PATOGENIA DE LAS INFECCIONES VIRALES

Contenidos 1. Patogenia a nivel celular 1.1. Factor Viral 1.2. Consecuencia celular de la infeccin 1.2.1. Destruccin celular o infeccin citocidica 1.2.2. Persistencia 1.2.3. Transformacin 1.3. Susceptibilidad celular Mecanismos de propagacin a nivel celular 2. Patogenia a nivel de individuo 2.1. Mecanismo de lesin celular en el hospedador 2.1.1. Mecanismos directos 2.1.2. Mecanismos indirectos 2.2. Vas de diseminacin 2.2.1. rganos blancos Formas de infecciones virales Infeccin aguda Infeccin persistente a) Infecciones persistentes latentes b) Infecciones persistentes crnicas c) Infecciones persistentes lentas Infeccin transformante ANEXO: Efectos citopticos a nivel celular (ECP)

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PATOGENIA DE LAS INFECCIONES VIRALES

La patogenia comprende una serie de eventos y procesos que se combinan para producir enfermedad. La Patologa est relacionada con las anormalidades resultantes de la reaccin a la injuria. La relacin virus clula producida durante la infeccin viral en un husped intacto no corresponde necesariamente a la observada en el tejido ya que existen factores que determinan que un virus pueda o no infectar un husped y que dicha infeccin se manifiesta o no en enfermedad. El resultado de una infeccin viral depende tanto del factor virus como del factor hospedador, relacin que se manifiesta a nivel de la clula, del organismo y de la poblacin de hospedadores. En este ltimo nivel la infeccin puede manifestarse como enfermedad epidmica, endmica o espordica. A nivel del organismo, la interaccin de los factores mencionados determinar el destino final de la infeccin. Esta puede ser: 1) No hay infeccin 2) Infeccin aguda con o sin sntomas que mejora o mata 3) Infeccin persistente clasificada como latente crnica o lenta 4) Infeccin transformante que origina tumor benigno o maligno Estudiaremos la patogenia desde 2 puntos de vista: Patogenia a nivel celular Patogenia a nivel individuo

1. Patogenia a nivel celular

Hay que considerar: 1) Factor viral 2) Respuesta celular o consecuencia celular de la infeccin. 3) Susceptibilidad celular

1.1. Factor Viral

El virus puede ser Virulento o atenuado respecto a su clula husped. Vamos a considerar virulento sinnimo de patgeno. Denominaremos atenuado virus carente total o parcial de poder patgeno. Un virus puede ser virulento para una clula del organismo y atenuado para otra. Vale decir la virulencia del virus suele ser altamente especfica para ciertos linajes celulares o restringidos para clulas en rganos y tejidos que tienen un origen embriolgico comn. Puede existir virus cuyas cepas corrientes son virulentas para cierto tipo de clula pero que espontneamente o artificialmente genera otras cepas atenuadas para estas mismas clulas. (Virus vacunales, sarampin, polio, etc.).

1.2. Consecuencia celular de la infeccin

La replicacin viral en la Clula Hospedadora puede dar como resultado: 1. La destruccin de la clula (efecto citocdico) con replicacin productiva (hay progenie viral). 2. Infeccin persistente con o sin ninguna alteracin celular. Puede o no haber progenie viral. 3. Transformacin de la clula (se da en los virus oncognicos) no citocida. 1.2.1. Destruccin celular o infeccin citocidica La mayora de los virus patgenos para el hombre son virus productivos y potencialmente citocdicos (muerte celular). Llevan a la muerte rpidamente por lisis celular (virus citolticos) o en forma ms lenta (los con manto que se liberan por yemacin). La aparicin del dao histolgico producido en cultivo celular por algunos virus citocidas, conocido como efecto citopatognico (C.P.E.), es a menudo suficientemente caracterstico para usarse como un criterio diagnstico (VER ANEXO). Los mecanismos exactos responsables de la muerte celular no son conocidos y el efecto puede variar de acuerdo a un virus en particular. Sin embargo hay mecanismos generales que pueden desarrollarse, como por ejemplo: a) Los virus pueden codificar enzimas que inhiben el RNA celular y la sntesis de protenas. Como consecuencia el DNA del husped declina tambin. Tal inhibicin de la sntesis trae consigo la muerte de la clula. b) Algunas protenas del cpside viral en altas dosis son a menudo txicas, lo que puede ser la principal causa de muerte de la clula hospedadora Ej. : pentn del adenovirus que inhibe el RNA y DNA celular y por lo tanto sntesis de protena. c) Tambin se pueden liberar enzimas lisosomales que conducen a la destruccin de la clula.

