ORIGINAL

Fibrosis pulmonar idioptica. Impacto de las exacerbaciones en la evolucin de la enfermedad

J.J. Jareo Esteban, M.J. Linares Asensio. Grupo de Trabajo de Enfermedad Pulmonar Intersticial. Neumomadrid
Servicio de Neumologa. Hospital Central de la Defensa. Madrid

INTRODUCCIN Las enfermedades pulmonares alvolo-intersticiales difusas (EPID) constituyen un conjunto muy amplio de entidades, caracterizadas por presentar manifestaciones comunes en la clnica, radiologa, funcin pulmonar, etc., estando afectado el parnquima pulmonar: alvolos, intersticio, vas areas y vasos pulmonares. Actualmente se conocen ms de 150 causas de EPID, aunque la etiologa slo es conocida en un 30%. El documento de consenso multidisciplinar ATS-ERS 2002 estableci una nueva clasificacin de las EPID y, a su vez, defini las enfermedades pulmonares intersticiales idiopticas en siete entidades: neumona intersticial aguda (NIA), neumona intersticial no especfica (NINE), bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial (BR/EPID), neumona intersticial descamativa (NID), neumona organizada criptogentica (NOC), neumona intersticial linfoctica (NIL) y neumona intersticial usual (NIU), siendo esta ltima el sustrato histolgico de la fibrosis pulmonar idioptica (FPI) y la entidad ms frecuente1. La caracterstica fundamental de esta nueva clasificacin internacional de consenso es su abordaje multidisciplinar, presentando un enfoque clnico, radiolgico y anatomopatolgico integrado en la nueva clasificacin, todo ello permite pensar que constituye un marco de trabajo para el futuro en el estudio de estas entidades. EPIDEMIOLOGA La FPI es una entidad frecuente, con una prevalencia estimada entre 20V-30M/100.000 hab., con una edad media de inicio entre los 40-70 aos segn recientes estudios epidemiolgicos realizados en nuestro pas y en la comunidad internacional2-4. Su etiologa es desconocida y su frecuencia ha ido incrementndose en los ltimos aos. Su diagnstico requiere generalmente de una biopsia quirrgica que demuestre la presencia de fibrosis en el parnquima pulmonar, sta se acompaa de una restriccin ventilatoria progresiva. Presenta mal pronstico y su supervivencia se sita entre los 3-5 aos de establecido el diagnstico. No existe un tratamiento especfico y por el momento slo el transplante pulmonar proporciona a estos pacientes una mejora en la supervivencia, prxima al 50% a los 5 aos1.
Correspondencia: Jos Javier Jareo Esteban. C/ Felipe II, N 4- 7 D. Alcal de Henares - CP 28805. Madrid E-mail:jjarenoesteban@terra.es REV PATOL RESPIR 2009; 12(SUPL. 2): 147-152

En nuestro pas, en los ltimos aos, se han realizado tres estudios epidemiolgicos que reflejan las caractersticas de la EPID, algunos de ellos se han realizado en el mbito nacional y otros, en comunidades autnomas (Tabla I). El estudio epidemiolgico ms reciente ha sido realizado en la Comunidad Autnoma de Madrid (Neumomadrid) entre los aos (2005-06), siendo actualmente el nico estudio que ha utilizado como referencia los criterios diagnsticos establecidos en el consenso ATS/ERS-2002. Se realiz en una poblacin de 3.400.000 millones de habitantes, revelando una incidencia de EPID de 3 casos/100.000 h y ao, siendo las neumopatas intersticiales idiopticas (NII) las ms frecuentemente observadas: fibrosis pulmonar idioptica (FPI)-29,5%; sarcoidosis-15,2% y EPID asociadas a conectivopatas -13,3%2. El segundo estudio auspiciado por SEPAR (grupo EPID) se realiz entre los aos 2000-01, siendo de mbito nacional; la incidencia estimada de EPID fue superior al estudio previamente mencionado, tasa de 7,6 casos/100.000 habs. y de FPI, de 1,6/100.000 h, (38%)3. Finalmente, el tercer estudio se realiz en la Comunidad Autnoma de Andaluca (Estudio RENIA) entre los aos 1998-2000 y cuyos resultados revelaron una incidencia de EPID de 3,6/100.000 habs., mostrando semejanza con los resultados obtenidos en las NII con los estudios anteriores4. En Europa se han realizado estudios epidemiolgicos en el Reino Unido (1980), observndose una incidencia de 3-6 casos/100.000 habs. Los resultados de un estudio realizado en Finlandia mostraron una prevalencia de 16-18 casos/100.000 habs. El estudio realizado en EE.UU., en el condado de Bernalillo (Nuevo Mjico) (EE.UU.) (1990), revel una tasa de incidencia de 11V7M/100.000 habs. Recientes estudios epidemiolgicos realizados en Japn por Azuma y cols. han revelado cmo las caractersticas de las EPID, pueden presentar diferencias en su manifestaciones (FPI, neumonitis por frmacos, etc.) segn la etnia poblacional afectada1,5,6. Podemos, por todo ello, concluir que las NII son las EPID ms prevalentes y, dentro de stas, la FPI es la ms frecuente2-4 (Fig. 1). PATOGENIA Durante muchos aos, se ha considerado que la persistencia de clulas inflamatorias en el intersticio y los espacios alveolares (alveolitis) era la causa del proceso de fibrosis pulmonar. Sin embargo, los tratamientos utilizados para combatir el componente inflamatorio (corticoides, inmunosupresores, citotxicos, etc.) han 147

