasa de curacin basada en el genotipo CYP2C19

Tasa Total de Curacin = 52% (n=62)

100 90 80
Tasa en % de curacin

(n=9)

70 60 50 40 30 20 10 0

(n=25)

(n=28) wt/m1 wt/m2 m1/m2 m1/m1

wt/wt

Omeprazol 20 mg/d durante 6-8 semanas Amoxicilina 2000 mg/d durante 2 semanas

7q21

Human Cytochrome P450 3A5 (CYP3A5)

NIFEDIPINA
ADALAT (BAYER)
NIFECOR (HEXAL) NIFED SOL (PHOENIX) NIFEDEL (KLONAL) PRUDENCIAL (NORTHIA) NIFELAT (SIDUS) NIFEDIPINA (BIOTENK)

VINCRISTINA
ANDROMACO
BESTPHARMA

ESTATINAS
PRAVASTATINA

TRIAZOLAN
HALCION

ALELO NORMAL

CYP3A5*1 A6986 A

ALELOS MUTANTES

CYP3A5*2 C27289A allele in exon 11

CYP3A5*3 G6986G 70% caucsicos

NAT2 -ACETILACIN

8p22

NAT2 -ACETILACIN

N-acetyltransferase 2 (arylamine Nacetyltransferase)

SINNIMOS: arylamide acetylase 2 (N-Acetyltransferase 2, isomiazid inactivation)

NAT2 -ACETILACIN

ACETILADORES LENTOS 50-60% Europeos y N/A caucsicos, afro-americanos, africanos negros. 10% de la poblacin japonesa 10-50% de la poblacin china

EJEMPLOS DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS OBSERVADOS EN ACETILATORES LENTOS Hepatitis y neuropatas perifricas inducidas por isoniacida Inmunotoxicidad debida a la Hidralazina

Mielosupresin
Aumento de riesgo e incidencia de enfermedades idiopticas Cncer

T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

NAT2 -ACETILACIN
EJEMPLOS DE SUSTRATOS
ISONIAZIDA

PROCAINAMIDA
CAFEINA SULFAMETAZINA

Epidermolisis bulosa por sulfametazina

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

(Inducido por PROCAINAMIDA)

La Farmacogentica en el tratamiento de la
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

65 aos

APOE APOE
ESTER DE COLESTEROL COLESTEROL FOSFOLPIDOS TRIGLICERIDOS

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

POLIMORFISMO APOE
1. ALELOS: E2 (cistenas en aa.112 y 158) E3 (cistena en 112 y arginina en 158) E4 (argininas en ambos)

2.

GENOTIPOS: 2-2 (1.5%) 3-4 (13%)

2-3 (11.5%) 2-4 (0.5%)

3-3 (72.6%) 4-4 (0.8%)

3. 4. 5.

CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo E4. E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a estatinas. E4 => factor de riesgo para demencias y EA

APOLIPOPROTEINA E

ALELO 4 Vs. TACRINA (COGNEX)

Dr. J.I.Lao - FARMACOGENTICA

Farmacogentica en el tratamiento del SIDA

MEDICAMENTO
Abacavir Didanosina

REACCIONES ADVERSAS
Lipoatrofia, pancreatitis, neuropata perifrica Lipoatrofia, pancreatitis, neuropata perifrica

Nuclesidos
Inhibidores de la RT

Stavudina
Zalcitabina zidovudina

Lipoatrofia, pancreatitis, neuropata perifrica

Ulceraciones orales, pancreatitis, polin. perifrica Anemia, leucopenia

Amprenavir
Inhibidores de la proteasa Atazanavir Indinavir nelfinavir

Rash cutneo
hiperbilirrubinemia Nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia diarrea

DROGA

GENE
HLA-B*5701; HLA DR7; HLA-DQ3; Hsp70
TNF-alpha

SNP

REF.
Mallal, 2002 Hetherington, 2002

ABACAVIR

C 2437 T PROMOTOR G 238 A Maher, 2002 Nolan, 2003

INH. DE LA RT INDINAVIR ATAZANAVIR

UGT- 1A1

PROMOTOR A(TA)7TAA

Zucker, 2001 OMara, 2003

INH. DE LA PROTEASA

MDR1

C 3435 T EN EXN 26

Fellay, 2002 Nasi, 2003

UGT = UDP GLUCURONOSILTRANSFERASA

Single Nucleotide Polymorphism (SNP) in exon 26 of MDR1 (C3435T)

Genotipo CC

Genotipo TT

EM

Genotipo CT

FARMACOGENOMIA

FARMACOGENOMIA
Se refiere al estudio del total de genes farmacolgicamente relevantes, as como de la forma en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de qu manera estas variaciones pueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada individuo, en lo que afecta a su respuesta a los medicamentos.

