Dr.

SERGIO CASTILLO SUAZO 03/08/2012 7:47 MECANISMOS GENERALES DE LA ACCION DE FARMACOS

La Farmacologa es tan antigua como el hombre. Prueba de ello son: Los documentos escritos en las paredes de las cavernas que habit el hombre de Cro-Magnon hace ms de 20.000 aos atrs. Los papiros mdicos egipcios como el Papiro de Ebers hace ms de 1.500 aos antes de Cristo. En todo caso, las creencias de ese tiempo estaban baadas por lo sobrenatural, hechicera, magia y brujera. Y cmo se inicia? Se inicia con la observacin emprica de los efectos curativos de algunos productos naturales y actualmente se define como aquella ciencia encargada del estudio de las interacciones de los Frmacos con los Sistemas Vivientes y las consecuencias de estas interacciones. Frmaco Es cualquier sustancia qumica natural o sinttica, simple o compuesta, capaz de producir una alteracin funcional en los seres vivientes. Cuando esta sustancia qumica produce una alteracin funcional favorable para el organismo, hablamos de Medicamento o Remedio. En cambio, aquellas que ejercen una accin desfavorable para el funcionamiento del organismo, se denominan Txicos o Venenos. Por lo tanto, dependiendo de la dosis, de la forma y de la circunstancia en que se administre un frmaco, ste puede actuar como Medicamento o Txico. Droga Aunque corrientemente se usa como sinnimo de Frmaco o Medicamento como tambin para referirse a sustancias cuyo uso es ilcito; en el sentido estricto de la palabra corresponde a un producto natural, poco elaborado que cumple con los requisitos de Frmaco. Ejemplo: el Opio, del cual se extrae la Morfina. Medicamento Frmaco til para el diagnstico, prevencin o tratamiento de enfermedades. Para que un Frmaco pueda producir esta alteracin funcional es necesario que este Frmaco alcance una concentracin adecuada en aquel lugar del organismo donde acta o Sitio de accin, el cual puede estar localizado en el Efector o lejos de l. Efector Es aquel componente celular, clula, tejido u rgano en el que se observa el Efecto Farmacolgico, que corresponde al resultado final de la serie de cambios bioqumicos y / o biofsicos iniciados por el frmaco. Esta alteracin funcional se realiza a travs de uno o ms de los siguientes procesos: 1. Terapia de reemplazo: que consiste en la administracin de una sustancia fisiolgica por insuficiencia de ella en el organismo. Ejemplo: administracin de Glucocorticoides en insuficiencia suprarrenal. 2. Provocando la liberacin de alguna sustancia fisiolgica. Ejemplo: uso de Sulfonilureas, que estimulan la liberacin de Insulina. 3. Imitando la accin de un neurotransmisor fisiolgico. Ejemplo: Metacolina, que imita la accin de la Acetilcolina. 4. Inhibiendo la accin de un neurotransmisor fisiolgico. Ejemplo: Atropina, que inhibe la accin de Acetilcolina.

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5. Administrando un Antimetabolito. Antimetabolitos son anlogos estructurales de metabolitos fisiolgicos capaces de producir, por distintos mecanismos, deficiencia de ese metabolito fisiolgico en un sistema biolgico. Ejemplo: administracin de Anlogos de Purina en el tratamiento del cncer. 6. Provocando antagonismo qumico. Ejemplo: administracin de Anticidos para combatir la hiperacidez gstrica. 7. Alterando las propiedades fsico-qumicas del medio en un rea determinada. Ejemplo: Diurticos Osmticos, que aumentan la diuresis aumentando la presin osmtica del filtrado glomerular.

MECANISMOS DE ACCION FARMACOLOGICA Al estudiar los mecanismos ntimos por los cuales los Frmacos producen una alteracin funcional en un ser viviente, encontramos que los frmacos presentan distinto grado de especificidad. As, podemos distinguir 2 tipos de Frmacos: Frmacos inespecficos Frmacos especficos Frmacos inespecficos: - Se administran en altas dosis (del orden de gramos) para producir un efecto farmacolgico. - No existe una relacin entre la estructura qumica del frmaco y su actividad farmacolgica. - Ejercen su efecto por medios fsicos y / o qumicos, ya sea, a nivel extracelular (Anticidos), o bien, a nivel celular (Diurticos Osmticos). Frmacos especficos: Son los ms importantes ya que corresponden a la mayora de los frmacos. - Se administran en bajas dosis (del orden de mg o mcg) para producir un efecto farmacolgico. - Presentan una relacin notable entre la estructura qumica del frmaco y su actividad farmacolgica. Se demuestra por los cambios del efecto farmacolgico al modificar radicales de la molcula del frmaco. Adems, su efecto farmacolgico puede ser bloqueado selectivamente por anlogos estructurales de la molcula. Tambin se observa marcada diferencia entre sus estereoismeros. - Ejercen su efecto farmacolgico al interactuar con componentes especializados de la clula que denominaremos Receptores Farmacolgicos. ASPECTOS CUANTITATIVOS DE LA INTERACCION FARMACO RECEPTOR. Existen muchos aspectos desconocidos de la interaccin Frmaco Receptor y produccin del efecto farmacolgico. De ah que para explicar los aspectos cuantitativos de esta interaccin, tengamos que valernos de teoras.