TABLA I. Epidemiologa de la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) en Espaa. Comparacin de los estudios EPID- Neumomadrid, EPID - Separ y RENIA - Andaluca. EPID-NEUMOMADRID (2005-06) M.J. Linares, J. Jareo, et al. ERS 20072 N Pacientes Incidencia FPI Desconocidas: Sarcoidosis NII* NOC** Conectivopatas Histiocitosis X 105 3/100.000 hab 31/(29%) 16 (15,3%) 46 (43,8%) 8 (7,6%) 4 (3,8%) 2 (1,9%) REGISTRO SEPAR (2000-01) A. Xaubet, J. Ancochea et al3 Sarcoidosis Vasc Diseases 2004; 21: 64-70 511 7,6/100.000 hab 197/(38%) 76 (15%) 215 (42%) 53 (10%) 51 (19%) 15 (3%) RENIA ANDALUCA (1998-2000) J.L. Lpez, E Becerra, et al4 EUR J Epidemiol 2004; 19: 155-61 744 3,6/100.000 hab

87 (12%) 287 (39%) 38 (5,1%) 148 (20%) 6 ( 8%)

*NII (Neumopatas intersticiales idiopticas). **NOC (Neumona organizada criptogentica). ***NH (Neumonitis por hipersensibilidad).

Figura 1. Rx y TC de trax en paciente con fibrosis pulmonar idioptica avanzada (FPI).

mostrado escaso beneficio. Recientemente, se ha planteado que la inflamacin no desempea un papel muy importante en la patogenia de la FPI, siendo actualmente considerada como una enfermedad epitelial-fibroblstica. Han sido postuladas al menos dos vas diferentes para el desarrollo de fibrosis pulmonar: a) la va inflamatoria, que participa en la EPID asociada a la exposicin a agentes ocupacionales y/o ambientales y enfermedades autoinmunitarias, entre otras. Son entidades que comienzan claramente con una base inicial de inflamacin y que puede evolucionar hacia una fase tarda de fibrosis, y b) la va epitelial/fibroblstica, que participa en la patogenia de la FPI. De acuerdo con esta ltima teora, la lesin y activacin epiteliales pueden desencadenar una respuesta fibrtica sin participacin de la inflamacin, alterando el proceso reparativo, que incluye apoptosis epitelial, sntesis y secrecin de mediadores que amplifican el dao epitelial, destruccin de la membrana basal, activacin y proliferacin de fibroblastos, su diferenciacin en miofibroblastos y depsito excesivo de colgeno. Actualmente, se estn realizando diferentes vas de investigacin para conocer la base patognica de la enfermedad que comprenden el estudio: 1. Factores genticos: a) es conocido como la FPI, puede presentarse en casos familiares, siendo ste un desorden con una base hereditaria autosmica dominante con variable penetracin. Se estn realizando estudios genticos para conocer las alteraciones relacionados con estos desrdenes de: telomerasas, proteina C del surfactante, etc.; b) polimorfismos genticos relacionados con la predisposicin para desarrollar la 148