1.2.2. Persistencia Como regla, la infeccin de clulas permisivas con virus lticos o citocidas lleva a infeccin productiva y muerte celular como se ha visto anteriormente. Sin embargo ocasionalmente se observan cultivos de clulas que mientras se multiplican ms o menos normalmente liberan cantidades significativas de virus. Se dice que tales cultivos estn infectados en forma persistente. Bsicamente, la gran variedad de interaccin virus clula descrito como infecciones persistentes en cultivos celulares ( in vitro) pueden ser clasificados dentro de algunas de estas tres categoras: a) Infeccin productiva no citocida de estado estacionario: es aquella en la cual las clulas producen virus pero su metabolismo no es afectado por el virus. Todas las clulas producen continuamente un virus no citocidal. El ejemplo clsico de esto es el virus de la rubola, el cual in vivo produce un a situacin similar cuando se produce infeccin congnita, en la cual hay eliminacin persistente de virus sin que haya muerte celular). b) Cultivos portadores: el virus citocida est controlado por inhibidores en el medio o por la

presencia en el cultivo de una minora de clulas susceptibles y de una mayora de clulas genticamente resistentes(slo evidenciable in vitro). c) Persistencia del genoma viral: el genoma viral puede integrarse con el de las clulas en el cultivo o puede persistir en forma circular unido a un punto del cromosoma (episomal). Algunas circunstancias pueden activar el genoma y producirse un ciclo ltico con produccin viral. Esta situacin se observa in vivo e in vitro con los virus herpes. La capacidad de persistencia con integracin al genoma se observa tambin en los virus transformantes, que se vern a continuacin.

1.2.3. Transformacin Los virus oncognicos tienen la propiedad de causar cambios heredables en sus clulas huspedes proceso denominado transformacin. Se piensa que la transformacin viral in vitro es anloga a la induccin de tumores en animales, dado que las clulas transformadas in vitro tienen las propiedades de las clulas neoplsicas: a) b) c) d) e) f) Prdida de la inhibicin por contacto Crecimiento a una alta densidad de saturacin Aparicin de antgenos para virus y tumores (T y TSTA) Formacin de T depende de la infeccin a un husped susceptible. Aumento de aglutinacin por lecitinas Alteracin de la morfologa celular. En las clulas transformadas el cido Nucleico Viral ha sido integrado al genoma. Ciertos virus DNA (papiloma virus) y los Retrovirus (HTLV I y HTLV II) pueden integrar el DNA viral sintetizado durante la replicacin en el genoma celular, generando clulas transformadas que se comportan in vitro en forma semejante a las clulas cancerosas. Este hecho, junto a otros antecedentes de carcter epidemiolgico, han permitido relacionar a ciertos virus con el desarrollo de cncer. La transformacin celular corresponde a un fenmeno que ocurre tanto in vivo como in vitro y han permitido obtener informacin respecto de la etiologa de ciertos cnceres. Es notable apreciar que las clulas transformadas por virus presentan DNA viral integrado al DNA celular en forma permanente, y tambin pueden expresar RNA y antgenos virales.

1.3. Susceptibilidad celular

Depende de: a) Adsorcin viral: dependiendo de presencia o ausencia de receptores en la membrana

plasmtica de clulas hospedadoras. b) Factores fisiolgicos: en ocasiones, clulas en cultivo son capaces de ser infectadas por virus que no las infectan in vivo esto se debera a la presentacin de receptores c) Edad del hospedador: ciertos virus son capaces de infectar slo en edades muy tempranas, por ejemplo los virus coxakie solo ser multiplican en laucha lactante de no ms de dos das. d) Factores genticos: que pueden ser de susceptibilidad o resistencia pudiendo tener carcter dominante o recesivo. Ellos controlaran la sntesis de receptores de la membrana celular.

Mecanismos de propagacin a nivel celular

Los virus pueden propagarse a nivel celular por diversos mecanismos, lo que de alguna forma tiene que ver con la respuesta inmune, o con evasin de ella, en el individuo. Esta puede ser: a) Lisis celular y paso al extracelular: enterovirus b) Intercelular: HSV c) Integracin al genoma celular: oncovirus