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Introduccin a las teoras El concepto de receptor farmacolgico fue primeramente introducido por Langley (1905) quien estudiando a accin de la Nicotina en msculo estriado de batracio observ que la contraccin del msculo se produca slo cuando este compuesto era aplicado en determinadas reas de la superficie muscular. A raz de estas experiencias postul la existencia de Sustancias Receptivas en aquellas regiones. El trmino receptor farmacolgico fue acuado por Erlich (1913) cuando trabajando con colorantes en microorganismos, observ que algunas clulas se tean en diferentes formas y con distinta intensidad. Estas observaciones le sugirieron la posibilidad de desarrollar una teora general para explicar la accin selectiva del frmaco. TEORIA CLASICA, TEORIA DE LA OCUPACION DE LOS RECEPTORES O TEORIA DE CLARK. Basado en la similitud de la relacin Sustrato Enzima de Michaelis-Menten, Clark elabor en 1926 un modelo matemtico basado en los siguientes postulados: k1
------>

[S] + [E] <----k2 k1

------>

[SE] -----> P

[F] + [R] <----k2

[FR] -----> -----> -----> -----> E

1. La unin del frmaco con el receptor provoca una alteracin en la funcin de la clula y esta alteracin va a perdurar mientras el frmaco permanezca unido al receptor. El resultado final de esta alteracin ser el Efecto farmacolgico. 2. La unin del Frmaco al Receptor es esencialmente reversible. 3. Todos los receptores de un mismo tipo son idnticos e igualmente accesibles al Frmaco. 4. Esta interaccin Frmaco Receptor est regida por la Ley de Accin de Masas (la magnitud de la reaccin es proporcional al producto de la concentracin de los reactantes) y por lo tanto, en estado de equilibrio se tiene: [F] [R] k1 = [FR] k2 [F] [R]
-------------

k2
= ------------- = KD

[FR]

k1

KD = Constante de Disociacin del Complejo Frmaco Receptor.

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Si designamos por RT el nmero total de Receptores, tenemos: [RT] = [FR] + [R] => R = [RT] - [FR] Reemplazando el valor de R en la ecuacin (1) puedo obtener que: [F] [R]
------------=

KD

[F] ([RT] - [FR])

------------- ----------------=

KD

[FR]

[FR]

[F] [RT]
-------------

[F] [FR] - ------------[FR]

= KD

[FR]

[F] [RT]
------------- = KD + [F]

[FR]

[RT]
-------- =

KD + [F]
-------------

[FR]

[F]

[FR]
-------- =

[F]
------------(2)

[RT]

KD + [F]

5. Adems, esta Teora supone que la magnitud del efecto es una funcin lineal de la concentracin del Frmaco unido al Receptor. De tal manera que: La magnitud o intensidad del Efecto es proporcional a la cantidad de receptores ocupados por el Frmaco: E [FR] o E = k [FR] El Efecto Mximo se logra cuando el Frmaco se une u ocupa todos los Receptores: Emax [RT] o Emax = k [RT] Reemplazando en la Ecuacin (2) tenemos: E [F]
(3)

-------- = -------------

Emax

KD

+ [F]

Emax * [F] E =
------------(4)

KD

+ [F]

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Esta Ecuacin describe con bastante aproximacin, la curva hiperblica rectangular (ver figura) que relaciona el efecto con la dosis.

La concentracin necesaria para producir un 50% del Efecto Mximo (DE50: Dosis Efectiva 50) es, segn esta teora, igual al valor de la Constante de Disociacin (KD) del Complejo Frmaco Receptor. E50 Emax 1 2 [F] KD [F] KD
+ [F] + [F]

-------- = -------------

-------- = -------------

2 [F] = KD [F] = KD

+ [F]

Si uno grafica el Efecto versus el logaritmo de la Dosis obtiene una relacin de forma sigmoidea, la cual ofrece varias ventajas sobre la anterior:

- Permite representar un amplio rango de Dosis (En Farmacologa, las Dosis, por lo general, se hacen variar en forma logartmica). - Se obtiene una porcin central relativamente recta con la cual es fcil trabajar estadsticamente. En esta porcin central se ubica su centro de simetra, que

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corresponde a la Dosis que produce un Efecto igual al 50% del Efecto Mximo (DE50).

