Aminas

DR. CARLOS ANTONIO RIUS ALONSO DEPTO. DE QUIMICA ORGANICA FACULTAD DE QUIMICA UNAM SEPTIEMBRE 2007

Ejemplos de algunas aminas biolgicamente activas.

Alcaloides.

Muchas drogas de adiccin son alcaloides

Estructura de las aminas.

El amoniaco tiene una estructura tetradrica algo distorsionada, con una de las posiciones del tetraedro ocupada por un par de electrones no enlazantes. Esta geometra es debida a la hibridacin sp3 del nitrgeno, de forma que el par de electrones solitario hace que el ngulo H-N-H se comprima desde 109,5 (ngulo de la estructura tetradrica perfecta) hasta 107.

Interconversin de aminas.
La inversin del nitrgeno interconvierte los dos enantimeros de una amina sencilla quiral. El estado de transicin tiene una estructura hbrida sp2, plana, con el par solitario en un orbital p.

La resolucin de las aminas es complicada porque la inversin del nitrgeno interconvierte los enantimeros.

Aminas quirales
Aminas cuya quiralidad se debe a la presencia de tomos de carbono asimtricos.

La inversin del nitrgeno no es pertinente porque no afectar al carbono quiral.

Aminas quirales.
Sales de amonio cuaternario con tomos de nitrgeno asimtricos. La inversin de la configuracin no es posible, ya que no hay par de electrones solitario.

El nitrgeno debe tener 4 grupos diferentes alrededor de l para que sea quiral.

Aminas quirales
Las aminas que no adquieren el estado de transicin con hibridacin sp2 para la inversin del nitrgeno.

Las aminas que se encuentran en anillos con un tamao pequeo no se pueden invertir

Propiedades fsicas de las aminas.

Las aminas son fuertemente polares debido a que el gran momento dipolar del par de electrones solitario se suma a los momentos dipolares de los enlaces C-N y H-N.

El enlace de hidrgeno N-H es ms dbil que el enlace de hidrgeno O-H, por tanto las aminas tienen puntos de ebullicin ms bajos que los alcoholes con masas moleculares similares.

Reactividad de las aminas

y Una amina es un nuclefilo (una base de Lewis)

debido a que el par solitario de electrones no enlazantes pueden formar un enlace con un electrfilo. Una amina tambin puede actuar como base de Brnsted-Lowry, aceptando un protn de un cido. y Cuando una amina acta como un nuclefilo, se forma un enlace N-C. Cuando acta como una base, se forma un enlace N-H.

Reactividad de las aminas

Diagrama de energa potencial de la reaccin de disociacin bsica de una amina. Los grupos alquilo estabilizan el in amonio, haciendo que la amina sea una base ms fuerte. Sin embargo, las aminas primarias, secundarias y terciarias muestran basicidades similares debido a los efectos de disolucin.

Estabilizacin por el grupo alquilo de las aminas.

Los grupos alquilo son donantes de electrones. Como la metilamina tiene un grupo metilo, ste ayuda a estabilizar la carga positiva del nitrgeno. Esta estabilizacin disminuye la energa potencial del catin metilamonio, haciendo que la metilamina sea una base ms fuerte que el amoniaco.

Las alquilaminas sencillas tienden a ser bases ms fuertes que el amoniaco.

Estabilizacin de la anilina
La anilina est estabilizada por el traslapamiento del par solitario con el anillo aromtico. En el in anilinio no es posible este traslapamientos. El nitrgeno de la anilina tiene los electrones no enlazantes paralelos a los orbitales p del anillo, por lo que se puede producir solapamiento.

Efectos de la hibridacin
En la piridina los electrones no enlazantes ocupan un orbital sp2, con mayor carcter s y con electrones ms retenidos que los de un orbital sp3 de una amina aliftica. Los electrones no enlazantes de la piridina estn menos disponibles para enlazarse a un protn.

La piridina es menos bsica que las aminas alifticas, pero es ms bsica que el pirrol porque no pierde su aromaticidad en la protonacin.

Solubilidad de las aminas.