MECANISMOS DE PROPAGACIN CELULAR a) Lisis y paso al celular Enterovirus b) Intercelular Herpes S virus

c)Integracin al genoma

Oncornavirus

2. Patogenia a nivel de individuo

2.1. Mecanismo de lesin celular en el hospedador El dao en las clulas infectadas se puede producir directamente por la accin de los

virus, los que al generar ECP perturban de tal manera la fisiologa que la destruyen; o bien indirectamente como dao producido por accin de otros mecanismos, especialmente los del sistema inmune. El dao en las clulas infectadas afecta a los tejidos y rganos y constituye uno de los elementos esenciales y determinantes en la patogenia. 2.1.1. Mecanismos directos Los diversos efectos histopatolgicos, descritos anteriormente, son los responsables del dao celular. 2.1.2. Mecanismos indirectos El reconocimiento de alteraciones celulares, como expresin de antgenos en la superficie celular, permite a las clulas del sistema inmune (especialmente Linfocitos T citotxicos), y anticuerpos especficos, actuando en conjunto con el complemento, destruir a las clulas infectadas por virus. Este es un mecanismo tambin de tipo inmunoalrgico. Otro mecanismo indirecto guarda relacin con la activacin de genes que controlan la muerte celular programada o Apoptosis. 2.2. Vas de diseminacin Dependiendo del modelo de infeccin viral, el virus puede permanecer en la puerta de entrada o diseminarse a territorios ms distantes. El hecho definitorio de la infeccin local es que la infeccin permanece en el sitio de entrada, o se disemina localmente por vecindad, como ocurre en las infecciones respiratorias; si bien puede haber escape va sangunea o linftica a otros tejidos ms distintos, ello no representa una etapa necesaria de la patogenia de la infeccin. Otras infecciones se diseminan desde la puerta de entrada a sitios ms distantes, va linftica, neural o sangunea, siendo esta ltima la ms frecuente. A continuacin se mencionan las principales vas de diseminacin. Debe destacarse que la denominacin "vertical" se usa para referirse a la transmisin del virus de la madre embarazada a su hijo, lo que puede ocurrir por varios mecanismos: va sangunea transplacentaria (rubola), por contigidad, travs del canal genital durante el parto (HSV), por la leche materna(CMV), o por varios de ellos (CMV) (Ver cuadro 1). I. Local: respiratorias, papiloma, digestivas II. General: exantemas, CMV, EBV III. Neural: rabia, VZV, HSV, polio? IV. Vertical: rubola, CMV, HSB, HIV, HBV

Cuadro 1: Esquema de la patogenia de las enfermedades virales diseminadas va sangunea

Multiplicacin viral en la puerta de entrada y ganglios linfticos regionales

Viremia primaria Multiplicacin viral en tejidos u rganos accesorios (Ej. en tejidos en sistema retculo endotelial

Viremia secundaria

Multiplicacin viral en tejidos u rganos blancos (sistema nervioso central, piel, otros)

2.2.1. rganos blancos El destino de la infeccin viral es alcanzar los rganos blancos, que tienen receptores para los virus infectantes y originan las manifestaciones propias de la infeccin. Este tropismo de los virus por ciertos tejidos fue la base para la primera clasificacin de los virus, que se denominaban neurotropos, (ej. polio), dermatropos (sarampin), respiratorios (adenovirus), entricos (enterovirus), etc. Sin embargo, posteriormente se demostr que este tropismo no era exclusivo y que muchas veces el fenmeno ms interesante no corresponda a su clasificacin. As por ejemplo, la muerte por sarampin se debe generalmente a bronconeumona; la forma ms habitual de presentacin de una infeccin por virus polio es la asintomtica, en que el virus slo se replica en el aparato digestivo (enterovirus); que las adenovirosis graves pueden provocar muerte por compromiso generalizado de hgado, pulmn, encfalo, etc.: que los enterovirus ECHO y Coxsackie frecuentemente provocan exantemas o meningoencefalitis, etc. Es decir, no hay un rgano blanco nico, aunque las manifestaciones habituales sirven para clasificar los virus segn los rganos blancos principales, y dan una orientacin prctica, como se describe a continuacin. - Piel y mucosas: exantemas, HSV, papiloma. - Aparato Respiratorio: virus respiratorios, sarampin, etc. - Aparato Digestivo: rotavirus, hepatitis, enterovirus. - Sistema Nervioso: polio, rabia, HIV - Embarazo y recin nacido: rubela, CMV, HSV, HBV, HIV

FORMAS DE INFECCIONES VIRALES

Un virus es patgeno para un husped si es capaz de infectarlo y producir sntomas y signos de enfermedad. Existen ms de 500 tipos de virus patgenos para el hombre; cada uno de ellos puede

originar varios sndromes diferentes y a su vez cada uno de estos puede ser producido por diferentes virus; ya que hay pocos virus que producen siempre el mismo tipo de enfermedad Ej: sarampin, viruela. La interaccin de los factores descritos explica que las infecciones virales puedan tener diferentes formas de presentacin, por lo que es necesario reiterar algunos conceptos generales. En la patogenia se coment que algunas virosis son localizadas y otras diseminadas, las que difieren en muchos aspectos, como contagiosidad, perodo de incubacin, tipo de inmunidad que inducen, mecanismos de defensa que involucran, etc. Por ejemplo, las infecciones respiratorias se consideran localizadas y tienen un perodo de incubacin corto, estimulan preferentemente la inmunidad local y pueden repetirse. Por el contrario el sarampin, una infeccin generalizada, tiene un perodo de incubacin largo, estimula la respuesta inmune a todo nivel y por lo tanto confiere una inmunidad permanente.

