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ESSAIS CLINIQUES Dr B.

DIQUET
Aventis
Internat 367 Principes méthodologiques et aspects éthiques de l’évaluation des thérapeutiques
Pharmacologie clinique
Hôpital de la
Pitié-Salpétrière, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

ESSAIS CLINIQUES

⇒ évaluation de l’efficacité et de la tolérance


d’un traitement dans une indication définie

ASPECTS ÉTHIQUES PRINCIPES MÉTHODOLOGIQUES


⇒ définie par la loi Huriet-Sérusclat (J.O. 22/12/1988 modifiée • Le protocole décrit : les traitements, les sujets, le plan expérimental
25/01/1990) relative à la protection des personnes qui se prêtent à (groupes //, croisé, carré latin…), l’aveugle ou le double aveugle, le nombre
des recherches biomédicales fixe le cadre juridique de la recherche. de sujets nécessaires pour mettre en évidence l’effet recherché (calcul de
• L’essai clinique doit toujours être précédé de la rédaction d’un puissance), les critères de jugements de l’efficacité et la méthode statistique
protocole détaillé précisant le Promoteur de l’essai et d’analyse des résultats.
l’Investigateur. Celui-ci est responsable de la soumission • Deux types d’essais :
du projet à un Comité Consultatif de Protection des Personnes - l’essai d’efficacité classique cherche à déterminer si un traitement est plus
participant à le Recherche Biomédicale (CCPPRB). L’aval efficace qu’un placebo ou qu’un traitement de référence (quand il existe
du CCPPRB est nécessaire avant de débuter l’essai. dans l’indication évaluée). L’absence de différence statistique entre les
• L’information et le consentement éclairé et signé du sujet sain deux traitements n’est pas synonyme d’équivalence.
(phase I) ou du patient (phase I, II et III) est indispensable. - l’essai d’équivalence vise à démontrer qu’un traitement est équivalent à une
• Le principe de base est la comparaison de différents traitements référence et doit être conçu et défini a priori dans cette optique.
ou modes de prévention attribués par tirage • Analyse des résultats : par ordre décroissant de conviction
au sort (randomisation) garantissant que les facteurs autres que 1) analyse en Intention de Traitement (ITT), où tous les patients sont inclus dans
les traitements sont contrôlés. l’analyse pour le traitement qui leur a été attribué par la randomisation et les
manquants et perdus de vue sont considérés comme des échecs.
2) Last Observation Carried Forward (LOCF) où la dernière observation
disponible est analysée comme si l’essai était allé à son terme.
3) Per protocole où les données disponibles à la fin de l’essai rentrent dans la
comparaison quels que soient les sorties d’essai ou les perdus de vue.

JUIN 1999
LA RELATION DOSE-EFFET Dr B. DIQUET
Aventis
Internat 368 DANS LA PRESCRIPTION DU MÉDICAMENT
Pharmacologie clinique
Hôpital de la
Pitié-Salpétrière, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

Pharmacocinétique Passage tissulaire Fixation réversible


sur le récepteur EFFET SECONDAIRE
Absorption, distribution, métabolisme, élimination

CONCENTRATION
CONCENTRATION AU SITE D’ACTION EFFET
DOSE CIRCULANTE ex : modif. PA, glycémie
(récepteur) PHARMACODYNAMIQUE

évalué sur :
EFFET THÉRAPEUTIQUE - marqueurs de substitution,
- clinique (ex : ↓ mortalité)

RELATION DOSE-EFFET

RELATION HABITUELLE Emax . C CAS PARTICULIERS


E = -----------------
CE50% + C
• Pour un effet donné, représentation • Chaque effet - thérapeutique où : E = effet • Fixation IRRÉVERSIBLE sur le récepteur
par un modèle Emax - pharmacologique Emax = effet maximum Le modèle est différent
(effet maximum) - indésirable CE50 = concentration d’agoniste produisant 50% (exemple : aspirine et inhibition de la
- Courbe sigmoïde a sa propre courbe concentration- de l’Emax cyclooxygénase plaquettaire).
- Effet ↑ avec la concentration effet (dose-effet)  = exposant exprimant la sigmoïdicité de la courbe, L’effet n’est plus relié à la dose ou à la
puis plafonne • plus la différence entre dose efficace sans signification pharmacologique concentration
et dose toxique est grande plus la
Relation concentration-effet marge thérapeutique est grande z = 2 x plus efficace que y
• Courbe en cloche (en U inversé)
Max
Effet 100
z
100 Effet Effet
plus
efficace Quand la dose ↑ au-delà
80 d’un seuil l’effet ↓
thérapeutique 50 (ex : nortryptiline)
x et y x y
la relation est même y = 10 x moins
(%)

apparemment indésirable efficacité puissant que x


50 CE50 linéaire entre CE50 CE50 conséquence thérapeutique
Effet

DE50 20% et 80%


du max 0
CE50 CE50 10 100 1000 Il faut tenter de ↓ la dose
DE50 DE50 log concentration (ou dose) pour ↑ effet
20 Concentration / Dose
0
!PUISSANCE ≠ EFFICACITÉ
log concentration
log dose La CE50 (DE50) traduit la puissance d’un agoniste :
- très informatif de comparer les doses de différentes
Courbe sigmoïde liant l’intensité de l’effet molécules produisant la même amplitude d’effet
au logarithme de la concentration (dose)
plasmatique du médicament. - peu intéressant de comparer les effets produits
par les mêmes doses de différents agonistes

JUIN 1999
Dr M. MOLINIER-JASSON
CRITÈRES D’IMPUTABILITÉ DES ACCIDENTS
Aventis
Internat 369 D’ORIGINE MÉDICAMENTEUSE
Centre Régional
de PharmacoVigilance
Hôpital de la Pitié-Salpétrière,
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• Imputabilité : probabilité de la relation de cause à IMPUTABILITÉ IMPUTABILITÉ


effet entre un événement indésirable et un INTRINSÈQUE EXTRINSÈQUE
médicament, définie par un score.
varie dans le temps en fonction
• Sa détermination repose sur des critères : éléments de la connaissance du médicament
objectifs, sensibles et reproductibles, totalement et de l’effet indésirable
indépendants les uns des autres.
• Notification obligatoire de tous les effets indésirables
d’origine médicamenteuse aux centres de
pharmacovigilance

CRITÈRES CHRONOLOGIQUES CRITÈRES SÉMIOLOGIQUES CRITÈRES BIBLIOGRAPHIQUES


Éléments permettant de relier le médicament et l’effet Éléments permettant d’établir une éventuelle origine Probabilité à priori, indépendamment de la
indésirable en fonction du délai d’apparition et/ou médicamenteuse à une pathologie, pour le malade chronologie et de la sémiologie, de la
d’amélioration de l’évènement par rapport au médicament considéré. relation entre l’évènement et le
médicament.
Cinétique du produit ou de ses métabolites (1/2 vie, VD, Eléments pathognomoniques pour le médicament (anticorps,
élimination, etc… effet pharmacologique, etc) Livres de référence : Vidal, Meylers, Martindale.
Evolution spontanée de la pathologie Autres étiologies non médicamenteuses éliminées (s’appuie Publications isolées ou séries de cas dans
sur les consensus d’experts : voir ex.compl., avis spécialisés littérature internationale (bases de données)
C0 : médicament absent au moment de l’apparition de l’effet etc) Notifications aux CRPV et au fabricant
indésirable
C1 : médicament présent au moment de l’effet indésirable, S0 : autre étiologie non médicamenteuse trouvée B0 : aucun cas retrouvé
évolution inconnue ou pas d’amélioration à l’arrêt/ou bien C2 S1 : toutes les autres étiologies non éliminées (bilan sommaire) B1 : quelques cas isolés
+ rechallenge négatif S2 : presque toutes les étiologies éliminées (bilan important B2 : séries de cas
C2 : médicament présent au moment de l’effet et régression à mais incomplet) B3 : dans les livres de référence
l’arrêt S3 : toutes les étiologies éliminées (bilan exhaustif) ou bien
C3 : C2 + rechallenge positif (même condition, même dose, même élément pathognomonique du médicament
effet)

C0 C1 C2 C3 I3 : vraisemblable
S0 I0 I0 I0 I0 I2 : plausible
S1 I0 I1 I1 I3 I1 : douteuse
S2 I0 I1 I2 I3 Compatible
S3 I0 I2 I3 I4
Score d’imputabilité globale I0 Incompatible

JUIN 1999
Dr M. MOLINIER-JASSON
AFFECTIONS IATROGÉNIQUES
Aventis
Internat 370 liées à l’emploi des médicaments et du matériel à usage médical courant :
principales causes, circonstances favorisantes, prévention
Centre Régional
de PharmacoVigilance
Hôpital de la Pitié-Salpétrière,
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• Iatrogénèse = problème de santé publique MÉCANISMES DE LA IATROGENESE


• Un médicament = principe actif + métabolites + excipients
• Prévention de la iatrogénie = pharmaco, hémo et matériovigilance

PHARMACOLOGIQUE IMMUNO-ALLERGIQUE TOXIQUE INFECTIEUX THÉSAURISMOSE

• Par non sélectivité pour un • Reconnu sur : début brutal, • Souvent concentration ou dose • Par contamination exogène : • Accumulation d’un
récepteur ou un site de récepteur atteinte polyviscérale, dépendante (toxicité directe, bactérienne, virale ou autre médicament ou d’un produit
(ex : dyskinésies sous éosinophilie sanguine, phototoxicité, carence vitaminique) (ex : dépôts cornéens sous
neuroleptiques) AC antimédicament, tests amiodarone)
• Pharmacodynamique : tolérance cutanés positifs
(tachyphylaxie)
• Pharmacocinétique (interaction, ⇓ ⇓ ⇓ ⇓
facteur de risque)
• Pharmacodépendance (physique PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION
et psychique), sevrage • Surveillance
⇓ • Interrogatoire +++ • Préférer les marges thérapeutiques • Matériel à usage unique
• Pas de réintroduction de la même larges • Surveillance des produits d’origine • Limitation de la dose totale
classe chimique • Adaptation posologique humaine ou animale (retrait des cumulée
PRÉVENTION
• Désensibilisation • Respect des contre-indications lots contaminés, traçabilité
• Médicaments sélectifs obligatoire pour les dérivés du
• Réduction des interactions FACTEURS DE RISQUE sang...)
• Arrêt progressif des traitements...