La mayora de las aminas, que contienen ms de seis tomos de carbono, son relativamente insolubles en agua. En presencia de cido diluido (en disolucin acuosa), estas aminas forman las sales de amonio correspondientes, por lo que se disuelven en agua. Cuando la solucin se transforma en alcalina, se regenera la amina

La amina regenerada o bien se separa de la solucin acuosa, o se extrae con un disolvente orgnico

Solubilidad de las aminas y las sales de amonio

y La mayora de las aminas, que contienen ms de seis

tomos de carbono, son relativamente insolubles en agua. En presencia de cido diluido (en disolucin acuosa), estas aminas forman las sales de amonio correspondientes, por lo que se disuelven en agua. La formacin de una sal soluble es una de las caractersticas de las pruebas para el grupo funcional amina. y Una amina puede convertirse en sal de amonio mediante un tratamiento con cido. La sal de amonio es soluble en agua. Al tratar la sal de amonio con soluciones bsicas la volver a convertir en la amina.

Solubilidad de las aminas y las sales de amonio

Cocana.
La cocana generalmente se consume en forma de clorhidrato. Cuando el clorhidrato de cocana se trata con hidrxido de sodio y se extrae con ter se vuelve a transformar en la base voltil, utilizada para fumar.

La cocana se encuentra normalmente como una sal de clorhidrato porque es slida y se puede manejar fcilmente. Al neutralizar el clorhidrato de cocana se convierte en una base libre que es ms voltil.

Catalizador de transferencia de fase

El in amonio cuaternario forma un par inico con el in hidrxido, permitiendo al hidrxido pasar a la fase orgnica (una solucin de ciclohexeno en cloroformo). En la fase orgnica, el in hidrxido es ms reactivo que en la fase acuosa, ya que deja de estar rodeado de las molculas de agua que lo solvatan. El hidrxido reacciona con el cloroformo para formar diclorocarbeno, que reacciona con ciclohexano para dar lugar al producto ciclopropanado. El in hidrxido "se transfiere" a la fase orgnica por medio del in amonio cuaternario, que se utiliza como un catalizador de transferencia de fase.

Espectro de infrarrojo de la 1-propanamina

Observe las absorciones N-H caractersticas a 3300 y 3400 cm-1.

La absorcin de la tensin N-H aparece entre 3200 y 3500 cm-1. Loas aminas primarias tienen dos picos puntiagudos N-H, mientras que solamente existe un pico puntiagudo N-H para las aminas secundarias.

Espectro de RMN de protn y 13C de la 1propanamina.

Los protones del tomo de carbono Ede las aminas generalmente absorben entre 2 y 3, pero la posicin exacta depende de la estructura y del tipo de sustitucin de la amina. Los protones en beta respecto al tomo de nitrgeno presentan un efecto mucho ms pequeo, generalmente absorben entre 1.1 y 1.8 ppm.

Espectro de masas de la butil propil amina.

El pico base corresponde a la ruptura en Een el grupo butilo, dando lugar a un radical propilo y a un in iminio estabilizado por resonancia.

Activacin del benceno por medio del grupo amino

El grupo amino es un activador fuerte y orto, para-director. Los electrones no enlazantes del nitrgeno estabilizan el complejo Wcuando el ataque se produce en las posiciones orto o para. El nitrgeno puede utilizar sus electrones no enlazantes para estabilizar la carga positiva del complejo sigma

Sustitucin aromtica electroflica de la piridina.

Los electrones no enlazantes del nitrgeno son perpendiculares al sistema Ty no pueden estabilizar al intermedio cargado positivamente. Cuando la piridina reacciona, da lugar a reacciones de sustitucin en la posicin 3, de forma anloga a la sustitucin meta que presentan los derivados desactivados del benceno.

El ataque en la posicin 2 tendr una estructura de resonancia desfavorable en la que la carga positiva se localiza en el nitrgeno. No se observa la sustitucin en la posicin 2

Sustitucin aromtica nucleoflica de la piridina

La piridina est desactivada respecto a un ataque electroflico, pero est activada respecto a una sustitucin nucleoflica aromtica. Si en la posicin 2 o 4 hay un buen grupo saliente, un nuclefilo puede atacar y desplazar al grupo saliente.