Figura 1:

Independientemente de lo anterior, las virosis pueden ser sintomticas (clnicas) o inaparentes (subclnicas). Hay pocos ejemplos de infecciones virales que siempre son manifiestas: sarampin, varicela, viruela. La mayora de los virus originan proporciones diferentes de casos aparentes y subclnicos (ver cuadro). Desde el punto de vista de diagnstico clnico podran darse tres situaciones: (1) lo ms ideal ocurrira si un virus produjera slo una entidad clnica (por Ej. varicela,

sarampin, viruela). (2) Sin embargo, en muchas ocasiones un mismo virus puede provocar diferentes cuadros (Virus ECHO puede producir fiebre, encefalitis, exantema, diarrea) (3) Tal vez lo ms frecuente sea que un cuadro clnico (sndrome) pueda deberse a diferentes agentes virales o no virales (Ej. diarrea por rotavirus, agentes de Norwalk, E.coli, G.lamblia, etc.) El sarampin representa un buen modelo para estudiar la relacin entre las etapas patognicas y clnicas, as como la posibilidad de intervencin con gamaglobulina o vacuna (Fig. 1).

Como vimos al principio, a nivel del organismo, la interaccin de factores virales, del hospedador y ambientales, determinar el destino final de la infeccin. Esta puede ser: 1) No hay infeccin 2) Infeccin aguda con o sin sntomas que mejora o mata 3) Infeccin persistente clasificada como latente crnica o lenta 4) Infeccin transformante que origina tumor benigno o maligno

Infeccin aguda Hay replicacin viral durante la cual el individuo puede presentar sntomas o no (enferma o no), pero durante la cual hay eliminacin viral (posibilidad de contagiar) y que concluye con la recuperacin (con o sin secuelas) o la muerte del individuo, el cual queda libre del virus y establece una respuesta inmune.
VIRUS

Ejemplos: Influenza Resfro comn Rotavirus

Tiempo

Infeccin persistente En general, las infecciones virales curan solas, sin embargo en ocasiones el virus persiste por largos perodos en el hospedero. Se han descrito 3 formas de infecciones persistentes:

a) Infecciones persistentes latentes: el virus persiste en forma oculta o crptica, en que el genoma se encuentra en forma episomal y no es posible detectar virus infecciosos. Frente a diversas circunstancias, el virus puede activarse y pasar a ciclo ltico, con produccin de virus. Esta reactivacin puede ser sintomtica o no, pero durante ella, es posible recuperar virus infecciosos (por lo tanto puede contagiarse en este perodo).

VIRUS

Ejemplo: Virus Herpes Polioma

Tiempo (meses o aos)

b) Infecciones persistentes crnicas: Son aquellas en que el virus se replica permanentemente, por lo que siempre hay eliminacin de virus y durante todo el tiempo el individuo debe considerarse contagioso. Puede ser con o sin manifestacin de sntomas. En el caso de no tener sntomas, se habla de portador asintomtico.

VIRUS

Ejemplo: Hepatitis B VIH

Tiempo (meses o aos)

c) Infecciones persistentes lentas: la primoinfeccin es asintomtica, el virus no es detectable y aos despus se manifiesta con cuadro severo, progresivo, que en meses lleva a la muerte. Los ejemplos se encuentran en virus convencionales, (Infecciones persistente lenta tras infeccin aguda) (SSPE, leucoencefalopata multifocal progresiva JC) y otros denominados no convencionales, porque todava no est bien determinada la naturaleza del agente (Kuru), Creutzfeld-Jacob (agentes tipo scrapie).