GROSSESSE ÂGES EXTRÊMES POLYMORPHISME PATHOLOGIES INTERACTIONS


GÉNÉTIQUE SOUS-JACENTES
• Tératogénèse possible si (nouveau-né, vieillard) • Incompatibilités physico-
passage trans-placentaire • Immaturité et/ou • ATCD personnels et familiaux • Insuffisance hépatique, rénale, cardiaque... chimiques, métaboliques,
pendant l’organogénèse dépassement des systèmes • Dépistage d’un éventuel déficit • Glaucome, adénome prostatique... pharmacodynamiques (fixation
de détoxification enzymatique (ex : G6PD) • Dialyse... protéique, induction ou inhibition
• ATCD allergiques enzymatique, élimination...)
⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓

PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION PRÉVENTION

• Éviter les médicaments • Adaptation posologique • Respect des contre-indications • Respect des contre-indications • Limiter le nombre des médicaments
tératogènes selon les fonctions • Connaissance des voies de • Surveillance et adaptation
• Éviter les médicaments récents métabolisation et d’élimination posologique
• Adaptation posologique • Respect des contre-indications
• Interrogatoire

JUIN 1999
SUBSTANCES INOTROPES POSITIVES Dr J.F. PATRAT
Aventis
Internat 371 (DIGITOXINE et DIGOXINE)
Diagnostic, évolution
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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GLUCOSIDES CARDIOTONIQUES
(inotropes ⊕)
• Inhibition de la pompe Na/K ATPase
• Diminution de la période réfractaire du myocarde
• Augmentation de la période réfractaire du tissu de conduction

CÉDILANIDE DIGOXINE DIGITOXINE


• Action rapide • Action lente • Action lente
• 1/2 vie = 30 h • 1/2 vie = 36 h • 1/2 vie = 4 à 6 jours
• Début d'action = 30 mn • Début d'action = 2 h • Début d'action = 4 à 5 h
• Elimination urinaire • Elimination urinaire • Elimination digestive (30 %) et urinaire (70 %)
• Posologie : 1/2 à 1 ampoule x 3/j • Métabolisme rénal à 80 % • Métabolisme hépatique
• Posologie : 1/2 à 1 cp/j • Posologie : 1/2 à 1 cp/j

INDICATIONS PRÉCAUTIONS CONTRE-INDICATIONS


• Insuffisance cardiaque (surtout en AC / FA)  index thérapeutique faible • BAV non appareillés
• Troubles du rythme supra-ventriculaires  précautions si insuffisance rénale (digoxine) • TV et ESV polymorphes
(AC / FA, flutter, TSA) • Adaptation au taux sanguins : - digoxine : 0,5 à 2,4 g/l • Syndrome de WOLF PARKINSON WHITE
- digitoxine : 5 à 25 g/l • Hypokaliémie, hypercalcémie
• Surveillance de la kaliémie • CEE
• Arrêt du digitalique avant CEE • CMO (+/-)

SURDOSAGE DIGITALIQUE  troubles digestifs, neuro-sensoriels, conductifs et rythmiques


(TSA+++, ESV bigéminées)
 conduite à tenir : - arrêt du digitalique et dosage sérique
- apport potassique (si hypokaliémie)
- sonde d'EES si BAV III
- DILANTIN® IV si hyper-excitabilité
- anticorps spécifique (si intoxication massive)

JUIN 1999
Dr J.F. PATRAT
DIURÉTIQUES
Aventis
Internat 372 Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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DIURÉTIQUES

HYPOKALIÉMIANTS ÉPARGNEURS POTASSIQUES ASSOCIATIONS


 MODURETIC®
(amiloride + thiazidique)
DIURÉTIQUES DE L'ANSE THIAZIDIQUES SPIRONOLACTONES AUTRES
 ALDACTAZINE®
• Diminution de la réabsorption de sodium • Diminution de la • Anti-aldostérone = inhibition • Action indépendante
(spironolactone + thiazidique)
• Vasodilatation périphérique réabsorption de sodium par compétitive de la liaison de l'aldactone
 CYCLOTERIAM®
 LASILIX® : le segment de dilution aldostérone sur récepteur  TERIAM®
(triamtérène + thiazidique)
- cp à 20, 40 et 500 mg • Diminution de la calciurie cellulaire  MODAMIDE®
- gel. à 60 mg (forme retard)  ESIDREX® : cp à 25 mg  augmentation de l'élimination
- amp. à 20 et 250 mg urinaire de sodium et de HCO3-
 BURINEX® (5 mg # 80 mg de LASILIX®)  ALDACTONE® : cp à 50 et 75 mg
 SOLUDACTONE® : amp à 100 mg

INDICATIONS EFFETS SECONDAIRES

INSUFFISANCE HTA SYNDROME TROUBLES TROUBLES OTOTOXICITÉ ALLERGIES


CARDIAQUE LASILIX® , NÉPHROTIQUE HYDRO-ÉLECTROLYTIQUES MÉTABOLIQUES LASILIX® à fortes
• OAP  LASILIX® thiazidique ou • Hypokaliémie (diurétiques de l'anse, • Hyperglycémie (thiazidiques) doses
• IC chronique : association thiazidiques) • Hyperuricémie (thiazidiques,
- LASILIX® (± IEC) • Hyperkaliémie (spironolactones) LASILIX®)
- Anti-aldostérone (+/-) • Alcalose métabolique (LASILIX®, • Hyperlipémie (thiazidiques)
thiazidiques)
• Acidose hyperchlorémique
Si insuffisance rénale associée, seuls les (épargneurs potassiques)
diurétiques de l'anse sont utilisables • Hyponatrémie, déshydratation,
insuffisance rénale fonctionnelle

JUIN 1999
Dr J.F. PATRAT
HÉPARINES
Aventis
Internat 373a Principes et règles d’utilisation. Posologie des héparines non fractionnées
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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373b HÉPARINES

NON FRACTIONNÉE (HNF) BAS POIDS MOLÉCULAIRE (HBPM)


MODE D'ACTION
• HÉPARINE IV = héparinate de sodium
• Action anticoagulante par association à ⇒ 1 ml = 5000 U • LOVENOX® : • INNOHEP® :
l'antithrombine III (AT III) - Préventif : 0,2 ml (2 000 UI Anti XA) - Préventif : 0,25 ml (2 500 UI Anti XA)
• HÉPARINE SC = CALCIPARINE®
• Le complexe héparine/AT III a une 0,4 ml (4 000 UI Anti XA) 0,35 ml (3 500 UI Anti XA)
⇒ 0,2 ml = 5000 U
action instantanée - Curatif : 0,6 ml (6 000 UI Anti XA) 0,45 ml (4 500 UI Anti XA)
• Effets : 0,8 ml (8 000 UI Anti XA) - Curatif : 0,5 ml (10 000 UI Anti XA)
Dose-dépendants 1 ml (10 000 UI Anti XA) 0,7 et 0,9 ml
• FRAXIPARINE® : 0,3 ml = 3000 UI anti
- Anti XA : même à faible concentration
XA (= 7 500 U. indice CHOAY)
- Anti IIA : à fortes concentrations
• FRAGMINE® : 0,2 ml = 5000 UI anti XA
Liés au poids moléculaire
- HNF : effet anti XA = effet anti IIA
- HBPM : effet anti XA > effet anti IIA INDICATIONS

HNF HBPM

CURATIF PRÉVENTIF PRÉVENTIF CURATIF


⇒ 500 UI/kg/j ⇒ CALCIPARINE® = 0,2 ml X 3/j SC chirurgie phlébites
• Thrombose veineuse profonde ± EP • Prévention des thromboses • LOVENOX® 2 000 UI : 0,2 ml/j SC • LOVENOX® 1 000 UI : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)
• Ischémie aiguë des membres veineuses chez l'alité et 4 000 UI : 0,4 ml/j SC • FRAXIPARINE® : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)
• Infarctus du myocarde, arythmie complète par FA • FRAXIPARINE® : 0,3 ml/j SC • INNOHEP® : 175 UI/kg en 1 injection SC
• Evaluation de l'efficacité : • FRAGMINE® : 0,1 à 0,2 ml/j SC
- TCA = 2 x témoin angor instable
- Héparinémie anti IIA = 0,2 à 0,4 UI/ml affection médicale aiguë • LOVENOX® 1 000 UI : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)
• LOVENOX® 4 000 UI : 0,4 ml/j SC • FRAXIPARINE® : 0,1 ml/10 kg x 2 / 24 h)

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Respect des précautions d'emploi : HTA mal contrôlée, ulcère gastro-duodénal évolutif
• Adaptation au poids et aux contrôles biologiques (traitement curatif)
• Surveillance des plaquettes +++ : thrombopénie à l'héparine survenant en majorité
entre 5ème et 21ème jour de traitement (rare avec les HBPM)
• Si hémorragie : neutralisation de l'héparine par sulfate de protamine

JUIN 1999
Dr J.F. PATRAT
ANTI-VITAMINES K
Aventis
Internat 373b Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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373a 373c ANTI-VITAMINE K MODE D'ACTION


Interférence dans le métabolisme de la
vitamine K, induisant la synthèse de
DÉRIVÉS DE LA COUMADINE DÉRIVÉS DE L'INDANEDIONE PIVKA, non fonctionnels, sans activité
anti-coagulante
ex : SINTROM® ex : PREVISCAN®

INDICATIONS
 Thrombose veineuse profonde et EP (en relais
d'une héparinothérapie)
 Prévention des accidents emboliques :
- Cardiopathies très dilatées
- AC / FA isolée, RM avec AC / FA ++
- Prothèse valvulaire mécanique
- Thrombus intra-ventriculaire gauche
- AVC d'origine embolique
 Déficits constitutionnels en AT III ou en Protéine C

CONDUITE DU TRAITEMENT / PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


 Respect des contre-indications
 En relais de l'héparine : période de chevauchement jusqu'à équilibration du TP
 Proscrire toute injection IM
 Education du patient :
- Risques de potentialisation : insuffisance rénale, hypolipémiants, sulfamides, Allopurinol, Amiodarone…
- Risques d'inhibition : Cholestyramine, barbituriques, Rifampicine, aliments riches en Vit K (choux …)
 Surveillance biologique +++ : TP et INR (International Normalized Ratio)
- TP efficace : 25 à 35 % - INR : 3 à 4
- Prévention primaire : TP # 40 % - INR : 2 à 3
 Hémorragie grave : - TP en urgence et arrêt de l'AVK
- PPSB
- Vitamine K1 en IV lent (±)

JUIN 1999
Dr J.F. PATRAT
THROMBOLYTIQUES
Aventis
Internat 373c Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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373b THROMBOLYTIQUES