enfermedad (alteraciones en el factor surfactante, TNF alfa, receptor 1 del complemento, etc.) y c) los relacionados con los factores que favorecen la progresin de la enfermedad (TGF-B, Il-6, receptor tipo II del TNF, etc.). 2. Estudio de las alteraciones celulares y desregulacin molecular en la EPID y FPI. 3. Estudio de las alteraciones del epitelio-mesenquimal y los mecanismos de reparacin tisular. 4. Estudio de las alteraciones en las metaloproteinasas. 5. Citocinas e integrinas: factor transformador de crecimiento-beta (TGF -B), factor de crecimiento de las plaquetas, angiotensina II, etc. 6. Alteraciones del equilibro oxidacin-reduccin. 7. Alteraciones en la cascada de la coagulacin. 8. Mecanismos dependientes de la endotelina y actuacin en los receptores A y B. 9. Alteraciones en la respuesta inmunolgica Th1/Th27-16. Seguidamente, por sus inters en el conocimiento de la patogenia de la FPI, exponemos el esquema patognico propuesto por Selman A y cols.7 (Fig. 2). EXACERBACIN EN LA FPI La historia natural de la FPI est caracterizada por un curso indolente crnico, existiendo un deterioro progresivo de la funcin pulmonar. Sin embargo, en algunos pacientes su evolucin puede ser menos predecible, habindose descrito formas de presentacin aguda, con un curso rpidamente progresivo que conduce a la muerte en semanas o meses, y que conocamos en dcadas anteriores como sndrome de Hamman Rich y, actualmente, como NIA4. Ms recientemente, ha sido descrito como pacientes con FPI, que experimentan un deterioro respiratorio agudo, sugiriendo que su curso clnico es menos predecible y que puede manifestarse con exacerbacin aguda de la FPI (EA-FPI). La EA-FPI se presenta con ms frecuencia en el varn, y no est relacionada con la edad, ni con el tabaco, ni con la funcin pulmonar. Han sido descritos casos de EA-FPI en relacin con la biopsia pulmonar quirrgica y exploracin broncoscpica y lavado broncoalveolar, achacable a la agresin pulmonar sufrida durante el procedimiento de diagnstico y la ciruga. Azuma y cols. han comunicado recientemente cmo la EAFPI puede ser ms frecuente en la poblacin japonesa respecto a otras etnias o continentes (Amrica, Europa, etc.). Existen estudios epidemiolgicos que sugieren cmo en Japn, la poblaREVISTA DE PATOLOGA RESPIRATORIA VOL. 12 SUPL. 2 - DICIEMBRE 2009

A.Lesin epitelial y activacin D.Fibrosis y apoptosis con ausencia de fibroblastos y miofibroblastos. de reepitelizacin.

TABLA II. Criterios de exacerbacin aguda en la fibrosis pulmonar idioptica. Criterios mayores 1. Deterioro clnico significativo y de etiologa no conocida de menos de 30 das de evolucin 2. Presencia de nuevas opacidades e infiltrados radiolgicos difusos y bilaterales observados en la TC 3. Deterioro gasomtrico con disminucin de la PaO2 mayor de 10 mmHg, respecto a la situacin basal 4. Ausencia de etiologa identificable en la exacerbacin (insuficiencia cardiaca, infeccin, embolia pulmonar, etc.) 5. Ausencia de infeccin demostrada mediante aspirado traqueal o fibrobroncoscopia (FB) con lavado broncoalveolar (LBA) Criterios menores (Sociedad Japonesa del Aparato Respiratorio-JRS) Determinacin de los siguientes parmetros selectivos de actividad en la FPI: KL-6, SP-A y SP-B Referencias Normativa de la JRS26 Grupo de Trabajo Internacional y de Investigacin de la FPI en EE.UU. 27
A B

B. Alteracin de la continuidad C. Focos de proliferacin de de la membrana basal. Migracin miofibroblastos. Fenmenos de y proliferacin de fibroblastos. angiognesis. Figura 2. Patogenia de la FPI. A) Mltiples agentes lesionan las clulas epiteliales que son activadas, favoreciendo la liberacin de factores de crecimiento que inducen la migracin, proliferacin y diferenciacin de fibroblastos en miofibroblastos. B) Las clulas epiteliales y miofibroblastos producen gelatinasas que alteran la continuidad de la membrana basal y favorecen la migracin de fibroblastos-miofibroblastos. C) Existen factores angiognicos que inducen neovascularizacin. Formacin de focos de proliferacin de miofibroblastos intersticiales e intracelulares que secretan protenas de la matriz extracelular, principalmente colgeno, producindose un desequilibrio entre colagenasas intersticiales e inhibidores tisulares de las metaloproteinasas que provocan depsito progresivo de colgeno en la matriz extracelular. D) En la NIU, las seales responsables de la apoptosis de los miofibroblastos parecen estar ausentes, aumentando su supervivencia. Los miofibroblastos producen mediadores (angiotensingeno-angiotensina II) que provocan la muerte de la clula epitelial, impidiendo la reepitelizacin. Modificado de Selman A, King TE, Pardo A7.