El ataque en la posicin 2 o 4 da lugar a una estructura de resonancia favorable en el que la carga negativa est en el nitrgeno. El ataque en la posicin 3 no tiene carga negativa en el nitrgeno, por lo que no se observa la sustitucin en la posicin 3.

Alquilacin de aminas con haluros de alquilo.

Las aminas reaccionan con haluros de alquilo primarios para dar lugar a haluros de amonio alquilados.

La polialquilacin es un problemas cuando se alquilan las aminas a travs de este mtodo.

Acilacin de aminas.
Las aminas primarias y secundarias reaccionan con haluros de cido para formar amidas.

El nitrgeno de la amina atacar al carbono carbonlico y desplazar al cloruro.

Mecanismo de acilacin de aminas

El cloruro de cido es ms reactivo que la cetona o el aldehdo debido a que el tomo electronegativo de cloro sustrae densidad electrnica del carbono carbonlico, hacindolo ms electroflico.

El nitrgeno de la amina ataca al carbono carbonlico formando un intermedio tetradrico. El desplazamiento del cloruro y la desprotonacin dan lugar a la amida como producto final.

Sntesis de sulfonamidas.
Una amina primaria o secundaria ataca a un cloruro de sulfonilo y desplaza al in cloruro para dar lugar a una amida. Las amidas de los cidos sulfnicos se denominan sulfonamidas.

Las sulfas son una clase de sufonamidas utilizadas como agentes antibacterianos.

La eliminacin de Hofmann
El grupo amino se puede transformar en un buen grupo saliente mediante una metilacin exhaustiva, que lo transforma en una sal de amonio cuaternario, el cual puede liberarse como una amina neutra. La metilacin exhaustiva generalmente se lleva a cabo utilizando yoduro de metilo.

Despus de la metilacin exhaustiva, la sal de amonio se trata con xido de plata y agua para convertirlo en sal de hidrxido. Tras el calentamiento tiene lugar la eliminacin produciendo un alqueno. Cuando se pueden formar ms de un alqueno, el alqueno menos sustituido ser el producto principal (producto de Hofmann).

Producto de Hofmann.
Sin embargo, en la eliminacin de Hofmann, el producto generalmente es el alqueno menos sustituido. Con frecuencia las reacciones de eliminacin se clasificarn en dos tipos: las que preferentemente dan lugar al producto de Saytzeff (alqueno ms sustituido) o al producto de Hofmann (alqueno menos sustituido).

En la eliminacin de Hofmann, el in hidrxido abstrae un protn del carbono menos sustituido. El producto es el alqueno menos sustituido

Eliminacin de Hofmann de la 2-butanamina.

La conformacin ms estable del enlace C2-C3 no tiene protones C3 en relacin anti con el grupo saliente; sin embargo, a lo largo del enlace C1-C2, cualquier conformacin alternada tiene una relacin anti entre un protn y el grupo saliente.

Productos de oxidacin de una amina

Algunos estados de oxidacin de las aminas y sus productos de oxidacin.

Las aminas se pueden oxidar fcilmente con perxido de hidrgeno o MCPBA. Tambin se pueden oxidar mediante el aire.

Preparacin de los xidos de amina

Las aminas terciarias se oxidan a xidos de amina, frecuentemente con buen rendimiento. Para esta oxidacin se puede utilizar tanto H2O2 como un peroxicido.

El xido de amina tiene una carga positiva en el nitrgeno

Eliminacin de Cope
Debido a la carga positiva del nitrgeno, el xido de amina puede experimentar una eliminacin de Cope de forma parecida a la eliminacin de Hofmann de una sal de amonio cuaternario. El xido de amina acta como su propia base a travs de un estado de transicin cclico, por lo que no se necesita una base fuerte.

El oxgeno del xido abstrae un protn formando un alqueno. A diferencia de la eliminacin de Hofmann, la eliminacin de Cope requiere que el protn y el grupo saliente sean sin.

Reacciones de aminas con cido nitroso.

En una solucin cida, el cido nitroso se puede protonar y perder agua para dar lugar al in nitrosonio, +N = O. El in nitrosonio parece ser el intermedio reactivo de la mayora de las reacciones de las aminas con el cido nitroso.

El in nitrosonio se estabiliza por medio de dos estructuras de resonancia en las que las dos comparten la carga positiva, el nitrgeno y los tomos de oxgeno.