1ÈRE GÉNÉRATION 2ÈME GÉNÉRATION


• Streptokinase : STREPTASE® * • rt-PA : ACTILYSE®
• Urokinase : • APSAC : EMINASE® *
ACTOSOLV-UROKINASE® • Rétépelase : RAPILYSIN®

* : substances immunogènes obtenues à partir


d’enzymes d’origine streptococciques

CONTRE-INDICATIONS MÉCANISME D’ACTION


ABSOLUES RELATIVES • Enzymes activatrices du plasminogène
• Convertissant le plasminogène en plasmine
• Pathologie intracrânienne • Âge > 70-80 ans • Plasmine ⇒ lyse du fibrinogène et de la fibrine
• Péricardite • ATCD d’ulcère
⇒ ↓ fibrinogène, ↑ PDF
• HTA sévère • MCE violent
• Rétinopathie
• Chirurgie < 10 jours
• Ulcère évolutif
• Tumeur maligne
• Dissection aortique
• Ponction artérielle récente INDICATIONS
non compressible
• Trouble de la crase sanguine • IDM à la phase aiguë
• EP massive
• Ischémie aiguë des membres inférieurs

COMPLICATIONS
• Risque hémorragique
• Allergie avec EMINASE® et STREPTASE®

JUIN 1999
Dr J.F. PATRAT
INHIBITEURS CALCIQUES
Aventis
Internat 374a Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
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374b INHIBITEURS CALCIQUES

DIHYDROPYRIDINES (DHP) BENZOTHIAZÉPINES (BTZ) PHÉNYLALKYLAMINES (PA) AUTRES


ADALATE® 10 et 20 LP TILDIEM® 60 ISOPTINE® 40 (UNICORDIUM® 100, 200, 300)
CHRONADALATE® 30 BI-TILDIEM® 90 et 120 ISOPTINE® 120
LOXEN® 20 LP MONOTILDIEM® LP 200 et LP 300 ISOPTINE® 240 LP
AMLOR®, FLODIL®
BAYPRESS® NIDREL®
CALDINE®, ICAZ®

MODE D'ACTION
⇒ Inhibition sélective des canaux calciques dépendants
du potentiel de membrane (V.O.C.)
 Sur le muscle lisse vasculaire ⇒ relaxation ⇒ vaso-dilatation
coronaire et diminution des résistances périphériques
 Sur le myocarde : effets chronotrope et inotrope variables selon
les produits, ralentissement de la conduction AV

INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS EFFETS SECONDAIRES


• Insuffisance coronaire (angor spastique +++) • Grossesse et allaitement  Communs :
• HTA • BAV de haut degré - Céphalées, vertiges
• Troubles du rythme supra-ventriculaires et jonctionnels (ISOPTINE®) • Dysfonction sinusale - Œdèmes des MI
• Syndrome de RAYNAUD • Insuffisance cardiaque non - Palpitations, flush, hypotension
compensée (sauf AMLOR®)  Spécifiques :
N.B. : • Pour ADALATE® 10 et 20 LP, il existe actuellement 3 indications : - Torsade de pointe (Bépridil), surtout si allongement
- Angor spastique de QT et hypokaliémie
- Angor stable, en association aux -bloquants
- Phénomène de RAYNAUD
• UNICORDIUM®
- seule indication : Angor

JUIN 1999
Dr J.F. PATRAT
DÉRIVÉS NITRÉS
Aventis
Internat 374b Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

374a 374c DÉRIVÉS NITRÉS

MODE D'ACTION
⇒ vasodilatateurs à prédominance
veineuse → diminution du retour
veineux → diminution de la précharge ISOSORBIDE MONONITRATE ISOSORBIDE DINITRATE TRINITRINE A part : SYDNONIMINES
Vasodilatation veineuse par MONICOR ®
RISORDAN , DISORLON
® ®
NATIROSE ,®
CORVASAL® 2 et 4 mg
↑ synthèse de prostaglandines par LENITRAL® (donneur d'EDRF
endothélium ⇒ : Dispositifs transdermiques : et antiagrégant plaquettaire)
 Insuffisance cardiaque : ↓ des - NITRIDERM®, TRINIPATCH®,
pressions de remplissage du VG DIAFUSOR®…
 Coronaropathies : action anti-
spastique, vasodilatation coronaire
et redistribution du débit vers les
couches sous-endocardiques

INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS PRÉCAUTIONS D'EMPLOI EFFETS SECONDAIRES


• Angine de poitrine • CMO (↑ l'obstacle éjectionnel)  Respect d'intervalles libres sans prise • Céphalées, flush
• Insuffisance cardiaque • Infarctus du VD (collapsus) de nitrés, car phénomène de tolérance • Tachycardie réflexe
• OAP ⇒ inefficacité en cas de prises continues • Hypotension orthostatique
• Poussée hypertensive à fortes doses • Méthémoglobinémie
 Dans l'infarctus aigu : pas de TNT • Allergie de contact avec
si atteinte du VD (car ↓ du remplissage) certains dispositifs
 TNT sublinguale (cp ou spray) : transdermiques
- à prendre en position allongée
- risque d'hypotension sévère si posologie
importante
- à croquer et laisser fondre sous la langue
(éducation ++)
 Dispositifs transdermiques :
- varier les sites

JUIN 1999
Dr J.F. PATRAT
INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE
Aventis
Internat 374c Principes et règles d’utilisation
Service de Cardiologie,
Hôpital Ambroise Paré,
Boulogne - Billancourt
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

374b
MODE D'ACTION INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION
 IEC  inhibition de la production • LOPRIL® (25 ou 50 mg) :
d'angiotensine II par blocage - 50 mg/j pour HTA
de l'enzyme de conversion - jusqu'à 150 mg/j pour insuffisance cardiaque
- ↓ production d'aldostérone • RENITEC® (5 et 20 mg)
- ↓ dégradation des bradykinines • TRIATEC® (1,25 - 2,5 et 5 mg) …
vasodilatatrices • Association IEC + diurétique :
- CORENITEC®
- CAPTEA®

INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS PRÉCAUTIONS D'EMPLOI EFFETS SECONDAIRES


• HTA : diminution des résistances périphériques • Grossesse et allaitement • Surveillance de la fonction rénale et - Hypotension
⇒ vasodilatation • Sténose bilatérale des artères rénales de la kaliémie - Toux
• Insuffisance cardiaque : (ou unilatérale sur rein unique) • Augmentation posologique progressive - Altération de la fonction rénale
- augmentation de l'index cardiaque • Allergie connue aux IEC • Eviter l'association aux diurétiques - Agueusie
- diminution de pré et post-charge hyperkaliémiants - Eruption
• Infarctus avec fraction d'éjection basse (< 40 %) - Neutropénie, agranulocytose
- Œdème de QUINCKE

JUIN 1999
ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENS
Aventis
Internat 375 Données générales sur les modes d’action et les mécanismes de résistance
Dr S. VIGNES
Service de Médecine Interne
Hôpital Saint-Louis, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

MODES D’ACTION MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

ACTION SUR LA PAROI ACTION SUR LE MÉTABOLISME MODIFICATION DES CIBLES ALTÉRATION
BACTÉRIENNE DE LA BACTÉRIE DE L’ANTIBIOTIQUE DE LA PERMÉABILITÉ
• -lactamines : blocage de la synthèse • -lactamines : diminution de l’affinité pour • -lactamines : elles utilisent des canaux
du peptidoglycane par des liaisons la cible (PLP) (ex : apparition d’une nouvelle transmembranaires des bactéries Gram
covalentes aux PLP (protéines de liaison PLP 2a des staphylocoques méthi-R) négatif, les porines, pour accéder aux
à la pénicilline) avec mise en jeu de • Macrolides et apparentés : méthylation PLP. Une diminution de leur nombre,
systèmes aboutissant à la mort cellulaire de la cible, sous-unité 50S ribosomale combinée parfois à une -lactamase peut
• Glycopeptides (vancomycine, • Quinolones : mutation de l’ADN gyrase entraîner une résistance à l’antibiotique
teicoplanine) : inhibition de la synthèse • Rifampicine : mutation de l’ARN
du peptidoglycane
polymérase ALTÉRATION
• Fosfomycine : inhibition de la synthèse
des précurseurs du peptidoglycane DE L’ANTIBIOTIQUE
• Hydrolyse chimique : -lactamines et
-lactamases (dont l’activité est plus ou
moins étendue, -lactamases à spectre
SYNTHÈSE SYNTHÈSE SYNTHÈSE élargi). Elles peuvent être constitutives
DE L’ADN DES PROTÉINES DE L’ARN (chromosomiques), acquises et
transférables (plasmidiques)
• Aminoglycosides : acétylation, adénylation
ou phosphorylation enzymatiques
Action sur l’ADN gyrase Action sur Action sur • Phénicolés : acétylation de la molécule
(topo-isomérase II : enzyme l’hydrofolate l’ARN polymérase
permettant le surenroulement réductase • Rifampicine
de l’ADN) • Sulfamides
• Quinolones et • Triméthoprime
fluoroquinolones

Sous-unité ribosomale 30S : Sous-unité ribosomale 50S : Sur la traduction


blocage de l’élongation de la blocage de l’élongation de la des ARN messagers
synthèse protéique synthèse protéique
• Fucidine
• Aminoglycosides • Macrolides et apparentés
• Cyclines (synergistines, lincosamides)
• Phénicolés

JUIN 1999
ANTIBIOTIQUES ANTIBACTÉRIENS
Aventis
Internat 376 Classification, principes et règles d’utilisation
Dr S. VIGNES
Service de Médecine Interne
Hôpital Saint-Louis, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

CLASSIFICATIONS
Plusieurs types de classifications sont utilisées, reposant chacune sur un critère différent

PAR FAMILLE SUIVANT LA CIBLE EN FONCTION DU SPECTRE EN FONCTION DE L’ACTIVITÉ


D’ACTION
Classification fondée sur la Inhibition de la • Antibiotique bactériostatique : quand il inhibe après quelques heures la croissance
structure chimique de base synthèse de la paroi, • Étroite : pénicilline G : streptocoques, bactérienne. Ex : cyclines, après incubation, l’inoculum bactérien reste identique.
ayant servi de support à des protéines, de la bacilles Gram positif, • Antibiotique bactéricide : entraînera une diminution de 99,9 % de l’inoculum bactérien
l’élaboration de molécules synthèse des acides glycopeptides : cocci Gram positifs initial (aminoglycosides). Ces deux notions de bactériostase et de bactéricidie dépendent
différentes, avec une nucléiques… • Large : céphalosporines de 3ème du micro-organisme en cause et de la concentration de l’antibiotique.
modification (élargissement) du génération : bacilles Gram négatif, • La vitesse de bactéricidie, c’est-à-dire la pente de décroissance de l’inoculum bactérien,
spectre de la molécule initiale. certains cocci Gram positif dépend de la concentration de l’antibiotique mais surtout de l’antibiotique lui-même.
Exemple : • La connaissance du spectre d’action On distingue les antibiotiques rapidement bactéricides comme les aminoglycosides ou
pénicilline G ⇒ céphalosporines, d’un antibiotique nécessite de préciser les fluoroquinolones dont l’effet est concentration-dépendant (dépendant du pic sérique),
quinolones ⇒ fluoroquinolones également les “trous du spectre” : des antibiotiques lentement bactéricides comme les -lactamines ou les glycopeptides dont
fluoroquinolones et streptocoques, l’effet est dit temps-dépendant (dépendant de la durée pendant laquelle la concentration de
anaérobies, céphalosporines et l’antibiotique est au-dessus de la concentration minimale inhibitrice). À cette notion est lié
Listeria monocytogénes. l’effet post-antibiotique, qui est la période d’inhibition persistante de la croissance bactérienne
après une brève exposition à l’antibiotique. Cet effet est essentiel pour les aminoglycosides et
permet, dans la plupart des utilisations, une administration unique quotidienne.

