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Sntesis de Oxazolinas y Oxazoles.

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO FACULTAD DE QUIMICA

QUMICA ORGNICA I
Sntesis de Oxazolinas y Oxazoles

Por: Jcome Barragn Fernando

Fecha de entrega: 21 de Noviembre 2012

Sntesis de Oxazolinas y Oxazoles.

Oxazoles y Oxazolinas. El oxazol es un compuesto del que se deriva una numerosa familia de compuestos orgnicos aromticos heterocclicos. Se trata de un azol con un oxgeno y un nitrgeno separados por un carbono.

La oxazolina es un anillo heterocclico orgnico. Es uno de los componentes estructurales relacionados con los oxazoles. Son utilizados como ligantes en catlisis asimtrica y como grupos protectores de cidos carboxilicos.

Ambos compuestos son importantes debido a su presencia en componentes biolgicamente activos. Estn presentes en compuestos farmacuticos (anti proliferativos , antibiticos, inhibidor de VIH. hipoglucmico, etc.), adems son excelentes ligantes catalticos, proveen un estmulo continuo para el desarrollo de una verstil y comn metodologa sinttica. El descubrimiento de gran cantidad de productos naturales; principalmente metabolitos secundarios de origen marino, conteniendo uno o ms sub-unidades de oxazoles, as como tambin, el uso de bis-oxazolinas como auxiliares en sntesis estereocontroladas, ha estimulado a una gran cantidad de qumicos orgnicos a retomar investigaciones tendientes a lograr nuevos y mejores mtodos para la sntesis de estos heterociclos, especialmente aquellos que resultan estar 2,4-disustituidos. No existe un nico mtodo sinttico para la construccin de stas unidades, presentando cada uno de ellos sus ventajas as como tambin sus limitaciones. En los ltimos aos la ciclacin de b-hidroxiamidas (en muchos casos mimetizando la biosntesis de estos sistemas) ha sido objeto de intensos estudios, al punto tal que, resulta ser una de las ms vas sintticas ms utilizadas hoy en da para la construccin de este tipo de anillos 2,4-disustituidos. Las b-hidroxiamidas pueden ser preparadas fcilmente a travs de metodologas clsicas de amidacin a partir de los correspondientes cidos, aminoalcoholes, y diferentes reactivos de acoplamiento. A punto de partida de las correspondientes

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b-hidroxiamidas, una secuencia de ciclodeshidratacin y posterior oxidacin nos conduce al sistema oxazlico. Esta secuencia puede ser realizada en dos pasos sintticos, aislando la oxazolina intermediaria o bien en una sola etapa. Aproximacin de la sntesis de Oxazolinas y oxazoles.

Amidas Acetilnicas

Metilenoxazolina

Oxazoles

Un mtodo conveniente para un enfoque directo para la sntesis selectiva y regio controlada de 2-oxazolinas y 2-oxazoles mediada por ZnI2 y FeCl3 se describe en este proyecto. Una ciclacin promovida por un acido de Lewis de la amida acetilnica con varias funcionalidades es tolerado para dar 2-oxazolinas y 2oxazoles en rendimientos de buenos a excelentes en condiciones de reaccin suaves. En aos recientes, la ciclacin de las amidas acetilnicas a sus correspondientes metilenoxazolinas y oxazoles ha sido un foco de inters. Estas transformaciones se han reportado con la mediacin de metales de transicin tales como Pd, Cu, Ag, W, Au, Ru, Ce; tambin mediante cidos de Bronsted y bases fuertes. Sin embargo, la mayora de estos mtodos sufren por lo menos una de muchas limitaciones tales como un bajo rendimiento en la produccin, tiempo prolongado de reaccin, catalizadores costosos y regioselectividad pobre. En dcadas recientes, catlisis basadas en Zn y Fe han formado gran significado en la popularidad para promover un extenso rango de transformaciones orgnicas, debido a su abundancia, accesibilidad y al ser ecoamigables. En este caso, se reporta una ciclacin promovida por ZnI2 y FeCl3 va formacin de enlace C-O para sntesis selectiva de ciclos de oxazoles y oxazolinas sustituidas de una amida acetilnica. Para la optimizacin de una ciclacin mediada por cidos de Lewis de las Oxaza Heterociclos, investigadores de los departamentos de Qumica Medicinal y aplicada, Biotecnologa y Farmacia de la Universidad Mdica de Kaohsiung, Kaohsiung, Taiwn; realizaron una serie de experimentos, expresados en la siguiente tabla.

Sntesis de Oxazolinas y Oxazoles.