VIRUS

Ejemplo: Panencefalitis subaguda del sarampin Priones

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Tiempo (aos)

Infeccin transformante En este tipo de infeccin el virus es capaz de infectar las clulas, pero no puede producir partculas virales en forma significativa que la destruyan. Generalmente el virus se encuentra en un estado en que el genoma viral est presente en la clula, ya sea integrado o bien episomal, y slo parte de sus genes dan origen a protenas virales, las que por interaccin con genes y protenas celulares dan origen a cambios en las propiedades celulares que se conocen con el nombre de Transformacin celular. Las clulas transformadas tienen propiedades similares a las clulas cancerosas, como se ha mencionado. Las infecciones transformantes han permitido relacionar etiolgicamente a ciertos virus con algunos cnceres humanos. Ej: papilomavirus con cncer cervicouterino, Epstein Barr con carcinoma nasofarngeo o con linfoma de Burkitt, etc.

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Anexo
Efectos citopticos a nivel celular (ECP) Los principales efectos citopticos son: a) Lisis celular: lisis y liberacin de gran cantidad de viriones. b) Fusin celular: Ciertos virus codifican y poseen en su estructura protenas que tienen la propiedad de fusionar membranas celulares. La presencia de estas protenas en la superficie de las clulas infectadas, o la presencia de partculas virales entre dos clulas vecinas permitir la fusin celular dando origen a clulas multinucleadas que reciben el nombre de policariocitos o sincicios. Varios virus como Sarampin, Respiratorio sincicial, Herpes simplex y algunos Retrovirus que poseen este tipo de protenas, producen estos sincicios y son capaces de pasar de esta manera e una clula a otra. c) Expresin de protenas y antgenos: Durante la infeccin a nivel celular aparecen y desaparecen protenas celulares y virales. En la infeccin por virus con envoltura o manto, que penetran por fusin, aparecen en la superficie de la clula infectada las protenas del manto. Por ejemplo, en la infeccin por virus influenza aparece una Hemaglutinina que puede unirse con glbulos rojos produciendo u fenmeno de hemadsorcin. Pueden detectarse estas protenas mediante el uso de anticuerpos especficos, considerando que son antgenos virales. Ciertos Adeno y Papilomavirus pueden inhibir la expresin de protenas celulares como son las glicoprotenas de los MHC (antgenos mayores de histocompatibilidad), que se encuentran en la membrana citoplasmtica. Algunas protenas virales se expresan slo durante una determinada fase de la infeccin viral, como es el caso de EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigen), cuya presencia y localizacin es de gran utilidad en definir la patogenia y establecer el diagnstico. d) Cambios morfolgicos: Algunas protenas virales y otras celulares inducidas durante la infeccin pueden actuar sobre el sistema de citoesqueleto celular alterndolo de tal manera que la clula se torna redonda, como ocurre con las clulas infectadas por los virus Herpes simplex y Adeno. Aquellas clulas que poseen cilios, como las del tracto respiratorio, pierden su funcionalidad ciliar durante la infeccin por virus respiratorios como Influenza. Alteraciones del citoesqueleto conducen a profundos cambios morfolgicos durante la transformacin celular por virus oncognicos. e) El cuerpo de inclusin: Corresponden a estructuras que aparecen durante la infeccin por determinados virus. En algunos casos podran corresponder a factoras o sitios de agregacin de viriones de Papova y Reovirus. Estos cuerpos de inclusin pueden tener una organizacin y localizacin bien definida, como los que se generan durante la infeccin por Citomegalovirus humano. Tambin poseen la propiedad de teirse con colorantes cidos o bsicos y localizacin intra citoplasmtica y/o nuclear, y su forma de organizacin guarda relacin con el tipo de virus que la produce, siendo por tanto patogenmica y tiene utilidad en el diagnstico histopatolgico en clulas exfoliadas y cortes de tejido, sin embargo, estas caractersticas

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deben ser utilizadas con precaucin, ya que algunos de estos cuerpos de inclusin pueden ser producidos tambin por bacterias intracelulares y sustancias txicas. f) Transformacin celular: Ciertos virus oncognicos suelen acompaarse de prdida de la inhibicin por contacto y acumulacin de clulas en focos definidos. Este hecho es fcilmente observable en las infecciones por ciertos Papilomavirus En este caso, ciertas protenas virales inactivan a las protenas de control de proliferacin celular como p53. g) Alteraciones cromosmicas: Los virus pueden provocar cambios a nivel nuclear que conducen a la desintegracin de la cromatina de las clulas infectadas, como ocurre en las infecciones por virus Herpes simplex y otro.

A) CULTIVO DE CLULAS NORMAL B) HEMOADSORCION EN CULTIVO CELULAR INFECTADO CON VIRUS INFLUENZA C) ECP EN CULTIVO INFECTADO CON VIRUS HERPES SIMPLES D) ECP EN CULTIVO INFECTADO CON VIRUS RESPIRATORIO SINCICIAL(SINCICIOS)

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