PRINCIPES D’UTILISATION
• Accès de l’antibiotique au site infectieux : nécessité de concentrations suffisantes avec pénétration dans la bactérie pour atteindre la cible (ribosomes, PLP)
• Action des antibiotiques sur les bactéries en phase de multiplication et non en phase quiescente
• Prescription d’une antibiothérapie en fonction de la forte suspicion d’une infection bactérienne, du terrain (patient âgé, enfants), de la sévérité de l’infection (méningite, choc septique)
• Antibiothérapie débutée après prélèvements bactériologiques : hémocultures, ECBU, ponction lombaire, pleurale,…
• Adaptation au germe isolé après antibiogramme (détermination de la CMI = concentration minimale inhibitrice et CMB = concentration minimale bactéricide), ou supposé responsable
de l’infection avec prescription probabiliste (empirique) telle que pneumopathies, infections ORL, urgence

RÈGLES D’ADMINISTRATION
• Identification bactériologique si possible (lors des prélèvements)
• Éléments pharmacocinétiques (en plus du spectre) : voie d’administration (absorption par voie orale nulle pour les aminoglycosides, glycopeptides), diffusion au site infectieux (barrière
hémato-encéphalique, intraprostatique), activité intra-cellulaire pour bactéries à tropisme intra-cellulaire (Chlamydiæ, rickettsies), posologies adaptées à la voie d’élimination et au terrain
• Éléments pharmacodynamiques : effet concentration ou temps-dépendant (voir plus haut) conditionnant le rythme d’administration
• Association d’antibiotiques : infections sévères (septicémie, endocardite, péritonites), pour obtenir un effet synergique, élargir le spectre et diminuer l’émergence de mutants résistants
• Durée variable suivant la localisation de l’infection, le germe en cause et le terrain
• Surveillance de l’efficacité clinique (fièvre) et biologique (pouvoir bactéricide du sérum pour les endocardites, prélèvements bactériologiques négatifs) et de la tolérance (néphrotoxicité
des aminoglycosides, réactions allergiques pour les -lactamines)

JUIN 1999
ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS
Aventis
Internat 377 Principes et règles d’utilisation
Dr P. GEPNER
Service de Médecine Interne
Hôpital Foch, Suresnes
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

CLASSIFICATION DES AINS


(source : Dictionnaire VIDAL 1999) PRÉCAUTIONS ET CRITÈRES DE CHOIX AINS ACTIVITÉ ET MODE D’ACTION
AINS INDOLIQUES ET DÉRIVÉS
Indométacine • Choix = fonction des habitudes propres, car • Propriétés pharmacologiques communes :
Chrono-indocid® gél, Indocid ® gél efficacité et tolérance sont superposables pour - anti-inflammatoire
Sulindac tous les AINS - antalgique
Arthrocine® cp séc. - antipyrétique
• Précautions d’utilisation :
AINS ARYLCARBOXYLIQUES - antiagrégante plaquettaire
Acide tiaprofénique - recherche d’effets indésirables antérieurs
Surgam® cp séc. - éviter les associations AINS/AINS, AINS/corticoïdes, • Mode d’action :
Alminoprofène AINS/anticoagulants - inhibition de la cyclo-oxygénase (cox) dont il existe 2 types :
Minalfène® cp enrobé - recherche de la dose minimale efficace . la cox-1, enzyme constitutionnelle, qui produit les
Diclofénac prostaglandines (PG) cytoprotectrices de la muqueuse
- Diclofénac seul - éviter les prescriptions prolongées
Voltarène® cp gastrorésistant, sol inj IM, suppos - éviter les AINS chez les sujets à risque de gastrique
Voltarène® LP cp enrobé LP complications gastroduodénales (> 65 ans, . la cox-2, enzyme inductible, qui produit les PG pro-inflammatoires
- Diclofénac associé au misoprostol antécédents ulcéreux). Si prescription nécessaire : INDICATIONS ⇒ recherche des AINS inhibant la cox-2 en respectant le plus
Artotec® cp à double noyau gastrorésistant possible la cox-1
Étodolac association à l’oméprazole ou au misoprostol THÉRAPEUTIQUES
Lodine® cp enrobé, Lodine® LP cp LP - surveillance clinique et biologique +++ - action sur les polynucléaires neutrophiles
Flurbiprofène
Antadys® cp enrobé
Cébutid® cp enrobé, suppos, Cébutid® LP cp LP
Ibuprofène
Brufen® cp enrobé, suppos EN RHUMATOLOGIE AUTRES
Nureflex® susp buv, Nureflex® LP gél • ORL : sinusites, angines …
Kétoprofène
Bi-Profénid® cp séc AU LONG COURS COURTE DURÉE • Stomatologie
Profénid® cp enrobé, gél, pdre et solv p sol inj IM, • Traumatologie : entorses …
pdre p sol p perf IV, sol inj IM (CC), suppos • Rhumatismes inflammatoires chroniques : • Poussées douloureuses d’arthrose • Gynécologie : dysménorrhées,
Profénid® LP cp enrobé LP, gél LP PR, SPA, rhumatisme psoriasique, • Lombalgies et lombo-sciatiques ménorragies …
Topfena® gél, pdre et solv p sol inj IM, Topfena® LP arthrites réactionnelles • Problèmes abarticulaires (tendinites, bursites)
gél (microganules LP) • Phlébologie : phlébites superficielles
Naproxène • Arthroses douloureuses et invalidantes • Arthrites microcristallines (goutte, CCA) • Urologie : colique néphrétique
Apranax® cp enrobé, cp enrobé séc, granulé p (genou et hanche ++) • Cancérologie
susp buv, suppos
Naprosyne® cp, suppos
AINS DÉRIVÉS OXICAM EFFETS SECONDAIRES
Meloxicam
Mobic® cp, cp séc, suppos
Piroxicam LIÉS À L’INHIBITION DES PROSTAGLANDINES NON PROSTAGLANDINES DÉPENDANTS
Brexin® cp séc, pdre p susp buv
Cycladol® cp séc, pdre p susp buv • Digestifs : = Accidents d’hypersensibilité (type I, II et III
Feldène® gél, sol inj IM, suppos, Feldène® - Bénins : épigastralgies, nausées, douleurs abdominales, troubles du transit dans la classification de GELL et COOMBS)
Dispersible cp dispersible séc
Ténoxicam
- Sévères : ulcères ± hémorragie ± perforation ⇒ prévention ++ par oméprazole • Cutanés :
Tilcotil® cp enrobé séc, pdre et solv p sol inj IM, (MOPRAL ® 20) ou misoprostol (CYTOTEC ®) si facteurs de risque - Bénins : urticaire, rash, éruptions prurigineuses
suppos • Bronchospasme (chez sujets asthmatiques) - Sévères : érythème polymorphe, STEVENS JOHNSON, LYELL
AINS FÉNAMATES • Rénaux : • Hématologiques :
Nifluril® gél, suppos, suppos séc - Insuffisance rénale fonctionnelle d’origine hémodynamique - Périphériques : thrombopénie ++, anémie, leuconeutropénie
AINS PYRAZOLÉS - Nécrose papillaire (rare)
Phénylbutazone - Centraux (+ fréquents avec pyrazolés) : atteinte d’une ou
Butazolidine® cp enrobé, suppos - Troubles ioniques : hyponatrémie, hyperkaliémie plusieurs lignées
AUTRES AINS - d’une HTA pré-existante • Hépatiques : hépatite cytolytique, cholestatique ou mixte
Nexen® cp • Effets toxiques : ototoxicité, céphalées, vertiges • Rénaux : néphropathies immunocellulaires

JUIN 1999
CORTICOSTÉROÏDES
Aventis
Internat 378 (y compris en topiques cutanés et en inhalations)
Principes et règles d’utilisation
Dr P. GEPNER
Service de Médecine Interne
Hôpital Foch, Suresnes
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QUELQUES RÈGLES IMPORTANTES COMMENT DÉBUTER UNE CORTICOTHÉRAPIE ?