Formacin de sales de diazonio

Las aminas primarias reaccionan con cido nitroso, va in nitrosonio, para formar cationes diazonio. Este procedimiento se denomina diazoacin de una amina. La amina ataca al in nitrosonio y formar una N-nitrosoamina. La transferencia de protones, seguida de protonacin y la prdida de agua dan lugar al catin diazonio.

La transferencia de un protn (tautomera) del nitrgeno al oxgeno forma un grupo hidroxilo y un segundo enlace N-N. La protonacin del grupo hidroxilo, seguida de la prdida de agua, da lugar al catin diazonio La transferencia de protones, seguida de protonacin y la prdida de agua dan lugar al catin diazonio.

Reacciones de las sales de diazonio aromticas.

Las sales de arenodiazonio se forman por la diazoacin de una amina aromtica primaria. Las aminas aromticas primarias se suelen preparar por nitracin de un anillo aromtico seguida de la reduccin del grupo nitro hasta un grupo amino. Si despus esta amina se somete a diazoacin, para convertirla en la sal de diazonio, esta posicin aromtica est activada para ser transformada en una gran variedad de grupos funcionales

Una vez se haya formado el in diazonio, se puede sustituir fcilmente por otros grupos funcionales.

Hidrlisis del grupo diazonio.

La hidrlisis se produce cuando una solucin de una sal de arenodiazonio se acidifica fuertemente (generalmente aadiendo H2SO4) y se calienta.

El grupo hidroxilo del agua sustituye al N2, formando un fenol.

Reaccin de Sandmeyer
Las sales de cobre (I) tienen una afinidad especial por las sales de diazonio. El cloruro, el bromuro o el cianuro de cobre (I) reaccionan con las sales de arenodiazonio para dar lugar a cloruros, bromuros o cianuros de arilo

La reaccin de Sandmeyer, cuando se utiliza cianuro de cobre (I), es un buen mtodo para aadir otro sustituyente carbonado a un anillo aromtico.

Sntesis de los fluoruros de arilo

Cuando se trata una sal de arenodiazonio con cido tetrafluorobrico (HBF4), precipita el tetrafluoroborato de arenodiazonio. Si esta sal precipitada se filtra y, a continuacin, se calienta, se descompone y se obtiene el fluoruro de arilo.

Las sales diazonio son explosivas, por lo que esta reaccin tiene que llevarse a cabo con extremo cuidado.

Sntesis de los yoduros de arilo

Los yoduros de arilo se obtienen tratando sales de arenodiazonio con yoduro de potasio. ste es uno de los mejores mtodos para obtener derivados de yodobenceno.

Desaminacin de anilinas
El cido hipofosforoso (H3PO2) reacciona con las sales de arenodiazonio, reemplazando el grupo diazonio por hidrgeno.

El grupo amino se puede utilizar para activar el anillo y beneficiarse de su capacidad de direccionamiento.

Acoplamiento diazo.
Los iones arenodiazonio actan como electrfilos dbiles en las sustituciones electroflicas aromticas. Los productos tienen la estructura Ar-N=N-Ar, conteniendo la unin azo -N=N-; por este motivo, a los productos se les denomina azocompuestos y a la reaccin acoplamiento diazo.

La reaccin necesita anillos fuertemente activados para reaccionar con la sal de arenodiazonio

Aminacin reductiva: sntesis de aminas primarias.

y Las aminas primarias se obtienen a partir de la

condensacin de hidroxilamina (sin grupos alquilo) con una cetona o un aldehdo, seguida de la reduccin de la oxima. Esta es una reaccin conveniente porque la mayora de las oximas son estables, compuestos fcilmente aislables. y LiAlH4 o NaBH3CN se pueden utilizar para reducir la oxima

Aminacin reductiva: sntesis de aminas primarias.

Aminacin reductiva: sntesis de aminas secundarias.

La condensacin de una cetona o un aldehdo con una amina primaria da lugar a una imina N-sustituida (base de Schiff). La reduccin de la imina N-sustituida da lugar a una amina secundaria.

LiAlH4 o NaBH3CN se pueden utilizar para reducir la imina.

Aminacin reductiva: sntesis de aminas terciarias.

