Facult de Mdecine de Marseille

Mthodologie de la recherche clinique (02)

Gilles Bouvenot, Patrick Villani, Julien Bouvenot Mise jour 2010-2011

1. Introduction
L'essai clinique prospectif, comparatif, randomis, en double aveugle est l'outil d'valuation le plus fiable, en particulier s'il porte sur un nombre "suffisant" de sujets. Il est celui dont le niveau de preuve est le plus lev et reprsente donc la mthode de rfrence en matire d'valuation. A la diffrence des enqutes d'observation, lessai clinique randomis ralise une situation exprimentale permettant de minimiser les biais, c'est--dire les facteurs de confusion, et autorise l'imputation causale, c'est--dire de rapporter l'effet observ l'intervention thrapeutique teste dans l'tude. On distingue, du point de vue de leurs objectifs, deux grands types dessais cliniques de mdicaments : les essais de supriorit, destins mettre en vidence la supriorit ventuelle d'un futur mdicament par rapport son placebo ou par rapport un mdicament de rfrence les essais d'quivalence ou de non infriorit, destins dmontrer qu'un candidatmdicament est au moins aussi efficace qu'un mdicament de rfrence, ou en tout cas ne lui est pas infrieur. Ce qui revient thoriquement prouver son efficacit. Par ailleurs, on distingue encore : les essais contre placebo. Par convention, un futur mdicament est dclar efficace s'il se rvle suprieur son placebo les essais contre mdicament de rfrence, c'est--dire contre le meilleur ou l'un des meilleurs mdicaments dj disponible(s) sur le march dans la mme indication thrapeutique. Essai contrl veut dire essai comparatif, essai ouvert veut dire essai non aveugle.

2. Mthodologie des essais cliniques

2.1. L'valuation doit consister avant tout en une comparaison directe
Observer 70% de rpondeurs dans un groupe de patients atteints d'une certaine maladie aprs leur avoir administr un nouveau produit ne permet pas pour autant de conclure que ce produit est efficace : un tel rsultat peut tout aussi bien tre d une volution spontanment favorable ou une rmission de la maladie ou un effet placebo. L'valuation dun nouveau produit ne peut donc s'envisager que dans le cadre d'une comparaison des performances de ce nouveau produit celles observs dans un groupe tmoin (groupe contrle) qui a reu autre chose, soit un placebo soit un produit de rfrence. Cette comparaison doit tre directe : elle doit tre ralise dans le cadre dune mme tude confrontant les deux mdicaments comparer. En outre, elle doit concerner les rsultats finaux observs dans les deux groupes et non pas l'tat avant puis l'tat aprs dans le seul groupe des patients ayant reu le produit test. Parmi les plans exprimentaux (design) utilisables, les plus simples et les plus utiliss sont :

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2.1.1. le plan en groupes parallles On compare l'volution d'un symptme ou d'une maladie dans deux groupes de malades, l'un recevant le nouveau produit, l'autre recevant le placebo ou le traitement de rfrence. On parle alors de bras "nouveau traitement" et de bras "tmoin". 2.1.2. le plan dit en "cross over" (essai crois) le plan dit en "cross over" (essai crois) au cours duquel chaque patient reoit, lors de deux priodes successives et dans un ordre alatoire, les deux traitements compars. Le sujet est donc pris comme son propre tmoin. Chacun de ces deux plans exprimentaux a ses avantages, ses contraintes et ses indications particulires.