• Toute corticothérapie doit être précédée d’un • Avant toute prescription, rechercher : HTA, diabète, antécédents COMPLICATIONS
bilan complet puis surveillée régulièrement, psychiatriques, infections évolutives (tuberculose, varicelle,
tant pour l’efficacité que pour la tolérance anguillulose), ulcère gastro-duodénal, ostéoporose, syndrome En cas de corticothérapie prolongée
(PA, poids, glycémie, iono, NFS ...), surtout néphrotique, ophtalmopathie, vaccination récente par vaccin vivant • Métaboliques :
chez les sujets âgés • La prednisone est le produit de référence - rétention hydrosodée (œdèmes,
• La dose d’attaque varie avec la pathologie • Initialement : une prise unique quotidienne le matin - Ultérieurement, prise de poids, HTA)
traitée (de 0,5 mg à 2 mg/kg/jour) fractionnement éventuel si contrôle insuffisant - hypokaliémie ± alcalose
• Respecter les mesures hygiéno-diététiques métabolique (surtout si diurétiques)
• Mesures hygiéno-diététiques : régime sans sel et sans sucres
associées d’absorption rapide (mais régime normo-calorique, sauf si obèse ou • Effet gluco-corticoïde :
• En cas de stress : augmenter la posologie à diabétique), supplémentation potassique, calcique et vitaminique D - syndrome cushingoïde constant
un palier minimum de 20 mg/j de prednisone (obésité facio-tronculaire, signes
• Si nécessaire : traitement anti-HTA, anti-ulcéreux, antibiotique,
• Ne jamais arrêter brutalement une cutanés, amyotrophie)
antiparasitaire (Antillais, Africains)
corticothérapie au long cours. L’arrêt est - diabète
d’autant plus progressif que le traitement - ostéoporose, ostéonécroses, retard
a été prolongé de croissance chez l’enfant
COMMENT ARRÊTER UNE CORTICOTHÉRAPIE ? • Digestives : gastrites, ulcères
• Neuro-psychiatriques (chez le sujet
• Arrêt brutal possible si traitement < 7 jours et dose < 40 mg/j âgé +++)
MODES D’ADMINISTRATION • Sinon, arrêt progressif pour éviter le phénomène de rebond et • Oculaires : glaucome, cataracte
(autres que orale) l’insuffisance surrénale aiguë • Infectieuses (favorisées par
- À partir de 0,5 mg/kg/j, baisse de 10 % par semaine en surveillant l’immuno-dépression cellulaire et
• IV à fortes doses (méthylprédnisolone =
ionogramme sanguin et PA humorale)
SOLUMÉDROL ®, en bolus de 500 mg à 1 g
- À 5 mg/j de prednisone, remplacer par 20 mg d’hydrocortisone • Modifications de la NFS :
sur 60’, 1 à 3 jours de suite)
le matin pendant 1 mois, puis doser la cortisolémie : hyperleucocytose à PN, éosinopénie,
• Percutanée (dermocorticoïdes) : eczéma, . si > 10 µg : arrêt du traitement, mais prévention du stress et lymphopénie, hyperplaquettose
psoriasis… carte d’addisonien si test au SYNACTHÈNE ® (TS) négatif
• Intraarticulaire (arthrose, arthrites . si < 10 µg : continuer le traitement avec diminution de HC de
inflammatoires), péritendineuse 2,5 mg/semaine. À 10 mg : nouvelle cortisolémie ⇒ insuffisance
(épicondylite, tendinite d’Achille…), surrénale définitive si cortisol < 10 µg et TS négatif
épidurale (sciatique discale) • Pour certains, le test au SYNACTHÈNE ® à l’arrêt n’est pas
• En inhalation (asthme) nécessaire, de même que la substitution par HC.

JUIN 1999
NEUROLEPTIQUES Dr D. MISDRAHI
Aventis
Internat 379 Principes et règles d’utilisation
Centre H. Rouselle
Hôpital Saint-Anne, Paris
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HALLUCINATIONS, DÉLIRE AUTISME, APRAGMATISME ANXIÉTÉ, AGITATION

CONTRE-INDICATIONS NEUROLEPTIQUES MOLÉCULES


• Glaucome • Grossesse (à discuter) LARGACTIL (P), NOZINAN® (S), TERCIAN® (S), NEULEPTIL® (S),
®

• Adénome prostatique • Porphyrie Phénothiazines


MELLERIL® (S), MODITEN® (P)
• Allergie
Butyrophénones HALDOL® (P), DROLEPTAN® (S)
Benzamides DOGMATIL® (D), SOLIAN® (D)
RÈGLES D’UTILISATION SURVEILLANCE
• Per os avec posologie progressive, ou voie IM si nécessaire • Prévenir et corriger les effets Thioxanthènes CLOPIXOL® (P), FLUANXOL®
• Choix du produit : fonction du symptôme cible : secondaires : Neuroleptiques retard HALDOL DECANOAS®, PIPORTIL® L4, MODÉCATE®, CLOPIXOL® AP
- Hallucinations, délire : incisifs - DUPHALAC®, HEPT-A-MYL®,
LEPONEX® (schizophrénie résistante, risque d'agranulocytose)
- Autisme, apragmatisme : désinhibiteurs anticholinergiques, ARTISIAL®… Divers
RISPERDAL® (neuroleptique “atypique”), LOXAPAC® (S)
- Anxiété, agitation : sédatifs • Symptômes cibles, interactions
• Traitement d'entretien médicamenteuses, effets P = polyvalent, S = sédatif, D = désinhibiteur
- Préférer la monothérapie indésirables (++ neurologiques)
- Neuroleptiques à action prolongée (observance assurée) • Pouls, tension, température ++ PHARMACOLOGIE PROPRIÉTÉS
• Arrêt immédiat du traitement si fièvre (syndrome malin) - Augmentation de la prolactinémie - Création d'un état d'indifférence psychomotrice
• Eviter l'exposition solaire, arrêt de l'alcool - Blocages des systèmes - Antipsychotique
• Prudence si : sujet âgé, Parkinson, SEP, épilepsie, affection dopaminergiques centraux - Désinhibiteur (= incisif), sédatif, anxiolytique
CV, insuffisance rénale ou hépatique EFFETS - Action sous corticale dominante - Antiémétisant
INDÉSIRABLES

PSYCHIATRIQUES NEUROLOGIQUES NEURO- ENDOCRINIENS


SYNDROME DIVERS
→ sédation, • Aggravation d'une comitialité VÉGÉTATIFS
→ Prise de poids, MALIN • Peau :
(mortalité : 20%)
somnolence, • Court terme = dyskinésies aiguës : crises dystoniques : trismus, contractures, → HypoTA aménorrhée, photosensibilisation,
indifférence torticolis, opisthotonos, protraction linguale, crises oculogyres, mouvement galactorrhée, → Fièvre à 40°, pigmentation,
orthostatique,
psychomotrice, d'enroulement, blépharospasme → dose indépendant, traitement par pâleur, réactions allergiques
tachycardie, hyper–prolactinémie,
dépression, anticholinergiques en IM, réversible gynécomastie, sueurs ++, • Hépatite cholestatique
effets
angoisse, • Moyen terme - syndrome extra-pyramidal : akinésie, hypertonie plastique, impuissance, polypnée, (LARGACTIL®),
atropiniques
syndrome tremblements → traitement anticholinergique frigidité TA instable, dépôts cornéens,
confusionnel - syndrome hyperkinétique (akinéto-hypertonique), akathisie, tachycardie, cristalliniens,
(éviter Lithium + tasikinésie, hyperkinésie → traitement par benzodiazépine hypertonie rétinite pigmentaire,
neuroleptique) musculaire (CPK), leucopénie,
• Long terme = dyskinésies tardives (10%), femme 50 ans ++ : balancements du tronc,
conscience agranulocytose
dyskinésies bucco-linguo-faciales (Rabbit syndrome), mouvements choréiformes
normale
→ aggravées par les anticholinergiques, persistent après l'arrêt du traitement

JUIN 1999
Dr G. MASSE
ANXIOLYTIQUES
Aventis
Internat 380 Principes et règles d’utilisaton
Mission Nationale
Appui Santé Mentale
Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

PRÉSENTATION DEMI-VIE POSOLOGIE PRESCRIPTION : POURQUOI ET COMMENT ?


• La prescription d’anxiolytiques n’est pas un geste systématique en
Diazepam comprimés à 2, 5 et 10 mg longue 2 à 30 mg présence d’une “anxiété-symptôme”
(VALIUM®) • Elle vise à réduire une symtomatologie paroxystique ou pénible, pour
Clorazepate gélules à 5 et 10 mg permettre la prise en compte des problèmes sous-jacents
(TRANXÈNE®) comprimés à 50 mg longue 10 à 50 mg • Posologies initiales modérées puis progressivement croissantes
ampoules à 20 et 50 mg • Répartition des prises selon la demi-vie
• Limitation de la durée du traitement à quelques semaines
Oxazepam comprimés à 10 et 50 mg courte 15 à 150 mg
(SÉRESTA®) ampoules à 10 mg • Se méfier des potentialisations : alcool, neuroleptiques, hypnotiques...

Lorazepam comprimés à 1 et 2,5 mg courte 4 à 12 mg


(TÉMESTA®)

Clobazam comprimés à 10 et 20 mg 10 à 60 mg
(URBANYL®) INCIDENTS
• Somnolence et insomnie
Meprobamate comprimés à 250 et 400 mg 1200 à 1600 mg
• Dépendance psychique (auto-médication)
(EQUANIL®) ampoules à 400 mg
• Dépendance physique (abus toxicomaniaques)

CONTRE-INDICATIONS
• Myasthénie ACCIDENTS
• Insuffisance respiratoire décompensée = Intoxication aiguë dans un contexte suicidaire (risque plus important
• Sujet âgé : prudence car risque de somnolence, hypotonie et incoordination avec les carbamates : collapsus)

JUIN 1999
LITHIUM Dr D. MISDRAHI
Aventis
Internat 381a Principes et règles d’utilisation
Centre H. Rouselle
Hôpital Saint-Anne, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

381b ACCÈS MANIAQUES PRÉVENTION DE LA MALADIE


MANIACO-DÉPRESSIVE
SCHIZOPHRÉNIE
DYSTHYMIQUE

CONTRE-INDICATIONS LITHIUM
• Grossesse • Hypothyroïdie
• Insuffisance rénale • Insuffisance cardiaque
• Déplétion hydro-sodée, • Compliance impossible
régime hyposodé, diurétique
RÈGLES D’UTILISATION

BILAN PRÉTHÉRAPEUTIQUE SURVEILLANCE MODALITÉS


• Ionogramme sanguin (natrémie++) • Clinique ++ • TÉRALITHE : - cp. séc. 250mg :
®

• Urée, créatinine, ECBU, HLM • Lithiémie : le matin à jeûn jusqu’à à dose progressive 3 cp/j en 2–3 prises
• S'assurer de l'absence de grossesse équilibre (0,6-1,2 mmol/l), mensuel aux repas puis augmenter par palier de
• Bilan thyroïdien : T3-T4-TSH pendant un an puis tous les 3 mois 1 cp/semaine jusqu’à posologie efficace
• ECG • Dosage intra-érythrocytaire (N=1/2 taux non toxique (taux thérapeutiques sur
plasmatique) : marqueur précoce de 3 prélèvements à 8 j d’intervalle)
l’intoxication
• Bilan rénal, T3-T4-TSH/an