Figura 3. Rx y TAC de trax en un paciente con exacerbacion de FPI. A) Afectacin intersticial de predominio basal. B) TAC con opacidades mltiples intraparenquimatosas multifocales de predomino en pulmn derecho.

cin presenta ms susceptibilidad para el desarrollo de dao alveolar agudo difuso (DAD) y EPID con la administracin de algunas drogas (Gefitinib, Leflunomide, etc.), estando relacionadas estas entidades con posibles factores genticos y diferencias raciales5. La EA-FPI, a diferencia de otras entidades, como la exacerbacin en la EPOC, presenta un peor pronstico y compromete seriamente la supervivencia del paciente, presentndose con una frecuencia variable, entre el 7,4 y 57% en un seguimiento entre uno y tres aos del diagnstico. Un reciente estudio publicado en Japn y realizado en 67 pacientes (58 V, 17 M) con FPI, a los que se realiz un seguimiento para conocer las causas de muerte, revel una supervivencia media de 38 meses, con un rango de 3-123 meses. De los 67 pacientes, 35 (52%) fallecieron por insuficiencia respiratoria, 23 (34%) por EAFPI; 8 (12%) por cncer de pulmn y 1 por neumotrax17. ETIOLOGA Las causas de las EA-FPI permanecen desconocidas, sin poder precisar en este momento el rol que pueden jugar en su desencadenamiento, factores como la susceptibilidad gentica, las alteraciones en la respuesta inflamatoria-fibroblstica, alteraciones moleculares (citocinas, integrinas, etc.), del sistema de la

coagulacin, etc. Ante una EA-FPI siempre es necesario descartar causas conocidas y responsables del deterioro, entre las que se sitan: infecciones, insuficiencia cardiaca, arritmias, embolismo pulmonar, neumotrax, cncer de pulmn, aspiracin, ciruga, fibrobroncoscopia, etc. Pero, frecuentemente, las exacerbaciones son de etiologa desconocida, acundose en estos ltimos casos el concepto de exacerbacin aguda en la FPI (EAFPI)6,7,18. CLNICA Las exacerbaciones agudas de la FPI ocurren en general en pacientes con un diagnstico histolgico ya establecido. El antecedente de tabaquismo puede estar presente en el 66% de los pacientes. El inicio de la exacerbacin es variable, pero los estudios demuestran que es frecuente su presentacin entre los 13 11 meses, con un rango de 3-60 meses, despus de realizada la biopsia pulmonar diagnstica. La duracin de comienzo de los sntomas suele ser de 14 das, con un rango de 7-28 das. La clnica de exacerbacin se manifiesta con un empeoramiento agudo de los sntomas, incremento de la disnea (100%), tos (55%), expectoracin (46%), sndrome febril y presencia de estertores crepitantes teleinspiratorios y acropaquas digitales en el 71% de los casos18-22. 149

J.J. Jareo Esteban y M.J. Linares Asensio. Fibrosis pulmonar idioptica. Impacto de las exacerbaciones en la evolucin de la enfermedad

LABORATORIO Diversos marcadores han sido estudiados con la finalidad de determinar su utilidad como parmetros de actividad en la EAFPI. El incremento de la protena ST2, y de citoquinas IL-8, defensina, se relaciona con la actividad de las clulas T y los neutrfilos que, a su vez, se correlacionan negativamente con la funcin pulmonar. Los niveles sricos de KL-6, elastasa neutroflica, lactato deshidrogenasa (LDH), han sido establecidos como posibles marcadores de EA-FPI18-24. INTERCAMBIO GASEOSO Y FUNCIN PULMONAR El intercambio gaseoso est muy afectado en la EA-FPI; la alteracin ms comn es la disminucin de la PO2 > 10 mm Hg, siendo la relacin PaO2/FIO2 < 225. La funcin pulmonar revela una alteracin ventilatoria restrictiva, presentando las series publicadas una CVF (72 13%), la TLC (84 18%), con reduccin severa de la difusin pulmonar (54 23%)18-22. BRONCOSCOPIA Y LAVADO BRONCOALVEOLAR La realizacin de FB y LBA nos permite conocer la celularidad del espacio broncoalveolar y, en nuestro caso, determinar los cambios celulares y mediadores de exacerbacin que participan en su desencadenamiento. Son escasos los estudios realizados y entre ellos existen ciertas diferencias. Parambil y cols.(19), han determinado un incremento de la celularidad a expensas de neutrfilos (65 18%), macrfagos (24 13%), (11 10%) linfocitos y (2,1 2,7%) eosinfilos. Otros autores han encontrado incrementos de la celularidad de neutrfilos y linfocitos18,20. A su vez, la realizacin de la FB y LBA nos permite excluir la infeccin como causa de su desencadenamiento, determinando bacterias, virus, Pneumocystis jirovecii, hongos, micobacterias, etc. MICROBIOLOGA El diagnstico de EA-FPI requiere de la exclusin de agentes de etiologa infecciosa18. La realizacin sistemtica de cultivos microbiolgicos y de exploraciones diagnsticas invasivas pueden ser requeridas en su confirmacin. En general, es necesaria la realizacin de hemocultivos, cultivos de esputo, orina (antigenuria para neumococo y legionela), y muestras de suero para estudios serolgicos (Mycoplasma, Chlamydias, Legionella, virus, etc). La FB con realizacin de broncoaspirado, LBA y cepillo protegido nos permite excluir agentes infecciosos anteriormente mencionados18-20. HISTOLOGA EN LA EXACERBACIN DE LA FPI El estudio del parnquima pulmonar en pacientes con EA-FPI se caracteriza por presentar un dao alveolar difuso que se aade a los hallazgos histolgicos de NIU. Un 75% de los pacientes presentan estos hallazgos segn las diferentes series publicadas en la literatura. Tambin es posible observar otros hallazgos ms infrecuentes, como neumona organizada sin evidencia de dao alveolar difuso, siendo frecuentes los focos de proliferacin fibroblstica19-23. RADIOLOGA La FPI presenta unas caractersticas radiolgicas en general fcilmente observables en el TCAR, siendo la afectacin difusa, predominante en la zona media y base pulmonar; las opacidades reticulares se localizan en las zonas subpleurales y estn 150