- Permite comparar en mejor forma los distintos Frmacos. As, por ejemplo, si se estudia un grupo de Frmacos cualitativamente iguales (es decir, actan en un mismo sistema Receptor-Efector y de un mismo Tejido) y para cada uno se construye una curva Efecto versus el logaritmo de la Dosis, obtengo una familia de curvas paralelas, en donde los Frmacos ms potentes darn curvas desplazadas a la izquierda y los menos potentes, curvas desplazadas a la derecha. CRITICAS A LA TEORIA DE CLARK - Segn esta teora, la potencia relativa de los Frmacos que ocupan un mismo tipo de Receptores es proporcional a su Afinidad, es decir, a la capacidad de las molculas del Frmaco para unirse a las molculas del receptor. Esta Afinidad corresponde matemticamente, al valor recproco de la Constante de Disociacin (1 / KD). - Segn esta teora, todos los Frmacos capaces de ocupar un mismo tipo de Receptores, deberan tener igual Efecto Mximo. Sin embargo, experimentalmente, esto no es as, ya que algunos Frmacos tienen slo un porcentaje del Efecto Mximo. - No explica porqu algunos Frmacos se comportan como Agonistas y otros como Antagonistas.

TEORIA DE LA OCUPACION DE LOS RECEPTORES MODIFICADA O TEORIA DE RIENS (1954) En la induccin del Efecto Farmacolgico debemos distinguir 2 parmetros: Afinidad del Frmaco por los Receptores: similar al concepto de Clark. Actividad Intrnseca (): es decir, la capacidad del Frmaco para inducir cambios conformacionales en el receptor y / o vecindades suficientes como para producir un Estmulo Prximo (S). A este parmetro le asign valores arbitrarios que fluctan entre 0 y 1 y que son proporcionales al Efecto Mximo del Frmaco. De tal manera, que la Actividad Intrnseca de los Agonistas Parciales se calcula de acuerdo a los Agonistas Totales. Segn estos 2 parmetros, los Frmacos se pueden clasificar en: Agonistas Totales: aquellos Frmacos que tienen Afinidad por los Receptores y una Actividad Intrnseca igual a 1. Agonistas Parciales: aquellos Frmacos que tienen Afinidad por los Receptores y una Actividad Intrnseca mayor que 0 pero menor que 1. Antagonistas Competitivos: aquellos Frmacos que tienen Afinidad por los Receptores y una Actividad Intrnseca igual a 0. K1
------>

[F] + [R] <----K2

[FR] -----> -----> -----> S -----> E

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El Efecto Farmacolgico es directamente proporcional al Estmulo Prximo (S). Por lo tanto, un Estmulo de una determinada magnitud dar siempre el mismo Efecto. ES

La magnitud o intensidad del Estmulo es directamente proporcional al producto de la Actividad Intrnseca de cada Frmaco por la fraccin de Receptores ocupados por ste: S = [FR] De esto se deduce, que aquellos Frmacos que presentan una Actividad Intrnseca alta, ocuparn menos Receptores para producir un determinado Estmulo Farmacolgico y viceversa. Su Ecuacin es la siguiente: Emax [F] E =
-------------

KD

+ [F]

NICKERSON (1955) PROPUSO QUE EN ALGUNOS TEJIDOS EXISTIRIA UN EXCESO DE RECEPTORES A LOS CUALES DENOMINO RECEPTORES DE RESERVA. El efecto mximo en el sistema receptor efector puede ser producido por un agonista total ocupando slo una fraccin de la cantidad total de receptores. Intentar establecer una teora de interaccin Frmaco-Receptor-Efecto o un modelo que relacione la dosis administrada, o concentracin del frmaco, con el efecto inducido es mucho ms complejo que, por ejemplo, en enzimologa, donde se relaciona la cantidad de producto con la cantidad de sustrato. En esta ltima situacin, quien recibe la seal de entrada es la enzima y es esta misma quien entrega una seal de salida, el producto, de tal forma que la relacin, en trminos relativos, es bastante directa. En el caso de la relacin dosis-efecto la situacin es un tanto diferente: quien recibe la seal de entrada (F) es el receptor farmacolgico y quien entrega la seal de salida es un sistema efector, que puede ser una enzima, una protena que se fosforila, una membrana que altera su permeabilidad, hasta casos ms complejos en que es una clula, un tejido o un rgano el que responde. Qu eventos ocurren desde la interaccin del frmaco con el receptor hasta la respuesta del efector? De qu manera se acoplan estos dos procesos? En la mayora de los casos se desconoce, y en las situaciones particulares que se sabe sobre los fenmenos bioqumicos que ocurren, no se pueden hacer generalizaciones que permitan formular una teora o un modelo a partir de stas. Sin embargo, la intuicin o la lgica nos dice que el sistema que acopla estos dos procesos debe tener, entre otras, las caractersticas de un amplificador, puesto que en la interaccin frmaco-receptor la cantidad de energa en juego no se relaciona directamente con las respuestas generadas por estos compuestos bioactivos que son los frmacos.