EFFETS INDÉSIRABLES SURDOSAGE


 Neuro-psychiatriques :  Prodromes (1,5 à 2 mmol/l) :
• Abattement, passivité, indifférence, amnésie, • Asthénie, somnolence, troubles digestifs +++
• Tremblement digital, dysarthrie (vomissements, diarrhées), tremblements
 Endocriniens :  Etat :
• Prise de poids (70%) • Syndrome cérébelleux (ataxie, vertiges), dysarthrie
• Goître euthyroïdien (15%), hypothyroïdie • Confusion, coma hyperéflexique, crises comitiales
• Polyuro-polydipsie • ECG : troubles de la repolarisation et du rythme
 Cardiologiques : (élargissement QRS)
• ESV, bradycardie sinusale, aplatissement des ondes T, myocardite (exceptionnel) • Oligoanurie (2 mmol/l) => EER
 Digestifs (++) :
• Nausées, goût métallique, sécheresse buccale, diarrhée, gastralgies
 Divers
• Syndrome néphrotique (G.E.M.), éruption acnéiforme, alopécie, psoriasis,
hyperleucocytose, lymphopénie

JUIN 1999
ANTIDÉPRESSEURS Dr D. MISDRAHI
Aventis
Internat 381b Principes et règles d’utilisation
Centre H. Rouselle
Hôpital Saint-Anne, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

381a INDICATIONS
• États dépressifs • Douleurs rebelles,
ANTIDÉPRESSEURS CONTRE-INDICATIONS
• Tricycliques (ANAFRANIL , TOFRANIL®, LAROXYL®)
®
• Autres :
• TOC migraine, névralgie - glaucome à angle fermé, adénome PROZAC®, STABLON®,
• Prévention des du VII, douleurs - grossesse (1er trimestre) ATHYMIL®, VIVALAN®,
attaques de panique, post-zostérienne - IMAO non sélectif (wash-out de 3 semaines) MOCLAMINE® :
névrose d'angoisse • Éjaculation précoce, - épilepsie grossesse, allaitement,
• Énurésie, terreurs certaines obésités - trouble du rythme, infarctus récent, insuffisance < 15 ans, association
nocturnes cardiaque IMAO non sélectif

BILAN PRÉTHÉRAPEUTIQUE SURVEILLANCE MODALITÉS


(pour les tricycliques) • Clinique (évolution de la symptomatologie) • Débuter à dose progressive (posologie minimale efficace)
• Recherche d'un glaucome • Pouls, PA, transit, diurèse, sommeil • Prévenir et corriger les effets secondaires : DUPHALAC®,
• Recherche d'un adénome prostatique • Dosage plasmatique des tricycliques HEPT-A-MYL®, anticholinergiques, ARTISIAL®…
• Bilan cardio-vasculaire (ECG) • Délai d'action 15 jours, en cas d'inefficacité attendre
• Prudence si : au moins 3 semaines avant de changer de produit
- sujet âgé, épilepsie
- insuffisance cardiaque, coronaire, hépatique, rénale
- tendance suicidaire +++

EFFETS INDÉSIRABLES SURDOSAGE


 Psychiatriques (commun à tous les antidépresseurs)  Intoxication aux tricycliques
Réactivation anxieuse ou délirante, levée d'inhibition avec risque de raptus suicidaire, inversion de l'humeur • Convulsions, coma hypertonique peu profond, mydriase,
 Avec les tricycliques myoclonies, tremblements
• Effets atropiniques • Sécheresse de la bouche, rétention urinaire
• Effets centraux : insomnie, anxiété, somnolence diurne, asthénie, confusion (++ âgé), convulsions, • Cardio-vasculaires :
tremblement digital - hypotension, tachycardie, choc cardiogénique
• Divers - ECG : tachycardie sinusale, troubles de la repolarisation
- bouffées vasomotrices, sueurs et de la conduction, torsades de pointe
- impuissance, retard d'éjaculation, frigidité, prise de poids  Autres
- sueurs, rash cutané, paresthésies Syndrome sérotoninergique : agitation, confusion ;
- troubles du rythme, de la conduction et de la repolarisation tachycardie, hyperthermie ; myoclonies ; tremblements,
 Avec les autres antidépresseurs hyperactivité ; diarrhée
• PROZAC® : nausées, nervosité, insomnie, tremblements, anorexie, SIADH (rare)
• STABLON® : douleurs abdominales, anorexie, cauchemars
• ATHYMIL® : somnolence, constipation, agranulocytose (rare)

JUIN 1999
Dr A. GEPNER-DEBRUN
AGONISTES BÊTA-ADRÉNERGIQUES Service de Réanimation polyvalente
Aventis
Internat 382a 382b (adrenaline, dopamine, dobutamine, salbutamol)
Principes et règles d’utilisation
Hôpital de Saint-Cloud
Dr L. GALICIER
Service de Médecine Interne
Centre hospitalier intercommunal
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U de Créteil

EFFETS CONTRE- ASSOCIATIONS


MÉDICAMENTS GALÉNIQUE INDICATIONS
PHARMACOLOGIQUES INDICATIONS PROSCRITES
Agoniste α et β • Chocs
- inotrope ⊕ - anaphylacique
⇒ ↑ débit • Angor
- chronotrope ⊕ - septique
cardiaque • Ampoule 0,25 ; 1 et 5 mg • HTA • Halogénés
ADRÉNALINE - dronotrope ⊕ - cardiogénique
• Posologie selon indications • CMO • IMAO
- bathmotrope ⊕ • Arrêt cardiaque
• Trouble du rythme • Tricycliques
- bronchodilatation • Œdème de QUINCKE
- vasoconstriction ⇒ ↑ PA • Laryngite obstructive de l’enfant (aérosol) grave

Agoniste β1 pur
- inotrope ⊕ ⇒ ↑ débit
- chronotrope faible cardiaque • Ampoule 250 mg • Choc cardiogénique
DOBUTAMINE - bathmotrope faible • CMO
et VO2 • Posologie 5 à 10 γ/kg/mn • IVG aiguë
- vasodilatation
⇒ • ↑ PA seulement si bas débit
• ↓ PA si hypovolémie
• 2 à 5 γ/kg/mn
= Agoniste δ : ↑ du débit de perfusion • Phéochronocytome
rénal, mésentérique, coronaire • Tachycardie • Halogénés
• États de chocs, surtout septique mais
DOPAMINE • 5 à 15 γ/kg/mn • Ampoule 200 et 50 mg ventriculaire • IMAO
aussi cardiogénique
= Agoniste β1 • ESV nombreuses • Tricycliques
• 15 à 25 γ/kg/mn • CMO si > 5 j/kg/mn
= Agoniste α + β1
Précautions d’emploi communes au médicaments des états de chocs : - patient scopé, monitoring de la PA
- posologie progressive jusqu’à la dose minimale efficace, sevrage progressif
- correction de toute hypovolémie
- pas de dilution dans les solutés alcalins (inactivation)
A • Spray
N INHALÉS • Bronchospasme
G • Poudre (turbuhaler) • Halogénés
- BRICANYL ® - bronchodilatation - asthme
I ⇒ s’assurer de la bonne Allergie aux constituants
O - VENTOLINE ® - vasoconstriction locale - asthme aigu grave • IMAO
N technique de l’administration - BPCO
I - MAXAIR ®
• Aérosols (ampoule)
S
T - bronchodilatation • IDM
E IV ou SC • Ampoule • Angor instable
- vasoconstriction
S - BRICANYL ® ⇒ voie SC 1amp à 0,5 mg/4 à 6 h • Asthme aigu grave • Angor sévère • Halogénés
2 - initrope faible
- SALBUTAMOL ® ⇒ voie IV 0,2 γ/kg/mn en • Tocolyse
P - dromotrope ⊕ • Infection amniotique • IMAO
U - VENTOLINE ® - chronotrope ⊕ attaque, puis 0,5 à 1,5 mg/h, • Certaines dystocies • Trouble du rythme
R
- bathmotrope ⊕ patient scopé ± hyperthyroïdie
S

JUIN 1999
Dr L. GALICIER
BÊTA-BLOQUEURS
Aventis
Internat 382b Principes et règles d’utilisation
Service de Médecine Interne
Centre hospitalier
intercommunal de Créteil
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

382a MODE D’ACTION


Antagonisme compétitif des
BÊTA-BLOQUEURS PHARMACOLOGIE
• Liposolubles (élimination hépatique) ou hydrosolubles
catécholamines au niveau des (élimination rénale)
récepteurs -adrénergiques • Avec ou sans activité sympatique intrinsèque (ASI)
• Cardiosélectifs (1 sélectif) ou non

Produit ASI Sélectivité -1 Élimination Spécialité


Acébutolol + + mixte SECTRAL ®
Métoprolol 0 + foie SÉLOKEN ®
Aténolol 0 ++ rein TÉNORMINE ®
Propranolol 0 0 foie AVLOCARDYL ®
Pindolol +++ 0 mixte VISKEN ®
Labétolol 0 0 mixte TRANDATE ®
Sotalol 0 0 rein SOTALEX ®
Carvédilol 0 0 foie KREDEX ®

INDICATIONS PRÉCAUTIONS D’EMPLOI CONTRE-INDICATIONS


• HTA • VO grade II • Ne jamais arrêter brutalement RELATIVES FORMELLES
• Insuffisance coronarienne • Algodystrophie chez le sujet coronarien. • BPCO, • Asthme,
• CMO • Glaucome à angle ouvert • Introduire progressivement • Diabète traité par • Bradycardie < 45 mn,
• Ralentir flutter et ACFA (collyre) jusqu’à ce que la FC soit hypoglycémiant, • Insuffisance cardiaque congestive
• Prévenir les tachycardies • Indications particulières : diminuée de 25 % • Phéochromocytome, non contrôlée,
jonctionnelles - Sotalol (activité amiodarone-
like) : arythmie supra- • Risque de choc anaphylactique, • BAV de haut degré non appareillé,
• Hyperthyroïdie : manifestations
ventriculaire et ventriculaire • Insuffisance rénale : choisir un • RAYNAUD (si cardiosélectif et sans ASI)
cardio-vasculaires
- Carvedilol (introduction produit à élimination hépatique
• Migraine
hospitalière) : insuffisance • Insuffisance hépatique : choisir un produit à élimination rénale
• Algie faciale
• Tremblement essentiel, trac cardiaque • Grossesse : surveiller le nouveau-né pendant 5 jours
• Allaitement : seul le propranolol est autorisé

EFFETS SECONDAIRES
• Bradycardie • Crise d’asthme • Troubles digestifs • Aggravation des • Cauchemars
• BAV • RAYNAUD • Hypoglycémie chocs • Insomnie
• IVG • Éruption • Sécheresse anaphylactiques • Impuissance
• Hypotension psoriasiforme lacrymale

JUIN 1999
ATROPINE Dr A. GEPNER-DEBRUN
Aventis
Internat 383 Principes et règles d’utilisation
Service de Réanimation
polyvalente
Hôpital de Saint-Cloud
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