Entrada 1 2 3 4 5
c,d

Reactivo CuI CuCl CuSO CuI ZnCl ZnBr ZnI FeCl ----------ZnI ZnI ZnI ZnI ZnI ZnI FeCl FeCl FeCl FeCl FeCl FeCl FeCl FeCl FeCl FeCl

Disolvente CHCl CHCl CHCl DMF CHCl CHCl CHCl CHCl Tolueno 1,2-DCE 1,2-DCE CHCN Tolueno THF CHCl CHCl CHCl 1,2-DCE THF Tolueno CHCN 1,2-DCE 1,2-DCE 1,2-DCE 1,2-DCE 1,2-DCE

Tiempo (h) 24 24 24 16 12 12 4 24 24 24 16 24 16 24 16 24 24 2 2 2 24 20 2 3 12 12

Temperatura (C) rt rt rt rt rt rt rt rt 130 80 rt rt rt rt rt rt 45 80 65 80 80 80 80 80 80 80

Rendimiento 5a --------------------75 72 93 trazas -----84 trazas 85 68 85 68 ---------------------------------------------------

Rendimiento 6a --------------------trazas trazas -----40 ----------------------------------------64 90 -----86 66 70 96 87 81 78

h h

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
e f

16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
a

e f

g c

Todas las reacciones fueron llevadas a cabo con 1 mol de 4a 1 equivalente de reactivo y 2 mL de disolvente a menos que se indique lo contrario. b Por optimizacin, 4a fue aislado y 1 estudiado. c 10% mol de reactivo. d Dmero de 4a. e 50% mol de reactivo. f 30% mol de reactivo. g 20% mol de reactivo. h Por H NMR.

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Los experimentos realizados permitieron demostrar la eficacia de una reaccin de ciclacin promovida por ZnI2 de las propargilo amidas para la sntesis de las oxazolinas, formando los siguientes compuestos:

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Por otra parte, se tiene la eficacia de una reaccin de ciclacin promovida por FeCl3 de las propargilo amidas para la sntesis de las oxazoles, dando lugar a los siguientes compuestos orgnicos:

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A partir de los resultados, los investigadores pudieron determinar un posible mecanismo de reaccin para la formacin de Oxazolinas (A) y Oxazoles (B), representado en el siguiente diagrama:

Procedimiento general para la sntesis de derivados de oxazolina.

A una solucin enfriada de amino propargil en CH2Cl2 (5 mL), se agrega trietilamina (3 eqiv) y HCl (1 mmol). La conclusin de la reaccin es monitoreada por la desaparicin de HCl en TLC. Se diluye en agua. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2, la fase orgnica se lava con salmuera. Se concentra a presin reducida para obtener el crudo 4a-w. Este se disuelve en CH2Cl2 seguido por la adicin de ZnI2(1 equiv), se mantiene a temperatura ambiente de 3-16 horas y se analiza por TLC. Se diluye en agua. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2 ,la fase orgnica se lava con salmuera . La cromatoplaca se eluye con una mezcla (AcOEt/Hexano).

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Este procedimiento arroja los derivados de oxazolina deseados en 75%-97% de

rendimiento. Procedimiento general para la sntesis de derivados de oxazol.

Una solucin enfriada de amino propargil en CH2Cl2 (5 mL), se agrega trietilamina (3 eqiv) y HCl (1 mmol). La conclusin de la reaccin es monitoreada por la desaparicin de HCl en TLC. Se diluye en agua. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2 ,la fase orgnica se lava con salmuera. Se concentra a presin reducida para obtener el crudo 4a-w. Este es disuelto en 1, 2-DCE seguido por la adicin de FeCl3 (0.5 equiv) y se mantiene a 80C de 3-12 horas y se analiza por TLC. Se diluye en agua. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2, la fase orgnica se lava con salmuera. La cromatoplaca se eluye con una mezcla (AcOEt/Hexano).

Este procedimiento se lleva acabo dando los derivados de oxazol deseados en 65%-97% de rendimiento. De todo esto cabe recalcar por ultimo la importancia de un conocimiento general de los procedimientos estudiados y descritos en cuanto a la qumica orgnica, dado que esta tiene gran peso dentro de la industria en general. Como lo muestra la informacin presentada en este trabajo, lo que se requiere es buscar mtodos de obtencin de diversos compuestos que permitan resultados fiables y convenientes en todo sentido (econmicamente, alto rendimiento, etc), permitiendo as un desarrollo fructfero y eficaz que d lugar a mejoras en medicamentos, alimentos, etc. Bibliografa.
Journal Article: Facile, Selective, and Regiocontrolled Synthesis of Oxazolines and Oxazoles Mediated by ZnI2 and FeCl3, Organic Letters, 2012, Vol.14, No.17. http://quiorgsint.blogspot.mx/2009/05/sintesis-de-oxazolinas-y-su-posterior.html