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A fin de formular un modelo o teora, podemos partir de un concepto que establece que si conocemos lo que sucede al comienzo y al final de un proceso podemos inferir lo que sucedi entre ellos. Esto puede no ser cierto en muchos casos pero tendr validez mientras pueda explicarnos nuestras interrogantes, predecir resultados, etc. En el instante que sea incapaz de ello, deberemos modificarlo y adaptarlo a los nuevos resultados y hacer el ajuste de nuestra data experimental. En resumen, con respecto a la interaccin Frmaco Receptor y Produccin del Efecto Farmacolgico, debemos considerar: la concentracin del frmaco, el receptor especfico (sistema discriminador), el acoplamiento FR-EFECTO o Sistema Amplificador, y finalmente el Sistema Efector que nos dar la seal de salida. TEORIA DE STEPHENSON (1.956)

La relacin entre el efecto (E) y el estmulo (S) es una funcin desconocida y no necesariamente lineal:

Existe una relacin lineal entre el estmulo (S) y el producto de la eficacia (e) por la fraccin de receptores ocupados por el agonista (FR/RT):

[FR] [F] S = e [FR] = e ------------- = e ------------[RT] KD + [F] E

--------- = f

[F] {e --------------} KD + [F]

EMAX

La eficacia al igual que la actividad intrnseca () de riens corresponde a la capacidad del frmaco para iniciar una respuesta despus de unirse al receptor y corresponde a la sumatoria de las eficacias de cada unin frmaco receptor de un tejido: e = e1+e2+e3en Sin embargo, no son sinnimos. Tericamente es posible que 2 agonistas totales posean iguales actividades intrnsecas y diferentes eficacias, dependiendo de la cantidad de receptores de reserva de cada uno de ellos en un determinado tejido. Para Stephenson: Agonista Total es aquel frmaco que debido a su alta eficacia produce la respuesta mxima del sistema Receptor-Efector y que puede tener receptores de reserva. Agonista Parcial es aquel frmaco que debido a su baja eficacia produce una respuesta mxima inferior a la posible de obtener en el sistema ReceptorEfector y para ello necesita, obligatoriamente, ocupar la totalidad de los receptores de ese sistema efector.

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TEORIA DE FURCHGOTT (1.966) Debido a la diferente cantidad de receptores presentes en los distintos tejidos, la eficacia (e) de Stephenson no era un parmetro intrnseco del frmaco ya que variaba segn el tejido en el cual estuviera interactuando el mismo sistema frmaco receptor. Para subsanar este problema, Furchgott introdujo el trmino eficacia intrnseca, designado por la letra griega psilon ( ): e

--------------

[RT] La eficacia intrnseca corresponde a la actividad estimulante de una molcula del agonista cuando interacta con un receptor y por lo tanto, no vara de un tejido a otro.

EMAX [F] E = f { --------------} KD + [F]

CARACTERISTICAS DEL RECEPTOR FARMACOLOGICO - Es una macromolcula de naturaleza proteica, que posee grupos especficos capaces de reconocer qumicamente a algunas molculas de sustancias endgenas y / o frmacos. - La especificidad y funcin de estos grupos est determinada genticamente. - La unin del frmaco al receptor produce un cambio de estado o de forma (cambio conformacional) en el receptor, en la vecindad de l o en ambos, lo cual inicia una cadena de eventos que conducen finalmente a lo que llamamos Respuesta o Efecto Farmacolgico. - La unin del frmaco al receptor no implica cambios qumicos en el frmaco.

De esta manera, el Receptor Farmacolgico cumple 2 funciones distintas: - Reconocimiento especfico de una sustancia. - Inicio de un evento bioqumico y / o biofsico que a travs de la funcin de acoplamiento lleva a la respuesta caracterstica de la clula.