ATROPINE GALÉNIQUE
• Comprimés, ampoules, collyres
• Posologie : 1/4 à 1 mg SC, per os ou IV

CONTRE-INDICATIONS
• Glaucome à angle fermé
• Adénome prostatique

EFFETS PHARMACOLOGIQUES INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES


⇒ Inhibition compétitive des récepteurs • Anesthésiologie : prémédication pour réduire l’hypersécrétion bronchique
muscariniques de l’acétylcholine et digestive, réduction des réflexes vagaux, diminution du réflexe oculo-
• Mydriase, paralysie de l’accomodation, augmentation cardiaque chez l’enfant (chirurgie du strabisme)
de la pression oculaire • Gastro-entérologie : anti-sécrétoire gastrique (ulcère)
• Tachycardie sinusale • Pneumologie : bronchodilatateur et antisécrétoire
• Dilatation bronchique • Ophtalmologie : mydriatique (Mydriaticum®)
• Réduction des sécrétions, (bronchiques, digestives …) • Cardiologie : antagonisme des bradycardies sous ß-bloquants et de
• Contraction du sphincter vésical l’hypertonie vagale, bradycardie sinusale, BSA
• Sédatifs • Neurologie : Maladie de PARKINSON (Artane®, Akineton®), antagoniste des
effets secondaires des neuroleptiques
• Antidote des intoxications aux organo-phosphorés anticholinestérasiques

EFFETS SECONDAIRES
• Bouchon muqueux bronchique
• Hyposialie, constipation
• Dysurie, rétention vésicale
• Troubles de l’accomodation, glaucome aigu
• Tachycardie
• Intoxication : convulsions, coma, paralysie respiratoire
⇒ antidotes : pilocarpine et anticholinestérasiques

JUIN 1999
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2 Dr W. BERREBI
Aventis
Internat 384a Principes et règles d’utilisation
Service de Gastro-entérologie
Hôpital Cochin, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

384b
MODE D'ACTION Antagonisme des récepteurs histaminiques H2 entraînant une inhibition de la sécrétion acide gastrique

Ranitidine (AZANTAC®, RANIPLEX®) Famotidine (PEPDINE®) Nizatidine (NIZAXID®) Cimétidine (TAGAMET®)


PRINCIPE ACTIF Per os : cps 150 et 300 mg Per os : cps 20 et 40 mg Per os : gel. 150 et 300 mg Per os : cps 400 et 800 mg
VOIE D'ADMINISTRATION Inj. : 50 mg iv, im Inj. : 20 mg iv Inj. : 100 mg iv Inj. : 200 mg iv, im

Ulcère gastrique ou duodénal Ulcère gastrique ou duodénal Ulcère gastrique ou duodénal Ulcère gastrique ou duodénal
300 mg/j 4 à 6 semaines (1 prise) 40 mg/j 4 à 8 semaines 300 mg/j (1 prise) 800 mg/j
Œsophagite par RGO (stades I et II) Œsophagite par RGO (stades III et IV) Œsophagite par RGO Tt d'entretien de l'ulcère duodénal
INDICATIONS 300 mg/j (2 prises) 40 mg/j (2 prises) 300 mg/j (2 prises) 400 mg/j
POSOLOGIES Tt d'entretien de l'ulcère duodénal Tt d'entretien de l'ulcère duodénal Tt d'entretien de l'ulcère duodénal Syndrome de Zollinger-Ellison
150 mg/j 20 mg/j 150 mg/j 800 à 1600 mg/j
Syndrome de Zollinger-Ellison Syndrome de Zollinger-Ellison Syndrome de ZEZ : Syndrome de ZEZ :
600 à 1200 mg/j 80 à 480 mg/j 600 à 1200 mg/j 600 à 1200 mg/j

CONTRE-INDICATION Hypersensibilité aux différentes molécules

Grossesse, allaitement, insuffisance rénale (réduire la posologie selon la créatininémie)


PRÉCAUTIONS
D'EMPLOI Insuffisance hépatique Insuffisance hépatique Insuffisance hépatique
Prise d'anti-acides (à distance) Sujet âgé

Céphalées, vertiges, confusion mentale (sujet âgé, insuffisance rénale), troubles digestifs, hépatite, bradycardie sinusale,
perturbations de la formule sanguine
PRINCIPAUX EFFETS
INDÉSIRABLES Galactorrhée
Impuissance
Gynécomastie

JUIN 1999
INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS Dr W. BERREBI
Aventis
Internat 384b Principes et règles d’utilisation
Service de Gastro-entérologie
Hôpital Cochin, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

384a
MODE D'ACTION Inhibition spécifique de la pompe à protons H+K+ ATPase de la cellule pariétale gastrique

Oméprazole (MOPRAL®, ZOLTUM®) Lanzoprazole (LANZOR®, OGAST®) Pantoprazole (INIPOMP®, EUPANTOL®)


PRINCIPE ACTIF Per os : gél à 10 et 20 mg Per os : gél à 15 et 30 mg Per os : cps à 40 mg
VOIE D'ADMINISTRATION Inj. : 40 mg iv

Reflux gastro-œsophagien : 10 mg/j Reflux gastro-œsophagien : 15 mg/j Reflux gastro-œsophagien :


Œsophagite par reflux : 20 mg/j Œsophagite par reflux : 30 mg/j Œsophagite par reflux : 40 mg/j
Œsophagite III et IV (tt entretien) : 10 à 20 mg/j Ulcère gastrique ou duodénal : 30 mg/j
Ulcère gastrique ou duodénal : 40 mg/j
Prévention des complications des AINS : 30 mg/j
INDICATIONS Ulcère gastrique ou duodénal : 20 mg/j Prévention des complications des AINS : 30 mg/j
Eradication d'Helicobacter pylori : 60 mg/j
POSOLOGIES Prévention des complications des AINS : 20 mg/j Eradication d'HP : 60 mg/j
Maladie ulcéreuse duodénale (tt entretien) :
Eradication d’Helicobacter pylori : 40 mg/j Maladie ulcéreuse duodénale (tt entretien) :
15 mg/j
15 mg/j
Syndrome de Zollinger-Ellison : 60 mg/j voire Syndrome de Zollinger-Ellison : 60 mg/j
plus (40 mg/j iv si voie orale impossible) voire plus Syndrome de ZE : 60 mg/j voire plus

CONTRE-INDICATION Allaitement Allaitement Allaitement

PRÉCAUTIONS
Grossesse Grossesse Grossesse
D'EMPLOI

Rares
Troubles du transit, nausées, vomissements, céphalées, vertiges, éruption cutanée

PRINCIPAUX EFFETS
Troubles hématologiques Troubles hématologiques
INDÉSIRABLES
Elévation des transaminases Elévation des transaminases
Confusion mentale, syndrome hallucinatoire
(sujet âgé, insuffisance hépatique)

JUIN 1999
Dr L. GALICIER
ANALGÉSIQUES
Aventis
Internat 385 Principes et règles d’utilisation, posologie de la morphine et de ses dérivés
Service de Médecine Interne
Centre hospitalier
intercommunal de Créteil
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

PRODUIT PRESCRIPTION PROPRIÉTÉS CENTRAL / PÉRIPHÉRIQUE CONTRE-INDICATIONS EFFETS SECONDAIRES


Analgésique • Insuffisance hépatique • Hépatotoxicité
Paracétamol DAFALGAN ® 500 : 1 g x 3/j
Antipyrétique • Allergie au produit à dose élevée
• Allergie au produit
Analgésique • Ulcère gastro-duodénal • Allergie
ASPEGIC ® 1000 : Antipyrétique • Risque hémorragique • Gastrotoxicité
Salicylés
1 g x 3/j Anti-inflammatoire • Virose (Sd de REYE) • Allongement du TS
à forte dose (> 3 g/j) • Grossesse 3ème trimestre • Sd de REYE
• Association au Méthotrexate
P • ATCD d’agranulocytose • Agranulocytose
Souvent en association à un antispasmodique
Analgésique • Allergie au produit ou à l’aspirine • Allergie
Noramidopyrine anticholinergique VISCERALGINE ® FORTE :
I Antipyrétique • Enfant < 15 ans • Coloration rouge des
1 à 2 g x 3/j, 1 à 3 amp IM ou IVL x 3/j
• Déficit en G6PD urines
• Allergie au produit
• Allergie
• Association aux -
IDARAC ® 200 mg : • Troubles digestifs
Floctafénine Analgésique • Angor
1 à 2 g x 3/j • Hypotension
• IVG
• Insuffisance rénale
• Déficit en G6PD
• Épilepsie
• Somnolence, sueurs
NIVEAU

ACUPAN ® 20 mg : Analgésique • Glaucome à angle fermé


Néfopam C • Nausées
1 amp IM ou IVL/4 h Antipyrétique • Adénome de la prostate
• Effets atropiniques
• Enfant < 15 ans
Codéine DAFALGAN ® CODÉINE 500 : 1 à 2 x 3/j • Constipation
• Nausées
IIa Dihydrocodéine DICODIN ® LP 60 mg : 1 x 2/j Analgésique C • Somnolence
ANTALVIC ® : 3 à 6/j idem + hypoglycémie,
Dextropropoxyphène • Insuffisance respiratoire
DIANTALVIC ® (+ paracétamol) : 1 à 2 x 3/j cholestase
(sauf dextropropoxyphène)
Tramadol TOPALGIC ® : 1 à 2 gél ou 1 amp IVL/4 à 6 h • Insuffisance hépatique • Constipation
IIb Agoniste-antagoniste Règle des 7 jours, ordonnance sécurisée Analgésique C • Sd abdominal sans étiologie • Nausées
morphinique DOLOSAL ®, TEMGESIC ®, PALFIUM ®, NUBAIN ® • TC, HTIC, convulsions • Sédation
• Alcool, DT • Dysphonie
Règle des 28 jours, ordonnance sécurisée • Confusion
IIIa Morphine orale En 2 prises/j espacées de 12 h, MOSCOTIN ®, • Allergie au produit
• 2ème partie du travail, • Vertige
SKENAN ® LP, dose double de la voie SC • Hypotension
allaitement
Règle des 7 jours, ordonnance sécurisée • Insuffisance rénale • Bradycardie
Voie SC : 10 mg/4 à 6 h, augmenter par paliers de 30% Analgésique C + pour niveau III :
(dextropropoxyphène)
Morphine parentérale Voie IV : débuter par un bolus de 1 mg/10 kg dépendance, ↑ PIC,
IIIb
puis relais SC ou IV/SE du tonus du sphincter
Voie percutanée : DUROGÉSIC ® d’Oddi et risque de
0,1 mg de fentanyl = 10 mg de morphine globe vésical

JUIN 1999
Dr J.N. MUNCK
LA DOULEUR
Aventis
Internat 386 Moyens et stratégie thérapeutiques
Service d’Hématologie
Institut Gustave Roussy
Villejuif
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

LOCALISER LA DOULEUR PRÉCISER LA PÉRIODE CATÉGORISER LA DOULEUR ÉTABLIR LA CAUSE ÉVALUER LA DOULEUR
DOULOUREUSE
• Douleur localisée à une lésion • Excès de nociception • Conséquence de la maladie • Échelles globales (visuelle,
• Douleur projetée • Douleur continue • Défaut d’inhibition • Iatrogénie analogique, verbale,…)
• Douleur référée • Rythmicité • Suivi évolutif sous traitement

ÉTIOLOGIQUE TRAITEMENT DE SOUTIEN


ll s’applique à la douleur aiguë • Écoute
qui peut constituer l’expression • Soutien psychologique
• Psychotropes
initiale isolée d’une pathologie. • Voie orale préférentielle • Espacement des prises
Elle déclenche la recherche de • Paliers successifs (sauf si adapté à la demi-vie
sa cause mais cette recherche douleur intense d’emblée) SYMPTOMATIQUE (pas de traitement à la
ne justifie pas de ne pas la traiter. • Doses déterminées demande)
La douleur chronique pose surtout individuellement • Prévention des effets
le problème du traitement
indésirables
symptomatique et du soutien.