2.2. Cette comparaison doit faire l'objet d'un test statistique

Observer un taux de gurison de 70% dans le groupe "nouveau traitement" contre seulement 40% dans le groupe tmoin "placebo" ne signifie pas pour autant que le nouveau produit est efficace : la diffrence observe peut, en effet, tout aussi bien rsulter dune simple fluctuation d'chantillonnage (du fait de la variabilit) que dune diffrence relle. Un deuxime essai, effectu dans les mmes conditions sur le mme type de malades pourrait permettre dobserver, du simple fait du hasard, des pourcentages diffrents et peut-tre mme inverss : 40% dans le groupe "nouveau traitement", 70% dans le groupe "placebo" ! Un test statistique permet seul de dire, un risque d'erreur consenti (en gnral 5%), si c'est le hasard qui a abouti l'observation d'une telle diffrence ou si cette diffrence est statistiquement significative, c'est--dire d'existence trs probable.

2.3. L'imputation causale exige l'galisation des contextes

Cependant, mme si la diffrence observe entre les deux groupes est statistiquement significative, on ne saurait en toute rigueur, l'imputer lefficacit du nouveau traitement que si la comparaison a port sur deux groupes comparables tous gards sauf pour le traitement reu. Or la constitution de deux groupes parfaitement comparables pour tout ce qui n'est pas le traitement reu (en particulier pour tous les facteurs pronostiques connus mais aussi inconnus) passe par le tirage au sort de l'attribution des traitements et l'emploi des procdures aveugles. 2.3.1. le tirage au sort (ou randomisation) de l'attribution des traitements Il est le seul moyen d'assurer la comparabilit initiale des deux groupes de patients de l'essai . Il rpartit aussi quitablement que possible les sujets entre ces deux groupes en fonction de leurs caractristiques. Il permet ainsi de contrer le biais de slection qui rsulterait d'un choix orient - conscient ou non - du praticien face ce qu'il sait ou attend du nouveau traitement et compte tenu de telle ou telle particularit de son malade. Toute autre mthode que la randomisation n'est ni scientifiquement ni thiquement acceptable : elle aboutirait constituer des groupes dont les diffrences initiales pourraient, elles seules, expliquer les diffrences portant sur les rsultats finaux. Il en rsulterait des tudes inutiles dont les conclusions ne seraient pas fiables. Le tirage au sort prsente aussi lavantage de participer aux procdures aveugles puisque c'est lui qui dcide, en toute imprvisibilit, quel malade prendra lequel des deux traitements 2
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comparer. Dans un essai crois, c'est l'ordre d'administration des deux traitements chacun des malades qui est tir au sort, non le traitement. 2.3.2. le maintien de la comparabilit des groupes Il est assur par les procdures aveugles. Il importe dgaliser les contextes : non seulement le patient ne doit pas savoir lequel des deux traitements il reoit (simple aveugle), mais l'quipe soignante doit tre aussi tenue dans l'ignorance du traitement reu (double aveugle). La connaissance par le malade de la nature de son traitement (nouveau traitement ou placebo par exemple) risquerait par autosuggestion de modifier son comportement vis vis du traitement reu, de retentir sur son mode de vie, sur l'observance du traitement et dorienter son jugement sur les effets ressentis : un malade qui sait qu'il prend du placebo en minimise les effets. De mme, la connaissance par l'quipe soignante du traitement reu par le patient peut influer sur la qualit de la prise en charge, les conseils donns, la surveillance des effets indsirables et l'valuation du traitement. Le double aveugle assure donc la meilleure galit de suivi et pallie donc certains biais d'valuation. Lorsque le double aveugle n'est pas ralisable ou ne peut tre ralis de manire sre cause, par exemple, d'un effet indsirable permettant de reprer l'un des deux traitements (bradycardie, coloration particulire des urines), il importe de faire juger l'effet du traitement par une tierce personne ignorant la nature des traitements reus.