La condensacin de una cetona o un aldehdo con una amina secundaria da lugar a una sal de iminio. Las sales de iminio suelen ser inestables, por lo que es difcil aislarlas. Un agente reductor en la solucin reduce la sal de iminio a amina terciaria

La sal de iminio se encuentra en equilibrio con la cetona o el aldehdo. Es mejor la utilizacin de NaBH3CN porque reducir selectivamente la sal de iminio y no el grupo carbonilo.

Sntesis de aminas por acilacin-reduccin.

Igual que en la aminacin reductiva, en la acilacin-reduccin se aade un grupo alquilo al tomo de nitrgeno de la amina de partida. La acilacin de la amina de partida mediante un cloruro de cido da lugar a una amida, que no tiene tendencia a poliacilarse . La reduccin de LiAlH4 da lugar a la amina correspondiente.

Dependiendo del amina utilizada como material de partida podemos obtener una amina primaria, secundaria o terciaria como producto. El uso de amoniaco dar lugar a una amina primaria tras la acilacinreduccin. La reaccin de una amina primaria producir una amina secundaria y la reaccin de una amina secundaria producir una amina terciaria tras acilacin-reduccin.

Sntesis de Gabriel
El anin ftalimidato es un nuclefilo fuerte, que desplaza a un in haluro o tosilato de un buen sustrato SN2. La polialquilacin no se produce porque la N-alquil ftalimida no es nucleoflica y no existen protones cidos adicionales en el nitrgeno. Al calentar la N-alquil ftalimida con hidrazina, sta desplaza a la amina primaria y se forma la ftalhidrazida (muy estable).

La sntesis de Gabriel es una forma rpida y fcil de obtener aminas primarias sin productos polialquilados

Reduccin de nitrocompuestos.
Los grupos nitro aromticos y alifticos se reducen fcilmente a grupos amino. La forma ms frecuente de llevarlo a cabo es por hidrogenacin cataltica o mediante reduccin con un metal activo, en medio cido.

La reduccin se utiliza mayormente en la sntesis de los derivados anilinos.

Reordenamiento o transposicin de Hofmann de amidas En presencia de una base fuerte, las amidas primarias reaccionan con cloro o bromo para dar lugar a aminas, con la prdida del tomo de carbono carbonlico. Esta reaccin, denominada reordenamiento de Hofmann, se utiliza para sintetizar alquil y arilaminas primarias.

El producto tendr un carbono menos por carbonilo que el material de partida.

Mecanismo del reordenamiento de Hofmann: paso 1

El primer paso consiste en la sustitucin de uno de los tomos de hidrgeno del nitrgeno por un halgeno

La amida desprotonada es nucleoflica y atacar a la molcula de bromo formando la N-bromo amida.

Mecanismo del reordenamiento de Hofmann: paso 2. La desprotonacin de la N-bromo amida da lugar a otro anin estabilizado por resonancia. El tomo de bromo de la N bromo amida desprotonada es un grupo saliente potencial. Sin embargo, para que el bromuro se elimine, el grupo alquilo ha de emigrar hacia el nitrgeno.

ste es el paso del reordenamiento, dando lugar a un isocianato intermedio

Mecanismo del reordenamiento de Hofmann: paso 3.

Los isocianatos reaccionan rpidamente con agua para dar lugar a cidos carbmicos.

Un grupo hidroxilo del agua ataca al carbono del isocianato, y tras la protonacin, produce el cido

Mecanismo del reordenamiento de Hofmann: paso 4

La descarboxilacin del cido carbmico da lugar a la amina y a dixido de carbono.

Un grupo hidroxilo desprotona al cido carbmico, haciendo que comience una reaccin de descarboxilacin. La amina producida se protona por agua.

Reordenamiento de Curtius.
En el reordenamiento de Curtius se consigue la misma finalidad sinttica que en el reordenamiento de Hofmann y el mecanismo es similar. Un cloruro de cido reacciona con el in azida para dar lugar a una acil-azida, que sufre un reordenamiento de Curtius cuando se calienta para formar el isocianato.

El tratamiento del isocianato con agua formar en primer lugar el cido carbmico, y tras la descarboxilacin, una amina y dixido de carbono.