ANALGÉSIQUES AUTRES TRAITEMENTS


• Palier I (antalgiques périphériques) • Palier III (morphiniques, prescription sur carnet à souche) Co-analgésiques
Aspirine : 4 g/j max inj, 6 g/j max p.o. Agonistes purs : morphine chlorydrate (p.o., iv, sc, toutes les 4h), Tricycliques, anti-épileptiques
Paracétamol +++ : 3g/j morphine sulfate (p.o., toutes les 12h) (carbamazépine) : douleurs neurogènes.
AINS à action antalgique : Dose : 60 à 240 mg voire plus Corticoïdes, AINS
propioniques, anthraniliques Effets ind. : constipation, nausées, vomissements, sédation, Myorelaxants, antispasmodiques
confusion, myosis Blocs nerveux (anesthésiques)
• Palier II (opioïdes mineurs)
Surdosage : hallucinations, dépression respiratoire, coma Morphine épidurale
Codéine : dihydrocodéine ou codéine-
Antidote : naloxone Neurochirurgie
paracétamol (effets ind. : constipation,
Autres agonistes : péthidine, dextromoramide
nausées, somnolence)
Agoniste partiel : buprénorphine (im, sc, p.o. ; toutes les 8 h)
Dextropropoxyphène : seul ou
Agonistes-antagonistes : nalbuphine, pentazocine
associé au paracétamol
(Respecter un intervale libre si prescription d’agonistes purs
(effets ind. : allergies, nausées)
avant ou après)

JUIN 1999
Dr J.N. MUNCK
LES SOINS PALLIATIFS ET DE CONFORT
Aventis
Internat 387 Mise en œuvre et aspects éthiques
Service d’Hématologie
Institut Gustave Roussy
Villejuif
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

PRISE EN CHARGE GLOBALE du malade (et de son entourage) en phase terminale de l’évolution d’une pathologie
non curable en complément du traitement symptômatique selon une logique éthique, médicale et économique

L’ENTOURAGE LE MALADE LES SOIGNANTS


• Réaction de défense • Discours adapté au malade
• É tapes du deuil • Privilégier la communication
• Aspects sociaux

SOUFFRANCE PSYCHOLOGIQUE TRAITEMENT SYMPTÔMATIQUE ET MAINTIEN SOUFFRANCE SOCIALE


DES GRANDES FONCTIONS
• Respect des réactions de défense • Perturbation sociale
(révolte, déni, demande de • Traitement d’une douleur physique. Rechercher son origine si d’apparition liée à la maladie
traitements) récente (métastase osseuse, épidurite)
• Visites non médicales • Traitement d’une constipation
• Traitement psychotrope • Traitement d’un syndrome occlusif (évacuation d’un fécalome, voire dérivation
si en rapport avec la pathologie initiale)
• Traitement local d’escarres
• Correction de troubles métaboliques (hypercalcémie, deshydratation…)
• Sondage urinaire si rétention
• Soins buccaux et nutrition adaptée
• Traitement d’une fièvre
• Traitement de troubles digestifs (nausées, vomissements).
Origine iatrogène ?
• Aide à la mobilité si possible

CONFORT DE SURVIE DU MALADE SANS INVESTIGATION OU TRAITEMENT INUTILE EN


CONSIDÉRANT LA MORT COMME UN PHÉNOMÈNE NATUREL À NE PAS PROVOQUER

JUIN 1999
Dr J.N. MUNCK
Aventis
Internat 388a CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES (hormonothérapie incluse) Service d’Hématologie
Institut Gustave Roussy
Classification
Villejuif
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

388b
CYTOTOXIQUES
(en DCI, selon le site d’action)

ACTIFS SUR LA SYNTHÈSE D’ADN ACTIFS SUR L’ADN CONSTITUÉ ACTIFS SUR LE FUSEAU MITOTIQUE
= antimétabolites = antimitotiques
• Agents alkylants :
• Analogue de l’acide folique : → création de ponts covalents intra ou interbrins • Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline :
= Méthotrexate (inhibition de la thymidilate - Moutardes : Cyclophosphamide, Melphalan, Vincristine, Vinblastine, Vinorelbine
synthétase) Chlorméthine… • Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline :
• Analogues des bases pyrimidiques : - Nitroso-urées : Carmustine Taxanes : Docétaxel, Paclitaxel
- de la cytidine : Cytarabine, Gemcitabine - Sels de platine : Cisplatine, Carboplatine,
- de l’uracile : 5 fluoro-uracile Oxaliplatine
• Analogues des bases puriques : • Inducteurs de coupures de l’ADN :
- de la guanine : Mercaptopurine - Antitopoisomérase I : Irinotécan, Topotecan
- de l’adénime : Fludarabine, Cladribine - Antitopoisomérase II : Doxorubicine,
• Inhibiteur de la ribonucléotide réductase : Daunorubicine, Etoposide
= Hydroxy-urée - Autres : Bléomycine

HORMONOTHÉRAPIE INTERFÉRON ALPHA


(ALPHA 2A et 2B))
• Effet anti-prolifératif = cytostatique
CANCER DU SEIN CANCER DE LA PROSTATE
• Effet immunomodulateur (sur les cellules NK ++)
• Anti-œstrogène = Tamoxigène • Anti-androgènes = Flutamide
• Progestatifs • Œstrogènes = Diéthylstilbestrol
• Inhibiteurs de l’aromatase = • Analogues de la LH-RH = Triptoréline
Aminoglutéthimide

JUIN 1999
Dr J.N. MUNCK
Aventis
Internat 388b CHIMIOTHÉRAPIES ANTICANCÉREUSES (hormonothérapie incluse) Service d’Hématologie
Institut Gustave Roussy
Principaux effets secondaires
Villejuif
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

388a
EFFETS SECONDAIRES

COMMUNS PARTICULIERS

IMMÉDIATS RAPIDES RETARDÉS OU IMMÉDIATS RAPIDES RETARDÉS OU


= hématotoxicité PROLONGÉS • Fièvre : Bléomycine, • Insuffisance rénale : PROLONGÉS
• Nausées/vomissements
→ prévention et Cytarabine Cisplatine (hyperhydratation liés à la dose cumulée
• Survenue en 8 à 15 jours • Stérilité
traitement par sétrons • Constante • Ménopause précoce • Choc : Paclitaxel avant chaque cure) • Insuffisance cardiaque :
et métoclopramide • Dose dépendante • Myélodysplasies • Œdèmes : Docétaxel • Diarrhées : Irinotécan, Doxorubicine (si dose totale
• Syndrome de lyse : • Traitement curatif : • Leucémies secondaires • Angor, mort subite : Topotécan, 5 FU > 550 mg/m2)
hyperuricémie et - PN < 500 et fièvre : (délai = 1-5 ans) 5 FU en perfusion • Mucite : 5 FU, Doxorubicine • Fibrose pulmonaire :
insuffisance rénale hémoculture puis AB continue Bléomycine (si dose totale
(hématologie aiguë) à large spectre > 250 mg/m2)
- plaquettes < 10 000 et/ou • Insuffisance rénale
syndrome hémorragique : chronique : Cisplatine
transfusions • Polynévrite sensitivo-motrice :
• Traitement préventif : - tous les antimitotiques
- Pas de chimiothérapie - sels de platine
si PN < 2 000 et/ou - taxanes
plaquettes < 100 000
- G-CSF ou GM-CSF si :
. aplasie fébrile à la cure
précédente
. chimiothérapie à
fortes doses

JUIN 1999
Dr J.N. MUNCK
RADIOTHÉRAPIE
Aventis
Internat 389 Notions radiobiologiques, principaux effets secondaires
Service d’Hématologie
Institut Gustave Roussy
Villejuif
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

OUTILS MOYENS
• Electrons (accélérateur linéaire) • Dose en grays (joules/kg)
• Rayonnement X (cobalt 60) ou γ (accélérateur) • Fractionnement - étalement des doses

Effet photoélectrique (excitation des électrons)


 Effet Compton (diffusion de photons)

Ionisation (éjections des électrons)


Organes Effets
FACTEURS DE RADIOSENSIBILITÉ
Aigus Tardifs Effet indirect Effet direct
• Cellules en division
Epiderme Epithélite Fibrose • Phase G/M du cycle
ALTÉRATION DE L’ADN • Type histologique
Muqueuses Mucite Sclérose • Radiosensibilisants (chimio)
Ulcérations • Hyperthermie
Foie Cytolyse Thrombose • Augmentation de la dose
veine • Diminution de l’étalement
MORT CELLULAIRE
centrolobulaire
Immédiate et différée
Rein Atrophie
Touchant surtout les cellules
Poumon Œdème Fibrose malignes mais aussi
les cellules saines
Cœur Péricardite Tr. du rythme,
de conduction
Coronaropathie FACTEURS DE RADIOPROTECTION
Moëlle Aplasie Aplasie • Fractionnement (réparation de
EFFETS INDÉSIRABLES lésions non létales dans le tissu sain)
osseuse définitive
• Groupements thiols (radicaux libres)
SNC Œdème Démyélinisation
HIC Nécrose

JUIN 1999