2.4. Puissance dun essai

La puissance d'un essai est sa capacit dmontrer la supriorit d'un produit sur son comparateur si cette supriorit est relle. On conoit donc qu'il importe de ne raliser que des essais de puissance suffisante, d'au moins 80%. Il ne serait ni satisfaisant du point de vue scientifique, ni raisonnable du point de vue conomique, ni mme acceptable du point de vue thique, de raliser un essai dont on saurait que sa chance dtre mme de prouver l'efficacit d'un nouveau traitement rellement efficace est trs faible. C'est pourquoi une exigence mthodologique essentielle est de ne concevoir et de ne mettre en oeuvre que des essais de puissance suffisante. La puissance d'un essai dpend troitement du nombre de sujets inclus. Toutes choses gales par ailleurs, plus l'effectif des inclus est important, plus grande est la puissance : on calcule donc un nombre de sujets ncessaire (NSN) pour garantir la puissance voulue. Ce NSN est fonction de quatre paramtres : le risque alpha consenti. Ce risque est fix par la communaut scientifique 5%. la puissance : plus on veut de puissance, plus il faut inclure de sujets. la variabilit biologique intra et inter-sujets : plus grande est la variabilit, plus il faudra de sujets pour garantir une mme puissance. C'est une des raisons pour lesquelles, les possibilits de recrutement des patients n'tant pas infinies, on limite la variabilit en recrutant des sujets aussi homognes que possible. la diffrence escompte entre le nouveau produit et son comparateur : plus grande est la diffrence defficacit escompte entre le nouveau produit et son comparateur, moins on aura besoin de sujets. De manire caricaturale, un produit qui permettrait de gurir une maladie jusqu'alors constamment mortelle malgr les anciens traitements, ne ncessite que trs peu de sujets pour faire ses preuves ! Une fois le nombre de sujets ncessaire calcul, il reste considrer : si cet effectif est compatible avec les possibilits concrtes de recrutement de lquipe de recherche
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ou si cette quipe devra s'associer d'autres centres, dans le cadre d'un essai "multicentrique" afin d'largir le recrutement ou mme si l'ide d'un tel essai ne doit pas tre abandonne, faute dun nombre suffisant de patients disponibles, en particulier en cas de maladie rare.

2.5. Principes gnraux de l'analyse d'un essai clinique

L'analyse des rsultats d'un essai consiste comparer les rsultats observs sur les critres de jugement dans les deux groupes. On distingue, de ce point de vue, le critre dfini a priori comme le critre principal dont, en principe, on ne change pas, et les critres accessoires. Par ailleurs, cette analyse ne doit pas faire remettre en cause les prcautions mthodologiques prises pour minimiser les biais, faute de quoi ses conclusions ne seraient pas fiables. dans un essai de supriorit, l'analyse doit tre "en intention de traiter", cest--dire quelle doit porter sur l'ensemble des sujets inclus et randomiss, quels qu'aient t leurs carts au protocole (y compris leur observance du traitement). Ainsi la comparabilit initiale des groupes, due la randomisation, ne sera-t-elle pas dtruite. Une analyse moins rigoureuse, ne pas privilgier, est l'analyse dite "per protocole" qui ne prend en compte que les sujets ayant parfaitement respect le protocole tout au long de l'tude. On devra se mfier tout particulirement des analyses dites "en sous-groupes", qui ne prennent en compte que des sous-groupes de malades (les plus graves, les plus gs et pourquoi pas ceux de tel ou tel signe zodiacal !) dont la comparabilit initiale n'ayant pas t assure par la randomisation, ne peuvent donner que des rsultats biaiss. un essai clinique ayant t construit pour rpondre une question par un test statistique, on vitera de multiplier les comparaisons, cest--dire les tests statistiques, sur de trop nombreux critres de jugement, faute de quoi le risque d'erreur atteindrait des valeurs inacceptables, trs au-dessus de 5%. Si l'valuation d'un traitement rclame plusieurs critres et ncessite plusieurs tests statistiques (c'est, par exemple, le cas de la polyarthrite rhumatode qui s'apprcie sur la douleur, l'inflammation, le nombre d'articulations douloureuses et gonfles, la gne fonctionnelle), il convient alors de hirarchiser ces critres a priori et de bien prvoir dans le protocole quel est le critre principal. On appelle analyse intermdiaire une analyse qui ne porte pas sur la totalit des patients inclus dans l'essai, mais seulement sur une partie dentre eux (par exemple un tiers ou la moiti) ou pour une dure d'observation plus courte que la dure totale prvue de l'essai. De telles analyses sont parfois ralises pour des raisons thiques. Ainsi pourra-t-on tre mme, au cas o le traitement l'preuve se rvlerait plus efficace ou plus rapidement efficace quespr, d'interrompre l'essai et de faire alors bnficier tous les patients du nouveau traitement dans les meilleurs dlais.