acompaadas de bronquiectasias por traccin y reas de panalizacin. Las opacidades en vidrio esmerilado suelen coexistir con los hallazgos anteriormente descritos. La interpretacin de los TCAR por radilogos torcicos expertos proporciona una sensibilidad diagnstica que se aproxima al 77%, y la especificidad al 72%, con un VPP del 85% en los casos de FPI demostrada por biopsia23. Los pacientes con EA-FPI van a presentar estas manifestaciones con diferente grado de severidad, superponindose otros hallazgos radiolgicos. En la Rx de trax se pueden apreciar infiltrados mixtos alvolo-intersticiales bilaterales, difusos, multifocales y de localizacin perifrica la cardiomegalia suele estar presente y acompaada de derrame pleural. En la TCAR se presentan opacidades en vidrio deslustrado, consolidacin del espacio areo, panalizacin pulmonar, adenopatas en mediastino y derrame pleural bilateral19. Akira y cols.24 han descrito, en una serie de 17 pacientes, las caractersticas radiolgicas de EA-FPI, describiendo tres patrones diferentes de presentacin, que se superponen con las manifestaciones radiolgicas de la FPI: 1. Infiltrados pulmonares de distribucin perifrica; 2. Opacidades parenquimatosas difusas; 3. Opacidades intraparenquimatosas multifocales. La presencia en la TCAR de infiltrados pulmonares difusos sobre un parnquima pulmonar con lesiones preexistentes de fibrosis pulmonar (panalizacin) es un hallazgo muy caracterstico de EAFPI, asocindose con un mal pronstico y elevada mortalidad. A su vez, estos autores han establecido una correlacin entre los hallazgos radiolgicos y las manifestaciones histolgicas observadas en la EA-FPI. Las opacidades parenquimatosas perifricas, se corresponden con focos activos de proliferacin fibroblstica organizada junto a exudado fibrinoso en el espacio areo y dao en la pared alveolar. Las opacidades parenquimatosas difusas se asocian con dao alveolar agudo (DAD), observndose engrosamiento de las paredes alveolares, edema, inflamacin, proliferacin activa fibroblstica y membranas hialinas; estos hallazgos pueden tambin ser observados en pacientes con neumona intersticial aguda (NIA). Finalmente, las opacidades intraparenquimatosas multifocales no se asocian a distorsin del parnquima pulmonar e indican deterioro clnico rpido en pacientes con FPI. En estas dos ltimas manifestaciones podemos observar hallazgos de NIU y neumona organizada, presentando esta ltima afectacin un mejor pronstico y respuestas al tratamiento con altas dosis de esteroides en un 50% de los casos24. ECOCARDIOGRAMA La hipertensin arterial pulmonar (HAP) es un hallazgo frecuente en pacientes con FPI, presentndose entre un 31,6-37% de los pacientes estudiados, utilizando como procedimiento diagnstico el cateterismo cardiaco del lado derecho. Mediante ecocardiografa, el porcentaje puede ascender hasta un 50% segn recientes publicaciones. La presencia de HAP en la FPI se correlaciona con un peor pronstico y de supervivencia en pacientes con trasplante pulmonar25. En pacientes con EA-FPI los estudios mediante ecocardiografa transtorcica han revelado la presencia de una dilatacin e hipertrofia de las cavidades derechas. La funcin ventricular derecha est alterada en el 83% de los pacientes estudiados, siendo la determinacin no invasiva de la presin sistlica ventricular derecha de 65 13 mmHg, con un rango de 39-75 mmHg. La funREVISTA DE PATOLOGA RESPIRATORIA VOL. 12 SUPL. 2 - DICIEMBRE 2009