Drogas en el mercado desarrolladas gracias a los avances en FARMACOGENOMIA MARCADOR HER2/neu DROGA herceptina APLICACIN cncer de mama

CETP

pravastatin

hipercolesterolemia

HCV

terapia combinada

hepatitis C

t(15;17). RAR

cido transretinoico

APML CML ALL (Ph+)

T(9;22), CML

imatinib

Beta2 adr.receptor albuterol

asma

VALOR AADIDO DE LA FARMACOTERAPIA BASADA EN LA FARMACOGENOMICA 1. 2. ESPECIFICIDAD (la quimioterapia afecta a todas las clulas la HERCEPTINA slo a las HER2 +) Menos efectos secundarios.

imatinib mesylate

DROGAS EN ENSAYO SEGN ESTRATEGIAS DE FARMACOGENOMIA:

MARCADOR TP53

DROGA Ad5CMVp53 ONYX-015 rAd/p53

APLICACIN Cncer cabeza-cuello Cncer Pncreas Cncer Ovario

Bcl2

G3139

Cncer prstata

Ha-ras

ISIS 2503

Cncer avanzado

Gen ras

SCH66336

tumores slidos

CONCLUSIONES

HOY

MAANA

Qu beneficios aporta el estudio de la farmacogentica? EN LA PRCTICA MDICA Predecir respuesta teraputica

Prevenir efectos adversos

Mejorar (racionalizar) la terapia
farmacolgica
PARA LA ECONOMIA

Disminucin de gasto farmacutico. Disminucin de hospitalizaciones Reduccin de la estancia hospitalarias

PARA LA INDUSTRIA FARMACUTICA

PARA LOS MDICOS Y PACIENTES

1.

Aumento de la eficiencia y reduccin del coste de la identificacin de dianas teraputicas y nuevos frmacos.
Reduccin de tiempo y costes de los ensayos clnicos. Diferenciacin del producto en el mercado.

1. 2. 3. 4.

Mayor probabilidad de xito con un frmaco. Baja probabilidad de efectos secundarios. Definir estrategias preventivas. Estrategias dirigidas.

2.

3.

5.
6.

Costes reducidos.
Mejoras de la salud.

OPCIONES ACTUALES

OPCIONES QUE BRINDAN LAS TCNICAS DE GENOTIPADO Y LA FARMACOGENOMIA

ABANDONO DEL FRMACO ANTES DE SU COMERCIALIZACIN.

CONTINUACIN DEL ENSAYO CLNICO CON MAYOR SEGURIDAD: se eliminan los pacientes con mayor probabilidad de sufrir efectos adversos o respuestas pobres.

CONTINUACIN DEL ENSAYO HASTA

LLEGAR AL MERCADO.

OPTIMIZACIN DE LOS ENSAYOS CLNICOS REDUCIENDO SU TAMAO Y DURACIN.

1. LIBERTAD DE ELECCIN 2. LMITES DE LA LIBERTAD DE ELECCIN 3. DISCRIMINACIN

 Se estima que 7.5% de la poblacin mundial porta un gen deficiente de G6PD.

La frecuencia mundial vara desde 0,1% en Japn y Europa del norte.

Hasta 62% entre los judos kurdos. La mayor frecuencia se encuentra en frica, Asia, Medio Oriente, Mediterrneo y Papuasia (Nueva Guinea)
Dallol et al. Journal of Translational Medicine 2012, 10:199

 Es el EIM ms frecuente. 400 millones de personas se encuentran afectadas.

El 90% de los afectados son de sexo masculino.

Dallol et al. Journal of Translational Medicine 2012, 10:199

 La G6PD es una enzima de distribucin ubicua, fundamental para la homeostasis corporal, intracitoplasmtica.
Gen se localiza en Xq28. El gen tiene un tamao de 18 kb y 13 exones.

La protena con peso molecular de 59 kDa y 515 aa.

Dallol et al. Journal of Translational Medicine 2012, 10:199

 Pentosas fosfato La G6PD es la enzima catalizadora de la primera reaccin de esta va, importante fuente de NADPH y ribosa.

 La ausencia completa de G6PD es incompatible con la vida. Las mutaciones del gen de la G6PD se han identificado teniendo como referencia a los alelos normales (A y B).
En frica existe un polimorfismo triallico (alelos B, A y A-)

Caractersticas particulares
Alelo B, clase IV ------actividad enzimtica del 100% Alelo A, clase IV -------actividad enzimtica del 80% alelo A clase III --------actividad enzimtica del 12%

Dallol et al. Journal of Translational Medicine 2012, 10:199

Grupo I: variantes con nivel de deficiencia grave Anemia hemoltica no esferoctica, crnica, esplenomegalia an sin estrs.

Grupo II: variantes con nivel de deficiencia grave y actividad enzimtica menor al 10%. Grupo III: variantes con nivel de deficiencia moderado cuya actividad enzimtica es de 10% a 60% Hemolisis por frmacos oxidativos, fabismo, anemia hemoltica.
Grupo IV: variantes sin ningn nivel de deficiencia o con uno leve con nivel de actividad enzimtica de 60 a 150% del normal Grupo V: incluye variantes sin ningn nivel de deficiencia, cuya actividad enzimtica es mayor al 150% de lo normal.

 Efecto protector contra la malaria

Frmacos a evitar
Primaquina. Aspirina Sulfonamidas Quinolonas.