2.6. Interprtation des rsultats d'un essai clinique

L'interprtation des rsultats d'un essai clinique doit toujours tre critique. Mme en cas de mthodologie irrprochable, il n'existe aucune certitude que tous les biais aient t limins. On peut seulement croire que les principaux ont t minimiss. Deux situations se prsentent : si la comparaison des effets des traitements a mis en vidence une diffrence statistiquement significative, il faut alors se poser la question de la pertinence clinique de cette diffrence, en se rappelant que "statistiquement significatif" ne veut pas forcment dire cliniquement intressant. Ensuite, il faut garder l'esprit que la comparaison a pu, malgr les prcautions prises, tre biaise en faveur du nouveau produit. Enfin, une diffrence 4
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significative a pu tre observe par hasard, du fait du risque derreur alpha. On rappelle que la valeur de p ne mesure pas la quantit d'effet. Un traitement n'est pas d'autant plus efficace que la valeur de p est plus petite. C'est l'intervalle de confiance de la diffrence observe ( l'intrieur duquel il est trs probable que se situe la vraie valeur de cette diffrence) qui permet de se faire une ide de l'intensit de l'effet. Si la comparaison n'a pas mis en vidence de diffrence statistiquement significative, il est possible que ce soit par manque de puissance ou que les traitements soient quivalents, mais en toute rigueur, aucune conclusion formelle d'quivalence ne peut tre tire d'un tel essai.

3. Aspects rglementaires et thiques

3.1. Loi de protection des personnes
Conformment au texte de Loi de protection des personnes qui se prtent aux recherches biomdicales (1988) et la Directive europenne 2001/20, on entend par : promoteur : une personne, entreprise, institut ou organisme responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement d'un essai clinique. Le promoteur est la personne physique ou morale qui prend l'initiative de la recherche. investigateur : la personne responsable de la conduite de l'essai clinique dans un site. Si, dans un site, l'essai est ralis par une quipe, l'investigateur est le responsable de l'quipe et peut tre appel investigateur principal. L'investigateur est la personne physique qui dirige et surveille la ralisation de la recherche. Lorsque le promoteur d'une recherche confie sa ralisation plusieurs investigateurs (plusieurs sites), il dsigne parmi eux un coordonnateur. protocole : document dcrivant le ou les objectifs, la conception, la mthode, les aspects statistiques et l'organisation d'un essai. essai clinique multicentrique : essai clinique ralis selon un mme protocole, mais dans des sites diffrents et donc par plusieurs investigateurs, dans un seul ou dans plusieurs tats. participant : personne qui participe un essai clinique, qu'il reoive le mdicament exprimental ou serve de tmoin. comit d'thique : Organe indpendant compos de professionnels de la sant et de membres non mdecins, charg de prserver les droits, la scurit et le bien-tre des participants un essai, notamment en formulant un avis sur le protocole de l'essai, l'aptitude des investigateurs et l'adquation des installations, ainsi que sur les mthodes et les documents utiliser pour informer les participants aux essais en vue d'obtenir leur consentement clair. Ces organes indpendants sont appels Comits de protection des personnes. bonnes pratiques cliniques (BPC) : ensemble d'exigences de qualit dans les domaines thique et scientifique, reconnues au plan international, qui doivent tre respectes lors de la planification, la mise en uvre, l'enregistrement et la notification des essais cliniques auxquels des tres humains participent. Le respect des BPC garantit la protection des droits,
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de la scurit et du bien-tre des participants des essais cliniques, ainsi que la crdibilit des rsultats de ces essais.