cin valvular tricspideo y pulmonar fue normal. Un 33% de los pacientes presentaban derrame pericrdico leve, sin evidencia de taponamiento cardiaco19,25. DIAGNSTICO No hay un consenso establecido para el diagnstico de EAFPI. Kondoh y cols.18, en Japn comenzaron hace ms de una dcada a estudiar pacientes con FPI y exacerbaciones, siendo escasas las series publicadas y el nmero de pacientes incluidos en las mismas. Ms recientemente, la Sociedad Japonesa de Respiratorio (JRS)26 y un Grupo de expertos Internacional y de Investigacin de la FPI (EE.UU.)27 han establecido los criterios diagnsticos de EA-FPI que, seguidamente, pasamos a enumerar: 1. Deterioro clnico significativo de etiologa no conocida y de menos de 30 das de evolucin; 2. Presencia de nuevas opacidades e infiltrados radiolgicos difusos y bilaterales observados en el TC, sobre un parnquima pulmonar afectado por FPI; 3. Empeoramiento gasomtrico con disminucin de la PaO2 > 10 mmHg, respecto a la situacin basal; 4. Ausencia de etiologa identificable en la exacerbacin (insuficiencia cardiaca, infeccin, embolia pulmonar, aspiracin, etc.) y 5. Ausencia de infeccin demostrada mediante aspirado traqueal o fibrobroncoscopia (FB) con lavado broncoalveolar (LBA)8-10. La normativa de la JRS establece otros criterios adicionales menores: elevacin de la protena C reactiva (PCR) y LDH. Tambin son incluidos como criterios menores la elevacin de mediadores selectivos de actividad en la FPI: KL-6, SP-A y SP-B, etc. La glucoprotena KL-6, tambin conocida como MUC1, es considerda un marcador de las alteraciones de las clulas alveolares epiteliales. En las EA-FPI es considerado un factor pronstico, permaneciendo elevado en pacientes que no responden al tratamiento28. En la prxima conferencia internacional de consenso en la EPID (ATS, ERS, JRS, ALAT) 2009-2010 sera aconsejable el establecimineto de unos criterios unificados de diagnstico en la EA-FPI. PRONSTICO El pronstico de la EA-FPI es malo y compromete seriamente la vida del paciente, presentando una mortalidad muy elevada prxima al 78%, segn los resultados observados en un estudio retrospectivo y multicntrico en EE.UU. que incluy a 147 pacientes26. Similares resultados han sido publicados en Japn, en un estudio multicntrico que incluy a 80 pacientes con FPI, presentando exacerbacin aguda 64 (80%), despus de 3,7 4,2 del diagnstico; en 16 pacientes (20%), la exacerbacin fue la primera manifestacin de la enfermedad. La supervivencia asociada a la exacerbacin fue de 1,3 (0,39-2,24) meses. Los pacientes con una relacin PaO2/FiO2 > 200 tenan mejor supervivencia que aquellos que presentaban una relacin PaO2/FiO2 < 20027. TRATAMIENTO El tratamiento de la EA-FPI ha consistido en altas dosis de corticoides, pero no existe una evidencia cientfica, ni estudios controlados que demuestren su eficacia y mejora de la supervivencia29. En Japn ha sido usada la ciclosporina, pero con pobres resultados y escasa conviccin cientfica(27). Un reciente estudio ha revelado cmo dosis elevadas de esteroides, junto a terapia anticoagulante, pueden ser una opcin en el tratamiento de estos pacientes30. Los tratamientos con inhibidores de la elastasa neutrfilica (Sivelestat-Elaspole) han demostrado su posible efectividad en algunos casos de EA-FPI, al evitar los mecanismos patogni-

cos de la lesin pulmonar aguda y disminuir el riesgo de dao en las clulas epiteliales y endoteliales pulmonares tambin puede tener un efecto protector en la destruccin de la membrana basal de los vasos pulmonares27. Entre las futuras terapias de investigacin en el tratamiento de la EA-FPI se encuentra la hemoperfusin con columnas de polimixina B, que pretenden reducir la actividad de los leucocitos circulantes y de los mediadores de inflamacin31. Las terapias antioxidantes con N-acetil cistena a dosis altas constituyen un beneficio en los pacientes con FPI, como ha sido demostrado en el estudio Ifigenia32. Las investigaciones con inhalacin de H2 pueden ser beneficiosas como terapia selectiva antioxidante, reduciendo las concentracin de radicales libres a nivel pulmonar33. La ventilacin mecnica no invasiva (VMNI) puede ser una opcin teraputica y efectiva en la EA-FPI, frente al tratamiento con ventilacin invasiva convencional, al disminuir el riesgo de infeccin y neumona asociada al ventilador. Una primera experiencia con VMNI ha sido realizada en Japn, en una serie de 29 pacientes27. Los antagonistas de los receptores de la endotelina (Bosentan, etc.), pueden ser una opcin teraputica en pacientes con FPI no avanzada. El estudio BUILD 3, actualmente en curso, con una inclusin de 600 pacientes con FPI confirmada mediante biopsia abierta, estudia el efecto de Bosentan sobre la supervivencia, funcin pulmonar, calidad de vida, etc., en pacientes con FPI no severa. Las terapias antifibrticas pueden ser, en un futuro muy prximo, un tratamiento con posible efectividad en la EA-FPI. La pirfenidona ha sido estudiada en pacientes con FPI no severa y su posible impacto teraputico en las exacerbaciones. Los resultados preliminares recientemente presentados en ATS 2009, revelan cmo pirfenidona es un tratamiento por va oral bien tolerado en la FPI, estabiliza la funcin pulmonar valorada mediante CVF y DLCO y posee un potencial beneficio en disminuir el riesgo de exacerbaciones en pacientes con FPI no severas34-36. Finalmente, el prximo consenso internacional sobre EPID, actualmente en elaboracin por especialistas de las diferentes sociedades internacionales (ATS, ERS, JRS, ALAT) y que prximamente se va a publicar en 2009-10, debera recoger, entre otros muchos aspectos, el establecimiento de un consenso con los criterios diagnsticos de exacerbacin en la FPI, as como los ltimos avances teraputicos obtenidos en su tratamiento37. BIBLIOGRAFA
1. American Thoracic Society/European Respiratory Society. International multidisciplinary consensus classification of the idiophatic interstitial pneumonias. AJCCM 2002; 165: 277-304. 2. Linares MJ, Jareo J, Almonacid C, Casanova A, Flandes J, Jurestschke MA, et al. Interstitial Lung Diseases Incidence in Guadalajara and Madrid Community. XVII European Respiratory Society. Annual Congress. Stockholm (Sweden) ERJ. 2007 (S51): 30: 764S. 3. Xaubet A, Ancochea J, Morell F, Rodrguez Arias JM, Villena V, Blanquer R, et al. Report on the incidence of interstitial lung diseases in Spain. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004; 21: 64-70. 4. Lpez Campos JL, Rodrguez Becerra E, on behalf of the Neumosur Task Group. Registry of interstitial lung diseases. Incidence of interstitial lung diseases, in the south of Spain 1998-2000: the RENIA study. Eur J Epidemiol. 2004; 19: 155-61.

J.J. Jareo Esteban y M.J. Linares Asensio. Fibrosis pulmonar idioptica. Impacto de las exacerbaciones en la evolucin de la enfermedad

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5. Raghu G, Nicholson AG, Lynch. The classification, natural history and radiological/histological appearance of idiophatic pulmonary fibrosis and the other idiophatic interstitial pneumonias. Eur Respir Rew. 2008; 17: 108-15. 6. Azuma A. Ethnic difference of acute exacerbation of idiophatic pulmonary fibrosis. 9 th WSOG Meeting & 11 th BAL International Conference. June 19-22. Athens. Greece 2008. p. 56-57S. 7. Selman A, King TE, Pardo A. Idiophatic pulmonary fibrosis: prevailing and envolving hiptesis about in patogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med. 2001; 134: 136-51. 8. Jareo J, Linares MJ, Gaudo J, Sueiro A. Enfermedades pulmonares intersticiales. Conceptos generales y clasificacin. En: J. de Miguel Dez y R. lvarez Sala. Neumologa Clnica. Monografa de Neumomadrid. Madrid: Ergon; 2009 9. Xaubet A, Molina M, Snchez M. Enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Arch Bronconeumol. 2007; 43 (S2): 24-30. 10. Noble PW. Epithelial fibroblast triggering and interactions in pulmonary fibrosis. Eur Respir Rew. 2008; 17: 123-9. 11. Chambers RC. Anormal wound healing responses in pulmonary fibrosis: focus on coagulation signalling. Eur Respir Rew 2008; 17: 130-7. 12. Uhal BD. The role of apoptosis in pulmonary fibrosis. Eur Respir Rew 2008; 17: 138-44. 13. Abraham D. Role of endothelin in lung fibrosis. Eur Respir Rew 2008; 17: 138-44. 14. Keane MP. The role of chemokines and cytokines in lung fibrosis. Eur Respir Rew 2008; 17: 151-6. 15. Sheppard D. The role of integrins in pulmonary fibrosis. Eur Respir Rew. 2008; 17: 157-2. 16. Loyd JE. Gene expression profiling: can we identify the right taret genes? Eur Respir Rew 2008; 17: 130-7. 17. Nukiwa T. Acute exacerbations in IFP. A devastating event in IPF clinical course. New Respiratory Pathologies. Tohoku University. Sendai. Japan 2009. 18. Kondoh Y, Taniguchi H, Kawabata Y, Yokoi T, Suzuki K, Takag K. Acute exacerbations in idiophatic pulmonary fibrosis. Analysis of clinical and pathologic findings in three cases. Chest. 1993; 103: 1808-12. 19. Parambil J, Myers J, Ryu J. Histopathologic features an outcome os patiens with acute exacerbations of idiophatic pulmonary fibrosis undergoing surgical lung biopsy. Chest. 2005; 128: 3310-5. 20. Kim DS, Park JH, Lee JS, Nicholson AG, Colby T. Acute exacerbation of idiophatic pulmonary fibrosis: frecuency and clinical features. Eur Respir J 2006; 27: 143-50. 21. Rice AJ, Wells AU, Bouros D, et al. Terminal diffuse alveolar damage in relation to interstitial pneumonias. An autopsy study. Am J Clin Pathol 2003; 119: 709-14. 22. Churg A, Muller NL, Silva CI, Wright JL. Acute exacerbations (acute lung injury of unknown cause) in UIP and other forms of fibrotic interstitial pneumonias. Am J Surg Pathol. 2007; 31: 277-84. 23. Titto L, Bloigu R, Heiskanen U, Paako P, Kinnula VL, Kaarteenaho Wiik. Relationship between histopatholigal features and the course of IPF, UIP. Thorax. 2006; 61: 1091-5.