Les assistants de recherche clinique (ARC), recruts par le promoteur, participent

l'application des BPC en veillant, aux cts de l'investigateur, l'exhaustivit, l'authenticit et la fiabilit des donnes recueillies au cours de l'tude. Ils mettent tout en uvre pour limiter les carts au protocole : inclusions tort, mauvaise observance des traitements, donnes manquantes, perdus de vue.

3.2. Le Contexte thique, rglementaire et lgal de la recherche clinique

Dans le domaine de l'thique, trois textes sont actuellement essentiels : En France, lavis de 1984 du Comit consultatif national d'thique pour les sciences de la vie et de la sant (CCNE) sur les essais de nouveaux mdicaments chez l'homme rappelle qu'il existe un devoir d'essai : il n'est pas conforme l'thique d'administrer un traitement dont on ne sait, alors qu'on pourrait le savoir, s'il est le meilleur des traitements disponibles ; voire mme s'il est efficace et s'il n'est pas nocif. L'valuation d'un nouveau traitement est un devoir. Elle doit tre faite selon une mthode rigoureuse . Cette mthode est fonde sur la comparaison, la randomisation de l'attribution des traitements, l'utilisation des procdures d'aveugle et le recours au placebo comme comparateur quand il n'existe pas de traitement de rfrence reconnu. Toutefois, si de tels essais sont ncessaires, ils ne sont thiquement acceptables que lorsque les cinq conditions suivantes sont respectes : l'existence de "pr-requis", c'est--dire d'tudes prliminaires conduites in vitro et sur l'animal de laboratoire le projet doit avoir une relle valeur scientifique, non seulement dans le contexte scientifique gnral et spcifique, mais aussi du point de vue de la comptence des quipes impliques dans le domaine et en mthodologie un bilan risques/avantages prvisible acceptable pour les sujets qui seront inclus dans l'tude l'obtention du consentement libre et clair de ces sujets (afin notamment de les protger de toute exprimentation qui pourrait tre mene leur insu) l'examen du projet de recherche par un comit d'thique (au sens gnrique du terme). 3.2.1. A l'chelon international Les actualisations successives de la Dclaration d'Helsinki (1964) de l'Association Mdicale Mondiale stipulent que : la recherche mdicale sur l'tre humain doit se conformer aux principes scientifiques gnralement reconnus, se fonder sur une connaissance approfondie de la littrature scientifique ainsi que sur une exprimentation approprie ralise en laboratoire et, le cas chant, sur l'animal ; toute tude doit tre prcde d'une valuation rigoureuse du rapport entre d'une part les risques et les contraintes et d'autre part les avantages prvisibles ; une tude ne peut tre ralise que si l'importance de l'objectif recherch prvaut sur les contraintes et risques encourus lors de toute tude, la personne se prtant la recherche doit tre informe de manire approprie.

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4. Le placebo en recherche thrapeutique

4.1. Placebo et effet placebo
Le placebo, substance inerte dpourvue de vrai principe actif, est thoriquement dnue de toute activit pharmacologique spcifique. Son ventuelle efficacit thrapeutique s'explique donc essentiellement par le fait que le malade est persuad, en le prenant, de prendre un traitement. L'activit pharmacologique des mdicaments ne suffit pas expliquer la totalit de leur effet thrapeutique. En ce sens on peut dire que, dans la mesure o l'effet placebo est susceptible dtre commun tous les mdicaments, indpendamment de leurs proprits pharmacologiques spcifiques, l'effet global d'un mdicament est la somme de deux composantes : son effet pharmacologique propre et son effet placebo. Les caractristiques de l'effet du placebo dun vrai mdicament (substance inerte prsente au malade comme tant le vrai mdicament, impossible distinguer de lui) ne diffrent pas fondamentalement de celles de l'effet pharmacologique du vrai mdicament lui-mme (encore appel verum) : l'effet placebo a souvent la mme cintique que leffet pharmacologique du verum en termes de dlai d'action, de dure d'action, de rmanence de leffet. Une proprit gnrale placebo utilise dans les essais cliniques (dans le cadre des procdures aveugles) est en effet son aptitude mimer les effets du principe actif dont il est le placebo, y compris ses effets indsirables, expliquant ainsi un possible effet nocebo. En termes d'efficacit, la quantit d'effet placebo observ dans les essais semble dpendre de l'importance de l'efficacit prsume du verum : le placebo de morphine a, par exemple, des proprits antalgiques suprieures celles du placebo d'aspirine, probablement du fait de la conviction du patient et des espoirs de l'quipe soignante. Un placebo peut aller jusqu' induire un tat de dpendance chez le patient qui le prend rgulirement. L'effet placebo n'est pas constant : sa prsence et/ou son intensit varient d'une maladie une autre et d'un patient l'autre. Tous les patients, tous les symptmes, toutes les maladies ne sont pas galement sensibles au placebo. Il est des sujets placebo-rpondeurs, il en est de placebo-rsistants. Un mme sujet peut, du reste, avoir t placebo-rpondeur un moment prcis de sa vie pour un symptme donn, et ne plus l'tre ultrieurement, pour un autre symptme, voire pour le mme. L'effet placebo tient la maladie, au malade et au type de produit prescrit (attentes et suggestion) ainsi qu'au comportement des soignants (htro-suggestion).