24. Akira M, Hamada H, Sakatani M, Kobayashi C, Nishioka M, Yamamoto S. CT Findings during fase of accelerated deterioration in patients with idiophatic pulmonary fibrosis. AJR. 1997; 168: 79-83. 25. Hooper M, Barbera JA, Channick R, Hassoun P, Lang I, Manes A, et al. Diagnosis, assesment, and treatment of non pulmonary arterial hypertension pulmonary hypertension. In the 4 th World Symposium on pulmonary Hyertension. The Journal of the American College of Cardioloy. 2009; 54: 85S-96S. 26. Taniguchi H. Diagnosis and management of acute exacerbation of idiophatic pulmonary fibrosis. 9 th WASOG Meeting & 11 th BAL International Conference. June 19-22. Athens. Greece 2008: PP5455. 27. Collard H, Moore B, Flaherty K, Brown K, King T, Lasky J, et al. Acute exacerbations of Idiophatic Pulmonary Fibrosis. Idiophatic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Networt Investigators. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 636-43. 28. Yokoyama A, Kohno N, Hamada H, Sakatani M, Ueda E, Kondo K, et al Circulating KL-& predicts the outcome of rapidly progressive idiophatic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1680-84. 29. Ambrosini V, Cancellieri A, Chilosi M, et al. Acute exacerbation of idiophatic pulmonary fibrosis; report of a series. Eur Respir J 2003; 22: 821-26. 30. Kubo H, Nakayama K, Yanai M, et al. Anticoagulant therapy for idiophatic pulmonary fibrosis. Chest 2005; 128: 1475-82. 31. Seo Y, Abe S, Kurahara M, Okada D, Saito Y, Usuki J,Azuma A, Koizumi K, Kudoh S. Intern Med 2006; 45: 1033-8. 32. Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen H, et al. High-dose acetylcysteine in idiophatic pulmonary fibrosis. N England J Med 2005; 353: 2229-42. 33. Ohsawa I, Katayama M, Takashashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, et al. Hidrohen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nature Medicine. 2007; 13: 688-94. 34. Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, Suga M, Abe S, Nakata K, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiophatic pulmonary fibrosis. Proc Am Thorac Soc 2005; 171: 10407. 35. Raghu G. Management of ILD. Management of idiophatic pulmonary fibrosis: Current trends based on recent clinical trials. 9 th WASOG Meeting & 11 th BAL International Conference. June 19-22. Athens. Greece 2008. 36. Noble PW. Pirfenidone in the treatment of idiophatic pulmonary fibrosis: Results of two randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trials (The Capacity trials). San Diego CaliforniaATS 2009. 37. Raghu G. New guidelines on evidence based management of idiophatic pulmonary fibrosis. Work in progress of a joint ATS/ERS/JRS International Committee on Idiophatic Pulmonary Fibrosis Project. 9 th WASOG Meeting & 11 th BAL International Conference. June 19-22. Athens. Greece 2008.

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REVISTA DE PATOLOGA RESPIRATORIA VOL. 12 SUPL. 2 - DICIEMBRE 2009