4.2. Le placebo des essais cliniques, un outil de connaissance

4.2.1. L'intrt de la comparaison au placebo L'effet placebo tant considr comme le niveau plancher de l'efficacit (effet pharmacologique nul), le meilleur moyen de dmontrer l'efficacit d'un nouveau mdicament est de mettre en vidence, dans le cadre d'un essai thrapeutique comparatif, la supriorit de ses effets par rapport ceux de son placebo administr un groupe de patients tmoins comparables en tous points ceux qui reoivent le nouveau produit. Ainsi peut-on contrler l'effet placebo considr comme quivalent dans les deux groupes. L'efficacit d'un nouveau mdicament est donc dfinie par sa supriorit par rapport son placebo. La rigueur scientifique impose que cet essai, pour tre probant, se droule dans des conditions telles que ni les patients ni les soignants ne sachent lequel des deux traitements compars, le verum ou le placebo, est administr chacun des patients. Cette procdure appele double aveugle ou double insu, implique que le nouveau mdicament et son placebo soient indiscernables l'un de l'autre par l'aspect, la prsentation et parfois mme le got, ce qui
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explique pourquoi, dans un essai clinique, on ne parle pas tant de placebo que de "placebo du produit tester", dont il doit tre le sosie. Tel est le placebo des essais cliniques, appel placebo "pur". Utile l'valuation de l'efficacit et, dans une moindre mesure, de la tolrance (cf effet nocebo) des futurs mdicaments, lemploi du placebo ne peut tre considr comme une tromperie vis--vis des patients puisque, aussi bien dans les explications orales donnes aux sujets avant de leur demander leur consentement participer la recherche que dans la notice d'information qui leur est fournie, on doit clairement leur indiquer sil est ou non prvu que l'essai comporte l'emploi d'un placebo et pour quel pourcentage d'entre eux (gnralement 50%). Par ailleurs, il est plus facile (car cela demande moins de sujets) de mettre en vidence l'efficacit d'un nouveau mdicament rellement efficace en dmontrant quil est suprieur son placebo qu'en dmontrant sa supriorit (ou tout au moins sa non-infriorit) par rapport un traitement dj reconnu. Dans le cas particulier d'un essai comparant un nouveau produit un traitement de rfrence d'aspect diffrent, le respect des procdures aveugles impose de recourir la technique dite du double placebo. On donne alors le nouveau produit plus le placebo du traitement de rfrence l'un des deux groupes de malades, tandis quon donne le traitement de rfrence plus le placebo du nouveau produit l'autre groupe. Ainsi les patients, comme les soignants, sont-ils tenus dans l'ignorance du traitement rellement attribu. 4.2.2. La controverse actuelle sur lusage du placebo dans les essais cliniques Un des arguments dfavorables l'utilisation du placebo est que le contexte thrapeutique permet dsormais de disposer de traitements reconnus efficaces contre la plupart des maladies et symptmes et qu'il n'y a donc pas lieu, dans ces conditions, d'en priver les patients recruts pour les essais. Tous les malades des essais devraient bnficier du meilleur traitement disponible. Dans ces conditions, attribuer un placebo certains d'entre eux peut aboutir une perte de chance, parfois une pnalisation. Les Comits de protection des personnes sont de plus en plus rticents donner un avis favorable un essai comportant un bras placebo. L'usage du placebo dans les essais reste cependant licite lorsqu'on ne dispose pas de traitement dj valid contre une maladie donne et, peut-tre, dans les cas de maladies peu graves ou psychosomatiques, ou de symptmes supportables transitoires et spontanment rsolutifs comme une cphale, une douleur dentaire Pour l'Association Mdicale Mondiale, les avantages, les risques, les contraintes et l'efficacit d'une nouvelle mthode doivent tre valus par comparaison avec les meilleures mthodes diagnostiques, thrapeutiques ou de prvention en usage. Tout cart par rapport ces principes doit tre fond sur des bases scientifiques et thiques solides et faire l'objet d'un examen thique approfondi. L'utilisation du placebo n'est donc thiquement acceptable que : lorsque, pour des raisons mthodologiques imprieuses et scientifiquement solides, il n'existe pas d'autres moyens qui permettent de dterminer l'efficacit ou l'innocuit d'une mthode prophylactique, diagnostique ou thrapeutique lorsqu'une mthode prophylactique, diagnostique ou thrapeutique est mise l'essai pour une affection bnigne et que la participation l'essai n'expose pas des risques supplmentaires de dommages significatifs ou durables.

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5. Points forts
5.1. Mthodologie :
Lessai clinique prospectif, comparatif, randomis, en double aveugle est loutil dvaluation en recherche clinique le plus fiable, celui dont le niveau de preuve est le plus lev. Le trpied mthodologique de lvaluation en recherche clinique comporte la comparaison (qui dit valuation dit comparaison), la causalit (limputation causale exige lgalisation des contextes) et la signification (le seuil de signification statistique est fix p 0.05). La puissance dun essai est sa capacit dmontrer lefficacit dun traitement rellement efficace. Elle est notamment fonction du nombre de sujets recruts pour lessai et de la taille de la diffrence escompte entre les rsultats des deux groupes compars. Lanalyse non biaise des rsultats dun essai impose la prise en compte de la totalit des rsultats des sujets inclus dans lessai (analyse en intention de traiter).

5.2. Placebo :
Leffet placebo, dintensit variable, est une composante non spcifique de leffet thrapeutique, commune la majorit des mdicaments, dans un grand nombre de situations pathologiques. Leffet placebo tient la maladie, au patient (attentes, suggestion), au type de produit prescrit ainsi quau comportement des soignants Il faut bien distinguer le vrai placebo, substance inerte dpourvue dactivit pharmacologique (utilis comme comparateur dans les essais cliniques), et les placebos impurs, substances defficacit douteuse, le plus souvent donnes dans le but de concrtiser une prise en charge thrapeutique, sans espoir de gurison ni mme damlioration notable. Un mdicament efficace est, par dfinition, un mdicament dont la supriorit par rapport au placebo a t dmontre.

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